ES2428401T3 - Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 - Google Patents

Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Download PDF

Info

Publication number
ES2428401T3
ES2428401T3 ES10721695T ES10721695T ES2428401T3 ES 2428401 T3 ES2428401 T3 ES 2428401T3 ES 10721695 T ES10721695 T ES 10721695T ES 10721695 T ES10721695 T ES 10721695T ES 2428401 T3 ES2428401 T3 ES 2428401T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
cycloalkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10721695T
Other languages
English (en)
Inventor
José María Cid-Núñez
Ana Isabel De Lucas Olivares
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Gregor James Macdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharmaceuticals SA, Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Addex Pharmaceuticals SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2428401T3 publication Critical patent/ES2428401T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoquímica isómera del mismo, en donde A es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiIoxi C1-3)-(alquiloxi C1-3)]-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno independientementeseleccionados; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientementeseleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3), hidroxialquiloC1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(>=O)R', C(>=O)OR', C(>=O)NR'R", mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquilC3-7)-(alquiloxi C1-3), trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R" se seleccionan independientemente dehidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)-(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido contrihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-(alquilo C1-3); Het2 y Het2-(alquilo C1-3); R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o mássustituyentes halógeno; alcoxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquilC3-7)-(alquilo C1-3); R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste enhidroxilo, halógeno, alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; fenilo sustituido conuno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquiloC1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; piridilo sustituido conuno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7, yhalógeno; trihalogenoalquilo C1-3; e hidroxialquilo C1-3; o R3 es un radical cíclico de fórmula (a) **Fórmula**

Description

Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina que son moduladores alostéricos positivos del receptor matabotrópico del glutamato de subtipo 2 ("mGluR2") y que son útiles para tratar o prevenir trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las que están implicados el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones, a dichos compuestos y composiciones farmacéuticas para usar como medicamentos y a dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para usar en la prevención o tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en las que está implicado el mGluR2.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el principal neurotransmisor aminoácido en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato tiene una función principal en numerosas funciones fisiológicas tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato es el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, donde hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutaminérgica.
El glutamato media la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales de receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) y el NMDA, AMPA y receptores de kainato que son responsables de la rápida transmisión excitatoria.
Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR) que tienen una función más moduladora que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
El glutamato activa los mGluR por la unión al dominio amino terminal extracelular grande del receptor, llamado en la presente memoria el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activación de la proteína G y rutas de señalización intracelulares.
El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a la adenilato ciclasa por activación de la proteína Gαi, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en toda la corteza cerebral, regiones talámicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amígdala, núcleos caudado y putamen y núcleo accumbens.
Se ha mostrado en ensayos clínicos que la activación del mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se mostró que la activación del mGluR2 en diferentes modelos animales era eficaz, representando por lo tanto un potencial procedimiento terapéutico nuevo para el tratamiento de la esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia a fármacos, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.
Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles dirigidas a los mGluR2 son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.
Una nueva vía para el desarrollo de compuestos selectivos que actúan en los mGluR, es identificar compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor por la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.
Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de los mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta alternativa atractiva. Se han descrito diferentes compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos descritos específicamente en la presente memoria está estructuralmente relacionado con los compuestos descritos en la técnica.
Se ha demostrado que dichos compuestos no activan el receptor por ellos mismos. Sino que permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado de forma inequívoca que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en su lugar en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor.
Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha mostrado que los moduladores alostéricos del mGluR2 son activos en modelos de ansiedad de sobresalto potenciado con miedo y en hipertermia inducida por estrés. Además, dichos compuestos han mostrado ser activos en la inversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina, y en la inversión de la alteración inducida por anfetamina de la inhibición 2 10
prepulso de los modelos de efecto de sobresalto acústico de esquizofrenia.
Estudios recientes en animales ponen de manifiesto además que el modulador alostérico positivo del receptor metabotrópico del glutamato subtipo 2 bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, apoyando la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutaminérgica en la esquizofrenia.
Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha mostrado que potencian la respuesta a los agonistas del mGluR2 ortostérico tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otro nuevo procedimiento terapéutico más para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas antes que implican el mGluR2, que usarían una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.
Los presentes derivados de triazolopiridina son potentes compuestos activos centralmente, que proporcionan moduladores alostéricos positivos de mGluR2 alternativos con mejor solubilidad y propiedades de formación de sales.
Las solicitudes internacionales WO 2009/033702 y WO 2009/033703 describen derivados de piridin-2-ona como moduladores alostéricos positivos del mGluR2.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor metabotrópico del glutamato 2, teniendo dichos compuestos la fórmula (I)
y las formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en la que
A es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiIoxi C1-3)(alquiloxi C1-3)]-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno independientemente seleccionados; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3), hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)-(alquiloxi C1-3), trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)-(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1(alquilo C1-3); Het2 y Het2-(alquilo C1-3);
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; alcoxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7, y halógeno; trihalogenoalquilo C1-3; e hidroxialquilo C1-3; o
R3 es un radical cíclico de fórmula (a)
en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; alquiloxi C1-3; e hidroxialquilo C1-3; n es 1 ó 2 ; Z se selecciona de CH2 o CR6(OH) en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y
trifluorometilo; o R5 y R6 juntos forman un radical CH2-CH2; o Z es un radical cíclico de fórmula (b)
en donde m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que m+p ≥ 2;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alcanodiilo C1-3, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, NH-CH2, CHF, y CF2;
cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
cada Het es piridilo o pirimidinilo no sustituido; y
cada Het3 es un radical heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, fenilo no sustituido, y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
y las sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura conforme al Chemical Abstracts Service (CAS) usando el software Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Diciembre, 2006). En el caso de formas tautómeras, se generó el nombre de la forma tautómera de la estructura representada. Sin embargo, debe estar claro que la otra forma tautómera no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones
El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos fluoro o cloro.
El término "alquilo C1-3" o "alquilo C1-6" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, salvo que se indique otra cosa, se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o ramificado saturado, que tiene, salvo que se indique otra cosa, de 1 a 3 o de 1 a 6 átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, tales como metilo, etilo, propilo, butilo, 1-pentilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, 3-metilbutilo y 1hexilo.
El término "alcanodiilo C1-3" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, salvo que se indique otra cosa, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal, bivalente, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno; 1,2-etanodiilo; 1,3-propanodiilo; y los isómeros ramificados de los mismos.
El término "cicloalquilo C3-7" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, salvo que se indique otra cosa, es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "(cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3)" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo,
define un radical hidrocarbonado cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unido por un radical hidrocarbonado lineal, saturado, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y similares.
La notación "mono, di o trihalogenoalquilo C1-3" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo, define un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, tal como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Los ejemplos preferidos de estos grupos son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1-difluoroetilo.
La notación "alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógenos independientemente seleccionados" como se usa en la presente memoria, solo o como parte de otro grupo, define un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con 1, 2, 3 ó más átomos de halógeno, tales como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Los ejemplos preferidos de estos grupos son trifluorometilo; 2,2,2trifluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo y 1,1-difluoroetilo.
Siempre que se use el término "sustituido" en la presente invención, se entiende, salvo que se indique otra cosa o este claro del contexto, que indica que uno o más hidrógenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrógenos, más preferiblemente de 1 a 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que usa "sustituido" se sustituyen con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal, y que la sustitución de como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción en un grado de pureza útil, y a la formulación en un agente terapéutico.
Los sustituyentes cubiertos por los términos Het1, Het2 o Het3, pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier carbono o heteroátomo disponible del anillo según sea adecuado, si no se especifica otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el sustituyente Het1 es 2-morfolinilo, 3-morfolinilo o 4-morfolinilo; cuando el sustituyente Het2 es piridilo, puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Los sustituyentes Het1 y Het3 preferidos son los unidos al resto de la molécula por el átomo de nitrógeno.
Cuando X se define como CH2-O, O-CH2, CH2-NH o HN-CH2, debe entenderse que la conectividad se lee desde R3 al anillo de fenilo o piridinilo, por lo tanto, cuando X se define como CH2-NH, el metileno debe entenderse como unido a R3 y el NH unido al anillo de fenilo o piridinilo.
Debe apreciarse que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, pueden contener uno o más centros quirales y existir como formas estereoisómeras.
La expresión "formas estereoisómeras" como se usa en lo que antecede, define todas las formas isómeras posibles que pueden tener los compuestos de fórmula (I). Salvo que se indique o mencione otra cosa, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicas isómeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes, pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan dobles enlaces, pueden tener la estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula (I) están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma carece sustancialmente, es decir está asociada con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, incluso más preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo más preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica, por ejemplo, como (R) significa que el compuesto carece sustancialmente del isómero (S).
Siguiendo el convenio de la nomenclatura CAS, cuando están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida en un compuesto, se asigna un descriptor R o S (basado en las normas de secuencia de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en el compuesto tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estereoquímico se especificaría como S-[R*,S*].
Ahora se exponen características preferidas de los compuestos de esta invención.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y a formas estereoquímicas isómeras, en donde
A es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiloxi C1-3)-(alquiloxi C1-3)](alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; bencilo no sustituido; (benciloxi)-(alquilo
C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1-(alquilo C1-3); Het2; y Het2-(alquilo C1-3);
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3, y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; y piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7, y halógeno; trihalogenoalquilo C1-3; y hidroxialquilo C1-3;
R4 es hidrógeno o halógeno;
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente; alcanodiilo C1-3; O; CH2O; OCH2; CH2NH; NHCH2 y NH;
cada 1Het se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada Het3 es un radical heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y
halógeno se selecciona de fluoro y cloro.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde
A es CH o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-7 no sustituido; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; y Het1-(alquilo C1-3);
R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; Het3; piridilo no sustituido; y piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7 y halógeno;
R4 es hidrógeno o halógeno;
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente; alcanodiilo C1-3; O; CH2O; CH2NH; NHCH2 y NH;
cada 1Het es piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1 o más grupos fenilo no sustituidos;
cada Het3 es un radical heterocíclico saturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y
halógeno se selecciona de fluoro y cloro;
y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en etoximetilo; CH2CF3; ciclobutilo no sustituido; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo; 4-fenil-piperidinilmetilo; y 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciclopropilo y CF3; 6
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; propan-2-ilo; ciclopropilo; ciclohexilo sustituido con hidroxilo; ciclohexilo sustituido con hidroxilo y ciclopropilo; fenilo no sustituido; pirrolidinilo sustituido con 1 ó 2 radicales fluoro; tetrahidropiranilo no sustituido; morfolinilo no sustituido; piperidinilo no sustituido; piperidinilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, hidroxilo y CF3; piperazinilo; piperazinilo sustituido con 1 radical metilo; piridilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de fluoro, etilo, ciclopropilo y metoxi; y piridilo sustituido con 1 ó 2 radicales metilo;
R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro o cloro; y X se selecciona de un enlace covalente; CH2; -O-; CH2O; CH2NH o NH; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los
mismos, en donde A es CH; A es N; R1 se selecciona del grupo que consiste en CH2CF3; etoximetilo; ciclobutilo; ciclopropilmetilo; ciclopropiletilo; 4
fenilpiperidinilmetilo; y 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][ 1,4]oxazepina)metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciclopropilo y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; propan-2-ilo; ciclopropilo; 4-hidroxi-ciclohexilo; 4-hidroxi-4
ciclopropil-ciclohexilo; fenilo; 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo; piperidin-1-ilo; 4-metil-4-hidroxipiperidin-1-ilo; piperazinilo; 4metilpiperazinilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; morfolin-4-ilo; 4-trifluorometil-piperidin-1-ilo; 2-metil-piridin-4-ilo; 2-etilpiridin-4-ilo; 2-ciclopropil-piridin-4-ilo; 2-metil-piridin-5-ilo; 2-metoxi-piridin-5-ilo; 3-fluoro-piridin-4-ilo; 2,6-dimetilpiridin-4-ilo; y 2,6-dimetil-piridin-3-ilo;
y R4 y X son como se han definido previamente; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los
mismos, en donde A es CH o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en CH2CF3; etoximetilo; ciclopropilmetilo; y ciclopropiletilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, ciclopropilo y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en propan-2-ilo; ciclopropilo; 4-hidroxi-4-ciclopropil-ciclohexilo; 3,3
difluoropirrolidin-1-ilo; piperidin-1-ilo; 4-metil-4-hidroxipiperidin-1-ilo; piperazinilo; 4-metilpiperazinilo; tetrahidro-2Hpiran-4-ilo; morfolin-4-ilo; 2-metil-piridin-4-ilo; 2-etil-piridin-4-ilo; 2-ciclopropil-piridin-4-ilo; 2-metil-piridin-5-ilo; 2metoxi-piridin-5-ilo; 3-fluoro-piridin-4-ilo; 2,6-dimetil-piridin-4-ilo; y 2,6-dimetil-piridin-3-ilo;
y R4 y X son como se han definido previamente; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los
mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes
halógeno;
R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7 no sustituido; piperazin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7 y halógeno;
A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; CH2NH; y -NH-; R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro;
y sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en CH2CF3; etoximetilo; y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-metil-piridin-4-ilo; 2,6-dimetil-piridin-3-ilo; ciclopropilo; 2-etil-piridin-4-ilo;
2-metoxi-piridin-5-ilo; 2-ciclopropil-piridin-4-ilo; 3-fluoropiridin-4-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y piperazin-1-ilo; A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; CH2NH; y -NH-; y R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los
mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes
halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7 no sustituido; piperazin-1-ilo; y piridilo sustituido con uno
o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, cicloalquilo C3-7, y halógeno; A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; y -NH-; R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro
y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en CH2CF3; etoximetilo; y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-metil-piridin-4-ilo; 2,6-dimetil-piridin-3-ilo; ciclopropilo; 2-ciclopropil
piridin-4-ilo; 3-fluoropiridin-4-ilo; y piperazin-1-ilo; A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; y -NH-; y R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoisómeras de los mismos, en
donde A es CH; R1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiloxi C1-3)-(alquiloxi C1-3)]-(alquilo C1-3);
mono-, di- o tri-halogenoalquilo C1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)(alquilo C1-3), hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", mono- o di-(alquilo C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)-(alquiloxi C1-3), trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)-(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidro
8 5
benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-(alquilo C1-3); Het2 y Het2-(alquilo C1-3);
R2 se selecciona de ciano; halógeno; mono-, di- o tri-halogenoalquilo C1-3; mono-, di- o tri-halogenoalcoxi C1-3; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3);
R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-3 y tri-halogenoalquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 y hidroxialquilo C1-3; o
R3 es un radical cíclico de fórmula (a)
en donde R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-3; alquiloxi C1-3 y hidroxialquilo C1-3; n es 1 ó 2; Z se selecciona de CH2 y CR6(OH) en donde R6 es hidrógeno, alquilo C1-3 o trifluorometilo; o R5 y R6 juntos forman un radical CH2-CH2; o Z es un radical cíclico de fórmula (b)
en donde m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que m + p ≥ 2;
R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno; y mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3; y
X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alcanodiilo C1-3, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CHF y CF2;
en donde
cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático seleccionado de piridilo no sustituido o pirimidinilo; y
cada Het3 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona de alquilo C1-6; mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; y Het1-(alquilo C1-3);
R2 se selecciona de ciano, halógeno y trihalogenoalquilo C1-3;
R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes 9
seleccionados de hidroxilo, halógeno o alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; y piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 e hidroxialquilo C1-3;
R4 es hidrógeno o halógeno; X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alcanodiilo C1-3, O y NH; y A, Het1 y Het3 son como se han definido previamente; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los
mismos, en donde R1 se selecciona de metilo; etilo; propilo; n-butilo; 2-metilpropilo; terc-butilo; trifluorometilo; CF2CH3; CH2CF3; ciclopropilo no sustituido; ciclopropilo sustituido con trifluorometilo; ciclobutilo no sustituido; ciclopropilmetilo;
ciclobutilmetilo; 1-pirrolidinilmetilo; 1-piperidinilmetilo; 4-fenil-piperidinilmetilo; 4-trifluorometil-piperidinilmetilo; 4morfolinilmetilo; y 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; R2 se selecciona de fluoro, cloro, y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; ciclopropilo; ciclohexilo no sustituido; ciclohexilo sustituido
con hidroxilo; fenilo no sustituido; tetrahidropiranilo no sustituido; morfolinilo no sustituido; piperidinilo no sustituido; piperidinilo sustituido con CF3 y piridilo sustituido con 1 ó 2 radicales metilo; R4 se selecciona de hidrógeno, fluoro y cloro; X se selecciona de un enlace covalente, CH2, -O- y NH; y A es como se ha definido previamente;
y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) y formas estereoquímicas isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona de CH2CF3; ciclobutilo; ciclopropilmetilo; 4-fenilpiperidinilmetilo; y 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)-metilo;
R2 es cloro o CF3; y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; ciclopropilo; 4-hidroxi-ciclohexilo; fenilo; tetrahidropiran-4-ilo; morfolin-4-ilo; 4-trifluorometil-piperidin-1-ilo; 2-metil-piridin-4-ilo y 2,6-dimetil-piridin-3-ilo;
y A, X y R4 son como se han definido previamente; y las sales y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en
donde R3 es ciclopropilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 es piridilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de fluoro, etilo, ciclopropilo y metoxi. En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en
donde R3 es piridilo sustituido con 1 ó 2 radicales metilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en donde R3 es piperazinilo. En particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (Ia) o un compuesto según la fórmula
general (Ib), en donde A es CH o N, respectivamente y el resto de las variables son como se han definido previamente.
En particular, la invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I) o un compuesto de fórmula general (Ia) o (Ib) como se ha definido previamente, en donde R4 está unido a la posición 3 del anillo de fenilo o de piridinilo, designados por la presente como (I'), (la') o (lb'), respectivamente
Los compuestos particulares preferidos se pueden seleccionar del grupo de:
-
8-cloro-7-(4-fenoxifenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenoxifenil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridina;
- 8-cloro-3-ciclobutil-7-(4-fenoxifenil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 10 - 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]-metil]fenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-trans-4-[[2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-il]fenil]amino]-ciclohexanol;
-cis-4-[[2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-il]fenil]amino]-ciclohexanol; 15 -N-[2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]tetrahidro-2H-piran-4-amina;
-
8-cloro-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
- 8-cloro-7-[3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 20 - 3-(ciclopropilmetil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
- 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-N-[2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo-[4,3-a]piridin-7-il]fenil]tetrahidro-2H-piran-4-amina;
- 7-[3-cloro-4-(4-morfolinil)fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-trans-4-[[2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]amino]-ciclohexanol; 25 -cis-4-[2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenoxi]-ciclohexanol;
-trans-4-[2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenoxi]-ciclohexanol;
- 7-[3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-ciclopropil-2-fluoro-bencenamina;
-
2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-ciclopropil-bencenamina;
-cis-4-[2-cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-il]fenoxi]-ciclohexanol;
-trans-4-[2-cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-il]fenoxi]-ciclohexanol;
-
8-cloro-7-fenil-3-[(4-fenil-1-piperidinil)metil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]- piridina;
-
4-[(8-cloro-7-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepina;
-trans-4-[[2-cloro-4-[8-chIoro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-7-il]fenil]amino]-ciclohexanol;
-N-[2-cloro-4-[8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]tetrahidro-2H-piran-4-amina;
-
2-cloro-N-ciclopropil-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-bencenamina;
-
8-cloro-7-[4-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropil-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-N-ciclopropil-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-fluoro-bencenamina;
-
8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(etoximetil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(2-ciclopropiletil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-metil-1,2,4-trizizolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-cis-4-[[2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]feny]]amino]-1-ciclopropilciclohexanol;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-etil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-fluoro-N-(1-metiletil)-bencenamina;
-
4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2-fluoro-N-(1-metiletil)-bencenamina;
-
2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(1-metiletil)-bencenamina;
-
2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(1-metiletil)-bencenamina;
-
7-[3-cloro-4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
- 3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-etil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-N-[4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]-6-metoxi-3-piridinametanamina;
-N-[4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]-6-metoxi-3-piridinametanamina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-ciclopropil-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-fluoro-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)metil]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3,3-difluoro-1-pirrolidinil)metil]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina.HCl;
-
7-[3-cloro-4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
5-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-(1-metiletil)-2-piridinamina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[6-(4-morfolinyl)-3-piridinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[6-(1-piperidinil)-3-piridinil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[6-(1-piperidinil)-3-piridinil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
-
1-{2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]bencil}-4-metilpiperidin-4-ol;
-
7-(3-cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
-N-{2-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]bencil}tetrahidro-2H-piran-4-amina;
-
7-{3-cloro-4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)metil]fenil}-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
-
2-fluoro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]anilina; y
-
2-fluoro-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-N-[(6-metilpiridin-3-il)metil]anilina;
-
3-Ciclopropilmetil-7-[3-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina
-
3-Ciclopropilmetil-7-[3-fluoro-4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetoxi)-fenil]-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y
-
7-(3-cloro-4-(4'-metil)piperazin-1-ilfenil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y las formas estereoisómeras, sales de adición de ácido y solvatos de los mismos. En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo de:
-
8-cloro-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-(2,6-dimetil-piridin-3-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropil-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropil-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-N-[2-cloro-4-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenil]tetrahidro-2H-piran-4-amina;
- 2-cloro-N-ciclopropil-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-bencenamina; 13
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(2-etil-4-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-N-[4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]fenilo]-6-metoxi-3-piridinametanamina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-fluoro-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y
-
7-(3-cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; y las formas estereoisómeras, sales de adición de ácido y solvatos de los mismos. En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo de:
-
8-cloro-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
2-cloro-N-ciclopropil-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-bencenamina;
-
8-cloro-7-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropil-metil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
7-[3-cloro-4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
-
3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-fluoro-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y
-
7-(3-cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
y las formas estereoisómeras, sales de adición de ácido y solvatos de los mismos.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellos en donde el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables mencionadas en lo que antecede o en lo sucesivo, se entiende que comprenden las sales de adición de ácido y base no tóxicas terapéuticamente activas, que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma conveniente tratando la forma de base con dicho ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicíclico, p-aminosalicíclico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con la base adecuada.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxico por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalino y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal se puede convertir en la forma de ácido libre por tratamiento con ácido.
El término solvato comprende las formas de adición de disolvente, así como las sales de los mismos que los
compuestos de fórmula (I) pueden formar. Los ejemplos de dichas formas de adición de disolvente son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas de isótopos de este elemento, sea natural o producido sintéticamente, sea con la abundancia natural o en una forma enriquecida en un isótopo. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I,123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, los isótopos radiactivos se seleccionan del grupo de 3H, 11C y18F.
Preparación
Los compuestos según la invención en general se pueden preparar por una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida para el experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisómeras posteriormente se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de estos mediante álcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicas isómeras puras también se pueden obtener de las correspondientes formas estereoquímicas isómeras puras de los materiales de partida adecuados, con la condición de que la reacción ocurra de forma estereoespecífica.
A. Preparación de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales según la fórmula (I), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) según el esquema de reacción (1), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo NaHCO3 o Na2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 150ºC con irradiación de microondas, por ejemplo durante 10 min. En el esquema de reacción (1), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo. R7 y R8 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden considerar juntos para formar, por ejemplo, un radical bivalente de fórmula CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 1
Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos, por ciclación del compuesto intermedio de fórmula (IV) en presencia de un agente de halogenación tal como, por ejemplo oxicloruro de fósforo (V) (POCl3) o mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano o acetonitrilo, agitado, con irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado, que permite completar la reacción, como por ejemplo 50 min, a una temperatura entre 140-200ºC.
Alternativamente, los compuestos finales de fórmula (I) se pueden preparar calentando el compuesto intermedio de fórmula (IV) durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, como por ejemplo 1 h a una temperatura entre 140-200ºC. En el esquema de reacción (2) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 2
fórmula (VI) adecuado, en donde R es un sustituyente adecuado, como por ejemplo un grupo metilo, según el esquema de reacción (3). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, la mezcla de reacción se puede agitar durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200ºC. En el esquema de reacción (3) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, de forma análoga a la síntesis descrita en Tetrahedron Letters, 2007, 48, 2237, por reacción del compuesto intermedio de fórmula (V) con ácidos carboxílicos de fórmula (VII) o ácidos equivalentes tales como haluros de ácido de fórmula (VIII) para dar los compuestos finales de fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo usando un agente de halogenación tal como, por ejemplo, mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, agitado a una temperatura entre 100-200ºC durante 1 a 48 h, o con irradiación de microondas durante 20 min. En el esquema de reacción (3) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 3
Procedimiento experimental 4
Los compuestos finales según la fórmula (I) en donde R1 es un sustituyente Het1-(alquilo C1-3) o 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo como se ha definido previamente, en donde Het1 está unido por el átomo de nitrógeno, denominados en la presente memoria (I-a), se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica por reacción del compuesto intermedio de fórmula (IX) en condiciones estándar de Mannich con el compuesto intermedio de fórmula (X). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formaldehído con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo ácido acético, agitada a una temperatura adecuada, por ejemplo 80ºC, durante un periodo de tiempo que permite completar la reacción, por ejemplo 16 h. En el esquema de reacción (4) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 4
Procedimiento experimental 5
Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (I) en donde R1 es un sustituyente Het1-(alquilo C1-3) o 4(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo como se ha definido previamente, en donde Het1 está unido por el átomo de nitrógeno, denominados en la presente memoria (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto intermedio de fórmula (X) con un compuesto intermedio de fórmula (XI) en condiciones de aminación reductora que son conocidas para los expertos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (5) en donde todas las variables se definen como en la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro en un disolvente adecuado inerte para la reacción tal como, por ejemplo, DCE, a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo que permita completarse la reacción.
Esquema de reacción 5
Procedimiento experimental 6
Los compuestos finales según la fórmula (I) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) y Z es CHOH, denominados en la presente memoria (I-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XII) en condiciones reductoras que son conocidas para los expertos en la técnica. La reacción se ilustra en el esquema de reacción (6) en donde todos los sustituyentes son como se definen en la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia, por ejemplo, de borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción. R5 y n son como se definen en el radical de fórmula (a) en la definición de R3.
Esquema de reacción 6
Aminación reductora
Procedimiento experimental 7
Los compuestos finales según la fórmula (I) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) y Z es CR6OH, denominado en la presente memoria (I-c), se pueden preparar por procedimientos conocidos, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XII) con un compuesto intermedio de fórmula (XIII) según el esquema de reacción (7). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF, éter dietílico o dioxano. Típicamente, la mezcla se puede agitar durante 1 a 48 h a una temperatura entre 0-100ºC. En el esquema de reacción (7) todas las variables son como se definen en la fórmula (I). R5 y n son como se definen en el radical de fórmula (a) en la definición de R3.
Esquema de reacción 7
haluro-R6Mg o
Las transformaciones de los diferentes grupos funcionales presentes en los compuestos finales, en otros grupos funcionales según la fórmula (I), se pueden llevar a cabo por métodos de síntesis bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que contienen una función carbamato en su estructura, se pueden hidrolizar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por el experto en la técnica, para dar los compuestos finales de fórmula (I) que contienen un amino.
B. Preparación de los compuestos intermedios
Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermedios según la fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, de forma análoga a la síntesis descrita en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, por reacción de los compuestos intermedios de fórmula (V) en condiciones adecuadas, en presencia de un ortoéster de fórmula (VI) adecuado, en donde R es un grupo adecuado, por ejemplo metilo, según el esquema de reacción (8). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, la mezcla de reacción se puede agitar durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200ºC. En el esquema de reacción (8) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, de forma análoga a la síntesis descrita en Tetrahedron Letters, 2007, 48, 2237-2240, por reacción del compuesto intermedio de fórmula (V) con ácidos carboxílicos de fórmula (VII) o ácidos equivalentes tales como haluros de ácido de fórmula (VIII) para dar los compuestos finales de fórmula (IV). La reacción se puede llevar a cabo usando un agente de halogenación tal como, por ejemplo, mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, y agitada a una temperatura entre 100-200ºC durante 1 a 48 h, o con irradiación de microondas durante 20 min. En el esquema de reacción (8) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 8
o
o
Procedimiento experimental 9
Los compuestos intermedios según la fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XIV) con hidrazina según el esquema de reacción (9), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, etanol o THF, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160ºC, o con irradiación de microondas durante 20 min o por calentamiento térmico clásico a 90ºC durante 16 h. En el esquema de reacción (9) todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 9
Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermedios según la fórmula (XIV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (III) según el esquema de reacción (10). Todas las variables son como se definen en la fórmula (I); halo es cloro, bromo o yodo, y R7 y R8 son como se definen en el procedimiento experimental 1.
Esquema de reacción 10 Procedimiento experimental 11
Los compuestos intermedios según la fórmula (IX) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, de forma análoga a la síntesis descrita en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, por 5 ciclación del compuesto intermedio de fórmula (V) en condiciones adecuadas, en presencia de un ortoéster de fórmula (VI) adecuado, en donde R1 es hidrógeno y R es un grupo adecuado, por ejemplo metilo, tal como por ejemplo ortoformiato de metilo (VI-a), según el esquema de reacción (11). La reacción se puede llevar a cabo sola o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, la mezcla de reacción se puede agitar durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200ºC. En el esquema de reacción (11) todas las variables se definen
10 como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 11
Procedimiento experimental 12
Los compuestos intermedios según la fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
15 intermedio de fórmula (IX) en condiciones de reacción de Vilsmeier-Haack estándar tales como, por ejemplo, DMF y oxicloruro de fósforo (V) (POCl3), de temperatura ambiente a 140ºC con calentamiento térmico clásico o con irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, como por ejemplo 1 h. En el esquema de reacción (12) todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 12
Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios según la fórmula (II) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ciclación del compuesto intermedio de fórmula (XVI) en presencia de un agente de halogenación, tal como por ejemplo oxicloruro de fósforo (V) (POCl3), en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, 1,225 dicloroetano, agitada con irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, como por ejemplo 5 min, a una temperatura entre 140-200ºC. En el esquema de reacción
(13) todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 13 Procedimiento experimental 14
Alternativamente, los compuestos intermedios según la fórmula (II) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ciclación del compuesto intermedio de fórmula (XVII) con calentamiento durante un
5 periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, como por ejemplo 1 h a una temperatura entre 140-200ºC. En el esquema de reacción (14) todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 14
calentamiento
10 Procedimiento experimental 15
Los compuestos intermedios según la fórmula (XVI) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por reacción del compuesto intermedio de fórmula (XVIII) con haluros de ácido de fórmula (VIII). La reacción se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM en presencia de una base tal como por ejemplo TEA, por ejemplo a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita
15 completarse la reacción, por ejemplo 20 min. En el esquema de reacción (15) todas las variables son como se definen en la fórmula (I).
Esquema de reacción 15
Procedimiento experimental 16
20 Los compuestos intermedios según la fórmula (XVII) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por reacción de compuestos intermedios de fórmula (XIX) con haluros de ácido de fórmula (VIII). La reacción se puede llevar a cabo usando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM en presencia de una base tal como por ejemplo TEA, por ejemplo a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, por ejemplo 20 min. En el esquema de reacción (16) todas las variables son como
25 se definen en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 16
Los compuestos intermedios según la fórmula (XIX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con hidrazina según el esquema de reacción (17), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160ºC con irradiación de microondas durante 30 min o por calentamiento térmico clásico a 70ºC durante 16 h. En el esquema de reacción
(17) R2 es como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 17
Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermedios según la fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XX) con hidrazina según el esquema de reacción (18), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160ºC con irradiación de microondas durante 30 min o por calentamiento térmico clásico a 70ºC durante 16 h. En el esquema de reacción
(18) R2 es como se define en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 18
Procedimiento experimental 19
Los compuestos intermedios según la fórmula (XX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) con alcohol bencílico según el esquema de reacción (19), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro sódico, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, tal como por ejemplo 1 h. En el esquema de reacción (19), R2 es como se define en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 19
Procedimiento experimental 20
Los compuestos intermedios según la fórmula (XV) en donde R2 es trifluorometilo, denominados en la presente memoria (XV-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XV) en donde R2 es yodo, denominado en la presente memoria (XV-b), con un agente de trifluorometilación adecuado, tal como por ejemplo éster metílico del ácido fluorosulfonil(difluoro)acético, según el esquema de reacción (20). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como, por ejemplo yoduro de cobre, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160ºC con irradiación de microondas durante 45 min. En el esquema de reacción (20) halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 20
Procedimiento experimental 21
Los compuestos intermedios de fórmula (XV) en donde R2 es yodo, denominados en la presente memoria (XV-b), se
5 pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXI) con una base fuerte tal como, por ejemplo, n-butil-litio, y tratamiento después con agente de yodación tal como, por ejemplo, yodo. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo, THF, a temperatura baja tal como por ejemplo -78ºC, durante un periodo de tiempo que permita completarse la reacción, como por ejemplo 2 h. En el esquema de reacción (21) halo es cloro, bromo o yodo.
10 Esquema de reacción 21
Procedimiento experimental 22
Los compuestos intermedios de fórmula (III) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con una fuente de boro adecuada tal como, por
15 ejemplo bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como por ejemplo, dicloruro de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II), en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM, en presencia de una sal adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio, a temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 110ºC, durante, por ejemplo, 16 h.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica de
20 intercambio de metal-halógeno y posterior reacción con una fuente de boro adecuada a partir de los compuestos de fórmula (XII). Así, por ejemplo, reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XXII) con un compuesto organolítico tal como, por ejemplo n-butil-litio, a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, -40ºC en un disolvente inerte tal como, por ejemplo THF, seguido de la posterior reacción con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo, trimetoxiborano. En el esquema de reacción (22) todas las variables son como se
25 definen en la fórmula (I) y R7 y R8 son como se definen en el procedimiento experimental 1.
Esquema de reacción 22
Procedimiento experimental 23
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) en donde X es O, N, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2
30 NH, HN-CH2, CHF o CF2, se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXIV) con un compuesto intermedio de fórmula (XXIII), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, a temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo 180ºC, con calentamiento clásico o por irradiación de microondas, durante un periodo de tiempo adecuado para asegurar que se completa la reacción. En el esquema de reacción (23) todas las variables son como se definen en la fórmula (I), halógeno puede ser cloro, bromo o yodo y LG es un grupo saliente adecuado tal como halógeno o nitro.
Esquema de reacción 23
Procedimiento experimental 24
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica a partir de compuestos intermedios de fórmula (XXV) por reacción de tipo Sandmeyer. En el esquema de reacción (24) 10 todas las variables son como se definen en la fórmula (I), halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 24
Procedimiento experimental 25
Los compuestos intermedios de fórmula (XXV) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica a
15 partir de compuestos nitro intermedios de fórmula (XXVI) por reducción del grupo nitro en la función amino por procedimientos conocidos en la técnica, tal como hidrogenación catalítica, o el uso de dihidrato de dicloruro de estaño(II) como agente de reducción. En el esquema de reacción (25) X es O, N, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, HN-CH2, CHF o CF2, y todas las demás variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 25
Procedimiento experimental 26
Los compuestos intermedios de fórmula (XXVI) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXVII) con un compuesto intermedio de fórmula (XXVIII) adecuado, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, Cs2CO3 en un disolvente inerte tal como, por
25 ejemplo, tetrahidrofurano, calentando a una temperatura adecuada y durante un periodo de tiempo adecuado que permita completarse la reacción, con calentamiento tradicional o irradiación de microondas. En el esquema de reacción (26) todas las variables se definen como en la fórmula (I); y X es O, N, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, HN-CH2, CHF o CF2.
Esquema de reacción 26
Procedimiento experimental 27
Los compuestos intermedios de fórmula (III) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a), denominado en la presente memoria (III-a), se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXII) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) en donde R5 es hidrógeno, denominado en la presente memoria (XXII-a), con una fuente de boro adecuada como se define en el procedimiento experimental (22). En el esquema de reacción (27) todas las demás variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 27
Procedimiento experimental 28
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (III) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) y X es NH, denominados en la presente memoria (III-b), se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto intermedio de fórmula (XXIX) con un derivado de cetona cíclica de fórmula (XXX) en condiciones de aminación reductora que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo 1,2-dicloroetano, a una temperatura adecuada, típicamente temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permite completarse la reacción. En el esquema de reacción (28) todas las demás variables se definen como en la fórmula (III).
Esquema de reacción 28
Procedimiento experimental 29
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) y X es N, denominados en la presente memoria (XXII-b), se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXI) con un derivado de cetona cíclica de fórmula (XXX) en condiciones de aminación reductora que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo 1,2dicloroetano, a una temperatura adecuada, típicamente temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo adecuado que permite completarse la reacción. En el esquema de reacción (29) todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 29
Procedimiento experimental 30
Los compuestos intermedios de fórmula (XXII) en donde R3 es un radical cíclico de fórmula (a) y X es O, denominados en la presente memoria (XXII-c), se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (XXXII) con un alcohol cíclico de fórmula (XXXIII) en presencia de una fosfina, tal como por ejemplo trifenilfosfina y un agente de acoplamiento adecuado para acoplamientos de tipo Mitsunobu, tal como por ejemplo azodicarboxilato de di-terc-butilo en un disolvente inerte tal
como, por ejemplo, DCM, a temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, 25ºC por ejemplo 2 h. En el esquema de reacción (30) todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 30
Los materiales de partida según las fórmulas (VI), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XXII), (XXIV), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII) y (XXXIII) son compuestos que están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos en general para los expertos en la técnica.
Con el fin de obtener las formas de sal de HCl de los compuestos, se pueden usar varios procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En un procedimiento típico, por ejemplo, la base libre se puede disolver en DIPE o Et2O y posteriormente, se puede añadir gota a gota una disolución HCl 6 N en 2-propanol o una disolución de HCl 1 N en Et2O. La mezcla típicamente se agita durante 10 min, después de lo cual el producto se puede separar por filtración. La sal de HCl normalmente se seca a vacío.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos descritos antes puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores. En el caso de que se bloqueen los grupos funcionales de los compuestos intermedios mediante grupos protectores, se pueden desproteger después de una etapa de reacción.
Farmacología
Los compuestos proporcionados en esta invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) de receptores metabotrópicos de glutamato, en particular son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los compuestos de la presente invención no parece que se unan al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio del ligando ortostérico, sino que en su lugar se unen a un sito alostérico en la región de 7 dominios transmembranales del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de esta invención aumentan la respuesta del mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en esta invención tengan su efecto en los mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de dichos receptores al glutamato o agonistas del mGluR2, potenciando la respuesta del receptor.
Como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" se pretende que se refiera a todos los procedimientos en los que puede haber una ralentización, interrupción, detención o parada del avance de la enfermedad, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar como medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la invención para usar en el tratamiento o prevención de, en particular el tratamiento de, una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado
o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de los mismos.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de, en particular el tratamiento de, una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de los mismos.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una
composición farmacéutica según la invención para usar en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
La presente invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, o una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como, por ejemplo, deficiencias cerebrales posteriores a cirugía de revascularización e injerto, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo en la cabeza, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo demencia inducida por SIDA), enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral, amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson inducida por fármacos e idiopática, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular, incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo jaqueca), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por ejemplo, opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, manía, trastornos bipolares, tales como manía bipolar), trastorno de estrés postraumático, neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y crónicos, dolor intenso, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y trastornos de conducta.
En particular, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), ansiedad y depresión mezcladas, trastorno obsesivocompulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT), fobia social y otras fobias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo, y trastorno esquizoide, esquizotípico.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es el abuso de sustancias o trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opiáceos y abstinencia de opiáceos.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimentario seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es la migraña.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es la epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico menor, estado epiléptico mayor, epilepsia parcial con o sin alteración de la conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, y otras formas de epilepsia.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es el trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia del tipo de Alzheimer, síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.
De los trastornos mencionados antes, el tratamiento de la psicosis, tal como esquizofrenia, síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés post-traumático, trastorno bipolar, abuso de sustancias y ansiedad y depresión mezcladas, son de particular importancia.
De los trastornos mencionados antes, el tratamiento de la ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia, son de particular importancia.
Actualmente la cuarta edición del Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la American Psychiatric Association, proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos en la presente memoria. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en la presente memoria, y que estos evolucionan con el avance médico y científico.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento o prevención, en particular el tratamiento, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de uno cualquiera de los estados patológicos mencionados en lo que antecede.
La invención también se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), las formas estereoisómeras del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
En vista de la utilidad del compuesto de fórmula (I), se proporciona un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede, y un método para prevenir en animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una forma estereoisómera del mismo y una sal de adición o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
Por lo tanto, también se proporciona un método para prevenir y/o tratar una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según la invención, a un paciente que lo necesite.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los PAM de la presente invención es una cantidad suficiente para modular la actividad del mGluR2 y que esta cantidad varía, entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación farmacéutica y la afección del paciente. En general, una cantidad de PAM que se va a administrar como un agente terapéutico para tratar enfermedades en las que la modulación del mGluR2 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos en la presente memoria, será determinada caso por caso por el médico que atiende.
En general, una dosis adecuada es una que da como resultado una concentración del PAM en el sitio de tratamiento
en el intervalo de 0,5 nM a 200 μM, y más habitualmente de 5 nM a 50 μM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, se administrará probablemente a un paciente que necesite tratamiento una cantidad diaria terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominada aquí como el principio activo, que es necesario para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, en cada caso, con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y afección del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se va a tratar.
Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo en un régimen de entre 1 y 4 tomas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de admisión. Como se describe en la presente memoria más adelante, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan por procedimientos conocidos, usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Debido a que dichos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de fórmula (I), potencian la respuesta del mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los métodos presentes usen glutamato endógeno.
Debido a que dichos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de fórmula (I), potencian la respuesta del mGluR2 a agonistas, se entiende que la presente invención se extiende al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, por administración de una cantidad eficaz de un modulador alostérico positivo de mGluR2, incluyendo compuestos de fórmula (I), en combinación con un agonista de mGluR2. Los ejemplos de agonistas de mGluR2 incluyen, por ejemplo, LY-379268; DCG-IV; LY354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilato; ácido (+)-4-amino-2sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico ; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido (+)4-amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; o ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano2,6-dicarboxílico. Más preferiblemente, los agonistas de mGluR2 incluyen LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY404039; LY-544344; o LY- 2140023.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que pueden ser útiles los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos, cuando la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solo.
Composiciones farmacéuticas.
La presente invención también proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulación del receptor mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en el presente documento. Aunque el principio activo se puede administrar solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y como principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I), una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un solvato del mismo o una forma estereoquímica isómera del mismo. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para los receptores del mismo.
Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoquímicas isómeras de los mismos, o cualquier subgrupo
o combinación de los mismos, se puede formular en diferentes formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones adecuadas, aquí se pueden citar todas las composiciones usadas normalmente para la administración sistémica de fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, véase en especial, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio
activo, en mezcla íntima con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo o diluyente puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están convenientemente en forma de dosificación unitaria adecuada, en particular, para la administración oral, tópica, rectal o percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administración, se prefiere la administración oral, y los comprimidos y las cápsulas representan las formas de unidades de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, tensioactivos para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, disoluciones inyectables en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También están incluidas las preparaciones en forma sólida dirigidas a convertirlas, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza, en proporciones minoritarias, y dichos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diferentes formas, p. ej., como parche transdérmico, como un tratamiento de derrame, tal como pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria como se usa en el presente documento, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del principio activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de dichas formas de dosificación unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, envases de polvos, obleas, supositorios, disoluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas y sus múltiplos separados.
Puesto que los compuestos según la invención son compuestos que se pueden administrar por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos adyuvantes para la administración oral son especialmente ventajosas.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de formula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso usar α-β- o γ-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, p. ej., 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina o sulfobutil-β-ciclodextrina. Codisolventes tales como alcoholes también pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos según la invención en composiciones farmacéuticas.
La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se va a tratar, la gravedad de la afección que se va a tratar, la edad, peso, sexo, extensión del trastorno, y estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es sabido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0,05 a 99% en peso, preferiblemente de 0,1 a 70% en peso, más preferiblemente de 0,1 a 50% en peso del principio activo, y de 1 a 99,95 % en peso, preferiblemente de 30 a 99,9 % en peso, más preferiblemente de 50 a 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.
Como ya se ha mencionado antes, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención y uno o más de otros fármacos para usar como un medicamento o para usar en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los que los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos también pueden tener utilidad. También están contemplados el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento, así como el uso de dicha composición para la fabricación de un medicamento en el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para los que los compuestos de fórmula (I) o los otros fármacos también pueden tener utilidad. La presente invención también se refiere a una combinación de un compuesto según la presente invención y un agonista ortostérico de mGluR2. La presente invención también se refiere a dicha combinación para usar como un medicamento. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto según la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, y (b) un agonista ortostérico de mGluR2, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento o prevención de una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una sola preparación junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o cada uno puede estar presente en una preparación separada junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos están dirigidos a ilustrar pero no limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Química
En los siguientes ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin más purificación.
En lo sucesivo, "CI" significa ionización química; "DAD" significa detector de matriz de diodos; "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; "DCM" significa diclorometano; "DCE" significa 1,2-dicloroetano; "BINAP" significa 1,1'-[1,1-binanaftalen]-2,2'-diilbis[1,1-difenilfosfina]; "DBU" significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; "l" o "L" significa litro; "LRMS" significa espectro/espectrometría de masas de baja resolución; "HRMS" espectro/espectrometría de masas de alta resolución; "NH4AC" significa acetato amónico; "NH4OH" significa hidróxido amónico; "NaHCO3" significa hidrogencarbonato sódico; "Et2O" significa éter dietílico; "DIPE" significa éter diisopropílico; "MgSO4" significa sulfato magnésico; "EtOH" significa etanol; "ES" significa electropulverización; "Na2SO4" significa sulfato sódico; "CH3CN" significa acetonitrilo; "NaH" significa hidruro sódico; "MeOH" significa metanol; "NH3" significa amoniaco; "Na2S2CO3" significa tiosulfato sódico; "AcOH" significa ácido acético; "p.f." significa punto de fusión; "min" significa minutos; "h" significa horas; "s" significa segundo(s); "t.a." significa temperatura ambiente; "Et3N" o "TEA" significa trietilamina; "TOF" significa tiempo de vuelo; "NH4Cl" significa cloruro amónico; "Cs2CO3" significa carbonato de cesio; "K2CO3" significa carbonato potásico; "Pd(PPh3)4" significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un reactor de monomodo: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatografía en capa fina (TLC) se llevó a cabo usando placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) usando disolventes de calidad reactivo. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo en gel de sílice, tamaño departículas 60 Å, nº de malla = 230-400 (Merck) usando técnicas convencionales. La cromatografía en columna ultrarrápida automática, se llevó a cabo usando cartuchos listos para conectar de Merck, en gel de sílice irregular, tamaño de partículas 15-40 μm (columnas ultrarrápidas desechables de fase normal) en un sistema SPOT o FLASH de Armen Instrument.
Descripción 1
2,4-Dibromo-nicotinonitrilo (D1)
A una disolución de 4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarbonitrilo (95,47 g, 333 mmol) disponible en el comercio
[C.A.S. 21642-98-8] en CH3CN (670 ml), se añadió oxibromuro de fósforo(V) en porciones (250 g, 166 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), se secó (MgSO4) y se evaporó a vacío. El producto bruto así obtenido se trituró con DIPE para dar el compuesto intermedio D1 (34,5 g, 79%) en forma de un sólido blanco.
Descripción 2
4-Benciloxi-2-bromo-nicotinonitrilo (D2) A una suspensión de NaH (1,756 g, 45,818 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (200 ml) enfriada a 0ºC, se añadió alcohol bencílico (4,542 g, 42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 min. Después, se añadió el compuesto intermedio D1 (10 g, 38,18 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a t.a. y se
5 agitó durante 1 h, después se inactivó con NH4CI (disolución acuosa saturada) y se diluyó con H2O. La mezcla resultante se extrajo con Et2O. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 1%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D2 (9,2 g, 83%).
10 Descripción 3
4-Benciloxi-2-hidrazino-nicotinonitrilo (D3)
A una disolución del compuesto intermedio D2 (1,2 g, 4,15 mmol) en THF (12 ml), se añadió hidrazina monohidrato (0,416 g, 8,301 mmol). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 1 min.
15 Después de enfriar, se añadió hidrazina monohidrato (1 eq) adicional a la mezcla de reacción, la cual después se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 0,5 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo así obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto intermedio D3 (0,95 g, 95%).
Descripción 4
N'-(4-benciloxi-3-ciano-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D4)
A una disolución del compuesto intermedio D3 (4,099 g, 17,06 mmol) en DCM seco (112 ml) se añadieron trietilamina (2,76 g, 27,294 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (3,438 g, 29 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. durante 20 min, después se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D4 (5 g, 91%), que se usó sin más purificación.
25 Descripción 5
7-Cloro-3-ciclopropilmetil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-8-carbonitrilo (D5)
El compuesto intermedio D4 (1,4 g, 4,343 mmol) y oxicloruro de fósforo(V) (0,810 ml, 8,686 mmol) en DCE (15 ml) se sometieron a calentamiento con microondas a 150ºC durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con 30 DCM y se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D5 (0,650 g, 64%).
Descripción 6
2,3-Dicloro-4-yodo-piridina (D6)
A una disolución de n-butil-litio (27,6 ml, 69 mmol, 2,5 M en hexanos) en Et2O seco (150 ml) enfriada a -78ºC, en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (11,64 ml, 69 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 10 min. Después se añadió gota a gota una disolución de 2,3dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y después se añadió una disolución de yodo (25,38 g, 100 mmol) en THF seco (75 ml). La mezcla se dejó t.a. durante la noche, se inactivó con Na2S2O3 (disolución acuosa saturada) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo bruto precipitó con heptano, se separó por filtración y se concentró para dar el compuesto intermedio D6 (8,21 g, 44%) en forma de un sólido de color crema pálido.
Descripción 7
(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il)-hidrazina (D7)
A una disolución del compuesto intermedio D6 (8 g, 29,21 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml), se añadió hidrazina monohidrato (14,169 ml, 175,255 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar, se añadió NH4OH (disolución acuosa al 32%) a la mezcla de reacción, que después se concentró a vacío. El residuo sólido blanco así obtenido se recogió en EtOH y se calentó. La suspensión así obtenida se dejó enfriar y el precipitado obtenido se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó en el desecador para dar el compuesto intermedio D7 (2,67 g, 52%) en forma de un sólido blanco.
Descripción 8
N'-(3-cloro-4-yodo-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D8)
A una disolución del compuesto intermedio D7 (0,73 g, 2,709 mmol) en DCM seco (8 ml), enfriada a 0ºC, se añadieron trietilamina (0,562 ml, 4,064 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (0,385 g, 3,251 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. durante 16 h. A esta mezcla se añadió después NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La disolución resultante después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D8 (0,94 g, 99%).
Descripción 9
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-yodo-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D9)
El compuesto intermedio D8 (0,74 g, 2,389 mmol) se calentó a 160ºC durante 40 min. Después de enfriar, la goma marrón se trituró con DIPE dando el compuesto intermedio D9 (0,74 g, 93%). Descripción 10 N'-(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il)-3,3,3-trifluoropropanohidrazida (D10)
A una disolución del compuesto intermedio D7 (2,528 g, 9,38 mmol) en DCM seco (15 ml), enfriada a 0ºC, se añadieron trietilamina (3,244 ml, 23,45 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoropropionilo (1,924 g, 13,132 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a t.a. durante 3 h. Después de este periodo, se añadió NaHCO3 (disolución acuosa
10 saturada). La disolución resultante después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo así obtenido se trituró con DIPE para dar el compuesto intermedio D10 (4 g, 55%).
Descripción 11
8-Cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-7-yodo-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D11)
15 El compuesto intermedio D10 (4 g, 5,27 mmol) se calentó a 170ºC durante 4 h. Después de enfriar, la goma marrón se trituró con DIPE. El sólido así obtenido después se recogió en MeOH y la suspensión resultante se separó por filtración. Después las aguas madres se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de DCM/(disolución de NH3 7 M en MeOH)/EtOAc como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D11 (0,85 g, 45%).
20 Descripción 12
2,4-Dicloro-3-yodo-piridina (D12)
A una disolución de 2,4-dicloropiridina (5,2 g, 35,137 mmol) y diisopropilamina (3,911 g, 38,651 mmol) en THF seco
(40 ml) enfriada a -78ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota n-butil-litio (24,157 ml, 38,651 mmol, 1,6 25 M en hexanos). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 45 min, después se añadió gota a gota
una disolución de yodo (9,81 g, 38,651 mmol) en THF seco (20 ml) y la mezcla se agitó más a -78ºC durante 1 h. La
mezcla se dejó calentar a t.a., se diluyó con EtOAc y se inactivó con NH4CI (disolución acuosa saturada) y Na2S2O3
(disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), se
secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 30 Heptano/DCM hasta 20%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para
dar el compuesto intermedio D12 (7,8 g, 81%).
Descripción 13
2,4-Dicloro-3-trifluorometil-piridina (D13) 33
A una mezcla del compuesto intermedio D12 (2 g, 7,302 mmol) en DMF (50 ml) se añadieron éster metílico del ácido fluorosulfonil-difluoro-acético (1,858 ml, 14,605 mmol) [C.A.S. 680-15-9] y yoduro de cobre(I) (2,796 g, 14,605 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado a 100ºC durante 5 h. Después de enfriar, el disolvente
5 se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D13 (1,5 g, 95%).
Descripción 14
4-Benciloxi-3-trifluorometil-2-cloro-piridina (D14)
A una suspensión de NaH (0,487 g, 12,732 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (50 ml) enfriada a 0ºC, se añadió alcohol bencílico (1,262 ml, 12,2 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 min. Después se añadió el compuesto intermedio D13 (2,5 g, 11,575 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h mientras se dejaba que se calentara gradualmente a t.a., se inactivó con agua y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se
15 separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de Heptano/DCM como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D14 (1,1 g, 33%).
Descripción 15
(4-Benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazina (D15)
A una suspensión del compuesto intermedio D14 (1,09 g, 3,789 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), se añadió hidrazina monohidrato (3,676 ml, 75,78 mmol). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 160ºC durante 30 min. Después de enfriar, la disolución resultante se concentró a vacío. El residuo así obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se
25 evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D15 (0,890 g, 83%) en forma de un sólido blanco.
Descripción 16
N'-(4-benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D16)
A una disolución del compuesto intermedio D15 (0,890 g, 3,142 mmol) en DCM seco (3 ml) se añadieron trietilamina
30 (0,653 ml, 4,713 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,373 g, 3,142 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 20 min, y después se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D16 (1,1 g, 96%).
Descripción 17 7-Cloro-8-trifluorometil-3-ciclopropilmetil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D17)
Una disolución del compuesto intermedio D16 (1,14 g, 1,872 mmol) y oxicloruro de fósforo(V) (0,349 g, 3,744 mmol)
5 en CH3CN (10 ml) se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 20%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D17 (0,261 g, 51%) en forma de un sólido blanco.
10 Descripción 18
2,3-Dicloro-4-fenil-piridina (D18)
A una mezcla del compuesto intermedio D6 (0,5 g, 1,826 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron ácido fenilborónico (0,267 g, 2,191 mmol), Pd(PPh3)4 (0,211 g, 0,183 mmol) y NaHCO3 (5 ml, disolución
15 acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío para dar el compuesto intermedio D18 (0,4 g, 98%).
20 Descripción 19
[3-Cloro-4-fenil-piridin-2-il]-hidrazina (D19)
A una disolución del compuesto intermedio D18 (0,4 g, 1,785 mmol) en EtOH (4 ml), se añadió hidrazina monohidrato (1,732 ml, 35,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 160ºC
25 durante 20 min. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo así obtenido se recogió en DCM, se secó (Na2SO4) y se evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D19 (0,3 g, 77%) en forma de un sólido blanco.
Descripción 20
8-Cloro-7-(4-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D20)
El compuesto intermedio D19 (0,25 g, 1,138 mmol) y ortoformiato de trietilo (2,839 ml, 17,071 mmol) en xileno (3 ml) se calentaron en un tubo cerrado a 180ºC durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla resultante se evaporó a vacío. El residuo así obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto intermedio D20 (0,211 g, 80%).
Descripción 21
3-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-2,6-dimetil-piridina (D21)
A una disolución de 2,6-dimetil-3-piridinol (3 g, 24,35 mmol) en THF (30 ml) a t.a., se añadieron Cs2CO3 (15,87 g, 48,71 mmol) y 3,4-difluoro-1-nitro-benceno (3,87 g, 24,35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a t.a. los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D21 (5,88 g, 92%).
Descripción 22
4-(2,6-Dimetil-piridin-3-iloxi)-3-fluoro-fenilamina (D22)
Una disolución del compuesto intermedio D21 (5,88 g, 22,44 mmol) en EtOH (200 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a t.a. en presencia de paladio al 10% sobre carbón activado (0,58 g) durante 3 h. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto intermedio D22 (5,20 g, >99%), que se usó sin más purificación.
Descripción 23
3-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-2,6-dimetil-piridina (D23)
A una disolución del compuesto intermedio D22 (7,7 g, 33,2 mmol) en HBr (75 ml, disolución acuosa al 48%), enfriada a 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (4,57 g, 66,3 mmol) en agua (75 ml), a lo largo de 45 min. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 15 min más. Después la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió bromuro de cobre(I) (4,0 g, 28,4 mmol) en porciones. Se continuó agitando durante 15 min a 0ºC y después la mezcla se calentó a t.a. y se agitó más durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se neutralizó con cuidado con una disolución acuosa saturada de K2CO3. Después se añadió EtOAc y se separaron las capas. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; de heptano a heptano/EtOAc hasta 10%, como eluyente). Después las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D23 (8,75 g, 89 %).
Descripción 24
3-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-2,6-dimetil-piridina (D24)
A una disolución del compuesto intermedio D23 (1 g, 3,377 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y DMF (4 ml) se añadieron bis(pinacolato)diborano (2,572 g, 10,13 mmol) y acetato potásico (0,964 g, 10,13 mmol). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,083 g, 0,101 mmol; [CAS 95464-05-4]). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH, como eluyente). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron a vacío para dar el compuesto intermedio D24 (0,85 g, 73%).
Descripción 25
1-Óxido de 4-(4-bromo-2-fluoro-fenoxi)-2-metil-piridina (D25)
A una disolución de 4-bromo-2-fluorofenol (3,44 ml, 31,41 mmol) en N-metilpirrolidona (20 ml) a t.a., se añadió hidruro sódico (1,34 g, 56 mmol, al 60% en aceite mineral) en porciones. Después de agitar durante 20 min, se añadió N-óxido de 4-nitro-2-picolina (5,6 g, 36,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180ºC durante 60 min. con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a. la mezcla se diluyó con EtOAc (250 ml), se lavó con agua (250 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) adicional. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D25 (4,36 g, 47 %).
Descripción 26
4-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-2-metil-piridina (D26)
A una disolución del compuesto intermedio D25 (2 g, 6,709 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y DMF (8 ml) se añadieron bis(pinacolato)diborano (5,111 g, 20,127 mmol) y acetato potásico (1,975 g, 20,127 mmol). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II); con DCM (1:1) (0,165 g, 0,201 mmol; [95464-05-4]). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a. se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM a DCM/AcOEt hasta 20%). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D26 (1,45 g, 65 %).
Descripción 27
4-(4-Bromo-2-cloro-fenoxi)-tetrahidropirano (D27)
Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-fenol (4 g, 19,28 mmol), tetrahidro-4-piranol (2,20 ml, 23,13 mmol) y trifenilfosfina soportada sobre polímero (17,29 g, 39,29 mmol; adquirido en Argonaut, carga 2,23 mmol/g) se suspendió en DCM (250 ml) y después se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones azadicarboxilato de di-terc-butilo (6,65 g, 28,92 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h. La resina se separó por filtración y se lavó con DCM. Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D27 en forma de aceite incoloro (5,38 g, 95%).
Descripción 28
4-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-tetrahidropirano (D28)
A una disolución de compuesto intermedio D27 (2 g, 6,85 mmol) en 1,4-dioxano (10,8 ml) y DMF (1,2 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,01 g, 8,23 mmol) y acetato potásico (2,01 g, 20,55 mmol). La mezcla se desgasificó y se añadió complejo de [1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II); con DCM (1:1) (0,16 g, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D28 (100%), en forma de un producto bruto que se usó sin más purificación.
Descripción 29
2,3-Dicloro-4-[3-cloro-4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-piridina (D29)
A una mezcla del compuesto intermedio D6 (0,390 g, 1,424 mmol) en 1,4-dioxano (8,25 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D28 (0,530 g, 1,566 mmol), Pd(PPh3)4 (0,082 g, 0,0712 mmol) y NaHCO3 (2,75 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D29 (0,387 g, 76%) en forma de un aceite incoloro, que solidificó al reposar.
Descripción 30
{3-Cloro-4-[3-cloro-4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-il}-hidrazina (D30)
A una suspensión del compuesto intermedio D29 (0,387 g, 1,079 mmol) en EtOH (8 ml), se añadió hidrazina monohidrato (1,047 ml, 21,581 mmol). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 160ºC durante 20 min. Después de enfriar, se añadió hidrazina monohidrato (0,26 ml) adicional a la mezcla de reacción, que se irradió de nuevo a 160ºC durante 20 min. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo así
obtenido se recogió en DCM y se lavó con K2CO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo así obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto intermedio D30 (0,213 g, 56%) en forma de un sólido blanco. P.f. 173,3°C.
Descripción 31
N'-{3-cloro-4-[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)-fenil]-piridin-2-il}-3,3,3-trifluoropropanohidrazida (D31)
Una disolución del compuesto intermedio D30 (0,213 g, 0,601 mmol) en DCM seco (7 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (0,126 ml, 0,902 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoro-propionilo [C.A.S. 41463-83-6] (0,087 ml, 0,691 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a t.a. y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo así obtenido se trituró con DEPE para dar el compuesto intermedio D31 (0,240 g; 86%). P.f. 190,8°C.
Descripción 32
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(tetrahidropiran-4-il)-amina (D32)
Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (4 g, 19,37 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (2,69 ml, 29,05 mmol), tamices moleculares de 4 Å secados en horno (2 g) y triacetoxiborohidruro sódico (6,12 g, 29,05 mmol) en DCE (100 ml) se agitó a t.a. durante 72 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas. La almohadilla de tierra de diatomeas después se lavó con DCM. Los filtrados combinados se lavaron con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 5%). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D32 en forma de un aceite marrón (4,83 g, 86%).
Descripción 33
[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-(tetrahidropiran-4-il)-amina (D33)
A una disolución del una disolución de compuesto intermedio D32 (2 g, 6,88 mmol) en 1,4-dioxano (10,8 ml) y DMF (1,2 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,09 g, 8,25 mmol) y acetato potásico (2,02 g, 20,64 mmol). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II); con DCM (1:1) (0,16 g, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y la tierra de diatomeas se lavó con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl (disolución acuosa saturada), se secaron (Na2SO4) y el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D33 (100%) en forma de un producto bruto que se usó sin más purificación.
Descripción 34
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-ciclopropil-amina (D34)
A una disolución de 4-bromo-2-cloroanilina (C.A.S. 38762-41-3), (1 g, 4,843 mmol) en AcOH (19 ml) y MeOH (10 ml) se añadió gota a gota [(1-etoxiciclopropil)oxi]-trimetilsilano (1,199 ml, 5,57 mmol) a t.a. La mezcla de reacción después se calentó a reflujo a 67-69ºC durante 3 h en atmósfera de N2. La mezcla después se concentró a vacío para obtener un aceite bruto. En un matraz de cuatro bocas de 200 ml equipado con un refrigerante de reflujo, un agitador mecánico y un termómetro, se añadieron NaBH4 (0,366 g, 9,687 mmol) y THF anhidro (10 mL). Después de enfriar a 5ºC, se añadió gota a gota complejo de BF3•Et2O (1,228 ml, 9,687 mmol) y la mezcla se agitó en atmósfera de N2 a 5ºC durante 1 h. El aceite bruto disuelto en THF (5 mL), se añadió gota a gota a 5-10ºC a lo largo de 20 min. Después de agitar a t.a. durante 5 h, a reflujo durante 2 h y después de eliminar el THF por destilación, la mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con Et2O. La capa de Et2O se lavó con agua y se secó (Na2SO4) seguido de eliminación del Et2O a vacío. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/AcOEt 99:1 como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D34 (0,390 g, 32,6%).
Descripción 35
[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-ciclopropilamina (D35)
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,643 g, 2,531 mmol) y acetato potásico (0,466 g, 4,746 mmol) a una disolución del compuesto intermedio D34 (0,390 g, 1,582 mmol) en dioxano (2 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,0348 g, 0,0475 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se evaporó a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; heptano como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D35 (0,269 g, 49%).
Descripción 36
2,3-Dicloro-4-(4-fenoxi-fenil)-piridina (D36)
A una mezcla del compuesto intermedio D6 (0,5 g, 1,826 mmol) en 1,4-dioxano (11,25 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron ácido 4-fenoxifenilborónico [C.A.S. 51067-38-0] (0,469 g, 2,191 mmol), Pd(PPh3)4 (0,105 g, 0,0913 mmol) y NaHCO3 (3,75 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío para dar el compuesto intermedio D36 (0,498 g, 86%).
Descripción 37
[3-Cloro-4-(4-fenoxi-fenil)-piridin-2-il]-hidrazina (D37)
A una disolución del compuesto intermedio D36 (0,498 g, 1,575 mmol) en EtOH (12 ml), se añadió hidrazina monohidrato (7,64 ml, 15,75 mmol). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 20 min. Después de enfriar, se añadió hidrazina monohidrato adicional (0,76 ml) a la mezcla de reacción, la cual después se irradió de nuevo a 160ºC durante 1 h, seguido de calentamiento térmico a 95ºC durante 16 h. Después de enfriar, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 3%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D37 (0,42 g, 86%). P.F. 173,3°C
Descripción 38
N-(4-Bromo-2-clorofenil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8 -il-amina (D38)
Una mezcla de 4-bromo-2-cloro-fenilamina (6 g, 29,06 mmol), [CAS 38762-41-3], 1,4-ciclohexanodiona monoetilencetal [CAS 4746-97-8], (6,908 g, 43,59 mmol), y triacetoxi-borohidruro sódico (9,239 g, 43,59 mmol) en DCE (100 ml) y ácido acético (0,2 ml) se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla después se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), cloruro sódico (disolución acuosa saturada), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt 4:1, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D38 (8,57 g, 85%).
Descripción 39
N-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-il-amina (D39)
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,099 g, 4,327 mmol) y acetato potásico (0,566 g, 5,769 mmol) a una disolución del compuesto intermedio D38 (1 g, 2,885 mmol) en dioxano (3 ml) y DMF (0,2 ml). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,063 g, 0,0865 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min, con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/AcOEt hasta 25%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D39 (1,18 g, 99%).
Descripción 40
8-Cloro-7-[3-cloro-4-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amino)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D40)
A una mezcla del compuesto intermedio D9 (0,439 g, 1,316 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D39 (0,57 g, 1,448 mmol), Pd(PPh3)4 (0,076 g, 0,0658 mmol) y NaHCO3 (2 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 10 min. Después de enfriar, se añadió Pd(PPh3)4 (0,076 g, 0,0658 mmol) adicional a la mezcla de reacción, la cual después se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 7 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2,5%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D40 (0,57 g, 91%).
Descripción 41
8-Cloro-7-[3-cloro-4-(4-oxo-ciclohexilamino)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D41)
Una mezcla del compuesto intermedio D40 (0,57 g, 1,204 mmol), ácido p-toluenosulfónico (23 mg, 0,12 mmol) en H2O (11 ml) y acetona (6 ml) se calentó a 110ºC durante 20 min con irradiación de microondas. Después de enfriar, 10 el sólido precipitado se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto intermedio D41 (0,389 g, 75%).
Descripción 42
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-ciclohexanona (D42)
Una mezcla del compuesto intermedio D38 (4 g, 11,539 mmol), ácido p-toluenosulfónico (21,949 mg, 0,115 mmol)
15 en H2O (6 ml) y acetona (3 ml) se calentó a 110ºC durante 45 min, con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 0,1%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D42 (2,17 g, 62%) en forma de un sólido blanco.
20 Descripción 43
4-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-ciclohexanol (D43)
A una disolución agitada del compuesto intermedio D42 (2 g, 5,288 mmol) en MeOH (40 ml) a -78ºC se añadió borohidruro sódico (220 mg, 5,816 mmol). La mezcla se calentó gradualmente a t.a. y se agitó más durante 16 h. La
25 mezcla resultante después se inactivó con disolución acuosa saturada de cloruro amónico, se lavó con cloruro sódico (disolución acuosa saturada), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía circular (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 5%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío para dar el compuesto intermedio D43-a (trans) (0,380 g, 23,6%) y el compuesto intermedio D43-b (cis) (0,710 g, 44%).
30 D43-a (trans) P.f. > 300°C
D43-b (cis) P.f. > 300°C
Descripción 44
(trans)-4-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilamino]ciclohexanol (D44)
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,947 g, 3,729 mmol) y acetato potásico (0,686 g, 6,992 mmol) a una disolución del compuesto intermedio D43-a (0,710 g, 2,331 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó y después 5 se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,051 g, 0,0699 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min, con irradiación de microondas. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo aceitoso incoloro
10 que cristalizó para dar el compuesto intermedio trans-D44 (0,950 g) en forma de un sólido blanco.
Descripción 45
(4-Cloro-3 -yodo-piridin-2-il)-hidrazina (D45)
A una disolución de 2,4-dicloro-3-yodopiridina [CAS 343781-36-3] (4,7 g, 17,16 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml), se
15 añadió hidrazina monohidrato (5,096 ml, 102,962 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado a 80ºC durante 16 h. Después de enfriar, el disolvente se concentró a vacío. El sólido blanco así obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se lavó con éter dietílico. El sólido así obtenido se descartó. Las aguas madre se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D45 (2,31 g, 49%).
20 Descripción 46
N'-(4-cloro-3-yodo-piridin-2-il)-2-etoxiacetohidrazida (D46)
A una suspensión del compuesto intermedio D45 (1,54 g, 5,715 mmol) en DCM seco (39,6 ml), enfriado a 0ºC, se añadieron trietilamina (1,589 ml, 11,43 mmol) y cloruro de etoxi-acetilo (0,77 g, 6,286 mmol). La mezcla de reacción
25 resultante se agitó a t.a. durante 1 h. A esta mezcla se añadió después NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D46 (2 g, 98%).
Descripción 47
7-Cloro-3-etoximetil-8-yodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D47)
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; gradiente de DCM/EtOAc como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D47 (0,930 g, 49%) en forma de un sólido amarillo. P.f.: 131,6°C.
Descripción 48
7-Cloro-3-etoximetil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D48)
A una mezcla del compuesto intermedio D47 (0,630 g, 1,866 mmol) en tolueno (15 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadieron ácido metilborónico (0,558 g, 9,332 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina; S-Phos (0,153 g, 0,373 mmol), acetato de paladio(II) (0,041 g, 0,187 mmol) y K2CO3 (0,773 g, 5,599 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 10/90 como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D48 (0,105 g, 24%). P.f.: 92,9°C.
Descripción 49
N'-(4-Benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-2-etoxiacetohidrazida (D49)
A una disolución del compuesto intermedio D15 (4 g, 14,122 mmol) en DCM seco (90 ml) a 0°C se añadieron trietilamina (3,915 ml, 28,243 mmol) y cloruro de etoxi-acetilo (1,904 g, 15,534 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a t.a. y se agitó durante 1 h. Después la mezcla se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), y después se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D49 (5,04 g, 96%).
Descripción 50
7-Cloro-3-etoximetil-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D50)
A una disolución del compuesto intermedio D49 (1,24 g, 3,357 mmol) en DCE (12 mol) se añadió oxicloruro de fósforo (V) (0,804 ml, 8,393 mmol). La mezcla se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción resultante se vertió con cuidado sobre una disolución acuosa saturada de NaHCO3 agitada. La disolución acuosa resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 60/40 como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D50 (0,261 g, 51%) en forma de un sólido de color crema. p.f.: 104°C.
Descripción 51
[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-isopropil-amina (D51) Se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,816 g, 11,09 mmol) y acetato potásico (2,512 g, 25,593 mmol) a una disolución de N-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-isopropilamina [CAS 1019541-29-7] (1,98 g, 8,531 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml). La mezcla se desgasificó y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
5 dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,376 g, 0,512 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se lavó con EtOAc y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/DCM de 100/0 a 0/100, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D51 (1,44 g, 56%).
10 Descripción 52
2-Ciclopropil-4-nitropiridina (D52)
A una mezcla de ciclopropiltrifluoroborato potásico (0,943 g, 6,37 mmol), acetato de paladio (II) (0,0285 g, 0,126 mmol), di-1-adamantilbutilfosfina [CAS 321921-71-5] (0,0678 g, 0,189 mmol) y Cs2CO3 (6,165 g, 18,922 mmol) en 15 tolueno (20 ml) y agua (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió 2-cloro-4-nitropiridina (1 g, 6,307 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 98ºC durante 2 días. Después de enfriar, la mezcla se lavó con agua. Se separó la fase orgánica y se secó (Na2SO4). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; Heptano/DCM de 100/0 a 50/50, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D52 (0,800 g, 77%) en forma de un aceite amarillo que
20 cristalizó al reposar.
Descripción 53
4-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-2-ciclopropil-piridina (D53)
A una disolución de 2-fluoro-4-bromofenol (0,534 ml, 4,873 mmol) en DMSO (10 ml) se añadieron K2CO3 (1,345 g,
25 9,746 mmol) y el compuesto intermedio D52 (0,800 g, 4,873 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1,5 días. Después de enfriar a t.a. la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM a heptano/DCM de 100/0 a 30/70 como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D53
30 (1,05 g, 69%).
Descripción 54
2-Ciclopropil-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-piridina (D54)
A una disolución del compuesto intermedio D53 (1,02 g, 3,31 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,345 g, 5,296 mmol) y acetato potásico (0,975 g, 9,93 mmol). Se burbujeó una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,146 g, 0,199 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: Heptano/EtOAc hasta 5%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D54 (0,930 g, 79%).
Descripción 55
4-(4-Bromo-2-fluoro-fenoxi)-2-etil-piridina (D55)
A una disolución de 2-fluoro-4-bromofenol (0,576 ml, 5,258 mmol) en DMSO (8 ml) se añadió K2CO3 (1,451 g, 10,516 mmol) y 2-etil-4-nitropiridina [CAS. 101860-96-2] (0,800 g, 5,258 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 días. Después la mezcla de reacción se volvió a cargar con 2-fluoro-4-bromofenol (0,115 ml) y se calentó a 100°C durante 6 h más. Después de enfriar a t.a. la mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada), y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; de DCM a heptano/DCM de 100/0 a 30/70, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D55 (0,985 g, 63%).
Descripción 56
2-Etil-4-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-piridina (D56)
A una disolución del compuesto intermedio D55 (0,985 g, 3,326 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,267 g, 4,989 mmol) y acetato potásico (0,979 g, 9,97 mmol). Se burbujeó una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,146 g, 0,199 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante la noche. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: Heptano/EtOAc hasta 10%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó a vacío para dar el compuesto intermedio D56 (1 g, 87%).
Ejemplo 1
7-[3-Fluoro-4-(2'-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E1) A una mezcla del compuesto intermedio D11 (0,2 g, 0,553 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) en atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto D26 (0,267 g, 0,609 mmol), Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,0277 mmol) y NaHCO3 (1,5 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante
5 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto final E1 (0,029 g, 12%).
Ejemplo 2
10 7-[3-Fluoro-4-(2'-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-8-trifluorometil-3-ciclopropilmetil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E2)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,025 g, 0,0903 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto D26 (0,037 g, 0,113 mmol), Pd(PPh3)4 (0,010 g, 0,0091 mmol) y NaHCO3 (0,25 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante
15 7 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 3%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E2 (0,015 g, 37%).
Ejemplo 3
20 7-[3-Fluoro-4-(2',6'-dimetil-piridin-3-iloxi)-fenil]-8-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E3)
A una mezcla del compuesto intermedio D11 (0,2 g, 0,553 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto D24 (0,228 g, 0,664 mmol), Pd(PPh3)4 (0,032 g, 0,0277 mmol) y NaHCO3 (1,5 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante
25 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2,5%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con DIPE para dar el compuesto final E3 (0,032 g, 12,8%).
Ejemplo 4
30 7-[3-Fluoro-4-(2',6'-dimetil-piridin-3-iloxi)]-8-trifluorometil-3-ciclopropilmetil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E4)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,050 g, 0,181 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto D24 (0,78 g, 0,227 mmol), Pd(PPh3)4 (0,021 g, 0,0181 mmol) y NaHCO3 (0,5 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se sometió a calentamiento con microondas a 150ºC durante 7 5 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 3%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con n-heptano para dar el compuesto final E4 (0,070 g, 85%).
Ejemplo 5
10 3-(4-fenilpiperidinil)metil-8-cloro-7-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E5)
A una disolución del compuesto intermedio D20 (0,125 g, 0,544 mmol) en ácido acético (2 ml) se añadieron 4fenilpiperidina (0,158 g, 0,98 mmol) y formaldehído (0,502 ml, 2,231 mmol; 37%). La mezcla resultante se calentó en un tubo cerrado a 80ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 2 M. La capa
15 orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 10%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E5 (0,152 g, 69%).
Ejemplo 6
7-(3-Cloro-4-ciclopropilamino-fenil)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E6)
A una mezcla del compuesto intermedio D9 (0,3 g, 0,899 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto D35 (0,317 g, 1,079 mmol), Pd(PPh3)4 (0,052 g, 0,045 mmol) y NaHCO3 (1 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriar, se añadió una cantidad adicional de Pd(PPh3)4 (0,052 g, 0,045 mmol) a la mezcla de reacción, la cual después se calentó a 90ºC 25 durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente) seguido de cromatografía de HPLC (C18 Xbridge 30 x 100, 5 μm; fase móvil, gradiente de 80% de disolución de NH4CO2CH3 al 0,1% en agua, 20% de MeOH a 0% de disolución de NH4CO2CH3 al 0,1% en agua, 100% de MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas y se
30 concentraron a vacío para dar el compuesto final E6 (0,161 g, 48%).
Ejemplo 7
7-(3-Cloro-4-piranil-4-oxi-fenil)-8-cloro-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E7)
Una disolución del compuesto intermedio D31 (0,2 g, 0,431 mmol) y oxicloruro de fósforo (V) (0,080 ml, 0,862 mmol) en CH3CN (2 ml) se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 5 min. Después de enfriar, se añadió NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt hasta 60%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E7 (0,125 g, 65%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 8
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-(4-fenoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E8)
El compuesto intermedio D37 (0,1 g, 0,321 mmol), ácido ciclopropil-acético (0,0321 g, 0,321 mmol), diisopropiletilamina (0,112 ml, 0,641 mmol), trifenilfosfina soportada sobre polímero (0,448 g, 0,962 mmol, 2,15 mmol/g) y tricloroacetonitrilo (0,0643 ml, 0,641 mmol) en DCM (3 ml) se calentaron con irradiación de microondas a 150ºC durante 18 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se
15 lavó con DCM y MeOH. El filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ EtOAc hasta 20%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con éter dietílico dando el compuesto final E8 (0,054 g, 45%).
Ejemplo 9
20 8-Trifluorometil-7-[3-cloro-4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E9)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,09 g, 0,326 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D28 (0,138 g, 0,408 mmol), Pd(PPh3)4 (0,038 g, 0,033 mmol) y NaHCO3 (0,75 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 7
25 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 3% como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E9 (0,083 g, 56%).
Ejemplo 10
30 8-Trifluorometil-7-[3-cloro-4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E10)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,07 g, 0,254 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D33 (0,107 g, 0,317 mmol), Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol) y NaHCO3 (0,75 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 7 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 3%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E10 (0,045 g, 39%).
Ejemplo 11
8-Trifiuorometil-7-[3-cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E11, trans)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,07 g, 0,254 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D44 (0,086 g, 0,317 mmol), Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol) y NaHCO3 (0,75 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 7 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 3%, como eluyente) seguido de cromatografía de HPLC (C18 Xbridge 30 x 100, 5 μm; fase móvil, gradiente de 80% de disolución de NH4CO3H/NH4OH en agua al 0,1% a pH 9, 20% de CH3CN, a 0% de disolución de NH4CO3H/NH4OH en agua al 0,1% a pH 9, 100% de CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E11 (0,058 g, 49%).
Ejemplo 12
8-Cloro-7-[3-cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E12, trans)
A una mezcla del compuesto intermedio D9 (0,129 g, 0,388 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D44 (0,15 g, 0,427 mmol), Pd(PPh3)4 (0,0224 g, 0,0194 mmol) y NaHCO3 (1,5 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó con irradiación de microondas a 150ºC durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4dioxano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 2%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E12 (0,06 g, 36%).
Ejemplos 13-a (cis) y 13-b (trans)
7-[3-Cloro-4-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-8-cloro-3-ciclopropilmetil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. (E13-a (cis) y E13-b (trans))
A una mezcla del compuesto intermedio D41 (0,389 g, 0,906 mmol) en MeOH (8 ml) agitada a t.a. se añadió borohidruro sódico (0,0377 mg, 0,997 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. Después se añadió NaHCO3 (disolución acuosa saturada) y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó
5 (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo así obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/disolución de NH3 7 M en MeOH hasta 0,03%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E13-a (cis) (0,04 g, 10%) y el compuesto final E13-b (trans) (0,07 g, 18%).
Ejemplo 14
10 8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-{4-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]-3-fluorofenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E14)
A una mezcla del compuesto intermedio D9 (1,7 g, 5,097 mmol) en 1,4-dioxano (36 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D24 (2,099 g, 6,116 mmol), Pd(PPh3)4 (0,589 g, 0,51 mmol) y NaHCO3 (18 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 7 min con irradiación de
15 microondas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; mezclas de DCM/EtOAc/MeOH como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con DIPE para dar el compuesto final E14 (1,3 g, 60%).
Ejemplo 36
20 3-Etoximetil-7-[3-fluoro-4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E36)
A una mezcla una mezcla del compuesto intermedio D50 (0,190 g, 0,679 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D26 (0,268 g, 0,815 mmol), Pd(PPh3)4 (0,078 g, 0,0679 mmol) y NaHCO3 (1,5 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con
25 irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La capa orgánica se separó y se secó (Na2SO4). El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; mezclas de DCM/EtOAc/disolución de NH3 7 M en MeOH, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se lavó con DIPE para dar el compuesto final E36 (0,23 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 42 8-Metil-3-etoximetil-7-{3-fluoro-4-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E42)
A una mezcla del compuesto intermedio D48 (0,100 g, 0,443 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno
5 se añadieron el compuesto intermedio D24 (0,197 g, 0,576 mmol), Pd(PPh3)4 (0,051 g, 0,044 mmol) y NaHCO3 (1 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 10 min con irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 0/100, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El
10 residuo así obtenido se trituró con DIPE para dar el compuesto final E42 (0,12 g, 66%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 46
3-Ciclopropilmetil-7-[4-(2-ciclopropil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E46)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,380 g, 1,379 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno
15 se añadieron el compuesto intermedio D54 (0,538 g, 1,516 mmol), Pd(PPh3)4 (0,079 g, 0,068 mmol) y NaHCO3 (2 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC con irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla de reacción se volvió a cargar con Pd(PPh3)4 (0,040 g) y NaHCO3 (1 ml, disolución acuosa saturada) y se irradió a 150°C durante 8 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por
20 cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 4%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con Et2O para dar el compuesto final E46 (0,390 g, 60%) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 48
3-Ciclopropilmetil-7-[4-(2-etil-piridin-4-iloxi)-3-fiuoro-fenil]-8-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E48)
A una mezcla del compuesto intermedio D9 (0,26 g, 0,779 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D56 (0,294 g, 0,857 mmol), Pd(PPh3)4 (0,045 g, 0,039 mmol) y NaHCO3 (2 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC con irradiación de microondas durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con DCM y 30 se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta
4%, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con Et2O para dar el compuesto final E48 (0,316 g, 95%) en forma de un sólido blanco. Ejemplo 49 3-Ciclopropilmetil-7-[3-fluoro-4-(isopropilamino)-fenil]-8-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E49)
A una mezcla del compuesto intermedio D17 (0,350 g, 1,27 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron el compuesto intermedio D51 (0,460 g, 1,651 mmol), Pd(PPh3)4 (0,073 g, 0,0635 mmol) y NaHCO3 (2 ml, disolución acuosa saturada). La mezcla de reacción se calentó a 150ºC durante 30 min con irradiación de microondas. Después de enfriar, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con
10 EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 (disolución acuosa saturada). La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 70/30, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío. El residuo así obtenido se trituró con Et2O para dar el compuesto final E49 (0,25 g, 50%) en forma de un sólido blanco.
Las siguientes tablas 1a y 1b listan los compuestos de fórmula (I), que se prepararon de acuerdo con los ejemplos 15 anteriores.
Tabla 1a: Compuestos preparados según la fórmula (I) *significa procedimiento según el cual se prepararon compuestos adicionales
‡
significa sal de hidrocloruro (.HCl) Tabla 1b: Compuestos preparados de acuerdo con la fórmula (I)
C.
Parte analítica
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos, y se obtienen con las incertidumbres experimentales que normalmente están asociadas con este método analítico. Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos
10 capilares abiertos en un aparato Mettler FP62 o en un Mettler FP81HT-FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10ºC/min. La temperatura máxima era 300ºC. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.
LCMS
Procedimiento general para instrumentos de MS de Waters
La medición por HPLC se realizó usando un aparato HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un DAD y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se repartió al espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por ES o una fuente de ionización doble por ESCI (ES combinado con CI a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general para el instrumento de MS de Agilent
La medición por HPLC se realizó usando un aparato HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba binaria con desgasificador, un inyector automático, un horno de columna, un DAD y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se repartió a un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización doble por ESCI (ES combinado con CI a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 100ºC. La adquisición de datos se realizó con el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general para instrumentos de MS de Waters
La medición por UPLC se realizó usando un sistema Acquity de Waters que comprende un organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un horno de 4 columnas, un DAD y una columna como se especifica en los respectivos métodos a continuación. El flujo de la columna se usa sin reparto al detector de MS. El detector de MS se configura con una fuente de ionización doble por ESCI (ES combinado con CI a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento de MS para LC. Método 1
Los espectros de HRMS (detector de TOF) se obtuvieron solo en modo de ionización positiva o en modos positivo/negativo por barrido de 100 a 750 uma. El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV para el modo de ionización positivo, 2,9 kV para el modo negativo. El voltaje del cono era 20 V tanto para el modo de ionización positivo como para el negativo. La leucina-encefalina era la sustancia de referencia usada para la calibración con una masa conocida (lock mass).
Método 1
Además del procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 2,5% de B (CH3CN), 2,5% de C (MeOH) a 50% de B, 50% de C en 6,5 min, mantenido hasta 7,0 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,3 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 2 μl. Los espectros de HRMS (TOF) se obtuvieron por barrido de 100 a 750 en 0,5 s usando un tiempo de integración de 0,3 s. El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV para el modo de ionización positivo y 2,9 kV para el modo de ionización negativo. El voltaje del cono era 20 V tanto para el modo de ionización positivo como para el negativo. La leucina-encefalina era la sustancia de referencia usada para la calibración con una masa conocida.
Método 2
Además del procedimiento general: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60°C sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (mezcla de CH3CN/MeOH 1/1), a 20% de A, 80% de B en 4,9 min, a 100% de B en 5,3 min, mantenido hasta 5,8 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 6,0 min hasta 7,0 min. Volumen de inyección 0,5 μl. Los espectros de LRMS (cuadrupolo, SQD) se obtuvieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 s usando un retardo intercanal de 0,08 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 3
Además del procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C, sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (mezcla de CH3CN/MeOH 1/1), a 100% de B en 5,0 min, mantenido hasta 5,15 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 5,30 min hasta 7,0 min. Volumen de inyección 2 μl. Los espectros de LRMS (cuadrupolo, SQD) se obtuvieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 s usando un retardo intercanal de 0,08 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 4
Además del procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 60ºC con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C. Las condiciones del gradiente usado son: de 90% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l), 5% de B (CH3CN), 5% de C (MeOH), a 50% de B y 50% de C en 6,5 min, a 100% de B en 7 min, y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,50 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 2 μl. Los espectros de HRMS (TOF) se obtuvieron solo en el modo de ionización positivo por barrido de 100 a 750 en 0,5 s usando un tiempo de integración de 0,1 s. El voltaje de la aguja capilar era 2,5 kV y el voltaje del cono era 20 V. La leucina-encefalina era la sustancia de referencia usada para la calibración con una masa conocida.
Método 5
Además del procedimiento general: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Sunfire-C18 (2,5 μm, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C, sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (mezcla de CH3CN/MeOH 1/1), a 100% de B en 6,5 min, mantenido hasta 7,0 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,3 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 2 μl. Los espectros de LRMS (cuadrupolo, SQD) se obtuvieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 s usando un retardo intercanal de 0,08 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 6
Además del procedimiento general: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60°C, sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (mezcla de CH3CN/MeOH 1/1), a 20% de A, 80% de B en 6,3 min, a 100% de B en 6,85 min, mantenido hasta 7,50 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,75 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 0,5 μl. Los espectros de LRMS (cuadrupolo sencillo, detector SQD) se obtuvieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 s usando un retardo intercanal de 0,08 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
Método 7
Además del procedimiento general: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna HSS-T3 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60°C, sin reparto al detector de MS. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (mezcla de CH3CN/MeOH 1/1), a 20% de A, 80% de B en 6,3 min, a 100% de B en 6,85 min, mantenido hasta 7,50 min y equilibrado a las condiciones iniciales a los 7,75 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 0,5 μl. Los espectros de LRMS (cuadrupolo sencillo, detector SQD) se obtuvieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 s usando un retardo intercanal de 0,08 s. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. El voltaje del cono era 20 V para el modo de ionización positivo y 30 V para el modo de ionización negativo.
Procedimiento de MS para el método de LC 8: Los espectros de LRMS (cuadrupolo sencillo, detector SQD) se obtuvieron solo en el modo de ionización positivo o en modos positivo/negativo, por barrido de 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar era 3 kV. Para el modo de ionización positivo el voltaje del cono era 20 V, 25 V o 20 V/25 V. Para el modo de ionización negativo el voltaje del cono era 30 V.
Método 8
Además del procedimiento general: La UPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C. Las condiciones del gradiente usado son: de 95% de A (disolución de NH4Ac 0,5 g/l + 5% de CH3CN), 5% de B (CH3CN), a 40% de A, 60% de B, y después a 5% de A, 95% de B y equilibrado a las condiciones iniciales hasta 7 y 5 min de experimento; 0,5 o 2 μl de volumen de inyección.
Tabla 2: Datos fisicoquímicos para algunos compuestos (nd = no determinado)
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
1
130,1 437 3,99 5
2
n.d. 443 3,79 6
3
164,5 451 3,24 2
4
n.d. 457 3,38 2
5
n.d. 403 4,27 1
6
>300 373 3,8 1
7
186,7 446 3,46 3
8
156,7 376 4,66 4
9
176,9 452 3,33 2
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
10
198,4 451 3,29 2
11
n.d. 465 4,13 7
12
273,7 431 3,1 2
13a
n.d. 466 3 2
13b
n.d. 466 3,16 2
14
207,2 423 2,85 8
15
>300 409 2,57 8
16
>300 404 4,6 4
17
>300 376 4,7 4
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
18
n.d. 369 2,7 2
19
n.d. 449 3,9 2
20
n.d. 383 2,6 2
21
270,9 431 3,1 2
22
221,3 417 4,1 1
23
n.d. 418 3,3 2
24
213,6 437 3,2 2
25
n.d. 357 3,3 2
26
196,7 460 3,1 1
27
>300 460 3,2 1
28
n.d. 391 3,6 1
29
>300 459 3,2 1
30
>300 445 3,4 1
31
n.d. 407 3,5 8
32
>300 391 3,18 8
33
180,3 427 2,77 8
34
182,7 439 3,09 8
35
160,6 429 2,7 8
36
171,2 447 2,68 8
37
172,5 462 2,87 8
38
232,5 457 2,94 8
39
167,4 427 2,65 8
40
>300 453 2,81 8
41
n.d. 423 2,83 8
42
144 407 2,78 8
43
>300 435 4,51 1
44
142,2 461 2,89 8
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
45
171,6 463 2,84 8
46
211,1 469 3,31 8
47
n.d. 505 3,5 8
48
>300 423 2,86 8
49
196,9 393 3,33 8
50
196,5 359 3,11 8
51
n.d. 375 3,46 8
52
230 409 3,71 8
53
>300 473 3,22 8
54
n.d. 485 2,49 8
55
220,7 467 2,25 8
56
>300 459 2,10 8
57
>300 457 2,16 8
58
127,5 454 2,05 8
59
158,1 420 1,93 8
60
147,4 403 2,07 8
61
121 419 2,23 8
62
166,4 429 2,24 8
63
192,5 429 1,92 8
64
186,2 437 2,21 8
65
286,8 423 2,68 8
66
292,8 342 2,16 8
67
>300 370 1,39 8
68
>300 404 1,51 8
69
>300 368 2,10 8
70
>300 402 2,24 8
71
138,1 451 2,54 8
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
72
150,5 479 2,03 8
73
206 436 1,37 8
74
n.d. 465 2,09 8
75
n.d. 471 3,19 8
76
n.d. 450 1,45 8
77
160,4 472 2,67 8
Comp. nº
P.f. (°C) [MH+] Rt (min) Método de LCMS
78
107,3 456 2,32 8
79
148,5 473 2,79 8
80
159,1 455 3,73 3
n.d. significa no determinado
Resonancia magnética nuclear (RMN)
Para una serie de compuestos, los espectros de RMN de 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX- 400 o en un Bruker AV-500 con secuencias de pulso estándar, trabajando a 360 MHz, 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (δ) se dan en partes por millón (ppm) a campo bajo del tetrametilsilano (TMS), que se usó como referencia interna.
Compuesto nº 1: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,55 (s, 3H), 4,13 (q, J=9,7 Hz, 2H), 6,73 (dd, J=5,5, 2,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 7,45 (dd, J=10,9, 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Compuesto nº 2: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,34 - 0,44 (m, 2H), 0,61 - 0,73 (m, 2H), 1,18 - 1,29 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,17 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J=5,8, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,20 (d ancho, J=8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 8,14 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H).
Compuesto nº 3: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,53 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,11 (q, J=9,9 Hz, 2H), 6,93 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,42 (dd, J=11,1, 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 4: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,31 - 0,43 (m, 2H), 0,61 - 0,70 (m, 2H), 1,16 - 1,30 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,15 (d, J=6,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,89 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,05 (d ancho, J=8,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=10,9, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 5: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,73 (qd, J=12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,87 (d ancho, J=12,0 Hz, 2H), 2,33 (td, J=11,8, 1,6 Hz, 2H), 2,57 (tt, J=12,0, 3,7 Hz, 1H), 2,95 (d ancho, J=11,6 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 6,91 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,24 (m, 3H), 7,27 - 7,34 (m, 2H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 8,48 (d, J=6,9 Hz, 1H).
Compuesto nº 6: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,29 - 0,42 (m, 2H), 0,57 - 0,70 (m, 4H), 0,78 - 0,92 (m, 2H), 1,15
-
1,27 (m, 1H), 2,49 - 2,56 (m, 1H), 3,11 (d, J=6,7 Hz, 2H), 4,94 (s ancho, 1H), 6,87 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=7,2 Hz, 1H)
Compuesto nº 7: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,87 - 1,97 (m, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 2H), 3,61 - 3,70 (m, 2H), 4,01
-
4,07 (m, 2H), 4,11 (q, J=9,7 Hz, 2H), 4,63 - 4,71 (m, 1H), 6,98 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 8: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,31 - 0,42 (m, 2H), 0,58 - 0,70 (m, 2H), 1,17 - 1,27 (m, 1H), 3,12 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,14 (m, 4H), 7,16 - 7,21 (m, 1H), 7,37 - 7,43 (m, 2H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,96 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 9: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,43 (m, 2H), 0,58 - 0,73 (m, 2H), 1,16 - 1,28 (m, 1H), 1,86
-
1,97 (m, 2H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 3,14 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,59 - 3,69 (m, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 4,61 - 4,68 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,31 - 0,42 (m, 2H), 0,58 - 0,71 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 1H), 1,55
-
1,68 (m, 2H), 2,09 (d ancho, J=12,7 Hz, 2H), 3,13 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,56 (td, J=11,8, 2,3 Hz, 2H), 3,56 - 3,67 (m, 1H), 4,05 (dt, J=11,7, 3,7 Hz, 2H), 4,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 11: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,43 (m, 2H), 0,58 - 0,71 (m, 2H), 1,16 - 1,25 (m, 1H), 1,29 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,53 (m, 3H), 2,03 - 2,12 (m, 2H), 2,20 (d ancho, J=12,0 Hz, 2H), 3,13 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,32 - 3,43 (m, 1H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 4,39 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 12: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,29 - 0,42 (m, 2H), 0,56 - 0,71 (m, 2H), 1,17 - 1,25 (m, 1H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,73 - 1,80 (m, 4H), 1,80 - 1,91 (m, 4H), 3,11 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,46 - 3,57 (m, 1H), 3,98 (s ancho, 1H), 4,60 (d ancho, J=7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 13-a (cis): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,43 (m, 2H), 0,59 - 0,72 (m, 2H), 1,16 -1,27 (m, 1H), 1,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 1,67- 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 4H), 2,07 - 2,18 (m, 2H), 3,14 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,76
-
3,86 (m, 1H), 4,51 - 4,57 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 13-b (trans): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,30 - 0,43 (m, 2H), 0,59 - 0,72 (m, 2H), 1,15 -1,29 (m, 1H), 1,44 - 1,56 (m, 2H), 1,61 (s ancho, 1H), 1,67 - 1,79 (m, 2H), 2,05 - 2,22 (m, 4H), 3,14 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,86 3,95 (m, 1H), 4,39 - 4,48 (m, 1H), 6,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 14: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,32 - 0,42 (m, 2H), 0,61 - 0,69 (m, 2H), 1,17 - 1,28 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,13 (d, J=6,9 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,92 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=11,3, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J=6,9 Hz, 1H).
Compuesto nº 36: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,24 (t, J=6,9 Hz, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,61 (q, J=6,9 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,70 (dd, J=5,5, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,08 - 7,23 (m, 1H), 7,23 - 7,34 (m, 2H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,9 Hz, 1H).
Compuesto nº 42: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,22 (t, J=6,9 Hz, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,57 (q, J=6,9 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,82 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,08 (dt, J=8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=11,2, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,2 Hz, 1H).
Compuesto nº 46: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,32 - 0,45 (m, 2H), 0,53 - 0,75 (m, 2H), 0,96 - 1,03 (m, 2H), 1,02 - 1,08 (m, 2H), 1,16 - 1,30 (m, 1H), 1,91 - 2,03 (m, 1H), 3,16 (d, J=6,7 Hz, 2H), 6,63 (dd, J=5,8, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,31 (m, 2H), 8,15 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5,5 Hz, 1H).
Compuesto nº 48: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,31 - 0,43 (m, 2H), 0,60 - 0,72 (m, 2H), 1,15 - 1,29 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,7 Hz, 3H), 2,82 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,14 (d, J=6,6 Hz, 2H), 6,72 (dd, J=5,8, 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,42 (m, 1H), 7,45 (dd, J=10,7, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,44 (d, J=5,8 Hz, 1H).
Compuesto nº 49: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,28 - 0,42 (m, 2H), 0,57 - 0,71 (m, 2H), 1,12- 1,26 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 6H), 3,12 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,64 - 3,77 (m, 1H), 3,96 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J=10,1 Hz, 2H), 8,04 (d, J=6,9 Hz, 1H).
D. Ejemplos farmacológicos
Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Parece que estos compuestos potencian las respuestas del glutamato por unión a un sitio alostérico distinto del sitio del unión del glutamato. La respuesta del mGluR2 a una concentración de glutamato es mayor cuando están presentes los compuestos de fórmula (I). Se espera que los compuestos de fórmula (I) tengan su efecto sustancialmente en mGluR2 en virtud de su capacidad para potenciar la función del receptor. El comportamiento de los moduladores alostéricos positivos ensayados en mGluR2 usando el método del ensayo de unión de [35S]GTPγS descrito a continuación, y que es adecuado para la identificación de dichos compuestos, y más en particular los compuestos según la fórmula (I), se muestra en la tabla 3.
Ensayo de unión de [35S]GTPγS
El ensayo de unión de [35S]GTPγS es un ensayo funcional basado en membrana usado para estudiar la función del receptor acoplado a proteína G (GPCR) por el que se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPγS (5'-trifosfato de guanosina, marcado con 35S de emisión gamma). La subunidad α de la proteína G cataliza el intercambio de 5'-difosfato de guanosina (GDP) por el trifosfato de guanosina (GTP) y con la activación del GPCR por un agonista, [35S]GTPγS queda incorporado y no se puede escindir para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporación de [35S]GTPγS radiactivo es una medida directa de la actividad de la proteína G, y por lo tanto se puede determinar la actividad del agonista. Se ha mostrado que los receptores mGluR2 se acoplan preferentemente con la proteína Gαi, un acoplamiento preferente para este método, y por lo tanto, se usa ampliamente para estudiar la activación de receptor de los receptores mGluR2 tanto en líneas celulares recombinantes como en tejidos. Aquí se describe el uso del ensayo de unión de [35S]GTPγS usando membranas de células transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptado de Schaffhauser et al. ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para detectar las propiedades de modulación alostérica positiva (PAM) de los compuestos de esta invención.
Preparación de membrana
Se cultivaron células CHO hasta preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 h antes de lavado en PBS, después se recogieron por raspado en tampón de homogeneización (tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 4ºC). Los lisatos celulares se homogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turrax. El homogeneizado se centrifugó a 16.000 rpm (Sorvall RC-5C más rotor SS-34) durante 10 min y se descartó el líquido sobrenadante. El sedimento se volvió a suspender en Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 y se volvió a centrifugar (18.000 rpm, 20 min, 4ºC). El sedimento final se volvió a suspender en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, y se almacenó a -80ºC en partes alícuotas adecuadas antes de usar. La concentración de proteína se determinó por el método de Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) con albúmina de suero bovino como referencia.
Ensayo de unión a [35S]GTPγS La medición de la actividad moduladora alostérica positiva de mGluR2 de los compuestos de ensayo se llevó a cabo como sigue. El compuesto de ensayo y glutamato se diluyeron en tampón de ensayo que contenía ácido HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM y GDP 10 μM. Las membranas que contenían el receptor de mGlu2 humano se descongelaron en hielo y se diluyeron en tampón de ensayo complementado con saponina 14 μg/ml. Las membranas se preincubaron con compuesto solo o junto con una concentración predefinida (~CE20) de glutamato (ensayo de PAM) durante 30 min a 30ºC. Después de añadir el a [35S]GTPγS (f.c. 0,1 nM) las microplacas se agitaron brevemente y después se incubaron para permitir la incorporación de [35S]GTPγS tras la activación (30 min, 30ºC). Las mezclas de ensayo finales contenían 7 μg de proteína de membrana en ácido HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, GDP 10 μM y saponina 10 μg/ml. El volumen de reacción total era 200 μl. Las reacciones se terminaron por filtración rápida a través de placas de filtro Unifilter-96 GF/B (Packard, Meriden, CT) usando un recolector FilterMate de Packard de 96 pocillos. Los filtros se lavaron 6 veces con NaH2PO4 10 mM/Na2HPO4 10 mM, pH 7,4 enfriado con hielo. Después los filtros se secaron al aire, y se añadieron a cada pocillo 40 μl de cóctel de centelleo líquido (Microscint-O). La radiactividad unida a la membrana se contó en un contador de luminiscencia y centelleo en microplaca de Packard.
Análisis de datos
Obtenidos en presencia de CE20 de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM), se generaron usando el interfaz de software Lexis (desarrollado en J&J). Los datos se calcularon como el % de la respuesta del glutamato de control, definida como la respuesta máxima que es generada tras adición de glutamato solo. Se analizaron las curvas de concentración-respuesta sigmoidales representando gráficamente estos porcentajes frente al log de la concentración del compuesto de ensayo, usando análisis de regresión no lineal. Después se calcula la concentración que produce la mitad del efecto máximo como CE50. Los siguientes valores de pCE50 se calcularon como el -logCE50, cuando la CE50 se expresa en M. La tabla 3 muestra los datos farmacológicos obtenidos para un conjunto seleccionado de compuestos.
Actividad motora (videoseguimiento)
Aparato y procedimiento general
El día de los experimentos, los ratones se llevaron a la sala del procedimiento. Se alojaron individualmente y se dejó que se aclimataran durante al menos media hora antes del ensayo. Aunque los estudios se llevaron a cabo durante el ciclo de luz (de 8:00 a 16:00 h), la sala del procedimiento estaba solo escasamente iluminada (de 3 a 30 LUX) para proporcionar un contraste mejor para el videoseguimiento. Se usó iluminación local para los procedimientos de inyección. Durante cada ensayo, se puso un ratón individual en una plataforma de campo abierto (cilindro de PVC gris con una altura de 40 cm y un diámetro de 22,5 cm). Cada plataforma se puso sobre una caja de iluminación por LED infrarrojo (8 x 8 LED) (caja cuadrada de PVC blanca); 40 x 40 cm2; altura 12,5 cm). Cada ratón se puso en el centro de la plataforma y se dejó que explorara libremente durante 30 min. Después de cada ensayo, la plataforma se limpió con un paño de limpieza húmedo y posteriormente con uno seco. Se montaron una cámara de tubo sensible a infrarrojos y una fuente de luz blanca (en la plataforma: 4-7 LUX) en el techo encima de la cámara de observación para registrar e introducir la actividad en un ordenador. El comportamiento animal se registró y se analizó usando el sistema de videoseguimiento Noldus Ethovision XT (Versión 3.1; Noldus, Wageningen, Países Bajos). Se calculó la distancia total recorrida (cm). Después los datos se exportaron a sistemas de gestión de datos para el análisis y publicación posteriores.
Hiperlocomoción inducida por fenilciclidina (PCP) en ratones
Se administró compuesto de ensayo o disolvente en un tiempo predefinido antes de la medición (estándar: 30 min) a ratones NMRI macho que se habían estimulado con fenilciclidina (PCP; 5 mg/kg, s.c.) 30 min antes de la medición. La actividad se midió durante un periodo de 30 min. Criterio de inhibición de hiperlocomoción inducida por el fármaco: distancia total < 5500 recuentos (3,9% de falsos positivos en controles; n = 154). Los resultados se muestran en la siguiente tabla 4.
Hiperlocomoción inducida por d-anfetamina en ratones
Se administró compuesto de ensayo o disolvente en un tiempo predefinido antes de la medición (estándar: 30 min) a ratones NMRI macho que se habían estimulado con d-anfetamina (5 mg/kg, s.c.) 30 min antes de la medición. La actividad se midió durante un periodo de 30 min. Criterio de inhibición de hiperlocomoción inducida por el fármaco: distancia total < 5500 recuentos (4,1% de falsos positivos en controles; n = 410). Los resultados se muestran en la siguiente tabla 4.
Ensayo de respuesta de evitación condicionada (CAR)
Aparato
El aparato consistía en una caja interior rodeada de una caja exterior. La caja interior estaba compuesta de 4 paredes de material sintético transparente (largo x ancho x alto: 30 x 30 x 30 cm), una parte superior abierta, y un suelo de rejilla hecho de 15 pares de barras de hierro (2 mm de diámetro; 6 mm de distancia entre barras). Se conectaron las barras pares e impares con una fuente de corriente alterna (1,0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), que se podía interrumpir mediante un interruptor. La caja exterior estaba compuesta del mismo material (largo x ancho x alto: 40 x 40 x 36 cm), también con una parte superior abierta, con una distancia de 5 cm entre la caja interior y exterior en todos los lados. Para reducir la cantidad de estímulos medioambientales, tres paredes de la caja exterior se hicieron no transparentes. La pared frontal se dejó transparente para permitir la inspección necesaria del animal durante el ensayo. El borde superior de la caja exterior e interior servía como un objetivo para las ratas al que saltar con las patas delanteras y traseras, respectivamente.
Condicionamiento de evitación y selección de animales
Desde su llegada al laboratorio el día del experimento, las ratas Wiga Wistar macho (230 ± 30 g) se alojaron en jaulas individuales provistas de material para el lecho. Las ratas recibieron 5 sesiones de entrenamiento a intervalos de tiempo de 15 min a lo largo de un periodo de 1 h, durante el cual se condicionó a las ratas para evitar un choque eléctrico: la rata se puso sobre el suelo de rejilla no electrificada y se electrificó la rejilla 10 s después durante no más de 30 s, si la rata no saltaba fuera de la caja. Solo las ratas que mostraban respuestas de evitación correctas en las 3 sesiones de entrenamiento se incluyeron para experimentos adicionales, y recibieron el compuesto de ensayo
o disolvente inmediatamente después de la última sesión de entrenamiento.
Sesiones experimentales
Las ratas se ensayaron 3 veces, es decir, a los 60, 90 y 120 min después de inyección del compuesto de ensayo o disolvente. Se registró la latencia de evitación. Se usó la mediana de la respuesta de evitación obtenida de las tres sesiones experimentales para cada rata para cálculos adicionales. Se seleccionó una mediana de latencia de evitación > 8 s como un criterio todo-o-nada para la inhibición de la evitación inducida por el fármaco (que se produce solo en 1,5% de las ratas de control pretratadas con disolvente; n=66). Los resultados de este ensayo se muestran en la siguiente tabla 4.
Inversión de la activación del cerebro inducida por memantina en ratones
Se plantea la hipótesis de que la hipofunción del receptor de NMDA está implicada en la esquizofrenia. Se ha mostrado que dosis subanestésicas del antagonista de NMDA ketamina inducen cambios de comportamiento, percepción y cognitivos en voluntarios sanos frente a síntomas positivos, negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
La evaluación autorradiográfica de la captación de [14C]-2-desoxiglucosa radiomarcada ([14C]2DG) se usa habitualmente para investigar la activación del cerebro. En seres humanos, el flujo sanguíneo cerebral aumenta en regiones específicas del cerebro después de administración de una dosis subanestésica de ketamina. Por lo tanto, se han sugerido las alteraciones inducidas por la ketamina en la captación de 2DG como modelo para investigar los efectos de fármacos antipsicóticos. Cuando se evaluaron diferentes antagonistas de NMDA, los autores de la invención encontraron que la memantina inducía una activación del cerebro más fuerte con una mayor ventana dinámica para los fármacos ensayados. Para validar la elección del uso de la memantina, los autores de la invención encontraron que de acuerdo con el modelo de ketamina, el antipsicótico atípico clozapina invertía el metabolismo de la glucosa del cerebro inducido por memantina, mientras que el antipsicótico típico haloperidol era inactivo en este ensayo. En el mismo modelo, los autores de la invención encontraron que el agonista de mGlu2/3 LY404039 inhibía el aumento de captación de 2DG inducido por memantina en el cerebro de ratón.
Método
Ratones macho (C57BL/6, peso 24-28 g, en ayunas durante la noche; n=10 animales por grupo) se trataron con vehículo o compuesto de ensayo (s.c.) en orden aleatorio (t = 0 min). Se inyectó memantina (20 mg/kg, s.c.) 30 min después (t = 30 min). En t = 45 min, se administró [14C]2DG (0,16 μCi/g) por vía intraperitoneal (i.p.), seguido de un periodo de captación de 45 min. Los animales se decapitaron (t = 90 min), se midieron los niveles de glucosa en el plasma, se retiraron los cerebros, se congelaron rápidamente y se almacenaron a -20ºC hasta seccionarlos. Las secciones de cerebro se expusieron juntas a una referencia de [14C] precalibrada sobre película, que se reveló después de 4 días de exposición. Se determinó la concentración de [14C] en el tejido local (nCi/mg de tejido equivalente - TEQ) en cada región de interés.
Los datos se analizaron estadísticamente usando un análisis ANOVA de dos factores seguido de ensayos post-hoc (respuesta de memantina frente a inversión por el compuesto). Los resultados se muestran en la siguiente tabla 5, expresados como la menor dosis activa (L.A.D.) necesaria para ejercer una reducción estadísticamente significativa (p<0,05) de la captación de 2DG en el hipocampo comparado con la respuesta de memantina.
Electroencefalograma de sueño vigilia (SW-EEG) en ratas
Los análisis de SW-EEG son una lectura muy sensible de la actividad funcional central de un compuesto que pueden proporcionar una visión adicional de la potencial aplicación terapéutica (es decir, por la huella dactilar de clasificación de fármacos). La administración sistémica de un agonista del receptor de mGlu2/3 y PAM se ha mostrado que suprime selectivamente el sueño del movimiento ocular rápido (REM) en la rata. Esfuerzos internos han confirmado que este efecto es mediado por el receptor de mGlu2, es decir, está ausente en ratones que no expresan mGlu2. Las anomalías en el sueño a menudo están asociadas con trastornos del SNC; como tales, el potencial uso de moduladores de mGlu2 también podría tener beneficio en el tratamiento de trastornos del SNC en los que se ponen de manifiesto aberraciones del sueño (REM). Más específicamente, la combinación de una reducción persistente de que se produzca el REM y un aumento de la latencia de REM es una de las características
Los autores de la invención investigaron los efectos de la administración oral de compuestos según la invención en la organización del sueño-vigilia en ratas. También se evaluó el agonista del receptor de mGlu2/3 LY404039 para permitir la comparación.
Se encontró que una selección de compuestos disminuían de forma dependiente de la dosis el sueño REM (la dosis
10 activa más baja era 10 mg/kg, p.o.); se encontró que el compuesto LY404039 afectaba al sueño REM (3 mg/kg, p.o.) de forma cualitativa en una forma comparable.
Tabla 3. Datos farmacológicos para compuestos según la invención
Comp. nº
PAM GTPγS-hR2
pCE50
1
6,68
2
7,30
3
7,34
4
7,99
5
6,72
6
7,44
7
6,76
8
7,42
9
7,39
10
7,77
11
8,01
12
7,38
13-a
7,64
13-b
n.e.
14
7,37
15
6,65
16
7,34
Comp. nº
PAM GTPγS-hR2
pCE50
17
6,88
18
5,53
19
6,13
20
5,50
21
7,11
22
6,82
23
6,53
24
7,15
25
7,20
26
7,01
27
6,80
28
6,05
29
7,40
30
6,66
31
8,15
32
7,55
33
7,13
Comp. nº
PAM GTPγS-hR2
pCE50
34
7,91
35
6,55
36
6,66
37
6,63
38
7,16
39
6,11
40
6,78
41
6,54
42
6,77
43
7,06
44
7,51
45
7,35
46
7,75
47
8,79
48
6,84
49
7,22
50
6,65
51
7,13
52
7,77
53
8,79
54
8,38
55
8,00
56
7,83
57
7,44
Comp. nº
PAM GTPγS-hR2
pCE50
58
7,90
59
7,15
60
7,11
61
7,70
62
7,40
63
7,03
64
6,51
65
7,26
66
6,51
67
5,61
68
5,90
69
6,53
70
6,67
71
7,02
72
6,49
73
6,59
74
6,21
75
7,39
76
n.e.
77
8,3
78
7,98
n.e. no ensayado
Todos los compuestos se ensayaron en presencia de agonista de mGluR2, glutamato en una concentración CE20 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva (GTPγS-PAM). Se calcularon los valores de pCE50 a partir de un experimento de concentración-respuesta de al menos 10 concentraciones. Si se realizaban más experimentos, se daba el valor promedio de pCE50 y la desviación del error era <0,5.
Tabla 4. Datos farmacológicos para los compuestos según la invención en el ensayo de hiperlocomoción inducida por PCP y anfetamina en ratones y ensayo de CAR en ratas
DE50 es la dosis (mg/kg de peso corporal) a la que 50% de los animales ensayados muestran el efecto.
Inh. significa inhibición; anf. significa anfetamina; *significa que el compuesto se administró por vía oral; n.e. significa 10 no ensayado.
a)Valores de DE50 estimados (n = 3 por dosis; separación de 4 veces entre dosis).
Los compuestos 22, 1, 3, 7, 2, 4, 14, 15, 42, 46, 48, 63 y 73 inhibían la hiperlocomoción inducida por PCP en ratones, el compuesto 2 también era activo contra la hiperlocomoción inducida por d-anfetamina en ratones, y los compuestos 1, 3, 2, 4, 14 y 35 también inhibían la respuesta de evitación condicionada en ratas, atestiguando su
15 posible potencial antipsicótico.
Tabla 5. Datos farmacológico para compuestos según la invención en la inversión de la activación cerebral inducida por memantina en ratones.
Ratones
Comp. nº
L.A.D. (mg/kg, s.c.)
1
>10
2
10
4
≤10
15
≤10
42
5
46
≤10
48
≤10
≤ significa que el compuesto era activo con el nivel de dosis indicado y no se ensayó con dosis menores.
>10 significa que se encontró que los compuestos eran inactivos con 10 mg/kg. Esta dosis se tomó como umbral (no 20 se ensayaron dosis mayores).
La inversión observada en la captación de 2DG inducida por memantina indica que los PAM de mGlu2 pueden tener propiedades de tipo antipsicótico.
E. Ejemplos de composiciones 68
"Principio activo" como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto final de fórmula (I), las sales del mismo farmacéuticamente aceptables, los solvatos y las formas estereoquímicas isómeras del mismo.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son las siguientes:
1. Comprimidos
Principio activo de 5 a 50 mg Fosfato de dicalcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato magnésico 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg
En este ejemplo, el principio activo se puede sustituir por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ilustrados.
2.
Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada 1 ml contiene de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3.
Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando 1,5% en peso de principio activo de la invención en 10% en volumen en propilenglicol en agua.
4.
Pomada
Principio activo de 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina 15 mg Agua hasta 100 mg
En este ejemplo el principio activo se puede sustituir por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ilustrados.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto que tiene la fórmula (I)
    o una forma estereoquímica isómera del mismo, en donde
    A es CH o N;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiIoxi C1-3)(alquiloxi C1-3)]-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno independientemente seleccionados; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3), hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)-(alquiloxi C1-3), trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)-(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1(alquilo C1-3); Het2 y Het2-(alquilo C1-3);
    R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; alcoxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3);
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7, y halógeno; trihalogenoalquilo C1-3; e hidroxialquilo C1-3; o
    R3 es un radical cíclico de fórmula (a)
    en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; alquiloxi C1-3; e hidroxialquilo C1-3; n es 1 ó 2 ; Z se selecciona de CH2 o CR6(OH) en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y
    trifluorometilo; o R5 y R6 juntos forman un radical CH2-CH2; o Z es un radical cíclico de fórmula (b)
    en donde m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que m+p ≥ 2; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; halógeno; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y
    X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alcanodiilo C1-3, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, NH-CH2, CHF, y CF2;
    cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
    cada Het2 es piridilo o pirimidinilo no sustituido; y
    cada Het3 es un radical heterocíclico saturado seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno, fenilo no sustituido, y fenilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2.-El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una forma estereoquímica isómera del mismo, en donde
    A es CH o N;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; cicloalquilo C3-7 no sustituido; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; y Het1-(alquilo C1-3);
    R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno;
    R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de hidroxilo y cicloalquilo C3-7; fenilo no sustituido; Het3; piridilo no sustituido; y piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7 y halógeno;
    R4 es hidrógeno o halógeno;
    X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente; alcanodiilo C1-3; O; CH2O; CH2NH; NHCH2 y NH;
    cada 1Het es piperidinilo, opcionalmente sustituido con 1 o más grupos fenilo no sustituidos;
    cada Het3 es un radical heterocíclico saturado, seleccionado del grupo que consiste en pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, hidroxilo, y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; y
    halógeno se selecciona de fluoro y cloro;
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoquímica isómera del mismo, en el que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halógeno; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes
    halógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7 no sustituido; piperazin-1-ilo; tetrahidro-2H-piran-4-ilo; y
    piridilo sustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, cicloalquilo C3-7 y halógeno; A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; CH2NH; y -NH-; y
    R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro;
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. 4.-El compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoquímica isómera del mismo, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en CH2CF3; etoximetilo; y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro, metilo, y CF3; R3 se selecciona del grupo que consiste en 2-metil-piridin-4-ilo; 2,6-dimetil-piridin-3-ilo; ciclopropilo; 2-ciclopropil
    piridin-4-ilo; 3-fluoropiridin-4-ilo; y piperazin-1-ilo; A es CH; X se selecciona de un enlace covalente; -O-; y -NH-; y R4 se selecciona de hidrógeno; fluoro y cloro;
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  4. 5.-El compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoquímica isómera del mismo, en el que
    A es CH;
    R1 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)-(alquilo C1-3); [(alquiloxi C1-3)-(alquiloxi C1-3)]-(alquilo C1-3); mono-, di- o tri-halogenoalquilo C1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)(alquilo C1-3), hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", mono- o di-(alquilo C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)-(alquiloxi C1-3), trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)-(alquilo C1-3); cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalogenoalquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3); 4-(2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-(alquilo C1-3); Het2 y Het2-(alquilo C1-3);
    R2 se selecciona de ciano; halógeno; mono-, di- o tri-halogenoalquilo C1-3; mono-, di- o tri-halogenoalcoxi C1-3; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 y (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3);
    R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-3 y tri-halogenoalquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi; Het3; piridilo no sustituido; piridilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-3, trihalogenoalquilo C1-3 y hidroxialquilo C1-3; o
    R3 es un radical cíclico de fórmula (a)
    en donde R5 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-3; alquiloxi C1-3 y hidroxialquilo C1-3; n es 1 ó 2; Z se selecciona de CH2 y CR6(OH) en donde R6 es hidrógeno, alquilo C1-3 o trifluorometilo; o R5 y R6 juntos forman un radical CH2-CH2; o Z es un radical cíclico de fórmula (b)
    en donde m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que m + p ≥ 2; R4 se selecciona de hidrógeno; halógeno; y mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3; y X se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alcanodiilo C1-3, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3),
    CH2-O, O-CH2, CHF y CF2;
    en donde
    cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    cada Het2 es piridilo o pirimidinilo no sustituido; y
    cada Het3 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; tetrahidropiranilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, mono-, di- y tri-halogenoalquilo C1-3, fenilo no sustituido y fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
  5. 6.-El compuesto según la reivindicación 1, incluyendo cualquier forma estereoquímica isómera del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    -
    8-cloro-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    3-(ciclopropilmetil)-7-[3-fluoro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    8-cloro-7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    2-cloro-N-ciclopropil-4-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-bencenamina;
    -
    8-cloro-7-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    8-cloro-7-[3-cloro-4-[(2-metil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    7-[4-[(2,6-dimetil-3-piridinil)oxi]-3-fluorofenil]-3-(etoximetil)-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    7-[3-cloro-4-[(2-ciclopropil-4-piridinil)oxi]fenil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    -
    3-(ciclopropilmetil)-7-[4-[(3-fluoro-4-piridinil)oxi]fenil]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y
    -
    7-(3-cloro-4-piperazin-1-ilfenil)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
    y las sales de los mismos y los solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
  6. 7.-Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 8.-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como un medicamento.
  8. 9.-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
  9. 10.-El compuesto según la reivindicación 9, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión, epilepsia, síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia, trastorno de depresión mayor, depresión resistente a tratamiento, depresión bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático, manía bipolar, abuso de sustancias y trastorno mixto de ansiedad y depresión.
  10. 11.-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2, para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno como se cita en la reivindicación 9 ó
  11. 10.
  12. 12.-Un procedimiento para preparar una composición como se define en la reivindicación 7, caracterizado por que se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  13. 13.-Un producto que comprende
    (a)
    un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y
    (b)
    un agonista ortostérico de mGluR2
    como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una afección, en el que es beneficioso el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
ES10721695T 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Active ES2428401T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160064 2009-05-12
EP09160064 2009-05-12
PCT/EP2010/002909 WO2010130423A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2428401T3 true ES2428401T3 (es) 2013-11-07

Family

ID=40901945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10721695T Active ES2428401T3 (es) 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8716480B2 (es)
EP (1) EP2430021B1 (es)
JP (1) JP5707391B2 (es)
KR (1) KR20120039532A (es)
CN (1) CN102439009B (es)
AR (1) AR076860A1 (es)
AU (1) AU2010246608B2 (es)
CA (1) CA2760084C (es)
CL (1) CL2011002839A1 (es)
EA (1) EA020556B1 (es)
ES (1) ES2428401T3 (es)
HK (1) HK1166784A1 (es)
IL (1) IL215911A (es)
MX (1) MX2011011963A (es)
MY (1) MY153913A (es)
NZ (1) NZ595945A (es)
SG (1) SG175931A1 (es)
TW (1) TW201100415A (es)
WO (1) WO2010130423A1 (es)
ZA (1) ZA201107833B (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
US8765767B2 (en) * 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
JO3368B1 (ar) * 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015042243A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
SI3096790T1 (sl) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne aleostrične modulatorje ali ortosterične agoniste metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN104876884B (zh) * 2014-11-24 2018-02-02 上海化工研究院有限公司 一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
CN107108608B (zh) * 2014-12-11 2020-07-21 詹森药业有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
CA3003962A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
WO2017103182A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mglur2/3 pet ligands
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN107383002B (zh) 2016-05-17 2021-07-13 中国科学院上海药物研究所 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
WO2024160694A1 (en) * 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AND [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS NLRP3 INHIBITORS

Family Cites Families (441)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (es) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (es) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (es) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (es) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (es) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
EP0714396B1 (en) 1993-08-19 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives
US5677310A (en) 1993-08-19 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
WO1995024393A1 (en) 1994-03-10 1995-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
EP0826671B1 (en) 1995-04-27 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Heterocyclic amide compounds and medicinal use of the same
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
BR9610579A (pt) 1995-09-15 1999-07-06 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1H)-ona como antagonistas da serotonina
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CN1228087A (zh) 1996-08-14 1999-09-08 曾尼卡有限公司 取代的嘧啶衍生物和它们的药物用途
AU4270297A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
WO1998024780A2 (en) 1996-12-05 1998-06-11 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use
CA2278056C (en) 1997-01-24 2006-12-12 Norsk Hydro Asa Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE69804273T2 (de) 1997-07-18 2002-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate
EP1000015A1 (en) 1997-07-18 2000-05-17 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
CZ299873B6 (cs) 1997-07-31 2008-12-17 Celgene Corporation Derivát hydroxamové kyseliny a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO1999016755A1 (en) 1997-09-26 1999-04-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1029851B1 (en) 1997-10-14 2005-04-20 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
WO1999031066A1 (en) 1997-12-18 1999-06-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
HUP0101099A3 (en) 1997-12-19 2002-09-30 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ATE236118T1 (de) 1998-01-28 2003-04-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluorhaltige aminosäurederivate
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
KR100372981B1 (ko) 1998-03-17 2003-02-25 화이자 프로덕츠 인크. 비시클로[2.2.1]헵탄 및 관련 화합물
BR9909487A (pt) 1998-04-08 2000-12-12 Novartis Ag Herbicidas de n-piridonila
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
DK1110943T3 (da) 1998-08-31 2004-10-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorbicyclo[3.1.0]hexanderivater
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
ID28959A (id) 1998-12-04 2001-07-19 Bristol Myers Squibb Co Turunan-turunan 3-tersubstitusi-4-arilkinolin-2-on sebagai modulator saluran kalium
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2000073283A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
US6355653B1 (en) * 1999-09-06 2002-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino-triazolopyridine derivatives
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
TR200201026T2 (tr) 1999-10-15 2002-08-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepin türevleri
IL148816A0 (en) 1999-10-15 2002-09-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
BR0014843A (pt) 1999-10-19 2002-06-11 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar ou prevenir o câncer em um mamìfero, uma doença em que a angiogênese está implicada, a vascularização retinal, a retinipatia diabética, a degeneração macular relacionada com a idade, doença inflamatória, uma doença ou condição dependente de tirosina quinase e, patologias relacionadas com o osso, processo para fabricar uma composição farmacêutica, e, método para reduzir ou impedir o dano de tecido que segue um evento isquêmico
AU1071301A (en) 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
CA2398388A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Koji Kato Novel piperidine compound and pharmaceutical thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
WO2001056990A2 (en) 2000-02-03 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pyridine derivates as potentiators of glutamate receptors
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
AU2001252609A1 (en) 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
EP1280760B1 (en) 2000-05-11 2004-04-28 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
AU2000258650A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Eli Lilly And Co 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
PT1300396E (pt) 2000-06-12 2009-04-20 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de 1,2-di-hidropiridina, processos para a sua preparação e sua utilização
CA2413747A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
EP1295865A4 (en) 2000-06-28 2005-06-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd NEW DICARBOXYLENE DERIVATIVES
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002069057A (ja) 2000-07-07 2002-03-08 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
WO2002014282A1 (fr) 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
EP1317442B1 (en) 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
ES2309095T3 (es) 2000-10-02 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de los receptores metabotropicos de glutamato.
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
US20030165873A1 (en) 2001-03-02 2003-09-04 Come Jon H. Three hybrid assay system
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) * 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
IL158021A0 (en) 2001-04-12 2004-03-28 Hoffmann La Roche DIHYDRO-BENZO [b] [1,4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONIST I
NZ528315A (en) 2001-04-12 2005-04-29 F Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
EP1392309B1 (en) 2001-05-14 2007-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP2004532250A (ja) 2001-05-30 2004-10-21 アルテオン インコーポレイテッド 線維性疾患又は他の適応症の治療方法
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
WO2003029209A2 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
IL162270A0 (en) 2001-12-14 2005-11-20 Novo Nordisk As Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase
AU2002351412B2 (en) 2001-12-21 2010-05-20 Exelixis Patent Company Llc Modulators of LXR
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003061698A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
AU2003211931A1 (en) 2002-02-13 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP4164031B2 (ja) 2002-02-14 2008-10-08 ファルマシア コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04008822A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monociclicas.
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
DE60318198T2 (de) 2002-05-02 2008-12-04 Merck & Co., Inc. Tyrosinkinase-hemmer
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2003099808A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
KR101052433B1 (ko) 2002-06-13 2011-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 자이라제 및/또는 토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 이를 포함하는 세균 감염 치료용 약제학적 조성물
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004018386A2 (en) 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2006502152A (ja) 2002-08-28 2006-01-19 インターミューン インコーポレイテッド 線維性疾患治療用の併用療法
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2003270166A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Novartis Ag Mglu receptors antagonists for treating disorders associated with mglu receptors including addiction and depression
WO2004024936A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3
US7273861B2 (en) 2002-09-19 2007-09-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7105510B2 (en) 2002-09-19 2006-09-12 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004038033A1 (ja) 2002-10-23 2004-05-06 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 脱フルクトシル化方法
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
BR0315897A (pt) 2002-11-01 2008-05-13 Abbott Lab agentes antiinfecciosos
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
WO2004048365A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Chiron Corporation 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
AU2003289386A1 (en) 2002-12-18 2004-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Jnk inhibitors
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
ATE374766T1 (de) 2003-01-14 2007-10-15 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des metabolismus zur vorbeugung und behandlung von metabolismus-bedingten krankheiten wie diabetes oder hyperglykämie
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
DE602004015415D1 (de) 2003-02-04 2008-09-11 Hoffmann La Roche Malonamidderivate als gamma-secretaseinhibitoren
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
CA2517146A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
KR20060023529A (ko) 2003-05-14 2006-03-14 토레이파인스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 화합물 및 아밀로이드 베타를 변조하는데 있어서 그의 용도
EP1624900A4 (en) 2003-05-20 2007-05-02 Univ California METHOD OF BINDING AGENTS AT BETA AMYLOID PLAQUE
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
MXPA06000514A (es) 2003-07-14 2006-06-20 Decode Genetics Ehf Metodos de diagnostico y tratamiento del asma y otras enfermedades respiratorias basandose en la asociacion de haplotipos.
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
JP4783731B2 (ja) 2003-08-29 2011-09-28 ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド ピリミドチオフェン化合物
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
CA2556263A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005219791B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
CA2562827A1 (en) 2004-04-12 2005-10-27 Sankyo Company Limited Thienopyridine derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
JP2008508288A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤
CN1993335A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 默克公司 代谢型谷氨酸受体的二氢茚酮增效剂
EP1778685B1 (de) 2004-08-02 2008-03-26 Schwarz Pharma Ag Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
WO2006024970A1 (en) 2004-08-11 2006-03-09 Koninklijke Philips Electronics, N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
JP2008509985A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー 炎症治療用の新規トリアゾロピリジン化合物
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CN101048157A (zh) 2004-10-25 2007-10-03 默克公司 代谢型谷氨酸受体的杂环二氢茚酮增强剂
CN101061106B (zh) 2004-11-22 2010-09-29 伊莱利利公司 谷氨酸受体增效剂
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1833800A1 (en) 2004-12-27 2007-09-19 AstraZeneca AB Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006216917A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE460417T1 (de) 2005-03-23 2010-03-15 Hoffmann La Roche Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2- antagonsten
AU2006234627C1 (en) 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
WO2007021309A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
ES2328630T3 (es) 2005-09-17 2009-11-16 Novartis Ag Derivados de 5-amino-4-hydroxi-7-(imidazo (1,2-a>)piridin-6- ilmetil-8-metil-nonamida y compuestos relacionados como inhibidores de la renina para el tratamiento de la hipertension.
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
PL1971601T3 (pl) 2005-11-15 2010-03-31 Array Biopharma Inc Pochodne N4-fenylo-chinazolino-4-aminy i związki pokrewne jako inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych ErbB typu I do leczenia chorób cechujących się nadmierną proliferacją komórek
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
ES2384400T3 (es) 2006-06-19 2012-07-04 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ES2377821T3 (es) * 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
US7994190B2 (en) 2006-11-01 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
JP2010518104A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アザ−イソインドロンおよび代謝型グルタミン酸レセプター増強剤−６１３としてのそれらの使用
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA200970837A1 (ru) 2007-03-07 2010-04-30 Янссен Фармацевтика Н.В. ЗАМЕЩЁННЫЕ ФЕНОКСИТИАЗОЛИДИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ α-РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНА
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
TW200902506A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators
SI2132188T1 (sl) 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
AU2008226649B2 (en) 2007-03-09 2013-08-01 Sanofi Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
NZ581127A (en) 2007-05-25 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
AU2009246629A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
JP2011520890A (ja) 2008-05-15 2011-07-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキサゾロベンゾイミダゾール誘導体
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
CA2738849C (en) 2008-10-16 2016-06-28 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5690277B2 (ja) 2008-11-28 2015-03-25 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
NZ596078A (en) 2009-05-12 2013-06-28 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
EP2542083B1 (en) 2010-03-04 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
CA2795218A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Helen Blade Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
CA2814998C (en) 2010-11-08 2019-10-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP2430021A1 (en) 2012-03-21
MX2011011963A (es) 2012-03-14
CA2760084C (en) 2017-09-05
JP5707391B2 (ja) 2015-04-30
AU2010246608A1 (en) 2011-11-17
JP2012526736A (ja) 2012-11-01
ZA201107833B (en) 2013-02-27
AR076860A1 (es) 2011-07-13
EP2430021B1 (en) 2013-08-28
US20140200208A1 (en) 2014-07-17
WO2010130423A1 (en) 2010-11-18
US9085577B2 (en) 2015-07-21
SG175931A1 (en) 2011-12-29
HK1166784A1 (en) 2012-11-09
EA020556B1 (ru) 2014-12-30
US8716480B2 (en) 2014-05-06
US20120184528A1 (en) 2012-07-19
NZ595945A (en) 2013-03-28
CN102439009B (zh) 2014-11-12
TW201100415A (en) 2011-01-01
KR20120039532A (ko) 2012-04-25
CA2760084A1 (en) 2010-11-18
IL215911A (en) 2015-02-26
AU2010246608B2 (en) 2012-10-11
EA201190302A1 (ru) 2012-06-29
MY153913A (en) 2015-04-15
CL2011002839A1 (es) 2012-04-09
IL215911A0 (en) 2012-01-31
CN102439009A (zh) 2012-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2428401T3 (es) Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2409006T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
ES2552455T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2552879T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2440001T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
ES2536433T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
TWI378101B (en) Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
ES2707525T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
ES2733502T3 (es) Compuestos de imidazopiridazina
ES2702192T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
WO2016016380A1 (en) 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-α]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP2022513851A (ja) 抗菌剤としてのイミダゾピラジン誘導体
KR20220070229A (ko) 아자-퀴놀린 화합물 및 그의 용도
JP2021500380A (ja) Ｐ２ｘ３阻害剤としての新規なピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体
ES2775674T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida
TW202410897A (zh) 聯芳醚脲化合物
TW202417456A (zh) 雜環化合物
BR112016004412B1 (pt) Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2, composição farmacêutica e produto que os compreende