CN104507899B - 苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(A)所示的苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其制备方法、包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在中枢神经领域的用途，其中，通式(A)中各取代基的定义与说明书的定义相同。

Description

苯酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(A)所示的苯酚衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其制备方法、药物组合物以及本发明化合物在中枢神经领域的用途。
背景技术
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。因此，GABAA受体是药理学和临床上重要的药物作用靶点。丙泊酚及其衍生物即是一类重要的以GABAA为靶点的化合物。
丙泊酚可激活多种GABAA受体亚型，是一个临床上成熟的静脉麻醉药，广泛用于全身麻醉的诱导和维持。临床剂量相关的丙泊酚可直接激活哺乳动物神经元中的GABAA受体-氯离子通道复合体，增加氯离子传导，降低神经网络的兴奋性，进而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology,79,781-788)。丙泊酚的显著药代动力学和药效学性质是起效快，维持时间短和快速可逆。静脉给药后，丙泊酚迅速从血液进入心、肺和肝等高灌注区，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血脑屏障进入大脑发挥全身麻醉作用。
然而，丙泊酚也有显而易见的局限性和缺点。据报道，约70％的病人在注射丙泊酚时有一定程度的疼痛或不适(Pascale Picard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969)，有报道认为是脂质乳剂水相中的丙泊酚导致的注射疼痛(Klement W等，1991，Br JAnaesth67，281)，几项研究报道了与DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比，当丙泊酚的水相浓度降低时注射疼痛显著降低(Doenicke AW等，1996，Anesth Analg82，472；Ueki R等，2007，J Anesth21，325)。虽然有报道用其他药物预处理或联合用药的方法可降低丙泊酚注射疼痛的发生率和严重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302–305)，但这种疼痛仍难以避免。丙泊酚已被证明可降低收缩压，舒张压和平均动脉血压，因此在临床上会引起低血压。同时，呼吸抑制也是使用丙泊酚时不可忽视的风险。这些不良反应很大程度上阻碍了丙泊酚在一些临床病例中的应用，如心血管疾病，脑损伤和慢性低血压。
磷丙泊酚钠是丙泊酚的水溶性前药，它可迅速被碱性磷酸酶水解，释放丙泊酚、磷酸盐和甲醛。虽然磷丙泊酚钠缓解了丙泊酚的静脉注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原药形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液动力学效应的风险(Cohen LB(2008).Aliment Pharmacol Ther,27,597)，同时磷丙泊酚钠还可引起感觉异常和瘙痒。
鉴于丙泊酚和磷丙泊酚钠的局限性和缺点，需要开发新的具有更好药代动力学和药效学特性，且有较少副作用的GABAA受体激动剂。本发明的目的在于介绍一类新型丙泊酚衍生物，它们相对于丙泊酚，起效时间更快，维持时间类似，治疗指数更大，同时由于增加了脂溶性，从而降低了产生注射疼痛的可能性(AW Doenicke等(1996).Anesth Analg,82,472-474)。
WO2009140275描述了可作为麻醉剂的丙泊酚类似物或其药学上可接受的盐，其中X可以是氢原子或氟原子，该发明与本发明的化合物结构差异较大，其通式化合物如下：
EP1206934描述了可用于局麻、抗心律失常、抗惊厥的苯酚衍生物或其药学上可接受的盐或前药，其中，R1、R3、R4、R5和R6是氢原子、卤原子或C1-7烷基；R2是C1-7烷基或羟基；作为选择，R1和R2可任选形成五元环或六元环，该发明与本发明的化合物结构差异较大。其通式化合物如下：
WO03026632描述了用于麻醉和镇静的苯酚衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2独立选自C1-8烷基，C1-8环烷基，L选自共价键、C1-12亚烃基，R3选自-C(＝O)ORa；其中Ra选自C1-12烃基，该发明与本发明的化合物结构差异较大，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：
WO2008008492描述了用于麻醉剂的取代的羟氟烷基酚化合物及其药学上可接受的盐或前药，其中，R1是取代或未取代的支链C3-6烷基，R2是氢原子、取代或未取代的C1-3烷基，R3是C1-3的氟烷基团；在说明书定义中，烷基，是指饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基和环烷基基团，取代的烷基是指烷基部分的一个或多个碳原子的氢被取代基取代，所述取代基包括，氟、氯、溴、碘、羟基、烷氧基、氰基、氨基、巯基、烷硫基、硝基、叠氮基。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：
WO2006106906描述了下式环丙基苯酚衍生物的制备，其中R1、R2、R3、R4各自独立可为氢原子、F、Cl、Br、I、可取代的C1-6烷基等；Z为氢原子、可取代的C1-6烷基等，Y1、Y2、Y3为氢原子。不认为此专利中具体描述是本发明的一部分，其通式化合物如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖、药效更好、能降低注射痛、更安全的GABAA受体激动剂，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，制备方法、药物组合物以及其在中枢神经领域上的用途，以便为诱导或维持动物或者人类麻醉，促进镇静催眠，治疗和预防焦虑、恶心、呕吐、偏头痛、惊厥、癫痫、神经变性疾病以及中枢神经系统相关的疾病提供更多更优的药物选择途径。
本发明涉及一种通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H，优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-8烷氧基，优选H、F、Cl、羟基或者C1-8烷氧基，更优选H、羟基或者C1-8烷氧基，进一步优选H或者羟基；
R7选自H、C1-8烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
X选自H、F或者羧基，优选H或者F，更优选H；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、 C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；Y优选H、PEG、COR13、CONR13R14、或者更优选H、PEG或者进一步优选H；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
作为选择，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
q选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
m选自1或者2；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H，优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-7烷氧基，优选H、F、Cl、羟基或者C1-7烷氧基，更优选H、羟基或者C1-7烷氧基，进一步优选H或者羟基；
R7选自H、C1-7烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、 C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；Y优选H、PEG、COR13、CONR13R14、或者更优选H、PEG或者进一步优选H；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
R17为L-氨基酸侧链基团，所述的L-氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或者谷氨酸，优选为赖氨酸、精氨酸或者组氨酸；
X选自H、F或者羧基，优选H或者F，更优选H；
m选自1或者2；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H，优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、羟基或者C1-6烷氧基，优选H或者羟基；
R7选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
X选自H或者F，优选H；
Y选自H、PEG、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；Y优选H、PEG、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或者-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)，更优选H、PEG或者
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-6烷基；更优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；优选地，R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元碳环基；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
X选自H或者F；
Y选自H；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，一种通式(A)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、羟基或者C1-6烷氧基，优选H或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R9、R10、R11和R12各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X选自H、F或者羧基，优选H；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、 C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
作为选择，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
n选自1、2或者3；
m选自1或者2；
q选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H，优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至6元环，所述3至6元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至6元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-7烷氧基，优选H、F、Cl、羟基或者C1-7烷氧基，更优选H、羟基或者C1-7烷氧基，进一步优选H或者羟基；
R7选自H、C1-7烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-7烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-7烷氧基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Y选自H、PEG、COR13、CONR13R14、或者优选H、PEG或者更优选H；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
R17为L-氨基酸侧链基团，所述的L-氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或者谷氨酸，优选为赖氨酸、精氨酸或者组氨酸；
X选自H、F或者羧基，优选H或者F，更优选H；
m选自1或者2；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H，优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、羟基或者C1-6烷氧基，优选H或者羟基；
R7选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
X选自H或者F，优选H；
Y选自H；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4、R5、R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基或者C1-6烷基；更优选地，R9、R10、R11和R12各自独立选自H或者F；
作为选择，R4与R5、R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元环，所述3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；优选地，R9与R10或者R11与R12任意一组可以形成一个3至5元碳环基；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
X选自H或者F；
Y选自H；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br、-OR7或者更优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更进一步优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H、羟基或者C1-6烷氧基，优选H或者羟基，更优选H；
R7选自H、C1-6烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R8选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者优选F、Br、-OR7或者更优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更进一步优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R7选自H、C1-5烷基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物所述的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Cl、Br、-OR7或者优选F、Br或更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更进一步优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R7选自C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Br、-OR7或者优选F、Br或者更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至5个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基；
n选自1、2或者3，优选1或者2，更优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Br、-OR7或者优选F、Br或者更优选F或者进一步优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；其中更优选所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2，优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自F、Br或优选F或者更优选
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、羟基或者C1-3烷基；
n选自1或者2，优选1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R选自Br或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、羟基或者C1-3烷基；
n选自1。
本发明优选方案，包括通式(I)所示的化合物，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、羟基或者C1-3烷基。
本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，进一步优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基，优选H；
R8选自F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F、羟基或者C1-3烷基。
本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基；
R6选自H或者羟基，优选H。
本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、F、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳环基，更优选H、C1-3烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代，更优选被0至2个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选H、F、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更优选H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，优选3至4元碳环基；
R6选自H。
本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙基或者环丁基，且R1、R2和R3不同时为H；优选H、F、Br、CH2F、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、仲丁基、环丙基或者环丁基，且R1、R2和R3不同时为H；更优选H、F、Br、CH2F、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、环丙基或者环丁基；进一步优选H、F、Br、CH2F、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或者环丙基；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基，优选H、F、Br、CF3、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基或者乙氧基，更优选H、F、Br、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基或者乙氧基，进一步优选H、F、羟基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或者乙氧基，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成环丙基；
R6选自H。
本发明优选方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1、R2和R3各自独立地选自H、F、Br、CH2F、CHFCH2F、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、异丙基、仲丁基、环丙基或者环丁基，优选H、F、CH2F、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、F、羟基、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基，优选H、羟基、甲基或者乙基，且R4和R5不同时为H；
R6选自H。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
n选自1、2或者3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R选自F、Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R选自Br或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，优选形成3元碳环，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，优选F或者羟基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个羟基取代，且R4和R5不同时为H；
R6选自H或者羟基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、羟基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个羟基取代，且R4和R5不同时为H；
R6选自H或者羟基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H；
R6选自H或者羟基；
n选自1或者2。
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
本发明优选方案，一种通式(A)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶,其中：
R9、R10、R11和R12为H；
Y选自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
q选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Y选自C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或优选C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或进一步优选C1-6烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或更优选C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或更进一步优选甲基、羟乙基、-CH2OC(＝O)(Ry3)、-C(＝O)(Ry3)、-CH2OC(＝O)(W4Ry3)、-C(＝O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(＝O)(W4Ry3)、-CH2OP(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、C7碳环基、C8碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基或8元杂环基的取代基所取代，优选被H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基或C6碳环基的取代基所取代，进一步优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基或C6碳环基取代基所取代，更优选H、羟基、氨基、C1-4烷基、C5碳环基或C6碳环基的取代基所取代，更进一步优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
q选自1至100，优选1至10，进一步优选1、2、3、4或5；
m1选自0、1、2或3，优选0、1或2；
p选自0、1或2，优选0或1。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S，优选NRy8或O；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在，优选CRy9Ry10、NRy8、O或不存在；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基，优选H或C1-4烷基，进一步优选H、甲基或乙基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，优选H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，进一步优选H、C1-6烷基或4至6元杂环基，更优选H或C1-4烷基，更进一步优选H、甲基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基或苄基；所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、C7碳环基、C8碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基或8元杂环基的取代基所取代，优选H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基的取代基所取代，进一步优选H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代，更优选H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代，更进一步优选H、甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，优选H、C1-6烷基、C5碳环基、C6碳环基、5元杂环基或6元杂环基，进一步优选H或C1-6烷基，更优选H或C1-4烷基，更进一步优选H、甲基、乙基或异丙基；所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、C7碳环基、C8碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基或8元杂环基的取代基所取代，优选被H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5碳环基、C6碳环基、5元杂环基或6元杂环基的取代基所取代，进一步优选被H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，更优选被H、甲基、乙基或异丙基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、C7碳环基、C8碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、7元杂环基、8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，优选H、氨基、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，进一步优选H、氨基、C1-4烷基、C5碳环基、C6碳环基、5元杂环基、6元杂环基、-(CH2)m1NRycRyd或-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd，更优选氨基、氨基亚甲基、异丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亚甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；
所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，优选被H、(CH2)m1-OC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，进一步优选被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，更优选被0至4个选自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、苄氧羰基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基，优选H、碱金属离子、碱土金属离子、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基，进一步优选H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，更优选H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-5至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，更进一步优选H、Na、K、乙基、苄基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Ry6和Ry7各自独立的选自H、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，进一步优选H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，优选形成5至6元环，进一步优选形成苯基，所述的环可以含有1至4个选自N、O或S的杂原子；所述的环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，优选被0至4个选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3碳环基、C4碳环基、C5碳环基、C6碳环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基，优选H、C1-6烷基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基，进一步优选H或C1-4烷基，更优选H、甲基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基或苄基；所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代，优选被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元碳环或4至6元杂环的取代基所取代，进一步优选被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代，更优选被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基，优选H或C1-4烷基，进一步优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明优选方案，一种通式(A)所述化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R9、R10、R11和R12为H；
X选自H、F或者羧基；
Y选自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
R选自Br、OR7或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H或者C1-4烷基；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
X为H；
Y选自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
R选自Br、OR7或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H或者C1-4烷基；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
X为H；
Y选自C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C3-6碳环基的取代基所取代；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
n选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
R选自Br、OR7或
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H；
X为H；
R7选自H、甲基或乙基；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6碳环基的取代基所取代；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8各自独立的选自H或C1-4烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基或4至6元杂环基，所述的烷基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元碳环或4至6元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基；
q选自1至10；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
R选自Br、OR7或
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H；
X为H；
R7选自H、甲基或乙基；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；
Ry3选自H、氨基、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1NRycRyd、-(CRyaRyb)m1NRycC(＝O)ORyd、C3-6碳环基或3至6元杂环基，优选H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基，进一步优选氨基、氨基亚甲基、异丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亚甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，优选被0至4个选自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、苄氧羰基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-5至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，优选H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，进一步优选H、Na+、K+、乙基、苄基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；
Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8选自H或C1-4烷基；
Ry9选自H或C1-4烷基；
Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
q选自1至10；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
R选自Br、OR7或
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H；
X为H；R7选自H、甲基或乙基；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；
W1、W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4各自独立的选自CHRy10、O或不存在；
Ry3选自H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基，优选氨基、氨基亚甲基、异丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亚甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，优选被0至4个选自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、苄氧羰基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，优选H、Na+、K+、乙基、苄基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；
Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，优选形成苯基，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8选自H或C1-4烷基；
Ry9选自H或C1-4烷基；
Ry10选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基或苄基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
q选自1至10；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2。
本发明优选方案，一种通式(A)所述的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
其中，选自以下结构之一：
或者
Y选自甲基、羟乙基、-CH2OC(＝O)(Ry3)、-C(＝O)(Ry3)、-CH2OC(＝O)(W4Ry3)、-C(＝O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(＝O)(W4Ry3)、-CH2OP(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4选自CHRy10或O；
Ry3选自氨基、氨基亚甲基、异丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亚甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，所述的氨基、吡咯烷基、苯基和吡啶基任选进一步被0至4个选自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、苄氧羰基的取代基所取代；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、Na+、K+、乙基、苄基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；
Ry6和Ry7与其所连接的原子一起形成苯基；
Ry10选自H、甲基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基或苄基。
本发明优选方案，本发明涉及的前药化合物选自，但不限于：
本发明还涉及通式(A)或者(I)所示化合物药学上可接受的盐，所述的盐包括，但不限于碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、四烷基铵盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三甲胺、N-甲基葡糖胺、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐；优选铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、盐酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明涉及一种制备本发明通式(I)所示化合物的方法，该方法包括：
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，得到的产物再进一步脱去R'得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，得到的产物再进一步脱去R'得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应后得到的产物在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时后得到的产物在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，得到的产物脱去R'，再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时后得到的产物脱去R'，再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
其中，R'选自H、甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致，X选自F、Cl、Br或者I；
或者，
通式(I-c)化合物经格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，然后脱去R''得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-c)化合物经格氏反应，搅拌反应2～20小时，或在-78～-50℃有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时，然后脱去R''得到通式(I)化合物；
或通式(I-c)化合物经格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，然后脱去R''得到的产物再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-c)化合物经格氏反应，搅拌反应2～20小时，或在-78～-50℃有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时，然后脱去R''得到的产物再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
或通式(I-c)化合物经过格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，得到的产物进一步烷基化，然后脱去R''得到通式(I)化合物；
其中优选-4～35℃下通式(I-c)化合物经过格氏反应，搅拌反应2～20小时或在-78～-50℃有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时，得到的产物进一步烷基化，然后脱去R''得到通式(I)化合物；
其中，R''选自甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致；
本发明涉及一种制备本发明通式(A)所示前药化合物的方法，该方法包括：
其中：
通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物首先与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲核试剂反应得到通式(I-B)化合物；
或者，
通式(I)化合物与通式(I-C)化合物发生亲核取代反应得到通式(I-D)化合物；
然后通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物首先与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换反应得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲电试剂反应得到通式(I-F)化合物；
其中，R18或R19各自独立的选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基或C1-10烷氧基，优选F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，进一步优选F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R20、R21和R22各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-10烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，进一步优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
V选自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定义与通式(I)中的定义一致。
本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式通式(I)或者(A)所述的化合物或其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明涉及一种通式(I)或者(A)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥或者癫痫药物中的用途，优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉药物中的用途。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a选自C1-6烷基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“PEG”是指含有的聚合物，其中n是2～大约1000范围内的整数，优选2～大约500，更优选2～大约250，更优选2～大约125，进一步优选2～大约25范围内的整数。
“氨基”是指-NH2。
“烷基氨基”是指具有一个或者两个烷基取代基的氨基基团。
“氰基”是指
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“巯基”是指-SH。
“羧基”是指-COOH。
“羰基”是指-(C＝O)-。
“羧酸酯基”是指-COOR19a，其中R19a为C1-6烷基。
“酰胺基”是指-CONR20aR21a，其中R20a和R21a各自独立选自H、烷基或者碳环基，R20a和R21a可以任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯的取代基所取代，其中R18a如上文定义。
“＝O”为本领域通常习惯用法，是指以双键相连的氧原子，譬如羰基中与碳原子相连的双键氧原子。
“羟基烷基”是被1、2或者3个羟基取代的烷基，所述的烷基优选为C1-4烷基。非限制性实施例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基。
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯、所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定义。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。所述的无机碱的非限制性实施例包括Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn；所述的有机碱的非限制性实施例包括氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、四甲基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂；所述的无机酸和有机酸的非限制性实施例包括硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的羟基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。非限定性实例包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
ED50(半数有效量)：通过测试导致50％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
ED95(95％有效量)：通过测试导致95％小鼠翻正反射丧失需要的剂量。
LD50(半数致死量)：通过测试导致50％小鼠死亡需要的剂量。
LD5(5％致死量)：通过测试导致5％小鼠死亡需要的剂量。
麻醉诱导时间和麻醉维持时间：给药后开始计时，密切观察动物一般症状和给药局部、呼吸的变化。如正常动物将其推倒或呈背位仰卧时，能立即翻正过来，这种反射判为翻正反射。反之，则视为翻正反射消失，记录反射消失时间，待动物重新出现翻正反射时，记录反射恢复时间。将给药结束至翻正反射的时间记为麻醉起效时间，自翻正反射消失至反射恢复时间记为麻醉维持时间。
TI(治疗指数，即LD50/ED50)、SI(安全指数，即LD5/ED95)。
MTD(最大耐受剂量)：能够100％全部出现翻正反射消失但是无死亡的最大剂量。
本发明化合物的合成方法
为了实现本发明，本发明采用如下技术方案：
以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃，氮气保护下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时得到通式(I)化合物；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃，氮气保护下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，然后脱去酚羟基保护基团(R')得到通式(I)化合物，脱保护基试剂选自Pd/C、氢氧化钯、兰尼镍、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三氟化铝、三氯化铝或者三氟化硼；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃，氮气保护下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时得到的产物，在还原性条件下脱去羟基得到通式(I)化合物；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃，氮气保护下，通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，然后脱去酚羟基保护基团(R')，再进一步在还原性条件下脱去羟基得到通式(I)化合物，还原性条件选自三乙基硅烷/三氟乙酸、钯/碳、三甲基氯硅烷/碘化钠或者二硫化碳/氢化钠，X选自F、Cl、Br或者I，R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致，R'定义如上文所述。
或者，
以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃氮气保护下，通式(I-c)化合物与镁反应生成格氏试剂，所得的格氏试剂与通式(I-d)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，然后脱去酚羟基保护基团(R'')得到通式(I)化合物，脱保护基试剂如上文所述；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-78～-50℃氮气保护下，在有机锂试剂作用下，通式(I-c)化合物与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时，然后脱去酚羟基保护基团(R'')得到通式(I)化合物，有机锂试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、二异丙基氨基锂或者六甲基二硅基胺基锂，脱保护基试剂如上文所述；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-78～-50℃氮气保护，在有机锂试剂作用下，通式(I-c)化合物与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时，然后脱去酚羟基保护基团(R'')，进一步在还原性条件下脱去羟基得到通式(I)化合物，其中，所述还原性条件包括三乙基硅烷/三氟乙酸、钯/碳、三甲基氯硅烷/碘化钠或者二硫化碳/氢化钠，其中，有机锂试剂、还原剂和脱保护基试剂如上文所述；
或以四氢呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚为溶剂，-4～35℃氮气保护下，通式(I-c)化合物与通式(I-d)化合物发生格氏反应，搅拌反应2～20小时，然后与烷基化试剂反应，再进一步脱去酚羟基保护基团(R'')得到通式(I)化合物，脱保护基试剂如上文所述；
或在-78～-50℃有机锂试剂作用下，通式(I-c)化合物与通式(I-d)化合物反应30分钟～8小时得到的产物在氢化钠或者叔丁醇钾存在下，再进一步与烷基化试剂反应，然后脱去酚羟基保护基团(R'')得到通式(I)化合物，烷基化试剂选自碘甲烷、对甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、溴乙烷、对甲苯磺酸乙酯或者硫酸二乙酯，有机锂试剂、还原剂和脱保护基试剂如上文所述；
R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致，R''定义如上文所述；
本发明涉及一种制备本发明通式(A)所示前药化合物的方法，该方法包括：
其中：
其中，R18或R19各自独立的选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基或C1-10烷氧基，
V选自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定义与通式(I)中的定义一致；
通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物首先与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲核试剂反应得到通式(I-B)化合物；
所述步骤1)中，(I-b)为卤代磷酰基类化合物，其中R18或R19选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10烷氧基，所述碱为包括无机碱和有机碱，优先选择三乙胺、二异丙基乙胺或者氢化钠，所选反应温度为-80℃-150℃，反应时间5分钟-2天；
所述步骤2)中，金属盐为金属有机盐或无机盐，优先选择碱金属盐或碱土金属盐，所述碱为包括无机碱和有机碱，优先选择三乙胺、二异丙基乙胺或者氢化钠，所选反应温度为-80℃-150℃，反应时间5分钟-2天；
或者，
其中，R20、R21和R22各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-10烷基；
V选自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定义与通式(I)中的定义一致；
通式(I)化合物与通式(I-C)化合物发生亲核取代反应得到通式(I-D)化合物；
然后通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物首先与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲电试剂反应得到通式(I-F)化合物；
所述步骤1)中，(I-C)优选双卤代化合物，V优选F、Cl、Br或者I，优选反应温度为0℃-150℃，优选反应时间0.5-12小时；
所述步骤2)中，(I-E)为磷酸类化合物，其中R21和R22优选H、F、Cl、Br、I或者C1-10烷基，所述碱为包括无机碱和有机碱，优先选择三乙胺、二异丙基乙胺或者氢化钠，所选反应温度为-50℃-150℃，反应时间5分钟-2天；
所述步骤3)中，金属盐为金属有机盐或无机盐，优先选择碱金属盐或碱土金属盐，所述碱为包括无机碱和有机碱，优先选择三乙胺、二异丙基乙胺或者氢化钠，所选反应温度为-80℃-150℃，反应时间5分钟-2天。
附图说明
图1为受试化合物16乳状注射液与丙泊酚静脉注射给药对清醒Beagle犬心率(bpm)的影响示意图(n＝4)；
图2为受试化合物16乳状注射液与丙泊酚静脉注射给药对清醒Beagle犬平均动脉压(mmHg)的影响示意图(n＝4)；
图3为化合物水相游离API浓度测定结果。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III400和BrukerAvance300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃～30℃；
Me，甲基；
Et，乙基；
Bn，苄基；
Bz，苯甲酰基；
DMSO，二甲基亚砜；
Saline，生理盐水；
Soluto HS15，聚乙二醇硬脂酸15；
RT，峰保留时间。
中间体1：2-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯酚(1b)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入2-羟基苯乙酮(1a)(15.00g，0.11mol，安耐吉)和四氢呋喃(200mL)后，缓缓滴加1M的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(440mL，0.44mol)，室温搅拌3小时，冰浴下滴加饱和氯化铵溶液(50mL)终止反应。用二氯甲烷萃取反应混合物两次(125mL×2)并将有机相合并。合并有机相依次用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到棕黄色油状的2-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯酚(1b)(18.10g，产率92％)。
MS m/z(ESI)：177.1[M-1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.10(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，1.50(s，3H)，1.36-1.45(m，1H)，0.36-0.68(m，4H)。
实施例1
2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯酚(化合物1)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
第一步：2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯酚(化合物1)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol
向反应瓶中依次加入2-(1-环丙基-1-羟基)乙基苯酚(1b)(12.72g，71.37mmol，中间体1)、二氯甲烷(125mL)和二异丙基胺(0.73g，7.14mmol)，冰水浴下加入N-溴代丁二酰亚胺(12.70g，71.37mmol)后继续在冰浴下搅拌15小时，停止反应。反应液用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固体状的2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯酚(化合物1)(7.52g，产率41％，HPLC：98.26％)。
MS m/z(ESI)：254.9[M-1]，257.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.53(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.72(t，1H)，1.48(s，3H)，1.41-1.38(m，1H)，0.67(m，2H)，0.54-0.42(m，2H)。
实施例2
2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物2)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物2)
2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
在氮气保护下，向反应瓶中依次加入2-溴-6-(1-环丙基-1-羟乙基)苯酚(化合物1)(0.25g，0.97mmol)、二氯甲烷(15mL)和三乙基硅烷(0.57g，4.86mmol)。冰浴下滴加三氟乙酸(1.11g，9.72mmol)，室温搅拌反应15小时，终止反应。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(30mL×1)，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到无色油状的2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物2)(0.16g，产率69％，HPLC：96.89％)。
MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.79(t，1H)，5.58(s，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.29(d，3H)，1.07-0.98(m，1H)，0.61-0.43(m，2H)，0.26-0.16(m，2H)。
实施例3
2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
第一步：2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(3B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
向反应瓶中加入2-异丙基苯酚(3A)(10.00g，73.40mmol)，3,4-二氢吡喃(18.60g，220.20mmol)和二氯甲烷(50mL)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸吡啶(1.86g，7.40mmol)，室温搅拌20小时，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝500:1)得到无色液体状的2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(3B)(13.4g，产率：82.71％，HPLC：99.15％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25-7.20(m，1H)，δ7.15-7.09(m，2H)，δ6.97-6.93(m，1H)，δ5.44-5.42(m，1H)，δ3.94-3.88(m，1H)，δ3.65-3.62(m，1H)，δ3.39-3.22(m，1H)，δ1.90-1.86(m，1H)，δ1.73-1.67(m，2H)，δ1.60-1.54(m，3H)，δ1.25(2d，6H)。
第二步：环丙基-(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
向反应瓶中加入2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(3B)(10.00g，45.40mmol)和干燥的四氢呋喃(30mL)，充氮气保护，干冰浴至零下20℃，加入2.5M正丁基锂(20.00mL，50.00mmol)，加完后升至室温搅拌1小时，干冰浴至零下20℃，加入N-甲氧基-N-甲基环丙基酰胺(7.00g，54.20mmol)，加完后升至室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵(30mL)搅拌数分钟终止反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到红色液体状的环丙基-(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)(17.4g，粗品，HPLC：68.00％)，直接用于下步反应。
第三步：环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(3D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
向反应瓶中加入(3-异丙基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)(17.40g，粗品)和甲醇(50mL)，冰浴至零度，加入2M盐酸水溶液(35mL，70.00mmol)，加完后升至室温搅拌半小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为6，旋干甲醇，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)反洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝300:1)得到无色液体状的环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(3D)(7.23g，两步收率率：78.26％，HPLC：96.29％)。
MS m/z(ESI):205.1(M-1).
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.98(s，1H)，δ8.08(dd，1H)，δ7.51(dd，1H)，δ6.98(t，1H)，δ3.34-3.26(m，1H)，δ3.04-3.01(m，1H)，δ1.19-1.12(m，10H)。
第四步：2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(3E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中加入环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲基酮(3D)(10g，48.80mmol)和干燥的甲苯(50mL)，氮气保护，干冰浴至零下30℃，加入3M甲基溴化镁正己烷溶液(49.00mL，146.30mmol)，加完后升至室温搅拌2小时，加入饱和氯化铵(100mL)终止反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到浅黄色液体状的2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(3E)(10.2g，产率：95.17％，HPLC：97.96％)。
MS m/z(ESI):219.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.32(dd，1H)，δ7.24(dd，1H)，δ7.13(t，1H)，δ4.64(s，1H)，δ3.43-3.36(m，1H)，δ1.56(s，3H)，δ1.37-1.31(m，1H)，δ1.27(d，6H)，δ0.54-0.39(m，4H)。
第五步：2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-异丙基-苯酚(3E)(3g，13.80mmol)、三乙基硅烷(6.42g，55.21mmol)和二氯甲烷(25mL)，干冰浴至零下30℃，缓慢加入三氟醋酸(12.59g，110.40mmol)，控制温度小于零度，搅拌反应2小时停止反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色液体状的2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(2.02g，产率：71.63％，HPLC：98.58％)。
MS m/z(ESI):203.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.13(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，δ6.90(t，1H)，δ4.93(s，1H)，δ3.20-3.13(m，1H)，δ2.53-2.46(m，1H)，δ1.29(d，3H)，δ1.26(d，6H)，δ1.07-1.05(m，1H)，δ0.58-0.45(m，2H)，δ0.24-0.16(m，2H)。
实施例4
2-仲丁基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物4)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)
1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene
向反应烧瓶中依次加入2-仲丁基苯酚(4A)(20.00g，0.13mol)、无水乙醚(100mL)、巴豆醇(14.42g，0.20mol)和三苯基膦(52.46g，0.20mol)，冰浴下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(40.44g，0.20mol)，室温搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝300:1)得到淡黄色油状的1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)(20.40g，产率76.8％)。
MS m/z(ESI)：205.1[M+1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.84(d，1H)，5.90-5.69(m，2H)，4.44(t，2H)，3.15-3.00(m，1H)，1.75(dd，3H)，1.68-1.50(m，2H)，1.17(d，3H)，0.85(t，3H)。
第二步：2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)
2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol
向反应瓶中加入1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)(10.00g，0.05mol)，200℃下加热反应4小时，用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷)得到淡黄色油状的2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)(1.74g，产率17.4％，HPLC：96.50％)。
MS m/z(ESI)：203.1[M-1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.89(t，1H)，6.14-6.02(m，1H)，5.30-5.16(m，3H)，3.70-3.57(m，1H)，3.05-2.92(m，1H)，1.72-1.50(m，2H)，1.42(d，3H)，1.22(d，3H)，0.87(t，3H)。
第三步：2-仲丁基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物4)
2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
氮气保护下，向反应瓶加入二氯甲烷(10mL)，冰浴下缓慢滴加二乙基锌(1.21g，9.80mmol)和三氟乙酸(1.12g，9.80mmol)，搅拌30分钟。冰浴下加入二碘甲烷(2.63g，9.80mmol)搅拌30分钟，加入2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)(1.00g，4.90mmol)，室温搅拌4小时，加入1M的盐酸(30mL)终止反应，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(正己烷)得到淡黄色油状的2-仲丁基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物4)(0.60g，产率56.6％，HPLC：96.87％)。
MS m/z(ESI)：217.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.08(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(t，1H)，2.97-2.84(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.74-1.51(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.10-1.00(m，1H)，0.89(t，3H)，0.62-0.40(m，2H)，0.27-0.10(m，2H)。
实施例5
2-环丙基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物5)
2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(5B)
2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中依次加入2-溴-6-(1-环丙基乙基)-苯酚(化合物2)(10.00g，41.47mmol)、碳酸钾(11.46g，82.94mmol)和乙腈(100mL)，升温至40℃搅拌30分钟，向反应液中加入烯丙基溴(34.20g，300mmol)，然后继续于40℃搅拌反应20小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到无色油状的2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(5B)(10.50g，产率90.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.00(t，1H)，6.15-6.07(m，1H)，5.46-5.27(m，2H)，4.45-4.41(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，1.29(d，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.59-0.38(m，2H)，0.25-0.12(m，2H).
第二步：2-环丙基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物5)
2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
氮气保护下，向反应瓶中加入2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(5B)(10.00g，35.81mmol)和无水乙醚(200mL)，搅拌均匀。干冰浴至-75℃，缓慢加入正丁基锂(30mL，2.5M)，-75℃下搅拌1小时，向反应液中缓慢加入N,N-四甲基乙二胺(9.57g，82.37mmol)，室温搅拌10小时，冰浴下加入饱和氯化铵(100mL)终止反应。反应液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到黄色油状的2-环丙基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物5)(480mg，产率6.6％，HPLC：99％)。
MS m/z(ESI)：201.1[M-1].
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.84(t，1H)，5.60(s，1H)，2.51-2.43(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)，1.31(d，3H)，1.12-0.98(m，1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)，0.63-0.39(m，2H)，0.24-0.16(m，2H).
实施例6
2-(1-环丙基乙基)-6-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物6)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
第一步：1-溴-3-(1-环丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)
1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene
向反应瓶中依次加入2-溴-6-(1-环丙基乙基)-苯酚(化合物2)(10.00g，41.47mmol)、碳酸钾(11.46g，82.94mmol)和乙腈(100mL)，升温至40℃搅拌30分钟，向反应液中加入3-溴-2-甲基丙烯(40.50g，300mmol)，40℃搅拌反应20小时，停止反应。反应液冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色油状的1-溴-3-(1-环丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)(10.50g，产率90.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，6.98(t，1H)，5.14-4.98(m，2H)，4.27(s，2H)，2.50-2.41(m，1H)，1.88(s，3H)，1.28(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.59-0.36(m，2H)，0.22-0.12(m，2H).
第二步：2-(1-环丙基乙基)-6-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物6)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
氮气保护下，向反应瓶中加入1-溴-3-(1-环丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)(10.57g，35.81mmol)和无水乙醚(200mL)，搅拌均匀。干冰浴至-75℃，缓慢加入正丁基锂(30mL，2.5M)，-75℃下搅拌1小时。然后缓慢加入N,N-四甲基乙二胺(9.57g，82.37mmol)，加完后恢复室温搅拌10小时，冰浴下加入饱和氯化铵(100mL)终止反应。反应液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到黄色油状的2-环丙基-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物6)(600mg，产率8.0％，HPLC：97％)。
MS m/z(ESI)：215.1[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.86(t，1H)，5.76(s，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.35-1.05(m，6H)，0.83-0.81(m，1H)，0.57-0.54(m，4H)，0.42-0.39(m，2H)，0.23-0.18(m，2H).
实施例7
2-(1-环丁基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物7)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
第一步：2-(2-异丙基苯氧基)四氢吡喃(7B)
2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran
向反应瓶中加入2-异丙基苯酚(3A)(1.5Kg，11.01mol)和二氯甲烷(6L)，搅拌均匀，加入对甲苯磺酸吡啶盐(276.78g，1.10mol)，冰浴下再滴加3,4-二氢-2H-吡喃(1.39Kg，16.52mol)，滴加完毕后升至室温搅拌过夜，反应液用水洗涤(2L×3)，氢氧化钠溶液洗涤(2L×4)，水洗涤(2L×2)，饱和食盐水洗涤(2L×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到2-(2-异丙基苯氧基)四氢呋喃(7B)粗品，直接用于下步反应。
第二步：环丁基(3-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)
cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)methanone
氮气保护下，向反应瓶中加入2-(2-异丙基苯氧基)四氢呋喃(7B)(33.00g，粗品)和四氢呋喃(150mL)，搅拌均匀，干冰浴至-35℃，缓慢滴加正丁基锂(72mL，2.5M)，室温搅拌2小时，-35℃下缓慢加入N-甲氧基-N-甲基环丁酰胺(30.00g，210.00mmol)，室温搅拌反应4小时，冰浴下加入饱和氯化铵终止反应。反应液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得红色油液环丁基(3-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)粗品，直接用于下一步反应。
第三步：环丁基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲酮(7D)
cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone
向反应瓶中加入环丁基(3-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)(50.00g，粗品)，冰浴下加入1M盐酸甲醇溶液(120mL)，搅拌反应30分钟，反应液用饱和碳酸氢钠(50mL)调节pH在6-7之间，减压浓缩，残留液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到黄色油状的环丁基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲酮(7D)(15.00g，产率45.9％)。
MS m/z(ESI)：217.1[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.84(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.83(t，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.24(d，6H).
第四步：2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(7E)
2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol
氮气保护下，向反应瓶中加入环丁基(2-羟基-3-异丙基苯基)甲酮(7D)(12.00g，54.97mmol)和四氢呋喃(36mL)，冰浴下加入甲基溴化镁(46mL，3M)，室温搅拌4小时，再加入饱和氯化铵溶液(50mL)终止反应。反应液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到白色固体的2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(7E)(11.20g，产率:86.8％)。
MS m/z(ESI)：233.2[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(t，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，1.99-1.89(m，6H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53(s，3H)，1.23(d，6H).
第五步：2-(1-环丁基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物7)
2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol
向反应瓶中加入2-(1-环丁基-1-羟基乙基)-6-异丙基苯酚(7E)(10.40g，44.40mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌均匀。加入三乙基硅烷(10.30g，88.80mmol)，搅拌10分钟。干冰浴至﹣35℃，缓慢加入三氟醋酸(40.50g，355.20mmol)，搅拌反应40分钟后用饱和碳酸氢钠调节pH至7，收集有机层，加入四丁基氟化铵(11.60g，44.40mmol)，室温反应2小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到淡黄色液体的2-(1-环丁基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物7)(8.20g，产率:84.5％，HPLC：98％)。
MS m/z(ESI)：217.2[M-1]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(t，1H)，4.74(s，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.70-1.49(m，1H)，1.26(d，6H)，1.14(d，3H).
实施例8
2-(1-环丙基乙基)-6-甲氧基苯酚(化合物8)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol
第一步：2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃(8B)
2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran
向反应瓶中依次加入邻甲氧基苯酚(8A)(200g，1.6mol，金致化工)、对甲苯磺酸吡啶盐(40.4g，0.16mol，康满林)和二氯甲烷(1.6L)，室温搅拌下缓慢加入2，3-二氢吡喃(203.3g，2.4mol，德默)，室温搅拌6小时，用1M氢氧化钠溶液洗涤(1L×3)，水洗涤(1L×2)，饱和氯化钠洗涤(1L×1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到红色液体状的2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃(8B)(280g，收率：84.4％，HPLC:98.65％)。
MS m/z(ESI):209.(M+1)
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.59-1.86(m，4H)，1.87-3.00(m，3H)，3.03-3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，5.37(t，1H)，6.86-6.99(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)。
第二步：环丙基-(3-甲氧基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)
cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
向反应瓶中加入2-(2-甲氧基苯氧基)四氢吡喃(8B)(200g，0.96mol)，氮气保护。干冰丙酮浴冷却至-20℃，缓慢滴加正丁基锂(460mL，1.15mol，2.5M，安耐吉)，-10℃下搅拌2小时，向反应液中加入N-甲基-N-甲氧基环丙基酰胺(186g，1.44mol)，室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵(200mL)淬灭反应，收集有机相，水洗涤(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到红色液体状的环丙基-(3-甲氧基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)粗品(280g)，直接用于投下步反应。
第三步：环丙基-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone
向反应瓶中加入环丙基-(3-甲氧基-2-四氢吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)(280g，1.01mol)，冰浴下加入1M的盐酸甲醇溶液(560mL)，搅拌30分钟。加入固体碳酸钠，调节pH至7左右。向反应液中加入水(200mL)，分出有机层，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和氯化钠洗涤(200mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得红色液体状的环丙基-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)(190g，产率：98.4％)。
MS m/z(ESI):191.0[M-1].
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.1-1.14(m，4H)，2.95-3.01(m，1H)，3.81(s，3H)，6.91(t，1H)，7.24(d，1H)，7.67(d，1H)，12.22(s，1H).
第四步：2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol
向反应瓶中加入环丙基-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)(190g，988.5mmol)和四氢呋喃(1L)，干冰乙醇浴冷却至-10℃，氮气保护，缓慢加入甲基溴化镁(823mL，2.47mol)，室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵(300mL)淬灭反应，有机层用水洗涤(300mL×2)，饱和食盐水洗涤(300mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到黄色固体状的2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)(65g，产率：31.7％.)。
MS m/z(ESI):207.1(M-1)
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.19-0.41(m，4H)，1.40-1.47(m，1H)，1.49(s，3H)，3.74(s，3H).5.63(s，1H)，6.69(d，1H)，6.80(d，1H)，6.87(t，1H)，9.40(s，1H).
第五步：2-(1-环丙基乙基)-6-甲氧基-苯酚(化合物8)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)(64g，307.3mmol)，干冰乙醇浴冷却至-30℃下缓慢加入三乙基硅烷(72g，614.7mmol，安耐吉)，搅拌10分钟，缓慢加入三氟乙酸(280g，2.46mol，爱斯特)，搅拌20分钟停止反应，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至7左右，分出有机层，加入四丁基氟化铵(40g，150mmol，德默)，室温搅拌2小时。有机层分别用水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠溶液洗涤(150mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到黄色液体状的2-(1-环丙基乙基)-6-甲氧基-苯酚(化合物8)(38g，产率：64.6％，HPLC：93％)。
MS m/z(ESI):193(M+1).
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.15-1.54(m，4H)，1.0,3-1.05(m，1H)，1.31(dd，3H)，2.4-2.47(m，1H)，3.87(s，3H)，5.68(s,1H),6.71(d，1H)，6.80(t，1H)，6.91(d，1H).
实施例9
2-(1-环丙基丙基)-6-异丙基-苯酚(化合物9)
2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol
第一步：N-甲氧基-N-甲基-环丙甲酰胺(9B)
N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide
向反应瓶中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(615.86g，6.31mol)和二氯甲烷(6L)，干冰浴冷却到10℃，缓慢滴加三乙胺(1.34Kg，13.20mol)，滴加完毕后搅拌30分钟，0℃下加入环丙基甲酰氯(9A)(600g，5.74mol)，滴加完毕后室温搅拌2小时；反应液依次用1M的盐酸洗涤(2L×3)，0.5M的氢氧化钠洗涤(1L×1)，水洗涤(1L×2)和饱和食盐水洗涤(1L×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩得到无色油状的N-甲氧基-N-甲基-环丙甲酰胺(9B)粗品(1.25Kg)。
第二步：环丙基-(3-异丙基-2-四氢呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)
cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone
向反应瓶中加入2-(2-异丙基苯氧基)四氢呋喃(7B)(1Kg，4.54mol)和四氢呋喃(5L)，氮气保护，干冰浴冷却至-20℃下缓慢滴加正丁基锂(2.18L，5.45mol)，滴加完毕后升至室温搅拌2小时，-20℃下缓慢滴加N-甲氧基-N-甲基-环丙甲酰胺9B(821g，6.36mol)，室温搅拌过夜，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5L)，搅拌30分钟，用乙酸乙酯(5L×2)萃取，饱和食盐水洗涤(5L×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到环丙基-(3-异丙基-2-四氢呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)粗品(1.4Kg)，直接用于下步反应。
第三步：环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲酮(9D)
cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone
向反应瓶中加入环丙基-(3-异丙基-2-四氢呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)(1.5Kg，5.2mol)，干冰浴冷却至-20℃，缓慢滴加盐酸(180mL)的甲醇(2L)溶液，滴加完毕后升至室温搅拌2小时，向反应液中加入水(1L)搅拌均匀，静置分液，水相用乙酸乙酯(1.5L×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2L×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲酮(9D)粗品(1.15Kg)，直接用于下步反应。
第四步：2-(1-环丙基-1-羟基-丙基)-6-异丙基-苯酚(9E)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中依次加入环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)酮(9D)(5.0g，24.48mmol)和四氢呋喃(25mL)，冰浴下缓慢滴加乙基溴化镁溶液(3M，20mL，61.20mmol)，室温搅拌2小时，然后滴加饱和氯化铵(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1→10:1)得到无色油状的2-(1-环丙基-1-羟基-丙基)-6-异丙基-苯酚(9E)(4.5g，产率79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.43(brs，1H)，7.10(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.78(t，1H)，3.30-3.37(m，1H)，1.80-2.04(m，2H)，1.36-1.45(m，1H)，1.21-1.26(m，6H)，0.93(t，3H)，0.50-0.58(m，1H)，0.47-0.50(m，2H)，0.26-0.27(m，1H)。
第五步：2-(1-环丙基丙基)-6-异丙基-苯酚(化合物9)
2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基-丙基)-6-异丙基-苯酚(9E)(3.0g，12.80mmol)、三乙基硅烷(3.0g，25.60mmol)和二氯甲烷(15mL)，干冰乙醇浴下缓慢滴加三氟醋酸(7.6mL，102.42mmol)，-30℃搅拌1小时，加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(20mL×1)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL×1)、食盐水(20mL×1)洗涤，合并有机相，向有机相中滴加四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(1M，12mL，12.03mmol)，室温搅拌1小时，加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(15mL×2)、食盐水(15mL×1)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到无色油状的2-(1-环丙基丙基)-6-异丙基-苯酚(化合物9)(1.0g，产率38％，HPLC：99.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03-7.07(m，2H)，6.89(t，1H)，4.50(s，1H)，3.11-3.18(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，1.75-1.77(m，2H)，1.26(d，6H)，1.05-1.07(m，1H)，0.89(t，3H)，0.55-0.62(m，1H)，0.36-0.42(m，1H)，0.19-0.25(m，1H)，0.04-0.10(m，1H)。
实施例11
2-(二环丙基甲基)-6-异丙基苯酚(化合物11)
2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenol
第一步：2-[二环丙基(羟基)甲基]-6-异丙基-苯酚(11B)
2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol
向反应瓶中加入环丙基-(2-羟基-3-异丙基-苯基)甲酮(9D)(10g，48.9mmol)和四氢呋喃(40mL)，干冰乙醇浴下缓慢滴加环丙基溴化镁溶液(122mL，122.4mmol)，滴加完毕后，保持内温0℃下搅拌2小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭，搅拌10分钟后，静置，饱和食盐水(200mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到白色固体状的2-[二环丙基(羟基)甲基]-6-异丙基-苯酚(11B)(4g，产率31％，HPLC：79.29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.45(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.78(t，1H)，3.32-3.35(m，1H)，1.21-1.26(m，8H)，0.61-0.64(m，4H)，0.39-0.40(m，4H).
第二步：[2-(二环丙基甲基)-6-异丙基-苯氧基]-三乙基硅醚(化合物11)
[2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-triethyl-silane
向反应瓶中加入2-[二环丙基(羟基)甲基]-6-异丙基-苯酚(11B)(2.0g，8.12mmol)和二氯甲烷(10mL)，加入三乙基硅烷(1.9g，16.24mmol)，干冰乙醇浴下缓慢滴加三氟乙酸(3.7g，32.47mmol)，滴加完毕后，保持-10℃下搅拌3小时，反应液依次用水(10mL×1)洗涤、饱和碳酸氢钠溶液(10mL×1)洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，将滤液转移至反应瓶中，加入四丁基氟化铵(1.3g，4.06mmol)，常温下搅拌2小时，反应液用水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到淡黄色液体状的2-(二环丙基甲基)-6-异丙基苯酚(化合物11)(0.2g，产率：11％，HPLC：95.40％)。
MS m/z(ESI):229.1[M-1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.06-7.10(m，2H)，6.88(t，1H)，5.10(brs,1H),3.17-3.21(m，1H)，2.06(t，1H),1.26(d，6H)，1.11-1.15(m，2H)，0.55-0.62(m，2H)，0.39-0.46(m，2H)，0.28-0.34(m，2H)，0.12-0.18(m，2H).
实施例12
2-(1-环丙基乙基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol
第一步：2-(1-环丙基乙基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol
向反应瓶中加入2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物2)(5.6g，23.2mmol)，氮气保护，干冰乙醇浴控温在-10℃下滴加正丁基锂，滴加完毕后-10℃搅拌1小时，缓慢滴加丙酮(5.4g，92.9mmol)，滴加完毕撤去干冰乙醇浴，自然升至室温搅拌过夜，加入饱和氯化铵溶液(30mL)，减压浓缩旋除四氢呋喃，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1→30:1)得到淡黄色液体状的2-(1-环丙基乙基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)(3.30g，产率：65％，HPLC：96.08％)。
MS m/z(ESI):219.1[M-1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ0.16-0.22(m,2H),0.37-0.40(m,1H),0.51-0.57(m,1H),1.00-1.05(m,1H),1.29(d,3H),1.68(s,3H),2.49-2.57(m,1H),6.81(t,1H),6.95(dd,1H),7.24-7.26(m,1H),9.1(s,1H).
实施例13
2,6-二(1-环丙基乙基)苯酚(化合物13)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：2-苄氧基-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(13B)
2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中加入2-溴-6-(1-环丙基乙基)-苯酚(化合物2)(100g，414.72mmol)和丙酮(500mL)，搅拌均匀后，依次加入碳酸钾(57.32g，414.72mmol)和苄溴(57.75g，456.20mmol)，加热回流反应12小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到黄色油状的2-苄氧基-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(13B)粗品(128g，产率：92.2％)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m,7H)7.03-6.99(t,1H),4.95-4.85(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.24(d.3H),0.95-0.90(m,1H),0.54-0.51(m,1H),0.35-0.32(m,1H),0.17-0.07(m,2H).
第二步：(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-环丙基甲酮(13C)
[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone
向反应瓶中加入2-苄氧基-1-溴-3-(1-环丙基乙基)苯(13B)粗品(128g，386.42mmol)和四氢呋喃(500mL)，氮气保护，干冰丙酮浴控温在-78℃下，缓慢滴加正丁基锂(37.13g，579.63mmol)，滴加完毕后-78℃条件下搅拌1小时，加入N-甲氧基-N-甲基-环丙甲酰胺(74.86g，579.63mmol，爱斯特)，-78℃反应搅拌4小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(500mL×4)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，得到黄色油状的(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-环丙基甲酮(13C)粗品(144g)，直接用于投下步反应。
第三步：1-(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-1-环丙基-乙醇(13D)
1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
向反应瓶中加入(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-环丙基甲酮(13C)粗品(144g，449.4mmol)和四氢呋喃(500mL)，氮气保护，冰浴条件下滴加甲基溴化镁(69.66g，584.22mmol)，滴加完毕后，自然升至室温反应3小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色油状的1-(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-1-环丙基-乙醇(13D)(80g，产率：57％，HPLC：95.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.13(m,8H),4.99-4.89(m,2H),4.6(d,1H),2.53-2.49(m,1H),1.59-1.56(m,3H),1.36-1.24(m.3H),0.95-0.96(m,1H),0.35-0.18(m,8H).
第四步：2-(1-环丙基乙基)-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(13E)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
向反应瓶中加入1-(2-苄氧基-3-(1-环丙基乙基)苯基)-1-环丙基-乙醇(13D)(80g，237mmol)和乙醇(200mL)，钯/炭(4g，钯含量w/w＝10％)，氮气置换三次，氢气置换三次，升温至50℃反应12小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到无色油状的2-(1-环丙基乙基)-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(13E)(3.6g，产率71.43％，HPLC：97.8％)。
MS m/z(ESI)：245[M-1].
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(d,1H),7.15-7.12(m,1H),7.02-7.00(dd,1H),6.72(t,1H),6.50(d,1H),2.43-2.27(m,1H),1.46(s,3H),1.28-1.19(m,1H),1.19(d,3H),1.03-1.01(m.1H),0.37-0.05(m,8H).
第五步：2,6-二(1-环丙基乙基)苯酚(化合物13)
2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基乙基)-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(13E)(120g，407.12mmol)和二氯甲烷(500mL)，0℃下滴加三乙基硅烷(113.28g，974.24mmol)，搅拌15分钟后，冰水浴下分批滴加三氟乙酸(222.17g，1.95mol)，滴加完毕后，自然升至室温搅拌2小时，加入水(500mL)，搅拌5分钟，静置分层，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(500mL×3)洗涤，收集有机相转移至反应瓶中，加入四丁基氟化铵(127.16g，487.12mmol)，室温搅拌12小时，加入水(300mL)，静置分层，有机相用依次用水(100mL×3)，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(正己烷)得到黄色油状的2,6-二(1-环丙基乙基)苯酚(化合物13)(70g，产率：62.5％，HPLC：96.78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(t,2H),6.91(t,1H),4.85(s,1H),2.54-2.19(m,2H),1.31(d,6H),1.08-1.04(m,2H),0.53-0.43(m.4H),0.21-0.17(m,4H).
实施例14
2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物14)
2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
实施例15
2-[(1S)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物15)
2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol
取2-(1-环丁基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物7)(800mg)用于拆分，制备得到化合物14和15。制备条件：(仪器:安捷伦1260/LH-Y-J0371(4-1)；色谱柱:CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL,5μm)编号：AD-H-44B；流动相:正己烷；流量:1.0mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:210nm；周期:10min；)分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：12.93min，340mg,淡黄色液体，ee％＝99％,)，峰2(保留时间：15.55min，360mg,淡黄色液体，ee％＝99％)。(化合物7为只含一个手性中心的消旋体，拆分后能且只能得到两个异构体，即分别为化合物14和15，以下涉及消旋体(除化合物13外)的手性拆分时均为只含有两个异构体情况，不再赘述)
峰1：MS m/z(ESI):217.1[M-1].
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.05(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.78(s,1H),3.22-3.12(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.93-1.73(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).
峰2：MS m/z(ESI):217.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.05(dd，1H)，δ6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.75(s,1H),3.20-3.12(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.17-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).
实施例16
2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物16)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
实施例17
2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物17)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
实施例16～17制备方法：
取2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(600mg)用于拆分，制备条件：(仪器:安捷伦1260/CH-Y-J0404；色谱柱:CHIRALPAK OJ-H(4.6mm×250mm,5μm)编号：OJ-H-27；流动相:A：异丙醇B：正己烷；流量:1.0mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:210nm；周期:10min)
分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：10.72min，280mg,淡黄色液体，ee％＝99％)，峰2(保留时间：13.58min，280mg,淡黄色液体，ee％＝99％)。
峰1：MS m/z(ESI):203.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，6.91(t，1H)，4.93(s,1H),3.22-3.14(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.33(d，6H)，1.28(d，3H)，1.10-1.05(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).
峰2：MS m/z(ESI):203.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，6.93(t，1H)，4.93(s,1H),3.22-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.32(d，6H)，1.28(d，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).
实施例18
2,6-二[(1R)-1-环丙基乙基]苯酚(化合物18)
2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
实施例19
2-((1S)-1-环丙基乙基)-6-((1R)-环丙基乙基)苯酚(化合物19)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol
实施例20
2,6-二[(1S)-1-环丙基乙基]苯酚(化合物20)
26-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol
实施例18-20制备方法：将2,6-二(1-环丙基乙基)苯酚(化合物13)(4.8g，14.2mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAK OZ-H，流动相：正己烷/异丙醇(v/v)＝100:0，流速：1.0mL/分钟，UV＝214nm，柱温：35℃)，分别收集15.7min,16.8min,21.3min组分，减压浓缩，分别得：峰1(白色固体，710mg，产率：59.1％，HPLC：96.89％，Chiral-HPLC：97.92％)，峰2(黄色油状，1.3g，产率：54.16％，HPLC：97.50％，Chiral-HPLC：99.33％)，峰3(白色固体，720mg，产率：60％，HPLC：95.55％，Chiral-HPLC：98.48％)。
化合物13为含两个手性中心的消旋体，拆分后能且只能得到三个异构体，即分别为化合物18、19和20。
峰1：MS m/z(ESI)：229.2[M-1]。
1HNMR:(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.90(t,1H),5.06(s,1H),2.52-2.48(m,2H),1.29(d,6H),1.06-1.02(m,2H),0.55-0.42(m.4H),0.22-0.16(m,4H).
峰2：MS m/z(ESI)：229[M-1].
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.04(s,1H),2.54-2.47(m,2H),1.30(d,6H),1.06-1.03(m,2H),0.53-0.42(m.4H),0.20-0.15(m,4H).
峰3：MS m/z(ESI)：229.2[M-1].
1HNMR:(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.05(s,1H),2.53-2.46(m,2H),1.29(d,6H),1.05-1.01(m,2H),0.56-0.42(m.4H),0.20-0.14(m,4H).
实施例21
2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物21)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
第一步：2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(21B)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
向反应瓶中加入镁屑(2.68g，110.17mmol)和一粒碘，充氮气保护，将溴代环丙烷(10.66g，88.14mmol)溶于干燥四氢呋喃(20ml)，室温下缓慢注入反应瓶中，保持微沸状态，加完后继续于室温下反应2小时，然后加入2-羟基苯乙酮(21A)(3.00g，22.03mmol)，加完后于30℃下反应4小时，加入饱和氯化铵水溶液(30ml)终止反应。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到浅黄色液体状的2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚化合物(21B)(3.0g，产率：76.3％)。
MS m/z(ESI):177.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.26-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，4.78(s，1H)，1.41(s，3H)，1.39-1.36(m，1H)，0.68-0.36(m，4H)。
第二步：2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(21C)
2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol
向反应瓶中加入2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(21B)(7.98g，44.77mmol)、二异丙胺(0.45g，4.48mmol)和二氯甲烷(60ml)，冰浴至0℃左右，分批加入N-溴丁二酰胺(7.96g，44.77mmol)，加完后继续于0℃下反应5小时，加入亚硫酸氢钠水溶液(50ml)终止反应。用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固体状的2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(化合物21C)(2.6g，产率：22.6％)。
MS m/z(ESI):225.1(M-1).
第三步：1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-环丙基-乙醇(化合物21D)
1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol
向反应瓶中加入2-溴-6-(1-环丙基-1-羟基-乙基)苯酚(21C)(0.50g，1.94mmol)、碳酸钾(0.54g，3.88mmol)和乙腈(30ml)，室温搅拌1小时，加入3-溴-2-甲基丙烯(0.29g，2.13mmol)，加完后升温至50℃下搅拌反应过夜。冷却至室温后过滤，旋干，残留物加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到淡黄色液体状的1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-环丙基-乙醇(21D)(0.45g，产率：75.0％)。
MS m/z(ESI):295.1(M-17+1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49-7.45(m，2H)，δ6.98(t，1H)，5.21(s,1H),5.04(s,1H),4.62-4.63(m，2H)，3.90(s，1H)，1.89(s，3H)，1.54(s，3H)，1.41-1.26(m，1H)，0.59-0.36(m，4H).
第四步：2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物21)
2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol
氮气保护下向反应瓶中加入1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-环丙基-乙醇(21D)(0.40g，1.29mmol)和干燥四氢呋喃(20ml)，干冰浴至-70℃，缓慢加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(1.5mL，3.86mmol)，加完后继续于-70℃下搅拌反应1小时，加入无水四甲基乙二胺，加完后缓慢恢复室温搅拌反应4小时，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)终止反应。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到淡黄色液体状的2-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-6-(1-甲基环丙基)苯酚(化合物21)(0.19g，产率：66.0％，HPLC：99.5％)。
MS m/z(ESI):231.1(M-1).
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49(dd，1H)，δ7.20(dd，1H)，δ7.00(t，1H)，6.14(s,1H),3.69(s,1H),1.69(s，3H)，1.57(s，3H)，1.44-1.25(m，3H)，0.88-0.85(m，3H)，0.50-0.43(m，4H).
实施例22
S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
S-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物22)
实施例23
R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol
R-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物23)
实施例22～23制备方法：取2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物2)(600mg)用于拆分，制备条件：(仪器:安捷伦1260/LH-Y-J0371(4-1)；色谱柱:CHIRALPAK AD-H(4.6mm×250mmL,5μm)编号：AD-H-44B；流动相:正己烷；流量:1.0mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:210nm；周期:10min；)
分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：5.57min，230mg,淡黄色液体，ee％＝99％)，峰2(保留时间：5.83min，200mg,淡黄色液体，ee％＝99％)。
峰1：MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
峰2：MS m/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。
实施例24
2-仲丁基-6-((R)-1-环丙基乙基)苯酚(化合物24)
2-sec-butyl-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenol
第一步：2-[(1R)-1-环丙基乙基-6-(1-羟基-1-甲基-丙基]苯酚(24B)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol
取2-溴-6-[(1R)-1-环丙基乙基]苯酚(化合物23)(10.0g，0.04mol)溶于干燥的四氢呋喃(50mL)中，氮气保护，0℃以下滴加50mL正丁基锂(在正己烷中浓度为2.5M,0.12mol),滴完后0℃以下反应40分钟,滴加丁酮(4.5g，0.06mol)，滴完后-10℃反应30分钟，然后自然恢复至室温搅拌过夜；0-5℃下慢慢滴加20mL水淬灭反应，之后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥10分钟，减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1).得到淡黄色油状物2-[(1R)-1-环丙基乙基-6-(1-羟基-1-甲基-丙基]苯酚24B(6.8g，产率70％)。
第二步：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)。
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol
取2-[(1R)-1-环丙基乙基-6-(1-羟基-1-甲基-丙基]苯酚24B(6.0g,0.026mol)溶于30mL二氯甲烷中，氮气保护下加入三乙基硅烷(6.0g，0.05mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(11.7g，0.1mol)，滴完后5℃以下反应3小时；加30mL水淬灭反应，静置分层，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，加入四丁基氟化铵三水合物(4g,0.013mol)，室温搅拌30分钟后加入20mL水，继续搅拌3分钟,静置分层，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥10分钟,减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1)得淡黄色液体2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)(2.8g,产率50％；HPLC：97.43％).
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11(dt，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.88(br，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.06-1.04(m，1H)，0.89(t，3H)，0.58-0.53(m，1H)，0.48-0.44(m，1H)，0.21-0.17(m，2H)。
MS m/z(ESI)：217.3[M-1].
实施例25
2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物25)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
实施例26
2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物26)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
实施例25～26的制备方法：
取2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)(1g)用于拆分，制备条件如下：仪器:吉尔森GX-281/CH-Y-C0630；色谱柱:CHIRALPAK OJ-H(4.6mm×150mmL,5μm)；流动相:正己烷:异丙醇(v:v＝100:0)；流量:1mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:210nm；周期:8min；分离后得到两个光学异构体：峰1(0.35g,保留时间：4.977min,淡黄色油状物，ee％＝99％)，峰2(0.32g,保留时间：5.280min，淡黄色油状物，ee％＝98％)。
实施例27
2-仲丁基-6-((S)-1-环丙基乙基)苯酚(化合物27)
2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol
取S-2-溴-6-(1-环丙基乙基)苯酚(化合物22)(30.0g，0.12mol)溶于干燥的四氢呋喃(300mL)中，氮气保护，0℃以下滴加150mL正丁基锂(2.5M in正己烷，0.36mol)，滴完后0℃以下反应40分钟，滴加丁酮(55.7mL，0.7mol)，滴完后-10℃反应30分钟，然后自然恢复室温搅拌过夜；0-5℃下慢慢滴加70水淬灭反应，之后静止分层；水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥10分钟，减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化(洗脱机为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1)。得粗产品(35.5g)。
上一步的粗产品无需进一步纯化，取粗产品(33.0g)溶于二氯甲烷(165mL)中，氮气保护下加入三乙基硅烷(32.75g，0.24mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(64.23g，0.48mol)，滴完后5℃以下反应小时；加水(200mL)淬灭反应，静止分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，加入四丁基氟化铵三水合物(100g，0.28mol)，室温搅拌30分钟后加入500mL水，继续搅拌3分钟，静止分层，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗(200mL×1)，无水硫酸钠干燥10分钟，减压浓缩后的残留物用硅胶柱纯化(洗脱机为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1)。得淡黄色液体2-仲丁基-6-((S)-1-环丙基乙基)苯酚(化合物27)(10.1g，2步总产率37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
实施例28
2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物28)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol
实施例29
2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物29)
2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol
实施例28～29制备方法：
取2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-仲丁基苯酚(化合物27)(500mg)，用于拆分，制备条件如下：仪器:安捷伦1260/LH-Y-J0371(4-1)；色谱柱:CHIRALCEL OJHS(0.46cm I.D.×15cm L)编号：AD-H-44B；流动相:正己烷:异丙醇＝100:1(v/v)；流量:1.0mL/min；背压:100bar；柱温:35℃；波长:214nm；周期:10min；分离后得到两个光学异构体：峰1(保留时间：3.61min，190mg,淡黄色液体，ee％＝99％)，峰2(保留时间：4.21min，200mg,淡黄色液体，ee％＝99％)。
峰1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
峰2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).
MS M/Z(ESI)：217.3(M-1)
实施例30
2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基-苯酚(化合物30)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol
MS m/z(ESI):191.1[M-1].
1HNMR(400MHz,CDCl3,):δ0.14(m,2H),0.33(m,1H),0.50(m,1H),0.99(m,1H),1.30(d,1H),3.88(s,3H),6.11(dd,1H),6.80(t,1H),6.9(d,1H).
实施例31
2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基-苯酚(化合物31)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol
实施例30和实施例31制备方法参考实施例22。
实施例32
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate
第一步：2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
向反应瓶中加入2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物16)(20.0g，0.098mol)、四氢呋喃(100mL)和氢氧化钠(7.84g，0.196mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(380g，2.94mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)粗品，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。
第二步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate
向反应瓶中依次加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)、2-叔丁氧羰基氨基-乙酸(0.385g，2.2mmol)、三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和乙腈(5mL)中，60℃加热搅拌反应2小时，停止反应。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)(0.36g，产率：92.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.57(q，2H)，4.99(s，1H)，3.96(d，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28-1.21(m，9H)，0.90-0.88(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.16-0.13(m，1H).
实施例33
(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基膦酸二苄酯(化合物33)
dibenzyl[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylphosphate
第一步：氯代甲基膦酸二苄酯(33B)
dibenzyl chloromethyl phosphate
将磷酸二苄酯(33A)(5.0g，0.018mol)溶于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合溶液中，冰浴冷却，加入四正丁基硫酸铵(1.22g，0.0036mol)和碳酸氢钠(6.0g，0.072mol)，搅拌均匀后，加入氯代硫酸甲基氯(2.97g，1.9mL)，室温搅拌过夜，静置分液，用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1→3:1梯度洗脱)得到无色液体状的氯代甲基磷酸二苄酯(33B)(4.35g，产率：74.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.26(m，10H)，5.63(d，2H)，5.10(d，4H).
第二步：(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸二苄酯(化合物33)
dibenzyl[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylphosphate
将2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物16)(1.0g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入四丁基溴化铵(0.32g，0.98mmol)和氢氧化钠(0.98g，24.5mmol)的水(5mL)溶液，搅拌均匀后，加入氯代甲基磷酸二苄酯33B(1.75g，5.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌8小时，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)，用水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到无水液体状的(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸二苄酯(化合物33)(1.07g，产率：45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.11(m，13H)，5.36(q，2H)，5.05-4.94(m，4H)，3.34-3.27(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.23(d，3H)，1.18(d，6H)，0.94-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.32-0.29(m，1H)，0.20-0.12(m，2H).
实施例34
(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物34)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2,2-dimethylpropanoate
将2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物16)(1.0g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入四丁基溴化铵(0.32g，0.98mmol)和氢氧化钠(0.98g，24.5mmol)的水(5mL)溶液，搅拌均匀后，加入特戊酸氯甲酯(0.74g，4.9mmol，德默)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌过夜，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)，用水(30mL×2)洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到无色液体状的(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物34)(0.78g，产率：50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.13(m，3H)，5.52(dd，2H)，3.41-3.34(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.24-1.19(m，18H)，0.96-0.93(m，1H)，0.55-0.53(m，1H)，0.25-0.23(m，1H)，0.20-0.18(m，2H).
实施例35
((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙酰基-氧基-甲氧基)膦酰基)氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoyl oxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate
第一步：(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogenphosphate
向反应瓶中依次加入乙腈(100mL)、三乙胺(20.2g，0.2mol)和磷酸(15.68g，0.16mol)，加热至60℃后，搅拌30分钟，滴加2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(5.0g，0.02mol)的乙腈(15mL)溶液，升温至70℃，搅拌1小时，减压浓缩，将残留物溶于水(100mL)中，用3M盐酸调节溶液的pH为2，用甲苯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到淡黄色液体状的(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(3.0g，产率47.7％)。
第二步：((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙酰基-氧基-甲氧基)膦酰基)氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoy-loxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate
将(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.442g，1.41mmol)溶于乙腈(3mL)中，依次加入特戊酸碘甲酯(0.74g，4.9mmol，德默)和三乙胺(0.7g)，室温搅拌过夜，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(10mL)溶解，用水洗涤(10mL×2)，饱和食盐水洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60:1→10:1梯度洗脱)得到黄色液体状的((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙酰基-氧基-甲氧基)膦酰基)氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)(68mg，产率：10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.45(d，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.26-1.19(m，27H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.24-0.22(m，1H)，0.16-0.13(m，1H).
实施例36
[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基]氧基甲基异丙基碳酸酯(化合物36)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonylox ymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate
第一步：[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基]氧基甲基异丙基碳酸酯(化合物36)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonylox ymethoxy)phosphoryl]oxymethyl isopropyl carbonate
将(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.8g，2.55mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，依次加入氯甲基异丙基碳酸酯(1.95g，12.75mmol)和三乙胺(1.29g，12.75mmol)，加热至60℃搅拌3小时，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1→5:1)得到无色液体状的[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(异丙氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基]氧基甲基异丙基碳酸酯(化合物36)(189mg，产率：13.6％，13.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.47(d，2H)，4.94-4.88(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.31-1.20(m，21H)，0.94-0.86(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.27-0.23(m，1H)，0.17-0.13(m，1H).
实施例37
2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯(化合物37)
ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate
第一步：2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯(化合物37)
ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate
将(2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.8g，2.55mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，依次加入溴乙酸乙酯(2.12g，12.75mmol)和三乙胺(1.29g，12.75mmol)，加热至60℃搅拌3小时，减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1→20:1)得到无色液体状的2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯(化合物37)(252mg，产率：20.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.54(d，2H)，4.63-4.48(m，4H)，4.24-4.21(m，4H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，1.28-1.21(m，15H)，0.94-0.88(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.32(m，1H)，0.26-0.22(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
实施例38
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-acetoxybenzoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-acetoxybenzoate
向反应瓶中加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(253mg，1mmol)和乙腈(5mL)，依次加入2-乙酰氧基苯甲酸(0.4g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮气保护，加热至60℃下搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黄色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)(0.356g，产率：90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，1H)，7.44(t，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，7.04-6.98(m，3H)，5.56(s，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.17(s，3H)，1.10-1.05(m，9H)，0.78-0.75(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.19-0.15(m，1H)，0.03-0.01(m，2H).
实施例39
O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylate
第一步：O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-13-dicarboxylate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-甲酸(0.474g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮气保护，加热至60℃搅拌3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黄色液体状的O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)(0.345g，产率：80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.56-5.53(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，3.53-3.52(m，2H)，3.38-3.26(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.48-2.46(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25-1.21(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.17-0.14(m，2H).
实施例40
2-[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]-二氧磷杂己内酰磷酸酯(化合物40)
2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide
第一步：2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40B)
2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine 2-oxide
向反应瓶中依次加入三氯氧磷(13.59g，88.61mmol)、四氢呋喃(100mL)和三乙胺(17.12g，169.17mmol)，氮气保护，冰浴至-70℃，加入水杨醇(40A)(10.0g，80.56mmol)，控温低于-50℃，滴加完毕后-50℃搅拌1小时，然后缓慢升至室温反应4小时，抽滤，滤液减压浓缩得到茶色液体状的2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40B)粗品(18.00g)，直接用于下一步反应。
第二步：2-羟基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40C)
2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide
向反应瓶中依次加入2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40B)(2.04g，10.00mmol)和水(10mL)，室温搅拌反应2小时，用乙酸乙酯(40mL×3)洗涤至有机层无色，收集水层，减压浓缩得白色固体状的2-羟基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40C)粗品(1.0g，产率：54.5％)，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：185.0[M-1].
1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.62(t，1H)，δ7.47(d，2H)，δ7.43-7.40(m，1H)，δ7.30(d，1H)，δ5.55(d，2H).
第三步：2-[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(化合物40)
2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide
向反应瓶中加入2-羟基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(40C)(0.2g，1.10mmol)，三乙胺(0.9g，8.80mmol)和乙腈(20mL)，升温至50℃反应0.5小时，加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯32B(1.00g,3.96mmol)，70℃下搅拌反应20小时。减压浓缩，向残留物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到淡黄色液体状的2-[[2-[(R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷杂己内酰磷酸酯(化合物40)(0.34g，产率27.6％，HPLC：93.0％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(t，1H)，δ7.21-7.02(m，6H)，δ5.63-5.59(m，1H)，δ5.51(dd，1H)，δ5.35-5.28(m，2H)，δ3.26-3.17(m，1H)，δ2.47-2.39(m，1H)，δ1.18(dd，3H)，δ1.14-1.10(m，6H)，δ0.95-0.85(m，1H)，δ0.52-0.46(m，1H)，δ0.32-0.26(m，1H)，δ0.12-0.06(m，2H).
实施例41
[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate
第一步：2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(41B)
2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene
向反应瓶中依次加入2-(1-环丁基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(10.00g，48.95mmol)、四氢呋喃(50mL)和氢氧化钠(3.92g，97.89mmol)，氮气保护，升温至60℃搅拌0.5小时，然后加入溴氯甲烷(189.98g，1470.00mmol)，至70℃搅拌3小时反应完全，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色油状的2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(41B)粗品(10.0g，产率：78.7％)。
第二步：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyl diethyl phosphate
向反应瓶中加入磷酸二乙酯(1.22g,7.91mmol)、三乙胺(0.84g,8.30mmol)和乙腈(20mL)，60℃下搅拌0.5小时，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(41B)(1.00g,3.96mmol)，70℃下搅拌反应12小时。旋干反应液，加入30ml水，用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黄色液体状的[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)(0.4g，产率27.4％，HPLC：95.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25-7.22(m，1H)，δ7.18-7.12(m，2H)，δ5.42-5.37(m，2H)，δ4.13-4.03(m，4H)，δ3.37-3.30(m，1H)，δ2.58-2.50(m，1H)，δ1.33-1.29(m，6H)，δ1.27(d，3H)，δ1.22(dd，6H)，δ1.00-0.91(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.37-0.32(m，1H)，δ0.26-0.12(m，2H).
实施例42
O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
第一步：O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)
O1-tert-butyl O2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-甲酸(0.474g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮气保护，加热至60℃搅拌3小时，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黄色液体状的O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)(0.333g，产率：77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.14(m，3H)，5.73-5.37(m，2H)，4.32-4.21(m，1H)，3.56-3.31(m，3H)，2.55-2.50(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，6H)，1.26-1.20(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.18-0.16(m，1H)，0.15-0.13(m，1H).
实施例43
2-[[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物43)
Ethyl2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate
第一步：2-[[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物43)
ethyl2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino ]phos-phoryl]amino]acetate
向反应瓶中依次加入三氯氧磷(3.3g，21.54mmol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(9.91g，97.89mmol)，氮气保护，冰浴至0℃，加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(4.0g，19.58mmol)，控制温度＜10℃，加完后恢复室温搅拌1小时，然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐(8.20g，58.73mmol)搅拌20小时，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到无色粘液状的2-[[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物43)(1.51g，产率：17％，HPLC：87.86％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，δ7.16-7.12(m，2H)，δ4.23-4.18(m，4H)，δ3.85-3.81(m，2H)，δ3.74-3.67(m，2H)，δ3.46-3.37(m，3H)，δ2.74-2.67(m，1H)，δ1.29-1.22(m，15H)，δ1.00-0.92(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.40-0.33(m，1H)，δ0.28-0.15(m，2H).
MS m/z(ESI):455.4[M+1].
实施例44
2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物44)
ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate
第一步：2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物44)
ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate
向反应瓶中依次加入三氯氧磷(1.65g，10.77mmol)、二氯甲烷(80mL)和三乙胺(4.95g，48.95mmol)，氮气保护，冰浴至0℃，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-异丙基-苯(化合物16)(2.00g，9.79mmol)，控制温度＜10℃，加完后恢复室温搅拌4小时，然后加入甘氨酸乙酯盐酸盐(3.01g，21.54mmol)搅拌15小时，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到无色粘液状的2-[[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物44)(1.50g，产率：33.7％，HPLC：98.60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，δ7.144-7.12(m，2H)，δ4.23-4.18(m，4H)，δ3.88-3.81(m，2H)，δ3.74-3.67(m，2H)，δ3.47-3.39(m，3H)，δ2.74-2.67(m，1H)，δ1.29-1.22(m，15H)，δ1.01-0.92(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.40-0.33(m，1H)，δ0.28-0.15(m，2H).
MS m/z(ESI):455.4[M+1].
实施例45
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾(化合物45)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾(化合物45)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
向反应瓶中加入磷酸(12.41g，126.59mmol)，三乙胺(16.01g，158.24mmol)和乙腈(100mL)，升温至60℃反应0.5小时，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基基乙基]-3-异丙基-苯(32B)(4.00g,15.82mmol)，70℃下搅拌反应3小时。旋干反应液，加入50ml水，用1M盐酸水溶液调节pH为1，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有机相旋干，加入乙醇(50mL)溶解，加入10％(w/w)氢氧化钾水溶液(15.82mL，31.65mmol)，室温搅拌反应2小时，减压浓缩，向残留物中加入95％的异丙醇水溶液(20mL)，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得黄色粉末状固体，加入乙腈(20mL)，50℃下搅拌打浆，热过滤得到米黄色粉末状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钾(化合物45)(3.9g，产率：69.6％，HPLC：99.8％)。
1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.7.43-7.41(m，1H)，δ7.35-7.29(m，2H)，δ5.27-5.21(m，2H)，δ3.52-3.46(m，1H)，δ2.69-2.61(m，1H)，δ1.34(d，3H)，δ1.27(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.11-1.02(m，1H)，δ0.60-0.58(m，1H)，δ0.37-0.33(m，2H)，δ0.18-0.16(m，1H)，
MS m/z(ESI):313.1[M-46-1].
实施例46
[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钠(化合物46)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：[2-[(1R)-1-异丙基乙基]-6-异丙基-苯基]磷酸(46B)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]dihydrogen phosphate
氮气保护下向反应瓶中加入三氯氧磷(4.50g，29.37mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴至0℃，将2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物16)(5.00g，24.47mmol)和三乙胺(5.45g，53.84mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后缓慢滴入反应瓶中，控制温度＜10℃，滴完后恢复室温搅拌4小时，过滤除去固体，往滤液中加入水(20mL)，室温搅拌3小时后停止反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)反洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩得到红棕色粘稠液体状的[2-[(1R)-1-异丙基乙基]-6-异丙基-苯基]磷酸(46B)粗品(6.2g)，直接用于下一步反应。
第二步：[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钠(化合物46)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入[2-[(1R)-1-异丙基乙基]-6-异丙基-苯基]磷酸(46B)(6.00g，21.09mmol)和乙醇(30mL)，冰浴下加入2M氢氧化钠水溶液(21.09mL，42.18mmol)，加完后室温搅拌反应2小时，减压浓缩，向残留物中加入95％(w/w)异丙醇水溶液(10mL)，过滤除去不溶物，滤液旋干得黄色片状固体，用90％(w/w)的异丙醇水溶液(42mL)重结晶得到白色粉末状的[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钠(化合物46)(3.0g，产率：43.3％，HPLC：96.5％)。
1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.36(dd，1H)，δ7.24(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，δ3.80-3.72(m，1H)，δ3.11-3.04(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.09-0.97(m，1H)，δ0.54-0.51(m，1H)，δ0.37-0.26(m，2H).
MS m/z(ESI):281.7[M-46-1].
实施例47
[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钾(化合物47)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
第一步：[2-(1-异丙基乙基)-6-异丙基-苯基]磷酸(47B)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]dihydrogen phosphate
氮气保护下向反应瓶中加入三氯氧磷(11.82g，77.09mmol)和二氯甲烷(20mL)，冰浴至0℃，将2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物3)(10.50g，51.39mmol)和三乙胺(9.36g，92.51mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后缓慢滴入反应瓶中，控制温度＜10℃，滴完后恢复室温搅拌6小时，过滤除去固体，往滤液中加入水(50mL)，室温搅拌5小时后停止反应，二氯甲烷(150mL×3)萃取，饱和食盐水(150mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥数小时，过滤，将滤液减压浓缩得到红色粘稠液体状的[2-(1-异丙基乙基)-6-异丙基-苯基]磷酸(47B)粗品(15.01g)，直接用于下一步反应。
第二步：[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钾(化合物47)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium
向反应瓶中加入2-(1-异丙基乙基)-6-异丙基-苯基]磷酸(47B)(5.00g，17.59mmol)和乙醇(20mL)，冰浴下加入2M氢氧化钾溶液(17.59mL，35.18mmol)，加完后室温搅拌反应2小时，减压浓缩得黄色粉末状固体，用90％(w/w)异丙醇水溶液(35mL)重结晶得到白色粉末状的[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]磷酸二钾(化合物47)(2.7g，产率：42.6％，HPLC：97.4％)。
1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.35(dd，1H)，δ7.25(dd，1H)，δ7.17(t，1H)，δ3.82-3.72(m，1H)，δ3.12-3.04(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.06-0.97(m，1H)，δ0.57-0.50(m，1H)，δ0.38-0.26(m，2H).
MS m/z(ESI):360.7[M-1].
实施例48
[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]diethyl phosphate
第一步：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]diethyl phosphate
向反应瓶中加入氢化钠(0.82g,20.56mmol,60％含量)、2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(3.00g,14.68mmol)和四氢呋喃(20mL)，50℃下搅拌3小时，用四氢呋喃(10mL)溶解氯磷酸二乙酯(2.53g,14.68mmol)后加入反应瓶中，50℃下搅拌反应18小时。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黄色液体状的[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)(0.3g，产率6.0％，HPLC：92.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，δ7.17-7.12(m，2H)，δ4.21-4.09(m，4H)，δ3.54-3.44(m，1H)，δ2.73-2.65(m，1H)，δ1.33-1.26(m，9H)，δ1.23(d，3H)，δ1.22(d，3H)，δ1.00-0.91(m，1H)，δ0.58-0.49(m，1H)，δ0.37-0.34(m，1H)，δ0.26-0.17(m，2H).
实施例49
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基异丙基碳酸酯(化合物49)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropylcarbonate
第一步：碘甲基异丙基碳酸酯(49B)
iodomethyl isopropyl carbonate
将氯甲基异丙基碳酸酯(49A)(30.0g,0.198mol)溶于丙酮(150mL)中，加入碘化钠(60.0g,0.396mol)，30℃搅拌4小时，停止反应，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到黄色液体状的碘甲基异丙基碳酸酯(49B)(40.4g，产率：83.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.93(s，1H)，4.97-4.91(m，1H)，1.32(d，6H).
第二步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基异丙基碳酸酯(化合物49)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl isopropylcarbonate
将2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物16)(0.408g，2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，依次加入四丁基溴化铵(0.13g，0.4mmol)和氢氧化钠(0.4g，10mmol)的水溶液(3mL)，搅拌10分钟，加入碘甲基异丙基碳酸酯49B(0.488g，2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，30℃搅拌4小时，停止反应。静置分液，水层用二氯甲烷(5mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基异丙基碳酸酯(化合物49)(0.21g，产率：32.8％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.07(m，3H)，5.73(s，2H)，5.01-4.93(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.36-1.22(m，15H)，1.08-1.04(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
实施例50
1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-异丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)
1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene
第一步：1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-异丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)
1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene
将2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物16)(0.5g，2.5mmol)，碳酸钾(0.69g，5mmol)溶于丙酮(5mL)中，搅拌5分钟，加入硫酸二甲酯(0.35ml，3.75mmol)，50℃搅拌过夜，停止反应，饱和氢氧化钠水溶液淬灭。反应液减压浓缩，用石油醚萃取(10mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚)得到无色液体状的1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-异丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)(0.3g，产率55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.10(m，3H)，3.70(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.32(d，3H)，1.27(s，6H)，1.03-0.97(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.43-0.36(m，1H)，0.26-0.23(m，1H)，0.18-0.17(m，1H).
实施例51
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl pyridine-3-carboxylate
向反应瓶中加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(1g，4mmol)和乙腈(20 mL)，再依次加入2-乙酰氧基苯甲酸(1.08g，8.8mmol)和三乙胺(1.2mL，8.8 mmol)，氮气保护，加热至60℃下搅拌过夜，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到黄色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)(1.23g，产率：90.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(s，1H)，8.81(t，1H)，8.32(t，1H)，7.40(q，1H)，7.25-7.13(m，3H)，5.80(s，2H)，3.38-3.31(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.26-1.20(m，9H)，0.93-0.90(m，1H)，0.52-0.50(m，1H)，0.33-0.30(m，1H)，0.13-0.11(m，2H).
实施例52
((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物52)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物52)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入磷酸(62.7g，0.64mol)、三乙胺(80.9g，0.80mol)和乙腈(400mL)，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(20.0g，0.08mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(200mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH为1，用甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(100mL)，用氢氧化钠溶液(氢氧化钠含量w/w＝20％)调pH为10-11左右，用甲基叔丁基醚(100mL×3)反洗至有机层无色，向残留物中加入异丙醇(300mL)，减压浓缩得残留物，残留物用乙腈(70m L)加热至50°打浆，趁热抽滤，得白色固体状的((2-((1R)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物52)(20.0g，产率：70％，HPLC：97.6％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，5.23-5.17(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.30(d，3H)，1.22(dd，6H)，1.04-1.01(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.14-0.12(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2[M-46+1].
实施例53
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸盐(化合物53)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 2-aminoacetate trifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸盐(化合物53)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-aminoacetate.trifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)(1.0g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应1小时，反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸盐(化合物53)(0.42g，产率：55.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，2H)，7.20-7.10(m，3H)，5.56(s，2H)，3.81(s，2H)，3.21-3.14(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，1.26-1.16(m，9H)，0.90-0.86(m，1H)，0.51-0.49(m，1H)，0.31-0.28(m，1H)，0.18-0.17(m，1H)，0.11-0.09(m，1H).
实施例54
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate
向反应瓶中依次加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)、3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.416g，2.2mmol)、三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，60℃加热搅拌2小时，停止反应。将反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)(0.307g，产率：75.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.10(m，3H)，5.51(q，2H)，5.00(s，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，2.54(t，2H)，2.48-2.41(m，1H)，1.43(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.94-0.89(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.22-0.19(m，1H)，0.16-0.15(m，1H).
实施例55
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-氨基丙酸酯.三氟乙酸盐(化合物55)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-aminopropanoate trifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-氨基丙酸酯.三氟乙酸盐(化合物55)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl 3-aminopropanoatetrifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)(1.0g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌，加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯三氟乙酸盐(化合物55)(0.42g，产率：55.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，2H)，7.21-7.07(m，3H)，5.48(s，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.50(t，2H)，2.44-2.37(m，1H)，1.25-1.18(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.31-0.29(m，1H)，0.20-0.16(m，1H)，0.13-0.11(m，1H).
实施例56
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)propanoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)propanoate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.416g，2.2mmol)，三乙胺(0.3ml，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)(0.37g，产率：91.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.09(m，3H)，5.53(q，2H)，5.03(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26(s，3H)，1.25-1.19(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.53-0.50(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.25-0.21(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
实施例57
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbony lamino)-3-methyl-butanoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbony lamino)-3-methyl-butanoate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.478g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至60℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)(0.28g，产率：64.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.00(d，1H)，4.31-4.20(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.90(d，3H)，0.90-0.89(m，1H)，0.88(d，3H)，0.55-0.52(m，1H)，0.40-0.36(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.15-0.14(m，1H).
实施例58
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯.三氟乙酸盐(化合物58)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoatetrifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯.三氟乙酸盐(化合物58)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoate trifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)(1.3g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌，加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v＝2:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸盐(化合物58)(0.42g，产率：55.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，2H)，7.24-7.11(m，3H)，5.58(q，2H)，3.88(d，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.44-2.36(m，2H)，1.27-1.05(m，15H)，0.97-0.90(m，1H)，0.56-0.52(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.31-0.20(m，1H)，0.17-0.11(m，1H).
实施例59
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-4-methyl-pentanoate
第一步：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-4-methyl-pentanoate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.509g，2.2mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至60℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)(0.20g，产率：46.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，4.86(d，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.96-0.90(m，7H)，0.55-0.53(m，1H)，0.38-0.36(m，1H)，0.25-0.22(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
实施例60
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸盐(化合物60)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸盐(化合物60)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoate trifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)(1.7g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌，加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸盐(化合物60)(1.04g，产率：78.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.58(q，2H)，3.52-3.48(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.56-1.44(m，4H)，1.27-1.22(m，9H)，0.95-0.88(m，7H)，0.56-0.53(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).
实施例61
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-3-phenyl-propanoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-3-phenyl-propanoate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.584g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至60℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)(0.374g，产率：77.6％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.08(m，8H)，5.54(s，2H)，4.93(d，1H)，4.62(d，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.17-3.01(m，2H)，2.52-2.46(m，1H)，1.46(s，9H)，11.29-1.21(m，9H)，0.98-0.86(m，1H)，0.55-0.51(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.16-0.14(m，1H).
实施例62
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸盐(化合物62)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸盐(化合物62)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoate trifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)(1.5g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌，加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应1小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸盐(化合物62)(1.2g，产率：78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(s，3H)，7.25-7.12(m，8H)，5.54(q，2H)，4.20(t，1H)，3.28-3.17(m，3H)，2.48-2.41(m，1H)，1.26-1.19(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.50(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.21-0.17(m，1H)，0.13-0.09(m，1H).
实施例63
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-3-methyl-pentanoate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl amino)-3-methyl-pentanoate
将2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.509g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加热至60℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到无色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)(0.347g，产率：77.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.01(d，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.89(s，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.25(m，9H)，0.95-0.89(m，9H)，0.56-0.52(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.26-0.23(m，1H)，0.17-0.14(m，1H).
实施例64
2-[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氢2-氧化物(化合物64)
2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxap hosphinine2-oxide
第一步：2-[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氢2-氧化物(化合物64)
2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxap hosphinine2-oxide
向反应瓶中加入2-羟基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氢2-氧化物(40C)(1.0g，5.37mmol)，三乙胺(1.63g，16.12mmol)和乙腈(50mL)，升温至50℃反应30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(41B)(1.63g,6.45mmol)，70℃下搅拌反应过夜。减压浓缩，向残留物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到淡黄色液体状的2-[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氢-2-氧化物(化合物64)(0.45g，产率20.8％，HPLC：90.2％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(t，1H)，δ7.20-7.00(m，6H)，δ5.65-5.57(m，1H)，δ5.53(dd，1H)，δ5.34-5.29(m，2H)，δ3.27-3.17(m，1H)，δ2.46-2.37(m，1H)，δ1.17(dd，3H)，δ1.16-1.10(m，6H)，δ0.95-0.85(m，1H)，δ0.55-0.47(m，1H)，δ0.32-0.23(m，1H)，δ0.12-0.07(m，2H).
实施例65
((2-((1S)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物65)
[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(65B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene
向反应瓶中加入2-((1S)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物17)(5.0g，0.024mol)、四氢呋喃(25mL)和氢氧化钠(2.0g，0.048mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(63g，0.48mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(65B)粗品，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。
第二步：((2-((1S)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物65)
[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入磷酸(12.4g，0.13mol)、三乙胺(16g，0.16mol)和乙腈(40mL)，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(65B)(4.0g，0.016mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH为1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL×1)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，用氢氧化钠溶液(NaOH含量w/w＝20％)调pH为10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有机层无色，水相减压浓缩得残留物，残留物用乙腈(15m L)加热至50°打浆，趁热抽滤，得白色固体状的((2-((1S)-1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物65)(4.2g，产率：74％，HPLC：99.90％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.45-7.42(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，5.27-5.22(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，1.34(d，3H)，1.27(dd，6H)，1.07-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.37-0.33(m，2H)，0.17-0.15(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2[M-46+1].
实施例66
[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物66)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物66)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入磷酸(31.6g，0.32mol)、三乙胺(40.5g，0.40mol)和乙腈(100mL)，加热至60℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(41B)(10.0g，0.04mol)，加热至75℃下搅拌2小时，减压浓缩，残留物用H2O(100mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH为1，用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入H2O(100mL)，用氢氧化钠溶液(氢氧化钠含量w/w＝18％)调pH为10～11左右，用甲基叔丁基醚(50mL×4)反洗至有机层无色，减压浓缩得白色粘稠残留物，残留物用乙腈(50mL)加热至50℃打浆，趁热过滤滤，得白色粉末状的[[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物66)(11g，产率：72％，HPLC：95.6％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.40-7.38(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，5.22-5.17(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.31(d，3H)，1.23(dd，6H)，1.04-0.98(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.32-0.25(m，2H)，0.13-0.09(m，1H).
MS m/z(ESI)：313.2[M-46+1].
实施例67
[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]acetate
第一步：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]acetate
向反应瓶中加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(5.00g,24.50mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.50g,12.20mmol)和乙酸酐(50.00g,490.20mmol)，30℃下搅拌15小时，反应停止。加入1M氢氧化钠水溶液调节pH为7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到淡黄色液体状的[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)(2.5g，产率41.6％，HPLC：96.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(dd，1H)，δ7.21(t，1H)，δ7.21(dd，1H)，δ2.94-2.83(m，1H)，δ2.38(s，3H)，δ2.05-2.00(m，1H)，δ1.23(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.18(d，3H)，δ1.05-0.91(m，1H)，δ0.57-0.50(m，1H)，δ0.46-0.37(m，1H)，δ0.21-0.06(m，2H).
实施例68
2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)
2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol
第一步：乙基2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)
ethyl2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate
向反应瓶中加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(10.00g,49.02mmol)、碳酸钾(13.8g,100.00mmol)和乙腈(50mL)，40℃下搅拌1小时，然后加入溴乙酸乙酯(9.2g,55.00mmol)，继续于40℃下搅拌14小时，反应停止。过滤，滤液减压旋蒸，残留物用用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色液体状的乙基2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)(7.0g，产率48.3％)。
第二步：2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)
2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol
向反应瓶中加入乙基2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)(5.00g,17.20mmol)和乙醇(50mL)，冰浴下加入硼氢化钠(1.90g,51.6mmol)，加完后升温至40℃下搅拌3小时，冰浴下0℃用1M盐酸水溶液终止反应。旋干乙醇，残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固体状的2-[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)(2.0g，产率47.6％，HPLC：99.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.24-7.20(m，1H)，δ7.15-7.10(m，2H)，δ3.94-3.87(m，2H)，δ3.84-3.79(m，2H)，δ3.40-3.22(m，1H)，δ2.35-2.45(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.23(d，6H)，δ1.02-0.94(m，1H)，δ0.57-0.53(m，1H)，δ0.38-0.35(m，1H)，δ0.25-0.06(m，2H).
MS m/z(ESI):247.1(M-1).
实施例69
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基]N-异丙基氨基甲酸酯(化合物69)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-isopropylcarbamate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基]N-异丙基氨基甲酸酯(化合物69)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-isopropylcarbamate
向反应瓶中依次加入2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物16)(0.80g，3.92mmol)、干燥四氢呋喃(30mL)和三乙胺(1.11g，10.96mmol)，氮气保护下加入异氰酸异丙酯(0.50g，5.87mmol)，加完后升至70℃下搅拌15小时，反应停止。旋干溶剂，残留物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到白色片状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯基]N-异丙基氨基甲酸酯(化合物69)(0.9g，产率79.6％，HPLC：97.6％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.13(m，3H)，δ4.81(d，1H)，δ3.91-3.85(m，1H)，δ3.06-2.99(m，1H)，δ2.19-2.11(m，1H)，δ1.26-1.20(m，15H)，δ1.00-0.96(m，1H)，δ0.56-0.52(m，1H)，δ0.39-0.34(m，1H)，δ0.19-0.12(m，2H).
MS m/z(ESI):290.2(M+1).
实施例70
叔丁基[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)
tert-butyl[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]carbonate
第一步：叔丁基[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)
tert-butyl[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]carbonate
向反应瓶中依次加入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物3)(1.00g，4.89mmol)、二氯甲烷(30mL)和4-二甲氨基吡啶(0.12g，0.79mmol)，搅拌均匀后加入二碳酸二叔丁酯(2.14g，9.79mmol)，加完后于室温下搅拌过夜，反应停止。用二氯甲烷(30mL×3)萃取，1M稀盐酸(30mL×3)洗涤，再用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色液体状的叔丁基[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)(1.2g，产率80.0％，HPLC：97.1％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(dd，1H)，δ7.20(t，1H)，δ7.15(dd，1H)，δ3.06-2.99(m，1H)，δ2.17-2.09(m，1H)，δ1.52(s，9H)，δ1.25(d，3H)，δ1.21(dd，6H)，δ1.04-0.96(m，1H)，δ0.57-0.53(m，1H)，δ0.39-0.35(m，1H)，δ0.22-0.11(m，2H).
实施例71
[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯三氟乙酸盐(化合物71)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl (2S)-2-amino-3-methyl-pentanoate trifluoroacetate
第一步：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯.三氟乙酸盐(化合物71)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl (2S)-2-amino-3-methyl-pentanoate trifluoroacetate
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物63)(1.7g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌，加入三氟乙酸(2.0mL，27mmol)，室温反应小时，反应液减压浓缩，硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黄色液体状的[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯三氟乙酸盐(化合物71)(0.78g，产率：62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.55(dd，2H)，3.38(d，1H)，3.36-3.29(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.60(s，2H)，1.52-1.42(m，1H)，1.28-1.21(m，10H)，0.98-0.88(m，7H)，0.59-0.53(m，1H)，0.39-0.33(m，1H)，0.25-0.13(m，2H).
实施例72
(2，6-二(1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物72)
sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-环丙乙基)苯(72B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中加入2，6-二(1-环丙乙基)-苯酚(化合物13)(2.0g，0.0086mol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠(0.69g，0.017mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(28g，0.21mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-环丙乙基)苯(72B)粗品(1.5g,产率：61.9％)，直接用于下步反应。
第二步：(2，6-二(1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物72)
sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
向反应瓶中加入乙氰(15mL),磷酸(4.22g，0.043mol)和三乙胺(5.44g，0.54mol)，，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-环丙乙基)苯(72B)(1.5g，0.0054mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氢氧化钠溶液调pH为9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相减压浓缩，向残留物中加入异丙醇(30mL)，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用乙腈打浆，过滤得白色固体状的化合物(2，6-二(1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物72)(0.9g，产率：49％，HPLC:97％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.45(dd,2H),7.34(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.34(dd,6H),1.37-1.31(m,2H),0.62-0.55(m,2H),0.32-0.30(m,4H),0.20-0.13(m,2H).
实施例73
[(2-(1-环丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物73)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium
第一步：2-氯甲氧基-1-(1环丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)
2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene
将2-(1-环丙基乙基)-6-仲丁基苯酚(化合物4)(2.34g,10.7mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，然后加入氢氧化钠(0.86g,21.4mmol)，升温至70℃回流30分钟；加入溴氯甲烷(20.9mL,322mmol)，继续回流2小时。反应完毕后，旋除四氢呋喃和溴氯甲烷，加入石油醚(50mL)，水洗(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析纯化(洗脱剂为石油醚)，得无色液体2-氯甲氧基-1-(1环丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)(2.37g，产率：83％，HPLC：73.37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.27(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.08-7.11(m,1H),5.66-5.70(m,2H),3.00-3.06(m,1H),2.54-2.59(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.20-1.32(m,6H),0.89-98(m,1H),0.72-0.86(m,3H),0.49-0.60(m,1H),0.13-0.30(m,2H).
MS m/z(ESI):263.2[M-Cl+CH3O+1]
第二步：[(2-(1-环丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物73)
[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium
将含量为的85％磷酸(5.10g，71.1mmol)和三乙胺(9.00g，9mmol)溶于乙腈(50mL)中，60℃反应30分钟后滴加2-氯甲氧基-1-(1环丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)的乙腈溶液(10mL，8.9mmol)，滴加完毕后60℃继续反应2小时。旋干溶剂得粘稠固体，加水(50mL)，用10％盐酸调pH为1；然后用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，合并有机相，加入水(30mL)，用20％氢氧化钠调pH为11，所得水相用甲基叔丁基醚洗涤(10mL×3)，水相旋干得到白色固体(2-(1-环丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物73)(4.00g，HPLC：95.60％)。
1H NMR(400MHz,D2O)7.37-7.42(m,1H),7.25-7.31(m,2H),5.20-5.22(m,2H),3.16-3.23(m,1H),2.64-2.70(m,1H),1.54-1.68(m,2H),1.33(dd,3H),1.23(dd,3H),0.99-1.10(m,1H),0.78-0.85(m,3H),0.53-0.59(m,1H),0.27-0.37(m,2H),0.11-0.17(m,1H).
实施例74
[[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物74)
[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丁基乙基]-3-异丙基-苯(74B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene
向反应瓶中依次加入2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基苯酚(化合物14)(2.00g，9.16mmol)、四氢呋喃(20mL)和氢氧化钠(0.73g，18.32mmol)，氮气保护，升温至50℃搅拌0.5小时，然后加入溴氯甲烷(35.56g，274.31mmol)，加热至70℃搅拌2小时反应完全，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得到无色油状的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丁基乙基]-3-异丙基-苯(74B)粗品(1.9g，产率：77.9％)，直接用于下步反应。
第二步：[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基二羟基磷酸(74C)
[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl dihydrogenphosphate
向反应瓶中加入磷酸(5.29g，53.97mmol)，三乙胺(6.83g，67.46mmol)和乙腈(30mL)，升温至60℃反应0.5小时，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丁基乙基]-3-异丙基-苯(74B)(1.80g,6.75mmol)，70℃下搅拌反应20小时。减压浓缩，加入水(50mL)，用1M盐酸水溶液调节pH为1，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙醇/二氯甲烷(v/v)＝1:1)得到茶色粘稠液体状的[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基二羟基磷酸(74C)(1.60g，产率72％，HPLC：99.3％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.10-7.08(m，2H)，δ7.00-6.97(m，1H)，δ5.45(s，2H)，δ3.72(s，2H)，δ3.35-3.29(m，1H)，δ3.12-3.06(m，1H)，δ2.59-2.55(m，1H)，δ2.42-2.38(m，1H)，δ2.10-2.04(m，1H)，δ1.74-1.52(m，5H)，δ1.25-1.14(m，6H)，δ1.09-1.06(m，3H).
MS m/z(ESI):327.3[M-1].
第二步：[[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物74)
[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲基二羟基磷酸(74C)(1.60g，4.87mmol)和乙醇(10mL)，用10％(w/w)氢氧化钠水溶液调节pH＝10，室温搅拌反应2小时，减压浓缩，用95％(w/w)异丙醇水溶液(10mL)溶解，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩得灰绿色粘稠液体，加入乙腈(5mL)于50℃下搅拌打浆，热过滤得到灰绿色粉末状的[[2-[(1R)-1-环丁基乙基]-6-异丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物74)(1.00g，产率：53％，HPLC：96.4％)。
1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.25(dd，1H)，δ7.20(t，1H)，δ7.15(dd，1H)，δ5.30-5.25(m，2H)，δ3.35-3.46(m，1H)，δ3.24-3.16(m，1H)，δ2.52-2.42(m，1H)，δ2.15-2.08(m，1H)，δ1.86-1.63(m，4H)，δ1.55-1.46(m，1H)，δ1.24(d，3H)，δ1.18(d，3H)，δ1.18(d，3H).
MS m/z(ESI):327.3[M-46-1].
实施例75
(2,6-二((R)-(1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物75)
sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-环丙乙基)苯(75B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中加入2，6-二((R)-1-环丙乙基)-苯酚(化合物18)(1g，0.0043mol)、四氢呋喃(5mL)和氢氧化钠(0.30g，0.009mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(14g，0.11mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-环丙乙基)苯(75B)粗品(0.8g,产率：70％)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.16(m,2H),7.22-7.18(m,1H),5.67-5.62(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.27(d,6H),0.99-0.93(m,2H),0.58-0.53(m,2H),0.38-0.34(m,2H),0.27-0.22(m,2H),0.18-0.13(m,2H)
第二步：(2,6-二((R)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物75)
sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
向反应瓶中加入乙氰(10mL),磷酸(2.25g，0.0229mol)和三乙胺(2.90g，0.0287mol)，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-环丙乙基)苯(75B)(0.8g，0.0028mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氢氧化钠溶液调pH为9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相减压浓缩，向残留物中加入异丙醇(30mL)，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用乙腈打浆，过滤得白色固体状的化合物(2，6-二((R)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物75)(0.6g，产率：54.4％，HPLC：97.3％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.45(d,2H),7.32(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.66-2.62(m,2H),1.31(d,6H),1.12-1.09(m,2H),0.63-0.58(m,2H),0.32-0.30(m,4H),0.19-0.15(m,2H).
实施例76
(2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物76)
sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
第一步：2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-环丙乙基)-3-((S)-1-环丙乙基)苯(76B)
2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中加入2-((R)-1-环丙乙基)-6-((S)-1-环丙乙基)-苯酚(化合物19)(2g，0.00868mol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠(0.69g，0.0174mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(28g，0.217mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-环丙乙基)-3-((S)-1-环丙乙基)苯(76B)粗品(1.8g,产率：74.3％)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(t,2H),7.20(d,1H),5.63(s,2H),2.56-2.49(m,2H),1.27(dd,6H),0.92-0.87(m,2H),0.53-0.50(m,2H),0.32-0.28(m,2H),0.20-0.15(m,4H)
第二步：(2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物76)
sodium (2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
向反应瓶中加入乙氰(20mL),磷酸(5.06g，0.0516mol)和三乙胺(6.53g，0.0545mol)，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-环丙乙基)-3-((S)-1-环丙乙基)苯(76B)(1.8g，0.0064mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH至1，用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(30mL)，用20％(w/w)的氢氧化钠溶液调pH为9～10左右，用甲基叔丁基醚(40mL×2)萃取，水相减压浓缩，向残留物中加入异丙醇(40mL)，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用乙腈打浆，过滤得白色固体状的化合物(2-((R)-1-环丙基乙基)-6-((S)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物76)(1.5g，产率：60.46％，HPLC：96.5％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.44(d,2H),7.33(t,1H),5.17(d,2H),2.71-2.64(m,2H),1.35(dd,6H),1.05-1.01(m,2H),0.58-0.54(m,2H),0.18-0.15(m,4H),0.14-0.11(m,2H).
实施例77
(2,6-二((S)-(1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物77)
sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-环丙乙基)苯(77B)
2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene
向反应瓶中加入2，6-二((S)-1-环丙乙基)-苯酚化合物20(1g，0.0043mol)、四氢呋喃(5mL)和氢氧化钠(0.30g，0.009mol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(14g，0.11mol)，70℃下反应2小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(石油醚)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-环丙乙基)苯(77B)粗品(0.8g,产率：70％)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.20(m,3H),5.66(dd,2H),2.58-2.50(m,2H),1.30(d,6H),0.98-0.94(m,2H),0.58-0.55(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.28-0.23(m,2H),0.20-0.14(m,2H)
第二步：(2，6-二((S)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物77)
sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methyl phosphate
向反应瓶中加入乙氰(10mL)、磷酸(2.25g，0.0229mol)和三乙胺(2.90g，0.0287mol)，加热至65℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-环丙乙基)苯(77B)(0.8g，0.0028mol)，加热至75℃下搅拌3小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氢氧化钠溶液调pH为9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相减压浓缩，向残留物中加入异丙醇(30mL)，过滤，将滤液减压浓缩，残留物用乙腈打浆，过滤得白色固体状的化合物(2，6-二((S)-1-环丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二钠(化合物77)(0.6g，产率：54.4％，HPLC：98.57％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.45(d,2H),7.34(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.68-2.60(m,2H),1.32(d,6H),1.10-1.06(m,2H),0.61-0.57(m,2H),0.37-0.34(m,4H),0.20-0.16(m,2H).
实施例78
[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物78)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-p hosphoryl]oxysodium
第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene
向反应瓶中加入2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物26)(0.50g，2.29mmol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠(0.18g，4.58mmol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(8.89g，68.70mol)，70℃下反应3小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(正己烷)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)粗品(0.55g)，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.70-5.67(m，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.59-2.55(m，1H)，1.60-1.54(m，2H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，0.96-0.82(m，1H)，0.85(t，3H)，0.60-0.53(m，1H)，0.39-0.36(m，1H)，0.26-0.15(m，2H)。
第二步：[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物78)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入磷酸(1.62g，16.49mmol)、三乙胺(2.09g，20.61mmol)和乙腈(10mL)，加热至55℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)(0.55g，2.06mmol)，加热至70℃下搅拌2小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH为1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，用氢氧化钠溶液(氢氧化钠含量w/w＝20％)调pH为10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有机层无色，水层减压浓缩得残留物，残留物用乙腈(3mL)加热至50℃打浆，趁热抽滤，得白色固体状的[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物78)(0.5g，产率：71％，HPLC：98.1％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.44(dd，1H)，7.34-7.27(m，2H)，5.25-5.21(m，2H)，3.23-3.18(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.32(d，3H)，1.23(d，3H)，1.11-1.07(m，1H)，0.86(t，3H)，0.61-0.58(m，1H)，0.41-0.33(m，2H)，0.19-0.16(m，1H).
MS m/z(ESI)：327.1[M-46+1].
实施例79
[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物79)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)
2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene
向反应瓶中加入2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物25)(0.50g，2.29mmol)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠(0.18g，4.58mmol)，加热回流30分钟，加入溴氯甲烷(8.89g，68.70mol)，70℃下反应3小时，停止搅拌。将反应液抽滤，将滤液减压浓缩，残留物硅胶柱色谱分离提纯(正己烷)得无色液体状的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)粗品，直接用于下步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.69-5.66(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.31(d，3H)，1.23(d，3H)，0.95-0.79(m，1H)，0.80(t，3H)，0.56-0.49(m，1H)，0.32-0.11(m，3H)。
第二步：[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物79)
[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium
向反应瓶中加入磷酸(1.62g，16.49mmol)、三乙胺(2.09g，20.61mmol)和乙腈(10mL)，加热至55℃下搅拌30分钟，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-环丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)(0.55g，2.06mmol)，加热至70℃下搅拌2小时，减压浓缩，残留物用水(20mL)溶解，用10％的盐酸溶液调pH为1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，向残留物中加入水(10mL)，用氢氧化钠溶液(氢氧化钠含量w/w＝20％)调pH为10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有机层无色，水层减压浓缩得残留物，残留物用乙腈(3mL)加热至50℃打浆，趁热抽滤，得白色固体状的[[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二钠(化合物79)(0.41g，产率：53.95％，HPLC：99.5％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.42(dd，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.24-5.21(m，2H)，3.27-3.18(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.36(d，3H)，1.27(d，3H)，1.10-1.01(m，1H)，0.82(t，3H)，0.61-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.17-0.11(m，1H).
MS m/z(ESI)：327.1[M-46+1].
生物测试例
1、小鼠翻正反射实验
SPF级ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都达硕生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受试化合物的全身麻醉效果(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。以半数有效量(ED50)、半数致死量(LD50)、治疗指数(TI，即LD50/ED50)、安全指数(SI，即LD5/ED95)、麻醉诱导时间、麻醉维持时间、最大耐受剂量(MTD)等指标评价麻醉效果和安全性。用10％DMSO、15％solutol HS15、75％saline的溶剂将待测化合物配制为所需浓度备用。将实验动物在实验室环境中适应后禁食12小时。次日以10mL/kg体积给药，静脉注射后，记录翻正反射消失时间，给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间，以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱。同时测定产生7分钟麻醉所需剂量(HD7)来评估相对效力。
实验结果：见表1和表2。
表1 小鼠翻正反射实验数据
结论：与丙泊酚相比，本发明化合物治疗指数大、安全指数高，具有比丙泊酚更宽的治疗窗。本发明化合物的ED50值大多数小于丙泊酚，说明这些受试化合物起效剂量比丙泊酚小，具有比丙泊酚更高的活性，其在对应制剂中水相的游离浓度低，可预测有避免注射痛的效果。
表2 比较受试化合物与丙泊酚的HD7结果
化合物编号 HD7(mg/kg)
丙泊酚 14.0
3 6.0
4 4.0
13 7.0
16 3.5
18 2.5
25 4.0
26 2.5
28 8.0
结论：本发明化合物在同样的麻醉效果下需要的剂量明显低于丙泊酚。
2、大鼠药代动力学实验
雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食给水过夜。化合物以10％DMA、20％SolutolHS-15(30％,w/v)及70％生理盐水配制成1mL/kg，在给药前和给药后2、4、8、12、15、30分钟、1小时、1.5小时及2小时采血。血液样品5500转/分钟离心10分钟，收集血浆，于-40℃保存。取各时间点大鼠血浆10μL，加入含内标的乙腈溶液200μL混合后，涡旋混合1分钟，3700转/分钟离心18分钟，取上清液70μL与70μL水混合，取混和液10μL进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin6.3软件非房室模型分析。实验结果如表3所示：
表3 大鼠药代动力学实验结果
结论：药代动力学分析显示，受试化合物静脉给药时表现出良好的药代动力学性质。
4.前药的大鼠药代动力学、小鼠翻正反射实验和大鼠药效实验
A.前药的药代动力学分析
雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食给水过夜。用LC-MS/MS分别检测大鼠单次静脉注射10mg/kg前药后，血浆中前药和原药的浓度，并进行药代动力学参数分析。实验结果如表4所示：
表4 前药的大鼠药代动力学实验数据
结论：本发明化合物能在体内代谢出原药，且表现出良好的药代动力学性质。
B.前药的小鼠翻正反射实验
SPF级ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都达硕生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受试化合物的全身麻醉效果(Ratnakumari Lingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。用生理盐水将待测化合物配制为所需浓度备用。将SPF级ICR小鼠在实验室环境中适应后禁食12小时。次日以10mL/kg体积给药，静脉注射后，记录翻正反射消失时间，给药后到翻正反射消失的时间为麻醉诱导时间，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为麻醉持续时间，以麻醉诱导时间和麻醉持续时间表示麻醉作用的强弱。以半数有效量(ED50)、半数致死量(LD50)、治疗指数(TI，即LD50/ED50)、安全指数(SI，即LD5/ED95)、麻醉诱导时间，麻醉维持时间，最大耐受剂量(MTD)等指标评价麻醉效果和安全性。
实验结果如表5所示：
表5 前药的小鼠翻正反射实验数据
结论：实验中，本发明的前药化合物均能溶解于生理盐水进行给药，避免了潜在地需要用脂质乳剂时易引起染菌的问题。实验结果表明前药在改善水溶性的同时，其在体内能代谢出原药，对小鼠具有较强的麻醉作用，其中部分前药化合物具有较大的治疗指数TI值，安全性有较大改善，特别是化合物61和62的ED50值比丙泊酚更小，药效更高。
C.前药的大鼠药效实验
实验选用SD大鼠，体重180-200g，随机分组，每组10只，雌雄各半，禁食16小时后，按照5mL/kg体积尾静脉给药，给药时间为10s。分别记录给药时间、翻正反射消失时间、翻正反射恢复时间及行走时间。并记录大鼠给药后的不良反应。
评价指标：
翻正反射消失时间：翻正反射消失，使之处于仰卧位并能够持续60s的时间；
翻正反射恢复时间：翻正反射能力恢复，使之处于仰卧位翻正时间小于2s；
行走时间：出现自主的向前运动，四肢肌张力恢复。
通过不同剂量下动物产生麻醉或死亡的只数，采用GraphPad Prism5进行非线性拟合，计算ED50、LD50值。结果如表6所示：
表6 大鼠药效评价结果
结论：实验结果显示，相比丙泊酚，本发明化合物安全性更好，特别是化合物61的ED50较丙泊酚更低，药效更高。
4、受体膜片钳实验
在稳定细胞株CHO/GABAA中加入1.3μM的GABAA受体激动剂muscimol，然后洗脱，反复共三次，每次间隔45秒以获得稳定的基线电流。然后将不同浓度的化合物16与对照丙泊酚分别加入稳定细胞株CHO/GABAA，孵育45s，以确保测试化合物与受体达到平衡状态。再将不同浓度的受试化合物与muscimol共同加入CHO/GABAA中，测定GABAA受体介导的电流，每个浓度测试两次，以获得平均响应电流。GABAA受体介导电流的增强作用通过以下公式计算：
增强作用(％)＝100*(受试化合物-对照)/对照
对照组即为muscimol诱导的峰电流振幅，受试化合物组即为受试化合物与muscimol共同诱导的峰电流振幅，计算每一个浓度产生的增强作用百分比，然后通过归一化法求得EC50。
通过向CHO/GABAA细胞株灌注1×10-7、3×10-7、1×10-6、3×10-6、1×10-5M的化合物16和丙泊酚，采用自动全细胞膜片钳技术分析化合物对细胞电位的影响。实验结果如表7所示：
表7受体膜片钳实验结果
化合物 丙泊酚 化合物16
EC50(μM) 5.3 1.1
结论：受试化合物16和丙泊酚对GABAA受体的离子通道均显示出激活作用，且化合物16的ED50更低，说明化合物16比丙泊酚具有更强的活性。
5、Beagle犬中的血液动力学效应
检测受试化合物及同类对照丙泊酚对Beagle犬的心血管系统功能的影响
本实验共用4只Beagle犬，雌雄各半，分别依次给予受试化合物16乳状注射液(2mg/kg)，同类对照丙泊酚(10mg/kg)和溶媒对照。受试化合物16乳状注射液与同类对照丙泊酚采用交叉给药设计。连续采集给药前约3.5小时至药后约6小时动物心电、血压、及体温各项指标的数据，在检测时间点：药前、给药后2min(±1min)、5min(±1min)、10min(±2min)、20min(±5min)、30min(±5min)、1h(±15min)、2h(±15min)和3h(±30min)。受试化合物16乳状注射液药后分别与同类对照丙泊酚，溶媒对照的上述指标数据各时间与进行比较和评估。血浆中的受试化合物16浓度及丙泊酚浓度通过LC-MS/MS方法进行分析。实验结果如图1，图2所示。
结论：实验结果显示，在同样的麻醉效果下，丙泊酚和化合物16需要的剂量分别为：10mg/kg、2mg/kg，且化合物16对Beagle犬的心率和血压的影响较丙泊酚更小，预测化合物16较丙泊酚有更好的安全性。
6、化合物水相游离API浓度
称取大豆油、中链甘油三酸酯和蛋黄卵磷脂，置于61℃水浴中加热搅拌，用封口膜密封装油相的烧杯，约1小时后，油相澄清，蛋黄卵磷脂完全分散到油相中，向油相中加入丙泊酚或化合物16，继续搅拌1分钟左右；称取甘油，加入去离子水，于65℃水浴中加热搅拌，调节pH值，于65℃水浴中继续加热搅拌，保温；在剪切状态下，将油相滴加到水相中，滴加完毕后继续剪切乳化5分钟，得到初乳。将初乳均质5遍，均质压力为800bar，分装及灭菌，灭菌参数为115℃，32min。
将样品置于Millipore Ultra-4超滤管(截留分子量3000)中，25℃离心15min，将下层水相取出，测定浓度；其中丙泊酚做2次，化合物16做4次，数据取其平均值，结果见图3和表8：
表8：化合物水相游离API浓度实验结果
化合物 水相游离API浓度
丙泊酚脂肪乳(10mg/mL) 2.7ug/mL
化合物16脂肪乳(10mg/mL) 0.7ug/mL
结论：化合物16与相同制剂中的丙泊酚相比，化合物16的水相浓度降低了4-5倍，预测其可避免注射时疼痛。

Claims (24)

1.一种通式(A)所示的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：
其中：
R选自F、Cl、Br、I、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组形成一个3至5元环，所述的3至5元环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元环，所述的3至5元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至5元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R9、R10、R11和R12各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X选自H、F或者羧基；
Y选自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、 C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R13和R14各自独立选自H、C1-6烷基、3至8元的碳环基或者杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基或者3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R15和R16各自独立选自H、碱金属离子、碱土金属离子，质子化胺或者质子化氨基酸，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+，所述的碱土金属离子选自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺选自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸选自精氨酸或者赖氨酸；
作为选择，R15和R16可以形成一个3至8元环，所述3至8元环可以含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，且形成的3至8元环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R17为氨基酸侧链基团，所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
W1、W2和W3各自独立的选自NRy8、O或S；
W4选自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳环基或者-(CH2)m1-4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至8元环，所述5至8元环可以含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述5至8元环可以任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；
Ry8各自独立的选自H或C1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-8碳环基或4至8元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-6烷基；
n选自1、2或者3；
m选自1或者2；
q选自1至200；
m1选自0、1、2或3；
p选自0、1或2；
其中，通式(A)所示的化合物不为：
2.根据权利要求1所述的的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(I)所示的化合物：
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：
其中：
R选自F、Br、-OR7或者
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环，所述的碳环可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H、C1-4烷基或者3至4元碳环基，所述的烷基或者碳环基可以进一步被0至3个选自F、羟基或者C1-3烷基的取代基所取代；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
n选自1或者2。
4.根据权利要求3所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R选自Br或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个羟基取代，且R4和R5不同时为H。
7.根据权利要求6所述的化合物，或者其所有的立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立选自H、羟基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F或者羟基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个选自F或者羟基的取代基所取代；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳环基，所述的烷基或者碳环基任选进一步被0至3个羟基取代，且R4和R5不同时为H。
8.根据权利要求7所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H。
9.根据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的化合物选自：
10.根据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R9、R10、R11和R12为H；
Y选自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代；
R13和R14各自独立选自H或者C1-6烷基；
R15和R16各自独立选自H或者碱金属离子，所述的碱金属离子选自Na+、K+或者Li+；
11.根据权利要求10所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R选自Br、OR7、或
R1、R2和R3各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R4和R5各自独立选自H、F、Cl、Br、羟基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基任选进一步被0至3个选自羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同时为H；
作为选择，R4与R5可以形成一个3至5元碳环基，所述的碳环基可以任选进一步被0至4个R8取代；
R6选自H或者羟基；
R7选自H或C1-4烷基；
R8选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；
X为H；
Ry1各自独立选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或者4至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、碱土金属离子、质子化胺或者质子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基，所述的烷基、碳环基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环或3至8元杂环的取代基所取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
Y选自C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C3-6碳环基的取代基所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3各自独立地选自H、羟基、甲基、乙基或者环丙基，且R1、R2和R3不同时为H；
作为选择，R1与R2、R2与R3或者R1与R3任意一组可以形成环丙基；
R4和R5各自独立选自H、羟基、氰基、甲基、乙基或者环丙基，且R4和R5不同时为H；
R7选自H、甲基或乙基；
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6碳环基的取代基所取代；
Ry3选自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳环基或4至6元杂环基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳环基或者杂环基可以任选进一步被被0至5个选自-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳环基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C3-6碳环基或者-(CH2)m1-4至6元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元环、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的选自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成一个5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8各自独立的选自H或C1-4烷基；
Ry9和Ry10各自独立的选自H、C1-6烷基或4至6元杂环基，所述的烷基和杂环基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元碳环或4至6元杂环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基；
q选自1至10。
14.根据权利要求13所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
Y选自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳环基的取代基所取代；
Ry3选自氨基、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1NRycRyd、-(CRyaRyb)m1NRycC(＝O)ORyd、C3-6碳环基或3至6元杂环基，所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-5至6元环、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry6和Ry7各自独立的为H或C1-4烷基；
作为选择，Ry6和Ry7可以与其所连接的原子一起形成5至6元环，所述的5至6元环可以含有0至4个选自N、O、S的杂原子；
Ry8选自H或C1-4烷基；
Ry9选自H或C1-4烷基；
Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、羟基、氨基、巯基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
15.根据权利要求14所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
W1、W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4各自独立的选自CHRy10、O或不存在；
Ry3选自氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳环基或5至6元杂环基，所述氨基、烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳环基的取代基所取代，所述的杂环基至少含有1至2个选自N、O、S的杂原子；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、碱金属离子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元环、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；
Ry10选自H或C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、C1-4烷基、5至6元碳环的取代基所取代；
Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自独立的选自H或C1-4烷基。
16.根据权利要求15述的化合物或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中：
其中，选自以下结构之一：
Y选自甲基、羟乙基、-CH2OC(＝O)(Ry3)、-C(＝O)(Ry3)、-CH2OC(＝O)(W4Ry3)、-C(＝O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(＝O)(W4Ry3)、-CH2OP(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或
W2、W3各自独立的选自NH或O；
W4选自CHRy10或O；
Ry3选自氨基、氨基亚甲基、异丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亚甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，所述的氨基、吡咯烷基、苯基和吡啶基任选进一步被0至4个选自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、苄氧羰基的取代基所取代；
Ry4和Ry5各自独立的选自H、Na+、K+、乙基、苄基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；
Ry6和Ry7与其所连接的原子一起形成苯基；
Ry10选自H、甲基、异丙基、仲丁基、2-甲基丙基或苄基。
17.根据权利要求16述的化合物或者其立体异构体、或药学上可接受的盐：
其中，选自以下结构之一：
18.根据权利要求1所述化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
20.根据权利要求19所述的化合物，或者其立体异构体、或药学上可接受的盐，其中所述的铵盐选自四甲基铵盐、四乙基铵盐、四丙基铵盐、四丁基铵盐、四异戊基铵盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三甲胺盐或N-甲基葡糖胺盐。
21.一种制备根据权利要求1-9中任一项所述化合物的方法，该方法包括：
通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应得到的产物再进一步脱去R'得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应后得到的产物在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
或通式(I-a)化合物与通式(I-b)化合物发生格氏反应后得到的产物脱去R'，再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
其中，R'选自H、甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致，X选自F、Cl、Br或者I；
或者，
通式(I-c)化合物经格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，然后脱去R”得到通式(I)化合物；
或通式(I-c)化合物经格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，然后脱去R”得到的产物再进一步在还原剂作用下脱羟基得到通式(I)化合物；
或通式(I-c)化合物经过格氏反应，或在有机锂试剂作用下与通式(I-d)化合物反应，得到的产物进一步烷基化，然后脱去R”得到通式(I)化合物；
其中，R”选自甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定义与通式(I)化合物所述定义一致。
22.一种制备根据权利要求10-18中任一项所述化合物的方法，该方法包括：
其中：
通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物首先与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换反应得到通式(I-B)化合物；
或通式(I)化合物与通式(I-A)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-B)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲核试剂反应得到通式(I-B)化合物；
或者，
通式(I)化合物与通式(I-C)化合物发生亲核取代反应得到通式(I-D)化合物；
然后通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应直接得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物首先与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再通过水解后与金属盐交换或反应得到通式(I-F)化合物；
或通式(I-D)化合物与通式(I-E)在碱的作用下，发生亲核取代反应得到通式(I-F)化合物的中间体，再在碱的作用下进一步与亲电试剂反应得到通式(I-F)化合物；
其中，R18或R19各自独立的选自F、Cl、Br、I、C1-10烷基或C1-10烷氧基，
R20、R21和R22各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-10烷基；
V选自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定义与通式(I)中的定义一致。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-20中任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、或药学上可接受的盐在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途。
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