EA032649B1 - Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение - Google Patents
Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA032649B1 EA032649B1 EA201591401A EA201591401A EA032649B1 EA 032649 B1 EA032649 B1 EA 032649B1 EA 201591401 A EA201591401 A EA 201591401A EA 201591401 A EA201591401 A EA 201591401A EA 032649 B1 EA032649 B1 EA 032649B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- compound according
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 380
- -1 9-fluorenylmethyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 87
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 218
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 213
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 172
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 172
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 160
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 131
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 130
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 105
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 71
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 69
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 48
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 46
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 39
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 2-propylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CCC HWXRWNDOEKHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011094 fiberboard Substances 0.000 description 9
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 6
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 6
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 6
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 4
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDEBINCKVAQTKX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-(phenylmethoxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1(C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 GDEBINCKVAQTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYSMMYRGSNWYHF-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1(CO)C(O)=O RYSMMYRGSNWYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 230000027928 long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 3
- BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGFALJVRHWWGL-UHFFFAOYSA-N n-(pyrimidin-2-ylmethyl)butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCC1=NC=CC=N1 RVGFALJVRHWWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- ROEMZCLHRRRKGF-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](F)C[C@H]1CO ROEMZCLHRRRKGF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPSYNSKRLCSAMM-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl 2-(phenylmethoxymethyl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(C(=O)OC)CCCN1C(=O)OC(C)(C)C SPSYNSKRLCSAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDGSSCWFMSRHN-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C WVDGSSCWFMSRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 5-oxoproline Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 2
- 208000036750 Schizophrenia, residual type Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 208000001321 ectrodactyly, ectodermal dysplasia, and cleft lip-palate syndrome 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N octanal Chemical compound CCCCCCCC=O NUJGJRNETVAIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-methoxy-1-oxobutan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)C(C)O OZSJLLVVZFTDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005859 (C1-C6)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005845 (C2-C12)alkanoyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- AINQZASTEZLOKN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=NO1 AINQZASTEZLOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKNPNJZZFGJHI-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC11CNN1 SRKNPNJZZFGJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005860 1-((C1-C6)alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIULYDQJIFTHIK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methyltriazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)N=NN1CC1=CC=CC=C1 WIULYDQJIFTHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPNSFCUBTFDGBI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1(CCCC1)C(=O)OC(C)O BPNSFCUBTFDGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005847 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005849 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSDNBESKBFBUDH-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl 2-(1-hydroxyethyl)-5-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(C)O)CCC(C)N1C(=O)OC(C)(C)C KSDNBESKBFBUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPKWMDBZLPOCSF-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl 5-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(C)N1C(=O)OC(C)(C)C UPKWMDBZLPOCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWWGFSJHCFVOW-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl 5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C YWWWGFSJHCFVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBCLKOLOJLBQDZ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl pyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C IBCLKOLOJLBQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NZQAHYMIQDQGRP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyethyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)C1(C(O)=O)CCCN1C(=O)OC(C)(C)C NZQAHYMIQDQGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFRGHPLZRCMIF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)C1(C(O)=O)CCC(C)N1C(=O)OC(C)(C)C LCFRGHPLZRCMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPLLXNQNWPMWKX-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCC(CO)(C(O)=O)N1C(=O)OC(C)(C)C XPLLXNQNWPMWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINMNSFDYTYXEQ-UHFFFAOYSA-M 2-bromoethyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCBr OINMNSFDYTYXEQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDQZAOVZXCWCS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-(phenylmethoxymethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C)CCC1(C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 VBDQZAOVZXCWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000009810 Catatonic Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000035183 Clathrin adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005769 Clathrin adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- TVHCXXXXQNWQLP-UHFFFAOYSA-N Dl-threonine methyl ester Chemical compound COC(=O)C(N)C(C)O TVHCXXXXQNWQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100027094 Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001000686 Homo sapiens 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057941 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001126471 Homo sapiens Plectin Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N Maprotiline hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000653787 Mus musculus Protein S100-A11 Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034703 Perseveration Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NLRLYGPLIXGHMY-UHFFFAOYSA-N S.NS Chemical compound S.NS NLRLYGPLIXGHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036755 Schizophrenia simple Diseases 0.000 description 1
- 208000036754 Schizophrenia, catatonic type Diseases 0.000 description 1
- 101100178269 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) hob1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000643 Substance intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000030963 borderline personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005854 carbamoyl-(C1-C2)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000633 chiral stationary phase gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 101150066762 eos1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DERCUHLDCICKMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-5-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=NN1CC1=CC=CC=C1 DERCUHLDCICKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKWHCBFPTFZGLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC(C)=O)NC(=O)OC(C)(C)C XKWHCBFPTFZGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIHWTRLYXYEMIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(C)N1 SIHWTRLYXYEMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)N1 QYJOOVQLTTVTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DUJGQVVONTYHLT-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1CCCN1 DUJGQVVONTYHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 125000005643 gamma-butyrolacton-4-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 1
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Inorganic materials O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PHUZOEOLWIHIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005858 morpholino(C2-C3)alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229960001057 paliperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001176 projection neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N protriptyline hydrochloride Chemical group [Cl-].C1=CC2=CC=CC=C2C(CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ROSKZJGILXBSFM-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=NC=CC=N1 ROSKZJGILXBSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCN1C(O)=O OAWXZFGKDDFTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000013707 sensory perception of sound Effects 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N temephos Chemical compound C1=CC(OP(=S)(OC)OC)=CC=C1SC1=CC=C(OP(=S)(OC)OC)C=C1 WWJZWCUNLNYYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTDZJJAMORLHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(1,3-diamino-1-oxobutan-2-yl)-3-oxo-2,5-diazaspiro[3.4]octane-5-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(C(N)C)C(N)=O)CC11N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1 BPTDZJJAMORLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDQLQIURAXAHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(1,2,4-oxadiazol-5-ylmethyl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NCC1=NC=NO1)=O FEDQLQIURAXAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHONTQZNLFIDCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-amino-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(N)=O RHONTQZNLFIDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBASTZLTYLEON-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydrazinyl-2-oxoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NN MQBASTZLTYLEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical group C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N zotepine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C12 HDOZVRUNCMBHFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004496 zotepine Drugs 0.000 description 1
- 125000005853 β-dimethylaminoethyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Описаны соединения формулы I, где все заместители такие, как в формуле изобретения, обладающие повышенной эффективностью модулирования активности NMD А-рецептора. Указанные соединения предусмотрены для применения при лечении патологических состояний, таких как депрессия и родственные расстройства. Описаны также перорально доступные композиции и другие фармацевтически приемлемые формы доставки соединений, включая внутривенные композиции.
Description
Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут быть обозначены в номенклатуре (+), но специалистам в данной области понятно, что структура может неявно обозначать хиральный центр.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и/или двойных связей и поэтому могут существовать в виде геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Энантиомеры и диастереомеры могут быть обозначены символами (+), К или 8, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода, но специалистам в данной области понятно, что структура может неявно обозначать хиральный центр. В соединениях согласно настоящему изобретению также могут существовать геометрические изомеры, обусловленные расположением заместителей вокруг двойной углерод-углеродной связи или расположением заместителей вокруг циклоалкильного или гетероциклического кольца. Символ обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в настоящем документе. Заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи обозначают как существующие в Ζ или Е конфигурации, при этом термины Ζ и Е используют в соответствии с правилами ИЮПАК. Если не указано иное, то структуры, изображающие двойную связь, охватывают оба изомера Ζ и Е. Альтернативно, заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи могут быть упомянуты как цис или транс, при этом цис представляет собой заместители по одну сторону двойной связи, а транс представляет собой заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположение заместителей относительно карбоциклического кольца также может быть обозначено как цис или транс. Термин цис представляет заместители по одну сторону от плоскости кольца, а термин транс представляет заместители на противоположных сторонах от плоскости кольца. Смеси соединений, в которых заместители расположены по одну или на противоположных сторонах от плоскости кольца, обозначают как цис/транс.
Термин стереоизомеры, используемый в настоящем документе, состоит из всех геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси.
Отдельные энантиомеры и диастереомеры соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или получением рацемических смесей с последующим разделением при помощи методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Указанные способы разделения представлены на примере (1) присоединения смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному веществу, разделения полученной смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией, и отделения оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) образования соли с использованием оптически активного разделительного агента, (3) прямого разделения смеси оптических энантиомеров на хиральных жидкостных хроматографических колонках или (4) кинетического разделения с использованием стереоселективных химических или ферментативных реагентов. Рацемические смеси также могут быть разделены на их составляющие энантиомеры при помощи общеизвестных методов, таких как хирально-фазовая газовая хроматография или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Стереоселективные синтезы, химические или ферментативные реакции, в которых один реагент образует неравную смесь стереоизомеров при создании нового стереоцентра или при трансформации уже существующего стереоцентра, хорошо известны в данной области техники. Стереоселективные синтезы охватывают энантио- и диастереоселективные преобразования. Примеры представлены в публикации Саггепа и Куаето, С1а881С8 ίη 81егео8с1сс11ус 8уп1йещ5, \УПсу-УСН: ХУсшйспп. 2009.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в сольватированных, а также в несольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п., и подразумевается, что настоящее изобретение включает и сольватированные, и несольватированные формы. В одном из вариантов реализации изобретения соединение является аморфным. В одном из вариантов реализации изобретения соединение представляет собой один полиморф. В другом варианте реализации изобретения соединение представляет собой смесь полиморфов. В другом варианте реализации соединение находится в кристаллической форме.
Настоящее изобретение охватывает также меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, указанным в настоящем документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, Р, 32 35 18 36
Р, 8, Е и С1 соответственно. Например, соединение согласно настоящему изобретению может иметь один или несколько атомов Н, замещенных дейтерием.
Некоторые описанные соединения с изотопной меткой (например, соединения, меченные 3Н и 14С) применимы в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Изотопы трития (т.е. 3Н) и
- 6 032649 углерода-14 (т.е. 14С), являются наиболее предпочтительными, благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенное терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической устойчивости (например, увеличенного периода полувыведения ίη νίνο или снижения необходимых дозировок), и поэтому может быть предпочтительна в некоторых условиях. Соединения согласно настоящему изобретению с изотопной меткой могут быть получены, в основном, при помощи таких же способов, как описаны, например, в примерах, представленных в настоящем документе, путем замены реагента без изотопной метки на реагент с изотопной меткой.
Термин пролекарство относится к соединениям, которые преобразуются ίη νίνο с образованием описанного соединения или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения. Такое преобразование может происходить по различным механизмам (таким как эстеразный, амидазный, фосфатазный, окислительный или восстановительный метаболизм) в различных местах (таких как в кишечной полости или при прохождении через кишечник, кровь или печень). Пролекарства хорошо известны в данной области техники (например, см. Каийо, Китри1атеп, е! а1., ХаШге Ι\ονιο\\Α Эгид Όίδεονегу 2008, 7, 255). Например, если соединение согласно настоящему изобретению или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват этого соединения содержит функциональную группу карбоновой кислоты, то пролекарство может содержать сложный эфир, полученный замещением атома водорода кислотной группы такой группой как (С1-С8)алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, К-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(К-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гаммабутиролактон-4-ил, ди-К,К-(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С2)алкил, К,К-ди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил.
Точно так же, если соединение согласно настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, то пролекарство может быть получено замещением атома водорода спиртовой группы такой группой как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1-((С1-С6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этил, (С1-С6)алкоксикарбонилоксиметил, К-(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, а-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-а-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкил)2 или гликозила (радикала, полученного при отщеплении гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).
Если соединение согласно изобретению содержит аминную функциональную группу, то пролекарство может быть получено, например, образованием амида или карбамата, Ν-ацилоксиалкильного производного, (оксодиоксоленил)метилового производного, Ν-основания Манниха, имина или енамина. Кроме того, вторичный амин может быть метаболически расщеплен с образованием биоактивного первичного амина, или третичный амин может быть метаболически расщеплен с образованием биоактивного первичного или вторичного амина. Примеры представлены в публикации 81трйею е! а1., Мо1ееи1ез 2008, 13, 519 и содержащихся в ней ссылках.
Соединения.
Описанные соединения включают соединения, представленные формулой
и их фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры и Ν-оксиды, где
Кь выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, циано и С1-С6 алкила;
К1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
К2 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила и азотзащитной группы;
К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С6 алкил, или К4 и К5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, -ОН, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ', где К' для каждого случая независимо выбран из Н или С1-С6 алкила;
К6 выбран из группы, состоящей из -ОН, С1-С6 алкокси, -ОС(О)-С1-С6 алкила и -ОС(О)фенила; и
К7 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
или в других вариантах реализации изобретения переменные, представленные в формуле (I), определены следующим образом:
- 7 032649
Кь выбран из группы, состоящей из Н, галогена, гидроксила, циано и С1-С6 алкила (например, Н);
К! представляет собой Н или С1-С6 алкил;
К2 представляет собой Н или С1-С6 алкил;
К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила и азотзащитной группы;
Кд и К5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила, X и -С1-С6 алкиленХ, где X выбран из группы, состоящей из:
(ί) С3-С6 циклоалкила;
(й) гетероарила, содержащего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ы(С1-С3 алкил), О и 8;
(ΐϊϊ) гетероциклила, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ν(Οι-Ο3 алкил), О и 8; и (ίν) фенила;
где каждый С3-С6 циклоалкил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ', где К' в каждом случае независимо выбран из Η и С1-С6 алкила; и каждый гетероарил и фенил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ';
или Кд и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий от 4 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероциклил содержит не более двух кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к К4 и К5), а второй кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ν(Οι-Ο3 алкила), О и 8; и причем указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ'; или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероарил содержит не более четырех кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к К4 и К5), а каждый дополнительный кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ν(Οι-Ο3 алкила), О и 8; и причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ';
К6 выбран из группы, состоящей из -ОН, С1-С6 алкокси, -ОС(О)-С1-С6 алкила, -ОС(О)фенила и -Ν(Κ')Κ'; и
К7 представляет собой Н или С1-С6 алкил.
В некоторых вариантах реализации изобретения К1 представляет собой Н. В других вариантах реализации К1 представляет собой С1-С6 алкил, например, СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения К2 представляет собой Н. В других вариантах реализации К2 представляет собой С1-С6 алкил, например, СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения К3 представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации изобретения К3 представляет собой азотзащитную группу. В некоторых вариантах реализации изобретения К3 имеет формулу -С(О)ОК31, где К31 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила; С1-С6 галогеналкила; С2-С6 алкенила; С2-С6 алкинила; С3-С10 циклоалкила, при этом С3-С10 циклоалкил необязательно замещен 1-3 независимо вабранными С1-С3 алкилами; -СН2-С3-С10 циклоалкила, при этом С3-С10 циклоалкил необязательно замещен 1-3 независимо выбранными С|-С3 алкилами; -СН2фенила, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С3 алкила, С1-С3 галогеналкила, С1-С3 алкокси, С1-С3 галогеналкокси, нитро, галогена, 8О2Ме, циано и -ОС(О)СН3; и -СН2-пиридила. В некоторых вариантах реализации изобретения К31 представляет собой С1-С6 алкил (например, трет-бутил). В других вариантах реализации К3 имеет формулу -С(О)К32, где К32 выбран из группы, состоящей из: Н; С1-С6 алкила; С1-С6 галогеналкила; фенила, где фенил необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из С1-С3 алкила; С1-С3 галогеналкила; С1-С3 алкокси; С1-С3 галогеналкокси; нитро; галогена; 8О2Ме, циано; и -ОС(О)СН3; и пиридила. В некоторых вариантах реализации изобретения К32 представляет собой С1-С6 алкил (например, -СН3 или изопропил). В некоторых вариантах реализации изобретения К4 и К5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, С1С6 алкила, X и -С1-С6 алкилен-Х. В некоторых вариантах реализации Кд и К5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и С1-С6 алкила. В других вариантах реализации Кд и К5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и -С1-С6 алкилен-Х. В некоторых вариантах реализации К4 и К5 представляют собой Н. В других вариантах реализации один из Кд и К5 представляет собой Н, а другой представляет собой -С1-С6 алкилен-Х. В некоторых из таких вариантов реализации соединения могут иметь одну или обе (например, обе) следующие особенности: (ί) -С1-С6 алкилен-Х представляет собой -СН2-Х; и (ίί) X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, алкил), О и 8;
причем каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ы(К')К'.
В других вариантах реализации изобретения Кд и К5, взятые вместе, образуют гетероциклическое
- 8 032649 или гетероарильное кольцо, как описано ранее и в любом месте настоящего документа. В некоторых вариантах реализации Кд и К5, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо, например, кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиразолидинила, изоксазолидинила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила и изотиазолидинила. В конкретном варианте реализации Кд и К5, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации Кд и К5, взятые вместе, образуют гетероарильное кольцо, например, кольцо, выбранное из группы, состоящей из имидазолила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиридинила, диазинила, оксазинила и тиазинила.
В некоторых вариантах реализации изобретения К! представляет собой Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; а Кд и К5, взятые вместе, образуют пирролидиновое кольцо. В некоторых вариантах реализации К! представляет собой Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; а Кд и К5 представлют собой Н. В некоторых вариантах реализации К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой Н; а Кд и К5, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой Н; а Кд и К5 представляют собой Н. В некоторых вариантах реализации К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой Н; а один из Кд и К5 представляет собой Н, а другой представляет собой -СН2-Х, где X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ν(ϋ1-Ο3 алкил), О и 8; каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -\(К')1<'. В некоторых вариантах реализации изобретения К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой азотзащитную группу (например, -С(О)ОК31 или -С(О)К32); а Кд и К5, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо. В некоторых вариантах реализации изобретения К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой азотзащитную группу (например, -С(О)ОК31 или -С(О)К32); а Кд и К5 представляют собой Н. В некоторых вариантах реализации К1 представляет собой Н или СН3; К2 представляет собой Н или СН3; К3 представляет собой азотзащитную группу (например, -С(О)ОК31 или -С(О)К32); и один из Кд и К5 представляет собой Н, а другой представляет собой -СН2-Х, где X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, ^СрСз алкил), О и 8; каждый необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -\(К')1<'.
В некоторых вариантах реализации изобретения (включая любые варианты реализации, описанные выше) К6 выбран из группы, состоящей из -ОН, С1-С6 алкокси, -ОС(О)-С1-С6 алкила и -ОС(О)фенила. В некоторых вариантах реализации (включая любые варианты реализации, описанные выше) К6 представляет собой -ОН. В других вариантах реализации (включая любые варианты реализации, описанные выше) К6 представляет собой -ΝΗ2. В некоторых вариантах реализации изобретения (включая любые предыдущие варианты реализации, описанные выше) К7 представляет собой С1-С6 алкил, например СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения (включая любые предыдущие варианты реализации, описанные выше) К6 представляет собой -ОН или -ΝΗ2, а К7 представляет собой С1-С6 алкил, например, СН3. В некоторых вариантах реализации изобретения (включая любые предыдущие варианты реализации, описанные выше) Кь представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение выбрано из соединений, представленных в табл. 1 и/или в примерах. В некоторых вариантах реализации описанное соединение включает соединение, имеющее формулу:
о о
Соединения по данному изобретению и их композиции могут иметь множество хиральных центров. Каждый хиральный центр может быть независимо К, 8 или смесью К и 8. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения хиральный центр может иметь соотношение К.8 от около 100:0 до около 50:50, от около 100:0 до около 75:25, от около 100:0 до около 85:15, от около 100:0 до около 90:10, от около 100:0 до около 95:5, от около 100:0 до около 98:2, от около 100:0 до около 99:1, от около 0:100 до 50:50, от около 0:100 до около 25:75, от около 0:100 до около 15:85, от около 0:100 до около 10:90, от около 0:100 до около 5:95, от около 0:100 до около 2:98, от около 0:100 до около 1:99, от около 75:25 до 25:75 и около 50:50. Композиции описанных соединений, содержащие более высокие соотношения одного или более изомеров (т.е. К и/или 8), могут обладать улучшенными терапевтическими характеристиками по сравнению с рацемическими композициями описанных соединений или смесей соединений. В некоторых случаях химические формулы содержат идентификатор -(К)- или -(8)-, который дополнительно присоединен сплошной или пунктирной линией. Указанный идентификатор предназначен для
- 9 032649 обозначения метинового атома углерода (СН), который присоединен к трем другим заместителям и имеет либо указанную Я, либо 8 конфигурацию (см., например, табл. 1).
Описанные соединения могут обеспечивать эффективное открывание катионного канала ΝΜΌΆрецептора, например могут связываться или ассоциироваться с глутаматным сайтом ΝΜΌΆ-рецептора, способствуя открыванию катионного канала.
Описанные соединения могут быть использованы для регулирования (включения или выключения) ΝΜΌΆ-рецептора за счет их агонистического действия. Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть частичными агонистами глицинового сайта ΝΜΌΆ-рецептора. Частичный агонист при использовании в данном контексте следует понимать как обозначение того, что при низких концентрациях указанный аналог действует в качестве агониста, а при высоких концентрациях указанный аналог действует в качестве антагониста. Связывание глицина не ингибируется глутаматом или конкурентными ингибиторами глутамата, а также он не связывается с тем же сайтом, что и глутамат на ΝΜΌΆ-рецепторе. На ΝΜΌΆ-рецепторе находится второй и отдельный сайт связывания глицина. Таким образом, управляемый лигандом ионный канал ΝΜΌΆ-рецептора регулируется по меньшей мере двумя этими отдельными аллостерическими сайтами. Описанные соединения могут быть способны связываться или ассоциироваться с глицин-связывающим сайтом ΝΜΌΆ-рецептора. В некоторых вариантах реализации изобретения описанные соединения могут обладать эффективностью, которая в 10 раз или более превышает активность существующих частичных агонистов глицинового сайта ΝΜΌΆ-рецептора.
Описанные соединения могут демонстрировать высокий терапевтический индекс. Терапевтический индекс при использовании в настоящем документе относится к соотношению дозы, которая вызывает токсичность в 50% популяции (т.е. ΊΌ50), к минимальной эффективной дозе для 50% указанной популяции (т.е. ΕΌ50). Следовательно, терапевтический индекс = (ΊΌ50):(ΕΌ50). В некоторых вариантах реализации изобретения описанное соединение может иметь терапевтический индекс по меньшей мере около 10:1, по меньшей мере около 50:1, по меньшей мере около 100:1, по меньшей мере около 200:1, по меньшей мере около 500:1 или по меньшей мере около 1000:1.
Композиции.
В других аспектах представлены препараты и композиции, содержащие описанные соединения и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации изобретения рассматриваемая композиция содержит рацемическую смесь одного или более из описанных соединений. Рассматриваемые композиции могут быть приготовлены в любой из многочисленных форм для применения. В качестве примера, а не ограничения, указанные соединения могут быть приготовлены в композиции, пригодной для перорального введения, подкожной инъекции или для других способов введения активного агента животному, известных в области фармацевтики.
Количество описанного соединения в композиции, описанной в настоящем документе, может варьироваться в зависимости от таких факторов как тяжесть заболевания, возраст, пол и вес индивидуума. Режимы дозирования могут быть подобраны для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, может быть введен однократный болюс, могут быть введены несколько дробных доз в течение определенного времени, или доза может пропорционально уменьшаться или увеличиваться, в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Особенно целесообразно составлять парентеральные композиции в единичной дозированной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, при использовании в настоящем документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для млекопитающих субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит определенное количество активного соединения, рассчитанное для обеспечения заданного терапевтического эффекта, в сочетании с заданным фармацевтическим носителем.
Характеристики единичных лекарственных форм согласно настоящему изобретению продиктованы и напрямую зависят от (а) уникальных характеристик выбранного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который требуется достичь, а также от (Ь) ограничений, существующих в области составления композиций, таких как активный агент для лечения сенситивности у пациентов. Терапевтические композиции, как правило, должны быть стерильными и стабильными в условиях производства и хранения. Композиция может быть составлена в виде раствора, микроэмульсии, липосомы или другой упорядоченной структуры, пригодной для высокой концентрации лекарства. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль, и т.д.) и их подходящие смеси. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, за счет использования покрытий, таких как лецитин, путем сохранения нужного размера частиц в случае дисперсий, а также при помощи поверхностноактивных веществ. Во многих случаях предпочтительно включать в композицию изотонические агенты, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит или сорбит, или как хлорид натрия. Пролонгированное поглощение инъецируемых композиций может быть осуществлено за счет включения в композицию агента, замедляющего абсорбцию, например моностеаратных солей и желатина.
Соединения могут быть введены в форме композиции с временным высвобождением, например, в композиции, которая содержит полимер с замедленным высвобождением. Соединения могут быть при
- 10 032649 готовлены с носителями, которые защищают соединение от быстрого высвобождения, как в композиции с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут быть использованы биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры, полимолочная кислота и сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот (РЬС). Многие способы получения таких композиций хорошо известны специалистам в данной области.
Стерильные инъецируемые растворы могут быть получены введением необходимого количества соединения в подходящий растворитель, при необходимости, с одним компонентом или комбинацией компонентов, перечисленных выше, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают введением активного соединения в стерильный жидкий носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительные способы приготовления представляют собой вакуумную сушку и лиофильную сушку, в результате которых из предварительно стерильно отфильтрованного раствора получают порошок активного компонента плюс любой дополнительный желаемый ингредиент.
В соответствии с альтернативным аспектом настоящего изобретения соединение может быть составлено в композицию с одним или более дополнительными соединениями, которые улучшают растворимость указанного соединения.
Способы.
Представлены способы лечения патологического состояния у пациента, нуждающегося в этом, путем введения терапевтически эффективной дозы соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации изобретения патологическое состояние может быть умственным состоянием. Например, можно лечить умственное заболевание. В другом аспекте можно лечить патологическое состояние нервной системы. Например, можно лечить патологическое состояние, которое поражает центральную нервную систему, периферическую нервную систему и/или глаза. В некоторых вариантах реализации изобретения можно лечить нейродегенеративные заболевания.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают введение соединения для лечения пациентов, страдающих от аутизма, тревожного расстройства, депрессии, биполярного расстройства, расстройства дефицита внимания, расстройство гиперактивности с дефицитом внимания (ΆΌΗΌ), шизофрении, психотического расстройства, психотического симптома, социального отчуждения, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), фобии, синдрома посттравматического стресса, расстройства поведения, расстройства импульсного контроля, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами (например, абстинентного симптома, опиатной зависимости, никотиновой зависимости и алкогольной зависимости), расстройства сна, расстройства памяти (например, дефицита, потери или сниженной способности к запоминанию), нарушения способности к обучению, недержания мочи, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, атаксии Фридриха, синдрома Дауна, синдрома ломкой Х-хромосомы, туберозного склероза, оливопонтоцеребеллярной атрофии, церебрального паралича, медикаментозного неврита зрительного нерва, ишемической ретинопатии, диабетической ретинопатии, глаукомы, деменции, деменции на фоне СПИДа, болезни Альцгеймера, хореи Хантингтона, спастичности, миоклонии, мышечного спазма, синдрома Туретта, эпилепсии, церебральной ишемии, инсульта, опухоли головного мозга, травматического повреждения головного мозга, остановки сердца, миелопатии, повреждения спинного мозга, периферической невропатии, острой невропатической боли и хронической невропатической боли.
В некоторых вариантах реализации изобретения рассмотрены способы лечения расстройства памяти, связанного со старением, шизофренией, нестандартными нарушениями способности к обучению, конвульсиями, судорогами после инсульта, ишемией головного мозга, гипогликемией, остановкой сердца, эпилепсией, мигренью, деменцией на фоне СПИДа, хореей Хантингтона, болезнью Паркинсона, ранней стадией болезни Альцгеймера и болезнью Альцгеймера.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены способы лечения шизофрении. Например, с помощью способов и композиций, рассмотренных в настоящем документе, можно лечить шизофрению параноидального типа, шизофрению дезорганизованного типа (т.е. гебефреническую шизофрению), шизофрению кататонического типа, шизофрению недифференцированного типа, шизофрению остаточного типа, пост-шизофреническую депрессию и простую шизофрению. С помощью композиций, рассмотренных в настоящем документе, можно лечить также психотические расстройства, такие как шизоаффективные расстройства, бредовые расстройства, кратковременные психотические расстройства, индуцированные психотические расстройства и психотические расстройствами с бредом или галлюцинациями.
Параноидная шизофрения может характеризоваться наличием бреда или слуховых галлюцинаций при отсутствии психического расстройства, дезорганизованного поведения или аффективной тупости. Бред может быть бредом преследования и/или претенциозным бредом, но помимо этого могут также присутствовать другие темы, такие как ревнивость, религиозность или соматизация. Шизофрения дезорганизованного типа может характеризоваться при одновременном наличии психического расстройства и
- 11 032649 уплощенного аффекта. Шизофрения кататонического типа может характеризоваться в случае, если пациент может быть почти неподвижным или проявлять возбужденное, бесцельное движение. Симптомы могут включать кататонический ступор и восковую гибкость. Шизофрения недифференцированного типа может характеризоваться при наличии психотических симптомов, но при несоответствии критериям параноидального, гебефренического или кататонического типа. Шизофрения остаточного типа может характеризоваться при наличии лишь положительных симптомов низкой интенсивности. Постшизофреническая депрессия может характеризоваться при возникновении депрессивного эпизода вследствие шизофренической болезни, при этом могут присутствовать некоторые слабые шизофренические симптомы. Простая шизофрения может характеризоваться постепенным и прогрессирующим развитием явных негативных симптомов в отсутствие истории психотических эпизодов.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены способы лечения психотических симптомов, которые могут присутствовать при других психических расстройствах, включая, но не ограничиваясь ими, биполярное расстройство, пограничное расстройство личности, наркотическая интоксикацию и наркотический психоз. В другом варианте реализации изобретения представлены способы лечения бреда (например, не причудливого), который может иметь место, например, при бредовом расстройстве. Также представлены способы лечения социального отчуждения в состояниях, включающих, но не ограничиваясь ими, социальное тревожное расстройство, личностное расстройство избегания и шизотипическое расстройство личности.
В некоторых вариантах реализации изобретения представлены способы лечения невропатической боли. Невропатическая боль может быть острой или хронической. В некоторых случаях невропатическая боль может быть связана с патологическим состоянием, таким как герпес, ВИЧ, травматическое повреждение нерва, инсульт, постишемия, фибромиалгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, комплексный регионарный болевой синдром, повреждение спинного мозга, ишиас, фантомная боль в ампутированных конечностях, диабетическая невропатия и невропатическая боль, вызванная противораковой химиотерапией. Предусмотрены также способы усиления облегчения боли и обеспечения аналгезии пациента.
Дополнительно предусмотренные способы включают способ лечения аутизма и/или расстройства аутического спектра у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества соединения. В одном из вариантов реализации изобретения предусмотрен способ облегчения симптомов аутизма у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту эффективного количества описанного соединения. Например, соединение при введении может обеспечивать снижение частоты возникновения одного или более симптомов аутизма, таких как избегание визуального контакта, безрезультатность социализации, дефицит внимания, плохое настроение, гиперактивность, патологическое восприятие звуков, неправильная речь, прерывание сна и персеверация. Такое снижение частоты возникновения может быть измерено относительно частоты возникновения у индивидуума, не прошедшего лечение, или у индивидуумов, не прошедших лечение.
В настоящем документе представлен также способ модулирования экспрессии гена-мишени аутизма в клетке, включающий приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения, описанного в настоящем документе. Экспрессия гена аутизма может быть выбрана, например из АВАТ, АРОЕ, СНКЫА4, САВРЛ5. СТАР, 6Κ.ΙΝ2Α, ΡΌΎΝ и ΡΕΝΚ. В другом варианте реализации изобретения представлен способ модулирования синаптической пластичности у пациента, страдающего от расстройства, связанного с синаптической пластичностью, включающий введение пациенту эффективного количества соединения.
В другом варианте реализации изобретения представлен способ лечения болезни Альцгеймера или, например, лечения потери памяти, которое, например, сопровождает раннюю стадию болезни Альцгеймера, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение соединения. В настоящем документе описан также способ ίη-νίΐτο или ίη-νίνο (например, в клетке) модулирования амилоидного белка Альцгеймера (например, бета-амилоидного пептида, например, изоформы Ар1-42), включающий приведение в контакт указанного белка с эффективным количеством соединения. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения соединение может блокировать способность такого амилоидного белка подавлять долговременную потенциацию в гиппокампальных срезах, а также апоптическую гибель нейронных клеток. В некоторых вариантах реализации изобретения описанное соединение может обеспечивать нейропротекторные свойства для пациента с болезнью Альцгеймера, нуждающегося в этом, например, может обеспечивать терапевтический эффект на гибель нейронных клеток, связанную с поздней стадии болезни Альцгеймера. В дополнительном варианте реализации изобретения представлен способ лечения депрессии, включающий введение соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации изобретения лечение может облегчать депрессию или симптом депрессии, не влияя на поведение или двигательную координацию и не вызывая или не ускоряя судорожную активность. Иллюстративные депрессивные состояния, которые, как ожидается, можно лечить в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, психотическую депрессию, послеродовую депрессию, предменструальный синдром, предменструальное дисфорическое расстройство, сезонное аффективное расстрой
- 12 032649 ство (8АЭ), биполярное расстройство (или маниакально-депрессивное расстройство), расстройство настроения и депрессии, вызванные хроническими медицинскими состояниями, такими как рак или хроническая боль, химиотерапия, хронический стресс и посттравматические стрессовые расстройства. Кроме того, пациенты, страдающие от любой формы депрессии, зачастую испытывают тревогу. Различные симптомы, связанные с тревогой, включают, среди прочих, страх, панику, учащенное сердцебиение, затруднение дыхания, усталость, тошноту и головные боли. Тревога или любые ее симптомы можно лечить путем введения соединения, описанного в настоящем документе.
В настоящем документе представлены также способы лечения патологического состояния у пациентов, не восприимчивых к лечению, например, у пациентов, страдающих от умственного патологического состояния или патологического состояния центральной нервной системы, которые не отвечают и/или не отвечали на эффективные курсы по меньшей мере одного, по меньшей мере двух других соединений или терапий. Например, в настоящем документе представлен способ лечения депрессии при лечении невосприимчивого пациента, включающий а) необязательную идентификацию пациента как невосприимчивого к лечению и Ь) введение указанному субъекту эффективной дозы соединения.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение, описанное в настоящем документе, может быть использовано для неотложной помощи пациенту. Например, соединение может быть введено пациенту для лечения конкретного эпизода (например, тяжелого эпизода) патологического состояния, предусмотренного в настоящем документе.
В документе предусмотрены также комплексные терапии, содержащие соединение в комбинации с одним или более другими активными агентами. Например, соединение может быть комбинировано с одним или более антидепрессантами, такими как трициклические антидепрессанты, МАО-1, 88ΡΙ, а также с двойными и тройными ингибиторами захвата и/или анксиолитическими лекарствами. Иллюстративные лекарства, которые могут быть использованы в комбинации с соединением, включают анафранил, адапин, авентил, элавил, норпрамин, памелор, пертофран, синекван, сурмонтил, тофранил, вивактил, парнат, нардил, марплан, целекса, лексапро, лувокс, паксил, прозак, золофт, велбутрин, эффексор, ремерон, симбалта, дезирел (тразодон) и лудиомил. В другом примере соединение может быть комбинировано с антипсихотическим лекарственным препаратом. Не ограничивающие примеры антипсихотических препаратов включают бутирофеноны, фенотиазины, тиоксантены, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, амисульприд, азенапин, палиперидон, илоперидон, зотепин, сертиндол, луразидон и арипипразол. Следует понимать, что комбинации соединения и одного или более из вышеперечисленных терапевтических препаратов могут быть использованы для лечения любого подходящего состояния, и они не ограничены применением в качестве антидепрессантов или антипсихотических агентов.
Примеры
Следующие примеры представлены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения границ объема изобретения.
Ниже в табл. 1 изображены некоторые иллюстративные соединения настоящего изобретения, а также представлены физиохимические характеристики соединений.
- 13 032649
Таблица 1
| Соединение | Структура | Молекуляр ная масса (Да) | сЬо§Р | 1Р8А |
| Соединение X | оЯх но о | 227 | -1,94 | 96,7 |
| Соединение Υ | оо4· Υ '—ОН Н ϋ | 213 | -2,36 | 96,7 |
| Соединение Ζ | СУ-ТЬ но о | 281 | -1,09 | 72,9 |
| 28-19 | О л N—I НзС -\ Н3С О Н’СТнз | 423,5032 | 0,634639 | 96,46 |
| 28-20 | ОН А ъ %До НзсТсн, н3с иНз | 381,4665 | 0,193514 | 90,39 |
- 14 032649
| 28-21 | СНз 9Нз НгМЧ> °оЛо Н0н, | 341,4027 | -0,243061 | 113,17 |
| 28-24 | СН3 0? СН3 Н0н= | 395,4931 | 0,610089 | 90,39 |
| 28-27 | Су > ооХо Η3Ο0γΗ Н3С СНз | 395,4931 | 0,610089 | 90,39 |
| 28-30 | -Аг О О | 409,5197 | 1,02666 | 90,39 |
| 28-8 | СНз н3с Ай/Г Ο0Ί О'- / \ °γΝ0 Н3С О н3сИ СНз | 383,4824 | 0,808343 | 99,18 |
- 15 032649
| 28-9 | СН3 °АснНз / СПз А Ен но-{ ΗΝ-\ снз | 395,4931 | 0,789186 | 99,18 |
| 28-ЕЫЬ-10 | СН3 Гсн= V но-< ΗΝ_Α СПз ГА | 417,4986 | 1,28851 | 99,18 |
| 28-ΡΝΣ-11 | Сын Ύτ° V НОЧ ΗΝ~\_ СПз ГА | 317,3828 | 0,005320 27 | 81,67 |
| 28-ЕЫЬ-12 | СНз а % но-( ΗΝ__\ снз ГА | 359,4195 | -0,384737 | 89,95 |
| 28-ЕЫЬ-13 | НзС\^СН3 Г И н°Ч ην~α сиз Га | 387,4727 | 0,858785 | 89,95 |
- 16 032649
| 28-ЕЫЬ-14 | сн3 о>снз Οχ Л> N | 409,4369 | -0,960294 | 138,1 |
| 28-ЕЫЬ-15 | СН, О> о^°снз Η°-ν>Νι °^Ν | 409,4369 | -1,65688 | 138,1 |
| 28-ЕЫЬ-16 | ул X ΗΟ<ΤΝ>ν НО О °\^Ν | 423,3444 | -2,94007 | 120,59 |
| 28-ЕЫЬ-17 | СНз ул | 361,3956 | -1,88186 | 115,73 |
| 28-ЕЫЬ-18 | СНз °Лсн3 / СНз Уа° но<7м--х СНз о | 419,4748 | -0,35934 | 124,96 |
- 17 032649
| 28-ΡΝΡ-19 | Α4 ΝΗ X ЭД Н0 ° ноΝ СН3 | 433,3823 | -1,6029 | 107,45 |
| 28-ΡΝΡ-2 | СНз ЭД | 327,3761 | -0,659636 | 113,17 |
| 28-ΡΝΡ-20 | НзоЭДДм О НоЭД^-Х N он, у | 389,4488 | -0,696233 | 115,73 |
| 28-ΡΝΡ-21 | он | 213,2337 | -2,3594 | 95,66 |
| 28-ΡΝΡ-22, 28- 16 | эд Н3сАгн Н3С СНз | 313,3495 | -1,07621 | 113,17 |
| 28-ΡΝΡ-23 | НзС-у3^ о НзСЭД ° * '/Л но__/ ΗΝ-ν О | 405,4482 | -0,769835 | 124,96 |
- 18 032649
| 28-ЕЖ-24 | ην^ν о | 305,3324 | -2,01339 | 107,45 |
| 28-ГЫЬ-25 | НзС ηο-Ζην-Χ N О | 375,4222 | -1,10673 | 115,73 |
| 28-ЕЖ-26 | 0 СН3° | 281,3507 | -1,08968 | 72,88 |
| 28-ЕЖ-27 | 9% о £ ¥ | 359,848 | -0,648554 | 78,95 |
| 28-ЕЖ-28 | ΝΗ2 СНз ,:++ он ° | 241,2869 | -1,52625 | 95,66 |
| 28-ЕЖ-29 | о Ν--Ζ/0Η3 ннХн5оДё ΗΟ<?Ν>ι N / | 433,5013 | 0,051154 4 | 124,96 |
| 28-ЕЖ-З | νη2 ..:++ он ° | 227,2603 | -1,94283 | 95,66 |
- 19 032649
| 28-РЖ-ЗО | нС-2/снз ноЧ Ν сиз | 333,3855 | -1,1924 | 107,45 |
| 28-РЖ-31 | нААснз ΗΟ-<ΗΝ-χ СПз | 403,4754 | -0,285738 | 115,73 |
| 28-РЖ-32 | •Д о о | 295,3773 | -0,673104 | 72,88 |
| 28-РЖ-ЗЗ | СНз ° °°к нА | 341,4027 | -0,243061 | 113,17 |
| 28-РЖ-34 | νη2 .ж он ° | 241,2869 | -1,52625 | 95,66 |
| 28-ΡΝΡ-35 | ΐ о о | 295,3773 | -0,673104 | 72,88 |
| 28-РЖ-36 | ΝΗ2 СНз 'он ОсЛо НзсАсНз СНз | 355,4293 | 0,173514 | 113,17 |
- 20 032649
| 28-ЕЖ-37 | ΝΗ2 СНз н°Ху0СНз 'он ° | 255,3134 | -1,10968 | 95,66 |
| 28-ЕЖ-38 | 0 СНз СН3° | 309,4039 | -0,256529 | 72,88 |
| 28-ЕЖ-4 | СНз ° °С0\^СН3 н3с | 297,3501 | -1,08936 | 103,94 |
| 2§-ЕЖ-5 | νη2 ОН θοΥ-Ν Γν н3с ν' ά | 426,4689 | -0,121843 | 134,65 |
| 28-ЕЖ-6 | СНз Н3сХН, н3с иНз | 326,3913 | -0,766518 | 118,96 |
| 28-ЕЖ-7 | νη2 н° γ?Ρ νη2° | 262,736 | -2,04971 | 101,45 |
| 28-ЕЖ-8 | /СНзнНзС>°н Η« \.Ν - νΧ—| ° их-х \ ΗΝγ | 397,3899 | -0,47485 | 81,67 |
| 28-ЕЖ-9 | Α ΗοΥ) СНз | 409,4006 | -0,494007 | 81,67 |
- 21 032649
Пример 1. Синтез соединения X.
Синтез (28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты (А).
К перемешиваемому раствору Ь-треонина (исходный материал 1) (100 г, 0,84 моль) в 1,4-диоксане (500 мл) и воде (800 мл) добавили №2СО3 (178 г, 1,67 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили Вос-ангидрид (219,6 г, 1,007 моль) и продолжали перемешивание в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и нейтрализовали полученный остаток при помощи 1н. НС1 (рН~4). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Отделенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения А (160 г, 87%).
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 6,30 (д, 1Н), 4,07-4,01 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 1,99 (с, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,09 (д, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 218,1 [М+-1].
Синтез (28,3К)-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты.
К перемешиваемому раствору соединения А (100 г, 0,45 моль) в ДМФА (600 мл) по частям добавили 60% \а11 (36,5 г, 0,91 моль) при -20°С в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 2 ч. По каплям добавили бензилбромид (66,8 мл, 0,55 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь погасили ледяной водой и промыли диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Отделенный водный слой подкислили при помощи 1н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения В (100 г, 71%).
Синтез (28,3К)-бензил-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (С).
К перемешиваемому раствору соединения В (100 г, 0,32 моль) в ДМФА (400 мл) добавили К2СО3 (111,6 г, 0,81 моль) в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавили бензилбромид (47,4 мл, 0,38 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь погасили ледяной водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения С (80 г, 62%).
'Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-06): δ 7,41-7,25 (м, 10Н), 5,09 (с, 2Н), 4,55-4,50 (м, 1Н), 4,34-4,30 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н), 1,15 (д, 3Н).
Синтез (28,3К)-бензил-2-амино-3-(бензилокси)бутаноата (промежуточное соединение Ό).
К перемешиваемому раствору соединения С (80 г, 0,20 моль) в метаноле (100 мл) добавили метанольный раствор НС1 (70 мл) в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал промыли н-гексаном и высушили под пониженным давлением с получением промежуточного соединения Ό (45 г, 75%) в виде соли НС1.
- 22 032649 !Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,35-7,30 (м, 10Н), 5,25 (к, 2Н), 4,58-4,52 (м, 3Н), 4,37 (д, 1Н), 4,27 (ш с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 1,30 (д, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 300,2 [М+1].
Синтез (8)-метилпирролидин-2-карбоксилата (2).
К перемешиваемому раствору Ь-пролина 1 (100 г, 0,87 моль) в метаноле (800 мл) медленно, по каплям добавили тионилхлорид (76,9 мл, 1,04 моль) при 0°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток промыли н-гексаном с получением соединения 2 (143,9 г, соль НС1).
!Н-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 3,89 (с, 3Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 2,49-2,37 (м, 1Н), 2,27-2,05 (м, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 166 [М++1].
Синтез (8)-1-трет-бутил-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (3).
К перемешиваемому раствору соединения 2 (35 г, 0,22 моль) в СН2С12 (175 мл) добавили Εΐ3Ν (90 мл, 0,65 моль), затем Вос-ангидрид (56,9 мл, 0,26 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% ЕЮЛс в н-гексане, с получением соединения 3 (41 г, 95%).
!Н-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 4,25-4,21 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,57-3,26 (м, 2Н), 2,29-2,10 (м, 1Н), 1,99-1,75 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХМС (т/ζ): 130 [(М++1)-Вос].
Синтез 1-трет-бутил-2-метил-2-((бензилокси)метил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (4).
К перемешиваемому раствору соединения 3 (100 г, 0,43 моль) в ТГФ (800 мл) добавили ^^НΜ^8 (873 мл, 0,87 моль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавили ВОМ-хлорид (93,2 мл, 0,65 моль) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч при -20°С. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили водным раствором ЧН4С1 и экстрагировали ЕЮЛс. Отделенный органический слой промыли водой, высушили над №г8О4 и концентрировали с получением соединения 4 (180 г, неочищенное). Полученный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (т/ζ): 250 [(М++1)-Вос].
Синтез 2-((бензилокси)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (5).
К перемешиваемому раствору соединения 4 (100 г, 0,28 моль) в метаноле (200 мл) добавили 2н. раствор №ОН (300 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель выпарили из реакционной смеси под пониженным давлением и разбавили ЕЮЛс (100 мл). Водный слой подкислили раствором лимонной кислоты и экстрагировали СН2С12 (2 х 250 мл). Отделенный органический слой промыли водой, высушили над №г8О4 и концентрировали с получением соединения 5 (60 г, 63%). 'Н-ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ 7,37-7,32 (м, 5Н), 4,61 (с, 2Н), 4,05-3,88 (м, 2Н), 3,65-3,42 (м, 2Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 1,95 (ш с, 2Н), 1,57 (с, 9Н).
ЖХМС (т/ζ): 334 [М+-1].
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (6).
К перемешиваемому раствору соединения 5 (10 г, 29,81 ммоль) в метаноле (300 мл) добавили 10% Рб/С с влажностью 50% (5 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 6 (6 г, 82%).
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-бД: δ 12,55 (ш м, 1Н), 3,99 (д, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 3,513,45 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 2,32-2,14 (м, 1Н), 1,98-1,69 (м, 3Н), 1,39 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил-2-(((28,3Я)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (7).
К перемешиваемому раствору соединения 6 (3 г, 12,2 ммоль) в СН2С1 (100 мл) добавили промежуточное соединение Ό (5,8 г, 14,6 ммоль), ЕОС1-НС1 (2,8 г, 14,6 ммоль), затем НОВ! (1,99 г, 14,6 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (4,8 г, 36,7 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №г8О4. отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 7 (1,6 г, 25%).
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,25-8,12 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 10Н), 5,85 (т, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,544,49 (м, 2Н), 4,31 (дд, 1Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 3,91-3,50 (м, 1Н), 3,52-3,37 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,35
- 23 032649
2,07 (м, 1Η), 1,95-1,90 (м, 1Η), 1,73-1,52 (м, 2Н), 1,39-1,27 (м, 9Н), 1,19-1,12 (м, 3Η).
Масса (ИЭР): т/ζ 527,4 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (8).
К перемешиваемому раствору соединения 7 (1,4 г, 2,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили трифенилфосфин (1,1 г, 3,98 ммоль) и ΌΤΆΌ (1,2 г, 3,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 8-Е1 (0,6 г) и 8-Г2 (0,55 г).
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (9).
К перемешиваемому раствору соединения 8-Е1 и 8-Г2 (0,6 г) в метаноле (50 мл) добавили 10% Рб/С (120 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 6 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который растерли с диэтиловым эфиром с получением соединения 9 (0,3 г, 82%) в виде грязновато-белого твердого вещества. 'Η-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6): δ 12,95 (ш с, 1Η), 4,97 (ш с, 1Η), 4,24-4,20 (м, 1Η), 4,14-4,07 (м, 1Η), 3,84 (д, 1Η), 3,53 (т, 1Η), 3,41-3,35 (м, 1Η), 3,27-3,22 (м, 1Η), 2,14-2,08 (м, 2Н), 1,84-1,80 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,24 (д, 3Η).
ЖХМС (т/ζ): 329,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (10).
К перемешиваемому раствору соединения 9 (5 г, 15,2 ммоль) в СШСТ (100 мл) добавили хлорид аммония (2 г, 38,1 ммоль), ΕΩΓΙ-ΗΓΙ (3,5 г, 18,2 ммоль), затем ΗОΒί (5,9 г, 45,7 ммоль) и ΌΙΡΕΆ (5,9 г, 45,7 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СЩС12 (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с Е12О (50 мл) и н-пентаном (50 мл) с получением соединения 10 (2,5 г, 51%) в виде грязноватобелого твердого вещества.
Щ-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-бе): δ 7,51 (ш с, 1Η), 7,19 (ш с, 1Η), 4,64 (д, 1Η), 4,07-3,95 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Η), 3,62-3,35 (м, 2Н), 3,27-3,25 (м, 1Η), 2,18-2,05 (м, 2Н), 1,86-1,74 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,12 (д, 3Η).
ЖХМС (т/ζ): 328,2 [М++1].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (соединение X).
К перемешиваемому раствору соединения 10 (2,2 г, 6,70 ммоль) в СШСТ (25 мл) добавили ТФК (7,6 г, 67 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения X (2 г, 87%) в виде соли ТФК.
Щ-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 4,33-4,29 (м, 2Н), 4,09 (д, 1Η), 3,95 (д, 1Η), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,51-2,46 (м, 2Н), 2,25-2,19 (м, 2Н), 1,31 (д, 3Η).
ЖХМС (т/ζ): 455 [2М++1].
Пример 2. Синтез соединения Ζ.
- 24 032649
Синтез (28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты (А).
К перемешиваемому раствору (28,3К)-2-амино-3-гидроксибутановой кислоты (исходный материал 2) (30 г, 0,25 моль) в ТГФ (150 мл) и воде (150 мл) добавили ИаНСО3 (65 г, 0,75 моль), затем Восангидрид (66 мл, 0,302 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (2 х 150 мл). Водный слой подкислили при помощи 2н. НС1, а затем экстрагировали 10% МеОН/СН2С12. Отделенные органические экстракты высушили над безводным Иа28О4, отфильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения А (30 г, 63%). 'Н-ЯМР: (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 5,92-5,70 (м, 2Н), 5,55 (д, 1Н), 4,42 (ш с, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,25 (д, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 218 [М+-1].
Синтез трет-бутил-((28,3В)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамата (В).
К перемешиваемому раствору соединения А (13 г, 59,36 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавили ЕОС1-НС1 (12,5 г, 65,2 ммоль), затем НОВ! (8,8 г, 65,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавили ΌΙΡΕΑ (30,6 мл, 0,17 моль), затем пирролидин (4,6 г, 65,2 ммоль) и продолжали перемешивание еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли водой и экстрагировали ΕΐΟΑс (2 х 100 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Иа28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией с получением соединения В (5 г, 31%). 1Н-ЯМР: (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 5,51 (ш с, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н), 3,55-3,46 (м, 3Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,91-1,85 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,26 (т, 1Н), 1,29 (д, 3Н).
Синтез (2К,38)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-илацетата (О).
К перемешиваемому раствору соединения В (4 г, 14,7 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавили Εΐ3Ν (5,1 мл, 36,7 ммоль), затем уксусный ангидрид (1,7 г, 17,6 ммоль) и каталитическое количество ΌΜΑΡ при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой и отделили органический слой. Органический слой промыли водой, высушили над безводным Иа28О4 и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения С. К нему добавили 1,4-диоксан/НС1 (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и промыли остаток Е!2О (2х15 мл) с получением соединения Ό (3,5 г, 97%) в виде соли НС1.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО^) (ротамеры): δ 8,49 (ш с, 3Н), 8,15 (ш с, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,264,22 (м, 1Н), 3,97-3,95 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,98 (с, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2Н), 1,26 (д, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 215,1 [М++1].
Синтез метилпирролидин-2-карбоксилата (1).
К перемешиваемому раствору пирролидин-2-карбоновой кислоты (исходный материал 1) (100 г, 0,87 моль) в метаноле (800 мл) медленно, по каплям добавили тионилхлорид (76,9 мл, 1,04 моль) 0°С. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток промыли н-гексаном и отогнали растворитель с получением соединения 1 (143,9 г, соль НС1).
- 25 032649 1Н-ЯМР: (400 МГц, СОСк) (ротамеры): δ 3,89 (с, 3Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 2,49-2,37 (м, 1Н), 2,27-2,05 (м, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 166 [М+1].
Синтез 1-трет-бутил-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (2).
К перемешиваемому раствору соединения 1 (35 г, 0,22 моль) в СН2С12 (175 мл) добавили Ε!3Ν (90 мл, 0.65 моль), затем Вос-ангидрид (56,9 мл, 0,26 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Органический слой промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над №128О4 и концентрировали. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 2 (41 г, 95%).
!Н-ЯМР: (400 МГц, С1)С1;) (ротамеры): δ 4,25-4,21 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,57-3,26 (м, 2Н), 2,29-2,10 (м, 1Н), 1,99-1,75 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н).
ЖХМС (т/ζ): 130 [(М++1)-Вос].
Синтез 1-трет-бутил-2-метил-2-(|бензилокси)метил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (3).
К перемешиваемому раствору соединения 2 (100 г, 0,43 моль) в ТГФ (800 мл) добавили ЫНМОЗ (873 мл, 0,87 моль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавили ВОМ-хлорид (93,2 мл, 0,65 моль) -78°С и перемешивали в течение 2 ч при -20°С. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили ΝΉ4α при 0°С. Отделенный органический слой промыли водой, высушили над №ь8О4 и концентрировали с получением соединения 3 (180 г, неочищенное). Полученный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХМС (т/ζ): 250 [(М++1)-Вос].
Синтез 2-((бензилокси)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (4).
К перемешиваемому раствору соединения 3 (100 г, 0,28 моль) в метаноле (200 мл) добавили 2н. раствор №ОН (300 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) выпарили растворитель из реакционной смеси под вакуумом и разбавили смесь ЕЮАс (100 мл). Водный слой подкислили раствором лимонной кислоты и экстрагировали СН2С12 (2 х 250 мл). Отделенный органический слой промыли водой, высушили над №ь8О4 и концентрировали с получением соединения 4 (60 г, 63%). 'Н-ЯМР: (400 МГц, С1)С1;) (ротамеры): δ 7,37-7,32 (м, 5Н), 4,61 (с, 2Н), 4,05-3,88 (м, 2Н), 3,65-3,42 (м, 2Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 1,95 (ш с, 2Н), 1,57 (с, 9Н).
ЖХМС (т/ζ): 334 [М+-1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2((бензилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (5).
К перемешиваемому раствору соединения Ό (1 г, 2,90 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавили ЕЭС1-НС1 (0,63 г, 3,28 ммоль), затем НОВ! (0,44 г, 3,28 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавили Э1РЕА (1,3 мл, 7,46 ммоль), затем соединение 4 (0,74 г, 3,58 ммоль) и продолжали перемешивание еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли водой и экстрагировали Е!ОАс (2 х 500 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией с получением соединения 5 (0,6 г, 38%).
ЖХМС (т/ζ): 532 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3В)-3-ацетокси-1-оксо-1-(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (6).
К перемешиваемому раствору соединения 5 (4,5 г, 8,40 ммоль) в МеОН (40 мл) добавили влажний 10% Рб/С (1,5 г) в инертной атмосфере и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 6 (3,0 г, 81%). ЖХМС (т/ζ): 442,5 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3 -ацетокси-1 -оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)-1 -оксо-2,5-диазаспиро [3.4]октан-5-карбоксилата (7).
К перемешиваемому раствору соединения 6 (3 г, 6,70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавили трифенилфосфин (2 г, 7,40 ммоль), затем ΌΙΆΌ (2,5 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% МеОН/СН2С12, с получением соединения 7 (1,2 г с ТРРО, 43%).
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 5,25-5,19 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,61-3,57 (м, 3Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 4Н), 2,05 (с, 4Н), 1,95-1,71 (м, 7Н), 1,42 (с, 10Н).
ЖХМС (т/ζ): 424,4 [М++1.]
Синтез (2В,38)-4-оксо-3-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил ацетата (8).
- 26 032649
Перемешиваемый раствор соединения 7 (0,4 г, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане/НС1 (5 мл) охладили до 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал промыли н-пентаном, затем ЕЮАс с получением соединения 8 (0,22 г, 65%).
1Н-ЯМР: (400 МГц, 1)2О): δ 4,62 (д, 1Н), 4,41-4,29 (м, 2Н), 4,24 (д, 1Н), 3,89-3,77 (м, 3Н), 3,54-3,49 (м, 3Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,42-2,00 (м, 8Н), 1,30 (д, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 324,3 [М++1]. Чистота по СВЭЖХ: 99,37%.
Синтез трет-бутил-2-((28,3Р)-3-гидрокси-1 -оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)-1 -оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (9).
Раствор соединения 7 (0,15 г, 0,41 ммоль) в водном ΝΉ3 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили СН2С12 (75 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным \а28О2 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 9 (0,1 г, 76%).
ЖХМС (т/ζ): 382 [М++1].
Синтез 2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-1она (соединение Ζ).
К перемешиваемому раствору соединения 9 (0,2 г, 0,63 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ТФК (0,3 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток разбавили водой и экстрагировали СН2С12 (2 х 25 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным \а28О2, отфильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения Ζ (0,2 г, 80%) в виде соли ТФК.
1Н-ЯМР: (400 МГц, 1)2О): δ 4,64 (т, 1Н), 4,25-4,21 (м, 1Н), 4,09 (д, 1Н), 3,99-3,87 (м, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,55-3,47 (м, 5Н), 2,52-2,34 (м, 2Н), 2,25-2,22 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 5Н), 1,25 (т, 3Н).
ЖХМС (т/ζ): 282,4 [М++1].
Схема 28-1-1
Стадия 1
Стадия 2 (Вос)2О
Синтез (28,3Р)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты (28-А).
К перемешиваемому раствору Ь-треонина (50 г, 420 моль) в ТГФ/воде (500 мл/500 мл) добавили \а1 !СО3 (111 г, 1,05 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С и по каплям добавили Вос-ангидрид (137 мл, 630 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток разбавили водой (100 мл) и подкислили при помощи 1н. НС1 (рН~3). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (1 х 200 мл), высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-А (80 г, 87%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 12,5 (ш с, 1Н), 6,30 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 4,50 (ш с, 1Н), 4,05-4,02 (м, 1Н), 3,88-3,86 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,08 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н); ЖХМС т/ζ: 218,1 [М+-1].
Синтез (28,3К)-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (28-В).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А (40 г, 182 ммоль) в ДМФА (400 мл) по частям добавили 60% \а11 (18,2 г, 758 ммоль) при -20°С в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 2 ч. По каплям добавили бензилбромид (66,8 мл, 0,55 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь погасили ледяной водой и промыли диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Отделенный водный слой подкислили раствором лимонной кислоты (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным \а28О2 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-В (45 г, 80%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 12,64 (ш с, 1Н), 7,34-7,25 (м, 5Н), 6,46 (д, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,00-3,98 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,15 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
Синтез (28,3К)бензил-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (28-С).
К перемешиваемому раствору соединения 28-В (45 г, 146 ммоль) в ДМФА (400 мл) добавили К2СО3 (40 г, 292 ммоль) в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавили бензилбромид (21 мл, 175 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную
- 27 032649 смесь погасили ледяной водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-С (48 г, 82%) в виде густого сиропообразного вещества. 1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-йб): δ 7,37-7,18 (м, 10Н), 6,81 (д, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,49 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,01-3,98 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,15 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 399,4 [М++1].
Синтез (28,3К)бензил-2-амино-3-(бензилокси)бутаноата (28-0).
К перемешиваемому раствору соединения 28-С (48 г, 120 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) добавили диэтиловый эфир, насыщенный НС1 (350 мл), при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с диэтиловым эфиром/н-пентаном (50 мл/50 мл) и высушили под пониженным давлением с получением соединения 28-0 (28 г, 77%) в виде полутвердого вещества (соль НС1).
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,59 (с, 2Н), 7,50-7,25 (м, 10Н), 5,23 (д, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1 = 12,5 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,12-4,09 (м, 1Н), 4,09-3,99 (м, 1Н), 1,29 (д, 1 = 6,5 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 299,4 [М++1].
Стадия 1
ЗОС12
МеОН
Стадия 6
Схема 28-1-2
Стадия 2
Стадия 3 (Вос)20
23-ϋ, идти инмоз
23-Ь
Синтез метилпирролидин-2-карбоксилата (28-Е).
К перемешиваемому раствору Ь-пролина (50 г, 434 ммоль) в метаноле добавили тионилхлорид (37,5 мл, 521 ммоль) при 0°С и нагревали до 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь довели до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением соединения 28-Е (70 г, 99%) в виде густого сиропообразного вещества (гидрохлоридная соль).
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 4,15-4,13 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 3Н), 1,41 (с, 9Н);
ЖХМС т/ζ: 129 [М++1].
Синтез 1-трет-бутил-2-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-Г).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Е (70 г, 422 ммоль) в СН2С12 (700 мл) добавили Εΐ3Ν (183 мл, 1,26 моль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавили Вос-ангидрид (184 мл, 845 ммоль) при 0°С и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (200 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 200 мл). Объединенный органический слой промыли лимонной кислотой (1 х 150 мл), насыщенным солевым раствором (1 х 200 мл). Органический слой высушили над Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 50% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-Г (80 г, 83%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 4,15-4,13 (м, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 3,35-3,30 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 1Н), 1,86-1,78 (м, 3Н), 1,41 (с, 9Н);
ЖХМС т/ζ: 229 [(М++1)-Вос].
Синтез 1-трет-бутил-2-метил-2-((бензилокси)метил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-0).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Г (25 г, 109 ммоль) в ТГФ (250 мл) добавили Е1НМО8 (240 мл, 240 ммоль) при -20°С и перемешивали в течение 2 ч. По каплям добавили ВОМ-хлорид (23 мл, 163 ммоль) при -30°С и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили водным раствором ХН4С'.'1 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2 х 150 мл), затем насыщенным солевым раствором (2 х 100 мл).
- 28 032649
Органический слой высушили над №-128О4 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 10% Е1ОАс в н-гексане, с получением соединения 28-С (30 г, 79%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-бе): δ 7,36-7,22 (м, 5Н), 4,59-4,48 (м, 2Н), 4,02-3,88 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,49-3,35 (м, 2Н), 3,34-3,30 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 2,04-1,89 (м, 2Н), 1,82-1,78 (м, 1Н);
ЖХМС т/ζ: 349,4 [(М++1)-Вос].
Синтез 2-((бензилокси)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (28-Н).
К перемешиваемому раствору соединения 28-С (30 г, 86 ммоль) в метаноле (70 мл) добавили раствор №-1ОН (6,88 г в 70 мл Н2О) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) выпарили растворитель из реакционной смеси под пониженным давлением и разбавили смесь ЕЮАс (2 х 200 мл). Отделенный водный слой подкислили раствором лимонной кислоты (рН~3) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенный органический слой высушили над №28О4 и концентрировали с получением неочищенного материала, который растерли с н-гексаном с получением соединения 28-Н (25 г, 86,8%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 12,35 (ш с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 4,56-4,48 (м, 2Н), 4,06-4,00 (м, 1Н), 3,92-3,89 (м, 1Н), 3,66-3,45 (м, 1Н), 3,37-3,28 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н); ЖХМС т/ζ: 335,3 [М++1].
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (28-1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Н (25 г, 74 ммоль) в метаноле (150 мл) добавили 10% Р6/С с влажностью 50% (7 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 ч в атмосфере Н2. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (100 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-1 (15 г, 82,8%) в виде белого твердого вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 4,66 (ш с, 1Н), 3,96-3,83 (м, 1Н), 3,63-3,59 (м, 1Н), 3,49-3,41 (м, 1Н), 3,34-3,25 (м, 1Н), 2,30-2,17 (м, 1Н), 1,95-1,72 (м, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 245 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-1 (18 г, 73,4 ммоль) в СН2С12 (180 мл) добавили ΌΙΡΕΑ (40 мл, 220 ммоль), 28-Ό (21,9 г, 73,4 ммоль), НАТи (41,8 г, 110 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-1 (20 г, 52%) в виде бледно-желтого густого сиропообразного вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,25-8,12 (м, 1Н), 7,31-7,27 (м, 10Н), 5,85 (т, 1 = 4,8 Гц, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,54-4,49 (м, 2Н), 4,31-4,20 (м, 1Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 3,91-3,50 (м, 1Н), 3,52-3,37 (м, 1Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,35-2,07 (м, 1Н), 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,73-1,52 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 527,4 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-К).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (24,7 г, 94 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавили ΩΙΆΩ (15,3 г, 75 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавили соединение 28-1 (20 г, 37,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 25% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-К (17 г, 88%) в виде бледно-желтого густого сиропообразного вещества.
!Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ф): δ 7,33-7,26 (м, 5Н), 7,23-7,18 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 4,80-4,73 (м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н), 1,80-1,68 (м, 4Н), 1,39 (с, 9Н), 1,18 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 509,4 [М++1].
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (28-Ь).
К перемешиваемому раствору соединения 28-К (7 г, 13,7 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили 10% Р6/С (4 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 6 ч в атмосфере Н2. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (50 мл).
Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который растерли с н-пентаном (50 мл) с получением соединения 28-Ь (4 г, 88%) в виде бело
- 29 032649 го твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 12,80 (ш с, 1Н), 4,78-4,73 (м, 1Н), 4,21-4,19 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 2,09-2,05 (м, 2Н), 1,80 (д, ΐ = 7,0 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,35-1,28 (м, 2Н), 1,17 (д, ΐ = 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС т/ζ: 329,6 [М++1].
Схема 28-1-3
| О ккД 2 он | Стадия 1 | О ВосНГХ Д ν ОН 23-М | Стадия 2 | О Стадия 3 |
| (Вос)20 | ΝΗ40Ι ΕϋΟΙ | ВосНМ^бС ΝΗ2 ДМФА.ОМА 23-Ν |
| О ВосНН Д / | Стадия 4 | ΒΟΟ'Ν^° | Стадия 5 | ТФК-НгМ^^Д^ |
| ΝΗ2ΟΗ.ΗΟΙ | ТФК/ДХМ | |||
| 28-0 | 28-Р | 28-0 |
Синтез 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (28-М).
К перемешиваемому раствору глицина (15 г, 200 ммоль) в 1,4-диоксане/воде (150 мл/75 мл) добавили Nа2СОз (53 г, 500 ммоль). Затем медленно добавили Вос-ангидрид (109 мл, 500 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный остаток подкислили (рН~4) раствором лимонной кислоты и экстрагировали водный слой ЕЮАс (2 X 150 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (2 X 100 мл). Органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под вакуумом с получением соединения 28-М (30 г, 85,7%) в виде белого твердого вещества. Полученный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 12,41 (ш с, 1Н), 7,04 (т, I = 5,5 Гц, 1Н), 3,57 (д, I = 5,5 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Синтез трет-бутил(2-амино-2-оксоэтил)карбамата (28-Ν).
К перемешиваемому раствору соединения 28-М (10 г, 57,14 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили НОВ! (15,43 г, 114 ммоль), ЕЭС1-НС1 (21,8 г, 114 ммоль), затем ЯН4С1 (4,54 г, 85,71 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (30,7 мл, 171 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь промыли водой (2 X 100 мл). Органический слой высушили над безводным Nа28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/СН2С12. Затем соединение растерли с эфиром (25 мл) и отфильтровали выпавшее в осадок твердое вещество с получением соединения 28-Ν (2 г, 20%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 7,52 (ш с, 1Н), 7,17 (ш с, 1Н), 3,46 (д, I = 6,5 Гц, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Синтез (Е)-трет-бутил-2-(((диметиламино)метилен)амино)-2-оксоэтил)карбамата (28-О).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ν (7 г, 40,22 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавили ЭМЕ-ЭМА (10,7 мл, 80,44 ммоль) при комнатной температуре и нагревали до 80°С в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-О (9 г, неочищенное) в виде коричневого сиропообразного вещества.
Полученный неочищенный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 6,72 (ш с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,64 (д, I = 5,5 Гц, 2Н), 3,09 (с, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 230,2 [М++1].
Синтез трет-бутил((1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)карбамата (28-Ρ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-О (9 г (неочищенное), 39,30 ммоль) в этаноле (80 мл) добавили гидроксиламина гидрохлорид (5,45 г, 78,60 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель выпарили под пониженным давлением, а неочищенный остаток разбавили водой (75 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (3 X 100 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (1 X 100 мл). Органический слой высушили над безводным Nа28О4 и концентрировали растворитель под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 25% Е!ОАс в гексане, с получением соединения 28Ρ (4 г, 51%).
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 8,90 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 198,4 [М’-1].
Синтез (1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанамина (28-Р).
- 30 032649
К перемешиваемому раствору соединения 28-Р (1,1 г, 5,52 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2,1 мл, 27,63 ммоль) при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение Д ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток растерли с эфиром (20 мл) с получением соединения 28-Р (850 мг, 72,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, ДМСО-ф): δ 9,13 (с, 1Н), 8,90 (ш с, 2Н), Д,56 (с, 2Н); ЖХМС (ИЭР): 100,Д [М++1].
Схема 28-1-4
Стадия-1
Стадия-2
ΝΗ2ΝΗ2.Η2Ο
ΒοοΗΝ
О 'χ^'ΝΗΝΗ2 0Η(0Εΐ)3
28-8
Стадия-3
28-Р
О
ВосНМ^к / (Вос)2О и
| ΝΛ ΒοοΗΝ^Λγ | Стадия1-4 ----- η2ν^Λ0> ЕЮАс.НС! и |
| 28-Т | 28-и |
Синтез метил(трет-бутоксикарбонил)глицината (28-К).
К перемешиваемому раствору гидрохлорида метилового эфира глицина (50 г, д00 ммоль) в 1,ддиоксане/воде (300 мл/200 мл) добавили Nа2СО3 (8Д,8 г, 800 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С и по каплям добавили Вос-ангидрид (10Д мл, Д80 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением, а полученный остаток разбавили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 250 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (1 х 200 мл) и высушили органический слой над безводным №28ОД, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-К (6д г, 8д%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 7,19 (т, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 190,2 [М++1].
Синтез трет-бутил(2-гидразинил-2-оксоэтил)карбамата (28-8).
К раствору соединения 28-К (20 г, 105 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавили гидразин-гидрат (15,8 г, 315 ммоль) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) этанол выпарили под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (20 мл/20 мл) с получением соединения 28-8 в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, ДМСО-ф): δ 8,91 (с, 1Н), 6,88 (т, 1 = 5,5 Гц, 1Н), Д,16 (с, 2Н), 3,Д7 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н); ЖХМС т/ζ: 190,2 [М++1].
Синтез трет-бутил((1,3,Д-оксадиазол-2-ил)метил)карбамата (28-Т).
К раствору соединения 28-8 (1Д г, 7Д ммоль) в триэтилортоформиате (1Д0 мл) добавили р-Т8А (каталитическое количество, 1д0 мг) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 80 °С в течение Д ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) триэтилортоформиат выпарили под пониженным давлением. Неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя 20% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-Т (6,1 г, Д1,5%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, ДМСО-ф): δ 10,7Д (с, 1Н), 7,Д5 (с, 1Н), Д,03 (с, 2Н), 1,Д7 (с, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 200,2 [М++1].
Синтез (1,3,Д-оксадиазол-2-ил)метанамина (28-ϋ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Т (5 г, 25 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) добавили ЕЮАс, насыщенный НС1 (60 мл), при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с диэтиловым эфиром/н-пентаном (25 мл/25 мл) и высушили под пониженным давлением с получением соединения 28-ϋ (3 г, 88,7%) в виде грязновато-белого твердого вещества (соль НС1).
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 9,55 (ш с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 3,90 (с, 2Н).
ЖХМС т/ζ: 100 [М++1].
- 31 032649
Синтез (азидометил)бензола (28-У).
К перемешиваемому раствору бензилбромида (30 г, 175 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) добавили азид натрия (45,6 г, 701 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры; летучие вещества разбавили водой (300 мл) и эфиром (200 мл). Отделенный органический слой промыли ледяной водой (3 X 200 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-У (18 г, неочищенное) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СВОД: δ 7,40-7,29 (м, 5Н), 4,32 (с, 2Н).
Синтез этил-1-бензил-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (28-^2).
К перемешиваемому раствору этилбут-2-иноата (8,0 г, 71,3 ммоль) в толуоле (80 мл) добавили соединение 28-У (12,0 г, 107 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь оставили остывать до комнатной температуры; летучие вещества выпарили под пониженным давлением, а неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением соединений 28-^1 и 28-^2 (8,2 г, 47,1%) (которые можно разделить колоночной хроматографией).
1Н-ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ 7,36-7,31 (м, 3Н), 7,16 (т, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 4,43 (к, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,41 (т, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
Масса т/ζ: 246,3 [М++1].
Синтез 1-бензил-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты (28-Х2).
К перемешиваемому раствору соединения 28-\\72 (8,2 г, 33,4 ммоль) в ТГФ/Н2О (82 мл/82 мл, 1:1) добавили Е1ОН-Н2О (4,2 г, 0,4 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После завершения реакции (по ТСХ) летучие вещества выпарили под пониженным давлением. Остаток подкислили 2н. водным раствором НС1, а выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и промыли водой (25 мл), высушили под пониженным давлением с получением соединения 28-Х2 (7,0 г, 96,6%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 13,01 (ш с, 1Н), 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,63 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Масса т/ζ: 218,3 [М++1].
Схема 28-1-6
Стадия 1
Ρΰ-С
НС1
28-Υ
Синтез пиримидин-2-илметанамина (28-Υ).
К перемешиваемому раствору 2-цианопиримидина (2,0 г, 19,0 ммоль) в метаноле (50 мл) добавили 10% Рб/С (300 мг), 12н. НС1 (1,5 мл) в атмосфере Ν2.
Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 3 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом.
Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с диэтиловым эфиром с получением соединения 28-Υ (1,2 г, 44%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 8,87 (д, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 8,69 (ш с, 2Н), 7,52 (т, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н). +
Масса (ИЭР): 110,3 [М++1].
- 32 032649
Схема 28-1-7
Стадия А (Вос)2О
ОН
Синтез (8)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (28-Ζ).
К перемешиваемому раствору Б-серина (76 г, 723 ммоль) в 1,4 диоксане/ЩО (350 мл/300 мл) добавили ΝαΟΗ (61 г, 1,51 моль), Вос-ангидрид (190 мл, 868 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь подкислили при помощи 2н. 11С1 (рН~4) и экстрагировали ЕЮАс (5x500 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-Ζ (100 г, 67,5%) в виде желтого сиропообразного вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭС^): δ 6,54 (ш с, 1Η), 5,77 (ш с, 1Η), 4,35-4,04 (м, 1Η), 3,87-3,84 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Синтез (8)-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (28-АА).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ζ (50 г, 245 ммоль) в ДМФА (650 мл) добавили ΝαΗ (60%) (23 г, 563 ммоль) при -15°С и перемешивали в течение 2 ч. Медленно добавили бензилбромид (32,8 мл, 269 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь вылили в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Водный слой подкислили лимонной кислотой (рН~4) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 500 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3 х 250 мл). Органические экстракты высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АА (54 г, 75%) в виде коричневого сиропообразного вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭС^): δ 7,32-7,26 (м, 5Н), 5,43 (д, I = 7,6 Гц, 1Η), 4,70-4,46 (м, 1Η), 4,45 (с, 2Н), 4,13-3,91 (м, 1Η), 3,73-3,70 (м, 1Η), 1,44 (с, 9Н).
Синтез (8)-бензил-3-(бензилокси)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (28-АВ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АА (36 г, 122 ммоль) в ДМФА (250 мл) добавили МьСОЕ (20 г, 183 ммоль) при 0°С и медленно добавили бензилбромид (18 мл, 146 ммоль). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь вылили в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 250 мл). Объединенные органические слои промыли водой (3 х 250 мл).
Органические экстракты высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АВ (42 г, 91%) в виде коричневого сиропообразного вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Синтез (8)-бензил-2-амино-3-(бензилокси)пропаноата гидрохлорида (28-АС).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АВ (10 г, 25,9 ммоль) в эфире, насыщенном 11С1 (50 мл), добавили при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный осадок отфильтровали и растерли с диэтиловым эфиром (2 х 100 мл). Отфильтрованное вещество высушили под вакуумом с получением соединения 28-АС (5 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 8,66 (с, 2Н), 7,38-7,27 (м, 10Η), 5,29-5,22 (м, 2Н), 4,57-4,44 (м, 3Η), 3,91-3,81 (м, 2Н).
Схема 28-1-8
Стадия 1
25-АС, НАТи
Стадия 2 ϋΙΑϋ, РРИ3
Вос О
ОВп Стадия 3
ОВп Рс1-С/Н2
Вос О
Синтез трет-бутил-2-(((8)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил)карбамоил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-А1)).
К перемешиваемому раствору соединения 28-1 (5 г, 20,4 ммоль) в С1 ЕСЕ (50 мл) добавили 1)1РЕА (10,7 мл, 61,2 ммоль), 28-АС (5,8 г, 20,4 ммоль), ΗАΤυ (11,6 г, 30,6 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СЛ2С12 (2 х 100 мл). Объединенный органический слой
- 33 032649 промыли лимонной кислотой (1 х 100 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 X 100 мл). Органический слой высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-ΛΏ (8 г, 76,5%) в виде желтого густого сиропообразного вещества. 1Н-ЯМР: (400 МГц, ΟΌβΟΏ): δ 7,33-7,24 (м, 10Н), 5,23-5,11 (м, 2Н), 4,72-4,66 (м, 2Н), 4,50-4,44 (м, 1Н), 4,18-3,91 (м, 2Н), 3,75-3,70 (м, 2Н), 3,65-3,40 (м, 2Н), 2,34-2,03 (м, 2Н), 1,81-1,78 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н); Масса (ИЭР): т/ζ 512,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((8)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан5-карбоксилата (28-АЕ).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (640 мг, 2,44 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавили ΏΙΛΏ (392 мг, 1,94 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин, затем медленно добавили соединение 28-ΛΏ (500 мг, 0,97 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-АЕ (450 мг, 93%) в виде желтой жидкости.
'Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 7,34-7,27 (м, 10Н), 5,25-5,14 (м, 2Н), 4,78-4,73 (м, 1Н), 4,70-4,42 (м, 2Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,93-3,78 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1н), 3,76-3,68 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,20-2,09 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 495,5 [М++1].
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (28-АТ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АЕ (500 мг, 1,01 ммоль) в метаноле (25 мл) добавили 10% Ρά/С влажностью 50% (250 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере Н2. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (20 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АТ (400 мг, неочищенное) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,28-4,07 (м, 3Н), 3,63-3,60 (м, 1Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
ЖХМС: 315,3 [М+1].
Схема 28-1-9
5ОС12
Стадия 1 Η2Ν °
23-АС
ОМе
Стадия 2
СЬг-С1
Стадия 3
23-АН
ΤΒϋΡδ
СЬг.
23-ΑΙ
Стадия 4 Η2Ν _9
ЛоМе
0ТВЦР5
РЕ
С/Н2
23-Αϋ
Синтез (8)-метил-2-амино-3-гидроксипропаноата (28-АС).
К перемешиваемому раствору Б-серина (40 г, 0,38 моль) в метаноле (300 мл) по каплям добавили добавили 8ОС12 (33,6 мл, 0,45 моль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь нагрели до комнатной температуры, и концентрировали под вакуумом, и декантировали с н-гексаном (2 X 200 мл) с получением соединения 28-АС- (59,18 г, неочищенное).
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб): δ 8,62 (с, 3Н), 4,08 (д, I = 3,2 Гц, 1Н), 3,83 (д, I = 3,6 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 120,2 [М+-1].
Синтез (8)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксипропаноата (28-АН).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АС (40 г, 0,33 моль) в 1,4-диоксане (300 мл) и воде (100 мл) добавили Ха2СО3 (71,18 г, 0,67 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 0°С, по каплям добавили бензилхлорформиат (68,5 г, 0,40 моль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 8 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили ЕЮАс (200 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 200 мл). Отделенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-АН (53 г, 62%).
'Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 7,49 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,04 (с, 2 Н), 4,93 (т, I = 6 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 1н), 3,78 (с, 3Н), 3,67-3,56 (м, 2Н).
Синтез (8)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропаноата (28-А1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АН (20 г, 79,20 ммоль) в ДХМ (700 мл) добавили имидазол (16 г, 237,6 мммоль) при 0°С, затем ΤΒΏΡ8 (25,9 г, 95,04 ммоль) в атмосфере Ν2 и перемеши
- 34 032649 вали при комнатной температуре в течение 8 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали водный слой ДХМ (2 х 200 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-А1 (25 г, 64%).
ХН-ЯМР: (500 МГц, СОС13): δ 7,23-7,68 (м, 1Н), 7,58 (д, I = 7 Гц, 3Н), 7,44-7,37 (м, 9Н), 7,34 (д, I = 7,5 Гц, 2Н), 5,65 (д, I = 9 Гц, 1Н), 5,12 (д, I = 2, 2Н), 4,45 (д, I = 9 Гц, 1Н), 4,10-4,07 (м, 1Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 1,04 (с, 9Н); ЖХМС (т/ζ): 492,1 [М+-1]
Синтез (8)-метил-2-амино-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропаноата (28-Ай).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А1 (25 г, 51,12 ммоль) в этаноле (250 мл) добавили 10% Ρά/С с влажностью 50% (15 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 8 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой этанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-Ай (18 г, 97%) в виде желтой жидкости.
ХН-ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ 7,66-7,61 (м, 4Н), 7,43-7,36 (м, 6Н), 4,00-3,97 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,64 (т, ά = 4 Гц, 1Н), 2,65 (с, 2Н), 1,04 (с, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 358 [М+-1].
Синтез этилпирролидин-2-карбоксилата гидрохлорида (28-АК).
К перемешиваемому раствору Ь-пролина (110 г, 956,5 ммоль) в этаноле добавили тионилхлорид (141 мл, 1911,3 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь довели до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением соединения 28-АК в виде гидрохлоридной соли (170 г, 99%).
ХН-ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 2,49-2,37 (м, 1Н), 2,27-2,05 (м, 3Н), 1,18 (т, ά = 3,6 Гц, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 143 [М++1].
Синтез 1-трет-бутил-2-этилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-АЬ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АК (70 г, 0,391 моль) в СН2С12 (700 мл) добавили Е1^ (170,7 мл, 1,22 моль), затем Вос-ангидрид (133 г, 0,61 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 200 мл). Органический слой промыли водой (1 х 150 мл), насыщенным солевым раствором (1 х 200 мл), высушили над Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АЪ (90 г, 90%) в виде густого сиропообразного вещества.
ХН-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 4,15-4,10 (м, 2Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,36-3,29 (м, 2Н), 2,25-2,13 (м, 1Н), 1,87-1,76 (м, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,18 (т, ά = 3,6 Гц, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 144 [(м++1)-Вос].
ВЭЖХ: 96,11%.
Синтез 1-трет-бутил-2-этил-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-1,2-дикарбоксилата (28- АМ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АЬ (5 г, 20,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили Б1НМО8 (20,3 мл, 20,5 ммоль) при -20°С и перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавили ацетальдегид (1,2 мл, 20,5 ммоль) при -20°С и перемешивали в течение 1 ч при -20°С. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили водным раствором №Н4С1 и экстрагировали ЕЮАс (1 х 50 мл). Отделенный органический слой высушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 10% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-АМ (1,8 г, 30%) в виде бледно-желтого сиропообразного вещества.
ХН-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 5,10 (д, ά = 8,5 Гц, 1Н), 4,54-4,36 (м, 2Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,603,49 (м, 1Н), 1,97-1,74 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н), 1,18, 1,15 (дд, ά = 7,5 Гц, 6,5 Гц, 3Н), 0,96 (д, 1=9,5 Гц, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 188 [(М++1)-Вос].
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(1-гидроксиэтил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (28-ΆΝ).
- 35 032649
К перемешиваемому раствору соединения 28-ΑΜ (10 г, 34,8 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили NаОΗ (2,7 г, 69,6 ммоль), Н2О/ТГФ (30 мл/30 мл)) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель выпарили под пониженным давлением. Водный слой подкислили раствором лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли водой (1 х 50 мл), высушили над №ь8О4 и концентрировали с получением соединения 28-ΑΝ (4,8 г, 53,3%) в виде коричневого вязкого вещества.
Щ-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6): δ 4,60-4,54 (м, 1Η), 3,98 (д, I = 10,0 Гц, 1Η), 3,90-3,77 (м, 2Н), 3,443,34 (м, 1Η), 2,01-1,68 (м, 4Н), 1,40 (с, 9Н), 1,26 (д, I = 10,0 Гц, 3Η); ЖХМС, т/ζ: 258 (М+-1).
ВЭЖХ (чистота): 91,7%.
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-13-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(1 -гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (28-АО).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ΑΝ (2,0 г, 7,72 ммоль) в СЩСГ (50 мл) добавили ΌΙРЕА (4,2 мл, 22,4 ммоль), ΕΟΟ-ΗΟ (2,2 г, 11,5 ммоль), затем ΗОΒΐ (1,5 г, 11,5 ммоль), соединение Ό (2,8 г, 8,35 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали СЩСГ (2 х 50 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 25% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-АО (1,5 г, 36%) в виде бесцветной жидкости.
Щ-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-бе): δ 8,47 (т, I = 8,8 Гц, 1Η), 7,31-7,19 (м, 10Η), 5,73-5,58 (м, 1Η), 5,18 (с, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,60-4,49 (м, 1Η), 4,29 (д, I = 12,0 Гц, 1Η), 4,15-4,12 (м, 1Η), 3,59-3,59 (м, 1Η), 3,24-3,13 (м, 1Η), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,43-1,38 (м, 2Н), 1,35 (с, 9Н), 1,18 (д, I = 6,0 Гц, 3Η), 1,04 (д, I = 6,4 Гц, 3Η). Масса (ИЭР): т/ζ 540 [М--1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)-1-метил-3 -оксо-2,5-диазаспиро [3.4] октан-5 -карбоксилата (28-АР).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (1,45 г, 5,53 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавили ΟΙΛΟ (1,12 г, 5,53 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавили соединение 28-АО (1,5 г, 2,77 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-АР (800 мг, 57%) в виде бледно-желтого сиропообразного вещества.
Щ-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,33-7,18 (м, 10Η), 5,07 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,38-4,31 (м, 1Η), 3,773,75 (м, 1Η), 3,28-3,24 (м, 1Η), 2,67-2,66 (м, 1Η), 2,22-2,12 (м, 1Η), 1,98-1,92 (м, 3Η), 1,72-1,60 (м, 1Η), 1,40 (с, 9Н), 1,18 (д, I = 5,6 Гц, 3Η), 1,13 (д, I = 6,4 Гц, 3Η). Масса (ИЭР): т/ζ 523 [М++1].
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1-метил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (28-АО).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АР (900 мг) в метаноле (30 мл) добавили 10% Рб/С (300 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли метанолом (10 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АО (480 мг, 82%) в виде желтого густого сиропообразного вещества.
Щ-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,80 (ш с, 1Η), 5,11-4,96 (м, 1Η), 4,83-4,04 (м, 3Η), 3,40-3,35 (м, 1Η), 2,11 (с, 3Η), 2,10-2,03 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,43-1,39 (м, 6Н).
ЖХМС: 342 [М--1].
- 36 032649
Стадия 3
Стадия 4
Схема 28-1-11
Стадия 2 (Вос)2О
МеМдВг
Стадия 6
Стадия 7 (Вос)2О
ЫНМ08,
ТФК
Стадия 8
ЫаОН водн
Стадия 12
Р0-С/Н2
Синтез этил-5-оксопирролидин-2-карбоксилата (28-АК).
К перемешиваемому раствору 5-оксопирролидин-2-карбоновой кислоты (10 г, 77,4 ммоль) в этаноле (100 мл) добавили тионилхлорид (6,7 мл, 92,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворители удалили из реакционной смеси под вакуумом. Остаток разбавили ЕЮАс (50 мл) и перемешивали над К2СО3. Органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 28-АК (9 г, 74%).
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,98 (ш с, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,15 (к, 2Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,22 (т, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 157,9 [М++1].
Синтез 1-трет-бутил-2-этил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-А8).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АК (9 г, 57,3 ммоль) в СН2С12 (90 мл) добавили ОМАР (7,0 г, 57,3 ммоль), затем Εΐ3Ν (15,9 мл, 114,6 ммоль) и Вос-ангидрид (36,7 мл, 171,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили СН2С12 (50 мл) и промыли 1н. водным раствором НС1, затем насыщенным солевым раствором. Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией, элюируя 50% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-А8 (12 г, 82%).
1 Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 4,61 (дд, 1Н), 4,19 (к, 2Н), 2,46-2,40 (м, 2Н), 2,37-2,25 (м, 1Н), 1,911,85 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,22 (т, 3Н).
Синтез этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксогексаноата (28-АТ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А8 (12 г, 46,6 ммоль) в ТГФ (120 мл) в инертной атмосфере добавили МеМдВг (3М в эфире) (20,2 мл, 60,6 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь погасили водным раствором ИН4С1 и экстрагировали водный слой ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-АТ (10 г, 79%).
Ί 1-ЯМР: (400 МГц, СИС13): δ 5,14 (ш с, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 2,62-2,47 (м, 2Н), 2,17 (с, 4Н), 1,91-1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 10Н), 1,26 (т, 3Н).
Синтез этил-5-метилпирролидин-2-карбоксилата (28-АИ и 28-АУ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АТ (10 г, 36,7 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавили ТФК (14,89 мл, 194,6 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-АИ. Полученный материал растворили в этаноле (100 мл) и добавили 10% Ρά/С (влажность 50%, 3 г) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллонное давление) в течение 16 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и концентрировали фильтрат под пониенным давлением с получением соединения 28-АУ (15 г, неочищенное). Полученный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС, т/ζ: 158,1 [М +1].
Синтез 1-трет-бутил-2-этил-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-АШ) К перемешиваемому
- 37 032649 раствору соединения 28-АУ (30 г, 191 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавили ΌΜΑΡ (23,3 г, 191 ммоль), затем ΕΐзN (79,8 мл, 573 ммоль) и Вос-ангидрид (104 мл, 477 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили СН2С12 (50 мл) и промыли водой (2 х 150 мл), затем насыщенным солевым раствором. Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией, элюируя 6% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-А\У (30 г, 61,22%) в виде бледно-желтой жидкости.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 4,13-3,86 (м, 4Н), 2,15 (д, 1 = 3,5 Гц, 1Н), 1,99-1,82 (м, 2Н), 1,52 (т, 1 = 4,5 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,24 (т, 1 = 5,5 Гц, 3Н), 1,16 (д, 1 = 6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 258 [(М++1).
Синтез 1-трет-бутил-2-этил-2-((бензилокси)метил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (28АХ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А\У (8,0 г, 31,12 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавили ЫНМЭ8 (59 мл, 41,72 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 2 ч. По каплям добавили ВОМхлорид (6,56 мл, 41,72 ммоль) добавили и перемешивали в течение 2 ч при -30°С. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили водным раствором ΝΉ4Π (20 мл) и экстрагировали ДХМ (30 мл). Отделенный органический слой высушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили колоночной хроматографией, элюируя 10% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-АХ (11 г, 94,2%) в виде бледно-желтой жидкости.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 7,33-7,25 (м, 5Н), 4,38 (д, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 4,08-3,98 (м, 1Н), 3,88 (д, 1 = 9,5 Гц, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37-1,29 (м, 4Н), 1,19 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,14-1,10 (м, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 378 (М++1).
Синтез 2-((бензилокси)метил)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (28-АУ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АХ (11 г, 29,17 ммоль) в СН3ОН/ТГФ (22 мл/20 мл) добавили 2н. раствор №ЮН (33 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 65 °С в течение 8 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель выпарили из реакционной смеси под пониженным давлением и разбавили ЕЮАс (50 мл). Водный слой подкислили раствором лимонной кислоты и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли водой (1 х 50 мл), высушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением соединения 28-АУ (8 г, 80%).
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,58 (с, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5Н), 4,54-4,47 (м, 2Н), 4,05-3,87 (м, 2Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 2,28-2,08 (м, 3Н), 1,46-1,37 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
ЖХМС, т/ζ: 350 [М+1].
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (28-А2).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АУ (8 г, 1,45 ммоль) в метаноле (40 мл) добавили 10%Рй/С (4 г) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном с получением соединения 28-А2 (4,5 г, 75,2%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 12,37 (ш с, 1Н), 4,61 (ш с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 3Н), 2,18-2,06 (м, 3Н), 1,44-1,41 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,09 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 260 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)-5-метилпирролидин-1 -карбоксилата (28-ВА).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А2 (3 г, 11,58 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (6 мл, 34,7 ммоль), промежуточное соединение Ό (5 г, 13,8 ммоль), затем ЕОС.Ч (2,7 г, 13,8 ммоль), НОВТ (1,9 г, 13,8 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным раствором ШНСЮз (1 х 50 мл), 2н. раствором НС1 (30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 40 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией с получением соединения 28-ВА (2 г, 32,5%) в виде бледно-желтой жидкости.
!Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-й6): δ 7,30-7,17 (м, 10Н), 5,16-5,10 (м, 2Н), 4,50 (т, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 4,28 (т, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,95 (с, 2Н), 2,10-1,85 (м, 4Н), 1,40-1,35 (м, 1Н), 1,30 (с, 9Н), 1,18, 1,16 (дд, 1 = 6,4 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 440,3 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3В)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)-6-метил-1 -оксо-2,5-диазаспи
- 38 032649 ро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ВВ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ι3Α (1,0 г, 1,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили трифенилфосфин (0,935 г, 4,62 ммоль) и ΏΙΑΏ (0,75 г, 3,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% ΕίΟΑс в гексане, с получением соединения 28-ВВ (0,8 г, 51%) в виде желтой жидкости.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 7,30-7,17 (м, 10Н), 5,17 (с, 2Н), 4,79, 4,76 (дд, 1 = 6,0 Гц, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 4,31-4,18 (м, 2Н), 3,84 (т, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2,12 (т, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,32, 1,25 (дд, 1 = 6,0 Гц, 6,4 Гц, 3Н), 1,18, 1,09 (дд, 1=6,0 Гц, 6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 523,3 [М++1].
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-6-метил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (28-ВС).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВВ (1 г, 1,91 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 10%Рй/С (400 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-ВС (0,80 г, неочищенное) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-άβ): δ 12,75 (ш с, 1Н), 4,80-4,73 (м, 3Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,40, 3,36 (дд, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 2,06-1,99 (м, 2Н), 1,53 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,11, 1,10 (дд, 1=4,8 Гц, 5,2 Гц, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 343,3 [М++1].
Синтез 1-трет-бутил-2-этил-2-(1-гидроксиэтил)-5-метилпирролидин-1,2-дикарбоксилата (28-В1)).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Α\\' (20 г, 77,8 ммоль) в ТГФ (200 мл) по каплям добавили Ь1НМП8 (84 мл, 155 ммоль) -20°С и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавили ацетальдегид (8,77 мл, 155 ммоль) добавили и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакцию погасили водным раствором ИН4С1 (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х 150 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (1 х 150 мл). Отделенный органический слой высушили над Иа28О4 и концентрировали с получением неочищенного материала, который очистили колоночной хроматографией, элюируя 30% ΕίΟΑс в гексане, с получением соединения 28-ВО (16 г, 23,1%) в виде бесцветного сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-άβ): δ 7,33-7,25 (м, 5Н),4,38 (д, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 4,08-3,98 (м, 1Н), 3,88 (д, 1 = 9,5 Гц, 2Н), 2,20-2,08 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37-1,29 (м, 4Н), 1,19 (т, 1 = 7,5 Гц, 3Н), 1,14-1,10 (м, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 378 (М++1).
Синтез 1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(1-гидроксиэтил)-5-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты (28-ВЕ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВО (15 г, 49 ммоль) в Е1ОН/ТГФ (10 мл/20 мл) добавили ИаОН (3,98 г, 99 ммоль) в воде (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель выпарили из реакционной смеси под пониженным давлением и подкислили смесь лимонной кислотой (рН~4).
Водный слой экстрагировали ДХМ (2 х 200 мл) и промыли объединенный органический слой насыщенным солевым раствором (1 х 150 мл). Отделенный органический слой высушили над Иа28О4 и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 40% ΕίΟΑс в н-гексане, с получением соединения 28-ВЕ (8,2 г, 60,7%) в виде коричневого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО^): δ 12,15 (ш с, 2Н), 4,54-4,50 (м, 1Н), 4,03-4,02 (м, 1Н), 2,17-1,77 (м,
- 39 032649
3Н), 1,41(с, 9Н), 1,39-1,09 (м, 3Н), 0,99-0,94 (м, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 272,4 [М--1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)- 1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(1 -гидроксиэтил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (28-ВР).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВЕ (8 г, 29,3 ммоль) в ДХМ (100 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (15,12 мл, 87 ммоль), 28-0 (12,13 г, 40,6 ммоль), затем НАТи (16,5 г, 43,5 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1 х 75 мл), насыщенным солевым раствором (1 X 100 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 40% Е1ОАе в нгексане, с получением соединения 28-ВР (11 г, 68,4%) в виде бледно-желтой жидкости.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,31-7,19 (м, 10Н), 5,14-5,06 (м, 2Н), 4,59-4,48 (м, 3Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,05-4,00 (м, 2Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,39-1,35 (м, 3Н), 1,28-1,17 (м, 6Н), 1,16-1,00 (м, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): 555,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ВО).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (3,5 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) по частям добавили ΌΙΑΌ (2,72 г, 13,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Медленно добавили соединение 28-ВР (3 г, 5,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. После расходования исходного материала (по ЖХМС) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% Е1ОАе в гексане, с получением соединения 28-ВО (2,5 г, 86,5%) в виде желтой жидкости.
ХН-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,39-7,18 (м, 10Н), 5,19-5,10 (м, 2Н), 4,78-4,49 (м, 3Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 2,10-1,69 (м, 4Н), 1,40 (с,9Н), 1,35-1,26 (м, 3Н), 1,18-1,12 (м, 6Н).
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3гидроксибутановой кислоты (28-ВН).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВО (2 г, 3,72 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 10% сухой Р6/С (200 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (10 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-ВН (1,8 г, 60,4%) в виде желтого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 12,72 (ш с, 1Н), 5,11-4,97 (м, 1Н), 4,30-4,15 (м,2Н), 3,91-3,76 (м, 2Н), 2,18-1,90 (м, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37-1,29 (м, 1Н), 1,26-1,22 (м, 3Н), 1,21-1,10 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): 357,5 [М++1].
Схема 28-1-13
Вос Вос Вос 11,1 * иМ Стадия 2 Стадия 3 * Ν-Λ * (СН3СО)2О I \ диоксан.НС1
ОАс+А
28-А 28-ΒΙ 28-Βΰ 28-ВК
Синтез трет-бутил-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамата (28-В1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А (13 г, 59,36 ммоль) в ДМФА (65 мл) добавили ЕЭС1-НС1 (12,5 г, 65,2 ммоль), затем НОВ1 (8,8 г, 65,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавили Э1РЕА (30,6 мл, 0,17 моль), затем пирролидин (4,6 г, 65,2 ммоль) и продолжали перемешивание еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли водой и экстрагировали Е1ОАс (2 X 100 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией с получением соединения 28-В1 (5 г, 31%).
'Н-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 5,51 (ш с, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н), 3,553,46 (м, 3Н), 1,99-1,94 (м, 2Н), 1,91-1,85 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,26 (т, 1Н), 1,29 (д, 3н).
Синтез (2К,38)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксо-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-илацетата (28-В1 и 28-ВК).
К перемешиваемому раствору соединения 28-В1 (4 г, 14,7 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавили Е1^ (5,1 мл, 36,7 ммоль), затем уксусный ангидрид (1,7 г, 17,6 ммоль) и каталитическое количество ЭМАР при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой и отделили органический слой. Органический слой промыли водой, высушили над безводным Nа28Ο4 и концентрировали под по
- 40 032649 ниженным давлением. Полученный неочищенный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 28-ВЕ Добавили 1,4-диоксан/НС1 (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и промыли полу ченный материал НьО (2х15 мл) с получением соединения 28-ВК (3,5 г, 97%) в виде соли НС1.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6) (ротамеры): δ 8,49 (ш с, 3Н), 8,15 (ш с, 1Н), 5,14-5,10 (м, 1Н), 4,264,22 (м, 1Н), 3,97-3,95 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,98 (с, 2Н), 1,87-1,80 (м, 2н), 1,26 (д, 3Н). ЖХМС (ИЭР): 215,1 [М++1].
Схема 28-1-14
| Вос | Вос _ | η2ν 9 | ||
| ΗΝ О | Стадия 1 | ΗΝ р | Стадия 2 | |
| Г он | Г Ν-Λ | |||
| Ъвп | ΕϋΟΙ | -- ί | эфир.НС! | |
| ОВп | ОВп | |||
| 28-В | 28-В1_ | 28-ВМ |
Синтез трет-бутил-((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамата (28ВЬ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-В (8 г, 25,8 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (11 мл, 87,4 ммоль), пирролидин (2,5 мл, 35,4 ммоль), затем ΕΏΟ (7,39 г, 38,7 ммоль), НОВТ (5,2 г, 38,7 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным раствором \аНСО3 (1 х 25 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 1% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-ВЬ (8 г, 86%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,34-7,24 (м, 5Н), 6,57 (д, 1 = 4,0 Гц, 1Н), 4,53, 4,44 (дд, I = 12,0 Гц, 12,0 Гц, 2Н), 4,32-4,28 (м, 1Н), 3,74 (т, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,423,38 (м, 1Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 1,82-1,70 (м, 4Н), 1,37 (с, 9Н), 1,11 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 363,4 [М++1].
Синтез (28,3Я)-2-амино-3-(бензилокси)-1-(пирролидин-1-ил)бутан-1-она (28-ВЫ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВЬ (6 г, 16,52 ммоль) в эфире, насыщенном НС1 (30 мл), добавили при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с пентаном (15 мл) с получением соединения 28ВЫ (4 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-бб): δ 8,25 (с, 2Н), 7,36-7,29 (м, 5Н), 4,58, 4,48 (дд, 1 = 12,0, 11,5 Гц, 2Н), 4,12 (т, 1 = 4,5 Гц, 1Н), 3,87 (т, 1 = 5,5 Гц, 1н), 3,60-3,57 (м, 1н), 3,37-3,33 (м, 3Н), 1,78-1,70 (м, 4Н), 1,22 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): 263,3 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((бензилокси)метил)-2-(((28,3Я)-3-гидрокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (28-1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Н (2,0 г, 5,97 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили 1)1ΡΕΑ (2,6 мл, 14,92 ммоль), затем НАТи (2,26 г, 5,94 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавили раствор метил-2-амино-3-гидроксибутаноата гидрохлорида (1 г, 5,97 ммоль) в СН2С12 (10 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание еще 3 ч. Летучие вещества выпарили под пониженным давлением. Полученный остаток разбавили водой (25 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 75 мл). Органический слой высушили над безводным Ха28О4 и концентрировали под пониженным давлением. Неочищен
- 41 032649 ное вещество очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-1 (1,8 г, 67%) в виде жидкости.
1 Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,38-7,31 (м, 5Н), 5,16 (ш с, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,28-4,26 (м, 1Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 3,84-3,82 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,54-3,51 (м, 1Н), 2,32-2,27 (м, 4Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,06 (д, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 451,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-((бензилокси)метил)пирролидин-1 -карбоксилата (28-2).
К перемешиваемому раствору соединения 28-1 (1,0 г, 2,22 ммоль) в СН2С12 (15 мл) по каплям добавили Εί3Ν (0,34 мл, 2,44 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Добавили Ас2О (0,27 мл, 2,64 ммоль), затем ЭМАР (50 мг, 0,40 ммоль) при 0°С и оставили перемешиваться при комнатной температуре на 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали водный слой СН2С12 (2 X 25 мл). Объединенные органические экстракты высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-2 (0,8 г, 73%) в виде жидкости.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,41-7,34 (м, 5Н), 5,26-5,24 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,78-3,72 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 2,68 (с, 6Н), 2,34-2,31 (м, 1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,78-1,74 (м, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,14 (д, 3Н). Масса т/ζ: 493,8 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-3).
К перемешиваемому раствору соединения 28-2 (0,8 г, 1,62 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) добавили 10% Р6-С (0,15 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли ЕЮАс. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Неочищенное соединение очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-3 (0,5 г, 77%) в виде жидкости. Ή-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 8,16 (ш с, 1Н), 5,78-5,74 (м, 1Н), 5,23 (д, I = 9,5 Гц, 1Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,52 (д, 3 = 10,0 Гц, 1Н), 3,43 (д, 3 = 6,5 Гц, 1Н), 2,29-2,27 (м, 1Н), 1,961,94 (м, 4Н), 1,74-1,68 (м, 2Н), 1,38-1,30 (м, 9Н), 1,14 (д, 3 = 6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 403,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-ацетокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро [3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΓ-1).
К перемешиваемому раствору соединения 28-3 (0,35 г, 0,87 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавили РРН3 (274 мг, 1,04 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Затем реакционную смесь охладили до 0°С, к реакционной смеси добавили ЭТАЭ (0,22 г, 0,95 ммоль), и оставили нагреваться до комнатной температуры, и продолжали перемешивание еще 20 ч. Смесь погасили насыщенным раствором лимонной кислоты, и промыли насыщенным раствором №С1, и экстрагировали ЕЮАс (2 X 20 мл). Объединенный органический экстракт высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением ΝΚΧ-1076 (28ΡΝΓ-1) (160 мг, 48%) в виде жидкости.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 5,21-5,18 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 3,82 (д, 1Н), 3,64 (д, 3Н), 3,42 (д, 2Н), 3,24-3,21 (м, 1Н), 2,14-2,11 (м, 2Н), 1,97 (с, 3Н), 1,84-1,78 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,18 (д, 3Н).
Масса т/ζ: 383,1 [М-1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΓ-2).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (500 мг, 1,52 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ΏΙРЕА (0,8 мл, 4,57 ммоль), ЕЭС1-НС1 (350 мг, 1,82 ммоль), затем НОБк (280 мг, 1,82 ммоль), ХН4С1 (161 мг, 3,04 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования
- 42 032649 исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (2 х 30 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения (28-ΡΝΕ-2) (200 мг, 40%) в виде бесцветной жидкости.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-46): δ 7,53 (с, 2Н), 4,59 (с, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,46-3,33 (м, 1Н), 2,17-2,03 (м, 2Н), 1,88-1,71 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,18 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Масса (ИЭР): 328,3 [М++1].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28-ΡΝΡ-3).
К перемешиваемому раствору соединения (28-ΡΝΡ-2) (200 мг, 0,61 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ТФК (0,5 мл, 6,1 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (5 мл/5 мл) с получением соединения (28-ΡΝΡ-3) (100 мг) в виде белого твердого вещества (соль ТФК).
'Н-ЯМР: (400 МГц, ϋ2Ο): δ 4,33-4,29 (м, 2Н), 4,09 (д, 1Н), 3,95 (д, 1Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,51-2,46 (м, 2Н), 2,25-2,19 (м, 2Н), 1,31 (д, 3Н).
ЖХМС, т/ζ: 455 [2М++1].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(5-изобутирил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28ΡΝΕ-4).
К перемешиваемому раствору (28-ΡΝΡ-3) (500 мг (неочищенное), 2,20 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΤΕΑ (1 мл, 7,70 ммоль), затем исходный материал 3 (256 мг, 2,42 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (2х30 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΕ-4) (100 мг, 15,2%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (500 МГц, ϋ2Ο): δ 4,54-4,52 (м, 1Н), 4,41-4,37 (м, 1Н), 4,27 (д, I = 3,6 Гц, 1Н), 4,04 (т, I = 6,5 Гц, 1Н), 3,85-3,72 (м, 1Н), 3,71-3,66 (м, 1н), 2,92-2,87 (м, 1Н), 2,38-2,27 (м, 2Н), 2,12-2,05 (м, 2н), 1,30 (д, I = 6,5 Гц, 3Н), 1,14 (д, I = 6,5 Гц, 6Н); Масса (ИЭР): 298,3 [М++1].
Синтез (28,3К)-2-(3-(1-бензил-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбонил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутанамида (28-ΡΝΕ-5).
К перемешиваемому раствору 28-Х2 (200 мг, 0,92 ммоль) в СН2С12 (10 мл), ДМФА (0,1 мл) добавили оксалилхлорид (0,16 мл, 1,84 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества выпарили под пониженным давлением в атмосфере Ν2 с получением хлорангидрида кислоты (300 мг, неочищенный). К перемешиваемому раствору хлорангидрида кислоты (300 мг, неочищенный) в ДХМ (5 мл) добавили (28-ΡΝΕ-3) (220 мг, 0,92 ммоль), Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,53 мл, 2,76 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором (2 х 10 мл) и высушили над безводным Να28Ο4, концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного продукта, который очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% МеОН/СН2С12, с получением соединения (28ΡΝΕ-5) (200 мг, 48,6%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-06): δ 7,77 (с, 2Н), 7,38-7,31 (м, 3Н), 7,18 (д, I = 7,5 Гц, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 4,89 (д, I = 5,5 Гц, 1Н), 4,76 (д, I = 4,0 Гц, 1Н), 4,07-3,91 (м, 4Н), 3,62-3,48 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,26-2,12 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,13 (д, I = 6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 427,6 [М++1]. ВЭЖХ: 95,5% (оба энантиомера).
Синтез трет-бутил-2-((бензилокси)метил)-2-(((28,3К)-3-гидрокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)кар- 43 032649 бамоил)пирролидин-1-карбоксилата (28-4).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Н (50 г, 0,15 моль) в СН2С12 (500 мл) добавили метил2-амино-3-гидроксибутаноат (23,8 г, 0,18 моль), ЕОС1-НС1 (34,2 г, 0,18 моль), затем НОВ! (24,1 г, 0,18 моль) и ΌΙΡΕΛ (57,8 г, 0,45 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (250 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 250 мл). Отделенные органические слои промыли водой, насыщенным солевым раствором, высушили над безводным На28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-4 (53 г, 78,9%) в виде светло-зеленой жидкости.
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-метокси-1-оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-((бензилокси)метил)пирролидин-1 -карбоксилата (28-5).
К перемешиваемому раствору соединения 28-4 (15 г, 33,3 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавили ΌΙРЕА (6,4 г, 49,9 ммоль), затем уксусный ангидрид (4 г, 39,9 ммоль) и ОЫАР (408 мг, 3,33 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным На28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-5 (16 г, неочищенное) в виде светло-коричневой жидкости.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 7,35 (д, 5Н), 5,47-5,44 (м, 1Н), 4,80 (дд, 1Н), 4,64-4,61 (м, 2Н), 4,154,11 (м, 1Н), 3,86-3,83 (м, 1Н), 3,75 (с, 4Н), 3,54-3,50 (м, 2Н), 2,42-3,38 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 5Н), 1,45-1,41 (м, 10Н), 1,27 (д, 2Н); ЖХМС (ИЭР): 492 [М+].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3Р)-3 -ацетокси-1 -метокси-1 -оксобутан-2-ил)карбамоил)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-6).
К перемешиваемому раствору соединения 28-5 (16 г, 32,5 ммоль) в метаноле (100 мл) и ЕЮАс (100 мл) добавили 10% Рб на древесном угле (3 г) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-6 (10 г, неочищенное) в виде коричневого густого сиропообразного вещества. Полученный материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез ^)-трет-бутил-2-(1-метокси-1-оксобут-2-ен-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-7).
К перемешиваемому раствору соединения 28-6 (10 г, 24,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили трифенилфосфин (13 г, 49,7 ммоль) и ЭТАЭ (11,15 г, 37,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-7 (2 г, 24,8%).
Синтез трет-бутил-2-( 1,3-диамино-1-оксобутан-2-ил)- 1-оксо-2,5-диазаспиро [3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΓΝΤ-6).
Раствор соединения 28-7 (2 г, 6,16 ммоль) в метанольном растворе ΝΉ3 (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал промыли Е!2О (25 мл) и н-пентаном (25 мл) с получением (28-ΓΝΤ-6) (0,35 г, 16,6%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6): δ 7,70 (ш с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 3,73 (д, 1Н), 3,42-3,38 (м, 2Н), 3,29-3,25 (м, 1Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 2,09 (т, 2Н), 1,95 (ш с, 1Н), 1,84-1,81 (м, 2Н), 1,93 (с, 9Н), 1,12 (д, 1Н), 0,99 (д, 2Н).
ЖХМС (ИЭР) т/ζ: 327,3 [М++1].
Синтез 3-амино-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28-ΓΝΤ-7).
К перемешиваемому раствору (28-ΓΝΤ-6) (0,25 г, 0,76 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили эфир.НС1 (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. Добавили 1,4-диоксан-НС1 (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) растворитель удалили из реакционной смеси под пониженным давлением, а полученный неочищенный материал промыли АСМ (25 мл) И ЕьО (25 мл) с получением (28-ΓΝΤ-7) (0,11 г, 63,5%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 4,69-4,55 (м, 1Н), 4,12-3,86 (м, 3Н), 3,62-3,51 (м, 2Н), 2,56-2,23 (м, 2Н), 2,25-2,21 (м, 2Н), 1,52-1,43 (м, 3Н), ЖХМС (ИЭР) т/ζ: 227,2 [М++1]; СВЭЖХ (чистота): 97,96%.
- 44 032649
Схема 28-3
28-Ь 28-8 28-Е N1-8
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-гидрокси-1 -(изобутиламино)- 1-оксобутан-2-ил)-1 -оксо-2,5-диазаспиро [3.4] октан-5 -карбоксилата (28-8).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (300 мг, 0,91 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΒΙΡΕΑ (354 мг, 2,74 ммоль), ЕОС1-НС1 (210 мг, 1,09 ммоль), затем НОВ! (165 мг, 1,09 ммоль), изобутиламин (80 мг, 1,09 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли на.свттттенным солевым раствором (2 х 30 мл), высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ с получением соединения 28-8 (250 мг, 71,5%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (400 МГц, ДИСО-Щ): δ 8,02 (т, I = 5,2 Гц, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 4,04 (т, I = 5,6 Гц, 1Н), 4,00 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 3,77-3,72 (м, 1Н), 3,61 (д, I = 6,0 Гц, 1Н), 3,44-3,38 (м, 1Н), 2,98-2,84 (м, 3Н), 2,19-2,08 (м, 3Н), 1,84-1,79 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,39 (д, I = 5,5 Гц, 3Н), 0,84 (д, 1=6,4 Гц, 6Н). Масса (ИЭР): т/ζ 384,4 [М++1].
Синтез (28,3К_)-3-гидрокси-Аизобутил-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28ΓΝΓ-8).
К перемешиваемому раствору соединения 28-8 (250 мг, 0,65 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ТФК (0,6 мл, 6,52 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (3х5 мл) с получением (28-ΓΝΓ-8) (125 мг, 67,9%) в виде белого твердого вещества (соль ТФК).
'Н-ЯМР: (500 МГц, О2О): δ 4,26 (с, 2Н), 4,09 (т, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,95 (т, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,56-3,51 (м, 2Н), 3,14-3,06 (м, 2Н), 2,50-2,43 (м, 2Н), 2,25-2,21 (м, 2Н), 1,85-1,82 (м, 1Н), 1,30 (д, I = 5,5 Гц, 3Н), 0,96 (д, I = 7,0 Гц, 6Н). Масса (ИЭР): т/ζ 284,3 [М++1].
Схема 28-4
28-1- 28-9 28-ΕΝΙ--9
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1 -((циклобутилметил)амино)-3-гидрокси-1 -оксобутан-2-ил)- 1-оксо2,5-диазаспиро [3.4] октан-5 -карбоксилата (28-9).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (500 мг, 1,52 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (0,8 мл, 4,57 ммоль), ЕОС1-НС1 (350 мг, 1,82 ммоль), затем НОВ! (280 мг, 1,82 ммоль), циклобутиламин (155 мг, 1,82 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и промыли отделенный органический слой лимонной кислотой (2 х 20 мл), насыщенным солевым раствором (2 х 20 мл). Объединенные органические слои высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 80% Е!ОАс в н-гексане, с получением соединения 28-9 (250 мг, 41,5%) в виде бесцветного сиропообразного вещества.
'Н-ЯМР: (500 МГц, ДПСО-сР,): δ 8,20 (т, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,03 (т, I = 7,5 Гц, 1Н), 3,88 (т, I = 8,5 Гц, 2Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 2,41-2,33 (м, 3Н), 2,32-2,27 (м, 2Н), 2,24-2,17 (м, 2Н), 2,10-1,90 (м, 2Н), 1,68 (т, I = 8,5 Гц, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,18 (д, I =6,4 Гц, 3Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 396,4 [М++1].
Синтез (28,3К)-Х-(циклобутилметил)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28-ΓΝΓ-9).
К перемешиваемому раствору соединения 28-9 (250 мг, 0,63 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ТФК (0,5 мл, 5,06 ммоль) при 0 °С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с диэтиловым эфиром (5 мл) с получением (28-ΓΝΓ-9) (90 мг, 48,3%) в виде гигроскопичного белого твердого вещества (соль ТФК).
'Н-ЯМР: (500 МГц, О2О): δ 4,23 (с, 2Н), 4,08 (т, I = 7,0 Гц, 1Н), 3,94 (т, I = 8,5 Гц, 1Н), 3,56-3,51 (м,
- 45 032649
2Н), 3,32-3,24 (м, 2Н), 2,56-2,53 (м, 3Н), 2,48-2,43 (м, 2Н), 2,25-2,21 (м, 2Н), 2,07-1,88 (м, 2Н), 1,71 (т, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 1,28 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 296,3 [М++1.
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)- 1-(бензиламино)-3 -гидрокси-1 -оксобутан-2-ил)- 1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΕΝΣ-10).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (1 г, 3,04 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавили Э1РЕА (1,6 мл, 9,14 ммоль), ЕЭС1-НС1 (700 мг, 3,66 ммоль), затем НОВТ (560 мг, 3,66 ммоль), бензиламин (325 мг, 3,04 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (2 х 30 мл), и органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΓ-10) (800 мг, 63,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 7,38-7,20 (м, 5Н), 4,62-4,60 (м, 1Н), 4,49-4,43 (м, 2Н), 4,33-4,25 (м,
IH) , 4,04 (д, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 3,96-3,92 (м, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,43-3,31 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2Н), 1,981,86 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,24-1,22 (м, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 418,4 [М++1].
ВЭЖХ: 91,8% (оба изомера).
Синтез (28,3К.)-Х-бензил-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28-ΡΝΓ-
II) .
К перемешиваемому раствору (28-ΡΝΓ-10) (700 мг, 1,67 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ТФК (1,9 мл, 16,7 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (5 мл/5 мл) с получением (28-ΡΝΓ-11) (400 мг, 75,6%) в виде белого твердого вещества (соль ТФК).
1Н-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 7,45-7,34 (м, 5Н), 4,45 (с, 2Н), 4,29-4,21 (м, 2Н), 4,06-3,85 (м, 2Н), 3,523,47 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 1,24-1,20 (м, 3Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 318,4 [М++1]; ВЭЖХ: 89,1% (оба изомера).
Синтез (28,3К.)-2-(5-ацетил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-Х-бензил-3-гидроксибутанамида (28-ΡΝΣ-12).
К перемешиваемому раствору (28-ΡΝΓ-11) (240 мг, 0,75 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ТЕА (0,31 мл, 2,25 ммоль) при комнатной температуре. Затем медленно добавили ацетилхлорид (0,1 мл, 0,9 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 20 мл). Объединенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1 х 20 мл), насыщенным солевым раствором (1 х 20 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΓ-12) (90 мг, 33,4%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 7,32-7,20 (м, 5Н), 4,58-4,55 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 2Н), 4,36-4,22 (м, 1Н), 4,08-3,93 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,64-3,53 (м, 2Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,22-1,20 (м, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 360,3 [М++1].
ВЭЖХ: 97,5% (оба изомера).
Синтез (28,3К.)-Х-бензил-3-гидрокси-2-(5-изобутирил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (ΝΚΧ-2563) (28-ΡΝΣ-13).
К перемешиваемому раствору (28-ΡΝΓ-11) (244 мг, 0,76 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ТЕА (0,37 мл, 2,66 ммоль) при 0°С. Затем добавили промежуточное соединение Т (89 мг, 0,84 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 20 мл). Объединенный органический слой
- 46 032649 промыли раствором лимонной кислоты (2 х 30 мл) и органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 60% ЕЮАс в н-гексане, с получением (28-ΡΝΕ-13) (150 мг, 51%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 7,35-7,20 (м, 5Н), 4,82-4,49 (м, 1Н), 4,46-4,31 (м, 1Н), 4,29-4,03 (м, 1Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,69-3,57 (м, 2Н), 3,46-3,31 (м, 1Н), 2,77-2,73 (м, 1Н), 2,28-2,21 (м, 2Н), 2,06-1,97 (м, 2Н), 1,22 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,08-0,98 (м, 6Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 388,4 [М++1].
ВЭЖХ: 95,2% (оба изомера).
Схема 28-6
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1 -(((1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил)амино)-3-гидрокси-1 -оксобутан-2ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΡ-14).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (600 мг, 1,82 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили ΌΙРЕА (708 мг, 5,48 ммоль), 28-0 (290 мг, 1,82 ммоль), НАТи (761 мг, 2,00 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реак ционную смесь разбавили водой (50 мл) и ЕЮАс (100 мл). Органический слой промыли водой (2 х 50 мл), затем насыщенным солевым раствором (2 х 30 мл). Органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ. Полученное твердое вещество растерли с эфиром/н-пентаном (5 мл/5 мл) с получением (28-ΡΝΕ-14) (100 мг, 13,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 8,61 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,78-4,63 (м, 1Н), 4,59-4,55 (м, 1Н), 4,30-4,25 (м, 1Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 3,43-3,29 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,26-1,20 (м, 3Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 410,4 [М++1].
ВЭЖХ: 98,14% (оба изомера).
Схема 28-7
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1 -(((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)амино)-3-гидрокси-1 -оксобутан-2ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΕ-15).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ь (1 г, 3,04 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавили Э1РЕА (1,58 мл, 9,12 ммоль), реагент ВОР (2,01 г, 4,56 ммоль), затем 28-ϋ (496 мг, 3,64 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (2 х 50 мл) и органический слой высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 80% ЕЮАс в негексане, затем препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΡΝΕ-15) (67 мг, 5,4%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-ф): δ 10,92 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 4,97-4,88 (м, 2Н), 4,07 (д, I = 7,2 Гц, 2Н), 3,83-3,65 (м, 2Н), 3,57-3,40 (м, 1Н), 3,38-3,25 (м, 2Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 1,83-1,80 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,22 (д, I = 6,4 Гц, 3Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 410,4 [М++1]; ВЭЖХ: 90,6%.
Синтез (28,3К.)-№((1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2ил)бутанамида (28-ΡΝΕ-16).
К перемешиваемому раствору соединения (28-ΡΝΕ-15) (70 мг, 0,71 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ТФК (195 мг, 1,71 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (5 мл/5 мл) с получением соединения (28-ΡΝΕ-16) (60 мг, 84,5%) в виде грязновато-белого твердого вещества (соль
- 47 032649
ТФК).
1Н-ЯМР: (400 МГц, ϋ2Ο): δ 7,83 (с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,39-4,30 (м, 2Н), 4,13-4,04 (м, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н), 2,44-2,41 (м, 2Н), 2,21-2,16 (м, 2Н), 1,31 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 310,1 [М++1]. ВЭЖХ: 90,99%.
Схема 28-8
Стадия-2
Стадия-3
ацетилхлорид
Рс1-С/Н2
Синтез бензил(28,3К)-3-(бензилокси)-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутаноата (8).
К перемешиваемому раствору соединения 28-К (800 мг, 1,57 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ТФК (1,2 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-10 (500 мг, 78%) в виде грязновато-белого твердого вещества (соль НС1), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ϋ2Ο): δ 7,48 (м, 5Н), 7,24-7,21 (м, 5Н), 5,29 (с, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,80-4,62 (м, 1Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 4,01-3,89 (м, 1н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 2Н), 1,35-1,28 (м, 3Н).
ЖХМС: 408 [М++1].
Синтез бензил(28,3К)-2-(5-ацетил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-(бензилокси)бутаноата (28-11).
К перемешиваемому раствору соединения 28-10 (500 мг, 1,22 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ΤΕΑ (0,46 мл, 3,36 ммоль), затем ацетилхлорид (0,1 мл, 1,47 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-11 (300 мг, 54,5%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СО30О): 7,36-7,29 (м, 5Н), 7,26-7,16 (м, 5Н), 5,13 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,32-4,29 (м, 2Н), 4,16-4,13 (м, 1н), 3,65-3,61 (м, 1Н), 3,60-3,46 (м, 2Н), 2,21-2,09 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,21 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Н); ЖХМС: 451,3 [М+1].
Синтез (28,3К)-2-(5-ацетил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (28-12).
К перемешиваемому раствору соединения 28-11 (1 г, 2,22 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили 10% Рб/С (500 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 24 ч в атмосфере Н2. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (20 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-12 (500 мг, 83,3%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СО30О): δ 4,35-4,30 (м, 1Н), 4,29-4,17 (м, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,76-3,67 (м, 1Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,34-3,31 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,04-1,96 (м, 2Н), 1,28 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 270,4 [М+1].
Синтез (28,3К)-2-(5-ацетил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидрокси-№(пиримидин-2-илметил)бутанамида (28-ΓΝΓ-17).
К перемешиваемому раствору соединения 28-12 (700 мг, 2,59 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (1,35 мл, 7,77 ммоль), 28-Υ (410 мг, 2,84 ммоль), ЕЭС1 (593 мг, 3,1 ммоль), затем НОВТ (474 мг, 3,1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (40 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% МеОН/ДХМ с получением (28-ΓΝΓ-17) (100 мг, 10,7%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ϋ2Ο): δ 8,78 (д, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 7,49 (т, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,55-4,47 (м, 1Н), 4,40-4,37 (м, 2Н), 3,79-3,56 (м, 3Н), 2,37-2,26 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2н), 2,01 (с, 3Н), 1,28 (д, 1=6,4 Гц,
- 48 032649
3Η); Масса (ИЭР): т/ζ 362,4 [М++1]. ВЭЖХ: 92,3% (оба изомера).
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-((пиримидин-2-илметил)амино)бутан-2-ил)-1оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΕΧΙ.-18).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Б (1 г, 3,04 ммоль) в СИ2С12 (30 мл) добавили ЭГРЕА (1,63 мл, 9,14 ммоль), ЕВС1-ИС1 (696 мг, 3,64 ммоль), затем НОВТ (558 мг, 3,64 ммоль), 28-Υ (241 мг, 3,34 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (30 мл). Органический слой промыли раствором лимонной кислоты (2 х 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (2 х 25 мл). Органический слой высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΕΝΕ-18) (800 мг, 63%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,72 (т, 1 = 4,8 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1 = 4,8 Гц, 1Η), 4,81-4,76 (м, 1Η), 4,624,49 (м, 1Η), 4,34-4,29 (м, 1Η), 4,18-4,03 (м, 2Н), 3,56 (д, 1 = 5,6 Гц, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Η), 2,30-2,25 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,31-1,28 (м, 3Η). Масса (ИЭР): т/ζ 420,4 [М++1].
ВЭЖХ: 99,6% (оба изомера).
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№(пиримидин-2-илметил)бутанамида (28-ΕΝΕ-19).
К перемешиваемому раствору (28-ΕΝΕ-18) (280 мг, 0,66 ммоль) в СИ2С12 (5 мл) добавили ТФК (0,3 мл, 4,0 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном/диэтиловым эфиром (5 мл/5 мл) с получением (28-ΕΝΕ-19) (95 мг, 44,6%) в виде белого твердого вещества (соль ТФК).
Ή-ЯМР: (500 МГц, Э2О): δ 8,81 (д, 1 = 4,5 Гц, 2Н), 7,53 (т, 1 = 5,0 Гц, 1Η), 4,80-4,65 (м, 2Н), 4,46 (д, 1 = 6,0 Гц, 1Η), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,10 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Η), 3,95 (т, 1 = 8,0 Гц, 1Η), 3,58-3,49 (м, 1Η), 2,512,40 (м, 2Н), 2,26-2,17 (м, 2Н), 1,34 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Η); Масса (ИЭР): т/ζ 320,3 [М++1].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(5-изобутирил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-№(пиримидин2-илметил)бутанамида (28-ΕΝΕ-20).
К перемешиваемому раствору (28-ΕΝΕ-19) (300 мг, 0,94 ммоль) в СИ-СЕ (5 мл) добавили ТЕА (0,4 мл, 2,82 ммоль), затем исходный материал 4 (120 мг, 1,12 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали СЩС12 (2 х 20 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным Χίπ8Ο|, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΕΝΕ-20) (100 мг, 27,3%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ 8,73 (т, 1 = 5,2 Гц, 2Н), 7,36 (т, 1 = 4,8 Гц, 1Η), 4,83-4,55 (м, 1Η), 4,514,29 (м, 3Η), 4,21-4,02 (м, 1Η), 3,75-3,69 (м, 1Η), 3,64-3,60 (м, 1Η), 3,31-3,30 (м, 1Η), 2,79-2,72 (м, 1Η), 2,28-2,25 (м, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,31 (д, 1 = 6,4 Гц, 3Η), 1,07-1,02 (м, 6Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 390,4 [М++1]. ВЭЖХ: 97,75%.
- 49 032649
Схема 28-10
трет-Бутил-2-(((8)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)- 1-метокси-1 -оксопропан-2-ил)карбамоил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-13).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ι (11 г, 44,89 ммоль) в СЩС12 (110 мл) добавили соединение 28-А1 (16,07 г, 44,89 ммоль), ΗΑΤυ (20,4 г, 53,68 ммоль), затем Э1РЕА (17,37 г, 0,13 моль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и экстрагировали С1БСБ (2 х 100 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ж28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 28-13 (16 г, 61%) в виде желтой жидкости.
Ή-ЯМР: (500 МГц, СОС13): δ 7,58-7,37 (м, 10Η), 4,67 (с, 1Η), 4,12-4,08 (м, 2Н), 3,93(с, 1Η), 3,75 (с, 3Η), 3,72-3,64 (м, 2Н), 2,8 (с, 1Η), 2,35 (с, 1Η), 2,04 (с, 1Η), 1,98-1,82 (м, 3Η), 1,25 (с, 9Н), 1,03 (с, 9Н); Масса (ИЭР): т/ζ 583,5 [М+-1].
Синтез трет-бутил-2-((8)-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)- 1-метокси-1 -оксопропан-2-ил)-1 -оксо-
2.5- диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-14).
К перемешиваемому раствору соединения 28-13 (1,6 г, 2,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавили трифенилфосфин (0,994 г, 4,10 ммоль) и 1)ТА1) (0,788 г, 3,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 30 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Ж28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 28-14 (0,8 г, 51%) в виде желтого вязкого соединения.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 7,63-7,58 (м, 4Н), 7,45-7,30 (м, 6Н), 4,1 (с, 3Η), 3,80-3,67 (м, 4Н), 3,563,44 (м, 3Η), 2,04-1,95 (м, 4Н), 1,59 (с, 9Н), 1,04 (с, 9Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 567,4 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((8)- 1-амино-3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)- 1-оксопропан-2-ил)-1 -оксо-
2.5- диазаспиро [3.4]октан-5 -карбоксилата (28-15).
К перемешиваемому раствору соединения 28-14 (6 г) в метаноле (50 мл) добавили метанольный раствор аммиака (50 мл) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очистили неочищенный остаток колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-15 (1 г, 17%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, СПС13): δ 8,27 (с, 1Η), 7,67-7,63 (м, 4Н), 7,45-7,36 (м, 7Н), 5,37 (с, 1Η), 4,56-4,54 (м, 1Η), 3,82 (д, I = 5,2 Гц, 1Η), 3,44 (т, I = 7,6 Гц, 2Н ), 3,35 (д, I = 5,2 Гц, 1Η), 3,21 (с, 1Η), 2,09-2,06 (м, 2Н), 2,03 (д, I = 4,8 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,08 (с, 9Н).
ЖХМС (Μ/Ζ) т/ζ: 214 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((8)- 1-амино-3-гидрокси-1 -оксопропан-2-ил)- 1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан5-карбоксилата (28-16).
К перемешиваемому раствору соединения 28-15 (1 г, 1,81 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили ТВАБ (0,943 г, 3,62 ммоль) при 0°С и медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2х15 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Ж28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 3% МеОН: ДХМ, с получением 28-16 (0,13 г, 23%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 4,53 (т, I = 6,8 Гц, 1Η), 4,03 (д, I = 4,8, 1Η), 3,96-3,91 (м, 2Н), 3,85 (т, I = 5,8 Гц, 1Η), 3,82 (с, 2Н), 2,30 (т, I = 4 Гц, 2Н), 2,15-1,82 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).
ЖХМС (Μ/Ζ) т/ζ: 314,2 [М++1].
Синтез (28)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)пропанамида (28-БЖ-21).
К перемешиваемому раствору соединения 28-16 (0,13 г, 0,415 ммоль) в СЗБСБ (3 мл) добавили
- 50 032649
ТФК (1 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением (28-РЖ-21) (100 мг, неочищенное) в виде соли ТФК.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, П2О): δ Д,58 (т, I = 5,8 Гц, 1Н), Д,09-Д,03 (м, 3Н), 3,92 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 3,573,52 (м, 2Н), 2,55-2,41 (м, 2Н), 2,28-2,19 (м, 2Н); ЖХМС (Μ/Ζ) т/ζ: 21Д [М++1].
Схема 28-11
28-АЕ
Стадия 1
ΝΗ4ΟΙ, ΕϋΟΙ
Воси
28-ΕΝΙ.-22
Синтез трет-бутил-2-((8)-амино-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.Д]октан-5карбоксилата (28-ГЖ-22).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АГ (250 мг, 0,79 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ΌΙРЕА (0,5 мл, 2,38 ммоль), ЕЭС1 (181 мг, 0,9Д ммоль), НОВТ (127 мг, 0,9Д ммоль), затем Ν^Ο (8Д,5 мг, 1,58 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и промыли лимонной кислотой (1 х 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1х30 мл). Органический слой высушили над безводным №28ОД, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΓ-22) (150 мг, 60,7%) в виде желтого густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, СП3ОП): δ Д,13-Д,07 (м, 2Н), 3,96-3,88 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,ДД-3,30 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,Д7 (с, 9Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 31Д,3 [М++1]; ВЭЖХ: 98,38%.
Схема 28-12
Синтез трет-бутил-2-((8)-3-гидрокси-1 -оксо-1 -((пиримидин-2-илметил)амино)пропан-2-ил)-1 -оксо-
2,5-диазаспиро[3.Д]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΓ-23).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АГ (1,3 г, Д,1Д ммоль) в ДХМ (25 мл) добавили Э1РЕА (2,15 мл, 12,Д2 ммоль), НОВТ (760 мг, Д,96 ммоль), ЕЭС1 (1 г, Д,96 ммоль), затем 28-Υ (715 мг, Д,96 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (50 мл). Органический слой промыли лимонной кислотой (1 х 30 мл), затем раствором бикарбоната (1 х 30 мл). Органический слой высушили над безводным Ж28ОД, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΓ-23) (800 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, СП3ОП): δ 8,75-8,71 (м, 2Н), 7,37-7,3Д (м, 1Н), Д,66-Д,Д9 (м, 2Н), Д,27-Д,2Д (м, 1Н), Д,19-Д,1Д (м, 1Н), Д,03-3,99 (м, 1Н), 3,97-3,92 (м, 1Н), 3,66-3,5Д (м, 1Н), 3,Д9-3,Д5 (м, 1Н), 3,Д0-3,36 (м, 1Н), 2,32-2,27 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н), 1,Д7 (с, 9Н); Масса (ИЭР): т/ζ Д06,Д [М++1].
ВЭЖХ: 97,1%.
Синтез (28)-3-гидрокси-2-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.Д]октан-2-ил)-N-(пиримидин-2-илметил)пропанамида (28-ГЖ-2Д).
К перемешиваемому раствору соединения (28-ГЖ-23) (350 мг, 0,86 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ТФК (985 мг, 0,86 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь довели до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом с получением (28-ГЖ2Д) (250 мг, 95,Д%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (Д00 МГц, П2О): δ 8,8Д (д, I = 5,2 Гц, 2Н), 7,55 (т, I = Д,8 Гц, 1Н), Д,90-Д,67 (м, 3Н), Д,10Д,06 (м, 3Н), 3,9Д-3,92 (м, 1Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 2,5Д-2,Д3 (м, 2Н), 2,28-2,19 (м, 2Н).
ЖХМС: т/ζ 306,Д [М++1].
ВЭЖХ: 90,07%.
Синтез (28)-3-гидрокси-2-(5-изобутирил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.Д]октан-2-ил)-N-(пиримидин-2
- 51 032649 илметил)пропанамида (28-ΕΝΕ-25).
К перемешиваемому раствору соединения (28-ΕΝΕ-24) (500 мг, 1,63 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ТЕА (0,7 мл, 4,91 ммоль) при 0°С. Затем медленно добавили промежуточное соединение Г (207 мг, 1,95 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Органический слой промыли лимонной кислотой (1 х 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 30 мл). Органический слой высушили над безводным №28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΕΝΣ-25) (100 мг, 16,3%) в виде белого твердого вещества.
ХН-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 8,73 (т, I = 4,8 Гц, 2Н), 7,37 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 2Н), 4,324,29 (м, 1Н), 4,17-4,12 (м, 1Н), 4,05-3,98 (м, 2Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,63-3,58 (м, 1Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 2,77-2,69 (м, 1Н), 2,31-2,26 (м, 2Н), 2,08-1,95 (м, 2Н), 1,05-0,98 (м, 6Н).
ЖХМС: т/ζ 376,4 [М++1].
ВЭЖХ: 89,6% (оба изомера).
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2((бензилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилата (28-17) К перемешиваемому раствору соединения 28ВК (1 г, 2,90 ммоль) в ДМФА (8 мл) добавили ЕЭС1-НС1 (0,63 г, 3,28 ммоль), затем НОВ! (0,44 г, 3,28 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавили ЭГРЕА (1,3 мл, 7,46 ммоль), затем соединение 28-Н (0,74 г, 3,58 ммоль) и продолжали перемешивание еще 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли водой и экстрагировали ЕЮАс (2 х 500 мл). Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным №28О4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией с получением соединения 28-17 (0,6 г, 38%).
ХН-ЯМР: (400 МГц, СОС13) (ротамеры): δ 7,34 (с, 5Н), 5,37-5,34 (м, 1Н), 4,84-4,80 (м, 1Н), 4,72-4,65 (м, 2Н), 4,09-4,02 (м, 1Н), 3,91-3,87 (м, 1Н), 3,65-3,61 (м, 3Н), 3,52-3,46 (м, 3Н), 2.41 (ш с, 1н), 2,22-2,15 (м, 1н), 1,98 (д, 5Н), 1,87-1,84 (м, 4н), 1,50-1,42 (м, 9Н).
ЖХМС т/ζ: 532 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-ацетокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (28-18).
К перемешиваемому раствору соединения 28-17 (4,5 г, 8,40 ммоль) в МеОН (40 мл) добавили влажный 10% Ρά/С (1,5 г) в инертной атмосфере и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-18 (3,0 г, 81%).
ЖХМС т/ζ: 442,5 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-ацетокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-19).
К перемешиваемому раствору соединения 28-18 (3 г, 6,70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавили трифенилфосфин (2 г, 7,40 ммоль), затем ЭТАЭ (2,5 г, 10,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 10% МеОН/СН2С12, с получением соединения 28-19 (1,2 г с ТРРО, 43%).
'Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-дб): δ 5,25-5,19 (м, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 3,61-3,57 (м, 3Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,41-3,25 (м, 4Н), 2,05 (с, 4Н), 1,95-1,71 (м, 7Н), 1,42 (с, 10Н).
ЖХМС т/ζ: 424,4 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-20).
Раствор соединения 28-19 (0,15 г, 0,41 ммоль) в водном ΝΗ3 (2 мл) перемешивали при комнатной
- 52 032649 температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили СН2С12 (75 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным \α28Ο2 и концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-20 (0,1 г, 76%).
ЖХМС т/ζ: 382 [М++1].
Синтез 2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-2,5-диазаспиро[3.4]октан-1она (28-ЕЖ-26).
К перемешиваемому раствору соединения 28-20 (0,2 г, 0,63 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ТФК (0,3 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный остаток разбавили водой и экстрагировали СН2С12 (2 х 25 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным \а28О2, отфильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (28-ЕЖ-26) (0,2 г, 80%) в виде соли ТФК.
1Н-ЯМР: (400 МГц, Ι)2Ο): δ 4,64 (т, 1Н), 4,25-4,21 (м, 1Н), 4,09 (д, 1Н), 3,99-3,87 (м, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,55-3,47 (м, 5Н), 2,52-2,34 (м, 2Н), 2,25-2,22 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 5Н), 1,25 (т, 3Н).
ЖХМС (ИЭР) т/ζ: 282,4 [М++1].
Синтез (2К,38)-4-оксо-3-(1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-4-(пирролидин-1-ил)бутан-2-илацетата (28-ΓΝΣ-27).
Перемешиваемый раствор соединения 28-19 (0,4 г, 0,94 ммоль) в 1,4-диоксане/НС1 (5 мл) охладили до 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал промыли н-пентаном, затем ЕЮАс с получением (28-ΕΝΕ-27) (0,22 г, 65%).
1Н-ЯМР: (400 МГц, Ι)2Ο): δ 4,62 (д, 1Н), 4,41-4,29 (м, 2Н), 4,24 (д, 1Н), 3,89-3,77 (м, 3Н), 3,54-3,49 (м, 3Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,42-2,00 (м, 8Н), 1,30 (д, 3Н).
ЖХМС т/ζ: 324,3 [м++1]. Чистота по ВЭЖХ: 99,37%.
Схема 28-14
28-АО 23-21 28-ΡΝΙ--28
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-6-метил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-21).
К перемешиваемому раствору соединения 28-Ар (480 мг, 1,40 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавили [)1РЕА (543 мг, 4,20 ммоль), ЕОС1-НС1 (382 мг, 2,0 ммоль), затем 4ΟΒί (280 мг, 2,0 ммоль), Ν44Ο (111 мг, 2,0 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (2 х 50 мл), высушили над безводным \а28(.).|, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-21 (150 мг, 31%) в виде бесцветного густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО^): δ 5,00-4,88 (м, 1Н), 4,05-3,94 (м, 4Н), 3,37 (т, 1 = 10,5 Гц, 2Н), 2,101,93 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,39-1,27 (м, 1Н), 1,24-1,16 (м, 6Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 364,3 [Μ++Να].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(1-метил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)бутанамида (28-ЕЖ28).
К перемешиваемому раствору соединения 28-21 (150 мг, 0,43 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавили ТФК (0,4 мл, 4,39 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с диэтиловым эфиром/н-пентаном (5 мл/5 мл) с получением (28-ΕΝΕ-28) (100 мг, 65,7%) в виде вязкого вещества (соль ТФК). ВЭЖХ (чистота): 99,7%.
1Н-ЯМР: (400 МГц, Ι)2Ο): δ 4,50-4,46 (м, 3Н), 3,63-3,49 (м, 2Н), 2,56-2,49 (м, 2Н), 2,35-2,29 (м, 2Н), 1,57 (д, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,36 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н); Масса (ИЭР): т/ζ 483,1 [2М++1].
- 53 032649
Синтез трет-бутил-2-((2К,38)-3-гидрокси-1-оксо-1-((пиримидин-2-илметил)амино)бутан-2-ил)-1метил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-РИЬ-29).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ΑΡ (500 мг, 1,46 ммоль) в СН2С12 (15 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (0,76 мл, 4,38 ммоль), ЕОС1-НС1 (334 мг, 1,75 ммоль), НОВ! (334 мг, 1,75 ммоль), затем 28-Υ (252 мг, 1,75 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 х 30 мл). Объединенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (20 мл), ИаНСО3 (1 х 30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 50 мл). Органический слой высушили над безводным Иа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-РИЬ-29) (200 мг, 31,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 8,74-8,70 (м, 2Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 4,72-4,43 (м, 3Н), 4,24-4,14 (м, 1Н), 4,10-3,88 (м, 2Н), 3,52-3,36 (м, 2Н), 2,22-2,19 (м, 2Н), 2,01-1,94 (м, 1Н), 1,88-1,79 (м, 1Н), 1,45-1,41 (м, 3Н), 1,40 (с, 9Н), 1,29-1,26 (м, 3Н). Масса (ИЭР): 434,5 [М++1]. ВЭЖХ: 92,8%.
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(1-метил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-И-(пиримидин-2-илметил)бутанамида (28-ΗΝΒ-30).
К перемешиваемому раствору соединения (28-РИЬ-29) (250 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили ТФК (0,44 мл) в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал растерли с диэтиловым эфиром/н-пентаном (5 мл/5 мл) и высушили под пониженным давлением с получением (28-РИЬ-30) (180 мг, 94,7%) в виде полутвердого вещества (соль ТФК).
1Н-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 8,82 (д, I = 2,0 Гц, 2Н), 7,53 (т, I = 4,8 Гц, 1Н), 4,67-4,62 (м, 2Н), 4,444,40 (м, 1Н), 4,34-4,32 (м, 2Н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 2,51-2,20 (м, 4Н), 1,55-1,46 (м, 3Н), 1,32-1,29 (м,
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 333,3.
ВЭЖХ: 90,7%.
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(5-изобутирил-1-метил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-И-(пиримидин-2-илметил)бутанамида (28-Ι'ΝΙ ,-31).
К перемешиваемому раствору соединения (28-РИЬ-30) (150 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ΤΕΑ (0,18 мл, 1,35 ммоль), затем изобутирилхлорид (57 мг, 0,54 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (2х10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным Иа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением (28-РИЬ-31) (85 мг, 47%) в виде полутвердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СП3ОЭ): δ 8,73 (д, I = 4,8 Гц, 2Н), 7,36 (т, I = 4,8 Гц, 1Н), 4,83-4,54 (м, 3Н), 4,354,32 (м, 1Н), 4,22-4,11 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 2Н), 2,81-2,76 (м, 1Н), 2,21-2,07 (м, 3Н), 1,96-1,91 (м, 1Н), 1,29-1,26 (м, 6Н), 1,05-1,02 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 404,4.
ВЭЖХ: 93,57%.
- 54 032649
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-(бензилокси)- 1-оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2(1 -гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (28-22).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ΑΝ (2,5 г, 9,65 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавили соединение 28-ВМ (2,7 г, 10,6 ммоль), ЕОС1-НС1 (2,7 г, 14,4 ммоль), затем НОВ! (1,9 г, 14,4 ммоль) и 1)1ΡΕΑ (5,3 мл, 28,9 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали СН2С12 (2 X 50 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над безводным Nа28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-22 (3,5 г, 73%) в виде бесцветной жидкости.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-06): δ 8,11 (д, I = 9,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 7,33-7,26 (м, 5Н), 6,56 (с, 1Н), 4,68-4,63 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,55-3,33 (м, 5Н), 1,76-1,66 (м, 7Н), 1,40 (с, 9Н), 1,37-1,24 (м, 2Н), 1,08-0,97 (м, 6Н). Масса (ПЭР): т/ζ 504 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-1-метил-3оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-23).
К перемешиваемому раствору соединения 28-22 (3,5 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавили трифенилфосфин (3,6 г, 13,9 ммоль) и 1)ТА1) (3,2 г, 13,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% Е!ОАс в гексане, с получением соединения 28-23 (1,0 г, 30%) в виде бледно-желтой жидкости.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,41-7,24 (м, 4Н), 4,60-4,37 (м, 3Н), 3,98 (д, I = 10,0 Гц, 1Н), 3,91 (д, I = 7,0 Гц, 1Н), 3,77 (д, I = 7,0 Гц, 2н), 3,44-3,34 (м, 4Н), 2,01-1,91 (м, 2Н), 1,85-1,68 (м, 6Н), 1,40 (с, 9Н), 1,20-1,11 (м, 6Н).
Масса (ИЭР): т/ζ 486,6 [М++1].
Синтез (28,3К)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутановой кислоты (28-24).
К перемешиваемому раствору соединения 28-23 (1 г) в метаноле (30 мл) добавили 10% Ρά/С (400 мг) при комнатной температуре и перемешивали в течение 12 ч в атмосфере Н2 (баллонное давление). После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением соединения 28-24 (230 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-ф): δ 4,79 (ш с, 1Н), 4,34 (ш с, 1Н), 4,27 (д, I = 8,5 Гц, 1Н), 4,03-3,95 (м, 1Н), 3,78 (д, I = 6,5 Гц, 1Н), 3,67-3,63 (м, 1Н), 3,53-3,49 (м, 2Н), 3,39 (т, I = 9,0 Гц, 2Н), 2,04-1,67 (м, 8Н), 1,36 (с, 9Н), 1,26 (д, I = 6,0 Гц, 3Н), 1,08, 1,06 (дд, I = 6,5 Гц, 3н).
ЖХМС: 396,4 [М++1].
Синтез 2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-3-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-1-она (28-ΕΝΕ-32).
К перемешиваемому раствору соединения 28-24 (230 мг, 0,58 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ТФК (0,44 мл, 5,82 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением материала, который растерли с пентаном и диэтиловым эфиром (5 мл/5 мл) с получением (28-ΕΝΕ-32) (210 мг, 92%) в виде вязкого вещества (соль ТФК).
1Н-ЯМР: (400 МГц, П2О): δ 4,27 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,07-4,03 (м, 1Н), 4,01-3,97 (м, 1Н), 3,52-3,48 (м, 1Н), 3,39-3,35 (м, 2Н), 3,32-3,20 (м, 3Н), 2,16 (т, I = 7,6 Гц, 2Н), 2,06-1,96 (м, 2Н), 1,89-1,80 (м, 2Н), 1,781,74 (м, 2Н), 1,43 (д, I = 6,4 Гц, 3Н), 1,06 (д, I = 6,0 Гц, 3Н).
- 55 032649
Схема 28-17
28-ВС 28-ΕΝΙ.-33 28-ΕΝΙ_-34
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-6-метил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΓΝΓ-33).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВС (1,5 г, 4,38 ммоль) в ДХМ (25 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (2,35 мл, 13,14 ммоль), \Н|С1 (310 мг, 8,76 ммоль), затем ЕБС1 (1 г, 5,25 ммоль), НОВТ (793 мг, 5,25 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1x30 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 X 30 мл). Органический слой высушили над безводным \а28О2 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением соединения (28-ΓΝΓ-33) (600 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. Ή-ЯМР: (400 МГц, СБ3ОБ): δ 4,24-4,17 (м, 1Н), 4,03-3,99 (м, 3Н), 3,67-3,46 (м, 1Н), 2,401,99 (м, 3Н), 1,68-1,62 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,24-1,18 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 342,5 [М++1].
Синтез (28,3К)-3-гидрокси-2-(6-метил-1-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]окган-2-ил)бутанамида (28-ΓΝΓ34).
К перемешиваемому раствору соединения (28-ΓΝΓ-33) (200 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который растерли с н-пентаном (10 мл) с получением (28-ΓΝΓ-34) (100 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР: (400 МГц, Ό2θ): δ 4,35-4,27 (м, 2Н), 4,08-3,93 (м, 3Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,44 (м, 2Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1,51, 1,48 (дд, 1 = 6,8 Гц, 6,4 Гц, 3Н), 1,31, 1,28 (дд, 1 = 6,0 Гц, 6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): 241,3 [М++1].
Схема 28-18
Синтез трет-бутил-2-(((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2(гидроксимегил)-5-мегилпирролидин-1-карбоксилаг (28-25).
К перемешиваемому раствору соединения 28-А/ (1,1 г, 4,28 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэгиламин (2,2 мл, 12,8 ммоль), 28-ВМ (1,2 г, 4,78 ммоль), затем ЕОС1 (2,45 г, 12,8 ммоль), НОВТ (1,7 г, 12,8 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным раствором Ха11СО3 (1 X 25 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 X 30 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным \а28О| и конценгрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-25 (1,2 г, 57%) в виде густого белого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО^): δ 7,93 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,71-7,26 (м, 5Н), 5,30 (ш с, 1Н), 4,65-4,61 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,93-3,85 (м, 2Н), 3,57-3,34 (м, 2Н), 3,17-3,09 (м, 2Н), 2,07-1,94 (м, 2Н), 1,77-1,73 (м, 4Н), 1,36-1,28 (м, 10Н), 1,20 (с, 9Н); ЖХМС: т/ζ 504,7 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-6-метил-1-оксо-2,5 -диазаспиро [3.4] октан-5-карбоксилата (28-26).
К перемешиваемому раствору соединения 28-25 (0,6 г, 1,19 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавили трифенилфосфин (0,46 г, 1,78 ммоль) и ВТАВ (0,4 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную
- 56 032649 смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (1 X 30 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Nа28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 2% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-26 (0,2 г, 35%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 7,63-7,26 (м, 5Н), 4,52 (с, 2Н), 3,91-3,77 (м, 3Н), 3,56-3,36 (м, 4Н), 2,35-2,11 (м, 4Н), 1,94-1,68 (м, 6Н), 1,39 (с, 9Н), 1,13, 1,09 (дд, I = 6,0 Гц, 5,5 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС: т/ζ 486,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-(бензилокси)- 1-оксо-1 -(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)-6-метил-1 -оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-27) К перемешиваемому раствору соединения 28-26 (1,5 г, 3,09 ммоль) в метаноле (20 мл) добавили 10% Р6/С (200 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией с получением соединения 2827 (0,9 г, 90,9%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, СЭС13): δ 4,11 (д, I = 7,0 Гц, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,73 (с, 2Н), 3,49 (д, I = 13,0 Гц, 2Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 2,50-2,28 (м, 4Н), 2,17-1,82 (м, 6н), 1,53 (с, 9Н), 1,52-1,41 (м, 3Н), 1,36-1,18 (м, 3Н).
ЖХМС: 396,5 [М++1].
Синтез 2-((28,3К)-3 -гидрокси-1 -оксо-1-(пирролидин-1 -ил)бутан-2-ил)-6-метил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-1-она (28-ΡΝΕ-35).
К перемешиваемому раствору соединения 28-27 (0,18 г, 0,45 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили ТФК (3 мл) в атмосфере Ν2 при 0°С. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое растерли с н-пентаном (10 мл) с получением (28-ΡΝΕ-35) (0,1 г, 74,6%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 9,99 (ш с, 1Н), 9,57 (ш с, 1Н), 4,32 (д, I = 7,6 Гц, 1Н), 3,93 (т, I = 6,0 Гц, 1Н), 3,81-3,75 (м, 3Н), 3,51-3,46 (м, 2Н), 3,30 (т, I = 6,8 Гц, 2Н), 2,29-2,20 (м, 3Н), 1,93-1,75 (м, 4Н), 1,68-1,63 (м, 1Н), 1,34 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,13 (д, I = 6,4 Гц, 3Н). Масса (ИЭР): т/ζ 296,3 [М++1].
Схема 28-19:
28-ВН 23-ΕΝΙ--36 28-ΕΝΙ.-37
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΕ-36).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (1,8 г, 5,05 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавили ΌΙРЕА (2,62 мл, 15,15 ммоль), ЕЭС! (1,92 г, 10,1 ммоль), НОВ! (1,36 г, 10,1 ммоль), затем XI14С1 (803 мг, 15,15 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (30 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1 X 50 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 X 50 мл). Органический слой высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 4% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΕ-36) (468 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-66): δ 7,25 (с, 2Н), 4,92-4,48 (м, 1Н), 4,34-4,01(м, 1Н), 3,97-3,72 (м, 3Н), 2,32-1,88 (м, 3Н), 1,58-1,51 (м, 1Н), 1,41(с, 9Н), 1,36-1,20 (м, 6Н), 1,16-1,07 (м, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): 356,4 [М++1]; ВЭЖХ: 99,19%.
Синтез (28,3К)-2-(1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксибутанамида (28РЖ-37).
К перемешиваемому раствору (28-ΡΝΕ-36) (200 мг, 0,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавили ТФК (0,45 мл, 5,63 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с диэтиловым эфиром/н-пентаном (50 мл/50 мл) и высушили под пониженным давлением с получением (28-ΡΝΕ-37) (140 мг, 98%) в виде гигроскопичного белого твердого вещества (соль ТФК).
1Н-ЯМР: (400 МГц, Э2О): δ 4,42-4,36 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 1Н), 4,27-4,15 (м, 1Н), 4,07-4,01 (м, 1Н), 2,57-2,49 (м, 1Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,56-1,50 (м, 6Н), 1,32-1,29 (м, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): 256,4 [М++1]; ВЭЖХ (ИДСР): 93,86%.
- 57 032649
Схема 28-20
Синтез трет-бутил2-(((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)карбамоил)-2(1-гидроксиэтил)-5-метилпирролидин-1-карбоксилата (28-28).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВЕ (2 г, 7,32 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (6,7 мл, 36,5 ммоль), 28-ВМ (2,6 г, 8,7 ммоль), затем НАТи (3,3 г, 8,7 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (100 мл) и ЕЮАс (200 мл). Отделенный органический слой промыли раствором бикарбоната натрия (2 х 75 мл), раствором лимонной кислоты (2 х 50 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 50 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 40% ЕЮАс в н-гексане, с получением соединения 28-28 (1 г, 27%) в виде бледно-желтой жидкости.
ЖХМС (ИЭР): 518 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-(бензилокси)-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-1,6-диметил3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-29).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (1,5 г, 5,7 ммоль) в ТГФ (10 мл) по частям добавили О1АО (976 мг, 4,8 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Медленно добавили соединение 28-28 (1 г, 1,93 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ЖХМС) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% ЕЮАс в гексане, с получением соединения 28-29 (500 мг, 63%) в виде желтой жид кости.
1Н-ЯМР: (400 МГц, СОС13): δ 7,69-7,66 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 7,32-7,29 (м, 3Н), 4,68 (с, 2Н), 4,46-4,40 (м, 1Н), 4,26-4,05 (м, 2Н), 3,97-3,91 (м,0,5Н), 3,87-3,81 (м, 0,5Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,40-3,32 (м, 2Н), 2,16-2,11 (м, 1Н), 2,04-1,90 (м, 2Н), 1,80-1,71 (м, 2Н), 1,41 (с, 9Н), 1,32-1,21 (м, 10Н), 1,17-1,15 (м, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): 500 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-1,6-диметил-3оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-30).
К перемешиваемому раствору соединения 28-29 (200 мг, 0,40 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 10% Рй/С (50 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (10 мл). Полученный фильтрат концентриро вали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 1% МеОН/ДХМ, с получением соединения 28-30 (100 г, 61%) в виде желтого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 4,93 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 4,26 (д, I = 9,2 Гц, 0,5 Н), 4,17 (д, I = 7,2 Гц, 0,5 Н), 4,02-3,99 (м, 1Н), 3,91-3,66 (м, 3Н), 3,33-3,30 (м, 1н), 3,55-3,50 (м, 1Н), 3,19-3,16 (м, 1Н), 2,69 (с, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,99-1,87 (м, 3Н), 1,81-1,75 (м, 2Н), 1,56-1,50 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,19 (д, I = 5,6 Гц, 3Н), 1,13 (д, 3 = 6,4 Гц, 6Н).
ЖХМС: 410,5 [М++1].
Синтез 2-((28,3К)-3-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил)-3,6-диметил-2,5-диазаспиро[3.4]октан-1-она (28-ΓΝΓ-38).
К перемешиваемому раствору соединения 28-30 (300 мг, 0,73 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавили ТФК (418 мг, 3,66 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь выпарили под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который очистили методом препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΓΝΓ-38) (140 мг, 46%) в виде густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, Ώ2Ο): δ 4,53-4,46 (м, 1Н), 4,34-4,22 (м, 2Н), 4,03 (д, I = 6,4 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,52-3,41 (м,2Н), 2,44-2,37 (м, 3Н), 2,03-1,94 (м, 5Н), 1,56 (д, I = 6,4 Гц, 6Н), 1,27 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
- 58 032649
ЖХМС (ИЭР): 310 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-(((8)-1,3-бис(бензилокси)- 1-оксопропан-2-ил)карбамоил)-2-(1-гидроксиэтил)5-метилпирролидин-1-карбоксилата (28-ΒΝ).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВЕ (3 г, 10,98 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (5,73 мл, 32,96 ммоль), 28-АС (3,75 г, 13,17 ммоль), затем НАТИ (5 г, 13,17 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой высушили над безводным №28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 20% Е!ОАс в н-гексане, с получением соединения 28-ΒΝ (2,9 г, 49%) в виде коричневого густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6): δ 8,50 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 10Н), 5,68-5,60 (м, 1Н), 5,22-5,09 (м, 2Н), 4,72-4,43 (м, 3Н), 3,89-3,63 (м, 3Н), 2,28-1,78 (м, 3Н), 1,45-1,42 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,26-1,04 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 541,6 [М++1].
Синтез трет-бутил-2-((8)-1,3-бис(бензилокси)-1-оксопропан-2-ил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро [3.4] октан -5 -карбоксилата (28-ВО).
К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (3,51 г, 13,42 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) по частям добавили П1АЭ (2,21 г, 10,74 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. К полученному раствору с осадком медленно добавили 28-ΒΝ (2,9 г, 5,37 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Неочищенный материал растерли с 30% диэтиловым эфиром в н-пентане. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 30% Е!ОАс в гексане, с получением 28-ВО (2,5 г, 89,2%) в виде коричневого густого сиропообразного вещества.
1Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-б6): δ 7,38-7,25 (м, 10Н), 5,22-5,15 (м, 2Н), 4,80-4,73 (м, 2Н), 4,56-4,43 (м, 2Н), 3,92-3,60 (м, 3Н), 1,89-1,83 (м, 3Н), 1,50-1,44 (м, 1н), 1,40 (с, 9Н), 1,22-1,18 (с, 3Н), 1,16-1,13 (м, 3Н); ЖХМС (ИЭР): т/ζ 523,6 [М++1].
Синтез (28)-2-(5-(трет-бутоксикарбонил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-3-гидроксипропановой кислоты (28-ВР).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВО (2,5 г, 4,78 ммоль) в метаноле (50 мл) добавили 10% Рб/С (800 мг) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли этот слой метанолом (30 мл). Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного материала, который растерли с нпентаном (30 мл) с получением соединения 28-ВР (900 мг, 56,2%) в виде вязкого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 4,78-4,75 (м, 1Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 3,86-3,81 (м, 1Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 2,15-1,93 (м, 3Н), 1,55-1,50 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н), 1,24-1,10 (м, 6Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 343,3 [М++1].
Схема 28-21
28-АЕ 28-ΕΝ6-39
Синтез трет-бутил-2-((8)-3-гидрокси-1-(изопропиламино)-1-оксопропан-2-ил)-1-оксо-2,5-диазаспиро [3.4] октан -5 -карбоксилата (28-ΓΝΓ-39).
К перемешиваемому раствору соединения 28-АТ (200 мг, 0,63 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили Э1РЕА (0,32 мл, 1,90 ммоль), изопропиламин (0,08 мл, 0,94 ммоль), НАТИ (287 мг, 0,75 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли лимонной кислотой (1 х 20 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 20 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Θ4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный
- 59 032649 неочищенный материал очистили препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΡΝΌ-39) (150 мг, 67,2%) в виде белого твердого вещества. 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,76 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 5,01-4,91 (м, 1Н), 4,70 (т, Д = 6,0 Гц, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,99-3,80 (м, 2Н), 3,78-3,61 (м, 2Н), 3,58-3,35 (м, 2Н), 2,202,05 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,10-1,00 (м, 6н). Масса (ИЭР): т/ζ 356,6 [М++1] ВЭЖХ: 99,27%.
Вос
28-ВН
ΡΪΊ
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-1-(бензиламино)-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил-3-оксо2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΌ-40).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (250 мг, 0,70 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΌΙΡΕΑ (0,36 мл, 2,11 ммоль), ΕΌΟ (161 мг, 0,84 ммоль), НОВ! (129 мг, 0,84 ммоль), затем бензиламин (82 мг, 0,77 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΌ-40) (55 мг, 16%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСОЭД: δ 7,31-7,20 (м, 5Н), 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,46-4,37 (м, 2Н), 4,22-4,10 (м, 1Н), 4,02-3,90 (м, 2Н), 2,39-1,95 (м, 3Н), 1,70-1,60 (м, 1Н), 1,37 (с, 9Н), 1,30-1,22 (м, 9Н);
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 446,56 [М++1]. ВЭЖХ: 89,54%.
Синтез трет-бутил-2-((28,3В)-1-((4-фторбензил)амино)-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΌ-41).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (500 мг, 1,40 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΌΙΡΕΑ (0,73 мл, 4,21 ммоль), ΕΌΟ (321 мг, 1,68 ммоль), ΗΟΒΐ (257 мг, 1,68 ммоль), затем 4фторбензиламин (175 мг, 1,40 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (15 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1 х 25 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН/ДХМ, затем препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΡΝΌ-41) (150 мг, 23,07%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР: (400 МГц, (Ί),ΟΙ)): δ 7,34-7,30 (м, 2Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 4,65-4,59 (м, 1Н), 4,55-4,36 (м, 2Н), 4,34-4,20 (м, 1Н), 4,12-3,99 (м, 2Н), 2,39-2,31 (м, 1Н), 2,19-2,01 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,29-1,13 (м, 9Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 464,5 [М++1]; ВЭЖХ: 96,32%.
Синтез трет-бутил-2-((28,3К)-3-гидрокси-1-((4-метоксибензил)амино)-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΌ-42).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (250 мг, 0,70 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΌΙΡΕΑ (0,36 мл, 2,11 ммоль), ΕΌΟ (161 мг, 0,84 ммоль), ΗΟΒΐ (129 мг, 0,84 ммоль), затем 4метоксибензиламин (106 мг, 0,77 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (1 х 20 мл), затем насыщенным солевым раствором (1 х 25 мл). Органический слой высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали
- 60 032649 под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 5% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΡ-42) (60 мг, 17,9%) в виде грязноватобелого твердого вещества. ХН-ЯМР: (400 МГц, СП3ОП): δ 7,24 (д, I = 1,6 Гц, 2Н), 6,85 (д, I = 1,6 Гц, 2Н), 4,64-4,58 (м, 1Н), 4,39-4,28 (м, 1Н), 4,21-4,08 (м, 2Н), 4,06-3,99 (м, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,39-2,28 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,71-1,61 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,31-1,22 (м, 9Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 476,6 [М++1]; ВЭЖХ: 90,29%.
Схема 28-25
28-ВН 28-ΕΝΙ.-43
Синтез трет-бутил-2-((28,3Я)-3-гидрокси-1-(изопропиламино)-1-оксобутан-2-ил)-1,6-диметил-3оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΡ-43).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (500 мг, 1,40 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (0,73 мл, 4,21 ммоль), изопропиламин (100 мг, 1,68 ммоль), НАТИ (798 мг, 2,1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (15 мл), затем насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой высушили над безводным Ка28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 2% МеОН/ДХМ, затем препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΡΝΡ-43) (100 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР: (400 МГц, Г>О): δ 4,42-3,89 (м, 5Н), 2,38-2,04 (м, 3Н), 1,77-1,72 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,361,17 (м, 15Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 398,5 [М++1]; ВЭЖХ: 93,36%.
Схема 28-26
28-ВН 28-ΕΝΙ_-44
Синтез трет-бутил-2-((28,3Я)-1 -(трет-бутиламино)-3-гидрокси-1 -оксобутан-2-ил)- 1,6-диметил-3-оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΡ-44).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВН (500 мг, 1,40 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавили ΏΙΡΕΑ (0,62 мл, 3,51 ммоль), трет-бутиламин (125 мг, 1,68 ммоль), НАТИ (798 мг, 2,1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (10 мл). Отделенный органический слой промыли раствором лимонной кислоты (15 мл), затем насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой высушили над безводным Ка28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 2% МеОН/ДХМ, затем препаративной ВЭЖХ с получением (28-ΡΝΡ-44) (100 мг, 17,3%) в виде белого твердого вещества.
*Н-ЯМР: (500 МГц, СП3ОЭ): δ 4,53-4,50 (м, 1Н), 4,08-3,99 (м, 2Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 2,38-2,34 (м, 1Н), 2,20-2,17 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,71-1,67 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н), 1,38 (с, 9Н), 1,33-1,21 (м, 9Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 412,5 [М++1]; ВЭЖХ: 93,91%.
Схема 28-27
Стадия 1
ЕОС1, 4фторбензиламин
25-ВР 28-ΡΝΙ_-45
Синтез трет-бутил-2-((8)-1-((4-фторбензил)амино)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)-1,6-диметил-3оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΡΝΓ-45).
К перемешиваемому раствору соединения 28-ВР (200 мг, 0,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,3 мл, 1,75 ммоль), ΕΏΟ (133 мг, 0,69 ммоль), НОВТ (93 мг, 0,69 ммоль), затем 4-фторбензиламин (79,7 мг, 0,63 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли лимонной кислотой (20 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Отделенный органический слой высушили над безводным Ка28О4 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной
- 61 032649 хроматографией, элюируя 3% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΓΝΣ-45) (46 мг, 17,7%) в виде густого сиропообразного вещества.
2Н-ЯМР: (500 МГц, ДМСО-66): δ 8,63-8,59 (м, 1Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 5,07-5,00 (м, 1Н), 4,31-4,21 (м, 3Н), 3,89-3,62 (м, 4Н), 2,13-1,84 (м, 3Н), 1,58-1,52 (м, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,32-1,20 (м, 3Н), 1,18-1,13 (м, 3Н).
ЖХМС (ИЭР): т/ζ 450,5 [М++1].
ВЭЖХ: 93%.
Схема 28-28
циклооутиламин
25-ВР 25-ΡΝΕ46
Синтез трет-бутил-2-((8)- 1-((4-фторбензил)амино)-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)- 1,6-диметил-3оксо-2,5-диазаспиро[3.4]октан-5-карбоксилата (28-ΓΝΣ-46) К перемешиваемому раствору соединения 28-ВР (500 мг, 1,46 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавили Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,76 мл, 4,38 ммоль), циклобутиламин (124 мг, 1,75 ммоль), затем НАТи (665 мг, 1,75 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После расходования исходного материала (по ТСХ) реакционную смесь разбавили водой (20 мл). Отделенный органический слой промыли лимонной кислотой (20 мл), затем насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой высушили над безводным Ка28О4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного соединения, которое очистили колоночной хроматографией, элюируя 3% МеОН/ДХМ, с получением (28-ΡΝΣ46) (110 мг, 19%) в виде грязновато-белого твердого вещества.
2Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,23 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,98-4,83 (м, 1Н), 4,30-4,13 (м, 2Н), 3,953,76 (м, 2Н), 3,72-3,66 (м, 2Н), 2,49-1,89 (м, 3Н), 1,64-1,54 (м, 3Н), 1,48 (с, 9Н), 1,19-1,12 (м, 10Н); ЖХМС (ИЭР): т/ζ 396,5 [М++1].
ВЭЖХ: 96,6%.
Пример 3. Анализ связывания [3Н] ΜΚ-801.
Способы.
Анализы выполняли так, как описано в публикации Ыозка1 е! а1. (Ыозка1 Ι.Κ., Кио А.О., Ше1зз С., Шооб Р.Ь., О'Соппог Напзоп А., Ке1зо 8., Нагпз Р.В., 1)1з1егКо11 ТЕ., 2005. ОЬУХ-13: а топос1опа1 апйЬобу-бепуеб рерйбе ЙкП ас!з аз ап К-метил-Б-азраг1а1е гесер!ог тоби1а!ог. Кеигорйагтасо1о§у. 49, 107787). Усиление связывания [3Н] ΜΙΧ-801 (5 нМ; 22,5 Ки/ммоль) с хорошо промытыми кортикальными мембранами (200 мкг) крыс измеряли в неравновесных условиях (15 мин при 25°С) в присутствии увеличивающихся концентраций исследуемых соединений и 50 мкМ глутамата. Нулевые уровни определяли в отсутствие какого-либо глицинового лиганда и в присутствии 30 мкМ 5,7-дихлоркинуреновой кислоты (5,7-БСКА). Максимальное стимулирование измеряли в присутствии 1 мМ глицина, и во всех образцах содержался 50 мкМ глутамат. Облегчение связывания [3Н |ΜΙ<-801 под действием исследуемых соединений рассчитывали при помощи трехпараметрического уравнения зависимости ответа от 1од агониста (Огарй раб Рпзт, США), и для исследуемого соединения рассчитали эффективность (ЕС50, выраженную в пМ) и максимальную активность (% максимального стимулирования).
Результаты.
Как показано в табл. 2 и на фиг. 1, рЕС50 и максимальная активность соединения Х составляют -7,4 и 38%.
Таблица 2
| Соединение | рЕС50 | Активность (%) |
| X | -7,4 | 38 |
- 62 032649
Таблица 3. Дополнительные биологические данные
| Соедине ние | Анализ связыва ния [ЗН] МК-801: ЕС50 (М) | Унифициро ванне данные активности: Увеличение ДВП (процент) | Унифициро ванне данные активности: Концентр ац ня ДВП (мкМ) | Унифициро ванне данные активности: ДВП, значимое (§) или незначимое (N8) | Унифициро ванне данные активности: Уменыпени е времени плавания по Порсолту (процент) | Унифициро ванне данные активности: доза по Порсолту (мг/кг) | Унифициро ванне данные активности: доза по Порсолту, способ введения | Унифициро ванне данные активности: время после введения дозы по Порсолту (часы) |
| 25- РЫБ- 3 | 5,43Е- 08 | 130 | 1 | 8 | 80 | 3 | IV | 1 |
| 25РЫБ- 21 | 80 | 0,1 | N8 | |||||
| 25- ΡΝΕ- 7 | Б1Е- 08 | |||||||
| 25- ΡΝΕ- 27 | 3,49Е- 12 | |||||||
| 25- ΡΝΕ- 34 | 100 | 0,1 | 8 | 73 | 1 | РО | 1 |
Пример 4. Долговременная потенциация в гиппокампальных срезах.
Способы.
Анализ выполнили так, как описано в публикации ΖΙΐίΐιΐΰ е! а1. (У.11апд Х.Б., 8иШуап 1. А., Мозка1 .1.К., 81ап1оп Р.К., 2008. А ХМ[)А гесер!ог §1усше зПе рагБа1 адошз!, ΘΤΥΧ-13, З1ти11апеоиз1у епкапсез ДВП апб. гейисез БТО а! 8сйаББег со11а!ега1-СА1 зупарзез ш Ырросатриз. №игорйагтасо1о§у. 55, 1238-50). Крыс Спрага-Доули (возрастом 12-18 дней; Тасотс Багтз) глубоко анестезировали изофлураном и обезглавили. Быстро вынули головной мозг крыс, погрузили в ледяную искусственную цереброспинальную жидкость (АС8Ρ, 2-4°С), которая содержала (в мМ): 124 №С1, 4 КС1, 2 Мд8О4, 2 СаС12, 1,25 №Н2РО4, 26 Ха11СО3, 10 глюкозы; с рН 7,4, непрерывно насыщали газом 95% 02/5% СО2). Выполнили гемисекцию головного мозга крыс, отрезали лобные доли, а отдельные полусферы наклеили с помощью цианоакрилатного клея на пластину, погруженную в ледяную АС8Ρ, непрерывно насыщаемую газом 95% 02/5% СО2 при разрезании. Коронарные срезы (толщиной 400 мкм) отрезали с помощью У1Ъга1оте (Бе1са УТ12008), и перенесли в интерфейсную портативную камеру для инкубации при комнатной температуре в течение не менее одного часа, затем перенесли в интерфейсную записывающую камеру Нааз, непрерывно обрызгиваемую при 3 мл/мин оксигенированной АС8Ρ при 32 ± 0,5°С. Измерительные электроды с низким сопротивлением были выполнены из тонкостенного боросиликатного стекла (1-2 МОм после наполнения АС8Ρ), их вставили в апикальную дендритную область конечного поля коллатералей Шаффера в з!га1ит гаФа1ит региона СА1 для записи полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов (пВПСП). Биполярный стимулирующий электрод из нержавеющей стали (ΊΊ1С Со.) поместили в коллатерально-комиссуральные волокна Шаффера в з1га1ит гаФа1ит СА3, а интенсивность стимула постоянным током отрегулировали для инициации приблизительно полумаксимальных пВПСП, каждый по 30 с (50-100 пА; продолжительность 100 мкс). Угол наклона пВПСП измерили до и после инициации ДВП линейной интерполяцией из 20-80% от максимально отрицательного отклонения, и подтвердили, что углы наклона стабильны в пределах ±10% по меньшей мере в течение 15 мин до начала эксперимента. Введение исследуемого соединения (1 мкМ) в кювету выполняли за 30 мин до применения испытания стимулом коллатераля Шаффера для достижения ДВП. ДВП индуцировали стимуляцией аксонов коллатералей Шаффера четырьмя испытаниями высокочастотными тета-импульсными стимулами по 10 х 100 Гц/5 пакетов импульсов в каждом, которые выполняли с интервалами между импульсами 200 мс. Продолжительность каждого испытания составляла 2 с, и испытания выполняли с интервалом 15 с. Сигналы записывали с помощью амплификатора Ми1Бс1атр 700В и оцифровывали на приборе 1)щц1а1а 1322 (Ахоп 1пз1гитеп1з, США). Данные анализировали с помощью программы рС1атр (версия 9, Ахоп 1пз1гитеп1з) на 1ВМ-совместимом персональном компьютере.
Результаты.
Как проиллюстрировано на фиг. 2, соединение X, испытанное в концентрации 1 мкМ, увеличивает долговременную потенциацию после высокочастотной стимуляции спровоцированных коллатералями Шаффера ВПСТ \М1)А крыс, записанную в пирамидальных нейронах СА1.
- 63 032649
Таблица 4. Дополнительные биологические данные
| Соединение | Анализ связывания с глициновым сайтом, меченным МК-801: Кора головного мозга крыс, ЕС50 (М) | ДВП: Усиление Двп (%) | ДВП: Концентрация ДВП (мкМ) | ДВП: Значимость ДВП, 8 или N8 |
| 25-ΡΝΕ-38 | 3,313Е-09 | |||
| 25-ΡΝΕ-2 | 2,002Е-08 | |||
| 25-ΡΝΕ-10 | 1Д88Е-12 | 90 | 1 | N8 |
| 25-ΡΝΕ-14 | 6ДЗЗЕ-11 | 120 | 1 | N8 |
| 25-ΡΝΕ-33 | 1,89Е-08 | 140 | 1 | 8 |
Эквиваленты.
Специалисты в данной области понимают или могут установить с помощью не более чем стандартных экспериментов множество эквивалентов конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе. Подразумевается, что такие эквиваленты входят в рамки следующей формулы изобретения.
Включение посредством ссылки.
Полное содержание всех патентов, опубликованных патентных заявок, веб-сайтов и других ссылок, цитируемых в настоящем документе, явным образом включено в настоящий документ в полном объеме посредством ссылки.
Claims (47)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид, гдеКь представляет собой Н;К1 представляет собой Н или С1-С6 алкил;К2 представляет собой Н или С1-Сб алкил;К3 выбран из группы, состоящей из Н и азотзащитной группы;где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренилметилоксикарбонила, третбутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, птолуолсульфонила, -С(О)-ОК31 и -С(О)К32; гдеК31 представляет собой С1-С6 алкил;К32 представляет собой С1-С6 алкил;Кд и К5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила, X и -С1-С6 алкиленХ, где X выбран из группы, состоящей из:(ΐ) С3-С6 циклоалкила;(ΐΐ) гетероарила, содержащего от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, ^СГС3 алкила), О и 8; и (ϊϊί) фенила;или Кд и К5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий от 4 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероциклил содержит не более двух кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к К4 и К5), а второй кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из Ν, ΝΗ, Ν^-С алкила), О и 8; и причем указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и Ν(Κ')Κ';К' в каждом случае независимо выбран из Н и С1-С6 алкила;К6 выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)-С1-С6 алкила; иК7 представляет собой Н или С1-С6 алкил.
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н.
- 3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что К2 представляет собой Н.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К3 представляет собой Н.
- 5. Соединение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К3 представляет собой азотзащитную- 64 032649 группу.
- 6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Я3 имеет формулу -С(О)ОЯ31.
- 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Я31 представляет собой трет-бутил.
- 8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что Я3 имеет формулу -С(О)Я32.
- 9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что Я32 представляет собой -СН3 или изопропил.
- 10. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что Я4 и Я5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С6 алкила и -С1-С6 алкилен-Х.
- 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что К4 и Я5, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н и -С4-С6 алкилен-Х.
- 12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что один из Я4 и Я5 представляет собой Н, а другой представляет собой -С1-С6 алкилен-Х.
- 13. Соединение по любому из пп.1 и 10-12, отличающееся тем, что -С4-С6 алкилен-Х представляет собой -СН2-Х.
- 14. Соединение по любому из пп.1 и 10-13, отличающееся тем, что X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΉ, Ы(С1-С3 алкил), О и 8.
- 15. Соединение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что Я4 и Я5 представляют собой Н.
- 16. Соединение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что Я4 и Я5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий от 4 до 6 кольцевых атомов; причем указанный гетероциклил содержит не более двух кольцевых гетероатомов (включая атом азота, присоединенный к К4 и Я5), а второй кольцевой гетероатом, при его наличии, независимо выбран из группы, состоящей из Ν, ЫН, Ы(С1-С3 алкила), О и 8; и причем указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, гидроксила, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ'.
- 17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что 4 и Я5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиразолидинила, изоксазолидинила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила и изотиазолидинила.
- 18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что К4 и Я5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо.
- 19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я1 представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой Н; а Я4 и Я5, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо.
- 20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я1 представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой Н; а Я4 и Я5 представляют собой Н.
- 21. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я! представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой Н и один из Я и Я5 представляет собой Н, а другой представляет собой -СН2-Х, причем X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, при этом 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΉ, Ν(ΟιС3 алкил), О и 8.
- 22. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я1 представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой азотзащитную группу; а Я1 и Я5, взятые вместе, образуют пирролидинильное кольцо.
- 23. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я1 представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой азотзащитную группу; а Я4 и Я5 представляют собой Н.
- 24. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Я1 представляет собой Н или СН3; Я2 представляет собой Н или СН3; Я3 представляет собой азотзащитную группу и один из Я4 и Я5 представляет собой Н, а другой представляет собой -СН2-Х, причем X представляет собой фенил или гетероарил, содержащий от 5 до 6 кольцевых атомов, причем 1, 2 или 3 кольцевых атома независимо выбраны из группы, состоящей из Ν, ΝΗ К(С1-Сз алкил), О и 8.
- 25. Соединение по любому из пп.1-24, отличающееся тем, что Я6 представляет собой -ОН.
- 26. Соединение по любому из пп.1-25, отличающееся тем, что Я7 представляет собой С4-С6 алкил.
- 27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что Я7 представляет собой -СН3.
- 28. Соединение по п.1, отличающееся тем, что это соединение выбрано из следующих соединений:- 65 032649- 66 032649 или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид.
- 29. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.1-28 и фармацевтически приемлемый эксципиент.- 67 032649
- 30. Применение соединения по любому из пп.1-28 для получения лекарственного средства для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.
- 31. Соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид, гдеКь представляет собой Н;Кд представляет собой Н или С1-С6 алкил;К2 представляет собой Н или С1-С6 алкил;К3 выбран из группы, состоящей из Н и азотзащитной группы;где азотзащитная группа выбрана из группы, состоящей из 9-флуоренилметилоксикарбонила, третбутоксикарбонила, карбобензилоксикарбонила, п-метоксибензилоксикарбонила, ацетила, трифторацетила, бензоила, бензила, п-метоксибензила, п-метоксифенила, 3,4-диметоксибензила, трифенилметила, птолуолсульфонила, -С(О)-ОК31 и -С(О)К32; гдеК31 представляет собой С1-С6 алкил;К32 представляет собой С1-С6 алкил;К4 и К5 независимо представляют собой Н или С1-С6 алкил, или Кд и К5, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, оксо, С1-С6 алкила, -ОН, С1-С6 алкокси и -Ν(Κ')Κ', причем К' для каждого случая независимо выбран из Н или С1-С6 алкила;К6 выбран из группы, состоящей из -ОН и -ОС(О)-С1-С6 алкила; иК7 представляет собой Н или С1-С6 алкил.
- 32. Соединение по п.31, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н.
- 33. Соединение по п.31 или 32, отличающееся тем, что К2 представляет собой Н.
- 34. Соединение по любому из пп.31-33, отличающееся тем, что К3 представляет собой Н.
- 35. Соединение по любому из пп.31-34, отличающееся тем, что К4 и К5 представляют собой Н.
- 36. Соединение по пп.31-34, отличающееся тем, что К4 и К5, взятые вместе, образуют 4- или 5членное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из азетидинила, пирролидинила, пиразолидинила, изоксазолидинила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила и изотиазолидинила.
- 37. Соединение по любому из пп.31-34, отличающееся тем, что Кд и К5, взятые вместе, образуют пирролидиновое кольцо.
- 38. Соединение по п.31, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н; а К4 и К5, взятые вместе, образуют пирролидиновое кольцо.
- 39. Соединение по п.31, отличающееся тем, что К1 представляет собой Н; К2 представляет собой Н; К3 представляет собой Н и К4 и К5 представляют собой Н.
- 40. Соединение по п.31, отличающееся тем, что это соединение выбрано из группы, состоящей из или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид.
- 41. Соединение по п.31, где соединение представляет собой он или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид.
- 42. Соединение по п.41, где соединение представляет собой юн- 68 032649 или его фармацевтически приемлемая соль и/или Ν-оксид.
- 43. Соединение по п.41, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль и/или Ν-оксид.
- 44. Соединение по п.31, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид.
- 45. Соединение по п.44, где соединение представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер и/или Ν-оксид.
- 46. Фармацевтическая композиция для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, содержащая соединение по любому из пп.31-45 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
- 47. Применение соединения по любому из пп.31-45 для получения лекарственного средства для лечения депрессии, болезни Альцгеймера, расстройства дефицита внимания, шизофрении или тревожного расстройства у пациента, нуждающегося в этом.- 69 032649
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361757903P | 2013-01-29 | 2013-01-29 | |
| PCT/US2014/013619 WO2014120783A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-01-29 | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201591401A1 EA201591401A1 (ru) | 2018-01-31 |
| EA032649B1 true EA032649B1 (ru) | 2019-06-28 |
Family
ID=50071821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201591401A EA032649B1 (ru) | 2013-01-29 | 2014-01-29 | Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US9512134B2 (ru) |
| EP (2) | EP2951183B1 (ru) |
| JP (2) | JP2016506958A (ru) |
| KR (1) | KR102280616B1 (ru) |
| CN (1) | CN105229011B (ru) |
| AU (1) | AU2014212484B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015018087B1 (ru) |
| CA (1) | CA2898861C (ru) |
| CL (2) | CL2015002121A1 (ru) |
| CY (1) | CY1121675T1 (ru) |
| DK (1) | DK2951183T3 (ru) |
| EA (1) | EA032649B1 (ru) |
| ES (2) | ES2734405T3 (ru) |
| HK (1) | HK1218417A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20221545T1 (ru) |
| HU (1) | HUE043843T2 (ru) |
| IL (1) | IL240163B (ru) |
| LT (2) | LT3514158T (ru) |
| MX (1) | MX2015009786A (ru) |
| MY (1) | MY188450A (ru) |
| PE (1) | PE20151416A1 (ru) |
| PH (1) | PH12015501601B1 (ru) |
| PL (1) | PL2951183T3 (ru) |
| PT (2) | PT2951183T (ru) |
| SG (1) | SG11201505860XA (ru) |
| SI (2) | SI3514158T1 (ru) |
| TR (1) | TR201908596T4 (ru) |
| WO (1) | WO2014120783A1 (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2331571B1 (en) | 2008-09-18 | 2015-08-26 | Northwestern University | Nmda receptor modulators and uses thereof |
| EA201591404A1 (ru) | 2013-01-29 | 2016-01-29 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы рецептора nmda и их применение |
| KR20150110787A (ko) | 2013-01-29 | 2015-10-02 | 노렉스, 인크. | 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도 |
| JP6531042B2 (ja) | 2013-01-29 | 2019-06-12 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用 |
| EA201591405A1 (ru) | 2013-01-29 | 2017-05-31 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение |
| SI3514158T1 (sl) | 2013-01-29 | 2023-03-31 | Aptinyx Inc. | Spirolaktamski modulatorji NMDA-receptorja in njihove uporabe |
| PE20190174A1 (es) * | 2016-05-19 | 2019-02-01 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor espiro-lactama n-metil-d-aspartato y usos de los mismos |
| WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| WO2018026798A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same |
| BR112019001921A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-05-14 | Aptinyx Inc. | moduladores do receptor nmda de espiro-lactama e seus usos |
| IL264496B (en) | 2016-08-01 | 2022-09-01 | Aptinyx Inc | Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| US10918637B2 (en) * | 2016-08-01 | 2021-02-16 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| CA3031537A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| AU2019215058A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-09-17 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| WO2019152688A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| WO2019152696A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| JP2021512109A (ja) * | 2018-01-31 | 2021-05-13 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用 |
| WO2019152685A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and methods of using same |
| CN114364380A (zh) * | 2019-06-24 | 2022-04-15 | 诺雷克斯股份有限公司 | (s)-2-((2s,3r)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-氧代-2,5-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的固体形式及其制备方法 |
| US20220259217A1 (en) * | 2019-06-24 | 2022-08-18 | Naurex Inc. | Processes and intermediates for producing diazaspiro lactam compounds |
| EP4007574A4 (en) * | 2019-08-01 | 2023-08-02 | Aptinyx Inc. | METHODS OF TREATING DISORDERS ASSOCIATED WITH HIGH LEVELS OF ANTIBODIES INTERACTING WITH THE NMDA RECEPTOR |
| US12012413B2 (en) | 2019-11-11 | 2024-06-18 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy |
| CN113956183B (zh) * | 2021-10-28 | 2023-06-20 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Boc-Ser(Bzl)-OH及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010033757A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Naurex, Inc. | Nmda receptor modulators and uses thereof |
Family Cites Families (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180398A1 (en) | 1984-10-26 | 1986-05-07 | The Regents Of The University Of California | Synthesis of beta-lactam |
| CA1305177C (en) | 1987-06-30 | 1992-07-14 | Yasufumi Ohfune | Carboxycyclopropylglycine and process for producing the same |
| US4904681A (en) | 1987-12-01 | 1990-02-27 | G. D. Searle & Co. | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
| EP0360390A1 (en) | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
| US5061721A (en) | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5086072A (en) | 1990-06-18 | 1992-02-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex |
| WO1992007561A1 (fr) | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation d'un gel anti-inflammatoire et analgesique |
| US5168103A (en) | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
| FR2692268B1 (fr) | 1992-06-15 | 1994-08-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides ayant une activité de récepteur NMDA, acides nucléiques codant pour ces polypeptides et utilisations. |
| SE9301667D0 (sv) | 1993-05-14 | 1993-05-14 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
| US5523323A (en) | 1993-09-14 | 1996-06-04 | Maccecchini; Maria-Luisa | Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence |
| US5605911A (en) | 1995-01-31 | 1997-02-25 | Washington University | Use of alpha-2 adrenergic drugs to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction (NRH) |
| US6335358B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-01-01 | President And Fellows Of Harvard College | Lactacystin analogs |
| US5741778A (en) | 1996-03-19 | 1998-04-21 | Amgen Inc. | Method for treating Huntington's disease using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product |
| US5763393A (en) | 1996-05-17 | 1998-06-09 | Neurotherapeutics L.P. | Neuroactive peptides |
| JP2000512277A (ja) | 1996-06-07 | 2000-09-19 | ゼネカ・リミテッド | ペプチド誘導体 |
| EP0918859A1 (en) | 1996-08-02 | 1999-06-02 | ZymoGenetics, Inc. | Testis-specific insulin homolog polypeptides |
| US5902815A (en) | 1996-09-03 | 1999-05-11 | Washington University | Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction |
| JP3955345B2 (ja) | 1996-09-27 | 2007-08-08 | サントリー株式会社 | 新規アミノ酸ダイジハーベイン |
| AU1585999A (en) | 1997-11-12 | 1999-05-31 | Neurotherapeutics | Methods for the detection and treatment of disease using a glycosyltransferase |
| US5952389A (en) | 1998-01-13 | 1999-09-14 | Synchroneuron | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
| US6007841A (en) | 1998-03-13 | 1999-12-28 | Algos Pharmaceutical Corporation | Analgesic composition and method for treating pain |
| US6274314B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-08-14 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Diagnostic assay for the modified nucleosides pseudouridine, 7-methyladenosine, or 1-methyladenosine |
| US6197820B1 (en) | 1998-04-06 | 2001-03-06 | Uab Research Foundation | Use of phenylglycine derivatives to decrease neuronal death caused by brain tumors and brain lesions |
| US6025471A (en) | 1998-06-03 | 2000-02-15 | Deghenghi; Romano | Diazaspiro, azepino and azabicyclo therapeutic peptides |
| US6194158B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-02-27 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Diagnostic assay for cancer |
| US20030064921A1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-03 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for modulating melanocortin receptor ligand binding and activity |
| WO2001036685A2 (en) | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Differential gene expression in cancer |
| US6521414B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-02-18 | Agy Therapeutics, Inc. | Methods for identifying a modulator of the interaction of NMDA receptor with protein tyrosine phosphatase L1 |
| WO2001096606A2 (en) | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Identification of genes and compounds for treatment of cancer |
| CA2413974A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Neuroactive peptides for treatment of hypoxia and related conditions |
| GB0018272D0 (en) | 2000-07-25 | 2000-09-13 | Vernalis Research Limited | Chemical compounds IV |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| EP1186303A3 (en) | 2000-09-06 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist |
| UA73619C2 (en) | 2000-12-13 | 2005-08-15 | Pfizer Prod Inc | Stable pharmaceutical compositions of nmda receptor agonist (variants) and method of treatment |
| US20020142287A1 (en) | 2000-12-14 | 2002-10-03 | Hirotaka Yamamoto | High throughput assay to detect inhibitors of the map kinase pathway |
| US20030065138A1 (en) | 2001-03-07 | 2003-04-03 | University Of Utah Research Foundation | Linear gamma-carboxyglutamate rich conotoxins |
| WO2002072609A2 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Nyxis Neurotherapies, Inc | Neuroactive peptides for prevention and/or treatment of hypoxia and neuropathic pain |
| US20030022253A1 (en) | 2001-07-25 | 2003-01-30 | Nyxis Neurotherapies, Inc. | Method for identifying, isolating and producing neuroactive binding agents and binding agents derived thereby |
| MXPA05000370A (es) | 2002-07-05 | 2005-04-19 | Targacept Inc | Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos. |
| US7273889B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Innovative Drug Delivery Systems, Inc. | NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity |
| EP1660634A4 (en) | 2003-08-08 | 2009-02-18 | Burnham Inst | P16-mediated regulation of NMDA receptors |
| WO2005020973A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | The University Of Houston System | Compositions having antimycrobial activity including a hydroxamate or a hydroxamate and a hydroxylamine |
| GB0323204D0 (en) | 2003-10-03 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050096311A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
| US20060063707A1 (en) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Lifelike Biomatic, Inc. | Compositions for enhancing memory and methods therefor |
| AU2006226774B2 (en) | 2005-03-24 | 2010-12-02 | Emory University | Methods for the treatment of central nervous system injury via a tapered administration of progesterone |
| JP5261178B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-08-14 | ウィスコンシン アルムニ リサーチ ファンデイション | 官能化されたベータラクタムモノマーからのポリ−ベータ−ペプチド及びポリ−ベータ−ペプチドを含有する抗菌組成物 |
| AR059224A1 (es) | 2006-01-31 | 2008-03-19 | Jerini Ag | Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas |
| US20070208001A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-06 | Jincong Zhuo | Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same |
| CN101583612A (zh) | 2006-09-15 | 2009-11-18 | 先灵公司 | 治疗脂质代谢障碍的氮杂环丁酮衍生物 |
| JP2008188285A (ja) | 2007-02-06 | 2008-08-21 | Bridgestone Corp | バックパッド及び車両用シート |
| CN101066945B (zh) | 2007-05-25 | 2010-05-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成3-位取代内酰胺类化合物的方法 |
| CN101125817B (zh) | 2007-08-03 | 2011-09-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成高对映选择性醛基取代小环胺类化合物和光学活性3-位取代内酰胺类化合物的方法 |
| WO2009039390A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Naurex Inc. | The development of glycobiology-based therapeutics for the treatment of brain tumors |
| WO2009105718A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Genetic alterations associated with autism and the autistic phenotype and methods of use thereof for the diagnosis and treatmemt of autism |
| AU2009264334A1 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Neurosearch A/S | Novel tetramethyl substituted piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| BRPI0916609A2 (pt) | 2008-08-07 | 2015-08-04 | Hoffmann La Roche | Processo para a preparação de um macrociclo |
| GB0814991D0 (en) | 2008-08-15 | 2008-09-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2010065709A2 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Amin Khan | Hydroxamic acid derivatives, preparation and therapeutic uses thereof |
| DE102009001460B4 (de) | 2009-03-11 | 2010-12-02 | Zf Friedrichshafen Ag | Ölbehälter |
| US20120178695A1 (en) | 2009-07-02 | 2012-07-12 | Joseph Moskal | Methods of treating neuropathic pain |
| US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
| EP3488856A1 (en) | 2009-10-05 | 2019-05-29 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
| KR101692275B1 (ko) | 2010-02-11 | 2017-01-04 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도 |
| SG183265A1 (en) | 2010-02-11 | 2012-09-27 | Univ Northwestern | Secondary structure stabilized nmda receptor modulators and uses thereof |
| WO2012021712A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline analogs |
| US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
| MX357761B (es) | 2011-04-27 | 2018-07-23 | Univ Northwestern | Métodos para tratar la enfermedad de alzheimer, enfermedad de huntington, autismo u otros trastornos. |
| JP6388536B2 (ja) | 2011-06-27 | 2018-09-12 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． | 超音波振動子アセンブリ及びその製造方法 |
| ES2900230T3 (es) | 2011-07-27 | 2022-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina |
| KR20150110787A (ko) | 2013-01-29 | 2015-10-02 | 노렉스, 인크. | 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도 |
| EA201591405A1 (ru) | 2013-01-29 | 2017-05-31 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение |
| JP6531042B2 (ja) | 2013-01-29 | 2019-06-12 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用 |
| EA201591404A1 (ru) | 2013-01-29 | 2016-01-29 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы рецептора nmda и их применение |
| SI3514158T1 (sl) * | 2013-01-29 | 2023-03-31 | Aptinyx Inc. | Spirolaktamski modulatorji NMDA-receptorja in njihove uporabe |
| PE20190174A1 (es) | 2016-05-19 | 2019-02-01 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor espiro-lactama n-metil-d-aspartato y usos de los mismos |
| WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| US10918637B2 (en) | 2016-08-01 | 2021-02-16 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| BR112019001921A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-05-14 | Aptinyx Inc. | moduladores do receptor nmda de espiro-lactama e seus usos |
| WO2018026798A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same |
| IL264496B (en) | 2016-08-01 | 2022-09-01 | Aptinyx Inc | Spiro-lactam and bis-spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| CA3031537A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
-
2014
- 2014-01-29 SI SI201432009T patent/SI3514158T1/sl unknown
- 2014-01-29 PT PT14703747T patent/PT2951183T/pt unknown
- 2014-01-29 TR TR2019/08596T patent/TR201908596T4/tr unknown
- 2014-01-29 PE PE2015001569A patent/PE20151416A1/es active IP Right Grant
- 2014-01-29 LT LTEP19161143.3T patent/LT3514158T/lt unknown
- 2014-01-29 SI SI201431193T patent/SI2951183T1/sl unknown
- 2014-01-29 EA EA201591401A patent/EA032649B1/ru unknown
- 2014-01-29 EP EP14703747.7A patent/EP2951183B1/en active Active
- 2014-01-29 LT LTEP14703747.7T patent/LT2951183T/lt unknown
- 2014-01-29 CN CN201480018648.XA patent/CN105229011B/zh active Active
- 2014-01-29 SG SG11201505860XA patent/SG11201505860XA/en unknown
- 2014-01-29 DK DK14703747.7T patent/DK2951183T3/da active
- 2014-01-29 MX MX2015009786A patent/MX2015009786A/es active IP Right Grant
- 2014-01-29 HU HUE14703747A patent/HUE043843T2/hu unknown
- 2014-01-29 MY MYPI2015001872A patent/MY188450A/en unknown
- 2014-01-29 BR BR112015018087-6A patent/BR112015018087B1/pt active IP Right Grant
- 2014-01-29 PL PL14703747T patent/PL2951183T3/pl unknown
- 2014-01-29 AU AU2014212484A patent/AU2014212484B2/en active Active
- 2014-01-29 KR KR1020157023291A patent/KR102280616B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-29 CA CA2898861A patent/CA2898861C/en active Active
- 2014-01-29 JP JP2015556098A patent/JP2016506958A/ja not_active Ceased
- 2014-01-29 HR HRP20221545TT patent/HRP20221545T1/hr unknown
- 2014-01-29 EP EP19161143.3A patent/EP3514158B1/en active Active
- 2014-01-29 US US14/764,395 patent/US9512134B2/en active Active
- 2014-01-29 WO PCT/US2014/013619 patent/WO2014120783A1/en active Application Filing
- 2014-01-29 PT PT191611433T patent/PT3514158T/pt unknown
- 2014-01-29 ES ES14703747T patent/ES2734405T3/es active Active
- 2014-01-29 ES ES19161143T patent/ES2935352T3/es active Active
-
2015
- 2015-07-20 PH PH12015501601A patent/PH12015501601B1/en unknown
- 2015-07-27 IL IL240163A patent/IL240163B/en active IP Right Grant
- 2015-07-29 CL CL2015002121A patent/CL2015002121A1/es unknown
- 2015-07-29 CL CL2015002125A patent/CL2015002125A1/es unknown
- 2015-11-04 US US14/932,579 patent/US9504670B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-22 US US15/049,577 patent/US9579304B2/en active Active
- 2016-06-06 HK HK16106442.3A patent/HK1218417A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-10-28 US US15/337,605 patent/US10052308B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-02 US US15/969,200 patent/US10441572B2/en active Active
- 2018-05-02 US US15/969,186 patent/US10441571B2/en active Active
- 2018-10-03 JP JP2018188429A patent/JP6564513B2/ja active Active
-
2019
- 2019-03-29 HR HRP20190613TT patent/HRP20190613T1/hr unknown
- 2019-06-06 CY CY20191100599T patent/CY1121675T1/el unknown
- 2019-08-09 US US16/536,582 patent/US11077094B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-24 US US17/357,064 patent/US20220151992A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010033757A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Naurex, Inc. | Nmda receptor modulators and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA032649B1 (ru) | Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение | |
| US10273239B2 (en) | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof | |
| EP2951185B1 (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof | |
| ES2979128T3 (es) | Moduladores del receptor NMDA espirolactama y bis-espirolactama y uso de los mismos |