EA020556B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 Download PDF

Info

Publication number
EA020556B1
EA020556B1 EA201190302A EA201190302A EA020556B1 EA 020556 B1 EA020556 B1 EA 020556B1 EA 201190302 A EA201190302 A EA 201190302A EA 201190302 A EA201190302 A EA 201190302A EA 020556 B1 EA020556 B1 EA 020556B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
mmol
compound
triazolo
disorders
Prior art date
Application number
EA201190302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190302A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Ана Изабель Де Лукас Оливарес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалс, Инк.
Аддекс Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалс, Инк., Аддекс Фарма С.А. filed Critical Янссен Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201190302A1 publication Critical patent/EA201190302A1/ru
Publication of EA020556B1 publication Critical patent/EA020556B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина формулы (I),где все радикалы такие, как они определены в формуле изобретения. Соединения по изобретению являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получением таких соединений и композиции, и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным триазоло[4,3-а]пиридина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 (тО1иК2) и которые являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2-подтип метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций, к применению таких соединений и фармацевтических композиций для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен тО1иК2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является главным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат находится в центре нескольких различных неврологических и психиатрических заболеваний, где существует дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных глутаматных рецепторов (ίΟΙυΚδ) и ИМПАД-метил-П-аспартат)-, АМРА(альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота)- и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю передачу возбуждения.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иР8). которые играют в большей степени модуляторную роль, которая вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности.
Глутамат активирует тО1иК посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим участком связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации О-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
Подтип тО1иК2 отрицательно связан с аденилатциклазой через активацию Οαί-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС) тО1иК2-рецепторы присутствуют в основном в коре головного мозга, таламических областях, добавочной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-скорлупе и прилежащем ядре.
Активация тО1иК2, как было показано в клинических испытаниях, является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, активация тО1иК2 в различных животных моделях, как было показано, является эффективной, представляя таким образом потенциально новый терапевтический подход для лечения шизофрения, эпилепсии, лекарственной аддикции/зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тО1иК, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют несколько членов данного семейства, поскольку они являются структурными аналогами глутамата.
Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на тО1иК, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор посредством связывания с участком, отличным от высококонсервативного ортостерического участка связывания.
Положительные аллостерические модуляторы тО1иК появились недавно в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих данную привлекательную альтернативу. Различные соединения были описаны как положительные аллостерические модуляторы тО1иК2. Ни одно из конкретно раскрытых в данном описании изобретения соединений не связано структурно с соединениями, раскрытыми в данной области техники.
Было показано, что такие соединения сами по себе не активируют рецептор. Скорее, они позволяют рецептору вызывать максимальный ответ на такую концентрацию глутамата, которая индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ ясно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тО1иК2 происходит не на ортостерическом участке, а на аллостерическом участке, расположенном в пределах седьмой трансмембранной области рецептора.
Данные на животных показывают, что положительные аллостерические модуляторы тО1иК2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, сходные с эффектами, полученными с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы тО1иК2, как было показано, являются активными в моделях тревоги, представляющих собой реакцию вздрагивания, усиленную испугом, и стресс-индуцированную гипертермию. Кроме того, как было показано, такие соединения являются активными в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамининдуцированного нарушения предимпульсного ингибирования акустической реакции вздрагивания в моделях шизофрении.
- 1 020556
Недавние исследования на животных также свидетельствуют о том, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропного глутаматного рецептора подтипа 2 бифенилинданон (ΒΙΝΑ) блокирует галлюциногенную лекарственную модель психоза, поддерживая стратегию нацеливания на тО1иК2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении.
Положительные аллостерические модуляторы способствуют потенцированию глутаматного ответа, а также, как было показано, потенцируют ответ на ортостерические агонисты тО1иК2, такие как ΕΥ379268 ((1§,2К,5К,6К)-2-амино-4-оксабицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота) или ЭСС-1У ((1К,2К)-3-[(18)-1-амино-2-гидрокси-2-оксоэтил]циклопропан-1,2-дикарбоновая кислота). Эти данные свидетельствуют в пользу еще одного нового терапевтического подхода к лечению вышеупомянутых неврологических и психиатрических заболеваний, вовлекающих тС1иК2, который заключается в применении комбинации положительного аллостерического модулятора тС1иК2 вместе с ортостерическим агонистом тС1иК2.
Производные триазолопиридина по настоящему изобретению представляют собой ЦНС-активные, сильнодействующие соединения, обеспечивающие альтернативные положительные аллостерические модуляторы тС1иК2 с улучшенной растворимостью и солеобразующими свойствами.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим активностью модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2, имеющим формулу (I)
или их стереохимически изомерным формам, где
А представляет собой СН или Ν;
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; незамещенного С3-7циклоалкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин)метила и Не!1С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С3-7циклоалкила и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7 циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила и С3-7 циклоалкила; незамещенного фенила; Не!3; незамещенного пиридила и пиридила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, С3-7 циклоалкила и галогено;
К4 представляет собой водород или галогено;
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О, СН2О, ί'Ή2ΝΗ. ΝΗΟΗ2 и
ΝΗ;
каждый Не!1 представляет собой пиперидинил, возможно замещенный незамещенным фенилом; каждый Не!3 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила; пиперидинила; пиперазинила; тетрагидропиранила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, галогено, гидроксила и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; и галогено выбран из фторо и хлоро;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; (С3-7циклоалкил)-С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из группы, состоящей из незамещенного С3-7циклоалкила; пиперазин-1-ила; тетрагидро2Н-пиран-4-ила; и пиридила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси; С3-7циклоалкила и галогено;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О-; СН2Ж и -Ж-; и
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимиче- 2 020556 ски изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из СН2СР3; этоксиметила и циклопропилметила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из 2-метил-пиридин-4-ила; 2,6-диметил-пиридин-3-ила; циклопропила; 2-циклопропил-пиридин-4-ила; 3-фторпиридин-4-ила и пиперазин-1-ила;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О- и -ΝΗ-; и
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
А представляет собой СН;
К1 выбран из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; моно-, ди- или тригалоген-С1-3алкила; незамещенного С3-7 циклоалкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[Г|[1,4]оксазепин)метила и Не11С1-3 алкила;
К2 выбран из галогено; моно-, ди- или тригалогенС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
К3 выбран из водорода; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксила; незамещенного фенила; Не!3 или пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила;
К4 выбран из водорода и галогено; и
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О, ΝΗ и О-СН2;
где каждый Не!1 представляет собой пиперидинил, возможно замещенный 1 незамещенным фенилом; и каждый Не!3 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила; пиперазинила; тетрагидропиранила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, моно-, ди- и тригалогенС1-3алкила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Также предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), включая любую стереохимически изомерную форму, где соединение выбрано из группы, состоящей из
8-хлор-7-[3-фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридина;
-(циклопропилметил)-7-[3 -фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а]пиридина;
8-хлор-7-[4-[(2,6-диметил-3-пиридинил)окси]-3 -фторфенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
2-хлор^-циклопропил-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7ил]бензоламина;
8-хлор-7-[4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-3-фтор-фенил]-3-(циклопропил-метил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридина;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]фенил]-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридина;
7-[4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] -3 -фторфенил] -3 -(этоксиметил)-8-метил-1,2,4-триазоло [4,3а]пиридина;
7-[3-хлор-4-[(2-циклопропил-4-пиридинил)окси]фенил]-3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(3 -фтор-4-пиридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридина и
7-(3 -хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридина;
или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии. Предпочтительно расстройство центральной нервной системы выбрано из
- 3 020556 тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии, эпилепсии, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, депрессии, устойчивой к лечению, биполярной депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Изобретение также относится к применению соединения по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом шС1иК2 в лечении или предупреждении любого указанного выше расстройства.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, отличающемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель равномерно смешан с терапевтически эффективным количеством соединения по изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической комбинации, содержащей (а) соединение по изобретению и (б) ортостерический агонист шС1иК2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния, при котором полезен нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов шС1иК2.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению.
Названия соединений по настоящему изобретению были составлены в соответствии с правилами номенклатуры, принятыми Химической реферативной службой (1Нс Сйеш1са1 ЛЬ51гас15 §ету1се (СА§)), с использованием программного обеспечения Айуаисей Сйешюа1 Оеуе1ортеп1. 1пс. (АСЭ/Ште продукт ует8юи 10.01; Вш1й 15494, 1 декабря 2006 г.). В случае таутомерных форм было составлено название изображенной таутомерной формы данной структуры. Однако следует понимать, что другая, неизображенная таутомерная форма также включена в объем настоящего изобретения.
Определения
Термин галоген или галогено, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, относится к фторо, хлоро, бромо или йодо, причем фторо или хлоро являются предпочтительными.
Термин Сцзалкил или С^алкил, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, если не указано иное, относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему, если не указано иное, от 1 до 3 или от 1 до 6 атомов углерода, который присоединен к остальной молекуле простой связью, такому как метил, этил, пропил, бутил, 1-пентил, 1метилэтил, 1,1-диметилэтил, 2-метилпропил, 3-метилбутил и 1-гексил.
Термин Сщалкандиил, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, если не указано иное, относится к двухвалентному прямоцепочечному насыщенному углеводородному радикалу, имеющему от 1 до 3 атомов углерода, такому как, например, метилен; 1,2-этандиил; 1,3пропандиил; и его разветвленные изомеры.
Термин С3-7циклоалкил, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, если не указано иное, является обобщенным обозначением циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Термин С3-7циклоалкилС1-3алкил, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, связанных посредством насыщенного углеводородного радикала с прямой цепью, имеющего от 1 до 3 атомов углерода, такой как циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и тому подобное.
Термин моно-, ди- или тригалогенСщалкил, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1, 2 или 3 атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1-дифторэтил;
3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил, 2,2,2трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1-дифторэтил.
Термин С1-3алкил, замещенный одним или более независимо выбранными заместителями галогено, используемый в данном описании отдельно или как часть другой группы, означает алкильную группу, как она определена выше, замещенную 1,2,3 или более атомами галогена, такую как фторметил; дифторметил; трифторметил; 2,2,2-трифторэтил; 1,1-дифторэтил; 3,3,3-трифторпропил. Предпочтительными примерами этих групп являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 1,1дифторэтил.
Всякий раз, когда в настоящем изобретении используется термин замещенный, он означает, если иное не указано или не ясно из контекста, что один или более атомов водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно от 1 до 2 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом
- 4 020556 водорода, на атоме или радикале, указанном в выражении с использованием слова замещенный, заменены выбранными из указанной группы, при условии, что не превышена нормальная валентность и что замещение приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси с полезной степенью чистоты и изготовление в виде препарата терапевтического агента.
Заместители, подпадающие под термины Не!1 или Не!3, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или гетероатом подходящим образом, если не указано иное. Так, например, когда заместитель Не!1 представляет собой морфолинил, тогда он может представлять собой 2-морфолинил, 3-морфолинил или 4-морфолинил. Предпочтительными заместителями Не!1 и Не!3 являются заместители, связанные с остальной частью молекулы через атом азота.
Когда X определен как СН2-О, СН2-ПН или НЫ-СН2, связи следует читать от К3 к фенильному или пиридинильному кольцу, так что, когда X определен как СН2-ЫН, следует понимать, что метилен связан с К3, а ΝΉ связан с фенильным или пиридинильным кольцом.
Очевидно, что некоторые соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и их сольваты могут содержать один или более чем один центр хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин стереоизомерные формы при использовании здесь выше означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.
Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что указанная форма, по существу, не содержит, т.е. ассоциирована менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем 10%, еще более предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I), например, указано как (К), это означает, что это соединение, по существу, не содержит (§)-изомер.
Согласно правилам номенклатуры СЛ§, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор К или δ присваивается (на основании правила последовательности Кана-Инголда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают, используя относительные дескрипторы [К*,К*] или [К+,δ*], где К* всегда указывается как центр отсчета и [К*,К*] указывает центры с такой же хиральностью и ρ*,δ*] указывает центры с другой хиральностью. Например, если в соединении хиральный центр с наименьшим номером имеет δ-конфигурацию, а второй центр имеет К-конфигурацию, стереодескриптор будет указан как δ-ρ*,δ*].
Предпочтительные аспекты соединений по данному изобретению изложены ниже.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из этоксиметила; СН2СР3; незамещенного циклобутила; циклопропилметила; циклопропилэтила; 4-фенил-пиперидинилметила и 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[Г|[1,4]оксазепин)метила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила, циклопропила и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; пропан-2-ила; циклопропила; циклогексила, замещенного гидроксилом; циклогексила, замещенного гидроксилом и циклопропилом; незамещенного фенила; пирролидинила, замещенного 1 или 2 радикалами фторо; незамещенного тетрагидропиранила; незамещенного морфолинила; незамещенного пиперидинила; пиперидинила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, гидроксила и СР3; пиперазинила; пиперазинила, замещенного 1 радикалом метил; пиридила, замещенного 1 заместителем, выбранным из фторо, этила, циклопропила и метокси; и пиридила, замещенного 1 или 2 радикалами метил;
К4 выбран из водорода, фторо или хлоро; и
X выбран из ковалентной связи; СН2; -О-; СН2О; СН2ПН или ΝΉ; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) и его стереохимически изомерным формам, где
А представляет собой СН или Ν;
К1 выбран из группы, состоящей из СН2СР3; этоксиметила; циклобутила; циклопропилметила; циклопропилэтила; 4-фенилпиперидинилметила и 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[1][1,4]оксазепин)метила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила, циклопропила и СР3;
- 5 020556
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; пропан-2-ила; циклопропила; 4-гидроксициклогексила; 4-гидрокси-4-циклопропил-циклогексила; фенила; 3,3-дифторпирролидин-1-ила; пиперидин-1-ила; 4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ила; пиперазинила; 4-метилпиперазинила; тетрагидро-2Нпиран-4-ила; морфолин-4-ила; 4-трифторметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиридин-4-ила; 2-этилпиридин-4-ила; 2-циклопропил-пиридин-4-ила; 2-метил-пиридин-5-ила; 2-метокси-пиридин-5-ила; 3фтор-пиридин-4-ила; 2,6-диметил-пиридин-4-ила и 2,6-диметил-пиридин-3-ила;
и К4 и X такие, как определено выше; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
А представляет собой СН или Ν;
К1 выбран из группы, состоящей из СН2СР3; этоксиметила; циклопропилметила и циклопропилэтила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила, циклопропила и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из пропан-2-ила; циклопропила; 4-гидрокси-4-циклопропилциклогексила; 3,3-дифторпирролидин-1-ила; пиперидин-1-ила; 4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ила; пиперазинила; 4-метилпиперазинила; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила; морфолин-4-ила; 2-метил-пиридин-4ила; 2-этил-пиридин-4-ила; 2-циклопропил-пиридин-4-ила; 2-метил-пиридин-5-ила; 2-метокси-пиридин5-ила; 3-фтор-пиридин-4-ила; 2,6-диметил-пиридин-4-ила и 2,6-диметил-пиридин-3-ила;
и К4 и X такие, как определено выше; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из СН2СР3; этоксиметила и циклопропилметила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из 2-метил-пиридин-4-ила; 2,6-диметил-пиридин-3-ила; циклопропила; 2-этил-пиридин-4-ила; 2-метокси-пиридин-5-ила; 2-циклопропил-пиридин-4-ила; 3-фторпиридин4-ила; тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и пиперазин-1-ила;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О-; ΟΗ2ΝΗ и -ΝΗ-; и
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из группы, состоящей из незамещенного С3-7циклоалкила; пиперазин-1-ила; и пиридила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3 алкила, С3-7циклоалкила и галогено;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О- и -ΝΗ-;
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереоизомерным формам, где
А представляет собой СН;
К1 выбран из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; моно-, ди- или тригалоген-С1-3алкила; незамещенного С3-7 циклоалкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[£][1,4]оксазепин)метила и Нс1,С|-3 алкила;
К2 выбран из галогено; моно-, ди- или тригалогенС1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
К3 выбран из водорода; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксила; незамещенного фенила; Не!3; незамещенного пиридила; пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила;
К4 выбран из водорода или галогено; и
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О, ΝΗ и СН2-О;
где каждый Не!1 представляет собой пиперидинил, возможно замещенный незамещенным фенилом;
и каждый Не!3 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила; пиперазинила; тетрагидропиранила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6
- 6 020556 алкила, моно-, ди- и тригалогенС1-3алкила;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из моно-, ди- и тригалогенС1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; (С3-7 циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[Г][1,4]оксазепин)метила и НеГ1С1-3алкила;
К2 выбран из галогено и тригалогенС1-3алкила;
К3 выбран из водорода; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями гидроксила;
незамещенного фенила; НеГ3; незамещенного пиридила и пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила;
К4 представляет собой водород или галогено;
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О и ΝΗ; и А, НеГ1 и НеГ3 такие, как определено выше; или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из метила; этила; пропила; н-бутила; 2-метилпропила; трет-бутила; трифторметила; СР2СН3; СН2СР3; незамещенного циклопропила; незамещенного циклобутила; циклопропилметила; циклобутилметила; 1-пиперидинилметила; 4-фенил-пиперидинилметила и 4-(2.3.4.5-тетрагидро-бензо|Г]|1.4] оксазепин)метила;
К2 выбран из фторо, хлоро и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; незамещенного циклогексила; циклогексила, замещенного гидроксилом; незамещенного фенила; незамещенного тетрагидропиранила; незамещенного морфолинила; незамещенного пиперидинила; пиперидинила, замещенного СР3, и пиридила, замещенного 1 или 2 радикалами метил;
К4 выбран из водорода, фторо и хлоро;
X выбран из ковалентной связи, СН2, -О- и ΝΉ;
и А такой, как определено выше;
или их фармацевтически приемлемым солям.
В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I) или их стереохимически изомерным формам, где
К1 выбран из СН2СР3; циклобутила; циклопропилметила; 4-фенилпиперидинилметила и 4-(2,3,4,5тетрагидро-бензо [Г][1,4] оксазепин)метила;
К2 представляет собой хлор или СР3; и
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; 4-гидрокси-циклогексила; фенила; тетрагидропиран-4-ила; морфолин-4-ила; 4-трифторметил-пиперидин-1-ила; 2-метил-пиридин-4-ила и 2,6-диметил-пиридин-3 -ила;
и А, X и К4 такие, как определено выше; или их фармацевтически приемлемым солям.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям в соответствии с любыми другими воплощениями, где К3 представляет собой циклопропил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям в соответствии с любыми другими воплощениями, где К3 представляет собой пиридил, замещенный 1 заместителем, выбранным из фтора, этила, циклопропила и метокси.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям в соответствии с любыми другими воплощениями, где К3 представляет собой пиридил, замещенный 1 или 2 радикалами метил.
В другом воплощении изобретение относится к соединениям в соответствии с любыми другими воплощениями, где К3 представляет собой пиперазинил.
В частности, изобретение относится к соединению общей формулы (1а) или соединению общей формулы (1Ь), где А представляет собой СН или Ν, соответственно, и остальные переменные такие, как определено выше
- 7 020556
В частности, изобретение относится к соединению общей формулы (I), или соединению общей формулы ^а) или (1Ь), как определено выше, где К4 присоединен по положению 3 фенильного или пиридинильного кольца, обозначенным ниже как (I'), (1а') или (1Ь') соответственно
Конкретные предпочтительные соединения могут быть выбраны из следующей группы: 8-хлор-7-(4-феноксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7 -(4-феноксифенил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин; 8-хлор-3-циклобутил-7-(4-феноксифенил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[4-(4-морфолинил)фенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин; 8-хлор-3-(циклопропилметил)-7-[4-[[4-(трифторметил)-1-пиперидинил]метил]фенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[4-(4-морфолинилметил)фенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин; транс-4-[[2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил]амино]циклогексанол;
цис-4-[[2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] фенил]амино] циклогексанол;
Ы-[2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил]тетрагидро2Н-пиран-4-амин;
8-хлор-7-[3-фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин;
8-хлор-7-[4-[(2,6-диметил-3-пиридинил)окси]-3 -фторфенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[3 -хлор-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси] фенил] -3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
3- (циклопропилметил)-7-[3-фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]фенил]-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3 -а] пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] -3 -фторфенил] -8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а]пиридин;
Ы-[2-хлор-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло-[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил] тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
7-[3-хлор-4-(4-морфолинил)фенил]-3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин;
транс-4-[[2-хлор-4-[3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] фенил] амино] циклогексанол;
цис-4-[2-хлор-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенокси] циклогексанол;
транс-4-[2-хлор-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил] фенокси]циклогексанол;
7- [3-хлор-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси]фенил]-3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло [4,3-а]пиридин;
4- [8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] -Ы-циклопропил-2-фторбензоламин;
2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] -Ν-циклопропилбензоламин;
цис-4-[2-хлор-4-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенокси]циклогексанол;
транс-4-[2-хлор-4-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенокси]циклогексанол;
8- хлор-7-фенил-3-[(4-фенил-1 -пиперидинил)метил] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин; 4-[(8-хлор-7-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин; транс-4-[[2-хлор-4-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил]амино] циклогексанол;
^[2-хлор-4-[8-хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил]тетрагидро- 8 020556
2Н-пиран-4-амин;
2- хлор-№циклоироиил-4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7ил] бензоламин;
8-хлор-7-[4-(2,6-диметил-ииридин-3 -илокси)-3 -фтор-фенил] -3 -(циклоироиил-метил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин;
8-хлор-7-[4-(2-метил-ииридин-4-илокси)-3 -фтор-фенил] -3 -(циклоироиил-метил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
М-циклоироиил-4-[3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин-7-ил] -2фтор-бензоламин;
8-хлор-7-[4-[(2,6-диметил-3 -ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -3 -(этоксиметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
8-хлор-7-[3 -хлор-4-[(2,6-диметил-3 -ииридинил)окси] фенил] -3 -(циклоироиилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
-(этоксиметил)-7-[3 -фтор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин;
7- [4-[(2,6-диметил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -3 -(этоксиметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3 -а] ииридин;
3- (циклоироиилметил)-7-[4-[(2,6-диметил-4-ииридинил)окси]-3 -фторфенил]-8-(трифторметил)1.2.4- триазоло [4,3-а]ииридин;
8- хлор-7-[4-[(2,6-диметил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -3 -(этоксиметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] ииридин;
8-хлор-3 -(2-циклоироиилэтил)-7-[3 -фтор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси] фенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
7- [4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]-3-фторфенил]-3-(этоксиметил)-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3-а] ииридин;
8- хлор-3 -(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -1,2,4-триазоло [4,3 -а] ииридин;
7-[4-[(2,6-диметил-3 -ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -3 -(этоксиметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3 -а] ииридин;
7- [3 -хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси] фенил] -3 -(этоксиметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин;
-(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -8-(трифторметил)1.2.4- триазоло[4,3-а]ииридин;
цис-4-[[2-хлор-4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7-ил]фенил] амино] -1 -циклоироиил-циклогексанол;
8- хлор-3 -(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-этил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
4- [3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин-7-ил] -2-фтор-Ы-( 1 -метилэтил)бензоламин;
4-[8-хлор-3-(циклоироиилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7-ил]-2-фтор-Н-(1-метилэтил)бензоламин;
2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклоироиилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин-7-ил] -Ν-( 1 -метилэтил)бензоламин;
2-хлор-4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7-ил]-№(1-метилэтил)бензоламин;
7-[3-хлор-4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]фенил]-3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
7- [3-хлор-4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
8- хлор-7-[3-хлор-4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин;
7-[3 -хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси] фенил] -3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3 -а] ииридин;
-(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-этил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3 -а] ииридин;
Ν-[4-[3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин-7 -ил] фенил] -6-метокси-3 -ииридинметанамин;
№[4-[8-хлор-3-(циклоироиилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7-ил]фенил]-6-метокси-3-иири- 9 020556 динметанамин;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] -3 -фторфенил] -8-метил-1,2,4-триазоло [4,3 -а] пиридин;
7- [3 -хлор-4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] фенил] -3 -(циклопропилметил)-8-метил-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8- циклопропил-3 -(циклопропилметил)-7-[4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] -3 -фторфенил]-1,2,4триазоло [4,3-а]пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(3 -фтор-4-пиридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(3,3-дифтор-1 -пирролидинил)метил] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а]пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[4-[(3,3-дифтор-1 -пирролидинил)метил] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиридин НС1;
7- [3 -хлор-4-[(2,6-диметил-3 -пиридинил)окси] фенил] -3 -(этоксиметил)-8-метил-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин;
5-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] -Ν-( 1 -метилэтил)-2-пиридинамин;
8- хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридинил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридинил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин;
8-хлор-3 -(циклопропилметил)-7-[6-(1 -пиперидинил)-3 -пиридинил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[6-( 1 -пиперидинил)-3 -пиридинил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиридин;
7-[3 -хлор-4-(морфолин-4-илметил)фенил] -3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиридин;
-{2-хлор-4-[3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] бензил}4-метилпиперидин-4-ол;
7-(3 -хлор-4-пиперазин-1-илфенил)-3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридин;
^{2-хлор-4-[3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-7-ил] бензил} тетрагидро-2Н-пиран-4-амин;
7-{3 -хлор-4-[(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)метил] фенил} -3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин;
7-[3 -хлор-4-(пиперазин-1 -илметил)фенил] -3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиридин;
2-фтор-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]А-[(6-метоксипиридин-3 -ил)метил] анилин;
2- фтор-4-[3-(циклопропилметил)-8-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]А-[(6-метилпиридин-3 -ил)метил]анилин;
-циклопропилметил-7-[3 -фтор-4-(6-метокси-пиридин-3 -илметокси)фенил] -8-трифторметил[1,2,4] триазоло [4,3-а]пиридин;
-циклопропилметил-7-[3 -фтор-4-(6-метокси-пиридин-3 -илметокси)фенил] -8-трифторметил[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин и
7- (3 -хлор-4-(4'-метил)пиперазин-1-илфенил)-3 -(циклопропилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3 -а] пиридин;
и их стереоизомерных форм и солей присоединения кислоты.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбрано из следующей группы:
8- хлор-7-[3-фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин;
-(циклопропилметил)-7-[3 -фтор-4-[(2-метил-4-пиридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[4-[(2,6-диметил-3-пиридинил)окси]-3 -фторфенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
3- (циклопропилметил)-7-[4-[(2,6-диметил-3-пиридинил)окси]-3 -фторфенил]-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[4-(2,6-диметил-пиридин-3 -илокси)-3 -фтор-фенил] -3 -(циклопропил-метил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин;
8-хлор-7-[4-(2-метил-пиридин-4-илокси)-3-фтор-фенил]-3-(циклопропил-метил)-1,2,4-триазоло[4,3-а] пиридин;
^[2-хлор-4-[8-хлор-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-7-ил]фенил]тетрагидро- 10 020556
2Н-пиран-4-амин;
2-хлор-М-циклоироиил-4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7ил] бензоламин;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
7- [4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]-3-фторфенил]-3-(этоксиметил)-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3-а] ииридин;
-(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил] -8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
8- хлор-3 -(циклоироиилметил)-7-[4-[(2-этил-4-ииридинил)окси] -3 -фторфенил]-1,2,4-триазоло [4,3-а] ииридин;
7-[3-хлор-4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин;
М-[4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7-ил]фенил]-6-метокси-3-ииридинметанамин;
-(циклоироиилметил)-7-[4-[(3 -фтор-4-ииридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин и
7-(3 -хлор-4-иииеразин-1-илфенил)-3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] ииридин;
и их стереоизомерных форм и солей ирисоединения кислоты.
Для тераиевтического ирименения соли соединений формулы (I) иредставляют собой соли, в которых иротивоион является фармацевтически ириемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически ириемлемыми, также могут найти ирименение, наиример, в иолучении или очистке фармацевтически ириемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются ли они фармацевтически ириемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически ириемлемые соли ирисоединения кислот и оснований, как уиомянуто выше или ниже в данном оиисании, содержат тераиевтически активные формы солей ирисоединения нетоксичных кислот и оснований, которые сиособны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически ириемлемые соли ирисоединения кислот могут быть иолучены соответственно иутем обработки основной формы такой иодходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, наиример, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, наиример соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому иодобные кислоты; или органические кислоты, такие как, наиример, уксусная, ироиановая, гидроксиуксусная, молочная, иировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, и-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, и-аминосалициловая, иамовая и тому иодобные кислоты. И наоборот, указанные солевые формы могут быть иревращены иутем обработки иодходящим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный иротон, также могут быть иревращены в их нетоксичные формы солей ирисоединения металлов или аминов иутем обработки иодходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, наиример, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, наиример соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому иодобные, соли с органическими основаниями, наиример иервичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, ироииламин, изоироииламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, диироииламин, диизоироииламин, ди-н-бутиламин, иирролидин, иииеридин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, триироииламин, хинуклидин, ииридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, Ν-метилΌ-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, наиример, аргинин, лизин и тому иодобное. И наоборот, солевая форма может быть иревращена иосредством обработки кислотой в свободную кислотную форму.
Термин сольват включает формы ирисоединения растворителя, а также их соли, которые сиособны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм ирисоединения растворителя являются, наиример, гидраты, алкоголяты и тому иодобное.
В рамках данной заявки элемент, в частности, когда он уиоминается в отношении соединения формулы (I), содержит все изотоиы и изотоиные смеси этого элемента, либо встречающиеся в ирироде, либо синтетически иолученные, либо с естественной расиространенностью, либо в изотоино обогащенной форме. Меченые радиоактивными изотоиами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотои, выбранный из груииы 3Н, С. 18Р, 122Σ, Ι23Ί. Ι2ΐ. 131Σ, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предиочтительно радиоактивный изотои выбран из груииы 3Н, 11С и 18Р.
Получение
Соединения ио изобретению обычно могут быть иолучены с иомощью иоследовательности стадий, каждая из которых известна сиециалисту. В частности, соединения могут быть иолучены согласно сле- 11 020556 дующим способам синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью процедур разделения, известных из уровня техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, посредством селективной или фракционной кристаллизации и энантиомеры высвобождают из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений
Экспериментальная процедура 1
Конечное соединение формулы (I) может быть получено посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в соответствии с реакционной схемой (1), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или в смесях инертных растворителей, такой как, например, 1,4диоксан/ЭМР(диметилформамид), в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный ЫаНСО3 или Ыа2СО3, катализатора на основе Ρά-комплекса, такого как, например, Рб(РРН3)4, в условиях нагревания, таких как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С при помощи микроволнового излучения, например, в течение 10 мин. На реакционной схеме (1) все переменные определены, как в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо. К7 и К8 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СНз)2С(СНз)2-.
Экспериментальная процедура 2
Конечные соединения формулы (I) можно получать с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (II) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора(У) (РОС13) или смесь трихлорацетонитрилтрифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан или ацетонитрил, перемешивая при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 50 мин, при температуре от 140 до 200°С.
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены путем нагревания промежуточного соединения формулы (IV) в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 1 ч при температуре 140-200°С. В реакционной схеме (2) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 3
Конечные соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в 1. Огд. СНет.. 1966, 31, 251, или 1. Нс1сгосус1. СНет., 1970, 7, 1019, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего сложного ортоэфира формулы (VI), где К представляет собой подходящий заместитель, такой как, например, метильная группа, согласно реакционной схеме (3). Реакция может быть осуществлена в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Обычно, смесь можно перемешивать в течение периода времени от 1 до 48 ч при температуре от 100 до 200°С. В реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Альтернативно, конечные соединения формулы (I) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в ТейаНебгоп ЬеНегк, 2007, 48, 22372240, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с карбоновыми кислотами формулы (VII) или эквивалентами кислоты, такими как галогенангидриды формулы (VIII), с получением
- 12 020556 конечных соединений формулы (I). Реакцию можно осуществлять с использованием галогенирующего агента, такого как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан, перемешивая при температуре от 100 до 200°С в течение периода времени от 1 до 48 ч или при микроволновом облучении в течение 20 мин. В реакционной схеме (3) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 4
Конечные соединения формулы (I), где К1 представляет собой заместитель Не11-С1алкил или 4(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[Г|[1,4]оксазепин)метил, как определено выше, где Не!1 связан через атом азота, названные в данном описании (Ι-а), могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных условиях Манниха с промежуточным соединением формулы (X). Реакцию можно осуществлять в присутствии формальдегида с подходящим растворителем, таким как, например, уксусная кислота, перемешивая при подходящей температуре, например 80°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 16 ч. В реакционной схеме (4) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 5
Альтернативно, конечные соединения формулы (I), где К1 представляет собой заместитель Не!1Сщлкил или 4-(2,3,4,5-тетрагидро-бензо[1][1,4]оксазепин)метил, как определено выше, где Не!1 связан через атом азота, названные в данном описании ^-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (XI) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области. Это проиллюстрировано на реакционной схеме (5), где все переменные являются такими, как определено в формуле (I). Реакция может быть осуществлена, например, в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, ЭСЕ, при подходящей температуре, обычно при к.т., в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции.
Экспериментальная процедура 6
Конечные соединения формулы (I), где К3 представляет собой циклический радикал, названные в данном описании ^-Ъ), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) в восстанавливающих условиях, которые известны специалистам в данной области. Реакция показана на реакционной схеме (6), где все заместители определены, как в формуле (I). Взаимодействие можно проводить в присутствии, например, боргидрида натрия в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Взаимодействие может быть осуществлено при подходящей температуре, обычно комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции. К5 и η такие, как они определены для радикала К3 в определении формулы (а).
- 13 020556
Реакционная схема 6
Экспериментальная процедура 7
Конечные соединения формулы (I), где К3 представляет собой циклический радикал, называемое в данном описании (Ι-е), могут быть получены известными в данной области способами, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XII) с промежуточным соединением формулы (XIII) в соответствии с реакционной схемой (7). Реакцию можно проводить в инертном растворителе, таком как, например, ТНР (тетрагидрофуран), диэтиловый эфир или диоксан. Обычно смесь можно перемешивать в течение 1-48 ч при температуре 0-100°С. В реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I). К5 и η такие, как они определены для радикала К3 в определении формулы (а).
Реакционная схема 7
Превращения разных функциональных групп, присутствующих в конечных соединениях, в другие функциональные группы формулы (I), могут быть осуществлены способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники. Например, соединения формулы (I), которые содержат карбаматную функциональную группу в своей структуре, могут быть гидролизованы следующими способами, известными специалисту в данной области техники, с получением конечных соединений формулы (I), содержащих амино.
В. Получение промежуточных соединений
Экспериментальная процедура 8
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены известными способами, по аналогии с описанными в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или 1. Не1егосус1. СЬет., 1970, 7, 1019, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего сложного ортоэфира формулы (VI), где К представляет собой подходящую группу, например метил, в соответствии с реакционной схемой (8). Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Обычно смесь можно перемешивать в течение 1-48 ч при температуре 100-200°С. В реакционной схеме (8) все переменные определены, как в формуле (I).
Альтернативно, конечные соединения формулы (IV) могут быть получены известными в данной области способами по аналогии с синтезом, описанным в Те1гаЬебгоп Ьей., 2007, 48, 2237-2240, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с карбоновой кислотой формулы (VII) или эквивалентами кислоты, такими как галогенангидриды формулы (VIII), с получением конечных соединений формулы (IV). Реакцию можно проводить, используя галогенирующий агент, такой как, например, смесь трихлорацетонитрил-трифенилфосфин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан, и перемешивании при температуре 100-200°С в течение 1-48 ч, или при помощи микроволнового излучения в течение 20 мин. В реакционной схеме (8) все переменные определены, как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 9
Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIV) с гидразином согласно реакционной схеме (9), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол или ТНР, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например, при 160°С при микроволновом облучении в течение 20 мин или классическое термическое нагревание при 90°С в течение 16 ч. В реакционной схеме (9) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
- 14 020556
Экспериментальная процедура 10
Промежуточные соединения формулы (XIV) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с соединением формулы (III) в соответствии с реакционной схемой (10). Все переменные определены, как в формуле (I); галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо, и К7 и К8 такие, как они определены в экспериментальной процедуре 1.
Экспериментальная процедура 11
Промежуточные соединения формулы (IX) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, по аналогии с синтезом, описанным в 1. Огд. СЬет., 1966, 31, 251, или 1. Не!егосусЬс. СЬет., 1970, 7, 1019, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (V) в подходящих условиях в присутствии подходящего сложного ортоэфира формулы (VI), где К1 представляет собой водород, и К представляет собой подходящую группу, такую как метил, например метилортоформиат (VIа), согласно реакционной схеме (11). Реакция может быть осуществлена без растворителя или в подходящем растворителе, таком как, например, ксилол. Обычно смесь можно перемешивать в течение периода времени от 1 до 48 ч при температуре 100-200°С. В реакционной схеме (11) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 12
Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX) в стандартных условиях реакции Вильсмайера-Хаака (УП5те1егНааск), таких как, например, ΌΜΡ и оксихлорид фосфора(У) (РОС13), при температуре от к.т. до 140°С при классическом термическом нагревании или при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 1 ч. В реакционной схеме (12) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 13
Промежуточные соединения формулы (II) можно получать с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (XVI) в присутствии галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора(У) (РОС13), в подходящем растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, перемешивая при микроволновом облучении в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 5 мин при температуре 140-200°С. В реакционной схеме (13) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
- 15 020556
Реакционная схема 13
(XVI)
Экспериментальная процедура 14
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, посредством циклизации промежуточного соединения формулы (XVII) при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 1 ч при температуре 140-200°С. В реакционной схеме (14) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 14
Экспериментальная процедура 15
Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с галогенангидридами формулы (VIII). Реакция может быть осуществлена с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ. в присутствии основания, такого как, например, ТЕА, например, при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 20 мин. В реакционной схеме (15) все переменные являются такими, как определено в формуле (I).
Экспериментальная процедура 16
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены с помощью процедур, известных из уровня техники, путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XIX) с галогенангидридами формулы (VIII). Реакция может быть осуществлена с использованием инертного растворителя, такого как, например, ЭСМ. в присутствии основания, такого как, например, ТЕА, например при к.т. в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, например 20 мин. В реакционной схеме (16) все переменные являются такими, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Экспериментальная процедура 17
Промежуточные соединения формулы (XIX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с гидразином согласно реакционной схеме (17), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое термическое нагревание при 70°С в течение 16 ч. В реакционной схеме (17) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
- 16 020556
Реакционная схема 17
Экспериментальная процедура 18
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XX) с гидразином согласно реакционной схеме (18), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, ТНР или 1,4-диоксан, в температурных условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например при 160°С при микроволновом облучении в течение 30 мин или классическое термическое нагревание при 70°С в течение 16 ч. В реакционной схеме (18) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 18
Экспериментальная процедура 19
Промежуточные соединения формулы (XX) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV) с бензиловым спиртом согласно реакционной схеме (19), реакции, которую осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Νдиметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, при комнатной температуре в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 1 ч. В реакционной схеме (19) К2 является таким, как определено в формуле (I), и галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 19 галогено Р2 галогено
(XV) (XX)
Экспериментальная процедура 20
Промежуточные соединения формулы (XV), где К2 представляет собой трифторметил, названные в данном описании (XV-а), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XV), где К2 представляет собой йод, названного в данном описании (XV-Ъ), с подходящим трифторметилирующим агентом, таким как, например, метиловый эфир фторсульфонил(дифтор)уксусной кислоты, согласно реакционной схеме (28). Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего агента сочетания, такого как, например, йодид меди, в термических условиях, таких как, например, нагревание реакционной смеси, например при 160°С при микроволновом облучении в течение 45 мин. В реакционной схеме (20) галогено представляет собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 20
Экспериментальная процедура 21
Промежуточные соединения формулы (XV), где К2 представляет собой йод, названные в данном описании (XV-Ъ), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXI) с сильным основанием, таким как, например, н-бутиллитий, и дополнительной обработки йодирующим агентом, таким как, например, йод. Эту реакцию осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, ТНР, при низкой температуре, такой как, например, -78°С, в течение периода времени, который обеспечивает завершение реакции, такого как, например, 2 ч. В реакционной схеме (21) галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
- 17 020556
Реакционная схема 21 галогене галогено
(XXI) (ХУ-Ь)
Экспериментальная процедура 22
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII) с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколато)дибор в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, 1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид, в инертном растворителе, таком как, например, ЭСМ, в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Кроме того, соединения формулы (III) могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством обмена металл-галоген и последующего взаимодействия с соответствующим источником бора из соединений формулы (XXII). Таким образом, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (XXII) с органолитиевым соединением, таким как, например, нбутиллитий, при умеренно низкой температурой, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНР, с последующим взаимодействием с соответствующим источником бора, таким как, например, триметоксиборгидрид. В реакционной схеме (22) все переменные определены, как в формуле (I), и К7 и К8 такие, как они определены в экспериментальной процедуре 1.
Реакционная схема 22
Экспериментальная процедура 23
Промежуточные соединения формулы (XXII), где X представляет собой О, Ν, 8, 80, ЗО2, С(ОН)(СН3), СН2-О, О-СН2, СН2-ИН, НИ-СН2, СНР или СР2, могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIV) с подходящим промежуточным соединением формулы (XXIII), в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 180°С, либо при классическом или микроволновом нагревании, в течение подходящего периода времени, чтобы обеспечить завершение реакции. В реакционной схеме (23) все переменные определены, как в формуле (I), галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо, и ЬО представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или нитро.
Реакционная схема 23
Экспериментальная процедура 24
Кроме того, соединения формулы (XXII) могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, из промежуточного соединения формулы (XXV) посредством взаимодействия сандермейеровского типа. В реакционной схеме (24) все переменные определены, как в формуле (I), галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 24
Экспериментальная процедура 25
Промежуточные соединения формулы (XXV) могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, из промежуточного нитросоединения формулы (XXVI) через восстановление нитрогруппы до функциональной группы амино с помощью процедур, известных в данной области, таких как каталитическое гидрирование или применение хлорида олова(П) дигидрата в качестве восстановителя. В реакционной схеме (25) X представляет собой О, ИН, 8, 80, 8О2, С(ОН)(СН3), СН2-О, О-СН2, СН2ИН, НИ-СН2, СНР и СР2, а все другие переменные определены, как в формуле (I).
- 18 020556
Реакционная схема 25
Экспериментальная процедура 26
Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVII) с подходящим промежуточным соединением формулы (XXVIII), в присутствии подходящего основания, такого как, например, С§2СО3, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, нагревания при подходящей температуре и в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение реакции, или с традиционным нагреванием или при микроволновом облучении. В реакционной схеме (26) все переменные определены, как в формуле (I); и X представляет собой О, ΝΗ 8, 8О, 8О2, С(ОН)(СН3), СН2-О, О-СН2, СЩ-ΝΉ, НИ-СН2, СНР или СР2.
Реакционная схема 26
Экспериментальная процедура 27
Промежуточные соединения формулы (III), где К3 представляет собой циклический радикал, называемые в данном описании (Ш-а), могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXII), где К3 представляет собой циклический радикал, называемого в данном описании (XXII-а), с подходящим источником бора, как определено в экспериментальной процедуре (22). В реакционной схеме (27) все переменные определены, как в формуле (I).
Экспериментальная процедура 28
Кроме того, соединения формулы (III), где К3 представляет собой циклический радикал, и X представляет собой МН, названные в данном описании (Ш-Ь), могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIX) с циклическим кетонным производным формулы (XXX) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области, таких как, например, в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при подходящей температуре, обычно комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме (28) все переменные определены, как в формуле (III).
Реакционная схема 28
(XXX, (XXIX) (1»-Ь)
Экспериментальная процедура 29
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К3 представляет собой циклический радикал, и X представляет собой Ν, называемые в данном описании (КМИ-Ь), могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXI) с циклическим кетонным производным формулы (XXX), в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области, например в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при подходящей температуре, обычно комнатной температуре, в течение подходящего периода время, который позволяет завершить реакцию. В реакционной схеме (29) все переменные определены, как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
- 19 020556
Ск * «Χί
Реакционная схема 29 восстановительное шогено Л * аминирование
ОЛ (XXX) (XXXI) (ХХ1|-Ь)
Экспериментальная процедура 30
Промежуточные соединения формулы (XXII), где К3 представляет собой циклический радикал, и X представляет собой О, называемые в данном описании (ΧΧΙΙ-с), могут быть получены с помощью процедур, известных в данной области, посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXXII) с циклическим спиртом формулы (XXXIII), в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего агента сочетания для Мицунобу-подобных сочетаний, такого как, например, ди-трет-бутилазадикарбоксилат в инертном растворителе, таком как, например, ЭСМ, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25°С, в течение, например, 2 ч. В реакционной схеме (30) все переменные определены, как в формуле (I), и галогено может представлять собой хлоро, бромо или йодо.
Реакционная схема 30 ^л,галогено Мицунобо-подобная „ галогено
А реакция
-Ήόη
НО (XXXIII) (XXXII) (ХХН-с)
Исходные вещества формул (VI), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XXII), (XXIV), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII) и (XXXIII) представляют собой соединения, которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены в соответствии с традиционными реакционными процедурами, обычно известными специалистам в данной области.
Для получения НС1 соли формы соединений можно использовать некоторые процедуры, известные специалистам в данной области. В типичной методике, например, свободное основание может быть растворено в ΌΓΡΕ или Е(2О и затем может быть добавлен по каплям 6 н. раствор НС1 в 2-пропаноле или 1 н. раствор НС1 в Е(2О. Смесь обычно перемешивают в течение 10 мин, после чего продукт можно отфильтровать. НС1 соль обычно сушат в вакууме.
Специалистам в данной области следует понимать, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в блокировании защитными группами. В случае, когда функциональные группы промежуточных соединений были блокированы защитными группами, защиту этих функциональных групп можно удалить после реакционной стадии.
Фармакология
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами (РАМ) метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Соединения по настоящему изобретению, повидимому, связываются не с участком распознавания глутамата-ортостерическим участком связывания лиганда, а с аллостерическим участком в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста тО1иК2 соединения по настоящему изобретению увеличивают ответ тО1иК2. Ожидается, что соединения, предложенные в настоящем изобретении, будут оказывать свое влияние на тО1иК2 благодаря их способности увеличивать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тО1иК2, усиливая ответ данного рецептора.
Как использовано в данном описании, термин лечение относится ко всем способам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, блокирование или прекращение развития заболевания, но не обязательно указывает на полное устранение всех симптомов.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, в частности лечении, состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тО1иК2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека,
- 20 020556 лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов.
Настоящее изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или уменьшении риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов или к фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контроля или уменьшения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают в себя одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральная недостаточность после операции коронарного шунтирования и трансплантации сердца, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, поражение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включающие треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, толерантность к веществам, отмена веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивнокомпульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, большое депрессивное расстройство, устойчивую к лечению депрессию, манию, биполярные расстройства, такие как биполярная мания), посттравматическое стрессовое расстройство, невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелая боль, хроническая боль, невропатическая боль и посттравматическое боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), расстройство дефицита внимания/гиперактивности и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, ассоциированных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ΟΆΌ), смешанной тревоги и депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства (ϋί'Ό), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ΡΤ8Ό), социофобии и других фобий.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и индуцированного веществами психотического расстройства.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного, шизотипического расстройства.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой злоупотребление веществами или расстройство, связанное с веществами, выбранное из злоупотребления алкоголем, алкогольной зависимости, отмены алкоголя, делирия, связанного с отменой алкоголя, алкогольиндуцированного психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, отмены амфетамина, кокаиновой зависимости, отмены кокаина, никотиновой зависимости, отмены никотина, опиоидной зависимости и отмены опиоидов.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из нервной анорексии и нервной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии,
- 21 020556 дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии и индуцированного веществами расстройства настроения.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из генерализованной несудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, эпилептического статуса малых припадков, эпилептического статуса больших припадков, парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, постоянной парциальной эпилепсии и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из делирия, индуцированного веществами персистирующего делирия, деменции, деменции вследствие ВИЧ-заболевания, деменции вследствие болезни Хантингтона, деменции вследствие болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, поведенческих и психологических симптомов деменции, индуцированной веществами персистирующей деменции и умеренного когнитивного ухудшения.
Из расстройств, упоминаемых выше, особое значение имеет лечение психоза, такого как шизофрения, поведенческих и психологических симптомов деменции, большого депрессивного расстройства, устойчивой к лечению депрессии, биполярной депрессии, тревоги, депрессии, генерализованного тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, биполярной мании, злоупотребления веществами и смешанной тревоги и депрессии.
Из расстройств, упоминаемых выше, особое значение имеет лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
В настоящее время, в четвертом издании Справочника по диагностике и статистике психических расстройств (ΌίαβηοκΙία & §!а!18!юа1 Мапиа1 о£ Мейа1 ЭЬогбегк) (ΌδΜ-[ν) Американской психиатрической ассоциации предложено средство диагностики для идентификации расстройств, описанных в данной заявке. Специалист в данной области понимает, что существуют альтернативные терминологии, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данной заявке, и что они эволюционируют по мере развития медицины и науки.
Поэтому изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для применения в лечении любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований и их сольватам для лечения или предупреждения, в частности лечения, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований и их сольватов для изготовления лекарственного средства для лечения любого из болезненных состояний, упомянутых выше.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше.
С учетом полезности соединений формулы (I) предложен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых выше, и способ предупреждения у теплокровных животных, включая людей, любого из заболеваний, упомянутых выше.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, теплокровным животным, включая людей.
Следовательно, изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения любого из заболеваний, упомянутых выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, нуждающемуся в этом.
Специалисту в данной области понятно, что терапевтически эффективное количество РАМ по настоящему изобретению представляет собой количество, достаточное для модулирования активности шС1иК2, и что это количество варьируется, наряду с прочим, в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом препарате и состояния пациента. Обычно количество РАМ, вво- 22 020556 димого в качестве терапевтического агента для лечения заболеваний, при которых модуляция тО1иК2 является полезной, таких как расстройства, описанные в данной заявке, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.
Обычно подходящая доза представляет собой дозу, которая дает в результате концентрацию РАМ в участке лечения в диапазоне от 0,5 нМ до 200 мкМ, чаще всего от 5 нМ до 50 мкМ. Для получения этих лечебных концентраций пациенту, нуждающемуся в лечении, вероятно будут вводить эффективное терапевтическое суточное количество от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 25 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 2,5 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также называемого здесь активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьироваться в каждом конкретном случае в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного расстройства или заболевания, которое лечат.
Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов внутрь в сутки. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно готовят в виде препаратов перед приемом. Как описано в данной заявке ниже, подходящие фармацевтические препараты получают с помощью известных процедур, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на глутамат, предпочтительно, чтобы в способах по настоящему изобретению использовался эндогенный глутамат.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы тО1иК2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ тО1иК2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тО1иК2, включая соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тО1иК2. Примеры агонистов тО1иК2 включают в себя, например, ЬУ379268; 1)СС.-!\/ ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ-544344; ЬУ-2140023; ЬУ-181837; ЬУ-389795; ЬУ-446433; ЬУ450477; талаглуметад; М080028; М080039; (-)-2-окса-4-аминобиццкло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4амино-2-сульфонилбицикло[3,1,0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло [3,1,0] гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,68-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,68-2-амино-3-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,58,68-2-амино-6фтор-3-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло [3,1,0] гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,58,68-2-амино-6-фтор-4-оксобиццкло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,48,58,68-2-амино6-фтор-4-гидроксибицикло[3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 18,2К,3К,5 8.68-2-амино-3-фторбицикло [3,1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; или 18,2К,38,58,68-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3,1,0] гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные агонисты тО1иК2 включают в себя ЬУ-379268; ОССЙУ; ЬУ-354740; ЬУ-404039; ЬУ-544344 или ЬУ-2140023.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем любое из лекарственных средств по отдельности.
Фармацевтические композиции
В настоящем изобретении также предложены композиции для предупреждения или лечения заболеваний, при которых модулирование тО1иК2-рецептора является полезным, таких как расстройства, описанные в данной заявке. Хотя активный ингредиент можно вводить сам по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции.
Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и невредными для реципиентов.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация, могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть перечислены все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.
- 23 020556
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены любыми способами, хорошо известными в фармакологии, например с использованием таких способов, как способы, описанные в Оеииаго с1 а1. РепипдЮпА РЬаттасеиДса1 8с1спсс5 (1811' ей., Маск РиЬйкЫид Сотрапу, 1990, см. особенно часть 8: Фармацевтические препараты и их изготовление). Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению терапевтически эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в однократной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального, местного, ректального или подкожного введения, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости введения пероральное введение является предпочтительным, таблетки и капсулы представляют наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, и в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например поверхностно-активные вещества, способствующие растворению. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит агент для усиления проникновения и/или подходящий увлажняющий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где указанные добавки не оказывают значительного вредного эффекта на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, точечно, в виде мази.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для удобства введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, используемая в данной заявке, относится к физически дискретным единицам, применимым в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, лепешки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное, объем чайной ложки, объем столовой ложки и их раздельные кратные единицы.
Поскольку соединения по изобретению представляют собой перорально вводимые соединения, фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.
С целью увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности гидроксиалкил-замещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрина или сульфобутил-в-циклодекстрина. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений по изобретению в фармацевтических композициях.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарственного средства, которое пациент может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все количества в процентах основаны на общей массе композиции.
- 24 020556
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более других лекарственных средств, для применения в качестве лекарственного средства или для применения в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Также предполагается применение такой композиции для изготовления лекарственного средства, а также применение такой композиции для изготовления лекарственного средства в лечении, предупреждении, контроле, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тС1иК2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему: (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист тС1иК2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого подвержено влиянию или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности положительных аллостерических модуляторов тС1иК2. Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждое из них может находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Примеры
Химия
Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
Ниже в данном описании СТ означает химическую ионизацию; ΌΆΌ означает детектор с диодной матрицей; ТНР означает тетрагидрофуран; ΌΜΡ означает Ν,Ν-диметилформамид; Е!ОАс означает этилацетат; ЭСМ означает дихлорметан; ОСЕ означает 1,2-дихлорэтан; ΒΓΝΑΡ означает 1,1'[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенил-фосфин]; ΌΒυ означает 1,8-диаза-7-бицикло[5,4,0] ундецен; л означает литр; ΡΡΜδ означает масс-спектрометрию/спектры низкого разрешения; 'ΉΒΜδ означает масс-спектры/спектрометрию высокого разрешения; МН4Ас означает ацетат аммония; МН4ОН означает гидроксид аммония; №НСО3 означает гидрокарбонат натрия; Е!2О означает диэтиловый эфир; 'ТОРЕ означает диизопропиловый эфир; М^О4 означает сульфат магния; Е!ОН означает этанол; Εδ означает электрораспыление; №^О4 означает сульфат натрия; СН3С№' означает ацетонитрил; №Н3 означает гидрид натрия; МеОН означает метанол; МН3 означает аммиак; №-1^3О3 означает тиосульфат натрия; АсОН означает уксусную кислоту; т.пл. означает точку плавления; мин означает минуты; ч означает часы; с означает секунду(ы); к.т. означает комнатную температуру; Ε!3Ν или ТЕА означают триэтиламин; ТОР означает время пролета; '%Н4С1 означает хлорид аммония; С§2СО3 означает карбонат цезия; К2СО3 означает карбонат калия; Ρύ(ΡΡ1ι3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Реакции с использованием микроволн проводили в одномодовом реакторе: микроволновом реакторе ЕиПаЮг™ δίχΐν ΕΧΡ (Вю!аде АВ), или в многомодовом реакторе: ΜχΓοδΥΝΤΒ ЬаЬ51а1юп (МИекЮие, Шс.).
Тонкослойную хроматографию (ТЬС) осуществляли на пластинах с силикагелем 60 Р254 (Мегск), используя химически чистые растворители. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле с размером частиц 60 А, меш = 230-400 (Мегск), используя стандартные процедуры. Автоматизированную колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя готовые для присоединения картриджи от Мегск, на нерегулярном силикагеле с размером частиц 15-40 мкм (одноразовые флэш-колонки с нормальной фазой) в системе δΡОΤ или ΡΡ-ΛδΒ от Агтеи ПЩгитеШ.
Подготовительный пример 1
2,4-Дибром-никотинонитрил (Ό1)
К раствору имеющегося в продаже 4-метокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (95,47 г, 333 ммоль) [С.А^. 21642-98-8] в СН3СЫ (670 мл) добавляли порциями оксибромид фосфора(У) (250 г, 166 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали водой. Органический слой отделяли и промывали ΝαНСО3 (водный нас. раствор), сушили (М^О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт,
- 25 020556 полученный таким образом, растирали с ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό1 (34,5 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 2 4-Бензилокси-2-бром-никотинонитрил (Ό2)
К суспензии ΝαΗ (1,756 г, 45,818 ммоль, минеральное масло 60%) в ΌΜΡ (200 мл), охлажденной при 0°С, добавляли бензиловый спирт (4,542 г, 42 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем быстро добавляли соединение Ό1 (10 г, 38,18 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч, затем гасили ХН4С1 (водный нас. раствор) и разбавляли Н2О. Полученную смесь экстрагировали ЕьО. Органический слой отделяли, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 1% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό2 (9,2 г, 83%).
Подготовительный пример 3
4-Бензилокси-2-гидразино-никотинонитрил (Ό3)
К раствору промежуточного соединения Ό2 (1,2 г, 4,15 ммоль) в ТНР (12 мл) добавляли моногидрат гидразина (0,416 г, 8,301 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 1 мин. После охлаждения дополнительное количество моногидрата гидразина (1 экв.) добавляли в реакционную смесь, которую затем подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 0,5 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό3 (0,95 г, 95%).
Подготовительный пример 4 №-(4-бензилокси-3-циано-пиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (Ό4)
К раствору промежуточного соединения Ό3 (4,099 г, 17,06 ммоль) в сухом ЭСМ (112 мл) добавляли триэтиламин (2,76 г, 27,294 ммоль) и циклопропил-ацетилхлорид (3,438 г, 29 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό4 (5 г, 91%), которое использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 5
7-Хлор-3-(циклопропилметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-8-карбонитрил (Ό5)
Промежуточное соединение Ό4 (1,4 г, 4,343 ммоль) и оксихлорид фосфора(У) (0,810 мл, 8,686 ммоль) в ОСЕ (15 мл) подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 5 мин. После охлаждения смесь разбавляли ЭСМ и промывали NаΗСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό5 (0,650 г, 64%).
Подготовительный пример 6
2,3-Дихлор-4-йод-пиридин (Ό6)
К раствору н-бутиллития (27,6 мл, 69 ммоль, 2,5 М в гексанах) в сухом ЕьО (150 мл), охлажденному при -78°С, в атмосфере азота добавляли по каплям 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (11,64 мл, 69 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем добавляли по каплям раствор 2,3-дихлорпиридина (10 г, 67,57 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавляли раствор йода (25,38 г, 100 ммоль) в сухом ТНР (75 мл). Смесь оставля- 26 020556 ли нагреваться до к.т. в течение ночи, гасили №282О3 (водный нас. раствор) и дважды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали №-1НСО3 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток осаждали гептаном, отфильтровывали и сушили с получением промежуточного соединения Ό6 (8,21 г, 44%) в виде бледно-кремового твердого вещества.
Подготовительный пример 7 (3 -Хлор-4-йод-пиридин-2-ил)гидразин (Ό7)
К раствору промежуточного соединения Ό6 (8 г, 29,21 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мл) добавляли моногидрат гидразина (14,169 мл, 175,255 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляли NН4ОН (32%-ный водный раствор) и концентрировали ее в вакууме. Белый твердый остаток, полученный таким образом, переносили в Е!ОН и нагревали. Суспензию, полученную таким образом, оставляли охлаждаться и полученный осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН и сушили в эксикаторе с получением промежуточного соединения Ό7 (2,67 г, 52%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 8 №-(3-Хлор-4-йод-пиридин-2-ил)-2-циклопропилацетогидразид (Ό8)
К раствору промежуточного соединения Ό7 (0,73 г, 2,709 ммоль) в сухом ЭСМ (8 мл), охлажденному при 0°С, добавляли триэтиламин (0,562 мл, 4,064 ммоль) и циклопропил-ацетилхлорид (0,385 г, 3,251 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. К этой смеси затем добавляли NаНСО3 (водный нас. раствор). Полученный раствор затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό8 (0,94 г, 99%).
Подготовительный пример 9
8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-йодо-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин (Ό9)
Промежуточное соединение Ό8 (0,74 г, 2,389 ммоль) нагревали при 160°С в течение 40 мин. После охлаждения коричневую смолу растирали с ΌΓΡΕ, получая промежуточное соединение Ό9 (0,74 г, 93%).
Подготовительный пример 10 №-(3-хлор-4-йод-пиридин-2-ил)-3,3,3-трифторпропаногидразид (Ό10)
К раствору промежуточного соединения Ό7 (2,528 г, 9,38 ммоль) в сухом ЭСМ (15 мл), охлажденному при 0°С, добавляли триэтиламин (3,244 мл, 23,45 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорид (1,924 г, 13,132 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. После данного периода времени добавляли №-1НСО3 (водный нас. раствор). Полученный раствор затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ΌΓΡΕ с получением промежуточного соединения Ό10 (4 г, 55%).
- 27 020556
Подготовительный пример 11
8-Хлор-3-(2,2,2-трифторэтил)-7-йод-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Ό11)
Промежуточное соединение Ό10 (4 г, 5,27 ммоль) нагревали при 170°С в течение 4 ч. После охлаждения коричневую камедь растирали с ΌΓΡΕ. Полученное таким образом твердое вещество затем переносили в МеОН и полученную суспензию отфильтровывали. Маточные растворы затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент ЭСМ (7 М раствор N4-, в МеОН)/Е!ОАс в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό11 (0,85 г, 45%).
Подготовительный пример 12
2,4-Дихлор-3-йод-пиридин (Ό12)
К раствору 2,4-дихлорпиридина (5,2 г, 35,137 ммоль) и диизопропиламина (3,911 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (40 мл), охлажденному при -78°С, в атмосфере азота добавляли по каплям н-бутиллитий (24,157 мл, 38,651 ммоль, 1,6 М в гексанах). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли по каплям раствор йода (9,81 г, 38,651 ммоль) в сухом ТНР (20 мл) и смесь дополнительно перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь оставляли нагреваться до к.т., разбавляли Е!ОАс и гасили ΝΚ-ιΟ (водный нас. раствор) и №282О3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, промывали NаΗСО3 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ОСМ вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό12 (7,8 г, 81%).
Подготовительный пример 13
2,4-Дихлор-3 -трифторметил-пиридин (Ό13)
К смеси промежуточного соединения Ό12 (2 г, 7,302 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли метиловый эфир фторсульфонил-дифторуксусной кислоты (1,858 мл, 14,605 ммоль) [С.А.8. 680-15-9] и йодид медиО) (2,796 г, 14,605 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό13 (1,5 г, 95%).
Подготовительный пример 14
4-Бензилокси-3-трифторметил-2-хлор-пиридин (Ό14)
К суспензии NаΗ (0,487 г, 12,732 ммоль, 60%-ное минеральное масло) в ΌΜΡ (50 мл), охлажденной при 0°С, добавляли бензиловый спирт (1,262 мл, 12,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 мин. Затем добавляли промежуточное соединение Ό13 (2,5 г, 11,575 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, позволяя ей постепенно нагреваться до к.т., гасили водой и экстрагировали Е!2О. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент гептан/ОСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό14 (1,1 г, 33%).
Подготовительный пример 15 (4-Бензилокси-3-трифторметил-пиридин-2-ил)гидразин (Ό15)
К суспензии промежуточного соединения Ό14 (1,09 г, 3,789 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли моногидрат гидразина (3,676 мл, 75,78 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагре- 28 020556 ванию ири 160°С в течение 30 мин. После охлаждения иолученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растворяли в ЭСМ и иромывали Ν;·ιΗί'Ό3, (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό15 (0,890 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный иример 16 №-(4-бензилокси-3-трифторметил-ииридин-2-ил)-2-циклоироиилацетогидразид (Ό16)
К раствору иромежуточного соединения Ό15 (0,890 г, 3,142 ммоль) в сухом ОСМ (3 мл) добавляли триэтиламин (0,653 мл, 4,713 ммоль) и циклоироиил-ацетилхлорид [С.А.8. 543222-65-5] (0,373 г, 3,142 ммоль). Полученную реакционную смесь иеремешивали ири 0°С в течение 20 мин. Полученную смесь затем концентрировали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό16 (1,1 г, 96%).
Подготовительный иример 17
7-Хлор-8-трифторметил-3-циклоироиилметил-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин (Ό17)
Раствор иромежуточного соединения Ό16 (1,14 г, 1,872 ммоль) и оксихлорида фосфора(У) (0,349 г, 3,744 ммоль) в СΗзСN (10 мл) нагревали ири 150°С ири микроволновом облучении в течение 10 мин. После охлаждения иолученную реакционную смесь разбавляли ОСМ и иромывали Ν;·ιΗί'Ό3, (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный иродукт очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό17 (0,261 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный иример 18
2,3-Дихлор-4-фенил-ииридин (Ό18)
К смеси иромежуточного соединения Ό6 (0,5 г, 1,826 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли фенилбороновую кислоту (0,267 г, 2,191 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,211 г, 0,183 ммоль) и Ν;·ιΗίΌ3 (5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь иодвергали микроволновому нагреванию ири 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через иодушку диатомитовой земли и иромывали ЕЮАс. Фильтрат уиаривали в вакууме и остаток очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МсОН вилоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и уиаривали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό18 (0,4 г, 98%).
Подготовительный иример 19 [3 -Хлор-4-фенил)ииридин-2-ил]гидразин (Ό19)
К раствору иромежуточного соединения Ό18 (0,4 г, 1,785 ммоль) в ЕЮН (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,732 мл, 35,7 ммоль). Реакционную смесь иодвергали микроволновому нагреванию ири 160°С в течение 20 мин. После охлаждения растворитель уиаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток иереносили в ОСМ, сушили (№28О4) и уиаривали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό19 (0,3 г, 77%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный иример 20
8-Хлор-7-(4-фенил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин (Ό20)
Промежуточное соединение Ό19 (0,25 г, 1,138 ммоль) и триэтилортоформиат (2,839 мл, 17,071 ммоль) в ксилоле (3 мл) нагревали в герметично закрытой иробирке ири 180°С в течение 1 ч. После охлаждения иолученную смесь уиаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЕьО
- 29 020556 с иолучением иромежуточного соединения Ό20 (0,211 г, 80%). Подготовительный иример 21
3-(2-Фтор-4-нитро-фенокси)-2,6-диметил-ииридин (Ό21)
К раствору 2,6-диметил-3-ииридинола (3 г, 24,35 ммоль) в ТНР (30 мл) ири к.т. добавляли С§2СО3 (15,87 г, 48,71 ммоль) и 3,4-дифтор-1-нитро-бензол (3,87 г, 24,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали ири кииении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. твердые вещества отфильтровывали и фильтрат уиаривали досуха. Неочищенный иродукт очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό21 (5,88 г, 92%).
Подготовительный иример 22
4-(2,6-Диметил-ииридин-3-илокси)-3-фтор-фениламин (Ό22)
Раствор иромежуточного соединения Ό21 (5,88 г, 22,44 ммоль) в ЕЮН (200 мл) иеремешивали в атмосфере водорода ири к.т. в ирисутствии 10% иалладия на активированном угле (0,58 г) в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат уиаривали досуха с иолучением иромежуточного соединения Ό22 (5,20 г, >99%), которое исиользовали без доиолнительной очистки.
Подготовительный иример 23
3-(4-Бром-2-фтор-фенокси)-2,6-диметил-ииридин (Ό23)
К раствору иромежуточного соединения Ό22 (7,7 г, 33,2 ммоль) в НВг (75 мл, 48% водный), охлажденному до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (4,57 г, 66,3 ммоль) в воде (75 мл) ио каилям в течение 45 мин. Реакционную смесь нагревали до к.т. и иеремешивали в течение еще 15 мин. Смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли ио частям бромид меди(Ц (4,0 г, 28,4 ммоль). Перемешивание иродолжали в течение 15 мин ири 0°С и затем смесь нагревали до к.т. и доиолнительно иеремешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь затем нагревали ири 140°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до к.т. и осторожно нейтрализовали водным насыщенным раствором К2СО3. Затем добавляли ЕЮАс и слои разделяли. Органическую фазу сушили (№28О4) и концентрировали досуха. Неочищенный иродукт очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; от геитана до смеси геитан/ЕЮАс вилоть до 10% в качестве элюента). Затем целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό23 (8,75 г, 89%).
Подготовительный иример 24
3-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2,6-диметил-ииридин (Ό24)
К раствору иромежуточного соединения Ό23 (1 г, 3,377 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и ΌΜΡ (4 мл) добавляли бис(иинаколато)диборан (2,572 г, 10,13 ммоль) и ацетат калия (0,964 г, 10,13 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли комилекс [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлориалладий(П) с ОСМ (1:1) (0,083 г, 0,101 ммоль; [С.А.8. 95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали ири 150°С в течение 10 мин ири иомощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (№28О4) и растворитель уиаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент ОС’М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН в качестве элюента). Целевые фракции собирали и уиаривали в вакууме с иолучением иромежуточного соединения Ό24 (0,85 г, 73%).
- 30 020556
Подготовительный пример 25
4-(4-Бром-2-фтор-фенокси)-2-метил-пиридин-1-оксид (Ό25)
Ρ
К раствору 4-бром-2-фторфенола (3,44 мл, 31,41 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (20 мл) при к.т. по частям добавляли гидрид натрия (1,34 г, 56 ммоль, 60% в минеральном масле). После перемешивания в течение 20 мин добавляли 4-нитро-2-пиколина Ν-оксид (5,6 г, 36,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180°С в течение 60 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли Е!ОАс (250 мл), промывали водой (250 мл) и затем экстрагировали дополнительным Е!ОАс (2 х 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили Ща28О4) и растворитель упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ИНз в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό25 (4,36 г, 47%).
Подготовительный пример 26
4-[2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]-2-метил-пиридин (Ό26)
К раствору промежуточного соединения Ό25 (2 г, 6,709 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и ΌΜΡ (8 мл) добавляли бис(пинаколато)диборан (5,111 г, 20,127 ммоль) и ацетат калия (1,975 г, 20,127 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,165 г, 0,201 ммоль; [95464-05-4]). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. добавляли воду и смесь экстрагировали Е!ОАс (20 мл). Органическую фракцию сушили Ща28О4) и растворитель упаривали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до ЭСМ/АсОЕ! вплоть до 20%). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό26 (1,45 г, 65%).
Подготовительный пример 27
4-(4-Бром-2-хлор-фенокси)тетрагидропиран (027)
Смесь 4-бром-2-хлор-фенола (4 г, 19,28 ммоль), тетрагидро-4-пиранола (2,20 мл, 23,13 ммоль) и трифенилфосфина на полимерной основе (17,29 г, 39,29 ммоль; приобретен у Агдопаи!, загрузка 2,23 ммоль/г) суспендировали в ЭСМ (250 мл) и затем охлаждали до 0°С. Добавляли по частям ди-третбутилазадикарбоксилат (6,65 г, 28,92 ммоль) и реакционную смесь нагревали до к.т. и встряхивали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали и промывали ЭСМ. Объединенные фильтраты упаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ЯН3 в МеОН вплоть до 2%). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό27 в виде бесцветного масла (5,38 г, 95%).
Подготовительный пример 28
4-[2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]тетрагидропиран (028)
К раствору промежуточного соединения Ό27 (2 г, 6,85 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ОМР (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,01 г, 8,23 ммоль) и ацетат калия (2,01 г, 20,55 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Диатомитовую землю промывали Е!ОАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4 и растворитель упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό28 (100%) в виде неочищенного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 31 020556
Подготовительный пример 29
2,3-Дихлор-4-[3 -хлор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил] пиридин (Ό29)
К смеси промежуточного соединения Ό6 (0,390 г, 1,424 ммоль) в 1,4-диоксане (8,25 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό28 (0,530 г, 1,566 ммоль), Рй(РРЬ3)4 (0,082 г, 0,0712 ммоль) и NаНСΟ3 (2,75 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ИСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό29 (0,387 г, 76%) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при стоянии.
Подготовительный пример 30 {3-Хлор-4-[3-хлор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-ил}гидразин (Ό30)
К суспензии промежуточного соединения Ό29 (0,387 г, 1,079 ммоль) в ЕЮН (8 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,047 мл, 21,581 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 160°С в течение 20 мин. Затем, после охлаждения, моногидрат гидразина (0,26 мл) дополнительно добавляли к реакционной смеси, которую облучали снова при 160°С в течение 20 мин. После охлаждения растворитель упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток переносили в ИСМ и промывали К2СО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения Ό30 (0,213 г, 56%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 173,3°С.
Подготовительный пример 31 №-{3-Хлор-4-[3-хлор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенил]пиридин-2-ил}-3,3,3-трифторпропаногидразид (Ό31)
Раствор промежуточного соединения Ό30 (0,213 г, 0,601 ммоль) в сухом ИСМ (7 мл) охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (0,126 мл, 0,902 ммоль) и 3,3,3-трифторпропионилхлорид [С.А.8. 41463-836] (0,087 мл, 0,691 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ΌΙΡΕ с получением промежуточного соединения Ό31 (0,240 г; 86%). Т.пл. 190,8°С.
Подготовительный пример 32 (4-Бром-2-хлор-фенил)-(тетрагидропиран-4-ил)амин (Ό32) а:хг
Вг
Смесь 4-бром-2-хлор-фениламина (4 г, 19,37 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-она (2,69 мл, 29,05 ммоль), высушенных в печи молекулярных сит 4 А (2 г) и триацетоксиборгидрида натрия (6,12 г, 29,05 ммоль) в ИСЕ (100 мл) перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли. Подушку диатомитовой земли затем промывали ИСМ. Объединенные фильтраты промывали №НСО3 (водный насыщенный раствор), сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ИСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 5%). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό32 в виде коричневого масла (4,83 г, 86%).
- 32 020556
Подготовительный пример 33 [2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил](тетрагидропиран-4-ил)амин (Ό33)
н
К раствору промежуточного соединения Ό32 (2 г, 6,88 ммоль) в 1,4-диоксане (10,8 мл) и ΌΜΡ (1,2 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (2,09 г, 8,25 ммоль) и ацетат калия (2,02 г, 20,64 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,16 г, 0,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и диатомитовую землю промывали ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали №С1 (водный нас. раствор), сушили (№28О4) и растворитель упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό33 (100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Подготовительный пример 34 (4-Бром-2-хлор-фенил)циклопропил-амин (Ό34)
К раствору 4-бром-2-хлоранилина (С.А.8. 38762-41-3), (1 г, 4,843 ммоль) в АсОН (19 мл) и МеОН (10 мл) добавляли [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (1,199 мл, 5,57 ммоль) по каплям при к.т. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником при 67-69 °С в течение 3 ч в атмосфере Ν2. Смесь затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного масла. В четырехгорлой колбе объемом 200 мл, снабженной дефлегматором, механической мешалкой и термометром, добавляли МаВН4 (0,366 г, 9,687 ммоль) и безводный ТНР (10 мл). После охлаждения до 5°С добавляли по каплям комплекс ВР3-ЕГ2О (1,228 мл, 9,687 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 5°С в течение 1 ч. Неочищенное масло растворяли в ТНР (5 мл), добавляли по каплям при 5-10°С в течение 20 мин. После перемешивания при к.т. в течение 5 ч, при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и последующего удаления ТНР посредством дистилляции смесь охлаждали до к.т. и вливали в воду. Полученную смесь экстрагировали ЕьО. ЕГ2О слой промывали водой и сушили (№28О4) с последующим удалением ЕГ2О в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/АсОЕГ 99:1 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό34 (0,390 г, 32,6%).
Подготовительный пример 35 [2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]циклопропил-амин (Ό35)
С1
Бис(пинаколато)дибор (0,643 г, 2,531 ммоль) и ацетат калия (0,466 г, 4,746 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό34 (0,390 г, 1,582 ммоль) в диоксане (2 мл) и ΌΜΡ (0,5 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с НСМ (1:1) (0,0348 г, 0,0475 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό35 (0,269 г, 49%).
Подготовительный пример 36
2,3-Дихлор-4-(4-фенокси-фенил)пиридин (Ό36)
К смеси промежуточного соединения Ό6 (0,5 г, 1,826 ммоль) в 1,4-диоксане (11,25 мл) в атмосфере азота добавляли 4-феноксифенилбороновую кислоту [С.А.8. 51067-38-0] (0,469 г, 2,191 ммоль), Рб(РРй3)4 (0,105 г, 0,0913 ммоль) и №НСО3 (3,75 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 5 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕГОАс. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; НСМ в качестве элюента). Целевые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό36 (0,498 г, 86%).
- 33 020556
Подготовительный пример 37 [3 -Хлор-4-(4-фенокси-фенил)пиридин-2 -ил] гидразин (Ό37)
К раствору промежуточного соединения Ό36 (0,498 г, 1,575 ммоль) в ЕЮН (12 мл) добавляли моногидрат гидразина (7,64 мл, 15,75 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 20 мин. После охлаждения дополнительно моногидрат гидразина (0,76 мл) добавляли к реакционной смеси, которую затем облучали снова при 160°С в течение 1 ч, затем термически нагревали при 95°С в течение 16 ч. После охлаждения растворитель упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό37 (0,42 г, 86%). Т.пл. 173,3°С.
Подготовительный пример 38
И-(4-Бром-2-хлорфенил)-1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил-амин (Ό38) .Вг
С1
Смесь 4-бром-2-хлор-фениламина (6 г, 29,06 ммоль), [СА8 38762-41-3], 1,4-циклогександиона моноэтиленкеталя [СА8 4746-97-8], (6,908 г, 43,59 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (9,239 г, 43,59 ммоль) в ОСЕ (100 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 суток. Смесь затем фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ОСМ. Фильтрат промывали ИаНСО3 (водный нас. раствор), хлоридом натрия (водный нас. раствор), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/АсОЕ) 4:1 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό38 (8,57 г, 85%).
Подготовительный пример 39
И-[2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1,4-диокса-спиро [4,5]декан-8-иламин (Ό39)
Бис(пинаколато)дибор (1,099 г, 4,327 ммоль) и ацетат калия (0,566 г, 5,769 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Ό38 (1 г, 2,885 ммоль) в диоксане (3 мл) и ЭМР (0,2 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ОСМ (1:1) (0,063 г, 0,0865 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/АсОЕ! вплоть до 25% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό39 (1,18 г, 99%).
Подготовительный пример 40
8-Хлор-7-[3-хлор-4-(1,4-диокса-спиро[4,5]йес-8-ил)амино)фенил]-3-циклопропилметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό40)
К смеси промежуточного соединения Ό9 (0,439 г, 1,316 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό39 (0,57 г, 1,448 ммоль), Рб(РРЬ3)4 (0,076 г, 0,0658 ммоль) и ИаНСО3 (2 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения дополнительно добавляли Рб(РРЬ3)4 (0,076 г, 0,0658 ммоль) к реакционной смеси, которую затем подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ИН3 в МеОН вплоть до 2,5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό40 (0,57 г, 91%).
- 34 020556
Подготовительный пример 41
8-Хлор-7-[3-хлор-4-(4-оксо-циклогексиламино)фенил]-3-циклопропилметил[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (Ό41)
Смесь промежуточного соединения Ό40 (0,57 г, 1,204 ммоль), пара-толуолсульфоновой кислоты (23 мг, 0,12 ммоль) в Н2О (11 мл) и ацетона (6 мл) нагревали при 110°С в течение 20 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения твердый осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения Ό41 (0,389 г, 75%).
Подготовительный пример 42
4-(4-Бром-2-хлор-фениламино)циклогексанон (Ό42)
Смесь промежуточного соединения Ό38 (4 г, 11,539 ммоль), пара-толуолсульфоновой кислоты (21,949 мг, 0,115 ммоль) в Н2О (6 мл) и ацетоне (3 мл) нагревали при 110°С в течение 45 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли ЭСМ и промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 0,1% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό42 (2,17 г, 62%) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 43
4-(4-Бром-2-хлор-фениламино)циклогексанол (Ό43)
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения Ό42 (2 г, 5,288 ммоль) в МеОН (40 мл) при -78°С добавляли боргидрид натрия (220 мг, 5,816 ммоль). Смесь постепенно нагревали до к.т. и дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь затем гасили водным насыщенным раствором аммония хлорида, промывали хлоридом натрия (водный нас. раствор), сушили Ща28О4), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством круговой хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Э43-а (транс) (0,380 г, 23,6%) и промежуточного соединения Ό43-Π (цис) (0,710 г, 44%).
О43-а (транс) Т.пл. > 300°С
Ό43-Π (цис) Т.пл. > 300°С
Подготовительный пример 44 (транс)-4-[2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламино]циклогексанол (Ό44)
Бис(пинаколато)дибор (0,947 г, 3,729 ммоль) и ацетат калия (0,686 г, 6,992 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения Э43-а (0,710 г, 2,331 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,051 г, 0,0699 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΉ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масляного остатка, который кристаллизовался с получением промежуточного соединения транс-044 (0,950 г) в виде белого твердого вещества.
- 35 020556
Подготовительный пример 45 (4-Хлор-3 -йод-пиридин-2-ил)гидразин (Ό45)
К раствору 2,4-дихлор-3-йодпиридина [СЛ§ 343781-36-3] (4,7 г, 17,16 ммоль) в 1,4-диоксане (240 мл) добавляли моногидрат гидразина (5,096 мл, 102,962 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения растворитель концентрировали в вакууме. Полученный таким образом белый твердый остаток растворяли в ЭСМ и промывали NаΗСО3 (водный насыщенный раствор). Органический слой отделяли, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество отбрасывали. Маточные растворы концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό45 (2,31 г, 49%).
Подготовительный пример 46 №-(4-Хлор-3-йод-пиридин-2-ил)-2-этоксиацетогидразид (Ό46)
К суспензии промежуточного соединения Ό45 (1,54 г, 5,715 ммоль) в сухом ЭСМ (39,6 мл), охлажденной при 0°С, добавляли триэтиламин (1,589 мл, 11,43 ммоль) и этоксиацетилхлорид (0,77 г, 6,286 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. К данной смеси затем добавляли NаΗСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό46 (2 г, 98%).
Подготовительный пример 47
7-Хлор-3-этоксиметил-8-йод[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό47)
Промежуточное соединение Ό46 (2 г, 5,27 ммоль) нагревали при 160°С в течение 2 ч. После охлаждения коричневую камедь очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; градиент ЭСМ/ЕЮДс в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό47 (0,930 г, 49%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл.: 131,6°С.
Подготовительный пример 48
7-Хлор-3-этоксиметил-8-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Ό48)
К смеси промежуточного соединения Ό47 (0,630 г, 1,866 ммоль) в толуоле (15 мл) в атмосфере азота добавляли метилбороновую кислоту (0,558 г, 9,332 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2ил)фосфин; 8-РЙО5 (0,153 г, 0,373 ммоль), палладия(П) ацетат (0,041 г, 0,187 ммоль) и К2СО3 (0,773 г, 5,599 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 10/90 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό48 (0,105 г, 24%). Т.пл.: 92,9°С.
Подготовительный пример 49 №-(4-Бензилокси-3-трифторметил-пиридин-2-ил)-2-этоксиацетогидразид (Ό49)
К раствору промежуточного соединения Ό15 (4 г, 14,122 ммоль) в сухом ЭСМ (90 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (3,915 мл, 28,243 ммоль) и этокси-ацетилхлорид (1,904 г, 15,534 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь промывали NаΗСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли, сушили Ща28О4), затем концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό49 (5,04 г, 96%).
- 36 020556
Подготовительный пример 50
7-Хлор-3 -этоксиметил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Ό50)
К раствору промежуточного соединения Ό49 (1,24 г, 3,357 ммоль) в ОСЕ (12 моль) добавляли оксихлорид фосфора(У) (0,804 мл, 8,393 ммоль). Смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения полученную реакционную смесь осторожно наливали на перемешанный насыщенный водный раствор NаΗСОз. Полученный водный раствор экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮАс от 100/0 до 60/40 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό50 (0,261 г, 51%) в виде кремового твердого вещества. Т.пл.: 104°С.
Подготовительный пример 51 [2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]изопропил-амин (Ό51)
Бис(пинаколато)дибор (2,816 г, 11,09 ммоль) и ацетат калия (2,512 г, 25,593 ммоль) добавляли к раствору ^(4-бром-2-фторфенил)-^изопропиламина [С.А.8. 1019541-29-7] (1,98 г, 8,531 ммоль) в 1,4диоксане (28 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,376 г, 0,512 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат промывали Е!ОАс и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ОСМ от 100/0 до 0/100 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό51 (1,44 г, 56%).
Подготовительный пример 52
2-Циклопропил-4-нитропиридин (Ό52)
К смеси циклопропилтрифторборат калия (0,943 г, 6,37 ммоль), ацетата палладия(П) (0,0285 г, 0,126 ммоль), ди-1-адамантилбутилфосфина [С.А.8. 321921-71-5] (0,0678 г, 0,189 ммоль) и С§2СО3 (6,165 г, 18,922 ммоль) в толуоле (20 мл) и воде (4 мл) в атмосфере азота добавляли 2-хлор-4-нитропиридин (1 г, 6,307 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 98°С в течение 2 суток. После охлаждения смесь промывали водой. Органическую фазу отделяли и сушили (№28О4). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; гептан/ОСМ от 100/0 до 50/50 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό52 (0,800 г, 77%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии.
Подготовительный пример 53
4-(4-Бром-2-фтор-фенокси)-2-циклопропил-пиридин (Ό53)
К раствору 2-фтор-4-бромфенола (0,534 мл, 4,873 ммоль) в ЭМ8О (10 мл) добавляли К2СО3 (1,345 г, 9,746 ммоль) и промежуточное соединение Ό52 (0,800 г, 4,873 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 суток. После охлаждения до к.т. реакционную смесь промывали NаΗСО3 (водный нас. раствор), затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до смеси гептан/ОСМ от 100/0 до 30/70 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό53 (1,05 г, 69%).
- 37 020556
Подготовительный пример 54
2-Циклопропил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиридин (Ό54)
К раствору промежуточного соединения Ό53 (1,02 г, 3,31 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,345 г, 5,296 ммоль) и ацетат калия (0,975 г, 9,93 ммоль). Через смесь барботировали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,146 г, 0,199 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и промывали ЭСМ. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: гептан/Е!ОАс вплоть до 5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό54 (0,930 г, 79%).
Подготовительный пример 55
4-(4-Бром-2-фтор-фенокси)-2-этил-пиридин (Ό55)
К раствору 2-фтор-4-бромфенола (0,576 мл, 5,258 ммоль) в ЭМЗО (8 мл) добавляли К2СО3 (1,451 г, 10,516 ммоль) и 2-этил-4-нитропиридин [С.А.Б. 101860-96-2] (0,800 г, 5,258 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 суток. Затем в реакционную смесь доливали 2-фтор-4-бромфенол (0,115 мл) и нагревали при 100°С в течение еще 6 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь промывали NаНСО3 (водный нас. раствор), затем экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; от ЭСМ до гептан/ОСМ от 100/0 до 30/70 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό55 (0,985 г, 63%).
Подготовительный пример 56
2-Этил-4-[2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пиридин (Ό56)
К раствору промежуточного соединения Ό55 (0,985 г, 3,326 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (1,267 г, 4,989 ммоль) и ацетат калия (0,979 г, 9,97 ммоль). Через смесь барботировали поток азота и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П) с ЭСМ (1:1) (0,146 г, 0,199 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение ночи. После охлаждения до к.т. реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и промывали ЭСМ. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: гептан/Е!ОАс вплоть до 10% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и растворитель упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό56 (1 г, 87%).
Пример 1
7-[3-Фтор-4-(2'-метил-пиридин-4-илокси)фенил]-8-хлор-3-(2,2,2-трифтор-этил)-1,2,4-триазоло[4,3а]пиридин (Е1)
К смеси промежуточного соединения Ό11 (0,2 г, 0,553 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) в атмосфере азота добавляли соединение Ό26 (0,267 г, 0,609 ммоль), Р6(РРЬ3)4 (0,032 г, 0,0277 ммоль) и NаНСО3 (1,5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреванию при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали
1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/7 М раствор Ν43 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е1 (0,029 г, 12%).
- 38 020556
Пример 2
7-[3 -Фтор-4-(2'-метил-ииридин-4-илокси)фенил] -8-трифторметил-3 -циклоироиилметил-1,2,4триазоло[4,3-а]ииридин (Е2)
К смеси иромежуточного соединения Ό17 (0,025 г, 0,0903 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) в атмосфере азота добавляли соединение Ό26 (0,037 г, 0,113 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,010 г, 0,0091 ммоль) и Ν;·ιΗ0Ό3, (0,25 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь иодвергали микроволновому нагреванию ири 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через иодушку диатомитовой земли и иромывали
1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с иолучением конечного соединения Е2 (0,015 г, 37%).
Пример 3
7-[3-Фтор-4-(2',6'-диметил-ииридин-3-илокси)фенил]-8-хлор-3-(2,2,2-трифтор-этил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин (Е3)
К смеси иромежуточного соединения Ό11 (0,2 г, 0,553 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) в атмосфере азота добавляли соединение Ό24 (0,228 г, 0,664 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,032 г, 0,0277 ммоль) и Ν;·ιΗ0Ό3, (1,5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь иодвергали микроволновому нагреванию ири 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через иодушку диатомитовой земли и иромывали
1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 2,5% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЭРЕ с иолучением конечного соединения Е3 (0,032 г, 12,8%).
Пример 4
7-[3 -Фтор-4-(2',6'-диметил-ииридин-3 -илокси] -8-трифторметил-3 -циклоироиилметил-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин (Е4)
К смеси иромежуточного соединения Ό17 (0,050 г, 0,181 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли соединение Ό24 (0,78 г, 0,227 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,021 г, 0,0181 ммоль) и Ν;·ιΗ0Ό3 (0,5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь иодвергали микроволновому нагреванию ири 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через иодушку диатомитовой земли и иромывали
1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с нгеитаном с иолучением конечного соединения Е4 (0,070 г, 85%).
Пример 5
-(4-Фенилиииеридинил)метил-8-хлор-7-фенил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридин (Е5)
К раствору иромежуточного соединения Ό20 (0,125 г, 0,544 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли 4-фенилиииеридин (0,158 г, 0,98 ммоль) и формальдегид (0,502 мл, 2,231 ммоль; 37%). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой иробирке ири 80°С в течение 3 суток. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и иромывали 2 М №ЮН. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный иродукт очищали иосредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вилоть до 10% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с иолучением конечного соединения Е5 (0,152
- 39 020556 г, 69%).
Пример 6
7-(3 -Хлор-4-циклопропиламино-фенил)-3 -(циклопропилметил)-1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин (Е6)
К смеси промежуточного соединения Ό9 (0,3 г, 0,899 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в атмосфере азота добавляли соединение Ό35 (0,317 г, 1,079 ммоль), Ρά(ΡΡΕ3)4 (0,052 г, 0,045 ммоль) и ЫаНСО3 (1 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения дополнительное количество Ρά(ΡΡΕ3)4 (0,052 г, 0,045 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую затем нагревали при 90°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор Ν© в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента), затем подвергали ОТЬС хроматографии на (С18 XЬ^^ά§е 30 х 100 5 мкм; подвижная фаза, градиент от 80% 0,1% раствора Ν^^Ή© в воде, 20% МеОН до 0% 0,1%раствора N4^0^© в воде, 100% МеОН). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е6 (0,161 г, 48%).
Пример 7
7-(3-Хлор-4-пиранил-4-окси-фенил)-8-хлор-3-(2,2,2-трифтор-этил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е7)
Раствор промежуточного соединения Ό31 (0,2 г, 0,431 ммоль) и оксихлорида фосфора©) (0,080 мл, 0,862 ммоль) в Ο©ΟΝ (2 мл) нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 5 мин. После охлаждения добавляли №НСО3 (водный нас. раствор). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили ©а28О4) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/АсОЕ! вплоть до 60% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е7 (0,125 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
Пример 8
8-Хлор-3-циклопропилметил-7-(4-фенокси-фенил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин (Е8)
Промежуточное соединение Ό37 (0,1 г, 0,321 ммоль), циклопропил-уксусную кислоту (0,0321 г, 0,321 ммоль), диизопропилэтиламин (0,112 мл, 0,641 ммоль), трифенилфосфин на полимерной основе (0,448 г, 0,962 ммоль, 2,15 ммоль/г) и трихлорацетонитрил (0,0643 мл, 0,641 ммоль) в ОСМ (3 мл) нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 18 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ОСМ и МеОН. Фильтрат промывали водой. Органический слой отделяли, сушили ©а28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ ЕЮАс вплоть до 20% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением конечного соединения Е8 (0,054 г, 45%).
Пример 9
8-Трифторметил-7-[3 -хлор-4-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил] -3 -циклопропилметил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е9)
К смеси промежуточного соединения Ό17 (0,09 г, 0,326 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό28 (0,138 г, 0,408 ммоль), Ρά(ΡΡΕ3)4 (0,038 г, 0,033 ммоль) и NаНСО3 (0,75 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС’М/7 М раствор Ν43 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е9
- 40 020556 (0,083 г, 56%).
Пример 10
8-Трифторметил-7-[3 -хлор-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фенил] -3 -циклопропилметил[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е10)
К смеси промежуточного соединения Ό17 (0,07 г, 0,254 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό33 (0,107 г, 0,317 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,029 г, 0,025 ммоль) и Ν;·ιΗΟΌ3 (0,75 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е10 (0,045 г, 39%).
Пример 11
8-Трифторметил-7-[3 -хлор-4-(4-гидрокси-циклогексиламино)фенил] -3 -циклопропилметил[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин (Е11, транс)
К смеси промежуточного соединения Ό17 (0,07 г, 0,254 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό44 (0,086 г, 0,317 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,029 г, 0,025 ммоль) и NаΗСΟ3 (0,75 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 7 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 3% в качестве элюента), затем подвергали НРЬС хроматографии на (С18 ХЬпйде 30 х 100 5 мкм; подвижная фаза, градиент от 80% 0,1% раствора в воде ΝΗ4Ο03Η/ΝΗ4ΟΗ, рН 9, 20% ΟΗ3ΟΝ до 0% 0,1% раствора в воде ΝΗ4Ο03Η/ΝΗ4ΟΗ, рН 9, 100% ΟΗ3ΟΝ). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е11 (0,058 г, 49%).
Пример 12
8-Хлор-7-[3 -хлор-4-(4-гидрокси-циклогексиламино)фенил] -3 -циклопропилметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е12, транс)
К смеси промежуточного соединения Ό9 (0,129 г, 0,388 ммоль) в 1,4-диоксане (3,5 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό44 (0,15 г, 0,427 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,0224 г, 0,0194 ммоль) и Ν;·ιΗΟΌ3 (1,5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ΌΟΜ/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 2% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е12 (0,06г, 36%).
- 41 020556
Примеры 13-а (цис) и 13-Ь (транс)
7-[3 -Хлор-4-(4-гидрокси-циклогексиламино)фенил] -8-хлор-3 -циклопропилметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Е13-а (цис) и Е13-Ь (транс))
К смеси промежуточного соединения Ό41 (0,389 г, 0,906 ммоль) в МеОН (8 мл), перемешиваемой при к.т., добавляли боргидрид натрия (0,0377 мг, 0,997 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли ЫаНСОз (водный нас. раствор) и полученную смесь экстрагировали Ό0Μ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОС'М/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН вплоть до 0,03% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением конечного соединения Е13-а (цис) (0,04 г, 10%) и конечного соединения Е13-Ь (транс) (0,07 г, 18%).
Пример 14
8-Хлор-3 -циклопропилметил-7-{4-[(2,6-диметилпиридин-3 -ил)окси] -3 -фторфенил} [ 1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин (Е14)
К смеси промежуточного соединения Ό9 (1,7 г, 5,097 ммоль) в 1,4-диоксане (36 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό24 (2,099 г, 6,116 ммоль), РЬ(РРЬ3)4 (0,589 г, 0,51 ммоль) и NаΗСО3 (18 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 7 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; смесь ОСМ/ЕЮАс/МеОН в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Получений таким образом остаток растирали с ΌΓΡΕ с получением конечного соединения Е14 (1,3 г, 60%).
Пример 36
-Этоксиметил-7-[3 -фтор-4-(2-метил-пиридин-4-илокси)фенил] -8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин (Е36)
К смеси промежуточного соединения Ό50 (0,190 г, 0,679 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό26 (0,268 г, 0,815 ммоль), РЬ(РРЬ3)4 (0,078 г, 0,0679 ммоль) и NаΗСО3 (1,5 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин при помощи микроволнового излучения. После охлаждения смесь промывали NаΗСО3 (водный нас. раствор). Органический слой отделяли и сушили (№28О4). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс/7 М раствор ΝΗ3 в МеОН) смеси в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток промывали ЭРЕ с получением конечного соединения Е36 (0,23 г, 75%) в виде белого твердого вещества.
Пример 42
8-Метил-3-этоксиметил-7-{3-фтор-4-[(2,6-диметилпиридин-3-ил)окси]фенил}[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (Е42)
К смеси промежуточного соединения Ό48 (0,100 г, 0,443 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό24 (0,197 г, 0,576 ммоль), РЬ(РРЬ3)4 (0,051 г, 0,044 ммоль)
- 42 020556 и NаНСО3 (1 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали Е!ОАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ОСМ/ЕЮАс от 100/0 до 0/100 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с ЭРЕ с получением конечного соединения Е42 (0,12 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
Пример 46
-Циклопропилметил-7-[4-(2-циклопропил-пиридин-4-илокси)-3 -фтор-фенил] -8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (Е46)
К смеси промежуточного соединения Ό17 (0,380 г, 1,379 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό54 (0,538 г, 1,516 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,079 г, 0,068 ммоль) и NаНСО3 (2 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения до к.т. в реакционную смесь доливали Рй(РРй3)4 (0,040 г) и NаНСО3 (1 мл, водный нас. раствор) и облучали при 150°С в течение 8 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЭСМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е46 (0,390 г, 60%) в виде белого твердого вещества.
Пример 48
3-Циклопропилметил-7-[4-(2-этил-пиридин-4-илокси)-3 -фтор-фенил]-8-хлор[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин (Е48)
К смеси промежуточного соединения Ό9 (0,26 г, 0,779 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό56 (0,294 г, 0,857 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,045 г, 0,039 ммоль) и NаНСО3 (2 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 10 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали ЭСМ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/МеОН вплоть до 4% в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением остатка, который растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е48 (0,316 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Пример 49
-Циклопропилметил-7-[3 -фтор-4-(изопропиламино)фенил] -8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин (Е49)
К смеси промежуточного соединения Ό17 (0,350 г, 1,27 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли промежуточное соединение Ό51 (0,460 г, 1,651 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,073 г, 0,0635 ммоль) и NаНСО3 (2 мл, водный нас. раствор). Реакционную смесь нагревали при помощи микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь фильтровали через подушку диатомитовой земли и промывали Е!ОАс. Органический слой промывали NаНСО3 (водный нас. раствор). Органическую фазу отделяли, сушили Ща28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс от 100/0 до 70/30 в качестве элюента). Целевые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток растирали с Е!2О с получением конечного соединения Е49 (0,25 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
В табл. 1а и 1Ъ ниже перечислены соединения формулы (I), которые были получены в соответствии
- 43 020556 с вышеириведенными иримерами.
Таблица 1а. Полученные соединения формулы (I) * означает ириведенную в качестве иримера методику, в соответствии с которой иолучали доиолнительные соединения
Номер соед. Номер примера В1 вг в3-х в4
1 Е1‘ -СНг-СР3 -С1 Ж- 3-Р
2 Е2‘ ''>7 -СР3 χν 3-Р
3 Е3‘ -СНг-СРз ~С1 V- 3-Р
4 Е4* -СРз V- 3-Р
5 Е5* -С! н н
б Еб* >7 ~С! 3-С1
7 Е7* -СН2-СР3 -С! а. 3-С1
8 Е8* ν ~С1 о.,· н
9 Е9* ->7 -СР3 а· 3-С!
- 44 020556
Номер соед. Номер примера Н1 к2 н3-х к4
10 ЕЮ* 07 -СР3 о.. н 3-С1
11 Е11* 07 ~СРз “ΈΚ 3-С1
12 Е12* 07 ~С1 “00 3-С1
13-а Е13* 07 -СЕз 3-С1
13-Ь Е14* 07 “СРз ηο,,ΧΖ^ο/ 3-С1
14 Е14 07 -С1 γ,. 3-Е
15 Е15 07 ~С1 хъ 3-Е
16 Е8 -СНг-СРз ~С1 с® Н
17 Е8 ,-О ~С1 о. н
18 Е1 07 --С1 σ н
19 Е1 07 -С1 н
20 Е1 07 --С1 сх н
21 Е13 07 -С! 3-С1
22 Е1 07 -С1 О,- н 3-С1
23 Е1 07 --С1 а- 3-С1
24 Е1 07 -СЕз σ 3-С1
- 45 020556
Номер соед. Номер примера В1 в2 в’-х в4
25 Е1 Ά ~С1 Н 3-Е
26 Е13 - СНг-СЕз ~С1 НО— 3-С1
27 Е13 - СНг-СЕз ~С1 Η0·-·ζ^-ό' 3-С1
28 Е5 ~С1 н Н
29 Е13 -СНг-СЕз ~С1 Η0...ζ>7 3-С1
30 Е1 -СНг-СЕз ~С1 о/ 3-С1
31 Е1 Ά -СРэ А 3-С1
32 Еб Ά -СЕз ^Чг н 3-Е
33 Е1 ~С1 V·- 3-Р
34 Е4 Ά -С1 V- 3-С1
35 Е1 ~С1 Ж- 3-С1
36 Е2 -СЕ3 3-Е
37 Е2 -СЕ3 А. 3-Е
38 Е4 А -СЕз А, 3-Е
вг вз '-Й-СА 3 В4
- 46 020556
Номер соед. Номер примера В1 в2 В3-Х в4
39 Е1 ХХ- ~С1 А- 3-Е
40 Е1 -СНг-СР.э -С1 3-С1
41 Е8 -Л/ -С1 хх- 3-Е
42 Е2 - СНз Ά 3-Е
43 Е8 'Άχ ~С1 3-Е
44 Е2 -СЕ3 'XX- 3-Е
45 Е2 --.Ж/ -СЕ3 XX- 3-С1
46 Е4 ' Ά - СЕ3 ^СХ0- 3-Е
47 Е11 Ά -СЕ3 3-С1
48 Е8 ->7 ~С1 -XX- 3-Е
49 ЕЮ -\7 ~СЕ3 А- н 3-Е
50 Е6 ~С1 А- н 3-Е
51 Е6 'Άζ -С1 А- н 3-С1
52 ЕЮ Άζ -СЕз А- н 3-С1
53 Е4 'Ά -СЕз хх 3-С!
- 47 020556
Номер соед. Номер примера к’ в2 в3-х в4
54 Е4 '>7 -СРз γΧΧο- 3-С1
55 Е1 -СН2-СРз ~С1 хс 3-С1
56 Е4 Ау -СРз ХЕ· 3-С1
57 Е4 Ау -СР3 ЭХ 3-Р
58 ЕЮ '-Л7 -СР3 -ХХ н
59 ЕЮ 'Ау -С1 XX н
60 Е4 'Ау -СНз АХ 3-Р
61 Е4 -ν -СНз АХ 3-С1
62 Е4 Ау Ау АХ 3-Р
63 Е4 А? -СРз н
64* Е1 •Л/ -СРз ΑΡ н
65 Е1 -СНз ХЕ 3-С1
71 Е1 Ау -СР3 СН 3-С1
72 Е1 Ау -СРз къ но 3-С1
73 Е1 Ау -СРз гу ηνΥ 3-С1
74 Е1 Ау -СР3 У 3-С1
Номер соед. Номер примера В1 в2 в3-х В4
75 Е1 >7 -СРз Ат- 3-С1
76 Е1 ' Ау -СРз ГА 3-С1
77 Е1 Ау -СРз Х‘ 3-Р
78 Е1 Ά -СРз ХП- 3-Р
79 Е1 -СРз 'Г 3-Р
80 Е1 Ау -СРз X’' н
81 Е1 Ау -СРз X 3-С1
означает гидрохлоридную соль (-НС1)
- 48 020556
Таблица 1Ь. Полученные соединения формулы (I)
ЧЙК п4
Номер соединения Номер примера В1 в2 в3-х в4
66 ЕЮ ~С1 А- н н
67 Е1 ~С1 О' н
68 Е1 -Й7 -СЕз а н
69 Е1 ν -С1 О н
70 Е1 Ύ -СРз σ н
В. Аналитическая часть
Точки плавления
Значения представляют собой максимальные значения и получены с экспериментальными неопределенностями, которые обычно связаны с этим аналитическим способом. Для некоторых соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках либо на приборе Ме111ег ΡΡ62, либо на приборе Мей1ег РΡ81НΤ-РΡ90. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея.
^СΜδ
Общая процедура для приборов ^а!егк Μδ
ОТЬС измерение осуществляли, используя 4Ρ 1100 от АдЛеи! ТесЬио1од1е8, содержащий насос (четырехканальный или бинарный) с дегазатором, автоматическим пробоотборником, термостатом колонки, ЭАЭ и колонкой, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для Μδспектрометра. Μδ-детектор оснащали либо источником ионизации электрораспылением ^δ), либо двойным источником ионизации ΕδСI ^δ, объединенная с химической ионизацией (О) при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Общая процедура для прибора АдЛеи! Μδ
ОТЬС измерение осуществляли, используя 4Ρ 1100 от АдЛеи! ТесЬио1од1е8, содержащий бинарный насос с дегазатором, автоматическим пробоотборником, термостатом колонки, ОАО и колонкой, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки делили для Μδ-спектромеΊра. Μδ-детектор оснащали двойным источником ионизации ΕδСI ^δ, объединенная с О при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газа-распылителя. Температуру источника поддерживали при 100°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения СЛеткаЛои-АдЛеи! Эа1а Вго\укег.
Общая процедура ^а!егк Μδ приборов
ШЛ .С (сверхпроизводительная жидкостная хроматография) измерение осуществляли с использованием системы АсциЛу υΡΡ-С от ^а!егк, содержащей подставку для проб, бинарный насос с дегазатором, термостат для четырех колонок, ОАЭ и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки использовали без разделения для Μδ-детектора. Μδ-детектор оснащали двойным источником ионизации ΕδСI ^δ, объединенная с О при атмосферном давлении). Азот использовали в качестве газараспылителя. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения МаккЛуих-Ореиуих.
Μδ процедура для ЬС
Способ 1
НКΜδ (ТОР детектор) получали только в режиме положительной ионизации или в положительном/отрицательном режимах путем сканирования от 100 до 750 е.м. (единиц массы, е.м.). Напряжение на игле капилляра составляло 2,5 кВ для положительного режима и 2,9 кВ для отрицательного режима ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В как для положительного, так и для отрицательного режимов ионизации. Лейцин-энкефалин являлся стандартным веществом, используемым для калибровки по фиксированной массе (1оск такк).
Способ 1
В дополнение к общей процедуре: ОТЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке δΐ-ίπΠίΌ-Ε^ (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от ^а!егк, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствор МН4Ас + 5% СН3С^, 2,5% В (СН3С^, 2,5%С (МеОН) до 50% В, 50% С за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий от 7,3 мин вплоть до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. НКΜδ (ТОР) получали путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с,
- 49 020556 используя время задержки 0,3 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе составляло 20 В как для режима положительной ионизации, так и для режима отрицательной ионизации. Лейцинэнкефалин являлся стандартным веществом, используемым для калибровки по фиксированной массе.
Способ 2
В дополнение к общей процедуре: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без деления для МЗдетектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствор ЯН4Ас + 5% СН3СЩ, 5% В (смесь Ο^ΟΝ / МеОН, 1/1) до 20% А, 80% В за 4,9 мин, до 100% В в 5,3 мин, выдерживают до 5,8 мин и уравновешивают до первоначальных условий от 6,0 до 7,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗОЭ) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 3
В дополнение к общей процедуре: НРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке ЕсНрке Р1и8-С18 (3,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдПей, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для МЗдетектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствор ЯН4Ас + 5% СН3СЩ, 5% В (смесь ^^Ν / МеОН, 1/1) до 100% В за 5,0 мин, выдерживают до 5,15 мин и уравновешивают до первоначальных условий от 5,30 до 7,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗОЭ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 4
В дополнение к общей методике: НРЬС на обращенной фазе осуществляли на картридже ХЭВ-С18 (1,8 мкм, 2,1 х 30 мм) от АдПей, при 60°С, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60°С. Используемые градиентные условия: от 90% А (0,5 г/л раствор NΗ4Ас), 5% В (СН3СЩ, 5% С (МеОН) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В в 7 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,5 до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. НКМЗ (ТОР) получали только в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 за 0,5 с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение на игле капилляра составляло 2,5 кВ, а напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин являлся стандартным веществом, используемым для калибровки по фиксированной массе.
Способ 5
В дополнение к общей процедуре: НРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке Зиийге-С18 (2,5 мкм, 2,1 х 30 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С без деления для МЗдетектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствор ЯН4Ас + 5% СН3СЩ, 5% В (смесь СН3С№ / МеОН, 1/1) до 100% В за 6,5 мин, выдерживают до 7,0 мин и уравновешивают до первоначальных условий от 7,3 до 9,0 мин. Объем инжекции 2 мкл. ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗРЭ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 6
В дополнение к общей процедуре: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без деления для МЗдетектора. Используемые градиентные условия: от 95% А (0,5 г/л раствор ЯН4Ас + 5% СН3СЩ, 5% В (смесь СН3С№МеОН, 1/1) до 20% А, 80% В за 6,3 мин, до 100% В в 6,85 мин, выдерживают до 7,50 мин и уравновешивают до первоначальных условий от 7,75 до 9,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗРЭ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 7
В дополнение к общий процедуре: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на НЗЗ-Т3 колонке (1,8 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1ег5, со скоростью потока 0,8 мл/мин, при 60°С без деления для МЗ-детектора. Используемые градиентные условия: 95% А (0,5 г/л раствор ЯН4Ас + 5% СН3СЩ, 5% В (смесь СН3С№МеОН, 1/1) до 20% А, 80% В за 6,3 мин, до 100% В в 6,85 мин, выдерживали до 7,50 мин и уравновешивали до первоначальных условий от 7,75 до 9,0 мин. Объем инжекции 0,5 мкл. ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗРЭ детектор) получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с, используя межканальную задержку 0,08 с. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
МЗ процедура для ЬС способа 8: ЬКМЗ (одноквадрупольный, ЗОЭ детектор) получали только в режиме положительной ионизации или в положительном/отрицательном режимах путем сканирования от 100 до 1000 е.м. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ. Для режима положительный иониза- 50 020556 ции напряжение на конусе составляло 20, 25 или 20 В/50 В. Для режима отрицательной ионизации напряжение на конусе составляло 30 В.
Способ 8
В дополнение к общей процедуре: ИРЬС на обращенной фазе осуществляли на ВЕН-С18 колонке (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм) от \Уа1ег8, со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 50°С. Используемые градиентные условия: 95% А (0,5 г/л раствор ИН4Ас + 5% СН3СИ), 5% В (СН3СИ) до 40% А, 60% В, затем до 5% А, 95% В и уравновешивали до исходных условий вплоть до 7 и 5 мин прогона; объем инжекции 0,5 или 2 мкл.
Таблица 2. Физико-химические данные для некоторых соединений (н.о. = не определяли)
Номер соед. Т.пл. <°С) [мнч в, (мин) Способ 1.СМ8
1 130,1 437 3,99 5
2 н.о. 443 3,79 6
3 164,5 451 3,24 2
4 Н.О. 457 3,38 2
5 н.о. 403 4,27 1
6 >300 373 3,8 1
7 186,7 446 3,46 3
8 156,7 376 4,66 4
9 176,9 452 3,33 2
18 НО. 369 2,7 2
19 н.о. 449 3,9 2
20 н.о. 383 2,6 2
21 270,9 431 3,1 2
22 221,3 417 4,1 1
23 Н.О. 418 3,3 2
24 213,6 437 3,2 2
25 НО. 357 3,3 2
26 196,7 460 3,1 1
27 >300 460 3,2 1
28 Н.О. 391 3,6 1
29 >300 459 3,2 1
30 >300 445 3,4 1
31 Н.О. 407 3,5 8
32 >300 391 3,18 8
33 180,3 427 2,77 8
34 182,7 439 3,09 8
35 160,6 429 2,7 8
36 171,2 447 2,68 8
37 172,5 462 2,87 8
38 232,5 457 2,94 8
39 167,4 427 2,65 8
40 >300 453 2,81 8
41 Н.О. 423 2,83 8
42 144 407 2,78 8
43 >300 435 4,51 1
44 142,2 461 2,89 8
45 171,6 463 2,84 8
Номер соед. Т.пл. (°С) [мн*1 в, (мин) Способ ЬСМЗ
10 198,4 451 3,29 2
11 Н.О. 465 4,13 7
12 273,7 431 3,1 2
13а Н.О. 466 3 2
13Ь н.о. 466 3,16 2
14 207,2 423 2,85 8
15 >300 409 2,57 8
16 >300 404 4,6 4
17 >300 376 4,7 4
46 211,1 469 3,31 3
47 КО. 505 3,5 8
48 >300 423 2,86 8
49 196,9 393 3,33 8
50 196,5 359 3,11 8
51 Н.О. 375 3,46 8
52 230 409 3,71 8
53 >300 473 3,22 8
54 Н.О. 485 2,49 8
55 220,7 467 2,25 8
56 >300 459 2,10 8
57 >300 457 2,16 8
58 127,5 454 2,05 8
59 158,1 420 1,93 8
60 147,4 403 2,07 8
61 121 419 2,23 8
62 166,4 429 2,24 8
63 192,5 429 1,92 8
64 186,2 437 2,21 8
65 286,8 423 2,68 8
66 292,8 342 2,16 8
67 >300 370 1,39 8
68 >300 404 1,51 8
69 >300 368 2,10 8
70 >300 402 2,24 8
71 138,1 451 2,54 8
72 150,5 479 2,03 8
73 206 436 1,37 8
74 н.о. 465 2,09 8
75 н.о. 471 3,19 8
76 н.о. 450 1,45 8
77 160,4 472 2,67 8
78 107,3 456 2,32 8
79 148,5 473 2,79 8
80 159,1 455 3,73 3
н.о. - не оиределяли
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Для некоторых соединений 1Н ЯМР сиектры регистрировали либо на сиектрометре Вгикег ЭРХ400, либо на сиектрометре Вгикег АУ-500 со стандартными иоследовательностями имиульсов, работающих соответственно ири 360, 400 и 500 МГц. Химические сдвиги (δ) иредставлены в миллионных долях (м.д.) вниз от тетраметилсилана (ТМ§), который исиользовали в качестве внутреннего стандарта.
Соединение 1: Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 2,55 (5., 3Н), 4,13 (ц, 1=9,7 Гц, 2Н), 6,73 (йй, 1=5,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,32 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,45 (йй, 1=10,9, 2,1 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,42 (й, 1=5,5 Гц, 1Н).
Соединение 2: !Н ЯМР (500 МГц, СОСГ) δ м.д. 0,34-0,44 (т, 2Н), 0,61-0,73 (т, 2Н), 1,18-1,29 (т, 1Н), 2,55 (5., 3Н), 3,17 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,70 (йй, 1=5,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,76 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,83 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20 (Ьг. й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23- 7,31 (т, 2Н), 8,14 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,41 (й, 1=5,8 Гц, 1Н).
Соединение 3: !Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 2,53 (5., 3Н), 2,55 (5., 3Н), 4,11 (ц, 1=9,9 Гц, 2Н), 6,93 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,98 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (т, 1Н), 7,42 (йй, 1=11,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 4: !Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 0,31-0,43 (т, 2Н), 0,61-0,70 (т, 2Н), 1,16-1,30 (т, 1Н), 2,53 (5., 3Н), 2,55 (5., 3Н), 3,15 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 6,79 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,89 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,05 (Ьг. й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,14 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,22 (йй, 1=10,9, 2,1 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 5: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,73 (цй, 1=12,3, 3,5 Гц, 2Н), 1,87 (Ьг. й, 1=12,0 Гц, 2Н), 2,33 (1й, 1=11,8, 1,6 Гц, 2Н), 2,57 (й, 1=12,0, 3,7 Гц, 1Н), 2,95 (Ьг. й, 1=11,6 Гц, 2Н), 4,17 (5., 2Н), 6,91 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т, 3 Н), 7,27-7,34 (т, 2Н), 7,43-7,61 (т, 5Н), 8,48 (й, 1=6,9 Гц, 1Н).
Соединение 6: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,29-0,42 (т, 2Н), 0,57-0,70 (т, 4Н), 0,78-0,92 (т, 2Н), 1,15-1,27 (т, 1Н), 2,49-2,56 (т, 1Н), 3,11 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,94 (Ьг. 5, 1Н), 6,87 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,18 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,42 (йй, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,47 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 7: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,87-1,97 (т, 2Н), 2,02-2,13 (т, 2Н), 3,61-3,70 (т, 2Н), 4,01-4,07 (т, 2Н), 4,11 (ц, 1=9,7 Гц, 2Н), 4,63-4,71 (т, 1Н), 6,98 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,07 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (йй, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,00 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 8: !Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,31-0,42 (т, 2Н), 0,58-0,70 (т, 2Н), 1,17-1,27 (т, 1Н), 3,12 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,90 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (т, 4Н), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,37-7,43 (т, 2Н), 7,48-7,55 (т, 2Н), 7,96 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 9: !Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 0,30-0,43 (т, 2Н), 0,58-0,73 (т, 2Н), 1,16-1,28 (т, 1Н), 1,86-1,97 (т, 2Н), 2,02-2,12 (т, 2Н), 3,14 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,59-3,69 (т, 2Н), 4,00-4,09 (т, 2Н), 4,614,68 (т, 1Н), 6,78 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,20 (йй, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,41 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,09 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 10: !Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ м.д. 0,31-0,42 (т, 2Н), 0,58-0,71 (т, 2Н), 1,16-1,27 (т, 1Н), 1,55-1,68 (т, 2Н), 2,09 (Ьг. й, 1=12,7 Гц, 2Н), 3,13 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,56 (!й, 1=11,8, 2,3 Гц, 2Н), 3,563,67 (т, 1Н), 4,05 (й!, 1=11,7, 3,7 Гц, 2Н), 4,47 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,74 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,78 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,16 (йй, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,05 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 11: !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,30-0,43 (т, 2Н), 0,58-0,71 (т, 2Н), 1,16-1,25 (т, 1Н), 1,29-1,42 (т, 2Н), 1,42-1,53 (т, 3 Н), 2,03-2,12 (т, 2Н), 2,20 (Ьг. й, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,13 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,32-3,43 (т, 1Н), 3,70-3,80 (т, 1Н), 4,39 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,72 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,79 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,16 (йй, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,30 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,04 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 12?Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,29-0,42 (т, 2Н), 0,56-0,71 (т, 2Н), 1,17-1,25 (т, 1Н), 1,47 (Ьг. 5., 1Н), 1,73-1,80 (т, 4Н), 1,80-1,91 (т, 4Н), 3,11 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,46-3,57 (т, 1Н), 3,98 (Ьг. 5., 1Н), 4,60 (Ьг. й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,39 (йй, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,91 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 13-а (цис): !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,30-0,43 (т, 2Н), 0,59-0,72 (т, 2Н), 1,161,27 (т, 1Н), 1,45 (й, 1=4,4 Гц, 1Н), 1,67-1,77 (т, 2Н), 1,77-1,92 (т, 4Н), 2,07-2,18 (т, 2Н), 3,14 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,76-3,86 (т, 1Н), 4,51-4,57 (т, 1Н), 6,78 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,01 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (йй, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,08 (й, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 13-Ь (транс): !Н ЯМР (400 МГц, δ м.д. 0,30-0,43 (т, 2Н), 0,59-0,72 (т, 2Н), 1,151,29 (т, 1Н), 1,44-1,56 (т, 2Н), 1,61 (Ьг. 5., 1Н), 1,67-1,79 (т, 2Н), 2,05-2,22 (т, 4Н), 3,14 (й, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,86-3,95 (т, 1Н), 4,39-4,48 (т, 1Н), 6,78 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (йй, 1=8,6, 2,3 Гц,
- 52 020556
1Н), 7,39 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 14: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 0,32-0,42 (т, 2Н), 0,61-0,69 (т, 2Н), 1,17-1,28 (т, 1Н), 2,54 (5., 3Н), 2,55 (5., 3Н), 3,13 (ά, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,87 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,92 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1=11,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н).
Соединение 36: Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,24 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,55 (5., 3Н), 3,61 (у, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,14 (5., 2Н), 6,70 (άά, 1=5,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,08-7,23 (т, 1Н), 7,23-7,34 (т, 2Н), 8,41 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,43 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н).
Соединение 42: Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 1,22 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 2,55 (5., 6Н), 2,65 (5., 3 Н), 3,57 (у, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,08 (5., 2Н), 6,82 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,93 (ΐ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,01 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (άΐ, 1=8,4, 1,0 Гц, 1Н), 7,14 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,23 (άά, 1=11,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н).
Соединение 46: Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ м.д. 0,32-0,45 (т, 2Н), 0,53-0,75 (т, 2Н), 0,96-1,03 (т, 2Н), 1,02-1,08 (т, 2Н), 1,16-1,30 (т, 1Н), 1,91-2,03 (т, 1Н), 3,16 (ά, 1=6,7 Гц, 2Н), 6,63 (άά, 1=5,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,22 (т, 1Н), 7,22-7,31 (т, 2Н), 8,15 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,35 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н).
Соединение 48: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 0,31-0,43 (т, 2Н), 0,60-0,72 (т, 2Н), 1,15-1,29 (т, 1Н), 1,31 (ΐ, 1=7,7 Гц, 3Н), 2,82 (у, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,14 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,72 (άά, 1=5,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 1Н), 7,45 (άά, 1=10,7, 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 8,44 (ά, 1=5,8 Гц, 1Н).
Соединение 49: Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ м.д. 0,28-0,42 (т, 2Н), 0,57-0,71 (т, 2Н), 1,12-1,26 (т, 1Н), 1,29 (ά, 1=6,4 Гц, 6Н), 3,12 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,64-3,77 (т, 1Н), 3,96 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 6,74 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1=10,1 Гц, 2Н), 8,04 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н).
Г. Фармакологические примеры
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Эти соединения, по-видимому, потенцируют глутаматные ответы путем связывания с аллостерическим участком, а не с участком связывания глутамата. Ответ тО1иК2 на концентрацию глутамата увеличивается, когда присутствуют соединения формулы (I). Ожидается, что соединения формулы (I) будут оказывать свое влияние, по существу, на тО1иК2 благодаря их способности усиливать функцию данного рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемых на тО1иК2 с использованием анализа связывания [358]ΟΤΡγ8, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений и, более конкретно, соединений формулы (I), показано в табл. 3.
Анализ связывания [358]ΟΤΡγ8
Анализ связывания [358]ΟΤΡγ8 представляет собой функциональный мембранный анализ, используемый для исследования функции О-белок-сопряженного рецептора (ΟΡΓΚ), посредством которого измеряют включение негидролизуемой формы ΟΤΡ - [358]ΟΤΡγ8 (гуанозин-5'-трифосфат, меченый гаммаизлучающим 358). α-Субъединица О-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (ΟΌΡ) на гуанозинтрифосфат (ΟΤΡ), и при активации указанного ОБСК агонистом [358]ΟΤΡγ8 становится включенным и не может расщепляться для продолжения цикла обмена (Нагрег (1998) Сиггеп! ΡγοΙο^Γ ίη ΡЬа^тасо1о§у 2.6.1-10, ίοΐιη \УПеу & 8оп5, йс.). Количество включенного радиоактивного [358]ΟΤΡγ8 является прямым показателем активности О-белка, и, таким образом, можно определить активность агониста. Показано, что тО1иК2-рецепторы предпочтительно сопряжены с Οαί-белком, предпочтительным партнером сопряжения для этого способа, и поэтому он широко используется для исследования рецепторной активации рецепторов тО1иК2 как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях. Здесь авторы изобретения описывают применение анализа связывания [358]ΟΤΡγ8 с использованием мембран из клеток, трансфицированных рецептором тО1иК2 человека, и адаптированный, исходя от 8сЬайЪаи5ег е! а1. ((2003) Мо1еси1аг ΡЬа^тасо1о§у 4:798-810), для детекции свойств соединений по настоящему изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ).
Получение мембран
Клетки СНО культивировали до предконфлюентности и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч с последующей промывкой в ΡΒ8 и затем собирали путем соскабливания в буфере для гомогенизации (50 мМ Трис-НС1 буфер, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты непродолжительно гомогенизировали с использованием гомогенизатора н11га-1нгга\. Гомогенат центрифугировали при 16000 об/мин (8огуа11 КС5С плюс ротор 88-34) в течение 10 мин и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и снова центрифугировали (18000 об/мин, 20 мин, 4°С). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4 и хранили при -80°С в подходящих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Βίο-Кай, И8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]ΟΤΡγ8
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений в отношении тО1иК2 осуществляли следующим образом. Тестируемые соединения и глутамат разбавляли
- 53 020556 в буфере для анализа, содержащем 10 мМ НЕРЕЗ кислоту, 10 мМ НЕРЕЗ соль, рН 7,4, 100 мМ №С1, 3 мМ МдС12 и 10 мкМ СОР. Мембраны, содержащие тС1и2-рецептор человека, оттаивали на льду и разбавляли в буфере для анализа с добавлением 14 мкг/мл сапонина. Мембраны предварительно инкубировали только с соединением или вместе с заранее заданной (примерно ЕС20) концентрацией глутамата (анализ РАМ) в течение 30 мин при 30°С. После добавления [35З]СТРуЗ (кон. конц. 0,1 нМ) микропланшеты встряхивали в течение короткого периода времени и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить включение [35З]СТРуЗ при активации (30 мин, 30°С). Конечные смеси для анализа содержали 7 мкг мембранного белка в смеси 10 мМ НЕРЕЗ кислоты, 10 мМ НЕРЕЗ соли, рН 7,4, 100 мМ №С1, 3 мМ МдС12,10 мкМ СОР и 10 мкг/мл сапонина. Общий объем реакционной смеси составлял 200 мкл. Реакции останавливали посредством быстрой фильтрации через фильтр-планшеты Итй1!ег-96 СР/В (Раскагб, Мепбеп, СТ) с использованием 96-луночного коллектора Раскагб Й1!егта!е. Фильтры промывали 6 раз ледяной смесью 10 мМ NаН2РО4/10 мМ NаН2РО4, рН 7,4. Затем фильтры сушили на воздухе и в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (М1сго8сш!-О). Радиоактивность, связанную с мембранами, подсчитывали в сцинтилляционном и люминесцентном счетчике для микропланшетов (М1сгор1а!е Зсшй11айоп апб Ьитшексепсе Соип!ег) от Раскагб.
Анализ данных
Данные, полученные в присутствии ЕС20 агониста тС1иК2 глутамата для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), получали с использованием программного интерфейса Ьех18 (разработанного б&б). Данные вычисляли в виде % от контрольного глутаматного ответа, определенного как максимальный ответ, получаемый при добавлении одного глутамата. Сигмоидальные кривые зависимости концентрация-ответ, изображающие на графике эти проценты в зависимости от 1од концентрации тестируемого соединения, анализировали с использованием нелинейного регрессионного анализа. Концентрацию, дающую полумаксимальный эффект, затем рассчитывают как ЕС50.
Значения рЕС50 ниже рассчитывали как -1од ЕС50, когда ЕС50 выражена в М. В табл. 3 ниже представлены фармакологические данные, полученные для выбранной совокупности соединений.
Двигательная активность (видеонаблюдение)
Аппарат и общая процедура
В день экспериментов мышей приносили в процедурную комнату. Их размещали по отдельности и оставляли акклиматизироваться в течение по меньшей мере получаса перед тестированием. Хотя исследования проводили во время светового цикла (с 8:00 до 16:00 ч), процедурную комнату освещали слабо (от 3 до 30 лк) для того, чтобы обеспечить лучший контраст для видеонаблюдения. Местное освещение использовали для инъекционных процедур. Во время каждого испытания отдельную мышь помещали на арену открытого поля (серый ПВХ (поливинилхлоридный) цилиндр с высотой 40 см и диаметром 22,5 см). Каждую арену помещали на освещенную инфракрасными ЬЕО (светодиоды) (8 х 8 БРЭк) клетку (белая ПВХ квадратная клетка; 40 х 40 см2; высота 12,5 см). Каждую мышь помещали в центр арены и оставляли свободно исследовать в течение 30 мин. После каждого испытания арену очищали влажной, а затем сухой протирочной тряпкой. Чувствительную к инфракрасному свету трубочную видеокамеру и источник белого света (на арене: 4-7 лк) устанавливали на потолке выше видеокамеры для регистрации и ввода активности в компьютер. Поведение животного регистрировали и анализировали с использованием системы видеонаблюдения №1бик Ебюуыоп XТ ^егкюп 3,1; №1би8, ХУадешпдеп, ТЬе №!Ьег1апб8). Рассчитывали общее пройденное расстояние (см). Данные затем экспортировали в систему обработки данных для дополнительного анализа и составления отчета.
Фенциклидин (РСР)-индуцированная гиперлокомоция у мышей
Тестируемое соединение или растворитель вводили в заранее определенное время перед измерением (стандартно: 30 мин) мышам-самцам ИМИ, которым вводили фенциклидин (РСР; 5 мг/кг, п/к) за 30 мин до измерения. Активность измеряли в течение 30 мин. Критерий индуцированного лекарственным средством ингибирования гиперлокомоции: общее расстояние менее 5500 импульсов (3,9% ложноположительных сигналов в контролях; п = 154). Результаты показаны в табл. 4 ниже.
б-Амфетамин-индуцированная гиперлокомоция у мышей
Тестируемое соединение или растворитель вводили в заранее определенное время перед измерением (стандартно: 30 мин) мышам-самцам МММ, которым вводили б-амфетамин (5 мг/кг, п/к) за 30 мин до измерения. Активность измеряли в течение 30 мин. Критерий индуцированного лекарственным средством ингибирования гиперлокомоции: общее расстояние менее 5500 импульсов (4,1% ложноположительных сигналов в контролях; п = 410). Результаты показаны в табл. 4 ниже.
Тестирование условной реакции избегания (САК)
Аппарат
Аппарат состоял из внутренней камеры, окруженной наружной камерой. Внутренняя камера состояла из четырех стенок из прозрачного, синтетического материала (длина х ширина х высота: 30 х 30 х 30 см), открытого верха и решетчатого пола, изготовленного из 15 пар железных прутьев (диаметр 2 мм; расстояние между прутьями 6 мм). Нечетные и четные прутья соединяли с источником переменного тока (1,0 мА; Сои1Ьоигп !п51гитеп15 Зойб З!а!е ЗЬоскег/П18!йЬи!ог), который можно было прерывать выключа- 54 020556 телем. Наружная камера состояла из такого же материала (длина х ширина х высота: 40 х 40 х 36 см), также с открытым верхом, с расстоянием 5 см между внутренней и наружной камерой со всех сторон. Для уменьшения количества окружающих раздражителей три стенки наружной камеры были сделаны непрозрачными. Переднюю стенку оставляли прозрачной для обеспечения необходимого осмотра животного во время теста. Верхний край наружной и внутренней камеры служил мишенью для крыс, на которую они вспрыгивали передними и задними лапами, соответственно.
Условный рефлекс избегания и отбор животных
С момента их прибытия в лабораторию в день эксперимента крыс-самцов ^1§а ^18!аг (230 ± 30 г) размещали в отдельных клетках с подстилкой. Крысы получали 5 сеансов обучения с 15-минутным временными интервалами в течение 1 ч, во время которых крыс приучали избегать электрического шока: крысу помещали на неэлектрифицированный решетчатый пол и через 10 с на решетку подавали электричество не более чем на 30 с, если крыса не выпрыгивала из камеры. Только крысы, которые демонстрировали правильные реакции избегания во всех 3 последних сеансах обучения, были включены в дальнейшие эксперименты и получали тестируемое соединение или растворитель сразу после последнего сеанса обучения.
Экспериментальные сессии
Крыс тестировали 3 раза, т.е. через 60, 90 и 120 мин после инъекции тестируемого соединения или растворителя. Регистрировали латентный период избегания. Медианную реакцию избегания, полученную во время трех экспериментальных сессий для каждой крысы, использовали для дополнительных расчетов. Медианный латентный период избегания более 8 с выбрали в качестве критерия все или ничего для индуцированного лекарственными средствами ингибирования избегания (наблюдаемого лишь у 1,5% предварительно обработанных растворителем контрольных крыс; η = 66). Результаты этого теста показаны в табл. 4 ниже.
Реверсирование мемантин-индуцированной активации головного мозга у мышей
Предполагается, что гипофункция ИМОА-рецепторов приводит к шизофрении. Было показано, что субанестетические дозы антагониста ИМЭА кетамина индуцируют поведенческие, перцептивные и когнитивные изменения у здоровых волонтеров, сходные с положительными, отрицательными и когнитивными симптомами шизофрении.
Авторадиографическую оценку поглощения радиоактивно меченной [14С]-2-дезоксиглюкозы ([14С]2ОС) обычно используют для исследования активации головного мозга. У людей церебральный кровоток увеличивается в специфических участках головного мозга после введения субанестетической дозы кетамина. Поэтому кетамин-индуцированные изменения в поглощении 2ΌΟ были предложены в качестве модели для исследования эффектов нейролептических средств. При оценке разных антагонистов ИМЭА авторы изобретения обнаружили, что мемантин индуцировал более сильную активацию головного мозга с большим динамическим окном для тестирования лекарственных средств. В качестве подтверждения правильности выбора в отношении применения мемантина авторы изобретения обнаружили, что в соответствии с кетаминовой моделью нетипичный нейролептик клозапин реверсировал мемантин-индуцированный метаболизм глюкозы в головном мозге, тогда как типичный нейролептик галоперидол было неактивным в этом тесте. В той же модели авторы изобретения обнаружили, что агонист тС1и2/3 ΕΥ404039 ингибировал мемантин-индуцированное увеличение поглощения 2ΌΟ в головном мозге мыши.
Способ
Мышей-самцов (С57ВЬ/6, масса 24-28 г, голодавших в течение ночи; η = 10 животных на группу) обрабатывали носителем или тестируемым соединением (п/к) в случайном порядке (! = 0 мин). Мемантин (20 мг/кг, п/к) инъецировали через 30 мин (! = 30 мин). В момент времени ! = 45 мин вводили внутрибрюшинно (в/б) |1'1С]2ЭС (0,16 мкКи/г) с последующим 45-минутным периодом поглощения. Животных обезглавливали (! = 90 мин), измеряли уровни глюкозы в плазме, головной мозг извлекали, быстро замораживали и хранили при -20°С до приготовления срезов. Срезы головного мозга экспонировали вместе с предварительно калиброванным [14С]стандартом на пленке, которую проявляли через четыре дня после экспозиции. Определяли локальную концентрацию [14С] (нКи/мг тканевого эквивалента (ТЕО)) в ткани в каждом интересующем участке.
Данные анализировали статистически с использованием двухстороннего дисперсионного анализа ΑNОVΑ с последующими апостериорными (ро§!-Ьос) тестами (реакция на мемантин против реверсирования соединением). Результаты показаны в табл. 5 ниже, выражены в виде наименьшей активной дозы (ЕАН.), необходимой для обеспечения статистически значимого (р<0,05) уменьшения поглощения 2ΌΟ в гиппокампе по сравнению с реакцией на мемантин.
Электроэнцефалография в состоянии сна и бодрствования (8\У-ЕЕС) у крыс
5>\У-ЕЕС анализы являются высокочувствительным показателем функциональной активности соединения в отношении ЦНС, который может обеспечить дополнительное понимание потенциального терапевтического применения (т.е. посредством метода отпечатков (йпдегргшйпд) в классификации лекарственных средств). Системное введение агониста тС1и2/3-рецептора и РАМ, как было показано, селективно подавляет сон с быстрыми движениями глаз (КЕМ) у крысы. Собственные попытки авторов
- 55 020556 изобретения подтвердили, что этот эффект опосредован тО1и2-рецептором, т.е. отсутствует у т01и2 КО мышей. Нарушения сна часто ассоциированы с расстройствами ЦНС; в связи с этим потенциальное применение модуляторов т01и2 также может быть полезным в лечении расстройств ЦНС, при которых проявляются нарушения сна (КЕМ). Более конкретно, комбинация стойкого уменьшения появления КЕМ и увеличения латентного периода КЕМ является одним из ключевых признаков типичного отпечатка (йидегргт!) структуры δν (сон-бодрствование) наиболее клинически активных антидепрессантов.
Авторы изобретения исследовали эффекты перорального введения соединений по изобретению на организацию δν у крыс. Для сравнения также оценивали агонисты тО1и2/3-рецептора ЬУ404039 и БУ354740.
Выбор соединений обнаружил дозозависимое уменьшение КЕМ сна у крыс (наименьшая активная доза составляла 10 мг/кг, п/о); было обнаружено, что соединение ЙУ404039 сравнимым образом качественно влияло на КЕМ сон (3 мг/кг, п/о).
Таблица 3. Фармакологические данные для соединений по изобретению
- 56 020556
Все соединения тестировали в присутствии агониста шО1иК2, глутамата при заданной концентрации ЕС20, для определения положительной аллостерической модуляции (ОТРу§-РАМ). Значения рЕС50 вычисляли из эксперимента по зависимости концентрация-ответ по меньшей мере для 10 концентраций. Если осуществляли дополнительные эксперименты, то представляли среднее значение рЕС50 и ошибка отклонения составляла <0,5.
Таблица 4. Фармакологические данные для соединений по изобретению в тесте РСР- и амфетамининдуцированной гиперлокомоции у мышей и САК тесте у крыс.
ЕО50 представляет собой дозу (мг/кг массы тела), при которой у 50% протестированных животных наблюдался эффект
ЕО$о (мг/кг)
Мыши Крысы
Соединение РСР-инг. амф.- инг. САВ- инг.
22 20 Н.Т. Н.Т.
1 18,7 н.т. 21,4*
н.т. 12,3
3 16,2 н.т. 24,6*
н.т. 18,6
7 10 н.т. н.т.
2 12,3 28.3‘ 21,4*
18,7
4 15,2 н.т. 20*а)
н.т. 7,9 а)
14 18 н.т. 24,6*
15 20 н.т. >40*
42 2О15 н.т. н.т.
46 20 а) н.т. н.т.
48 12,6 а) н.т. н.т.
35 н.т. н.т. 20*а)
54 н.т. н.т. >40*
58 Н.Т. н.т. >40*
63 1,58 а| н.т. н.т.
73 12,6 а) н.т. н.т.
инг. означает ингибирование; амф. означает амфетамин; * означает, что соединение вводили перорально; н.т. означает не тестировали. а) Расчетные значения ЕО50 (η = 3 на дозу; 4-кратный интервал между дозами)
Соединения 22, 1, 3, 7, 2, 4, 14, 15, 42, 46, 48, 63 и 73 ингибировали РСР-индуцированную гиперлокомоцию у мышей, соединение 2 также было активным против ά-амфетамин-индуцированной гиперлокомоция у мышей, и соединения 1, 3, 2, 4, 14 и 35 также ингибировали реакцию условно-рефлекторного избегания у крыс, что свидетельствовало об их возможном антипсихотическом потенциале.
- 57 020556
Таблица 5. Фармакологические данные для соединений по изобретению в реверсировании мемантин-индуцированной активации мозга у мышей
< означает, что соединение было активным при указанном дозовом уровне и не исследовалось при более низких дозах, >10 означает, что соединение было признано неактивным при 10 мг/кг. Данная доза была взята в качестве пороговой величины (более высокие дозы не тестировали)
Наблюдаемое реверсирование в мемантин-индуцированном поглощении 2ΌΟ указывает на то, что тО1и2 РАМ могут обладать свойствами, подобными нейролептическим.
Е. Примеры композиций
Активный ингредиент при использовании во всех этих примерах относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и их стереохимически изомерным формам.
Типичными примерами составов для препарата по изобретению являются следующие:
1. Таблетки
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
2. Суспензия
Водную суспензию готовят для перорального введения таким образом, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Инъекционная
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности, таким же количеством любого из приведенных в примерах соединений.
Приемлемые вариации не следует рассматривать как отклонение от объема изобретения. Очевидно, что специалисты в данной области могут варьировать различным образом описанное таким образом изобретение.

Claims (13)

1. Соединение формулы (I)
- 58 020556 или его стереохимически изомерная форма, где
А представляет собой СН или Ν;
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С!-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; незамещенного С3-7циклоалкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин)метила и Ηеΐ1С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С!-3алкила; С3-7циклоалкила и С!-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из группы, состоящей из водорода; С!-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7 циклоалкила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидроксила и С3-7 циклоалкила; незамещенного фенила; №ΐ3; незамещенного пиридила и пиридила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси, С3-7циклоалкила и галогено;
К4 представляет собой водород или галогено;
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О, СН2О, ΩΗ2ΝΗ, ΝΗΘΗ2 и
ΝΗ;
каждый представляет собой пиперидинил, возможно замещенный незамещенным фенилом; каждый №ΐ3 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила; пиперидинила; пиперазинила; тетрагидропиранила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, галогено, гидроксила и С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; и галогено выбран из фторо и хлоро;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
К1 выбран из группы, состоящей из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено; (С3-7циклоалкил)-С1-3алкила;
К2 выбран из группы, состоящей из галогено; С1-3алкила; С1-3алкила, замещенного 1-3 заместителями галогено;
К3 выбран из группы, состоящей из незамещенного С3-7циклоалкила; пиперазин-1-ила; тетрагидро2Η-пиран-4-ила; и пиридила, замещенного 1-2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-3алкила, С1-3алкилокси; С3-7циклоалкила и галогено;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О-; ΘΗ2ΝΗ и -ΝΗ-; и
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1 или его стереохимически изомерная форма, где
К1 выбран из группы, состоящей из С^СР^ этоксиметила и циклопропилметила;
К2 выбран из группы, состоящей из хлоро, метила и СР3;
К3 выбран из группы, состоящей из 2-метилпиридин-4-ила; 2,6-диметилпиридин-3-ила; циклопропила, 2-циклопропилпиридин-4-ила; 3-фторпиридин-4-ила и пиперазин-1-ила;
А представляет собой СН;
X выбран из ковалентной связи; -О- и -ΝΗ- и
К4 выбран из водорода; фторо и хлоро; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
А представляет собой СН;
К1 выбран из (С1-3алкилокси)С1-3алкила; моно-, ди- или тригалоген-С1-3алкила; незамещенного С3-7циклоалкила; (С3-7циклоалкил)С1-3алкила; 4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Г][1,4]оксазепин)метила и Ηеΐ1С1-3алкила;
К2 выбран из галогено; моно, ди- или тригалоген-С1-3алкила; С1-3алкила и С3-7циклоалкила;
К3 выбран из водорода; незамещенного С3-7циклоалкила; С3-7циклоалкила, замещенного 1 или 2 заместителями, выбранными из гидроксила; незамещенного фенила; №ΐ3 или пиридила, замещенного 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из С1-3алкила;
К4 выбран из водорода и галогено и
X выбран из группы, состоящей из ковалентной связи, С1-3алкандиила, О, ΝΗ и О-СН2;
где каждый представляет собой пиперидинил, возможно замещенный 1 незамещенным фенилом; и каждый №ΐ3 представляет собой насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила; пиперидинила; пиперазинила; тетрагидропиранила и морфолинила; каждый из которых возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, моно-, ди- и тригалогенС1-3алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, включая любую его стереохимически изомерную форму, где указанное со- 59 020556 единение выбрано из груииы, состоящей из
8-хлор-7-[3-фтор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3а]ииридина;
3 -(циклоироиилметил)-7-[3 -фтор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло [4,3-а]ииридина;
8-хлор-7-[4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]-3 -фторфенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4триазоло [4,3-а]ииридина;
2-хлор-№циклоироиил-4-[3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]ииридин-7ил]бензоламина;
8-хлор-7-[4-(2-метилииридин-4-илокси)-3-фторфенил]-3-(циклоироиилметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]ииридина;
8-хлор-7-[3-хлор-4-[(2-метил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(этоксиметил)-1,2,4-триазоло[4,3а]ииридина;
7-[4-[(2,6-диметил-3-ииридинил)окси]-3-фторфенил]-3-(этоксиметил)-8-метил-1,2,4-триазоло[4,3а]ииридина;
7-[3-хлор-4-[(2-циклоироиил-4-ииридинил)окси]фенил]-3-(циклоироиилметил)-8-(трифторметил)1,2,4-триазоло [4,3-а]ииридина;
3 -(циклоироиилметил)-7-[4-[(3 -фтор-4-ииридинил)окси] фенил] -8-(трифторметил)-1,2,4триазоло[4,3-а]ииридина и
7-(3 -хлор-4-иииеразин-1-илфенил)-3 -(циклоироиилметил)-8-(трифторметил) [ 1,2,4]триазоло [4,3а]ииридина;
и его фармацевтически ириемлемые соли.
6. Фармацевтическая комиозиция, содержащая тераиевтически эффективное количество соединения ио любому из ии.1-5 и фармацевтически ириемлемый носитель или эксциииент.
7. Применение соединения ио любому из ии.1-5 в качестве лекарственного средства.
8. Применение соединения ио любому из ии.1-5 или фармацевтической комиозиции ио и.6 в лечении или иредуиреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из груииы тревожных расстройств, исихотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств иитания, расстройств настроения, мигрени, эиилеисии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
9. Применение соединения ио и.8 в лечении или иредуиреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревоги, шизофрении, мигрени, деирессии, эиилеисии, иоведенческих и исихологических симитомов деменции, большого деирессивного расстройства, деирессии, устойчивой к лечению, бииолярной деирессии, генерализованного тревожного расстройства, иосттравматического стрессового расстройства, бииолярной мании, злоуиотребления веществами и смешанной тревоги и деирессии.
10. Применение соединения ио любому из ии.1-5 в комбинации с ортостерическим агонистом тО1иК2 в лечении или иредуиреждении расстройства, указанного в и.8 или 9.
11. Сиособ иолучения фармацевтической комиозиции ио и.6, отличающийся тем, что фармацевтически ириемлемый носитель равномерно смешан с тераиевтически эффективным количеством соединения ио любому из ии.1-5.
12. Фармацевтическая комбинация, содержащая (а) соединение ио любому из ии.1-5 и (б) ортостерический агонист тО1иК2, в виде комбинированного иреиарата для одновременного, раздельного или иоследовательного ирименения в лечении или иредуиреждении состояния, ири котором иолезен нейромодуляторный эффект иоложительных аллостерических модуляторов тО1иК2.
13. Сиособ лечения или иредуиреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, исихотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с веществами, расстройств иитания, расстройств настроения, мигрени, эиилеисии или судорожных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения ио любому из ии.1-5 или фармацевтической комиозиции ио и.6.
EA201190302A 2009-05-12 2010-05-11 ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 EA020556B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160064 2009-05-12
PCT/EP2010/002909 WO2010130423A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190302A1 EA201190302A1 (ru) 2012-06-29
EA020556B1 true EA020556B1 (ru) 2014-12-30

Family

ID=40901945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190302A EA020556B1 (ru) 2009-05-12 2010-05-11 ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8716480B2 (ru)
EP (1) EP2430021B1 (ru)
JP (1) JP5707391B2 (ru)
KR (1) KR20120039532A (ru)
CN (1) CN102439009B (ru)
AR (1) AR076860A1 (ru)
AU (1) AU2010246608B2 (ru)
CA (1) CA2760084C (ru)
CL (1) CL2011002839A1 (ru)
EA (1) EA020556B1 (ru)
ES (1) ES2428401T3 (ru)
HK (1) HK1166784A1 (ru)
IL (1) IL215911A (ru)
MX (1) MX2011011963A (ru)
MY (1) MY153913A (ru)
NZ (1) NZ595945A (ru)
SG (1) SG175931A1 (ru)
TW (1) TW201100415A (ru)
WO (1) WO2010130423A1 (ru)
ZA (1) ZA201107833B (ru)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
JO3368B1 (ar) * 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US9738642B2 (en) 2013-09-19 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
JOP20150179B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
JOP20150177B1 (ar) 2014-08-01 2021-08-17 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6 ، 7 ثاني هيدرو بيرازولو [ 1، 5 الفا ] بيرازين – 4 (5 يد) – اون واستخدامها كمنظمات الوسترية سلبية لمستقبلات ملجور 2
CN104876884B (zh) * 2014-11-24 2018-02-02 上海化工研究院有限公司 一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法
ES2727379T3 (es) 2014-12-03 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores de mGlu2
JP6678672B2 (ja) 2014-12-11 2020-04-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
KR20180039117A (ko) 2015-08-11 2018-04-17 네오메드 인스티튜트 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3334719B1 (en) 2015-08-12 2021-09-15 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
ES2820823T3 (es) 2015-12-18 2021-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Ligandos PET mGluR2/3 radiomarcados
AU2016374571B2 (en) 2015-12-18 2021-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN107383002B (zh) 2016-05-17 2021-07-13 中国科学院上海药物研究所 一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
WO2024160694A1 (en) * 2023-01-31 2024-08-08 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINES AND [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINES AS NLRP3 INHIBITORS

Family Cites Families (441)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (ru) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (ru) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (ru) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (ru) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
DE69433401T2 (de) 1993-08-19 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
WO1995005366A1 (en) 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
HU224822B1 (en) 1994-03-10 2006-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69634122D1 (de) 1995-04-27 2005-02-03 Mitsubishi Pharma Corp Heterocyclische amidverbindungen und deren medizinische verwendung
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ288149B6 (en) 1995-09-15 2001-05-16 Sanofi Synthelabo Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
JP2000504336A (ja) 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
KR20000029984A (ko) 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
EP0891978B1 (en) 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
JP2001515839A (ja) 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
CN1265590A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
NZ502463A (en) 1997-08-14 2002-05-31 F 1-Phenyl vinyl substituted imidazole, triazole or tetrazole derivatives useful for controlling or preventing acute or chronic neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
EP1045836B1 (en) 1997-12-18 2008-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
EP1052246B1 (en) 1998-01-28 2003-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Fluorine-containing amino acid derivatives
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6136861A (en) 1998-03-17 2000-10-24 Pfizer Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
EP1110943B1 (en) 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
NZ510987A (en) 1998-12-04 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
BR9916746A (pt) 1999-06-03 2005-01-11 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
US6355653B1 (en) * 1999-09-06 2002-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino-triazolopyridine derivatives
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
RU2259360C2 (ru) 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
DK1224175T3 (da) 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister
AU778588B2 (en) 1999-10-19 2004-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
AU2001256039A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Kenneth Curry Novel spiro(2.4)heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
EP1300396B1 (en) 2000-06-12 2009-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
US6962976B2 (en) 2000-06-27 2005-11-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Human TREK2, a stretch- and arachidonic acid-sensitive K+ channel activated by inhalational anesthetics and niluzole
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
AU2001267854B2 (en) 2000-06-28 2005-12-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
BR0114253A (pt) 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
EP1364212B1 (en) 2001-03-02 2011-02-02 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
EP1385983A4 (en) 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS
AU2002312788B2 (en) 2001-04-12 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
PT1379522E (pt) 2001-04-12 2005-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepina-2-ona como antagonistas i do r2glum
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
SK13752003A3 (en) 2001-05-14 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as ligands of factor releasing corticotropine
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
WO2002102807A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
AU2002341920A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
AU2002351731A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
NZ533699A (en) 2001-12-27 2006-05-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
OA12771A (en) 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
BR0308429A (pt) 2002-03-14 2005-01-11 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006502143A (ja) 2002-08-26 2006-01-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝型グルタミン酸受容体のアセトフェノン増強因子
CA2496577A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
ES2381664T3 (es) 2002-09-10 2012-05-30 Novartis Ag Combinaciones de antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato y su uso en el tratamiento de trastornos adictivos
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
CA2495744A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP4391426B2 (ja) 2002-09-19 2009-12-24 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004038033A1 (ja) 2002-10-23 2004-05-06 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 脱フルクトシル化方法
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP1560827B1 (en) 2002-11-01 2010-12-29 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
BRPI0407262A (pt) 2003-02-04 2006-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inibidores gama-secretase
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
EP1615904B1 (en) 2003-04-15 2008-02-27 AstraZeneca AB Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2532203A1 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
NZ546044A (en) 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
MY145075A (en) 2004-02-18 2011-12-15 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists.
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005219791B2 (en) * 2004-03-05 2011-06-09 Msd K.K. Diaryl-substituted five-membered heterocycle derivative
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
ATE390424T1 (de) 2004-08-02 2008-04-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006057869A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101128435A (zh) 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1855670A4 (en) 2005-02-24 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
MX2007011483A (es) 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
WO2006109876A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. 不随意運動治療剤
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
AR056197A1 (es) 2005-09-17 2007-09-26 Speedel Experimenta Ag Derivados de 7-metilimidazol[1,2-a]piridin-6-il-8-metil-nonamidas como inhibidores de la renina, composciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
CA2623721C (en) 2005-09-27 2014-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
CN101384586A (zh) * 2006-02-14 2009-03-11 诺华公司 Pi-3激酶抑制剂及其应用方法
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
MX2008012617A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
AU2007262147B2 (en) 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ES2377821T3 (es) * 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101605792A (zh) 2007-02-09 2009-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 氮杂-异吲哚酮和它们作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂-613的用途
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008109737A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
AR065622A1 (es) 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
SI2132188T1 (sl) 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
MX2009009447A (es) 2007-03-09 2009-09-14 Sanofi Aventis Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas.
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
AU2009206658A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
JP2013521290A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｍｇｌｕｒ２の正のアロステリックモジュレータ
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US20130035332A1 (en) 2010-04-29 2013-02-07 Layton Mark E Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2
AU2011245737A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL215911A (en) 2015-02-26
CN102439009A (zh) 2012-05-02
IL215911A0 (en) 2012-01-31
MY153913A (en) 2015-04-15
EP2430021A1 (en) 2012-03-21
AU2010246608A1 (en) 2011-11-17
CL2011002839A1 (es) 2012-04-09
US20120184528A1 (en) 2012-07-19
CA2760084C (en) 2017-09-05
WO2010130423A1 (en) 2010-11-18
HK1166784A1 (en) 2012-11-09
EA201190302A1 (ru) 2012-06-29
MX2011011963A (es) 2012-03-14
AR076860A1 (es) 2011-07-13
US20140200208A1 (en) 2014-07-17
SG175931A1 (en) 2011-12-29
ES2428401T3 (es) 2013-11-07
US9085577B2 (en) 2015-07-21
US8716480B2 (en) 2014-05-06
CN102439009B (zh) 2014-11-12
EP2430021B1 (en) 2013-08-28
KR20120039532A (ko) 2012-04-25
JP5707391B2 (ja) 2015-04-30
ZA201107833B (en) 2013-02-27
NZ595945A (en) 2013-03-28
JP2012526736A (ja) 2012-11-01
AU2010246608B2 (en) 2012-10-11
CA2760084A1 (en) 2010-11-18
TW201100415A (en) 2011-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020556B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
JP5707390B2 (ja) １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
JP5641664B2 (ja) イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびＰＤＥ１０阻害剤としてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2643320B1 (en) 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EA020672B1 (ru) Производные 1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридина и их применение для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств
JP6787913B2 (ja) 複素環化合物
JP6615864B2 (ja) ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用
KR102328395B1 (ko) １，２，４―트리아졸로［４，３―ａ］피리딘 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
WO2020196828A1 (ja) 含窒素複素環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM