TW201100415A - 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors - Google Patents

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TW201100415A TW099115143A TW99115143A TW201100415A TW 201100415 A TW201100415 A TW 201100415A TW 099115143 A TW099115143 A TW 099115143A TW 99115143 A TW99115143 A TW 99115143A TW 201100415 A TW201100415 A TW 201100415A
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alkyl
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TW099115143A
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Jose Maria Cid-Nunez
Lucas Olivares Ana Isabel De
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Gregor James Macdonald
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Ortho Mcneil Janssen Pharm
Addex Pharmaceuticals Sa
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Description

201100415 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的三唾并[4,3冲比咬衍生物，其 謝型麩胺酸受體第2亞型(「—」)之正向異位：調節 劑，且其適用於治療或預防與麩胺酸功能障礙相關之神經 及精神病症及涉及代謝型受體mGluR2亞型之疾病。本發 明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合 物及組合物之方法、及該等化合物及醫藥組合物用作藥物 之用途、及該等化合物或醫藥組合物用於預防或治療涉及 mGluR2之神經及精神病症及疾病的用途。 【先前技術】 楚胺酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要胺基酸神經傳 遞素。麵胺酸在多種生理機能中起重要作用，諸如學習及 記憶亦及感官知覺、產生突觸可塑性、運動控制、呼吸及 調節心血管功能。此外，楚胺酸為多種不同神經及精神疾 病之根源，在該等疾病中麩胺酸激導性神經傳遞存在不平 衡。 麵胺酸藉由活化離子移變麩胺酸受體通道（iGluR)及負責 快速興奮性傳遞之NMDA、AMPA及海人草酸⑽贿）受體 介導突觸神經傳遞。 此外，麵胺酸活化代謝型麩胺酸受體（mGluR)，該等受 體另外具有有助於微調突觸功效之調節作用。 麩胺酸藉由結合至受體之大胞外胺基端域（本文稱為正 位性結合位點）活化mGluR。此結合誘導受體之構形變化， 148113.doc 201100415 導致G蛋白及胞内信號傳導路徑之活化。 mGluR2亞型經由活化Gai蛋白質負偶聯至腺苦酸環化 酶，且其活化使突觸中之麵胺酸釋放受到抑制。在中樞神 經系統（CNS)中，mGluR2受體主要富含於整個皮質、丘腦 區、副嗅球、海馬體、杏仁體（amygdala)、尾核-殼核 (caudate-putamen)及伏隔核（nucleus accumben)中。 臨床試驗中顯示活化mGluR2有效治療焦慮症。此外， ©在多種動物模型中活化mGluR2顯示有效，因此代表治療 以下疾病之潛在新穎治療方法：精神分裂症、癲癎症、藥 物成瘾/依賴、帕金森氏病（Parkinson's disease)、疼痛、睡 眠障礙及予廷頓氏病（Huntington’s disease)。 迄今可供利用之靶向mGluR之藥理學工具大部分為活化 該家族之多個成員的正位性配位體，因為其為麩胺酸之結 構類似物。 一種開發作用於mGluR之選擇性化合物的新穎途徑為鑑 Q 別經由異位性機制起作用、藉由結合至不同於高度保守正 位結合位點之位點來調節受體的化合物。 最近已出現的mGliiR之正向異位性調節劑為提供此有吸 引力之替代方式的新穎藥理學實體。多種化合物已描述為 mGlUR2正向異位性調節劑。本文特定揭示之化合物無— 者在結構上與此項技術中揭示 之化合物相關。 已證明該等化合物本身不會活化受體。相反，其使受體 月b夠對疋/農度之麩胺酸產生最大反應，而該受體單獨誘 ‘最小反應。突變分析已明確證明mGluR2正向異位性調 148113.doc 201100415 節劑的結合不發生於正位性結合位點，而發生於位於受體 之七跨膜區内的異位性位點。 動物資料表明mGluR2之正向異位性調節劑對焦慮及精 神病模型的作用類似於正位性促效劑獲得之作用。已顯示 mGluR2之異位性調節劑在恐懼增強驚嚇及焦慮之壓力誘 發性體溫過高模型中具有活性。此外，該等化合物已顯示 逆轉氯胺酮（ketamine)或安非他命（amphetamine)誘發之快 速移動及在精神分裂症聽覺驚嚇效應模型中逆轉安非他命 誘發之前脈衝抑制中斷的活性。 最新動物研究進一步揭示代謝型麩胺酸受體第2亞型之 選擇性正向異位性調節劑聯苯-茚酮（BINA)阻斷精神病之 迷幻藥模型，證明靶向mGluR2受體的策略可治療精神分 裂症之麩胺酸激導功能障礙。 正向異位性調節劑能夠強化麩胺酸反應，但其亦顯示可 強化針對正位性mGluR2促效劑（諸如LY379268或dcg_iv) 之反應。此等資料為治療上述涉及mGluR2之神經及精神 疾病的另一種新穎治療方法提供證據該方法係將 mGluR2正向異位性調節劑與mGluR2正位性促效劑組合使 用。 本發明三唑并吡啶衍生物為中樞活性有效化合物，其提 供具有提高之溶解度及成鹽特性的替代mGluR2正向異位 性調節劑。 【發明内容】 本發明係關於具有代謝型麩胺酸受體2調節劑活性之化 148113.doc 201100415 合物，邊等化合物具有式（i)
及其立體化學異構形式，其中 A為CH或N ; R1係選自由以下組成之群：氫；Cl_6烷基；（Ci 3烷氧 基）Cw院基；[(Cl·3烷氧基）_Ci3烷氧基]Ci-3烷基； 經一或多個獨立選擇之齒基取代基取代之Cl3烷 基；未經取代之苯甲基；經一或多個各獨立選自由 以下組成之群的取代基取代之苯曱基：_基、Cl_3 烧氧基、Cw烷基、Cw烷氧基CN3烷基、羥基Cw烷 基、氰基、羥基、胺基、C(=0)R，、C(=0)0R，、 C(=0)NR’R'.、單或二(Ch烧基)胺基、嗎琳基、(C3-7 環烷基烷氧基、三氟甲基及三氟曱氧基，其中 R·及R··係獨立選自氫及Ck烷基；（苯甲氧基）Cw烷 基；未經取代之(：3_7環烷基；經三鹵基匕.；烷基取代 氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）甲基；Het1 ; Hetiw烷基； Het2 及 HefCw 烷基； R2係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；C!_3烷基； 經一或多個齒基取代基取代之Cw烷基；經一或多 148113.doc 201100415 個鹵基取代基取代之Cl_3烷氧基；炫基；及 (c3-7環烷基）(^.3烷基； R3係選自由以下組成之群：氫；Cm烷基；未經取代 之C3_7環烧基；經一或多個各獨立選自由以下組成 之群的取代基取代之C3_7環烷基：羥基、鹵基、Cw 烷基、三鹵基C〗_3烷基及〇3_7環烷基；未經取代之苯 基；經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取代 基取代之苯基：鹵基、Cw烷基、cN3烷氧基、羥基 C!-3烧基、三氟曱基及三氟甲氧基；Het3 ;未經取代 之°比啶基；經一或多個各獨立選自以下之取代基取 代之吼啶基：Cw烷基' Cl_3烷氧基、Cs_7環烷基及 _基’二鹵基Cl-3院基；及經基Ci-3炫•基；或 R3為式（a)之環狀基團
其中 R5係選自由以下組成之群：氫；Cw烷基；Cw烷氧 基；及羥基CN3烷基； η 為1或2 ; Ζ係選自CH2或CR6(〇H)，其中R6係選自由氫、c1-3燒 基及三氟甲基組成之群； 或R5及R6—起形成基團CH2-CH2;或 Z為式（b)之環狀基團 148113.doc 201100415
其中m及p係獨立選自〇、丨及2，但其限制條 、1午為
m+p>2 I .R4係選自由以下組成之群：氫；鹵基；及經一或多個 鹵基取代基取代之Cu烷基；且 X係選自由以下組成之群：共價鍵、Gw烷二基、〇、 NH、S、SO、S02、C(OH)(CH3)、CH2-0、〇_CH2、 CH2-NH、NH-CH2、CHF及 CF2 ; 各Het1為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：。比d各唆 基；派啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經—或多 個各獨立選自由以下組成之群的取代基取代：c 16院基、 經一或多個函基取代基取代2Cl_3烷基、未經取代之苯基 及經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取代基取代之 苯基：鹵基、三氟曱基、及三氟甲氧基； 各Het2為未經取代之吡啶基或嘧啶基；且 各Het3為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：吡咯啶 基’ °底σ定基；派嗓基；四氫Π底喃基；及嗎琳基；其各可視 情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基取代： G·6烧基、鹵基、羥基、經一或多個彘基取代基取代之ci 3 院基、未經取代之苯基、及經一或多個各獨立選自由以下 組成之群的取代基取代之苯基：_基、三氟甲基、及三氟 甲氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 148113.doc 201100415 本發明化合物之名稱係根據美國化學文摘社（Chemical Abstracts Service，· CAS)認同之命名規則、使用 Advanced Chemical Development，Inc.軟體（ACD/命名產品 1〇 01版； 内部標號15494, 2006年12月1曰）產生。在互變異構形式之 情況下，對所示互變異構形式的結構命名。然而，應清 邊’其他未示之互變異構形式亦包括於本發明範_中。 定義 如本文單獨或作為另一基團之—部分使用的術語「鹵 素」或「鹵基」係指氟、氣、溴或碘，氟或氣較佳。 除非另外說明，否則如本文單獨或作為另一基團之一部 为採用的術語「Cw烷基」或「c]_6烷基」係指具有丨至3個 或1至6個碳原子（除非另外說明）且藉由單鍵與分子之其餘 部分連接之飽和直鏈或分支鏈烴基，諸如甲基、乙基、丙 基、丁基、1-戊基、^甲基乙基、u_二甲基乙基、2_甲 基丙基、3-曱基丁基及己基。 除非另外說明，否則如本文單獨或作為另一基團之一部 “木用的術5吾CN3烷二基」係指具有個碳原子之二 價直鏈飽和烴基’諸如亞甲基；α乙二基；13丙二 基；及其分支鏈異構體。 除非另外4明，否則如本文單獨或作為另一基團之一部 刀t木用的術c3_7環烧基」—般係指環丙基、環丁基、 環戊基、環己基及環庚基。 如本文單獨或作為另—其 基團之—部分採用的術語「c3. 環院基Cl·3炫基」係定義呈古 義”有3至7個碳原子之飽和環狀煙 148113.doc 201100415 基經由具有1至3個碳原子之飽和直鏈烴基結合，諸如環丙 基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基及其類似基團。 如本文單獨或作為另一基團之一部分採用的符號「單、 二或三_基01·3烷基J係定義如上文所定義之烷基經i2 或3個_素原子取代，諸如氟甲基；二氟甲基；三氟甲 基，2’2,2-三氟乙基；u•二氟乙基；3,3,3_三氟丙基。此 Ο ο 等基團之較佳實例為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基及u•二氟 乙基。 如本文單獨或作為另一基團之一部分使用的符號「經— 或多個獨立選擇之南基取代基取代之CV3烧基」係定義如 文所疋義之烧基經i、2、3個或3個以上函素原子取代， 諸如說甲基；二氟f基；三氟甲基；2,2,2_三氟乙基；1山 氟乙基，3,3,3-二氟丙基。此等基團之較佳實例為三氟 曱基，2,2,2-二氟乙基；3,3,3_三氟丙基及1,1-二氟乙基。 除非另外指出或白 _ — 上下文顯而易見，否則當本發明中使 丄取代」日守欲表示使用「經取代」之表述中所指 不之原―子或基團上的-或多個氫，較佳1至3個氫，更佳！ 气更佳1個氫經選自指定基團之基團置換，但其限 制條件為不超過正I ' 常原子價且取代產生化學穩定化合物， 亦即穩固性足以承參έ 又目反應混合物分離達到適用純度且形 成治療劑之化合物。 若未另外說明，則彡β ττ , 則術语Het1、Het2或Het3涵蓋之取代基 可經由任何可利用之 ^ ^ 壤故或雜原子（若適當）連接至式（I)分 子之其餘部分。因此，與 b 舉例而言’當Het〗取代基為嗎啉基 148113.doc 201100415 時’其可為2-嗎啉基、3-嗎啉基或4-嗎啉基；當Het2取代 基為°比啶基時，其可為2-吼啶基、3_η比啶基或4_„比啶基。 較佳Het及Het2取代基為經由氮原子與分子其餘部分鍵聯 之取代基。 當 X定義為 CHyO、〇-CH2、CH2-：NH 或 HN-CH2時，應連 想理解為係自R3連至苯基或吡啶基環，因此，當χ定義為 CH^NH時，應理解亞甲基係結合至R3且NH結合至苯基或 吡啶基環。 應瞭解，一些式（I)化合物及其醫藥學上可接受之加成鹽 及其溶劑合物可含有一或多個對掌性中心且呈立體異構形 式存在。
組態。式（I)化合物之立體異構形式涵蓋
謂化甘物貫質上不含（S)異構體。 之取代基可具有順或反式 鍵處可具有E或Z立體化學 式涵蓋於本發明範疇内。 此意謂該形式實質上不含 構體少於50%、較佳少於 ’於、尤其少於2%且最 ί指定為例如（R)時，此意 148113.doc -12· 201100415 根據CAS命名慣例，當化合物中存在已知絕對 1 固立體對稱中,時’對編號最小之對掌性中心（表: ===一一一定序規則二使用 相對W雜*，們或⑽]表示第二立體對稱中心之组
態，其"*通常指定為參照中心，且陶*]表示具有相 同對掌性之中心，且表示具有不同對掌性之中心。 舉例而言’若化合物中編號最小之對掌性中心具有鼠態 且第二中心為及，則立體描述符指定為。 現闡述本發明化合物之較佳特徵。 在一實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 Α為CH或Ν ; R1係選自由以下組成之群：Ci 0烷基；（Ci 3烷氧基）c〗_3 烧基；[(C,·3烧氧基）-Cl_3烷氧基]Ci3烷基；經一或 多個_基取代基取代之C13烷基；未經取代之苯甲 基；（苯曱氧基）Cw烷基；未經取代之c3 7環烷基； 經三鹵基C!-3烷基取代之C3-7環烷基；（C3-7環烷 基）C丨_3烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）甲 基；Hettu烷基；Het2 ;及HefCu烷基； R2係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；Ci-3烷基； C3 — 7環烷基；及經一或多個鹵基取代基取代之Cw烷 基； R3係選自由以下組成之群：氫；Cu烷基；未經取代 之C3·7環烷基；經一或多個各獨立選自以下之取代 148113.doc -13- 201100415 基取代之C3-7環烧基：經基、函基、C!_3燒基、二鹵 基(^_3烷基及c3.7環烷基；未經取代之苯基；經一或 多個各獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯 基：鹵基、Ci.3烧基、C!_3烧氧基、經基Cl-3院基、 三氟甲基及三氟曱氧基；Het3 ;未經取代之吡啶 基；及經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取 代基取代之°比°定基：Ci_3烧基、Ci-3院氧基、匚3-7孩 烷基及i基；三齒基匚^烷基；及羥基Cw烷基； R4為氫或鹵基； X 係選自由以下組成之群：共價鍵；C!_3烷二基；0 ; CH20 ; 0CH2 ; CH2NH ; NHCH2及 NH ; 各1Het係選自由以下組成之群：吡咯啶基；哌啶基；哌 嗪基；及嗎琳基；其各可視情況經一或多個各獨立選自由 以下組成之群的取代基取代：未經取代之苯基及經一或多 個各獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵 基、三氟曱基及三氟曱氧基； 各Het3為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：吡咯啶 基；哌啶基；哌嗪基；四氫哌喃基；及嗎啉基；其各可視 情況經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：Cw燒基、齒基、羥基、及經一或多個_基取代基取 代之Cw烷基；且 鹵基係選自氟及氣。 在@施例中，本發明係關於式（I)化合物及其立體化學 異構形式，其中 148113.doc -14- 201100415 A為CH或N ; R1係選自由以下組成之群：（Ci3烷氧基）Ci 3烷基；經 一或多個函基取代基取代之c13烷基；未經取代之 C3-7環烧基；（C3_7環烷基）_Ci-3烷基；4_(2,3,4,5_四 氫-苯并[f][M]噁氮呼）甲基；及HetiCi 3烷基； R2係選自由以下組成之群··鹵基；d-3烷基；c3.7環烷 基；及經一或多個_基取代基取代之Cl_3烷基； R3係選自由以下組成之群：氫；Cw烷基；未經取代 之C3·7環烷基；經一或多個各獨立選自羥基及c3_7環 烷基之取代基取代之(：3_7環烷基；未經取代之苯 基；Het3 ;未經取代之吡啶基；及經一或多個各獨 立選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：Cl 3 烧基、Ci-3烧氧基、（1：3.7環烧基及鹵基； R4為氫或鹵基； X 係選自由以下組成之群：共價鍵；Ci_3烷二基；0 ; CH20 ; CH2NH ; NHCH2及NH ; 各1 Het為視情況經一或多個未經取代之苯基取代之派咬 基； 各Het3為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：吡咯啶 基；哌啶基；哌嗪基；四氫哌喃基；及嗎啉基；其各可視 情況經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取代基取 代：Cw烷基、齒基、羥基、及經一或多個齒基取代基取 代之Cw烷基；且 鹵基係選自氟及氯； •15- 148113.doc 201100415 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在貫施例中，本發明係關於式（I)化合物及其立體化學 異構形式，其中 R係選自由以下組成之群：乙氧基甲基；CH2CF3 ;未 經取代之環丁基；環丙基曱基；環丁基乙基；4苯 基底咬基甲基；及4-(2,3,4,5-四氫-苯并[幻[1，4]噁氮 呼）甲基； R2係選自由以下組成之群：氯、曱基、環丙基及 cf3 ; R3係、選自由以下組成之群：氫；丙_2_基；環丙基；經 罗二基取代之環己基；經羥基及環丙基取代之環己 基’未經取代之苯基；經1或2個氟基團取代之吡咯 疋基’未經取代之四氫哌喃基；未經取代之嗎啉 土 未&取代之0底咬基；經1或2個選自由以下組成 之群的取代基取代之哌啶基：甲基、羥基及cF3 ; 底秦基’經1個曱基取代之哌嗪基；經1個選自以下 之取代基取代之吡啶基：氟、乙基、環丙基及曱氧 基，及經1或2個甲基取代之吡啶基； R4係選自氫、氟或氣；且 x 係選自共價鍵；CH2; ch2〇; CH2NH 或 NH; 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 右 | 嘗 施例中’本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 A為 CH ; 148113.doc -16- 201100415 A為N ; R係選自由以下組成之群：CH2CF3 ;乙氧基曱基；環 丁基；環丙基甲基；環丙基乙基；4-苯基哌啶基甲 基；及4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][i，4]噁氮呼）甲基； R係選自由以下組成之群：氯、甲基、環丙基及 CF3 ； R係選自由以下組成之群：氫；丙_2-基；環丙基；4-备基-環己基；4-羥基_4_環丙基_環己基；苯基； 3,3_二氟吡咯啶基；哌啶-1-基；4-甲基-4-羥基哌 啶-1-基；哌嗪基；4-甲基哌嗪基；四氫_2好_哌喃_4_ 基；嗎啉-4-基；4_三氟甲基-哌啶-1-基；2-甲基-吡 D定-4-基；2-乙基-吡啶_4_基；2_環丙基_吡啶_4_基； 2-甲基-吡啶-5-基；2-曱氧基-吡啶-5-基；3-氟-吡 啶-4-基；2,6-二甲基-吡啶_4_基；及2,6_二甲基_吡 啶-3-基； 且R4及X係如上所定義； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中A為CH或N; R1係選自由以下組成之群：CH/F3 ;乙氧基甲基；環 丙基甲基；及環丙基乙基； R2係選自由以下組成之群：氯、甲基、環丙基及 CF3 ; R3係選自由以下組成之群：丙-2-基；環丙基；4_經基_ 148113.doc •17· 201100415 4-ί哀丙基-環己基；3,3_二氟吡咯啶丨-基·哌啶 基；4_甲基羥基哌啶-1-基；哌嗪基4-甲基哌嗪 基；四氫-2/ί-哌喃_4-基；嗎啉_4_基；2_甲基·吡啶_ 4-基；2·乙基-吡啶-4-基；2_環丙基_吡啶_4基·，2_ 甲基_。比咬-5-基；2-甲氧基-吼啶_5_基； 4-基；2,6-二曱基-¾啶_4_基；及2,6_二甲基吼啶_3_ 基； 且R4及X係如上所定義； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在—實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化 異構形式，其中 R係選自由以下組成之群：（Ci_3烷氧基）Ci 3烷基；經 一或多個鹵基取代基取代之Cw烷基；（c3_7環烷基 Cl-3烷基； 〇 2 係選自由以下組成之群：鹵基；Cl-3烷基；經一或 多個_基取代基取代之Cl_3烷基； R3 你、 你選自由以下組成之群：未經取代之C3_7環烷基； 吸嗪-1-基；四氫-2好-哌喃-4-基；及經一或多個各獨 立選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：Ci_3 燒基、CN3烷氧基' c3.7環烷基及鹵基； A 為 CH ; X係選自共價鍵；; CH2NH ;及-NH-;且 R係選自氫；氟及氯； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 148113.doc 201100415 在-只轭例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 R係選自由以下組成之群：CH2CF3;乙氧基甲基；及 環丙基甲基； R係選自由以下組成之群：氯、甲基及cf3 ; R3係選自由以下組成之群：2_甲基·吼啶_4-基；2 6二 甲基比啶_3_基；環丙基；2-乙基-吡啶_4_基；2_甲 0 氧基比啶基，2_環丙基-吡啶-4-基；3-氟吡啶-4- 基，四氩-27/-哌喃基；及哌嗪_丨_基； A 為 CH ; X係選自共價鍵；; CH2NH ;及-NH-;且 R4係選自氫；氟及氯； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 〇 Rl係選自由以下組成之群：（Cw烷氧基）Cl_3烷基；經 一或多個画基取代基取代之Ci_3烷基；（c3_7環烷基）_ Ci-3烧基； R2係選自由以下組成之群：鹵基；Ci 3烷基；經一或 多個齒基取代基取代之C丨-3烧基； R係選自由以下組成之群：未經取代之C3-7環烧基. 哌嗪-1-基；及經一或多個各獨立選自由以下組成之 群的取代基取代之吨啶基：Ci_3烷基、C3·7環烷基及 鹵基； 148113.doc -19- 201100415 A 為 CH ; X係選自共價鍵；-Ο-;及_NH-; R4係選自氫；氟及氯 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在-實施例t，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 R1係選自由以下組成之群：Cj^CF3 ;乙氧基甲基；及 環丙基甲基； R2係選自由以下組成之群：氯、曱基及d ; R3係選自由以下組成之群：2_曱基_吡啶_4_基·，2 6_二 甲基比咬-3-基，環丙基；2 -環丙基-σ比(Γ定基丨3_ 氟吡啶-4-基；及哌嗪_丨_基； Α 為 CH ; X係選自共價鍵；-Ο-;及-NH-;且 R係選自氫；氟及氣； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中’本發明係關於式⑴化合物及其立體異構 形式，其中 A 為 CH ;
Rl係選自氫；（^_6烷基；（Cw烷氧基）(^-3烷基；[(CK3燒 氧基）-<^·3烧氧基]C13烷基；單、二或三鹵基C1·3烷基；未 經取代之笨甲基；經1、2或3個獨立選自由以下組成之群 的取代基取代之笨甲基：鹵基、Cl_3烷氧基、Cl_3烷基、c * -3 燒氧基Cy烷基、羥基Cl3烷基、氰基、羥基、胺基、 148113.doc 201100415 C(=〇)R'、C(=〇)OR·、c(=〇)NR'R" ' 單或二（Cu烷基）胺 基、嗎啉基、（C3_7環烷基）Ci3烷氧基、三氟甲基及三氟甲 氧基’其中R’及R"係獨立選自氫及Cw烷基；（苯甲氧 基）Cw烷基；未經取代之c3_7環烷基；經三齒基匚“烷基取 代之C3-7環烷基；（C3.7環烷基）C丨-3烷基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）甲基；Het1 ; Hetiu烷基；Het2及 Het C1 _3烧基； Ο ❹ R2係選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基C丨-3烷基；單、 二或三鹵基Ci_3烷氧基；Cl3烷基；c37環烷基及（C37環烷 基）c 1 _3烧基； R係選自氫；未經取代之C3_7環烷基；經！或2個選自以 下之取代基取代之C3.7環烷基：羥基、鹵基、Ci 3烷基及三 鹵基C〗_3烷基；未經取代之苯基；經丨、2或3個獨立選自由 以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、Ci3烷基、ci3 烷氧基、羥基c丨_3烷基、三氟甲基及三氟甲氧基；Het3 ; 未經取代之吡啶基；經丨或2個獨立選自以下之取代基取代 之比3啶基· Cu烷基、三鹵基^·3烷基及羥基q 3烷基；或 R3為式（a)之環狀基團
Z
R5 (a) 其中 R:係選自烧基；Cl-3烷氧基及經基烷基 η為1或2 ; 148113.doc .21· 201100415 Z係選自CH2及CR6(〇H)，其中R6為氫、c〗-3烷基或三氟 甲基； 或R5及R6—起形成基團CH2-CH2;或 Z為式（b)之環狀基團
其中m及p係獨立選自〇、1及2，但其限制條件為 m+p>2 ； R4係選自氫；鹵基；及單、二及三鹵基Cw烷基；且 X係選自由以下組成之群：共價鍵、d_3烷二基、Ο、 NH、S、SO、S02、C(OH)(CH3)、CH2-0、0-CH2、CHF及 CF2 ； 其中 各Het1為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶 基；旅嗪基；及嗎啉基；其各自可視情況經1或2個獨立選 自由以下組成之群的取代基取代：Cl_6烷基、單、二及三 鹵基院基、未經取代之苯基及經1、2或3個獨立選自由 以下組成之群的取代基取代之笨基：_基、三氟甲基及三 氟甲氧基； 各Het2為選自未經取代之吡啶基或嘧啶基之芳族雜環基 團；且 各Het3為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；旅咬 基，旅喚基’·四氫派喃基，及嗎琳基；其各自可視情況經 148113.doc -22- 201100415 1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：cl 6燒 基、單、二及三鹵基Cw烷基、未經取代之苯基及經1、2 或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：_ 基、三氟曱基及三氟甲氧基； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式（I)化合物及其立體化學 異構形式，其中 〇 Rl係選自Cw烷基；單、二及三i基心·3烷基；未經取 代之匚3_7每·烧基；經三鹵基Ci_3烧基取代之C3-7環燒 基，（C3-7環烧基）-C丨.3燒基；4-(2,3,4,5-四氫-苯并 [f][l，4]噁氮呼）甲基；Het1 ;及Hettw烷基； R2係選自氰基、鹵基及三鹵基C卜3烷基； R係選自氫；未經取代之C3-7環烷基；經1或2個選自 以下之取代基取代之CM環烷基：羥基、鹵基或Ci3 烧基；未經取代之苯基；經1或2個獨立選自由以下 〇 組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、Ci-3烧氧 基、羥基Cu烧基、三氟曱基及三氟甲氧基；Het3 ; 未經取代之吼啶基；及經丨或2個獨立選自以下之取 代基取代之吡啶基：Cl·3烷基、三齒基c〗_3烷基及羥 基<^.3烷基； R4為氫或鹵基； X係選自由以下組成之群：共價鍵、Ci3烷二基、〇及 NH ； 且A、Het1及Het3係如上所定義； 148113.doc •23- 201100415 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 R係選自甲基；乙基；丙基；正丁基；2_甲基丙基； 第三丁基；三氟甲基；CFWH3 ; CH2CF3 ;未經取代 之環丙基；經三氟甲基取代之環丙基；未經取代之 裒丁基，環丙基甲基’·環丁基曱基；1 - °比π各。定基甲 基；1-哌啶基甲基；4-苯基•哌啶基甲基；4_三氟甲 基-哌啶基甲基；4-嗎啉基甲基；及‘（2,3,4,5_四氫_ 苯并[f][M]噁氮呼）甲基； r2係選自氟、氯及CF3 ; r3係選自由以下組成之群：氫；環丙基；未經取代之 環己基；經羥基取代之環己基；未經取代之苯基； 未經取代之四氫哌喃基；未經取代之嗎啉基；未經 取代之哌啶基，經CF3取代之哌啶基及經丨或2個甲 基取代之吼咬基； R4係選自氫、氟及氣； X係選自共價鍵、CH2、_〇_及NH ; 且A係如上所定義； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 貫％例中’本發明係關於式⑴化合物及其立體化學 異構形式，其中 R係選自ch2cf3;環丁基；環丙基曱基；4_苯基旅咬 基甲基；及‘(二义以-四氫-苯并⑽⑶嗯氛呼卜甲 148113.doc 201100415 基； R 為或CF3;且 R係選自由以下組成之群：氫；環丙基；4-羥基-環己 基，苯基；四氫哌喃-4-基；嗎啉-4-基；4-三氟曱 基底疋1-基，2_甲基_。比0定_4_基及2,6-二甲基-D比0定-3·基； 且A、X及R4係如上所定義；
Ο 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。 在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合 物’其中R3為環丙基。 在另一貫施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合 物’其中R為經丨個選自以下之取代基取代之吡啶基： 氟、乙基、環丙基及曱氧基。 在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合 物’其中R為經1或2個甲基取代之„比咬基。 在另一實施例中，本發明係關於任一其他實施例之化合 物，其中R3為哌嗪基。 詳言之，本發明係關於通式（Ia)化合物或通式化合 物’其中A分別為CH或N，且其餘變數如上所定義 148113.doc
(la) (ib)。 •25- 201100415 3羊5之，本發明係關於如上所定義之通式（i)化合物或通 式（la)或（lb)之化合物，其中R4在苯基或吼啶基環之3位置 處結合，該等化合物在本文中分別稱為（I，）、（la，）或（lb，）
尤其較佳之化合物可選自以下之群： -8-氯-7-(4-苯氧基苯基）_3_(2,2,2_三氟乙基兴^，‘三唑 并[4,3-a]吼〇定； -8-氯-3-(環丙基甲基）·7_(4_苯氧基苯基^^，扣三唑并 [4,3-a]^n定； _8-氯-3-環丁基_7_(4_苯氧基苯基三唑并[4,3_a]〇tt 啶； 8-氣-3-(環丙基甲基）_7_[4-(4-嗎啉基）苯基]4,2,4-三唑 并[4,3-a] °比 d定； -8-氣-3_(環丙基曱基）·7_[4_[[4_(三氟曱基）_丨_哌啶基]_甲 基]笨基]-1,2,4-三唑并[4,3-&]吼啶； _8-氯-3-(環丙基甲基）-7-[4-(4-嗎啉基曱基）苯基]-12,4-二σ坐并[4,3-a]。比唆； 及-4-[[2-氣-4-[8-氯-3-(環丙基曱基）_1，2,4_三唑并_[4,3_ a]°比。定-7-基]笨基]胺基]_環己醇； 148113.doc -26- 201100415 _廣"-4-[[2 -氯-4-[8 -氯- 3- (環丙基甲基）_ι，2,4 -三〇坐并[4 3_ a]-n比啶-7-基]苯基]胺基]-環己醇； 氯-4-[8-氯-3-(環丙基甲基）-1，2,4-三唑并[4,3_a]吼 °定基]苯基]四氫底喃-4-胺； -8-氯-7-[3-氟-4-[(2-甲基-4-吼啶基）氧基]苯基卜3_(2 2,2_ 二氟乙基）-1,2,4-三0坐并[4,3-a]1^咬； -8-氯-7-[4-[(2,6-二f基-3-吼啶基）氧基]_3_氟苯基]_3_ (2,2,2-二氟乙基）_i，2,4-三唆并[4,3-a]。比咬； -8 -氯-7-[3-氣-4-[(四氫-27/-派喃-4-基）氧基]苯基]_3 (環 丙基曱基）-1,2,4-三唑并[4,3-&]吡啶； -8-氯-7-[3-氯-4-[(四氫-2//-哌喃-4-基）氧基]笨基]_3_ (2,2,2_三氟乙基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -3-(環丙基甲基）_7_[3_氟-4-[(2-曱基-4-。比咬基）氧基]苯 基]-8-(三氟曱基）。，之，‘三唑并[4,3-a]吡啶； _3_(環丙基甲基）-7-[4_[(2,6-二曱基_3-吡啶基）氧基]_3_氣 笨基]-8-(三氟甲基）_1，2,4-三°坐并[4,3-&]吡。定； 氯_4-[3-(環丙基曱基）-8-(三氟曱基）-1,2,4-三唑并_ [4,3-a]n比咬-7-基]苯基]四氫_2//~旅喝_4-胺； -7-[3-氯-4-(4-嗎啉基）苯基]_3-(環丙基曱基）·8_(三氟甲 基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]。比啶； -及-4-[[2-氯-4-[3-(環丙基曱基）-8_(三氟曱基）三唑 并[4,3-a]«比啶-7-基]笨基]胺基]-環己醇； -膺-4·[2-氯-4-[3-(環丙基曱基）_8_(三氟甲基）_l52,4-三唑 并[4,3-a]D比β定-7-基]苯氧基]-環己醇； HS113.doc -27· 201100415 -及-4-[2 -氣-4-[3-(環丙基曱基）-8-(三氟甲基）-1,2,4-三0坐 并[4,3-a]«比啶-7-基]苯氧基]-環己醇； -7-[3-氣-4-[(四氫-2/ί-哌喃-4-基）氧基]苯基]-3-(環丙基 曱基）-8-(三氟甲基）_1，2,4_三唑并[4,3-a]11比咬； -4_[8-氣-3-(環丙基曱基）-i，2,4-三唑并[4,3-a]°比啶-7-基]-ΑΓ-環丙基-2-氟-苯胺； 氯-4-[8-氣-3-(環丙基甲基）-i,2,4-三唑并[4,3-a]σ比啶_ 7-基]-Ν-環丙基-笨胺·， -廣 _4-[2-氣-4-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基）-l，2,4-三唑并 [4,3-a]-吼啶基]苯氧基]_環己醇； -及-4-[2-氣 _4·[8-氣-3-(2,2,2-三氟乙基）-l，2,4-三唑并 [4,3-a]-»比啶-7-基]苯氧基]_環己醇； -8-氯-7-苯基_3-[(4-苯基·ι_哌啶基）甲基]_124_三唑并 [4,3-a]-吼咬； -4-[(8-氣-7-苯基_i，2,4-三唑并[4,3-a]。比啶-3-基）甲基]-2,3,4,5-四氫-i，4_苯并„惡氮呼； -及-4-[[2-氣 _4-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基）-1,2,4-三唑并 [4,3-a]-吡啶_7_基]苯基]胺基]-環己醇； -iV-[2-氣-4-[8-氯-3-(2,2,2-三氟乙基）4,2,4-三唑并[4,3-a] 〇比°疋_7_基]苯基]四氫-27/-派。南_4_胺； 2氯-1環丙基-4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶_7_基]-苯胺； _8_氯-7-[4·(2,6-二甲基比啶基氧基）_3_氟-苯基]_3_ (壤丙基'甲基）]，2,4-三。圭并[4,3-a]吼啶； 148113.doc 201100415 _8-氯-7-[4-(2-曱基^比啶-4-基氡基）-3-氟-苯基]-3-(環丙 基-曱基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吼啶； 環丙基-4-[3-(環丙基曱基）-8-(三氟甲基）-1,2,4-三唑 并[4,3-a]吡啶_7_基]-2-氟-苯胺； -8-氯-7-[4-[(2,6-二甲基-3-吼啶基）氧基]-3-氟苯基]_3_ (乙氧基甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-3]吡啶； •8-氣-7-[3-氯-4-[(2,6-二甲基-3-。比啶基）氧基]苯基]_3· 0 (環丙基曱基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]。比咬； -8-氣-7-[3-氯-4-[(2-曱基-4-吼啶基）氧基]苯基]_3_(乙氧 基曱基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； _3-(乙氧基甲基）-7-[3 -氟-4-[(2-甲基-4-0比。定基）氧基]苯 基]-8-(三氟甲基）_ι，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -7-[4-[(2,6-二甲基-4-吼啶基）氧基]-3-氟苯基]_3_(乙氧基 曱基）-8-(三氟甲基）_ι，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -3-(環丙基曱基）_7_[4_[(2,6·二曱基_4_吡啶基）氧基]_3_氟 Q 苯基]-8_(三氟甲基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氯-7-[4-[(2,6-二甲基-4-n比啶基）氧基]-3-氟苯基]_3_ (乙氧基甲基）-1,2,4-三°坐并[4,3-&]。比0定； -8-氣-7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-n比啶基）氧基]苯基]_3-(2,2,2- 三氟乙基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氯-3-(2-環丙基乙基）_7_[3_氟-4_[(2_曱基·4_吡啶基）氡 基]本基]-1，2,4-三唾并[4,3-a]a比咬； -7-[4-[(2,6-二甲基-3-吼啶基）氧基]_3_氟苯基]_3_(乙氧基 甲基）-8 -甲基-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡0定； 148113.doc -29- 201100415 -8-氯-3-(環丙基曱基）_7_[4_[(2_環丙基_4_吼啶基）氧基]_ 3-氟本基]-i，2,4-三唾并[4,3-a]^°定； -7-[4-[(2,6-二甲基-3-0比咬基）氧基]-3-氟苯基]_3-(乙氧基 甲基）-8-(三氟曱基）4,2,4_三唑并[4,3-a]吡啶； _7_[3-氣-4-[(2-曱基-4-吼啶基）氧基]苯基]-3-(乙氧基甲 基）_8_(三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3_a]吡啶； -3_(環丙基曱基）-7-[4-[(2-環丙基-4-n比啶基）氧基卜3_氟苯 基]-8-(三氟曱基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -慶-4-[[2-氯-4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟甲基卜^，‘三唑 并[4,3-a]吡啶_7_基]苯基]胺基]·ι_環丙基_環己醇； -氯- 3-(環丙基甲基）_7-[4-[(2-乙基-<4-°比咬基）氧基]_3_ 氟苯基]-1，2,4-三唑并[4,3-a]°比啶； -4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吼 17定_7_基]-2-氟甲基乙基）-苯胺； 氯-3-(環丙基甲基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吼啶_7_基]_ 2-氟甲基乙基苯胺； -2-氯-4-[8 -氣-3-(環丙基甲基）_!，2,4-三0坐并[4,3-a]°比咬· 7-基]-iV-(l_曱基乙基）_苯胺； -2-氯_4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟曱基）-1,2,4-三唑并 [4,3-a]吡啶_7_基]基乙基）-苯胺； -7-[3-氣-4-[(2,6-二甲基-3-°比啶基）氧基]苯基]-3-(環丙基 甲基）-8-(三氟曱基）_ι,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； 7 [3 -乳- 4- [(2-環丙基-心咕11疋基）乳基]本基]-3-(環丙基甲 基）-8-(三氟曱基）_12,4-三唑并[4,3-a]吡啶； 148113.doc • 30· 201100415 -8-氯-7-[3-氯_4-[(2,6-二曱基_3-n比啶基）氧基]苯基]_3_ (2,2,2-二氟乙基）-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -7-[3-氯-4-[(2-甲基-4-吼啶基）氧基]苯基]_3_(環丙基甲 基）-8-(二氟甲基）_ι，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -3-(環丙基甲基）_7_[4_[(2_乙基_4_吼啶基）氧基]氟苯 基]-8-(—氟甲基）_ι，2,4-三哇并[4,3-a]吼。定； 環丙基甲基）_8_(三氟甲基）三唑并[4,3 a] 0 吡啶-7_基]苯基]-6-甲氧基-3-吡啶甲胺； [4-[8-氯_3_(環丙基甲基）三唑并[4,3_a]吡啶_7_ 基]本基]-6·甲乳基-3-η比σ定甲胺； -3-(環丙基甲基;)_7_[4_[(2,6_二甲基_3_〇比啶基）氧基]_3氟 苯基]_8_甲基-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -7-[3-氣-4-[(2,6-二甲基·3_„比啶基）氧基]苯基]_3_(環丙基 甲基）-8-甲基-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； _8_環丙基·3_(環丙基甲基）_7_[4七2,6_二甲基_3_吡啶基） Q 氧基]_3_氟苯基]―1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； _3·(壤丙基甲基）-7_[4-[(3_氟_4“比咬基）氧基]苯基卜8_(三 氟甲基）-1,2,4-三唾并[4,3-apit咬； -3-(環丙基甲基）-7-[4-[(3,3-二氣 —齓· 1 - »比咯啶基）甲基]苯
-7-[3-乳-4-[(2,6-二曱基-3- —ΚΖ，〇·—Τ I-3-吡啶基）氧基]苯基]-3-(乙氧基 甲基）-8-甲基-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡唆； 148113.doc -31- 201100415 -5·[8_氣_3-(環丙基曱基l·l,2,4-三唑并[4,3_a]吡啶_7_基]-Λ^(l-曱基乙基）-2-吡啶胺； -8-氯-3-(環丙基曱基）-7-[6-(4-嗎啉基）_3·吡啶基]_丨2 4 三。坐并[4,3-a]β比咬； -3-(環丙基曱基）·7-[6·(4-嗎啉基）_3_η比啶基]_8 (三象甲 基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氯_3_(環丙基甲基）-7-[6-(1-娘啶基）_3_π比啶基 三唑并[4,3-a]吡啶； ’ ’ -3-(環丙基甲基）-7-[6-(1_〇底。定基）_3“比啶基卜8_(三氣甲 基）-1,2,4-三 β坐并[4,3-a]°itn定； 7-[3-氯-4-(嗎琳-4-基甲基）苯基]_3_(環丙基甲基）_8_(三氟 曱基）[1，2,4]三。坐并[4,3-<3]〇比咬； 三唾并 三氟曱 -l-{2-氣-4-[3-(環丙基甲基）_8_(三氟 f &)[ι,2,4] [4,3-α]0比。定-7-基]苯甲基卜4 -甲基π底咬_4_醇； _7_(3_氣哌嗪基苯基）_3_(環兩基曱基 基）[!，2,4]三嗤并[4,3-α]β比咬； 善（2_氣_4_[3·(環丙基曱基）_8_(三I曱基）[1，2,4]三。坐并 [4,3-α]吡啶-7-基]苯甲基）四氫_2孖_哌喃_4_胺； -7-{3-氣-4-[(3,3_二氟0比咯啶小基）甲基]苯基卜^(環丙 基甲基）-8-(二氟甲基）[12,4]三唑并[4,3_α]吡啶； _7_[3_氣_4_(哌嗪基曱基）苯基]3 (環丙基曱基）_8_(三 氟曱基）[1，2,4]三唾并[4,3-α]°比咬； -2-氟-4-[3-(環丙基甲基）_8_(三氟甲基）π，2,4]三唑并 [4,3_β]吡啶·7_基]_沁[(6_甲氧基吡啶_3_基）甲基]苯胺；及 148113.doc -32- 201100415 -2-氟-4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-α]咐•啶-7-基]Κ(6-曱基》比啶-3-基）曱基]苯胺； 3-環丙基曱基_7_[3_氟_4-(6-甲氧基-吼啶-3-基甲氧基）-笨 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶 3-環丙基甲基_7_[3_氟_4-(6-甲氧基-吼啶-3-基甲氧基）_苯 基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-&]吡啶；及 Ο
7-(3 -氯-4-(4’-曱基）〇辰°秦-1-基苯基）-3-(環丙基甲基）_8_ (三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-α]吡啶； 及其立體異構形式、酸加成鹽及溶劑合物。 在一實施例中，式（I)化合物係選自以下之群： -8-氣-7-[3-氟-4-[(2-f 基-4-吼啶基）氧基]苯基]_3_(2,2,2 三氟乙基）-1，2,4-三。坐并[4,3-a]°比咬； -3-(環丙基甲基）_7_[3-氟-4-[(2-甲基-4-0比咬基）氧基]笨 基]-8-(三氟甲基）_1，2,4-三D坐并[4,3-a]"比咬； -8-氯-7-[4-[(2,6-二甲基-3-。比啶基）氧基]_3_氟苯基]_3 (2,2,2-二氣乙基）-i，2,4-三也并[4,3-α]σιί»σ定； -Μ環丙基甲基）-7_[4-[(2,6-二甲基_3_0比啶基）氧基]_3_氟 苯基]-8-(三氟甲基）_H4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氯-7-[3-氯-4-[(四氫-2//-哌喃_4_基）氧基]苯基]_3_ (2,2,2-二氟乙基）-1,2,4-三<1坐弁[4,3-&]。比11定； -8-氯-7-[4-(2,6-二甲基m定_3_基氧基）冬氣_苯基 (環丙基-甲基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡咬； -8-氯-7-[4-(2-甲基-吼咬-4-基氧基）冬氟_苯基]_3_(環丙 基-甲基）-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡嘴； 148113.doc • 33- 201100415 -#-[2-氯-4-[8-氣-3-(環丙基甲基）-l，2,4-三唑并[4,3-a]«比 啶-7-基]笨基]四氫-2//-哌喃-4-胺； -2-氯-AT-環丙基_4-[3-(環丙基甲基）-8-(三氟曱基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-苯胺； -8-氯-7-[3-氯-4-[(2-曱基-4-吨啶基）氧基]苯基]_3-(乙氧 基甲基）·1,2,4-三唑并[4,3-a]吼啶； -7-[4-[(2,6-二曱基-3-»比啶基）氧基]-3-氟苯基]-3-(己氧基 甲基）-8-甲基-i，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -3-(環丙基曱基）-7-[4-[(2-環丙基-4-吼啶基）氧基]-3-氟苯 基]-8-(三氣甲基）-i，2,4-三嗤并[4,3-a]°比咬； -8-氯-3-(環丙基曱基）-7-[4-[(2-乙基-4-°比啶基）氧基]-3-氟苯基]-1,2,4-三。坐并[4,3-a]11比咬； -7-[3-氯-4-[(2-環丙基-4-»比啶基）氧基]苯基]-3-(環丙基曱 基）-8-(三氟甲基）-1,2,4-三峻并[4,3-a] °比咬； -iV-[4-[3-(環丙基曱基）_8-(三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a] °比啶-7-基]笨基]·6_曱氧基-3-吼啶甲胺； -3-(環丙基甲基）_7_[4-[(3 -氟-4-»比咬基）氧基]苯基]_8_(三 氟曱基）-1,2,4-三唾并[4,3-a]n&咬；及 -7-(3-氣-4-哌嗪_1_基笨基）_3_(環丙基甲基）_8_(三氟曱 基）[1，2,4]三唑并[4,3-β]吼啶； 及其立體異構形式、酸加成鹽及溶劑合物。 在一實施例中’式⑴化合物係選自以下之群： -8-氯-7-0氟·4-[(2-甲基-4“比啶基）氧基]苯基]_3_(2,2,2_ 二氟乙基）-1,2,4-三ί坐并[4,3-a]。比π定； 148113.doc -34- 201100415 -3-(環丙基甲基）-7_[3_氟_4-[(2-甲基-4-吼啶基）氧基]笨 基]-8-(三氟甲基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氣-7-[4-[(2,6-二甲基-3-吡啶基）氧基]-3-氟苯基]_3_ (2,2,2-二氟乙基）_1，2,4_三。坐并[4,3-3]0比咬； 氯_ΛΓ-環丙基_4-[3-(環丙基曱基）-8-(三氟甲基） 三唑并[4,3-a]吡啶-7-基]-苯胺； -8-氣-7-[4-(2-曱基-吡啶_4-基氧基）-3-氟-苯基]-3-(環丙 q 基_甲基）_1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -8-氯-7-[3-氯-4-[(2-曱基-4-吡啶基）氧基]苯基]_3_(乙氧 基甲基）-1，2,4-三唑并[4,3_a]吡啶； _7_[4_[(2,6-二甲基_3_β比啶基）氧基卜3_氟苯基]_3_(乙氧基 甲基）_8_甲基-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； -7-[3-氯-4-[(2-環丙基_4_π比啶基）氧基]苯基]_3_(環丙基甲 基）-8-(二氟甲基>12,4三唑并[4,3 a]〇比啶； _3_(環丙基曱基）_7_[4-[(3-氟-4-n比啶基）氧基]苯基]_8_(三 〇 氟甲基）-1，2,4·三唑并[4,3-a]吡啶；及 -7-(3-氯-4-哌嗪基苯基）_3_(環丙基甲基）_8_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3_α]η比啶； 及其立體異構形式、酸加成鹽及溶劑合物。 對於'口療用途’式⑴化合物之鹽為相對離子為醫藥學上
本發明之範圍内。 。然而，非醫藥學上可接受的酸及 於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合 不管醫藥學上可接受或不可接受，均包括於 148113.doc -35- 201100415 士上下文所述之醫藥學上可接受之酸加成鹽及鹼加成鹽 奴包3式（I)化合物能夠形成之治療活性無毒酸加成鹽及鹼 加成鹽形式。醫藥學上可接受之酸加成鹽宜藉由該適當酸 處理驗形式（base form)獲得。適當酸包含例如無機酸諸 如氫鹵酸（例如鹽酸或氫溴酸）、硫酸、硝酸、磷酸及其類 似酸，或有機酸，諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙 酮S文草S夂（亦即乙_酸）、丙二酸、琥站酸（亦即丁二 酸）、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬 酸曱烧〜酉文、乙炫•續酸、苯續酸、對甲苯績酸、環己胺 磺酸、水楊酸、對胺基水揚酸、雙羥萘酸及其類似酸。相 反，該等鹽形式可藉由適當鹼處理而轉化成游離鹼形式。 含有酸性質子之式（I)化合物亦可藉由適當有機鹼及無機 驗處理而轉化成其無毒金屬或胺加成鹽形式。適當驗鹽形 式包含例如銨鹽；鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰鹽、納 鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽及其類似鹽；與有機鹼形成之鹽， 例如一級、二級及三級脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、 丙胺、異丙胺、四種丁胺異構體、二甲胺、二乙胺、二乙 醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、f比嘻α定、旅D定、嗎 琳、三曱胺、三乙胺、三丙胺、P昆咬、咕。定、啥琳及異喧 啉；苄星青黴素（benzathine) ; iV-甲基-D-還原葡糖胺；海 卓胺鹽（hydrabamine salt);及與胺基酸（諸如精胺酸、離胺 酸及其類似物）形成之鹽。相反地，鹽形式可藉由酸處理 而轉化成游離酸形式。 術語溶劑合物包含式⑴化合物能夠形成的溶劑加成形式 148113.doc •36· 201100415 以及其鹽。該等溶劑加 物及其類似物。 。1例為例如水合物、醇化 時二申此請Λ之構架中，元素(尤其針對式⑴化合物提及 時j包含此兀素之所有天妙 σ ^ …、存在或合成產生、天然豐度或 呈同位素富集形式的同位 又飞 ，、问位素混合物。放射性標記 之式（I)化合物可包含選自3H、llc、、、巧、123卜125卜 Ο
…卜、、、、、及、之群的放射性同位素。放射 性同位素較佳係選自3H、nc及丨卞之群。 製備
本發明化合物一船可兹A 奴了错由一連串步驟製備，各步驟已為 熟習此項技術者所知。绿士々 4 5之，化合物可根據以下合成方 法製備。 式⑴化合物可呈對映異構體之外消旋混合物形式合成， 其可根據此項技術中已知之解析程序彼此分離。外消旋式 (I)化合物可藉由與適合對掌性酸反應轉化成相應非對映異 構鹽形式。該等非對映異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或 分步結晶法分離，且藉由鹼使對映異構體自其中釋出。分 離式（I)化合物之對映異構形式的替代方式涉及使用對掌性 固定相之液相層析。該等純立體化學異構形式亦可來源於 適當起始物質之相應純立體化學異構形式，但其限制條件 為反應以立體特異性方式進行。 A·製備最终化合物 實驗程序1 可根據反應流程（1)、由式（H)中間化合物與式（m)化合 148113.doc 37 201100415 物反應製備式（i)最終化合物，該反應係在適合反應惰性溶 劑（諸如1,4-二°惡烧）或惰性溶劑混合物（諸如1,4-二I»惡烧 /DMF)中，在諸如NaHC03或Na2C〇3水溶液之適合驗、pd 錯合物催化劑（諸如Pd(PPh3)4)存在下，在加熱條件（諸如在 1 50°c下在微波照射下將反應混合物加熱例如1 〇分鐘）進 行。在反應流程（1)中，所有變數係如式（I)中所定義，且 鹵基為氣、溴或碘。R7及R8可為氫或烷基，或可一起形成 例如式-CH2CH2_、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-之二 價基團。 反應流程1
實驗程序2 式（I)最終化合物可根據此項技術中已知之程序，藉由在 諸如氧氯化磷（V)(P0C13)或三氯乙腈-三苯膦混合物之鹵化 劑存在下，在諸如1,2-二氣乙烷或乙腈之適合溶劑中，在 140-200 C之溫度下，在微波照射下，攪拌歷時允許反應 完成之適合時段（例如50分鐘），使式（IV)中間化合物環化 來製備。 < 或者，可藉由在140-200X：之溫度下將式（IV)中間化合物 加熱允許反應完成之適合時段（例如i小時）來製備式⑴最 148113.doc -38· 201100415 終化合物。在反應流程（2)中，所有變數係如式（I)中所定 義。 反應流程2
實驗程序3 可藉由此項技術中已知之程序，類似於C/^w.， 1966，37，251 或乂 c/zem.，1970，7，1019所述之 合成’藉由在適合條件下，在適合之式（VI)原酸酯（其中R 為適合取代基’例如曱基）存在下，根據反應流程，使 式（V)中間化合物環化來製備式⑴最終化合物。反應可在 諸如二甲苯之適合溶劑中進行。通常，可將混合物在1〇〇_ 200°C之溫度下攪拌1至48小時。 在反應流程（3)中’所有變數係如式（I)中所定義。 或者’式（I)最終化合物可藉由此項技術中已知之程序， 類似於reira/ze办2〇〇7，料，2237中所述之合成如 下製備：使式（V)中間化合物與式（VII)之羧酸或酸等效物 (諸如式（VIII)之酸齒化物）反應而獲得式⑴最終化合物。 反應可如下進仃：使用諸如三氣乙腈-三苯膦混合物之鹵 化齊丨在諸如1，2~二氯乙院之適合溶劑存在下，在丨〇〇_ 0 C之’凰度下捷拌1至48小時，或在微波照射下授拌2〇分 鐘。在反應流程(3)中，所有變數係如式⑴中所定義。 148113.doc -39· 201100415 反應流程3 R1-C(OR)3 (VI,
實驗程序4 可依據此項技術中已知之程序、由式（Ιχ)中間化合物與 式（X)中間化合物在標準曼尼希條件（Mannich c〇nditi〇n)下 反應製備式（I)最終化合物（其中Ri如上所定義為Hetl_Cw烷 基或4-(2,3,4,5-四氫-苯并[£][1，4]噁氮呼）甲基取代基，其 中Het藉由氮原子結合，該等式（I)最終化合物在本文中稱 為G-a))。反應可如下進行：在甲醛與諸如乙酸之適合溶 劑存在下’在例如8〇〇c之適合溫度下攪拌允許反應完成之 時段（例如16小時）。在反應流程（4)中，所有變數係如式（1) 中所定義。
Rf X
(IX) 反應流程4
實驗程序5 或者，可由式（X)中間物與式（XI)中間物在熟習此項技術 者已知的還原性胺化條件下反應製備式（I)最終化合物（其 148113.doc 201100415 中R1如上所定義為Heti_c 烷美式 Μ-3也&或4-(2,3,4,5-四氫-苯并 [f][M]噁氮呼）甲基取代基，直中 丨 /、干Het係經氮原子連接， 該等式（I)最終化合物在本文中穑兔 乂 Τ ί冉為（l-a))。此程序說明於 反應流程（5)中’其中所有變數係 支歎係如式⑴中所定義。反應 可例如在三乙醯氧基蝴氫化物右 虱化物存在下，在諸如DCE之適合 反應惰性溶劑中，在通常為官 爷馬至之適合溫度下進行允許反 應完成之適合時段。 反應流程5
(l-a) 〇 實驗程序6 可由式（χπ)中間物在熟習此項技術者已知的還原性條件 〇下反應製備式⑴最終化合物（其中R3為式⑷之環狀基團且ζ 為CHOH，該等式⑴最終化合物在本文中稱為㈣卜此反 f說明於反應流程（6)中，其中所有取代基係如式⑴中所 疋義反應可在例如塌氫化納存在下，在諸如甲醇之適人 ㈣中進行。反應可在適合溫度（通常為室溫）下進行料 完成之適合時段。R5h如式⑷之基團在R3定義中所定 148113.doc •41- 201100415 反應流程6
實驗程序7 5Γ M i ,, " 此項技術中已知之程序，由式（XII)中間物與式 (xni)中間化合物根據反應流程（乃反應製備式⑴最終化合 物（其中R3為式⑷之環狀基團且Ζ為CR6OH，該等式⑴最終 化合物在本文中稱為（I-c))。反 應可在諸如THF、乙醚或二 °惡炫之惰性溶劑中進行。通常，可將混合物在0-10CTC之 溫度下攪拌1至48小時。在反應流程（7)中，所有變數係如 式⑴中所定義。R5及n*R3定義中式（a)之基團所定義。 反應流程7
可藉由熟習此項技術者熟知之合成方法將最終化合物中 存在之不同官能基轉換成式（I)之其他官能基。舉例而言， 結構中含有胺基曱酸酯官能基之式⑴化合物可根據熟習此 項技術者已知的技術程序水解而獲得含有胺基之式⑴最終 化合物。 B·製備中間化合物 實驗程序8 148113.doc -42- 201100415 可藉由此項技術中已知之程序，類似於乂卩π以㈣.， 1966，3/，251或/_ c/zew.，1970，7，1019中所述 之合成，由式（V)中間化合物在適合條件下，在適合之式 (VI)原酸酯（其中R為例如甲基之適合基團）存在下，根據反 應流程（8)反應製備式（IV)中間化合物。反應可在諸如二甲 苯之適合溶劑中進行。通常，可將混合物在1〇〇_2〇(rc之 溫度下攪拌1至48小時。在反應流程（8)中，所有變數係如 式（I)中所定義。 〇 或者，式（IV)最終化合物可藉由此項技術中已知之程 序，類似於rdra〜办⑽Ze"·，2〇〇7，对，2237 224〇中所述 之合成如下製備：使式（V)中間化合物與式（νπ)之羧酸或 酸等效物（諸如式（Vm)之酸齒化物）反應而獲得式（ιν)最終 化合物。反應可如下進行：使用諸如三氣乙猜_三苯膊混 合物之_化劑，在諸如丨，2_二氣乙烷之適合溶劑存在下， 且在100_2G()°C之溫度下㈣u48小時，或在微波照射下 〇 授拌20分鐘。在反應流程⑻中，所有變數係如式⑴中所 定義。 反應流程8
R1-C(0R)3 (VI)
實驗程序9 148113.doc •43- 201100415 可由式（XIV)中間化合物與肼根據反應流程（9)反應製備 式（v)中間化合物，該反應係在諸如乙醇或THF之適合反應 惰性溶劑中，在加熱條件下（諸如在例如16(rc下在微波照 射下將反應混合物加熱20分鐘或在90。(：下傳統加熱丨6小 時）進行。在反應流程（9)中，所有變數係如式⑴中所定 義’且鹵基為氯、漠或埃。 反應流程9
(XIV)
實驗程序10 可由式（XV)中間化合物與式（ΙΠ)化合物根據反應流程 (10)反應製備式（XIV)中間化合物。所有變數係如式（I)中 所定義；鹵基為氯、臭或換，且R7及R8係如實驗程序1中 所定義。 反應流程10
(XV) K (xiv) 實驗程序11 可藉由此項技術中已知之程序’類似於J. <9rg. C/zem,, 1966, SI, 251^J. Heterocyclic. C/iem·，1970, 7, 1019 中戶斤 148113.doc • 44 - 201100415 述之合成，藉由在適合條件下，在適合之式（νι)原酸酯（其 中R1為氫且R為適合基團，例如甲基）（諸如原甲酸三甲酿 (VI-a))存在下，根據反應流程〇1)使式（ν)中間化合物環化 來製備式（IX)中間化合物。反應可無溶劑或在諸如二甲笨 之適合溶劑中進行。通常，可將混合物在1〇〇_2〇〇。(：之溫 度下攪拌1至48小時。在反應流程（11}中，所有變數係如式 (Ϊ)中所定義。 反應流程11
Ο 實驗程序12 可藉由使式（IX)中間化合物在標準維爾斯邁爾—哈克反 應（Vilsmeier-Haack reaction)條件下（諸如DMF及氧氣化碼^ ❹ (V)(P〇Cl3)) ’在室溫至140 C下’在傳統力口熱或微波照射 下反應歷時允許反應完成之適合時段（例如1小時）來製備式 (XI)中間化合物。在反應流程（12)中’所有變數係如式（ϊ) 中所定義。 反應流程12
實驗程序13 148113.doc -45· 201100415 可根據此項技術中已知之程序’藉由在諸如氧氯化礙 (V)(P0C13)之鹵化劑存在下，在諸如〗，2_二氯乙烷之適合 溶劑中’在140-200X：之溫度下在微波照射下授拌歷時允 許反應完成之適合時段（例如5分鐘），使式（χνΙ}中間化合 物環化來製備式（II)中間化合物。在反應流程（13)中，所有 變數係如式（I)中所定義，且鹵基為氣、溴或碘。 反應流程13
(XVI) (||) 實驗程序14 或者，可根據此項技術中已知之程序，藉由在14〇_ 200°C之溫度下加熱允許反應完成之適合時段（例如i小 時），使式（XVII)中間化合物環化來製備式（11)中間化合 物。在反應流程（14)中’所有變數係如式（I)中所定義，且 鹵基為氯、'/臭或蛾。 反應流程14
(XVII) 實驗程序15 可藉由此項技術中已知之程序，由式（XVIII)之中間化合 物與式（VIII)之酸鹵化物反應製備式（XVI)中間化合物。反 148113.doc -46- 201100415 應可使用諸如DCM之惰性溶劑，在諸如TEA之驗存在下， 在例如室溫下進行允許反應完成之適合時段㈠列如2〇分 鐘）。在反應流程（15)中，所有變數係如式⑴中所定義。 反應流程15
R1 (XVI) 〇 〇 實驗程序16 可藉由此項技術中已知之程序，由式（XIX)之中間化合 物與式（VIII)之酸鹵化物反應製備式（XVII)中間化合物。 反應可使用諸如DCM之惰性溶劑，在諸如tea之驗存在 下’在例如室溫下進行允許反應完成之適合時段（例如2〇 分鐘）。在反應流程（16)中’所有變數係如式⑴中所定義， 且鹵基為氣、漠或峨。 反應流程16 HN爲
(XIX)
J (VIII) 人CI 鹵基
R1 實驗程序17 可由式（XV)中間化合物與肼根據反應流程（17)反應製備 式（XIX)中間化合物，該反應係在諸如乙醇、丁册或丨，4_二 鳴烧之適合反應惰性溶劑中’在加熱條件下（諸如在例如 148113.doc -47· 201100415 160°C下在微波照射下將反應混合物加熱3〇分鐘或在7〇〇c 下傳統加熱16小時）進行。在反應流程（17)中，R2係如式⑴ 中所定義，且鹵基為氯、溴或碘。 反應流程17
實驗程序18 可由式（XX)中間化合物與肼根據反應流程（18)反應製備 式（XVIII)中間化合物，該反應係在諸如乙醇、THF或1，4-二噁烷之適合反應惰性溶劑中，在加熱條件下（諸如在例 如1 60°C下在微波照射下將反應混合物加熱30分鐘或在 70°C下傳統加熱16小時）進行。在反應流程（18)中，R2係如 式（I)中所定義，且鹵基為氣、溴或碘。 反應流程18
實驗程序19 可由式（XV)中間化合物與苯甲醇根據反應流程（1 9)反應 製備式（XX)中間化合物，該反應係在諸如从沁二曱基甲醯 胺之適合反應惰性溶劑中，在諸如氫化鈉之適合鹼存在 148113.doc -48- 201100415 下’在室溫下進行允許反應完成之適合時段（諸如丨小時） 在反應流程（19)中，R2係如式⑴中所定義，且_基為氣 溴或蛾。 反應流程19
❹ 實驗程序20 可由式（XV)中間物（其中R2為碘，該式（xv)中間物在本 文中稱為（XV-b))與適合三氟甲基化劑（諸如氟續酿基（二 氟）乙酸曱酯）根據反應流程（20)反應製備式（XV)中間化人 物（其中R2為三氟曱基，該式（XV)中間化合物在本文中稱 為（XV-a))。此反應在諸如二甲基甲醯胺之適合反鹿产 性溶劑中’在諸如碘化銅之適合偶合劑存在下，在加熱條 件（諸如在例如160°C下在微波照射下將反應混合物加熱45 分鐘）下進行。在反應流程（20)中，鹵基為氣、溴或峨。 反應流程20
實驗程序21 可藉由使式（XXI)中間化合物與諸如正丁基鋰之強驗反 148113.doc • 49· 201100415 應且以諸如碘之碘化劑進一步處理來製備式（χν)中間化合 物（其中R2為碘，該等式（xv)中間化合物在本文中稱為 (XV-b))。此反應在諸如THF之適合反應惰性溶劑中，在諸 如-781：之低溫下進行允許反應完成之時段（例如2小時）。 在反應流程（21)中基可為氣、溴或碘。 反應流程21
實驗程序22 可藉由此項技術中已知之程序，由式（XXII)中間物與諸 如雙（頻哪醇根基）二硼之適合硼源在諸如1，丨，_雙（二苯鱗 基）—戊鐵纟ε (II)·—氣化物之纪催化劑存在下，在諸如dcΜ 之惰性溶劑中’在諸如乙酸鉀之適合鹽存在下，在諸如 Π〇°C之適度高溫下反應例如16小時來製備式（111)中間化 合物。
此外，可由式（XXII)化合物進行此項技術中已知之金屬-鹵素交換程序且隨後與適當硼源反應來製備式（111)化合 物。因此，例如，使式（χχπ)中間化合物與諸如正丁基鋰 之有機鋰化合物，在諸如_4(TC之適度低溫下，在諸如THF 二曱氧基硼烷之適當硼源 之惰性溶劑中反應，隨後與諸如三 反應。在反應流程（22)中，所有變數係如式⑴中所定義’ 且R7及R8係如實驗程序1中所定義。 148113.doc •50· 201100415 反應流程22
八 R4 (XXII) 〇R7
(III) 實驗程序23
可藉由此項技術中已知之程序，由式（XXIV)中間物與適 合式（XXIII)中間物在諸如氫化鈉之適合鹼存在下，在諸如 二曱基甲醯胺之惰性溶劑中，在諸如180°c之適度高溫 下，在傳統加熱或微波照射加熱下反應歷時確保反應完成 之適合時段來製備式（XXII)中間化合物（其中X為Ο、N、 S、SO、so2、c(oh)(ch3)、ch2-o、o-ch2、CH2-NH、 HN-CH2、CHF或CF2)。在反應流程（23)中，所有變數如式 (I)所定義，鹵素可為氣、溴或碘，且LG為諸如鹵素或硝 基之適合離去基。
反應流程23
(XXIII) (XXIV)
(XXII) 鹵基 實驗程序24 此外，可藉由此項技術中已知之程序，由式（XXV)中間 化合物經山德邁耳型反應（Sandmeyer type reaction)製備式 (XXII)化合物。在反應流程（24)中，所有變數係如式（I)中 148113.doc -51 - 201100415 所定義，鹵基可為氯、溴或碘。 反應流程24 R3
(XXV) 山德邁耳型反應
(XXII) 鹵基 實驗程序25 可藉由此項技術中已知之程序，經由使用此項技術中已 知之程序（諸如催化氫化或使用氣化錫（II)二水合物作為還 原劑）使硝基還原為胺基官能基，由式（XXVI)中間硝基化 合物製備式（XXV)中間化合物。在反應流程（25)中，X為 Ο、NH、S、SO、S02、C(OH)(CH3)、CH2-0、0-CH2、 CH2-NH、HN-CH2、CHF及CF2，且所有其他變數如式（I) 中所定義。 反應流程25 R3
(XXVI) “還原”
(XXV) nh2 實驗程序26 可藉由此項技術中已知之程序，藉由在諸如CS2C03之適 合驗存在下，在諸如四氫呋喃之惰性溶劑中，在適當溫度 下加熱（依據傳統加熱或微波照射）允許反應完成之適合時 段，由式（XXVII)中間物與適合式（XXVIII)中間物反應製 備式（XXVI)中間化合物。在反應流程（26)中，所有變數如 148113.doc -52- 201100415 式⑴中所定義；且X為Ο、NH ·、S、SO、S02、 C(OH)(CH3)、CH2-0、〇_CH2、CH2-NH、HN-CH2、CHF或 CF2 〇 反應流程26
R3、 、XH (XXVIII) 驗/加熱
(XXVI) ❿ 實驗程序27 可藉由此項技術中已知之程序，由式（XXII)中間物（其中 R3為式（a)環狀基團，其中r5為氫，該式（χχπ)中間物在本 文中稱為（XXII-a))與如實驗程序（22)中所定義之適合硼源 反應製備式（III)中間化合物（其中R3為式（a)環狀基團，該 等式（III)中間化合物在本文中稱為（III_a))。在反應流程 (27)中’所有變數係如式（I)中所定義。 反應流程27
OR7
'OR8 (Hl-a) 實驗程序28 此外’寸由式（XXIX)中間物與式（χχχ)之環狀酮衍生物 在热習此項技術者已知的還原性胺化條件下，諸如在三乙 酿氧基蝴氯化物存在下，在諸如丨，2_二氣乙烷之適合反應 148113.doc -53- 201100415 惰性溶劑中’在通常為室溫之適合溫度下反應歷時允許反 應完成之適合時段來製備式（111)化合物（其中R3為式⑷環 狀基團’且X為NH，該等式_化合物在本文中稱為（ιπ_ b))。在反應流程（28)中，所有變數係如式（ΙΠ)中所定義。 反應流程28 ?R7
Z
(XXX) (XXIX)
實驗程序29 可藉由此項技術中已知之程序，由式（χχχι)中間物與式 (XXX)之環狀酮衍生物在熟習此項技術者已知的還原性胺 化條件下’諸如在三乙醯氧基硼氫化物存在下，在諸如 1，2-二氯乙烧之適合反應惰性溶劑中，在通常為室溫之適 合m·度下反應歷時允許反應完成之適合時段來製備式 (XXII)中間化合物（其中R3為式（3)環狀基團，且乂為^^，該 等式（XXII)中間化合物在本文中稱為（XXII_b))。在反應流 程（29)中’所有變數係如式⑴中所定義，且鹵基可為氣、 溴或埃。 反應流程29 (XXX) (XXXI) 還原性胺化
(XXII-b) 實驗程序30 148113.doc -54- 201100415 可藉由此項技術中已知之程序，由式（XXXII)中間物與 式（XXXIII)之環狀醇在膦（諸如三苯膦）及適用於類似光延 偶合反應（Mitsunobu-like couple)之偶合劑（諸如偶氣二曱 酸二第三丁醋（di-ieri-butyl azadicarboxylate))存在下，在 諸如DCM之惰性溶劑中，在諸如25°C之適度低溫下反應例 如2小時來製備式（XXII)中間化合物（其中R3為式（a)之環狀 基團，且X為0，該等式（XXII)中間化合物在本文中稱為 (XXII-c))。在反應流程（30)中，所有變數係如式（I)中所定 義，且鹵基可為氯、溴或碘。 反應流程30
A NOH HO* (XXXIII) 鹵基 (XXXII) 類似光延反應 鹵基 (XXII-c) 式（VI)、（VII)、（VIII)、（X)、（XIII)、（XXII)、 (XXIV)、（XXVIII)、（XXIX)、（XXX)、（XXXI)、（XXXII) 〇 及（ΧΧΧΠΙ)之起始物質可市購或可根據熟習此項技術者一 般已知之習知反應程序製備的化合物。 為了獲得化合物之鹽酸鹽形式，可使用熟習此項技術者 已知之若干程序。在典型程序中，例如游離鹼可溶解於 DIPE或Et20中，且隨後可逐滴添加6 N HC1之2-丙醇溶液 或1 N HC1之Et2〇溶液。混合物通常攪拌10分鐘，隨後可 濾出產物。一般真空乾燥鹽酸鹽。 熟習此項技術者將瞭解，在上述製程中，可能需要藉由 14S113.doc •55· 201100415 保護基對中間化合物之皆At # 之s月b基封端。在中間化合物之官能 基由保護基封端之借形rb I It七中’可在反應步驟之後對其脫除保 護基。 藥理學 本心明提供之化合物為代謝型麩胺酸受體之正向異位性 調節劑（PAM)，§羊§之，其為mGluR2之正向異位性調節 劑。本發明化合物顯示不結合至麩胺酸識別位點（正位性 配位體位點）’而是結合至受體之七跨膜區内的異位性位 點。在麩胺酸或mGlUR2促效劑存在下，本發明化合物提 高mGluR2反應。預期本發明提供之化合物由於其能夠提 咼mGluR2對麵胺酸或mGiuR2促效劑之反應而對該等受體 起作用’從而提高受體反應。 如本文所用之術語「治療」欲指所有可減緩 '中斷、阻 止或中止疾病進展的過程，但不一定指所有症狀全部消 除。 因此，本發明係關於通式⑴化合物，其立體異構形式及 其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其 係用作藥物。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸鹽或鹼鹽及溶劑合物、或本發明醫藥組 合物用於製造藥物之用途。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，或本發 明醫藥組合物，其係用於治療或預防，尤其治療哺乳動物 148113.doc -56- 201100415 (包括人類）之病況，此治療或預防係利用mGluR2之異位性 調節劑，尤其其正向異位性調節之神經調節劑作用影響或 促進。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，或本發 明醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療或預防、尤其 治療哺乳動物（包括人類）之病況的藥物，此治療或預防係 0 利用mGluR2之異位性調節劑，尤其其正向異位性調節之 神經調節劑作用影響或促進。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或本發 明醫藥組合物，其係用於治療、預防、改善、控制或降低 與哺乳動物（包括人類）之麩胺酸功能障礙相關之多種神經 及精神病症風險’此治療或預防係利用mGluR2之正向異 位性調節劑的神經調節作用影響或促進。 〇 此外，本發明係關於通式⑴化合物、其立體異構形式及 其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物、或 本發明醫藥組合物之用途，其係用於製造供治療、預防、 改善、控制或降低與哺乳動物（包括人類）之麩胺酸功能障 礙相關之多種神經及精神病症風險的藥物，此治療或預防 係利用mGluR2之正向異位性調節劑的神經調節作用影響 或促進。 洋5之，與麵胺酸功能障礙相關之神經及精神病症包括 一或多種以下病況或疾病：急性神經及精神病症，諸如心 148113.doc -57· 201100415 臟繞通手術及移植後的大腦缺陷、中風、H 損傷、頭部損傷、圍產期缺氧、心跳驟停'低血糖性神經 損傷、癌呆（包括AIDS誘發性癡呆）、阿兹海默氏病 (Alzheimer，s disease)、亨廷頓氏舞蹈病（Η_ίη_η,3
Chorea)、肌肉萎縮性側索硬化、眼睛損傷、視網膜病 變、認知病症、特發性及藥物誘發性帕金森氏病 (Parkinson’s disease)、肌肉痙攣及與肌肉痙攣相關之病症 (包括震顫）、癲癇症、抽搐、偏頭痛（包括偏頭痛型頭 痛）、尿失禁、物質耐受、物質戒斷（包括諸如鴉片劑 (opiate)、尼古丁（nicotine)、菸草產品、酒精、苯并二氮 呼、可卡因（cocaine)、鎮靜劑、安眠藥等物質）、精神病、 精神分裂症、焦慮（包括廣泛性焦慮症、恐慌症及強迫 症）、情感障礙（包括抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑繁 症、躁症、躁郁症（諸如雙極性躁症）、創傷後壓力症、三 叉神經痛、聽力損失、耳鳴、眼睛之黃斑部變性、。區吐、 腦水腫、疼痛（包括急性及慢性狀態、劇痛、頑固性疼 痛、神經痛及創傷後疼痛）、遲發性運動障礙、睡眠障礙 (包括發作性睡病）、注意力不足/過動症及行為障礙。 詳a之，該病況或疾病為選自以下之群的中枢神經系統 病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物質相關病症、飲 食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇症或痙攣性障礙、兒童 期疾患、§忍知病症、神經退化、神經毒性及局部缺血。 中柩神經系統病症較佳為選自以下之群的焦慮症：畏瞻 症、廣泛性焦慮症（GAD)、焦慮與抑鬱混合症、強迫症 148113.doc -58- 201100415 (OCD)、恐偽症、創傷後壓力 他恐怖症。 症（PTSD)、社交恐懼症及其 、中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的精神失常：精 神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症 精神障礙及物質誘發性精神失常。 中框神經系統病症較佳為選自以下之群之人格障礙：強 迫性人格障礙及精神分裂症、分裂型人格障礙。 ❹
中樞神經系統病症較佳兔4$ 6 IV IT A Μ ,, 州压权佳馮選自以下之群的物質濫用或物 質相關病症：酒精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷 性譫妄、酒精誘發性精神失常、安非他命依賴、安非他命 戒斷、可卡因依賴、可卡因錢、尼古τ依賴、尼古丁戒 斷、類鸦片依賴及類鴆片戒斷。 中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的飲食障礙：神 經性厭食症及神經性暴食症。 中樞神經系統病症較佳為選自以下之群的情感障礙：躁 鬱症(I及II)、循環性情感障礙、抑鬱症、輕鬱症、重度抑 鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症及物質誘發性情感障 礙。 中樞神經糸統病症較佳為偏頭痛。 中枢神經系統病症較佳為選自以下之群的癲癇症或痙攣 f·生障礙.王身非痙攣性癲癇症、全身痙攣性癲癇症、癲癇 J I作狀恶（petit mal status epilepticus)、癲癇大發作狀態 (grand mal status epilepticus)'具有或不具有意識障礙之 部分性癲癇症、嬰兒痙攣、持續性部分性癲癇症及其他形 U8113.doc •59· 201100415 式之癲癇症。 中枢神經系統病症較佳為注意力不足/過動症。 中樞神、Ή統病症較佳為選自以下之群的認知病症：擔 妄物貝誘I性持續性譫妄、療呆、Ηΐν病引起之療呆、 了 L頓氏病引起之癡呆、帕金森氏病引起之癡呆、阿兹海 犬氏病引起之癡呆、癡呆的行為與心、理症狀、物質誘發性 持續性癡呆及輕度認知障礙。 上述病症中’諸如精神分裂症、癡呆的行為與心理症 狀、重度抑營症、難治性抑鬱症、雙極性抑營症、焦慮、 抑鬱症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力症、雙極性躁症、物 質濫用及焦慮與抑鬱混合症之精神病的治療尤其重要。 上述病症中，焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱症及癲 癇症之治療尤其重要。 目如’美國精神醫學學會（American Psychiatric
Association)之 Diagnostic & Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV)第四版提供鑑別本文所述病症之診斷 工具。熟習此項技術者將瞭解本文所述之神經及精神病症 存在替代命名、疾病分類學及分類系統，且此等知識會隨 醫學及科學進展一起發展。 因此’本發明亦係關於通式（1)化合物、其立體異構形式 及其醫藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物， 其係用於治療任一種上述疾病。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用 148113.doc -60- 201100415 於治療任一種上述疾病。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物，其係用 於治療或預防、尤其治療任一種上述疾病。 本發明亦係關於通式（I)化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或驗加成鹽及溶劑合物之用途， 其係用於製造供治療或預防任一種上述疾病病況的藥物。 〇 本發明亦係關於通式⑴化合物、其立體異構形式及其醫 藥學上可接受之酸加成鹽或鹼加成鹽及溶劑合物之用途， 其係用於製造供治療任一種上述疾病病況的藥物。 本發明化合物可投與哺乳動物（較佳人類）以治療或預防 任一種上述疾病。 鑒·於式（I)化合物之效用，提供治療罹患任一種上述疾病 之溫血動物（包括人類）之方法，及預防溫血動物（包括人 類）之任一種上述疾病之方法。 〇 δ亥等方法包含向溫血動物（包括人類）投與（亦即全身性或 局部投與）、較佳經口投與治療有效量之式⑴化合物、其 立體異構形式及其醫藥學上可接受之加成鹽或溶劑合物。 因此’本發明亦係關於預防及/或治療任一種本文所述 之疾病的方法’其包含向有需要之患者投與治療有效量之 本發明化合物。 熟習此項技術者將瞭解本發明ΡΑΜ之治療有效量為足以 調即mGluR2活性的量，且此量尤其根據疾病類型 '治療 調配物中化合物之濃度及患者身體條件而變化。一般而 148113.doc 61 · 201100415 言’ PAM作為治療可受益於mGIuR2之調節之疾病（諸如本 文所述之病症）之治療劑的投與量將由主治醫師根據具體 情形決定。 一般而言’適合劑量為在治療部位產生〇 5 nM至200 μΜ ’且更一般5 ηΜ至50 μΜ範圍内之ραμ濃度的劑量。為 了獲得此等治療濃度，可能將向需要治療之患者投與每公 斤體重約0·01 mg至約50 mg、較佳每公斤體重約〇.〇 i mg至 約25 mg、更佳每公斤體重約〇‘〇i mg至約1〇 mg、更佳每 公斤體重約〇_〇1 mg至約2_5 mg、甚至更佳每公斤體重約 〇.〇5 mg至約1 mg、更佳每公斤體重約〇丨至約〇 $ mg之有 效每日治療量。實現治療作用所需之本發明化合物（在本 文中亦稱為活性成分）之量當然將根據具體情形而變，根 據特定化合物、投與途徑、接受者之年齡及身體條件、及 所治療之特定病症或疾病而變化。 治療方法亦可包括根據每天攝入丨至4次之療程投與活性 成分。在此等治療方法中，本發明化合物較佳在調配後供 、’口。如下文所述，適合醫藥調配物藉由已知程序使用熟知 及容易獲得之成分製備。 因為mGluR2之該等正向異位性調節劑（包括式⑴化合物） 提高mGluR2對麩胺酸之反應，所以本發明方法宜利用内 源麵_胺酸。 因為mGluR2正向異位性嘲gg為丨、 注調即劑（包括式（I)化合物）提高 mGluR2對促效劑之反應，所庙 W以應理解本發明擴展至藉由 將有效量之mGluR2正向異位性嘴狄 ” 1立性調即劑（包括式（I)化合物）與 148113.doc •62- 201100415 mGluR2促效劑組合投與來治療與麩胺酸功能障礙相關之 神經及精神病症。mGluR2促效劑之實例包括例如1^-379268 ； DCG-IV ； LY-354740 ； LY-404039 ； LY-544344 ； LY-2140023 ； LY-181837 ； LY-389795 ； LY-446433 ； LY-450477 ;它拉古美（talaglumetad) ; MGS0028 ; MGS0039 ; (-)-2-氧雜-4-胺基雙環[3.1.0]己烷-4,6-二曱酸酯；（+)-4-胺 基_2-磺醯基雙環[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸；（+)-2-胺基-4-氟 雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸；15,211，58,68-2-胺基-6-氟-4-側氧基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二曱酸；1S，2R，4S，5S，6S-21$ 基-6-氟-4-羥基雙環[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸； 18,211，3尺，58,68-2-胺基-3-氟雙環[3.1.0]己烧-2,6-二曱酸； 18,2尺，38,58,68-2-胺基-6-氟-3-經基雙環[3.1.〇]己烧_2,6-二 曱酸；（+)-4-胺基-2-石黃醯基雙環[3.1 _〇]己烧_4,6-二曱酸； (+)-2-胺基-4-敗雙環[3.1.0]己烧-2,6-二甲酸；1§，211，58,68-2-胺基-6-氟> -4-側氧基雙環[3.1.0]己炫_2,6-二甲酸； 1 S，2R，4S，5S，6S-2 -胺基-6-氟-4-經基雙環[3.1.0]己烧 _2,6_ 二 甲酸，18,2尺，3尺，58,68-2-胺基-3-氟雙環[3.1.〇]己烧_2,6-二 甲酸；或18,211，38,58,68-2-胺基-6-氟-3-經基雙環[3.1〇]己 烷-2,6-二甲酸。mGluR2促效劑更佳包括]^_379268;0€0- IV ; LY-354740 ; LY-404039 ; LY-544344或 LY-2140023。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預 防控制、改善或降低式（I)化合物或其他藥物可具有效用 之疾病或病況風險，其中藥物之組合在一起時比任一種單 獨藥物更安全或更有效。 148113.doc -63· 201100415 醫藥組合物 本發明亦提供用於預防或治療可受益於mGluR2受體之 調節之疾病（諸如本文所述之病症）的組合物。儘管活性成 分可單獨投與，但較佳以醫藥組合物形式呈現。因此，本 發明亦係關於醫藥組合物，纟包含醫藥學上可接受之載劑 或稀釋劑，及、;台療有效量之本發明化合物（尤其式⑴化合 物）、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物或其立體化學 異構形式作為活性成分。就與組合物之其他成分相容且對 其接文者無害之意義而言，載劑或稀釋劑須「可接受」。 本發明化合物(尤其式⑴化合物）、其醫藥學上可接受之 鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式或其任何亞類或組合 可調配，用於投與目的之多種㈣形式。作為適當組合 物，可提及一般用於全身性投與藥物之所有組合物。 本發明之醫藥組合物可藉由製藥技術中熟知之任何方 法，例如使用諸如Gennaro等人，Remingt〇n,s
PharmaCeUtiCal …咖（第 18 版，Mack Publishing Company，1990,尤其參看 pan & ^職⑽W preparations and their M麵facture)中所述之方法製備為 了製備本發明醫藥組合物，將治療有效量之特定化合物 (視情況呈鹽形式)作為活性成分與醫藥學上可接受之載劑 或稀釋劑密切混合合併，兮栽丨+從# 口併5亥載劑或稀釋劑可根據投藥所需 之製劑形式採用多種形式。此等醫藥組合物宜呈單一劑 型，尤其適於經口、月邱、吉胳十山 局。卩、直知或經皮投與、非經腸注射 或吸入之單-劑型。舉例而t，在製備呈口服劑型之組合 148113.doc •64- 201100415 :時’：採用任何一般醫藥介質’諸如在口服液體製劑 二0懸汙液、糖漿、酏劑、乳液及溶液）情形下之水、二 二/由醇類及其類似物；或在散劑、藥丸、膠囊及錠 Ο Ο 、:二:丨了之固體載劑，諸如澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、 毒s鈉、朋解劑及其類似物。經口荜 “較佳’且旋劑及膠囊代表最適宜之口服二Π 下’採用固體醫藥載劑。非經腸組合物之載劑一般 八7至少大部分無菌水’但亦可包括幫助溶解的其他成 =人列如界面活性劑)。可製備例如可注射溶液，其中載劑 =理食鹽水溶液、㈣糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖 =之之混合物。亦可製備可注射懸浮液，在騎形中，可 體載劑、懸浮劑及其類似物。亦包括在即將使 :轉化成液體形式製劑之㈣形式製劑。在適於經皮 、、县刊；且σ物中’載劑視情況包含穿透增強劑及/或適合 ，其視情況與小比例之任何種類之適合添加劑组 ;可：等添加劑不會對皮膚產生顯著有害作用。該等添加 進向皮膚投藥及’或可有助於製備所要組合物。此 理：：可依多種方式投與’例如以經皮貼片、點塗處 理、軟膏形式投與。 抑上述醫藥組合物尤其適宜調配為易於投與且劑量均一之 轉劑型。如本文所用之單位劑型係指適用作單—劑 之預定^ 各早兀含有經計算可產生所要治療作用 t摘疋置的活性成分，盥所 ^樂载劑結合。該等單位劑 實例為錠劑（包括帶刻痕鍵劑或包衣錠劑）、踢囊、藥 148113.doc -65· 201100415 丸、散劑袋、片劑、栓劑、可注射溶液或懸浮液及其類似 劑型、及余匙ΐ、湯匙量及其分隔之多重劑量型。 因為本發明化合物為可經σ投與之化合物，所以包含有 助於經口投與之助劑化合物的醫藥組合物尤其適宜。 為了提高式（ΐ)化合物於醫藥組合物中之溶解度及/或穩 定性’宜採用、β4γ_環糊精或其衍生⑼，尤其經經基 烧基取代之環糊精’例如2•經基丙基_卜環糊精或確丁基_ Μ衣糊精。諸如醇類之共溶劑亦可提高本發明化合物於醫 藥組合物中之溶解度及/或穩定性。 如熟習此項技術者所熟知，確切的投藥劑量及頻率視所 用4寸疋式⑴化5物、所治療之特定病況、所治療病況之嚴 重程度、特定患者之年齡、體重、性別'病症程度及一般 身體條件、以及個體可能服用之其他藥物而定。此外，該 有效每日量顯然可根據所治療個體之反應及/或根據開立 本發明化合物藥方之醫師的評價減少或增加。 視投藥方式而定，醫藥組合物將包含〇 〇5至99重量％、 較佳0.1至70重量％、更佳0.1至50重量。/。之活性成分，及i 至99.95重量％、較佳30至99.9重量％、更佳5〇至99.9重量〇/〇 之醫藥學上可接受之載劑，所有百分比係以組合物之總重 量計。 如已提及，本發明亦係關於包含本發明化合物及一或多 種其他藥物的醫藥組合物，該醫藥組合物係用作藥物或用 於治療、預防、控制、改善或降低式⑴化合物或其他藥物 亦可具有效用之疾病或病況風險。亦涵蓋該組合物用於製 148113.doc -66- 201100415 造藥物之用途以及該組合物用於製造供治療、預防、控 制、改善或降低式（I)化合物或其他藥物可具有效用之疾病 或病況風險之藥物的用途。本發明亦係關於本發明化合物 與mGlUR2正位性促效劑之組合。本發明亦係關於用作藥 物之該組合。本發明亦係關於一種產品，其包含（a)本發明 化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物，及 (b)mGlUR2正位性促效劑，該產品呈組合製劑形式，可同 0 時、分別或依序用於治療或預防哺乳動物（包括人類;)之病 況’此治療或預防係利用mGluR2異位性調節劑、尤其 mGluR2正向異位性調節劑之神經調節作用影響或促進。 該組合或產品之不同藥物可與醫藥學上可接受之載劑或稀 釋劑一起合併成單一製劑，或其可各自與醫藥學上可接收 之載劑或稀釋劑一起存在於各別製劑中。 【實施方式】 以下實例欲說明本發明，而非限制本發明之範缚。 〇 ㈣ 化學處理 以下實例中說明多種用於製備本發明化合物之方法。除 非另外說明，否則所有起始物質獲自商業供應商且未經進 一步純化即使用。 下文中，「CI」意謂化學電離；rDAD」意謂二極體陣列 偵測器；「THF」意謂四氫呋喃；「DMF」意謂ΛΓ,二甲基 曱醯胺；「Et〇Ac」意謂乙酸乙酯；「DCM」意謂二氣曱 烷，「DCE」意謂1>2_二氯乙烷；「BINAp」意謂^，⑴广 148113.doc -67- 201100415 雜 」我 L」意謂公升； 「LRMS」意謂低解析度質譜法/質譜；「hr 音袖’ 析度質譜/質譜法；「NH4Ae」意謂乙酸銨；「贿 NTaHrrK .矣士田 a _ 一 ^ 4…」忍明0吸銨；「ΝΗ4〇Η」专相 氫氧化銨；「NaHC〇3」意謂碳酸氫鈉；「％〇」音^ 醚；「酬」意謂二異丙喊；「MgS〇4」意謂硫：：. 「應」意謂乙醇；「ES」意謂電噴霧；「_4… 硫酸鈉；「Μ」意謂乙腈〜」“氫化：: 「Μ_」意謂甲醇；「腿3」意謂氨；「他錢」意謂部 代硫酸鈉，「AcOH」意謂乙酸；「叫」意謂熔點〜η」 意謂分鐘；「h」意謂小時；「s」意謂秒；「rt·」意謂^ 溫；「Et3N」或「TEA」意謂三乙胺；「卿」意謂飛行峡 間；「Νί^α」意謂氯化銨；「CS2C〇3」意謂碳酸铯； 「K2C03」意謂碳酸鉀；「Pd(pph3)4」意謂肆（三苯膦）叙 (〇)。 试波輔助反應係在單模式反應器：initiatorTM Sixty EXP 微波反應器（Biotage AB)或多模式反應器：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)中進行。 薄層層析法（TLC)係在矽膠60 F254板（Merck)上使用試劑 級溶劑進行。急驟管柱層析法係在矽膠（粒度6〇 A，筛目 =230-400)(Merck)上使用標準技術進行。自動化急驟管柱 層析法係使用Merck之連接即用型管柱，在不規則矽膠（粒 度15_4〇 μιη)(正相抛棄式急驟管柱）上，在Armen Instrument之SPOT或FLASH系統上進行。 148113.doc -68 · 201100415 說明1 2,4-二溴-菸鹼腈（Dl)
向市售4-曱氧基-2-側氧基-1,2-二氫-3-吡啶曱腈（95.47 g，333 mmol)[C.A.S. 21642-98-8]之 CH3CN(670 ml)溶液中 _ 逐份添加氧溴化磷（V)(250 g，166 mmol)。所得懸浮液在 ❹ 60°C下加熱16小時。冷卻至室溫後，反應混合物以EtOAc 稀釋且以水洗務。分離有機層且以NaHC〇3(飽和水溶液）洗 滌，乾燥（MgS04)且真空蒸發。如此獲得之粗產物以DIPE 濕磨，獲得呈白色固體形式之中間化合物Dl(34.5 g， 79%) ° 說明2 4 -苯曱乳基- 2-'/臭-知驗猜（D2)
向在 0°C 下冷卻之NaH( 1.756 g，45.818 mmol，60%礦物 油）於DMF(200 ml)中之懸浮液中添加苯甲醇（4.542 g，42 mmol)。將所得混合物攪拌5分鐘。接著，添加中間化合物 Dl(10 g，38.18 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室 溫，且攪拌1小時，接著以NH4C1(飽和水溶液）淬滅且以 148113.doc -69- 201100415 出0稀釋。以EhO萃取所得混合物。分離有機層，乾燥 (NajO4)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 μ ΝΗ3之MeOH溶液（至多1%)作為溶離劑）純化粗產物。收集 所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D2(9 2 g， 83%)。 說明3 4-苯甲氧基-2-肼基-於驗腈（D3)
向中間化合物D2(1.2 g，4.15 mmol)之THF(12 ml)溶液 中添加單水合肼（0.416 g，8.301 mmol)。反應混合物在 1 50T：下微波加熱1分鐘。冷卻後，向所得混合物中添加額 外單水合肼（1當量），接著在150°C下微波加熱〇.5分鐘。冷 卻後，真空濃縮反應混合物。如此獲得之殘餘物以Et20濕 磨，獲得中間化合物D3(0.95 g，95%)。 說明4 Ν·-(4-苯甲氧基-3 -氰基-β比σ定-2-基）-2-環丙基乙酿肼（D4)
向中間化合物D3(4.099 g，17.06 mmol)之無水DCM(112 148ll3.doc -70- 201100415 ml)溶液中添加三乙胺（2.76 g，27.294 mmol)及環丙基-乙 醯氯（3.438 g，29 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌 20分鐘，接著真空濃縮，獲得中間化合物D4(5 g，91%)， 其未經進一步純化即使用。 說明5 7-氯-3-環丙基曱基-1,2,4-三唑并[4,3-&]吡啶-8-曱腈（05)
中間化合物D4(1.4 g，4.343 mmol)及氧氯化磷（V)(0.810 ml，8.686 mmol)於 DCE(15 ml)中在 150°C 下微波加熱 5分 鐘。冷卻後，混合物以DCM稀釋且以NaHC〇3(飽和水溶 液）洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉由管 柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多2%)作為 溶離劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得 中間化合物D5(0.650 g，64%)。 說明6 2,3-二氯-4-換-吼啶（D6)
CI
在氮氣氛圍下，向在-78°C下冷卻之正丁基鋰（27.6 ml， 69 mmol，2.5 Μ，含於己院中）之無水Et2 0(150 ml)溶液中 逐滴添加2,2,6,6-四甲基旅〇定（11.64 ml，69 mmol)，且所得 反應混合物在-78°C下攪拌10分鐘。接著逐滴添加2,3-二氯 148113.doc -71 - 201100415 0比唆（10 g，67.57 mmol)之無水THF(7 5 ml)溶液。混合物 在-78°C下攪拌30分鐘，且接著添加碘（25.38 g，100 mmol)之無水THF(75 ml)溶液。使混合物升溫至室溫隔 夜，以Na2S2〇3(飽和水溶液）淬滅且以EtOAc萃取2次。合 併之有機萃取物以NaHC03(飽和水溶液）洗滌，乾燥 (Na2S04)且真空濃縮。以庚烷使粗殘餘物沈澱，濾出且濃 縮，獲得呈淺米黃色固體形式之中間化合物1)6(8.21 g， 44%) 〇 說明7 (3-氯-4-碘-吡啶-2-基）-肼（D7)
向中間化合物D6(8 g，29.21 mmol)之1，4-二噁炊（450 ml)溶液中添加單水合肼（14169 ，175.255 mmol)。反應 此δ物在费封管中在8 〇下加熱16小時。冷卻後，向反應 混合物中添加νΗ4〇Η(32%水溶液），接著真空濃縮。如此 獲知之白色固體殘餘物溶於EtOH中，且加熱。冷卻如此 獲付之懸浮液’且濾出所獲得之沈澱物，以EtOH洗滌且 在乾燥中乾燥’獲得呈白色固體形式之中間化合物 D7(2.67 g，52〇/0)。 說明8 (3-氣-4-碘-吡啶-2-基）-2-環丙基乙醯肼（D8) 148113.doc •72· 201100415
Cl
向0°C下冷卻之中間化合物D7(0.73 g，2.709 mmol)之無 水DCM(8 ml)溶液中添加三乙胺（0.562 ml，4.064 mmol)及 環丙基-乙醯氯（〇·385 g，3.251 mmol)。所得反應混合物在 室溫下攪拌16小時。接著向此混合物中添加NaHC03(飽和 水溶液）。所得溶液接著以DCM萃取。分離有機層，乾燥 (MgS04)且真空濃縮，獲得中間化合物D8(0.94 g，99%)。 說明9 8-氯-3-環丙基曱基-7-碘-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶（D9)
中間化合物D8(0.74 g，2.389 mmol)在160°C下加熱40分 鐘。冷卻後，褐色膠狀物以DIPE濕磨，獲得中間化合物 D9(0.74 g，93%) ° 說明10 N'-(3-氯-4-碘-吡啶-2-基）-3,3,3-三氟丙醯肼（D10)
Η Cl 1 向〇°C下冷卻之中間化合物D7(2.528 g，9.38 mmol)之無 148113.doc -73 - 201100415 水DCM( 15 ml)溶液中添加三乙胺（3 244 m卜23.45 mmol) 及3,3,3-二氟丙酿氯（1.924 g，13.132 mmol)。所得反應混 合物在室溫下攪拌3小時。此後，添加NaHC03(飽和水溶 液）。所得溶液接著以DCM萃取。分離有機層，乾燥 (MgS〇4)且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以dipe濕磨’獲 得中間化合物D10(4 g，。 說明11 8_氣-3-(2,2,2·三氟乙基）-7-碘-1，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶 (D11)
中間化合物D10(4 g，5.27 mmol)在170。(：下加熱4小時。 冷卻後’褐色膠狀物以DIPE濕磨。接著將如此獲得之固體 溶解於Me〇H中，且濾出所得懸浮液。接著真空濃縮母 液。藉由管柱層析法（矽膠；DCM(7 Μ NH3之MeOH溶 液）/EtOAc梯度作為溶離劑）純化粗產物。收集所要溶離份 且真空濃縮，獲得中間化合物Dil(〇·85 g，45%)。 說明12 2,4-二氣-3-碘-吡啶（D12)
在氮氣氛圍下，向-78Ό下冷卻之2,4-二氣吡啶（5.2 g， U8113.doc • 74- 201100415 3 5.137 mmol)及二異丙胺（3.911 g，38.651 mmol)之無水 THF(40 ml)溶液中逐滴添加正丁基鋰（24.157 ml，38.651 mmol，1.6 Μ，含於己烷中）。所得反應混合物在-78°C下 搜拌45分鐘，接著逐滴添加蛾（9.81 g，38.651 mmol)之無 水THF(20 ml)溶液，且混合物在-78°C下進一步攪拌1小 時。使混合物升溫至室溫，以EtOAc稀釋且以NH4C1(飽和 水溶液）及Na2S203(飽和水溶液）淬滅。分離有機層，以 NaHC03(飽和水溶液）洗滌，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉 由管柱層析法（矽膠；庚烷/DCM(至多20%)作為溶離劑）純 化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物 D12(7.8 g，81%)。 說明13 2,4-二氯-3-三氟曱基-吡啶（D13)
向中間化合物D12(2 g，7.302 mmol)於DMF(50 ml)中之 混合物中添加氟磺醯基-二氟乙酸曱酯（1.858 ml，14.605 mmol)[C.A.S· 680-15-9]及鐵化亞銅（1)(2.796. g，14.605 mmol)。反應混合物在密封管中在100°C下力口熱5小時。冷 卻後，真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法（矽膠；DCM作為 溶離劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得 中間化合物D13(1.5 g，95%)。 說明14 148113.doc -75 - 201100415 4-苯甲氧基-3-三氟甲基-2-氯-吼啶（D14)
向 〇°C 下冷卻之NaH(0.487 g，12.732 mmol，60%礦物 油）於DMF(5 0 ml)中之懸浮液中添加苯曱醇（1.262 ml， 12.2 mmol)。將所得混合物攪拌2分鐘。接著添加中間化合 物D13(2.5 g，1 1.575 mmol)。攪拌所得反應混合物1小 時，同時使其逐漸升溫至室溫，以水淬滅且以Et20萃取。 分離有機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法 (矽膠；庚烷/DCM梯度作為溶離劑）純化粗產物。收集所要 溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D14(l.l g，33%)。 說明15 (4-苯曱氧基-3-三氟曱基比啶-2-基）-肼（D15)
向中間化合物D14( 1.09 g，3.789 mmol)於1,4-二噁烷（9 ml)中之懸浮液中添加單水合肼（3 ·676 ml，75.78 mmol)。 反應混合物在160°C下微波加熱30分鐘。冷卻後，真空濃 縮所得溶液。如此獲得之殘餘物溶解於DCM中且以 NaHC03(飽和水溶液）洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)且 148113.doc -76· 201100415 真空蒸發，獲得呈白色固體形式之中間化合物D15(0.890 g，83%)。 說明16 N’-(4-苯曱氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-2-環丙基乙醯肼 (D16)
向中間化合物D15(0.890 g，3.142 mmol)之無水DCM(3 ml)溶液中添加三乙胺（0.653 ml，4.713 mmol)及環丙基-乙 醯氣[C.A.S· 543222-65-5](0.373 g，3.142 mmol)。所得反 應混合物在0°C下攪拌20分鐘，接著真空濃縮，獲得中間 化合物 D16(l.l g，96%)。 說明17 7-氣-8-三氟甲基-3-環丙基甲基-1,2,4-三唑并[4,3-&]。比啶 (D17)
中間化合物D16(1.14 g，1.872 mmol)及氧氣化石粦 (V)(0.349 g，3.744 mmol)於CH3CN(10 ml)中之溶液在 150°C下，在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，所得反應 混合物以DCM稀釋，以NaHC03(飽和水溶液）洗滌，乾燥 (Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ 148113.doc -77- 201100415 NH3之MeOH溶液（至多20%)作為溶離劑）純化粗產物。收集 所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之中間化合 物 D17(0.261 g，51%)。 說明18 2,3-二氯-4-苯基）-。比啶（018)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D6(0.5 g，1.826 mmol)於 1，4-二噁烷（5 ml)中之混合物中添加苯基蝴酸（0.267 g， 2.191 mmol) 、Pd(PPh3)4(0.211 g ， 0.183 mmol)及
NaHC03(5 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C下微波 加熱1 0分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以EtOAc 洗滌。真空蒸發濾液，且藉由管柱層析法（矽膠； DCM/MeOH(至多2%)作為溶離劑）純化殘餘物。收集所要 溶離份且真空蒸發，獲得中間化合物D18(0.4 g，98%)。 說明19 [3-氯-4-苯基）-吼啶-2-基]-肼（D19)
向中間化合物D18(0.4 g，1.785 mmol)之 EtOH(4 ml)溶液 中添加單水合肼（1.732 ml，35.7 mmol)。反應混合物在 148113.doc -78- 201100415 160°C下微波加熱20分鐘。冷卻後，真空蒸發溶劑。如此 獲得之殘餘物溶解於DCM中，乾燥（Na2S04)且真空蒸發， 獲得呈白色固體形式之中間化合物D19(0.3 g，77%)。 說明20 8-氣-7_(4-苯基）-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶（D20)
N-N
〇 含有中間化合物Dl9(0.25 g，1.138 mmol)及原曱酸三乙 酯（2.839 m卜17.071 mmol)之二曱苯（3 ml)在密封管中在 1 80°C下加熱1小時。冷卻後，真空蒸發所得混合物。如此 獲得之殘餘物以Et20濕磨，獲得中間化合物D20(0.211 g， 80%) ° 說明21 3-(2-氟-4-硝基-苯氧基）_2,6_二曱基-吡啶（D21)
在室溫下，向2,6-二曱基-3-吡啶酚（3 g，24.35 mmol)之 THF(30 mi)溶液中添加 Cs2c〇3(15.87 g，48.71 mmol)及 3,4-二氟-i_硝基-苯（3.87 g，24 35 mmol)。反應混合物在 回流下加熱2小時。冷卻至室溫後，濾出固體且濾液蒸 乾。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液 148113.doc -79- 201100415 (至多2%)作為溶離劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真 空濃縮’獲得中間化合物D21(5.88 g，92%)。 說明22 4_(2,6·二甲基比啶-3-基氧基）-3-氟·苯胺（D22)
在氫氣氛圍下’在室溫下，在1〇%鈀/活性碳（0.58 g)存 在下’將中間化合物 D21(5.88 g，22.44 mmol)之EtOH(200 ml)溶液授拌3小時。濾出固體，且濾液蒸乾，獲得中間化 合物D22(5.20 g，>99%)，其未經進一步純化即使用。 說明23 3-(4-溴-2-氟-苯氧基）_2,6-二曱基_吡啶（D23)
經45分鐘’向冷卻至〇°C之中間化合物D22(7.7 g，33.2 mmol)之HBr(75 ml ’ 48%水溶液）溶液中逐滴添加亞硝酸鈉 (4.57 g，66.3 mmol)之水（75 ml)溶液。反應混合物升溫至 室溫且再攪拌15分鐘。混合物接著冷卻至〇〇c，且逐份添 加溴化亞銅（1)(4.0 g，28.4 mmol)。在〇°c下繼續攪拌15分 鐘且接著使混合物升溫至室溫，且再授拌1 5分鐘。反應 混合物接著在14〇°C下加熱1.5小時。混合物冷卻至室溫， 且以KWO3飽和水溶液小心中和。接著添加Et〇Ac，且分 148113.doc •80· 201100415 離各層。乾燥（Na2S04)有機相且濃縮至乾。藉由管柱層析 法（矽膠；庚烷至庚烷/EtOAc(至多10%)作為溶離劑）純化 粗產物。接著收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合 物 D23(8_75 g，89%)。 說明24 3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-苯氧 基]-2,6-二曱基-吡啶（1)24)
向中間化合物D23(l g，3.377 mmol)於1,4-二噁烷（8 ml) 及DMF(4 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼烷（2.5 72 g，10.13 mmol)及乙酸鉀（0.964 g，10.13 mmol)。將混合 物脫氣，且接著添加[Ι,Γ-雙（二苯膦基）-二茂鐵]-二氯鈀 (II)與 DCM 之錯合物（1:1)(0.083 g，0.101 mmol ； [CAS 95464-05-4])。反應混合物在150°C下在微波照射下加熱10 分鐘。冷卻至室溫後，添加水，且以EtOAc萃取混合物。 乾燥（Na2S04)有機溶離份且真空蒸發溶劑。藉由管柱層析 法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液梯度作為溶離劑）純 化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空蒸發，獲得 中間化合物D24(0.85 g，73%)。 說明25 4-(4-溴-2-氟-苯氧基）-2-甲基比啶1 -氧化物（D25) 148113.doc -81 - 201100415
F 在室溫下，向4-溴-2-氟苯酚（3.44 ml，31·41 mm〇i)之ι 曱基吡咯啶酮（20 ml)溶液中逐份添加氫化鈉（134 ％ mmol，60%，含於礦物油中）。攪拌20分鐘後，添加4_確 基-2-曱基"比咬氧化物（5_6 g，36.12 mmol)。反應混合物 在180°C下在微波照射下加熱60分鐘。冷卻至室溫後，.θ 合物以EtOAc(250 ml)稀釋，以水（250 ml)洗滌，且接著以 額外Et〇Ac(2xl50 ml)萃取。乾燥（Na2S〇4)合併之有機萃取 物’且真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法（石夕膠；DCm/7 μ ΝΗ3之MeOH溶液（至多2%)作為溶離劑）純化粗產物。收集 所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物d25(4 36 g， 47%) ° 說明26 4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧棟_2_ 基）_ 苯氧 基]-2-甲基-吡啶（D26)
F
向中間化合物D25(2 g’ 6.709 mmol)於1,4-二《惡烧（16 ml)及DMF(8 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼烷 (5.111 g，20.127 mmol)及乙酸鉀（1 975 g，2〇127 mmol)。將混合物脫氣，且接著添加[u，_雙（二苯膦基）_二 茂鐵]-二氯鈀（II)與DCM之錯合物（1:1)(〇165 g，〇 2〇1 148113.doc 〇〇 201100415 mmol ; [95464-05-4])。反應混合物在150°C下在微波照射 下加熱10分鐘。冷卻至室溫後，添加水，且以EtOAc(20 ml)萃取混合物。乾燥（Na2S04)有機溶離份且真空蒸發溶 劑。藉由管柱層析法（矽膠；DCM至DCM/AcOEt(至多 20%))純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃 ' 縮，獲得中間化合物D26(1.45 g，65%)。 說明27 4-(4-溴-2-氯-苯氧基）-四氫-哌喃（D27) 〇
將4-漠-2-氯-苯盼（4 g，19.28 mmol)、四氫-4-旅喃醇 (2.20 ml，23.13 mmol)與聚合物負載之三苯膦（17.29 g， 39.29 mmol ;購自 Argonaut，負載 2.23 mmol/g)之混合物懸 浮於DCM(25 0 ml)中且接著冷卻至0°C。逐份添加偶氮二曱 酸二第三丁酯（6.65 g，28.92 mmol)，且反應混合物升溫至 室溫且振盪2小時。濾出樹脂且以DCM洗滌。合併之濾液 蒸乾。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液 (至多2%))純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真 空濃縮，獲得呈無色油狀之中間化合物D27(5.38 g， 95%) ° 說明28 4-[2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-苯氧 基]-四氫-哌喃（D28) 148113.doc -83- 201100415
向中間化合物D27(2 g’ 6_85 二噁烷（1〇8 mi)及DMF(1.2 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼 (2.01 g’ 8.23 mmol)及乙酸鉀（2.01 g，2〇·55 mm〇1)。將混 合物脫氣，且接著添加[U，-雙（二苯膦基）_二茂鐵]_二氯鈀 (II)與DCM之錯合物（i:1)(0.16 g，〇2 mm〇1)。反應混合物 在150 C下在微波照射下加熱1 〇分鐘。混合物冷卻至室溫 後’經石夕藻土墊過濾。矽藻土以Et〇Ac洗滌。合併之有機 萃取物以鹽水洗滌，經NaaSO4乾燥，且真空蒸發溶劑，獲 4于作為粗產物之中間化合物D28( 1 〇〇%)，其未經進一步純 化即使用。 說明29 2,3-二氣-4-[3-氯-4-(四氫-哌喃-4-基氧基）-苯基]-吼啶 (D29)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D6(0.390 g，1.424 mmol) 於1，4 - 一 11 惡烧（8 · 2 5 m 1)中之混合物中添加中間化合物 D28(0.530 g ’ 1.566 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.082 g，0.0712 mmol)及NaHC03(2.75 ml，飽和水溶液）。反應混合物在 15 0 C下微波加熱1 〇分鐘。冷卻後，混合物經石夕藻土墊過 148113.doc -84- 201100415 濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽 膠’ DCM作為溶離劑）純化殘餘物。收集所要溶離份且真 空濃縮’獲得呈無色油狀之中間化合物^29(0.387 g， 76%)，其在靜置時固化。 說明30 {3-氯-4-[3-氯-4-(四氫-哌喃-4-基氧基）·苯基]-吡啶-2_ 基}•肼（D30)
向中間化合物D29(0.387 g，1.079 mmol)於EtOH(8 ml)中 之懸浮液中添加單水合肼〇 〇47 ml，21.581 mmol)。反應 混合物在160°C下微波加熱20分鐘。接著，在冷卻後，向 反應混合物中添加額外單水合肼（0.26 ml)，接著在160°C Ο 不再照射20分鐘。冷卻後，真空蒸發溶劑。如此獲得之殘 餘物溶解於DCM中且以K2C〇3(飽和水溶液）洗滌。分離有 機層’乾燥（MgS04)且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以 EhO濕磨’獲得呈白色固體形式之中間化合物d3〇(〇 213 g，56%)。熔點 173.3°C。 說明31 N’-{3-氯-4-[3-氣-4-(四氫-2//-哌喃-4-基氧基）-苯基]-〇比 啶-2-基}-3,3,3-三氟丙醯肼（〇31) 148113.doc •85· 201100415
使中間化合物D30(0.213 g，0.601 mmol)之無水DCM(7 ml)溶液冷卻至0°C。添加三乙胺（0.126 m卜0.902 mmol)及 3,3,3-三氟-丙醯氣[(：.八.8.41463-83-6](0.087 〇11，0.691 mmol)。所得反應混合物逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。真 空濃縮混合物。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨，獲得中間 化合物 D31 (0.240 g ; 86%)。熔點 190.8 °C 。 說明32 (4-臭-2-氣-苯基）-(四風-旅喃-4-基）-胺（D32)
在室溫下將4-溴-2-氯-苯胺（4 g，19.37 mmol)、四氳-4//-°底喃-4-酮（2.69 ml，29.05 mmol)、烘箱乾燥之分子篩4 A(2 g)及三乙酸氧基石朋氫化納（6.12 g，29.05 mmol)於 DCE( 1 00 ml)中之混合物攪拌72小時。混合物經矽藻土墊 過濾。矽藻土墊接著以DCM洗滌。合併之濾液以 NaHC03(飽和水溶液）洗滌，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉 由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多 5%))純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃 縮，獲得呈褐色油狀之中間化合物D32(4.83 g，86%)。 說明33 148113.doc -86 - 201100415 [2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基·二氧硼崠_2_基）苯基]_ (四氫-哌喃-4-基）-胺（D33)
向中間化合物D32(2 g，6.88 mm〇i)於ι，4-二 噁烷（10.8 ml)及DMF(1.2 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼 〇 (2.09 g，8.25 mmol)及乙酸鉀（2.〇2 g，2〇64 mm〇1)。將混 合物脫氣，且接著添加[1，1，_雙（二苯膦基）_二茂鐵]_二氯鈀 (11)與00厘之錯合物（1:1)(〇.16§，〇21)1111〇1卜反應混合物 在150 C下在微波照射下加熱1 〇分鐘。冷卻至室溫後，混 合物經矽藻土墊過濾且矽藻土墊以EtOAc洗滌。合併之有 機萃取物以NaCl(飽和水溶液）洗滌，乾燥（Na2S〇4)，且真 空蒸發溶劑’獲得作為粗產物之中間化合物D33(l 00%)， 其未經進一步純化即使用。 〇 說明34 (4 -漠-2 -氣-苯基）-環丙基-胺（D34)
在室溫下，向 4-溴-2-氯苯胺（C.A.S. 38762-41-3)(1 g， 4.843 mmol)於 AcOH(19 ml)及MeOH(10 mL)中之溶液中逐 滴添加[(1-乙氧基環丙基）氧基]-三曱基矽烷（1.199 ml， 148113.doc -87- 201100415 5.57 mmol)。接著，反應混合物在67_69。〇下在乂氛圍下回 流3小時。接著真空濃縮混合物’獲得粗油狀物。向裝配 有回流冷凝器、機械攪拌器及溫度計之2〇〇 mL四頸燒瓶中 添加NaBH4(0.366 g，9.687 mmol)及無水THF(10 mL)。冷 卻至5 C後’逐滴添加BF3.Et20錯合物（1.228 ml，9.687 mmol)，且混合物在N2氛圍下在5°C下攪拌1小時。在5- l〇°C下’經20分鐘逐滴添加溶解於THF(5 mL)中之粗油狀 物。在室溫下攪拌5小時後，在回流下攪拌2小時，且接著 藉由瘵餾移除THF ’使混合物冷卻至室溫且倒入水中。以
EhO萃取所得混合物。价2〇層以水洗滌，且乾燥 (Na2S04) ’隨後真空移除Et2〇。藉由管柱層析法(矽膠；庚 烧/AcOEt 99:1作為溶離劑）純化如此獲得之粗產物。收集 所要溶離份且真空濃縮’獲得中間化合物D34(〇.390 g， 32‘60/〇) ° 說明35 [2-氯-4-(4,4,5,5-四曱基-[H2]二氧硼崠·2_基）_苯基]環 丙基-胺（D35)
向中間化合物D34(0.390 g，1.582 mmol)於二噁烷（2 ml) 及DMF(0.5 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（〇 643 148113.doc •88· 201100415 g，2.53 1 mmol)及乙酸卸（0.466 g，4.746 mmol)。將混合 物脫氣，且接著添加[1,1'-雙（二苯膦基）-二茂鐵]-二氣鈀 (II)與 DCM 之錯合物（1:1)(0.0348 g，0.0475 mmol)。反應 混合物在1 50°C下在微波照射下加熱10分鐘。反應混合物 冷卻至室溫後，經矽藻土過濾。真空蒸發濾液。藉由管柱 層析法（矽膠；庚烷作為溶離劑）純化粗殘餘物。收集所要 溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D35(0.269 g， 49%) ° 說明36 2,3-二氯-4-(4-苯氧基-苯基）-η比啶（D36)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D6(0.5 g，1.826 mmol)於 1，4-二噁烷（11.25 ml)中之混合物中添加4-苯氧基苯基_酸 ❿ [C.A.S. 51067-38-0](0.469 g，2.191 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.105 g，0.0913 mmol)及 NaHC〇3(3.75 ml，儉和水溶 液）。反應混合物在150°C下微波加熱5分鐘。冷卻後，混 合物經矽藻土墊過濾且以EtOAc洗滌。真空蒸發濾液，且 藉由管柱層析法（矽膠；DCM作為溶離劑）純化殘餘物。收 集所要溶離份且真空蒸發，獲得中間化合物D36(0.498 g， 8 6%) ° 說明37 [3-氯-4-(4-苯氧基-苯基）-吼啶-2-基]-肼（D37) 148113.doc -89- 201100415
向中間化合物 D36(0.498 g，1.575 mmol)之 EtOH(12 ml) 溶液中添加單水合肼（7.64 ml，15.75 mmol)。反應混合物 在15(TC下微波加熱20分鐘。冷卻後，向反應混合物中添 加額外單水合肼（0.76 ml)，接著在160°C下再照射1小時， 隨後在95°C下加熱16小時。冷卻後，真空蒸發溶劑。藉由 管柱層析法（矽膠；DCM/MeOH(至多3%)作為溶離劑）純化 如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中 間化合物 D37(0.42 g，86%)。熔點 173_3°C。 說明38 N-(4-溴-2-氯苯基）-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-胺（D38)
在室溫下’將4->臭-2-鼠-苯胺（6 g’ 29.06 mmol)[CAS 38762-41-3]、1,4-環己二酮單乙二醇縮酮[匚八8 4746-97-8](6.908 g，43.59 mmol)及三乙酸氧基删氫化納（9.239 g， 43.59 mmol)於DCE( 100 ml)及乙酸（0.2 ml)中之混合物攪拌 2天。混合物接著經矽藻土墊過濾且以DCM洗滌。濾液以 NaHC03(飽和水溶液）及氣化鈉（飽和水溶液）洗滌，乾燥 (MgS04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/AcOEt 148113.doc -90- 201100415 4，1作為溶離劑）純化如此獲得之粗產物。收集所要溶離份 且真空濃縮，獲得中間化合物D38(8.57 g，85°/。）。 說明39 N-[2-氣-4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼唓-2-基）苯基]-U4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基-胺（039)
向中間化合物D38(l g，2.885 mmol)於二噁烷（3 ml)及 DMF(0_2 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼〇 〇99 g ’ 4.327 mmol)及乙酸鉀（0.566 g，5.769 mmol)。將混合 物脫氣，且接著添加[1，1·_雙（二苯膦基二茂鐵μ二氯鈀 (II)與 DCM 之錯合物（i:i)(〇_〇63 g，0.0865 mmol)。反應混 合物在150°C下在微波照射下加熱丨〇分鐘。反應混合物冷 Q 卻至室溫後，經矽藻土過濾。真空濃縮濾液。藉由管柱層 析法（矽膠；庚烷/AcOEt(至多25%)作為溶離劑）純化粗殘 餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物 D39(1.18 g > 99%) 〇 說明40 8-氯-7-[3-氯-4-(1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-胺基）-笨 基]-3-環丙基甲基_[ι，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶（D40) 148113.doc -91· 201100415
在氮氣氛圍下，向中間化合物D9(0.439 g，1.3 16 mmol) 於丨，4-二噁烧（5 ml)中之混合物中添加中間化合物d39(0.57 g，1.448 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.076 g，0.0658 mmol)及
NaHC03(2 ml，飽和水溶液）。反應混合物在i 5〇。〇下微波 加熱10分鐘。冷卻後，向反應混合物中添加額外
Pd(PPh3)4(0.076 g ’ 0.065 8 mmol)，接著在 150。(：下微波加 熱7分鐘。冷卻後’混合物經矽藻土墊過濾且以Et〇Ac洗 滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ ΝΗ3之MeOH溶液（至多2.5%)作為溶離劑）純化殘餘物。收 集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D40(0.57 g， 91%)。 說明41 8-氯-7-[3-氣-4-(4-側氧基-環己基胺基苯基]-3-環丙基 甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶（D41)
中間化合物D40(0.57 g，1.204 mmol)、對甲苯磺酸（23 mg，0.12 mmol)於H2〇(ii mi)及丙酮（6 ml)中之混合物在 110°C下，在微波照射下加熱20分鐘。冷卻後，過濾固體 148113.doc •92- 201100415 沈澱物且真空乾燥，獲得中間化合物D41(0.389 g， 75%) ° 說明42 4-(4-溴-2-氯-苯基胺基）-環己酮（D42)
中間化合物D38(4 g，11.539 mmol)、對曱苯磺酸（21.949 mg，0.115 mmol)於H20(6 ml)及丙酮（3 ml)中之混合物在 110°C下，在微波照射下加熱45分鐘。冷卻至室溫後，反 應混合物以DCM稀釋且以NaCl飽和水溶液洗滌，乾燥 (Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ ΝΗ3之MeOH溶液（至多0.1%)作為溶離劑）純化反應混合 物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之 中間化合物D42(2.17 g，62%)。 說明43 4-(4-溴-2-氯-苯基胺基）-環己醇（D43)
在-78°C下，向經攪拌之中間化合物D42(2 g，5.288 mmol)之MeOH(40 ml)溶液中添加删氫化鈉（220 mg，5.816 mmol)。混合物逐漸升溫至室溫且進一步授拌1 6小時。所 148113.doc -93- 201100415 得混合物接著以氯化銨飽和水溶液淬滅，以氣化鈉（飽和 水溶液）洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且真空蒸發。藉由圓盤 層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多5%)作為溶 離劑）純化如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空蒸 發，獲得中間化合物D43-a「及八〇.380 g , 23.60/。）及中間化 合物 D43-b(V#)(0.710 g，44%)。
D43-af及 j熔點 > 300°C D43-b「廣7熔點 > 300°C 說明44 〈及）-4-[2-氣-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠 _2-基）_ 苯 基胺基]環己醇（D44)
向中間化合物 D43-a(0.710 g，2.331 mmol)之 1，4-二噁烷 (5 ml)溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（0.947 g，3.729 mmol)及乙酸鉀（〇_686 g，6.992 mmol)。將混合物脫氣， 且接著添加[1，Γ-雙（二苯膦基）-二茂鐵]-二氯鈀（II)與DCM 之錯合物（1:1)(0.051 g，0.0699 mmol)。反應混合物在 1 50°C下在微波照射下加熱1 〇分鐘。反應混合物冷卻至室 溫後，經;5夕藻土過濾、。真空濃縮渡液。藉由管柱層析法 (矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多2%)作為溶離劑） 純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得無色油性 148113.doc • 94- 201100415 殘餘物，使其結晶，獲得呈白色固體形式之中間化合物 及-D44(0.950 g)。 說明45 (4-氯-3-碘-吡啶-2-基）-肼（D45)
向2,4-二氯-3-碘吡啶[0入8 343781-36-3](4.7§，17.16 mmol)之1,4-二噁烷（240 ml)溶液中添加單水合肼（5.096 ml，102.962 mmol)。反應混合物在密封管中在80°C下加 熱16小時。冷卻後，真空濃縮溶劑。如此獲得之白色固體 殘餘物溶解於DCM中且以NaHC〇3(飽和水溶液）洗滌。分 離有機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。殘餘物以乙醚洗 滌。丟棄如此獲得之固體。真空濃縮母液，獲得中間化合 物D45(2.31 g，49%)。 〇 說明46 N'-(4-氯-3-碘-吼啶-2-基）-2-乙氧基乙醯肼（D46)
向〇°C下冷卻之中間化合物D45(1.54 g，5.715 mmol)於 無水DCM(39.6 ml)中之懸浮液中添加三乙胺（1.589 ml， 11.43 mmol)及乙氧基-乙醯氯（0.77 g，6_286 mmol)。所得 148113.doc -95- 201100415 反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著向此混合物中添加 NaHCCb(飽和水溶液）。分離有機層，乾燥（Na2S〇4)且真空 濃縮’獲得中間化合物D46(2 g，98%)。 說明47 7-氣-3-乙氧基甲基-8-碘-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（D47)
中間化合物D46(2 g，5.27 mmol)在160°C下加熱2小時。 冷卻後’藉由管柱層析法（矽膠；DCM/EtOAc梯度作為溶 離劑）純化褐色膠狀物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲 得呈黃色固體形式之中間化合物D47(0.930 g，49%；)。溶 點：131.6〇C。 說明48 7-氯-3-乙氧基曱基-8-曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-4。比。定 (D48)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D47(0.630 g，i.866 mmol)於曱苯（15 ml)中之混合物中添加甲基_酸（〇.558 g， 9.332 mmol)、二環己基（2’，6'_二曱氧基聯苯-2-基）膦s_ Phos(0.153 g，0.373 mmol)、乙酸鈀（11)(0.041 g，〇187 148113.doc -96- 201100415 mmol)及 K2C〇3(〇.773 g，5.599 mmol)。反應混合物在 l〇〇°C下加熱隔夜。冷卻後，混合物以EtOAc稀釋且以水洗 蘇。分離有機層且真空濃縮。藉由管柱層析法（石夕膠； DCM/EtOAc(100/0至10/90)作為溶離劑）純化殘餘物。收集 所要溶離份且真空濃縮，獲得中間化合物D48(0.105 g， 24%) ° 熔點：92.9〇C 。 說明49 Ν·-(4-苯甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基）-2-乙氧基乙醯肼 (D49)
在0°C下，向中間化合物D15(4 g，14.122 mmol)之無水 00^[(90〇11)溶液中添加三乙胺（3.915 1111，28.243 111111〇1)及 乙氧基-乙醯氯（1.904 g，15.534 mmo 1)。所得反應混合物 〇 逐漸升溫至室溫且攪拌1小時。接著，混合物以 NaHC03(飽和水溶液）洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)， 接著真空濃縮，獲得中間化合物D49(5.04 g，96%)。 說明50 7-氯-3-乙氧基甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶（D50)
148113.doc -97- 201100415 向中間化合物 D49(1.24 g，3.357 mmol)之 DCE(12 mol) /合液中添加氧氣化磷（v)(〇8〇4以，8 393 mm〇l)。混合物 在150C下在微波照射下加熱3〇分鐘。冷卻後，將所得反 應此合物小心倒至經攪拌之NaHC〇3飽和水溶液上。所得 水洛液以DCM萃取。分離有機層，乾燥（Na2S〇4)且真空濃 縮。藉由管柱層析法（矽膠；DCM/EtOAc(100/0至60/40)作 為洛離劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲 得呈米黃色固體形式之中間化合物D5〇(〇 261 g，51%)。 熔點：104°C。 說明51 [2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[^，幻二氧硼崠_2_基）_苯基]_異 丙基-胺（D51)
F 向 iV-(4-溴-2-氟苯基）-#-異丙胺[CAS 1019541-29-7](1.98 g，8.531 mmol)之1，4-二噁烷（28 ml)溶液中添加雙（頻哪醇 根基）二石朋（2.816 g’ Π.09 mmol)及乙酸鉀（2.512 g， 25.593 mmol)。將混合物脫氣，且接著添加[1，1，_雙（二苯 膦基）-二茂鐵]_二氣鈀（11)與〇〇]^之錯合物（1:1)(〇.376 §， 0.5 12 mmol)。反應混合物在95°C下加熱隔夜。反應混合物 冷卻至室溫後，經矽藻土過濾。濾液以EtOAc洗滌且真空 148113.doc -98- 201100415 蒸發。藉由管柱層析法（矽膠；庚烷/DCM(100/0至0/100)作 為溶離劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲 得中間化合物D51(1.44 g，56%)。 說明52 2-環丙基-4-硝基吼啶（D52)
no2 在氮氣氛圍下，向環丙基三氟硼酸鉀（0.943 g，6.37 mmol)、乙酸把（11)(0.0285 g，0.126 mmol)、二-1 -金剛炫 基 丁基膦[CAS 321921-71-5](0.0678 g，0.189 mmol)及 Cs2C03(6.165 g，18.922 mmol)於曱苯（20 ml)及水（4 ml)中 之混合物中添加2-氣-4-·δ肖基吼^定（1 g，6.307 mmol)。將反 應混合物在98°C下加熱2天。冷卻後，混合物以水洗滌。 分離有機相且乾燥（Na2S04)。真空濃縮濾液，且藉由管柱 層析法（矽膠；庚烷/DCM(100/0至50/50)作為溶離劑）純化 殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得呈黃色油狀之 中間化合物D52(0.800 g，77%)，其在靜置時結晶。 說明53 4-(4->臭-2-氣-苯氧基）-2-¾ 丙基- ntb^(D53)
148113.doc -99- 201100415 向 2-氟-4-溴苯酚（0.534 ml，4.873 mmol)之DMSO(10 ml) 溶液中添加K2C03(1.345 g，9.746 mmol)及中間化合物 D52(0.800 g，4.873 mmol)。將反應混合物在100°C下加熱 1.5天。冷卻至室溫後，反應混合物以NaHC03(飽和水溶 液）洗滌，接著以DCM萃取。分離有機層，乾燥 (Na2S04)，蒸乾。藉由管柱層析法（矽膠；DCM至庚烷/ DCM(100/0至30/70)作為溶離劑）純化粗產物。收集所要溶 離份且真空濃縮，獲得中間化合物D53(1.05 g，69%)。 說明54 2-環丙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-苯氧基]-吼啶（D54)
向中間化合物D53(l .02 g，3.31 mmol)於1,4-二噁烷（20 ml)中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（1.345 g，5.296 mmol)及乙酸斜（0.975 g，9.93 mmol)。使氮氣流鼓泡通過 混合物，且接著添加[1，Γ-雙（二苯膦基）-二茂鐵]-二氯鈀 (II)與 DCM之錯合物（1:1)(0.146 g，0.199 mmol)。反應混 合物在95 °C下加熱隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物經矽 藻土過濾且以DCM洗滌。真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法 (矽膠；溶離劑：庚烷/EtOAc(至多5%)作為溶離劑）純化殘 餘物。收集所要溶離份，且真空蒸發溶劑，獲得中間化合 148113.doc -100- 201100415 物 D54(0.930 g，79%) ° 說明55 4-(4-溴-2-氟-苯氧基）-2-乙基-吼啶（D55)
向 2-氟-4-溴苯酚（0.576 m 卜 5.258 mmol)之 DMSO(8 ml) 溶液中添加K2C03(1.451 g，10.516 mmol)及2-乙基-4-硝基 吡啶[CAS. 101860-96-2](0.800 g，5.258 mmol)。將反應混 合物在100°C下加熱2天。接著，向反應混合物再填充2-氟-4-溴苯酚（0.115 ml)且於100°C下再加熱6小時。冷卻至室溫 後，反應混合物以NaHC03(飽和水溶液）洗滌，接著以 DCM萃取。分離有機層，乾燥（Na2S04)，蒸乾。藉由管柱 層析法（矽膠；DCM至庚烷/DCM(100/0至30/70)作為溶離 劑）純化粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得中間 化合物 D55(0.985 g，63%)。 說明56 2-乙基-4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼崠-2-基）-苯氧基]比啶（D56)
向中間化合物D55(0.985 g，3.326 mmol)之1,4-二噁烷 (20 ml)溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼（1.267 g，4.989 mmol)及乙酸鉀（0.979 g，9.97 mmol)。使氮氣流鼓泡通過 148113.doc -101 - 201100415 混合物’且接著添加^，丨,-雙（二苯膦基）_二茂鐵]_二氯鈀 (II)與 DCM之錯合物（1:1)(〇 146 g，〇 199 mmol)。反應混 合物在95°C下加熱隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物經矽 藻土過;慮且以DCM洗條。真空蒸發溶劑。藉由管柱層析法 (石夕膠；溶離劑：庚烷/Et〇Ac(至多1〇%)作為溶離劑）純化 殘餘物。收集所要溶離份，且真空蒸發溶劑，獲得中間化 合物 D56(l g，87%)。 實例1 7-[3-氟-4-(2·-甲基_D比啶_4_基氧基）_苯基]-8-氯-3-(2,2,2- 三氟-乙基）-l，2,4-三唑并[4,3-a]«比啶（El)
在氮氣氛圍下’向中間化合物D11 (0.2 g，0.553 mmol；) 於1，4-二。惡烧（3_5 ml)中之混合物中添加化合物D26(0.267 g，0.609 mmol)、Pd(PPh3)4(0.032 g，0.0277 mmol)及
NaHC03(1.5 ml，飽和水溶液）。反應混合物在15(rc下微 波加熱1 〇分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以丨，4_ 二噁烷洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（石夕膠； DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多2%)作為溶離劑）純化殘餘 物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以 Et20濕磨，獲得最終化合物El(0.029 g，12%)。 148113.doc •102· 201100415 實例2 7-[3-氟-4-(2’-曱基比啶_4-基氧基）-笨基]-8-三氟甲基-3-環丙基曱基-1，2,4-三唑并[4,3-a]。比啶（E2)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D17(0.025 g，0.0903 mmol)於1,4-二°惡烧（1 ml)中之混合物中添加化合物D26 (0.037 g，0.113 mmol)、Pd(PPh3)4(0.〇1〇 g，0.0091 mmol) 及NaHCO3(0.25 ml ’飽和水溶液）。反應混合物在15〇。〇下 微波加熱7分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以丨，4_ 一 °惡烧洗條。真空濃縮遽液，且藉由管柱層析法（梦膠； DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多3%)作為溶離劑）純化殘餘 Ο 物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物E2 (0.015 g，37%)。 實例3 7-[3-氟-4-(2，，6’-二甲基-口比啶-3_基氧基）_苯基]_8_氣_3_ (2,2,2-二說-乙基）_ι，2,4-三唾并[4,3-a]e 比唆（E3)
148113.doc -103- 201100415 在氮氣氛圍下，向中間化合物Dll(0.2 g，0.553 mmol) 於1，4-二噁烷（3·5 ml)中之混合物中添加化合物D24(0.228 g，0.664 mmol)、Pd(PPh3)4(〇-〇32 g，0·0277 mmol)及 NaHC03(l .5 ml，飽和水溶液）。反應混合物在1 5〇°〇下微 波加熱10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以1,4_ 二噁烷洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽膠； 〇0^/7]^11^3之]^0出容液（至多2.5%)作為溶離劑）純化殘 餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以 DIPE濕磨，獲得最終化合物E3(0_032 g，12.8°/〇)。 實例4 7-[3-氟-4-(2’，6’-二曱基-吡啶-3-基氧基]-8-三氟甲基-3-環丙基曱基-1，2,4-三唑并[4,3-a]n比啶（E4)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D17(0.050 g , 0.181 mmol)於1,4-二噁烷（2 ml)中之混合物中添加化合物d24 (0.78 g，0.227 mmol)、Pd(PPh3)4(0.021 g，0.0181 mm〇l) 及NaHCO3(0.5 ml ’飽和水溶液）。反應混合物在15〇。〇下 微波加熱7分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過渡且以丨，4_ 二噁烷洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（石夕膠； 148113.doc -104· 201100415 DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多3%)作為溶離劑）純化殘餘 物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以正 庚烷濕磨，獲得最終化合物E4(0.〇7〇g，85%)。 實例5 3-(4-苯基哌啶基）甲基-8-氯-7-苯基）-1,2,4-三唑并[4,3-&] ^ 。比啶（E5);
向中間化合物D20(0.125 g，0.544 mmol)之乙酸（2 ml)溶 液中添加4-苯基哌啶（0.158 g，0.98 mmol)及甲醛（0.502 ml，2.231 mmol ; 3 7%)。所得混合物在密封管中在80°C下 加熱3天。反應混合物以DCM稀釋且以2 M NaOH洗滌。分 離有機層，乾燥（MgS04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽 膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多10%)作為溶離劑）純 化因此獲得之粗產物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得 最終化合物E5(0.152 g，69%)。 實例6 7-(3-氣- 4- ¾丙基胺基-苯基）-3-(環丙基甲基）-1,2,4 -三。坐 并[4,3-a]吼啶（E6)
148113.doc -105- 201100415 在氮氣氛圍下，向中間化合物D9(0.3 g，0.899 mmol)於 1,4-二噁烷（4 ml)中之混合物中添加化合物D35(0.317 g， 1.079 mmol) 、Pd(PPh3)4(〇.〇52 g ， 0.045 mmol)及
NaHC03(l ml，飽和水溶液）。將反應混合物在90°C下加熱 1 6小時。冷卻後，向反應混合物中添加額外量之Pd (PPh3)4(0.052 g，0·045 mmol)，接著在 90°C 下加熱 16 小 時。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且以二噁烷洗滌。真 空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之 ❹ MeOH溶液（至多2%)作為溶離劑）、隨後HPLC層析法（C18 Xbridge 30χ100 5 μηι ;移動相，80% 0.1% NH4C〇2CH3水 溶液、20% MeOH 至 0% 0.1 NH4C02CH3 水溶液、100% MeOH之梯度）純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮， 獲得最終化合物E6(0.161 g，48%)。 實例7 7-(3 -氣-4 -略。南基-4-氧基-苯基）-8 -氣- 3- (2，2,2-二氣-乙 基）-1,2,4-三唑并[4,3-&]吡啶（£7)
中間化合物D31(0.2 g，0.431 mmol)及氧氯化碟 (V)(0.080 ml，0.862 mmol)於CH3CN(2 ml)中之溶液在 150°C下，在微波照射下加熱5分鐘。冷卻後，添加 148113.doc -106- 201100415
NaHC03(飽和水溶液）。以EtOAc萃取所得混合物。分離有 機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠； DCM/AcOEt(至多60%)作為溶離劑）純化粗產物。收集所要 溶離份且真空濃縮，獲得呈白色固體形式之最終化合物 E7(0_125 g，65%)。 實例8 8-氯-3-環丙基甲基-7-(4-苯氧基-苯基）-1,2,4-三唑并[4,3- 及]°比咬（E8)
含有中間化合物D37(0.1 g，0.321 mmol) '環丙基-乙酸 (0.0321 g，0.321 mmol)、二異丙基乙胺（0.112 ml，0.641 mmol)、聚合物負載之三苯膦（0_448 g，0.962 mmol，2.15 mmol/g)及三氯乙腈（0.0643 ml，0.641 mmol)之DCM(3 ml) 〇 在微波照射下，在150°c下加熱18分鐘。冷卻後，混合物 經石夕藻土墊過渡且以DCM及MeOH洗蘇。濾、液以水洗條。 分離有機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法 (矽膠；DCM/EtOAc(至多20%)作為溶離劑）純化如此獲得 之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘 物以乙醚濕磨，獲得最終化合物E8(0.054 g，45%)。 實例9 8-三氟甲基-7-[3-氯-4-(四氫-哌喃-4-基氧基）-苯基]-3-環 148113.doc -107- 201100415 丙基甲基-[1,2,4]三唑并[4,3<]吼啶（£9)
在氮氣氣圍下’向中間化合物D17(0.09 g ’ 0.326 mmol) 於1,4-二α惡院（3 ml)中之混合物中添加中間化合物D28 (0.138 g，0.408 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇38 g，0.033 mmol) 及NaHC〇3(0.75 ml，飽和水溶液）。反應混合物在15〇°c下 在微波照射下加熱7分鐘。冷卻後，混合物經;g夕藻土塾過 濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽 膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多3%)作為溶離劑）純化 殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物 Ε9(0·083 g，56%)。 實例10 8-二氟甲基-7-[3-氣-4-(四氫- η底喃-4-基胺基）-苯基]-3-環 丙基曱基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（Ε10)
在氮氣氛圍下’向中間化合物d17(〇 〇7 g，〇 254 mm〇i) 於1,4- 一噁烷（3 中之混合物中添加中間化合物D33 (0.107 g » 0.317 mmol) λ Pd(PPh3)4(〇.〇29 g > 0.025 mmol) 148113.doc 201100415 及NaHCO3(0.75 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C下 在微波照射下加熱7分鐘。冷卻後，混合物經石夕藻土墊過 濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽 膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多3%)作為溶離劑）純化 殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終化合物 E10(0.045 g，39%) ° 實例11 8-三氟甲基-7-[3 -氯- 4-(4 -經基-環己基胺基）-苯基]-3-環 丙基甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（E11，及）
在氮氣氛圍下，向中間化合物D17(0.07 g，0.254 mmol) 於1,4-二噁烷（3 ml)中之混合物中添加中間化合物D44 (0.086 g，0.317 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.029 g，0.025 mmol) 及NaHCO3(0.75 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C下 在微波照射下加熱7分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過 濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽 膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多3%)作為溶離劑）、隨 後 HPLC層析法（C18 Xbridge 3〇χ1〇〇 5 μιη;移動相，80% 0.1% NH4C03H/NH40H(pH 9)水溶液、20% CH3CN 至0% 0.1 NH4C03H/NH40H(pH 9)水溶液、1〇〇% CH3CN)純化殘 148113.doc •109· 201100415 餘物。收集所要溶離份且真空濃縮’獲得最終化合物 Ell(0.058 g，49%)。 實例12 8-氯-7·[3-氯-4-(4-羥基-環己基胺基）-苯基]_3-環丙基甲 基-[1,2,4]三唑并[4,3<]吡啶（£12，及）
在氮氣氛圍下，向中間化合物D9(0.129 g，0.3 88 mmol) 於1,4-二噁烷（3 ·5 ml)中之混合物中添加中間化合物D44 (0.15 g，0.427 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇224 g，0.0194 mmol) 及NaHC03( 1.5 ml，飽和水溶液）。反應混合物在15〇°c下 在微波照射下加熱1 0分鐘。冷卻後，混合物經石夕藻土塾過 濾且以1,4-二噁烷洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析 法（矽膠；DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多2%)作為溶離 劑）純化殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最終 化合物 E12(0.06 g，36%)。 實例13-a(膺）及13-b(及） 7-[3-氯-4-(4-羥基-環己基胺基）-苯基]-8-氣-3-環丙基f 基-[1，2,4]三哇并[4,3-a]吡啶（E13-a(廣）及 E13-b(及）） 148113.doc -110- 201100415
向在室温下攪拌之中間化合物D41(0.389 g，0.906 mmol)於MeOH(8 ml)中之混合物中添加硼氳化鈉（0.0377 mg，0.997 mmol)，且混合物擾拌16小時。接著添加 NaHC03(飽和水溶液）且所得混合物以DCM萃取。分離有 機層，乾燥（Na2S04)且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠； DCM/7 Μ NH3之MeOH溶液（至多0.03%)作為溶離劑）純化 如此獲得之殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮，獲得最 終化合物£13-3「廣^(0.04 g，10%)及最終化合物E13-b ⑷（0·07 g，18%)。 實例14 8-氯-3-環丙基甲基-7-{4-[(2,6-二甲基。比啶-3-基）氧基]-3-氟苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]。比啶（Ε14)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D9(l .7 g，5.097 mmol)於 1,4-二噁烷（3 6 ml)中之混合物中添加中間化合物D24(2.099 g，6.116 mmol)、Pd(PPh3)4(0.589 g，0.51 mmol)及 148113.doc -Ill - 201100415
NaHC03(18 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C下在微 波照射下加熱7分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾且 以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽膠； DCM/EtOAc/MeOH混合物作為溶離劑）純化殘餘物。收集 所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE濕磨， 獲得最終化合物E14(1.3 g，60%)。 實例36 3 -乙氧基曱基- 7- [3 -氣- 4- (2-曱基-π比σ定-4-基氧基）-苯基]-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]。比啶（Ε36)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D50(0.190 g，0.679 mmol)於1，4-二α惡烧（6 ml)中之混合物中添加中間化合物 D26(0.268 g，0.815 mmol)、Pd(PPh3)4(0.078 g，0.0679 mmol)及NaHC〇3(l .5 ml，飽和水溶液）。反應混合物在 150°C下在微波照射下加熱1 〇分鐘。冷卻後，混合物以 NaHC03(飽和水溶液）洗滌。分離有機層且乾燥（Na2S04)。 真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法（矽膠；DCM/EtOAc/7 Μ NH3之MeOH溶液混合物作為溶離劑）純化殘餘物。收集 所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以DIPE洗滌， 獲得呈白色固體形式之最終化合物E36(0.23 g，75%)。 實例42 148113.doc -112- 201100415 8-曱基-3-乙氧基甲基_7_{3_氟_4_[(2,6_二甲基吡啶_3基） 氧基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吼啶（E42)
在氣氣氛圍下’向中間化合物D48(0.100 g，0.443 O mmo1)於丨，4-二噁烷（2 ml)中之混合物中添加中間化合物 D24(0_197 g，0.576 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇51 g，0.044 mmol)及NaHC03(l ml，飽和水溶液）。反應混合物在15〇。〇 下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊 過濾且以EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且藉由管柱層析法 (矽膠；DCM/EtOAc(100/0至0/100)作為溶離劑）純化殘餘 物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物以 DIPE濕磨’獲得呈白色固體形式之最終化合物E42(0.12 〇 g ’ 66%)。 實例46 3-環丙基曱基-7-[4-(2-環丙基-吼啶-4-基氧基）-3-氟-苯 基]-8-三氟甲基-[1，2,4]三唑并[4,3-a]。比啶（E46)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D17(0.380 g，1.379 1481I3.doc -113- 201100415 mmol)於1，4-二α惡烧（5 ml)中之混合物中添加中間化合物 D54(0.538 g，1.516 mmol)、Pd(PPh3)4(0.079 g，0.068 mmol)及NaHC03(2 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C 下在微波照射下加熱10分鐘。冷卻至室溫後，向反應混合 物再填充 Pd(PPh3)4(0.040 g)及 NaHC03(l ml，飽和水溶 液），且在150°C下照射8分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土 墊過濾且以DCM洗滌，且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽 膠；DCM/MeOH(至多4%)作為溶離劑）純化粗產物。收集 所要溶離份且真空濃縮，獲得殘餘物，將其以Et20濕磨， 獲得呈白色固體形式之最終化合物E46(0.390 g，60%)。 實例48 3-環丙基曱基-7-[4-(2-乙基比啶-4-基氧基）-3-氟-苯基]-8-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-3]吡啶（£48)
在氮氣氛圍下，向中間化合物D9(0.26 g，0.779 mmol) 於1,4-二噁烷（5 ml)中之混合物中添加中間化合物D56 (0.294 g，0.857 mmol)、Pd(PPh3)4(0.045 g，0.039 mmol) 及NaHC03(2 ml，飽和水溶液）。反應混合物在150°C下在 微波照射下加熱10分鐘。冷卻後，混合物經矽藻土墊過濾 且以DCM洗滌，且真空濃縮。藉由管柱層析法（矽膠； 148113.doc -114- 201100415 DCM/MeOH(至多4%)作為溶離劑）純化粗產物。收集所要 溶離份且真空漠縮’獲得殘餘物，將其以玢2〇濕磨，獲得 呈白色固體形式之最終化合物£48(〇 316 g，95%)。 實例49 3-環丙基甲基-7-[3-氟-4-(異丙基胺基）_苯基三氟曱 基-[1，2,4]二哇并[4,3-a]β比 °定（E49)
H F 〇 Λ 在氮氣氛圍下，向中間化合物D17(0.350 g，1.27 mmol) 於1，4_ 一 °惡烧（2 ml)中之混合物中添加中間化合物 D51(0.460 g，1.651 mmol)、Pd(PPh3)4(0.073 g，0.0635 mmol)及NaHC03(2 ml，飽和水溶液）。反應混合物在i5〇〇c 下在微波‘日、?、射下加熱3 0分鐘。冷卻後’混合物經石夕藻土塾 過濾且以EtOAc洗滌。有機層以NaHC〇3(飽和水溶液）洗 滌。分離有機相，乾燥（NajO4)且真空濃縮。藉由管柱層 析法（矽膠；DCM/EtOAc(100/0至70/30)作為溶離劑）純化 殘餘物。收集所要溶離份且真空濃縮。如此獲得之殘餘物 以Ε^Ο濕磨，獲得呈白色固體形式之最終化合物E49(〇 ^ g，50%) 〇 下表la及表lb列出根據上述實例製備之式⑴化合物。 148113.doc -115· 201100415 表la :根據式（I)製備之化合物。 *意謂藉以製備其他化合物之例示性程序
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 1 E1* -ch2-cf3 -Cl 众.. 3-F 2 E2* -cf3 众.. 3-F 3 E3* -CH2-CF3 -Cl 3-F 4 E4* -cf3 V〇- 3-F 5 E5* % -Cl Η Η 6 E6* -Cl 3-C1 7 E7* -ch2-cf3 -Cl α0- 3-Cl 8 E8* -Cl α0- Η 9 E9* -cf3 °α0- 3-Cl 10 E10* -cf3 α,- Η 3-C1 11 E11* —CF3 ΗΟ”.‘〈 Ν 3-C1 12 E12* -Cl Η0~〇-κ' 3-C1 13-a E13* -cf3 η〇^ 3-C1 148113.doc -116- 201100415 R3
R1
\ X 化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 13-b El 4* --CF3 HO",~ 3-C1 14 E14 -Cl Y〇- 3-F 15 E15 -Cl 众.'. 3-F 16 E8 -ch2-cf3 -Cl a。,.. H 17 E8 -Cl a... H 18 El -Cl cr H 19 El -Cl cf^ H 20 El -Cl H 21 E13 -Cl HO-·.N 3-C1 22 El -Cl a,- H 3-C1 23 El -Cl a0- 3-C1 24 El -cf3 cr 3-C1 25 El -Cl H 3-F 26 E13 -ch2-cf3 -Cl HO^~^6’ 3-C1 27 E13 -CH2-CF3 -Cl 3-C1 28 E5 ^^0 -Cl H H 148113.doc • 117- 201100415
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 29 E13 -ch2-cf3 -Cl HO1"··^ ^-~·Ν 3-C1 30 E1 -ch2-cf3 -Cl 3-C1 31 E1 -cf3 3-Cl 32 E6 -cf3 H 3-F 33 E1 -Cl 3-F 34 E4 ··、 -Cl Y〇- 3-C1 35 E1 -Cl XX.- 3-C1 36 E2 -cf3 Xi〇- 3-F 37 E2 '、 -cf3 A- 3-F 38 E4 -cf3 A... 3-F 39 E1 -Cl A... 3-F 40 E1 -ch2-cf3 -Cl XX〇- 3-C1 41 E8 -Cl 3-F 42 E2 -- -ch3 Y〇- 3-F 148113.doc -118- 201100415 R2
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 43 E8 -Cl 3-F 44 E2 、 -cf3 Vo- 3-F 45 E2 -cf3 众... 3-C1 46 E4. -cf3 3-F 47 E11 -cf3 ^>〇Λ 3-C1 48 E8 -Cl 真. 3-F 49 E10 -cf3 乂 ίΓ 3-F 50 E6 -Cl 乂 if 3-F 51 E6 -Cl 乂 if. 3-C1 52 E10 -cf3 3-C1 53 E4 -cf3 OC- 3-C1 54 E4 -cf3 3-C1 55 E1 -ch2-cf3 -Cl χχ... 3-C1 56 E4 -cf3 XV 3-C1 57 E4 -cf3 真 3-F 148113.doc • 119· 201100415
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 58 E10 -cf3 H 59 E10 -Cl H 60 E4 -ch3 XX- 3-F 61 E4 -ch3 XX- 3-C1 62 E4 、'▽ OC. 3-F 63 E4 -cf3 N^q, H 641 E1 -cf3 F\y，' H 65 E1 -ch3 XX〇- 3-C1 71 E1 -cf3 o飞 3-C1 72 E1 -cf3 N>CN~. HO N~1 3-C1 73 E1 -cf3 H〇- 3-C1 74 E1 -cf3 〇〇r^ 3-C1 75 E1 -cf3 3-C1 76 E1 -cf3 HrTV, \_/ 3-C1 77 E1 -cf3 3-F 78 E1 ·.··、 -cf3 3-F 148113.doc -120- 201100415
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3x R4 79 E1 -cf3 3-F 80 E1 -cf3 H 81 E1 ··、 -cf3 XT 3-C1 0 $意謂鹽酸鹽（.HC1)。 表lb :根據式（I)製備之化合物。
R4 化合物 編號 實例 編號 R1 R2 r3-x R4 66 E10 -Cl 乂 iT H 67 El -Cl cr H 68 El -cf3 cr H 69 El -Cl 0， H 70 El -cf3 〇- H C.分析部分 熔點 熔點值為峰值，且所得值具有通常與此分析方法相關之 148113.doc -121 - 201100415 實驗不確定性。在Mettler FP62 或Mettler FP81HT-FP90 裝 置上，在開口毛細管中測定多種化合物的熔點。以 10°C /min之溫度梯度量測熔點。最高溫度為300°C。熔點 自數位顯示器讀取。
LCMS 用於Waters MS儀器之通用程序 使用 Agilent Technologies 之 HP 1100 進行 HPLC量測，HP 1100包含具有脫氣器之泵（四元或二元）、自動取樣器、管 柱烘箱、DAD及如下文各別方法中所述之管柱。來自管柱 之物流分流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ES離子化源或 ESCI雙重離子化源（ES與大氣壓CI組合）組態。氮氣用作霧 化氣體。源溫度保持為140°C。以MassLynx-Openlynx軟體 獲取資料。 用於Agilent MS儀器之通用程序 使用 Agilent Technologies之 HP 1100進行 HPLC 量測，HP 1100包含具有脫氣器之二元泵、自動取樣器、管柱烘箱、 DAD及如下文各別方法中所述之管柱。來自管柱之物流分 流至MS質譜儀。MS偵測器聯合ESCI雙重離子化源（ES與 大氣壓CI組合）組態。氮氣用作霧化氣體。源溫度保持為 100°C。以 Chemsation-Agilent Data Browser軟體獲取資 料。 用於Waters MS儀器之通用程序 使用Waters之Acquity系統進行UPLC量測，Acquity系統 包含取樣器管理器、具有脫氣器之二元泵、四管柱烘箱、 148113.doc -122- 201100415 DAD及如下文各別方法中所述之管柱。管柱物流不分流至 MS偵測器中即使用。MS偵測器聯合ESCI雙重離子化源 (ES與大氣壓CI組合）組態。氮氣用作霧化氣體。源溫度保 持為140°C。以MassLynx-Openlynx軟體獲取資料。 用於LC方法1之MS程序 HRMS(TOF偵測器）僅以正離子化模式或以正/負離子化 模式藉由自100 umas掃描至750 umas獲取。正離子化模式 之毛細針管電壓為2.5 kV，且負離子化模式之毛細針管電 壓為2.9 kV。正離子化模式與負離子化模式之錐電壓皆為 20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法1 除了通用程序之外：在Waters之Sun fire-C18管柱（2.5 μπι，2.1x30 mm)上，在60°C下，以 1.0 ml/min之流動速率 進行逆相HPLC。所用梯度條件為：95% A(0.5 g/1 NH4Ac 溶液+5% CH3CN)、2.5% B(CH3CN)、2.5% C(MeOH)，6.5 分鐘後達成50% B、50% C，保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘 至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積2 μΐ。藉由使用0.3 秒之停留時間在0.5秒内自100掃描至750獲得HRMS (TOF)。正離子化模式之毛細針管電壓為2.5 kV，且負離 子化模式之毛細針管電壓為2.9 kV。正離子化模式與負離 子化模式之錐電壓皆為20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定 質量校正之標準物質。 方法Ί 除了通用程序之外：在Waters之BEH-C1 8管柱（1.7 μπι， 148113.doc -123- 201100415 2.1x50 mm)上，在60°C下，在未分流至MS偵測器之情形 下，以0.8 ml/min之流動速率進行逆相UPLC。所用梯度條 件為：95% A(0.5 g/1 NH4Ac 溶液+5% CH3CN)、5% B (CH3CN/MeOH 混合物，1/1)，4.9 分鐘後達成 20 % A、80% B，5.3分鐘後達成100% B，保持至5·8分鐘，且在6.0分鐘 至7.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μΐ。藉由使用 0.08秒之通道間延遲在0.1秒内自100掃描至1000來獲取 LRMS(四極，SQD)。毛細針管電壓為3 kV。正離子化模式 之錐電壓為20 V，且負離子化模式之錐電壓為30 V。 方法3 除了通用程序之外：在Agilent之Eclipse Plus-C18管柱 (3·5 μηι，2.1 x30 mm)上，在60°C下，在未分流至MS偵測 器之情形下，以1 .〇 ml/min之流動速率進行逆相HPLC。所 用梯度條件為：95% A(0_5 g/1 NH4Ac溶液+5% CH3CN)、 5% B(CH3CN/MeOH之混合物，1/1)，5分鐘後達成100% B，保持至5.15分鐘，且在5.30分鐘至7.0分鐘平衡達成初 始條件。注射體積2 μΐ。藉由使用0·08秒之通道間延遲在 0.1秒内自100掃描至1000來獲取LRMS(四極，SQD)。毛細 針管電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且負離 子化模式之錐電壓為30 V。 方法4 除了通用程序之外：在Agilent之XDB-C18管柱（1.8 μηι，2· 1 x3 0 mm)上，在60°C下，以1 ml/min之流動速率進 行逆相HPLC。所用梯度條件為：90% A(0.5 NH4Ac溶 148113.doc -124- 201100415 液）、5%6((：1130〇、5%(：(]^011)，6.5分鐘後達成50%8 及50% C，7分鐘時達成i〇〇% b，且在7.5分鐘至9.0分鐘平 衡達成初始條件。注射體積2 μΐ。HRMS(TOF)僅以負離子 化模式藉由使用0.1秒之停留時間在〇·5秒内自1 〇〇掃描至 750獲得。毛細針管電壓為2.5 kV且錐電壓為20 V。白胺 酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。
方法S 除了通用程序之外··在Waters之Sunfire-C18管柱（2.5 μηι，2.1 x30 mm)上，在60°C下，在未分流至MS偵測器之 情形下，以1 .〇 ml/min之流動速率進行逆相HPLC。所用梯 度條件為：95% Α(0·5 g/1 NH4Ac溶液+5% CH3CN)、5% 丑（(：1130^/]^6〇11之混合物，1/1)，6.5分鐘後達成1〇〇%6, 保持至7.0分鐘，且在7.3分鐘至9.0分鐘平衡達成初始條 件。注射體積2 μΐ。藉由使用〇.〇8秒之通道間延遲在〇. 1秒 内自100掃描至1000來獲取LRMS(四極，SQD)。毛細針管 電壓為3 kV。正離子化模式之錐電壓為20 V，且負離子化 模式之錐電壓為30V。 方法6 除了通用程序之外：在Waters之BEH-C18管柱（1.7 μηι， 2.1x50 mm)上，在60°C下，在未分流至MS彳貞測器之情形 下，以0.8 ml/min之流動速率進行逆相UPLC。所用梯度條 件為：95% A(0.5 g/1 NH4Ac 溶液+5% CH3CN)、5% B (CH3CN/MeOH混合物，1/1) ’ 6.3分鐘後達成20% A、80% B，6.85分鐘後達成100% B，保持至7.50分鐘，且在7.75分 148113.doc -125- 201100415 ^至9.0分鐘平衡達成初始條件。注射體積〇.5μ1。藉由使 用娜、之通道間延遲在G.i秒内自⑽掃描至胸來獲取 LRMS(單四極，SQD偵測$、^4 V貝心）。毛細針管電壓為3 kV。正離 子化模式之錐電壓為2〇 V，且自秘7 負離子化模式之錐電壓為30 V 〇 方法7
除了通用程序之外：在W 在 Waters 之 HSS-T3 管柱（1.8 μιη， 50 mm)上’在60 C下，在未分流至MS偵測器之情形 以G.8 ml/min之流動速率進行逆相耐C。所用梯度條 4 為.95/。A(0.5 g/1 Nh4Ac 溶液+5% ch必）m (CH3CN/MeOH混合物，i/n，a，、 )6.3分鐘後達成20% A、80% B，6.85分鐘後達成職Bm呆持至7 5〇分鐘，且在”5分 鐘至9·0分鐘平衡達成初始條件。注射體積0.5 μ1。藉由使 用〇.〇8秒之通道間延遲在〇」秒内自1〇〇掃描至则來獲取 LRMS(單四極，SQD伯測器）。毛細針管電覆為3…。正離 子化模式之料㈣20 V，且貞料㈣式之料 V。 用於LC方法8之则程序：UMS(單四極，SQD偵測器） 僅以正離子化模式或以正/負離子化模式藉由自⑽啊掃 描至1000 umas獲取。毛細針管電壓為3 kv。正離子化模 式之錐電壓為2〇V、25V或2〇v/5〇v。負離子化模式之錐 電壓為30 V。 方法8 除了通用程序之外：在Waters之BEH-C18管柱（1.7 μπι， 148113.doc 126· 201100415 2.1x50 mm)上，在50°C下，以1·〇 ml/min之流動速率進行 逆相UPLC。所用梯度條件為：95% A(0.5 NH4Ac溶液 + 5% CH3CN)、5% B(CH3CN)，至 40% A、60% B，接著至 5% A，95% B且平衡達成初始條件（運作長達7分鐘及5分 鐘）；0.5 μΐ或2 μΐ注射體積。 表2.—些化合物之物理化學數據（nd =未測定）。 化合 物編 號 mp (°C) [MH+] Rt (分鐘） LCM S方法 1 130.1 437 3.99 5 2 n.d. 443 3.79 6 3 164.5 451 3.24 2 4 n.d. 457 3.38 2 5 n.d. 403 4.27 1 6 >300 373 3.8 1 7 186.7 446 3.46 3 8 156.7 376 4.66 4 9 176.9 452 3.33 2 10 198.4 451 3.29 2 11 n.d. 465 4.13 7 12 273.7 431 3.1 2 13a n.d. 466 3 2 13b n.d. 466 3.16 2 14 207.2 423 2.85 8 15 >300 409 2.57 8 16 >300 404 4.6 4 17 >300 376 4.7 4 化合 物編 號 mp (°C) [MH+] Rt (分鐘） LCM S方法 18 n.d. 369 2.7 2 19 n.d. 449 3.9 2 20 n.d. 383 2.6 2 21 270.9 431 3.1 2 22 221.3 417 4.1 1 23 n.d. 418 3.3 2 24 213.6 437 3.2 2 25 n.d. 357 3.3 2 26 196.7 460 3.1 1 27 >300 460 3.2 1 28 n.d. 391 3.6 1 29 >300 459 3.2 1 30 >300 445 3.4 1 31 n.d. 407 3.5 8 32 >300 391 3.18 8 33 180.3 427 2.77 8 34 182.7 439 3.09 8 35 160.6 429 2.7 8 H8113.doc -127- 201100415 化合 物編 號 mp (°C) [MH+] Rt (分鐘） LCM S方法 化合 物編 號 mp (°C) [MH+] Rt (分鐘） LCM S方法 36 171.2 447 2.68 8 59 158.1 420 1.93 8 37 172.5 462 2.87 8 60 147.4 403 2.07 8 38 232.5 457 2.94 8 61 121 419 2.23 8 39 167.4 427 2.65 8 62 166.4 429 2.24 8 40 >300 453 2.81 8 63 192.5 429 1.92 8 41 n.d. 423 2.83 8 64 186.2 437 2.21 8 42 144 407 2.78 8 65 286.8 423 2.68 8 43 >300 435 4.51 1 66 292.8 342 2.16 8 44 142.2 461 2.89 8 67 >300 370 1.39 8 45 171.6 463 2.84 8 68 >300 404 1.51 8 46 211.1 469 3.31 8 69 >300 368 2.10 8 47 n.d. 505 3.5 8 70 >300 402 2.24 8 48 >300 423 2.86 8 71 138.1 451 2.54 8 49 196.9 393 3.33 8 72 150.5 479 2.03 8 50 196.5 359 3.11 8 73 206 436 1.37 8 51 n.d. 375 3.46 8 74 n.d. 465 2.09 8 52 230 409 3.71 8 75 n.d. 471 3.19 8 53 >300 473 3.22 8 76 n.d. 450 1.45 8 54 n.d. 485 2.49 8 77 160.4 472 2.67 8 55 220.7 467 2.25 8 78 107.3 456 2.32 8 56 >300 459 2.10 8 79 148.5 473 2.79 8 57 >300 457 2.16 8 80 159.1 455 3.73 3 58 127.5 454 2.05 8 η. d.意謂未測得 核磁共振（NMR) 148113.doc •128· 201100415 對於多種化合物，在具有標準脈衝序列、分別在36〇 MHz、400 MHz 及 500 MHz 下操作之 Bruker Dpx_4〇〇 或 Bruker AV-500質譜儀上記錄iH NMIU#。化學位移（s)以出 現於用作内標之四甲基矽烷（TMS)之低場的百萬分率（ppm) 報導。 第 1號化合物：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2 55 (s，3 H)，4.13 (q，J-9.7 Hz, 2 H)，6.73 (dd，J=5.5，2.3 Hz 1 H)，6.78 (d, J=2.5 Hz，1 H)，7.02 (d，J=7.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.36 -7.41 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H)，8.04 (d，J=6.9 Hz，1 H)，8.42 (d，J=5.5 Hz，1 H)。 第 2號化合物：1只\1^111(500 141^，€〇(：13)3?|)1110.34-0.44 (m, 2 Η), 0.61 -0.73 (m, 2 Η), 1.18 -1.29 (m, 1 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J=5.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.20 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.23 -7.31 (m, 2 H), 8.14 (d, J=7.2 Hz，1 H)，8.41 (d，J=5.8 Hz，1 H)。 第 3號化合物：NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 4.11 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.23 -7.28 (m, 1 H), 7.42 (dd, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=7.2 Hz，1 H)。 第 4號化合物：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppm0.31-0.43 (rn，2 Η), 0.61 -0.70 (m，2 Η), 1.16 -1.30 (m，1 H)， 148113.doc -129- 201100415 2.53 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.15 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.05 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=10.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 5號化合物：W NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.73 (qd, J-12.3, 3.5 Hz, 2 H), 1.87 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=11.8, 1.6 Hz, 2 H), 2.57 (tt, J=12.0, 3.7 Hz, 1 H), 2.95 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 6.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 -7.24 (m, 3 H), 7.27 -7.34 (m, 2 H), 7.43 -7.61 (m，5 H), 8.48 (d, J=6.9 Hz，1 H)。 第 6號化合物：1HNMR(400 MHz,CDCl3)δppm0·29-0.42 (m, 2 Η), 0.57 -0.70 (m, 4 Η), 0.78 -0.92 (m, 2 Η), 1.15 -1.27 (m, 1 Η), 2.49 -2.56 (m, 1 Η), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 4.94 (br.s, 1 H), 6.87 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H)，7.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 7號化合物：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppml·87-1.97 (m, 2 Η), 2.02 -2.13 (m, 2 Η), 3.61 -3.70 (m, 2 Η), 4.01 -4.07 (m, 2 Η), 4.11 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 4.63 -4.71 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 8號化合物：NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 0.31 - 148113.doc -130- 201100415 0.42 (m, 2 Η), 0.58 -0.70 (m, 2 Η), 1.17 -1.27 (m, 1 Η), 3.12 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.08 -7.14 (m, 4 H), 7.16 -7.21 (m, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m，2 H), 7.96 (d，J=7.2 Hz, 1 H)。 第 9號化合物：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppm0·30-0.43 (m, 2 Η), 0.58 -0.73 (m, 2 Η), 1.16 -1.28 (m, 1 Η), 1.86 -1.97 (m, 2 Η), 2.02 -2.12 (m, 2 Η), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.59 -3.69 (m, 2 H), 4.00 -4.09 (m, 2 H), 4.61 -4.68 〇 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 10 號化合物：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppm0.31-0.42 (m, 2 Η), 0.58 -0.71 (m, 2 Η), 1.16 -1.27 (m, 1 Η), 1.55 -1.68 (m, 2 Η), 2.09 (br d, J=12.7 Hz, 2 H), 3.13 (d, J=6.7 Hz，2 H)，3.56 (td, J=11.8, 2.3 Hz，2 H), 3.56 -3.67 q (m, 1 H), 4.05 (dt, J=11.7, 3.7 Hz, 2 H), 4.47 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 11 號化合物：1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppm0·30-0.43 (m, 2 Η), 0.58 -0.71 (m, 2 Η), 1.16 -1.25 (m, 1 Η), 1.29 -1.42 (m5 2 Η), 1.42 -1.53 (m, 3 Η), 2.03 -2.12 (m, 2 Η), 2.20 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.13 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.32 -3.43 (m, 1 H), 3.70 -3.80 (m, 1 H), 4.39 (d, J=7.6 Hz, 148113.doc -131 - 201100415 1 H)，6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H)，6.79 (d，J=7.2 Hz，1 Η), 7.16 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 12 號化合物：1HNMR(400 MHz,CDCl3)δppm0.29-0.42 (m, 2 Η), 0.56 -0.71 (m, 2 Η), 1.17 -1.25 (m, 1 Η), 1.47 (br. s., 1 H), 1.73 -1.80 (m, 4 H), 1.80 -1.91 (m, 4 H), 3.11 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.46 -3.57 (m, 1 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.60 (br d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H)，7.91 (d，J=7.2 Hz, 1 H)。 第 13-a號化合物〈/C) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.30 -0.43 (m, 2 H), 0.59 -0.72 (m, 2 H), 1.16 -1.27 (m, 1 H), 1.45 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 1.67 -1.77 (m, 2 H), 1.77 -1.92 (m, 4 H), 2.07 -2.18 (m, 2 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.76 -3.86 (m, 1 H), 4.51 -4.57 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.1 Hz, 1 H)，8.08 (d, J=7.2 Hz, 1 H)。 第 13-b號化合物「及）：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.30 -0.43 (m, 2 H), 0.59 -0.72 (m, 2 H), 1.15 -1.29 (m, 1 H), 1.44 -1.56 (m, 2 H), 1.61 (br. s., 1 H), 1.67 -1.79 (m, 2 H), 2.05 -2.22 (m, 4 H), 3.14 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 3.86 -3.95 (m, 1 H), 4.39 -4.48 (m, 1 H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.09 (d，J = 7.2 Hz, 1 H)。 148113.doc -132- 201100415 第 14號化合物··1HNMR(500 MHz，CDCL3)δppm0·3：2-0.42 (m, 2 Η), 0.61 -0.69 (m, 2 Η), 1.17 -1.28 (m, 1 Η), 2.54 (s, 3 Η), 2.55 (s, 3 Η), 3.13 (d, /=6.9 Hz, 2 H), 6.87 (d, /=6.9 Hz, 1 H)，6.92 (t，*7=8.4 Hz，1 H)，7.02 (d, /=8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, /=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (d, /=9.2 Hz, 1 H), ' 7.41 (dd, *7=11.3, 1.7 Hz，1 H), 7.98 (d，J=6.9 Hz，1 H)。 第 36號化合物：4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.24 (t, /=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 3.61 (q, J=6.9 Hz, 2 H), ❹ 5.14 (s, 2 H), 6.70 (dd, /=5.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, /=2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, /=7.2 Hz, 1 H), 7.08 -7.23 (m, 1 H), 7.23 -7.34 (m, 2 H)，8.41 (d，J=5.8 Hz，1 H), 8.43 (d，《7=6.9 Hz， 1 H)。 第 42號化合物：4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1·22 (t, /=6.9 Hz, 3 H), 2.55 (s, 6 H), 2.65 (s, 3 H), 3.57 (q, /=6.9 Hz, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.93 ◎ (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 (dt, /=8.4, 1.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, 7=8.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, /=11.2, 2.0 Hz，1 H)，8.15 (d，《7=7.2 Hz, 1 H)。 v 第 46號化合物：1HNMR(400 MHz,CDCl3)δppm0·32- 0.45 (m, 2 H), 0.53 -0.75 (m, 2 H), 0.96 -1.03 (m, 2 H), 1.02 -1.08 (m, 2 H), 1.16 -1.30 (m, 1 H), 1.91 -2.03 (m, 1 H), 3.16 (d, J=6.7 Hz, 2 H), 6.63 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.75 (d, /=2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.15 -7.22 (m, 1 H), 7.22 -7.31 (m, 2 H), 8.15 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.35 148113.doc • 133 - 201100415 (d, J=5.5 Hz, 1 H)= 第 48號化合物：1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm0.31-0.43 (m，2 H)，0.60 -0.72 (m, 2 H)，1.15 -1.29 (m，1 Η), 1-31 (t, J=7.7 Hz, 3 H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.14 (d, ^=6.6 Hz, 2 H), 6.72 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=23 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.31 (t, /=8.2 Hz, 1 H), 7.35 -7.42 (m, 1 H), 7.45 (dd, J=10.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d，《/=6.9 Hz, 1 H), 8.44 (d, ·7=5·8 Hz，1 H)。 第 49號化合物：1HNMR(500 MHz，CDCl3)δpPm0.28-〇·42 (m, 2 Η), 0.57 -0.71 (m, 2 Η), 1.12 -1.26 (m, 1 Η), 1-29 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.12 (d, /=6.6 Hz, 2 H), 3.64 -3.77 (m, 1 H), 3.96 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 6.74 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 8.04 (d, /=6.9 Hz，1 H)。 D.藥理學實例 本發明提供之化合物為mGluR2之正向異位性調節劑。 此等化合物顯示藉由結合至除了麩胺酸結合位點之外的異 位性位點來加強麩胺酸反應。當存在式（1)化合物時，可提 高mGlUR2對麵胺酸濃度之反應。預期式⑴化合物由於其 能夠提高受體功能而實質上可影響mGluR2。表3顯示正向 異位性調節劑之特性，其係使用下文所述且適於鑑別該等 化合物（且更特定言之，式⑴化合物）之[35S]GTP0結合分 析法針對mGluR2所測試。 【3Ss]GTPYs結合分析法 148113.doc •134· 201100415 [35S]GTPYS結合分析法為基於膜之功能分析法，其用於 研究G蛋白偶聯受體（GPCR)功能，藉此量測呈不可水解形 式之GTP([35S]GTPYS(標記γ放射性35S之5··鳥苷三磷酸））的 吸收量。G蛋白次單元催化5’-鳥苷二磷酸（GDP)交換為鳥 苷三磷酸（GTP)，且在促效劑活化GPCR時，[35S]GTPyS被 吸收且不能裂解，從而不能延續交換循環（Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons，Inc.)。放射性[35S]GTPyS吸收量為G蛋白活性的直接 量度，且因此可測定促效劑活性。mGluR2受體顯示優先 偶聯至Gai蛋白（對於此方法而言為優先偶聯），且因此廣 泛用於研究重組細胞株與組織中的mGluR2受體之受體活 化。本文描述使用根據Schaffhauser等人（（2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)修改的[35S]GTPyS 結合分析法（使 用轉染人類mGluR2受體之細胞的膜）偵測本發明化合物之 正向異位性調節（PAM)特性。 膜製備 CHO細胞培養至匯合前且以5 mM 丁酸酯刺激24小時， 隨後在PBS中洗滌，且接著藉由在均質化緩衝液（5〇 mM Tris-HCl緩衝液，pH 7.4，4°C )中刮擦收集。使用ultra-turrax均質機短暫均質化細胞溶胞物。均質物在ι6,000 RPM(Sorvall RC-5C plus轉子 SS-34)下離心 10分鐘，且丟 棄上清液。離心塊再懸浮於5 111]^1'1^-11(：1(?117.4)中，且 再次離心（18,000 RPM，20分鐘’ 4。〇。最終離心塊再懸 浮於50 mM Tris-HCl(pH 7.4)中，且使用前在_8(TC下以適 148113.doc -135- 201100415 當等分試樣儲存。藉由Bradford法（Bio-Rad, USA)以牛血 清白蛋白作為標準物測定蛋白質濃度。 [35S】GTPYS結合分析法 如下量測測試化合物之mGluR2正向異位性調節活性。 將測試化合物及麩胺酸於含有10 mM HEPES酸、1 0 mM HEPES 鹽（pH 7.4)、100 mM NaCl、3 mM MgCl2及 10 μΜ GDP之分析緩衝液中稀釋。含有人類mGlu2受體之膜於冰 上解凍，且於補充有14 pg/ml皂素之分析緩衝液中稀釋。 在30°C下，用單獨或與預定（約EC2Q)濃度之麩胺酸（PAM分 析法）一起的化合物預培育膜30分鐘。添加[35S]GTPYS(最 終濃度（f.c.)O.l nM)之後，短暫振盪微定量盤且進一步培 育以允許活化時吸收[35S]GTPYS(30分鐘，30°C )。最終分 析混合物於 10 mM HEPES 酸、10 mM HEPES 鹽（pH 7.4)、 100 mM NaC卜 3 mM MgCl2、10 μΜ GDP及 10 pg/ml皂素 中含有7 pg膜蛋白。總反應體積為200 μΐ。經由使用96孔 Packard filtermate 收集器之 Unifilter-96 GF/B 渡板（Packard, Meriden，CT)、藉由迅速過濾終止反應。過遽器以冰冷之 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HP04(pH 7_4)洗滌 6次。接著風 乾過濾器，且向各孔中添加40 μΐ液體閃爍混合液 (Microscint-O)。在來自Packard之微定量盤閃爍及發光計 數器（Microplate Scintillation and Luminescence Counter)中 對膜結合放射性計數。 資料分析 使用Lexis軟體介面（J&J開發）產生本發明之代表性化合 148113.doc -136- 201100415 物的辰度-反應曲線，其係在促效劑麩胺酸 存在下獲得以測定正向異位性調節(pAM)。資料依對照麩 胺酸反應之百分比計算，此反應定義為僅添加麩胺酸後產 生的最大反應。使用非線性回歸分析法分析繪製此等百分 比對於測試化合物之對數濃度的s型濃度_反應曲線。接著 計异產生一半最大作用的濃度Ec5〇。 當EC50以Μ表示時，根據-l〇g EC5〇計算下文之pEC5()值。 0 下表3屐不針對一組選定化合物所獲得之藥理學數據。 裝置及通用程序 貫驗當天，將小鼠引入操作室中。將其單獨圈養，且在 測試之前適應至少半小時。儘管研究在亮週期（8:〇〇至 16:00)期間進行，但僅稀疏照亮（3至3〇勒克司操作 室以為視訊追蹤提供較佳對比。針對注射程序使用局部照 明。在各試驗期間，個別小鼠置於戶外活動場所（高4〇 cm 〇 且直徑22.5 cm之灰色PVC圓筒）。各活動場所置於紅外 LED(8x8 LED)照明盒（白色PVC正方形盒；4〇χ4〇 cm2;高 12.5 cm)上。各小鼠置於活動場所中央且允許自由探查 分鐘。每次試驗後，活動場所以濕抹布清潔，且隨後以乾 抹布清潔。在觀察室上方之頂棚安裝紅外敏感管式相機及 白色光源（在活動場所中：4-7勒克司），以記錄及將活動輸 入電腦中。使用Noldus Eth〇Wsi〇n Χτ視訊追蹤系統（第31 版；Noldus，Wageningen，The Netherlands)記錄及分析動物 行為。3十异總移動距離（cm)。資料接著輸出至資料管理系 148113.doc •137· 201100415 統以供進一步分析及報導。 苯環己哌啶（Phencyclidine ; PCP)誘發之小鼠快速移動 在量測之前的預定時間（標準：30分鐘），向量測之前3〇 分鐘以苯環己哌啶（PCP ; 5 mg/kg，皮下）激發之雄性 NMRI小鼠投與測試化合物或溶劑。量測3 〇分鐘時段之活 動°藥物誘發之快速移動抑制的標準：總距離<55〇〇個計 數（對、組中3.9%假陽性；n=l 54)。結果顯示於下表4中。 d-安非他命誘發之小鼠快速移動 在量測之前的預定時間（標準：30分鐘），向量測之前3〇 分鐘以d-安非他命（5 mg/kg，皮下）激發之雄小鼠 投與測試化合物或溶劑。量測3〇分鐘時段之活動。藥物誘 發之快速移動抑制的標準：總距離<55〇〇個計數（對照組中 4.1%假陽性；n=41〇)。結果顯示於下表4中。 條件性回避反應（CAR)測試 裝置 裝置由外盒環繞之内盒組成。内盒由4個透明個合成材 料壁（長度X寬度X高度：3㈣〇x3() em)、頂部開口、及由 :對：：製成之格形底板(2 mm直徑；6 _棒間距峨 。-t棒及偶數棒與交流電電源（1 〇誕；c。仙 ^剛咖 s〇nd state Shocker/Distribut〇r)連接 可由開關中斷。外盒由相同材料構成(長 40x40x36 cm)，亦且有却 又间度. 之間距離為5 :有頂開口 ’内盒與外盒的所有側面 ”、、cm。為了降低環境刺激之量 壁不透明。使前辟读昍 卜皿之二個 透月，以允許在測試期間對動物進行必 148113.doc -138- 201100415 要檢查。外盒及内盒之上邊緣分別用作大鼠前爪及後爪跳 躍之目標。 動物之回避訓練及選擇 雄性Wiga WiStar大鼠（230±3〇幻自實驗當天到達實驗室 起圈養於具有墊底料之個別籠中。若大鼠未跳出盒外，則 大鼠以15分鐘之時間間隔接受5次為期丨小時之培訓期，在 此期間訓練大鼠回避電擊：大鼠置於不帶電格形底板上， ❹ 且10秒後使格子通電不超過30秒。只有在所有最後3次培 訓期顯示正確回避反應的大鼠才納入進一步實驗，且在最 後一次培訓期後立即接受測試化合物或溶劑。 實驗期 大鼠在注射測試化合物或溶劑後測試3次亦即在、 90及120分鐘測試。記錄回避潛伏期。3次實驗期獲得之各 大鼠的中值回避反應用於進一步計算。選擇>8 s的中值回 避潛伏期作為藥物誘發之回避抑制的全或無標準（aii_〇r_ ❹ none criterion)(溶劑預處理之對照大鼠中僅15%出現回避 抑制；n=66)。下表4中顯示此測試之結果。 逆轉金剛烷胺誘發之小鼠腦激活 饭足NMDA受體功能不足涉及精神分裂症。已顯示亞麻 醉劑ϊ之NMDA拮抗劑氯胺_會在健康自願者體内誘發類 似於精神分裂症之陽性、陰性及認知症狀的行為、知覺及
5忍知變化D 針對放射性標記之脫氧葡萄糖（[14C]2DG)吸收進 行的放射自痛影§平估（Autoradiographic assessment)常用於 148113.doc -139- 201100415 研究腦激活。在人類中，在投與亞麻醉劑量之氣胺酮後， 特定腦區中之腦血流量增加。因此表明氯胺酮誘發之2DG 吸收變化適用作為研究抗精神病藥作用的模型。評估不同 NMDA拮抗劑時發現，金剛烷胺誘發更強之腦激活及更大 的針對測試藥物之動態窗口。對選用金剛烷胺驗證時發 現，根據氯胺酮模型，非典型抗精神病氯氮平（cl〇zapine) 逆轉金剛烧胺誘發之腦葡萄糖代謝，而典型抗精神病氟派 咬醇（haloperidol)在此測試中無活性。在相同模型中發 現，mGlu2/3促效劑LY404039抑制金剛烷胺誘發之小鼠腦 中2DG吸收量增加。 方法 依隨機順序以媒劑或測試化合物（皮下）處理雄性小鼠 (C57BL/6，體重24-28 g，禁食隔夜；n=每組1〇隻動 物）(t=0分鐘）。30分鐘後注射金剛烷胺（2〇 mg/kg，皮 下）(t=30分鐘）。在t=45分鐘時，腹膜内（i p )投與[uc] 2DG(0.16 pCi/g)，隨後為45分鐘的吸收期。將動物去頭 (t=90分鐘）’量測企漿葡萄糖含量’移出腦迅速冷凍且 儲存於-20〇C下直至切片。腦切片一起暴露於膠片上之預 权正之[14C]標準物，暴露4天後顯影。測定各相關區域中 的局部組織[14C]濃度（nCi/mg組織等效物（TEQ))。 使用兩因素 AN0VA分析法（two-way ANOVA analysis)， 隨後使用事後檢驗法（post_h〇c test)對資料進行統計學分析 (金剛烧胺反應相較於化合物之逆轉作用）。結果顯示於下 表5中，其以對海馬體中之2DG吸收產生統計學顯著 1481l3.doc -140- 201100415 (p<0.05)降低作用（相較於金剛烷胺反應）所必需的最低活 性劑量（L.A.D.)表示。 大鼠睡眠覺醒腦電波法（SW-EEG) SW-EEG分析為化合物重要功能活性之高度敏感性顯 示，其可另外洞悉潛在治療應用（亦即經由藥物分類指紋 對比）。已顯示全身性投與mGlu2/3受體促效劑及PAM會選 擇性抑制大鼠的快速眼動（REM)睡眠。内部工作已確認此 0 效應係受mGlu2受體介導，亦即不存在於mGlu2 KO小鼠 中。睡眠異常通常與CNS病症有關；因而，mGlu2調節劑 之潛在用途亦宜治療顯現（REM)睡眠失常的CNS病症。更 特定言之，REM出現次數的持續減少與REM潛伏期延長之 組合為多數臨床活性抗抑鬱劑之典型SW架構指紋的一種 關鍵特徵。 已研究經口投與本發明化合物對小鼠SW結構之作用。 亦已評估mGlu2/3受體促效劑LY404039以供比較。 〇 發現所擇化合物可以劑量依賴性方式減少REM睡眠（最 低活性劑量為10 mg/kg，經口）；發現化合物LY404039以 相當之方式定性影響REM睡眠（3 mg/kg，經口）。 148113.doc -141 - 201100415 表3.本發明化合物之藥理學數據 化合物編號 GTPyS -hR2 PAM pEC5〇 1 6.68 2 7.30 3 7.34 4 7.99 5 6.72 6 7.44 7 6.76 8 7.42 9 7.39 10 7.77 11 8.01 12 7.38 13-a 7.64 13-b n.t. 14 7.37 15 6.65 16 7.34 17 6.88 18 5.53 19 6.13 20 5.50 化合物編號 GTPyS -hR2 PAM pEC5〇 21 7.11 22 6.82 23 6.53 24 7.15 25 7.20 26 7.01 27 6.80 28 6.05 29 7.40 30 6.66 31 8.15 32 7.55 33 7.13 34 7.91 35 6.55 36 6.66 37 6.63 38 7.16 39 6.11 40 6.78 41 6.54 148113.doc -142- 201100415
化合物編號 GTPyS -hR2 PAM pECso 42 6.77 43 7.06 44 7.51 45 7.35 46 7.75 47 8.79 48 6.84 49 7.22 50 6.65 51 7.13 52 7.77 53 8.79 54 8.38 55 8.00 56 7.83 57 7.44 58 7.90 59 7.15 60 7.11 n.t.意謂未測試 化合物編號 GTPyS -hR2 PAM pEC5〇 61 7.70 62 7.40 63 7.03 64 6.51 65 7.26 66 6.51 67 5.61 68 5.90 69 6.53 70 6.67 71 7.02 72 6.49 73 6.59 74 6.21 75 7.39 76 n.t. 77 8.3 78 7.98 在mGluR2促效劑（預定EC2G濃度之麩胺酸）存在下測試所 有化合物，以測定正向異位性調節（GTPyS-PAM)。根據至 148113.doc -143- 201100415 少10種濃度之濃度-反應實驗計算pEC5G值。若進行更多次 實驗，則報導平均pEC5〇值且誤差偏差為<0·5。 表4·本發明化合物於PCP及安非他命誘發之小鼠快速移動 測試及大鼠CAR測試中的藥理學數據。 ED5G為50%測試動物顯示作用的劑量（每公斤體重毫克 數）。 _ EDs〇(mg/kg) 小鼠 大鼠 化合物編號 PCP-Inh. Amp.-Inh. CAR-Inh. 22 20 n.t· n.t. 1 18.7 n.t. 21.4* n.t. 12.3 3 16.2 n.t. 24.6* n.t. 18.6 7 10 n.t. n.t. 2 12.3 28.3* 21.4* 18.7 4 15.2 n.t. 20*a) n.t. 7.9 a) 14 18 n.t. 24.6* 15 20 n.t· >40* 42 20 a) n.t. n.t 46 20 a) n.t. n.t. 48 ___ 12.6a) n.t. n.t. 35 n.t. n.t. 「20") 54 n.t. n.t. >40* — 58 n.t. --1 — n.t. >40* — 63 1.58 a) n.t. —--- n.t. 73 12.6 a) n.t. ---—-- n.t. -----
Inh·意謂抑制；Amp.意謂安非他命；*意謂化合物經口 投與；n_t.意謂未測試。 3)估算之ΕΕ>5。值（n=每種劑量3隻；各劑量之間相差4倍） 148113.doc -144- 201100415 化合物 22、1、3、7、2、4、14、15 ' 42、46、48、63 及73抑制PCP誘發之小鼠快速移動，化合物2亦對d·安非他 命誘發之小鼠快速移動具有活性，且化合物1、3、2、4、 14及35亦抑制大鼠之條件性回避反應，證明其可能之抗精 神病潛力。 表5.本發明化合物逆轉金剛烷胺誘發之小鼠腦激活的藥理 學數據。 小鼠 ~~~~~η 化合物編號 L.A.D.(mg/kg, s.c.) 1 -------_ >10 2 10 4 <10 --- 15 <10 ~~' 42 5 46 <10 ~~~ 48 <10 —… 〇 $意謂化合物在指定劑量下具有活性且未在較低劑量下測 試。 > 1 〇意謂發現化合物在1 〇 mg/kg下無活性。此劑量視為臨 限值（未測試更高劑量）。 所觀測之對金剛烷胺誘發之2DG吸收的逆轉作用表明 mGlu2 PAM可能具有類似抗精神病的特性。 E ·組合物實例 如遍及此等實例中所用之「活性成分」係關於式⑴最終 148113.doc • 145- 201100415 化合物、其醫藥學上可接受之鹽 異構形式。 其溶劑合物及立體化學 本發明調配物之典型配方實例如 ..錠劑 下： 活性成分 5 至 50 mg 磷酸二鈣 20 mg 乳糖 30 mg 滑石粉 10 mg 硬脂酸鎂 5 mg 馬鈴薯澱粉 補足200 mg 在此實例中 ，活性成分可置換為相 合物，尤其相同量之任何例示性化合物。 2.懸浮液 製備口服水性懸浮液，以使得各i毫升含有⑴叫活性 化合物之-、50 mg緩甲基纖維素納、i叫苯甲酸納、爾 mg山梨糖醇及水（補足1 ml)。 3·可注射劑 非經腸組合物係藉由將1>5重量％本發明活性成分於ι〇 積％丙二醇之水溶液中攪拌所製備。 4.軟膏 體 活性成分 硬脂醇 羊毛脂 白凡士林（White petroleum) 水 5至 1 000 mg 3 g 5 g 15 g 補足1 0 0 g 148113.doc -146- 201100415 在此實例中，活性成分可置換為相同量之任何本發明化 合物，尤其相同量之任何例示性化合物。 不認為合理改變悖離本發明之範疇。顯然，熟習此項技 術者可以多種方法改變如此描述之本發明。
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Claims (1)

  1. 201100415 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)之化合物
    或其立體化學異構形式，其中 A 為CH或N; R1係選自由以下組成之群：氫；Ci6烷基；（Ci-3烷氧 基）C!·3烷基，[(Ci_3烷氧基）_Cl_3烷氧基烷基；經 一或多個獨立選擇之齒基取代基取代之ci3烷基；未 經取代之苯甲基；經一或多個各獨立選自由以下組 成之群的取代基取代之苯甲基：鹵基、c13烷氧基、 Cw烧基、Cw烷氧基Cw烷基、羥基Cl_3烷基、氰 基、羥基、胺基、C(=0)R，、C(=0)0R'、 C(=0)NR|R"、單或二（Ci3烷基）胺基、嗎啉基、（C3_7 環烧基烷氧基、三氟甲基及三氟曱氧基，其中 R·及R'，係獨立選自氫及Cl_6烷基；（苯甲氧基）Cw烷 基；未經取代之C3·7環烷基；經三鹵基(^_3烷基取代 之C3.7環烷基；（Cw環烷基）Cl_3烷基；4-(2,3,4,5-四 氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）甲基；Het1 ; HetiCu烷基； Het2 及 HefCw 烷基； R2係選自由以下組成之群：氰基；鹵基；Cu烷基；經 148113.doc 201100415 或多個鹵基取代基取代之Ci 3烷基；經一或多個鹵 基取代基取代之Cw烷氧基；C3 7環烷基；及（(：3_7環 烧•基）Cw烷基； R3係選自由以下組成之群：氫；Ci3烷基；未經取代之 C3-7環烷基；經一或多個各獨立選自由以下組成之群 的取代基取代之C3_7環烷基：羥基、鹵基、Ci 3烷 基、二鹵基Cw烷基及(^巧環烷基；未經取代之苯 基，經一或多個各獨立選自由以下组成之群的取代 基取代之苯基：_基、Ci 3烷基、3烷氧基、羥基 Cl-3烷基、二氟曱基及三氟甲氧基；Het3 ;未經取代 之°比。定基；經一或多個各獨立選自以下之取代基取 代之吼咬基：C!·3烷基、Cl_3烷氧基、（：3_7環烷基及 鹵基；三齒基Cl-3烷基；及羥基Ci_3烷基；或 R 為式（a)之環狀基團
    其中 R係選自由以下組成之群：氫；Cw烷基；Cw烷氧 基；及羥基C〗.3烷基； η 為1或2 ; ζ係選自CH2或CR6(〇H)，其中R6係選自由氫、Cu烷 基及三氟甲基組成之群； 或R及R6—起形成基團CH2-CH2;或 Z 為式（b)之環狀基團 148113.doc 201100415 (b) 其中瓜及？係獨立選自〇、丨及2，但其限制條件 m+p>2 ； ’’、、 R4係選自由以下組成之群：氫；齒基；及經—或多個 鹵基取代基取代之C1-3烷基；且 X係選自由以下組成之群：共價鍵、Ci 3烷二基、〇、 ❹ NH、S、SO、S02、C(oh)(CH3)、CH2_〇、〇 CH2、 CH2-NH、NH-CH2、CHF及 CF2 ; 各為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：。比咯 啶基；哌啶基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經一 或多個各獨立選自由以下組成之群的取代基取代：— 烷基、經一或多個_基取代基取代之Ci 3烷基、未經取 代之苯基及經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取 代基取代之苯基：鹵基、三氟曱基、及三氟曱氧基； ❹ 各Het2為未經取代之吡啶基或嘧啶基；且 各Het為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：吡咯 °定基；旅咬基；哌嗪基；四氫哌喃基；及嗎啉基；其各 可視情況經一或多個獨立選自由以下組成之群的取代基 取代：6烷基、_基、羥基、經一或多個鹵基取代基 取代之C〗·3烧基、未經取代之苯基、及經一或多個各獨 立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基：_基、三 氟甲基、及三氟曱氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 148113.doc 201100415 2.如請求項1之式（I)化合物，或其立體化學異構形式，其中 A 為CH或N ; R1係選自由以下組成之群：（Cw烷氧基烷基；經 一或多個_基取代基取代之（^.3烷基；未經取代之 C3-7環烷基；（C3-7環烷基）_Cl 3烷基；4-(2,3,4,5-四 氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）曱基；及烷基； R2係選自由以下組成之群：鹵基；Cl_3烷基；C3_7環烷 基；及經一或多個_基取代基取代之Cw烷基； R3係選自由以下組成之群：氫；Cw烷基；未經取代之 CP環烷基；經一或多個各獨立選自羥基及c3_7環烷 基之取代基取代之C3_7環烷基；未經取代之苯基； Het3 ;未經取代之吡啶基；及經一或多個各獨立選 自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：C丨_3烷 基、Cw烷氧基、C3.7環烷基及鹵基； R4為氫或画基； X 係選自由以下組成之群：共價鍵；Ci_3烷二基；〇 ; ch2o ； ch2nh ; nhch2anh ; 各1Het為旅。定基，視情況經一或多個未經取代之苯基 取代； 各Het3為選自由以下組成之群的飽和雜環基團：吡咯 啶基；哌咬基；σ辰嗪基；四氫哌喃基；及嗎琳基；其各 可視情況經一或多個各獨立選自由以下組成之群的取代 基取代.Ck炫基、鹵基、經基、及經一或多個鹵基取 代基取代之cN3烷基；且 148113.doc 201100415 鹵基係選自氟及氯； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 3.如清求項丨之化合物，或其立體化學異構形式，其中 Rl係選自由以下組成之群：（Cl_3烷氧基）Ci3烷基；經 或多個鹵基取代基取代之Ci3烷基；（C3_7環烷 基）-C 1 _3烧基； R2係選自由以下組成之群：鹵基；ei_3烷基；經一或多 個齒基取代基取代之Cl-3烷基； 係選自由以下組成之群：未經取代之CL?環烷基；哌 秦-1-基；四氫哌喃_4_基；及經一或多個各獨立 選自由以下組成之群的取代基取代之吡啶基：（：1_3烷 基、Cl-3烷氧基、Cy環烷基、及鹵基； A 為 CH ; ^係選自共價鍵；; CH2NH ;及·NH_ ;且 R4係選自氫；氟及氯； Ο 4. 或：醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 如 1 Θ求項1之化合物’或其立體化學異構形式，其中 R係選自由以下組成之群：CH2CF3 ;乙氧基甲基；及 環丙基甲基； R2 R3 A 係選自由以下組成之群：氯、甲基及CF3; 係選自由以下組成之群：2-甲基-吼啶-4-基；2,6-二 I基K-3-基；環丙基；2·環丙基比啶-4-基；3-氟吡啶-4-基；及哌嗪基； 為CH ; 148113.doc 201100415 X 係選自J£僧. R4在^價鍵，-Ο·，·及.，·且 係選自氫；氟及氯； 5. 或其醫藥學上可接受之 立體化學異構形式，其中 如請求们之化合物，^其 物 A 為 CH ; R 係選自最· ρ h其 ^貌基；I院氧基KV3燒基；[(Cl·: 说乳基W-3燒氧基^3炫基 ^ ^ « 卞—攻二鹵基ll-3 ^土 ；未經取代之苯甲基；經卜2或3個獨立選自由 1下組成之群的取代基取代之苯甲基：i基、Cl.3炫 氧基、C〗_3烧基、Ci 3烧氧基C1成基、經基q 3炫 基、氰基、經基、胺基、C( = 〇)R，、c( = 〇)〇R,、 C(=〇)NRIRM、單或二（Cl-3烷基）胺基、嗎啉基、（c3.7 %烷基）Ci_3烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基，其中 R及11’’係獨立選自氫及Cl-6烷基；（苯甲氧基）Cw烷 基；未經取代之Cw環烷基；經三齒基匕^烷基取代 之c3_7環烷基；（c3_7環烷基）(:^3烷基；4-(2,3,4,5-四 氫-苯并[f][l，4]噁氮呼）曱基；Het1 ; HetYu烷基； Het2 及 HetYw 烷基； R2係選自氰基；鹵基；單、二或三鹵基Cu烷基；單、 二或二鹵基Ci_3炫》氧基，Ci-3烧基；C3-7環烧基及（C 3.7 環烧基）Ci-3烧基； R3係選自氫；未經取代之C3-7環烷基；經1或2個選自以 下之取代基取代之C3.7環烷基：羥基、鹵基、Cl-3烷 基及三鹵基Cw烷基；未經取代之苯基；經1、2或3 148113.doc 201100415 個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基： 鹵基、Cw烷基、Ci·3烷氧基、羥基Ci-3烷基、三氟 甲基及二氟曱氧基；Het3 ;未經取代之吡啶基；經1 或2個獨立選自以下之取代基取代之吼啶基：Cu烷 3基、三_基0丨·3烷基及羥基Cw烷基；或 R為式U)之環狀基團 v_ 7 (a) 其1 R5 係選自氫；Cw烷基；c 1·3烷氧基及羥基C〗_3烷基； n 為1或2 ; Z 係選自CH2及CR6(〇H)， 其中R6為氮、Ci-3烧基或 氟甲基； 或R5及r6_起形成基團CH2_ ch2 ;或 Z 為式（b)之環狀基團 〇
    其中m及p係獨立選自〇、1及2，但其限制條件為 m+p>2 ； R係選自氫；li基；及單、二及三齒基匚〗.3烷基；且 X係選自由以下組成之群：共價鍵、Cl_3烷二基、〇、 NH、S、SO、S02、C(OH)(CH3)、CH2_0、Ο·%、 CHF及 CF2 ; 其中 148113.doc 201100415 各Het1為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶 基；哌嗪基；及嗎啉基；其各可視情況經1或2個獨立選 自由以下組成之群的取代基取代：Cw烷基、單、二及 三鹵基Cu3烷基、未經取代之苯基及經1、2或3個獨立選 自由以下組成之群的取代基取代之苯基：鹵基、三氟甲 基及三氟甲氧基； 各Het2為未經取代之°比啶基或嘧啶基；且 各Het3為選自以下之飽和雜環基團：吡咯啶基；哌啶 基；α底唤基；四氫旅喃基；及嗎琳基；其各可視情況經 1或2個獨立選自由以下組成之群的取代基取代：匚丨^烧 基、單、二及三鹵基C!·3烷基、未經取代之苯基及經1、 2或3個獨立選自由以下組成之群的取代基取代之苯基： 鹵基、三氟甲基及三氟甲氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 6.如請求項丨之化合物，包括其任何立體化學異構形式， 其中該化合物係選自由以下組成之群： 8’氣-7-[3·氟·4-[(2_曱基-4-。比σ定基）氧基]苯基卜3_ (2,2,2-二氣乙基）_1，2,4-二〇圭并[4,3-汪]〇比咬； 3-(環丙基甲基）_7-[3-說-4-[(2-曱基_4-«比咬基）氧基]笨 基]-8-(三氟甲基）三唑并[4,3-a]吡啶； 8-氯-7-[4-[(2,6-二甲基-3-»比啶基）氧基]_3_氟苯基]-3_ (2,2,2-二氟乙基）_ι，2,4-三唾并[4,3-a]»比咬； 2-氣-7V-環丙基-4-[3-(環丙基曱基）_8_(三氣甲基）_ι，2 三0坐并[4,3-a]»比啶-7-基]-苯胺； 148113.doc 201100415 8-氣-7-[4-(2-甲基比啶_4_基氧基）_3_氟_苯基]_3_(環丙 基-甲基）-1，2,4-三唑并[4,3_a]吡啶； 8-氯-7-[3-氣-4-[(2-曱基-4-吼啶基）氧基]苯基]-3-(乙氧 基甲基）-1，2,4-三唑并[4,3_a]吡啶； 7-[4-[(2,6-二甲基_3·π比啶基）氧基]_3_氟苯基]_3 (乙氧 基甲基）-8-甲基-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶； Ο ο 7-[3-氯-4-[(2-環丙基_4_吧啶基）氧基]苯基]_3_(環丙基 曱基）-8-(二氟甲基）_1，2,4_三0坐并[4,3-&]°比咬； 3-(環丙基甲基）-7-[4-[(3-氟-4-°比啶基）氧基]笨基]_8_ (二氟曱基）-1,2,4-三唾并[4,3-a]u比咬；及 7_(3_氯-4-哌嗪基苯基）_3_(環丙基曱基三氟甲 基）[1，2,4]二唾弁[4,3-a]D比 π定； 及其醫藥學上可接受之鹽及其溶劑合物。 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丨至6中 任一項之化合物及醫藥學上可接受之载劑或賦形劑。 如請求項1至6中任一項之化合物，其係用作藥物γ 7. 8. 9.如請求項1至6中任一項之化合物， 月本項7之醫筚 組合物，其係用於治療或預防選自以 ' 々^ <辟的中樞神鰣 系、，先病症：焦慮症、精神失常、人格障礙、物 、二 症、飲請礙、情感障礙、偏頭痛、療痛症或瘦= 礙兒里期疾患、認知病症、神經退化、袖 早 部缺血。 〒、，遂毒性及局 10.如請求項9之化合物，其係用於治療或預防選 群的中樞神經系統病症：焦慮、精神分裂疒、M下之 A、偏頌痛、 148113.doc 201100415 11. 12. 13. 抑鬱症、癲癇症、癡呆的行為與心理症狀、重度抑鬱 症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症、廣泛性焦慮症、創 傷後壓力症、雙極性躁症、物質濫用及焦慮與抑鬱混合 症。 如凊求項1至6中任一項之化合物，其與mGiuR2之正位性 促效劑組合，用於治療或預防如請求項9或10所述之病 症。 一種製備如請求項7所定義之醫藥組合物之方法，其特 徵在於將醫藥學上可接受之載劑與治療有效量之如請求 項1至6中任一項所定義之化合物密切混合。一種產品，其包含 (a) 如請求項1至6中任一項所定義之化合物；及 (b) mGluR2正位性促效劑， 該產品呈組合製劑形式，可同時、分別或依序使用以 治療或預肖可因mGluR2異位性調節劑（尤其正向 異位性調節劑）之神經調節作用而受益之病況。 148113.doc 201100415 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148113.doc
TW099115143A 2009-05-12 2010-05-12 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors TW201100415A (en)

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