KR20120039532A - ７?아릴?1,２,４?트리아졸로［４,３?ａ］피리딘 유도체 및 ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 그의 용도 - Google Patents

７?아릴?1,２,４?트리아졸로［４,３?ａ］피리딘 유도체 및 ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 그의 용도 Download PDF

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호세 마리아 시드-누녜스
루카스 올리바레즈 안나 이자벨 드
안드레즈 아벨리노 트라반코-수아레즈
그레고르 제임스 맥도날드
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얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
아덱스 파마 에스에이
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Abstract

본 발명은 모든 라디칼은 청구항에서 정의된 바와 같은 것인 하기 식 (I)의 신규한 트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체에 관한 것이다:
Figure pct00131

본 발명에 따른 화합물은 대사형 수용체(metabotropic receptor)의 mGluR2 서브타입이 관여된 글루타메이트 기능장애 및 질환과 연관된 신경정신 질환(neurological anc psychiatric disorder)의 치료 또는 예방을 위해 유용한, 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype 2)("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 및 그와 같은 화합물의, mGluR2가 관여된 신경정신 질환의 예방 또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

７?아릴?1,２,４?트리아졸로［４,３?ａ］피리딘 유도체 및 ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 그의 용도{7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors}
본 발명은 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2(metabotropic glutamate receptor subtype)("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자이고, 대사형 수용체의 mGluR2 서브타입이 관여된, 글루타메이트 기능장애 및 질병과 연관된 신경 정신 질환(neurological and psychiatric disorder)의 치료 또는 예방에 유용한 신규한 트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그와 같은 화합물 및 조성물을 제조하는 방법, 그와 같은 화합물 및 약제학적 조성물의 약제로서의 용도, 및 mGluR2가 관여된, 신경 정신 질환 및 질병의 예방 또는 치료를 위한 그와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유동물 중추신경계에서 주요한 아미노산 신경전달물질(neurotransmitter)이다. 글루타메이트는 학습 및 기업과 같은 다수의 심리적 기능, 및 감각 인지, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어, 호흡 및 심혈관 기능의 조절에서 주요한 역할을 수행한다. 또한, 글루타메이트는 글루타민성 신경전달(glutamatergic neurotransmission)의 불균형이 존재하는, 다수의 상이한 신경 정신 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 이온지향성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptor channel)(iGluR)의 활성화, 및 신속한 흥분 전달(excitatory transmission)을 담당하는 NMDA, AMPA 및 카이네이트(kainate) 수용체를 통해 시냅스 신경전달(synaptic neurotransmission)을 매개한다.
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세 조절(fine-tuning)에 기여하는 보다 조절적인 역할을 갖는 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR)를 활성화시킨다.
글루타메이트는 본 명세서에서 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위로 지칭되는, 수용체의 큰 세포외 아미노-말단 도메인을 통해 mGluR을 활성화시킨다. 이 결합은 G-단백질과 세포내 신호전달 경로의 활성화를 초래하는 수용체의 구조적 변화(conformational change)를 유도한다.
mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase)에 음성적으로(negatively) 결합되고, 그의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 방출의 억제를 초래한다. 중추신경계(CNS)에서, mGluR2 수용체는 주로 피질, 시상 영역(thalamic region), 부후구(accessory olfactory bulb), 해마, 편도, 꼬리-피각(caudate-putamen) 및 측좌핵(nucleus accumbens)에 풍부하다.
mGluR2의 활성화는 임상 시험에서 불안 장애의 치료에 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 다양한 동물 모델에서 mGluR2의 활성화가 효능을 갖는 것으로 확인되어, 정신분열증, 간질, 약물 중독/의존증, 파킨슨병, 통증, 수면 장애 및 헌팅턴병(Huntington's disease)의 치료를 위한 잠재적인 신규한 치료법을 나타낸다.
현재까지, mGluR을 표적화하는 이용가능한 약리학적 도구의 대부분은 글루타메이트의 구조적 유사체이므로, 패밀리의 여러 일원들을 활성화시키는 오르토스테릭 리간드이다.
mGluR에 작용하는 선택성 화합물을 개발하는 새로운 방안은 알로스테릭 메카니즘을 통해 작용하여, 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합하는 것에 의해 mGluR을 조절하는 화합물을 파악하는 것이다.
mGluR의 양성 알로스테릭 조절자가 최근에 이와 같은 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 물질(entity)로 등장했다. 다양한 화합물들이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로 설명되고 있다. 본 명세서에 구체적으로 개시된 화합물 중 어느 것도 당해 기술 분야에서 개시된 화합물과 구조적으로 관련되지 않는다.
그와 같은 화합물은 그 자체로 수용체를 활성화시키지 않는다는 것이 입증되었다. 오히려, 이들은 수용체가 글루타메이트의 농도에 대한 최대 반응을 생성할 수 있게 하고, 글루타메이트는 그 자체만으로는 최소 반응을 유도한다. 돌연변이 분석(mutational analysis)은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합은 오르토스테릭 부위에서 일어나지 않고, mGluR2의 7개의 막관통 영역(transmembrane region) 내에 위치한 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명확하게 보여주었다.
동물 데이터는 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자가 불안 및 정신병 모델에서 오르토스테릭 효능제(orthosteric agonist)에 의해 수득된 효과와 유사한 효과를 갖는다는 것을 시사한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자는 공포에 의해 상승된 경악(fear-potentiated startle), 및 불안의 스트레스-유도 고열(stress-induced hyperthermia) 모델에서 활성이 있다는 것이 확인되었다. 또한, 그와 같은 화합물은 케타민- 또는 암페타민-유도 과보행성(hyperlocomotion)의 역전, 및 정신분열증의 음향 경악 효과(acoustic startle effect) 모델의 PPI(prepulse inhibition)의 암페타민-유도 파괴의 역전에 활성을 갖는다는 것이 입증되었다.
최근의 동물 연구는 또한 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2 비페닐 인다논(biphenyl-indanone)(BINA)의 선택성 양성 알로스테릭 조절자는 정신병의 환각제 모델을 차단하여, 정신분열증에서 글루타민성 기능장애의 치료를 위해 mGluR2 수용체를 표적화하는 전략을 뒷받침한다.
양성 알로스테릭 조절자는 글루타메이트 반응의 강화를 가능하게 하나, 이들은 또한, LY379268 또는 DCG-IV와 같은 오르토스테릭 mGluR2 효능제에 대한 반응을 강화하는 것으로 확인되었다. 이들 데이터는 전술된 mGluR2가 관여된 신경정신 질환을 치료하는 또 다른 새로운 치료 방식에 대한 증거를 제공하고, 이 치료 방식은 mGluR2의 오르토스테릭 효능제와 함께 mGluR2의 알로스테릭 조절자의 조합을 사용할 것이다.
본 발명의 트리아졸로피리딘 유도체는 개선된 용해도 및 염-형성 특성을 갖는 대안적인 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자를 제공하는, 중추신경계에 작용하는(centrally active), 강력한 화합물이다.
본 발명은 대사형 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 갖는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 식 (I)을 가지며,
Figure pct00001
식 중에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)-C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1 - 3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알콕시; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소; C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 각각 독립적으로 히드록시, 할로, C1 - 3알킬, 트리-할로C1 - 3알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; 각각 할로, C1 - 3알킬, C1 -3알콕시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 각각 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C3 - 7시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜; 트리할로C1 - 3알킬; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R3은 하기 식 (a)의 고리형 라디칼로서,
Figure pct00002
식 중에서,
R5은 수소; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
Z는 CH2, 또는 R6은 수소, C1 - 3알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 것인 CR6(OH)이거나;
R5 및 R6은 함께 라디칼 CH2-CH2을 형성하거나, 또는
Z는 하기 식 (b)의 고리형 라디칼로서,
Figure pct00003
식 중에서, m + p ≥ 2인 경우, m 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인 고리형 라디칼이고;
R4은 수소; 할로; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
X는 공유 결합, C1 - 3알칸디일, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, NH-CH2, CHF, 및 CF2로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 Het1는 각각 선택적으로, C1 - 6알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het2는 미치환 피리딜 또는 피리미딜이고; 및
각 Het3는 각각 C1 - 6알킬, 할로, 히드록시, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 각각 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐;로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼인; 것인 화합물 또는 의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 및
그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 명칭은 Advanced Chemical Development, Inc., 소프트웨어(ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006)를 이용하여, Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성했다. 토토머 형태의 경우, 그 구조의 기술된 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 나머지 비-기술된(non-depicted) 토토머 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 명확하다.
정의
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미하고, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 용어 "C1 - 3알킬" 또는 "C1 - 6알킬"은 달리 표시되지 않으면, 단일 결합체 의해 분자의 나머지 부분에 부착된, 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-펜틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸프로필, 3-메틸부틸 및 1-헥실을 의미한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "C1 -3 알칸디일(C1 -3alkanediyl)"은 달리 표시되지 않으면, 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 이가(bivalent)의 직쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸렌; 1,2-에탄디일; 1,3-프로판디일; 및 이들의 분지형 이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 용어 "C3 - 7시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 통칭한다.
본 명세서에서 단독으로, 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "C3 - 7시클로알킬C1- 3알킬(C3 -7cycloalkylC1 -3alkyl)"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형의 포화 탄화수소 라디칼을 통해 결합된 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화, 고리형 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로프로필 에틸, 시클로부틸메틸 등이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "모노-, 디- 또는 트리-할로C1-3알킬(mono-, di- or tri-haloC1-3alkyl)"은 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은, 1개, 2개, 3개, 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 앞서 정의된 알킬기를 정의한다. 이 그룹의 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 1,1-디플루오로에틸이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 작용기의 일부로서 사용된 명칭 "하나 이상의 독립적으로 치환된 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬(C1-3alkyl substituted with one or more independently selected halo substituents)"은 플루오로메틸; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 2,2,2-트리플루오로에틸; 1,1-디플루오로에틸; 3,3,3-트리플루오로프로필과 같은, 1개, 2개, 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된, 앞서 정의된 알킬기를 정의한다. 이 그룹의 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 1,1-디플루오로에틸이다.
용어 "치환된(substituted)"이 본 발명에서 사용되며, 이 용어는 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 명확한 경우, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소, 보다 바람직하게는 1개 내지 2개의 수소, 보다 바람직하게는 1개의 수소가 정상적 원자가(normal valency)를 초과하지 않으면서 표시된 작용기로부터의 선택에 의해 치환되고, 상기 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터 유용한 순도까지의 분리, 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한(robust) 화합물을 초래한다는 것을 의미한다.
용어 Het1, Her2 또는 Het3에 의해 포함되는 치환기는 달리 명시되지 않으면, 적절한 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들면, Het1 치환기가 모르폴리닐인 경우, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐 또는 4-모르폴리닐일 수 있고; Het2 치환기가 피리디닐피리딜인 경우, 2-피리디닐, 3-피리딜, 또는 4-피리딜일 수 있다. 바람직한 Het1 및 Het3 치환기는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 것들이다.
X가 CH2-O, O-CH2, CH2-NH or HN-CH2로 정의된 경우, 연결은 R3로부터 페닐 또는 피리디닐 고리로 읽는 것으로 이해되며, 따라서, X가 CH2-NH로 정의된 경우, 메틸렌은 R3에 결합되고, NH는 페닐 또는 피리디닐 고리에 결합된 것으로 이해된다.
식 (I)의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 및 용매화물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심(center of chirality)을 포함하고, 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 전술된 용어 "입체이성질체 형태(stereoisomeric form)"는 식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 경우, 화합물의 화학적 표시는 모든 가능한 입체화학적 이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성질체(diastereomer) 및 거울상이성질체를 포함한다. 보다 구체적으로, 입체 중심(stereogenic centre)은 R-또는 S-구조(configuration)를 가질 수 있다; 이가 고리형 (부분)포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis)-또는 트랜스(trans)-구조를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E-또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 식 (I)의 화합물의 입체이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정한 입체이성질체 형태가 표시된 경우, 이는 상기 형태가 실질적으로 나머지 이성질체를 실질적으로 포함하지 않고, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 및 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 회합(associate)된다는 것을 의미한다. 따라서, 식 (I)의 화합물이 예를 들면, (R)로 특정된 경우, 이는 상기 화합물이 (S) 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다.
CAS 명명 규칙에 따라, 화합물에 공지된 절대 구조의 두 개의 입체 중심이 존재하는 경우, R 또는 S 설명어(descriptor)가 (Cahn-Ingold-Prelog 서열 규칙에 따라) 최저-번호 키랄 중심(lowest-numbered chiral centre), 즉, 기준 중심(reference centre)에 부여된다. 제2 입체 중심의 구조는 상대적 설명어 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 이용하여 표시되고, 상기에서, R*은 항상 기준 중심으로 특정되고, [R*,R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고, [R*,S*]은 상이한 키랄성의 중심을 나타낸다. 예를 들면, 화합물에서 최저-번호 키랄 중심이 S-구조를 가지며, 제2 중심은 R인 경우, 입체 설명어(stereo descriptor)는 S-[R*,S*]로 표시될 것이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 특징이 하기에 기재된다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태에 관한 것이고, 식 중에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)-C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 시아노; 할로; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소; C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 각각 독립적으로 히드록시, 할로, C1 - 3알킬, 트리할로C1 - 3알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; 각각 할로, C1 - 3알킬, C1 -3알콕시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 각각 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C3 - 7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜; 트리할로C1 - 3알킬; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4은 수소 또는 할로이고;
X는 공유 결합, C1 - 3알칸디일, O, CH2O, OCH2, CH2NH, NHCH2, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
각 Het1는 각각 선택적으로, 미치환 페닐, 및 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 Het3는 각각 C1-6알킬, 할로, 히드록시, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐;로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며; 및
할로는 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서, 식 중에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; 및 Het1C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2은 할로; C1-3알킬; C3-7시클로알킬; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소; C1-3알킬; 미치환 C3-7시클로알킬; 각각 히드록시 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 미치환 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 및 각각 C1-3알킬, C1-3알킬옥시, C3-7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4은 수소 또는 할로이고;
X는 공유 결합; C1-3알칸디일; O; CH2O; CH2NH; NHCH2 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
각 1Het는 선택적으로 하나 이상의 미치환 페닐기에 의해 치환된, 피페리디닐이고;
각 Het3는 각각 C1-6알킬, 할로, 히드록시, 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며; 및
할로는 플루오로 및 클로로로부터 선택된; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서, 식 중에서,
R1은 에톡시메틸; CH2CF3; 미치환 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 시클로프로필에틸; 4-페닐-피페리디닐메틸; 및 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 클로로, 메틸, 시클로프로필, 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 수소; 프로판-2-일; 시클로프로필; 히드록시에 의해 치환된 시클로헥실; 히드록시 및 시클로프로필에 의해 치환된 시클로헥실; 미치환 페닐; 1개 또는 2개의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 피롤리디닐; 미치환 테트라히드로피라닐; 미치환 모르폴리닐; 미치환 피페리디닐; 메틸, 히드록시 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; 1개의 메틸 라디칼에 의해 치환된 피페라지닐; 플루오로, 에틸, 시클로프로필 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 피리딜; 및 1개 또는 2개의 메틸 라디칼에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4은 수소, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되며; 및
X는 공유 결합; CH2; -O-; CH2O; CH2NH 또는 NH로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
A는 CH이고;
A는 N이고;
R1은 CH2CF3; 에톡시메틸; 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 시클로프로필에틸; 4-페닐피페리디닐메틸; 및 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2은 클로로, 메틸, 시클로프로필 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 수소; 프로판-2-일; 시클로프로필; 4-히드록시-시클로헥실; 4-히드록시-4-시클로프로필-시클로헥실; 페닐; 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일; 피페리딘-1-일; 4-메틸-4-히드록시피페리딘-1-일; 피페라지닐; 4-메틸피페라지닐; 테트라히드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일; 2-메틸-피리딘-4-일; 2-에틸-피리딘-4-일; 2-시클로프로필-피리딘-4-일; 2-메틸-피리딘-5-일; 2-메톡시-피리딘-5-일; 3-플루오로-피리딘-4-일; 2,6-디메틸-피리딘-4-일; 및 2,6-디메틸-피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4 및 X는 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서, 식 중에서,
A는 CH 또는 N이고;
R1은 CH2CF3; 에톡시메틸; 시클로프로필메틸; 및 시클로프로필에틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2은 클로로, 메틸, 시클로프로필 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 프로판-2-일; 시클로프로필; 4-히드록시-4-시클로프로필-시클로헥실; 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일; 피페리딘-1-일; 4-메틸-4-히드록시피페리딘-1-일; 피페라지닐; 4-메틸피페라지닐; 테트라히드로-2H-피란-4-일; 모르폴린-4-일; 2-메틸-피리딘-4-일; 2-에틸-피리딘-4-일; 2-시클로프로필-피리딘-4-일; 2-메틸-피리딘-5-일; 2-메톡시-피리딘-5-일; 3-플루오로-피리딘-4-일; 2,6-디메틸-피리딘-4-일; 및 2,6-디메틸-피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
R4 및 X는 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬; (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 할로; C1-3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 미치환 C3-7시클로알킬; 피페라진-1-일; 테트라히드로-2H-피란-4-일; 및 각각 C1-3알킬, C1-3알킬옥시; C3-7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 CH이며;
X는 공유 결합;-O-; CH2NH; 및-NH-로부터 선택되고; 및
R4은 수소; 플루오로 및 클로로부터 선택된; 것인 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 CH2CF3; 에톡시메틸; 및 시클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 클로로, 메틸, 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 2-메틸-피리딘-4-일; 2,6-디메틸-피리딘-3-일; 시클로프로필; 2-에틸-피리딘-4-일; 2-메톡시-피리딘-5-일; 2-시클로프로필-피리딘-4-일; 3-플루오로피리딘-4-일; 테트라히드로-2H-피란-4-일; 및 피페라진-1-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 CH이며;
X는 공유 결합; -O-; CH2NH; 및 -NH-로부터 선택되고; 및
R4은 수소; 플루오로 및 클로로부터 선택된;것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 할로; C1 - 3알킬; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 미치환 C3 - 7시클로알킬; 피페라진-1-일; 및 C1 - 3알킬, C3 - 7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 CH이며;
X는 공유 결합; -O-; 및 -NH-로부터 선택되고;
R4은 수소; 플루오로 및 클로로로부터 선택되는; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 CH2CF3; 에톡시메틸; 및 시클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 클로로, 메틸, 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3은 2-메틸-피리딘-4-일; 2,6-디메틸-피리딘-3-일; 시클로프로필; 2-시클로프로필-피리딘-4-일; 3-플루오로피리딘-4-일; 및 피페라진-1-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 CH이며;
X는 공유 결합; -O-; 및 -NH-로부터 선택되고; 및
R4은 수소; 플루오로 및 클로로부터 선택되는; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체 이성질체 형태로서,
식 중에서,
A는 CH이고;
R1은 수소; C1-6알킬; (C1-3알킬옥시)C1-3알킬; [(C1-3알킬옥시)-C1-3알킬옥시]C1-3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬, C1-3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3-7시클로알킬)C1-3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 -3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2 및 Het2C1-3알킬로부터 선택되며;
R2은 시아노; 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알콕시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R3은 수소; 미치환 C3-7시클로알킬; 히드록시, 할로, C1-3알킬 및 트리-할로C1-3알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알킬, C1-3알콕시, 히드록시C1-3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; C1-3알킬, 트리할로C1-3알킬 및 히드록시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리닐로부터 선택되거나; 또는
R3은 하기 식 (a)의 고리형 라디칼로서,
Figure pct00004
식 중에서,
R5은 수소; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 히드록시C1 - 3알킬로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이며;
Z는 CH2, 및 R6은 수소, C1 - 3알킬 또는 트리플루오로메틸인 것인 CR6(OH)로붙서 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 함께 라디칼 CH2-CH2을 형성하거나, 또는
Z는 하기 식 (b)의 고리형 라디칼로서,
Figure pct00005
식 중에서, m + p ≥ 2인 경우, m 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인 고리형 라디칼이고;
R4은 수소; 할로; 및 모노-, 디- 및 트리-C1-3알킬로부터 선택되고; 및
X는 공유 결합, C1-3알칸디일, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CHF 및 CF2로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기에서
각 Het1는 각각 C1-6알킬, 모노-, 디- 및 트리-C1-3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인, 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며;
각 Het2는 미치환 피리딜 또는 피리미디닐로부터 선택된 방향족 헤테로고리 라디칼이고; 및
각 Het3는 각각 C1 - 6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼;인 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 C1 - 6알킬; 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1- 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; 및 Het1C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2은 시아노, 할로 및 트리할로C1 - 3알킬로부터 선택되며;
R3은 수소; 미치환 C3-7시클로알킬; 히드록시, 할로, 또는 C1-3알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3-7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1-3알콕시, 히드록시C1-3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 및 C1 - 3알킬, 트리할로C1 - 3알킬 및 히드록시C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리닐로부터 선택되고;
R4은 수소 또는 할로이며;
X는 공유 결합, C1 - 3알칸디일, O, 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
A, Het1 및 Het3은 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 메틸; 에틸; 프로필; n-부틸; 2-메틸프로필; 터트-부틸; 트리플루오로메틸; CF2CH3; CH2CF3; 미치환 시클로프로필; 트리플루오로메틸에 의해 치환된 시클로프로필; 미치환 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 시클로부틸메틸; 1-피롤리디닐메틸; 1-피페리디닐메틸; 4-페닐-피페리디닐메틸; 4-트리플루오로메틸-피페리디닐메틸; 4-모르폴리닐메틸; 및 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸로부터 선택되고;
R2은 플루오로, 클로로, 및 CF3로부터 선택되며;
R3은 수소; 시클로프로필; 미치환 시클로헥실; 히드록시에 의해 치환된 시클로헥실; 미치환 페닐; 미치환 테트라히드로피라닐; 미치환 모르폴리닐; 미치환 피페리디닐; CF3에 의해 치환된 피페리디닐; 및 1개 또는 2개의 메틸 라디칼에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택되며;
X는 공유 결합, CH2, -O- 및 NH로부터 선택되고; 및
A 는 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성질체 형태로서,
식 중에서,
R1은 CH2CF3; 시클로부틸; 시클로프로필메틸; 4-페닐피페리디닐메틸; 및 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸로부터 선택되고;
R2은 클로로 또는 CF3이며; 및
R3은 수소; 시클로프로필; 4-히드록시-시클로헥실; 페닐; 테트라히드로피란-4-일; 모르폴린-4-일; 4-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일; 2-메틸-피리딘-4-일 및 2,6-디메틸-피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택되고; 및
A, X 및 R4는 앞서 정의된 바와 같은; 것인 식 (I)의 화합물, 및 그의 입체 이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 다른 구체예에 따른 화합물로서, R3은 시클로프로필인 것인 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 다른 구체예에 따른 화합물로서, R3은 플루오로, 에틸, 시클로프로필 및 메톡시로부터 선택된 1개의 치환기에 의해 치환된 피리딜인 것인 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 다른 구체예에 따른 화합물로서, R3은 1개 또는 2개의 메틸 라디칼에 의해 치환된 피리딜인 것인 화합물에 관한 것이다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 다른 구체예에 따른 화합물로서, R3은 피페라지닐인 것인 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 일반식 (Ia)에 따른 화합물, 또는 하기 일반식 (Ib)에 따른 화합물로서, A는 각각 CH 또는 N이고, 나머지 변수는 앞서 정의된 바와 같은 것인 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
특히, 본 발명은 일반식 (I)에 따른 화합물, 또는 앞서 정의된 바와 같은 일반식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물, 또는 하기 일반식 (Ib)에 따른 화합물로서, R4은 각각 하기와 같은 (I'), (Ia') 또는 (Ib')로 표시된, 페닐 또는 피리디닐 고리의 3번 위치에서 결합된다:
Figure pct00007
특히 바람직한 화합물은 하기의 군으로부터 선택될 수 있다:
-8-클로로-7-(4-페녹시페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-(4-페녹시페닐)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-시클로부틸-7-(4-페녹시페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[[4-(트리플루오로메틸)-1-피페리디닐]메틸]페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-트랜스-4-[[2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]아미노]-시클로헥산올;
-시스-4-[[2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-7-일]페닐]아미노]-시클로헥산올;
-N-[2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민;
-8-클로로-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-[2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로-[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민;
-7-[3-클로로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-트랜스-4-[[2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]아미노]-시클로헥산올;
-시스-4-[2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페녹시]-시클로헥산올;
-트랜스-4-[2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페녹시]-시클로헥산올;
-7-[3-클로로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-2-플루오로-벤젠아민;
-2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-시클로프로필-벤젠아민;
-시스-4-[2-클로로-4-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-7-일]페녹시]-시클로헥산올;
-트랜스-4-[2-클로로-4-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-7-일]페녹시]-시클로헥산올;
-8-클로로-7-페닐-3-[(4-페닐-1-피페리디닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘;
-4-[(8-클로로-7-페닐-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)메틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤즈옥사제핀;
-트랜스-4-[[2-클로로-4-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]-피리딘-7-일]페닐]아미노]-시클로헥산올;
-N-[2-클로로-4-[8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민;
-2-클로로-N-시클로프로필-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-벤젠아민;
-8-클로로-7-[4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-시클로프로필-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-플루오로-벤젠아민;
-8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(에톡시메틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(2-시클로프로필에틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-시스-4-[[2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]아미노]-1-시클로프로필-시클로헥산올;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-에틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-플루오로-N-(1-메틸에틸)-벤젠아민;
-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-2-플루오로-N-(1-메틸에틸)-벤젠아민;
-2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(1-메틸에틸)-벤젠아민;
-2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(1-메틸에틸)-벤젠아민;
-7-[3-클로로-4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-에틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-[4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]-6-메톡시-3-피리딘메탄아민;
-N-[4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]-6-메톡시-3-피리딘메탄아민;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-시클로프로필-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-플루오로-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3,3-디플루오로-1-피롤리디닐)메틸]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘.HCl;
-7-[3-클로로-4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-5-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-(1-메틸에틸)-2-피리딘아민;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[6-(4-모르폴리닐)-3-피리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[6-(1-피페리디닐)-3-피리디닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[6-(1-피페리디닐)-3-피리디닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-1-{2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤질}-4-메틸피페리딘-4-올;
-7-(3-클로로-4-피페라진-1-일페닐)-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-{2-클로로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]벤질} 테트라히드로-2H-피란-4-아민;
-7-{3-클로로-4-[(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]페닐}-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-2-플루오로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]아닐린; 및
-2-플루오로-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-N-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아닐린;
3-시클로프로필메틸-7-[3-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘
3-시클로프로필메틸-7-[3-플루오로-4-(6-메톡시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
7-(3-클로로-4-(4'-메틸)피페라진-1-일페닐)-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
이들의 입체 이성질체 형태, 산 부가염 및 용매화물.
일 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
-8-클로로-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-[2-클로로-4-[8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]테트라히드로-2H-피란-4-아민;
-2-클로로-N-시클로프로필-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-벤젠아민;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(2-에틸-4-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-N-[4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]페닐]-6-메톡시-3-피리딘메탄아민;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-플루오로-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
-7-(3-클로로-4-피페라진-1-일페닐)-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
이들의 입체 이성질체 형태, 산 부가염 및 용매화물.
일 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 하기의 군으로부터 선택된다:
-8-클로로-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-2-클로로-N-시클로프로필-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-벤젠아민;
-8-클로로-7-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-7-[3-클로로-4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
-3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-플루오로-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
-7-(3-클로로-4-피페라진-1-일페닐)-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
이들의 입체 이성질체 형태, 산 부가염 및 용매화물.
치료적 용도를 위해, 식 (I)의 화합물의 염은 반대이온(counterion)이 약제학적으로 허용가능한 것인 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염도 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용될 수 있다. 약제학적 허용가능성 여부에 관계없이, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 명세서에서 전술되거나 이하에서 언급되는 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성의 무독성 산 및 염기 부가염을 포함하도록 의도된다. 상기 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 그와 같은 적절한 산으로 처리하는 것에 의해 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들면, 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예를 들면, 염화수소산, 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유기 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자(acidic proton)를 포함하는 식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 염기 및 무기 염기에 의한 처리에 의해 무독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 리튬염, 소디움염, 포타슘염, 마그네슘염, 칼슘염 등, 유기 염기에 의한 염, 예를 들면, 일차, 이차, 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체(butylamine isomer), 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린에 의한 염; 벤자틴(benzathine), N'-메틸-D-글루카민, 히드라브라민 염(hydrabamine salt), 및 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 라이신 등에 의한 염을 포함한다. 반대로 말하면, 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물(solvate)은 식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 용매 부가 형태 및 그의 염을 포함한다. 그와 같은 용매 부가 형태의 예는 예를 들면, 수화물, 알코올화물(alcoholate) 등이다.
본 출원의 프레임워크 내에서, 원소, 특히, 식 (I)의 화합물과 관련하여 언급되는 경우, 원소는 천연에 풍부하거나 또는 동위원소 강화 형태(isotopically enriched form)의 천연 원소 또는 합성에 의해 제조된 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함한다. 방사성 표지된 식 (I)의 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
제조 (Preparation)
본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 각각 당업자에게 알려진 단계들의 연속에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 당업계에 알려진 분리(resolution) 절차에 따라 상호 간에 분리될 수 있는 거울상이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염(diastereomeric salt) 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 뒤이어, 예를 들면, 선택 또는 분별(fractional) 결정화에 의해 분리되고, 거울상이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 방출된다. 식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 그와 같은 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나는 경우, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유래될 수 있다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 절차 1
식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (1)에 따라, 식 (II)의 중간체 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 염기, 예를 들면, 수성, NaHCO3 또는 Na2CO3 수용액, 또는 Pd-복합체 촉매예, 를 들면, Pd(PPh3)4의 존재 하에, 적절한 반응-비활성(reaction-inert) 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 비활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,4-디옥산/DMF 중에서 적절한 열 조건(thermal condition) 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 반응 혼합물을 150℃에서, 예를 들면, 10분 동안 가열하는 것에 의해 수행된다. 반응식 (1)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다. R7 및 R8은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께 취해져 예를 들면, 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 이가 라디칼(bivalent radical)을 형성할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00008

실험 절차 2
식 (I)에 따른 최종 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 교반된 1,2-디클로로에탄 또는 아세토니트릴 중에서 할로겐화제, 예를 들면, 당해 분야에서 공지된 절차에 따라 옥시 염화인(phosphorus (V) oxychloride) (POCl3) 또는 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물의 존재 하에 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 50분 동안 140-200℃의 온도에서 식 (IV)의 중간체 화합물을 고리화시키는 것에 의해 당해 분야에서 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (I)의 최종 화합물은 식 (IV)의 중간체 화합물을 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 1시간 동안 140-200℃의 온도에서 가열하는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 2
Figure pct00009

실험 절차 3
식 (I)에 따른 최종 화합물은 J. Org. Chem., 1966, 31, 251, 또는 J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019에 기재된 합성과 유사한 당업계에 공지된 절차에 의해, R은 메틸기와 같은 적절한 치환기인 것인 식(VI)의 적절한 오르토-에스테르(ortho-ester)의 존재 하에 적절한 조건 하에서, 반응식 (3)에 따라 식 (V)의 중간체 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 자일렌 중에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 수득된 혼합물은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반될 수 있다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 식 (I)에 따른 최종 화합물은 Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237에 기재된 합성과 유사한, 당업계에 공지된 절차에 의해, 식 (I)의 최종 화합물을 생성하는, 식 (V)의 중간체 화합물과 식 (VII)의 카르복시산 또는 식 (VIII)의 산 할로겐화물과 같은 산 균등물과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안, 또는 마이크로파 조사 하에서 20분 동안 교반된 1,2-디클로에탄과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 할로겐화제, 예를 들면, 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 3
Figure pct00010

실험 절차 4
(I-a)로 명명된, R1은 앞서 정의된 바와 같은 Het1-C1-3알킬 또는 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][l,4]옥사제핀)메틸 치환기이고, 상기에서 Het1는 질소 원자를 통해 결합된 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 표준 마니히(Mannich) 조건 하에 식 (IX)의 중간체 화합물과 식 (X)의 중간체 화합물의 반응에 의해 당업계에서 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 온도, 예를 들면 80℃에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 시간 동안, 예를 들면, 16시간 동안 적절한 용매, 예를 들면 아세트산과 함께 포름알데히드의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응식 (4)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 4
Figure pct00011

실험 절차 5
대안적으로, (I-a)로 명명된, R1은 앞서 정의된 바와 같은 Het1-C1-3알킬 또는 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][l,4]옥사제핀)메틸 치환기이고, 상기에서 Het1는 질소 원자를 통해 결합된 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 환원성 아민화(reductive amination) 조건 하에 식 (X)의 중간체를 식 (XI)의 중간체와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된 것인 반응식 (5)에 예시된다. 상기 반응은 예를 들면, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 적절한 반응-비활성(reaction-inert) 용매, 예를 들면, DCE 중에서 예를 들면, 트리아세톡시 보로히드리드(triacetoxy borohydride)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00012

실험 절차 6
(I-b)로 명명된, R3은 식 (a)의 고리형 라디칼이고, Z는 CHOH인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 당업자에게 공지된 환원성 조건 하에 식 (XII)의 중간체를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 모든 치환기는 식 (I)에서와 같이 정의되는 것인 반응식 (6)에 예시된다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 예를 들면, 소디움 보로히드리드의 존재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 적절한 온도, 통상적으로 실온에서 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 수행될 수 있다. R5 및 n은 R3 정의에서 식 (a)의 라디칼에서 정의된 바와 같다.
반응식 6
Figure pct00013

실험 절차 7
(I-c)로 명명된, R3은 식(a)의 고리형 라디칼이고, Z는 CR6OH인 것인 식 (I)에 따른 최종 화합물은 반응식 (7)에 따라 식 (XII)의 중간체 화합물을 식 (XIII)의 중간체 화합물과 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 비활성 용매, 예를 들면, THF, 디에틸 에테르 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있다. 통상적으로, 수득된 혼합물을 0-100℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반할 수 있다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다. R5 및 n은 R3 정의에서 식 (a)의 라디칼에서 정의된 바와 같다.
반응식 7
Figure pct00014

최종 화합물에 존재하는 상이한 작용기의 식 (I)에 따른 다른 작용기로의 변환이 당업자에게 공지된 합성 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들면, 그들의 구조 내에 카르바메이트 작용기를 포함하는 식 (I)의 화합물이 당업자에게 공지된 절차에 따라 가수분해되어 아미노를 포함하는 식 (I)의 최종 화합물을 생성할 수 있다.
B. 중간체 화합물의 제조
실험 절차 8
식 (IV)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (8)에 따라, R은 적절한 기, 예를 들면, 메틸인 것인 식 (VI)의 적절한 오르토에스테르의 존재 하에 적절한 조건 하에서 식 (V)의 중간체 화합물의 반응에 의해, J. Org. Chem., 1966, 31, 251, or J. Heterocyclic. Chem., 1970, 7, 1019에 기재된 합성과 유사한, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 자일렌과 같은 적절한 용매 중에서, 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반될 수 있다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 식 (IV)에 따른 최종 화합물은 Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240에 기재된 합성과 유사한 당업계에 공지된 절차에 의해, 식 (V)의 중간체 화합물을 식 (VII)의 카르복시산 또는 그의 산 균등물, 예를 들면, 식 (VIII)의 산 할로겐화물과 반응시켜 식 (IV)의 최종 화합물을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄의 존재 하에 할로겐화제, 예를 들면, 트리클로로아세토니트릴-트리페닐포스핀 혼합물을 이용하고, 100-200℃의 온도에서 1 내지 48 시간 동안, 또는 마이크로파 조사 하에 20분 동안 교반하는 것에 의해 수행될 수 있다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 8
Figure pct00015

실험 절차 9
식 (V)에 따른 중간체 화합물은 반응식 (9)에 따라, 식 (XIV)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 THF 중에서 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 20분 동안, 또는 고전적 열(classical thermal) 조건 하에 90℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 가열하여 수행된다. 반응식 (9)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 9
Figure pct00016

실험 절차 10
식 (XIV)의 중간체 화합물은 반응식 (10)에 따라 식 (XV)의 중간체 화합물을 식 (III)의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다; 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이고 R7 및 R8은 실험 절차 1에서 정의된 바와 같다.
반응식 10
Figure pct00017

실험 절차 11
식 (IX)의 중간체 화합물은 반응식 (11)에 따라, R1은 수소이고, R은 적절한 기, 예를 들면, 메틸인 것인 식 (VI)의 적절한 오르토에스테르, 예를 들면, 메틸오르토포르메이트 (IV-a)의 존재 하에 적절한 조건 하에서 식 (V)의 중간체 화합물의 고리화에 의해 J. Org. Chem., 1966, 31, 251, or J. Heterocyclic. Chem., 1970, 7, 1019에 기재된 합성과 유사한, 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 자일렌과 같은 적절한 용매 중에서, 수행될 수 있다. 통상적으로, 반응 혼합물은 100-200℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반될 수 있다. 반응식 (11)에서 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 11
Figure pct00018

실험 절차 12
식 (XI)의 중간체 화합물은 표준 빌스마이어-핵크(Vilsmeier-Haack) 반응 조건 하에서, 예를 들면, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 1시간 동안, 고전적인 열 가열 또는 마이크로파 조사 하에 실온 내지 140℃의 온도에서 DMF 및 옥시 염화인(POCl3)의 존재 하에 식 (IX)의 중간체 화합물을 반응시키는 것에 의해, 제조될 수 있다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 12
Figure pct00019

실험 절차 13
식 (II)에 따른 중간체 화합물은 적절한 용매, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 교반된 1,2-디클로로에탄 중에 할로겐화제, 예를 들면, 옥시 염화인 (POCl3)의 존재 하에 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 5분 동안, 140-200℃의 온도에서 식 (XVI)의 중간체 화합물을 고리화시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (13)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 13
Figure pct00020

실험 절차 14
대안적으로, 식 (II)의 중간체 화합물은 당해 분야에서 공지된 절차에 따라 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 1시간 동안 140-200℃의 온도에서 가열 하에 식 (XVII)의 중간체 화합물을 고리화시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (14)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 14
Figure pct00021

실험 절차 15
식 (XVI)의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 절차에 따라, 식 (XVIII)의 중간체 화합물을 식 (VIII)의 산 할로겐화물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 TEA와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들면, 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 20분 동안 비활성 용매, 예를 들면, DCM을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (15)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 15
Figure pct00022

실험 절차 16
식 (XVII)의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 절차에 따라, 식 (XIX)의 중간체 화합물을 식 (VIII)의 산 할로겐화물과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 TEA와 같은 염기의 존재 하에, 예를 들면, 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 20분 동안 비활성 용매, 예를 들면, DCM을 이용하여 수행될 수 있다. 반응식 (16)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 16
Figure pct00023

실험 절차 17
식 (XIX)의 중간체 화합물은 반응식 (17)에 따라, 식 (XV)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 에탄올, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안, 또는 고전적 열 가열 하에 70℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 가열하여 수행된다. 반응식 (17)에서, R2은 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 17
Figure pct00024

실험 절차 18
식 (XVIII)의 중간체 화합물은 반응식 (18)에 따라, 식 (XX)의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, 에탄올, THF 또는 1,4-디옥산 중에서 열 조건 하에, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 30분 동안, 또는 고전적 열 가열 하에 70℃에서 16시간 동안 반응 혼합물을 가열하여 수행된다. 반응식 (18)에서, R2은 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 18
Figure pct00025

실험 절차 19
식 (XX)의 중간체 화합물은 반응식 (19)에 따라, 식 (XV)의 중간체 화합물을 벤질 알코올과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있고, 상기 반응은 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 적절한 염기, 예를 들면, 소디움 히드리드의 존재 하에 실온에서 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안, 예를 들면, 1시간 동안 수행된다. 반응식 (19)에서, R2은 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 19
Figure pct00026

실험 절차 20
(XV-a)로 명명된, R2는 트리플루오로메틸인 것인 식 (XV)의 중간체 화합물은 반응식 (20)에 따라, (XV-b)로 명명된, R2는 요오드인 것인 식 (XV)의 중간체 화합물을 적절한 트리플루오로메틸화제(trifluoromethylating agent), 예를 들면, 플루오로술포닐(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 열 조건 하에서, 예를 들면, 마이크로파 조사 하에 160℃에서 45분 동안 반응 혼합물을 가열하는 것에 의해, 요오드화 구리와 같은 적절한 커플링제(coupling agent)의 존재 하에 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응식 (20)에서, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도이다.
반응식 20
Figure pct00027

실험 절차 21
(XV-b)로 명명된, R2는 요오드인 것인 식 (XV)의 중간체 화합물은 식 (XXI)의 중간체 화합물의 강염기, 예를 들면, N-부틸리튬과의 반응, 및 요오드화제(iodinating agent), 예를 들면, 요오드에 의한 추가 처리에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간, 예를 들면, 2시간 동안, 저온, 예를 들면, -78℃에서, 적절한 반응-비활성 용매, 예를 들면, THF 중에서 수행된다. 반응식 (21)에서, 할로는 클로로, 브르모, 또는 요오도일 수 있다.
반응식 21
Figure pct00028

실험 절차 22
식 (III)의 중간체 화합물은 적절히 높은(moderately high) 온도, 예를 들면, 110℃에서, 예를 들면, 16시간 동안 포타슘 아세테이트와 같은 적절한 염의 존재 하에, 비활성 용매, 예를 들면, DCM 중에 팔라듐 촉매, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에, 식 (XXII)의 중간체를 적절한 붕소원(boron source), 예를 들면, 비스(피나콜라토)디보란과 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (III)의 화합물은 식 (XXII)의 화합물로부터 금속-할로겐 교환(metal-halogen exchange) 및 뒤이은 적절한 붕소원과의 반응에 의해 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 적절히 낮은 온도, 예를 들면, -40℃에서, 비활성 용매, 예를 들면, THF 중 식 (XXII)의 중간체 화합물과 유기리튬(organolithium) 화합물, 예를 들면, N-부틸리튬과의 반응, 및 뒤이은 적절한 붕소원, 예를 들면, 트리메톡시보란과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (22)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, R7 및 R8은 실험 절차 1에서와 같이 정의된다.
반응식 22
Figure pct00029

실험 절차 23
X는 O, N, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, HN-CH2, CHF 또는 CF2인 것인 식 (XXII)의 중간체 화합물은 비활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 중에서 적절한 염기, 예를 들면, 소디움 히드리드의 존재 하에 적절히 높은 온도, 예를 들면, 고전전 가열 또는 마이크로파 조사 하의 가열로 180℃에서 반응의 완료를 보장하기 위한 적절한 시간 동안, 식 (XXIV)의 중간체 화합물을 식 (XXIII)의 적절한 중간체와 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (23)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로겐은 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있고, LG는 할로겐 또는 니트로와 같은 적절한 이탈기(leaving group)이다.
반응식 23
Figure pct00030

실험 절차 24
추가적으로, 식 (XXII)의 화합물은 당업계에 공지된 절차에 의해 샌드마이어(Sandmeyer) 타입 반응을 통해 식 (XXV)의 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 (24)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있다.
반응식 24
Figure pct00031

실험 절차 25
식 (XXV)의 중간체 화합물은 당업계에 공지된 절차, 예를 들면, 촉매적 수소화(catalytic hydrogenation), 또는 환원제로서 염화주석(II) 이수화물(tin(II) chloride dihydrate)의 사용에 의해 니트로기의 아미노기로의 환원을 통해, 식 (XXVI)의 중간체 니트로 화합물로부터 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (25)에서, X는 O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, 0-CH2, CH2-NH, HN-CH2, CHF 및 CF2이고, 모든 다른 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 25
Figure pct00032

실험 절차 26
식 (XXVI)의 중간체 화합물은 비활성 용매, 예를 들면, 테트라히드로퓨란 중에 적절한 염기, 예를 들면, 적절한 염기, Cs2CO3의 존재 하에, 전통적 가열 또는 마이크로파 조사 하에 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 식 (XXVII)의 중간체를 식 (XXVIII)의 적절한 중간체와 적절한 온도에서 가열하여 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 (26)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고; X는 O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, HN-CH2, CHF 또는 CF2이다.
반응식 26
Figure pct00033

실험 절차 27
(III-a)로 명명된, R3은 식 (a)의 고리형 라디칼인 것인 식 (III)의 중간체 화합물은 실험 절차 (22)에 따라, (XXII-a)로 명명된, R3은 R5이 수소인 것인 식 (a)의 고리형 라디칼인 식 (XXII)의 중간체 화합물을 적절한 붕소원과 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (27)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의된다.
반응식 27
Figure pct00034

실험 절차 28
추가적으로, (III-b)로 명명된, R3은 식 (a)의 고리형 라디칼이고, X는 NH인 것인 식 (III)의 화합물은 당업자에게 공지된 환원적 아민화 조건 하에, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서 트리아세톡시 보로히드리드의 존재 하에, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 식 (XXIX)의 중간체를 식 (XXXX)의 고리형 케톤 유도체와 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (28)에서, 모든 변수는 식 (III)에서 같이 정의된다.
반응식 28
Figure pct00035

실험 절차 29
(XXII-b)로 명명된, R3은 식 (a)의 고리형 라디칼이고, X는 N인 것인 식 (XXII)의 화합물은 당업자에게 공지된 환원적 아민화 조건 하에, 예를 들면, 1,2-디클로로에탄과 같은 적절한 반응-비활성 용매 중에서 트리아세톡시 보로히드리드의 존재 하에, 적절한 온도, 통상적으로 실온에서, 반응의 완료를 가능하게 하는 적절한 시간 동안 식 (XXXI)의 중간체를 식 (XXX)의 고리형 케톤 유도체와 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (29)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있다.
반응식 29
Figure pct00036

실험 절차 30
(XXII-c)로 명명된, R3은 식 (a)의 고리형 라디칼이고, X는 O인 것인 식 (XXII)의 화합물은 25℃와 같은, 적절히 낮은 온도에서, 예를 들면, 2시간 동안, DCM과 같은 비활성 용매 중 미츠노부-유사 커플링(Mitsunobu-like coupling)을 위한 적절한 커플링제, 예를 들면, 디-터트-부틸 아자디카르복실레이트, 및 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀의 존재 하에, 식 (XXXII)의 중간체를 식 (XXXIII)의 고리형 알코올과 반응시키는 것에 의해 당업계에 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (30)에서, 모든 변수는 식 (I)에서와 같이 정의되고, 할로는 클로로, 브로모, 또는 요오도일 수 있다.
반응식 30
Figure pct00037

식 (VI), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XXII), (XXIV), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII), 및 (XXXIII)에 따른 출발 물질은 상업적으로 이용가능한 화합물이거나, 또는 당업자에게 일반적으로 알려진 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있다.
화합물의 HCl 염 형태를 수득하기 위해, 당업자에게 공지된 여러 절차가 이용될 수 있다. 통상적인 절차에서, 예를 들면, 유리 염기를 DIPE 또는 Et2O에 용해시키고, 뒤이어, 2-프로판올 중 6N HCl 용액, 또는 Et2O 중 1N HCl 용액을 점적할 수 있다. 수득된 혼합물을 통상적으로 10분 동안 교반시키고, 그 후, 생성물을 여과에 의해 분리할 수 있다. HCl 염은 일반적으로 진공 상태에서 건조시킨다.
당업자는 전술된 방법들에서, 중간체 화합물의 작용기들은 보호기에 의해 차단될 필요가 있을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 차단된 경우, 이들은 반응 단계 후에 탈보호시킬 수 있다.
약리학(Pharmacology)
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사형 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)(PAM)이고, 특히, 이들은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하지 않으나, 대신에, 수용체의 7개의 막관통 영역내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 효능제의 존재시, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR2 효능제에 대한 수용체(mGluR2)의 반응을 증가시키는 능력에 의해, mGluR2에서의 그들의 효과를 가져서, 상기 수용체의 반응을 증가시키는 것으로 예상된다.
본 명세서에서 사용된 용어, "치료(treatment)"는 모든 과정을 의미하도록 의도되며, 질병 진행의 둔화, 차단, 정지 또는 중단일 수 있으나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료에서 사용하기 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방, 특히, 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경정신 질환의 위험의 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 그의 치료 또는 예방이 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자에 의한 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 것인, 인간을 포함한 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경정신 질환의 위험의 치료, 예방, 경감, 제어 또는 감소를 위한 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경정신 질환은 하기의 상태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 급성 신경정신 질환, 예를 들면, 심혈관 우회술(cardiac bypass surgery) 및 이식후 대뇌기능 결손(cerebral deficits), 뇌졸중, 대뇌허혈, 척수외상(spinal cord trauma), 두부 외상, 주산기 저산소증(perinatal), 심장 정지, 저혈당 신경세포성 손상(hypoglycemic neuronal damage), 치매(AIDS-유도 치매 포함), 알쯔하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안손상(ocular damage), 망막병증, 인지장애, 특발성 및 약물-유도성 파킨슨병, 근육경련 및 진전(tremors)을 포함한 근육 경직과 연관된 질환, 간질, 경련, 편두통(migraine headache 포함), 요실금, 물질 내성(substance tolerance), 물질 금단(예를 들면, 아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등과 같은 물질 포함), 정신병, 정신분열증, 불안(범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애 포함), 기분 장애(우울증, 주요 우울 장애, 치료-저항성 우울증(treatment resistant depression), 조증, 양극성 조증과 같은 양극성 장애 포함), 외상후 스트레스 장애, 삼차 신경병증, 청력 손실, 이명, 눈의 황반 변성(macular degeneration of the eye), 구토, 뇌부종, 통증(급성 및 만성 상태, 중증 통증(severe pain), 난치성 통증, 신경병성 통증, 및 외상후 통증 포함), 지연성 이상운동증(tardive dyskinesia), 수면 장애(기면증 포함), 주의력 결핍/과다활동 장애, 및 행동 장애.
특히, 상기 상태 또는 질환은 불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 광장공포증, 범불안 장애(GAD), 혼재성 불안우울증(mixed anxiety and depression), 강박 장애(OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 기타 공포증의 군으로부터 선택된, 불안 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 정신분열증, 망상장애, 정신분열 정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder), 및 물질-유도 정신증적 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신증적 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 강박성 인격장애 및 정신분열성, 정신분열형 장애(shizoid, schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 알코올 남용, 알코올 의존, 알코올 금단 증후군, 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 아편제 의존 및 아편제 금단의 군으로부터 선택된 물질 남용 또는 물질-관련 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 신경성 식욕부진(bulimia nervosa) 및 신경성 거식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 양극성 장애(I & II), 순환성 장애, 우울증, 기분저하 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 및 물질-유도 기분 장애의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 편두통이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 전신 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 전신 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식장애 동반 또는 비동반 부분 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 영아 연축, 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua), 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 주의력-결핍/과다활동 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 질환은 섬망, 물질-유도 지속성 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매, HIV 질환에 따른 치매(dementia due to HIV disease), 헌팅턴병에 따른 치매(dementia due to Huntington's disease), 파킨슨병에 따른 치매(dementia due to Parkinson's disease), 알쯔하이머형 치매(dementia of the Alzheimer's type), 치매의 행동 및 심리적 증상(behavioral and psychological symptoms of dementia), 물질-유도 지속성 치매(substance-induced persisting dementia) 및 경증 인지 손상(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
전술된 질환 중에서, 정신분열증, 치매의 행동 및 심리적 증상, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 불안, 우울증, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 양극성 조증, 물질 남용 및 혼재성 불안우울증과 같은 정신증의 치료가 특히 중요하다.
전술된 질환 중에서, 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증, 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
현재, 미국정신의학회(American Psychiatric Association)의 정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)이 전술된 질환의 식별을 위한 진단적 툴을 제공한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 신경정신 질환에 대한 대안적인 명명, 질병분류, 및 분류 체계가 존재하고, 이들은 의학 및 과학적 진보에 따라 진화한다는 것을 인식할 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 전술된 질환 중 하나의 치료제에서의 사용을 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 중 하나의 치료에서의 사용을 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료 또는 예방, 특히, 치료에서 사용하기 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 전술된 질환 또는 상태 중 하나의 치료용 약제의 제조를 위한, 일반식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전술된 질환 중 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술된 질환 중 하나를 앓는, 인간을 포함한 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함한 항온 동물에서 전술된 질환 중 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 인간을 포함한 항온 동물에 대한 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 형태, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가 염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 전술된 질환 중 하나를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 본 발명의 PAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제제 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유용한 것인 질환의 치료를 위한 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 주치의에 의해 케이스별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적절한 투여량은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 보다 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 PAM 농도를 가져오는 양이다. 이와 같은 치료 농도를 수득하기 위해, 치료를 필요로 하는 환자에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 0.5 mg/kg 체중의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)로도 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료 대상 특정 질환 또는 질병에 따라 변한다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이와 같은 치료 방법에서, 본 발명에 다른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화될 수 있다. 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같이, 적절한 약제학적 제제는 잘 알려지고, 용이하게 입수가능한 성분을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR2의 글루타메이트에 대한 반응을 강화하기 때문에, 본 발명의 방법이 내생(endogenous) 글루타메이트를 이용하는 것은 장점이다.
식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자는 mGluR2의 효능제에 대한 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명은 mGluR2 효능제와 조합된, 식 (I)의 화합물을 포함한, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여하는 것에 의한 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경정신 질환의 치료까지 확장되는 것으로 이해된다. mGluR2 효능제의 예는 예를 들면, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; 탈라글루메타드(talaglumetad); MGS0028; MGS0039; (-)-2-옥사-4-아미노비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실레이트; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복시산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복시산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산; 또는 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복시산을 포함한다. 보다 바람직한 mGluR2 효능제는 LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; 또는 LY-2140023을 포함한다.
본 발명의 화합물은 식 (I)의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감 또는 감소에서 하나 이상의 다른 약물과 조합되어 이용될 수 있고, 이때, 약물의 조합은 개별 약물의 경우보다 더 안전하거나 또는 더 효과적이다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 질환과 같은, mGluR2 수용체의 조절이 유용한 것인 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 활성 성분을 약제학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 또는 그의 입체이성질체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 조화될 수 있고(compatible) 피투여자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능(acceptable)"해야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 구체적으로 식 (I)에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 그의 입체이성질체 형태, 또는 그의 서브그룹(subgroup) 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여용 약물을 위해 통상적으로 이용되는 모든 조성물이 제시될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히, Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)에 기재된 것들과 같은 방법을 이용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 정교한 혼합물(intimate admixture)로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여, 비경구 주사, 또는 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 단일 투여량 제형(unitary dosage form)이 바람직하다. 예를 들면, 경구 투여량 제형으로 조성물을 제조하는 경우, 경구 액체 제제의 경우, 예를 들면, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 유용한 약제학적 매질(media)이 이용될 수 있고; 또는 분말, 알약, 캡슐, 정제의 경우, 고체 담체, 예를 들면, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 유용한 약제학적 매질이 이용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투여량 단위 제형을 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 통상적으로 적어도 대부분 멸균수이고, 다른 성분들, 예를 들면, 용해도를 보조하기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 담체가 염수(saline), 글루코오스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 것인 주사용액이 제조될 수 있다. 또한, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 것인 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우, 담체는 선택적으로 침투 촉진제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 선택적으로 미량의 적절한 첨가제와 조합될 수 있으며, 이때, 첨가제는 피부에 유의성 있는 유해 효과를 도입하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고 및/또는 원하는 조성물의 제조를 위해 유용할 수 있다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이 및 투여량의 균일성을 위해 전술된 약제학적 조성물을 단위 투여량 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여량 제형(unit dosage form)은 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하기 위해 계산된 소정의(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그와 같은 단위 투여량 제형의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐, 알약, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블스푼량(tablespoonful), 및 분리된 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid compound)을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물 중 식 (I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린, 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환 시클로덱스트린, 예를 들면, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 술포부틸-β-사이클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 약제학적 조성물 중 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시킬 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용된 식 (I)의 특정한 화합물, 특정한 치료 대상 상태, 치료 대상 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 건강 상태, 및 개인이 복용할 수 있는 다른 의약에 의해 결정될 수 있다. 또한, 상기 일일 유효량은 투여받은 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 비율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
이미 기재된 바와 같이, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 또는 질병 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감, 또는 감소에서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하고, 상기 질병 또는 상태는 식 (I)의 화합물 또는 상기 하나 이상의 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 것인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도 및 식 (I)의 화합물 또는 상기 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 것인 질병 또는 상태의 위험의 치료, 예방, 제어, 경감 또는 감소용 약제의 제조를 위한 그와 같은 조성물의 용도도 또한 고려된다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물과 mGluR2 오르토스테릭 효능제의 배합물(combination)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 그와 같은 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물, 및 (b) mGluR2 오르토스테릭 효능제를 포함하는, 인간을 포함한, 포유동물에서 상태의 치료 또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제(combined preparation)로서, 상기 상태의 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과에 의해 영향받거나 또는 촉진되는 것인 제품에 관한 것이다. 이와 같은 배합물 또는 제품의 상이한 약물들은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 별개의 제제로 존재할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 의도된다.
화학
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하여 추가적인 정제 없이 사용했다.
하기에서, "CI"는 화학적 이온화(chemical ionisation)를 의미하고; "DAD"는 다이오드-어레이 검출기(diode-array detector)를 의미하며; "THF"는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-디메틸formamide)를 의미하고; "DCM"은 디클로로메탄(dichloromethane)을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄(1,2-dichloroethane)을 의미하며; "BINAP"는 1,1'-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[1,1-디페닐-포스핀](1,1'-[1,1'-binaphthalene]-2,2'-diylbis[1,1-diphenyl-phosphine])을 의미하고; "DBU"는 1,8-디아자-7-비시클로[5.4.0]운데칸(1,8-diaza-7-bicyclo[5.4.0]undecene)을 의미하며; "l" 또는 "L"은 리터(liter)를 의미하고; "LRMS"는 저-해상도 질량분광분석/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하며; "HRMS"는 고-해상도 질량 스펙트럼/분광분석(high-resolution mass spectra/spectrometry)을 의미하고; "NH4Ac"는 암모늄 아세테이트(ammonium acetate)를 의미하며; "NH4OH"는 수산화암모늄(ammonium hydroxide)을 의미하고; "NaHCO3"는 탄산수소나트륨(sodium hydrogen carbonate)을 의미하며; "Et2O"는 디에틸 에테르(diethyl ether)를 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르(diisopropylether)를 의미하며; "MgSO4"는 황산마그네슘(magnesium sulphate)을 의미하며; "EtOH"은 에탄올(ethanol)을 의미하고; "ES"는 전자분무(electrospray)를 의미하며; "Na2SO4"는 황산나트륨(sodium sulphate)을 의미하고; "CH3CN"은 아세토니트릴을 의미하며; "NaH"는 소디움 히드리드(sodium hydride)를 의미하고; "MeOH"는 메탄올(methanol)을 의미하며; "NH3"는 암모니아(ammonia)를 의미하고; "Na2S2O3"는 소디움 티오술페이트(sodium thiosulphate)를 의미하며; "AcOH"는 아세트산(acetic acid)를 의미하고; "mp"는 녹는점(melting point)을 의미하며; "min"은 분(minute)을 의미하고; "h"는 시간(hour)을 의미하며; "s"는 초(second)를 의미하고; "r.t."는 실온(room temperature)를 의미하며; "Et3N" 또는 "TEA"는 트리에틸아민(tri에틸amine)을 의미하며; "TOF"는 비행 시간(time of flight)을 의미하고; "NH4Cl"은 염화 암모늄(ammonium chloride)을 의미하며; "Cs2CO3"는 탄산세슘(cessium carbonate)을 의미하고; "K2CO3"는 탄산칼륨(potassium carbonate)을 의미하며; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))을 의미한다.
마이크로파 보조 반응(microwave assisted reaction)을 단일-모드 반응기: Initiator™ Sixty EXP 마이크로파 반응기 (Biotage AB), 또는 다중모드 반응기)multimode reactor): MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)에서 수행했다.
TLC(Thin layer chromatography)를 시약 등급 용매를 이용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(Merck) 상에서 수행했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)를 표준 기법을 이용하여, 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메쉬 = 230-400 (Merck) 상에서 수행했다. Merck 사의 즉시 사용(ready-to-connect) 카트리지를 이용하여, Armen Instrument의 SPOT 또는 FLASH 시스템에서 불균일 실리카겔, 입자 크기 15-40 ㎛ (순상 일회용 플래쉬 컬럼) 상에서 자동화된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행했다.
설명 1
2,4-디브로모-니코티노니트릴 (D1)
Figure pct00038
CH3CN (670 ml) 중 상업적으로 이용가능한 4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로-3-피리딘카르보니트릴 (95.47 g, 333 mmol) [C.A.S. 21642-98-8]의 용액에 옥시 브롬화인(phosphorus(V) oxybromide) (250 g, 166 mmol)을 소량씩(portionwise) 첨가했다. 결과적으로 수득된 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 NaHCO3 (포화 수용액)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜(triturate) 백색 고체로서 중간체 화합물 D1 (34.5 g, 79%)을 수득했다.
설명 2
4-벤질옥시-2-브로모-니코티노니트릴 (D2)
Figure pct00039
0℃까지 냉각시킨 DMF (200 ml) 중 NaH (1.756 g, 45.818 mmol, 미네랄 오일 60%)의 현탁액에 벤질 알코올 (4.542 g, 42 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 그 후, 화합물 D1 (1O g, 38.18 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고, 1시간 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 퀀칭(quench)시키고, H2O로 희석했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 Et2O로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 1 % 까지를 용리액으로 이용함)에 의해 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D2 (9.2 g, 83%)를 수득했다.
설명 3
4-벤질옥시-2-히드라지노-니코티노니트릴 (D3)
Figure pct00040
THF (12 ml) 중 중간체 화합물 D2 (1.2 g, 4.15 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (0.416 g, 8.301 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 1분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물에 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (1 eq)를 첨가하고, 마이크로파 조사 하에 0.5분 동안 150℃에서 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D3 (0.95 g, 95%)을 수득했다.
설명 4
N'-(4-벤질옥시-3-시아노-피리딘-2-일)-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D4)
Figure pct00041
무수 DCM (112 ml) 중 중간체 화합물 D3 (4.099 g, 17.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.76 g, 27.294 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 (3.438 g, 29 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D4 (5 g, 91%)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 5
7-클로로-3-시클로프로필메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-카르보니트릴 (D5)
Figure pct00042
DCE (15 ml) 중 중간체 화합물 D4 (1.4 g, 4.343 mmol) 및 옥시 염화인 (0.810 ml, 8.686 mmol)의 용액에 150℃에서 5분 동안 마이크로파 가열을 수행했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3의 7M 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D5 (0.650 g, 64%)를 수득했다.
설명 6
2,3-디클로로-4-요오도-피리딘 (D6)
Figure pct00043
질소 대기 하에서, -78℃까지 냉각시킨 무수 Et2O (150 ml) 중 n-부틸리튬 (27.6 ml, 69 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (11.64 ml, 69 mmol)을 점적(dropwise)하고, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반했다. 그 후, 무수 THF (75 ml) 중 2,3-디클로로피리딘 (10 g, 67.57 mmol)의 용액을 점적했다. 수득된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 무수 THF (75 ml) 중 요오드 (25.38 g, 100 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 실온까지 가온되게 하고, Na2S2O3 (포화 수용액)로 퀀칭시키고 EtOAc로 2회 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물(crude residue)을 헵탄을 이용하여 침전시키고, 여과에 의해 분리하고, 농축시켜 엷은 크림색 고체(pale cream solid)로서 중간체 화합물 D6 (8.21 g, 44%)을 수득했다.
설명 7
(3-클로로-4-요오도-피리딘-2-일)히드라진 (D7)
Figure pct00044
1,4-디옥산 (450 ml) 중 중간체 화합물 D6 (8 g, 29.21 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (14.169 ml, 175.255 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 70℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물에 NH4OH (32% 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 백색 고체 잔류물을 EtOH에 취하고 가열했다. 이에 의해 수득된 현탁액을 냉각시키고, 수득된 침전물을 여과에 의해 분리하고, EtOH로 세척하고, 데시케이터(desiccator)에서 건조시켜, 백색 고체로서 중간체 화합물 D7 (2.67 g, 52%)을 수득했다.
설명 8
N'-(3-클로로-4-요오도-피리딘-2-일)-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D8)
Figure pct00045
0℃에서 냉각시킨, 무수 DCM (8 ml) 중 중간체 화합물 D7 (0.73 g, 2.709 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.562 ml, 4.064 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 (0.385 g, 3.251 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 이 혼합물에 NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D8 (0.94 g, 99%)을 수득했다.
설명 9
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-요오도-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D9)
Figure pct00046
중간체 화합물 D8 (0.74 g, 2.389 mmol)을 160℃에서 40분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 갈색 검(brown gum)을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D9 (0.74 g, 93%)을 수득했다.
설명 10
N'-(3-클로로-4-요오도-피리딘-2-일)-3,3,3-트리플루오로프로파노히드라지드 (D 10)
Figure pct00047
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (15 ml) 중 중간체 화합물 D7 (2.528 g, 9.38 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.244 ml, 23.45 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐 클로라이드 (1.924 g, 13.132 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 기간 동안, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가했다. 그 후, 결과적으로 수득된 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜(triturate) 중간체 화합물 D1O (4 g, 55%)을 수득했다.
설명 11
8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7-요오도-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (DIl)
Figure pct00048
중간체 화합물 D10 (4 g, 5.27 mmol)을 170℃에서 4시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 갈색 검을 DIPE를 이용하여 분쇄시켰다. 이에 의해 수득된 고체를 MeOH 중에 취하고 결과적으로 수득된 현탁액을 여과시켰다. 그 후, 모액을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM(MeOH 중 7M NH3 용액)/EtOAc 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D11 (0.85 g, 45%)을 수득했다
설명 12
2,4-디클로로-3-요오도-피리딘 (D12)
Figure pct00049
질소 대기 하에 -78℃에서 냉각시킨 무수 THF (40 ml) 중의 2,4-디클로로피리딘 (5.2 g, 35.137 mmol) 및 디이소프로필아민 (3.911 g, 38.651 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (24.157 ml, 38.651 mmol, 헥산 중 1.6 M)을 점적했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 그 후, 무수 THF (20 ml) 중 요오드 (9.81 g, 38.651 mmol)의 용액을 점적하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고, EtOAc로 희석하고 NH4Cl (포화 수용액) 및 Na2S2O3(포화 수용액)로 퀀칭시켰다. 유기층을 분리하고, NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 20%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D12 (7.8 g, 81%)를 수득했다.
설명 13
2,4-디클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (D13)
Figure pct00050
DMF (50 ml) 중 중간체 화합물 D12 (2g, 7.302 mmol)의 혼합물에 플루오로술포닐-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르 [C.A.S. 680-15-9] (1.858 ml, 14.605 mmol) 및 요오드화 구리(copper (I) iodine) (2.796. g, 14.605 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 5시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D13 (1.5 g, 95%)을 수득했다.
설명 14
4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-2-클로로-피리딘 (D14)
Figure pct00051
0℃에서 냉각시킨 DMF (50 ml) 중 NaH (0.487 g, 12.732 mmol, 60% 미네랄 오일) 현탁액에 벤질 알코올 (1.262 ml, 12.2 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 2분 동안 교반했다. 중간체 화합물 D13 (2.5 g, 11.575 mmol)을 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭시키고, Et2O로 추출했다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 중간체 화합물 D14 (1.1 g, 33%)를 수득했다.
설명 15
(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-히드라진 (D15)
Figure pct00052
1,4-디옥산 (9 ml) 중 중간체 화합물 D14 (1.09 g g, 3.789 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (3.676 ml, 75.78 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 가열에 적용하여 160℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaCHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 농축하여 백색 고체로서 중간체 화합물 D15 (0.890 g, 83%)를 수득했다.
설명 16
N'-[4-(벤질옥시)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-시클로프로필아세토히드라지드 (D16)
Figure pct00053
무수 DCM (3 ml) 중 중간체 화합물 D15 (0.890 g, 3.142 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.653 ml, 4.713 mmol) 및 시클로프로필-아세틸 클로라이드 [C.A.S. 543222-65-5] (0.373 g, 3.142 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D16 (1.1 g, 96%)을 수득했다.
설명 17
7-클로로-8-트리플루오로메틸-3-시클로프로필메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D17)
Figure pct00054
CH3CN (10 ml) 중 중간체 화합물 D16 (1.14 g, 1.872 mmol) 및 옥시 염화인(0.349 g, 3.744 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 NH3 7M 용액 20%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D17 (0.261 g, 51%)을 수득했다.
설명 18
2,3-디클로로-4-페닐)-피리딘 (D18)
Figure pct00055
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (5 ml) 중 중간체 화합물 D6 (0.5 g, 1.826 mmol)의 혼합물에 페닐 보론산 (0.267 g, 2.191 mmol), Pd(PPh3)4 (0.211 g, 0.183 mmol) 및 NaHCO3 (5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 가열에 적용하여 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드(a pad of diatomaceous earth)를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D18 (0.4 g, 98%)을 수득했다.
설명 19
[3-클로로-4-페닐)-피리딘-2-일]-히드라진 (D19)
Figure pct00056
EtOH (4 ml) 중 중간체 화합물 D18 (0.4 g, 1.785 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (1.732 ml, 35.7 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로파 가열에 20분 동안 적용했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 취하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 상태에서 증발시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D19 (0.3 g, 77%)를 수득했다.
설명 20
8-클로로-7-(4-페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D20)
Figure pct00057
자일렌 (3 ml) 중 중간체 화합물 D19 (0.25 g, 1.138 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (2.839 ml, 17.071 mmol)를 밀봉된 튜브(sealed tube)에서 180℃에서 1시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 혼합물을 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄하여 중간체 화합물 D20 (0.211 g, 80%)을 수득했다.
설명 21
3-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-2,6-디메틸-피리딘 (D21)
Figure pct00058
실온에서 THF (30 ml) 중 2,6-디메틸-3-피리디놀 (3 g, 24.35 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (15.87 g, 48.71 mmol) 및 3,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (3.87 g, 24.35 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 고체를 여과에 의해 분리하고, 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D21 (5.88 g, 92 %)을 수득했다.
설명 22
4-(2,6-디메틸-피리딘-3-일옥시)-3-플루오로-페닐아민 (D22)
Figure pct00059
EtOH (200 ml) 중 중간체 화합물 D21 (5.88 g, 22.44 mmol)의 용액을 활성 탄소 상 팔라듐 10%(palladium 10% on activated carbon) (0.58 g)의 존재 하에 수소의 대기 하에 실온에서 3시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 분리하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 중간체 화합물 D22 (5.20 g, >99 %)를 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 23
3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2,6-디메틸-피리딘 (D23)
Figure pct00060
0℃에서 냉각시킨, HBr (75 ml, 48% 수용액) 중 중간체 화합물 D22 (7.7 g, 33.2 mmol)의 용액에 물 (75 ml) 중 질산나트륨(4.57 g, 66.3 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 점적했다. 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 15분 동안 더 교반했다. 그 후, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 브롬화 구리(copper (I) bromide) (4.0 g, 28.4 mmol)를 소량씩 첨가했다. 0℃에서 교반을 15분 동안 지속하고, 그 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온시키고 15분 동안 더 교반했다. 그 후, 상기 혼합물을 140℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 그 후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 K2CO3의 포화 수용액으로 조심스럽게 중화시켰다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 건조 상태까지 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄에서 헵탄/EtOAc 10%까지를 용리액으로 이용함). 그 후, 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D23 (8.75 g, 89 %)을 수득했다.
설명 24
3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2,6-디메틸-피리딘 (D24)
Figure pct00061
1,4-디옥산 (8 ml) 및 DMF (4 ml) 중 중간체 화합물 D23 (1 g, 3.377 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보란(bis(pinacolato)diborane) (2.572 g, 10.13 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.964 g, 10.13 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.083 g, 0.101 mmol; [CAS 95464-05-4])를 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D24 (0.85 g, 73 %)를 수득했다.
설명 25
4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2-메틸-피리딘 1-옥시드 (D25)
Figure pct00062
실온에서 N-메틸피롤리돈 (20 ml) 중 4-브로모-2-플루오로페놀 (3.44 ml, 31.41 mmol)의 용액에 소디움 히드리드 (1.34 g, 56 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 소량씩 첨가했다. 20분 동안 교반한 후, 4-니트로-2-피콜린 N-옥시드 (5.6 g, 36.12 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 180℃에서 60분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 EtOAc (250 ml)로 희석하고, 물 (250 ml)로 세척하고, 추가적인 EtOAc (2 x 150 ml)로 추출했다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D25 (4.36 g, 47 %)를 수득했다.
설명 26
4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-2-메틸-피리딘 (D26)
Figure pct00063
1,4-디옥산 (16 ml) 및 DMF (8 ml) 중 중간체 화합물 D25 (2 g, 6.709 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (5.111 g, 20.127 mmol) 및 아세트산 칼륨 (1.975 g, 20.127 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.165 g, 0.201 mmol; [95464-05-4])를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고 수득된 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 추출했다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM부터 DCM/AcOEt 20%까지). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D26 (1.45 g, 65 %)을 수득했다.
설명 27
4-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-테트라히드로-피란 (D27)
Figure pct00064
4-브로모-2-클로로-페놀 (4 g, 19.28 mmol), 테트라히드로-4-피라놀 (2.20 ml,-23.13 mmol)과 폴리머 지지 트리페닐포스핀 (17.29 g, 39.29 mmol; Argonaut로부터 구매함, 적재(loading) 2.23 mmol/g)의 혼합물을 DCM (250 ml)에 현탁시키고 0℃까지 냉각시켰다. 디-터트-부틸 아자디카르복실레이트 (6.65 g, 28.92 mmol)를 소량씩 첨가하고 수득된 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 2시간 동안 진탕했다. 수지를 여과에 의해 분리하고 DCM으로 세척했다. 합쳐진 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 무색 오일로서 중간체 화합물 D27을 수득했다(5.38 g, 95 %).
설명 28
4-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-테트라히드로-피란 (D28)
Figure pct00065
1,4-디옥산 (10.8 ml) 및 DMF (1.2 ml) 중 중간체 화합물 D27 (2 g, 6.85 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (2.01 g, 8.23 mmol) 및 아세트산 칼륨 (2.01 g, 20.55 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.16 g, 0.2 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 규조토를 EtOAc로 세척했다. 합쳐진 유기 추출물을 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 진공 상태에서 증발시켜 조 물질(crude)로서 중간체 화합물 D28 (100%)을 수득하여 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 29
2,3-디클로로-4-[3-클로로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리딘 (D29)
Figure pct00066
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (8.25 ml) 중 중간체 화합물 D6 (0.390 g, 1.424 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D28 (0.530 g, 1.566 mmol), Pd(PPh3)4 (0.082 g, 0.0712 mmol) 및 NaHCO3 (2.75 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 무색 오일로서 중간체 화합물 D29 (0.387 g, 76%)을 수득했고, 이는 정치(standing)시 응고되었다.
설명 30
{3-클로로-4-[3-클로로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-피리딘-2-일}-히드라진 (D30)
Figure pct00067
EtOH (8 ml) 중 중간체 화합물 D29 (0.387 g, 1.079 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (1.047 ml, 21.581 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 160℃에서 20분 동안 마이크로파 가열에 적용했다. 그 후, 냉각 후에, 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (0.26 ml)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 160℃에서 20분 동안 조사시켰다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 취하고 K2CO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D30 (0.213 g, 56%)을 수득했다. M.P. 173.3℃
설명 31
N'-{3-클로로-4-[3-클로로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-페닐]-피리딘-2-일}-3,3,3-트리플루오로프로파노히드라지드 (D31)
Figure pct00068
무수 DCM (7 ml) 중 중간체 화합물 D30 (0.213 g, 0.601 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민(0.126 ml, 0.902 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로-프로피오닐 클로라이드 [C.A.S. 41463-83-6] (0.087 ml, 0.691 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온까지 점진적으로 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 중간체 화합물 D31 (0.240 g; 86%)을 수득했다. M.P. 190.8℃
설명 32
(4-브로모-2-클로로-페닐)-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (D32)
Figure pct00069
DCE (100 ml) 중 4-브로모-2-클로로-페닐아민 (4 g, 19.37 mmol), 테트라히드로-4H-피란-4-온 (2.69 ml, 29.05 mmol), 오븐에서 건조시킨 분자 체(oven-dried molecular sieve) 4 Å (2 g) 및 소디움 트리아세톡시보로히드리드의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 패드를 DCM으로 세척했다. 합쳐진 여과물을 NaHCO3 (포화 수용액)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 5%까지). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 갈색 오일로서 중간체 화합물 D32를 수득했다 (4.83 g, 86 %).
설명 33
[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-(테트라히드로-피란-4-일)-아민 (D33)
Figure pct00070
1,4-디옥산 (10.8 ml) 및 DMF (1.2 ml) 중 중간체 화합물 D32 (2 g, 6.88 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (2.09 g, 8.25 mmol) 및 아세트산 칼륨 (2.02 g, 20.64 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.16 g, 0.2 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 규조토를 EtOAc로 세척했다. 합쳐진 유기 추출물을 NaCl (포화 수용액)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공 상태에서 증발시켜 조 생성물로서 중간체 화합물 D33 (100%)을 수득하고, 이를 추가적인 정제 없이 사용했다.
설명 34
(4-브로모-2-클로로-페닐)-시클로프로필-아민 (D34)
Figure pct00071
AcOH (19 ml) 및 MeOH (10 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린 (C.A.S. 38762-41-3) (1 g, 4.843 mmol)의 용액에 실온에서 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]-트리메틸실란 (1.199 ml, 5.57 mmol)을 점적했다. 그 후, 수득된 반응 혼합물을 N2 대기 하에 67-69℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 그 후, 상기 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜 조 오일(crude oil)을 수득했다. 환류 컨덴서(reflux condenser), 기계적 교반기 및 온도계가 장착된 200 mL-4 목 플라스크(4-neck flask)에, NaBH4 (0.366 g, 9.687 mmol) 및 무수 THF (10 mL)를 첨가했다. 5℃까지 냉각시킨 후, BF3 Et2O 복합체 (1.228 ml, 9.687 mmol)를 점적하고(dropwise), 수득된 혼합물을 N2 대기 하에 5℃에서 1시간 동안 교반했다. THF (5 mL)에 용해시킨 조 오일을 5-10℃에서 20분에 걸쳐 점적했다. 실온에서 5시간 동안 교반하고, 환류로 2시간 동안 교반하고 그 후 증류에 의해 THF를 제거한 후, 수득된 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 부었다. 결과적으로 수득된 혼합물을 Et2O로 추출했다. Et2O 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 뒤이어 진공 상태에서 Et2O를 제거했다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/AcOEt 99:1을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D34 (0.390 g, 32.6%)를 수득했다.
설명 35
[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로필-아민 (D35)
Figure pct00072
비스(피나콜라토)디보론 (0.643g, 2.531 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.466 g, 4.746 mmol)을 디옥산 (2 ml) 및 DMF (0.5 ml) 중 중간체 화합물 D34 (0.390 g, 1.582 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.0348 g, 0.0475 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D35 (0.269 g, 49%)를 수득했다.
설명 36
2,3-디클로로-4-(4-페녹시-페닐)-피리딘 (D36)
Figure pct00073
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (11.25 ml) 중 중간체 화합물 D6 (0.5 g, 1.826 mmol)의 혼합물에 4-페녹시페닐 보론산 [C.A.S. 51067-38-0] (0.469 g, 2.191 mmol), Pd(PPh3)4 (0.105 g, 0.0913 mmol) 및 NaHCO3 (3.75 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 150℃에서 5 분 동안 마이크로파 가열을 수행했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D36 (0.498 g, 86%)을 수득했다.
설명 37
[3-클로로-4-(4-페녹시-페닐)-피리딘-2-일]-히드라진 (D37)
Figure pct00074
EtOH (12 ml) 중 중간체 화합물 D36 (0.498 g, 1.575 mmol)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (7.64 ml, 15.75 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 150℃에서 20분 동안 마이크로파 가열을 수행했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물에 추가적인 히드라진 모노히드레이트 (0.76 ml)를 첨가하고, 다시 160℃에서 1시간 동안 조사시키고, 뒤이어 95℃에서 16시간 동안 열 가열을 수행했다. 냉각 후에, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D37 (0.42 g, 86%)을 수득했다. MP. 173.3℃
설명 38
N-(4-브로모-2-클로로페닐)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일-아민 (D38)
Figure pct00075
DCE (100 ml) 및 아세트산 (0.2 ml) 중 4-브로모-2-클로로-페닐아민 (6 g, 29.06 mmol), [CAS 38762-41-3], 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌케탈 [CAS 4746-97-8], (6.908 g, 43.59 mmol), 및 소디움 트리아세톡시-보로히드리드 (9.239 g, 43.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 수득된 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 DCM으로 세척했다. 여과물을 NaHCO3 (포화 수용액), 염화나트륨 (포화 수용액)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 조 생성물 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ AcOEt 4:1을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D38 (8.57 g, 85%)을 수득했다.
설명 39
N-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-일-아민 (D39)
Figure pct00076
비스(피나콜라토)디보론 (1.099 g, 4.327 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.566 g, 5.769 mmol)을 디옥산 (3 ml) 및 DMF (0.2 ml) 중 중간체 화합물 D38 (1 g, 2.885 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.063 g, 0.0865 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 농축시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/AcOEt 25%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D39 (1.18 g, 99%)를 수득했다.
설명 40
8-클로로-7-[3-클로로-4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일)-아미노)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D40)
Figure pct00077
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (5 ml) 중 중간체 화합물 D9 (0.439 g, 1.316 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D39 (0.57 g, 1.448 mmol), Pd(PPh3)4 (0.076 g, 0.0658 mmol) 및 NaHCO3 (2 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 반응 혼합물에 추가적인 Pd(PPh3)4 (0.076 g, 0.0658 mmol)를 첨가하고, 150℃에서 7분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2.5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D40 (0.57 g, 91%)을 수득했다.
설명 41
8-클로로-7-[3-클로로-4-(4-옥소-시클로헥실아미노)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D41)
Figure pct00078
H2O (11 ml) 및 아세톤 (6 ml) 중 중간체 화합물 D40 (0.57 g, 1.204 mmol), p-톨루엔술폰산 (23 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 110℃에서 20분 동안 가열했다. 냉각 후에, 고체 침전물을 여과시키고 진공 상태에서 건조시켜 중간체 화합물 D41 (0.389 g, 75 %)을 수득했다.
설명 42
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-시클로헥사논 (D42)
Figure pct00079
H2O (6 ml) 및 아세톤 (3 ml) 중 중간체 화합물 D38 (4 g, 11.539 mmol), p-톨루엔술폰산 (21.949 mg, 0.115 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 110℃에서 45분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 수득된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 상태에서 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 0.1%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 백색 고체로서 중간체 화합물 D42 (2.17 g, 62 %)를 수득했다.
설명 43
4-(4-브로모-2-클로로-페닐아미노)-시클로헥산올 (D43)
Figure pct00080
-78℃에서 MeOH (40 ml) 중 중간체 화합물 D42 (2 g, 5.288 mmol)의 교반된 용액에 소디움 보로히드리드(220 mg, 5.816 mmol)를 첨가했다. 수득된 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 16시간 동안 더 교반했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 퀀칭시키고 염화나트륨 (포화 수용액)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 상태에서 증발시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 원형 크로마토그래피(circular chromatography)에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D43-a (trans) (0.380 g, 23.6 %) 및 중간체 화합물 D43-b (cis) (0.710 g, 44 %)를 수득했다.
D43-a (trans) M.P. > 300℃
D43-b (cis) M.P. > 300℃
설명 44
( trans )-4-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아미노] 시클로헥사놀 (D44)
Figure pct00081
비스(피나콜라토)디보론 (0.947 g, 3.729 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.686 g, 6.992 mmol)을 1,4-디옥산 (5 ml) 중 중간체 화합물 D43-a (0.710 g, 2.331 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.051 g, 0.0699 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공 상태에서 농축했다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 무색의 유성 잔류물(oily residue)를 수득했고, 이 잔류물은 결정화되어 백색 고체로서 중간체 화합물 트랜스-D44 (0.950 g)를 생성했다.
설명 45
(4-클로로-3-요오도-피리딘-2-일)-히드라진 (D45)
Figure pct00082
1,4-디옥산 (240 ml) 중 2,4-디클로로-3-요오도피리딘 [C.A.S. 343781-36-3] (4.7 g, 17.16 mmol)의 현탁액에 히드라진 모노히드레이트 (5.096 ml, 102.96 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 용액 진공 상태에서 농축시켰다. 그에 의해 수득된 잔류물을 DCM에 용해시키고, NaHCO3(포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리했다. 수득된 고체를 여과에 의해 제거했다. 모액(mother liquor)을 진공 상태에서 농축시켜 중간체 D45 (2.31 g, 49%)을 수득했다.
설명 46
N'-(4-클로로-3-요오도-피리딘-2-일)-2-에톡시아세토히드라지드 (D46)
Figure pct00083
0℃에서 냉각시킨 무수 DCM (39.6 ml) 중 중간체 화합물 D45 (1.54 g, 5.715 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.589 ml, 11.43 mmol) 및 에톡시-아세틸 클로라이드 (0.77 g, 6.286 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 혼합물에 NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켜 중간체 화합물 D46을 수득했다 (2 g, 98%).
설명 47
7-클로로-3-에톡시메틸-8-요오도-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D47)
Figure pct00084
중간체 화합물 D46 (2 g, 5.27 mmol)을 160℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 갈색 검(brown gum)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 구배를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 황색 고체로서 중간체 화합물 D47 (0.930 g, 49%)을 수득했다. M.P.: 131.6℃
설명 48
7-클로로-3-에톡시메틸-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D48)
Figure pct00085
질소 대기 하에 톨루엔 (15 ml) 중 중간체 화합물 D47 (0.630 g, 1.866 mmol)의 혼합물에 메틸보론산(0.558 g, 9.332 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스핀; S-Phos (0.153 g, 0.373 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.041 g, 0.187 mmol) 및 K2CO3 (0.773 g, 5.599 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 10/90을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D48 (0.105 g, 24%)을 수득했다. M.P.: 92.9℃
설명 49
N'-(4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-2-에톡시아세토히드라지드 (D49)
Figure pct00086
0℃에서 무수 DCM (90 ml) 중 중간체 화합물 D15 (4 g, 14.122 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.915 ml, 28.243 mmol) 및 에톡시-아세틸 클로라이드 (1.904 g, 15.534 mmol)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 점진적으로 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반했다. 그 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D49 (5.04 g, 96%)를 수득했다.
설명 50
7-클로로-3-에톡시메틸-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (D50)
Figure pct00087
DCE (12 mol) 중 중간체 화합물 D49 (1.24 g, 3.357 mmol)의 용액에 옥시 염화인 (0.804 ml, 8.393 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 결과적으로 수득된 반응 혼합물을 조심스럽게 교반된 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 결과적으로 수득된 수용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 60/40을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 크림색 고체로서 중간체 화합물 D50 (0.261 g, 51%)을 수득했다. M.P.: 104℃
설명 51
[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-이소프로필아민 (D51)
Figure pct00088
비스(피나콜라토)디보론 (2.816 g, 11.09 mmol) 및 아세트산 칼륨 (2.512 g, 25.593 mmol)을 1,4-디옥산 (28 ml) 중 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-N-이소프로필아민 [CAS 1019541-29-7] (1.98 g, 8.531 mmol)의 용액에 첨가했다. 수득된 혼합물을 탈기시키고 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.376 g, 0.512 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 여과물을 EtOAc로 세척하고 진공 상태에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 100/0 내지 0/100을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D51 (1.44 g, 56%)을 수득했다.
설명 52
2-시클로프로필-4-니트로피리딘 (D52)
Figure pct00089
질소 대기 하에 톨루엔 (20 ml) 및 물 (4 ml) 중 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (0.943 g, 6.37 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.0285 g, 0.126 mmol), 디-1-아다만틸부틸 포스핀 [CAS 321921-71-5] (0.0678 g, 0.189 mmol) 및 Cs2CO3 (6.165 g, 18.922 mmol)의 혼합물에 2-클로로-4-니트로피리딘 (1 g, 6.307 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 98℃에서 2일 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물로 세척했다. 유기 상을 분리하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 헵탄/DCM 100/0부터 50/50을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 정치시 결정화하는 황색 오일로서 중간체 화합물 D52 (0.800 g, 77%)를 수득했다
설명 53
4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2-시클로프로필-피리딘 (D53)
Figure pct00090
DMSO (10 ml) 중 2-플루오로-4-브로모페놀 (0.534 ml, 4.873 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.345 g, 9.746 mmol) 및 중간체 화합물 D52 (0.800 g, 4.873 mmol)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 1.5일 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 건조 상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 (실리카 겔; DCM부터 헵탄/DCM 100/0 내지 30/70을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D53 (1.05 g, 69 %)을 수득했다.
설명 54
2-시클로프로필-4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-피리딘 (D54)
Figure pct00091
1,4-디옥산 (20 ml) 중 중간체 화합물 D53 (1.02 g, 3.31 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.345 g, 5.296 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.975 g, 9.93 mmol)을 첨가했다. 질소 흐름을 상기 혼합물을 통해 버블링시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.146 g, 0.199 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 DCM으로 세척했다. 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 용리액: 헵탄/EtOAc 5% 까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D54 (0.930 g, 79 %)를 수득했다.
설명 55
4-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-2-에틸-피리딘 (D55)
Figure pct00092
DMSO (8 ml) 중 2-플루오로-4-브로모페놀 (0.576 ml, 5.258 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.451 g, 10.516 mmol) 및 2-에틸-4-니트로피리딘 [CAS. 101860-96-2] (0.800 g, 5.258 mmol)을 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 100℃에서 2일 동안 가열했다. 그 후, 상기 반응 혼합물에 2-플루오로-4-브로모페놀 (0.115 ml)을 재충전시키고 100℃에서 6시간 더 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척하고, DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 건조 상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM부터 헵탄/DCM 100/0 내지 30/70을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 중간체 화합물 D55 (0.985 g, 63 %)를 수득했다.
설명 56
2-에틸-4-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-피리딘 (D56)
Figure pct00093
1,4-디옥산 (20 ml) 중 중간체 화합물 D55 (0.985 g, 3.326 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.267 g, 4.989 mmol) 및 아세트산 칼륨 (0.979 g, 9.97 mmol)을 첨가했다. 수득된 혼합물을 통해 질소 흐름을 버블링시키고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]-디클로로팔라듐(II)와 DCM의 복합체 (1:1) (0.146 g, 0.199 mmol)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 DCM으로 세척했다. 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; 용리액: 헵탄/EtOAc 10%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공 상태에서 증발시켜 중간체 화합물 D56 (1 g, 87 %)을 수득했다.
실시예 1
7-[3-플루오로-4-(2'-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E1)
Figure pct00094
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중 중간체 화합물 D11 (0.2 g, 0.553 mmol)의 혼합물에 화합물 D26 (0.267 g, 0.609 mmol), Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.0277 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물에 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 1,4-디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄하여 최종 화합물 E1 (0.029 g, 12%)을 수득했다.
실시예 2
7-[3-플루오로-4-(2'-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-8-트리플루오로메틸-3-시클로프로필메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E2)
Figure pct00095
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (1 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.025 g, 0.0903 mmol)의 혼합물에 화합물 D26 (0.037 g, 0.113 mmol), Pd(PPh3)4 (0.010 g, 0.0091 mmol) 및 NaHCO3 (0.25 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물에 150℃에서 7분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 1,4-디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켜 최종 화합물 E2 (0.015 g, 37%)를 수득했다.
실시예 3
7-[3-플루오로-4-(2',6'-디메틸-피리딘-3-일옥시)-페닐]-8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E3)
Figure pct00096
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중간체 화합물 D11 (0.2 g, 0.553 mmol)의 혼합물에 화합물 D24 (0.228 g, 0.664 mmol), Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.0277 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물에 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 1,4-디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2.5%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E3 (0.032 g, 12.8%)을 수득했다.
실시예 4
7-[3-플루오로-4-(2',6'-디메틸-피리딘-3-일옥시]-8-트리플루오로메틸-3-시클로프로필메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E4)
Figure pct00097
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.050 g, 0.181 mmol)의 혼합물에 화합물 D24 (0.78 g, 0.227 mmol), Pd(PPh3)4 (0.021 g, 0.0181 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 상기 반응 혼합물에 150℃에서 7분 동안 마이크로파 가열을 적용했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 1,4-디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 n-헵탄을 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E4 (0.070 g, 85%)를 수득했다.
실시예 5
3-(4-페닐피페리디닐)메틸-8-클로로-7-페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E5);
Figure pct00098
아세트산 (2 ml) 중 중간체 화합물 D20 (0.125 g, 0.544 mmol)의 용액에 4-페닐피페리딘 (0.158 g, 0.98 mmol) 및 포름알데히드 (0.502 ml, 2.231 mmol; 37%)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 3일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 2M NaOH로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 10%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E5 (0.152 g, 69%)를 수득했다.
실시예 6
7-(3-클로로-4-시클로프로필아미노-페닐)-3-(시클로프로필메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E6)
Figure pct00099
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (4 ml) 중 중간체 화합물 D9 (0.3 g, 0.899 mmol)의 혼합물에 화합물 D35 (0.317 g, 1.079 mmol), Pd(PPh3)4 (0.052 g, 0.045 mmol) 및 NaHCO3 (1 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 이에 의해 수득된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 추가적인 양의 Pd(PPh3)4 (0.052 g, 0.045 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 90℃에서 16시간 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함) 뒤이어 HPLC 크로마토그래피(C18 Xbridge 30 x 100 5 ㎛; 이동상, 물 중 80% 0.1% NH4CO2CH3 용액, 20% MeOH로부터 물 중 0% 0.1 NH4CO2CH3 용액, 100% MeOH까지의 구배)에 의해 정제했다. 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E6 (0.161 g, 48%)을 수득했다.
실시예 7
7-(3-클로로-4-피라닐-4-옥시-페닐)-8-클로로-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E7)
Figure pct00100
CH3CN (2 ml) 중 중간체 화합물 D31 (0.2 g, 0.431 mmol) 및 옥시 염화인 (0.080 ml, 0.862 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 5분 동안 가열했다. 냉각 후에, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/AcOEt 60%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 백색 고체로서 최종 화합물 E7 (0.125 g, 65%)을 수득했다.
실시예 8
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-(4-페녹시-페닐)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E8)
Figure pct00101
DCM (3 ml) 중 중간체 화합물 D37 (0.1 g, 0.321 mmol), 시클로프로필-아세트산 (0.0321 g, 0.321 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.112 ml, 0.641 mmol), 폴리머-지지(polymer-supported) 트리페닐포스핀 (0.448 g, 0.962 mmol, 2.15 mmol/g) 및 트리클로로아세토니트릴 (0.0643 ml, 0.641 mmol)을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 18분 동안 가열했다. 냉각 후에, 수득된 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 DCM 및 MeOH로 세척했다. 여과물을 물로 세척했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/ EtOAc 20%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시켜 최종 화합물 E8 (0.054 g, 45%)을 수득했다.
실시예 9
8-트리플루오로메틸-7-[3-클로로-4-(테트라히드로-피란-4-일옥시)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E9)
Figure pct00102
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.09 g, 0.326 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D28 (0.138 g, 0.408 mmol), Pd(PPh3)4 (0.038 g, 0.033 mmol) 및 NaHCO3 (0.75 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 7분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E9 (0.083 g, 56%)를 수득했다.
실시예 10
8-트리플루오로메틸-7-[3-클로로-4-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E10)
Figure pct00103
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.07 g, 0.254 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D33 (0.107 g, 0.317 mmol), Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol) 및 NaHCO3 (0.75 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 7분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E1O (0.045 g, 39%)을 수득했다.
실시예 11
8-트리플루오로메틸-7-[3-클로로-4-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E11, trans)
Figure pct00104
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.07 g, 0.254 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D44 (0.086 g, 0.317 mmol), Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol) 및 NaHCO3 (0.75 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 7분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 3%까지를 용리액으로 이용함) 뒤이어 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제했다(C18 Xbridge 30 x 100 5 ㎛; 이동상, 물 중 80% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 20% CH3CN로부터 물 중 0% 0.1 NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액, 100% CH3CN까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E11 (0.058 g, 49%)을 수득했다.
실시예 12
8-클로로-7-[3-클로로-4-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-페닐]-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E12, trans)
Figure pct00105
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (3.5 ml) 중 중간체 화합물 D9 (0.129 g, 0.388 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D44 (0.15 g, 0.427 mmol), Pd(PPh3)4 (0.0224 g, 0.0194 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 1,4-디옥산으로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 2%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E12 (0.06 g, 36%)를 수득했다.
실시예 13-a (시스) 및 13-b (트랜스)
7-[3-클로로-4-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-페닐]-8-클로로-3-시클로프로필메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘. (E13-a (cis) 및 E13-b (trans))
Figure pct00106
실온에서 교반된 MeOH (8 ml) 중 중간체 화합물 D41 (0.389 g, 0.906 mmol)의 혼합물에 소디움 보로히드리드 (0.0377 mg, 0.997 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 그 후, NaHCO3 (포화 수용액)를 첨가하고 결과적으로 수득된 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축시켰다. 이에 의해 수득된 잔류물 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 중 7M NH3 용액 0.03%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 최종 화합물 E13-a (cis) (0.04 g, 10 %) 및 최종 화합물 E13-b (trans) (0.07 g, 18%)를 수득했다.
실시예 14
8-클로로-3-시클로프로필메틸-7-{4-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]-3-플루오로페닐} [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E14)
Figure pct00107
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (36 ml) 중 중간체 화합물 D9 (1.7 g, 5.097 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D24 (2.099 g, 6.116 mmol), Pd(PPh3)4 (0.589 g, 0.51 mmol) 및 NaHCO3 (18 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 7분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc/MeOH 혼합물을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 최종 화합물 E14 (1.3 g, 60%)를 수득했다.
실시예 36
3-에톡시메틸-7-[3-플루오로-4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-페닐]-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E36)
Figure pct00108
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (6 ml) 중 중간체 화합물 D50 (0.190 g, 0.679 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D26 (0.268 g, 0.815 mmol), Pd(PPh3)4 (0.078 g, 0.0679 mmol) 및 NaHCO3 (1.5 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기층을 분리하고 건조시켰다(Na2SO4). 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc/MeOH 중 7M NH3 용액 혼합물을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE로 세척하여 백색 고체로서 최종 화합물 E36 (0.23 g, 75%)을 수득했다.
실시예 42
8-메틸-3-에톡시메틸-7-{3-플루오로-4-[(2,6-디메틸피리딘-3-일)옥시]페닐}[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E42)
Figure pct00109
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 화합물 D48 (0.100 g, 0.443 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D24 (0.197 g, 0.576 mmol), Pd(PPh3)4 (0.051 g, 0.044 mmol) 및 NaHCO3 (1 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 EtOAc로 세척했다. 여과물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 0/100을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 DIPE를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E42 (0.12 g, 66%)를 수득했다.
실시예 46
3-시클로프로필메틸-7-[4-(2-시클로프로필-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E46)
Figure pct00110
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (5 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.380 g, 1.379 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D54 (0.538 g, 1.516 mmol), Pd(PPh3)4 (0.079 g, 0.068 mmol) 및 NaHCO3 (2 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 실온까지 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.040 g) 및 NaHCO3 (1 ml, 포화 수용액)를 재충전시키고 150℃에서 8분 동안 조사시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 DCM으로 세척하고 진공 상태에서 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 4%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E46 (0.390 g, 60%)을 수득했다.
실시예 48
3-시클로프로필메틸-7-[4-(2-에틸-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E48)
Figure pct00111
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (5 ml) 중 중간체 화합물 D9 (0.26 g, 0.779 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D56 (0.294 g, 0.857 mmol), Pd(PPh3)4 (0.045 g, 0.039 mmol) 및 NaHCO3 (2 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 10분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 DCM으로 세척하고 진공 상태에서 농축했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/MeOH 4%까지를 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E48 (0.316 g, 95%)을 수득했다.
실시예 49
3-시클로프로필메틸-7-[3-플루오로-4-(이소프로필아미노)-페닐]-8-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (E49)
Figure pct00112
질소 대기 하에 1,4-디옥산 (2 ml) 중 중간체 화합물 D17 (0.350 g, 1.27 mmol)의 혼합물에 중간체 화합물 D51 (0.460 g, 1.651 mmol), Pd(PPh3)4 (0.073 g, 0.0635 mmol) 및 NaHCO3 (2 ml, 포화 수용액)를 첨가했다. 수득된 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열했다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척했다. 유기층을 NaHCO3 (포화 수용액)로 세척했다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (실리카 겔; DCM/EtOAc 100/0 내지 70/30을 용리액으로 이용함). 원하는 분획을 수집하고 진공 상태에서 농축했다. 이에 의해 수득된 잔류물을 Et2O를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체로서 최종 화합물 E49 (0.25 g, 50%)를 수득했다.
표 1a 및 1b는 전술된 실시예에 따라 제조된, 식 (I)의 화합물을 열거한다.
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119

C. 분석부(Analytical part)
녹는점
값들은 피크 값이고, 이와 같은 분석 방법과 통상적으로 연관된 실험적 불확실성으로 수득된다. 다수의 화합물에 대해, 녹는점은 Mettler FP62 또는 Mettler FP81HT-FP90 장치에서 개방 모세관(open capillary tube)에서 측정했다. 녹는점은 10℃/분의 온도 구배로 측정했다. 최대 온도는 300℃였다. 녹는점을 디지털 디스플레이로부터 읽었다.
LCMS
Waters MS 장치를 위한 일반 절차
HPLC 측정은 탈기장치를 갖춘 펌프(사원(quaternary) 또는 이원(binary) 펌프), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, DAD 및 하기의 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies)을 이용하여 수행했다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 분광기로 분리되었다. MS 검출기는 ES 이온화 소스(ionization source) 또는 ESCI 듀얼 이온화 소스(dual ionization source) (대기압 CI과 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체(nebulizer gas)로 이용했다. 소스 온도는 140℃에서 유지했다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어에 의해 수행했다.
Agilent MS 장치를 위한 일반 절차
HPLC 측정은 탈기장치를 갖춘 이원 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies)을 이용하여 수행했다. 컬럼 흐름은 MS 분광기로 분리되었다. MS 검출기는 ESCI 듀얼 이온화 소스(대기압 CI과 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 소스 온도는 100℃에서 유지했다. 데이터 획득은 Chemsation-Agilent Data Browser 소프트웨어에 의해 수행했다.
Waters MS 장치를 위한 일반 절차
UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography) 측정을 샘플러 관리기(sampler organizer), 탈기 장치를 갖춘 이원 펌프, 4 컬럼의 오븐(four column's oven), DAD 및 하기에 기재된 개별적인 방법에 특정된 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 이용하여 수행했다. 컬럼 흐름을 MS 검출기로의 분리(split) 없이 이용했다. MS 검출기는 ESCI 듀얼 이온화 소스(대기압 CI과 조합된 ES)를 갖추었다. 질소를 네뷸라이저 기체로 이용했다. 소스 온도는 140℃에서 유지했다. 데이터 획득은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어에 의해 수행했다.
LC 방법 1을 위한 MS 절차
HRMS (TOF 검출기)는 100부터 750 umas까지 스캐닝하는 것에 의해 양성 이온화 모드(positive ionization mode)에서만 수득했다. 모세관 니들 전압(capillary needle voltage)은 양성 모드의 경우 2.5 kV였고, 음성 모드의 경우 2.9kV였다. 콘 전압(cone voltage)은 양성 이온화 모드 및 음성 이온화 모드 모두에 대해 20 V였다. 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)이 락 질량 보정(lock mass calibration)을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 1
일반 절차에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/1 NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 2.5 % B (CH3CN), 2.5 % C (MeOH)에서 50 % B, 50 % C에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. HRMS (TOF 검출기)는 0.3초의 체류 시간(dwell time)을 이용하여, 0.5초 동안 100 내지 750까지 스캐닝에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대해 2.5 kV이고 음성 이온화 모드에 대해 2.9 kV였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 모드 모두에 대해 20 V였다. 루이신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 2
일반 절차에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 4.9분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 20% A, 80 % B에 도달하고, 5.3분까지 100% B에 도달하며, 이를 5.8분까지 유지하고, 6.0분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연(inter-channel delay)을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 3
일반 절차에 더해: 역상 HPLC를 Agilent의 Eclipse Plus-C18 컬럼 (3.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 5.0분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 5.15분까지 유지하고, 5.30분에서 7.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 4
일반 절차에 더해: 역상 HPLC를 60℃에서 Agilent의 XDB-C18 카트리지 (1.8 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서, 1 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 90 % A (0.5 g/1 NH4Ac 용액), 5 % B (CH3CN), 5 % C (MeOH)에서 50 % B 및 50 % C까지 도달하고, 7분에 100 % B에 도달하며 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. HRMS (TOF 검출기)는 0.1초의 체류 시간을 이용하여, 0.5초 동안 100 내지 750까지 스캐닝에 의해 양성 이온화 모드로만 수득했다. 모세관 니들 전압은 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 루이신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위해 이용된 표준 물질이었다.
방법 5
일반 절차 A에 더해: 역상 HPLC를 Waters의 Sunfire-C18 컬럼 (2.5 ㎛, 2.1 x 30 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.5분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 100% B에 도달하고, 이를 7.0분까지 유지하고, 7.3분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 2 ㎕. LRMS (quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 6
일반 절차에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.3분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 20% A, 80 % B까지 도달하고, 6.85분까지 100% B에 도달하며, 이를 7.50분까지 유지하고, 7.75분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
방법 7
일반 절차에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 HSS-T3 컬럼 (1.8 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 60℃, 0.8 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 6.3분 내에 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 20% A, 80 % B까지 도달하고, 6.85분까지 100% B에 도달하고, 이를 7.50분까지 유지하고, 7.75분에서 9.0분까지 초기 조건에 평형화시킴. 주입 용량 0.5 ㎕. LRMS (quadrupole, SQD 검출기)는 0.08 초의 채널간 지연을 이용하여, 0.1초 내에 100부터 1000까지 스캐닝하는 것에 의해 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대해 20 V이고 음성 이온화 모드에 대해 30 V였다.
LC 방법 8을 위한 MS 절차: LRMS(single quadrupole, SQD 검출기)은 100부터 1000 umas까지 스캐닝하는 것에 의해, 양성 이온화 모드에서만, 또는 양성/음성 모드에서 수득했다. 모세관 니들 전압은 3 kV였다. 양성 이온화 모드의 경우, 콘 전압은 20V, 25V 또는 20V/50V였다. 음성 이온화 모드의 경우, 콘 전압은 30V였다.
방법 8
일반 절차 에 더해: 역상 UPLC를 Waters의 BEH-C18 컬럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상에서 MS 검출기로의 분리 없이, 50℃, 1.0 ml/min의 유속으로 수행했다. 사용된 구배 조건은 하기와 같다: 95 % A (0.5 g/l NH4Ac 용액 + 5 % CH3CN), 5 % B (CH3CN/MeOH 1/1 혼합물)에서 40% A, 60 % B까지 도달하고, 그 후, 5% A 및 95 % B까지 도달하며, 및 7분 및 5분 전개(run)까지 초기 조건에 평형화시킴; 주입 용량 0.5 또는 2㎕.
Figure pct00120
Figure pct00121

핵 자기 공명 ( NMR )
다수의 화합물에 대해, 1H NMR 스펙트럼을 각각 360 MHz, 400 MHz 및 500 MHz에서 작동된 표준 펄스 서열로 Bruker DPX-400 또는 Bruker AV-500 분광계에서 기록했다. 화학적 이동(chemical shift)(δ)이 내부 표준으로 이용한 테트라메틸실란(TMS)로부터의 ppm(parts per million) 다운필드(downfield)로 기록된다.
Co. No. 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.55 (s, 3 H), 4.13 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.73 (dd, J=5.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36- 7.41 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
Co. No. 2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.34- 0.44 (m, 2 H), 0.61- 0.73 (m, 2 H), 1.18- 1.29 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 3.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J=5.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23- 7.31 (m, 2 H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
Co. No. 3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.11 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23- 7.28 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=11.1, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31- 0.43 (m, 2 H), 0.61- 0.70 (m, 2 H), 1.16- 1.30 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.15 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.05 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 (qd, J=12.3, 3.5 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=11.8, 1.6 Hz, 2 H), 2.57 (tt, J=12.0, 3.7 Hz, 1 H), 2.95 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16- 7.24 (m, 3 H), 7.27- 7.34 (m, 2 H), 7.43- 7.61 (m, 5 H), 8.48 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
Co. No. 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29- 0.42 (m, 2 H), 0.57- 0.70 (m, 4 H), 0.78- 0.92 (m, 2 H), 1.15- 1.27 (m, 1 H), 2.49- 2.56 (m, 1 H), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.94 (br.s, 1 H), 6.87 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
Co. No. 7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87- 1.97 (m, 2 H), 2.02- 2.13 (m, 2 H), 3.61- 3.70 (m, 2 H), 4.01- 4.07 (m, 2 H), 4.11 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 4.63- 4.71 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 8: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31- 0.42 (m, 2 H), 0.58- 0.70 (m, 2 H), 1.17- 1.27 (m, 1 H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08- 7.14 (m, 4 H), 7.16- 7.21 (m, 1 H), 7.37- 7.43 (m, 2 H), 7.48- 7.55 (m, 2 H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30- 0.43 (m, 2 H), 0.58- 0.73 (m, 2 H), 1.16- 1.28 (m, 1 H), 1.86- 1.97 (m, 2 H), 2.02- 2.12 (m, 2 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.59- 3.69 (m, 2 H), 4.00- 4.09 (m, 2 H), 4.61- 4.68 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31- 0.42 (m, 2 H), 0.58- 0.71 (m, 2 H), 1.16- 1.27 (m, 1 H), 1.55- 1.68 (m, 2 H), 2.09 (br d, J=12.7 Hz, 2 H), 3.13 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.56 (td, J=11.8, 2.3 Hz, 2 H), 3.56- 3.67 (m, 1 H), 4.05 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30- 0.43 (m, 2 H), 0.58- 0.71 (m, 2 H), 1.16- 1.25 (m, 1 H), 1.29- 1.42 (m, 2 H), 1.42- 1.53 (m, 3 H), 2.03- 2.12 (m, 2 H), 2.20 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.13 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.32- 3.43 (m, 1 H), 3.70- 3.80 (m, 1 H), 4.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.29- 0.42 (m, 2 H), 0.56- 0.71 (m, 2 H), 1.17- 1.25 (m, 1 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.73- 1.80 (m, 4 H), 1.80- 1.91 (m, 4 H), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46- 3.57 (m, 1 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.60 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 13-a ( cis ): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30- 0.43 (m, 2 H), 0.59- 0.72 (m, 2 H), 1.16- 1.27 (m, 1 H), 1.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 1.67- 1.77 (m, 2 H), 1.77- 1.92 (m, 4 H), 2.07- 2.18 (m, 2 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76- 3.86 (m, 1 H), 4.51- 4.57 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 13-b ( trans ): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30- 0.43 (m, 2 H), 0.59- 0.72 (m, 2 H), 1.15- 1.29 (m, 1 H), 1.44- 1.56 (m, 2 H), 1.61 (br. s., 1 H), 1.67- 1.79 (m, 2 H), 2.05- 2.22 (m, 4 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.86- 3.95 (m, 1 H), 4.39- 4.48 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 14: 1H NMR (500 MHz, CDCL3) δ ppm 0.32- 0.42 (m, 2 H), 0.61- 0.69 (m, 2 H), 1.17- 1.28 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.13 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=11.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
Co. No. 36: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.61 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 6.70 (dd, J=5.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08- 7.23 (m, 1 H), 7.23- 7.34 (m, 2 H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
Co. No. 42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.57 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 (dt, J=8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=11.2, 2.0 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Co. No. 46: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32- 0.45 (m, 2 H), 0.53- 0.75 (m, 2 H), 0.96- 1.03 (m, 2 H), 1.02- 1.08 (m, 2 H), 1.16- 1.30 (m, 1 H), 1.91- 2.03 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.63 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.15- 7.22 (m, 1 H), 7.22- 7.31 (m, 2 H), 8.15 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1 H).
Co. No. 48: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.31- 0.43 (m, 2 H), 0.60- 0.72 (m, 2 H), 1.15- 1.29 (m, 1 H), 1.31 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.14 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.72 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=8.2 Hz, 1 H), 7.35- 7.42 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
Co. No. 49: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28- 0.42 (m, 2 H), 0.57- 0.71 (m, 2 H), 1.12- 1.26 (m, 1 H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 3.64- 3.77 (m, 1 H), 3.96 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 6.74 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
D. 약리학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이 화합물은 글루타메이트 결합 부위와 다른 알로스테릭 부위에 결합하는 것에 의해 글루타메이트 반응을 강화시키는 것으로 사료된다. mGluR2의 글루타메이트 농도에 대한 반응은 식 (I)의 화합물이 존재하는 경우 증가된다. 식 (I)의 화합물은 수용체 mGluR2의 기능을 강화하는 능력에 의해 실질적으로 mGluR2에서 효과를 갖는 것으로 예상된다. 하기에 기재된 [35S]GTPγS 결합 분석 방법을 이용하여 mGluR2에서 테스트되고, 그와 같은 화합물, 특히, 식 (I)에 따른 화합물의 확인에 적합한 양성 알로스테릭 조절자의 거동이 표 3에 표시된다.
[ 35 S] GTP γS 결합 분석법
[35S]GTPγS 결합 분석법은 GTP의 비-가수분해성 형태(non-hydrolysable form), [35S]GTPγS (γ-방출 35S로 표지된 구아노신 5'-트리포스페이트)의 결합(incorporation)을 측정하여, G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR) 기능을 연구하기 위해 이용되는 기능성 막-기반 분석법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 효능제에 의한 GPCR의 활성화시, [35S]GTPγS가 결합되고, 교환 사이클을 지속하기 위해 절단될 수 없다(Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 효능제의 활성이 측정될 수 있다. mGluR2 수용체는 본 발명을 위한 우선적 결합의 대상인 Gαi-단백질에 우선적으로 결합되는 것으로 확인되었고, 따라서, 재조합 세포주 및 조직에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, Schaffhauser 등 ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)으로부터 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절(PAM)의 검출을 위해 개조된 [35S]GTPγS 결합 분석법의 이용을 기재한다.
막 준비(Membrane preparation)
CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하고, PBS로 세척하고, 그 후, 긁기(scraping)에 의해 균질화 완충액(homogenation buffer) (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, 4℃) 중에 수집했다. 세포 용해물을 초고속 균질화기(ultra-turrax homogenizer)를 이용하여 단시간 동안 균질화시켰다. 수득된 균질 현탁액(homogenate)을 16,000 RPM (Sorvall RC-5C plus rotor SS-34)으로 10분 동안 원심분리시키고, 상층액을 제거했다. 펠렛을 5 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁시키고, 다시 원심분리했다 (18,000 RPM, 20 min, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM Tris-HCl, pH 7.4에 재현탁시키고 사용 전까지 적절한 분량으로 -80℃에 보관했다. 단백질 농도는 우혈청 알부민(BSA)를 표준으로 이용한 Bradford 방법 (Bio-Rad, USA)에 의해 측정했다.
[35S] GTPγS 결합 분석
테스트 화합물의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 하기와 같이 수행했다. 테스트 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 및 10 μM GDP를 포함하는 분석 완충액에 희석했다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 14 ㎍/ml 사포닌이 보충된 분석 완충액으로 희석했다. 막을 화합물과 단독으로 또는 미리 정의된 농도(~EC20)의 글루타메이트 (PAM 분석)와 함께 30℃에서 30분 동안 예비-인큐베이션시켰다. [35S]GTPγS ( f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 마이크로플레이트를 잠시 진탕시키고, 활성화시 [35S]GTPγS 결합을 가능하게 하기 위해 더 인큐베이션시켰다(30 분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1O μM GDP 및 10 ㎍/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 포함했다. 총 반응 부피는 200 ㎕였다. 반응은 96 웰 Packard 필터메이트 하비스터(filtermate harvester)를 이용하여 Unifilter-96 GF/B 필터 플레이트(Packard, Meriden, CT)를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 얼음같이 차가운(ice-cold) 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7.4로 6회 세척했다. 그 후, 필터를 자연건조시키고, 각 웰에 40 ㎕의 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail) (Microscint-O)을 첨가했다. 막-결합 방사성을 Packard의 Microplate Scintillation 및 Luminescence Counter에서 측정했다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절(PAM)을 측정하기 위해 EC20의 mGluR2 효능제 글루타메이트의 존재하에 수득된, 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 Lexis 소프트웨어 인터페이스 (J&J 개발)를 이용하여 작성했다. 데이터는 글루타메이트를 단독으로 첨가시 생성되는 최대 반응으로 정의된, 대조군 글루타메이트 반응 대비 %로 계산했다. 이 퍼센트 값들 대비 테스트 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석했다. 최대 효과의 1/2을 생성하는 농도를 EC50으로 계산했다.
하기의 pEC50 값은 EC50이 M로 표시된 경우, -log EC50으로 계산했다. 하기의 표 3은 일련의 선택된 화합물에 대해 수득된 약리학적 데이터는 표시한다.
운동 활성( Motor Activity ) (비디오 트랙킹 )
장치 및 일반 절차
실험 당일에, 마우스를 실험실로 데려왔다. 마우스를 개별적으로 수용하고, 테스트 전에 30분 이상 동안 순응시켰다. 연구는 광 주기(8:00 부터 16:00까지) 동안 수행되었으나, 실험실은 비디오 트랙킹을 위해 보다 우수한 콘트라스트(contrast)를 제공하기 위해 드물게만 조명을 제공했다(3 내지 30 LUX). 주사 절차를 위해 국소 조명을 이용했다. 각 테스트 동안, 개별적인 마우스를 개방된 필드 무대(open field arena)(40 cm 높이 및 22.5 cm 직경의 회색 PVC 실린더)에 배치했다. 각 무대를 적외선 LED (8 x 8 LEDs)가 장착된 박스 (백색 PVC 네모 박스; 40 x 40 cm2; 높이 12.5 cm) 상에 배치했다. 각 마우스를 무대의 중앙에 배치하고 30분 동안 자유롭게 탐색할 수 있게 했다. 각 테스트 후에, 무대를 젖은 클리닝 헝겊으로 닦고, 뒤이어 마른 클리닝 헝겊으로 닦았다. 활동을 기록하고 컴퓨터에 입력하기 위해 적외선 감지 튜브 카메라(infrared sensitive tube camera) 및 백색 광원(white light source) (무대: 4-7 LUX)을 관찰 챔버(obsrvation chamber) 위의 천장에 장착했다. Noldus Ethovision XT Video Tracking System (Version 3.1; Noldus, Wageningen, The Netherlands)을 이용하여 동물의 행동을 기록하고 분석했다. 이동한 총 거리 (cm)를 계산했다. 그 후, 데이터를 추가적인 분석 및 보고를 위해 데이터 관리 시스템으로 보냈다.
마우스의 펜시클리딘 ( Phencvclidine , PCP )-유도 과보행성
테스트 화합물 또는 용매를 측정 30분 전에 펜시클리딘 (PCP; 5 mg/kg, s.c.)을 접종시킨(challenge) 수컷 NMRI 마우스에 측정 전 미리 정해진 시간(표준; 30분)에 투여했다. 30분의 기간 동안 활성을 측정했다. 과보행성의 약물-유도 저해의 기준: 전체 거리 < 5500 카운트(count) (대조군에서 3.9% 위양성(false positive); n = 154). 결과는 하기 표 4에 표시된다.
마우스의 d -암페타민 유도 과보행성
테스트 화합물 또는 용매를 측정 30분 전에 d-암페타민 (5 mg/kg, s.c.)을 접종시킨 수컷 NMRI 마우스에 측정 전 미리 정해진 시간(표준; 30분)에 투여했다. 30분의 기간 동안 활성을 측정했다. 과보행성의 약물-유도 저해의 기준: 전체 거리 < 5500 카운트(count) (대조군에서 4.1% 위양성; n = 410). 화합물 43은 암페타민-유도 과보행성을 저해했다 (ED50: 37 mg/kg s.c). 결과는 하기 표 4에 표시된다.
조건회피 반응( Conditioned avoidance response , CAR ) 테스트
장치
장치는 외부(outer) 박스로 둘러싸인 내부(inner) 박스로 구성되었다. 내부 박스는 투명한, 합성 재질의 4개의 벽(길이 x 폭 x 높이: 30 x 30 x 30 cm), 개방된 상부(open top), 및 15쌍의 철 막대(직경 2 mm; 막대 간 거리 6 mm)로 이루어진 그리드 바닥(grid floor)로 구성되었다. 홀수 및 짝수 막대는 스위치에 의해 차단될 수 있는, 교류(alternative current) 소스(1.0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor)에 연결되었다. 외부 박스는 동일한 재질 (길이 x 폭 x 높이: 40 x 40 x 36 cm)로 제조되었고, 역시 상부는 개방되었으며, 내부 박스와 외부 박스 간에 모든 면에 5 cm의 간격이 있었다. 환경적 자극의 양을 감소시키기 위해, 외부 박스의 3개의 벽은 불투명하게 제조되었다. 앞쪽 벽은 투명하게 두어, 테스트 동안 필요한 동물의 관찰을 가능하게 했다. 외부 박스 및 내부 박스의 윗변(upper edge)은 랫트가 각각 앞발 및 뒷발로 점프하기 위해 이용할 표적으로 작용했다.
동물의 회피 조건화( Avoidance Conditioning ) 및 선택
실험 당일에 실험실에 도달시부터, 수컷 Wiga Wistar 랫트 (230 ±30 g)를 잠자리(bedding material)가 제공된 개별적인 케이지에 수행시켰다. 랫트는 1시간에 걸쳐, 15분 간격으로 5회의 훈련 세션을 받았고, 이때, 랫트들은 전기 충격을 피하도록 조건화되었다: 랫트를 비-대전된(non-electrified) 그리드 바닥에 배치하고, 랫트가 박스로부터 점프하지 않으면, 그리드를 10초 후에, 30초 이하 동안 대전시켰다. 마지막 3회의 훈련 세션 모두 동안 올바른 회피 반응을 보이는 랫트만을 추가적인 실험에 포함시키고, 이들에게 마지막 훈련 세션 직후에 테스트 화합물 또는 용매를 투여했다.
실험 세션
랫트를 3회, 즉, 테스트 화합물 또는 용매의 주사 후 60분, 90분, 및 120분에 테스트했다. 회피까지의 반응시간(latency)을 기록했다. 각 랫트별로 3회의 실험 세션에 대해 수득된 회피 반응 중앙값(median avoidance response)을 추가적인 계산을 위해 이용했다. 8초를 초과하는 회피 반응시간 중앙값(용매-예비처리 대조군 랫트의 1.5%에서만 일어남; n=66)을 회피의 약물-유도 저해에 대한 실무 기준(all-or-none criteria)으로 선택했다. 이 테스트의 결과가 하기 4에 표시된다.
마우스의 메만틴 -유도 뇌 활성화의 역전
NMDA 수용체 기능저하가 정신분열증에 관여한다는 가설이 수립되었다. NMDA 길항제, 케타민의 마취역하 투여량(subanaesthetic dose)은 건강한 지원 개체에서 정신분열증의 양성, 음성 및 인지 증상과 유사한 행동, 지각, 및 인지 변화를 유도하는 것으로 확인되었다. Autoradiographic assessment of 방사성표지 [14C]-2-데옥시글루코오스 ([14C]2DG) 흡수의 방사선사진(autoradiographic) 평가가 뇌 활성화를 조사하기 위해 통상적으로 이용된다. 인간에서, 마취역하 투여량의 케타민의 투여 후 특정 뇌 영역에서 대뇌 혈류가 증가된다. 따라서, 2DG 흡수의 케타민-유도 변화가 항정신병약의 효과를 조사하기 위한 모델로 제안되었다. 상이한 NMDA 길항제를 평가하면서, 본 발명자들은 메만틴(memantine)이 약물 테스트를 위한 보다 큰 동적 창(dynamic window)으로 보다 강건한 뇌 활성화를 유도한다는 것을 발견했다. 메만틴을 사용하기로 한 선택을 검증하면서, 본 발명자들은 케타민 모델에 따라, 비전형적 항정신병약인 클로자핀이 메만틴-유도 뇌 글루코오스 대사를 역전시키나, 전형적 항정신병약인 할로페리돌은 이 테스트에서 활성을 나타내지 않는다는 것을 발견했다. 동일한 모델에서, 본 발명자들은 mGlu2/3 효능제 LY404039가 마우스 뇌에서 2DG 흡수의 메만틴-유도 증가를 저해한다는 것을 발견했다.
방법
수컷 마우스 (C57BL/6, 체중 24-28 g, 밤새 절식시킴; n=10 마리/그룹)를 랜덤 순서로 비히클 또는 테스트 화합물 (s.c.)로 처리했다(t = 0 min). 메만틴 (20 mg/kg, s.c.)을 30분 뒤에 주사했다 (t = 30 min). t = 45 min에, [14C]2DG (0.16 μCi/g)를 복강내(i.p.)로 투여하고, 뒤이어 45분의 흡수 기간을 진행시켰다. 동물들을 참수시키고 (t = 90 min), 혈장 글루코오스 수준을 측정하고, 뇌를 제거하고, 신속하게 동결시키고 절편을 제조할 때까지 -2O℃에 보관했다. 뇌 절편을 필름 상의 미리 보정된 (precalibrated) [14C]표준에 노출시키고, 4일의 노출 후에 필름을 현상했다. 각 목표 영역의 국소 조직 [14C] 농도 (nCi/mg 조직 당량(tissue equivalent) -TEQ-)를 측정했다.
데이터를 이원(two-way) ANOVA 분석 및 뒤이은 사후 검정에 의해 통계적으로 분석했다(메만틴 반응 대 화합물에 의한 역전). 결과는 메만틴 반응 대비 해마에서 2DG 흡수의 통계적으로 유의성 있는 (p<0.05) 감소를 달성하기 위해 요구되는 최저 활성 투여량(lowest active dose, L.A.D.)으로 표현되어, 하기 표 5에 표시된다.
랫트의 수면각성 뇌파검사( Sleep Wake Electroencephalography , SW - EEG )
SW-EEG 분석은 잠재적 치료 적용에 대한 추가적인 식견을 제공할 수 있는 화합물의 중추 기능 활성(central functional activity)의 매우 민감한 판독(read-out)이다(즉, 약물 분류 지문분석(drug classification fingerprinting)을 통함). mGlu2/3 수용체 효능제 및 PAM의 전신 투여는 랫트에서 급속 안구 운동(rapid eye movement, REM)을 선택적으로 억제하는 것으로 입증되었다. 자체 노력으로 이 효과가 mGlu2 수용체에 의해 매개되고, 즉, mGlu2 KO 마우스에는 존재하지 않는다는 것을 확인했다. 수면장애(sleep abnormalities)는 종종 CNS 질환과 연관된다; 따라서, mGlu2 조절제의 잠재적 이용은 (REM) 수면 이상(sleep aberration)이 나타나는 CNS 질환의 치료에서 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, REM 발생의 지속적 감소 및 REM 반응시간(latency)의 증가의 조합은 대부분의 임상적으로 이용되는 항우울증제의 전형적인 SW 아키텍쳐 지문의 핵심 특징 중 하나이다.
본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 경구 투여의 랫트 중 SW 체계(organization)에 대한 효과를 조사했다. mGlu2/3 수용체 효능제 LY404039도 비교를 가능하게 하기 위해 평가했다.
선택된 화합물은 랫트에서 REM 수면을 투여량-의존적으로 감소시키는 것으로 확인되었다(최저 활성 투여량은 10 mg/kg, p.o.였다); 화합물 LY404039는 유사한 방식으로 정성적으로 REM 수면에 영향을 미치는 것으로 확인되었다(3 mg/kg, p.o.).
Figure pct00122
Figure pct00123

양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 결정하기 위해, 모든 화합물을 미리결정된 EC20 농도의 mGluR2 효능제, 글루타메이트의 존재 하에 테스트하였다. pEC50 값은 10개 이상의 농도의 농도-반응 실험으로부터 계산했다. 보다 많은 실험이 수행된 경우, 평균 pEC50 값을 보고했고, 오류 편차(error deviation)는 0.5 미만이었다.
표 4. EC50은 테스트된 동물의 50%가 효과를 보이는 투여량 (mg/kg 체중)이다.
Figure pct00124
Inh.은 저해(inhibition)를 의미하며; *는 화합물이 경구 투여되었다는 것을 의미한다; n.t. 는 테스트되지 않음(not tested)을 의미한다.
a) 추정된 ED5O 값 (투여량 당 n = 3; 투여량 간 4-배 차이)
화합물 22, 1, 3, 7, 2, 4, 14, 15, 42, 46, 48, 63 및 73은 마우스에서 PCP-유도 과보행성을 저해했고, 화합물 2는 또한 마우스의 d-암페타민-유도 과보행성에 대해서도 활성을 가졌으며, 화합물 1, 3, 2, 4, 14 및 35는 또한 랫트의 조건회피반응을 저해해서, 항정신병제로서의 효능을 시사했다.
Figure pct00125
≤는 화합물이 표시된 투여량 수준에서 활성을 나타내며, 보다 낮은 투여량에서는 테스트되지 않았다는 것을 의미함.
>10 은 화합물이 10 mg/kg에서 비활성인 것으로 확인되었다는 것을 의미한다. 이 투여량을 역치(threshold)로 설정했다(보다 높은 투여량은 테스트하지 않음).
메만틴-유도 2DG 흡수에서 관찰된 역전은 mGlu2 PAM이 항정신병약-유사 특성을 가질 수 있다는 것을 나타낸다.
E. 조성물 실시예
이 실시예들에서 사용된 "활성 성분(active ingredient)"은 식 (I)의 최종 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 용매화물 및 입체이성질체 형태를 의미한다. 본 발명의 제제의 조성의 전형적 예는 하기와 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
디-칼슘 포스페이트 20 mg
락토오스 30 mg
활석(talcum) 10 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양(ad. 200 mg)
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 동일한 양의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.
2. 현탁액
각 밀리리터당 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 소디움 벤조에이트, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되게 하는 양의 물을 포함하는 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사제( Injectable )
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 섞는 것에 의해 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 페트롤리움(White petroleum) 15 g
물 100 g까지 첨가함(ad 100 g)
본 실시예에서, 활성 성분은 본 발명에 따른 화합물의 동일한 양, 특히, 예시된 화합물의 동일한 양에 의해 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범위에서 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 본 명세서에 기재된 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변형될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태로서,
    Figure pct00126

    식 중에서,
    A는 CH 또는 N이고;
    R1은 수소; C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)-C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1-3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2; 및 Het2C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 시아노; 할로; C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알콕시; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소; C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 각각 독립적으로 히드록시, 할로, C1 - 3알킬, 트리-할로C1 - 3알킬 및 C3 - 7시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; 각각 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 각각 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C3-7시클로알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜; 트리할로C1 - 3알킬; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3은 하기 식 (a)의 고리형 라디칼로서,
    Figure pct00127

    식 중에서,
    R5은 수소; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 CH2, 또는 R6은 수소, C1 - 3알킬 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 것인 CR6(OH)이거나;
    R5 및 R6은 함께 라디칼 CH2-CH2을 형성하거나, 또는
    Z는 하기 식 (b)의 고리형 라디칼로서,
    Figure pct00128

    식 중에서, m + p ≥ 2인 경우, m 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인 고리형 라디칼이고;
    R4은 수소; 할로; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
    X는 공유 결합, C1 - 3알칸디일, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CH2-NH, NH-CH2, CHF, 및 CF2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    각 Het1는 각각 선택적으로, C1 - 6알킬, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며;
    각 Het2는 미치환 피리딜 또는 피리미딜이고; 및
    각 Het3는 각각 C1 - 6알킬, 할로, 히드록시, 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 각각 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐;로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼인; 것인 화합물 또는
    그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 CH 또는 N이고;
    R1은 (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; 및 Het1C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2은 할로; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소; C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 각각 히드록시 및 C3 - 7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; Het3; 미치환 피리딜; 및 각각 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시, C3 - 7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4은 수소 또는 할로이고;
    X는 공유 결합; C1 - 3알칸디일; O; CH2O; CH2NH; NHCH2 및 NH로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 Het1는 선택적으로 하나 이상의 미치환 페닐기에 의해 치환된, 피페리디닐이고;
    각 Het3는 각각 C1 - 6알킬, 할로, 히드록시, 및 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며; 및
    할로는 플루오로 및 클로로로부터 선택된; 것인 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬; (C3 - 7시클로알킬)-C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2은 할로; C1 - 3알킬; 하나 이상의 할로 치환기에 의해 치환된 C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 미치환 C3 - 7시클로알킬; 피페라진-1-일; 테트라히드로-2H-피란-4-일; 및 각각 C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시; C3 - 7시클로알킬, 및 할로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 피리딜로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 CH이며;
    X는 공유 결합; -O-; CH2NH; 및 -NH-로부터 선택되고; 및
    R4은 수소; 플루오로 및 클로로부터 선택된;것인 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 CH2CF3; 에톡시메틸; 및 시클로프로필메틸로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2은 클로로, 메틸, 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3은 2-메틸-피리딘-4-일; 2,6-디메틸-피리딘-3-일; 시클로프로필; 2-시클로프로필-피리딘-4-일; 3-플루오로피리딘-4-일; 및 피페라진-1-일로 구성된 군으로부터 선택되고;
    A는 CH이며;
    X는 공유 결합; -O-; 및 -NH-로부터 선택되고; 및
    R4은 수소; 플루오로 및 클로로부터 선택되는 것인 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    A는 CH이고;
    R1은 수소; C1 - 6알킬; (C1 - 3알킬옥시)C1 - 3알킬; [(C1 - 3알킬옥시)-C1 - 3알킬옥시]C1 - 3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 미치환 벤질; 할로, C1 - 3알콕시, C1 - 3알킬, C1 - 3알킬옥시C1 - 3알킬, 히드록시C1 - 3알킬, 시아노, 히드록시, 아미노, C(=O)R', C(=O)OR', C(=O)NR'R", 모노- 또는 디(C1 - 3알킬)아미노, 모르폴리닐, (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬옥시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성되고, 상기에서, R' 및 R"은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 벤질; (벤질옥시)C1 - 3알킬; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 트리할로C1 - 3알킬에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; (C3 - 7시클로알킬)C1 -3알킬; 4-(2,3,4,5-테트라히드로-벤조[f][1,4]옥사제핀)메틸; Het1; Het1C1 - 3알킬; Het2 및 Het2C1 - 3알킬로부터 선택되며;
    R2은 시아노; 할로; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬; 모노-, 디- 또는 트리-할로C1 - 3알킬옥시; C1 - 3알킬; C3 - 7시클로알킬; 및 (C3 - 7시클로알킬)C1 - 3알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소; 미치환 C3 - 7시클로알킬; 히드록시, 할로, C1 - 3알킬 및 트리-할로C1 - 3알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C3 - 7시클로알킬; 미치환 페닐; 할로, C1 - 3알킬, C1 - 3알콕시, 히드록시C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; Het3; 미치환 피리딜; C1 - 3알킬, 트리할로C1- 3알킬 및 히드록시C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 피리딜로부터 선택되거나; 또는
    R3은 하기 식 (a)의 고리형 라디칼로서,
    Figure pct00129

    식 중에서,
    R5은 수소; C1 - 3알킬; C1 - 3알킬옥시; 및 히드록시C1 - 3알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 CH2, 또는 R6은 수소, C1 - 3알킬 또는 트리플루오로메틸인 것인 CR6(OH)이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 라디칼 CH2-CH2을 형성하거나, 또는
    Z는 하기 식 (b)의 고리형 라디칼로서,
    Figure pct00130

    식 중에서, m + p ≥ 2인 경우, m 및 p는 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되는 것인 고리형 라디칼이고;
    R4은 수소; 할로; 및 모노-, 디- 및 트리-C1 - 3알킬로부터 선택되고; 및
    X는 공유 결합, C1 - 3알칸디일, O, NH, S, SO, SO2, C(OH)(CH3), CH2-O, O-CH2, CHF 및 CF2로 구성된 군으로부터 선택되고;
    상기에서
    각 Het1는 각각 C1 - 6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것인, 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼이며;
    각 Het2는 미치환 피리딜 또는 피리미디닐이고; 및
    각 Het3는 각각 C1 - 6알킬, 모노-, 디- 및 트리-할로C1 - 3알킬, 미치환 페닐, 및 할로, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 것인 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페라지닐; 테트라히드로피라닐; 및 모르폴리닐로부터 선택된 포화 헤테로고리 라디칼;인 것인 식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체 이성질체 형태, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 그의 입체이성질체 형태를 포함하고, 상기 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물:
    -8-클로로-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -3-(시클로프로필메틸)-7-[3-플루오로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -8-클로로-7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -2-클로로-N-시클로프로필-4-[3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]-벤젠아민;
    -8-클로로-7-[4-(2-메틸-피리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-3-(시클로프로필-메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -8-클로로-7-[3-클로로-4-[(2-메틸-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(에톡시메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -7-[4-[(2,6-디메틸-3-피리디닐)옥시]-3-플루오로페닐]-3-(에톡시메틸)-8-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -7-[3-클로로-4-[(2-시클로프로필-4-피리디닐)옥시]페닐]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘;
    -3-(시클로프로필메틸)-7-[4-[(3-플루오로-4-피리디닐)옥시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
    -7-(3-클로로-4-피페라진-1-일페닐)-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 용매화물.
  7. 치료적 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 장애, 정신병성 장애(psychotic disorder), 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorder), 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 화합물 또는 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증, 간질, 치매의 행동 및 심리적 증상, 주요 우울 장애(major depressive disorder), 치료 저항성 우울증(treatment resistant depression), 양극성 우울증(bipolar depression), 범불안 장애(generalised anxiety disorder), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 양극성 조증(bipolar mania), 물질 남용 및 혼재성 불안 우울증(mixed anxiety and depression)으로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제9항 또는 제10항에 기재된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, mGluR2의 오르토스테릭 효능제(orthosteric agonist)와 조합된 것인 화합물.
  12. 약제학적으로 허용가능한 담체가 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게(intimately) 혼합되는 것을 특징으로 하는, 제7항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. (a) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 화합물; 및
    (b) mGluR2 오르토스테릭 효능제를 포함하고,
    mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히, 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절 효과가 유용한 것인 상태의 치료 또는 예방에서 동시 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제(combined preparation)인 제품.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 약제학적 조성물을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 불안 장애, 정신병성 장애, 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애, 인지 장애, 신경퇴행, 신경독성 및 허혈로 구성된 군으로부터 선택된 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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