HRP20000079A2 - Heterocyclic vinylethers against neurological disorders - Google Patents

Heterocyclic vinylethers against neurological disorders Download PDF

Info

Publication number
HRP20000079A2
HRP20000079A2 HR20000079A HRP20000079A HRP20000079A2 HR P20000079 A2 HRP20000079 A2 HR P20000079A2 HR 20000079 A HR20000079 A HR 20000079A HR P20000079 A HRP20000079 A HR P20000079A HR P20000079 A2 HRP20000079 A2 HR P20000079A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
vinyl
compounds
phenyl
triazole
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
HR20000079A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Sabine Kolczewski
Vincent Mutel
Heinz Stadler
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20000079A2 publication Critical patent/HRP20000079A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na heterocikličke vinil etere opće formule
[image]
u kojoj
R predstavlja halogen ili niži alkil;
n je 0 do 3;
R1 je niži alkil; cikloalkil; benzil proizvoljno supstituiran s hidroksi, halogenim, nižim alkoksi ili nižim alkilom; benzoil proizvoljno supstituiran s amino, nižim alkilamino ili di-nižim alkilamino; acetil ili cikloalkil-karbonil; i
(A) predstavlja aromatski peteročlani ostatak koji je povezan preko dušikovog atoma i koji, osim veznog N atoma, sadrži još 1-3 N atoma,
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli za liječenje ili prevenciju bolesti.
Neki derivati triazola, koji spadaju medu spojeve formule I, poznati su već dugo vremena. Oni su opisani npr. u Europskoj patentnoj prijavi br. 079 856, kao aktivne tvari koje se upotrebljavaju pri agrokemijskom suzbijanje štetočina, posebno za suzbijanje ili sprečavanje napada mikroorganizama.
Iznenađujuće je pronađeno da su spojevi opće formule 1 antagonisti i/ili agonisti metabotropnog glutamat receptora.
U središnjem živčanom sistemu (CNS) transmisija podražaja odvija se interakcijom neutrotransmitera, koja se odašilje pomoću neurona, s neurorecptorom.
L-glutaminska kiselina, neurotransmiter koji najčešće nastaje u CNS-u, ima kritičnu ulogu u velikom broju fizioloških procesa. O glutamatu ovisni receptori podražaja podijeljeni su u dvije glavne skupine. Prva glavna skupina tvori ligandima kontrolirane ionske kanale. Metabotropni glutamat receptori (mGluR) spadaju u drugu skupinu i, nadalje, oni spadaju u porodicu receptora povezanih s G-proteinom.
Za sada je poznato osam različitih članova tih mGluR-a i neki od njih imaju čak i pod-tipove. Na osnovi strukturnih parametara, različitih utjecaja na sintezu sekundarnih metabolita i različitog afiniteta prema kemijskim spojevima niske molekulske mase, tih osam receptora mogu se podijeliti na tri podskupine:
mGluR1 i mGluR5 spadaju u skupinu I, mGluR2 i mGluR3 spadaju u skupinu II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluRS spadaju u skupinu III.
Ligandi metabotropnih glutamat receptora, koji spadaju u drugu skupinu, mogu se upotrijebiti za liječenje ili za prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao što je ograničena funkcija mozga uzrokovana operacijama premoštenja ili presađivanja, slabim dovođenjem krvi u mozak, povredom spinalnog korda, hipoksijom uzrokovanom trudnoćom, kardijalnim arestom i hipoglikemijom.
Druge indikacije koje se mogu liječiti s tim u svezi jesu Alzheimerova bolest, Huntingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, spoznajni poremećaji, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan lijekovima, kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od nikotina, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, kronični bol, diskinezija, depresije i bolovi.
Predmet predloženog izuma je upotreba spojeva formule I i njihovih farmaceutski prihvatjivih soli kao terapeutski aktivnih tvari, kao i lijekova na osnovi ovih spojeva, te njihova proizvodnja, i novi spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli kao takove i kao farmaceutski aktivne tvari za suzbijanje ili prevenciju bolesti gore spomenute vrste.
Novi spojevi formule I jesu posebno oni u kojima R i R1 imaju gore data značenja, a A je aromatski peteročlani prsten koji je povezan preko dušikovog atoma i koji osim veznog N atoma sadrži još 1 do 3 dušikova atoma, ili u kojoj R ima gore dato značenje, A je aromatski peteročlani prsten koji je povezan preko N atoma i koji osim veznog N atoma sadrži još 1 do 3 N atoma, i R1 je cikloalkil.
Pojam “niži alkil”, upotrijebljen u predloženom opisu, označava zasićen ugljikovodični ostatak ravnog ili razgranatog lanca koji ima od 1 do 7 ugljikovih atoma, ponajprije od 1 do 4 ugljikova atoma, kao metil, etil, n-propil i slično.
Pojam “cikloalkil” označava ciklički zasićen ugljikovodični ostatak koji ima od 3 do 7 ugljikovih atoma u prstenu, kao na primjer ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i slično.
Pojam “niži alkoksi” označava niži alkilni ostatak, u smislu prethodne definicije, koji je povezan preko atoma kisika.
Pojam “halogen” obuhvaća fluor, klor, brom i jod.
U smislu predloženog izuma spojevi opće formule I, u kojoj R označava klor, n je 1 ili 2, R1 je niži alkil, cikloheksil ili benzil, i A je aromatski peteročlani prsten koji je povezan preko N atoma i koji osim veznog N atoma sadrži još 2 ili 3 dodatna N atoma, prednosni su za upotrebu kao terapeutski aktivne tvari.
Primjeri prednosnih spojeva formule I su slijedeći spojevi:
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-cikloheksiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-tetrazol,
2-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-2H-tetrazol,
1-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol i
1-[2- (2, 6-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol.
Novi spojevi opće formule I mogu se proizvesti prema izumu alkiliranjem ili aciliranjem spoja formule
[image]
u kojoj R, n i A imaju ranije data značenja, i po želji, pretvorbom dobivenog spoja formule I u njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Po želji, funkcionalna skupina u spoju formule I može se prevesti u drugu funcionalnu skupinu; posebno, amino skupine mogu se alkilirati u niže alkilamino ili di-niže alkilamino skupine, ili se hidroksi skupine mogu alkilirati. Ti postupci su poznati svakom stručnjaku.
Kod alkiliranja ili aciliranja acetofenonski derivat formule II reagira s prikladnim sredstvom za alkiliranje ili aciliranje, prednosno s benzil bromidom, benzoil kloridom, acetil kloridom, cikloheksil triflatom, ciklopropil kloridom, izopropil bromidom, n-butil bromidom, n-butil bromid, 4-metoksibenzil klorid, izopropil triflatom, 4-dimetilaminobenzoil kloridom, benzil kloridom i slično. Ta se reakcija provodi u skladu s poznatim metodama, ponajprije u prisutnosti natrijevog hidrida. Kao otapalo posebno je prikladna mješavina THF (tetrahidrofuran) i DMPU (1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon) u omjeru 3:1.
Inačica proizvodnje opisana je pojedinostima u primjeru Ib).
Farmaceutski upotrebljive soli mogu se proizvesti lako u skladu s poznatim metodama, imajući u vidu prirodu spoja koji se želi prevesti u sol. Za tvorbu farmaceutski upotrebljivih soli bazičnih spojeva formule I prikladne su anorganske kiseline, kao na primjer solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina ili limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slične. Spojevi koji sadrže alkalijske ili zemno alkalijske metale, na primjer natrij, kalij, kalcij, magnezij ili slično, bazične amine ili bazične amino kiseline, prikladni su za tvorbu farmaceutski upotrebljivih soli kiselih spojeva.
Sljedeća shema 1 prikazuje pregledno proizvodnju spojeva formule I, počevši od poznatih spojeva formule III i IV.
Shema 1
[image]
U ovoj shemi R, n i A imaju gore navedena značenja, X je halogen, ponajprije klor ili brom. Spoj formule IV može biti prednosno triazol, tetrazol ili imidazol općih formula
[image]
Spojevi općih formula II, III i IV su poznati ili se mogu proizvesti u skladu s poznatim metodama.
Sljedeća tablica 1 prikazuje izbor ispitanih spojeva za upotrebu kao terapeutski aktivnih tvari u pokusu afiniteta mGluR-a (vidi str. 9):
[image]
[image]
[image]
A 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
B 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izobutoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
C 1-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
D 1-[2- (2, 4, 6-triklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
E 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-metoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
F 1-[2- (4-bromfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
G 1-[2- (2, 4-difluorfenil)-2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
H 1-[2- (4-fluorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
I 1-[2- (fenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
J 1-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
K 1-[2- (2, 6-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
L 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol,
M 1-(2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil-benzojeva kiselina ester,
N 1-(2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil-octena kiselina ester,
O 1-[2-(2, 4-diklorfenil) -2-cikloheksiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
P 1-(2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil-ciklopropan karboksilna kiselina ester,
Q 1-[2- (4-tolil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol,
R 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-2H-tetrazol,
S 2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-2H-tetrazol,
T 2-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-2H-[1,2,4]-tetrazol,
U 2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-2H-tetrazol,
V 2-[2- (2, 4-diklorfenil)-2-(4-metoksi-benziloksi)-vinil]-2H-tetrazol,
W 1-(2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil-benzojeva kiselina ester,
X 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinilj-1H-tetrazol,
Y 1-(2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil-4-dimetil-aminobenzojeva kiselina ester,
Z 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-tetrazol,
AA 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-imidazol,
BB 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-imidazol.
Kako je gore spomenuto, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli su metabotropni glutamat receptor antagonisti i/ili agonisti i mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja.
Vezanje spojeva formule I prema izumu na skupinu II metabotopnih glutamat receptora odredeno je in vitro. Pripravci su ispitani u skladu s pokusom opisanim u nastavku.
Za određivanje afiniteta spoja prema skupini II mGluR-a primijenjen je pokus GTPγ35S. Upotrijebljene su membrane koje se ljepe na mGluR2 receptor štakora. One su bile stimulirane s 10 µM 1S, 3R-ACPD.
Date su Ki vrijednosti ispitanih spojeva. Ki vrijednost definirana je pomoću slijedeće formule
[image]
u kojoj vrijednosti IC50 predstavljaju koncentracije ispitivanih spojeva u µM kod kojih je antagonizirano 50% učinka 1S, 3R-ACPD. [L] je koncentracija 1S, 3R-ACPD i EC50 vrijednost je koncentracija 1S, 3R-ACPD u nM koja daje približno 50%-tnu stimulaciju.
Tablica 2
Aktivnost prema nGluR
[image]
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. u obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu dati oralno, npr. u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Međutim, aplikacija se također može izvršiti rektalno, npr. u obliku čepića, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopine.
Pri proizvodnji farmaceutskih pripravaka, spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se preraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično mogu se upotrijebiti, na primjer, kao nosači za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule od tvrde želatine. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine jesu na primjer biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično; međutim, ovisno o prirodi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine, nosač uopće ne mora biti potreban. Za proizvodnju otopina i sirupa prikladni nosači jesu, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Pomoćne tvari kao alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično, mogu se upotrijebiti za injekcijske otopine soli spojeva formule I topivih u vodi, ali u pravilu nisu neophodne. Prikladni nosači za čepiće jesu, na primjer, prirodna ili otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polu-tekući ili tekući polioli i slično.
Također, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, stabilizatore, solubilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, bojila, začine, soli za namještanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski korisne tvari.
Kako je ranije spomenuto, lijekovi koji sadrže spoj formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i terapeutski inertnu pomoćnu tvar, također su predmet predloženog izuma, te nadalje, također i postupak za proizvodnju takovih lijekova, koji je naznačen time, da se jedan ili više spojeva formule I ili njegova farmaceutski prihvaltjiva sol i, po želji, jedna ili više drugih terapeutski korisnih tvari dovede u galenski oblik doziranja zajedno s jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i ono se, naravno, mora prilagoditi pojedinačnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, učinkovita doza za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01-20 mg/kg/dnevno, pri čemu se prednost daje doziranju od 0,1-10 mg/kg/dnevno za sve opisane indikacije. Dnevna doza za odraslog čovjeka tjelesne težine 70 kg kreće se prema tome između 0,7 i 1400 mg dnevno, prednosno između 7 i 700 mg dnevno.
Sljedeći primjeri predviđeni su kao ilustracija proizvodnje specifičnih novih spojeva s više pojedinosti.
Primjer 1
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -vinil]-2-benziloksi-1H-[1,2,4]triazol
a) 10 g (44,8 mmolova) 2, 2', 4'-trikloracetophenona doda se kap po kap pri sobnoj temperaturi k otopini od 9,3 g (134 mmola) triazola u 50 ml dimetilformamida i miješa se 16 sati pri 80°C Reakcijsku smjesu se doda k 100 ml 2N otopine natrijevog hidroksida i ekstrahira se tri puta sa po 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod očisti se kromatografijom na stupci silika gela (etil acetat/metanol 100:1). Dobiveno je 2,8 g (25%) 1 -(2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona kao žuto smeđe krute tvari.
b) 670 mg (2,62 mmola) 1-(2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]-triazol-1-il-etanona u 12 ml tetrahidrofurana i 4 ml 1,3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona doda se k suspeziji od 171 mg (3,92 mmola) natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju) u 15 ml tetrahidrofurana i 5 ml 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (DMPU) i miješa se 3 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 396 mg (5,24 mmolova) benzil bromida i smjesu se miješa daljnjih 16 sati pri sobnoj temperaturi. Tetrahidrofuran se odstrani pod vakuumom, ostatak se doda k 50 ml vode i ekstrahira tri puta sa po 50 ml dietil etera. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i dietil eter se odstrani u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (dietil eter/pentan 1:4). Dodatno, osim miješanih frakcija, sa C-alkiliranjem proizvoda dobiveno je i 65 mg (7%) čistog 1-[2-(2,4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazola kao bezbojnog ulja. [M+H]+ = 345,347.
Primjer 2
1-(2-(2,4-diklorfenil)-2-[1,2,4]triazol-1-vinil-benzojeva kiselina ester
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona s benzoil kloridomm dobiven je čisti 1- (2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-vinil-benzojeva kiselina ester. Nakon reakcije s oksalnom kiselinom dobivena je sol sastava C17H11N3O2Cl2 · C2H2O4 s talištem pri 130°C.
Primjer 3
1-(2, 4-diklorfenil)-2-[1,2,4]triazol-1-vinil-octena kiselina ester
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1-(2,4-diklor-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona s acetil kloridom dobiven je čisti 1- (2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-vinil-octena kiselina ester kao bijela kruta tvar s talištem pri 127°C.
Primjer 4
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-cikloheksiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]-triazol
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona s cikloheksil triflatom dobiven je 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-cikloheksiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol kao bijela kruta tvar s talištem pri 84°C.
Primjer 5
1- (2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil-ciklopropan-karboksilna kiselina ester
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il etanona s ciklopropil kloridom dobiven je 1- (2, 4-diklorfenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-vinil-ciklopropan-karboksilna kiselina ester kao bijela kruta tvar s talištem pri 108°C.
Primjer 6
1-[2-(4-tolil) -2-izopropiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1- (4-metil-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona s izopropil bromidom dobiven je 1-[2- (4-tolil) -2-izopropiloksi-vinil]-1H-[l, 2, 4]-triazol. Nakon reakcije s HCl u dioksanu dobivena je sol sastava C14H17N3O · HC1. [M+H+ = 243.
Primjer 7
1-[2-(2,6-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-[l, 2, 4]triazol
Analogno primjeru 1a, b, nakon reakcije 1- (2, 6-diklor-fenil) -2-[1,2,4]triazol-1-il-etanona s benzil kloridom dobiven je 1-[2-(2,6-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol. Nakon reakcije s oksalnom kiselinom dobivena je sol sastava C17H13N3OCl2 · C2H2O4, koja se raspada pri >70°C.
Primjer 8
2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazol
a) Otopinu od 15,9 g (71 mmola) 2, 2', 4' -triklor-acetofenona u 100 ml metilen klorida polako se, kap po kap, i uz hlađenje s ledom doda k otopini od 4,98 g (71 mmola) tetrazola i 14,4 g (142 mmola) trietilamina u 100 ml metilen klorida i grije se 16 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se doda k 100 ml vode i ekstrahira tri puta sa po 100 ml metilen klorida. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (etil acetat/heksan 1:1). Dobiveno je 4,75 g (26%) 1- (2, 4-diklor) -2-tetrazol-1-il)-etanona i 7,80 g (43%) 1- (2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-2-il-etanona.
b) Analogno primjeru 1b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il)-etanona s n-butil bromidom dobiven je 2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-[l, 2, 4]triazol kao bezbojno ulje. [M+H]+ = 313.
Primjer 9
2-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-2H-[1,2,4]triazol
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1-(4-klor-fenil) -2-tetrazol-2-il)-etanona s n-butil bromidom dobiven je 2-[2- (4-klorfenil) -2-butoksi-vinil]-2H-[1,2,4]triazol kao bezbojno ulje. [M+H]+ = 279.
Primjer 10
2-[2-(2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-2H-tetrazol
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona s izopropil bromidom dobiven je 2-[2-(2,4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-2H-tetrazol kao bezbojno ulje. [M+H]+ = 299.
Primjer 11
2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2- (4-metoksi-benziloksi)-vinil]-2H-tetrazol
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona sa 4-metoksibenzil kloridom dobiven je 2-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-(4-metoksi-benziloksi)-vinil]-2H-tetrazol kao bezbojno ulje. [M+H]+ = 376.
Primjer 12
1- (2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil-benzojeva kiselina ester
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona s benzoil kloridom dobiven je 1-(2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil-benzojeva kiselina ester kao bezbojno ulje. [M+H]+ = 360.
Primjer 13
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-tetrazol
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona s izopropil triflatom dobiven je 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropoksi-vinil]-1H-tetrazol kao bijeli prah s talištem pri 82°C.
Primjer 14
1- (2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil) -4-dimetilamino-benzojeva kiselina ester
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona s 4-dimetilamino-benzoil kloridom dobiven je 1- (2, 4-diklorfenil) -2-tetrazol-1-il-vinil)-4-dimetilamino-benzojeva kiselina ester kao bezbojni kristali s talištem pri 135°C.
Primjer 15
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-tetrazol
Analogno primjeru 7a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-tetrazol-2-il-etanona s benzoil kloridom dobiven je 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-benziloksi-vinil]-1H-tetrazol kao bezbojni kristali s talištem pri 92°C.
Primjer 16
1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropiloksi-vinil]-1H-imidazol
a) Analogno primjeru 1a, nakon reakcije 2, 2', 4'-trikloracetofenona s imidazolom dobiven je 1-(2,4-diklor-fenil)-2-(1H-imidazol)-1-il-etanon.
b) Analogno primjeru 1b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklorfenil) -2-(1H-imidazol)-1-il-etanona s izopropil bromidom dobiven je 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-izopropiloksi-vinil]-1H-imidazol, koji je izoliran kao sol sastava C14H14Cl2N2O HCl s talištem 184-186°C.
Primjer 17
1-[2-(2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-imidazol
Analogno primjeru 16a, b, nakon reakcije 1- (2, 4-diklor-fenil) -2-(1H-imidazol)-1-il-etanona s n-butil bromidom dobiven je 1-[2- (2, 4-diklorfenil) -2-butoksi-vinil]-1H-imidazol, koji je izoliran kao sol sastava C15H16Cl2N2O · HC1 s talištem 205-207°C.
Primjer A
Na uobičajeni način proizvedene su tablete sljedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 100
praškasta laktoza 95
škrob bijelog kukuruza 35
polivinilpirolidon 8
Na karboksimetil škrob 10
magnezijev stearat 2
ukupna masa: 250
Primjer B
Na uobičajeni način proizvedene su tablete sljedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 200
praškasta laktoza 100
škrob bijelog kukuruza 65
polivinilpirolidon 12
Na karboksimetil škrob 20
magnezijev stearat 4
ukupna masa: 400
Primjer C
Proizvedene su kapsule sljedećeg sastava:
mg/kapsuli
aktivan sastojak 50
krist. laktoza 60
mikrokristalinična celuloza 34
talk 5
magnezijev stearat 1
ukupna masa punjenja kapsule: 150
Aktivni sastojak s prikladnom veličinom čestica, kristalinična laktoza i mikrokristalinična celuloza homogeno se pomiješaju jedno s drugim, sve se prosije i zatim se s tim pomiješa talk i magnezijev stearat. Gotovu smjesu puni se u kapsule od tvrde želatine prikladne veličine.

Claims (11)

1. Upotreba spojeva opće formule [image] naznačenih time, da R predstavlja halogen ili niži alkil; n je 0-3; R1 je niži alkil; cikloalkil; benzil prema potrebi supstituiran s hidroksi, halogenim, nižim alkoksi ili nižim alkilom; benzoil prema potrebi supstituiran s amino, nižim alkilamino ili di-nižim alkilamino; acetil ili cikloalkil-karbonil; i (A) predstavlja aromatski peteročlani ostatak koji je povezan preko dušikovog atoma i koji, osim veznog N atoma, sadrži još 1-3 daljnja N atoma, te njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja.
2. Upotreba spojeva opće formule (I) prema zahtjevu 1, naznačenih time, da R predstavlja klor; n je 1 ili 2; R1 je niži alkil, cikloalkil ili benzil, i (A) predstavlja aromatski peteročlani prsten koji je povezan preko dušikovog atoma i koji, osim veznog N atoma, sadrži daljnja 2 ili 3 N atoma.
3. Upotreba spojeva 1-[2-(2,4-diklor-fenil)-2-cikloheksiloksi-vinil]-1H-[1,2,4]triazola, 1-[2-(2,4-diklor-fenil)-2-benziloksi-vinil]-1H-tetrazola, 2-[2-(4-klor-fenil)-2-butoksi-vinil]-2H-tetrazola, 1-[2-(4-klor-fenil)-2-butoksi-vinil]-lH-[1,2,4]triazola i 1-[2-(2,6-diklor-fenil) -2-butoksi-vinil]-lH-[1,2,4]-triazola, naznačena time, da se oni koriste u skladu sa zahtjevom 2.
4. Spojevi opće formule I, naznačeni time, da R i R1 imaju značenja data u zahtjevu 1, a (A) predstavlja aromatski peteročlani prsten koji je povezan preko dušikovog atoma i koji, osim veznog N atoma, sadrži još 3 daljnja N atoma.
5. Spojevi opće formule I, naznačeni time, da R i A imaju značenja data u zahtjevu 1, a R1 je cikloalkil.
6. Spoj 1-[2-(2,4-diklor-fenil)-2-cikloheksiloksi-vinil]-lH-[1,2,4]triazol, naznačen time, da je u skladu sa zahtjevom 5.
7. Postupak za proizvodnju spojeva prema zahtjevima 4 do 6, naznačen time, da uključuje alkiliranje ili aciliranje spoja formule [image] u kojoj R, n i A imaju značenja data u zahtjevu 1, i po želji, pretvorbu dobivenog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol.
8. Spojevi prema zahtjevima 4 do 6, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao terapeutski aktivne tvari.
9. Upotreba spojeva prema zahtjevima 4 do 6, naznačena time, da se oni koriste za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja i, odnosno, za proizvodnju odgovarajućih lijekova.
10. Lijek, naznačen time, da sadrži jedan ili više spojeva prema zahtjevu 4 ili 5 i terapeutski inertnu pomoćnu tvar.
11. Lijek prema zahtjevu 10, naznačen time, da se upotrebljava za suzbijanje ili prevenciju bolesti, posebno za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja.
HR20000079A 1997-08-14 2000-02-11 Heterocyclic vinylethers against neurological disorders HRP20000079A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97114065 1997-08-14
PCT/EP1998/004890 WO1999008678A1 (en) 1997-08-14 1998-08-06 Heterocyclic vinylethers against neurological disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000079A2 true HRP20000079A2 (en) 2000-12-31

Family

ID=8227219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000079A HRP20000079A2 (en) 1997-08-14 2000-02-11 Heterocyclic vinylethers against neurological disorders

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6054588A (hr)
EP (1) EP1003505B1 (hr)
JP (1) JP3593031B2 (hr)
KR (1) KR100357650B1 (hr)
CN (1) CN1154489C (hr)
AR (1) AR016604A1 (hr)
AT (1) ATE262331T1 (hr)
AU (1) AU741532B2 (hr)
BR (1) BR9811933A (hr)
CA (1) CA2297732C (hr)
DE (1) DE69822638T2 (hr)
ES (1) ES2216305T3 (hr)
HR (1) HRP20000079A2 (hr)
HU (1) HUP0004412A3 (hr)
ID (1) ID28529A (hr)
IL (1) IL134168A0 (hr)
NO (1) NO20000738L (hr)
NZ (1) NZ502463A (hr)
PL (1) PL192029B1 (hr)
RU (1) RU2218919C2 (hr)
TR (1) TR200000405T2 (hr)
WO (1) WO1999008678A1 (hr)
YU (1) YU6100A (hr)
ZA (1) ZA987145B (hr)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257894C (zh) 2000-12-04 2006-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物
CA2449828A1 (en) * 2001-06-04 2003-01-16 The General Hospital Corporation Detection and therapy of vulnerable plaque with photodynamic compounds
DE10205057A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-14 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Hetaryl-pyrazoline
JP4610480B2 (ja) 2003-03-07 2011-01-12 アステラス製薬株式会社 ２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
BRPI0511678A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche piridin-4-il-etinil-imidazóis e pirazóis como antagonistas de receptor de mglu5
ITVA20050050A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Lamberti Spa Sistemi fotopolimerizzabili contenenti coiniziatori fotoreticolabili a bassa estraibilita' e volatilita'
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2670116C (en) 2006-11-22 2015-03-10 Seaside Therapeutics, Llc Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism
AU2007336369B2 (en) 2006-12-21 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs of a mGluR5 receptor antagonist
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CA2704436C (en) * 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
WO2011109398A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders
WO2011150380A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Xenoport, Inc. Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
US20120016021A1 (en) 2010-07-15 2012-01-19 Xenoport, Inc. Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
CN102506473B (zh) * 2011-10-18 2014-06-11 江苏七彩科技有限公司 直接蒸发式冰蓄冷制冷系统及其制冷方法
CN102690240B (zh) * 2012-06-07 2014-09-10 郑州大学 三氮唑烯醚类、肟醚类化合物及其制备方法与应用
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN106279038A (zh) * 2016-08-16 2017-01-04 湖南中威制药有限公司 一种硝酸奥昔康唑原料药的合成方法
KR102635938B1 (ko) 2016-12-14 2024-02-13 에스케이바이오팜 주식회사 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR102635936B1 (ko) 2016-12-14 2024-02-13 에스케이바이오팜 주식회사 탈수초성 질환의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
KR20230066244A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 김경민 점선식 포장지

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330545A (en) 1977-02-21 1982-05-18 Siegfried Aktiengesellschaft Heterocyclic imidazolyl vinyl ethers and use of same as fungicides or bactericides
DE2839388A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-27 Siegfried Ag Imidazolylvinylaether und deren verwendung
CH648552A5 (de) * 1981-01-23 1985-03-29 Siegfried Ag Verfahren zur herstellung von imidazolylvinylethern.
EP0079856A1 (de) * 1981-11-12 1983-05-25 Ciba-Geigy Ag Mikrobizide Triazolyl-vinyläther
DE3417468A1 (de) * 1984-05-11 1985-11-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolylvinylether
US5658943A (en) * 1995-01-05 1997-08-19 Warner-Lambert Company Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20000738L (no) 2000-04-11
NZ502463A (en) 2002-05-31
HUP0004412A2 (hu) 2001-07-30
TR200000405T2 (tr) 2000-08-21
CN1154489C (zh) 2004-06-23
CA2297732C (en) 2008-04-29
WO1999008678A1 (en) 1999-02-25
YU6100A (sh) 2002-10-18
US6054588A (en) 2000-04-25
JP2001515037A (ja) 2001-09-18
AU9159398A (en) 1999-03-08
AR016604A1 (es) 2001-07-25
KR100357650B1 (ko) 2002-10-25
JP3593031B2 (ja) 2004-11-24
PL338637A1 (en) 2000-11-06
NO20000738D0 (no) 2000-02-14
ID28529A (id) 2001-05-31
EP1003505A1 (en) 2000-05-31
HUP0004412A3 (en) 2003-06-30
DE69822638T2 (de) 2005-02-24
AU741532B2 (en) 2001-12-06
BR9811933A (pt) 2000-09-05
PL192029B1 (pl) 2006-08-31
CA2297732A1 (en) 1999-02-25
ZA987145B (en) 1999-02-15
ATE262331T1 (de) 2004-04-15
KR20010022877A (ko) 2001-03-26
ES2216305T3 (es) 2004-10-16
EP1003505B1 (en) 2004-03-24
CN1266368A (zh) 2000-09-13
IL134168A0 (en) 2001-04-30
US6248901B1 (en) 2001-06-19
DE69822638D1 (de) 2004-04-29
RU2218919C2 (ru) 2003-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000079A2 (en) Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6706707B2 (en) Phenylethynyl and styryl derivatives of imidazole and fused ring heterocycles
AU2002229567A1 (en) Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
JP4177435B2 (ja) 治療薬
PT1438296E (pt) Derivados de 1h-imidazol possuindo actividade agonística cb1, antagonista parcial cb1 ou antagonista cb1
MXPA02006872A (es) Nuevos derivados de imidazol.
MXPA00001528A (en) Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
RU2126403C1 (ru) Производные фенилимидазолидинона и фармацевтическая композиция на их основе
HUT61730A (en) Process for producing 2-(imidazol-1-yl)-2-benzylethylidene aminoxy alkanecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ2000460A3 (cs) Heterocyklické vinylethery proti neurologickým chorobám
HU195655B (en) Process for producing 8-beta-ergolinyl-methyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ48094A3 (cs) Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn