PL192029B1 - Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny - Google Patents

Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL192029B1
PL192029B1 PL338637A PL33863798A PL192029B1 PL 192029 B1 PL192029 B1 PL 192029B1 PL 338637 A PL338637 A PL 338637A PL 33863798 A PL33863798 A PL 33863798A PL 192029 B1 PL192029 B1 PL 192029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichlorophenyl
general formula
heterocyclic vinyl
triazole
vinyl ethers
Prior art date
Application number
PL338637A
Other languages
English (en)
Other versions
PL338637A1 (en
Inventor
Geo Adam
Sabine Kolczewski
Vincent Mutel
Heinz Stadler
Jürgen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL338637A1 publication Critical patent/PL338637A1/xx
Publication of PL192029B1 publication Critical patent/PL192029B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I w którym R oznacza atom chlorowca lub C 1 -C 7 -alkil; n oznacza liczb e 0-3; R 1 oznacza C 1 -C 7 - -alkil, C 3 -C 7 -cykloalkil, benzyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, atomem chlorowca, C 1 -C 7 -alko- ksylem lub C 1 -C 7 -alkilem; benzoil ewentualnie podstawiony grup a aminow a, grup a C 1 -C 7 -alkiloami- now a lub grup a di(C 1 -C 7 -alkil) aminow a; acetyl lub C 3 -C 7 -cykloalkilokarbonyl; a oznacza 5-cz lo- now a grup e aromatyczn a przy laczon a poprzez atom azotu i zawieraj ac a dodatkowo 1-3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przy laczona, jak równie z ich farmaceutycznie do- puszczalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlek lych zabu- rze n neurologicznych. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny.
Przewodzenie bodźców w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) odbywa się na drodze oddziaływania wysyłanego przez neuron neuroprzekaźnika z neuroreceptorem.
Kwas L-glutaminowy, neuroprzekaźnik najpowszechniej występujący w OUN, odgrywa istotną rolę w licznych procesach fizjologicznych. Zależnie od glutaminianu receptory bodźców dzielą się na dwie główne grupy. Pierwszą główną grupę tworzą kontrolowane przez ligandy kanały jonowe. Metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) należą do drugiej z tych głównych grup, a ponadto, należą one do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.
W chwili obecnej znanych jest osiem typów receptora mGluR, a niektóre z nich mają nawet podtypy. Na podstawie parametrów struktury, różnego wpływu na syntezę metabolitów wtórnych i różnego powinowactwa do związków chemicznych o małej masie cząsteczkowej, te osiem receptorów można pogrupować z uzyskaniem 3 podgrup: receptory mGluR1 i mGluR5 należą do grupy I, receptory mGluR2 i mGluR3 należą do grupy II, a receptory mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 należą do grupy III.
Ligandy metabotropowych receptorów glutaminianu należących do II grupy mogą być stosowane do leczenia ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych lub ich zapobiegania, takich jak ograniczone funkcjonowanie mózgu powodowane operacjami wprowadzenia by-passu lub przeszczepami, niedostateczny dopływ krwi do mózgu, urazy rdzenia kręgowego, urazy głowy, spowodowane ciążą niedotlenienie narządów i tkanek, zatrzymanie akcji serca i hipoglikemia.
Innymi związanymi z powyższym wskazaniami leczniczymi są choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (SZB), otępienie powodowane przez AIDS, urazy oka, retynopatia, zaburzenia funkcji poznawczych, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm powodowany przez leki, jak również stany wynikające z niedoboru glutaminianu, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, narkomania opiatowa, lęk, wymioty, przewlekłe bóle, dyskinezja, depresja i bóle.
Pewne pochodne triazolu, objęte poniższym ogólnym wzorem I, są znane od dawna. Opisano je np. w zgłoszeniu europejskim nr 079856 do stosowania jako substancje czynne do chemicznego zwalczania szkodników w rolnictwie, korzystnie do zwalczania lub zapobiegania atakowi mikroorganizmów. Ponadto etery imidazolilo- i triazolilo-winylowe o wzorze I opisano w DE 3417468 i DE 2839388, o działaniu grzybobójczym i bakteriobójczym u zwierzą t i/lub ludzi.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze I są antagonistami i/lub agonistami metabotropowego receptora glutaminianu.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I
1 w którym R oznacza atom chlorowca lub C1-C7-alkil; n oznacza liczbę 0-3; R oznacza C1-C7-alkil, C3-C7-cykloalkil, benzyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, atomem chlorowca, C1-C7-alkoksylem lub C1-C7-alkilem; benzoil ewentualnie podstawiony grupą aminową, grupą C-C-alkiloaminową lub grupą di(CrC7-alkil)aminową; acetyl lub C3-C7-cykloalkilokarbonyl; a ® oznacza 5-członową grupę aromatyczną przyłączoną poprzez atom azotu i zawierającą dodatkowo 1-3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączona, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
Korzystnie jako terapeutycznie czynne substancje stosuje się związki o ogólnym wzorze I, w którym R oznacza atom chloru, n oznacza liczbę 1 lub 2, R1 oznacza C1-C7-alkil, C3-C7-cykloheksyl lub benzyl, a ® oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny przyłączony poprzez atom azotu i zawierający dodatkowo 2 lub 3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączony.
PL 192 029 B1
Szczególnie korzystnie jako terapeutycznie czynne substancje stosuje się poniższe związki:
1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol,
1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-tetrazol,
1-[2-(4-chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol,
1-[2-(4-chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol lub
1-[2-(2,6-dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]-triazol.
Wynalazek dotyczy także nowych heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R i R1 mają powyżej podane znaczenie, a ® oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny przyłączony poprzez atom azotu i zawierający dodatkowo 3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączony, oraz związków o ogólnym wzorze I, w którym R i ® mają powyżej podane znaczenia, a R1 oznacza C3-C7-cykloalkil, przy czym szczególnie korzystny jest 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol.
Użyte w opisie określenie „C1-C7-alkil” oznacza liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową zawierającą 1-7 atomów węgla, korzystnie o 1-4 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, itp.
Określenie „C3-C7-cykloalkil” oznacza cykliczną, nasyconą grupę węglowodorową o 3-7 atomach węgla w pierścieniu, taką jak, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, itp.
Określenie „C1-C7-alkoksyl” oznacza niższy alkil mający powyżej podane znaczenie, który jest związany poprzez atom tlenu.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania określonych powyżej heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I, który charakteryzuje się tym, że prowadzi się alkilowanie lub acylowanie związku o ogólnym wzorze II
w którym R, n i ® mają powyżej podane znaczenie, i gdy jest to pożądane otrzymany związek o ogólnym wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W razie potrzeby grupę funkcyjną w związku o wzorze I można przeprowadzić w inną grupę funkcyjną, w szczególności grupy aminowe można alkilować z uzyskaniem niższych grup alkiloaminowych lub di(niższy-alkilo)aminowych albo grupy hydroksylowe można alkilować. Procedury te są znane wszystkim fachowcom.
W przypadku alkilowania lub acylowania pochodną acetofenonu o wzorze II poddaje się reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym lub acylującym, korzystnie bromkiem benzylu, chlorkiem benzoilu, chlorkiem acetylu, trifluorometanosulfonianem cykloheksylu, chlorkiem cyklopropylu, bromkiem izopropylu, bromkiem n-butylu, chlorkiem 4-metoksybenzylu, trifluorometanosulfonianem izopropylu, chlorkiem 4-dimetyloamino-benzoilu, chlorkiem benzylu, itp. Reakcję tę prowadzi się zgodnie ze znanymi sposobami, korzystnie w obecności wodorku sodu. Jako rozpuszczalnik szczególnie dogodny jest tetrahydrofuran (THF) i DMPU (1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pirymidynon) w stosunku 3:1.
Ten wariant sposobu wytwarzania szczegółowo opisano w przykładzie Ib.
Wynalazek dotyczy także określonych powyżej nowych heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje.
Wynalazek dotyczy także zastosowania określonych powyżej nowych heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki chorób, zwłaszcza ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, psychozy i zaburzenia funkcji poznawczych.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i terapeutycznie obojętną zaróbkę, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określony powyżej nowy heterocykliczny eter winylowy o ogólnym wzorze I.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób, zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
PL 192 029 B1
Farmaceutycznie użyteczne sole można łatwo wytwarzać znanymi sposobami biorąc pod uwagę charakter przeprowadzanego w sól związku.
W celu wytwarzania farmaceutycznie uż ytecznych soli zasadowych zwią zków o wzorze I odpowiednie są nieorganiczne lub organiczne kwasy, takie jak, np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, itp. Dogodnymi związkami do wytwarzania farmaceutycznie użytecznych soli związków o charakterze kwasów są związki zawierające metale alkaliczne lub metale ziem alkalicznych, np. sód, potas, wapń, magnez itp., zasadowe aminy lub zasadowe aminokwasy.
Przedstawiony poniżej schemat I ilustruje wytwarzanie związków o wzorze I z użyciem jako związków wyjściowych znanych związków o wzorach III i IV.
Schemat I
Na tym schemacie R, n i ® mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub atom bromu. Związek o wzorze IV może korzystnie stanowić triazol, tetrazol lub imidazol o wzorach ogólnych
1 NH i NH NY N^\ Y
IVa IVb IVc
Związki o wzorach ogólnych II, III i IV są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
W poniższej tabeli 1 przedstawiono wybrane związki, badane pod kątem ich użyteczności jako terapeutycznie czynnych substancji w próbie powinowactwa względem receptorów mGluR (patrz str.7):
T a b e l a 1
Związek/ przykład R R1
1 2 3 4
A 2,4-Cl i-propyl Yn nY
B 2,4-Cl i-butyl N nY
C ' 2,4-Cl n-butyl Yn nY
D 2,4,6-Cl i-propyl Yn nY
E 2,4-Cl ch3 ^N^ N nY
PL 192 029 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
F 4-Br n-butyl N^/
G 2,4-F i-propyl N^/
H 4-F i-propyl , N N^/
I H i-propyl N^/
J 4-Cl n-butyl N^/
K 2,6-Cl n-butyl N^/
L/l 2,4-Cl benzyl
M/2 2,4-Cl benzoil
N/3 2,4-Cl acetyl ŃPn N^/
0/4 2,4-Cl cykloheksyl N=/
P/5 2,4-Cl 0 α 'Ά N=/
Q/6 4-CH3 i-propyl N^/
R/7 2,6-Cl benzyl N^/
S/8 2,4-Cl n-butyl N=/
T/9 4-Cl n-butyl Ύ\ N=^/
PL 192 029 B1
c.d. tabeli 1
1 2 3 4
U/10 2,6-Cl i-propyl * XN N^/
V/ll 2,4-Cl 4-metoksybenzyl \ zNv * XN N=/
W/12 2,4-Cl benzoil \ zN. * XN N^/
Χ/13 2,4-Cl i-propyl
Υ/14 2,4-Cl 4-dimetylo- aminobenzyl
Ζ/15 2,4-Cl benzyl Ύ\ N=7
ΑΑ/16 2,4-Cl i-propyl ^=7
ΒΒ/17 2,4-Cl n-butyl N ^=7
A 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
B 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izobutoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
C 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-butoksy-2-winylo]-1H-[1,2,4]triazol
D 1-[2-(2,4,6-Trichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
E 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-metoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
F 1-[2-(4-Bromofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]-triazol
G 1-[2-(2,4-Difluorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
H 1-[2-(4-Fluorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
I 1-[2-(Fenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
J 1-[2-(4-Chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
K 1-[2-(2,6-Dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
L 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
M Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-ilowinylowy kwasu benzoesowego N Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-ilowinylowy kwasu octowego O 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol P Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-ilowinylowy kwasu cyklopropanokarboksylowego Q 1-[2-(4-Tolilo)-2-izopropoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol R 1-[2-(2,6-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-2H-tetrazol S 2-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol T 2-[2-(4-Chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol U 2-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-2H-tetrazol V 2-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-(4-metoksybenzyloksy)-winylo]-2H-tetrazol W Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinyIowy kwasu benzoesowego
PL 192 029 B1
X 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-tetrazol
Y Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinylowy kwasu 4-dimetyloaminobenzoesowego
Z 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-tetrazol
AA 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-imidazol
BB 1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-imidazol.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są antagonistami i/lub agonistami metabotropowego receptora glutaminianu i można je stosować w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
Wiązanie związków o wzorze I według wynalazku z metabotropowymi receptorami glutaminianu należącymi do II grupy oznaczano in vitro. Preparaty badano zgodnie z poniżej podaną procedurą:
Do oznaczania powinowactwa związku względem receptora mGluR grupy II użyto GTPy35S. Użyto błon przylegających do receptora mGluR2 szczura. Były one stymulowane 10 μM 1S,3R-ACPD.
W poniższej tabeli podano wartości Ki badanych związków. Parametr Ki jest zdefiniowany w poniższym równaniu:
Ki =
IC50,
1+-ŁEC w którym wartości IC50 oznaczają stężenia związków o wzorze I, wyrażone w μM, przy których wpływ 1S,3R-ACPD jest antagonizowany w 50%. [L] oznacza stężenie 1S,3R-ACPD, zaś wartość EC50 oznacza stężenie 1S,3R-ACPD, wyrażone w μM, wywołujące 50% stymulacji.
T a b e l a 2
Aktywność względem receptora mGluR
Związek/przykład Kj[gM] m-GluR2
1 2
A 1,17
B 0,64
C 1,40
D 2,70
E 11,00
F 0,66
G 7,60
H 10,00
I 12,70
J 0,60
K 0,60
L/1 0,43
M/2 1,20
N/3 4,70
O/4 0,10
P/5 2,40
Q/6 6,10
R/7 2,00
S/8 1,00
PL 192 029 B1
c.d. tabeli 2
1 2
T/9 0,32
U/10 2,00
V/11 1,00
W/12 0,90
X/13 1,30
Y/14 1,40
Z/15 0,27
AA/16 7,71
BB/17 4,30
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Te preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, powlekanych tabletek, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże lek można również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków lub pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
W celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. W przypadku tabletek, powlekanych tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych jako nośniki można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. W przypadku miękkich kapsułek żelatynowych dogodnymi nośnikami są, np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i płynne poliole, itp; jednakże w zależności od charakteru substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych na ogół nie ma potrzeby stosowania żadnych nośników. Do wytwarzania roztworów i syropów dogodnymi nośnikami są, np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, itp. Do sporządzania wodnych roztworów do iniekcji rozpuszczalnych w wodzie soli związków o wzorze I można stosować takie środki pomocnicze jak alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne, itp. przy czym środki te zwykle nie są niezbędne. W przypadku czopków odpowiednimi nośnikami są, np. naturalne lub utwardzane oleje, woski, tłuszcze, półstałe lub płynne poliole, itp.
Ponadto preparaty farmaceutyczne mogą zawierać środki konserwujące, środki zwiększające rozpuszczalność, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Preparaty takie mogą zawierać jeszcze inne terapeutycznie wartościowe substancje.
Jak wspomniano powyżej, wynalazek swoim zakresem obejmuje również leki zawierające związki o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz obojętne terapeutycznie zaróbki. Leki takie można wytworzyć sposobem polegającym na tym, że związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz w miarę potrzeby jedną lub więcej terapeutycznie wartościowych substancji przeprowadza się w galenową postać dawkowaną wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie obojętnych nośników.
Dawki mogą wahać się w szerokich granicach i oczywiście w każdym przypadku dostosowywane będą do indywidualnych potrzeb. Na ogół dawka skuteczna do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01 - 20 mg/kg/dzień, przy czym dla wszystkich opisanych wskazań korzystne dawkowanie wynosi 0,1
- 10 mg/kg/dzień. W związku z tym dawka dzienna dla dorosłej osoby o masie ciała 70 kg wynosi 0,7 - 1400 mg, korzystnie 7
- 700 mg dziennie.
Nowe związki według wynalazku zilustrowano poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
1[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol
a) W temperaturze pokojowej do roztworu 9,3 g (134 mmoli) triazolu w 50 ml dimetyloformamidu dodano w porcjach 10 g (44,8 mmola) 2,2',4'-trichloroacetofenonu i całość mieszano w temperaturze
PL 192 029 B1
80°C przez 16 godzin. Do 100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu dodano tej mieszaniny reakcyjnej i całość wyekstrahowano trzema porcjami po 100 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu/metanol w stosunku 100:5). Otrzymano
2,8 g (25%) 1(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-iloetanonu w postaci żółtobrązowej substancji stałej.
b) Do zawiesiny 171 mg (3,92 mmola) wodorku sodu (55% zawiesina w oleju mineralnym) w 15 ml tetrahydrofuranu i 5 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (DMPU) dodano 670 mg (2,62 mmola) 1(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-iloetanonu w 12 ml tetrahydrofuranu i 4 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano 396 mg (5,24 mmola) bromku benzylu i mieszaninę tę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 16 godzin. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią, pozostałość dodano do 50 ml wody i wyekstrahowano trzema porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, a eter dietylowy usunięto pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (mieszanina eter dietylowy/pentan w stosunku 1:4). Oprócz frakcji zawierają cych dodatkowo produkt C-alkilowania, otrzymano 65 mg (7%) czystego 1[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazolu w postaci bezbarwnego oleju. [M+H]+ = 345,347.
P r z y k ł a d 2
Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-ilowinylowy kwasu benzoesowego
Analogicznie jak w przykładzie 1a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-iloetanonu z chlorkiem benzoilu otrzymano czysty ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-[1,2,4]triazol-1-ilowinylowy kwasu benzoesowego. Po reakcji z kwasem szczawiowym otrzymano sól o następującym składzie
Ci7HiiN3O2Cl/2C2H2O4, o temperaturze topnienia 130°C.
P r z y k ł a d 3
Ester i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-ilowinylowy kwasu octowego
Analogicznie jak w przykładzie ia,b, w wyniku reakcji i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-iloetanonu z chlorkiem acetylu otrzymano ester i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-ilowinylowy kwasu octowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia i27°C.
P r z y k ł a d 4 i-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-iH-[i,2,4]triazol
Analogicznie jak w przykładzie ia,b w wyniku reakcji i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-iloetanonu z trifluorometanosulfonianem cykloheksylu otrzymano i-[2-(2,4-dichlorofenylo)-i-cykloheksyloksywinylo]-iH-[i,2,4]tiazol w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 84°C.
P r z y k ł a d 5
Ester i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-ilowinylowy kwasu cyklopropanokarboksylowego
Analogicznie jak w przykładzie ia,b w wyniku reakcji i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-iloetanonu z chlorkiem cyklopropanoilu otrzymano ester i-(2,4-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-ilowinylowy kwasu cyklopropanokarboksylowego w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia i08°C.
P r z y k ł a d 6 i-[2-(4-Tolilo)-2-izopropoksywinylo]-iH-[i,2,4]triazol
Analogicznie jak w przykładzie ia,b w wyniku reakcji i-(4-metylofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-iloetanonu z bromkiem izopropylu otrzymano i-[2-(4-tolilo)-2-izopropoksywinylo]-iH-[i,2,4]triazol. Po reakcji z kwasem chlorowodorowym w dioksanie otrzymano sól o następującym składzie C14H17N3O^HCl.
[M+H]+ = 243.
P r z y k ł a d 7
1- [2-(2,6-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-iH-[i,2,4]triazol
Analogicznie jak w przykładzie ia,b w wyniku reakcji i-(2,6-dichlorofenylo)-2-[i,2,4]triazol-i-iloetanonu z chlorkiem benzylu, otrzymano i-[2-(2,6-dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-iH-[i,2,4]-triazol. Po reakcji z kwasem szczawiowym otrzymano sól o następującym składzie C17H13N3OCl2^C2H2O4, która ulegała rozkładowi w temperaturze >7i°C.
P r z y k ł a d 8
2- [2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol
a) W trakcie chłodzenia lodem do roztworu 4,98 g (71 mmoli) tetrazolu i 14,4 g (142 mmoli) trietyloaminy w 100 ml chlorku metylenu wkroplono powoli roztwór 15,9 g (71 mmoli) 2,2',4'-trichloroacetofenonu w 100 ml chlorku metylenu i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warun10
PL 192 029 B1 kach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do 100 ml wody i wyekstrahowano trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (mieszanina octan etylu/heksan w stosunku 1:1). Otrzymano 4,75 g (26%) 1-(2,4-dichloro)-2-tetrazol-1-iloetanonu i 7,80 g (43%) 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-2-iloetanonu.
b) Analogicznie jak w przykładzie 1b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-2-iloetanonu z bromkiem n-butylu otrzymano 2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol w postaci bezbarwnego oleju. [M+H]+ = 313.
P r z y k ł a d 9
2-[2-(4-Chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(4-chlorofenylo)-2-tetrazol-2-iloetanonu z bromkiem n-butylu otrzymano 2-[2-(4-chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazol w postaci bezbarwnego oleju. [M+H]+ = 279.
P r z y k ł a d 10
2-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-2H-tetrazol
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-2-iloetanonu z bromkiem izopropylu otrzymano 2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-2H-tetrazol w postaci bezbarwnego oleju. [M]+ = 299.
P r z y k ł a d 11
2-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-(4-metoksybenzyloksy)winylo]-2H-tetrazol
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-2-iloetanonu z chlorkiem 4-metoksybenzylu otrzymano 2-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(4-metoksybenzyloksy)winylo]-2H-tetrazol w postaci bezbarwnego oleju. [M+H]+ = 376.
P r z y k ł a d 12
Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinylowy kwasu benzoesowego
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-iloetanonu z chlorkiem benzoilu otrzymano ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinylowy kwasu benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju. [M]+ = 360.
P r z y k ł a d 13
1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-tetrazol
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-iloetanonu z trifluorometanosulfonianem izopropylu otrzymano 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-tetrazol w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 82°C.
P r z y k ł a d 14
Ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinylowy kwasu 4-dimetyloaminobenzoesowego
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-iloetanonu z chlorkiem 4-dimetyloaminobenzoilu otrzymano ester 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-ilowinylowy kwasu 4-dimetyloaminobenzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 135°C.
P r z y k ł a d 15
1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-tetrazol
Analogicznie jak w przykładzie 7a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-tetrazol-1-iloetanonu z chlorkiem benzylu otrzymano 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-tetrazol w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 92°C.
P r z y k ł a d 16
1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-imidazol
a) Analogicznie jak w przykładzie 1a w wyniku reakcji 2,2',4'-trichloroacetofenonu z imidazolem otrzymano 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H)-imidazol-1-iloetanon.
b) Analogicznie jak w przykładzie 1b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H)-imidazol-1-iloetanonu z bromkiem izopropylu otrzymano 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-izopropoksywinylo]-1H-imidazol, który wyodrębniono jako sól o następującym składzie C14H14Cl2N2O^HCl, o temperaturze topnienia 184 - 186°C.
P r z y k ł a d 17
1-[2-(2,4-Dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-imidazol
PL 192 029 B1
Analogicznie jak w przykładzie 16a,b w wyniku reakcji 1-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H)-imidazol-1-iloetanonu z bromkiem n-butylu otrzymano 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-imidazol, który wyodrębniono jako sól o następującym składzie C15H16Cl2N2O^HCl, o temperaturze topnienia 205-207°C.
P r z y k ł a d A
Tabletki o poniższym składzie wytworzono znanym sposobem:
Substancja czynna mg/tabletkę 100
Sproszkowana laktoza 95
Biała skrobia kukurydziana 35
Poliwinylopirolidon 8
Sól sodowa karboksymetyloskrobii 10
Stearynian magnezu 2
Masa tabletki: 250
P r z y k ł a d B Tabletki o poniższym składzie wytworzono znanym sposobem
Substancja czynna mg/tabletkę 200
Sproszkowana laktoza 100
Biała skrobia kukurydziana 64
Poliwinylopirolidon 12
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Masa tabletki: 400
P r z y k ł a d C Wytworzono kapsułki o poniższym składzie:
Substancja czynna mg/kapsułkę 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Masa wypełnienia kapsułki: 150
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, krystaliczną laktozę i mikrokrystaliczną celulozę miesza się z uzyskaniem jednorodnej mieszaniny i przesiewa, po czym dodaje się talku i stearynianu magnezu. Tą kompletną mieszaniną wypełnia się twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości.

Claims (11)

1. Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I 1 w którym R oznacza atom chlorowca lub C1-C7-alkil; n oznacza liczbę 0-3; R oznacza C1-C7-alkil, C3-C7-cykloalkil, benzyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, atomem chlorowca, C1-C7-alkoksylem lub C1-C7-alkilem; benzoil ewentualnie podstawiony grupą aminową, grupą C-C-alkiloaminową lub grupą di(CrC7-alkil) aminową; acetyl lub C3-C7-cykloalkilokarbonyl; a ® oznacza 5-członową grupę aromatyczną przyłączoną poprzez atom azotu i zawierającą dodatkowo 1-3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączona, jak również ich farmaceutycznie dopuszczal12
PL 192 029 B1 nych soli, do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
2. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w których R oznacza atom chloru, n oznacza liczbę 1 lub 2, R1 oznacza CrCy-alkil, C3-C7-cykloheksyl lub benzyl, a ® oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny przyłączony poprzez atom azotu i zawierający dodatkowo 2 lub 3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączony.
3. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I według zastrz. 2, wybranych z grupy obejmującej
1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazolu,
1- [2-(2,4-dichlorofenylo)-2-benzyloksywinylo]-1H-tetrazolu,
2- [2-(4-chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-2H-tetrazolu,
1-[2-(4-chlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazolu i
1-[2-(2,6-dichlorofenylo)-2-butoksywinylo]-1H-[1,2,4]triazolu.
1
4. Heterocykliczne etery winylowe o ogólnym wzorze I, w którym R i R mają znaczenia podane w zastrz. 1, a ® oznacza 5-członowy pierścień aromatyczny przyłączony poprzez atom azotu i zawierający dodatkowo 3 atomy azotu oprócz tego atomu azotu, przez który jest przyłączony.
5. Heterocykliczne etery winylowe o ogólnym wzorze I, w którym R i ® mają znaczenia podane w zastrz. 1, a R1 oznacza C3-C7-cykloalkil.
6. Heterocykliczny eter winylowy według zastrz. 5, którym jest 1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-cykloheksyloksywinylo]-1H-[1,2,4]triazol.
7. Sposób wytwarzania heterocyklicznych eterów winylowych określonych w zastrz. 4 - 6, znamienny tym, że prowadzi się alkilowanie lub acylowanie związku o ogólnym wzorze II w którym R, n i ® mają znaczenia podane w zastrz. 1, i gdy jest to pożądane, otrzymany związek o ogólnym wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Heterocykliczne etery winylowe o ogólnym wzorze I określone w zastrz. 4 - 6 do stosowania jako terapeutycznie czynne substancje.
9. Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 4 - 6 do wytwarzania leków do leczenia lub profilaktyki chorób, zwłaszcza ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, psychozy i zaburzenia funkcji poznawczych.
10. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i terapeutycznie obojętną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera heterocykliczny eter winylowy o ogólnym wzorze I określony w zastrz. 4.
11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób, zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych.
PL338637A 1997-08-14 1998-08-06 Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny PL192029B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114065 1997-08-14
PCT/EP1998/004890 WO1999008678A1 (en) 1997-08-14 1998-08-06 Heterocyclic vinylethers against neurological disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL338637A1 PL338637A1 (en) 2000-11-06
PL192029B1 true PL192029B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=8227219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL338637A PL192029B1 (pl) 1997-08-14 1998-08-06 Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6054588A (pl)
EP (1) EP1003505B1 (pl)
JP (1) JP3593031B2 (pl)
KR (1) KR100357650B1 (pl)
CN (1) CN1154489C (pl)
AR (1) AR016604A1 (pl)
AT (1) ATE262331T1 (pl)
AU (1) AU741532B2 (pl)
BR (1) BR9811933A (pl)
CA (1) CA2297732C (pl)
DE (1) DE69822638T2 (pl)
ES (1) ES2216305T3 (pl)
HR (1) HRP20000079A2 (pl)
HU (1) HUP0004412A3 (pl)
ID (1) ID28529A (pl)
IL (1) IL134168A0 (pl)
NO (1) NO20000738L (pl)
NZ (1) NZ502463A (pl)
PL (1) PL192029B1 (pl)
RU (1) RU2218919C2 (pl)
TR (1) TR200000405T2 (pl)
WO (1) WO1999008678A1 (pl)
YU (1) YU6100A (pl)
ZA (1) ZA987145B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE288898T1 (de) * 2000-12-04 2005-02-15 Hoffmann La Roche Phenylethenyl- oder phenylethinylderivate als glutamatrezeptorantagonisten
CA2449828A1 (en) * 2001-06-04 2003-01-16 The General Hospital Corporation Detection and therapy of vulnerable plaque with photodynamic compounds
DE10205057A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Hetaryl-pyrazoline
KR20050114641A (ko) 2003-03-07 2005-12-06 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
BRPI0511678A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche piridin-4-il-etinil-imidazóis e pirazóis como antagonistas de receptor de mglu5
ITVA20050050A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Lamberti Spa Sistemi fotopolimerizzabili contenenti coiniziatori fotoreticolabili a bassa estraibilita' e volatilita'
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
JP2010510314A (ja) 2006-11-22 2010-04-02 シーサイド セラピューティクス，エルエルシー 精神遅滞、ダウン症候群、脆弱ｘ症候群および自閉症の治療方法
ES2577391T3 (es) 2006-12-21 2016-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Polimorfos de un antagonista del receptor mglur5
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101861316B (zh) * 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2544688B1 (en) 2010-03-02 2016-09-07 President and Fellows of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
WO2012009646A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN102506473B (zh) * 2011-10-18 2014-06-11 江苏七彩科技有限公司 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法
CN102690240B (zh) * 2012-06-07 2014-09-10 郑州大学 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
CN106279038A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法
US11147798B2 (en) 2016-12-14 2021-10-19 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Use of carbamate compound for prevention, alleviation, or treatment of demyelinating disease
MX2019006940A (es) * 2016-12-14 2019-09-06 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Uso de compuestos de carbamato para prevencion, alivio o tratamiento del trastorno bipolar.
KR20230066244A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 김경민 점선식 포장지

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330545A (en) 1977-02-21 1982-05-18 Siegfried Aktiengesellschaft Heterocyclic imidazolyl vinyl ethers and use of same as fungicides or bactericides
DE2839388A1 (de) 1978-09-11 1980-03-27 Siegfried Ag Imidazolylvinylaether und deren verwendung
CH648552A5 (de) 1981-01-23 1985-03-29 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern.
EP0079856A1 (de) * 1981-11-12 1983-05-25 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide Triazolyl-vinyläther
DE3417468A1 (de) 1984-05-11 1985-11-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylvinylether
US5658943A (en) * 1995-01-05 1997-08-19 Warner-Lambert Company Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE262331T1 (de) 2004-04-15
JP3593031B2 (ja) 2004-11-24
AU9159398A (en) 1999-03-08
KR100357650B1 (ko) 2002-10-25
EP1003505B1 (en) 2004-03-24
ID28529A (id) 2001-05-31
RU2218919C2 (ru) 2003-12-20
HUP0004412A2 (hu) 2001-07-30
NO20000738L (no) 2000-04-11
KR20010022877A (ko) 2001-03-26
IL134168A0 (en) 2001-04-30
ZA987145B (en) 1999-02-15
CN1266368A (zh) 2000-09-13
BR9811933A (pt) 2000-09-05
DE69822638T2 (de) 2005-02-24
ES2216305T3 (es) 2004-10-16
TR200000405T2 (tr) 2000-08-21
AU741532B2 (en) 2001-12-06
YU6100A (sh) 2002-10-18
NZ502463A (en) 2002-05-31
HRP20000079A2 (en) 2000-12-31
US6054588A (en) 2000-04-25
DE69822638D1 (de) 2004-04-29
PL338637A1 (en) 2000-11-06
EP1003505A1 (en) 2000-05-31
CA2297732A1 (en) 1999-02-25
HUP0004412A3 (en) 2003-06-30
NO20000738D0 (no) 2000-02-14
AR016604A1 (es) 2001-07-25
JP2001515037A (ja) 2001-09-18
US6248901B1 (en) 2001-06-19
WO1999008678A1 (en) 1999-02-25
CA2297732C (en) 2008-04-29
CN1154489C (zh) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192029B1 (pl) Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny
DE69119089T2 (de) N-substituierte imidazol-2-on-verbindungen zur behandlung von zirkulatorischen störungen
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
RU2325382C2 (ru) Производные 1h-1,2,4-триазол-3-карбоксамида в качестве лигандов рецептора каннабиноидов
EP1439837B1 (en) Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin ep2 and/or ep4 receptors
ZA200201485B (en) N-Heterocyclic derivatives as NOS inhibitors.
PT1438296E (pt) Derivados de 1h-imidazol possuindo actividade agonística cb1, antagonista parcial cb1 ou antagonista cb1
CZ20021591A3 (cs) 5-Aryl-1H-1, 2, 4-triazoly jakoľto inhibitory cyklooxygenasy-2 a farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny
US20060148872A1 (en) 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-one
PL204436B1 (pl) Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania
SK301992A3 (en) Acyl imidazole -5-carboxylic acid derivatives, method of production and pharmaceutical agents with their contents
HUT60730A (en) Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted indoles and pharmaceutical compositions comprising same
JPH05506443A (ja) 心臓血管障害の治療用ｎ―置換１，２，４―トリアゾロン化合物
US6548522B1 (en) Method for treating conditions related to the glutamate receptor using carboxylic acid amide derivatives
JP4146641B2 (ja) ３−アミノ−１−フェニル−１ｈ−［１，２，４］トリアゾールの新規な分岐状置換アミノ誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物
EP3375778A1 (en) Aryl-piperidine derivatives
CZ2000460A3 (cs) Heterocyklické vinylethery proti neurologickým chorobám
JPH02193978A (ja) ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤
CZ302091A3 (en) Triazole derivatives used as anti-mycotic agents
EP0225718A2 (en) Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors
MXPA00001528A (en) Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
HUT70395A (en) Phenyl-imidazolidinone derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for the preparation, ot the said compds. use as 5ht3 receptor antagonists