TW202417426A

TW202417426A - 三氮唑類化合物及其作為lpar1拮抗劑的用途

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Publication number: TW202417426A
Application number: TW112127749A
Authority: TW
Inventors: 張學軍; 臧楊; 楊輝; 賈壹民; 卓君明; 王猛; 李莉娥; 俊楊
Original assignee: 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司
Priority date: 2022-07-25
Filing date: 2023-07-25
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本發明提出了一類有效拮抗LPAR1的新化合物，其為下式所示化合物，或者下式所示化合物的立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學可接受的鹽或前藥：

Description

三氮唑類化合物及其作為LPAR1拮抗劑的用途

本發明屬於醫藥領域，具體地，本發明涉及三氮唑類化合物，更具體地，本發明涉及三氮唑類化合物及其作為LPR1拮抗劑的用途。

溶血磷脂酸(LPA)是一類分子量為430-480Da的關鍵內源性脂質信號分子，其廣泛存在於人體各組織中的胞內和胞外，如各種體液，唾液、尿液、腦脊液、血液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)等。LPA主要是以膜磷脂為原料通過以下兩條途徑產生的：(1)磷脂酶D(PLD)-磷脂酶A2(PLA2)途徑；(2)PLA2-溶血磷脂酶D(LysoPLD)途徑。Enpp2基因編碼的自體趨化蛋白（ATX）是一種焦磷酸酶/磷酸二酯酶，其具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能將胞外溶血磷脂醯膽鹼(LPC)水解成相應的LPA和游離膽鹼，這一反應是LPA的主要來源，抑制ATX活性能抑制全身80%以上LPA的產生。

LPA通過與G蛋白偶聯受體作用介導多種功能，包括細胞存活、細胞增殖、細胞粘附、細胞遷移、細胞骨架改變、鈣動員、增加血管通透性和血管形成、免疫功能和髓鞘形成等。LPA可與六種溶血磷脂酸受體（LPAR）結合並發揮功能，分別為：LPAR1-LPAR6。LPA通過與6種LPAR結合調節多種生理/病理過程，包括血管和神經發育、毛囊發育、淋巴細胞轉運、骨發育、纖維化、脂肪量調節、膽汁淤積性瘙癢、神經性疼痛、胚胎植入、肥胖和葡萄糖穩態、精子產生、慢性炎症、細胞增殖、細胞趨化、傷口癒合、腫瘤進展、胎兒腦積水等。

LPAR1是最早被鑒定和分佈最廣的LPA受體，其是一個41 kDa的膜蛋白，由364個氨基酸組成，在人體各組織器官中廣泛表達，其中腦、心、結腸、小腸和胎盤的mRNA水平較高，而在其他器官和組織中的mRNA水平相對較低。LPAR1通過與GαI/o、GαQ/11和Gα12/13偶聯，激活Akt、Rho、絲裂原活化蛋白激酶和磷脂酶C等下游通路，雖然已證明LPA-LPAR1信號在神經系統的發育階段有重要作用，但成年個體的全身抑制未發現明顯毒性。但LPAR3信號被抑制會產生顯著的生殖毒性，因此化合物需避免對LPAR3信號的抑制。

與LPAR1具有顯著相關性的疾病主要是纖維化疾病、腫瘤、神經性疼痛、RA（類風濕性關節炎）、某些中樞性疾病等。

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明，以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂為特徵的慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，在影像學和病理組織學中主要表現為普通型間質性肺炎。IPF起源於肺泡組織的組織的反復損傷，而這種損傷會引發一系列生理病理事件，包括(I)破壞內穩態；(II)引起炎症反應；(III)細胞增殖、遷移和分化；(IV)基質和組織重建；以及(V)傷口攣縮和瘢痕形成，這些事件中的許多是由損傷部位及其周圍的生化因子的協調釋放控制的，而LPA在其中起重要作用。病理升高的LPA濃度可能會繼續激活肺細胞上的LPAR1受體，從而增強組織炎症並刺激過度的細胞外基質(ECM)產生。LPA是受損肺組織BALF中的成纖維細胞遷移的主要介質之一，IPF患者的BALF（肺泡灌洗液）LPA水平高於正常對照組，抑制LPA信號顯著降低成纖維細胞對IPF BALF的趨化反應。

在臨床前研究中，用博萊黴素處理LPAR1基因缺陷小鼠，結果發現LPAR1基因敲除對小鼠具有明顯的保護作用，而且在LPAR1缺陷的小鼠中，博萊黴素處理後的成纖維細胞聚集明顯減少。LPA誘導內皮細胞屏障功能障礙和血管滲漏，在組織損傷修復的早期階段，血管通透性增加，能加快組織修復，但在IPF進程中，LPA-LPAR1介導的血管通透性增加促進纖維化發展。在另一項博萊黴素誘導的IPF臨床前模型中，博萊黴素處理導致肺損傷後支氣管肺泡灌洗液中LPA水平顯著升高，並引起肺纖維化、血管滲漏和死亡，這些病理改變在LPAR1 ^−/−小鼠中明顯減輕；LPAR1拮抗劑AM966降低了博萊黴素模型中肺泡灌洗液中總蛋白質含量和LDH活性，表明AM966減少了LPA介導的IPF和其他間質性肺疾病中血管滲漏和上皮細胞死亡。這些內容表明LPAR1是治療IPF有前途的靶點，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，LPAR1拮抗劑BMS-986020的使用顯著減緩了特發性肺纖維化患者肺活量的下降，並減輕了臨床症狀，其二代化合物BMS-986278正在開展治療IPF的II期臨床試驗。

放射性肺纖維化是肺癌放射治療常見而嚴重的併發症。LPAR1/LPAR3拮抗劑VPC12249可在體內抑制促成纖維細胞因子轉化生長因子β1和結締組織生長因子的表達，導致小鼠成纖維細胞增殖減少，減慢放射性肺纖維化進展，這說明LPAR1拮抗劑也有治療放射性肺纖維化的潛力。

LPAR1與肝纖維化的發生有密切關聯。研究證明ATX-LPA信號軸激活PI3K並穩定缺氧誘導因子HIF-1的mRNA，從而促進丙型肝炎病毒的複製，抑制ATX-LPA信號則減少了丙型肝炎病毒的複製，這一過程可能與LPAR1和LPAR3有關，而肝炎是肝纖維化發生的關鍵因素，這表明拮抗LPAR1可能具有治療肝纖維化的潛力；在另一項研究中，下調LPAR1信號，降低了α-SMA、CTGF和TGF-β1表達，從而顯著改善硫代乙醯胺誘導的肝纖維化，這更證明了LPAR1拮抗劑可以用於治療肝纖維化。

LPA通過LPAR1促進腎纖維化的進展。在單側輸尿管梗阻(UUO)誘導的腎間質纖維化(TIF)小鼠中，ATX和LPA濃度升高，LPAR1顯著上調，而LPAR3顯著下調。ATX-LPA-LPAR1信號可刺激成纖維細胞遷移和增殖，在LPAR1 ^-/-小鼠上或使用LPAR1/3拮抗劑Ki16425預處理後，UUO誘導的腎臟纖維化顯著減輕，且當LPAR1信號被阻斷時，促纖維化細胞因子的表達(結締組織生長因子和轉化生長因子-β)也顯著下調。這表明LPAR1拮抗劑可能可以用於腎纖維化的治療。

胎兒腦積水(FH)是新生兒常見的神經系統疾病，其發生與LPAR1信號密切相關。在臨床前的小鼠顱內出血模型中，通過將小鼠胚胎腦暴露在血液或LPA中，神經前體細胞(NPC)表達的LPAR1被過度激活，導致皮層破壞和變薄，最終導致FH。在小鼠相關模型使用Ki16425(LPAR1/3拮抗劑)預處理，可降低出血性腦積水(PHH)產生的概率和嚴重程度，提示LPAR1拮抗劑可能用於治療胎兒腦積水。

LPA-LPAR1信號具有顯著的促腫瘤作用。LPA在體外促進腫瘤細胞存活、增殖、增加遷移和組織侵襲、激活血管內皮生長因子和激活金屬基質蛋白酶，促進腫瘤細胞對順鉑耐藥。LPAR1信號下調肝癌細胞中腫瘤抑制因子p53的表達；LPA通過LPAR1激活PI3K和P38MPAK信號通路，促進MMP-9的表達和HCC的侵襲；LPA-LPAR1也能通過GTPase RhoA和Rho相關蛋白激酶(ROCK)促進侵襲性；它還誘導蛋白激酶C(PKC)和核因子κB(NF-kB)促進上皮向間充質轉化(EMT)；另外，LPA-LPAR1對血管生成的積極作用也能促進癌症的發展，因為新生血管對於實體腫瘤的發展是必不可少的。這些研究結果表明LPAR1拮抗劑在相關腫瘤的治療方面具有巨大潛力。

人類周圍神經損傷可導致一種稱為神經病理性疼痛的疼痛狀態，症狀包括持續的燒灼性疼痛和異常感覺，如超敏和痛覺過敏，LPAR1信號與神經性疼痛的發生有關。神經系統受損導致損傷部位血清滲漏，使神經細胞大量暴露在LPA中可能是神經病理性疼痛的病因之一。Makoto Inoue等的研究表明神經損傷引起的行為異常和痛敏動物模型可通過LPAR1的拮抗劑預處理或靶向刪除LPAR1來消除痛敏症狀，並可通過鞘內注射LPA來模擬。另一項研究表明LPA可通過激活LPAR1，釋放傷害性因子P物質而引起神經病理性疼痛，且LPAR1 ^−/−小鼠對部分坐骨神經結紮引起的神經病理性疼痛具有抵抗力。這些結果表明，LPA-LPAR1信號在神經病理性疼痛的啟動中起關鍵作用，LPAR1拮抗劑可能有希望作為止痛劑用於神經病理性疼痛的治療。

類風濕性關節炎(RA)是一種慢性自身免疫性的疾病，LPAR1信號與RA的發生有關。與骨關節炎患者相比，類風濕性關節炎患者滑膜中LPAR1和/或LPAR2表達水平升高，臨床前研究表明LPAR1的基因敲除完全消除了RA症狀，LPAR1的藥理拮抗降低了疾病的嚴重程度，減輕了炎症和骨質侵蝕。拮抗LPAR1信號還減少RA患者FLS（滑膜成纖維細胞）的增殖，並使其對腫瘤壞死因子(TNF)介導的凋亡敏感，另外LPA還參與了RA FLS中白細胞介素(IL)-6、IL-8和環氧合酶-2(COX-2)的產生。這些結果顯示LPAR1是治療類風濕性關節炎的一個很有前途的靶點。

本發明旨在提供一種用作LPAR1拮抗劑的三氮唑類化合物及其製備方法和用途。

在本發明的第一方面，本發明提供了一種化合物，所述化合物為式（I）所示化合物，或者式（I）所示化合物的立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：（I）其中： R ¹選自-H、-CN、鹵素、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _3-6環烷基、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-3烷氧基，每個R ^1a各自獨立地選自-CN、鹵素； X ¹和X ²各自獨立地選自C(R ¹)和N，且X ¹和X ²不同時為N； R ²選自-H、無取代或被一個或多個R ^2a取代的C _1-6烷基、無取代或被一個或多個R ^2a取代的C _3-6環烷基，每個R ^2a各自獨立地選自鹵素； R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(4-8元雜環基)、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)，每個R ^3a各自獨立地選自-CN、鹵素、鹵代C _1-3烷氧基； n為1、2或3；p為0、1、2或3； L ¹不存在，或選自-O-或-N(R ^L1)-CO-O-； R ^L1選自-H、C _1-3烷基、被一個或多個鹵素取代的C _1-3烷基； L ²不存在，或選自無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：苯基、5-8元雜芳基；每個R ^L2各自獨立地選自氧代(=O)、鹵素、C _1-3烷基；q為1、2或3； R ⁴各自獨立地選自鹵素、甲基；m為0、1、2或3；條件是：當L ¹為-O-、L ²不存在、R ³為-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)且p為0時，R ^3a不為鹵素。

根據本發明的某些實施例，上述化合物還可以進一步包括如下技術特徵中的至少之一：

根據本發明的某些實施例，R ¹選自-H、-CN、鹵素、無取代或被R ^1a取代的C _1-6烷基、無取代或被R ^1a取代的C _3-6環烷基、無取代或被R ^1a取代的C _1-3烷氧基；所述R ^1a選自-CN，鹵素； X ¹和X ²各自獨立地選自C(R ¹)和N，且X ¹和X ²不同時為N； R ²選自-H、無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基、無取代或被R ^2a取代的C _3-6環烷基；所述R ^2a選自鹵素； R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(4-8元雜環基)、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)；所述R ^3a選自-CN、鹵素、鹵代C _1-3烷氧基； n為選自1、2、3的整數；p為選自0、1、2、3的整數； L ¹不存在，或選自-O-和-N(R ^L1)-CO-O-； R ^L1選自-H、C _1-3烷基、被鹵素取代的C _1-3烷基； L ²不存在，或選自無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：苯基、5-8元雜芳基； R ^L2各自獨立地選自氧代(=O)、鹵素、C _1-3烷基；q為選自1、2、3的整數； R ⁴各自獨立地選自鹵素、甲基；m為選自0、1、2、3的整數；條件是：當L ¹為-O-，L ²不存在，R ³為-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)且p為0時，R ^3a不為鹵素。

在本文中，m為0，R ⁴不存在，R ⁴所連接的C原子連接有兩個H。在本文中，無特殊說明，所述鹵素選自氟、氯、溴、碘；所述烷基包括直鏈烷基、支鏈烷基。

本發明所屬技術領域具有通常知識者可以理解，根據本領域中使用的慣例，在本申請的結構式中，用於描繪化學鍵，所述化學鍵為部分或取代基與核心結構或骨架結構相連的點。

根據本發明的某些實施例，為。

根據本發明的某些實施例，選自、或。

根據本發明的某些實施例，當R ¹為被R ^1a取代的C _1-6烷基、被R ^1a取代的C _3-6環烷基、或者被R ^1a取代的C _1-3烷氧基時，所述R ^1a的個數為一個或多個，當存在多個R ^1a時，所述R ^1a相同或不同。

根據本發明的某些實施例，當R ¹為無取代或被R ^1a取代的C _1-6烷基時，所述R ^1a選自-CN、-F。

根據本發明的某些實施例，當R ¹為無取代或被R ^1a取代的C _1-6烷基時，所述C _1-6烷基時選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。

根據本發明的某些實施例，R ¹為無取代或被一個或多個鹵素取代的C _1-3烷基。

根據本發明的某些實施例，R ¹為C _1-3烷基或被一個或多個F取代的C _1-3烷基。

根據本發明的某些實施例，R ¹為CF ₃、甲基或乙基。

根據本發明的某些實施例，當R ²為無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基時，所述R ^2a的個數為一個或多個，當存在多個R ^2a時，所述R ^2a相同或不同。

根據本發明的某些實施例，當R ²為無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基時，所述R ^2a選自-CN、-F、-Cl。

根據本發明的某些實施例，當R ²為無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基時，所述C _1-6烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基。

根據本發明的某些實施例，R ²為甲基。

根據本發明的某些實施例，R ¹為甲基或乙基；R ²為甲基。

根據本發明的某些實施例，當R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p- C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p- C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p- (4-8元雜環基)、-(CH ₂) _p- (5-8元雜芳基)時，所述R ^3a選自鹵素、鹵代C _1-3烷氧基。

根據本發明的某些實施例，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p- C _1-6烷氧基時，所述C _1-6烷氧基選自甲氧基、乙氧基，所述p為0、1、2或3，優選為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p- C _3-8環烷基時，所述C _3-8環烷基選自環丙烷、環丁烷、雙環[1.1.1]戊烷，所述p為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基時，所述C _3-8環烷基選自環戊烷、雙環[3.1.0]己烷，所述p為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p- (5-8元雜芳基)時，所述5-8元雜芳基為，所述p為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團： -(CH ₂) _p-甲氧基、-(CH ₂) _p-環丙基、-(CH ₂) _p-環丁基、-(CH ₂) _p-環戊基、-(CH ₂) _p-雙環[1.1.1]戊烷基、-(CH ₂) _p-雙環[3.1.0]己烷基、-(CH ₂) _p-5元雜芳基；其中，每個R ^3a各自獨立地選自氟、氯；n為1、2或3；p為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、、、、、、、。

根據本發明的某些實施例，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、、、、、、。

根據本發明的某些實施例，R ³選自、、。

根據本發明的某些實施例，所述p為0或1。

根據本發明的某些實施例，所述p為0。

根據本發明的某些實施例，所述p為1。

根據本發明的某些實施例，當L ¹為-N(R ^L1)-CO-O-時，所述R ^L1為C _1-3烷基。

根據本發明的某些實施例，R ^L1為甲基。

根據本發明的某些實施例，L ²為無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：苯基、5-8元雜芳基時，所述5-8元雜芳基選自、。

根據本發明的某些實施例，L ²為不存在、無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：、、、。

根據本發明的某些實施例， L ²不存在，或選自、、。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、、、。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-選自。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-R ³選自、、和。

R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)；所述R ^3a為鹵素；n為1、2或3；p為0、1、2或3。

根據本發明的某些實施例，-L ¹-L ²-R ³選自-O-CO-N(CH ₃)-R ³、、、。

根據本發明的某些實施例，R ⁴為F。

根據本發明的某些實施例，m為0、1或2。

根據本發明的某些實施例，m為0或2。

根據本發明的某些實施例，m為0。

根據本發明的某些實施例，m為2。

根據本發明的某些實施例，X ¹為N、X ²為CH。

根據本發明的某些實施例，X ¹為CH、X ²為CH。

根據本發明的某些實施例，式（I）所示化合物為式（I-A）或式（I-B）所示化合物：（I-A）、（I-B）；其中，m、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、X ¹、X ²、L ¹和L ²如本發明前述所定義。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，R ⁴為鹵素。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，m為選自0、1或2的整數。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，R ¹選自無取代或被R ^1a取代的C _1-6烷基；所述R ^1a選自-CN或鹵素。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，R ²選自無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基；所述R ^2a選自鹵素。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，X ¹和X ²各自獨立地選自C(R ¹)和N，且X ¹和X ²不同時為N。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，X ¹、X ²為C(R ¹)。

根據本發明的某些實施例，在式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示的化合物中，X ¹、X ²為CH。

根據本發明的某些實施例，式（I-A）所示化合物中，-L ¹-L ²-R ³選自、、和；R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)；所述R ^3a為鹵素；n為1、2或3；p為0、1、2或3。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ⁴為-F。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ¹為甲基、三氟甲基或乙基；R ²為甲基。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ¹為甲基或乙基；R ²為甲基。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-甲氧基、-(CH ₂) _p-環丙基、-(CH ₂) _p-環丁基、-(CH ₂) _p-環戊基、-(CH ₂) _p-雙環[1.1.1]戊烷基、-(CH ₂) _p-雙環[3.1.0]己烷基、-(CH ₂) _p-5元雜芳基，所述R ^3a各自獨立地選自氟、氯；n為選自1、2、3的整數；p為選自0、1、2的整數。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、；未定義的基團如本發明中任一方案所述。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、、、、、、；未定義的基團如本發明中任一方案所述。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、、、；未定義的基團如本發明中任一方案所述。

根據本發明的某些實施例，式（I）、式（I-A）或式（I-B）所示化合物中，-L ¹-L ²-R ³選自-O-CO-N(CH ₃)-R ³、、、；未定義的基團如本發明中任一方案所述。

根據本發明的某些實施例，所述式（I）所示化合物為式（I-C）所示化合物：（I-C）；其中，R ¹選自無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，每個R ^1a各自獨立地選自鹵素； R ²選自無取代的C _1-6烷基；。 R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基，每個R ^3a各自獨立地選自鹵素，n為1或2；p為0、1、2或3； L ¹選自-O-或-N(R ^L1)-CO-O-，其中R ^L1選自C _1-3烷基； L ²不存在，或選自無取代的5-8元雜芳基；條件是：當R ³為時，R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中， R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，每個R ^1a各自獨立地選自鹵素。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，R ^1a為-F。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ¹選自甲基、乙基、三氟甲基。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ²為甲基。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基，R ^3a各自獨立地選自鹵素，n為1或2；p為0。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ³選自、或。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，L ¹選自-O-或-O-C(O)-N(CH ₃)-。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，L ²不存在，或選自。

根據本發明的某些實施例，所述式（I）所示化合物為式（I-E）所示化合物：（I-E）；其中，R ²為CH ₃；R ³為、或；-L ¹-L ²-為時，R ¹為甲基或乙基、m為0；或者，-L ¹-L ²-為-O-CO-N(CH ₃)-時，R ¹為CF ₃或乙基，m為0或2，且當m為2時、R ⁴為F；未定義的基團如本發明中任一方案所述。

根據本發明的某些實施例，式（I-C）所示化合物中，R ³為時，R ¹為CF ₃。

根據本發明的某些實施例，所述式（I）所示化合物為式（I-D）所示化合物：（I- D）；其中， R ²、R ³、R ⁴、m、L ¹和L ²如本發明前述所定義。

根據本發明的某些實施例，所述化合物可為如下任一化合物或者如下任一化合物的立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

在本發明的第二方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其包含上述第一方面所述的化合物。

在所述的藥物組合物中，所述的式（I）所示化合物，或者式（I）所示化合物的立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥的藥物組合物可為治療有效劑量。

本發明所述的化合物的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴重程度等而變化。優選的有效劑量的選擇可以由本發明所屬技術領域具有通常知識者根據各種因素來確定(例如通過臨床試驗)。所述的因素包括但不限於：所述的活性成分的藥代動力學參數例如生物利用率、代謝、半衰期等；患者所要治療的疾病的嚴重程度、患者的體重、患者的免疫狀況、給藥的途徑等。

根據本發明的某些實施例，所述藥物組合物進一步包括藥學上可接受的輔料或載體。

在本發明的第三方面，本發明還提供了一種上述第一方面所述的化合物或第二方面所述的藥物組合物在製備治療與LPAR相關疾病的藥物中的用途。在所述的用途中，所述的與LPAR相關疾病選自纖維化疾病、腫瘤、神經性疼痛、類風濕性關節炎、胎兒腦積水。

在所述的用途中，所述的與LPAR相關疾病選自特發性肺纖維化、放射性肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、腫瘤、神經性疼痛、類風濕性關節炎、胎兒腦積水。

術語定義和說明除非另有說明，本申請說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。

除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與請求項主題所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體併入本文。如果本文對術語有多個定義，以本章的定義為準。

除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/Vis光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本申請的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本發明所屬技術領域具有通常知識者選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。當通過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，CH ₂O等同於OCH ₂。

除非另有規定，術語「包含」或「包括」為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。

本申請說明書和申請專利範圍記載的數值範圍，當該數值範圍被理解為「整數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，「1～6的整數」應當理解為記載了0、1、2、3、4、5和6的每一個整數。當該數值範圍被理解為「數」時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數以及該範圍內的每一個小數。例如，「1～10的數」應當被理解為不僅記載了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一個整數，還至少記載了其中每一個整數分別與0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。

術語「藥學上可接受的鹽」是指藥學上可接受的無毒酸或鹼的鹽，包括無機酸和鹼、有機酸和鹼的鹽。

除了藥學可接受的鹽外，本發明還考慮其他鹽。它們可以在化合物純化中或在製備其它藥學上課接受的鹽中充當中間體或可用於本發明化合物的鑒別、表徵或純化。

術語「立體異構體」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構體，包括順反異構體、對映異構體、非對應異構體和構象異構體。本發明使用的立體化學定義和慣例大體上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E. and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994來定義。

依據原料和方法的選擇，本發明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構體，或作為異構體混合物，如作為外消旋和非對映異構體混合物，這取決於不對稱碳原子的數量。當描述具有光學活性的化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構型。前綴D和L或(+)和(–)是用於指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前綴為(+)或D的化合物是右旋的。就給定的化學結構而言，除了這些立體異構體互為鏡像外，這些立體異構體是相同的。具體的立體異構體也可稱為對映異構體，並且所述異構體的混合物通常稱作對映異構體的混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或方法中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現所述外消旋混合物或外消旋體。烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構體也可以存在於本文所述的化合物中，且所有這種穩定的異構體在本發明中均被考慮。當本文所描述化合物含有烯雙鍵時，除非另外說明，否則，這種雙鍵包括E和Z幾何異構體。如果化合物中含有二取代的環烷基，環烷基的取代基可能為順式或反式(cis-或trans-)構型。

除非另有說明，用楔形實線鍵（）和楔形虛線鍵（）表示一個立體中心的絕對構型。

當將本發明式中與手性碳的鍵描寫直成線時，應當理解為，手性碳的(R)和(S)兩種構型和由此產生的其對映體純的化合物和混合物兩者包括在該通式範圍內。本文中消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。

旋光性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性製劑製備，或使用常規技術拆分。含有不對稱取代的碳原子的本發明化合物能夠以旋光活性形式或外消旋形式分離。化合物的外消旋混合物的拆分可以通過本領域已知的許多方法中的任一種來進行。示例性方法包括使用手性拆分酸的分級重結晶，該手性拆分酸是旋光活性的成鹽有機酸。用於分級重結晶方法的適合的拆分劑例如是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種旋光活性樟腦磺酸如β-樟腦磺酸的D和L形式。適合於分級結晶方法的其它的拆分劑包括立體異構純形式的α-甲基-苄胺(例如，S和R形式或者非對映異構純形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1，2-二氨基環己烷等。外消旋混合物的拆分還可以通過在填充有旋光活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸)的柱子上洗脫來進行。可以採用高效液相色譜（HPLC）法也可以採用超臨界流體色譜法（SFC）進行。具體方法的選擇以及洗脫條件、色譜柱的選擇可以由本發明所屬技術領域具有通常知識者根據化合物的結構以及試驗結果選擇。進一步的，還可以使用已知構型的光學純的起始原料或試劑，通過立體有機合成，獲得本發明所描述化合物的任何對映體或非對映體。

術語「藥物組合物」表示一種或多種文本所述化合物或其生理學/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其它化學組分的混合物，其它組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語「有效劑量」、「有效量」或「治療有效量」是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的「有效量」是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本發明所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

術語「活性成分」、「治療劑」、「活性物質」或「活性劑」是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。

術語「溶劑化物」指本發明化合物或其鹽包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑，當溶劑為水時，則為水合物。

術語「前藥」是指可以在生理條件下或者通過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來製備，該修飾可以按常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發明化合物中的一個羥基或者氨基連接到任何基團上所形成的化合物，當本發明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基。

本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘( ²H)，氚( ³H)，碘-125( ¹²⁵I)或C-14( ¹⁴C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。

術語「C ₁- ₆烷基」應理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構體。特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(「C ₁-C ₃烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。

術語「C ₃- ₈環烷基」或「C ₃- ₆環烷基」應理解為表示飽和的一價單環、雙環或橋環烴環，其具有3~8或3～6個碳原子，包括稠合或橋接的多環系統。如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷。

術語「氧代」指＝O。當氧代是在碳鏈上取代時，它們一起形成羰基部分[-C(＝O)-]，當氧代是在環上取代時，環上的一個或多個原子被-C(O)-替換，例如2-吡啶酮基。

術語「4-8元雜環基」應理解為表示具有4至8個原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環、二環或三環，其中1、2、3、4或5個環原子選自N、O和S，除非另有說明，其可通過碳或氮連接，其中-CH _2-基團任選被-C(O)-代替；及其中除非另有相反說明，環氮原子或環硫原子任選被氧化以形成N-氧化物或S-氧化物或環氮原子任選被季銨化；其中環中的-NH任選被乙醯基、甲醯基、甲基或甲磺醯基取代；及環任選被一個或多個鹵素取代。應該理解的是，當雜環基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。若所述雜環基為二環或三環，則至少一個環可任選為雜芳族環或芳族環，條件是至少一個環是非雜芳族的。若所述雜環基為單環，則其一定不是芳族的。雜環基的實例包括但不限於哌啶基、N-乙醯基哌啶基、N-甲基哌啶基、N-甲醯基哌𠯤基、N-甲磺醯基哌𠯤基、高哌𠯤基、哌𠯤基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃-1-氧化物、四氫噻喃-1,1-二氧化物、1H-吡啶-2-酮和2,5-二氧代咪唑烷基。

術語「5-8元雜芳基」應理解為具有5-8個環原子——特別是5或6個碳原子——且包含1-5個獨立選自N、O和S的雜原子的一價單環、雙環或三環芳族環基團。優選1-3個——獨立選自N、O和S的雜原子的一價單環、雙環或三環芳族環基團，並且，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、三唑基、噻二唑基等；或吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基等；或噌啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基等。有益效果

根據本發明的具體示例，本發明所述式(I)所示化合物，其立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥對LPAR1具有良好的拮抗作用。

根據本發明的具體示例，本發明化合物對LPAR1具有良好的拮抗作用，對LPAR3的拮抗作用很弱，亦即本發明化合物顯示出優異的選擇性；本發明化合物安全性更優，無膽汁淤積毒性風險；本發明化合物藥代動力學性質優良，成藥性好；本發明化合物能通過拮抗LPAR1顯著抑制LPA誘導的組胺釋放，同時顯著改善博萊黴素誘導的小鼠、大鼠肺纖維化症狀。

本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐瞭解到。

下面將結合實施例對本發明的方案進行解釋。本發明所屬技術領域具有通常知識者將會理解，下面的實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。

本發明的實施例提供了式（I）所示化合物，其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、共晶或前藥，製備式（I）所示化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、共晶或前藥的方法和中間體、藥物組合物、以及本發明的化合物和藥物組合物在製備藥物中的用途。

本發明所述的各反應步驟所使用的反應溶劑沒有特別限制，任何在一定程度上能溶解起始原料並且不抑制反應的溶劑均包含在本發明中。另外，本領域的許多類似改動，等同替換，或等同於本發明所描述的溶劑，溶劑組合，及溶劑組合的不同比例，均視為本發明的包含範圍。

化合物的結構是通過核磁共振（NMR）和/或質譜（MS）來確定的。NMR位移的單位為10 ^-6（ppm）。NMR測定的溶劑為氘代二甲基亞碸、氘代氯仿、氘代甲醇等，內標為四甲基矽烷（TMS）。

液質聯用（LC-MS）由Waters Acquity H-class Uplc-QDA質譜儀測定，使用ACQUITY UPLC BEH C18 ，2.1*50mm，1.7μm色譜柱監測。梯度洗脫條件：以1.0mL/min流速，95—5%溶劑A1和5-95%溶劑B1，然後95%B1和5%A1保持0.5min，百分數為某一溶劑占總溶劑體積的體積百分數。其中溶劑A1：0.1%甲酸的水溶液；溶劑B1：0.1%甲酸的乙腈溶液。百分數為溶質占溶液的體積百分數。

製備例1：中間體A的製備 2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A） 2-chloro-4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidine 把2-氯嘧啶（A-1）（3.00 g, 26.1 mmol）和3,3-二氟環丁烷羧酸（3.20 g, 23.5 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL）和水（15 mL）中，向其中加入硝酸銀（889 mg, 5.24 mmol），隨後分批加入過硫酸銨（5.98 g, 26.1 mmol），反應液於25℃下攪拌16 h。向反應液中加水（30 mL）稀釋，用二氯甲烷(75 mL)萃取，然後用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，柱層析分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=5:1）得到無色油狀物2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A）（1.0 g，產率21%）。

製備例2：中間體B的製備 3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B） 3-bromo-2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（中間體B）中間體B的合成路線如下所示：

第一步：3,6-二溴-2-乙基吡啶（B-2）的合成 3,6-dibromo-2-ethylpyridine（B-2）把2,5-二溴-6-甲基吡啶（B-1）(38 g，1.51 mol)溶於四氫呋喃(200 mL)中，置換氮氣三次，氮氣保護下，於-50℃下緩慢滴加雙(三甲基矽烷基)氨基鈉(2 M，90.8 mL)，並攪拌0.5小時，再緩慢滴加碘甲烷(53.6 g，378 mmol)，滴加完畢後，反應液緩慢升至室溫下攪拌16小時。將反應液倒入冰的飽和氯化銨水溶液（200 mL）中，用乙酸乙酯（200 mL×2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，並經柱層析(石油醚：乙酸乙酯（V/V）=5 : 1)純化後得到化合物3,6-二溴-2-乙基吡啶（B-2）(20 g, 粗品)，直接用於下一步反應。 LC-MS, M/Z (ESI):265.9 [M+H] ⁺.

第二步：3-溴-2-乙基-6-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶（B-3）的合成 3-bromo-2-ethyl-6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyridine（B-3）把3,6-二溴-2-乙基吡啶（B-2）(20.0 g，75.4 mmol)、二異丙基乙胺(29.2 g，226 mmol，39.4 mL)和四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(15.8 g，113 mmol)溶於乙腈（100 mL）中，氮氣保護下，加入碘化亞銅(862 mg，4.52 mmol)和三苯基膦二氯化鈀(3.18 g，4.52 mmol)，加完後於室溫下攪拌14小時。反應完全後，將反應液倒入水(100 mL)中，用乙酸乙酯（100 mL×2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，再經柱層析(石油醚：乙酸乙酯（V/V）=5 : 1)純化後得到化合物3-溴-2-乙基-6-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶（B-3）(14 g)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.72 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.84 (t, 1 H), 4.38 - 4.56 (m, 2 H), 3.74 - 3.89 (m, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 1 H), 2.93 (q, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, 4 H), 1.23 - 1.28 (m, 3 H)。

第三步:3-溴-2-乙基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（B-4）的合成 3-bromo-2-ethyl-6-(5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1-((trimethylsilyl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（B-4）把3-溴-2-乙基-6-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶（B-3）(10.8 g，33.2 mmol)和三甲基矽基甲基疊氮(4.30 g，33.2 mmol)溶解於四氫呋喃（55.0 mL）中，氮氣保護下加入碘化亞銅(316 mg，1.66 mmol)和五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(1.32 g，1.66 mmol)，氮氣置換三次，於50℃下攪拌16小時。反應完後，直接過濾濃縮得到粗品，並經過矽膠柱過濾後得到化合物3-溴-2-乙基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（B-4）(8 g，粗品)，直接用於下一步。 LC-MS, M/Z (ESI):453.2 [M+H] ⁺.

第四步：（中間體B）3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B）的合成 3-bromo-2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（中間體B）把3-溴-2-乙基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基矽基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（B-4）(8.00 g, 17.6 mmol)溶解於四氫呋喃（80.0 mL）中，於25℃條件下，加入四丁基氟化氨(2.30 g，8.82 mmol)，攪拌1小時。反應完全後，將反應液直接濃縮得到粗品，並經過柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 3 : 1），得到化合物3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B）(6.00 g)。 LC-MS, M/Z (ESI):381.1 [M+H] ⁺.

製備例3：中間體C的合成 2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（中間體C） 2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（中間體C）中間體C的合成路線如下所示：

第一步：5-甲氧基-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-2）的合成 tert-butyl 5-methoxy-3-oxo-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate（C-2）把3,5-二氧代-哌啶-1-羧酸三級丁酯（C-1）(33.0 g，154 mmol)、原甲酸三甲酯(21.3 g，201 mmol)和對甲苯磺酸吡啶鹽(1.94 g，7.73 mmol)溶於甲醇(50 mL)和甲苯(80 mL)中，置換氮氣三次，在110℃條件下攪拌2小時。反應結束後直接減壓濃縮得到棕色油狀物，經柱層析矽膠純化（石油醚：乙酸乙酯(V:V)=2:1）得到化合物5-甲氧基-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-2）（35.0 g）。

第二步：5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-3）的合成 tert-butyl 5-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-3-oxo-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate（C-3）把乙酸三級丁酯(44.7 g，385 mmol)溶解於四氫呋喃（350 mL）中，氮氣保護下，於-65℃條件下緩慢滴加二異丙基胺鋰(2 M，127 mL)，攪拌1小時後，滴加5-甲氧基-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-2）(35.0 g，154 mmol)的四氫呋喃（350 mL）溶液，反應液繼續攪拌2小時。反應完後，將反應液緩慢倒入鹽酸水溶液（1mol/L，200 mL）中，並攪拌0.5小時，用乙酸乙酯（900 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-3）（40.0 g），直接用於下一步反應。

第三步：3-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-5-氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-4）的合成 tert-butyl 3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-5-oxopiperidine-1-carboxylate（C-4）把5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3-氧基-2,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯（C-3）(40.0 g，128 mmol)溶解於甲醇（200 mL）中，氮氣保護下加入鈀碳(4 g, 10% 純度)，用氫氣置換三次，於50 Psi和25℃條件下攪拌12小時。反應完全後，直接過濾濃縮得到粗品，並經過矽膠墊過濾後得到化合物3-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-5-氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-4）（24.0 g）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.06 (d, 1H), 3.97 - 3.68 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.69 - 2.48 (m, 2H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H).

第四步：5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-5）的合成 tert-butyl 5-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate（C-5）把3-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-5-氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-4）(24.0 g，76.5 mmol)溶解於二氯甲烷（30.0 mL）中，於-65℃下加入雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50.8 g，229 mmol，50.3 mL)，滴加完畢後將反應液緩慢升溫至25℃並攪拌12小時。反應完全後，將反應液緩慢加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，調節pH至7後，用二氯甲烷（300 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，並經過柱層析（石油醚：乙酸乙酯(V/V)=5:1）純化後得到化合物5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-5）（8.10 g）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.28 - 3.87 (m, 2H), 3.21 - 3.00 (m, 1H), 2.86 - 2.47 (m, 1H), 2.42 - 2.09 (m, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 18H).

第五步：2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯鹽酸鹽（C-6）的合成 tert-butyl 2-(5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate hydrochloride（C-6）把5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯（C-5）(8.00 g，23.8 mmol)溶解於乙酸乙酯（40 mL）中，於0℃條件下加入鹽酸乙酸乙酯(4 M，23.8 mL)，並於0℃攪拌3小時，反應完全後，直接過濾，得到2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯鹽酸鹽（C-6）（4.01 g）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.74 (d, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.76 (t, 1H), 2.44 - 2.19 (m, 4H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

第六步：2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（C-7）的合成 tert-butyl-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（C-7）把2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯鹽酸鹽（C-6）(342 mg，1.26 mmol)、3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B）(320 mg，839 μmol)、碳酸銫(820 mg，2.52 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(115.29 mg，125.90 μmol)和2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯(78.33 mg，167.86 μmol)溶解於1,4-二氧六環（5 mL）中，用氮氣置換三次，於100℃條件下攪拌12小時。反應完全後，直接過濾濃縮得到粗品，經過柱層析（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=5:1）純化後得到棕色油狀物2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（C-7）（355 mg）。 LC-MS, M/Z (ESI):536.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 5.38 - 5.30 (m, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 3H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.65 (brs, 2H), 1.51 (brs, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.33 (m, 3H).

第七步：2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（中間體C）的合成 2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（中間體C）把2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（C-7）(100 mg，186.7 μmol)溶解於二氯甲烷（5 mL）和三氟乙酸（5 mL）中，於氮氣保護和25℃條件下攪拌3小時。反應完全後，直接濃縮得到粗品2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（73 mg）備用，以便後續用於其它化合物的合成。 LC-MS, M/Z (ESI):396.2 [M+H] ⁺.

製備例4：中間體D的製備 N-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺（中間體D）的合成 N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-methyl-1H-imidazole-1-carboxamide（中間體D）中間體D的合成路線如下所示：把3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-胺鹽酸(50.0 mg，317 μmol)和羰基二咪唑(154 mg，951 μmol)溶於二氯甲烷(5 mL)中，置換氮氣三次，再向反應液中滴加三乙胺(128 mg，1.27 mmol)，在25℃下攪拌2小時。反應結束後，將其倒入水(5 mL)中，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮，經矽膠柱過濾純化後得到化合物N-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺（中間體D）(50.0 mg，粗品)備用，以便後續用於其它化合物的合成。 LC-MS, M/Z (ESI):216.1 [M+H] ⁺.

製備例5：中間體E的製備 (S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（中間體E）的合成 tert-butyl (S)-2-(5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate hydrochloride（中間體E）中間體E的合成路線如下所示：

第一步: (S)-5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯（E-2）的合成 benzyl (S)-5-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate（E-2）把製備例3製備的2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（C-6）(33.0 g, 121 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(23.5 g, 182 mmol)溶於二氯甲烷(200 mL)中，置換氮氣三次，在0℃下滴加氯甲酸苄酯(21.7 g, 127 mmol)，滴加完畢後，反應液於室溫下攪拌2小時。反應完全後，將反應液緩慢加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)中，用二氯甲烷（100 ml）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經過柱層析（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 5：1）純化，得到化合物5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯 ( 30.0 g, 81.1 mmol)，再經過超臨界流體色譜分離純化（色譜柱: Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D., 3um;流動相A: [超臨界流體二氧化碳];流動相B：乙醇(0.05%二乙胺)，梯度洗脫:含有乙醇(0.05%二乙胺) 的超臨界流體二氧化碳，其比例由從5%到40%;流速：3 mL/min；檢測器：SFC-J(SHIMADZU LC-30ADsf)；柱溫：35°C；柱壓：100bar））, 得到化合物( S)-5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯（E-2）(6.80 g, 產率98.1%，peak 2，保留時間0.764 min)。

第二步：(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（中間體E）的合成 tert-butyl (S)-2-(5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate hydrochloride（中間體E）把( S)-5-(2-(三級-丁氧基)-2-氧乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸苄酯（E-2）(6.80 g, 18.4 mmol)溶解於乙酸乙酯（30 mL）中，氮氣保護下，加入鈀碳(979 mg, 920 μmol, 10% purity)，反應液於氫氣氛圍中25℃下攪拌2小時。反應完全後過濾得到無色的液體，並向其中加入鹽酸乙酸乙酯(4 M, 6.90 mL)，攪拌0.5小時，白色固體析出，過濾收集固體並乾燥，得到化合物(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（中間體E）(4.50 g, 產率89.9%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.97 - 9.23 (m, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.99 - 2.71 (m, 1H), 2.47 - 2.14 (m, 4H), 2.02 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).

製備例6：中間體F的製備 (S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)醋酸三級丁基酯（中間體F）的合成 tert-butyl(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（中間體F）中間體F合成路線如下所示：

第一步: 2-((3S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯（F-1）的合成 tert-butyl 2-((3S)-1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3- triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate 把製備例2製備的3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體 B） (500 mg, 300 mg, 787 μmol)和製備例5製備的(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（中間體E） (278 mg, 1.02 mmol)溶解於1,4-二氧六環（6 mL）中，再加入三(二亞苄基丙酮)二鈀（72.1 mg, 78.7 μmol）、2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-,1,1-聯苯（73.4 mg, 157 μmol）、碳酸銫(769 mg, 2.36 mmol), 反應液置換氮氣三次，並於100 ^oC條件下攪拌12小時。反應結束後，加水（100 mL）稀釋，並用乙酸乙酯萃取(50 mL*3)，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經柱層析分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=20:1至3:1），得到化合物2-((3S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯（F-1）(650 mg, 產率77.1%)。 LC-MS, M/Z (ESI):536.3 [M+H] ⁺.

第二步: (S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)醋酸三級丁基酯（中間體F）的合成 tert-butyl(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（中間體F）把2-((3S)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁基酯（F-1）(400 mg, 747 μmol)溶解於無水甲醇（4.0 mL）中，氮氣保護下將吡啶對甲苯磺酸鹽（188 mg, 747 μmol）滴入反應液中，反應溫度保持60°C攪拌8小時。反應結束後低溫濃縮，殘留物用柱層析分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=10:1至1:1），得到化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)醋酸三級丁基酯（中間體F）（230 mg, 產率68.2%）。 LC-MS, M/Z (ESI):452.1 [M+H] ⁺.

製備例7：中間體G的製備 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（中間體G）的合成 ethyl(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（中間體G）中間體G的合成路線如下所示：

第一步：2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（G-1）的合成 ethyl2-((3R)-1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（G-1）把製備例2製備的3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B）(500 mg, 1.31 mmol)和2-[(3R)-3-哌啶基]醋酸乙酯(620 mg, 1.70 mmol)溶於1,4-二氧六環 (5.00 mL)中，加入碳酸銫(1.28 g, 3.93 mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-二聯苯]-3-基)膦(122 mg, 262 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(120 mg, 131 μmol)，反應液在氮氣氛圍下於100℃攪拌12 小時。反應結束後，將反應液緩慢倒入水（40 mL）中，用乙酸乙酯（45 mL）萃取，有機相用食鹽水(40 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到殘留物經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5:1至1:1），得到粗品化合物2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（G-1）(1.2 g)，直接用於下一步。 LC-MS, M/Z (ESI):472.3 [M+H] ⁺.

第二步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（中間體G）的合成 ethyl(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（中間體G）把2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（G-1）(1.20 g, 2.54 mmol) 溶解於甲醇（12.0 mL）中，加入吡啶對甲苯磺酸鹽（1.28 g, 5.09 mmol），反應液於氮氣保護和65℃下攪拌4小時。反應完全後，直接濃縮得到棕色油狀物粗品，再經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5:1至1:1），得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（中間體G）(320 mg, 產率32.46%)。 LC-MS, M/Z (ESI):388.2 [M+H] ⁺.

製備例8：中間體H製備 5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡啶-2-酮（中間體H）的合成 5-(2,2-difluorocyclopropyl)-1H-pyridin-2-one（中間體H）中間體H的合成路線如下所示：

第一步：2-甲氧基-5-乙烯基吡啶（H-2）的合成 2-methoxy-5-vinylpyridine（H-2）把5-溴-2-甲氧基吡啶（H-1）(10.0 g, 53.2 mmol)和乙烯基三氟硼酸鉀 (14.3 g, 106 mmol)置於異丙醇 (100 mL)中，加入三乙胺(16.2 g, 160 mmol)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀 (1.56 g, 2.13 mmol)，反應液在氮氣保護下於100 ℃攪拌12 小時。反應結束後，將反應液緩慢倒入水（100 mL）中，用乙酸乙酯（50.0 mL）萃取，有機相依次用飽和用食鹽水(50 mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到粗品，經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=100:1至30:1）得到化合物2-甲氧基-5-乙烯基吡啶（H-2）(1.6 g, 產率22.26% )。 LC-MS, M/Z (ESI):136.3[M+H] ⁺.

第二步：5-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基吡啶（H-3）的合成 5-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-methoxypyridine（H-3）把2-甲氧基-5-乙烯基吡啶（H-2）(600 mg, 4.44 mmol) 溶解於四氫呋喃（12 mL）中，加入碘化鈉（1.40 g, 9.32 mmol）和三甲基(三氟甲基)矽烷(1.58 g, 11.1 mmol)，反應液置於氮氣氛圍中於65℃下攪拌6小時。反應完全後，直接過濾濃縮得到粗品，經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=20:1至5:1），得到化合物5-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基吡啶（H-3）(700 mg, 產率85.2% )。 LC-MS, M/Z (ESI):186.1 [M+H] ⁺.

第三步：5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡啶-2-酮（中間體H）的合成 5-(2,2-difluorocyclopropyl)-1H-pyridin-2-one（中間體H）把5-(2,2-二氟環丙基)-2-甲氧基吡啶（H-3）(700 mg, 3.78 mmol) 溶解於乙腈（14 mL）中，加入三甲基碘矽烷 (TMSI，983 mg, 4.91 mmol)，反應液置於氮氣氛圍於25℃下攪拌12小時。反應完全後，直接過濾濃縮得到紅色油狀物粗品，經柱層析純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（V/V）=50:1至10:1），得到粗品化合物5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡啶-2-酮（H）(260 mg)。 LC-MS, M/Z (ESI):172.0 [M+H] ⁺.

製備例9：中間體I的製備 3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體I）的合成 3-bromo-2-methyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（中間體I）中間體I的合成路線如下所示：

第一步：3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶（I-2）的合成 3-bromo-2-methyl-6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyridine（I-2）在氮氣氛圍下向含有3,6-二溴-2-甲基吡啶（B-1） (10.0 g, 39.8 mmol) 和四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃 (8.39 g，59.8 mmol) 的乙腈 (100 mL) 溶液中加入三乙胺 (12.1 g，119 mmol)，然後加入二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (559 mg，797 μmol) 和碘化亞銅 (403 mg, 2.12 mmol) ，反應液在25 ℃條件下攪拌10小時。將反應液進行過濾濃縮得到粗品，再經層析柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 100:1至5:1），得到化合物3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶(10.0 g, 產率80.8% )。 LC-MS, M/Z (ESI): 312.0 [M+H] ⁺.

第二步：3-溴-2-甲基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基甲矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶（I-3）的合成 3-bromo-2-methyl-6-(5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1-((trimethylsilyl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（I-3）在氮氣氛圍下向含有3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2-H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶（I-2）(5.00 g, 16.1 mmol) 和三甲基矽基甲基疊氮 (3.12 g, 24.1 mmol) 的四氫呋喃 (50.0 mL) 溶液中加入碘化亞銅 (306 mg, 1.61 mmol) 和五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II) (641 mg, 805 μmol)，反應液在50 ^oC條件下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水（50 mL）中，然後用乙酸乙酯（30.0 mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（50mL）洗滌和無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮得到粗品，粗品經層析柱分離純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 10:1 到3:1），得到化合物3-溴-2-甲基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基甲矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶（I-3）(5.28 g, 產率74.5%)。 LC-MS, M/Z (ESI): 441.1 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.89 - 7.93 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 5.23 - 5.35 (m, 2 H), 4.74 - 4.79 (m, 1 H), 3.85 - 3.97 (m, 3 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 1.67 - 1.83 (m, 2 H), 1.48 - 1.60 (m, 4 H), 0.20 - 0.24 (m, 9 H), 0.15 - 0.15 (m, 1 H).

第三步：3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體I）的合成 3-bromo-2-methyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridine（中間體I）向含有3-溴-2-甲基-6-(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1-((三甲基甲矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶（I-3）(3.00 g, 6.83 mmol)的四氫呋喃（15 mL）溶液中加入四丁基氟化銨 (1.00 M, 1.37 mL)，反應液在25 ^oC條件下攪拌0.5小時。反應結束後，將反應液倒入水（50.0 mL）中，然後用乙酸乙酯（30.0 mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（50.0 mL）洗滌和無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮得到粗品。粗品經層析柱分離（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 6:1 到2:1）得到化合物3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體I）(1.80 g, 產率71.8% )。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 5.32 (q, 2 H), 4.75 (t, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.88 (ddd, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 1.66 - 1.85 (m, 2 H), 1.58 - 1.63 (m, 2 H), 1.50 - 1.57 (m, 2 H).

製備例10：中間體J的製備 4-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶（中間體J）的合成 4-chloro-6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine（中間體J）中間體J合成路線如下所示：把4,6-二氯嘧啶(1.50 g, 10.1 mmol)和4-氟-1H-吡唑(910 mg, 10.6 mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入碳酸鉀(1.46 g, 10.6 ^mmol)，置換氮氣三次，反應液在25℃條件下攪拌12小時。反應結束後，將反應液緩慢倒入水（20 mL）中，用乙酸乙酯（45 mL）萃取，有機相用食鹽水(40 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗品化合物4-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶(1.20 g, 產率60.0%)備用，以便後續用於其它化合物的合成。 LC-MS, M/Z (ESI):199.1 [M+H] ⁺.

製備例11：中間體K的製備 (1R,3s,5S)-6,6-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己-3-胺鹽酸鹽（中間體K）的合成 (1R,3s,5S)-6,6-difluoro-N-methylbicyclo[3.1.0]hexan-3-amine hydrochloride（中間體K）中間體K的合成路線如下所示：

第一步：6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(K-2)的合成 methyl 6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate(K-2) 將環戊-3-烯-1-甲酸甲酯(K-1)(10.0 g, 79.3 mmol)溶解在四氫呋喃(100 mL)中，加入碘化鈉(6 g, 40.0 mmol)，再加入(三氟甲基)三甲基矽烷(28.2 g, 198.3 mmol)，回流反應過夜。反應結束後，反應液濃縮，殘留物溶於二氯甲烷(100 mL)，依次用硫代硫酸鈉溶液(0.1 M, 50 mL)洗滌、無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮, 粗品用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 49:1)，得到 (1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(K-2)(9.06 g，收率64.9%)。

第二步：(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(K-3)的合成 (1R,3s,5S)-6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid(K-3) 將(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸甲酯(K-2)(1.0 g, 5.7 mmol)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，加入氫氧化鋰(682.6 mg, 28.5 mmol)與水(5 mL)，再加入甲醇(5 mL)，室溫攪拌過夜。反應結束後，反應液減壓濃縮，殘留物中加入水(5 mL)，然後用稀鹽酸(2 mol/L)調節溶液pH至6，隨後用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到化合物(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(K-3)(0.8 g，產率87.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.46 (s, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 1H), 2.37 – 2.16 (m, 4H), 2.08 – 1.96 (m, 2H).

第三步：((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸三級丁酯（K-4） tert-butyl ((1R,3s,5S)-6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)carbamate（K-4）室溫下將化合物(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(K-3)(1.0 g，6.2 mmol)加入到無水三級丁醇(20 mL)中，然後加入三乙胺(935.0 mg, 9.3 mmol)，氮氣保護下加入疊氮磷酸二苯酯(2.1 g，7.4 mmol)，加完後室溫攪拌反應3小時，然後加熱到90℃並攪拌4小時。點板檢測反應完成後，旋蒸除去大部分溶劑，殘留油狀物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，並用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL×1)和飽和食鹽水(10 mL×1)洗滌, 有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經矽膠過柱(PE:EA(V/V) = 95:5）方法製備得((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸三級丁酯（K-4）(0.75g, 產率54%)。 LC-MS, M/Z (ESI): 234.1 [M-H] ⁺.

第四步：((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（K-5）的合成 tert-butyl ((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)(methyl)carbamate（K-5）室溫下將化合物((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己-3-基)氨基甲酸三級丁酯（K-4）(0.75 g, 3.2 mmol)加入到THF (10 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下分批加入氫化鈉(260 mg, 6.4 mmol)，加完後在0℃下攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷 (680 mg, 4.8 mmol)，加完後將反應混合物緩慢升溫到室溫並攪拌6小時，點板檢測反應完成後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中（30 mL），用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 95：5），得化合物((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（K-5）(0.45g，產率56.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI): 248.1 [M+H] ⁺.

第五步：(1R,3s,5S)-6,6-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己-3-胺鹽酸鹽（中間體K）的合成 (1R,3s,5S)-6,6-difluoro-N-methylbicyclo[3.1.0]hexan-3-amine hydrochloride（中間體K）室溫下將化合物((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（K-5）(0.45 g，1.8 mmol)加入到無水1,4-二氧六環(5 mL)中，然後滴加鹽酸的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L，5 mL)，室溫並攪拌2小時，旋蒸濃縮掉溶劑，乾燥後得化合物(1R,3s,5S)-6,6-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己-3-胺鹽酸鹽（中間體K）粗品備用，以便後續用於其它化合物的合成。

製備例12：中間體L的製備 (1R,5S,6r)-3,3-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-胺鹽酸鹽(中間體L)的合成 (1R,5S,6r)-3,3-difluoro-N-methylbicyclo[3.1.0]hexan-6-amine hydrochloride(中間體L) 中間體L的合成路線如下所示：

第一步：((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸三級丁酯（L-2）的合成 tert-butyl ((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)carbamate（L-2）室溫下將化合物(1R,5S)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸（L-1）(1.0 g，6.2 mmol)加入到無水三級丁醇 (20 mL)中，然後加入三乙胺 (935.0 mg, 9.3 mmol)，氮氣保護下加入疊氮磷酸二苯酯(2.1 g, 7.4 mmol)，加完後室溫攪拌反應3小時，然後加熱到90℃並攪拌4小時。點板檢測反應完成後，旋蒸除去大部分溶劑，殘留油狀物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，並依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL×1)和飽和食鹽水(10 mL×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 95:5），得化合物((1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸三級丁酯（L-2）(0.7 g, 產率50%)。 LC-MS, M/Z (ESI): 234.1 [M-H] ⁺

第二步：(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（L-3）的合成 tert-butyl ((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)(methyl)carbamate（L-3）的室溫下將化合物((1R，5S，6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸三級丁酯（L-2）(0.7 g，3.1 mmol)加入到THF(10 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下分批加入氫化鈉(250 mg，6.2 mmol)，加完後在0℃下攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷 (660 mg , 4.7 mmol)，加完後將反應混合物緩慢升溫到室溫並攪拌6小時。點板檢測反應完成後，將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中（30 mL），用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 95 : 5），得化合物(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（L-3）(0.51g, 產率66.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI): 248.1 [M+H] ⁺

第三步：(1R,5S,6r)-3,3-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-胺鹽酸鹽(中間體L)的合成 (1R,5S,6r)-3,3-difluoro-N-methylbicyclo[3.1.0]hexan-6-amine hydrochloride(中間體L) 室溫下將化合物(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲酸三級丁酯（L-3）(0.51 g，2.1 mmol) 加入到無水1,4-二氧六環(5 mL)中，然後滴加鹽酸的1,4-二氧六環溶液(4 mol/L, 5 mL)，室溫攪拌2小時,旋蒸濃縮掉溶劑，得化合物(1R,5S,6r)-3,3-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-胺鹽酸鹽(中間體L) (380 mg，粗品)備用，以便後續用於其它化合物的合成。

實施例1：化合物I-1的製備 (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-1） (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-1）化合物I-1的合成路線如下所示：

第一步：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（化合物I-1B） (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（化合物I-1B）把製備例1製備的2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A，68.3 mg, 334 μmol）溶於四氫呋喃（1 mL）中，加入(R)-2-(1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（100 mg, 267 μmol）（即為化合物I-1A，合成方法參照製備例7中的中間體G），在0 ℃滴加三級丁醇鉀（1 mol/L四氫呋喃溶液, 0.40 mL），升至25℃攪拌16小時。反應結束後加冰水（10 mL）淬滅，用乙酸乙酯(15 mL)萃取，然後用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，用薄層層析矽膠板分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=1:1）得到無色油狀物(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（即為化合物I-1B，113 mg，產率78%）。

第二步：(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-1） (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-1）把(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-1B）（100 mg, 185 μmol）溶於四氫呋喃（2 mL）中，加一水合氫氧化鋰(49.7 mg, 925 μmol)的水溶液（0.50 mL），25 ℃攪拌12 小時，加入稀鹽酸水溶液（1mol/L）調節pH至1左右，用乙酸乙酯（5 mL*3）萃取，合併有機相，然後依次用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，用製備高效液相色譜純化（色譜柱Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；溶劑：A=水+0.225體積%氨水（99%），B=乙腈；梯度：42%-72%，7 min），得到(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-1）(57 mg，產率60%）。 LC-MS, M/Z (ESI):514.2 [M+H] ⁺1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.87 - 2.84 (m, 4H), 2.81 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.41 (m, 5H), 2.41 - 2.39 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.75 (m, 3H), 1.23 – 1.76 (m, 1H).

實施例2：化合物I-2和I-2A的製備 1、2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-2）的合成 2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-2）化合物I-2的合成路線如下所示：把製備例3製備的2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（中間體C）(35.0 mg, 88.5 μmol)和製備例1製備的2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A）溶解於四氫呋喃（5 mL）中，氮氣保護下，於0℃條件下加入三級丁基醇鉀(29.8 mg，265 μmol)，加完後，反應液於25°C攪拌12小時。反應完全後，向反應液中緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液(1 mol/L)中，調節pH至1，用乙酸乙酯（10 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，用高效液相製備色譜純化（色譜柱Phenomenex luna C18 150*25mm* 10μm；流動相：溶劑A= 水+鹽酸（0.1%），B=乙腈；梯度：30%-60%，10 min），得到化合物2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-2）（12.0 mg）。 LC-MS, M/Z (ESI):564.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 4H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 1.85 - 1.63 (m, 1H), 1.30 (t, 3H). 2、化合物I-2A可參照I-2的合成路線制得： (S)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-2A） (S)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（I-2A）化合物I-2A的製備方法參見本實施例中的化合物I-2，其中將化合物I-2 合成過程中的「製備例3製備的中間體C」用「製備例6製備的中間體F」替換。LC-MS, M/Z (ESI):564.2 [M+H] ⁺.

實施例3：化合物I-3、I-3A和化合物I-3B的製備化合物I-3、I-3A和I-3B的合成路線如下所示：

第一步：2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-3）的合成 2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-3）把製備例3製備的2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（中間體C）(40.0 mg, 101 μmol)和製備例4製備的N-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺（中間體D）溶解於四氫呋喃（4 mL）中，氮氣保護下，於0℃下加入三級丁基醇鉀(34.0 mg, 303 μmol)，攪拌12 小時。反應完全後，向反應液緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液中，調節pH 至1，用乙酸乙酯（10 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，用高效液相製備色譜純化（色譜柱Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;流動相：溶劑A= 水+鹽酸（0.1%），B = 乙腈；梯度：25% - 55%，10 min）純化，得到化合物2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-3）(23 mg)。

第二步：(S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-3A）和(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸(I-3B)的製備 (S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid(I-3A) (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid(I-3B) 2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-3）經過超臨界流體色譜純化(色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流動相A：超臨界流體二氧化碳；流動相B:異丙醇（0.1%氨水）；30% 流動相B等度洗脫，流速：120g/min；檢測器：Waters 150 Preparative SFC system；柱溫：35℃；柱壓：100bar)，分別得到對映異構體I-3A和對映異構體I-3B。對映異構體I-3A：(S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（4.0 mg，產率19.1%， 100% ee，保留時間：t = 1.439min）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.01 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.72 - 4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (d, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 1.34 (t, 3H). LC-MS, M/Z (ESI):543.2 [M+H] ⁺. 對映異構體I-3B：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（5.0 mg，100% ee，保留時間：t = 1.711min）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.01 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.65 - 4.31 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 3H), 2.94 - 2.87 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.60 (d, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 1H), 1.34 (t, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 2H). LC-MS, M/Z (ESI):543.2 [M+H] ⁺.

實施例4：化合物I-4的製備 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-4）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-4）化合物I-4的合成路線如下所示：

第一步：2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4B）的合成 methyl 2-((3R)-1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3- triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-4B）把2-((3R)-哌啶-3-基)醋酸甲酯鹽酸鹽（I-4A）(609.56 mg, 3.15 mmol)、製備例2製備的3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體B）(1.00 g，2.62 mmol)、碳酸銫(2.56 g，7.87 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(240 mg, 262 μmol)和2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯(244 mg，524 μmol)溶解於1,4-二氧六環（30 mL）中，氮氣置換三次，於100℃條件下攪拌12小時。反應完後，直接過濾濃縮得到粗品，並經過柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯（V/V）=50 : 1至1 ：1），得到化合物2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4B）(1.01 g, 2.18 mmol)。 LC-MS, M/Z (ESI):458.4 [M+H] ⁺

第二步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）的合成 Methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-4C）在氮氣保護下，將2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4B）(1.00 g, 2.19 mmol)溶於三氟乙酸（10.0 mL）中攪拌2小時。反應完全後，直接濃縮得到棕色油狀物粗品(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）(816 mg，粗品)，直接用於下一步。

第三步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4D）的合成 methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-4D）把(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）(810 mg，2.17 mmol)和吡啶(514 mg，6.51 mmol)溶解於二氯甲烷（10.0 mL）中，氮氣保護和0℃下加入對硝基氯甲酸苯酯(874 mg，4.34 mmol)，於25℃攪拌2小時。反應完全後，將反應液緩慢加入到飽和碳酸鈉水溶液中，調節pH至7後，用乙酸乙酯（20.0 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，並經過柱層析（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 2：1）得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4D）(1.01 g)。 LC-MS, M/Z (ESI):539.3 [M+H] ⁺

第四步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4F）的合成 methyl-(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-4F）把(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4D）(1.00 g, 1.86 mmol)和3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽溶於四氫呋喃（10.0 mL）中，於室溫下加入二異丙基乙胺(959 mg, 7.43 mmol)，攪拌2小時。反應完後，向反應液緩慢加入飽和碳酸鈉水溶液中，調節pH至7後，用乙酸乙酯（30.0 ml）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，並經過柱層析（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 1：1）純化，得到化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4F）(950 mg)。 LC-MS, M/Z (ESI):521.3 [M+H] ⁺

第五步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-4）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-4）把(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4F）(950 mg，1.82 mmol)溶解於四氫呋喃（10 mL）和水（10 mL）中，並氮氣保護下，於0℃下加入一水合氫氧化鋰(765 mg，18.2 mmol)，於室溫下攪拌12小時。反應完全後，向反應液中緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液（1 mol/L）中，調節pH至1，用乙酸乙酯（10 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，再經柱層析（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 20：1至0 : 1）純化，得到(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-4）(330 mg, 產率35.7%)。 LC-MS, M/Z (ESI):507.3 [M+H] ⁺ ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.71 (brs, 2H), 4.53 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (brs, 3H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 8H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (brs, 2H), 2.07 (brs, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.26 (t, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 1H).

實施例5：化合物I-5的製備 (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（化合物I-5）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-5）目標化合物I-5的合成路線如下所示：把製備例7製備的 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（中間體G）(200 mg, 516 μmol) 溶解於四氫呋喃（1.0 mL）和 N, N-二甲基甲醯胺（1.0 mL）中，0 ℃保護下加入氫化鈉 (104 mg, 2.58 mmol, 60% purity)，25 ℃攪拌0.5小時。反應液冷至0℃，加入製備例1製備的2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A）(211 mg, 1.03 mmol)，65℃攪拌1小時。反應完全後，向反應液緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液（1 mol/L），調節pH至5，用乙酸乙酯（20 mL×3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗品用高效製備液相色譜純化（色譜柱: Phenomenex luna C18 150*25mm*5μm;溶劑A=水+0.1%甲酸，B=乙腈;梯度:38%-68%，10 min），得到化合物(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-5）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.45 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 6H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.15 (m, 1H).

實施例6：化合物I-6的製備 (S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-6） (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-6）目標化合物I-6的合成路線如下所示：

第一步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6A）的合成 (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-6A）室溫下將製備例6製備的化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)醋酸三級丁基酯（中間體F）(60.0 mg，0.13 mmol) 加入到二氯甲烷(2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入吡啶(31.5mg, 0.4 mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(80.4 mg，0.4 mmol)，然後緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，反應液濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6A）。 LC-MS, M/Z (ESI): 617.2 [M+H] ⁺.

第二步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6B）的合成 tert-butyl(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-6B）室溫下將化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6A）(50.0mg, 0.08 mmol) 加入到四氫呋喃 (2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(31.5mg, 0.24 mmol)和3-氟-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(24.6 mg, 0.16 mmol)，然後緩慢升至室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，反應液減壓濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10mL）稀釋，有機相依次用飽和氯化銨（5mL）和飽和食鹽水（5 mL）洗滌，有機相經乾燥濃縮得到粗品化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 593.2 [M+H] ⁺.

第三步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-6）和合成 (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-6）室溫下將粗品化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6B）(50.0 mg，0.08 mmol) 加入到二氯甲烷(2 mL)中，然後加入三氟乙酸(2 mL)，反應液於室溫 ^攪拌12小時。點板檢測反應完成後，減壓濃縮得到粗品，經柱層析矽膠過柱純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-6）。 LC-MS, M/Z (ESI): 537.4 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.99 (d, 1H), 7.38 (d,1H), 5.78 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.24 (dd, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 1H), 2.92 (dd, 2H), 2.83 (s, 3H),2.61 (d, 2H), 2.46 (dd, 4H), 2.34 (d, 2H), 2.13 (s, 4H), 1. ³²(t, 3H).

實施例7：化合物I-7的製備 (S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（化合物I-7） (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（化合物I-7）化合物I-7合成路線如下所示：

第一步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-7B）的合成 (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-7B）室溫下將實施例6製備的化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6A）(50.0 mg, 0.08 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(31.5mg, 0.24 mmol)和3-氟-N-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(22.6 mg, 0.16 mmol)，反應液緩慢升至室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相依次用飽和氯化銨（5 mL）和飽和食鹽水（5 mL）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗品化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-7B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 581.2 [M+H] ⁺.

第二步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-7）的合成 (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（I-7）室溫下將粗品化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-7B）(50.0 mg, 0.08 mmol) 加入到二氯甲烷(2 mL)中，然後加入三氟乙酸 (2 mL)，反應液於室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-7）。 LC-MS, M/Z (ESI): 525.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.07 – 7.97 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 5.68 (q, 2H), 5.18 – 4.71 (m, 2H), 4.17 (d, 3H), 3.29 (d, 2H), 3.15 – 2.94 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.63 (d, 3H), 2.38 (dd, 6H), 1.69 (dd, 1H), 1.35 (dd, 3H).

實施例8：目標化合物I-8的製備 (S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧基-5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-8） (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((2-oxo-5-(trifluoromethoxy)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-8）目標化合物I-8的合成路線如下所示：

第一步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8B）的合成 tert-butyl(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-8B）把製備例6製備的(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)醋酸三級丁基酯（中間體F）(60.0 mg, 133 μmol)溶解於二氯甲烷（10.0 mL）中，氮氣置換三次，在0℃下加入三乙胺(26.9 mg, 266 μmol)和甲基磺酸酐(27.8 mg, 159 μmol)，並於25℃條件下攪拌1小時。反應結束後加水（20 mL）淬滅，用二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8B）。 LC-MS, M/Z (ESI):530.1 [M+H] ⁺.

第二步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧代-5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8C）的合成 tert-butyl(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((2-oxo-5-(trifluoromethoxy)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-8C）把(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8B）(80.0 mg，151 μmol)、5-(三氟甲氧基)-1H-吡啶-2-酮(40.6 mg，227 μmol溶解於四氫呋喃(0.90 mL)和水(0.30 mL)中，加入碳酸鉀(41.7 mg，302 μmol)和四丁基氟化胺(1.00 M，1.51 μL)，氮氣置換三次，在100℃攪拌12小時。反應結束後加水（30 mL）淬滅，用乙酸乙酯(30.0 mL)萃取，然後用飽和食鹽水（20.0 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到黃色油狀物，其經反相製備純化（色譜柱: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流動相:溶劑A=水+0.1%甲酸，B=乙腈；梯度: 55%-85%,8.5min），凍乾得到化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧基5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8C）。 LC-MS, M/Z (ESI):613.1 [M+H] ⁺.

第三步：(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧基-5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-8）的合成 (S)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((2-oxo-5-(trifluoromethoxy)pyridin-1(2H)-yl)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（I-8）把(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧基5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-8C）(30.0 mg, 48.9 μmol)溶解於乙酸乙酯(1 mL)中，加入鹽酸/乙酸乙酯 (4.00 M, 36.7 μL)，氮氣置換三次，在25 ℃攪拌12 小時。反應結束後旋乾得到粗品，其經反相製備純化（色譜柱: YMC Triart C18 150*25mm*5um；流動相:溶劑A=水+0.1%鹽酸，B=乙腈；梯度: 30%-60%,10 min），凍乾得到化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧基-5-(三氟甲氧基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-8）。 LC-MS, M/Z (ESI):557.3 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.14 - 12.41 (m, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 3.19 - 3.26 (m, 2 H), 3.07 - 3.15 (m, 2 H), 2.85 (d, 2 H), 2.56 - 2.61 (m, 1 H), 2.35 (br s, 1 H), 2.23 - 2.30 (m, 1 H), 1.70 - 2.03 (m, 2 H), 1.20 (t, 3 H).

實施例9：目標化合物I-9的製備 (S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-9） (S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-9）目標化合物I-9的合成路線如下所示：

第一步：2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H- 1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-3B）的合成 tert-butyl2-((3S)-5,5-difluoro-1-(2-methyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-3B）在室溫下，向含有製備例9製備的3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶（中間體I）(200 mg，544 μmol)和(S)-2-(5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯鹽酸鹽（中間體E）(166 mg，707 μmol)的1,4-二氧六環（2 mL）溶液中加入碳酸銫(532 mg，1.63 mmol)、2-雙環己基膦-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯(50.8 mg，108 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀 (49.8 mg, 54.4 μmol)，將反應液在100℃下攪拌12小時。反應結束後，將反應液倒入水（10 mL）中，然後用乙酸乙酯（10.0 mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（10mL）洗滌和無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品。粗品經薄層色譜分離（石油醚：乙酸乙酯（V/V）= 3:1），得到化合物2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-9B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 522.4[M+H] ⁺ ⁺.

第二步：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-9C）的合成 (S)-2-(5,5-difluoro-1-(6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-9C）在室溫下，向含有2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-9B）(180 mg, 345 μmol)的二氯甲烷(1.0 mL)溶液加入三氟乙酸(1.0 mL)，將反應液在25℃下攪拌2小時。反應結束後，加水（10 mL）稀釋，二氯甲烷（5 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-9C）。 LC-MS, M/Z (ESI): 382.1[M+H] ⁺.

第三步：(S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-9）的合成 (S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（I-9）在0 ^oC下，向含有(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸(130 mg，340 μmol)的四氫呋喃（1.00 mL）溶液中加入三級丁醇鉀(191 mg，1.70 mmol)，將反應液在0℃下攪拌1小時。然後加入N-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲醯胺(73.3 mg，340 μmol)，將反應液在25℃下攪拌1小時。反應結束後，將反應液倒入水（10.0 mL）中，然後用乙酸乙酯（10.0 mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（10.0 mL）洗滌和無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮得到粗品。粗品經製備高效液相色譜純化（色譜柱: Phenomenex luna C18 150*25mm* 5um；溶劑A=水+0.1%鹽酸，B=乙腈；梯度:18%-48%，10 min），得到化合物(S)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（I-9）。 LC-MS, M/Z (ESI): 529.3[M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.04 (d, 1 H), 7.51 - 7.65 (m, 1 H), 5.60 - 5.78 (m, 2 H), 4.29 - 4.73 (m, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 3.36 - 3.44 (m, 3 H), 3.21 - 3.33 (m, 4 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.44 - 2.52 (m, 2 H), 2.28 - 2.42 (m, 1 H), 1.65 - 1.87 (m, 1 H).

實施例10：目標化合物I-10的製備 (S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-10）的合成 (S)-2-(5,5-difluoro-1-(6-(5-(((6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-10）目標化合物I-10合成路線如下所示

第一步：(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-10B）的合成 tert-butyl(S)-2-(5,5-difluoro-1-(6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-10B）向含有實施例9製備的2-((3S)-5,5-二氟-1-(2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-9B）(440 mg, 843 μmol)的乙醇（5.0 mL）溶液中加入吡啶對甲苯磺酸鹽(211 mg, 843 μmol)，將反應液在60℃下攪拌3小時。反應結束後，反應液濃縮得到粗品(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-10B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 438.2 [M+H] ⁺.

第二步：(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-9C）的合成 tert-butyl(S)-2-(5,5-difluoro-1-(6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-9C）在室溫下，向含有(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-10B）(330 mg，754 μmol)的二氯甲烷(2.00 mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6 mL)，將反應液在25 ^oC下攪拌2小時。反應結束後，加水（10 mL），二氯甲烷（5 mL×3）萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-9C）。 LC-MS, M/Z (ESI): 382.2 [M+H] ⁺.

第三步：(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-10）的合成 (S)-2-(5,5-difluoro-1-(6-(5-(((6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-methylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-10）在0℃下，向含有(S)-2-5,5-二氟-1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-9C）(200 mg，524 μmol) 的四氫呋喃（1 mL）溶液中加入三級丁醇鉀(176 mg，1.57 mmol)，反應液在0℃下攪拌1小時。然後加入4-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶(104 mg，524 μmol)，反應液在25 ^oC下攪拌1小時。反應結束後，將反應液倒入水（10.0 mL）中，然後用乙酸乙酯（10.0 mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液（10.0 mL）洗滌和無水硫酸鈉乾燥後，過濾濃縮得到粗品，再經製備高效液相色譜純化（色譜柱: Phenomenex luna C18 150*25mm* 5um；溶劑A=水+0.1%鹽酸，B=乙腈；梯度:25%-55%，10 min），得到化合物(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-10）。 LC-MS, M/Z (ESI): 544.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.81 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.16 (s, 3 H), 3.26 - 3.41 (m, 1 H), 3.00 - 3.21 (m, 2 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.33 (d, 2 H), 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 1.60 - 1.89 (m, 1 H).

實施例11：目標化合物I-11的製備 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-11）的合成 (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(((6-(4-fluoro-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-11）目標化合物I-11的合成路線如下所示：把實施例4中製備的(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）(150 mg, 402 μmol)溶解於四氫呋喃（1.5 mL)中，0℃於氮氣保護下加入三級丁醇鉀 (90.1 mg, 803 μmol)，反應液隨後升溫至25℃攪拌0.5小時，再冷至0℃，再加入4-氯-6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶(95.7 mg, 482 μmol)，升溫至25℃攪拌1小時。反應完全後，向反應液緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液（1mol/L），調節pH =2，用乙酸乙酯（20 mL）萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，再經製備高效液相色譜純化（色譜柱： Phenomenex luna C18 150*25mm* 5um；溶劑A=水+0.1%甲酸，B=乙腈；梯度:48%-78%，10 min），得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-11)（20.0 mg, 產率8.97%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.48 (t, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H).

實施例12：目標化合物I-12的製備 2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-12） 2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-12）化合物I-12的合成路線如下所示：

第一步：2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-12B）的合成 tert-butyl2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetate（I-12B）的合成室溫下將實施例6中製備的化合物(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-6A）(50.0 mg，0.08 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，反應液冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(31.5mg, 0.24 mmol)和1-(2,2-二氟環丙基)-N-甲基甲胺鹽酸鹽(25.1 mg，0.16 mmol)，反應液隨後緩慢升至室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10mL）稀釋，有機相依次用飽和氯化銨（5mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮得到粗品化合物2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-12B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 581.2 [M+H] ⁺.

第二步：2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-12）的合成 2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)-5,5-difluoropiperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-12）室溫下將粗品化合物2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸三級丁酯（I-12B）(50.0 mg，0.08 mmol) 加入到二氯甲烷(2 mL)中，然後加入三氟乙酸 (2 mL)，室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物2-((3S)-1-(6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-12）。 LC-MS, M/Z (ESI): 543.8 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.00 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.89 – 5.71 (m, 2H), 4.16(s, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.22 (d, 2H), 2.94 (ddd, 5H), 2.61 (d, 2H), 2.45 (d, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 1H), 1.77 (s, 2H),1.52 (d, 1H), 1.33 (t, 3H), 1.26 (d, 1H), 1.11 (s, 1H), 0.87 (s, 1H).

實施例13：目標化合物I-13的製備 (R)-2-(1-(5-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1H-1,2,3-三唑-4 –基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-13） (R)-2-(1-(5-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3-ethylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-13）目標化合物I-13的合成路線如下所示：

第一步：3-乙基吡𠯤-2-胺（I-13B）的合成 3-ethylpyrazin-2-amine（I-13B）將3-氯吡𠯤-2-胺(10 g, 77.2 mmol)溶解於N, N-二甲基甲醯胺(220 mL)，加入碳酸銫(75.45 g, 231.6 mmol)與1,1’-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(5.65 g, 7.7 mmol)，再加入三乙基硼的四氫呋喃溶液(116 mL, 1 M)，氬氣置換3次，氬氣保護下90℃反應過夜。反應結束後，冷卻至室溫，加水(200 mL)，乙酸乙酯萃取(200 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 2:1)，得到3-乙基吡𠯤-2-胺（I-13B）。 LC-MS, M/Z (ESI):124.1 [M+H] ⁺.

第二步：3-乙基-5-碘代吡𠯤-2-胺（I-13C）的合成 3-ethyl-5-iodopyrazin-2-amine（I-13C）將3-乙基吡𠯤-2-胺（I-13B）(2.1 g, 17.1 mmol)溶解於N, N-二甲基甲醯胺(75 mL)，加入N-碘代丁二醯亞胺(7.69 g, 34.2 mmol)，室溫反應過夜。反應結束後，加水(75 mL)，乙酸乙酯萃取(75 mL×3)，合併有機相，飽和硫代硫酸鈉溶液(100 mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 2:1)，得到化合物3-乙基-5-碘代吡𠯤-2-胺（I-13C）。 LC-MS, M/Z (ESI):250.2 [M+H] ⁺。

第三步：3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-胺（I-13D）的合成 3-ethyl-5-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyrazin-2-amine（I-13D）將3-乙基-5-碘代吡𠯤-2-胺（I-13C）(3.1 g，12.45 mmol)溶於乙腈(50 mL)，加入四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(2.09 g, 14.9 mmol)、三乙胺(3.78 g, 37.4 mmol)、碘化亞銅(118.6 mg, 0.6 mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(421 mg, 0.6 mmol)，氬氣置換3次，氬氣保護，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯（(V/V)）= 1:1)，得到淺黃色油狀3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-胺（I-13D）。 LC-MS, M/Z (ESI):262.2 [M+H] ⁺.

第四步：2-氯-3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤（I-13E）的合成 2-chloro-3-ethyl-5-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyrazine（I-13E）將3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-胺（I-13D）(2.8 g，10.7 mmol)溶於二氯乙烷(30 mL)，再加入亞硝酸異戊酯(3.76 g, 32.1 mmol)與氯化亞銅(5.3 g, 53.5 mmol)，室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)，得到黃色油狀2-氯-3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤（I-13E）。 LC-MS, M/Z (ESI):281.1 [M+H] ⁺.

第五步： 2-((3R)-1-(3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13F）的合成 ethyl-2-((3R)-1-(3-ethyl-5-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)pyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-13F）將2-氯-3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤（I-13E）(1.06 g, 3.78 mmol)溶於二甲基亞碸(10 mL)，加入(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(1.57 g, 7.56 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.47 g, 11.34 mmol)，80℃反應過夜。反應結束後，冷卻至室溫，加水(20 mL)，乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=1:1至1:2)，得到2-((3R)-1-(3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13F）。 LC-MS, M/Z (ESI): 416.3 [M+H] ⁺.

第六步：2-((3R)-1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13G）的合成 ethyl2-((3R)-1-(3-ethyl-5-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol -4-yl)pyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-13G）將2-((3R)-1-(3-乙基-5-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13F）(1.23 g, 2.96 mmol)溶於1,4-二氧六環(30 mL)，加入三甲基矽烷化重氮甲烷(1.01 g, 8.88 mmol)、五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II)(239.5 mg, 0.3 mmol)、碘化亞銅(57 mg, 0.3 mmol)，氬氣置換3次，氬氣保護，50 ℃反應過夜。反應結束後，濃縮，粗品加無水四氫呋喃(15 mL)，加入四丁基氟化銨(2.32 g, 8.88 mmol)，室溫反應2小時。反應結束後，濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 1:1-1:2)，得到2-((3R)-1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13G）。 LC-MS, M/Z (ESI): 473.3 [M+H] ⁺.

第七步：(R)-2-(1-(3-乙基-5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13H）的合成 ethyl (R)-2-(1-(3-ethyl-5-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyrazin-2-yl)piperidin -3-yl)acetate（I-13H）將2-((3R)-1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13G）(1.09 g, 2.3 mmol)溶於甲醇(20 ml)，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(1.16 g, 4.6 mmol)，50℃反應過夜。反應結束後，濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯（(V/V)） = 1:1-1:2) ，得(R)-2-(1-(3-乙基-5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13H）。 LC-MS, M/Z (ESI): 389.2[M+H] ⁺.

第八步：(R)-2-(1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13I）的合成 ethyl (R)-2-(1-(3-ethyl-5-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol -4-yl)pyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-13I）將(R)-2-(1-(3-乙基-5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13H）(0.82 g, 2.1 mmol)溶於二氯甲烷(20 ml)，加入吡啶 (0.83 g, 10.5 mmol)，再加入4-硝基苯基碳氯化物(1.27 g, 6.3 mmol)，氬氣保護，室溫反應2小時。反應結束後，濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1-1:2)，得(R)-2-(1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13I）。 LC-MS, M/Z (ESI): 554.2[M+H] ⁺.

第九步：(R)-2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13J）的合成 ethyl (R)-2-(1-(5-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)-3-ethylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-13J）將(R)-2-(1-(3-乙基-5-(1-甲基-5-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13I）(0.3 g, 0.54 mmol)溶於四氫呋喃(15 ml)，加入N,N-二異丙基乙胺 (0.28 g, 2.16 mmol)，再加3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(0.17 g, 1.08 mmol)，，室溫反應2小時。反應結束後，濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1-1:2)，得(R)-2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13J）。 LC-MS, M/Z (ESI): 536.2[M+H] ⁺.

第十步：(R) -2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸（I-13）的合成 (R)-2-(1-(5-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3-ethylpyrazin-2-yl)piperidin-3-yl)acetic acid 將(R)-2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-13J）(0.26 g, 0.49 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)與甲醇(3 mL)，再加入水(2 mL)，加入氫氧化鋰(58.7 mg, 2.16 mmol)，室溫反應過夜。反應結束後，稀鹽酸調節pH至6，加水(5 mL)。乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化二氯甲烷:甲醇=10:1)，得(R) -2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸（I-13）。 LC-MS, M/Z (ESI):508.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶) δ 8.68 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.50 (d, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.86 – 2.60 (m, 10H), 2.60 – 2.53 (m, 1H), 2.30 – 2.16 (m, 2H), 2.06 (d, 1H), 1.72 (ddd, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.23 – 1.12 (m, 1H).

實施例14：化合物I-14的製備 2-((R)-1-(6-(((((5-(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-14） 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-14）化合物I-14合成路線如下所示：

第一步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14B）的合成 ethyl (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol -4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-14B）的合成室溫下將製備例7製備的化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（中間體G）(65.0 mg, 0.17 mmol)加入到二氯甲烷(2 mL)中，反應液冷卻到0℃，氮氣保護下加入吡啶(31.5 mg, 0.4 mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(80.4 mg, 0.4 mmol)，然後緩慢升至室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 553.2 [M+H] ⁺.

第二步：2-((R)-1-(6-(5-(1R,S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14C）的合成 ethyl 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)(methyl)carbamoyl)oxy) methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-14C）室溫下將化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14B）(50.0 mg, 0.08 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(31.5mg, 0.24 mmol)和（1R，5S，6r）-3,3-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己烷-6-胺鹽酸鹽（中間體L）(24.6 mg, 0.16 mmol)，然後緩慢升至室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，依次用飽和氯化銨（5mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品化合物2-((R)-1-(6-(5-(1R,S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14C）。 LC-MS, M/Z (ESI): 561.2 [M+H] ⁺.

第三步：2-((R)-1-(6-(((((5-(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-14）的合成 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,5S,6r)-3,3-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-14）室溫下將粗品化合物2-((R)-1-(6-(5-(1R,S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14C）(50.0 mg, 0.08 mmol)加入到四氫呋喃/甲醇/水(2mL/1mL/0.5mL)中，然後加入氫氧化鋰一水合物(11.0mg，0.24 mmol)，室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物2-((R)-1-(6-(((((5-(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-14）。 LC-MS, M/Z (ESI): 533.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.95 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.15 (s,3H), 3.15 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.93 – 2.76 (m, 5H), 2.66 (dd,1H), 2.52 – 2.10 (m, 7H), 1.95 – 1.71 (m, 4H), 1.48 (s, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.26 – 1.15 (m, 1H).

實施例15：化合物I-15的製備 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-15） (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-15）化合物I-15合成路線如下所示：

第一步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-15B）的合成 ethyl (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy) methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-15B）室溫下將實施例14中製備的化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14B）(80.0 mg, 0.14 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(56.0 mg，0.42 mmol)和3-氟-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(50.0 mg, 0.28 mmol)，然後緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相用飽和氯化銨（5 mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品化合物化合物I-15B。 LC-MS, M/Z (ESI): 529.2 [M+H] ⁺.

第二步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-15）的合成 (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-15）室溫下將粗品化合物（R）-2-（1-（2-乙基-6-（5-（（（（3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基）（甲基）氨基甲醯基）氧基）甲基）-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基）吡啶-3-基）哌啶-3-基）乙酸乙酯（I-15B）(80.0mg, 0.14 mmol)加入到四氫呋喃/甲醇/水(2mL/1mL/0.5mL)中，然後加入氫氧化鋰一水合物 (18.0 mg, 0.42 mmol), 反應液於室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-15）。 LC-MS, M/Z (ESI): 501.6 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.95 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.14 (s,3H), 3.15 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.94 – 2.77 (m, 5H), 2.68 (dd, 1H), 2.44 (dd, 2H), 2.40 – 2.35 (m, 2H), 2.33 – 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (dt, 1H), 1.84 – 1.73 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 1.27 – 1.14 (m, 2H).

實施例16：目標化合物I-16的製備 2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H- -1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-16）的合成 2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-16）目標化合物I-16的合成路線如下所示：

第一步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16B）的合成 methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-16B）把實施例4中製備的(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）(30.0 mg，80.3 μmol)溶解於二氯甲烷（1 mL）中，氮氣保護下，加入甲磺酸酐(16.7 mg, 96.4 μmol)和三乙胺(16.2 mg, 160 μmol)，於25℃下攪拌2小時。反應完全後，將反應液倒入冰水（5 mL）中，二氯甲烷（15 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16B）。 LC-MS, M/Z (ESI):452.4 [M+H] ⁺.

第二步：2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16C）的合成 Methyl-2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-16C）把 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲磺醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16B）(30.0 mg, 66.4 μmol)、製備例8製備的5-(2,2-二氟環丙基)-1H-吡啶-2-酮（中間體H）(22.7 mg，132 μmol)、碳酸鉀(18.36 mg, 132.88 μmol)和四丁基氟化氨(173 μg，6.64 μmol)溶解甲苯（1 mL）和水(0.3 mL)中，氮氣保護下，加入甲磺酸酐(16.7 mg, 96.4 μmol)和三乙胺(16.2 mg，160 μmol)，反應液於100℃下攪拌16小時。反應完全後，將反應液倒入冰水（5 mL）中，二氯甲烷（15 mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到棕色的油狀物，經製備矽膠板純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）= 2 : 1），得到化合物2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16C）。 LC-MS, M/Z (ESI):527.1 [M+H] ⁺.

第三步：2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H- -1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-16）的合成 2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-difluorocyclopropyl)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-16）把2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H- -1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-16C）(10.0 mg，18.9 μmol)溶解於四氫呋喃（1 mL）和水(0.25 mL)中，0℃下加入一水氫氧化鋰 (3.98 mg，94.95 μmol)，反應液於25℃攪拌12小時。反應完全後，向反應液中緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液（1 mol/L），調節pH至4，用乙酸乙酯萃取（20 mL×3），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，經高效液相色譜純化（色譜柱: YMC Triart C18 150*25mm*5um；流動相:溶劑A=水+0.1%甲酸，B=乙腈；梯度: 47%-77%,8.5min），得到化合物2-((3R)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H- -1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-16）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.86 (d, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.87- 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 2H), 2.26 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.82 - 1.79 (m, 3H), 1.61 - 1.71 (m, 1H), 1.41 - 1.48 (m, 1H), 1.24 - 1.20 (m, 5H).

實施例17：化合物I-17的製備 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-17） 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-17）化合物I-17合成路線如下所示：

第一步：2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-17B）的合成 ethyl 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)(methyl)carbamoyl)oxy) methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-17B）室溫下將實施例14中製備的化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-14B）(50.0mg，0.08 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，反應液冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙基胺(31.5mg，0.24 mmol)和製備例11製備的(1R,3s,5S）-6,6-二氟-N-甲基雙環[3.1.0]己-3-胺鹽酸鹽（中間體K）(24.6 mg, 0.16 mmol)，然後緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10mL）稀釋，有機相用飽和氯化銨（5mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，有機相經乾燥濃縮得到粗品化合物2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-17B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 561.2 [M+H] ⁺.

第二步：2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-17）的合成 2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-difluorobicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-17）室溫下將粗品化合物2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-17B）(50.0 mg，0.08 mmol)加入到四氫呋喃/甲醇/水 (2mL/1mL/0.5mL)中，然後加入氫氧化鋰一水合物 (11.0 mg, 0.24 mmol),室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，減壓濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1），得化合物2-((R)-1-(6-(5-(((((1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-17）。 LC-MS, M/Z (ESI): 533.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ7.95 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.14 (s, 3H),3.15 (d, 1H), 3.01 (d, 1H), 2.87 (d, 2H), 2.79 – 2.61 (m, 4H), 2.50 –2.25 (m, 4H), 1.99 (dd, 7H), 1.78 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.22 (s,1H).

實施例18：化合物I-18的製備 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-18） (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-18）化合物I-18合成路線如下所示：

第一步：3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶（I-18B）的合成 3,6-dibromo-2-(trifluoromethyl)pyridine（I-18B）室溫下將化合物5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺（I-18A）(5.0 g，20.8 mmol)加入到HBr水溶液(50 mL，40%wt)中，然後冷卻到0℃，緩慢滴加液溴(9.98 g，62.4 mmol)和亞硝酸鈉(3.59 g, 52.0 mmol)的水溶液（30 mL），然後在0℃條件下攪拌2小時。點板檢測反應完成後，向反應液中加入乙酸乙酯（100 mL），分液後有機相用飽和食鹽水（30 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化（石油醚：乙酸乙酯(V/V)=0-10%）得到化合物3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶（I-18B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 304.2 [M+H] ⁺.

第二步：3-溴-6-(3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18C）的合成 3-bromo-6-(3-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)prop-1-yn-1-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine（I-18C）室溫下將化合物3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶（I-18B）(1.9 g, 6.2 mmol)加入到無水乙腈(30 mL)中，然後在氮氣保護下加入2-(丙-2-炔-1-基氧基)四氫-2H-吡喃(1.74 g，12.5 mmol)，碘化亞銅(59.0 mg，0.31 mmol)，三乙胺(1.88 g，18.6 mmol)和雙三苯基磷二氯化鈀(218.0mg，0.31 mmol)，反應液在氮氣保護下於室溫攪拌16小時。點板檢測反應完成後，反應液濃縮得到粗品，經矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯(V/V)= 0-10%）得到化合物3-溴-6-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18C）。 LC-MS, M/Z (ESI): 364.2 [M+H] ⁺.

第三步：3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18D）的合成 3-bromo-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine（I-18D）氮氣保護下，室溫將化合物3-溴-6-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18C）(1.1 g，3.02 mmol)溶於無水1,4-二氧六環(20 mL)，然後加入三甲基矽基甲基疊氮化物 (779.2 mg, 6.04 mmol)、碘化亞銅(30.0 mg, 0.15 mmol)和五甲基環戊二烯基雙(三苯基膦)氯化釕(II) (120.0 mg, 0.15 mmol)，反應液在氮氣保護下於50°C下攪拌反應16小時。反應液冷至室溫，減壓濃縮，得到的殘留物溶於四氫呋喃（20 mL）中，向混合物中加入四丁基氟化胺(2.37g, 9.06 mmol)，室溫下攪拌2小時。點板檢測反應完成後，減壓濃縮除去溶劑，殘留油狀物經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 3:1），得到化合物3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18D）。 LC-MS, M/Z (ESI): 421.2 [M+H] ⁺.

第四步：2-((3R)-1-(6-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18E）的合成 ethyl 2-((3R)-1-(6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl) -2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-18E）氮氣保護下，室溫將化合物3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶（I-18D）(1.1 g，2.6 mmol)、(R)-2-(哌啶-3-基)乙酸乙酯(1.27 g，3.92 mmol)、碳酸銫(2.54 g，7.8 mmol)、2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(140 mg，0.3 mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(270.0 mg，0.3 mmol)加入到無水1,4-二氧六環(30 mL)中，反應液於氮氣保護下加熱至120℃並攪拌16小時。點板檢測反應完成後，減壓濃縮除去溶劑，殘留物經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 3:1）純化得到化合物2-((3R)-1-(6-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18E）。 LC-MS, M/Z (ESI): 512.2[M+H] ⁺.

第五步：(R)-2-(1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18F）的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin -3-yl)piperidin-3-yl)acetate 室溫下將化合物2-((3R)-1-(6-(1-甲基-5-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18E）(740 mg，1.45 mmol)加入到甲醇(10 mL)中，然後加入對甲苯磺酸吡啶(1.09 g，4.35mmol)，反應液加熱到60℃攪拌3小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18F）。 LC-MS, M/Z (ESI): 428.4 [M+H] ⁺.

第六步：(R)-2-(1-(6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18G）的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(1-methyl-5-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2- (trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-18G）室溫下將化合物(R)-2-(1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18F）(550.0 mg，1.29 mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，反應液冷卻到0℃，氮氣保護下加入吡啶(407.0mg，5.15 mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(522.6mg，2.6mmol)，反應液緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(R)-2-(1-(6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18G）。 LC-MS, M/Z (ESI): 593.2 [M+H] ⁺.

第七步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18H）的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H- 1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-18H）室溫下將化合物(R)-2-(1-(6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18G）(150.0 mg，0.25 mmol)加入到四氫呋喃(5 mL)中，反應液冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(96.7 mg，0.75 mmol)和3,3-二氟-N-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽(78.5mg，0.50mmol)，然後緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相依次用飽和氯化銨（5 mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18H）。 LC-MS, M/Z (ESI): 575.2 [M+H] ⁺.

第八步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-18）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-18）室溫下將粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18H）(120.0 mg，0.21 mmol)加入到四氫呋喃/甲醇/水(2mL/1mL/0.5mL)中，然後加入氫氧化鋰一水合物(15.0 mg，0.36 mmol)，反應液置於室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-18）。 LC-MS, M/Z (ESI): 547.1 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.33 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.18 (s,3H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.88 – 2.76 (m, 4H), 2.72 – 2.50 (m, 3H), 2.47 –2.27 (m, 3H), 1.95 – 1.64 (m, 4H), 1.38 – 1.13 (m, 2H).

實施例19：化合物I-19的製備 (R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-19）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-19）化合物I-19合成路線如下所示：

第一步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-19B）的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1- methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-19B）室溫下將實施例18中製備的化合物(R)-2-(1-(6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18G）(80.0 mg，0.14 mmol)加入到四氫呋喃(2 mL)中，然後冷卻到0℃，氮氣保護下加入二異丙基乙胺(56.0 mg，0.42 mmol)和3-氟-N-甲基雙環[1.1.1]戊烷-1-胺鹽酸鹽(50.0 mg, 0.28 mmol)，反應液緩慢升溫到室溫並攪拌2小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，粗品用乙酸乙酯（10 mL）稀釋，有機相用飽和氯化銨（5mL）和飽和食鹽水（5mL）洗滌，再經無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-19B）。 LC-MS, M/Z (ESI): 569.2 [M+H] ⁺.

第二步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-19）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3-fluorobicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-19）室溫下將粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-19B）(80.0 mg，0.14 mmol)加入到四氫呋喃/甲醇/水(2mL/1mL/0.5mL)中，然後加入氫氧化鋰一水合物 (18.0mg，0.42 mmol)，然後室溫攪拌12小時。點板檢測反應完成後，濃縮得到粗品，經柱層析矽膠過柱純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V) = 5:1），得化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-19）。 LC-MS, M/Z (ESI): 541.5 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.32 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.19 (d, 1H), 3.09 – 3.00 (m, 1H), 2.90 – 2.73 (m, 4H), 2.60 (dd, 1H),2.47 – 2.27 (m, 5H), 2.12 (s, 2H), 1.92 – 1.86 (m, 1H), 1.84 – 1.72 (m, 2H), 1.37 – 1.18 (m, 3H).

實施例20：目標化合物I-20的製備 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-20） (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-20）目標化合物I-20的合成路線如下所示：

第一步：(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20B）的合成 (1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)methanol（I-20B）把(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20A）(5.0 g，26.2 mmol)、醋酸鈀(588 mg，2.62 mmol)和二環己基-[2-(2,6-二甲氧苯基)苯基]磷烷(2.15 g，5.23 mmol)溶解於1,4-二氧六環（100 mL）中，再加入三乙胺（7.95 g，78.5 mmol，10.9 mL）和4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環（20.1 g，157 mmol，22.8 mL），置換氮氣三次，反應液於75℃下攪拌1小時。反應結束後，加水（100 mL）稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到粗品，用柱層析分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=100:1至1:1），得到化合物(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20B）。 LC-MS, M/Z (ESI):239.0[M+H] ⁺.

第二步：(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20C）的合成 (4-(5-bromo-6-ethylpyridin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methanol（I-20C）把(1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二㗁硼戊環-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20B）(258 mg, 480 μmol)和3,6-二溴-2-乙基-吡啶(4.45 g, 16.80 mmol)溶解於1,4-二氧六環(10.0 mL)和水（2.0 mL）中，再加入碳酸鈉（2.67 g，25.2 mmol）和四三苯基膦鈀(971 mg，840 μmol)，反應溫度保持80℃攪拌1小時。反應結束後，加水（10 mL）稀釋，並用乙酸乙酯(45 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到粗品用柱層析分離純化（石油醚:乙酸乙酯（V/V）=100:1至1:1），得到化合物(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20C）。

第三步：3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶（I-20D）的合成 3-bromo-2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-pyrazol-4-yl)pyridine（I-20D）把(4-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇（I-20C）(800 mg，2.70 mmol)溶解於二氯甲烷（8.00 mL）中，加入對甲苯磺酸 (93.0 mg，540 μmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(454 mg，5.40 mmol)，氮氣置換三次，反應液於25℃攪拌12 小時。反應結束後加水（5 mL）淬滅，用二氯甲烷(45 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水（10 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到化合物3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶（I-20D）。 LC-MS, M/Z (ESI):380.0 [M+H] ⁺.

第四步：2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20E）的合成 ethyl 2-((3R)-1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)methyl)-1H-pyrazol -4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-20E）把3-溴-2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧代)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶（I-20D）(320 mg，841 μmol)、2-[(3R)-3-哌啶基]醋酸乙酯（457 mg，1.26 mmol）和碳酸銫(823 mg，2.52 mmol)溶於1,4-二氧六環（5.00 mL）中，加入二環己基 (2',6'-二異丙氧基-[1,1'-二聯苯]-3-基)膦(78.5 mg, 168 μmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀 (77.1 mg，84.2 μmol)，反應液於氮氣氛圍下在100℃攪拌12小時。反應結束後加水（40 mL）淬滅，用二氯甲烷(30.0 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水（50.0 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，得到殘留物經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5:1至1:1），得到粗品化合物2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20E）。 LC-MS, M/Z (ESI):471.3 [M+H] ⁺.

第五步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-yl)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20F）的合成 ethyl (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(hydroxymethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin -3-yl)acetate（I-20F）把2-((3R)-1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20E）(250 mg, 531 μmol)溶解於二氯甲烷（5.00 mL）中，加入吡啶對甲苯磺酸鹽(267 mg，1.06 mmol)，65℃下攪拌12小時。反應完全後，反應液直接減壓濃縮，得到殘留物經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=5:1至1:1），得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-yl)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20F）。 LC-MS, M/Z (ESI):398.2 [M+H] ⁺.

第六步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20G）的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-20G）把(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-yl)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20F）(145 mg，375 μmol)溶解於四氫呋喃（1 mL）中，0℃加入三級丁醇鉀(211 mg，1.88 mmol)，25 ^oC下攪拌0.5小時後，加入N-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基-咪唑-1-甲醯胺（161 mg，751 μmol），25℃下繼續攪拌2小時。反應結束後加1M鹽酸水溶液（40 mL）淬滅，用二氯甲烷(60.0 mL)萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20G）。 LC-MS, M/Z (ESI):534.3 [M+H] ⁺.

第七步：(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-20）的合成 (R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)carbamoyl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-ethylpyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-20）把(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-20G）(200 mg, 375 μmol)和一水合氫氧化鋰（157 mg, 3.75 mmol）溶解於四氫呋喃（4 mL）和水(1 mL)中，30 ℃下攪拌12小時。反應完全後，加1M鹽酸水溶液(40.0 mL)淬滅，水相pH調至中性，用乙酸乙酯（50 mL）萃取，然後用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，用製備高效液相色譜（柱子Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；溶劑：A = 水（FA），B = 乙腈；梯度：18%-48%，10 min）純化，得到化合物(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-20）。 LC-MS, M/Z (ESI): 506.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.79 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.75 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (br s, 3H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (t, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.33 (t, 3H), 1.25 - 1.19 (m, 1H) .

實施例21：目標化合物I-21的製備 (R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-21）的合成 (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((4-((trifluoromethoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-21）目標化合物I-21的合成路線如下所示：

第一步：4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-(甲巰基)嘧啶（I-21B）的合成 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-(methylthio)pyrimidine（I-21B）把(2-(甲巰基)嘧啶-4-基)甲醇（I-21A）(1.00 g, 6.40 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(156 mg，1.28 mmol)和咪唑(653 mg, 9.60 mmol)溶於二氯甲烷(10.0 mL)中，置換氮氣三次，分批次加入三級丁基二甲基氯矽烷(1.25 g，8.32 mmol)，反應液在25℃下攪拌2小時。反應結束後，將反應液緩慢倒入水（20 mL）中，用二氯甲烷（15 mL×3）萃取，有機相用食鹽水(40 mL)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，再經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=100:1至5:1），得到4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-(甲巰基)嘧啶（I-21B）。 LC-MS, M/Z (ESI):271.3 [M+H] ⁺.

第二步：4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲磺醯嘧啶（I-21C）的合成 4-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine（I-21C）把4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-(甲巰基)嘧啶（I-21B）(1.65 g，6.10 mmol)溶解於二氯甲烷（17.0 mL）中，於氮氣保護和0℃下分批次加入間氯過氧苯甲酸(3.95 g，18.3 mmol，80%純度)，加完後於室溫下攪拌2小時。反應完全後，將反應液倒入冰的飽和亞硫酸鈉水溶液（10 mL）中，分液，二氯甲烷（15 mL）萃取，再用飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL）洗滌。有機相乾燥濃縮得到無色油狀物，經柱層析純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯(V/V)=100:1至3:1），得到4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲磺醯嘧啶（I-21C）。 LC-MS, M/Z (ESI):303.4 [M+H] ⁺.

第三步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(羥甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21D）的合成 Methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(((4-(hydroxymethyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-21D）把實施例4製備的(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-4C）(100 mg，267 μmol)溶解於四氫呋喃（5 mL）中，於氮氣保護和0℃下加入三級丁醇鉀(60.1 mg，535 μmol)，攪拌1小時。再向反應液中加入4-(((三級-丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲磺醯嘧啶（I-21C）(121.49 mg，401.66 μmol)，於室溫攪拌1小時。反應完全後，將反應液倒入冰的飽和氯化銨水溶液（10 mL）中，乙酸乙酯（15 mL×3）萃取。有機相乾燥濃縮得到棕色油狀物，經製備薄層矽膠板純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯(V/V) = 1:2）純化，得到(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(羥甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21D）。 LC-MS, M/Z (ESI):482.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.48 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 2H), 4.72 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 3H).

第四步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(碘甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21E）的合成 methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(((4-(iodomethyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-21E）把咪唑(28.2 mg，415 μmol)和三苯基氧磷(65.3 mg，249 μmol)溶解於二氯甲烷（1 mL）中，於氮氣保護和0℃下，加入碘單質(63.2 mg，249 μmol)，反應液攪拌0.5小時。再向其中滴加(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(羥甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21E）(100 mg, 207 μmol)的四氫呋喃溶液（1 mL）。反應完全後，反應液濃縮，粗品經製備薄層矽膠板純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）=1:1），得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(碘甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21E）。 LC-MS, M/Z (ESI):592.2 [M+H] ⁺.

第五步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21F）的合成 Methyl-(R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((4-((trifluoromethoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate（I-21F）把氟化銀(27.8 mg，219 μmol)溶解於乙腈（5 mL）中，於氮氣保護和-20℃下，加入三氟甲基磺酸三氟甲酯(55.3 mg, 253 μmol)，攪拌1小時。再向反應液中加入(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(碘甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21E）(100 mg, 169 μmol)和乙腈（5 mL）混合溶液。室溫下反應24小時。反應完全後，直接過濾濃縮得到粗品，經製備薄層矽膠板純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯（V/V）= 2 : 1），得到化合物(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21F）。 LC-MS, M/Z (ESI):550.3 [M+H] ⁺.

第六步：(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-21）的合成 (R)-2-(1-(2-ethyl-6-(1-methyl-5-(((4-((trifluoromethoxy)methyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（I-21）把(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸甲酯（I-21F）(5.00 mg，9.10 μmol)溶解於四氫呋喃（1 mL)中，0℃保護下加入氫氧化鋰 (2.18 mg，90.9 μmol) ，25℃攪拌13小時。反應完全後，將反應液緩慢加入冰的稀鹽酸水溶液中，調節pH 至2，用乙酸乙酯（10 mL）萃取三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，直接濃縮得到粗品，再經製備高效液相色譜純化（色譜柱: Waters Xbridge 150*25mm* 5um;流動相: 溶劑A=水+碳酸氫銨,B=乙腈;梯度:15%-45%,9 min），得到(R)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((4-((三氟甲氧基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（I-21F）。 LC-MS, M/Z (ESI):536.0 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.50 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 3H) .

實施例22：目標化合物I-22的製備 (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基))嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸（目標化合物I-22）的合成 ( R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid（目標化合物I-22）目標化合物I-22的合成路線如下所示：

第一步：( R)-2-(1-(6-(5-((4-(3,3-二氟環丁基))嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基- 1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(I-22A)的合成 ethyl (R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1H-1,2,3- triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetate(I-22A) 將實施例18中製備的化合物(R)-2-(1-(6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯（I-18F）(230 mg，0.54 mmol)、2-氯-4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶（中間體A）(164 mg, 0.82 mmol)和活化後的4Å分子篩混合，並加入無水四氫呋喃(5 mL)，隨後滴加三級丁醇鉀的四氫呋喃溶液 (1 mol/L，1.1 mL)，反應液於室溫攪拌1 h。反應結束後，反應液濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化(二氯甲烷:甲醇（(V/V)=30：1)，得化合物( R)-2-(1-(6-(5-((4-(3,3-二氟環丁基))嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基- 1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(I-22A)。 LC-MS, M/Z (ESI):596.2 [M+H] ⁺.

第二步：( R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基))嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸(I-22)的合成 ( R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-difluorocyclobutyl)pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)-1-methyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl)piperidin-3-yl)acetic acid(I-22) 將( R)-2-(1-(6-(5-((4-(3,3-二氟環丁基))嘧啶-2-基)氧基)甲基)-1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸乙酯(I-22A) (0.26 g，0.44 mmol)溶於四氫呋喃(3 mL)、甲醇(3 mL)和水(3 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(42 mg，1.76 mmol)，反應液置於室溫反應過夜。反應結束後，加水(5 mL)稀釋，用稀鹽酸（1mol/L）調節反應液pH至4。乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，粗品用矽膠色譜柱純化（二氯甲烷:甲醇（V/V）= 10:1），得化合物(R)-2-(1-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-乙基吡𠯤-2-基)哌啶-3-基)乙酸(I-22)。 LC-MS, M/Z (ESI):568.2 [M+H] ⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.43 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.35 – 3.24 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.05 – 2.98 (m, 1H), 2.89 – 2.74 (m, 5H), 2.58 (dd, 1H), 2.45 – 2.34 (m, 2H), 2.32 – 2.25 (m, 1H), 1.91 – 1.84 (m, 1H), 1.82 – 1.68 (m, 3H).

實施例23：目標化合物I-23~ I-49 1、化合物I-23~ I-26、以及化合物I-49的製備參照本發明實施例2的化合物I-2的合成，並對合成的化合物I-23~ I-26以及I-49進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-23~ I-26以及I-49，其中化合物I-23~ I-26以及I-49的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS	結構	命名及LC-MS
	(S)-2-(1-(2-ethyl-6-(5-(((4-(3-氟環丁基)嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基) 乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):546.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(1-氟環丁基)嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):546.2 [M+H] ⁺
	(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((4-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基) 嘧啶-2-基) 氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基) 吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):558.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):550.2 [M+H] ⁺
	2-((3S)-1-(6-(5-(((4-(2,2-二氟環丁基)嘧啶-2-基)氧)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):564.2 [M+H] ⁺

2、化合物I-27~I-29的製備參照本發明實施例1的化合物I-1的合成，並對合成的化合物I-27~I-29進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-27~I-29，其中化合物I-27~I-29的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS	結構	命名及LC-MS
	(R)-2-(1-(6-(5-(((4-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):528.3 [M+H] ⁺		(R)-2-(1-(2-乙基-6-(5-(((6-(5-氟-1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基) 吡啶-3-基) 哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):522.2 [M+H] ⁺
	(R)-2-(1-(6-(5-(((6-(3,3-二氟環丁基) 嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):514.2 [M+H] ⁺

3、化合物I-30的製備參照本發明實施例4的化合物I-4的合成，並對合成的化合物I-30進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-30，化合物I-30的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS
	(R)-2-(1-(6-(5-((((3,3-二氟環丁基) (甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):493.2 [M+H] ⁺

4、化合物I-31~I-36的製備參照本發明實施例6的化合物I-6的合成，並對合成的化合物I-31~I-36進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-31~I-36，其中化合物I-31~I-36的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS	結構	命名及LC-MS
	2-((3S)-1-(6-(5-((((2,2-二氟環丁基)(甲基)氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):543.2 [M+H] ⁺		2-((3S)-1-(6-(5-((((2,2-二氟環丙基) (甲基)氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基) 乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):529.2 [M+H] ⁺
	(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((((1-氟環丁基)(甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):539.3 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(6-(5-(((((3,3-二氟環丁基)甲基)(甲基)氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):557.3 [M+H] ⁺
	2-((3S)-1-(2-乙基-6-(5-((((2-氟環丙基)(甲基) 氨基甲醯基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):511.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(2-(三氟甲氧基)乙基)氨基甲醯基)氧)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):565.2 [M+H] ⁺

5、化合物I-37~I-45的製備參照本發明實施例8的化合物I-8的合成，並對合成的化合物I-37~I-45進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-37~I-45，其中化合物I-37~I-45的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS	結構	命名及LC-MS
	(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((5-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):557.3 [M+H] ⁺		2-((3S)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):549.2 [M+H] ⁺
	2-((3S)-1-(2-乙基-6-(5-((5-(2-氟環丙基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基) 吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):531.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(6-(5-((5-(3,3-二氟環丁基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):563.2 [M+H] ⁺
	(S)-2-(1-(2-乙基-6-(5-((5-(3-氟環丁基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基) 吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):545.3 [M+H] ⁺		2-((3S)-1-(6-(5-((5-(2,2-二氟環丁基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):563.2 [M+H] ⁺
	(S)-2-(1-(2-乙基-6-(1-甲基-5-((2-氧-5-((三氟甲氧基)甲基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)- 5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):571.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(6-(5-((5-((3,3-二氟環丁基) 甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):577.3 [M+H] ⁺
	2-((3S)-1-(6-(5-((5-((2,2-二氟環丙基) 甲基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):563.2 [M+H] ⁺

6、化合物I-46~I-48的製備參照本發明實施例10的化合物I-10的合成，並對合成的化合物I-46~I-48進行LC-MS和核磁共振測定，結果發現均合成了目標化合物I-46~I-48，其中化合物I-46~I-48的結構式、命名和LC-MS如下表所示：

結構	命名及LC-MS	結構	命名及LC-MS
	(S)-2-(1-(6-(5-(((6-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):564.2 [M+H] ⁺		(S)-2-(1-(6-(5-(((6-(3,3-二氟環丁基)嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):550.2 [M+H] ⁺
	(S)-2-(5,5-二氟-1-(6-(5-(((6-(5-氟-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-4-基)氧代)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)乙酸 LC-MS, M/Z (ESI):544.2 [M+H] ⁺

生物學活性及相關性質測試例

測試例1：LPAR1體外鈣流測定試驗化合物對LPAR1拮抗作用的測定在高表達人LPAR1的CHO穩轉細胞株中進行，該測試例對本發明的所有化合物進行了測定。具體測定步驟如下所示：試驗前18小時，將細胞以15,000細胞/孔的密度接種在含20 μL DMEM/F12(1：1)培養基的384孔黑壁透明底板中，並保持在37℃/5%CO ₂中孵育18小時，然後每孔細胞內加入20 μL/孔染料溶液，放回37℃培養箱中繼續避光孵育30min，再在室溫避光條件下孵育10min，細胞內加入10 μL/孔不同終濃度的化合物，平衡20min，最後向細胞中加入12.5 μL/孔的LPA溶液(終濃度5 nM)，用FLIPR檢測螢光信號值。以化合物濃度為X軸，螢光信號值為Y軸，通過軟體Prism計算化合物的拮抗作用（IC ₅₀值）。 LPAR1實驗鈣流試驗結果表明，本發明化合物對LPAR1均具有良好的拮抗作用。本測試例中示例性地展示部分化合物的IC ₅₀值，具體如表1所示：表1 測試化合物對LPAR1的拮抗作用

測試化合物	IC ₅₀（nM）
I-1	152.5
I-2	291.4
I-2A	243.9
I-3A	143.2
I-4	133.5
I-5	49.6
I-6	365
I-7	643.3
I-9	515.2
I-10	768
I-11	546
I-12	620
I-15	597
I-17	139
I-18	39.1
I-19	89.4
I-20	236
I-22	74.5

測試例2：化合物對BSEP膽汁外排轉運體的抑制作用測定試驗化合物對BSEP（Bile salt export pump）膽汁外排轉運體的抑制作用測試試驗使用表達人源性BSEP膽汁外排轉運體的囊泡（GenoMembrane）來進行，該測試例對本發明的所有化合物進行了測試。具體測定步驟如下所示：不同濃度的化合物與囊泡預孵育5分鐘，同時設置陰性對照（NC）組和陽性對照（PC）組：NC組為囊泡與空白緩衝液37℃預孵育5分鐘，PC組為陽性抑制劑與囊泡 37℃預孵育5分鐘。隨後在分別加入ATP或AMP的條件下，與探針底物在37℃孵育5分鐘。用預冷的Buffer B1（10×Buffer B1 (Stopping and Washing Buffer): 100 mM Hepes-Tris, 1000 mM KNO ₃, 500 mM 蔗糖）終止試驗。將試驗樣本轉移到96孔濾板上，用真空泵抽濾，隨後用0.2 mL預冷的Buffer B1反復洗5次，用50 μL 80% 甲醇溶解濾板上的囊泡，收集後2000 轉離心2分鐘收集濾液，重複一次，將兩次的濾液合併在一起，混勻，得到大約100 μL的濾液，加入含內標的預冷甲醇，於12,000 rpm條件下離心 5 min。取上清液用於LC-MS/MS定量檢測被轉運的底物的含量。以化合物濃度為X軸，相對活性（% of NC，即為相對於NC的百分比）為Y軸，通過軟體Prism計算化合物抑制膽汁外排轉運體活性的IC ₅₀值以及抑制率。按以下公式計算不同條件下的轉運速率（活性）和相對活性：底物主動轉運速率(pmol/min/mg)= ；相對活性 (% of NC) = ； BSEP膽汁外排轉運體的抑制試驗結果表明，本發明化合物對BSEP膽汁外排轉運體均無明顯抑制作用，無膽汁淤積毒性風險。本測試例中示例性地展示部分化合物的IC ₅₀值，具體如表2所示：表2 測試化合物對BSEP膽汁外排轉運體的抑制作用

測試化合物	IC ₅₀（µM）
I-4	＞100
I-1	80
I-18	80

測試例3：Caco-2細胞滲透性試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了Caco-2細胞滲透性試驗，具體試驗步驟如下：將Caco-2細胞以1×10 ⁵個細胞/cm ²接種到96孔Transwell板上，每4~5天更新一次培養基，直到第28天細胞形成緻密的單層膜。用含100 µM螢光黃的HBSS溶液驗證Caco-2細胞膜層完整性。然後在Elacridar（10µM）存在和不存在的條件下開展以下試驗：在A到B組，以2µM的終濃度將化合物加入至96孔Transwell板的給藥側，接收側則加入緩衝液，然後將板在CO ₂培養箱中37℃、5%CO ₂的飽和濕度條件下靜置孵育2小時；孵育結束，給藥側和接收側同時取樣，將所有樣品與含有內標的乙腈混合後，以3200 ×g離心10分鐘，取上清，然後以LC-MS/MS檢測化合物濃度。以同樣的條件檢測B到A組，最後按以下公式計算Papp (10 ^-6cm/sec)、外排率。表觀滲透係數（Papp）=（接受側體積/（膜面積×孵育時間））×（孵育結束時接受側藥物濃度）/（孵育開始時給藥側藥物濃度）；外排率（ER）=Papp _（ _B-A _）/Papp _（ _A-B _）。實驗結果表明，本發明化合物滲透性均較高，無明顯外排，成藥性好。

測試例4：熱力學溶解度試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了熱力學溶解試驗，具體試驗步驟如下：配製pH為7.4的磷酸鹽緩衝液（PBS）、pH為6.5的FeSSIF溶液、pH為1.6的FaSSGF溶液。精確稱取化合物，加入配製好的pH為7.4的磷酸鹽緩衝液、pH為6.5的FeSSIF溶液和pH為1.6的FaSSGF溶液，配製成濃度為4 mg/mL的溶液，以1000 rpm的轉速振搖1小時，然後室溫孵育過夜。孵育後的溶液以12000 rpm轉速離心10分鐘，去除未溶解的顆粒，上清液轉移至新的離心管中。將上清液進行適當的稀釋後，加入含內標的乙腈溶液，採用相同基質配製的標曲進行定量。熱力學溶解度試驗結果表明，本發明化合物均具有較大的熱力學溶解度，成藥性好。本測試例中示例性地展示部分化合物的溶解度，具體如表3所示：表3 熱力學溶解度試驗結果

測試化合物	溶解度（µg/mL）
FaSSGF (pH值為1.6)	FeSSIF (pH值為6.5)	PBS (pH值為7.4)
I-1	793.65	846.46	845.10

測試例5：小鼠藥代動力學試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了小鼠藥代動力學試驗，具體試驗步驟如下：小鼠藥代動力學試驗，使用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食過夜。每組取3只小鼠，口服灌胃給藥10 mg/kg。在給藥前和在給藥後15、30分鐘以及1、2、4、8、24小時採血。血液樣品6800g，2-8℃離心6分鐘，收集血漿，於-80℃保存。取各時間點血漿，加入3-5倍量含內標的乙腈溶液混合，渦旋混合1分鐘，13000 rmp/分鐘和4℃條件下離心10分鐘，取上清液加入3倍量水混合，取適量混合液進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 7.0軟體非房室模型分析。小鼠藥代動力學試驗實驗結果表明，本發明化合物均表現出更優良的藥代動力學性質，成藥性好。

測試例5：大鼠藥代動力學試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了大鼠藥代動力學試驗，具體試驗步驟如下：大鼠藥代動力學試驗，使用雄性SD大鼠，180-240g，禁食過夜。每組取3只大鼠，口服灌胃給藥10mg/kg。在給藥前和在給藥後15、30分鐘以及1、2、4、8、24小時採血。血液樣品6800g，2-8℃離心6分鐘，收集血漿，於-80℃保存。取各時間點血漿，加入3-5倍量含內標的乙腈溶液混合，渦旋混合1分鐘，13000 rmp/分鐘和4℃條件下離心10分鐘，取上清液加入3倍量水混合，取適量混合液進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 7.0軟體非房室模型分析。大鼠藥代動力學試驗實驗結果表明，本發明化合物均表現出更優良的藥代動力學性質，成藥性好。本測試例中示例性地展示部分化合物的藥代動力學試驗結果，具體如表4所示：表4 大鼠口服灌胃給藥藥代動力學試驗結果

測試化合物	口服灌胃給藥(10mg/kg)
Cmax (ng/mL)	Tmax (hr)	AUC0-t (h*ng/mL)	T _1/2(h)
I-18	3503	0.4167	6973	5.28
I-11	8073	0.50	35543	4.43

測試例6：犬藥代動力學試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了犬藥代動力學試驗，具體試驗步驟如下：犬藥代動力學試驗，使用雄性Beagle犬，8-10kg，禁食過夜。每組取3只Beagle犬，口服灌胃給藥5mg/kg。取另外3只Beagle犬，靜脈注射給藥1 mg/kg。在給藥前和在給藥後15、30分鐘以及1、2、4、8、24小時採血。血液樣品6800g，2-8℃離心6分鐘，收集血漿，於-80℃保存。取各時間點血漿，加入3-5倍量含內標的乙腈溶液混合，渦旋混合1分鐘，13000 rmp/分鐘和4℃條件下離心10分鐘，取上清液加入3倍量水混合，取適量混合液進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 7.0軟體非房室模型分析。犬藥代動力學試驗實驗結果表明，本發明化合物均具有更大的暴露量，成藥性好。

測試例7：博萊黴素誘導的肺纖維化藥效試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了博萊黴素誘導的肺纖維化藥效試驗，具體試驗步驟如下：雄性小鼠適應性飼養1周，並體重達標後，根據動物體重隨機分為對照組組、模型組和給藥組，每組8只小鼠。異氟烷麻醉後：模型組和給藥組肺內均勻給予50 μL的博萊黴素以建立小鼠肺纖維化模型，而對照組肺內均勻給予50 μL生理鹽水；7天后連續給藥15天，給藥完成後，動物經戊巴比妥鈉深度麻醉，收集肺泡灌洗液（BALF），並立即放到濕冰盒暫存，用於後續指標檢測；部分動物肺放入10%中性福馬林緩衝液固定，用於製備病理組織切片；另一部分動物肺準確稱取重量並記錄後，置於凍存管，立即放入液氮，和收集的BALF上清一併轉移至超低溫-80℃冰箱保存，用於後續檢測肺泡灌洗液和肺組織羥脯氨酸水平、Collagen I表達情況等指標。博萊黴素誘導的肺纖維化藥效試驗結果表明，本發明化合物均能通過拮抗LPAR1顯著改善博萊黴素誘導的小鼠肺纖維化症狀。

測試例8：大鼠肺纖維化藥效試驗本測試例對本發明的所有化合物進行了大鼠肺纖維化藥效試驗，具體試驗步驟如下：雄性大鼠適應性飼養1周，並體重達標後，以一定劑量的博萊黴素誘導IPF模型（特發性肺纖維化模型），第7天根據動物體重隨機分為模型組和給藥組，造模後第8天開始每天口服灌胃給藥（藥物為本發明的化合物），溶媒對照組給予空白溶媒，連續給藥15天，給藥期間，每三天稱量一次體重。在給藥完成後進行肺泡灌洗，對灌洗液（BALF）中炎症細胞計數，並檢測灌洗液上清中的相關生物標誌物；灌洗後取大鼠左肺固定，採用Masson三色染色，進行纖維化病理評分，其餘肺葉凍存用於後續檢測肺組織羥脯氨酸水平、Collagen I表達情況等指標。

大鼠肺纖維化藥效試驗結果表明，本發明化合物均能通過拮抗LPAR1顯著改善大鼠肺纖維化症狀。

無

Claims

一種化合物，所述化合物為式（I）所示化合物，或者式（I）所示化合物的立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：（I）其中： R ¹選自-H、-CN、鹵素、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _3-6環烷基、無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-3烷氧基，每個R ^1a各自獨立地選自-CN、鹵素； X ¹和X ²各自獨立地選自C(R ¹)和N，且X ¹和X ²不同時為N； R ²選自-H、無取代或被一個或多個R ^2a取代的C _1-6烷基、無取代或被一個或多個R ^2a取代的C _3-6環烷基，每個R ^2a各自獨立地選自鹵素； R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(4-8元雜環基)、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)，每個R ^3a各自獨立地選自-CN、鹵素、鹵代C _1-3烷氧基； n為1、2或3；p為0、1、2或3； L ¹不存在，或選自-O-或-N(R ^L1)-CO-O-； R ^L1選自-H、C _1-3烷基、被一個或多個鹵素取代的C _1-3烷基； L ²不存在，或選自無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：苯基、5-8元雜芳基；每個R ^L2各自獨立地選自氧代(=O)、鹵素、C _1-3烷基；q為1、2或3； R ⁴各自獨立地選自鹵素、甲基；m為0、1、2或3；條件是：當L ¹為-O-、L ²不存在、R ³為-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)且p為0時，R ^3a不為鹵素。
如請求項1所述的化合物，其中當R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(4-8元雜環基)、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)時，所述R ^3a選自鹵素、鹵代C _1-3烷氧基；和/或，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基時，所述C _1-6烷氧基選自甲氧基、乙氧基，所述p為0、1、2或3；和/或，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基時，所述C _3-8環烷基選自環丙烷、環丁烷、雙環[1.1.1]戊烷，所述p為0、1或2；和/或，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基時，所述C _3-8環烷基選自環戊烷、雙環[3.1.0]己烷，所述p為0、1或2；和/或，當R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)時，所述5-8元雜芳基為，所述p為0、1或2；較佳地，R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團： -(CH ₂) _p-甲氧基、-(CH ₂) _p-環丙基、-(CH ₂) _p-環丁基、-(CH ₂) _p-環戊基、-(CH ₂) _p-雙環[1.1.1]戊烷基、-(CH ₂) _p-雙環[3.1.0]己烷基、-(CH ₂) _p-5元雜芳基；其中，每個R ^3a各自獨立地選自氟、氯；n為1、2或3；p為0、1或2；和/或；所述p為0或1；和/或，所述p為0；和/或，所述p為1；較佳地，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、、、、、、、；較佳地，R ³選自-OCF ₃、-CH ₂-OCF ₃、-(CH ₂) ₂-OCF ₃、、、、、、、、、、、、、、、、；較佳地，R ³選自、、。
如請求項1所述的化合物，其中當L ¹為-N(R ^L1)-CO-O-時，所述R ^L1為甲基、乙基、丙基或異丙基；和/或，R ^L1為甲基。
如請求項1所述的化合物，其中L ²為無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：苯基、5-8元雜芳基時，所述5-8元雜芳基選自、；和/或，L ²為不存在、無取代或被q個R ^L2取代的以下基團：、、、；和/或，L ²不存在，或選自、、。
如請求項1所述的化合物，其中-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、、、；和/或，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、、、；和/或，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-、；和/或，-L ¹-L ²-選自-O-CO-N(CH ₃)-；和/或，-L ¹-L ²-選自；和/或，-L ¹-L ²-R ³選自、、和； R ³選自被n個R ^3a取代的以下基團：-(CH ₂) _p-C _1-6烷氧基、-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基、-(CH ₂) _p-(5-8元雜芳基)；所述R ^3a為鹵素；n為1、2或3；p為0、1、2或3；和/或，-L ¹-L ²-R ³選自-O-CO-N(CH ₃)-R ³、、、。
如請求項1所述的化合物，其中R ⁴為F；和/或，m為0、1或2；和/或，X ¹為N、X ²為CH；和/或，X ¹為CH、X ²為CH。
如請求項1所述的化合物，其中為；和/或，R ¹為無取代或被一個或多個鹵素取代的C _1-3烷基；和/或，R ¹為C _1-3烷基、或被一個或多個F取代的C _1-3烷基；和/或，R ¹為CF ₃、甲基或乙基；和/或，R ²為甲基；和/或，R ¹為甲基或乙基；R ²為甲基；和/或，R ¹為甲基、三氟甲基或乙基；R ²為甲基。
如請求項1~7任一項所述的化合物，其中所述的式（I）所示化合物為式（I-A）或式（I-B）所示化合物：（I-A）、（I-B）；和/或，R ⁴為鹵素；和/或，m為選自0、1或2的整數；和/或，R ¹選自無取代或被R ^1a取代的C _1-6烷基；所述R ^1a選自-CN或鹵素；和/或，R ²選自無取代或被R ^2a取代的C _1-6烷基；所述R ^2a選自鹵素；和/或，X ¹和X ²各自獨立地選自C(R ¹)和N，且X ¹和X ²不同時為N；較佳地，X ¹、X ²為C(R ¹)；更佳地，X ¹、X ²為CH。
如請求項1~7任一項所述的化合物，其中所述式（I）所示化合物為式（I-C）所示化合物：（I-C）；其中， R ¹選自無取代或被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，每個R ^1a各自獨立地選自鹵素；較佳地，R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，每個R ^1a各自獨立地選自鹵素；更佳地，R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基，R ^1a為-F； R ²選自無取代的C _1-6烷基；較佳地，R ²為甲基； R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基，每個R ^3a各自獨立地選自鹵素，n為1或2；p為0、1、2或3；較佳地，R ³選自被n個R ^3a取代的-(CH ₂) _p-C _3-8環烷基，R ^3a各自獨立地選自鹵素，n為1或2；p為0；更佳地，R ³選自、或； L ¹選自-O-或-N(R ^L1)-CO-O-，其中R ^L1選自C _1-3烷基；較佳地，L ¹選自-O-或-O-C(O)-N(CH ₃)-； L ²不存在，或選自無取代的5-8元雜芳基；較佳地，L ²不存在，或選自；條件是：當R ³為時，R ¹為被一個或多個R ^1a取代的C _1-6烷基。
如請求項1~7任一項所述的化合物，其中所述式（I）所示化合物為式（I-D）所示化合物：（I-D）。
如請求項1所述的化合物，其中所述化合物為下式所示化合物，或其立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前藥：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
一種藥物組合物，其中包含請求項1~11中任一項所述的化合物；以及任選地藥學上可接受的輔料或載體。
一種如請求項1~11中任一項所述化合物，或請求項12所述的藥物組合物在製備治療與LPAR相關疾病的藥物中的用途。
如請求項13所述的用途，其中所述與LPAR相關疾病選自纖維化疾病、腫瘤、神經性疼痛、類風濕性關節炎、胎兒腦積水；較佳地，所述與LPAR相關疾病選自特發性肺纖維化、放射性肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、腫瘤、神經性疼痛、類風濕性關節炎、胎兒腦積水。