TWI617541B - １,２-二環丙基乙基苯酚及其光學異構物的製備方法 - Google Patents

１,２-二環丙基乙基苯酚及其光學異構物的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明關於一種通式(A)所述化合物及其光學異構物的製備方法，該製備方法包括將鹵代苯酚衍生物與硼化合物偶聯後再催化氫化得到通式(A)化合物，該方法具有反應路線短，原料價廉易得、適合工業化生產等優點。通式(A)化合物結構如下所示，R的定義與說明書定義一致。

Description

1,2-二環丙基乙基苯酚及其光學異構物的製備方法
本發明關於一種通式(A)所述化合物及其光學異構物的製備方法，該製備方法包括將鹵代苯酚衍生物與硼化合物偶聯後再催化氫化得到通式(A)化合物。
GABAA受體是中樞神經系統中主要的抑制性神經傳導物質受體。GABAA受體由跨膜多肽亞基的五聚體構成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAA受體亞型。GABAA受體關於麻醉、抑鬱、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴等多種疾病的發病機制和診斷治療。
WO2014180305描述了一類苯酚衍生物及其製備方法和在中樞神經領域的用途，並具有良好的GABAA受體激動活性，有些化合物具有比市售丙泊酚更強的GABAA激動活性，尤其是一些環丙基乙基苯酚衍生物及其異構物在動物實驗上顯示更大治療指數、更高安全指數、更寬的治療窗期(therapeutic window)或對應製劑中水相的游離濃度低，可預測有避免注射疼痛的效果，具有良好的臨床應用前景，其通式結構如下：
同時也公開了1,2-二環丙基乙基苯酚衍生物的製備方法，關於掌性化合物得均採用層析管柱的方法來製備其掌性化合物，例如：
該方法路線長，反應條件苛刻，使用層析管柱來掌性拆分，不利於工業生產。
本發明的目的在於解決其不足之處，提供一種新的掌性分離方法，通過對新中間體的不對稱催化氫化得到通式(I)化合物。
本發明關於一種通式(A)化合物及其光學異構物的製備方法，其中通過通式(II)化合物進行還原反應製得，其中
R選自H或羥基保護基。
本發明較佳實施例，提供一種通式(A)化合物及其光學異構物的製備方法，其中通式(A)化合物選自其光學異構物即通式(I)化合物，其中
反應中使用還原劑為氫氣，所使用的催化劑選自金屬錯合物，所述金屬選自Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中：所述金屬錯合物的配體各自獨立的選自(S)-二氫二苯磷苯基-4-異丙基噁唑、(R)-二氫二苯磷苯基-4-異丙基噁唑、(S)-(+)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(R)-(-)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(1S,1S',2R,2R')-Tangphos、(1R,1R’,2S,2S’)-Tangphos、(-)-1,2-雙((2R,5R)-2,5-二甲基磷)苯、(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二甲基磷)苯、(R,R)-DIPAMP((1R,2R)-二[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷)、(S,S)-DIPAMP、(1R,1'R,2S,2'S)-DuanPhos、(1S,1'S,2R,2R)-DuanPhos、(+)-異丙烯-2,3-二羥-1,4-雙二丙基膦丁烷、(-)-異丙烯-2,3-二羥-1,4-雙二丙基膦丁烷、N-二甲基-[(S)-1,1'-螺二氫茚-7,7'-二基]亞磷醯胺、N-二甲基-[(R)-1,1'-螺二氫茚-7,7'-二基]亞磷醯胺、(R)-(+)-(6,6'-二甲氧基聯苯-2,2'-基)雙(二苯基膦)、(S)-(+)-(6,6'-二甲氧基聯苯-2,2'-基)雙(二苯基膦)、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二環己基膦、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二環己基膦、(S)-8-[(二苯基膦基)氧基]-2-苯基-5.6.7.8-四氫喹啉、(R)-8-[(二苯基膦基)氧基]-2-苯基-5.6.7.8-四氫喹啉、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷]二茂鐵乙基二環己基磷、(S)-(+)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂鐵乙基二環己基磷、R-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、(S)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基羥亞磷基))-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基羥亞磷基))-1,1'-螺二氫茚、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二苯基膦、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二苯基膦、(R)-C3-TUNEPHOS、(R)-C4-TUNEPHOS、(S)-C3-TUNEPHOS、 (R)-C4-TUNEPHOS、(S)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(對甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(S)-7,7'-雙[二(對甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙(二苯基膦基)-1,1'-螺二氫茚、(S)-7,7'-雙(二苯基膦基)-1,1'-螺二氫茚、(R)-4-第三丁基-2-(2-[(二苯基膦基)氧基]-2-丙基)-4,5-二氫噁唑、(S)-4-第三丁基-2-(2-[(二苯基膦基)氧基]-2-丙基)-4,5-二氫噁唑、(1S,5S,6S)-1,6-雙(聯苯基膦氧基)螺旋[4.4]壬烷、(1R,5R,6R)-1,6-雙(聯苯基膦氧基)螺旋[4.4]壬烷、(R,R)-N-甲磺醯-1,2-二苯基乙烷二胺、(S,S)-N-甲磺醯-1,2-二苯基乙烷二胺、(-)-MENO,(+)-MENO、(S)-[2,2]-PhanePhos、(R)-[2,2]-PhanePhos、(R,S,R,S)-Me-PennPhos、(S,R,S,R)-Me-PennPhos、(R)-Bdpab、(S)-Bdpab、(S)-(+)-(3,5-二氧-4-磷環己基[2,1-a；3,4-a']4-二萘基)呱啶、(R)-(-)-(3,5-二氧-4-磷環己基[2,1-a；3,4-a']4-二萘基)呱啶、對傘花烴、1,5-COD中的一種或多種；所述金屬錯合物的外界簡單離子可以不存在，或選自K+、OAc-、Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、B(C6H5)4 -、Al(OC(CF3)3)4 -或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中： 通式(I)化合物選自或 所述金屬錯合物選自((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、 (R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(S)-Ru(OAc)2BINAP、(S)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、(S)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(S)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(S)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(S)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中：反應中所使用的溶劑選自水、二甲基亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、含有1至6個碳原子的醇、含有1至6個碳原子的酮、含有1至6個碳原子的羧酸、含有1至6個碳原子的羧酸酯、含有1至6個碳原子的醚、5至6員環或C1-6烷烴中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的環含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醇、酮、羧酸、羧酸酯、醚、環或烷徑任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代；反應中所使用的溶劑較佳為水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙醚、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、二(三氟甲基)苯、三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中：R選自H、甲基、苄基、硝基苄基、對甲氧基苄基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、第三丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、對甲苯磺 醯基、甲磺醯基、苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、對硝基苯甲醯基、對溴苯甲醯基、烯丙基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中：反應壓力選自2atm~50atm；較佳為2atm~30atm；反應溫度選自0~60℃；較佳為0~40℃。
本發明關於一種通式(II)化合物的製備方法，其中進一步包括通過式(III)與式(IV)或式(IV`)化合物反應製備得到：
X選自Cl、Br或I；較佳為Br；M選自Na、K或Li；R各自獨立的選自H或羥基保護基；R1、R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R1和R2可以與其相連的原子一起形成4至10員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本發明較佳實施例，一種通式(II)化合物的製備方法，其中：X選自Br； 式(IV)化合物選自、或； 式(IV`)化合物選自。
本發明較佳實施例，提供一種通式(II)化合物的製備方法，其中：反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶中的任一種或多種的混合物。
本發明較佳實施例，提供一種通式(II)化合物的製備方法，其中：X選自Br； 式(IV)化合物選自、或； 式(IV`)化合物選自；反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、 醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶中的任一種或多種的混合物。
本發明較佳實施例，提供一種通式(II)化合物的製備方法，其中：R為H、第三丁基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對硝基苯甲醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/Ru-Phos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
本發明較佳實施例，提供一種通式(II)化合物的製備方法，其中：R為H、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶中的任一種或多種的混合物。
反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、 Pd(OAc)2/Ru-Phos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中：a)通過式(III)化合物和式(IV)或式(IV`)化合物偶聯反應製備得到式(II)化合物，反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni，選擇性的，R為羥基保護基時，式(II)化合物可以進一步脫去保護，選擇性的，R為H時，式(II)化合物可以進一步用羥基保護基保護， b)通式(II)化合物被還原後得到通式(I)化合物，其中反應中使用還原劑為氫氣，所使用的催化劑選自金屬錯合物，所述金屬選自Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh，選擇性的，R為羥基保護基時，通式(I)化合物可以進一步脫去保護，選擇性的，R為H時，通式(I)化合物可以進一步用羥基保護基保護， X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R為H或羥基保護基；R1、R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R1和R2可以與其相連的原子一起形成4至10員環，所述環除含有雜原子B 外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環可以任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
本發明較佳實施例，提供一種通式(I)化合物的製備方法，其中 通式(I)化合物選自或 a)反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/Ru-Phos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P或Pd2(dba)3/t-Bu3P；b)反應中所述的催化劑選自((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl。
本發明關於一種式(II)所示的化合物，其中
R選自H或羥基保護基；較佳H、第三丁基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對硝基苯甲醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、R-(1-苯基)乙基氨基羰基或S-(1-苯基) 乙基氨基羰基。
本發明關於一種式(A)所示的化合物或者其光學異構物，其中所述的光學異構物為式(I-a)、(I-b)或者(I-c)所示的化合物，其中： R選自羥基保護基；較佳第三丁基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對硝基苯甲醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、R-(1-苯基)乙基氨基羰基或S-(1-苯基)乙基氨基羰基；較佳R-(1-苯基)乙基氨基羰基或S-(1-苯基)乙基氨基羰基。
本發明提及的羥基保護基選自烷基醚類保護基、酯類保護基或矽醚類保護基，羥基保護基包括但不限於H、甲基、苄基、硝基苄基、對甲氧基苄基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、第三丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基、苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、對硝基苯甲醯基、對溴苯甲醯基、烯丙基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；羥基保護基的的保護和移除反應，均按例行方法製備；其移除方法包括但不限於：1)烷基醚類保護基可以在鹼性或酸性條件下移除，所述鹼或酸包括但不限於氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、吡啶、三氟乙酸、鹽酸、甲酸或乙酸；2)酯類保護基可以在鹼性條件下移除，所述鹼包括但不限於甲醇鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鋁鋰、吡啶或氨；3)矽醚類保護基可以在氟化氫、四丁基氟化氨等條件下移除。
除非有相反的描述，在說明書和申請專利範圍書中使用的術語具有下述含義。
本發明提及被多個取代基取代時，各取代基可以相同或不相同。
本發明提及含有多個雜原子時，各雜原子可以相同或不相同。
本發明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發明所述基團和化合物中所提及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被1至5個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「路易斯酸」是指能作為電子對受體的原子，分子，離子或原子團，包括但不限於AlCl3、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、BF3、NbCl5、SiF4、SbF5、CF3COOH、CuCl2、FeBr3、BCl3或AlBr3等。
「錯合物」也稱配合物、絡合物，是指含有配位單元的化合物。由中心原子或離子與幾個配體分子或離子以配位鍵相結合而形成的複雜分子或離子，通常稱為配位單元。
「金屬錯合物」是指配位單元是由金屬和配體構成，當金屬與多個配體結合時，配體可以相同，也可以不相同。所述金屬選自過渡金屬，非限制性實例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；所述配體的非限制性實例包括Cl-、OAc-、CN-、COD、PPh3、P(i-Pr)3、P(環己基)3、P(o-MeOPh)3、P(p-MeOPh)3、Ph2P(CH2)3PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2、Ph2P(CH2)4PPh2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、 TMSPP、P(O-鄰甲氧基苯基)3、P(O-對甲氧基苯基)3、吡啶、Bu3P、n-Bu3P、(MeO)3P、AsPh3\P(OEt)3。除配位單元外金屬錯合物可以含有外界簡單離子(outer sphere ion)，也可以不含，所述的外界簡單離子選自Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、B(C6F5)4 -、B(C6H5)4 -、Al(OC(CF3)3)4 -或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。金屬錯合物的非限制性實例包括Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(dba)2、(dppp)NiCl2、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(Ph3P)3．RuClH、[(Ph)3P]3RuCl2、[(Ph)3P]3Ru(CO)H2、Ph3P)3．IrH、Ir(dppe)2、Ph3P)3．RhCl、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)2、PdCl2與AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)組成的催化體系。
第1圖為本發明實施例7的化合物5-1 X-射線單晶衍射圖譜。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用 (BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁共振光譜儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代乙腈(CD3CN)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
(Ph3P)3．RhCl：三(三苯基膦)氯化銠
(Ph3P)3．RuClH：三(三苯基膦)氯氫化釕
(Ph3P)3．IrH：三(三苯基膦)氫化合銥
(R)-Ru(OAc)2BINAP：二乙酸根[(R)-(+)-2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基]釕
[(Ph)3P]3RuCl2：三(三苯基膦)二氯化釕
[(Ph)3P]3Ru(CO)H2：三(三苯基膦)羰基二氫釕
PdCl2：二氯化鈀
Pd(OAc)2：二醋酸鈀
PdCl2(PPh3)2：三(三苯基膦)二氯化鈀
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀
PdCl2(dppf)：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀
Pd(dba)2：三(二亞苄基丙酮)二鈀
(dppp)NiCl2：1,3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳
[Ir(COD)Cl]2：1,5-環辛二烯氯化銥二聚體
[Ru(C6H6)Cl2]2：二氯苯基釕(II)二聚體
(R)-(+)-MeO-BIPHEP：(R)-(+)-(6,6'-二甲氧基聯苯-2,2'-基)雙(二苯基膦)
(R)-(+)-BINAP：(R)-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦
(R)-Tol-SDP：(R)-7,7'-雙(二(對甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚
COD：1,5-環辛二烯
B(C6F5)4 -：四(五氟苯基)硼酸根
B(C6H5)4 -：四(苯基)硼酸根
Al(OC(CF3)3)4 -：四(三(三氟甲基)甲氧基)鋁酸根
[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-：四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根
DIPAMP：雙[(2-甲氧基苯基)苯基磷]乙烷
實施例1
2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)
2-(1-cyclopropylvinyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane
方法一：
氮氣保護下，向反應瓶中加入無水氯化鋰(4.66g，110mmol)、氯化亞酮(10.89g，110mmol)和乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(300mL)，室溫下攪拌1小時後，依次加入醋酸鉀(10.80g，110mmol)、聯硼酸頻哪醇硼酯(27.93g，110mmol)和環丙基乙炔(1A)(6.61g，100mmol)，室溫下繼續攪拌20小時，加入飽和食鹽水(200mL)攪拌10分鐘，抽濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗(50mL)，濾液用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，收集有機層用飽和食鹽水(150mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(10.80g，產率：55.67%)。
方法二：
氮氣保護下，向兩口瓶中加入無水四氫呋喃(30mL)，用水泵置換氮氣10min，滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(1.5M in toluene，17.3mL，26.0mmol)，加畢於冰水浴中冷卻至0℃後，滴加環丙基乙炔(1A)(1.322g，20.0mmol)，升至室溫攪拌2小時後，冷卻至0℃，加入異丙醇頻哪醇硼酸酯(11.116g，60.0mmol)，加畢升至80℃攪拌4小時後，冷卻至室溫，加入水(30mL)攪拌30min，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(530mg，產率：14%)。
方法三：
將溴苯(1.87g,10.0mmol)，聯硼酸頻哪醇硼酯(2.78g,11.0mmol)，三環己基膦(280mg,1.0mmol)，醋酸鈀(40mg,0.5mmol)和環丙乙炔(1A) (0.66g,10mmol)溶於甲苯(20mL)中，加入三氟乙醇(2.0g,20.0mmol)，氮氣置換3次.加熱至80℃攪拌7h.，冷卻至室溫，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(230mg，產率：12%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.64(d，1H)，5.49(d，1H)，1.54-1.48(m，1H)，1.26(s，12H)δ 0.70-0.65(m，2H)，0.60-0.57(m，2H)。
實施例2
2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenol
方法一：
第一步：(R)-2,6-二溴苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2B)
(R)-2,6-dibromophenyl(1-phenylethyl)carbamate
向250mL單口瓶中加入2,6-二溴苯酚(2A)(5.0g，19.85mmol)和四氫呋喃(50mL)，攪拌下加入三乙胺(4.02g，39.70mmol)，(R)-1-苯基乙基異氰酸酯(4.38g，29.77mmol)，氮氣保護，室溫反應5小時，反應液直接拌矽膠，管柱層析分離純化得白色固體狀的(R)-2,6-二溴苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2B)(5.6g，產率77.8%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.55(d，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.34-7.30(m，2H)，6.99(t，1H)，5.48(s，1H)，5.02-4.96(m，1H)，1.64(d，3H)。
第二步：(R)-2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2C)
(R)-2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl(1-phenylethyl)carbamate
將(R)-2,6-二溴苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2B)(0.5g，1.25mmol)、2-(1-環己基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.73g，3.76mmol)和碳酸鉀水溶液(4mol/L，12mL，5.01mmol)加入到甲苯(10mL)中，然後加入催化劑[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.091g,0.125mmol)，置換氮氣三次，氮氣保護，90℃反應5個小時，旋除溶劑，直接管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)=100：1-50：1)純化得黃色固體狀(R)-2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2C)(0.2g，產率42.7%)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.34(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，7.20-7.12(m，3H)，5.19(d，1H)，4.96(d，4H)，4.90-4.86(m，1H)，1.61-1.59(m， 2H)，1.53(d，3H)，0.69(d，4H)，0.51(d，4H)。
第三步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenol
向100mL單口瓶中加入(R)-2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基(1-苯乙基)氨基甲酸酯(2C)(3.0g，8.03mmol)和四氫呋喃(50mL)，攪拌下加入水(10mL)和氫氧化鈉(0.642g，16.06mmol)，氮氣保護，70℃反應5小時，反應完畢後，分液，有機相用鹽酸水溶液(1mol/L)(20mL×3)洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮得黃色油狀物，濕法管柱層析分離純化得黃色油狀的2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(0.9g，產率50%)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(d，2H)，6.83(t，1H)，7.34-7.30(m，2H)，5.77(s，1H)，5.23(d，2H)，5.06(d，2H)，1.75-1.68(m，2H)，0.78-0.73(m，4H)，0.54-0.50(m，4H)。
方法二：
將2,6-二溴苯酚(2A)(1.0g,4.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.55g，8.0mmol)和七水磷酸鉀(5.41g，16.0mmol)溶於甲苯/水(v/v=3/1，8mL)混合溶劑中，N2置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30分鐘。加入催化劑醋酸鈀(0.018g，0.08mmol)和2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(Ruphos)(0.075g，0.16mmol)，繼續N2置換空氣3次後，置於100℃油浴中反應3小時。將反應液自然冷至室 溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，有機相用水(5mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得深色黏稠液體，HPLC顯示目標產物含量64.1%(210nm)。
方法三：
將2,6-二溴苯酚(2A)(20.2g,80.0mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(31.06g，160.0mmol)和七水磷酸鉀(108.3g，320.0mmol)溶於甲苯/水(v/v=1/1，80mL)混合溶劑中，N2置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30分鐘。加入催化劑醋酸鈀(0.18g，0.8mmol)和2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基-聯苯(S-phos)(0.656g，1.6mmol)，繼續N2置換空氣3次後，置於106℃油浴中回流反應6小時。將反應液自然冷至室溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，有機相用水洗滌(3mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得深色黏稠液體，HPLC顯示目標產物含量68.0%(210nm)。
方法四：
將2,6-二溴苯酚(2A)(1.0g，4.0mmol)，2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.55g，8.0mmol)，七水磷酸鉀(5.41g，16.0mmol)溶於4mL(THF/H2O=1/1)混合溶劑中，N2置換空氣，邊攪拌邊置換空氣約30分鐘。加入催化劑醋酸鈀(0.036g，0.16mmol)和2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基-聯苯(S-phos)(0.13g，0.32mmol)，繼續N2置換空氣3次後，置於90℃油浴中回流反應6小時。將反應液自然冷至室溫，分離有機相，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合併有機相，有機相用水(5mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得深色黏稠液體，HPLC顯示目標產物含量77.0%(210nm)。
方法五：
反應瓶中加入2,6-二溴苯酚(2A)(0.252g，1mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(0.485g，2.5mmol)、磷酸鉀(0.637g，3mmol)以及甲苯/水(3mL/1mL)混合溶劑，室溫下用水泵抽氣10分鐘後，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[PdCl2(dppf)](0.073g，0.1mmol)，加畢再次抽氣15分鐘後，置於已預熱到90℃的油浴中攪拌反應，3小時後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2,6-二(1-環丙基烯基)苯酚(化合物2)(0.114g，產率：50%)。
方法六：反應瓶中加入2,6-二溴苯酚(2A)(1.0g，4mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.69g，2.2mmol)、氯化鈀(0.073g，0.4mmol)，三第三丁基膦的溶液(1.4mL，1mol/L，1.4mmol)磷酸鉀(2.53g，12mmol)以及甲苯/水(10mL/3mL)混合溶劑，室溫下用水泵抽氣10分鐘後，置於已預熱到90℃油浴中攪拌反應，3小時後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物2,6-二(1-環丙基烯基)苯酚(化合物2)(0.5g，產率60%)。
MS m/z(ESI)：227.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07(d，2H)，6.84(t，1H)，5.78(s，1H)， 5.26-5.20(m，2H)，5.06(d，2H)，1.76-1.69(m，2H)，0.79-0.74(m，4H)，0.55-0.51(m，4H)。
實施例3
[2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基]乙酸酯(化合物3)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl acetate
反應瓶中加入(2,6-二溴苯基)乙酸酯(3A)(0.5g，1.7mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(1.0g，5.1mmol)、磷酸鉀(1.8g，8.5mmol)以及甲苯/水(10mL/5mL)混合溶劑，室溫下用水泵抽氣10分鐘後，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[PdCl2(dppf)](0.25g，0.34mmol)，加畢再次抽氣15分鐘後，置於已預熱到90℃油浴中攪拌反應，3小時後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物[2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基]乙酸酯(化合物3)(0.24g，產率50%)。
MS m/z(ESI)：269.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.22-7.15(m，3H)，5.03(s，2H)，4.94(d，J=1.2Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.61-1.56(m，2H)，0.75-0.72(m，4H)，0.55-0.51(m，4H)。
實施例4
[2,6-二(1-環丙基烯基)苯基]特戊酸酯(化合物4)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl pivalate
向反應瓶中加入2,6-二溴苯基特戊酸酯(4A)(0.5g，1.5mmol)、2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(0.86g，4.5mmol)、磷酸鉀(1.58g，7.5mmol)以及甲苯/水(10mL/5mL)混合溶劑，室溫下用水泵抽氣10分鐘後，加入1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)[PdCl2(dppf)](0.22g，3.0mmol)，加畢再次抽氣15分鐘後，置於已預熱到90℃油浴中攪拌反應，3小時後停止反應，冷卻至室溫，反應液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，收集的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠柱層析分離純化(石油醚)得到黃色液體狀的目標產物[2,6-二(1-環丙基烯基)苯基]特戊酸酯(化合物4)(0.17g，產率35%)。
MS m/z(ESI)：311.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.15-7.11(m，3H)，5.07(dd，2H)，4.87(d，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.28(s，9H)，0.75-0.61(m，4H)，0.53-0.35(m，4H)。
實施例5
2,6-二((R)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物5)
2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenol
向250mL高壓釜中加入2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(0.228g，1.007mmol)和二氯甲烷(5mL)，加入催化劑((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽(17mg，0.01mmol)，氫氣置換三次，20atm下反應5小時，濃縮，快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到白色固體狀的2,6-二((R)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物5)(0.18g，產率88%，掌性HPLC：88%)。
Rt=15.7min，分離條件：掌性柱CHIRALPAK OZ-H，流動相：正己烷/異丙醇(v/v)=100：0，流速：1.0mL/分鐘，UV=214nm，柱溫：35℃。
MS m/z(ESI)：229.2(M-1)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d，2H，ArH)，6.90(t，1H，)，5.06(s，1H，ArOH)，2.52-2.48(m，2H)，1.29(d，6H)，1.06-1.02(m，2H)，0.55-0.42(m.4H)，0.22-0.16(m，4H)。
實施例6
[2，6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物5-1)
[2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
向反應瓶中加入[2,6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯酚(化合物5)(1.00g,4.34mmol)和四氫呋喃(10mL)，滴加三乙胺(0.44g,4.34mmol)，攪拌均勻後加入(1R)-1-苯乙基異氰酸酯(0.83g,5.64mmol)，加熱至63℃攪拌過夜，減壓濃縮，用乙酸乙酯(5mL)溶解，減壓抽濾除去不溶物，將濾液減壓濃縮，得到白色固體狀的[2，6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物5-1)(1.2g,HPLC：97.4%,chiral-HPLC：99.88%)。
MS m/z(ESI)：378.5[M+1]。
實施例7
[2，6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物5-1)的X-射線單晶衍射測試
取上述製備得到的[2，6-二[(1R)-1-環丙基乙基]苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物5-1，10mg)溶於異丙醇中，加熱溶清後，靜置數天，有單晶晶體析出，抽濾洗滌，乾燥後單晶檢測。
化合物5-1的18位碳原子的絕對構型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基異氰酸酯引入，故化合物5-1的18位碳原子的絕對構型為R構型，根據X-射線單晶衍射圖譜(圖1)顯示：C-7、C-12的絕對構型與18-C的絕對構型一致，故為R構型，從而確證化合物5的C-7、C-12的絕對構型均為R構型。
實施例8
化合物5的掌性保持實驗
化合物5-1需經過鹼性水解反應後獲得產物化合物5。通過進行掌性保持實驗，證實在鹼性水解過程中化合物5-1未發生C-7、C-12處的絕對構型轉變。
方法：化合物5(掌性純度為99.88%)與氫氧化鈉水溶液和1,4-二氧六環在85℃加熱2小時後(此條件比化合物5-1水解條件更劇烈)，再次進行掌性純度測試，證實化合物5的掌性純度仍為99.88%，與實驗前掌性純度一致。實驗結果證實化合物5-1中C-7、C-12的絕對構型與水解終產物化合物5中C-7、C-12的絕對構型一致。
實施例9
2,6-二((S)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物6)
2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenol
向250mL高壓釜中加入2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(0.228g，1.007mmol)和二氯甲烷(5mL)，加入催化劑((4S,5S)-(+)-O-[1- 苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(1)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽(17mg，0.01mmol)，氫氣置換三次，20atm下反應5小時，濃縮，快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到白色固體狀的2,6-二((S)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物6)(0.18g，產率：88%，掌性HPLC：77%)。
MS m/z(ESI)：229.2(M-1)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d，2H)，6.90(t，1H)，5.06(s，1H)，2.52-2.48(m，2H)，1.29(d，6H)，1.06-1.02(m，2H)，0.55-0.42(m，4H)，0.22-0.16(m，4H)。
實施例10
二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物7)
bis(1-cyclopropylethyl)phenol
方法一：
室溫下在25mL的圓底燒瓶中加入2，6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(226mg，1mmol)和二氯甲烷(2mL)，然後加入催化劑Raney-Ni(5.8mg，0.1mmol)，加完後加上氫氣球，水泵減壓下置換氫氣3次，然後在氫氣球的氛圍下，室溫反應5小時，旋乾溶劑，殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得題述化合物二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物7)，淡黃色液體(69mg，產率30%)。
方法二：
室溫下在10mL的西林瓶中加入2，6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合 物2)(113mg，0.5mmol)和二氯甲烷(2mL)，然後加入催化劑Raney-Ni(5.8mg，0.1mmol)，加完將西林瓶置於高壓釜中，密閉擰緊，水泵抽氣並用鋼瓶中的氫氣置換氫氣3次，充入氫氣，高壓釜上的壓力錶氫氣壓力顯示為20atm，室溫下反應20小時；旋乾溶劑，殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得題述化合物二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物7)，淡黃色液體(77mg，產率67%)。
方法三：
室溫下在10mL的西林瓶中加入2，6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(113mg，0.5mmol)和二氯甲烷(2mL)，然後加入催化劑Rh(COD)2BF4(4.1mg，0.01mmol)，加完將西林瓶置於高壓釜中，密閉擰緊，水泵抽氣並用鋼瓶中的氫氣置換氫氣3次.充入氫氣，高壓釜上的壓力錶氫氣壓力顯示為20atm，室溫下反應20小時；旋乾溶劑，殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)，得題述化合物二(1-環丙基乙基)苯酚(化合物7)，淡黃色液體(80mg，產率69%)。
實施例11
2,6-二((R,S)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物8)
2,6-bis((R,S)-1-cyclopropylethyl)phenol
室溫下在10mL的西林瓶中加入2，6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)(113mg，0.5mmol)和二氯甲烷(2mL)，然後加入催化劑(R)-RuBINAP(8.4mg，0.01mmol)，加完將西林瓶置於高壓釜中，密閉擰緊，水泵抽氣並用鋼瓶中的氫氣置換氫氣3次.充入氫氣，高壓釜上的壓力錶氫 氣壓力顯示為20atm，室溫下反應20小時，旋乾溶劑，殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得淡黃色液體2,6-二((R)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物5)，2,6-二((R,S)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物8)和2,6-二((S)-1-環丙基乙基)苯酚(化合物6)的混合物(100mg，總產率87%，掌性純度比為：33.5：57.6：8.8)。
實施例12
2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenol
第一步：2,6-二溴苯基4-硝基苯磺酸酯(9B)
2,6-dibromophenyl 4-nitrobenzenesulfonate
將2,6-二溴苯酚(2A)(10g,39.7mmol)，氫氧化鈉(1.75g,43.8mmol)，THF(50mL)加入反應瓶，60℃加熱反應2小時，冰浴冷卻，加入對硝基苯磺醯氯(9.65g,43.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，加完升至室溫反應3小時，停止反應；加入100mL水稀釋，分液，水層用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 濃縮，乙酸乙酯重結晶得黃色晶體2,6-二溴苯基4-硝基苯磺酸酯(9B)，(11.1g，產率64%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(2H,d),8.25(2H,d),7.57(2H,d),7.05(2H,t).LC-MS：495(+23)。
第二步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基4-硝基苯磺酸酯(9C)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl 4-nitrobenzenesulfonate
將(2,6-二溴苯基)4-硝基苯磺酸酯(9B)(8g,18.30mmol),2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(10.7g,55.1mmol)，磷酸鉀(15.5g,73.0mmol),PdCl2(dppf)(1.33g,1.82mmol)溶解於甲苯/水(40/40ml)中，排氣30分鐘，N2保護，100℃反應4h，停止反應；矽藻土過濾，濾渣用乙酸乙酯(50mL×1)洗滌，濾液分液，水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，快速矽膠管柱層析，石油醚：乙酸乙酯=40：1得褐色液體粗產物5.5g，乙醇打漿(beating)得黃色固體2.8g(產率37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33(2H,d),8.07(2H,d),4.92(2H,s),4.82(2H,s),1.54-1.47(m,4H),0.72-0.67(m,4H),0.44-0.40(m,4H)；LC-MS：433(M+23)；
第三步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenol
將[2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基]4-硝基苯磺酸酯(9C)(0.5g，1.2mmol)，氫氧化鈉(0.146g，3.6mmol)及乙醇(5ml)加入到反應瓶中，60℃反應3小時停止反應，濃縮，矽膠管柱層析得淡黃色液體2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯酚(化合物2)0.2g(產率72%)；LC-MS：227(M+1)。
實施例13
2,6-二溴苯基4-甲基苯磺酸酯(化合物10)
2,6-dibromophenyl 4-methylbenzenesulfonate
將2,6-二溴苯酚2A(1g,4mmol)，氫氧化鈉(0.175g,4.4mmol)，5ml乙氰加入到反應瓶中，60℃攪拌0.5h；加入對甲苯磺醯氯(0.833g,44mmol)，繼續60℃攪拌2h，反應完全，停止反應。濃縮，管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=100：1)得2,6-二溴苯基4-甲基苯磺酸酯(化合物10)，白色固體(1.33g，產率82.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91(2H,d),7.53(2H,d),7.35(2H,d),6.99(2H,t),2.47(3H,s)。
LC-MS：407.1(+1)。
實施例14
1,3-二溴-2-((4-硝基苄基)氧基)苯(化合物11)
1,3-dibromo-2-((4-nitrobenzyl)oxy)benzene
將2,6-二溴苯酚2A(10g,40mmol)，對硝基苄溴(8.58g,40mmol)，碳酸鉀(8.23g,60mmol)，乙氰(50ml)加入到反應瓶中，80℃反應5h，停止反應。過濾，濾液濃縮，石油醚重結晶得1,3-二溴-2-((4-硝基苄基)氧基)苯(化合物11)，灰色粉末固體(9g，產率65%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.27(2H,d),7.76(2H,d,),7.56(2H,d),6.99(2H,t),5.14(2H,s)。
LC-MS：409.8(+23)。
實施例15
1,3-二溴-2-(苄基氧基)苯(化合物12)
1,3-dibromo-2-(benzyloxy)benzene
將化合物2,6-二溴苯酚(5.0g,19.85mmol)溶於50ml乙腈中，加入碳酸鉀(4.11g,29.77mmol)，加熱到60度下滴加溴化苄(3.73g,21.83mmol)，加完後，60度繼續攪拌反應3小時。反應液濃縮旋乾，加入200ml EA(乙酸乙酯)，水洗(50ml×3)，飽和氯化鈉洗(50ml×3)，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮旋乾，管柱純化(乙酸乙酯：石油醚=1：100)得1,3-二溴-2-(苄基氧基) 苯(化合物12)，黃色油狀(11.2g，產率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.33(m,7H),6.63(t,1H),5.16(s,2H)。
實施例16
2-(苄氧基)-1,3-雙(1-環丙基乙烯基)苯(化合物13)
2-(benzyloxy)-1,3-bis(1-cyclopropylvinyl)benzene
往反應瓶中加入溶劑甲苯/水(2.5L/2.5L)，攪拌，加入2,6-二溴苯基(化合物12)甲基苯(4g,11.7mmol)，2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(6.8g,35mmol)，碳酸鉀(6.6g,48mmol)，PdCl2(dppf)(0.9g,1.23mmol)，排氣0.5h，N2保護，90℃反應6小時，停止反應；過濾，分液，水層用乙酸乙酯(40ml×1)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析，石油醚洗脫得2-(苄氧基)-1,3-雙(1-環丙基乙烯基)苯(化合物13)，無色液體(1.9g，產率51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(2H,d),7.36-7.26(3H,m)7.17(2H,d),7.06(1H,d),5.08(4H,s),4.89(2H,s),1.87-1.80(2H,m),0.76-0.71(m,4H),0.58-0.54(m,4H)。
LC-MS：317.0(+1)。
實施例17
第三丁基(2,6-二溴苯基)碳酸脂(化合物14)
tert-butyl(2,6-dibromophenyl)carbonate
將2,6-二溴苯酚2A(10.0g,39.70mmol)溶於100ml乙腈中，加入化合物三乙胺(8.03g,79.40mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.485g,3.97mmol)，室溫下滴加二碳酸二第三丁酯(13.0g,59.55mmol)，加完後，室溫下繼續攪拌反應3小時。反應液濃縮旋乾，加入200ml乙酸乙酯，用鹽酸(1N)水溶液洗(50ml×3)，水洗(50ml×3)，飽和氯化鈉洗(50ml×3)，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得第三丁基(2,6-二溴苯基)碳酸脂(化合物14)，固體(11.2g，產率80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,2H),6.76(t,1H),1.58(s,9H)。
實施例18
2-(烯丙氧基)-1,3-二溴苯(化合物15)
2-(allyloxy)-1,3-dibromobenzene
將原料(2,6-二溴苯基)甲基苯(5g,19.8mmol)、烯丙基溴(2.88g,23.8mmol)、碳酸鉀(3.29g,23.8mmol)，加入到60ml丙酮中，60℃加熱攪拌反應2小時，原料消失，停止反應；過濾，濾液濃縮，管柱層析，純石油醚洗脫得2-(烯丙氧基)-1,3-二溴苯(化合物15)，無色液體(5.68g，產率98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.50(2H,d,),6.86(1H,t,),6.19-6.14(1H,m),5.31(2H,d),4.56(2H,d)。
實施例19
2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基 苯甲酸酯(化合物16)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl benzoate
第一步：2,6-二溴苯基苯甲酸酯(16B)
2,6-dibromophenyl benzoate
在250mL的單口燒瓶中加入2,6-二溴苯酚(2A)(10g,39.7mmol)，二氯甲烷(100mL)溶解，依次加入苯甲酸(5.3g,43.7mmol)、DCC(9.0g,43.7mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.48g,4.0mmol)，室溫反應3小時，減壓抽濾除去不溶物，濃縮，殘留物管柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=30：1)得2,6-二溴苯基苯甲酸酯(16B)，(12.0g，產率85.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.26(m,2H),7.68-7.56(m,5H),7.05(t,1H)。
第二步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基 苯甲酸酯(化合物16)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl benzoate
在50mL的圓底燒瓶中加入2,6-二溴苯基苯甲酸酯(16B)(0.5g,1.4mmol)，二氧六環(6mL)溶解，依次加入2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(0.82g,3.7mmol)、Pd(dppi)Cl2(0.1g,0.14mmol)、K2CO3(4M,2mL)，N2保護中，90℃反應7h，濾液分液，水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，薄層層析板分離(石油醚：乙酸乙酯=60：1)得無色油狀物2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基 苯甲酸酯(化合物16)(0.15g，產率33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13-8.11(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.47(t,2H),7.25-7.19(m,3H),4.97-4.94(m,4H),1.61-1.56(m,2H),0.67-0.65(m,4H),0.48-0.45(m,4H)。
實施例20
第二步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基4-硝基苯甲酸酯(化合物17)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl 4-nitrobenzoate
第一步：2,6-二溴苯基4-硝基苯甲酸酯(17B)
2,6-dibromophenyl 4-nitrobenzoate
在250mL的單口燒瓶中加入2,6-二溴苯酚(2A)(10g,39.7mmol)，二氯甲烷(50mL)溶解，依次加入TEA(三乙胺)(6.0g,59.6mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.48g,4.0mmol)，冰浴中滴加對硝基苯甲醯氯(8.1g,43.7mmol)的DCM(二氯甲烷)(50mL)溶液，加完後升至室溫反應2小時，依次用水(100mL×1)、HCl(2M，100mL×1)、飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥0.5h，濃縮得淡黃色固體2,6-二溴苯基4-硝基苯甲酸酯(17B)(13.0g，產率81.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.38(m,4H),7.63(d,2H),7.10(t,1H)。
第二步：2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基4-硝基苯甲酸酯(化合物17)
2,6-bis(1-cyclopropylvinyl)phenyl 4-nitrobenzoate
在50mL的圓底燒瓶中加入2,6-二溴苯基4-硝基苯甲酸酯(17B)(0.5g,1.25mmol)，甲苯(6mL)和水(3mL)溶解，依次加入2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(化合物1)(0.73g,3.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.13mmol)、磷酸鉀(K3PO4)(0.66g,3.12mmol)，N2保護中，90℃反應7h，濾液分液，水層用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，薄層層析板分離(石油醚：乙酸乙酯=60：1)得黃色油狀物2,6-二(1-環丙基乙烯基)苯基4-硝基苯甲酸酯(化合物17)(0.12g，產率25%)。
雖然本發明以實施例說明如上，惟此些實施例並非用以限制本發明。本領域之通常知識者在不脫離本發明技藝精神的範疇內，當可對此些實施例進行等效實施或變更，故本發明的保護範圍應以其後所附之申請專利範圍為準。

Claims (18)

  1. 一種通式(A)化合物及其光學異構物的製備方法，其特徵在於通過通式(II)化合物進行還原反應製得，其中 R選自H或羥基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的製備方法，其特徵在於通式(A)化合物選自其光學異構物，即通式(I)化合物，其中 反應中使用的還原劑為氫氣，所使用的催化劑選自金屬錯合物，所述金屬選自Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的製備方法，其特徵在於：所述金屬錯合物的配體各自獨立的選自(S)-二氫二苯磷苯基-4-異丙基噁唑、(R)-二氫二苯磷苯基-4-異丙基噁唑、(S)-(+)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(R)-(-)-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(1S,1S',2R,2R')-Tangphos、(1R,1R’,2S,2S’)-Tangphos、(-)-1,2-雙((2R,5R)-2,5-二甲基磷)苯、(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二甲基磷)苯、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-DIPAMP、(1R,1'R,2S,2'S)-DuanPhos、(1S,1'S,2R,2R)-DuanPhos、(+)-異丙烯-2,3-二羥-1,4-雙二丙基膦丁烷、(-)-異丙烯-2,3-二羥-1,4-雙二丙基膦丁烷、N-二甲基-[(S)-1,1'-螺二氫茚-7,7'-二基]亞磷醯胺、N-二甲基-[(R)-1,1'-螺二氫茚-7,7'-二基]亞磷醯胺、(R)-(+)-(6,6'-二甲氧基聯苯-2,2'-基)雙(二苯基 膦)、(S)-(+)-(6,6'-二甲氧基聯苯-2,2'-基)雙(二苯基膦)、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二環己基膦、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二環己基膦、(S)-8-[(二苯基膦基)氧基]-2-苯基-5.6.7.8-四氫喹啉、(R)-8-[(二苯基膦基)氧基]-2-苯基-5.6.7.8-四氫喹啉、(R)-(-)-1-[(S)-2-二苯基磷]二茂鐵乙基二環己基磷、(S)-(+)-1-[(R)-2-二苯基磷]二茂鐵乙基二環己基磷、R-(+)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、S-(-)-1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦、(S)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基羥亞磷基))-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基羥亞磷基))-1,1'-螺二氫茚、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二苯基膦、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基]二苯基膦、(R)-C3-TUNEPHOS、(R)-C4-TUNEPHOS、(S)-C3-TUNEPHOS、(R)-C4-TUNEPHOS、(S)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙[二(對甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(S)-7,7'-雙[二(對甲基苯基)膦基]-1,1'-螺二氫茚、(R)-7,7'-雙(二苯基膦基)-1,1'-螺二氫茚、(S)-7,7'-雙(二苯基膦基)-1,1'-螺二氫茚、(R)-4-第三丁基-2-(2-[(二苯基膦基)氧基]-2-丙基)-4,5-二氫噁唑、(S)-4-第三丁基-2-(2-[(二苯基膦基)氧基]-2-丙基)-4,5-二氫噁唑、(1S,5S,6S)-1,6-雙(聯苯基膦氧基)螺旋[4.4]壬烷、(1R,5R,6R)-1,6-雙(聯苯基膦氧基)螺旋[4.4]壬烷、(R,R)-N-甲磺醯-1,2-二苯基乙烷二胺、(S,S)-N-甲磺醯-1,2-二苯基乙烷二胺、(-)-MENO,(+)-MENO、(S)-[2,2]-PhanePhos、(R)-[2,2]-PhanePhos、(R,S,R,S)-Me-PennPhos、(S,R,S,R)-Me-PennPhos、(R)-Bdpab、(S)-Bdpab、(S)-(+)-(3,5-二氧-4-磷環己基[2,1-a；3,4-a']4-二萘基)呱啶、(R)-(-)-(3,5-二氧-4-磷環己基[2,1-a；3,4-a']4-二萘基)呱啶、對傘花烴、1,5-COD中的一種或多種； 所述金屬錯合物的外界離子係不存在，或選自K+、OAc-、Cl-、BF4 -、PF6 -、CF3SO3 -、B(C6H5)4 -、Al(OC(CF3)3)4 -或[B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的製備方法，其特徵在於： 通式(I)化合物選自或； 所述金屬錯合物選自((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl、((4S,5S)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(S)-Ru(OAc)2BINAP、(S)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、(S)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(S)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(S)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(S)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的製備方法，其特徵在於：反應中所使用的溶劑選自水、二甲基亞碸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、含有1至6個碳原子的醇、含有1至6個碳原子的酮、含有1至6個碳原子的羧酸、含有1至6個碳原子的羧酸酯、含有1至6個碳原子的醚、5至6員環或C1-6烷烴中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的環含有0至4個選自N、O、S的雜原子，所述的醇、酮、酸、酯、醚、環或烷烴任選進一步被0至6個選自H、F、Cl、Br、I、(=O)、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的製備方法，其特徵在於：反應中所使用的溶劑選自水、甲醇、六氟異丙醇、三氟乙醇、乙醇、異丙醇、二氧六環、氯仿、丙酮、乙酸、二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙醚、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氟化苯、1,2-二氟苯、對溴氟苯、2,3-二氟溴苯、六氟苯、溴五氟苯、二甲苯、三甲苯、二(三氟甲基)苯、三(三氟甲基)苯或三氟甲基苯中的任一種或多種任意比例的混合物。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製備方法，其特徵在於：R選自H、甲基、苄基、硝基苄基、對甲氧基苄基、甲氧基甲醚、甲氧乙氧基甲基、第三丁基羰基、苯甲醯基、乙醯基、氯甲基羰基、對甲苯磺醯基、甲磺醯基、苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、對硝基苯甲醯基、對溴苯甲醯基、烯丙基、苄氧基羰基、第三丁氧基羰基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製備方法，其特徵在於：壓力選自2atm~50atm；反應溫度選自0~60℃。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的製備方法，其特徵在於：壓力選自2atm~30atm；反應溫度選自0~40℃。
  10. 一種通式(II)化合物的製備方法，其特徵在於包括通過式(III)與式(IV)或式(IV`)化合物反應製備得到； X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R各自獨立的選自H或羥基保護基；R1、R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R1和R2與其相連的原子一起形成4至10員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的製備方法，其特徵在於：X選自Br； 式(IV)化合物選自、或； 式(IV`)化合物選自。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的製備方法，其特徵在於：所述的反應加入催化劑，反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni；所述的反應加入溶劑，反應中所使用的溶劑選自甲苯、二氧六環、四氫呋喃、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、水、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中的任一種或多種任意比例的混合物；所述的反應加入鹼性試劑，所述的鹼性試劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉、磷酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸氫鉀、醋酸鉀、磷酸鉀、三乙胺、 氟化鉀、第三丁基胺、N,N-二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶中的任一種或多種的混合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的製備方法，其特徵在於：R為H、第三丁基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對硝基苯甲醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基；反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/Ru-Phos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P或Pd2(dba)3/t-Bu3P。
  14. 一種通式(I)化合物的製備方法，其特徵在於：a)通過式(III)化合物和式(IV)或式(IV`)化合物偶聯反應製備得到式(II)化合物，反應中所使用的催化劑選自負載型金屬催化劑或金屬錯合物，所述的金屬選自Pd、Ru、Ir、Rh或Ni，選擇性的，R為羥基保護基時，通式(II)化合物進一步脫去保護，選擇性的，R為H時，通式(II)化合物進一步用羥基保護基保護， b)通式(II)化合物被還原後得到通式(I)化合物，其中反應中使用還原劑為氫氣，所使用的催化劑選自金屬錯合物，所述金屬選自Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh，選擇性的，R為羥基保護基時，通式(I)化合物進一步脫去保護，選擇性的，R為H時，通式(I)化合物進一步用羥基保護基保護， X選自Cl、Br或I；M選自Na、K或Li；R為H或羥基保護基；R1、R2和R3各自獨立的選自H、OH、F、Cl、Br、C1-6烷氧基，或者R2和R3與其相連的原子一起形成4至10員環，所述環除含有雜原子B外，還含有0至4個選自O、N或S的雜原子，所述的環任選被0至4個選自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的製備方法，其特徵在於 通式(I)化合物選自或； a)反應中所使用的催化劑選自Pd(OAc)2、Pd(OAc)2/S-Phos、Pd(OAc)2/Ru-Phos、(PhCN)2PdCl2、Ni(cod)2、NiCl2-diglyme、PdCl2-PEPPSI-iPr、PdCl2/t-Bu3P、PdCl2/(Cy)3P、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2/t-Bu3P、Pd(OAc)2/(Cy)3P或Pd2(dba)3/t-Bu3P；b)反應中所述的催化劑選自((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氫噁唑-4-基)-2-苯基乙基](二環己基膦亞鹽)(1,5-COD)銥(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸鹽、(R)-Ru(OAc)2BINAP、(R)-(+)-[Ru(C3-TUNEPHOS)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C6H6)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl。
  16. 一種式(II)所示的化合物，其中 R選自H或羥基保護基。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之化合物，其中R選自H、第三丁基羰基、第三丁氧基羰基、烯丙基、苄基、對硝基苄基、對硝基苯甲醯基、苯甲醯基、對甲苯磺醯基、對硝基苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、R-(1-苯基)乙基氨基羰基或S-(1-苯基)乙基氨基羰基。
  18. 一種式(A)所示的化合物或者其光學異構物，其中所述的光學異構物為式(I-a)、(I-b)或者(I-c)所示的化合物，其中： R選自羥基保護基但不為：
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