EA029073B1 - Производное фенола и способ его получения и его применение в медицине - Google Patents

Производное фенола и способ его получения и его применение в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA029073B1
EA029073B1 EA201592144A EA201592144A EA029073B1 EA 029073 B1 EA029073 B1 EA 029073B1 EA 201592144 A EA201592144 A EA 201592144A EA 201592144 A EA201592144 A EA 201592144A EA 029073 B1 EA029073 B1 EA 029073B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compound
hydroxyl
membered
carbocyclic group
Prior art date
Application number
EA201592144A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592144A1 (ru
Inventor
Линьлинь Цинь
Фанцюн Ли
Шисюй И
Хуадун Ло
Синьфын Ло
Сунлинь Вань
Лэй Жэнь
Голян ЛЮ
Юнган Вэй
Цзяньюй Лю
Пэн Чо ТАН
Original Assignee
Сычуань Хайско Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сычуань Хайско Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сычуань Хайско Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA201592144A1 publication Critical patent/EA201592144A1/ru
Publication of EA029073B1 publication Critical patent/EA029073B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/62—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/21—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/10—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with ester groups or with a carbon-halogen bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/04—Formic acid esters
    • C07C69/06—Formic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/07—Formic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/24—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with monohydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/80—Phthalic acid esters
    • C07C69/82—Terephthalic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/094—Esters of phosphoric acids with arylalkanols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2404—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/242—Esteramides the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/22—Amides of acids of phosphorus
    • C07F9/24—Esteramides
    • C07F9/2454—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/2458—Esteramides the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic of aliphatic amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производному фенола, к способу его получения и применения в медицине, в частности к производному фенола, представленному общей формулой (А), или его стереоизомеру, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли, к способу его получения, к включающей его фармацевтической композиции и к применению соединения или композиции согласно изобретению в области центральной нервной системы; причем определения заместителей в общей формуле (А) являются такими, как приведены в описании.

Description

Изобретение относится к производному фенола, к способу его получения и применения в медицине, в частности к производному фенола, представленному общей формулой (А), или его стереоизомеру, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли, к способу его получения, к включающей его фармацевтической композиции и к применению соединения или композиции согласно изобретению в области центральной нервной системы; причем определения заместителей в общей формуле (А) являются такими, как приведены в описании.
029073
Область техники
Настоящее изобретение относится к производному фенола, представленному общей формулой (А), или к его стереоизомеру, сольвату, метаболиту, пролекарству, фармацевтически приемлемой соли или сокристаллу, а также к способу его получения, к его фармацевтической композиции и к применению соединения согласно настоящему изобретению в области центральной нервной системы.
Уровень техники
Рецептор ГАМКа представляет собой рецептор основного ингибирующего нейромедиатора в центральной нервной системе. Рецептор ГАМКа состоит из пентамера трансмембранных полипептидных субъединиц, и 19 различных субъединиц собираются в различные подтипы рецептора ГАМКа. Рецептор ГАМКа участвует в патогенезе, диагностике и лечении различных состояний, таких как анестезия, депрессия, тревога, эпилепсия, нарушения памяти и наркотическая зависимость, и соответственно стал фармакологически и клинически важной мишенью лекарственных средств. Пропофол и его производные представляют собой известный класс ГАМКа-специфических соединений.
Пропофол может активировать много подтипов рецептора ГАМКа и является клинически сложным венозным анестетиком, широко используемым для вызывания и поддержания общего наркоза. Клинически зависящий от дозы пропофол может непосредственно активировать комплекс рецептор ГАМКахлоридный канал в нейронах млекопитающих, таким образом усиливая транспорт С1-, уменьшая возбудимость нейронной сети и, в свою очередь, вызывая общий наркоз (Мапаш1 Нага, е! а1., (1993) АпезШезп о1оду, 79, 781-788). Пропофол показывает замечательные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики в том, что быстро оказывает действие, действует в течение короткого периода и является быстрообратимым. При внутривенном введении пропофол в крови быстро входит в места гиперперфузии, такие как сердце, легкое и печень, и его высокая жирорастворимость позволяет пропофолу легко проходить через гематоэнцефалический барьер в мозг для воздействия на общий наркоз.
Однако у пропофола есть очевидные ограничения и недостатки. Сообщалось, что приблизительно 70% пациентов, находящихся на инъекциях пропофола, чувствуют некоторую боль или дискомфорт (Разса1е Рюагб (2000) Апез!йез1а& Апа1дез1а, 90, 963-969), которая, по сообщениям, считается болью, индуцированной инъекцией, вызванной пропофолом в водной фазе липидной эмульсии (К1етеп! V., е! а1., 1991, Вг I Апаез!й 67, 281). В нескольких исследованиях сообщалось, что сниженная концентрация пропофола в водной фазе, по сравнению с содержанием пропофола в водной фазе О1РК1УАН, приводит к значительно меньшей боли при инъекции (Эоешске А.У., е! а1., 1996, Апез!й Апа1д 82, 472; ИеН К., е! а1., 2007, I Апез!й 21, 325). Хотя также сообщается, что предварительное лечение другими лекарственными средствами или комбинированное введение лекарственных средств может уменьшить уровень и серьезность боли при инъекциях пропофола (С.Н. Тап, е! а1., (1998) Апаез!йез1а, 53, 302-305), такая боль все еще неизбежна. Было продемонстрировано, что пропофол может понижать систолическое давление, диастолическое давление и среднее артериальное давление и таким образом может клинически вызывать гипотензию. Кроме того, угнетение дыхания также является требующим внимания риском после использования пропофола. Эти неблагоприятные воздействия в значительной степени препятствовали применению пропофола в некоторых клинических случаях, таких как сердечно-сосудистые заболевания, травма головного мозга и хроническая гипотензия.
Фоспропофол представляет собой водорастворимое пролекарство пропофола и может быстро гидролизоваться щелочной фосфатазой, высвобождая пропофол, фосфат и формальдегид. Хотя фоспропофол облегчает боль в местах внутривенной инъекции пропофола, он все еще представляет угрозы угнетения дыхания и неблагоприятных гемодинамических эффектов (Сойеп Ь.В. (2008) АНшеп! РНагшасо1 ТНег, 27, 597), поскольку он оказывает воздействие в виде активного соединения пропофола. Кроме того, фоспропофол может также вызывать болезненное ощущение и зуд.
Из-за ограничений и недостатков пропофола и фоспропофола существует потребность в разработке нового агониста ГАМКА-рецептора, обладающего лучшими фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками и меньшим количеством побочных эффектов. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы ввести новую группу производных пропофола, которые действуют быстрее, действуют в течение подобного периода и имеют больший терапевтический индекс по сравнению с пропофолом, а также уменьшают вероятность боли при инъекции благодаря их увеличенной жирорастворимости (А.У. Ооешске, е! а1., (1996) Апез!й Апа1д, 82, 472-474).
В Ж)2009140275 описан аналог пропофола, или его фармацевтически приемлемая соль, который может быть использован в качестве анестетика, в котором X может быть атомом водорода или фтора. Общие формулы соединений согласно настоящему изобретению показаны ниже
которые структурно очень отличаются от соединений согласно настоящему изобретению.
- 1 029073
В ЕР 1206934 описано производное фенола, или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, которое может быть использовано для местной анестезии, в качестве антиаритмического и противосудорожного средства, в котором каждый К1, К3, К4, К5 и К6 представляет собой атом водорода, атом галогена или С1-7 алкил; К2 представляет собой С1-7 алкил или гидроксил; альтернативно, К1 и К2 могут необязательно образовывать 5- или 6-членное кольцо. Общая формула соединения согласно настоящему изобретению показана ниже
которая структурно очень отличается от соединения согласно настоящему изобретению.
В Ж)03026632 описано производное фенола, или его фармацевтически приемлемая соль, которое
может быть использовано для анестезии и седативного эффекта, в которой К1 и К2, каждый независимо выбирают из С1-8 алкила или С1-8 циклоалкила; Ь выбирают из ковалентной связи или С1-12 гидрокарбилена; и К3 выбирают из -С(=О)ОКа, причем Ка выбирают из С1-12 гидрокарбила.
Общая формула соединения согласно настоящему изобретению показана ниже
которая структурно очень отличается от соединений согласно настоящему изобретению. Частные описания в Ж)03026632 не рассматриваются как часть настоящего изобретения.
В ^02008008492 описано замещенное соединение гидрофторалкил фенола, и его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, которое может быть использовано как анестетик, в котором К1 представляет собой замещенный или незамещенный разветвленный С3-6 алкил; К2 представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный С1-3 алкил; К3 представляет собой С1-3 фторалкил. Как определено в описании, алкил относится к насыщенной алифатической группе, включая линейные, разветвленные и циклические алкильные группы; замещенный алкил относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода на атоме углерода замещены заместителями, и заместители включают фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, алкокси, циано, амино, меркапто, алкилтио, нитро и азидо. Общая формула соединения согласно настоящему изобретению показана ниже
{-с-к2
Частные описания в ^02008008492 не рассматриваются как часть настоящего изобретения.
В ^02006106906 описано получение производного циклопропил фенола, представленного общей
формулой ниже,
в которой К1, К2, К3 и К4 могут, каждый независимо, обозначать водород, Е, С1, Вг, I, в случае необходимости замещенный С1-6 алкил и т.д.; Ζ представляет собой водород, в случае необходимости замещенный С1-6 алкил и т.д.; Υ1, Υ2 и Υ3 представляют собой представляют собой атомы водорода. Частные описания в ^02006106906 не рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Сущность изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в получении структурно нового агониста рецептора ГАМКа, который имел бы улучшенную лекарственную эффективность и безопасность и мог вызывать меньшую боль при инъекции, или любого его стереоизомера, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или пролекарства, а также в разработке способа его получения, его фармацевтической композиции и применения соединения согласно настоящему изобретению в области центральной нервной системы, что обеспечило бы больший и лучший выбор лекарственных средств для вызывания и поддержания анестезии у животного или человека, облегчения седативного и гипнотического эффекта или лечения и предотвращения тревоги, тошноты, рвоты, мигрени, конвульсий, эпилепсии, нейродегенеративных заболеваний и заболеваний, связанных с центральной нервной системой.
- 2 029073
Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (А)
или к любому его стереоизомеру, сольвату, метаболиту, пролекарству, фармацевтически приемле1 I
кс-Р2 г рЗ
мой соли или сокристаллу; в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или к3
предпочтительно Р, Вг
Р1
С-Р2
Р3
или * , более предпочтительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, Сх-8 алкила, Сх-8 алкокси, 38-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К и К , К и К , или К и К может образовывать 3-8-членное кольцо, 38-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8; К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, циано, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, 3-8членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Р;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10, или К11 и К12 может образовывать 3-8-членное кольцо, 3-8-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила или С1-8 алкокси, предпочтительно Н, Р, С1, гидроксила или С1-8 алкокси, более предпочтительно Н, гидроксила или С1-8 алкокси и еще более предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-8 алкила, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, I, гидроксила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-8 алкила, С1-8 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
X выбирают из Н, Р или карбоксила, предпочтительно Н или Р и более предпочтительно Н;
Ар-ОК15
όκ1β
Υ выбирают из Н, СОК13, ПЭГ, СООК13, С(ЖКТк14, СО8К13 -(СЩСЩО^-Н, -(СКуаКуЬ)т1СООКу1, -(СК'аК'ь)ш|-(к|)р-С( О.О'.К'Э
или
МИ2
, С1-20 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(А!)рР(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или Р , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ; Υ предпочтительно представляет
и
_ 1 О 1 о 1 Λ Ύ. ГГ?О ''Όρΐ®
собой Н, ПЭГ, СОК13, СОЧКК, еще более предпочтительно Н;
или
ж ^ор15
более предпочтительно Н, ПЭГ или и
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-8-членной карбоциклической или гете- 3 029073
роциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, причем ион щелочного металла выбирают из ΝαК+ или Ы+, ион щелочно-земельного металла выбирают из Ве2+, Мд2' или Са2'. амин выбирают из трометамола, триэтаноламина, этаноламина, триэтиламина или Ν-метилглюкозамина, и аминокислоту выбирают из аргинина или лизина;
альтернативно, К15 и К16 могут образовывать 3-8-членное кольцо, 3-8-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-8-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К17 представляет собой группу боковой цепи аминокислоты, причем аминокислоту выбирают из лизина, аргинина, гистидина, пролина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, 2,4-диаминопропионовой кислоты, аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспарагиновой кислоты, аспартата или глутаминовой кислоты;
ν£, ν2 и ν3, каждый независимо, выбирают из ΝΒγ8, О или 8;
\ν4 выбирают из СКу9Ку10, ΝΒγ8, О, 8 или отсутствует;
Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-ПКусКуй или -(СКуаКуЬ)т1-ПКусС(=О)ОКуй, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-6 алкила, -(СН2)т1С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-(С3-8 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-8-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-8членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-8-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и 5-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла;
Куа, КуЬ, Кус и Ку/ каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила; с| выбирают из чисел от 1 до 200; т1 выбирают из чисел 0, 1, 2 или 3; р выбирают из чисел 0, 1 или 2; т выбирают из чисел 1 или 2;
η выбирают из чисел 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемИ;
§ рЗ
лемую соль или сокристалл; в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или
, предпочтительно Р, Вг
или
, более предпочтительно Р или
и еще более предпочтительно
- 4 029073
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1.7 алкила, С1.7 алкокси, 36-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-6-членное кольцо, 36-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-6членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С17 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 36-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Е;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-6-членное кольцо, 3-6-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-6членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила или С1-7 алкокси, предпочтительно Н, Е, С1, гидроксила или С1-7 алкокси, более предпочтительно Н, гидроксила или С1-7 алкокси и еще более предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-7 алкила, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
К8 выбирают из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
Υ выбирают из Н, СОК13, ПЭГ, СООК13, С(ЖК'Щ14, С(«δίΕ,
эуЬ
Ер-ор15 ω ^ОР15 (ЭР16 , \ ЧОР16 ГЧН2
С1-20 алкила,
(СЩСЩО^-Н, -(СКуаКуЬ)т1СООКу1, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^!)рР(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ; Υ предпочтительно представляет
ДЕ- А0*15
собой Н, ПЭГ, СОК13, СОМБк", 4 т° ок’' или
, более предпочтительно Н, ПЭГ или
А*15
еще более предпочтительно Н;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, причем ион щелочного металла выбирают из Να+, К+ или Εΐ+;
К17 представляет собой группу боковой цепи Б-аминокислоты, причем Б-аминокислоту выбирают из лизина, аргинина, гистидина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, 2,4-диаминопропионовой кислоты, аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты, и предпочтительно лизина, аргинина или гистидина;
X выбирают из Н, Е или карбоксила, предпочтительно Н или Е и более предпочтительно Н; т выбирают из 1 или 2;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К выбирают из Е, С1, Вг, I, -ОК или
, предпочтительно Е, Вг или
более
- 5 029073
к1
С-Р2
Р3
предпочтительно Г или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С16 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Г;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, гидроксила или С1-6 алкокси и предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
К8 выбирают из Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
X выбирают из Н или Г и предпочтительно Н;
Υ выбирают из Н, ПЭГ,
ру/ руЬ
-(СН2СН2О)Ч-Н, (СКуаКуЬ)т1-(^1)рпричем алкил необязательно
С( О'О'.К'3), -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Г, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ; Υ
предпочтительно представляет собой Н, ПЭГ,
(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или
-(СКуаКуЬ)т1-(\У1)р-Р(=О)(\\^2Ку4)(^зКу5) и более предпочтительно Н, ПЭГ или '"° ;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение
общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К выбирают из Г, С1, Вг, I, -ОК7 или
Ьс-гс:
5 рЗ
г рз
, предпочтительно Г, Вг или
С“Р2
предпочтительно Г или и еще более предпочтительно * ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Г, С1, Вг I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Г, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членное кольцо, 3более
I
-С-Р2
- 6 029073
5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С16 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила или С1-6 алкила; и более предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Р;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8; предпочтительно пара К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
X выбирают из Н или Р;
Υ выбирают из Н;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или
1 ι у-с-к
< рЗ
предпочтительно Р, Вг или
I
с-гс:
ГС3
более пред-
г оз
почтительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от
1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо имеет от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, циано, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, гидроксила или С1-6 алкокси и предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К 9, К10,
К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила или С1-6
алкокси;
- 7 029073
X выбирают из Н, Р или карбоксила и предпочтительно Н;
0 о ?
μρ-οκ15 Μ μ°κ15 0νβ17
Υ выбирают из Н, СОК13, ПЭГ, СООК13, ΟΟΝΚ13Κ14, СО8К13, ' , С1.20 алкила, -(СН2СН2О)Ч-Н, -(СКуаКуЬ)Ш1СООКу1, -(СКуаКуЬ)Ш1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(С КуаКуЬ)т|-(^,)рРуа руЬ О^А ру7
Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или Р , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-8-членной карбоциклической или гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, причем ион щелочного металла выбирают из Να+, К+ или Ы+, ион щелочно-земельного металла выбирают из Ве2+, Мд2' или Са2+, амин выбирают из трометамола, триэтаноламина, этаноламина, триэтиламина или Ν-метилглюкозамина, и аминокислоту выбирают из аргинина или лизина;
альтернативно, К15 и К16 могут образовывать 3-8-членное кольцо, 3-8-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-8-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К17 представляет собой группу боковой цепи аминокислоты, причем аминокислоту выбирают из лизина, аргинина, гистидина, пролина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, 2,4-диаминопропионовой кислоты, аланина, валина, лейцина, изолейцин, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспарагиновой кислоты, аспартата или глутаминовой кислоты;
^, ^2 и ^3, каждый независимо, выбирают из ΝΙ<ν8, О или δ; выбирают из СКу9Ку10, ΝΙΡ'8, О, δ или отсутствует;
Ку1 каждый независимо выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 48-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЪ)т1^КусКуа или -(СКуаКуЪ)т1^КусС(=О)ОКуа, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-6 алкила, -(СН2)т1С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-(С3-8 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-8-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
Ку4
и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЪ)т1-(3-8членного кольца), -(СКуаКуЪ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЪ)т1-ОС(=О)- (3-8-членного кольца),
-(СКуаКуЪ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЪ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и 5-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
К у9 и Ку10,
каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый (ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла;
Куа, КуЪ, Кус и Куа, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
- 8 029073
η выбирают из 1, 2 или 3; т выбирают из 1 или 2; с] выбирают из 1 до 200; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
, предпочтительно Р, Вг или в1
с-в2 в3
|-с-в2
* рЗ
, более предв которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или
А-с-в2 в3
почтительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, Сь7 алкила, Сь7 алкокси, 36-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1_7 алкила, С1_7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-6-членное кольцо, 36-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-6членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 36-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Р;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-6-членное кольцо, 3-6-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-6членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила или С1-7 алкокси, предпочтительно Н, Р, С1, гидроксила или С1-7 алкокси, более предпочтительно Н, гидроксила или С1-7 алкокси и еще более предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-7 алкила, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-7 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-7 алкокси, 3-6-членной карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
, предпочтительно Н, ПЭГ или
Υ выбирают из Н, ПЭГ, СОК13, СОМГХ4,
Ύθ' 'оХ
и более предпочтительно Н;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, причем ион щелочного металла выбирают из Να+, К+ или Ы+;
К17 представляет собой группу боковой цепи Ь-аминокислоты, причем Ь-аминокислоту выбирают из лизина, аргинина, гистидина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, 2,4-диаминопропионовой кислоты, аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты и предпочтительно лизина, аргинина или гистидина;
X выбирают из Н, Р или карбоксила, предпочтительно Н или Р и более предпочтительно Н; т выбирают из 1 или 2;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение
- 9 029073
общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
ί 1 Цс-я
* рЗ
ι
с-ре
к3
в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или
1 к1
2 о
предпочтительно Р, Вг или
с-н2
более пред-
почтительно Р или ' и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от
1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5,
К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила,
С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Р;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
Кб выбирают из Н, гидроксила или С1-б алкокси и более предпочтительно Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-б алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
X выбирают из Н или Р и предпочтительно Н;
Υ выбирают из Н;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
предпочтительно Р, Вг или
Р1
С-Р2 к3 .
более предв которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или
к3
почтительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от
1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4, К5, К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая
- 10 029073
группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н; предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила или С1-6 алкила; и более предпочтительно К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н или Е;
альтернативно, любая пара К4 и К5, К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8; предпочтительно пара К9 и К10 или К11 и К12 может образовывать 3-5-членное кольцо;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К8 выбирают из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
X выбирают из Н или Е;
Υ выбирают из Н;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I)
или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в1
Ц-К2 Ц-в‘
7 ё рз 7
в которой К выбирают из Е, С1, Вг, I, -ОК или , предпочтительно Е, Вг, -ОК или , более
К1 ?
5-с-в2 К-*2
ГК3 1 В3
предпочтительно Е, Вг или , более предпочтительно Е или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, более предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и еще более предпочтительно Н, Е или С1-3 алкила; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н, гидроксила или С1-6 алкокси, предпочтительно Н или гидроксила и более пред- 11 029073
почтительно Н;
К7 выбирают из Н, Сг-6 алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, Сг-6 алкила, Ο_6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, карбоксила, амино, карбоксильной сложноэфирной группы, амидной группы, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой, К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или ' β3 , предпочтительно Р, Вг, -ОК7 или Р‘ , более предпочтительно Р, Вг или
I
С-К2
К3
более предпочтительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, Сг-6 алкила, Сг-6 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, Сг-6 алкила, Сг-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1.5 алкила, С1.5 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или Сг-4 алкокси и еще более предпочтительно Н, Р или Сг-3 алкила; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1.5 алкила, С1.5 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К7 выбирают из Н, С1.5 алкила, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1.5 алкила, С1.5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1.5 алкила, С1.5 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К выбирают из Р, С1, Вг, -ОК7 или
предпочтительно Р, Вг или
более предк' кс-к г рз
их
ί рЗ
почтительно Р или и еще более предпочтительно
- 12 029073
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, Οι_6 алкила, Οι_6 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2
гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, предпочтительно Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и еще более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К7 выбирают из С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
кс-к2
1 рЗ
в которой К выбирают из Р, Вг, -ОК7 или
более предпочпредпочтительно Р, Вг или к1
с-п2
к3
Ц-к2
г рЗ :
тительно Р или и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С15 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из С1-4 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, гидроксила или С1-3 алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической
- 13 029073
группы;
η выбирают из 1, 2 или 3; предпочтительно 1 или 2 и более предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение
общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
К1
в которой К выбирают из Р, Вг, -ОК7 или
ξ-с-к2
< Р3
предпочтительно Р, Вг или
ил
' рЗ
более предпочтительно Р или к и еще более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н; причем более предпочтительно алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из С1-4 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, гидроксила или Си алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; η выбирают из 1 или 2 и предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
ϊ Ф Ус-к2
в которой К выбирают из Р, Вг или , предпочтительно Р или
ϊ У Ус-к2
2 рз
к’
С-Р2
к3
и более предпочтительно
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
- 14 029073
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и предпочтительно Р, гидроксила или С1-3 алкила;
η выбирают из 1 или 2 и предпочтительно 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К выбирают из Вг или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и предпочтительно Р, гидроксила или С1-3 алкила;
η выбирают из 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл; причем соединение выбирают из соединения общей формулы (II)
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Р, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Р или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и предпочтительно Р, гидроксила или С1-3 алкила.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение
- 15 029073
общей формулы (II) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, более предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и еще более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, гидроксила, С1-4 алкила
или С1-4 алкокси, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К, К и К или К и К может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Е или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н;
К8 выбирают из Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и предпочтительно Е, гидроксила или С1-3 алкила.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (II) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К, К и К или К и К может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Е или гидроксила;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Е или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу;
К6 выбирают из Н или гидроксила и предпочтительно Н.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (II) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-3 алкила, С1-3 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы и более предпочтительно Н, С1-3 алкила или 3-4членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группой необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К, К и К или К и К может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, более предпочтительно замещена от 0 до 2 заместителями, выбранными из Е или гидроксила;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, предпочтительно Н, Е, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н, Е или С1-3 алкила; причем алкил или алкокси необязательно дополнительно замещен от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-4-членную карбоциклическую группу;
К6 выбирают из Н.
- 16 029073
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (II) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, СН2Р, СНР2, СР3, СН2СН2Р, СНРСН3, СНРСН2Р, гидроксила, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутил, втор-бутила, третбутила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси, трет-бутокси, циклопропила или циклобутила, где К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н; предпочтительно Н, Р, Вг, СН2Р, гидроксила, метила, этила, метокси, этокси, н-пропила, изопропила, втор-бутила, циклопропила или циклобутила, где К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н; более предпочтительно Н, Р, Вг, СН2Р, гидроксила, метила, этила, н-пропила, изопропила, втор-бутила, циклопропила или циклобутила и еще более предпочтительно Н, Р, Вг, СН2Р, гидроксила, метила, этила, нпропила, изопропила или циклопропила;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, СН2Р, СНР2, СР3, СН2СН2Р, СНРСН3, СНРСН2Р, гидроксила, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси или третбутокси; предпочтительно Н, Р, Вг, СР3, гидроксила, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метокси или этокси; более предпочтительно Н, Р, Вг, гидроксила, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси или этокси; еще более предпочтительно Н, Р, гидроксила, метила, этила, н-пропила, метокси или этокси; и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать циклопропил;
К6 выбирают из Н.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединение общей формулы (II) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, Вг, СН2Р, СНРСН2Р, гидроксила, метила, этила, метокси, этокси, н-пропила, изопропила, втор-бутила, циклопропила или циклобутила, предпочтительно Н, Р, СН2Р, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, гидроксила, метила, этила, метокси или этокси, предпочтительно Н, гидроксила, метила или этила, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
К6 выбирают из Н.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
Р1
С-Р2
7 рЗ
в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от
1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо имеет от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, циано, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы; причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
- 17 029073
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
η выбирают из 1, 2 или 3.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
к1
с-к2
Р3
в которой К выбирают из Р, Вг, -ОК или
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членный карбоцикл, и карбоцикл может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из С1-4 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, гидроксила или С1-3 алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; η выбирают из 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
ϊ У
1-с-р2
Ϊ К3
в которой К выбирают из Вг или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или
3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из С1-4 алкила или 3-4-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, гидроксила или С1-3 алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; η выбирают из 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл; причем соединение выбирают из соединения общей формулы (II)
- 18 029073
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, предпочтительно 3-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и предпочтительно Р или гидроксила;
η выбирают из 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (II) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Р или гидроксила;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 гидроксилами, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
К6 выбирают из Н или гидроксила; η выбирают из 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (II) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Р или гидроксила;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы; причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 гидроксилами, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
К6 выбирают из Н или гидроксила; η выбирают из 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (I) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл; причем соединение выбирают из соединения общей формулы (II),
в которой К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
- 19 029073
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
К6 выбирают из Н или гидроксила; η выбирают из 1 или 2.
Еще один предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, выбранному из, но не ограничиваясь ими:
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
и Аок15
Аи16 к 1
Υ выбирают из Н, ПЭГ, , С1-20 алкила, (СНОДО^-Н, -(СКуаКуЬ)т1СООКу1,
λΥύ6
руа руь
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(ЖКу3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^зКу5) или Р , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, причем ион щелочного металла выбирают из Ν+, К+ или Εΐ+;
и Ш3, каждый независимо, выбирают из ΝΙΕ8, О или 8;
Ш4 выбирают из СКу9Ку10, ΝΕ^, О, 8 или отсутствует;
Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероцик- 20 029073
лической группы, -(СКуаКуЬ)т1-ХКусКу0 или -(СКуаКуЬ)т1-ХКусС(=О)ОКу0, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-6 алкила, -(СН2)т1С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-(С3-8 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-8-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-8членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-8-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и 5-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла;
Куа, КуЬ, Кус и К?''1, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила; ς выбирают из 1 до 200; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой Υ выбирают из С1-10 алкила, -(СН2СН2О)Ч-Н, -(СКуаКуЬ)т1СООКу1, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)рС( О)(\\1К';) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5)
или
руа руь
предпочтительно С1-10
алкила, (СН2СН2О)Ч
" „к*8
Н, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5)
или
дуЬ
более предпочтительно С1-6 алкила, -(СН2СН2О)Ч-Н, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(ЖКу4)(^3Ку5)
или
рУО
более предпочтительно С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1
(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или " ; еще более предпочтительно метила, гидроксиэтила, -СН2ОС(=О)(Ку3), -С(=О)(Ку3), -СН2ОС(=О)(^4Ку3), -С(=О)(^4Ку3), -СН
(СН3)ОС(=О)(^4Ку3), -СН2ОР(=О)(^2Ку4)(^3Ку5), -Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или
причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, С7 карбоциклической группы, С8 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6-членной гетероциклической группы, 7-членной гетероциклической группы или 8-членной гетероциклической группы; предпочтительно замещен заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы или С6 карбоциклической группы; более предпочтительно замещен заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-4 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы или С6 карбоциклической группы; более предпочтительно замещен заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, С1-4 алкила, С5 карбоциклической группы или С6 карбоциклической группы; еще более предпочтительно замещен заместителями, выбранными из Н, метила, этила, пропила, изопропила или фенила; и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
с| выбирают из 1 до 100, предпочтительно от 1 до 10 и более предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0, 1 или 2;
- 21 029073
р выбирают из 0, 1 или 2, предпочтительно 0 или 1.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой ν1, \У2 и ν3, каждый независимо, выбирают из ΝΚ?'8. О или δ, предпочтительно МКу8 или О;
\У4 выбирают из СКу9Ку10, ΝΚ'8, О, δ или отсутствует; предпочтительно СКу9Ку10, ΝΚ'8, О или отсутствует;
Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила, предпочтительно Н или С1-4 алкила и более предпочтительно Н, метила или этила;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы; предпочтительно Н, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или
4-6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно Н, С1-6 алкила или 4-6-членной гетероциклической группы; еще более предпочтительно Н или С1-4 алкила и еще более предпочтительно Н, метила, изопропила, втор-бутила, 2-метилпропила или бензила;
причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый (ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, С7 карбоциклической группы, С8 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6-членной гетероциклической группы, 7-членной гетероциклической группы или 8членной гетероциклической группы; предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-4 алкила или 5-6-членной карбоциклической группы; более предпочтительно замещен(а) с заместителями, выбранными из Н, С1-4 алкила или 5-6членной карбоциклической группы; и еще более предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, метила, этила, пропила, изопропила или фенила.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; предпочтительно Н, С1-6 алкила, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно Н или С1-6 алкила; более предпочтительно Н или С1-4 алкила и еще более предпочтительно Н, метила, этила или изопропила;
причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, С7 карбоциклической группы, С8 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6членной гетероциклической группы, 7-членной гетероциклической группы или 8-членной гетероциклической группы; предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; более предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, метила, этила или изопропила; и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, С7 карбоциклической группы, С8 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6-членной гетероциклической группы, 7-членной гетероциклической группы или 8-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-ХКусКу0 или -(СКуаКуЬ)т1-МКусС(=О)ОКуй; предпочтительно Н, амино, С1-6 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической
- 22 029073
группы, С6 карбоциклической группы, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-НКусКу0 или (СКуаКуЬ)т1НКусС(=О)ОКу<1; более предпочтительно Н, амино, С1-4 алкила, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 5-членной гетероциклической группы, 6-членной гетероциклической группы, -(СН2)т1-НКусКу0 или -(СН2)т1-НКусС(=О)ОКуй; более предпочтительно амино, аминометилена, изопропила, трет-бутила, (трет-бутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)аминометилена, пирролилалкила, фенила или пиридинила;
причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа, может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1С(=О)О-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила,
-(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы); предпочтительно замещен(а) заместителями, выбранными из Н, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1С(=О)О-С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О(СН2)т1С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы); более предпочтительно замещен(а) 0-4 заместителями, выбранными из Н, -ОС(=О)-С1-4 алкила, -С(=О)О-С1-4 алкила или -С(=О)СН2-(С5-6 карбоциклической группы); более предпочтительно замещен(а) 0-4 заместителями, выбранными из трет-бутоксикарбонила, ацетокси или бензилоксикарбонила; и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или сокристалл;
в которой Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочноземельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-8-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-8-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила; предпочтительно Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила; более предпочтительно Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О) С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-6членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила; более предпочтительно Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1- (5-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1ОС(=О)С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила; еще более предпочтительно Н, №, К, этила, бензила,-СН2ОС(=О)С(СН3)3, -СН(СН3)ОС(=О)СН(СН3)2,
-СН2ОС(=О)СН2СН3, СН2С (=О)ОСН2СН3, -СН2ОС(=О)ОСН (СН3)2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси; предпочтительно Н, С1-4 алкила или С1-4 алкокси и более предпочтительно Н или С1-4 алкила;
альтернативно, Ку6 и Ку7, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-8членное кольцо, предпочтительно 5-6-членное кольцо, более предпочтительно фенил; кольцо может иметь от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8; и кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси, предпочтительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, С1-4 алкила или С1-4 алкокси.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3 карбоциклической группы, С4 карбоциклической группы, С5 карбоциклической группы, С6 карбоциклической группы, 4членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; предпочтительно Н, С1-6 алкила, 4-членной гетероциклической группы, 5-членной гетероциклической группы или 6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно Н или С1-4 алкила и более предпочтительно Н, метила, изопропила, втор-бутила, 2-метилпропила или бензила;
причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла; предпочтительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-6-членного карбоцикла или 4-6-членного гетероцикла; более предпочтительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из
- 23 029073
Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-4 алкила или 5-6-членного карбоцикла; и более предпочтительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, С1-4 алкила или 5-6-членного карбоцикла.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А) или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл; в которой Куа, КуЬ, Кус и Ку', каждый независимо, выбирают из Н или алкила, предпочтительно Н, С1-6 или С1-4 алкила, более предпочтительно Н, метила, этила, пропила или изопропила.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
? Г Ес-Р2
7 * Р3
в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от
1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К , К и К или К и К может образовывать 3-5-членное кольцо, 35-членное кольцо имеет от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо необязательно дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, циано, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
К8 выбирают из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
X выбирают из Н, Е или карбоксила;
Υ выбирают из Н, ПЭГ,
,, ЦОР15 хор16
С1-20 алкила, -(СЩСЩОЦ-Н, -(СКК).СООК
(СКК)..-(\\)р-С(О)(\\уК';) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^эКу5)
или , причем
алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, причем ион щелочного металла выбирают из Να', К' или Ы+.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл; в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
К выбирают из Вг, -ОК или К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4
- 24 029073
алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
Кб выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н или С1-4 алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
X представляет собой Н;
Υ выбирают из Н, ПЭГ,
Аок
С1-20 алкила, -(СЩСЩОР-Н, -(СКуаКуЬ)т1СООКу1, -(СКуаКуЬ)т1
руа 'руЬ
(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или " , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы;
К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-б алкила;
К15 и К1б, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, причем ион щелочного металла выбирают из Να'. К' или Ы+;
Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-б алкила, С3-б карбоциклической группы или 4-бчленной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-б алкила, С3-б карбоциклической группы или 4-б-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-ПКусКу4 или -(СКуаКуЬ)т1-ПКусС(=О)ОКу4, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа, может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-б алкила, С1-б алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-б алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-б алкила, -(СН2)т1С(=О)О(СН2)т1-(С3-б карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-б алкила, -(СН2)т1-(С3-б карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-б-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-б алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-бчленного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-б алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)-(3-б-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-б алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-б алкила;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-б алкила, С3-б карбоциклической группы или 4-бчленной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-б алкила, С1-б алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
к1
1-0 * Р3
7 е рЗ
К выбирают из Вг, -ОК или ,
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или
3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4
алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
- 25 029073
1 2 2 3 1 3
альтернативно, любая пара К и К, К и К или К и К может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1.4 алкила, С1.4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
К6 выбирают из Н или гидроксила;
К7 выбирают из Н или С1-4 алкила;
К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
X представляет собой Н;
Υ выбирают из С1-10 алкила, -(СН2СН2О)Ч-Н, -(СКуаКуЬ)т1-(^!)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1К’" К>ь
(^1)р-Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до
4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, Сг-6 алкила или С3-6 карбоциклической группы;
Υι, Υ2 и Υ3, каждый независимо, выбирают из ΝΡ^, О или 8;
Υ4 выбирают из СКу9Ку10, ΝΡ;/8. О, 8 или отсутствует;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-ХКусКу4 или -(СКуаКуЬ)т1-ХКусС(=О)ОКу4, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1.6 алкила, С!-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С!-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С!-6 алкила, -(СН2)т!С(=О)О(СН2)т!-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С!-6 алкила, -(СН2)т!-(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К у4 и Ку5,
каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, Сг-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-6членного кольца), -(СКуаКуЬ)т!-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т!-ОС(=О)- (3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОСг-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС!-6 алкила;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1.6 алкила или Οι-6 алкокси;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и 5-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, С1.6 алкила или Сг-6 алкокси;
К у8,
каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, Сг-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, Οι_6 алкила, Οι_6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла;
Куа, КуЬ, Кус и Ку4, каждый независимо, выбирают из Н или Сг-6 алкила; η выбирают из 1 до 200; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
К выбирают из Вг, -ОК7 или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила, и
К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
- 26 029073
X представляет собой Н;
К7 выбирают из Н, метила или этила; Υ выбирают из С1-4 алкила,
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3)
или
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р
А 1
Ку. руь 0^Аку7
Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-4 алкила или С3-6 карбоциклической группы;
ν£, ν2 и ν3, каждый независимо, выбирают из ΝΡ?'8. О или 8;
\ν4 выбирают из СКу9Ку10, ΝΗ'8, О, 8 или отсутствует;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-МКусКу0 или -(СКуаКуЬ)т1-МКусС(=О)ОКу0, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О) О-С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(36-членного кольца), (СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)- (3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-6-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, и 5-6-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К у8,
каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкил;
Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила или 4-6-членной гетероциклической группы, причем алкил и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-6-членного карбоцикла или 4-6-членного гетероцикла;
Куа, КуЬ, Кус и Куй, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила; д выбирают из 1 до 10; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
к1
-с-и2
,7. К3
К выбирают из Вг, -ОК' или ;
К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1,
К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
X представляет собой Н;
К7 выбирают из Н, метила или этила;
Υ выбирают из С1-4 алкила,
-(СКуаКуЬ)т1-(^)р-С(=О)^4Ку3)
или
-(СКуаКуЬ)т1-(^)р
Р(=О)^2Ку4)^2Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, С1-4 алкила или С5-6 карбоциклической группы;
Ку3 выбирают из Н, амино, См алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ККусКу<1, -(СКуаКуЬ)1П1-ХКусС(=О)ОКу<1, С3-6 карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы; предпочтительно Н, амино, С1-4 алкила, -(СН2)т1-МКусКу0, -(СН2)т1-МКусС(=О)ОКу0, С5-6 карбоциклической группы или 5-6-членной гетероциклической группы; более предпочтительно амино, аминометилена, изопропила, трет-бутила, (третбутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)аминометилена, пирролилалкила, фенила или пиридинила;
причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, -ОС(=О)-С1-4 алкила, -С(=О)О-С1-4 алкила или -С(=О)ОСН2-(С5-6 карбоциклической группы), предпочтительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из трет-бутоксикарбонила, ацетокси или бензилоксикарбонила; и гете- 27 029073
роциклическая группа имеет по меньшей мере от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(56-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СКуаКуЬ)т1ОС(=О)ОС1-4 алкила; предпочтительно Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СН2)т1-(5-6-членного кольца), -(СН2)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СН2)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила; и более предпочтительно Н, Να'. К', этила, бензила, -СН2ОС(=О)С(СН3)3, -СН(СН3)ОС(=О)СН(СН3)2, -СН2ОС(=О)СН2СН3, -СН2С(=О)ОСН2СН3 или -СН2ОС(=О)ОСН(СЩ)2;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила;
альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-6-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, и 5-6-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку8 выбирают из Н или С1-4 алкила;
Ку9 выбирают из Н или С1-4 алкила;
Ку10 выбирают из Н или С1-4 алкила; причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С14 алкила или 5-6-членного карбоцикла;
с.] выбирают из 1 до 10; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или сокристалл;
в которой К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
г К1
К выбирают из Вг, -ОК или К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила, и
К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
X представляет собой Н;
К7 выбирают из Н, метила или этила; Υ выбирают из С1-4 алкила,
,Ρ»6
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3)
или
-(СКуаКуЬ)т1-(^1)р
Р(=О)(^2Ку4)(^2Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, С1-4 алкила или С5-6 карбоциклической группы;
Υ1, Υ2 и Υ3, каждый независимо, выбирают из ΝΗ или О;
Υ4 независимо выбирают из СНКу10, О или отсутствует;
Ку3 выбирают из Н, амино, С1-4 алкила, -(СН2)т1-МКусКу4, (СН2)т1-МКусС(=О)ОКу4, С5-6 карбоциклической группы или 5-6-членной гетероциклической группы; предпочтительно амино, аминометилена, изопропила, трет-бутила, (трет-бутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)аминометилена, пирролилалкила, фенила или пиридинила;
причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, -ОС(=О)-С1-4 алкила, -С(=О)ОС1-4 алкила или -С(=О)ОСН2-(С5-6 карбоциклической группы), предпочтительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из трет-бутоксикарбонила, ацетокси или бензилоксикарбонила; и гетероциклическая группа имеет по меньшей мере от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
К у4 и Ку5,
каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СН2)т1-(5-6членного кольца), -(СН2)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СН2)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила и предпочтительно Н, Ш', К+, этила, бензила, -СН2ОС(=О)С(СН3)3, -СН(СН3)ОС(=О)СН(СН3)2, -СН2ОС(=О)СН2СН3, -СН2С(=О)ОСН2СН3 или -СН2ОС(=О)ОСН(СН3)2;
Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила;
альтернативно, Ку6 и Ку7, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-6членное кольцо, предпочтительно фенил, и 5-6-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
Ку8 выбирают из Н или С1-4 алкила;
Ку9 выбирают из Н или С1-4 алкила;
Ку10 выбирают из Н или С1-4 алкила, предпочтительно Н, метила, изопропила, втор-бутила, 2метилпропила или бензила; причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, С1-4 алкила или 5-6-членного карбоцикла;
- 28 029073
Куа, КуЬ, Кус и Куа, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила, предпочтительно Н, метила или этила;
ς выбирают из 1 до 10; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение общей формулы (А), или его стереоизомер, сольват, метаболит, пролекарство, фармацевтиче-
Υ выбирают из метила, гидроксиэтила, -СН2ОС(=О)(Ку3), -С(=О)(Ку3), -СН2ОС(=О)(^4Ку3), -С(=О)(ЖКу3), -СН(СН3)ОС(==О)(ЖКу3), -СН2ОР(=О)(^2Ку4)(^3Ку5), -Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или
и ^3, каждый независимо, выбирают из ΝΗ или О;
Ψ4 выбирают из СНКу10 или О;
Ку3 выбирают из амино, аминометилена, изопропила, трет-бутила, (трет-бутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)аминометилена, пирролилалкила, фенила или пиридинила, причем аминогруппа, пирролилалкил, фенил и пиридинил необязательно дополнительно замещены от 0 до 4 заместителями, выбранными из трет-бутоксикарбонила, ацетокси или бензилоксикарбонила;
К у4 и Ку5,
каждый независимо, выбирают из Н, Να', К+, этила, бензила, -СН2ОС(=О) С (СН3)3, -СН
- 29 029073
(СН3)ОС(=О)СН(СН3)2, -СН2ОС(=О)СН2СН3, -СН2С(=О)ОСН2СН3 или -СН2ОС(=О)ОСН(СН3Ь;
Ку6 и Ку7 образуют фенил вместе с атомами, к которым они присоединены;
Ку10 выбирают из Н, метила, изопропила, втор-бутила, 2-метилпропила или бензила.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения пролекарства
согласно настоящему изобретению выбирают из, но не ограничены ими
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям соединения общей формулы (А) или (I), причем соли включают, но не ограничены ими, соль щелочного металла, соль щелочно-земельного металла, соль аммония, соль тетраалкиламмония, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль триметиламина, соль Ν-метилглюкозамина, гидрохлорид, сульфат, фосфат, ацетат, трифторацетат, фумарат, гемифумарат, малеат, малат, цитрат, сукцинат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат; предпочтительно соль аммония, соль калия, соль натрия, соль кальция, соль магния, гидрохлорид, ацетат, трифторацетат, фумарат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, включающему
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы ^-а) и соединением общей формулы ^-Ь), с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно проводят реакцию Гриньяра между соединением общей формулы ^-а) и соединением общей формулы (Σ-Ь) при температуре от -4 до 35°С и позволяют реакции протекать в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, получая соединение общей формулы (I); или проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы 0^-а) и соединением общей формулы (Σ-Ь) и последующее удаление К' из продукта реакции с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно проводят реакцию Гриньяра между соединением общей формулы 0^-а) и соединением общей формулы ОАЬ) при температуре от -4 до 35°С, позволяют реакции протекать в течение от 2 до 20 ч при перемешивании и затем удаляют К' из продукта реакции, получая соединение общей формулы (I); или
- 30 029073
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы 0-а) и соединением общей формулы 0-Ъ) и удаление гидроксила из продукта реакции восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно проводят реакцию Гриньяра между соединением общей формулы 0-а) и соединением общей формулы 0-Ъ) при температуре от -4 до 35°С, позволяют реакции протекать в течение от 2 до 20 ч при перемешивании и удаляют гидроксил из продукта реакции восстанавливающим агентом, получая соединение общей формулы (I); или
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы 0-а) и соединением общей формулы 0-Ъ), удаление К' из продукта реакции и последующее удаление оттуда гидроксила восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно проводят реакцию Гриньяра между соединением общей формулы 0-а) и соединением общей формулы 0-Ъ) при температуре от -4 до 35°С, позволяют реакции протекать в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, удаляют К' из продукта реакции и с последующим удалением оттуда гидроксила восстанавливающим агентом, получая соединение общей формулы (I);
причем К' выбирают из Н, метила, этила, бензила, п-метоксибензила, трифенилметила, триметилсилила или трет-бутил(диметил)силила; К, К4, К5 и η имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (I); X выбирают из Р, С1, Вг или I; или
соединение общей формулы 0>с) либо подвергают реакции Гриньяра, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива, и затем удаление К'', с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно соединение общей формулы 0-с) либо подвергают реакции Гриньяра при температуре от -4 до 35°С в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива в течение от 30 мин до 8 ч при температуре от -78 до -50°С, и затем удаляют К'', с получением соединения общей формулы (I); или
подвергание соединения общей формулы 0-с) либо реакции Гриньяра, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива, затем удаление К'' из продукта этой реакции с последующим удалением оттуда гидроксила восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно соединение общей формулы 0-с) либо подвергают реакции Гриньяра при температуре от -4 до 35°С в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива в течение от 30 мин до 8 ч при температуре от -78 до -50°С, затем удаляют К'' из продукта этой реакции с последующим удалением оттуда гидроксила восстанавливающим агентом, с получением соединения общей формулы (I); или
подвергание соединения общей формулы 0-с) либо реакции Гриньяра, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива, затем алкилирование продукта этой реакции, и затем удаление оттуда К'', с получением соединения общей формулы (I); причем предпочтительно соединение общей формулы 0-с) либо подвергают реакции Гриньяра при температуре от -4 до 35°С в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, либо реакции с соединением общей формулы (Ы) при действии органолитиевого реактива в течение от 30 мин до 8 ч при температуре от -78 до -50°С, с последующим алкилированием продукта этой реакции и с последующим удалением оттуда К'', с получением соединения общей формулы (I);
причем К'' выбирают из метила, этила, бензила, п-метоксибензила, трифенилметила, триметилсилила или трет-бутил(диметил)силила; К, К4, К5 и η имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (I).
- 31 029073
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения пролекарства общей формулы (А) согласно настоящему изобретению, включающему
причем подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (Σ-Λ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (Σ-В); или
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (Σ-Λ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (Σ-В) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем реакции обмена с солью металла с получением соединения общей формулы (ЕВ); или
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (ЕЛ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (ЕВ) и подвергание промежуточного соединения последующей реакции с нуклеофильным реагентом при действии щелочи с получением соединения общей формулы ^-В); или
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы ^-С) реакции нуклеофильного замещения с получением соединения общей формулы (^О); и затем
подвергание соединения общей формулы (^О) и соединения общей формулы (ЕЕ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (ЕР); или
подвергание соединения общей формулы (^О) и соединения общей формулы ^-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (ЕР) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем реакции обмена с солью металла, с получением соединения общей формулы (^^^ или
подвергание соединения общей формулы (^О) и соединения общей формулы ^-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы ^-^), и последующее подвергание промежуточного соединения реакции с электрофильным реактивом при действии щелочи, с получением соединения общей формулы (^^^
причем К18 или К19, каждый независимо, выбирают из Р, С1, Вг, I, Сх-10 алкила или Сх-10 алкокси, предпочтительно Р, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси и более предпочтительно Р, С1, Вг, I, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
К , К и К , каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I или С1-10 алкила, предпочтительно Н, Р, С1, Вг, I или С1-6 алкила и более предпочтительно Н, Р, С1, Вг, I или С1-4 алкила;
V выбирают из Р, С1, Вг, I;
п, К, К4, К5 и К6 имеют те же самые определения, как в общей формуле (I).
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей: соединение общей формулы (I) или (А) или любой его стереоизомер, сольват, метаболит, фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или пролекарство; и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
Настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) или (А) или любого его стереоизомера, сольвата, метаболита, фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или пролекарства для получения лекарственного средства для (ί) вызывания и поддержания анестезии у животного или человека, (ίί) облегчения седативного и гипнотического эффекта у животного или человека, или (ίίί) лечения и/или предотвращения тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, конвульсии и эпилепсии; предпочтительно для вызывания и поддержания анестезии у животного или человека.
- 32 029073
Определения
Если не указано иное, все термины, используемые по всему описанию и формуле изобретения, имеют следующие определения.
Все атомы из числа углерода, водорода, кислорода, серы, азота или Р, С1, Вг, I в группах и соединениях согласно настоящему изобретению включают свои изотопы. Все атомы из числа углерода, водорода, кислорода, серы или азота, входящие в группы и соединения согласно настоящему изобретению, необязательно дополнительно заменены одним или более их соответствующими изотопами, причем изотопы углерода включают 12С, 13С и 14С, изотопы водорода включают протий (Н), дейтерий (д, также известный как тяжелый водород) и тритий (т, также известный как сверхтяжелый водород), изотопы кислорода включают 16О, 17О и 18О, изотопы серы включают 328, 338, 348 и 368, изотопы азота включают 14Ν и 15Ν, изотопы фтора включают 17Р и 19Р, изотопы хлора включают 35С1 и 37С1 и изотопы брома включают 79Вг и 81Вг.
"Алкил" означает линейный или разветвленный насыщенный алифатический гидрокарбил, имеющий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода и еще более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, нео-пентил, н-гексил, и различные разветвленные изомеры. Алкил может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, =О, гидроксила, меркапто, -8К18а, нитро, циано, амино, алкиламино, амидной группы, алкенила, алкинила, С1-6 алкила, гидроксиС1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы, 3-8-членной гетероциклической группы, (3-8членный карбоциклил)окси, (3-8-членный гетероциклил)окси, карбоксила или карбоксильной сложноэфирной группы; причем К18а выбирают из С1-6 алкила, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8членной гетероциклической группы. Это определение относится к алкилам, используемым по всему данному описанию.
"Алкокси" означает -О-алкил. Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, циклопропокси и циклобутокси. Алкил может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, =О, гидроксила, меркапто, -8К18а, нитро, циано, амино, алкиламино, амидной группы, алкенила, алкинила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, карбоциклической группы, гетероциклической группы, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоксила или карбоксильной сложноэфирной группы; причем К18а имеет определение, приведенное выше. Это определение относится к алкокси, используемому по всему данному описанию.
"ПЭГ" относится к полимеру, содержащему , в котором η означает целое число от 2 до
приблизительно 1000, предпочтительно от 2 до приблизительно 500, более предпочтительно от 2 до приблизительно 250, более предпочтительно от 2 до приблизительно 125, еще более предпочтительно от 2 до приблизительно 25.
"Амино" означает -ΝΗ2.
"Алкиламино" означает амино, замещенный одним или двумя алкилами.
"Циано" означает .
"Нитро" означает -ЫО2.
"Гидроксил" означает -ОН.
"Меркапто" означает -8Η.
"Карбоксил" означает -СООН.
"Карбонил" означает -(С=О)-.
"Карбоксильная сложноэфирная группа" означает -СООК19а, в которой К19а представляет собой С1-6
алкил.
"Амидная группа" означает -СОЯК20аК21а, в которой К20а и К21а, каждый независимо, выбирают из Н, алкила или карбоциклической группы, и К20а и К21а могут необязательно быть дополнительно замещены от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, меркапто, -8К18а, нитро, циано, амино, алкиламино, амидной группы, алкенила, алкинила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, карбоциклической группы, гетероциклической группы, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоксила или карбоксильной сложноэфирной группы, причем К18а имеет определение, приведенное выше.
"=О" представляет собой обычное выражение, используемое в данной области техники для обозначения атома кислорода, связанного через двойную связь, например атом кислорода, связанный двойной связью с атомом углерода в карбониле.
"Гидроксиалкил" относится к алкилу, замещенному 1, 2 или 3 гидроксилами, причем алкил является предпочтительно С1-4 алкилом. Неограничивающие примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксипропил, 1,3-дигидроксипропил и 2,3-дигидроксипропил.
"Алкенил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный алифатический гидрокарбил, имеющий от 1 до 3 двойных углерод-углеродных связей и включающий от 2 до 20 атомов углерода,
- 33 029073
предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают винил, пропен-2-ил, бутен-2-ил, бутен-2-ил, пентен-2-ил, пентен-4-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, гептен-2-ил, гептен-3-ил, гептен-4-ил, октен-3-ил, нонен-3-ил, децен-4-ил и ундецен-3-ил. Алкенил может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, алкила, алкокси, линейного алкенила, линейного алкинила, амино, нитро, циано, меркапто, амидной группы, карбоциклической группы или гетероциклической группы.
"Алкинил" означает линейный или разветвленный ненасыщенный алифатический гидрокарбил, имеющий от 1 до 3 тройных углерод-углеродных связей и включающий от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают этинил, пропин-1-ил, пропин-2-ил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, бутин-3-ил, 3,3-диметилбутин-2-ил, пентин-1-ил, пентин-2-ил, гексин-1-ил, гептин-1-ил, гептин-3-ил, гептин-4-ил, октин-3-ил, нонин-3-ил, децин-4-ил, ундецин-3-ил или додецин-4-ил. Алкинил может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, алкила, алкокси, линейного алкенила, линейного алкинила, амино, нитро, циано, меркапто, амидной группы, карбоциклической группы или гетероциклической группы.
" Карбоциклическая группа" означает насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое кольцо, и ароматическое или неароматическое кольцо может быть 3-8-членной моноциклической, 4-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической системой. Карбоциклическая группа может иметь присоединенные кольца с внутренним мостиком или спиральные кольца. Неограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, цикά, Υ, Υ, όο
лооктил, циклодецил и циклододецил, циклогексенил, . Карбоциклическая группа
может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 8 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, =О, гидроксила, меркапто, -8К18а, нитро, циано, амино, алкиламино, амидной группы, алкенила, алкинила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, карбоциклической группы, гетероциклической группы, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоксила или карбоксильной сложноэфирной группы, причем К18а имеет определение, приведенное выше. Это определение относится к карбоциклическим группам, используемым по всему данному описанию.
"Гетероциклическая группа" означает замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное, ароматическое или неароматическое кольцо, и ароматическое или неароматическое кольцо может быть 3-8-членной моноциклической, 4-12-членной бициклической или 10-15-членной трициклической системой и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8. 3-8-членная гетероциклическая группа является предпочтительной. Необязательно замещенные Ν или 8 на кольце гетероциклической группы могут быть окислены до различных степеней окисления. Карбоциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода, и может иметь присоединенные кольца с внутренним мостиком или спиральные кольца. Неограничивающие примеры включают эпоксиэтил, азациклопропил, оксациклобутил, азациклобутил, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-диоксан, азациклогептил, пиридинил, фурил, тиофенил, пиранил, Ν-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, пиперидинил, гексагидропиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-дитиа-, дигидрофурил, дигидропиранил, дитиациклопентил, тетрагидрофурил, тетрагидропирролил, тетрагидроимидазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидропиранил, бензимидазолил, бензопиридинил, пирролопиридинил, бензодигидрофурил, азабицикло[3.2.1]октил, азабицикло[5.2.0]нонил, азатрицикло[5.3.1.1]додецил, аза-адамантанил, и оксаспиро [3.3] гептил. Гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, =О, гидроксила, меркапто, -8К18а, нитро, циано, амино, алкиламино, амидной группы, алкенила, алкинила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, карбоциклической группы, гетероциклической группы, карбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоксила или карбоксильной сложноэфирной группы, причем К18а имеет определение, приведенное выше. Это определение относится к гетероциклическим группам, используемым по всему данному описанию.
" Фармацевтически приемлемая соль" или "его фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, полученной реакцией между формой свободной кислоты соединения согласно настоящему изобретению и нетоксичным неорганическим или органическим основанием, или реакцией между формой свободного основания соединения согласно настоящему изобретению и нетоксичной неорганической или органической кислотой, в которой биодоступность и характеристики формы свободной кислоты или свободного основания соединения согласно настоящему изобретению сохраняются. Неограничивающие примеры неорганического основания включают А1, Са, Ы, Мд, К, № и Ζη. Неограничивающие примеры органического основания включают аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, тетраметиламин, диэтаноламин, этаноламин, диметилэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, бенетамин пенициллин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-метилметилглюкозамин, теобромин, триэтаноламин, трометамол, пурин, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин и полиаминную смолу. Неограничивающие примеры неорганических и органических кислот включают серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кисло- 34 029073
ту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, метановую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, салициловую кислоту, альгиновую кислоту, антраниловую кислоту, камфорную кислоту, лимонную кислоту, финилсульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, пиромуциновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, гидроксиэтилсульфоновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, муциновую кислоту, дигидроксинафтойную кислоту, пантотеновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфаниловую кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, малоновую кислоту, 2-гидроксипропионовую кислоту, щавелевую кислоту, гликолевую кислоту, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, лимонную кислоту, лизин, аргинин, аспартат, коричную кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту и трифторметансульфоновую кислоту.
"Фармацевтическая композиция" относится к смеси, образованной одним или более соединениями согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемой солью или пролекарству и дополнительными химическими компонентами, причем "дополнительные химические компоненты" относятся к фармацевтически приемлемым носителям, эксципиентам и/или одному или более другим терапевтическим агентам.
"Носитель" означает материал, который не вызывает значительную стимуляцию организма и не устраняет биологическую активность и характеристики данного соединения.
"Эксципиент" означает инертное вещество, добавленное в фармацевтическую композицию для облегчения введения соединения. Неограничивающие примеры включают карбонат кальция, фосфат кальция, сахар, крахмал, производные целлюлозы (включая микрокристаллическую целлюлозу), желатин, растительные масла, полиэтилен гликоли, разбавитель, гранулирующий агент, лубрикант, связующее и разрыхлитель.
"Пролекарство" означает соединение, которое может превращаться при метаболизме ίη νίνο в биологически активное соединение согласно настоящему изобретению. Пролекарство согласно настоящему изобретению получают модификацией фенольной группы соединения согласно настоящему изобретению. Такая модификация может быть удалена ίη νίνο или обычными операциями, приводя к исходному соединению. Когда пролекарство согласно настоящему изобретению вводят млекопитающему, оно расщепляется, выделяя свободный гидроксил.
"Сокристалл" относится к кристаллу, образованному активным фармацевтическим ингредиентом (ЛРЦ и образователем сокристалла (ССР), соединенными через водородные связи или другие нековалентные связи, причем и АИ и ССЕ в их чистой форме являются твердыми при комнатной температуре, и эти компоненты присутствуют в фиксированном стехиометрическом соотношении между ними. Сокристалл представляет собой многокомпонентный кристалл, включая как бинарный сокристалл, образованный двумя нейтральными твердыми веществами, так и множественный сокристалл, образованный нейтральным твердым веществом и солью или сольватом. Неограничивающие примеры включают аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновую кислоту, аспартат или глутаминовую кислоту, пироглутаминовую кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, метановую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, салициловую кислоту, альгиновую кислоту, антраниловую кислоту, камфорную кислоту, лимонную кислоту, финилсульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, пиромуциновую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, гликолевую кислоту, гидроксиэтилсульфоновую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, муциновую кислоту, дигидроксинафтойную кислоту, пантотеновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфаниловую кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, малоновую кислоту, 2-гидроксипропионовую кислоту, щавелевую кислоту, гликолевую кислоту, глюкуроновую кислоту, галактуроновую кислоту, лимонную кислоту, коричную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту или трифторметансульфоновую кислоту, аммиак, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, диэтаноламин, этаноламин, диметилэтаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, кофеин, прокаин, холин, бетаин, бенетамин пенициллин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкозамин, теобромин, триэтаноламин, трометамол, пурин, пиперазин, пиперидин и Ν-этилпиперидин.
"Животные" включают млекопитающих, например человека, животных-компаньонов, животных зоопарка и домашних животных, предпочтительно человека, лошадь или собаку.
"Стереоизомер" относится к изомеру молекулы, имеющему ее атомы в другом пространственном расположении, включая цис-транс-изомер, энантиомер и конформер.
Термин "в случае необходимости" означает, что событие или ситуация, модифицируемая этим термином, может иметь место, но не обязательно, и включает случай, где событие или ситуация имеет место, и случай, где нет. Например, "гетероциклическая группа в случае необходимости замещена алки- 35 029073
лом" означает, что алкил может присутствовать, но не обязательно присутствует, и включая случай, где гетероциклическая группа замещена алкилом, и случай, где гетероциклическая группа не замещена алкилом.
ΕΌ50 (средняя эффективная доза): доза, необходимая для того, чтобы 50% мышей теряли их рефлекс переворачивания в тесте.
ΕΌ95 (95%-ная эффективная доза): доза, необходимая для того, чтобы 95% мышей теряли их рефлекс переворачивания в тесте.
ΕΌ50 (средняя летальная доза): доза, необходимая для того, чтобы 50% мышей умирали в тесте.
ΕΌ5 (5%-ная летальная доза): доза, необходимая для того, чтобы 5% мышей умирали в тесте.
Время вызывания анестезии и время поддержания анестезии: запись времени начинали с введения
лекарственного средства, и общие симптомы и изменения в местах введения и дыхании животных наблюдали вблизи. Если нормальное животное могло немедленно повернуть тело в нормальное вертикальное положение после опрокидывания или переоврачивания на спину, такой рефлекс был определен как рефлекс переворачивания. В иных случаях, утрату рефлекса переворачивания и время утрачивания регистрировали, и время восстановления рефлекса регистрировали, когда животное восстановливало рефлекс переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до потери рефлекса переворачивания регистрировали как время вызывания анестезии и период от потери рефлекса переворачивания до регистрации восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии.
ΤΙ (терапевтический индекс, т.е. ΕΌ50/ΕΌ50), 81 (индекс безопасности, т.е. ΕΌ5/ΕΌ95).
ΜΤΙ) (максимальная переносимая доза): максимальная доза, которая в состоянии вызывать 100%
утрату рефлекса переворачивания без смерти.
Способы синтеза соединения согласно настоящему изобретению
Для осуществления настоящего изобретения следующее техническое решение адаптировано к настоящему изобретению:
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-третбутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, и обеспечение протекания реакции в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, с получением соединения общей формулы (I); или
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-третбутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, обеспечение протекания реакции в течение от 2 до 20 ч при перемешивании и последующее удаление защитной группы (К') для фенольного гидроксила, с получением соединения общей формулы (Ι), причем агент для удаления защитной группы выбирают из Ρά/С, гидроксида палладия, Νί Ренея, трифторуксусной кислоты, соляной кислоты, тетрабутиламмоний фторида, алюминий трифторида, алюминий трихлорида или бор трифторида; или
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-третбутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, обеспечение протекания реакции в течение от 2 до 20 ч при перемешивании и удаление гидроксила из продукта реакции в восстановительных условиях, с получением соединения общей формулы (Ι); или
проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-третбутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, обеспечение протекания реакции в течение от 2 до 20 ч при перемешивании, удаление защитной группы (К') для фенольного гидроксила и последующее удаление оттуда гидроксила в восстановительных условиях, с получением соединения общей формулы (Ι), причем восстановительные условия выбирают из триэтилсилан/трифторуксусная кислота, Ρά/С, триметилсилан хлорид/йодид натрия или дисульфид углерода/гидрид натрия;
X выбирают из Е, С1, Вг или Ι; К, К4, К5 и η имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (Ι); и К' имеет определение, приведенное выше; или
- 36 029073
подвергание соединения общей формулы (Д-с) реакции с Мд в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-трет-бутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, с получением реактива Гриньяра, подвергание реактива Гриньяра и соединения общей формулы (М) реакции Гриньяра в течение от 2 до 20 ч при перемешивании и затем удаление защитной группы (К'') для фенольного гидроксила, с получением соединения общей формулы (I), причем агент для удаления защитной группы является таким, как описано выше; или
подвергание соединения общей формулы (Д-с) реакции с соединением общей формулы (М) в течение от 30 мин до 8 ч при действии органолитиевого реактива в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-трет-бутилового эфира при температуре от -78 до -50°С при защите Ν2, и затем удаление защитной группы (К'') для фенольного гидроксила, с получением соединения общей формулы (I), причем органолитиевый реактив выбирают из н-бутиллития, трет-бутиллития, фениллития; диизопропиламинолития или гексаметилдисилиламида лития, и вещество для удаления защитной группы является таким, как описано выше; или
подвергание соединения общей формулы (Пс) реакции с соединением общей формулы (М) в течение от 30 мин до 8 ч при действии органолитиевого реактива в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-трет-бутилового эфира при температуре от -78 до -50°С при защите Ν2, затем удаление защитной группы (К'') для фенольного гидроксила и последующее удаление оттуда гидроксила в восстановительных условиях, с получением соединения общей формулы (I); причем восстановительные условия включают триэтилсилан/трифторуксусная кислота, Ρά/С, триметилсилан хлорид/йодид натрия или дисульфид углерода/гидрид натрия, и органолитиевый реактив, восстанавливающий агент и агент для удаления защитной группы являются такими, как описано выше; или
подвергание соединения общей формулы (Пс) и соединения общей формулы (Ы) реакции Гриньяра в течение от 2 до 20 ч при перемешивании в растворителе из тетрагидрофурана, толуола, диэтилового эфира или метил-трет-бутилового эфира при температуре от -4 до 35°С при защите Ν2, затем в реакцию с алкилирующим агентом и последующее удаление защитной группы (К'') для фенольного гидроксила, с получением соединения общей формулы (I); причем агент для удаления защитной группы является таким, как описано выше; или
подвергание соединения общей формулы (Пс) реакции с соединением общей формулы (М) в течение от 30 мин до 8 ч при действии органолитиевого реактива при температуре от -78 до -50°С, введение продукта этой реакции в последующую реакцию с алкилирующим агентом в присутствии гидрида натрия или трет-бутоксида калия и затем удаление оттуда защитной группы (К'') для фенольного гидроксила, с получением соединения общей формулы (I); причем алкилирующий агент выбирают из йодметана, метил п-толуолсульфоната, диметил сульфата, бромэтана, этил п-толуолсульфоната или диэтил сульфата, и органолитиевый реактив, восстанавливающий агент и агент для удаления защитной группы являются такими, как описано выше;
причем К, К4, К5 и η имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (I); и К'' имеет определение, приведенное выше.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения пролекарства общей формулы (А) согласно настоящему изобретению, включающему
причем К18 или К19, каждый независимо, выбирают из Г, С1, Вг, I, С1-10 алкила или С1-10 алкокси; V выбирают из Г, С1, Вг, I; и η, К, К4, К5 и К6 имеют те же самые определения, как в общей формуле (I);
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (ГЛ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (ПВ); или
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (ГЛ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (ПВ) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем к реакции обмена с солью металла с получением соединения общей формулы (ПВ); или
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы (ГЛ) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (ПВ) и подвергание промежуточного соединения последующей реакции с нуклеофильным реагентом при действии щелочи с получением соединения общей формулы (ПВ);
на стадии 1), описанной выше, (ПЪ) пердставляет собой галогенфосфорильное соединение, в котором К18 или К19 выбирают из Г, С1, Вг, I, С1-10 алкила или С1-10 алкокси; щелочь включает неорганическую
- 37 029073
или органическую щелочь, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия; выбранная температура реакции составляет от -80 до 150°С; и продолжительность реакции составляет от 5 мин до 2 дней;
на стадии 2), описанной выше, соль металла представляет собой органическую или неорганическую соль металла, предпочтительно соль щелочного металла или щелочно-земельного металла; щелочь включает неорганическую или органическую щелочь, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия; выбранная температура реакции составляет от -80 до 150°С; и продолжительность реакции составляет от 5 мин до 2 дней; или
20 21 22
причем К , К и К , каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I или С1-10 алкила; V выбирают из Е, С1, Вг, I; и п, К, К4, К5 и К6 имеют те же самые определения, как в общей формуле (I);
подвергание соединения общей формулы (I) и соединения общей формулы ^-С) реакции нуклеофильного замещения с получением соединения общей формулы (ΡΌ); и затем
подвергание соединения общей формулы (ΡΌ) и соединения общей формулы (1-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (^Е); или
подвергание соединения общей формулы (ΡΌ) и соединения общей формулы (^Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (РЕ) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем реакции обмена с солью металла, с получением соединения общей формулы (^Е); или
подвергание соединения общей формулы (ΡΌ) и соединения общей формулы (^Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (^Е), и последующее подвергание промежуточного соединения реакции с электрофильным реактивом при действии щелочи, с получением соединения общей формулы (^Е);
на стадии 1), описанной выше, (^С) предпочтительно представляет собой соединение, дважды замещенное галогеном, V предпочтительно представляет собой Е, С1, Вг или I; предпочтительная температура реакции составляет от 0 до 150°С; и предпочтительная продолжительность реакции составляет от 0,5 до 12 ч;
на стадии 2), описанной выше, (^Е) представляет собой соединение на основе фосфата, в котором К21 и К22 предпочтительно представляют собой Н, Е, С1, Вг, I или С1-10 алкил; щелочь включает неорганическую или органическую щелочь, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия; выбранная температура реакции составляет от -50 до 150°С; и продолжительность реакции составляет от 5 мин до 2 дней;
на стадии 3), описанной выше, соль металла представляет собой органическую или неорганическую соль металла, предпочтительно соль щелочного металла или щелочно-земельного металла; щелочь включает неорганическую или органическую щелочь, предпочтительно триэтиламин, диизопропилэтиламин или гидрид натрия; выбранная температура реакции составляет от -80 до 150°С; и продолжительность реакции составляет от 5 мин до 2 дней.
Описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой схематическое представление эффектов внутривенного введения эмульсии для инъекции тестируемого соединения 16 и пропофола на частоту сердечных сокращений (ударов в 1 мин) находящихся в сознании собак породы гончая (Χ5Ό+, п=4).
Фиг. 2 представляет собой схематическое представление эффектов внутривенного введения эмульсии для инъекции тестируемого соединения 16 и пропофола на среднее артериальное давление (мм рт. ст.) находящихся в сознании собак породы гончая (хзо±, п=4).
Фиг. 3 показывает результаты измерения концентрации свободного ЛИ в водной фазе.
Подробное описание вариантов осуществления
Технические решения согласно настоящему изобретению будут описаны ниже подробно вместе с чертежами и примерами. Однако объем охраны настоящего изобретения включает эти решения, но не ограничивается ими.
Структуры соединений определяли ядерным магнитным резонансом (ЯМР) и/или массспектрометрией (М8). Изменения ЯМР (δ) показаны в единице 10-6 (м.д.). Для измерения ЯМР использовались спектрометры ЯМР (Вгикег Луапсе III 400 и Вгикег Луапсе 300), замещенный дейтерием диметилсульфоксид (ДМСО-б6), замещенный дейтерием хлороформ (СИС13) и замещенный дейтерием метанол (СВ3ОИ) использовались в качестве растворителей, и тетраметилсилан (ТМ) использовался в качестве внутреннего стандарта.
- 38 029073
Для измерения Μδ использовались АдЕеп! 6120В (ΕδΣ) и АдЕеп! 6120В (АРСТ).
Для измерения ВЭЖХ использовался жидкофазный хроматограф высокого давления АдПеп! 1260ΌΆ @В-С18 Ζοι-Ъах 100x4,6 мм, 3,5 мкМ).
В качестве силикагелевой пластины для тонкослойной хроматографии использовали силикагелевую пластину (ТЕС) ΗδΘΕ254 Аап1а1 ΥеIIο\γ §еа) или ΘΕ254 (01пдаао). Силикагелевая пластина для ТЕС имела параметры от 0,15 до 0,20 мм, в то время как при разделении ТЕС и очистке использовали параметры от 0,4 до 0,5 мм.
Для колоночной хроматографии как носитель обычно использовали силикагель от 200 до 300 меш от ΥηπΙηι ΥеIIο\γ §еа.
Известные исходные материалы в связи с настоящим изобретением могут быть синтезированы согласно или с использованием способов, известных в данной области техники, или могут быть приобретены у таких компаний как ТЕапзсц Епегду СЕетюа1, ИетосЕет ^ЕапдЕа1), Ке1опд СЕетюа1 (СЕепдаи), Ассе1а СЕетВю и 1&К δΉβπΐΐίκ.
Атмосфера Ν2 означает, что сосуд с реагентом связан с баллоном Ν2 объемом приблизительно 1 л.
Атмосфера Н2 означает, что сосуд с реагентом связан с баллоном Н2 объемом приблизительно 1 л.
Реакции гидрирования обычно включают операции обработки вакуумом и наполнения Н2, повторяющиеся 3 раза.
В примере, если не определено особо, реакции проводили в атмосфере Ν2.
В примере, если не определено особо, растворы относятся к водным растворам.
В примере, если не определено особо, температуры реакции представляют собой комнатную температуру, самая подходящая комнатная температура представляет собой температуру реакции от 20 до 30°С.
Ме: метил;
ЕЕ этил;
Вп: бензил;
В/: бензоил;
ДМСО: диметилсульфоксид;
Солевой раствор: физиологический раствор; δοΦΐο Ηδ15: полиэтилен гликоль стеариновая кислота 15; КТ: время удерживания пика.
Промежуточное соединение 1. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1Ъ)
В атмосфере азота тетрагидрофуран (200 мл) перемешивали в 2-гидрокси ацетофеноне (1а) (15,00 г, 0,11 моль, Епегду СЕетюа1), медленно по каплям добавляли раствор циклопропил магний бромида в тетрагидрофуране (440 мл, 0,44 моль, 1 М), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным водным раствором аммоний хлорида (50 мл) в бане с водой со льдом. Смесь экстрагировали дихлорметаном (125 млх2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=50:1), получая 2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1Ъ) в виде масла коричневого цвета (18,10 г, выход: 92%).
Μδ т/ζ (ΕδΣ): 177,1 [М-1].
1Н ЯМР (400 МГц, СИС^): δ 9,10 (с, 1Н), 7,22-7,14 (м, 2Н), 6,91-6,80 (м, 2Н), 1,50 (с, 3Н), 1,36-1,45 (м, 1Н), 0,36-0,68 (м, 4Н).
- 39 029073
Пример 1. 2-Бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (соединение 1)
2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (1Ь) (12,72 г, 71,37 ммоль, промежуточное соединение 1), дихлорметан (125 мл) и диизопропиламин (0,73 г, 7,14 ммоль) добавляли в реакционную колбу соответственно, охлаждали баней с водой со льдом, Ν-бромсукцинимид (12,70 г, 71,37 ммоль) добавляли, и смесь перемешивали в течение 15 ч при охлаждении баней с водой со льдом. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=50:1), получая 2-бром-6-(1-циклопропил-1гидроксиэтил)фенол (соединение 1) в виде твердого вещества белого цвета (7,52 г, выход 41%, ВЭЖХ: 98,26%). М3 т/ζ (Ε3ΐ): 254,9 [М-1], 257,9 [М+1].
’Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 9,53 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 1,48 (с, 3Н), 1,411,38 (м, 1Н), 0,67 (м, 2Н), 0,54-0,42 (м, 2Н).
Пример 2. 2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2)
Стадия 1. 2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2)
В атмосфере азота 2-бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (соединение 1) (0,25 г, 0,97 ммоль), дихлорметан (200 мл) и триэтилсилан (0,57 г, 4,86 ммоль) добавляли в реакционную колбу в указанной последовательности. Смесь охлаждали баней с водой со льдом. И трифторуксусную кислоту (1,11 г, 9,72 ммоль) добавляли по каплям. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 млх1) и насыщенным солевым раствором (30 млх3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=50:1), получая 2-бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) в виде бесцветного масла (0,16 г, выход 69%, ВЭЖХ: 96,89%).
М3 т/ζ (Ε3Ι): 240,9 [М-1], 241,9 [М+1].
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,29 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,58 (с, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н), 1,07-0,98 (м, 1Н), 0,61-0,43 (м, 2Н), 0,26-0,16 (м, 2Н).
Пример 3. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3)
- 40 029073
2-Изопропилфенол (3А) (10,00 г, 73,40 ммоль), 3,4-2Н-дигидропиран и дихлорметан (50 мл) добавляли в реакционную колбу. После тщательного перемешивания смеси добавляли пиридиний птолуолсульфонат (1,86 г, 7,40 ммоль) с последующим дополнительным перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 млх3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=500:1), получая 2-(2изопропилфенокси)тетрагидропирана (3В) в виде бесцветного масла (13,4 г, выход: 82,71%, ВЭЖХ: 99,15%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 5,44-5,42 (м, 1Н), 3,94-3,88 (м, 1Н), 3,65-3,62 (м, 1Н), 3,39-3,22 (м, 1Н), 1,90-1,86 (м, 1Н), 1,73-1,67 (м, 2Н), 1,60-1,54 (м, 3Н), 1,25 (2д, 6Н).
Стадия 2. Циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (3С)
В атмосфере азота 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропиран (3В) (10,00 г, 45,40 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (30 мл) добавляли в реакционную колбу. Смесь охлаждали до -20°С баней с сухим льдом. Добавляли 2,5 М Ν-бутиллития (20,00 мл, 50,00 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. ^метокси^-метилципротеронамид (7,00 г, 54,20 ммоль) добавляли при -20°С при охлаждении баней с сухим льдом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) при охлаждении баней с водой со льдом, экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2илоксифенил)метанон (3С) в виде красной жидкости (17,4 г, сырой продукт, ВЭЖХ: 68,00%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (3Ό)
Циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (3С) (17,4 г сырого продукта) и метанол (50 мл) добавляли в реакционную колбу. Смесь охлаждали до 0°С при охлаждении баней со льдом и добавляли раствор соляной кислоты (2 М, 35 мл, 70,00 ммоль), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение получаса. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до достижения рН 6, концентрировали в вакууме, экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (50 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=300:1), получая циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (3Ό) в виде бесцветной жидкости (7,23 г, совокупный выход двух стадий: 78,26%, ВЭЖХ: 96,29%).
Μδ т/ζ (Εδ^: 205,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-3,.): δ 12,98 (с, 1Н), 8,08 (дд, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 3,34-3,26 (м, 1Н), 3,04-3,01 (м, 1Н), 1,19-1,12 (м, 10Н).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е)
- 41 029073
Циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (3Ώ) (10 г, 48,80 ммоль) и сухой толуол (50 мл) добавляли в реакционную колбу в атмосфере азота, смесь охлаждали до -30°С при охлаждении баней с сухим льдом, добавляли раствор метилмагний бромида в гексане (3 М, 49,00 мл, 146,30 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), экстрагировали этилацетатом (100 млх3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1), получая 2-(1-циклопропил-1гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е) в виде желтой жидкости (10,2 г, выход: 95,17%, ВЭЖХ: 97,96%).
Μδ т/ζ (ΕδΙ): 219,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,32 (дд, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 3,43-3,36 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,37-1,31 (м, 1Н), 1,27 (д, 6Н), 0,54-0,39 (м, 4Н).
Стадия 5. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3)
2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (3Е) (3 г, 13,80 ммоль), триэтилсилан (6,42 г, 55,21 ммоль) и дихлорметан (25 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь охлаждали до 30°С баней с сухим льдом, медленно добавляли трифторуксусную кислоту (12,59 г, 110,40 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при температуре ниже 0°С. Смесь экстрагировали дихлорметаном (100 млх3).
Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1), получая 2-(1циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) в виде бесцветной жидкости (2,02 г, выход: 71,63%, ВЭЖХ: 98,58%).
Μδ т/ζ (ΕδΙ): 203,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,13 (дд, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н), 1,26 (д, 6Н), 1,07-1,05 (м, 1Н), 0,58-0,45 (м, 2Н), 0,24-0,16 (м, 2Н).
Стадия 1. 1-(Бут-2-енилокси)-2-втор-бутилбензол (4В)
2-втор-Бутилфенол (4А) (20,00 г, 0,13 моль), безводный диэтиловый эфир (100 мл), кротоновый спирт (14,42 г, 0,20 моль) и трифенилфосфин (52,46 г, 0,20 моль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, диизопропил азодикарбоксилат (40,44 г, 0,20 моль) добавляли медленно по каплям при охлаждении баней со льдом, и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=300:1), получая 1-(бут-2-енилокси)-2-вторбутилбензол (4В) в виде светло-желтого масла (20,40 г, выход: 76,8%). Μδ т/ζ (ΕδΙ): 205,1 [М+1].
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13): δ 7,16 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 5,90-5,69 (м, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 1,75 (дд, 3Н), 1,68-1,50 (м, 2Н), 1,17 (д, 3Н), 0,85 (т, 3Н).
Стадия 2. 2-(Бут-3-ен-2-ил)-6-втор-бутилфенол (4С)
В реакционную колбу добавляли 1-(бут-2-енилокси)-2-втор-бутилбензол (4В) (10,00 г, 0,05 моль), перемешивали при 200°С в течение 4 ч. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (гексан), получая 2-(бут-3-ен-2-ил)-6-втор-бутилфенол (4С) в виде светло-желтого масла (1,74 г, выход 17,4%, ВЭЖХ: 96,50%).
Μδ т/ζ (ΕδΙ): 203,1 [М-1].
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,06 (дд, 1Н), 6,99 (дд, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,14-6,02 (м, 1Н), 5,30-5,16 (м,
- 42 029073
3Н), 3,70-3,57 (м, 1Н), 3,05-2,92 (м, 1Н), 1,72-1,50 (м, 2Н), 1,42 (д, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 0,87 (т, 3Н). Стадия 3. 2-втор-Бутил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 4)
В атмосфере азота дихлорметан (10 мл) добавляли в реакционную колбу, диэтилцинк (1,21 г, 9,80 ммоль) и трифторуксусную кислоту (1,12 г, 9,80 ммоль) медленно добавляли по каплям при охлаждении баней со льдом, смесь перемешивали в течение 30 мин. Метилен йодид (2,63 г, 9,80 ммоль) добавляли при охлаждении баней со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-(бут-3-ен-2-ил)-6-вторбутилфенол (4С) (1,00 г, 4,90 ммоль), перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором соляной кислоты (1 М, 30 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 млх2), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получая 2-втор-бутил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 4) в виде светло-желтого масла (0,60 г, выход: 5 6,6%, ВЭЖХ: 96,87%).
М8 т/ζ (Ε8Σ): 217,1 [М-1].
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,14-7,08 (м, 1Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 2,97-2,84 (м, 1Н), 2,57-2,44 (м, 1Н), 1,74-1,51 (м, 2Н), 1,30 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,10-1,00 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,62-0,40 (м, 2Н), 0,270,10 (м, 2Н).
Пример 5. 2-Циклопропил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 5)
Стадия 1. 2-(Аллилокси)-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (5В)
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) (10,00 г, 41,47 ммоль), карбонат калия (11,46 г, 82,94 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) добавляли в реакционную колбу соответственно, смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 30 мин. Аллилбромид (34,20 г, 300 ммоль) добавляли и перемешивали при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(аллилокси)-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (5В) в виде бесцветного масла (10,50 г, выход: 90,0%).
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): δ 7,41 (дд, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,15-6,07 (м, 1Н), 5,46-5,27 (м, 2Н), 4,45-4,41 (м, 2Н), 2,52-2,44 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н), 1,01-0,95 (м, 1Н), 0,59-0,38 (м, 2Н), 0,25-0,12 (м, 2Н).
Стадия 2. 2-Циклопропил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 5)
2-(Аллилокси)-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (5В) (10,00 г, 35,81 ммоль) и безводный диэтиловый эфир (200 мл) добавляли в реакционную колбу в атмосфере азота. Смесь тщательно перемешивали. Ν-Бутиллитий (30 мл, 2,5 М) медленно добавляли при температуре -75°С при охлаждении баней с сухим льдом и перемешивали при -75°С в течение 1 ч. Ν,Ν,Ν',Ν'-Тетраметилэтилендиамин (9,57 г, 82,37 ммоль) медленно добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (200 млх2), промывали солевым раствором (200 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-циклопропил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 5) в виде желтого масла (480 мг, выход: 6,6%, ВЭЖХ: 99%). М8 т/ζ (Ε8Σ): 201,1 [М-1].
‘Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,19 (дд, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 2,51-2,43 (м, 1Н), 1,77-1,74 (м, 1Н), 1,31 (д, 3Н), 1,12-0,98 (м, 1Н), 0,98-0,95 (м, 2Н), 0,67-0,63 (м, 2Н), 0,63-0,39 (м, 2Н),
- 43 029073
0,24-0,16 (м, 2Н).
Пример 6. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 6)
Стадия 1. 1-Бром-3-(1-циклопропилэтил)-2-(2-метилаллил)окси)бензол (6В)
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) (10,00 г, 41,47 ммоль), карбонат калия (11,46 г, 82,94 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности. Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 30 мин, и добавляли 3 брома-2-метилпропен (34,20 г, 300 ммоль), и смесь перемешивали при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 1-бром-3-(1-циклопропилэтил)-2-(2метилаллил)окси)бензол (6В) в виде бесцветного масла (10,50 г, выход: 90,0%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,39 (дд, 1Н), 7,31 (дд, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 5,14-4,98 (м, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 2,50-2,41 (м, 1Н), 1,88 (с, 3Н), 1,28 (д, 3Н), 0,96-0,94 (м, 1Н), 0,59-0,36 (м, 2Н), 0,22-0, 12 (м, 2Н).
Стадия 2. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 6)
В атмосфере азота 1-бром-3-(1-циклопропилэтил)-2-(2-метилаллил)окси)бензол (6В) (10,57 г, 35,81 ммоль) и безводный диэтиловый эфир (200 мл) добавляли в реакционную колбу. Смесь тщательно перемешивали и охлаждали до -75°С баней с сухим льдом. Ν-бутиллитий (30 мл, 2,5 М) медленно добавляли к смеси, с последующим перемешиванием в течение 1 ч при -75 °С. Медленно добавляли Ν,Νтетраметилэтилендиамин (9,57 г, 82,37 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры после добавления и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), и экстрагировали этилацетатом (200 млх2), промывали солевым раствором (200 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(1-циклопропилэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 6) в виде желтого масла (600 мг, выход: 8,0%, ВЭЖХ: 97%).
М8 т/ζ (Ε8Σ): 215,1 [М-1].
1Н ЯМР (300 МГц, СТ0С13): δ 7,22 (дд, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6, 86 (т, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 2,54-2,46 (м, 1Н), 1,35-1,05 (м, 6Н), 0,83-0,81 (м, 1Н), 0,57-0,54 (м, 4Н), 0,42-0,39 (м, 2Н), 0,23-0,18 (м, 2Н).
Пример 7. 2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 7)
- 44 029073
Стадия 1. 2-(2-Изопропилфенокси)тетрагидропиран (7В)
2-Изопропилфенол (3А) (1,5 кг, 11,01 моль) и дихлорметан (6 л) добавляли в реакционную колбу, смесь тщательно перемешивали и добавляли пиридиний толуол-4-сульфонат (276,78 г, 1,10 моль). 2Н3,4-дигидропиран (1,39 кг, 16,52 моль) добавляли по каплям при охлаждении баней с водой со льдом, и затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой (2 лх3), раствором гидроксида натрия (2 лх4), водой (2 лх2), солевым раствором (2 лх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 2-(2изопропилфенокси)тетрагидропиран (7В) (сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Циклобутил(3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)метанон (7С)
В атмосфере азота 2-(2-изопропилфенокси)тетрагидропиран (7В) (33,00 г, сырой продукт) и тетрагидрофуран (150 мл) добавляли в реакционную колбу, охлаждали до -35°С баней с сухим льдом, медленно добавляли по каплям Ν-бутиллитий (72 мл, 2,5 М), и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Ν-Метокси Ν-метилциклобутанкарбоксамид (30,00 г, 210,00 ммоль) медленно добавляли при -35°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. При охлаждении баней с водой со льдом реакционную смесь гасили раствором насыщенного хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом (150 млх2), промывали солевым раствором (200 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая циклобутил (3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)метанон (7С) в виде красного масла (сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (7Ό)
При охлаждении баней с водой со льдом, циклобутил(3-изопропил-2-(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)метанон (7С) (50,00 г, сырой продукт) растворяли в растворе соляной кислоты в метаноле (1 М, 120 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) до рН 6~7, концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом (120 млх2), промывали насыщенным солевым раствором (100 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил) метанон (7Ό) в виде желтого масла (15,00 г, выход: 4 5,9%).
Μδ т/ζ (ΕδΣ): 217,1 [М-1].
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 12,84 (с, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,39 (дд, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 4,09-4,00 (м, 1Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 2,51-2,42 (м, 2Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 2,15-2,03 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,24 (д, 6Н).
Стадия 4. 2-(1-Циклобутил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (7Ε)
I ОН ОН
В атмосфере азота циклобутил(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (7Ό) (12,00 г, 54,97 ммоль) и тетрагидрофуран (36 мл) добавляли в реакционную колбу, добавляли метилмагний бромид (46 мл, 3 М) при охлаждении баней со льдом, перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (120 млх2), промывали насыщенным солевым раствором (100 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50/1), получая 2-(1-циклобутил-1гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (7Е) в виде твердого вещества белого цвета (11,20 г, выход: 86,8%).
- 45 029073
М8 т/ζ (Ε8Σ): 233,2 [М-1].
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС^): δ 7,11 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 3,40-3,33 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 6Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,23 (д, 6Н).
Стадия 5. 2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 7)
2-(1-Циклобутил-1-гидроксиэтил)-6-изопропилфенол (7Е) (10,40 г, 44,40 ммоль) и дихлорметан (100 мл) добавляли в реакционную колбу, добавляли триэтилсилан (10,30 г, 88,80 ммоль), перемешивали в течение 10 мин. Охлаждали до -35°С баней с сухим льдом, медленно добавляли трифторуксусную кислоту (40,50 г, 355,20 ммоль) и перемешивали в течение 40 мин, обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Органический слой объединяли, добавляли тетрабутиламмоний фторид (11,60 г, 44,40 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(1-циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 7) в виде светло-желтой жидкости (8,20 г, выход: 84,5%, ВЭЖХ: 98%). М8 т/ζ (Е8Г): 217,2 [М-1].
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ 7,03 (дд, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 4,74 (с, 1Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 2,97-2,89 (м, 1Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,16-2,13 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 4Н), 1,70-1,49 (м, 1Н), 1,26 (д, 6Н), 1,14 (д, 3Н).
Пример 8. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-метоксифенол (соединение 8)
Стадия 1. 2-(2-Метоксифенокси)тетрагидропиран (8В)
4-Бром-2-метоксифенол (8А) (200 г, 1,6 моль, ЛХ/Ш СНет1са1 Со.), пиридиний толуол-4-сульфонат (40,4 г, 0,16 моль, СНетНп) и дихлорметан (1,6 л) добавляли в реакционную колбу соответственно. При комнатной температуре, дигидропиран (203,3 г, 2,4 мол, ЭЕМО МеШса1 ТесН) медленно добавляли в реакционную смесь и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь промывали раствором гидроксида натрия (1 М, 1 лх3), водой (1 лх2) и насыщенным раствором хлорида натрия (1 лх1), органический слой объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая 2(2-метоксифенокси)тетрагидропиран (8В) в виде красной жидкости (280 г, выход: 84,4%, ВЭЖХ: 98,65%).
М8 т/ζ (Ε8Σ): 209. (М+1).
1Н ЯМР (СОСЦ. 400 МГц): δ 1,59-1,86 (м, 4Н), 1,87-3,00 (м, 3Н), 3,03-3,61 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 5,37 (т, 1Н), 6,86-6,99 (м, 3Н), 7, 12-7, 14 (м, 1Н).
Стадия 2. Циклопропил-(3-метокси-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (8С)
В реакционную колбу 2-(2-метоксифенокси)тетрагидропиран (8В) (200 г, 0,96 моль) и тетрагидрофуран (1000 мл) добавляли в атмосфере азота, охлаждали до -20°С баней с ацетоном и сухим льдом, медленно по каплям добавляли н-бутиллитий (460 мл, 1,15 моль, 2,5 М, Епегду СНет1са1), перемешивали при -10°С в течение 2 ч. №Метил^-метоксиацетамид (186 г, 1,44 моль) добавляли и перемешивали в тече- 46 029073
ние ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1000 мл), органическую фазу собирали, промывали водой (1000 млх 2), солевым раствором (1000 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, получая циклопропил-(3-метокси-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (8С) в виде красной жидкости (280 г, сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. Циклопропил-(2-гидрокси-3-метоксифенил)метанон (8Ό)
Циклопропил-(3-метокси-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (8С) (280 г, 1,01 моль) добавляли в реакционную колбу, раствор соляной кислоты в метаноле (1 М, 560 мл) добавляли при охлаждении баней со льдом, перемешивали в течение 30 мин. Карбонат натрия добавляли, чтобы довести рН до приблизительно 7. Добавляли воду (200 мл), водный слой экстрагировали этилацетатом (100 млх3), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 млх2). Органическую фазу объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали, получая циклопропил-(2-гидрокси-3метоксифенил)метанон (8Ό) (190 г, выход: 98,4%) в виде красной жидкости.
М8 т/ζ (Ε8Σ): 191,0 [М-1].
1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ 1,1-1,14 (м, 4Н), 2,95-3,01 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 6,91 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 12,22 (с, 1Н).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-метоксифенол (8Е)
В реакционную колбу циклопропил-(2-гидрокси-3-метоксифенил)метанон (8Ό) (190 г, 988,5 ммоль) и тетрагидрофуран (1 л) добавляли в атмосфере азота, охлаждали до -10°С баней этанол-сухой лед, медленно добавляли метилмагний бромид (823 мл, 2,47 моль), перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (300 мл), органический слой промывали водой (300 млх2) и солевым раствором (300 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=20:1), получая 2-(1-циклопропил-1гидроксиэтил)-6-метоксифенол (8Е) в виде твердого вещества желтого цвета (65 г, выход: 31,7%). М8 т/ζ (Ε8Σ): 207,1 (М-1).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц): δ 0,19-0,41 (м, 4Н), 1,40-1,47 (м, 1Н), 1,49 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 9,40 (с, 1Н).
Стадия 5. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-метоксифенол (соединение 8)
ОН ι
В реакционную колбу добавляли 2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-метоксифенол (8Е) (64 г, 307,3 ммоль) и тетрагидрофуран (1000 мл). Триэтилсилан (72 г, 614,7 ммоль, Епегду Сйеш1са1) медленно добавляли при -30°С при охлаждении баней сухой лед-этанол, перемешивали в течение 10 мин, медленно добавляли трифторуксусную кислоту (280 г, 2,46 моль, Л§1аТесй), перемешивали в течение 20 мин и затем реакцию останавливали. рН реакционной смеси доводили до приблизительно 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяли с последующим добавлением тетрабутиламмоний фторида (40 г, 150 ммоль, ЭЕМО шеά^са1 Тесй) и перемешиванием в течение 2 ч. Органический слой промывали водой (150х2) и солевым раствором (150 млх2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1), получая 2-(1циклопропилэтил)-6-метоксифенол (соединение 8) в виде желтой жидкости (38 г, выход: 64,6%, ВЭЖХ: 93%).
М8 т/ζ (Ε8Σ): 193 (М+1).
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц): δ 0,15-1,54 (м, 4Н), 1,0,3-1,05 (м, 1Н), 1,31 (дд, 3Н), 2,4-2,47 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 5,68 (с, 1Н), 6,71 (д, 1н), 6,80 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н).
- 47 029073
Пример 9. 2-(1-Циклопропилпропил)-б-изопропилфенол (соединение 9)
Стадия 1. Ν-Метокси Ν-метилциклопропанкарбоксамид (9В)
Ν-0
/ \
НО-Диметилгидроксиламин гидрохлорид (б15,8б г, б,31 моль) и дихлорметан (б л) добавляли в реакционную колбу, с последующим добавлением триэтиламина (1,34 кг, 13,20 моль) по каплям при 10°С при охлаждении баней с сухим льдом. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 мин. После добавления хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты (9 А) (б00 г, 5,74 моль) при 0°С реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь последовательно промывали 1 М соляной кислотой (2 лх3), раствором гидроксида натрия (0,5 М, 1 лх1), водой (1 лх2), солевым раствором (1 л х2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая Ν-метокси Νметилциклопропанкарбоксамид (9В) в виде бесцветного масла (1,25 кг, сырой продукт).
Стадия 2. Циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (9С)
2-(2-Изопропилфенокси)тетрагидропиран (7В) (1 кг, 4,54 моль) и тетрагидрофуран (5 л) добавляли в реакционную колбу в атмосфере азота. Затем н-бутиллитий (2,18 л, 5,45 моль) медленно по каплям добавляли при -20°С при охлаждении баней сухой лед-вода. После завершения добавления раствор нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. Ν-метокси-Ыметилциклопропанкарбоксамид (9В) (821 г, б,3б моль) медленно добавляли к реакционной смеси по каплям при -20°С и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 л), перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (5 лх2), промывали солевым раствором (5 лх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая циклопропил-(3изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (9С) (1,4 кг, сырой продукт), который использовали на следующей стадии.
Стадия 3. Циклопропил-(2-гидрокси-3-изопропилфенил)метанон (9Ό)
Циклопропил-(3-изопропил-2-тетрагидропиран-2-илоксифенил)метанон (9С) (1,5 кг, 5,2 моль) добавляли в реакционную колбу, охлаждали до -20°С при охлаждении баней с сухим льдом, раствор соляной кислоты (180 мл) в метаноле (2 л) добавляли медленно по каплям, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, добавляли воду (1 л) и перемешивали достаточное время. После отстаивания и разделения, водную фазу экстрагировали этилацетатом (1,5 лх2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (2 лх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, получая циклопропил-(2-гидрокси-3изопропилфенил)метанон (9Ό) (1,15 кг, сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 48 029073
Стадия 4. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксипропил)-6-изопропилфенол (9Е)
Циклопропил-(2-гидрокси 3-изопропилфенил)метанон (9Ό) (5,0 г, 24,48 ммоль) и тетрагидрофуран (25 мл) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, этилмагнийбромид (3 М, 20 мл, 61,20 ммоль) добавляли медленно по каплям при охлаждении баней с водой со льдом, перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 млх2), промывали насыщенным солевым раствором (20 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=100:1 х 10:1), получая 2-(1-циклопропил-1-гидроксипропил)-6-изопропилфенол (9Е) (4,5 г, выход: 79%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,43 (уш.с, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 3,30-3,37 (м, 1Н), 1,80-2,04 (м, 2Н), 1,36-1,45 (м, 1Н), 1,21-1,26 (м, 6Н), 0,93 (т, 3Н), 0,50-0,58 (м, 1Н), 0,47-0,50 (м, 2Н),
2-(1-Циклопропил-1-гидроксипропил)-6-изопропилфенол (9Е) (3,0 г, 12,80 ммоль), триэтилсилан (3,0 г, 25,60 ммоль) и дихлорметан (15 мл) добавляли в реакционную колбу, трифторуксусную кислоту (7,6 мл, 102,42 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении баней сухой лед-этанол, перемешивали в течение 1 ч при -30°С. Добавляли дихлорметан (30 мл). Смесь промывали водой (20 млх1), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 млх1) и насыщенным солевым раствором (20 млх1). К объединенным органическим фазам добавляли раствор тетрабутиламмоний фторида в тетрагидрофуране (1 М, 12 мл, 12,03 ммоль), и образовавшуюся смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, и затем добавляли дихлорметан (20 мл), промывали водой (15 млх2), солевым раствором (15 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=100:1), получая 2-(1-циклопропилпропил)-6изопропилфенол (соединение 9) в виде бесцветного масла (1,0 г, выход: 32%, ВЭЖХ: 99,3%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,03-7,07 (м, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 3,11-3,18 (м, 1Н), 2,20-2,25 (м, 1Н), 1,75-1,77 (м, 2Н), 1,26 (д, 6Н), 1,05-1,07 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,55-0,62 (м, 1Н), 0,36-0,42 (м, 1Н), 0,19-0,25 (м, 1Н), 0,04-0,10 (м, 1Н).
Пример 11. 2-(Дициклопропилметил)-6-изопропилфенол (соединение 11)
9ϋ 11В Соединение 11
Стадия 1. 2-[Дициклопропил(гидрокси)метил]-6-изопропилфенол (11В)
Циклопропил-(2-гидрокси 3-изопропилфенил)метанон (90) (10 г, 48,9 ммоль) и тетрагидрофуран (40 мл) добавляли в реакционную колбу, раствор циклопропил магний бромида (122 мл, 122,4 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении баней сухой лед-этанол. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч, поддерживая внутреннюю температуру 0°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), перемешивали в течение 10 мин и затем отстаивали, органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (200 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=30:1), получая 2[дициклопропил(гидрокси)метил]-6-изопропилфенол (11В) (4 г, выход: 31%, ВЭЖХ: 79,29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,45 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,11 (дд, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 3,32-3,35 (м, 1Н), 1,21-1,26 (м, 8Н), 0,61-0,64 (м, 4Н), 0,39-0,40 (м, 4Н).
- 49 029073
Стадия 2. [2-(Дициклопропилметил)-6-изопропилфенокси]триэтилсилан (соединение 11)
2-[Дициклопропил(гидрокси)метил]-6-изопропилфенол (11В) (2,0 г, 8,12 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляли в реакционную колбу, добавляли триэтилсилан (1,9 г, 16,24 ммоль) и медленно по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (3,7 г, 32,47 ммоль) при охлаждении баней сухой лед-этанол. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 3 ч, поддерживая температуру при -10°С. Реакционную смесь промывали водой (10 млх1) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 млх1) в этой последовательности. Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 30 мин, фильтровали. Фильтрат помещали в реакционную колбу, тетрабутиламмоний фторид (1,3 г, 4,06 ммоль) добавляли в фильтрат и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали водой (10 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1), получая [2-(дициклопропилметил)-6изопропилфенокси]триэтилсилан (соединение 11) (0,2 г, выход: 11%, % ВЭЖХ: 95,40). М8 т/ζ (Ε8Ι): 229,1 [М-1].
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,06-7,10 (м, 2Н), 6,88 (т, 1Н), 5,10 (уш., 1Н), 3,17-3,21 (м, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,26 (д, 6Н), 1,11-1,15 (м, 2Н), 0,55-0,62 (м, 2Н), 0,39-0,46 (м, 2Н), 0,28-0,34 (м, 2Н), 0,12-0,18 (м, 2Н).
Пример 12. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенол (соединение 12)
Стадия 1. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенол (соединение 12)
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) (5,6 г, 23,2 ммоль) добавляли в реакционную колбу в атмосфере азота, Ν-бутиллитий (2,5 М, в н-гексане, 23,2 мл, 58,1 ммоль) добавляли по каплям в реакционную колбу при -10°С при охлаждении баней сухой лед-этанол. После добавления реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч и затем добавляли по каплям ацетон (5,4 г, 92,9 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и концентрировали при пониженном давлении, чтобы удалить тетрагидрофуран, экстрагировали этилацетатом (100 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (100 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1^30:1), получая 2-(1-циклопропилэтил)-6-(1-гидрокси1-метилэтил)фенол (соединение 12) в виде светло-желтой жидкости (3,30 г, выход: 65%, % ВЭЖХ:96,08). М8 т/ζ (Ε8ΐ): 219,1 [М-1].
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 0,16-0,22 (м, 2Н), 0,37-0,40 (м, 1Н), 0,51-0,57 (м, 1Н), 1,00-1,05 (м, 1Н), 1,29 (д, 3Н), 1,68 (с, 6Н), 2,49-2,57 (м, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,24-7,26 (м, 1Н), 9,0 (с, 1Н).
Пример 13. 2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (соединение 13)
- 50 029073
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) (100 г, 414,72 ммоль) и ацетон (500 мл) добавляли в реакционную колбу, карбонат калия (57,32 г, 414,72 ммоль) и бензилбромид (57,75 г, 456,20 ммоль) добавляли после тщательного перемешивания. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1), получая 2бензилокси-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (13В) (сырой продукт, 128 г, выход: 92,2%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,44-7,34 (м, 7Н) 7,03-6,99 (т, 1Н), 4,95-4,85 (м, 2Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 1,24 (д, 3Н), 0,95-0,90 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,35-0,32 (м, 1Н), 0,17-0,07 (м, 2Н).
Стадия 2. [2-Бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (13С)
В атмосфере азота 2-бензилокси-1-бром-3-(1-циклопропилэтил)бензол (13В) (128 г, 386,42 ммоль, сырой продукт) и тетрагидрофуран (500 мл) добавляли в реакционную колбу, н-бутиллитий (37,13 г, 579,63 ммоль) добавляли медленно по каплям при -78°С при охлаждении баней сухой лед-ацетон и перемешивали в течение 1 ч -78°С. Ν-Метокси Ν-метилципротеронамид (74,86 г, 579,63 ммоль, Ада ТесН) добавляли и перемешивали в течение 4 ч при -78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), экстрагировали этилацетатом (500 млх4). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая [2-бензилокси-3-(1циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (13С) в виде желтого масла (144 г, сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 3. 1-[2-Бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]-1-циклопропилэтанол (13Ό)
В атмосфере азота [2-бензилокси-3-(1-циклопропилэтил)фенил]циклопропилметанон (13С) (сырой продукт, 144 г, 449,4 ммоль) и тетрагидрофуран (500 мл) добавляли в реакционную колбу. Затем метилмагний бромид (69,66 г, 584,22 ммоль) добавляли к предыдущему раствору при охлаждении баней с водой со льдом. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), экстрагировали этилацетатом (500 млх3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=10:1), получая 2-(1-циклопропилэтил)-6-(1-гидрокси-1метилэтил)фенол (13Ό) (80 г, выход: 57%, % ВЭЖХ: 95,7) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,43-7,13 (м, 8Н), 4,99-4,89 (м, 2Н), 4,6 (д, 1Н), 2,53-2,49 (м, 1Н), 1,591,56 (м, 3Н), 1,36-1,24 (м, 3Н), 0,95-0,96 (м, 1Н), 0,35-0,18 (м, 8Н).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил) фенол (13Е)
2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенол (13Ό) (80 г, 237 ммоль), этанол (200 мл) и Ρά/С (4 г, 10% Ρά (мас./мас.)) добавляли в реакционную колбу. Колбу дегазировали и снова заполняли азотом три раза и затем загружали водородом три раза. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 12 ч. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат
- 51 029073
(об./об.)=50:1), получая 2-(1-циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (13Е) в виде бесцветного масла (3,6 г, выход: 71,43%, % ВЭЖХ:97,8). М3 т/ζ (Ε3Ι): 245 [М-1].
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 10,24 (д, 1Н), 7,15-7,12 (м, 1Н), 7,02-7,00 (дд, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,50 (д, 1Н), 2,43-2,27 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,28-1,19 (м, 1Н), 1,19 (д, 3Н), 1,03-1,01 (м,1Н), 0,37-0,05 (м, 8Н).
Стадия 5. 2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (соединение 13)
2-(1-Циклопропилэтил)-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил) фенол (13Е) (120 г, 407,12 ммоль) и дихлорметан (500 мл) добавляли в реакционную колбу, триэтилсилан (113,28 г, 97 4,24 ммоль) добавляли по каплям при 0°С и перемешивали в течение 15 мин. Трифторуксусную кислоту (222,17 г, 1,95 моль) добавляли по каплям частями в бане с водой со льдом. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 5 мин, отстаивали и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 млх3), добавляли тетрабутиламмоний фторид (127,16 г, 487,12 ммоль) и перемешивали в течение еще 12 ч при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли воду (300 мл) и затем отстаивали. Органическую фазу промывали водой (100 млх3), насыщенным солевым раствором (100 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получая 2,6бис-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 13) в виде желтого масла (70 г, выход: 62,5%, % ВЭЖХ: 9 6,78).
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,15 (т, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 2,54-2,19 (м, 2Н), 1,31 (д, 6Н), 1,08-1,04 (м, 2Н), 0,53-0,43 (м,4Н), 0,21-0,17 (м, 4Н).
Пример 14. 2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 14)
2-(1-Циклобутилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 7, 800 мг) разделяли, получая соединение 14 и соединение 15. Условия получения: прибор: А§йеп1, 1260/^ΗΥ^0371 (4-1); колонки: СШКЛЬРАК ΑΏН (4,6x250 мм, 5 мкМ); номер: АО-Н-44В; мобильная фаза: гексан; поток: 1,0 мл/мин, обратное давление: 100 бар, температура колонки 35°С, длина волны 210 нм. Два оптических изомера были получены, пик 1 (время удерживания: 12,93 мин, 340 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%), пик 2 (время удерживания: 15,55 мин, 360 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%) препаративная хиральная ВЭЖХ. (соединение 7 представляло собой рацемическую смесь, которая имела только один хиральный центр. Поэтому только два оптических изомера, соединение 14 и соединение 15, были получены после разделения. Следующие описанные соединения (кроме соединения 13) все относятся только к двум существующим оптическим изомерам. Повторные объяснения в дальнейшем тексте не приводятся.
Пик 1: М3 т/ζ (Ε3Ι): 217,1 [М-1].
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,05 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 3,22-3,12 (м, 1Н),
2.99- 2,92 (м, 1Н), 2,63-2,53 (м, 1Н), 2,19-2,13 (м, 1Н), 1,93-1,73 (м, 4Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,28 (д, 6Н), 1,16 (д, 3Н).
Пик 2: М3 т/ζ (Ε3Ι): 217,1 [М-1].
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,05 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 3,20-3,12 (м, 1Н),
2.99- 2,91 (м, 1Н), 2,59-2,57 (м, 1Н), 2,17-2,16 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 4Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,28 (д, 6Н), 1,16 (д, 3Н).
Пример 16. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16)
- 52 029073
Пример 17. 2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 17)
Получение соединений 16 и 17.
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (600 мг) разделен. Условия получения: прибор: 1260/СНУЮ404 АдРеп!; колонки: С1 ПКА1.РАК ΘΙ-Η (4,6x250 мм, 5 мкМ); номер: ΘΙ-Η-27; мобильная фаза А: изопропанол, В: гексан, поток: 1,0 мл/мин, обратное давление: 100 бар, температура колонки 35°С, длина волны 210 нм).
После разделения были получены два оптических изомера: пик 1 (время удерживания: 10,72 мин, 280 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%), пик 2 (время удерживания: 13,58 мин, 280 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%).
Пик 1: М8 т/ζ (Б8Й: 203,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСй): δ 7,14 (дд, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 1,33 (д, 6Н), 1,28 (д, 3Н), 1,10-1,05 (м, 1Н), 0,60-0,58 (м, 1Н), 0,49-0,46 (м, 1Н), 0,25-0,18 (м, 2Н).
Пик 2: М8 т/ζ (Б8Й: 203,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,14 (дд, 1Н), 7,08 (дд, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 4,93 (с, 1Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н), 1,28 (д, 3Н), 1,10-1,04 (м, 1Н), 0,60-0,58 (м, 1Н), 0,49-0,46 (м, 1Н), 0,25-0,18 (м, 2Н).
Пример 18. 2,6-бис-[(1К)-1-Циклопропилэтил] фенол (соединение 18)
Пример 20. 2,6-бис-[(18)-1-Циклопропилэтил] фенол (соединение 20)
Получение соединений 18, 19 и 20.
2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (соединение 13) (4,8 г, 14,2 ммоль) разделяли способом хиральной ВЭЖХ (условия: колонка СЫга1 С1 ПКА1.РАК ΘΖ-Η. мобильная фаза: гексан/изопропанол (об./об.)=100:0, скорость потока 1,0 мл/мин, УФ=214 нм, температура колонки 35°С), чтобы собрать три фракции, которые соответствовали 15,7, 16,8 и 21,3 мин соответственно, концентрировали при пониженном давлении, получая пик 1 (твердое вещество белого цвета, 710 мг, выход: 59,1%, ВЭЖХ: 96,89%, хиральная ВЭЖХ: 97,92%), пик 2 (желтое масло, 1,3 г, выход: 54,16%, ВЭЖХ: 97,50%, хиральная ВЭЖХ: 99,33%), пик 3 (твердое вещество белого цвета, 720 мг, выход: 60%, ВЭЖХ: 95,55%, хиральная ВЭЖХ: 98,48%).
Соединение 13 имело два хиральных центра, таким образом, после разделения были получены три оптических изомера, которые представляли собой соединения 18, 19 и 20 соответственно.
Пик 1: М8 т/ζ (Е8Й: 229,2 [М-1].
1Н ЯМР: (400 МГц, СОСЙ): δ 7,13 (д, 2Н), 6,90 (т, 1Н), 5,06 (с, 1Н), 2,52-2,48 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,06-1,02 (м, 2Н), 0,55-0,42 (м,4Н), 0,22-0,16 (м, 4Н).
Пик 2: М8 т/ζ (Б8Й: 229 [М-1].
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСБ): δ 7,13 (д, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 2,54-2,47 (м, 2Н), 1,30 (д, 6Н), 1,06-1,03 (м, 2Н), 0,53-0,42 (м,4Н), 0,20-0,15 (м, 4Н).
Пик 3: М8 т/ζ (Б8Й: 229,2 [М-1].
1Н ЯМР: (400 МГц, СОСЙ): δ 7,13 (д, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 5,05 (с, 1Н), 2,53-2,46 (м, 2Н), 1,29 (д, 6Н), 1,05-1,01 (м, 2Н), 0,56-0,42 (м,4Н), 0,20-0,14 (м, 4Н).
- 53 029073
Пример 21. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 21)
Стадия 1. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21В)
В атмосфере азота магний (2,68 г, 110,17 ммоль) и небольшое количество йода добавляли в реакционную колбу. Циклобутилбромид (10,66 г, 88,14 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) медленно вводили в колбу с поддержанием небольшого кипения. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли 2-гидроксиацетофенон (21 А) (3,00 г, 22,03 ммоль) и затем перемешивали при 30°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 млх 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=10:1), получая 2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21В) в виде светло-желтой жидкости (3,0 г, выход: 7 6,3%).
Μδ т/ζ (Ε8Σ): 177,1 (М-1).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 7,26-7,14 (м, 2Н), 6,91-6,80 (м, 2Н), 4,78 (с, 1Н), 1,41 (с, 3Н), 1,39-1,36 (м, 1Н), 0,68-0,36 (м, 4Н).
Стадия 2. 2-Бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21 С)
2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21В) (7,98 г, 44,77 ммоль), диизопропиламин (0,45 г, 4,48 ммоль) и дихлорметан (60 мл) добавляли в реакционную колбу, Ν-бромсукцинимид (7,96 г, 44,77 ммоль) добавляли частями при 0°С при охлаждении баней с водой со льдом и перемешивали при 0°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили раствором бисульфита натрия (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=50:1), получая 2-бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21С) в виде твердого вещества белого цвета (2,6 г, выход: 22,6%).
Μδ т/ζ (Ε8Σ): 225,1 (М-1).
Стадия 3. 1-[3-Бром-2-(2-метилаллилокси)фенил]-1-циклопропилэтанол (21 Ό)
2-Бром-6-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)фенол (21 С) (0,50 г, 1,94 ммоль), карбонат калия (0,54 г, 3,8 8 ммоль) и ацетонитрил (30 мл) добавляли в реакционную колбу и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. 3-бром-2-метилпропен (0,29 г, 2,13 ммоль) добавляли и перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. К остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх3), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 млх 3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=40:1), получая 1-[3-бром2-(2-метилаллилокси)фенил]-1-циклопропилэтанол в виде светло-желтой жидкости (21 Ό) (0,45 г, выход: 75,0%). Μδ т/ζ (Ε8Σ): 295,1 (М-17+1).
- 54 029073
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,49-7,45 (м, 2Н), 6,98 (т, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 4,62-4,63 (м, 2Н), 3,90 (с, 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 1,41-1,26 (м, 1Н), 0,59-0,36 (м, 4Н).
Стадия 4. 2-(1-Циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 21)
В атмосфере азота 1-[3-бром-2-(2-метилаллилокси) фенил]-1-циклопропилэтанол (21Ό) (0,40 г, 1,29 ммоль) и сухой тетрагидрофуран (20 мл) добавляли в реакционную колбу, раствор н-бутиллития в тетрагидрофуране (1,5 мл, 3,86 ммоль) добавляли по каплям при -70°С при охлаждении баней с сухим льдом и затем перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Ν,Ν,Ν',Ν'-Тетраметилэтилендиамин добавляли при -70°С. После завершения добавления смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл), экстрагировали этилацетатом (30 млх3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат (об./об.)=100:1), получая 2-(1-циклопропил-1-гидроксиэтил)-6-(1-метилциклопропил)фенол (соединение 21) в виде светло-желтой жидкости (0,19 г, выход: 66,0%, ВЭЖХ: 99,5%).
Μδ т/ζ (ΕδΣ): 231,1 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,49 (дд, 1Н), 7,20 (дд, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 3,69 (с, 1Н), 1,69 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,44-1,25 (м, 3Н), 0,88-0,85 (м, 3Н), 0,50-0,43 (м, 4Н).
Пример 22. δ-2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 22)
Получение соединений 22 и 23.
2-Бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 2) (600 мг) разделяли в условиях получения: АдПепр 1260/БН^10371 (4-1); СНГКАБРАК ΑΌ-Н (4,6х250 мм, 5 мкМ); номер: АЭ-Н-44В; мобильная фаза: гексан, поток 1,0 мл/мин, обратное давление: 100 бар, температура колонки 35°С, длина волны 210 нм.
После разделения были получены два оптических изомера, пик 1 (время удерживания: 5,57 мин, 230 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%), пик 2 (время удерживания: 5,83 мин, 200 мг, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%).
Пик 1: Μδ т/ζ (ΕδΣ):240,9 [М-1], 241,9 [М+1].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,29 (дд, 1Н, Аг-Н), 7,25 (дд, 1Н, Аг-Н), 6,79 (т, 1Н, Аг-Н), 5,58 (с, 1Н, О), 2,48-2,40 (м, 1Н, СН), 1,29 (д, 3Н, СН3), 1,07-0,98 (м, 1Н, СН), 0,61-0,43 (м, 2Н, СН2), 0,26-0,16 (м, 2Н, СН2).
Пик 2: Μδ т/ζ (Ε8Σ):240,9 [М-1], 241,9 [М+1].
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,29 (дд, 1Н, Аг-Н), 7,25 (дд, 1Н, Аг-Н), 6,79 (т, 1Н, Аг-Н), 5,58 (с, 1Н, О), 2,48-2,40 (м, 1Н, СН), 1,29 (д, 3Н, СН3), 1,07-0,98 (м, 1Н, СН), 0,61-0,43 (м, 2Н, СН2), 0,26-0,16 (м, 2Н, СН2).
Пример 24. 2-втор-Бутил-6-(К)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 24)
- 55 029073
Стадия 1. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метилпропил)фенол (24В)
ОН ОН ζ
2-Бром-6-(1К)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 23) (10,0 г, 0,04 моль) добавляли в сухой тетрагидрофуран (50 мл), раствор н-бутиллития в гексане (50 мл, 0,12 моль, 2,5 М) добавляли в смесь в атмосфере азота и перемешивали в течение 40 мин при температуре ниже 0°С. Бутанон (4,5 г, 0,06 моль) добавляли по каплям и перемешивали в течение 30 мин при -10°С и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) при 0-5°С, отстаивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (40 млх2). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1 —>50:1), получая 2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метилпропил)фенол (24В) в виде светло-желтой жидкости (6,8 г, выход: 70%).
Стадия 2. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-втор-бутилфенол (соединение 24)
Раствор 2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-(1-гидрокси-1-метилпропил)фенола (24В) (6,0 г, 0,026 моль) добавляли в дихлорметан (30 мл), триэтилсилан (6,0 г, 0,05 моль) добавляли в смесь в атмосфере азота. Трифторуксусную кислоту (11,7 г, 0,1 моль) добавляли по каплям при температуре ниже -30°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре ниже 5°С. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), отстаивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 млх2). Тетрабутиламмоний фторид тригидрат (4 г, 0,013 моль) добавляли к объединенным органическим экстрактам и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли воду (20 мл), перемешивали в течение 3 мин, отстаивали и разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 млх3), объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=100:1-50:1), получая 2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-втор-бутилфенол (соединение 24) в виде светло-желтой жидкости (2,8 г, выход: 50%, ВЭЖХ: 97,43%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,11 (дт, 1Н), 7,01 (дд, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 4,88 (уш., 1Н), 2,91-2,89 (м, 1Н), 2,52-2,50 (м, 1Н), 1,67-1,57 (м, 2Н), 1,30 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,06-1,04 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,58-0,53 (м, 1Н), 0,48-0,44 (м, 1Н), 0,21-0,17 (м, 2Н).
М8 т/ζ (Ε8Α 217,3 [М-1].
Пример 25. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(18)-1-метилпропил] фенол (соединение 25)
ОН
Пример 26. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-метилпропил] фенол (соединение 26)
Получение соединений 25 и 26.
2-втор-Бутил-6-(К)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 24) (1 г) разделяли в условиях получения: прибор: Οΐ1δοη ОХ-281/С11-У-С0630. Колонка: СШКАБРАК О.1-11 (4,6x150 мм, 5 мкМ); мобильная фаза: гексан/изопропанол (об./об .=100/0); скорость потока 1 мл/мин, обратное давление: 100 бар, температура колонки 35°С, длина волны 210 нм).
Два оптических изомера были получены хиральным разделением: пик 1 (0,35 г, время удерживания: 4,977 мин, светло-желтое масло, энантиомерный избыток, 99%), пик 2 (0,32 г, время удерживания: 5,2 80 мин, светло-желтая жидкость, энантиомерный избыток, 98%).
- 56 029073
Пример 27. 2-втор-Бутил-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 27)
В атмосфере азота 8-2-бром-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 22) (30,0 г, 0,12 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (300 мл), раствор н-бутиллития (2,5 М в гексане, 0,36 моль) добавляли по каплям в смесь. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре ниже 0°С, бутанон (55,7 мл, 0,62 моль) добавляли по каплям в смесь, и смесь перемешивали в течение 30 мин при -10°С, и давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (70 мл) при 0-5°С, отстаивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 млх2). Объединенные слои промывали насыщенным солевым раствором (50 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=100:1~50:1), получая сырой продукт (35,5 г).
К раствору сырого продукта (33,0 г) из предыдущей стадии в дихлорметане (165 мл) добавляли триэтилсилан (32,75 г, 0,24 моль) в атмосфере азота, и трифторуксусную кислоту (64,23 г, 0,4 8 моль) добавляли по каплям в смесь при температуре ниже -30°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл), отстаивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 млх2). К объединенным органическим экстрактам добавляли тетрабутиламмоний фторид тригидрат (100 г, 0,28 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли воду (500 мл), перемешивали в течение 3 мин, отстаивали и разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 млх3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 млх1), высушивали над безводным сульфатом натрия в течение 10 мин и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=100:1-50:1), получая 2-втор-бутил-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 27) в виде светло-желтой жидкости (10,1 г, совокупный выход этих двух стадий: 37%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,09-7,12 (м, 1Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,29 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,530,58 (м, 1Н), 0,43-0,49 (м, 1Н), 0,16-0,23 (м, 2Н).
М8 М/Ζ (Е8Ц: 217,3 (М-1).
Пример 28. 2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-[(18)-1-метилпропил]фенол (соединение 28)
Пример 29. 2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-метилпропил]фенол (соединение 29)
Получение соединений 28 и 29.
2-втор-Бутил-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенол (соединение 27) (500 мг) разделяли в условиях получения: ЛдПеп!, 1260/ΕΗΥΣ0371 (4-1), колонка: СШКЛЕСЕБ ОШ8 (0,46 см внутр. диам.х15 см высота, 5 мкМ); номер: ЛП-Н-44В, мобильная фаза: гексан/изопропанол=100/1 (об./об.), скорость потока: 1,0 мл/мин, обратное давление: 100 бар, температура колонки: 35°С, длина волны: 214 нм.
Были получены два оптических изомера: пик 1 (время удерживания: 3,61 мин, 190 мг, светложелтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%), пик 2 (время удерживания: 4,21 мин, 200 мг, светложелтая жидкость, энантиомерный избыток, 99%).
Пик 1: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС^) δ 7,09-7,12 (м, 1Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,29 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,53-0,58 (м, 1Н), 0,43-0,49 (м, 1Н), 0,16-0,23 (м, 2Н). М8 М/Ζ (Е8Ц:217,3 (М-1).
Пик 2: 1Н ЯМР (400 МГц, СОС^) δ 7,09-7,12 (м, 1Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 2,87-2,93 (м, 1Н), 2,46-2,56 (м, 1Н), 1,55-1,69 (м, 2Н), 1,29 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,02-1,08 (м, 1Н), 0,89 (т, 3Н), 0,53-0,58 (м, 1Н), 0,43-0,49 (м, 1Н), 0,16-0,23 (м, 2Н).
М8 т/ζ (Е8Г):217,3 (М-1).
- 57 029073
Пример 30. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-метоксифенол (соединение 30)
ОН
М8 т/ζ (Ε8^: 191,1 [М-1].
‘Н ЯМР (400 МГц, СБСГ): δ 0,14 (м, 2Н), 0,33 (м, 1Н), 0,50 (м, 1Н), 0,99 (м, 1Н), 1,30 (д, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 6,11 (дд, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 6,9 (д, 1Н).
Пример 31. 2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-метоксифенол (соединение 31)
Соединения 30 и 31 были получены, как описано в примере 22.
Пример 32. [2-[(1 К)-1 -Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (соединение 32),
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (20,0 г, 0,098 моль), гидроксид натрия (7,84 г, 0,196 моль) и тетрагидрофуран (100 мл) добавляли в реакционную колбу, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, затем бромхлорметан (380 г, 2,94 моль) добавляли в смесь, и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир), получая сырой продукт (32В) в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 3,34-3,28 (м, 1Н), 2,592,52 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н), 1,23 (дд, 6Н), 0,95-0,93 (м, 1Н), 0,56-0,54 (м, 1Н), 0,35-0,33 (м, 1Н), 0,24-0,15 (м, 2Н).
Стадия 2. [2-[(1 К)- 1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (соединение 32)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), бис-бокаминооксиуксусную кислоту (0,385 г, 2,2 ммоль), триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляли в реакционную колбу соответственно и затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая 2-втор-бутил-6-(8)-1циклопропилэтил)фенол (соединение 32) в виде бесцветной жидкости (0,36 г, выход: 92,3%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СБСГ): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,57 (к, 2Н), 4,99 (с, 1Н), 3,96 (д, 2Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 2,47-2,43 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,28-1,21 (м, 9Н), 0,90-0,88 (м, 1Н), 0,55-0,50 (м, 1Н), 0,36-0,33 (м, 1Н), 0,24-0,21 (м, 1Н), 0,16-0,13 (м, 1Н).
- 58 029073
Пример 33. Дибензил [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилфосфат (соединение 33)
Стадия 1. Дибензилхлорметилфосфат (33В)
Дибензилфосфат (33 А) (5,0 г, 0,018 моль) растворяли в смеси дихлорметана (50 мл) и воды (50 мл), затем тетрабутиламмоний сульфат (1,22 г, 0,0036 моль) и бикарбонат натрия (6,0 г, 0,072 моль) добавляли при охлаждении баней с водой со льдом, с последующим добавлением хлорметансульфонил хлорида (2,97 г, 1,9 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, отстаивали и разделяли, и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.) 5:1 ^3:1, градиентное элюирование), получая дибензил хлорметилфосфат (33В) в виде бесцветной жидкости (4,35 г, выход: 74,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОВД): δ 7,36-7,26 (м, 10Н), 5,63 (д, 2Н), 5,10 (д, 4Н).
Стадия 2. Дибензил[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилфосфат (соединение 33)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (1,0 г, 4,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), тетрабутиламмоний бромид (0,32 г, 0,98 ммоль) и водный раствор гидроксида натрия (0,98 г в 5 мл воды, 24,5 ммоль) добавляли в смесь с последующим тщательным перемешиванием. Затем добавляли раствор дибензил хлорметилфосфата (33В) (1,75 г, 5,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Дихлорметан (30 мл) добавляли в реакционную смесь, и смесь промывали водой (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=40:1), получая дибензил [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]метилфосфат (соединение 33) в виде безводной бесцветной жидкости (1,07 г, выход: 45%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)СЕ): δ 7,33-7,11 (м, 13Н), 5,36 (к, 2Н), 5,05-4,94 (м, 4Н), 3,34-3,27 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 1,23 (д, 3Н), 1,18 (д, 6Н), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,51-0,48 (м, 1Н), 0,32-0,29 (м, 1Н), 0,20-0,12 (м, 2Н).
- 59 029073
Пример 34. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2,2-диметилпропаноат (соединение 34)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (1,0 г, 4,9 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), и затем, после тщательного перемешивания, добавляли тетрабутиламмоний бромид (0,32 г, 0,98 ммоль) и безводный раствор гидроксида натрия (0,98 г в 5 мл воды, 24,5 ммоль), добавляли раствор хлорметил пивалата (0,74 г, 4,9 ммоль, БЕМО сНет) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли дихлорметан (30 мл), полученную смесь промывали водой (30 млх2). Объединенные органические слои высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали и фильтровали. Концентрированный фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]метил2, 2-диметилпропаноат (соединение 34) в виде бесцветной жидкости (0,78 г, выход: 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,26-7,13 (м, 3Н), 5,52 (дд, 2Н), 3,41-3,34 (м, 1Н), 2,59-2,51 (м, 1Н), 1,24-1,19 (м, 18Н), 0,96-0,93 (м, 1Н), 0,55-0,53 (м, 1Н), 0,25-0,23 (м, 1Н), 0,20-0,18 (м, 2Н).
Пример 35. [ [2- [(1 К)-1 -Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2,2-диметилргорапоил-
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (35В)
Ацетонитрил (100 мл), триэтиламин (20,2 г, 0,2 моль) и фосфористую кислоту (15,68 г, 0,16 моль) добавляли в реакционную колбу соответственно и затем перемешивали при 60°С в течение 30 мин, затем добавляли раствор 2-(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензола (32В) (5,0 г, 0,02 моль) в ацетонитриле (15 мл), смесь перемешивали при 70°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (100 мл), и рН смеси доводили 3 М соляной кислотой до 2 и затем экстрагировали толуолом (100 млх3). Органические фазы объединяли и затем промывали насыщенным солевым раствором (100 млх2), и затем высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали, получая [2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (35В) в виде светло-желтой жидкости (3,0 г, выход 47,7%).
- 60 029073
Стадия 2. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2,2-диметилпропаноилоксиметокси) фосфорил] оксиметил 2,2-диметилпропаноат (соединение 35)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (35В) (0,442 г, 1,41 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл), и затем йодметил пивалат (0,74 г, 4,9 ммоль, йето сНет) и триэтиламин (0,7 г) добавляли в этой последовательности, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в этил ацетате (10 мл), промывали водой (30 млх2), насыщенным солевым раствором (10 млх2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об. /об.)=60:1 10:1, градиентное элюирование), получая [[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2,2-диметилпропаноилоксиметокси)фосфорил]оксиметил-2,2-диметилпропаноат (соединение 35) в виде желтой жидкости (68 мг, выход: 10%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,25-7,12 (м, 3Н), 5,62 (к, 4Н), 5,45 (д, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 1,26-1,19 (м, 27Н), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,33-0,31 (м, 1Н), 0,24-0,22 (м, 1Н), 0,160,13 (м, 1Н).
Пример 36. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(изопропоксикарбонилоксиметокси)фосфорил]оксиметилизопропил карбонат (соединение 36)
35В Соединение 36
Стадия 1. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(изопропоксикарбонилоксиметокси) фосфорил] оксиметилизопропил карбонат (соединение 36)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (35В) (0,8 г, 2,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), хлорметилизопропил карбонат (1,95 г, 12,75 ммоль) и триэтиламин (1,29 г, 12,75 ммоль) добавляли последовательно. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 млх2). Органическую фазу высушивали безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=20:А5:1), получая [[2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(изопропоксикарбонилоксиметокси)фосфорил]оксиметилизопропил карбонат (соединение 36) в виде бесцветной жидкости (189 мг, выход: 13,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,62 (к, 4Н), 5,47 (д, 2Н), 4,94-4,88 (м, 2Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 1,31-1,20 (м, 21Н), 0,94-0,86 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,34-0,31 (м, 1Н), 0,270,23 (м, 1Н), 0,17-0,13 (м, 1Н).
- 61 029073
Пример 37. Этил-2-[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2-этокси-2оксоэтокси)фосфорил] оксиацетат (соединение 37)
Стадия 1. Этил-2-[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил] оксиацетат (соединение 37)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (35В) (0,8 г, 2,55 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл), этил бромацетат (2,12 г, 12,75 ммоль) и триэтиламин (1,29 г, 12,75 ммоль) добавляли последовательно и перемешивали при 60°С в течение 3 ч, концентрировали. Остаток растворяли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 млх2). Орагническую фазу высушивали безводным сульфатом натрия, затем фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=30:1 ^20:1), получая этил-2-[[2-[(1К)-1 -циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-(2этокси-2-оксоэтокси)фосфорил]оксиацетат (соединение 37) в виде бесцветной жидкости (252 мг, выход: 20,3%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,25-7,12 (м, 3Н), 5,54 (д, 2Н), 4,63-4,48 (м, 4Н), 4,24-4,21 (м, 4Н), 3,353,28 (м, 1Н), 2,54-2,50 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 15Н), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,34-0,32 (м, 1Н), 0,26-0,22 (м, 1Н), 0,17-0,16 (м, 1Н).
Пример 38. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]2-метил ацетоксибензоат (соединение 38)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси] 2-метилацетоксибензоат (соединение 38)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (253 мг, 1 ммоль) и ацето- 62 029073
нитрил (5 мл) добавляли в реакционную колбу, затем 2-(ацетилокси)бензойную кислоту (0,4 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,223 г, 2,2 ммоль) добавляли в этой последовательности. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи в атмосфере азота, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=40:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]2-метил ацетоксибензоат (соединение 38) в виде желтой жидкости (0,356 г, выход: 90%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,87 (д, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,04-6,98 (м, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 2,40-2,33 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,10-1,05 (м, 9Н), 0,78-0,75 (м, 1Н), 0,35-0,33 (м, 1Н), 0,19-0,15 (м, 1Н), 0, 03-0, 01 (м, 2Н).
Пример 39. О1-трет-Бутил-О2-[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил]пирролидин-1,3-дикарбоксилат (соединение 39)
Стадия 1. О1-трет-Бутил О2-[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил]пир-
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли 1-бок-пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,474 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,22 3 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч в атмосфере азота, фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=40:1), получая О1-трет-бутил-О2-[[2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил]пирролидин-1,3-дикарбоксилат (соединение 39) в виде желтой жидкости (0,345 г, выход: 80%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,56-5,53 (м, 2Н), 3,64-3,61 (м, 1Н), 3,53-3,52 (м, 2Н), 3,38-3,26 (м, 2Н), 3,09-3,05 (м, 1Н), 2,48-2,46 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,25-1,21 (м, 9Н), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,36-0,33 (м, 1Н), 0,22-0,20 (м, 1Н), 0,17-0,14 (м, 2Н).
Пример 40. 2-[[2-[(К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси]-4-Н-бензо[4][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (соединение 40)
- 63 029073
Стадия 1. 2-Хлор-4-Н-бензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (40В)
Оксихлорид фосфора (13,59 г, 88,61 ммоль), тетрагидрофуран (100 мл) и триэтиламин (17,12 г, 169,17 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности и охлаждали до -70°С при охлаждении в бане со льдом, салигенин (40А) (10,0 г, 80,56 ммоль) добавляли в атмосфере азота, поддерживая температуру ниже -50°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -50°С в течение 1 ч и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4 ч, фильтровали и концентрировали, получая 2-хлор-4-Н-бензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (40В) в виде темно-коричневой жидкости (18,00 г, сырой продукт), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. 2-Гидрокси-4-Н-бензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (40С)
2-Хлор-4-Н-бензо[0][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид (40В) (2,04 г, 10,00 ммоль) и воду (10 мл) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали этилацетатом (40 млх3), пока органический слой не стал бесцветным. Водный слой собирали и концентрировали, получая 2-гидрокси-4-Нбензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (40С) в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, выход: 54,5%, сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
М8 т/ζ (Е8р: 185,0 [М-1].
'и ЯМР (400 МГц, ϋ2θ): δ 7,62 (т, 1Н), 7,47 (д, 2Н), 7,43-7,40 (м, 1Н) 7,30 (д, 1Н), 5,55 (д, 2Н).
Стадия 3. 2-[[2-[(К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси]-4Нбензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (соединение 40)
2-Гидрокси-4-Н-бензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (40С) (0,2 г, 1,10 ммоль), триэтиламин (0,9 г, 8,80 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч, и 2-(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (1,00 г, 3,96 ммоль) добавляли и нагревали при 70°С в течение 20 ч. Полученную смесь концентрировали и растворяли в воде (30 мл), затем экстрагировали этилацетатом (30 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=7:1), получая 2-[[2-[(К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]метокси]-4Нбензо[0][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксид (соединение 40) в виде светложелтой жидкости (0,34 г, выход: 27,6%, ВЭЖХ: 93,0%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7,31 (т, 1Н), 7,21-7,02 (м, 6Н), 5,63-5,59 (м, 1Н), 5,51 (дд, 1Н), 5,35-5,28 (м, 2Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 1,18 (дд, 3Н), 1,14-1,10 (м, 6Н), 0,95-0,85 (м, 1Н), 0,52-0,46 (м, 1Н), 0,32-0,26 (м, 1Н), 0,12-0,06 (м, 2Н).
Пример 41. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метилдиэтилфосфат (соединение 41)
- 64 029073
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-изопропилбензол (41В)
2-(1-Циклопропилэтил)-б-изопропилфенол (соединение 3) (10,00 г, 48,95 ммоль), тетрагидрофуран (50 мл) и гидроксид натрия (3,92 г, 97,89 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, смесь перемешивали при б0°С в течение 0,5 ч в атмосфере азота, и затем добавляли бромхлорметан (189,98 г, 1470,00 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 70°С полученную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-изопропилбензол (41В) в виде бесцветного масла (10,0 г, сырой продукт, выход: 78,7%).
Стадия 2. [2-(1-Циклопропилэтил)-б-изопропилфенокси]метилдиэтилфосфат (соединение 41)
Фосфат (1,22 г, 7,91 ммоль), триэтиламин (0,84 г, 8,30 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при б0°С в течение 0,5 ч и добавляли 2-(хлорметокси)-1-(1циклопропилэтил)-3-изопропилбензол (41В) (1,00 г, 3,9б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч, концентрировали. Остаток добавляли в воду (30 мл), экстрагировали третбутилметиловым эфиром (30 млх3), объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=4:1), получая [2-(1-циклопропилэтил)-бизопропилфенокси]метилдиэтилфосфат (соединение 41) в виде светло-желтой жидкости (0,4 г, выход: 27,4%, ВЭЖХ: 95,б%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,25-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 5,42-5,37 (м, 2Н), 4,13-4,03 (м, 4Н), 3,37-3,30 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 1,33-1,29 (м, бН), 1,27 (д, 3Н), 1,22 (дд, бН), 1,00-0,91 (м, 1Н), 0,580,51 (м, 1Н), 0,37-0,32 (м, 1Н), 0,2б-0,12 (м, 2Н).
Стадия 1. О1-трет-Бутил-О2-[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-б-изопропилфенокси]метил]пирролидин-1,2-дикарбоксилат (соединение 42)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), добавляли 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (0,474 г, 2,2 ммоль) и триэтилсилан (0,223 г, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при б0°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хрома- б5 029073
тографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=40:1), получая О1-трет-бутил-О2-[[2[(1К)-1 -циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил]пирролидин-1,2-дикарбоксилат (соединение 42) в виде желтой жидкости (0,333 г, выход: 77%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,14 (м, 3Н), 5,73-5,37 (м, 2Н), 4,32-4,21 (м, 1Н), 3,56-3,31 (м, 3Н), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 2,10-1,80 (м, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1,26-1,20 (м, 9Н), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,56-0,54 (м, 1Н), 0,23-0,20 (м, 1Н), 0,18-0,16 (м, 1Н), 0,15-0,13 (м, 1Н).
Пример 43. Этил-2-[[[2-(1 -циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]-[(2-этокси-2-оксоэтил)ами-
Стадия 1. Этил-2-[[[2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]фосфорил]амино]ацетат (соединение 43)
Оксихлорид фосфора (3,3 г, 21,54 ммоль), дихлорметан (100 мл) и триэтилсилан (9,91 г, 97,89 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота, и 2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (4,0 г, 19,58 ммоль) добавляли при температуре ниже 10°С. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли гидрохлорид этилового эфира глицина (8,20 г, 58,73 ммоль), и смесь перемешивали в течение 20 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=3:1), получая этил-2-[[[2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]-[(2-этокси-2оксоэтил)амино]фосфорил]амино]ацетат (соединение 43) в виде бесцветной вязкой жидкости (1,51 г, выход: 17%, ВЭЖХ: 87,86%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 4,23-4,18 (м, 4Н), 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,46-3,37 (м, 3Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 1,29-1,22 (м, 15Н), 1,00-0,92 (м, 1Н), 0,58-0,51 (м, 1Н), 0,40-0,33 (м, 1Н), 0,28-0,15 (м, 2Н).
Μ8 т/ζ (Ε8Ι): 455,4 [Μ+1].
Пример 44. Этил-2-[[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]фосфорил]амино]ацетат (соединение 44)
- 66 029073
Стадия 1. Этил-2-[[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]-[(2-этокси-2-оксоэтил)ами-
Оксихлорид фосфора (1,65 г, 10,77 ммоль), дихлорметан (80 мл) и триэтилсилан (4,95 г, 48,95 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, смесь охлаждали до 0°С при охлаждении баней со льдом в атмосфере азота, и 2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (4,0 г, 19,58 ммоль) добавляли при температуре ниже 10°С. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, затем добавляли гидрохлорид этилового эфира глицина (3,01 г, 21,54 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=3:1), получая этил-2-[[[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]-[(2-этокси-2-оксоэтил)амино]фосфорил]амино]ацетат (соединение 44) в виде бесцветной вязкой жидкости (1,50 г, выход: 33,7%, ВЭЖХ: 98,60%).
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,144-7,12 (м, 2Н), 4,23-4,18 (м, 4Н), 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,47-3,39 (м, 3Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 1,29-1,22 (м, 15Н), 1,01-0,92 (м, 1Н), 0,58-0,51 (м, 1Н), 0,40-0,33 (м, 1Н), 0,28-0,15 (м, 2Н).
М8 т/ζ (Ε8Ι): 455,4 [М+1].
Стадия 1. [[2-[(1К)- 1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метоксикалийоксифосфорил]оксикалий (соединение 45)
Фосфорную кислоту (12,41 г, 126,59 ммоль), триэтиламин (16,01 г, 158,24 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 60°С в течение 0,5 ч, добавляли 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (4,00 г, 15,82 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при 70°С. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (50 мл), смесь подкисляли соляной кислотой (1 М) до рН 1, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (100 млх3). Объединенные органические экстракты концентрировали. Остаток растворяли в этаноле (50 мл), добавляли 10% (мас./мас.) водный раствор гидроксида калия (15,82 мл, 31,65 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, добавляли раствор изопропанола (95%, 20 мл), смесь фильтровали и концентрировали, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество добавляли к ацетонитрилу (20 мл), перемешивали при 50°С и фильтровали в горячем виде, получая [[2[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-калийоксифосфорил]оксикалий (соединение 45) в виде бежевого порошка (3,9 г, выход: 69,6%, % ВЭЖХ:99,8).
’Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,7,43-7,41 (м, 1Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 5,27-5,21 (м, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н),
2,69-2,61 (м, 1Н), 1,34 (д, 3Н), 1,27 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,11-1,02 (м, 1Н), 0,60-0,58 (м, 1Н), 0,37-0,33 (м,
2Н), 0,18-0,16 (м, 1Н). М8 т/ζ (Ε8Ι): 313,1 [М-46-1].
- 67 029073
Пример 46. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]-натрийокси-фосфорил]оксинатрий (соединение 46)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил] дигидрофосфат (46В)
Оксихлорид фосфора (4,50 г, 29,37 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляли в реакционную колбу в атмосфере азота, смесь охлаждали до 0°С при охлаждении в бане со льдом. Раствор 2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенола (соединение 16) (5,00 г, 24,47 ммоль) и триэтиламина (5,45 г, 53,84 ммоль) растворяли в дихлорметан (30 мл), и затем смесь дихлорметана медленно по каплям добавляли в реакционную колбу при температуре ниже 10°С. После добавления реакционную смесь восстанавливали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, фильтровали, чтобы удалить твердое вещество. Воду (20 мл) добавляли в фильтрат и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, экстрагировали дихлорметаном (50 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]дигидрофосфат (46В) в виде вязкой жидкости красно-коричневого цвета (6,2 г, сырой продукт), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. [ [2-[(1 К)- 1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]натрийоксифосфорил] оксинатрий
(соединение 46)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил] дигидрофосфат (46В) (6,00 г, 21,09 ммоль) и этанол (30 мл) добавляли в реакционную колбу, водный раствор гидроксида натрия (2 М, 21,09 мл, 42,18 ммоль) добавляли при охлаждении баней с водой со льдом. После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали. Остаток растворяли в 95% (мас./мас.) водном растворе изопропанола (10 мл), фильтровали, нерастворимое вещество удаляли, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета. Твердое вещество повторно кристаллизовали изопропанолом (42 мл, 95%, мас./мас.), получая [[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]натрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 46) в виде белого порошка (3,0 г, выход: 43,3%, ВЭЖХ: 96,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, О2О): δ 7,36 (дд, 1Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 3,11-3,04 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,20 (д, 3Н), 1,09-0,97 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,37-0,26 (м, 2Н).
М8 т/ζ (Е8Ц: 281,7 [М-46-1].
Пример 47. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]калийоксифосфорил]оксикалий
(соединение 47)
Стадия 1. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил] дигидрофосфат (47В)
- 68 029073
Оксихлорид фосфора (11,82 г, 77,09 ммоль) и дихлорметан (20 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Раствор 2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (10,50 г, 51,39 ммоль) и триэтиламин (9,36 г, 92,51 ммоль) в дихлорметане (30 мл) по каплям медленно добавляли в реакционную колбу при температуре ниже 10°С. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч, фильтровали и твердое вещество удаляли. Воду (50 мл) добавляли в фильтрат, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, экстрагировали дихлорметаном (150 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (150 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая [2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]дигидрофосфат (47В) (15,01 г, сырой продукт) в виде красной вязкой жидкости, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]калийоксифосфорил]оксикалий (соединение 47)
[2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил] дигидрофосфат (47В) (5,00 г, 17,59 ммоль) и этанол (20 мл) добавляли в реакционную колбу, добавляли раствор гидроксида калия (2 М, 17,59 мл, 35,18 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, получая желтый порошок, который затем повторно кристаллизовали раствором изопропанола (95%, мас./мас., 35 мл), получая [[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]калийоксифосфорил]оксикалий (соединение 47) в виде белого порошка (2,7 г, выход: 42,6%, ВЭЖХ: 97,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,35 (дд, 1Н), 7,25 (дд, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,12-3,04 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,20 (д, 3Н), 1,06-0,97 (м, 1Н), 0,57-0,50 (м, 1Н), 0,38-0,26 (м, 2Н).
М8 т/ζ (Ε8Σ): 360,7 [М-1].
Пример 48. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]диэтилфосфат (соединение 48)
Стадия 1. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]диэтилфосфат (соединение 48)
Гидрид натрия (0,82 г, 20,56 ммоль, 60%), 2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (3,00 г, 14,68 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Раствор диэтил хлорфосфата (2,53 г, 14,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли в реакционную колбу. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч и добавляли воду (30 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=4:1), получая [2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]диэтиловый фосфат (соединение 48) в виде светло-желтой жидкости (0,3 г, выход: 6,0%, ВЭЖХ: 92,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,12 (м, 2Н), 4,21-4,09 (м, 4Н), 3,54-3,44 (м, 1Н),
2,73-2,65 (м, 1Н), 1,33-1,26 (м, 9Н), 1,23 (д, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,00-0,91 (м, 1Н), 0,58-0,49 (м, 1Н), 0,37-0,34
(м, 1Н), 0,26-0,17 (м, 2Н).
- 69 029073
Пример 49. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилизопропил карбонат (соединение 49)
Соединение 16
Стадия 1. Йодметилизопропилкарбонат (49В)
Хлорметил изопропил карбонат (49А) (30,0 г, 0,198 моль) растворяли в ацетоне (150 мл), йодид натрия (60,0 г, 0,396 моль) добавляли к смеси, перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая йодметил изопропил карбонат (49В) в виде светло-желтой жидкости (40,4 г, выход: 83,7%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 5,93 (с, 1Н), 4,97-4,91 (м, 1Н), 1,32 (д, 6Н).
Стадия 2. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилизопропил карбонат (соединение 49)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (0,408 г, 2 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл), тетрабутиламмоний бромид (0,13 г, 0,4 ммоль) и водный раствор гидроксида натрия (0,4 г в 3 мл воды, 10 ммоль) добавляли последовательно. Смесь перемешивали в течение 10 мин, добавляли йодметил изопропил карбонат (49В) (0,488 г, 2 ммоль) в дихлорметане (1 мл), смесь перемешивали при 30° С в течение 4 ч. Полученную смесь отстаивали и разделяли. Водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (5 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилизопропил карбонат (соединение 49) в виде бесцветной жидкости (0,21 г, выход: 32,8%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-7,07 (м, 3Н), 5,73 (с, 2Н), 5,01-4,93 (м, 1Н), 3,21-3,15 (м, 1Н), 2,552,48 (м, 1Н), 1,36-1,22 (м, 15Н), 1,08-1,04 (м, 1Н), 0,58-0,56 (м, 1Н), 0,49-0,44 (м, 1Н), 0,22-0,20 (м, 1Н), 0,17-0,16 (м, 1Н).
- 70 029073
Пример 50. 1-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-3-изопропил-2-метоксибензол (соединение 50)
Стадия 1. 1-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-3-изопропил-2-метоксибензол (соединение 50)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (0,5 г, 2,5 ммоль), карбонат калия (0,69 г, 5 ммоль) растворяли в ацетоне (5 мл), смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли диметил сульфат (0,35 мл, 3,75 ммоль), смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную смесь гасили насыщенным водным раствором гидроксида натрия, реакционную смесь концентрировали для удаления ацетона, экстрагировали петролейным эфиром (10 млх2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (20 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропил-2-метоксибензол (соединение 50) в виде бесцветной жидкости (соединение 50) (0,3 г, выход: 55%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,10 (м, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,39-3,32 (м, 1Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 1,32 (д, 3Н), 1,27 (с, 6Н), 1,03-0,97 (м, 1Н), 0,58-0,56 (м, 1Н), 0,43-0,36 (м, 1Н), 0,26-0,23 (м, 1Н), 0,18-0,17 (м, 1Н).
Пример 51. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилпиридин-3-карбоксилат (соединение 51)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилпиридин-3-карбоксилат (соединение 51)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (1 г, 4 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) добавляли в реакционную колбу, диацетоксибензойную кислоту (1,08 г, 8,8 ммоль) и триэтиламин (1,2 мл, 8,8 ммоль) добавляли последовательно, и смесь перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=7:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6изопропилфенокси]метилпиридин-3-карбоксилат (соединение 51) в виде желтой жидкости (1,23 г, выход: 90,4%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9,25 (с, 1Н), 8,81 (т, 1Н), 8,32 (т, 1Н), 7,40 (к, 1Н), 7,25-7,13 (м, 3Н),
5,80 (с, 2Н), 3,38-3,31 (м, 1Н), 2,56-2,49 (м, 1Н), 1,26-1,20 (м, 9Н), 0,93-0,90 (м, 1Н), 0,52-0,50 (м, 1Н),
0,33-0,30 (м, 1Н), 0,13-0,11 (м, 2Н).
- 71 029073
Пример 52. [[2-[(1 К)-1 -Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси] метил-натрийокси-фосфорил] оксинатрий (соединение 52)
Стадия 1. [ [2-[(1 К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси] метил-натрийокси-фосфорил] оксинатрий (соединение 52)
Фосфорную кислоту (62,7 г, 0,64 моль), триэтиламин (80,9 г, 0,80 моль) и ацетонитрил (400 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при 65°С в течение 30 мин и добавляли 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (20,0 г, 0,08 моль), смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, и затем остаток растворяли в воде (200 мл), смесь подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (200 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (100 млх1). Объединенные органические экстракты концентрировали и затем растворяли в воде (100 мл) и подщелачивали до рН 10~11 водным раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), промывали трет-бутилметиловым эфиром (100 млх3), пока органический слой не стал бесцветным. Изопропанол (300 мл) добавляли в смесь, и смесь концентрировали, добавляли ацетонитрил (70 мл), перемешивали при 50°С с последующей горячей фильтрацией, получая [[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилнатрийокси-фосфорил]оксинатрий (соединение 52) в виде твердого вещества белого цвета (20,0 г, выход: 70%, ВЭЖХ: 97,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 5,23-5,17 (м, 2Н), 3,47-3,44 (м, 1Н), 2,63-2,59 (м, 1Н), 1,30 (д, 3Н), 1,22 (дд, 6Н), 1,04-1,01 (м, 1Н), 0,57-0,53 (м, 1Н), 0,34-0,29 (м, 2Н), 0,140,12 (м, 1Н).
Μδ т/ζ (ΕδΤ): 313,2 [М-46+1].
Пример 53. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2-аминоацетат трифторацетат (соединение 53)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2-аминоацетат трифторацетат (соединение 53)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетат (соединение 32) (1,0 г, 2,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, реакционную смесь концентрировали в вакууме.
- 72 029073
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил2-аминоацетат трифторацетат (соединение 53) в виде бесцветной жидкости (0,42 г, выход: 55,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,90 (с, 2Н), 7,20-7,10 (м, 3Н), 5,56 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,21-3,14 (м, 1Н), 2,37-2,34 (м, 1Н), 1,26-1,16 (м, 9Н), 0,90-0,86 (м, 1Н), 0,51-0,49 (м, 1Н), 0,31-0,28 (м, 1Н), 0,18-0,17 (м, 1Н), 0,11-0,09 (м, 1Н).
Пример 54. [2-[(1К)- 1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил3-(трет-бутоксикарбонилами-
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат (соединение 54)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино) пропановую кислоту (0,416 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности и растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил3-(трет-бутоксикарбониламино) пропаноат (соединение 54) в виде бесцветной жидкости (0,307 г, выход: 75,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,25-7,10 (м, 3Н), 5,51 (к, 2Н), 5,00 (с, 1Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 2,54 (т, 2Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,30-1,20 (м, 9Н), 0,94-0,89 (м, 1Н), 0,54-0,51 (м, 1Н), 0,34-0,31 (м, 1Н), 0,22-0,19 (м, 1Н), 0,16-0,15 (м, 1Н).
Пример 55. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-3-аминопропаноат трифторацетат (соединение 55)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-3-аминопропаноаттрифторацетат (соединение 55)
[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат (соединение 54) (1,0 г, 2,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1), получая [2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-3-аминопропаноаттрифторацетат (соединение 55) в виде
- 73 029073
бесцветной жидкости (0,42 г, выход: 55,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,91 (с, 2Н), 7,21-7,07 (м, 3Н), 5,48 (с, 2Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,50 (т, 2Н), 2,44-2,37 (м, 1Н), 1,25-1,18 (м, 9Н), 0,92-0,88 (м, 1Н), 0,51-0,48 (м, 1Н), 0,31-0,29 (м, 1Н), 0,20-0,16 (м, 1Н), 0,13-0,11 (м, 1Н).
Пример 56. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(третбутоксикарбониламино)пропаноат (соединение 56)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил
бутоксикарбониламино)пропаноат (соединение 56)
(28)-2-(трет-
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино)пропановую кислоту (0,416 г, 2,2 ммоль), триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил(28)-2-(третбутоксикарбониламино)пропаноат (соединение 56) в виде бесцветной жидкости (0,37 г, выход: 91,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,24-7,09 (м, 3Н), 5,53 (к, 2Н), 5,03 (с, 1Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 3,33-3,22 (м, 1Н), 2,48-2,44 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,26 (с, 3Н), 1,25-1,19 (м, 9Н), 0,92-0,88 (м, 1Н), 0,53-0,50 (м, 1Н), 0,34-0,31 (м, 1Н), 0,25-0,21 (м, 1Н), 0, 17-0,16 (м, 1Н).
Пример 57. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (2К)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат (соединение 57)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (2К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат (соединение 57)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино)пропановую кислоту (0,478 г, 2,2 ммоль), триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (2К)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-метилбутаноат (соединение 57) в виде бесцветной жидкости (0,28 г, выход: 64,5%).
- 74 029073
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,55 (к, 2Н), 5,00 (д, 1Н), 4,31-4,20 (м, 1Н), 3,34-3,27 (м, 1Н), 2,54-2,46 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,30-1,20 (м, 9Н), 0,90 (д, 3Н), 0,90-0,89 (м, 1Н), 0,88 (д, 3Н), 0,550,52 (м, 1Н), 0,40-0,36 (м, 1Н), 0,24-0,21 (м, 1Н), 0,15-0,14 (м, 1Н).
Пример 58. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3метилбутаноаттрифторацетат (соединение 58)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3-метилбутаноат трифторацетат (соединение 58)
[2-[(1К)-1 -Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (2К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3метил-бутаноат (соединение 57) (1,3 г, 3,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3-метилбутаноаттрифторацетат (соединение 58) в виде бесцветной жидкости (0,42 г, выход: 55,3%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,52 (с, 2Н), 7,24-7,11 (м, 3Н), 5,58 (к, 2Н), 3,88 (д, 1Н), 3,28-3,21 (м, 1Н), 2,44-2,36 (м, 2Н), 1,27-1,05 (м, 15Н), 0,97-0,90 (м, 1Н), 0,56-0,52 (м, 1Н), 0,38-0,34 (м, 1Н), 0,31-0,20 (м, 1Н), 0,17-0,11 (м, 1Н).
Пример 59. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентаноат (соединение 59)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентаноат (соединение 59)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино) пропановую кислоту (0,50 9 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(третбутоксикарбониламино)-4-метилпентаноат (соединение 59) в виде бесцветной жидкости (0,20 г, выход: 46,9%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,55 (к, 2Н), 4,86 (д, 1Н), 4,31-4,22 (м, 1Н), 3,34-3,27
(м, 1Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,60-1,48 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,30-1,20 (м,
- 75 029073
9Н), 0,96-0,90 (м, 7Н), 0,55-0,53 (м, 1Н), 0,38-0,36 (м, 1Н), 0,25-0,22 (м, 1Н), 0,17-0,16 (м, 1Н).
(28)-2-амино-4-
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-4-метилпентаноат трифторацетат (соединение 60)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4метилпентаноат (соединение 59) (1,7 г, 3,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, смесь реагировала в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1), получая [2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-4-метилпентаноат трифторацетат (соединение 60) в виде бесцветной жидкости (1,04 г, выход: 78,8%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7,25-7,12 (м, 3Н), 5,58 (к, 2Н), 3,52-3,48 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 2,552,48 (м, 1Н), 1,85-1,80 (м, 1н), 1,56-1,44 (м, 4Н), 1,27-1,22 (м, 9Н), 0,95-0,88 (м, 7Н), 0,56-0,53 (м, 1Н), 0,35-0,33 (м, 1Н), 0,23-0,19 (м, 1Н), 0,17-0,16 (м, 1Н).
Пример 61. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-фенилпропаноат (соединение 61)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-фенилпропаноат (соединение 61)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино) пропановую кислоту (0,58 4 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(третбутоксикарбониламино)-3-фенил-пропаноат (соединение 61) в виде бесцветной жидкости (0,374 г, выход: 77,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,25-7,08 (м, 8Н), 5,54 (с, 2Н), 4,93 (д, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 3,31-3,25 (м,
1Н), 3,17-3,01 (м, 2Н), 2,52-2,46 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 11,29-1,21 (м, 9Н), 0,98-0,86 (м, 1Н), 0,55-0,51 (м,
1Н), 0,38-0,34 (м, 1Н), 0,23-0,20 (м, 1Н), 0,16-0,14 (м, 1Н).
- 76 029073
(28)-2-амино-3Пример 62. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил
фенилпропаноат трифторацетат (соединение 62)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил
(28)-2-амино-3[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3фенил-пропаноат (соединение 61) (1,5 г, 3,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1), получая [2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3-фенилпропаноат трифторацетат (соединение 62) в виде бесцветной жидкости (1,2 г, выход: 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,97 (с, 3Н), 7,25-7,12 (м, 8Н), 5,54 (к, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,28-3,17 (м, 3Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 1,26-1,19 (м, 9Н), 0,94-0,90 (м, 1Н), 0,54-0,50 (м, 1Н), 0,33-0,31 (м, 1Н), 0,21-0,17 (м, 1Н), 0,13-0,09 (м, 1Н).
Пример 63. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(^τбутоксикарбониламино)-3-метилпентаноат (соединение 63)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (2δ)-2-(^τбутоксикарбониламино)-3-метилпентаноат (соединение 63)
2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (32В) (0,253 г, 1 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино) пропановую кислоту (0,50 9 г, 2,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 2,2 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл), смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=80:1), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил (28)-2-(^τбутоксикарбониламино)-3-метилпентаноат (соединение 63) в виде бесцветной жидкости (0,347 г, выход: 77,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,24-7,12 (м, 3Н), 5,55 (к, 2Н), 5,01 (д, 1Н), 4,33-4,29 (м, 1Н), 3,35-3,28
(м, 1Н), 2,54-2,46 (м, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,44 (с, 9Н), 1,30-1,25 (м, 9Н), 0,95-0,89 (м, 9Н), 0,56-0,52 (м, 1Н),
0,36-0,33 (м, 1Н), 0,26-0,23 (м, 1Н), 0,17-0,14 (м, 1Н).
- 77 029073
Пример 64. 2-[[2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метокси]-4-Нбензо['][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид (соединение 64)
Стадия 1. 2-[ [2-(1 -Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метокси]-4-Нбензо['][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид (соединение 64)
2-Гидрокси-4-Н-бензо['][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид (40С) (1,0 г, 5,37 ммоль), триэтиламин (1,63 мл, 16,12 ммоль) и ацетонитрил (50 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. 2-(хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-изопропилбензол (41В) (1,63 г, 6,45 ммоль) добавляли к описанному выше раствору, смесь перемешивали при 70° С в течение ночи и концентрировали в вакууме. Воду (50 мл) добавляли в полученную смесь, смесь экстрагировали этилацетатом (50 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3), высушивали над безводным, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=7:1), получая 2-[[2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метокси]-4-Нбензо['][1,3,2]диоксафосфинин 2-оксид (соединение 64) в виде светло-желтой жидкости (0,45 г, выход: 20,8%, ВЭЖХ: 90,2%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ: δ 7,29 (т, 1Н), 7,20-7,00 (м, 6Н), 5,65-5,57 (м, 1Н), 5,53 (дд, 1Н), 5,34-5,29 (м, 2Н), 3,27-3,17 (м, 1Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 1,17 (дд, 3Н), 1,16-1,10 (м, 6Н), 0,95-0,85 (м, 1Н), 0,55-0,47 (м, 1Н), 0,32-0,23 (м, 1Н), 0,12-0, 07 (м, 2Н).
Пример 65. [[2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метил-натрийокси-фосфорил]оксинатрий (соединение 65)
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(18)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (65В)
С1
2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 17) (5,0 г, 0,024 моль), гидроксид натрия (2,0 г, 0,048 моль) и тетрагидрофуран (25 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до температуры кипения растворителя в течение 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (63 г, 0,48 моль), смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч, фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(хлорметокси)-1-[( 18)-1- 78 029073
циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (65В) как сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,26-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 3,34-3,28 (м, 1Н), 2,592,52 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н), 1,23 (дд, 6Н), 0,95-0,93 (м, 1Н), 0,56-0,54 (м, 1Н), 0,35-0,33 (м, 1Н), 0,24-0,15 (м, 2Н).
Стадия 2. [[2- [(18) 1 -Циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилнатрийокси-фосфорил]оксинатрий (соединение 65)
Фосфорную кислоту (12,4 г, 0,13 ммоль), триэтиламин (16 г, 0,16 моль) и ацетонитрил (40 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 65°С в течение 0,5 ч. Добавляли 2-(хлорметокси)-1[(18)-1-циклопропилэтил]-3-изопропилбензол (65В) (4,0 г, 0,016 моль), и смесь перемешивали в течение 3 ч в 75°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл), и затем смесь подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (20 мл х3), промывали насыщенным солевым раствором (10 млх3), органический слой объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в воде (10 мл), и смесь подщелачивали до рН 10 ~ 11 раствором гидроксида натрия (мас./мас .=20%) и затем экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (10 млх3) до органического бесцветного слоя. Водную фазу концентрировали, и полученный остаток растворяли в ацетонитриле (15 мл), смесь перемешивали при 50°С с последующей горячей фильтрацией, получая [[2-[( 18)1 -циклопропилэтил]-6-изопропилфенокси]метилнатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 65) в виде твердого вещества белого цвета (4,2 г, выход: 74%, ВЭЖХ: 99,90%).
1Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2Н), 5,27-5,22 (м, 2Н), 3,53-3,46 (м, 1Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 1,34 (д, 3Н), 1,27 (дд, 6Н), 1,07-1,04 (м, 1Н), 0,60-0,58 (м, 1Н), 0,37-0,33 (м, 2Н), 0,170,15 (м, 1Н).
М8 т/ζ (Е8^: 313,2 [М-46+1].
Пример 66. [[2-( 1 -Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метоксинатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 66)
Стадия 1. [ [2-(1 -Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]метоксинатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 66)
Фосфорную кислоту (31,6 г, 0,32 ммоль), триэтиламин (40,5 г, 0,40 моль) и ацетонитрил (100 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-изопропилбензол (41В) (10,0 г, 0,04 моль), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 75°С. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в воде (100 мл), смесь подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (100 млх3). Объединенные органические экстракты концентрировали, растворяли в воде (100 мл), и смесь подщелачивали до рН 10~11 раствором гидроксида натрия (мас./мас .=18%), промывали трет-бутилметиловым эфиром (50 млх4), пока водный слой не стал бесцветным. Полученную смесь концентрировали, получая белый вязкий остаток, который растворяли в ацетонитриле (50 мл), смесь пере- 79 029073
мешивали при 50°С и фильтровали, после чего смесь охлаждали, получая [[2-(1-циклопропилэтил)-6изопропилфенокси]метокси-натрийокси-фосфорил]оксинатрий (соединение 66) в виде белого порошка (11 г, выход: 72%, ВЭЖХ: 95,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,40-7,38 (м, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 5,22-5,17 (м, 2Н), 3,49-3,44 (м, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 1,31 (д, 3Н), 1,23 (дд, 6Н), 1,04-0,98 (м, 1Н), 0,57-0,53 (м, 1Н), 0,32-0,25 (м, 2Н), 0,130,09 (м, 1Н).
М8 т/ζ (Е8^: 313,2 [М-46+1].
Пример 67. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил] ацетат (соединение 67)
Стадия 1. [2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]ацетат (соединение 67)
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (5,00 г, 2 4,50 ммоль), 4диметиламинопиридин (1,50 г, 12,20 ммоль) и уксусный ангидрид (50,00 г, 490,20 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при 30°С в течение 15 ч. Полученную смесь подщелачивали до рН 7 1 М водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (100 млх3), промывали солевым раствором (100 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=100:1), получая [2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенил]ацетат (соединение 67) в виде светло-желтой жидкости (2,5 г, выход: 41,6%, ВЭЖХ: 96,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 7,25 (дд, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 2,94-2,83 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,05-2,00 (м, 1Н), 1,23 (д, 3Н), 1,20 (д, 3Н), 1,18 (д, 3Н), 1,05-0,91 (м, 1Н), 0,57-0,50 (м, 1Н), 0,46-0,37 (м, 1Н), 0,21-0,06 (м, 2Н).
Пример 68. 2-[2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]этанол (соединение 68)
Стадия 1. Этил-2-[2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси] ацетат (68В)
2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенол (соединение 3) (10,00 г, 49,02 ммоль), карбонат калия (13,8 г, 100,00 ммоль) и ацетонитрил (50 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь перемешивали при
- 80 029073
40°С в течение 1 ч. Этилбромацетат (9,2 г, 55,00 ммоль) добавляли в смесь, смесь перемешивали при 40°С в течение 14 ч, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая этил-2-[2-(1-циклопропилэтил)-6изопропилфенокси] ацетат (68В) в виде бесцветной жидкости (7,0 г, выход: 48,3%).
Стадия 2. 2-[2-(1-Циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]этанол (соединение 68)
Этил-2-[2-(1-циклопропилэтил)-6-изопропилфенокси]ацетат (68В) (5,00 г, 17,20 ммоль) и этанол (50 мл) добавляли в реакционную колбу, боргидрид натрия (1,90 г, 51,6 ммоль) добавляли в бане с водой со льдом. После добавления реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 3 ч, реакционную смесь гасили 1 М раствором соляной кислоты при 0°С в бане с водой со льдом. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, чтобы удалить этанол, и остаток экстрагировали этилацетатом (50 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (50 млх3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1)), получая 2-[2-(1-циклопропилэтил)-6изопропилфенокси]этанол (соединение 68) в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, выход: 47,6%, ВЭЖХ: 99,3%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 3,94-3,87 (м, 2Н), 3,84-3,79 (м, 2Н), 3,40-3,22 (м, 1Н), 2,35-2,45 (м, 1Н), 1,28 (д, 3Н), 1,23 (д, 6Н), 1,02-0,94 (м, 1Н), 0,57-0,53 (м, 1Н), 0,38-0,35 (м, 1Н), 0,25-0,06 (м, 2Н).
Μδ т/ζ (ΕδΣ): 247,1 (М-1).
Пример 69. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]№изопропилкарбамат (соединение 69)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 16) (0,80 г, 3,92 ммоль), сухой тетрагидрофуран (30 мл) и триэтиламин (1,11 г, 10,96 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности. Изопропилизоцианат (0,50 г, 5,87 ммоль) добавляли в атмосфере азота, смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 15 ч. Полученную смесь концентрировали в вакууме, остаток экстрагировали этилацетатом (30 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (30 млх3), органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=20:1)), получая [2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-изопропилфенил]№изопропилкарбамат (соединение 69) в виде твердого вещества белого цвета (0,9 г, выход: 79,6%, ВЭЖХ: 97,6%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ 7,26-7,13 (м, 3Н), 4,81 (д, 1Н), 3,91-3,85 (м, 1Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,192,11 (м, 1Н), 1,26-1,20 (м, 15Н), 1,00-0,96 (м, 1Н), 0,56-0,52 (м, 1Н), 0,39-0,34 (м, 1Н), 0,19-0,12 (м, 2Н).
Μδ т/ζ (ΕδΣ): 290,2 (М+1).
- 81 029073
Пример 70. трет-Бутил [2-(1-циклопропилэтил)-б-изопропилфенил]карбонат (соединение 70)
Стадия 1. трет-Бутил [2-(1-циклопропилэтил)-б-изопропилфенил]карбонат (соединение 70)
2-(1-Циклопропилэтил)-б-изопропилфенол (соединение 3) (1,00 г, 4,89 ммоль), дихлорметан (30 мл) и 4-диметиламинопиридин (0,12 г, 0,79 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, ди-трет-бутил дикарбонат (2,14 г, 9,79 ммоль) добавляли после тщательного перемешивания, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 млх3), промывали раствором соляной кислоты (1 Мх3,30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 млх2), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая трет-бутил [2-(1-циклопропилэтил)-б-изопропилфенил]карбонат (соединение 70) в виде бесцветной жидкости (1,2 г, выход: 80,0%, ВЭЖХ: 97,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЦС13): δ 7,25 (дд, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 3,0б-2,99 (м, 1Н), 2,17-2,09 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,25 (д, 3Н), 1,21 (дд, бН), 1,04-0,9б (м, 1н), 0,57-0,53 (м, 1Н), 0,39-0,35 (м, 1Н), 0,22-0,11 (м, 2Н).
Пример 71. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-б-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3метилпентаноат трифторацетат (соединение 71)
Стадия 1. [2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-б-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3-метилпентаноат трифторацетат (соединение 71)
[2-[(1К)-1 -Циклопропилэтил ]-б-изопропилфенокси]метил (2 8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3метилпентаноат (соединение б3) (1,7 г, 3,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 27 ммоль) добавляли при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.)=2:1)), получая [2-[(1К)-1 -циклопропилэтил]-б-изопропилфенокси]метил (28)-2-амино-3 -метилпентаноат трифторацетат (соединение 71) в виде желтой жидкости (0,78 г, выход: б2%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ 7,25-7,12 (м, 3Н), 5,55 (дд, 2Н), 3,38 (д, 1Н), 3,3б-3,29 (м, 1Н), 2,5б-2,49 (м, 1Н), 1,83-1,7б (м, 1Н), 1,б0 (с, 2Н), 1,52-1,42 (м, 1Н), 1,28-1,21 (м, 10Н), 0,98-0,88 (м, 7Н), 0,59-0,53 (м,
- 82 029073
1Н), 0,39-0,33 (м, 1Н), 0,25-0,13 (м, 2Н).
Пример 72. Натрия (2,6-бис-(1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 72)
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1,3-бис-(1-циклопропилэтил)бензол (72В)
2,6-бис-(1-Циклопропилэтил)фенол (соединение 13) (2,0 г, 0,0086 моль), гидроксид натрия (0,69 г, 0,017 моль) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (28 г, 0,21 моль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение еще 2 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2(хлорметокси)-1,3-бис-(1-циклопропилэтил)бензол (72В), сырой продукт (1,5 г, выход: 61,9%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. Натрия (2,6-бис-(1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 72)
Ацетонитрил (15 мл), фосфорную кислоту (4,22 г, 0,043 моль) и триэтиламин (5,44 г, 0,54 моль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 65°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1,3-бис-(1-циклопропилэтил)бензол (72В) (1,5 г, 0,0054 моль) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 75°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл) и подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (20 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (20 млх2). Объединенный органический слой концентрировали, и остаток растворяли в воде (20 мл) и подщелачивали до рН 9~10 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 мл х2). Водную фазу концентрировали, и остаток растворяли в изопропаноле (30 мл), смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ацетонитриле, перемешивали и фильтровали, получая натрия (2,6-бис-(1циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 72) в виде твердого вещества белого цвета (0,9 г, выход: 49%, ВЭЖХ: 97%).
‘Н ЯМР (400 МГц, Г12О): δ 7,45 (дд, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 2,70-2,62 (м, 2Н), 1,34 (дд, 6Н), 1,37-1,31 (м, 2Н), 0,62-0,55 (м, 2Н), 0,32-0,30 (м, 4Н), 0,20-0,13 (м, 2Н).
Пример 73. [[2-(1-Циклопропилэтил)-6-втор-бутилфенокси]метилнатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 73)
- 83 029073
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-втор-бутилбензол (73В)
2-втор-Бутил-6-(1-циклопропилэтил)фенол (соединение 4) (2,34 г, 10,7 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли гидроксид натрия (0,86 г, 21,4 моль), и смесь нагревали до температуры кипения растворителя в течение 30 мин при 70°С, добавляли бромхлорметан (20,9 мл, 322 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение еще 2 ч. Полученную смесь концентрировали, чтобы удалить тетрагидрофуран и бромхлорметан, добавляли петролейный эфир (50 мл), и смесь промывали водой (10 млх2). Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2(хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-втор-бутилбензол (73В) (2,37 г, выход: 83%, ВЭЖХ: 73,37%), сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,08-7,11 (м, 1Н), 5,66-5,70 (м, 2Н), 3,00-3,06 (м, 1Н), 2,54-2,59 (м, 1Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 1,20-1,32 (м, 6Н), 0,89-98 (м, 1Н), 0,72-0,86 (м, 3Н), 0,49-0,60 (м, 1Н), 0,13-0,30 (м, 3Н).
Μδ т/ζ (ΕδΙ): 263,2 [М-С1 + СН3О+1].
Стадия 2. [[2-(1-Циклопропилэтил)-6-втор-бутилфенокси]метилнатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 73)
Фосфорную кислоту (85%, 5,10 г, 71,1 ммоль) и триэтиламин (9,00 г, 9 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, добавляли по каплям раствор 2(хлорметокси)-1-(1-циклопропилэтил)-3-втор-бутилбензола (73В) в ацетонитриле (10 мл, 8,9 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 ч при 60°С. Смесь концентрировали в вакууме, полученное вязкое твердое вещество растворяли в воде (50 мл), смесь подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 млх3). Воду (30 мл) добавляли в объединенный органический слой и подщелачивали до рН 11 раствором гидроксида натрия (мас./мас .=20%), полученную водную фазу промывали трет-бутилметиловым эфиром (10 млх3) и затем концентрировали в вакууме, получая [[2-(1-циклопропилэтил)-6-вторбутилфенокси]метилнатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 73) (4,00 г, выход 100% ВЭЖХ:95,60) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο) 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 5,20-5,22 (м, 2Н), 3,16-3,23 (м, 1Н), 2,64-2,70 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 2Н), 1,33 (дд, 3Н), 1,23 (дд, 3Н), 0,99-1,10 (м, 1Н), 0,78-0,85 (м, 3Н), 0,530,59 (м, 1Н), 0,27-0,37 (м, 2Н), 0,11-0,17 (м, 1Н).
Пример 74. [[2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенокси]метокси-натрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 74)
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклобутилэтил]-3-изопропилбензол (74В)
- 84 029073
2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенол (соединение 14) (2,00 г, 9,16 ммоль), тетрагидрофуран (20 мл) и гидроксид натрия (0,73 г, 18,32 ммоль) добавляли в реакционную колбу в этой последовательности, смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин в атмосфере азота, затем добавляли бромхлорметан (35,56 г, 274,31 ммоль), и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклобутилэтил]-3-изопропилбензол (74В), сырой продукт в виде бесцветного масла (1,9 г, выход: 77,9%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2. [2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенокси]метилдигидрофосфат (74С)
Фосфорную кислоту (5,29 г, 53,97 ммоль), триэтиламин (6,83 г, 67,46 ммоль) и ацетонитрил (30 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин и затем добавляли 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклобутилэтил]-3-изопропилбензол (74В) (1,80 г, 6,75 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 20 ч при 70°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (50 мл), и рН доводили до 1 раствором (1 М) соляной кислоты, смесь экстрагировали третбутилметиловым эфиром (100 млх3). Объединенный органический слой высушивали безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этанол/дихлорметан (об./об.)=1:1), получая [2-[(1К)-1-циклобутилэтил]-6изопропилфенокси] метил дигидрофосфат (74С) в виде темно-коричневой жидкости (1,60 г, выход: 72%, ВЭЖХ: 99,3%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,10-7,08 (м, 2Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,35-3,29 (м, 1Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,59-2,55 (м, 1Н), 2,42-2,38 (м, 1Н), 2,10-2,04 (м, 1Н), 1,74-1,52 (м, 5-й), 1,2521,14 (м, 6Н), 1,09-1,06 (м, 3Н).
М3 т/ζ (Ε3Ι): 327,3 [М-1].
Стадия 3. [[2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенокси]метоксинатрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 74)
[2-[(1К)-1-Циклобутилэтил]-6-изопропилфенокси] метил дигидрофосфат (74С) (1,60 г, 4,87 ммоль) и этанол (10 мл) добавляли в реакционную колбу, рН смеси доводили до 10 10%-ным раствором гидроксида натрия (мас./мас.), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали, растворяли в 95%-ным водном растворе изопропанола (мас./мас., 10 мл), фильтровали, чтобы удалить нерастворимое вещество, фильтрат концентрировали в вакууме, получая серо-зеленую вязкую жидкость. Ацетонитрил (5 мл) добавляли в вышеупомянутую жидкость с последующим перемешиванием при 50°С, смесь фильтровали, получая [[2-[(1К)-1-циклобутилэтил]-6изопропилфенокси]метокси-натрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 74) в виде серо-зеленого порошка (1,00 г, выход: 53%, ВЭЖХ: 96,4%).
’Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,25 (дд, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 5,30-5,25 (м, 2Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 3,24-3,16 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,86-1,63 (м, 4Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,24 (д, 3Н), 1,18 (д, 3Н), 1,18 (д, 3Н). М3 т/ζ (Ε3Ι): 327,3 [М-46-1].
- 85 029073
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1,3-бис-((К)-1-циклопропилэтил)бензол (75В)
2,6-бис-[(1К)-1-Циклопропилэтил] фенол (соединение 18) (1 г, 0,0043 моль), тетрагидрофуран (5 мл) и гидроксид натрия (0,30 г, 0,009 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 50°С в течение 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (35,56 г, 274,31 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 2 ч, смесь фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(хлорметокси)-1,3-бис-((К)-1циклопропилэтил)бензол (75В), сырой продукт (0,8 г, выход: 70%) в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, СИС^): δ 7,29-7,16 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 5,67-5,62 (м, 2Н), 2,54-2,50 (м, 2Н),
1,27 (д, 6Н), 0,99-0,93 (м, 2Н), 0,58-0,53 (м, 2Н), 0,38-0,34 (м, 2Н), 0,27-0,22 (м, 2Н), 0, 18-0, 13 (м, 2Н).
Стадия 2. Натрия (2,6-бис-((К)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 75)
Ацетонитрил (10 мл), фосфорную кислоту (2,25 г, 0,0229 моль) и триэтиламин (2,90 г, 0,0287 моль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 65°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1,3-бис-((К)-1-циклопропилэтил)бензол (75В) (0,8 г, 0,0028 моль) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 75°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл), рН смеси доводили до 1 раствором соляной кислоты (10%), смесь экстрагировали третбутилметиловым эфиром (20 млх3), промывали солевым раствором (20 млх2). Объединенный органический слой концентрировали, и остаток растворяли в воде (20 мл), подщелачивали до рН 9~10 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 млх2). Объединенный неорганический слой концентрировали, остаток добавляли в изопропанол (30 мл), фильтровали и концентрировали. Остаток добавляли в ацетонитрил, перемешивали, фильтровали, получая натрия (2,6-бис-((К)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 75) в виде твердого вещества белого цвета (0,6 г, выход: 54,4%, ВЭЖХ: 97,3%).
’Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,45 (д, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 2,66-2,62 (м, 2Н), 1,31 (д, 6Н), 1,12-1,09 (м, 2Н), 0,63-0,58 (м, 2Н), 0,32-0,30 (м, 4Н), 0,19-0,15 (м, 2Н).
- 86 029073
Пример 76. Натрий (2-(К)-1-циклопропилэтил)-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 76)
2-[(18)-1-Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-циклопропилэтил]фенол (соединение 19) (2 г, 0,00868 моль), тетрагидрофуран (10 мл) и гидроксид натрия (0,69 г, 0,0174 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до температуры кипения растворителя в течение 30 мин и добавляли бромхлорметан (28 г, 0,217 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2-(хлорметокси)-1-(К)-1-циклопропилэтил)-3-(8)-1-циклопропилэтил)бензол (76В), сырой продукт в виде бесцветной жидкости (1,8 г, выход: 74,3%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
’Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,25 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 1,27 (дд, 6Н), 0,92-0,87 (м, 2Н), 0,53-0,50 (м, 2Н), 0,32-0,28 (м, 2Н), 0,20-0,15 (м, 4Н).
Стадия 2. Натрия (2-(К)-1-циклопропилэтил)-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 76)
Ацетонитрил (20 мл), фосфорную кислоту (5,06 г, 0,0516 моль) и триэтиламин (6,53 г, 0,0545 моль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 65°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1-(К)-1-циклопропилэтил)-3-(8)-1-циклопропилэтил)бензол (76В) (1,8 г, 0,0064 моль) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 75°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл), подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 млх3), промывали насыщенным солевым раствором (30 млх2). Объединенный органический слой концентрировали, растворяли в воде (30 мл), подщелачивали до рН 9~10 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (40 млх2). Объединенный неорганический слой концентрировали, остаток добавляли в изопропанол (40 мл), смесь фильтровали, концентрировали, затем добавляли ацетонитрил, смесь суспендировали и фильтровали, получая натрия (2-(К)-1-циклопропилэтил)-6-(8)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 76) в виде твердого вещества белого цвета (1,5 г, выход: 60,46%, ВЭЖХ: 96,5%).
’Н ЯМР (400 МГц, Н2О): δ 7,44 (д, 2Н), 7,33 (т, 1Н), 5,17 (д, 2Н), 2,71-2,64 (м, 2Н), 1,35 (дд, 6Н), 1,05-1,01 (м, 2Н), 0,58-0,54 (м, 2Н), 0,18-0,15 (м, 4Н), 0,14-0,11 (м, 2Н).
- 87 029073
Пример 77. Натрий (2,6-бис-((δ)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 77)
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1,3-бис-((δ)-1-циклопропилэтил)бензол (77В)
2,6-бис-[(1δ)-1-Циклопропилэтил]фенол (соединение 20) (1 г, 0,0043 моль), тетрагидрофуран (5 мл) и гидроксид натрия (0,30 г, 0,009 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (14 г, 0,11 моль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир), получая 2(хлорметокси)-1,3-бис-((δ)-1-циклопропилэтил)бензол (77В), сырой продукт в виде бесцветной жидкости (0,8 г, выход: 70%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,31-7,20 (м, 3Н), 5, 66 (дд, 2Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 1,30 (д, 6Н), 0,980,94 (м, 2Н), 0,58-0,55 (м, 2Н), 0,39-0,35 (м, 2Н), 0,28-0,23 (м, 2Н), 0,20-0,14 (м, 2Н).
Стадия 2. Натрия (2,6-бис (^Н-циклопропилэтил^енокс^метилфосфат (соединение 77)
Ацетонитрил (10 мл), фосфорную кислоту (2,25 г, 0,0229 моль) и триэтиламин (2,90 г, 0,0287 моль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 65°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1,3-бис-((δ)-1-циклопропилэтил)бензол (77В) (0,8 г, 0,0028 моль) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при 75°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл), подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, смесь экстрагировали третбутилметиловым эфиром (20 млх3), промывали солевым раствором (20 млх2). Объединенный органический слой концентрировали, остаток растворяли в воде (20 мл), подщелачивали до рН 9~10 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (30 млх2). Объединенный неорганический слой концентрировали, добавляли изопропанол (30 мл), смесь фильтровали, концентрировали, добавляли ацетонитрил с последующим перемешиванием и фильтрацией, получая натрия (2,6-бис-((δ)-1-циклопропилэтил)фенокси)метилфосфат (соединение 77) в виде твердого вещества белого цвета (0,6 г, выход: 54,4%, ВЭЖХ: 98,57%).
Ή ЯМР (400 МГц, ОзО): δ 7,45 (д, 2Н), 7,34 (т, 1Н), 5,21-5,15 (м, 2Н), 2,68-2,60 (м, 2Н), 1,32 (д, 6Н), 1,10-1,06 (м, 2Н), 0,61-0,57 (м, 2Н), 0,37-0,34 (м, 4Н), 0,20-0,16 (м, 2Н).
Пример 78. [[2-[(1 К)-1 -Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1 -метилпропил]фенокси]метоксиатрийоксифосфорил] оксинатрий (соединение 78)
- 88 029073
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(1К)-1-метилпропил] бензол (78В)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-метилпропил]фенол (соединение 26) (0,50 г, 2,29 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и гидроксид натрия (0,18 г, 4,58 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали с обратным холодильником, 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (8,89 г, 68,70 моль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получая 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(1К)-1-метилпропил] бензол (78В), сырой продукт (0,55 г) в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ 7,26 (дд, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 5,70-5,67 (м, 2Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,59-2,55 (м, 1Н), 1,60-1,54 (м, 2Н), 1,25 (д, 3Н), 1,21 (д, 3Н), 0,96-0,82 (м, 1Н), 0,85 (т, 3Н), 0,60-0,53 (м, 1Н), 0,39-0,36 (м, 1Н), 0,26-0,15 (м, 2Н).
Стадия 2. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-метилпропил]фенокси]метокси-натрийоксифосфорил] оксинатрий (соединение 78)
Фосфорную кислоту (1,62 г, 16,49 ммоль), триэтиламин (2,09 г, 20,61 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 55°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(1К)-1-метилпропил]бензол (78В) (0,55 г, 2,06 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 70°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл) и затем подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (20 млх3). Объединенный органический слой концентрировали, остаток растворяли в воде (10 мл), подщелачивали до рН 10~11 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (10 млх3), пока органический слой не стал бесцветным. Объединенный неорганический слой концентрировали, остаток добавляли в ацетонитрил (3 мл) с последующим перемешиванием при 50°С, и смесь фильтровали, получая [[2-[(1К)-1циклопропилэтил]-6-[(1К)-1-метилпропил]фенокси]метокси-натрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 78) в виде твердого вещества белого цвета (0,50 г, выход: 71%, ВЭЖХ: 98,1%).
1Н ЯМР (400 МГц, Э2О): δ 7,44 (дд, 1Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 5,25-5,21 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 2,722,64 (м, 1Н), 1,72-1,59 (м, 2Н), 1,32 (д, 3Н), 1,23 (д, 3Н), 1,11-1,07 (м, 1Н), 0,86 (т, 3Н), 0,61-0,58 (м, 1Н), 0,41-0,33 (м, 2Н), 0,19-0,16 (м, 1Н).
Μδ т/ζ (ΕδΓ):327,1 [М-46+1].
Пример 79. [[2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(^)1-метилпропил]фенокси]метоксинатрийокси-
Стадия 1. 2-(Хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(^)-1-метилпропил]бензол (79В)
2-[(1К)-1-Циклопропилэтил]-6-[(^)-1-метилпропил]фенол (соединение 25) (0,50 г, 2,29 ммоль), тетрагидрофуран (10 мл) и гидроксид натрия (0,18 г, 4,58 ммоль) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до температуры кипения растворителя в течение 30 мин, затем добавляли бромхлорметан (8,89
- 89 029073
г, 68,70 моль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан), получая 2-(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(18)-1-метилпропил]бензол (79В) (сырой продукт), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, П)С1;): δ 7,23 (дд, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,10 (дд, 1Н), 5,69-5,66 (м, 2Н), 3,08-2,99 (м, 1Н), 2,60-2,53 (м, 1Н), 1,61-1,49 (м, 2Н), 1,31 (д, 3Н), 1,23 (д, 3Н), 0,95-0,79 (м, 1Н), 0,80 (т, 3Н), 0,56-0,49 (м, 1Н), 0,32-0,11 (м, 3Н).
Стадия 2. [[2-[(1 К)-1 -Циклопропилэтил]-6-[(18)-1-метилпропил]фенокси]метокси-натрийоксифосфорил] оксинатрий (соединение 79)
Фосфорную кислоту (1,62 г, 16,49 ммоль), триэтиламин (2,09 г, 20,61 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) добавляли в реакционную колбу, смесь нагревали до 55°С в течение 30 мин, затем добавляли 2(хлорметокси)-1-[(1К)-1-циклопропилэтил]-3-[(18)1-метилпропил]бензол (79В) (0,55 г, 2,06 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 70°С. Смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде (20 мл) и затем подкисляли до рН 1 10%-ным раствором соляной кислоты, смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (20 млх3). Объединенный органический слой концентрировали, остаток растворяли в воде (10 мл), подщелачивали до рН 10~11 раствором гидроксида натрия (мас./мас.=20%), смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (10 млх3), пока органический слой не стал бесцветным. Объединенный водный слой концентрировали, остаток добавляли в ацетонитрил (3 мл), смесь суспендировали при 50°С, фильтровали, получая [[2-[(1К)-1-циклопропилэтил]-6-[(18)1метилпропил]фенокси]метокси-натрийоксифосфорил]оксинатрий (соединение 79) в виде твердого вещества белого цвета (0,41 г, выход: 53,95%, ВЭЖХ: 99,5%).
1Н ЯМР (400 МГц, ϋ2Θ): δ 7,42 (дд, 1Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 5,24-5,21 (м, 2Н), 3,27-3,18 (м, 1Н), 2,742,66 (м, 1Н), 1,70-1,51 (м, 2Н), 1,36 (д, 3Н), 1,27 (д, 3Н), 1,10-1,01 (м, 1Н), 0,82 (т, 3Н), 0,61-0,53 (м, 1Н), 0,34-0,29 (м, 2Н), 0,17-0,11 (м, 1Н).
М8 т/ζ (Ε8Γ):327,1 [М-46+1].
Примеры биологического тестирования
1. Эксперимент на рефлекс переворачивания на мышах.
Использовали мышей ЮК 8РР-группы (8СXΥ (Сычуань)-2008-24, СНепдби Г)аз1ию Вюзсзеисе&ТесН Со. Εΐά.) массой 18-22 г каждая, половина самцы и половина самки. Использовали известную модель анестезии мышей, чтобы изучить общий анестезирующий эффект тестируемых соединений (КаФакитап Етдатапет, е! а1., (2001) ЛпезФезюЬду, 2001, 94, 1050-7). Индикаторы, такие как средняя эффективная доза (Εϋ50), средняя летальная доза (ЕЭ50), терапевтический индекс (Ή, т.е. ΕΠ50/ΕΏ50), индекс безопасности (8^ т.е. ΕΠ5/ΕΠ95), время вызывания анестезии, время поддержания анестезии и максимальная переносимая доза (ΜΤΏ), использовали, чтобы оценить эффект и безопасность анестезии. Желаемую концентрацию тестируемого соединения составляли с растворителем из 10% ДМСО, 15% солютола Н815 и 75% солевого раствора для дальнейшего использования. После адаптации к лабораторной среде лабораторных животных лишали пищи в течение 12 ч. На следующий день осуществляли введение в количестве 10 мг/кг массы тела. После внутривенной инъекции регистрировали время потери рефлекса переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до потери рефлекса переворачивания регистрировали как время вызывания анестезии и период от потери рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии. Время вызывания анестезии и время поддержания анестезии использовали, чтобы указать, насколько сильным был анестезирующий эффект. Между тем дозу, необходимую для анестезии на 7 мин (НО7), измеряли и использовали, чтобы оценить относительную эффективность.
Результаты эксперимента показаны в табл. 1 и 2.
- 90 029073
Таблица 1
Данные эксперимента на рефлекс переворачивания на мышах
Соед. № Εϋδο (мг/ кг) Шо (мг/ кг) ΤΙ 31 Время вызывания анестезии (с) Время поддержания анестезии (с) ΜΤΏ (мг/кг)
Пропофол 11,7 31,3 2,7 1,5 <15,0 с 652,5 20, 0
3 3,7 22,7 б, 1 1,7 <15,0 с 660,4 10, 0
4 4,5 38,1 8,4 2, 6 <15,0 с 901,7 25, 0
5 14,5 80, 0 5, 5 4,0 <15,0 с 1669,5 60, 0
б 10,5 40, 0 3, 8 2,7 <15,0 с 554,9 30, 0
7 7,1 40, 0 5, 7 2,7 <15,0 с 958,0 30, 0
8 7,3 67,0 9, 1 7,0 <15,0 с 394,8 40, 0
11 30, 1 100, 0 3,3 2,5 <15,0 с 1494,7 80, 0
13 3, б 20, 0 5, 5 3, 0 <15,0 с 554,4 10, 0
14 б, 6 38,2 5, 8 3,7 <15,0 с 2235,б 35, 0
15 46, 1 107,3 2,3 1,1 <15,0 с 485, 8 70, 0
16 1,5 9, 9 б, 7 4,1 <15,0 с 631,9 б, 0
18 5, 8 43, б 7,5 3,5 <15,0 с 1031,б 20, 0
19 1,5 б, 3 4,1 3, 8 <15,0 с 754,4 5, 0
20 15, 7 150, 0 9, 6 4,4 <15,0 с 1207,7 90, 0
25 2,0 14,3 7,1 4, 6 <15,0 с 1048,0 10, 0
26 1,3 8,3 6, 4 2,4 <15,0 с 690, 0 4,0
28 5, 3 36, 8 6, 9 3, 0 <15,0 с 885, 9 15, 0
29 10, 1 65, 4 6, 4 3,7 <15,0 с 1149,5 40, 0
Заключения: по сравнению с пропофолом соединения согласно настоящему изобретению показали более высокий терапевтический индекс и индекс безопасности и более широкое терапевтическое окно. Большинство соединений согласно настоящему изобретению имеют меньшее значение ΕΌ50/ чем пропофол, что указывает, что эти тестируемые соединения имеют более низкую пороговую дозу и более высокую активность, чем пропофол. Соединения согласно настоящему изобретению показали низкую свободную концентрацию в водной фазе соответствующих составов и, как ожидается, будут иметь эффект предотвращения боли после инъекции.
Таблица 2
Сравнение I Ю7 между тестируемыми соединениями и пропофолом
Заключения: соединения согласно настоящему изобретению требуют значительно более низкой дозы, чем пропофол, для оказания того же самого анестезирующего эффекта.
2. Фармакокинетический эксперимент на крысах.
3 крысы 8Ό мужского пола, каждая весом 180-240 г, держали без пищи в течение ночи с доступом к воде. Раствор 1 мл/кг соединения составляли с 10% ОМА, 20% солютола Н8-15 (30%, мас./об.) и 70% физиологического солевого раствора. Кровь отбирали перед введением и через 2, 4, 8, 12, 15, 30 мин, 1, 1,5 и 2 ч после введения. Образцы крови центрифугировали при 5500 об/мин в течение 10 мин, и плазму собирали и сохраняли при температуре -40°С. 10 мкл плазмы крысы от каждого момента времени добавляли к 200 мкл раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, и смешивали, после чего интенсивно перемешивали в вортексе в течение 1 мин и центрифугировали в течение 18 мин при 3700 об/мин. Затем 70 мкл супернатантов смешивали с 70 мкл воды, и 10 мкл смеси анализировали ЬСМ8/М8. Главные фармакокинетические параметры подвергали модельнонезависимому анализу с про- 91 029073
граммным обеспечением ^ΐηΝοη1ΐη 6,3. Результаты эксперимента показаны в табл. 3.
Таблица 3
Результаты фармакокинетического эксперимента на крысах
Соединение Νο. Внутривенная инъекция крысе (1 мг/кг)
АиС0^ (нг*ч/мл ) %/2 (ч) СЬ (мл/кг/мин)
Пропофол 81,9 0, 7 204,0
8 132,0 0, 8 119, 0
13 187,0 0,2 87,5
16 168,0 0, 5 105, 0
25 78,1 0, 4 208,0
26 124,0 0, 5 134,0
28 143,0 0, 3 115, 0
29 114,0 0, 4 145, 0
Заключения: фармакокинетический анализ демонстрирует, что тестируемые соединения показали хорошие фармакокинетические свойства при внутривенном введении.
3. Фармакокинетический эксперимент на крысах, эксперимент рефлекса переворачивания на мышах и эффективность экспериментируют на крысах с пролекарствами.
А. Фармакокинетический анализ с пролекарствами.
3 крысы 8И мужского пола, каждая весом 180-240 г, держали без пищи в течение ночи с доступом к воде. После единственного внутривенного введения пролекарства в дозе 10 мг/кг крысам плазменные концентрации пролекарства и активной формы измеряли с использованием ЕС-М8/М8, и фармакокинетические параметры анализировали. Результаты эксперимента показаны в табл. 4.
Таблица 4
Данные фармакокинетического эксперимента на крысах с пролекарствами
Соед. №. Типы Внутривенная инъекция крысам (10 мг/кг)
Аис0^ (нг*ч/мл ) ίι/2 (ч) СЬ (мл/кг/мин)
Пропофол -- 81,9 0,7 204,0
46 пролекарство 22437,0 0, 9 6, 1
активная форма, высвобождаемая при гидролизе 39, 7 0,7 ΝΑ
52 пролекарство 15946,0 0,4 10,5
активная форма, высвобождаемая при гидролизе 606, 0 0,5 ΝΑ
Заключения: соединения согласно настоящему изобретению могут метаболизироваться ίη νίνο в активную форму лекарственного средства и показали хорошие фармакокинетические свойства.
В. Эксперимент рефлекса переворачивания на мышах с пролекарствами.
Использовали мышей ЮК 8РР-группы (8ΟΧΥ (Сычуань)-2008-24, СИендск! ИазЕио В^οзс^еηсе&ΤесΕ Со. Ы'.) массой 18-22 г каждая, половина самцы и половина самки. Использовали известную модель анестезии мышей, чтобы изучить общий анестезирующий эффект тестируемых соединений (КаШакишап П^ата^т, е! а1., (2001) Л^з^евш^^у, 2001, 94, 1050-7). Желаемую концентрацию тестируемого соединения составляли с физиологическим солевым раствором для дальнейшего использования. После адаптации к лабораторной среде мышей ЮК 8РР-группы держали без пищи в течение 12 часов. На следующий день осуществляли введение в дозе 10 мг/кг массы тела. После внутривенной инъекции регистрировали время потери рефлекса переворачивания. Период от окончания введения лекарственного средства до потери рефлекса переворачивания регистрировали как время вызывания анестезии, и период от потери рефлекса переворачивания до восстановления рефлекса переворачивания регистрировали как время поддержания анестезии. Время вызывания анестезии и время поддержания анестезии использовали, чтобы указать, насколько сильным был анестезирующий эффект. Индикаторы, такие как средняя эффективная доза (ЕИ50), средняя летальная доза (ЕИ50), терапевтический индекс (ΤΣ, т.е. ЕИ50/ЕИ50), индекс безопасности (8Σ, т.е. ЕИ5/ЕИ95), время вызывания анестезии, время поддержания анестезии и максимальная переносимая доза (МТИ), использовали, чтобы оценить эффект и безопасность анестезии.
Результаты эксперимента показаны в табл. 5.
- 92 029073
Таблица 5
Данные эксперимента на рефлекс переворачивания на мышах с пролекарствами
Соед. № ЕОйо (мг/ кг) ЬОйо (мг/ кг) ΤΙ 31 Время вызывания анестезии (с) Время поддержания анестезии (с) ΜΤΏ (мг/кг)
Пропофол 11,7 31,3 2,7 1,5 <15, 0 652,5 20, 0
35 39, 3 200, 0 5, 1 4,9 <15, 0 1915,5 200, 0
38 26, 1 80, 0 3, 1 1,3 141,0 478,9 50, 0
45 18, 6 72, 6 3, 9 1,7 50, 0 1716,0 50, 0
46 72, 6 225, 0 3, 1 2,4 167,0 2204,6 200, 0
51 28,3 80, 0 2,8 1,2 159, 0 1159,9 40, 0
52 20,4 86, 2 4,2 3,3 73, 0 1830,2 60, 0
57 36, 7 120, 0 3,3 1,3 135, 8 1931,2 80, 0
60 13, 8 79, 6 5, 8 3, 1 6, 0 1473,0 50, 0
61 6, 1 87,4 14,4 3,7 17,5 1109,2 40, 0
62 7,7 45, 6 5, 9 1, 6 <15, 0 696, 9 30, 0
65 82,7 369, 8 4,5 2,9 82,5 3278,0 200, 0
74 48,3 192,0 4,0 2,5 96, 5 2378,3 120, 0
75 11,7 42,4 3, 6 2,3 129, 2 2070,4 30, 0
76 35, 8 142,8 4,0 2,5 111, 8 1992,8 80, 0
77 94,7 274,3 2,9 1,7 175, 4 1859,1 160, 0
78 15, 9 63,7 4,0 2,9 65, 2 2634,6 40, 0
79 24,3 91,8 3, 8 2,1 72,5 2252,1 60, 0
Заключения: в этом эксперименте все соединения пролекарства согласно настоящему изобретению могут быть растворены в физиологическом солевом растворе для введения с предотвращением, таким образом, бактериальной инфекции, которая может легко вызываться, когда потенциально требуется липидная эмульсия. Результаты эксперимента демонстрируют, что пролекарства показали улучшенную растворимость в воде, могут метаболизироваться ίη νίνο в активную форму и показали сильный анестезирующий эффект на мышах. Некоторые соединения пролекарства показали высокую величину терапевтического индекса (ΊΊ) и значительно повышенную безопасность. В частности, соединения 61 и 62 показали меньшую величину ΕΌ50 и более высокую эффективность, чем пропофол.
С. Эксперимент эффективности на крысах с пролекарствами.
Для этого эксперимента выбирали крыс 8Ό, каждая весом 180-200 г. Крыс рандомизировали по 10 животных на группу, половина самцов и половина самок. После выдерживания без пищи в течение 16 ч, крысам вводили через хвостовые вены 5 мл/кг массы тела с продолжительностью введения 10 с. Время введения, время потери рефлекса переворачивания, время восстановления рефлекса переворачивания и время ходьбы регистрировали. Неблагоприятные эффекты, показанные крысами после введения, также регистрировали.
Стандарты оценки.
Время потери рефлекса переворачивания: рефлекс переворачивания потерян; крыса, опрокинутая на спину, может находиться в этом положении в течение 60 с.
Время восстановления рефлекса переворачивания: способность рефлекса переворачивания восстановлена; крыса, опрокинутая на спину, переворачивается меньше чем за 2 с.
Время ходьбы: происходят спонтанные движения вперед, и ригидность мышц конечностей восстанавливается.
Используя ОгарйРай Рг1§т 5, значения ΕΌ50 и ЬО50 вычисляли на основании нелинейного графика числа анестезированных или мертвых животных вследствие различных доз. Результаты показаны в табл. 6.
- 93 029073
Таблица 6
Результаты оценки эффективности для крыс
Соед. Νο. Εϋδο (мг/ кг) 1+50 (мг/ кг) ΤΙ 51 Время вызывания анестезии (с) Время поддержания анестезии (с) ΜΤΏ (мг/ кг)
Пропофол 5, 7 19, 1 3,4 1,5 0, 0 652,0 12,5
52 12,515, 0 61,4 4,14,9 - 92,8 1946, 3 30, 0
61 6, 5 60, 8 9, 4 6, 3 0, 0 1474,9 40, 0
Заключения: результаты эксперимента демонстрируют, что соединения согласно настоящему изобретению показали лучшую безопасность, чем пропофол. В частности, соединение 61 показало меньшую ΕΌ50 и более высокую эффективность, чем пропофол.
4. Эксперимент фиксации потенциала рецептора.
1,3 мкМ мусцимола, агониста рецептора ГАМКа, добавляли к стабильному штамму клеток СНО/ГАМКа и затем смывали, что повторяли 3 раза в интервале 45 с, получая стабильный базовый ток. Затем различные концентрации соединения 16 и пропофола в качестве контроля добавляли к стабильному штамму клеток СНО/ГАМКа и инкубировали в течение 45 с, чтобы гарантировать, чтобы тестируемые соединения достигли равновесия с акцептором. Различные концентрации тестируемых соединений и мусцимола добавляли вместе к СНО/ГАМКа, и ток, опосредованный рецепторами ГАМКа, измеряли. Два измерения проводили для каждой концентрации, получая средний ток реакции. Усиление тока, опосредуемого рецепторами ГАМКа, вычисляли с помощью следующего уравнения:
усиление (%)=100-(тестируемое соединение контроль)/контроль.
Контрольная группа представляет собой амплитуду максимального тока, индуцированного мусцимолом, и группа тестируемого соединения представляет собой амплитуду максимального тока, соиндуцированного тестируемыми соединениями и мусцимолом. Усиление (%)вычисляли для каждой концентрации, и ЕС50 вычисляли нормализацией.
Перфузией 1х10-7 М, 3х10-7 М, 1х10-6 М, 3х10-6 М, 1х10-5 М соединения 16 и пропофола в штамм клеток СНО/ГАМКа анализировали эффект соединений на потенциалы клеток, используя автоматизированный метод фиксации потенциала целой клетки. Результаты эксперимента показаны в табл. 7.
Таблица 7
Результаты эксперимента фиксации потенциала рецептора
Соединения Пропофол Соединение 16
ЕС50 (мкМ) 5,3 1,1
Заключения: как тестируемое соединение 16, так и пропофол показали эффект активации на ионные каналы рецепторов ГАМКа, причем соединение 16 показало более низкую ΕΌ50, что показывает, что соединение 16 имеет более сильную активность, чем пропофол.
5. Эффекты гемодинамики у собак породы Гончей.
Были исследованы эффекты тестируемых соединений и контрольного аналога пропофола на функции сердечно-сосудистой системы собак Гончей.
В этом эксперименте всего использовались 4 собаки Гончей, половина самцов и половина самок, которым, каждой последовательно, давали эмульсию для инъекции тестируемого соединения 16 (2 мг/кг), пропофол в качестве контрольного аналога (10 мг/кг) и растворитель в качестве контроля. Схему перекрестного введения применяли к эмульсии для инъекции тестируемого соединения 16 и контрольного аналога пропофола. Данные различных индикаторов, таких как электрокардиограмма, кровяное давление и температура тела животных, непрерывно собирали приблизительно с 3,5 ч перед введением до 6 часов после введения. В моменты времени теста: перед введением, и 2 мин (±1 мин), 5 мин (±1 мин), 10 мин (±2 мин), 20 мин (±5 мин), 30 мин (±5 мин), 1 ч (±15 мин), 2 ч (±15 мин) и 3 ч (±30 мин) после введения, данные вышеупомянутых индикаторов сравнивали и оценивали между введенной эмульсией для инъекции тестируемого соединения 16, контрольного аналога пропофола и растворителя в качестве контроля. Плазменные концентрации тестируемого соединения 16 и пропофола были проанализированы ЬСМ8/М8.
Результаты эксперимента показаны на фиг. 1 и 2.
Заключения: результаты эксперимента демонстрируют, что пропофол и соединение 16 требуют доз 10 и 2 мг/кг соответственно, чтобы оказать один и тот же анестезирующий эффект. Соединение 16 показало эффект на частоту сердечных сокращений и кровяное давление собак Гончей, меньший, чем эффект пропофола, и, как ожидается, будет иметь лучшую безопасность, чем пропофол.
- 94 029073
6. Концентрация в водной фазе свободного ЛИ в липидном составе тестируемых соединений.
Соевое масло, среднецепочечный триглицерид и лецитин яичного желтка взвешивали, помещали в водяную баню с температурой 61°С и нагревали при перемешивании. Мензурку, содержащую масляную фазу, запечатывали пленкой, и приблизительно 1 ч спустя масляная фаза стала прозрачной, лецитин яичного желтка был полностью растворен в масляной фазе. Пропофол или соединение 16 добавляли к масляной фазе, которую далее перемешивали в течение приблизительно 1 мин. Глицерин взвешивали и добавляли деионизированную воду с последующим нагреванием при 65°С в водяной бане при перемешивании. рН регулировали с последующим дальнейшим нагреванием при 65°С в водяной бане при перемешивании, и температуру поддерживали. При фрагментировании масляную фазу добавляли по каплям к водной фазе с последующим дальнейшим фрагментированием и эмульгированием в течение 5 мин, получая начальную эмульсию. Начальную эмульсию гомогенизировали 5 раз при гомогенизирующем давлении 800 бар, затем распределяли и стерилизовали при 115°С в течение 32 мин.
Образец помещали в пробирки для ультрафильтрации МйНроге иИга-4 (Мо1еси1аг ШещЫ Си1-О££: 3000) и центрифугировали при 25°С в течение 15 мин. Водную фазу в нижней части удаляли и измеряли концентрацию, причем пропофол был измерен дважды, соединение 16 было измерено 4 раза, и данные были усреднены. Результаты показаны на фиг. 3 и в табл. 8.
Таблица 8
Результаты эксперимента концентрации в водной фазе свободного ЛИ соединений
Соединение Концентрация в водной фазе свободного ΑΡΙ
Липидная мг/мл ) эмульсия пропофола (10 2,7 мкг/мл
Липидная (10 мг/мл эмульсия ) Соединения 16 0,7 мкг/мл
Заключения: соединение 16 имело концентрацию в водной фазе в 4-5 раз ниже, чем концентрация пропофола в том же самом составе, и, как ожидается, устраняет боль при инъекции.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (А)
    I К1
    |-С-Р!2
    в которой К выбирают из Р, С1, Вг, I, -ОК7 или *3 ;
    К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 35-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 образует 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо имеет от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо необязательно дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, циано, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, причем алкил, алкокси, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-5-членной карбоциклической группы или 3-5-членной гетероциклической группы, гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членное кольцо, 3-5-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8, и образованное 3-5-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
    К6 выбирают из Н или гидроксила;
    К7 выбирают из Н, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными
    - 95 029073
    из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы;
    К8 выбирают из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, 3-5-членной карбоциклической
    группы или 3-5-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
    К9, К10, К11 и К12, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
    X выбирают из Н, Е или карбоксила;
    μρ-ΟΒ» Υο·%„. ίΧ
    Υ выбирают из Н, СОК13, ПЭГ, СООК13, (ΌΝΟ ', ССМК -(СЩСЩОЦ-Н, -(СКуаКуЬ)т1 СООКу1, -(СКуаКуЬ)т1 -(^1 )р-С(=О)(^4Ку3)
    С1-20 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)рили
    ку» п»ь
    Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или " , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
    заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
    К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, 3-8-членной карбоциклической или гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, I, гидроксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членной карбоциклической группы или 3-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
    К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, причем ион щелочного металла выбирают из ΝαК+ или Ы+, ион щелочно-земельного металла выбирают из Ве2+, Мд2' или Са2+, амин выбирают из трометамола, триэтаноламина, этаноламина, триэтиламина или Ν-метилглюкозамина и аминокислоту выбирают из аргинина или лизина;
    альтернативно, К15 и К16 могут образовывать 3-8-членное кольцо, 3-8-членное кольцо может иметь от 0 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и образованное 3-8-членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 К8;
    К17 представляет собой группу боковой цепи аминокислоты, причем аминокислоту выбирают из лизина, аргинина, гистидина, пролина, 2,3-диаминопропионовой кислоты, 2,4-диаминопропионовой кислоты, аланина, валина, лейцина, изолейцина, фенилаланина, триптофана, метионина, глицина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспарагиновой кислоты, аспартата или глутаминовой кислоты;
    ^1, ν2 и ν3, каждый независимо, выбирают из МКу8, О или δ;
    \ν.·ι выбирают из СКу9Ку10, МКу8, О, δ или отсутствует;
    Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
    Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-МКусКу4 или -(СКуаКуЬ)т1-ХКусС(=О)ОКу4, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-6 алкила,
    -(СН2)т1-С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-(С3-8 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-8-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ;
    К у4 и Ку5,
    каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-8членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)-(3-8-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила;
    Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
    альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-8-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-8-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или δ, и 5-8членное кольцо может необязательно быть дополнительно замещено от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Е, С1, Вг, I, С1-6 алкила или С1-6 алкокси;
    Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
    Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-8 карбоциклической группы или 4-8- 96 029073
    членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1.6 алкила, С1.6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 3-8-членного гетероцикла;
    Куа, КуЬ, Кус и Ку', каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила; η выбирают из 1, 2 или 3; т выбирают из 1 или 2; ς выбирают из 1 до 200; т1 выбирают из 0, 1, 2 или 3; р выбирают из 0, 1 или 2;
    где соединение общей формулы (А) не представляет собой
    ОМе ОН ОН ОН
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из соединений общей формулы (I)
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2,
    > в1 |-С-В2
    7 * в3
    в котором К выбирают из Е, Вг, -ОК или ;
    К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-5 алкила, С1-5 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членный карбоцикл, и карбоцикл может необязательно быть дополнительно замещен от 0 до 4 К8;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила или С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
    К6 выбирают из Н или гидроксила;
    К7 выбирают из Н, С1-4 алкила или 3- или 4-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, гидроксила или С1-3 алкила;
    К8 выбирают из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси; η выбирают из 1 или 2;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3,
    I к
    Ес-в2
    рз
    в котором К выбирают из Вг или ;
    К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, выбранное из соединений общей формулы (II)
    - 97 029073
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5,
    в котором К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Е или гидроксила;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Е, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 гидроксильными группами, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.6,
    в котором К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Е или гидроксила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать 3-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 заместителями, выбранными из Е или гидроксила;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, С1-4 алкила или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 гидроксильными группами, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7,
    в котором К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1,
    в котором К9, К10, К11 и К12 представляют собой Н;
    - 98 029073
    „ кор15 ν&Ο'%κΐ6
    Υ выбирают из Н, ПЭГ,
    С1-20 алкила, (СН2СН2О)Ч-Н
    (СКуаКуЬ)т1-(^)р-С(=О)^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^)р-Р(=О)^2Ку4)^Ку5)
    (СКуаКуЬ)т1СООКу1,
    Αφ4'°γκ,°
    РУ7
    , причем
    А .
    руа руь Оили
    алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8членной гетероциклической группы;
    К13 и К14, каждый независимо, выбирают из Н или С1-6 алкила;
    К15 и К16, каждый независимо, выбирают из Н или иона щелочного металла, и ион щелочного металла выбирают из №+, К+ или Ы+;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.10,
    к1
    -С-Р2
    в котором К выбирают из Вг, ОК7 или
    К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила, С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    1 2 2 3 1 3
    альтернативно, любая пара К и К, К и К или К и К может образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, гидроксила, циано, С1-4 алкила или С1-4 алкокси или 3-5-членной карбоциклической группы, причем алкил, алкокси или карбоциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 3 заместителями, выбранными из гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси, и К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    альтернативно, К4 и К5 могут образовывать 3-5-членную карбоциклическую группу, и карбоциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещена от 0 до 4 К8;
    К6 выбирают из Н или гидроксила;
    К7 выбирают из Н или С1-4 алкила;
    К8 выбирают из Р, С1, Вг, гидроксила, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
    X представляет собой Н;
    Ку1, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, С3-8 карбоциклической группы или 4-8-членной гетероциклической группы, и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-МКусКу0 или -(СКуаКуЬ)т1-МКусС(=О)ОКу0, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа, может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-6 алкила, -(СН2)т1С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-6 алкила, -(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    К у4 и Ку5,
    каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, иона щелочно-земельного металла, протонированного амина или протонированной аминокислоты, С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(3-6членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-6 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)-(3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-6 алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)ОС1-6 алкила;
    Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6членной гетероциклической группы, причем алкил, карбоциклическая группа и гетероциклическая группа, каждый(ая) необязательно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-8-членного карбоцикла или 38-членного гетероцикла;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11,
    в котором Υ выбирают из С1-10 алкила, -(СН2СН2О)Ч-Н, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или
    - 99 029073
    -(СКуаК+т1-(^1)р-Р(=О)(ЖКу4)(^3Ку5)
    или
    К»" К* θ-θ+ρ»?
    причем алкил необязательно дополнительно
    замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-6 алкила или С3-6 карбоциклической группы;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.12,
    в котором К1, К2 и К3, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, метила, этила или циклопропила и К1, К2 и К3, не все, представляют собой Н;
    альтернативно, любая пара К1 и К2, К2 и К3 или К1 и К3 может образовывать циклопропил;
    К4 и К5, каждый независимо, выбирают из Н, гидроксила, циано, метила, этила или циклопропила и
    К4 и К5, не оба, представляют собой Н;
    К7 выбирают из Н, метила или этила;
    Υ выбирают из С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^‘)р-
    Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
    заместителями, выбранными из Н, Р, С1, Вг, I, гидроксила, амино, циано, карбоксила, С1-4 алкила или С3-6 карбоциклической группы;
    Ку3 выбирают из Н, амино, С1-6 алкила, С3-6 карбоциклической группы или 4-6-членной гетероциклической группы, -(СКуаКуЬ)т1-МКусКу4 или -(СКуаКуЬ)т1-МКусС(=О)ОКу4, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа может необязательно быть дополнительно замещен(а) от 0 до 5 заместителями, выбранными из -(СН2)т1-ОС(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О-С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)О(СН2)т1-(С3-6 карбоциклической группы), -(СН2)т1-С(=О)-С1-4 алкила, -(СН2)т1(С3-6 карбоциклической группы) или -(СН2)т1-(4-6-членной гетероциклической группы), и гетероциклическая группа имеет от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(36-членного кольца), (СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)-С1-4алкила, -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)-(3-6-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)О-С1-4алкила или -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)О-С1-4 алкила;
    Ку6 и Ку7, каждый независимо, выбирают из Н, С1-4 алкила или С1-4 алкокси;
    альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-6-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, и 5-6-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    Ку8, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила;
    Ку9 и Ку10, каждый независимо, выбирают из Н, С1-6 алкила или 4-6-членной гетероциклической группы, причем алкил и гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещены от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, 3-6-членного карбоцикла или 4-6-членного гетероцикла;
    Куа, КуЬ, Кус и Ку4, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила; ς выбирают из 1 до 10;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.13,
    в котором Υ выбирают из С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(^1)р-С(=О)(^4Ку3) или -(СКуаКуЬ)т1-(^‘)р-
    Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или , причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
    заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, С1-4 алкила или С5-6 карбоциклической группы;
    Ку3 выбирают из амино, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1МКусКу4, (СКуаКуЬ)т1МКусС(=О)ОКу4, С3-6 карбоциклической группы или 3-6-членной гетероциклической группы, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из -ОС(=О)-С1-4 алкила, -С(=О)О-С1-4 алкила или -С(=О)ОСН2-(С5-6 карбоциклической группы), и гетероциклическая группа имеет по меньшей мере от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-(56-членного кольца), -(СКуаКуЬ)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СКуаКуЬ)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СКуаКуЬ)т1ОС(=О)ОС1-4 алкила;
    Ку6 и Ку7 представляют собой, каждый независимо, Н или С1-4 алкил;
    альтернативно, Ку6 и Ку7 могут образовывать 5-6-членное кольцо вместе с атомами, к которым они присоединены, и 5-6-членное кольцо может иметь от 0 до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О, или 8;
    Ку8 выбирают из Н или С1-4 алкила;
    Ку9 выбирают из Н или С1-4 алкила;
    Ку10 выбирают из Н или С1-4 алкила, причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4
    - 100 029073
    заместителями, выбранными из Н, гидроксила, амино, меркапто, карбоксила, гуанидино, карбамоила, С1-4 алкила или 5-б-членного карбоцикла;
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.14,
    в котором ^1, ^2, ^з, каждый независимо, выбирают из NН или О;
    ^4, каждый независимо, выбирают из СНКу10 или О или отсутствует;
    Ку3 выбирают из амино, С1-4 алкила, -(СН2)т1ККусКуа, -(СН2)т1ККусС(=О)ОКуа, С5-б карбоциклической группы или 5-б-членной гетероциклической группы, причем аминогруппа, алкил, карбоциклическая группа или гетероциклическая группа необязательно дополнительно замещен(а) от 0 до 4 заместителями, выбранными из -ОС(=О)-С1-4 алкила, -С(=О)О-С1-4 алкила или -С(=О)ОСН2-(С5-б карбоциклической группы), и гетероциклическая группа имеет по меньшей мере от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8;
    Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, иона щелочного металла, С1-4 алкила, -(СН2)т1-(5-бчленного кольца), -(СН2)т1-ОС(=О)С1-4 алкила, -(СН2)т1-С(=О)ОС1-4 алкила или -(СН2)т1-ОС(=О)ОС1-4 алкила;
    Ку10 выбирают из Н или С1-4 алкила, причем алкил необязательно дополнительно замещен от 0 до 4 заместителями, выбранными из Н, С1-4 алкила или 5-б-членного карбоцикла;
    Куа, КуЬ, Кус и Куа, каждый независимо, выбирают из Н или С1-4 алкила; или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.15, в котором
    выбирают из структур, представленных ниже
    Υ выбирают из метила, гидроксиэтила, -СН2ОС(=О)(Ку3), -С(=О)(Ку3), -СН2ОС(=О)(^4Ку3), -С(=О)(ЖКу3), -СН(СН3)ОС(=О)(ЖКу3), -СН2ОР(=О)(^2Ку4)(^3Ку5), -Р(=О)(^2Ку4)(^3Ку5) или
    и ^3, каждый независимо, выбирают из NН или О;
    Ш4 выбирают из СНКу10 или О;
    Ку3 выбирают из амино, аминометилена, изопропила, трет-бутила, (трет-бутоксикарбонил)амино, (трет-бутоксикарбонил)аминометилена, пирролилалкила, фенила или пиридинила, причем аминогруппа, пирролилалкил, фенил и пиридинил необязательно дополнительно замещены от 0 до 4 заместителями, выбранными из трет-бутоксикарбонила, ацетокси или бензилоксикарбонила;
    Ку4 и Ку5, каждый независимо, выбирают из Н, №', К+, этила, бензила, -СН2ОС(=О)С(СН3)3, -СН(СН3)ОС(=О)СН(СН3)2, -СН2ОС(=О)СН2СН3, -СН2С(=О)ОСН2СН3 или -СН2ОС(=О)ОСН(СН3)2;
    Куб и Ку7 образуют фенил вместе с атомами, к которым они присоединены;
    Ку10 выбирают из Н, метила, изопропила, втор-бутила, 2-метилпропила или бензила;
    - 101 029073
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором
    выбирают из структур, представленных ниже
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.1, выбранное из структур, представленных ниже
    или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.1 или его стереоизомер, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, причем соль включает соль аммония, соль калия, соль натрия, соль кальция, соль магния, соль тетраме- 102 029073
    тиламмония, соль тетраэтиламмония, соль тетрапропиламмония, соль тетрабутиламмония, соль тетра(изопентил)аммония, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль триметиламина, соль Ν-метилглюкозамина, гидрохлорид, сульфат, фосфат, ацетат, трифторацетат, фумарат, гемифумарат, малеат, малат, цитрат, сукцинат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат.
  20. 20. Способ получения соединения по п.1, включающий
    проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) с получением соединения общей формулы (Ι); или
    проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) и последующее удаление К' из продукта реакции Гриньяра с получением соединения общей формулы (Ι); или
    проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь) и удаление гидроксила из продукта реакции Гриньяра восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (Ι); или
    проведение реакции Гриньяра между соединением общей формулы (Ι-а) и соединением общей формулы (Ι-Ь), удаление К' из продукта реакции Гриньяра и дальнейшее удаление из продукта указанной реакции гидроксила восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (Ι);
    причем К' выбирают из Н, метила, этила, бензила, п-метоксибензила, трифенилметила, триметилсилила или трет-бутил(диметил)силила;
    К, К4, К5 и п имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (Ι);
    X выбирают из Р, С1, Вг или Ι.
  21. 21. Способ получения соединения по п.1, включающий
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции Гриньяра и затем удаление К'' с получением соединения общей формулы (Ι); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции Гриньяра, затем удаление К'' и дальнейшее удаление из продукта указанной реакции гидроксила восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (Ι); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции Гриньяра, последующее алкилирование продукта этой реакции и затем удаление из продукта указанной реакции К'' с получением соединения общей формулы (Ι);
    причем К'' выбирают из метила, этила, бензила, п-метоксибензила, трифенилметила, триметилсилила или трет-бутил(диметил)силила;
    К, К4, К5 и п имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (Ι).
  22. 22. Способ получения соединения по п.1, включающий
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции с соединением общей формулы (Ι-ά) при действии органолитиевого реактива и затем удаление К'' с получением соединения общей формулы (Ι); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции с соединением общей формулы (Ι-ά) при действии органолитиевого реактива, затем удаление К'' и дальнейшее удаление из продукта указанной реакции гидроксила восстанавливающим агентом с получением соединения общей формулы (Ι); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-с) реакции с соединением общей формулы (Ι-ά) при действии органолитиевого реактива, последующее алкилирование продукта этой реакции и затем удаление из продукта указанной реакции К'' с получением соединения общей формулы (Ι);
    причем К'' выбирают из метила, этила, бензила, п-метоксибензила, трифенилметила, триметилсилила или трет-бутил(диметил)силила;
    - 103 029073
    К, К4, К5 и η имеют те же самые определения, как для соединения общей формулы (Ι).
  23. 23. Способ получения соединения по п.10, включающий
    подвергание соединения общей формулы (Ι) и соединения общей формулы (Ι-А) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (Ι-В); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι) и соединения общей формулы (Ι-А) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (Ι-В) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем реакции обмена с солью металла с получением соединения общей формулы (Ι-В); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι) и соединения общей формулы (Ι-А) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (Ι-В) и подвергание промежуточного соединения последующей реакции с нуклеофильным реагентом при действии щелочи с получением соединения общей формулы (Ι-В).
  24. 24. Способ получения соединения по п.10, включающий
    подвергание соединения общей формулы (Ι) и соединения общей формулы (Ι-С) реакции нуклеофильного замещения с получением соединения общей формулы (Ι-Ό); и затем
    подвергание соединения общей формулы (Ι-Ό) и соединения общей формулы (Ι-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с непосредственным получением соединения общей формулы (Ι-Р); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-Ό) и соединения общей формулы (Ι-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (Ι-Р) и подвергание промежуточного соединения гидролизу и затем реакции обмена с солью металла с получением соединения общей формулы (Ι-Р); или
    подвергание соединения общей формулы (Ι-Ό) и соединения общей формулы (Ι-Е) реакции нуклеофильного замещения при действии щелочи с получением промежуточного соединения для соединения общей формулы (Ι-Р) и последующее подвергание промежуточного соединения реакции с электрофильным реактивом при действии щелочи с получением соединения общей формулы (Ι-Р);
    причем К18 или К19, каждый независимо, выбирают из Р, С1, Вг, Ι, С1-10 алкила или С1-10 алкокси;
    К , К и К , каждый независимо, выбирают из Н, Р, С1, Вг, Ι или С1-10 алкила;
    V выбирают из Р, С1, Вг, Ι;
    п, К, К4, К5 и К6 имеют те же самые определения, как в общей формуле (Ι).
  25. 25. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов.
  26. 26. Применение соединения по п.1 или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для облегчения седативного и гипнотического эффекта у животного или человека или лечения и/или предотвращения тревоги, депрессии, бессонницы, тошноты, рвоты, мигрени, шизофрении, конвульсии и эпилепсии.
  27. 27. Применение соединения по п.1 или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для вызывания и поддержания анестезии у животного или человека.
    - 104 029073
EA201592144A 2013-05-09 2014-05-06 Производное фенола и способ его получения и его применение в медицине EA029073B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169462 2013-05-09
PCT/CN2014/076907 WO2014180305A1 (zh) 2013-05-09 2014-05-06 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592144A1 EA201592144A1 (ru) 2016-07-29
EA029073B1 true EA029073B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=51866726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592144A EA029073B1 (ru) 2013-05-09 2014-05-06 Производное фенола и способ его получения и его применение в медицине

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9517988B2 (ru)
EP (1) EP2995604B1 (ru)
JP (2) JP6254681B2 (ru)
KR (1) KR101871732B1 (ru)
CN (1) CN104507899B (ru)
AU (1) AU2014264103C1 (ru)
BR (1) BR112015028212B1 (ru)
CA (1) CA2911845C (ru)
EA (1) EA029073B1 (ru)
ES (1) ES2746987T3 (ru)
HK (1) HK1206712A1 (ru)
MX (1) MX364376B (ru)
PT (1) PT2995604T (ru)
WO (1) WO2014180305A1 (ru)
ZA (1) ZA201508948B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
CN105384604B (zh) * 2014-08-22 2019-07-05 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
CN105384619B (zh) * 2014-08-22 2020-05-29 四川海思科制药有限公司 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
ES2973259T3 (es) * 2014-09-04 2024-06-19 Haisco Innovative Pharmaceutical Pte Ltd Uso de agente de refuerzo del receptor GABAA en la preparación de medicamentos sedantes y anestésicos
CN107074675B (zh) * 2015-01-30 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 一种手性的2-[1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚的制备方法
CN107108483B (zh) * 2015-01-30 2020-05-22 四川海思科制药有限公司 一种2-[1-环烷基乙基]苯酚的制备方法及其中间体
CN106187702A (zh) * 2015-05-28 2016-12-07 四川海思科制药有限公司 一种2‑[1‑环烷基乙烯基]苯酚的制备方法及其中间体
TWI617541B (zh) * 2015-05-28 2018-03-11 １,２-二環丙基乙基苯酚及其光學異構物的製備方法
TWI628160B (zh) * 2016-02-02 2018-07-01 四川海思科製藥有限公司 Preparation method of 2-[1-cycloalkylethyl]phenol and intermediate thereof
CN109071392B (zh) * 2016-06-08 2020-10-02 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108017559B (zh) * 2016-11-04 2020-08-04 四川海思科制药有限公司 苯环衍生物及其在医药上的应用
CN108069833B (zh) * 2016-11-15 2020-11-06 四川海思科制药有限公司 苯并四环衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CN108164419B (zh) * 2017-12-25 2021-03-16 武汉大学 单分散聚乙二醇单甲醚修饰的丙泊酚前药的制备与应用
CN110063947A (zh) * 2018-01-24 2019-07-30 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物用于制备麻醉药物中的用途
US20210253513A1 (en) * 2018-06-15 2021-08-19 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tapentadol
CN113105313A (zh) * 2020-01-11 2021-07-13 四川海思科制药有限公司 苯酚衍生物及其医药用途
WO2022161312A1 (zh) 2021-01-28 2022-08-04 天地恒一制药股份有限公司 苯酚衍生物及其在医药上的应用
CN113912592B (zh) * 2021-11-03 2023-03-10 西北农林科技大学 一种和厚朴酚并二氢呋喃酯类衍生物、制备方法及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101151234A (zh) * 2005-03-31 2008-03-26 三共农业株式会社 环丙基苯酚衍生物的制造方法
WO2009140275A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Pharmacofore, Inc. Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254853B1 (en) * 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
EP1206934A1 (en) 2000-11-15 2002-05-22 B. Braun Melsungen Ag Blockade of sodium channels by phenol derivatives
US6815555B2 (en) 2001-09-26 2004-11-09 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
KR100937162B1 (ko) * 2001-12-21 2010-01-15 에이자이 아이엔씨. 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체를제조하는 방법
WO2008008492A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 University Of Iowa Research Fdtn. Hydrofluoroalkyl phenols having anesthetic properties

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101151234A (zh) * 2005-03-31 2008-03-26 三共农业株式会社 环丙基苯酚衍生物的制造方法
WO2009140275A1 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Pharmacofore, Inc. Analogs of propofol, preparation thereof and use as anesthetics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BERNARD Miller, KWO Hrong La. "Migrations of Cyclopropylmethyl Groups in Thermal and Acid-Catalyzed Reactions of Cyclohexadienones", Tetrahedron Letters, vol. 6, 31 December 1972 (31.12.1972), page 518 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9517988B2 (en) 2016-12-13
ZA201508948B (en) 2017-03-29
BR112015028212B1 (pt) 2022-04-12
HK1206712A1 (en) 2016-01-15
KR101871732B1 (ko) 2018-06-27
JP6254681B2 (ja) 2017-12-27
WO2014180305A1 (zh) 2014-11-13
PT2995604T (pt) 2019-10-11
ES2746987T3 (es) 2020-03-09
JP2016520054A (ja) 2016-07-11
EP2995604B1 (en) 2019-07-10
CA2911845C (en) 2019-08-13
EA201592144A1 (ru) 2016-07-29
CN104507899B (zh) 2016-11-30
BR112015028212A2 (pt) 2017-07-25
CA2911845A1 (en) 2014-11-13
EP2995604A4 (en) 2017-01-18
US20160060197A1 (en) 2016-03-03
JP2018012727A (ja) 2018-01-25
KR20160005361A (ko) 2016-01-14
CN104507899A (zh) 2015-04-08
AU2014264103B2 (en) 2018-03-22
MX364376B (es) 2019-04-23
EP2995604A1 (en) 2016-03-16
AU2014264103C1 (en) 2018-08-02
MX2015015534A (es) 2016-06-17
AU2014264103A1 (en) 2016-01-07
JP6431155B2 (ja) 2018-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029073B1 (ru) Производное фенола и способ его получения и его применение в медицине
AU2020201948B2 (en) Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
EP3362443B1 (en) Compounds useful as immunomodulators
JP6419087B2 (ja) スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CN105555277B (zh) 神经活性类固醇化合物、组合物及其用途
CA2856886C (fr) Nouveaux derives phosphates, leur utilisation en cancerologie, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2024028631A (ja) オキシステロールおよびその使用方法
UA122435C2 (uk) Гетероциклічна сполука
CN109415387A (zh) 精氨酸酶抑制剂及其治疗应用
ES2315432T3 (es) Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos.
US20210261583A1 (en) Synthetic Cytotoxic Molecules, Drugs, Methods of Their Synthesis and Methods of Treatment
CA2936338A1 (en) (r)-3-((3s,4s)-3-fluoro-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)pyrrolidin-2-one and its prodrugs for the treatment of psychiatric disorders
AU2015334964B2 (en) Method for the synthesis of hydroxy-triglycerides and uses thereof for the prevention and treatment of diseases
CN112218878A (zh) Ntcp抑制剂
WO2024146627A1 (zh) 促进嗜乳脂蛋白3a1/2a1结合的调节剂
WO2021087113A1 (en) Local anesthetics with selective-sensory nerve blockade
WO2015092448A1 (en) Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment