CZ48094A3 - Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ48094A3 CZ48094A3 CS94480A CS4809491A CZ48094A3 CZ 48094 A3 CZ48094 A3 CZ 48094A3 CS 94480 A CS94480 A CS 94480A CS 4809491 A CS4809491 A CS 4809491A CZ 48094 A3 CZ48094 A3 CZ 48094A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- methyl
- formula
- pyrazole
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 55
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 223
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- -1 for example Chemical class 0.000 claims description 176
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 131
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 123
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 23
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004991 fluoroalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C=C(S(O)(=O)=O)C(O)=CC2=C1 USWINTIHFQKJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 234
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 202
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 174
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000047 product Substances 0.000 description 150
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(bromomethyl)phenyl]-2-nitrobenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 OATBYCHXZQQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound COC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QNEIZSSWCVSZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CC=C1CO WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical class CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanol Chemical compound COC(C)(O)OC ABFQGXBZQWZNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQFWQCSMNUSRI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylpiperazin-1-ium Chemical compound C[N+]1(C)CCNCC1 CKQFWQCSMNUSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)CI CJTZXIJETZZARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1N=CC=C1C(O)=O JREJQAWGQCMSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YOJKKXRJMXIKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQAJVKHDYDYSM-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethyl ethaneperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC(C)C1=CC=CC=C1 AVQAJVKHDYDYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSMQRXHSBYKGS-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyheptane-2,4-dione Chemical compound CCCC(=O)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 TVSMQRXHSBYKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSLNUFRPHNWJIH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyoctane-2,4-dione Chemical compound CCCCC(=O)CC(=O)COCC1=CC=CC=C1 CSLNUFRPHNWJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCDWZAEGMKZNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NN1CC(F)(F)F AYCDWZAEGMKZNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C#N AFMPMSCZPVNPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QLDFMNWSPWEFIM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyltetrazole Chemical compound N1=CN=NN1C1=CC=CC=C1 QLDFMNWSPWEFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUNRMBMMYJLCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylphenyl)-4-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)C=NN1 BMUNRMBMMYJLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJJSMOUYCAHPV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]-1-phenylmethoxyheptane-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC(=O)C(C(=O)CCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WKJJSMOUYCAHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKPWFWGMCEIRU-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-ethyl-4-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]-5-(phenylmethoxymethyl)pyrazole Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=CC=1CC=1C(CCCC)=NN(CC)C=1COCC1=CC=CC=C1 GRKPWFWGMCEIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNPTBZLWRXJJO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-[[4-(2-nitrophenyl)phenyl]methyl]-5-(phenylmethoxymethyl)-1h-pyrazole Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)C=CC=1CC=1C(CCCC)=NNC=1COCC1=CC=CC=C1 MQNPTBZLWRXJJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGANVIFWKHQSOZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(2-phenylphenyl)tetrazole Chemical compound CC=1N(N=NN=1)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IGANVIFWKHQSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZHMOQAPWTGTB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-ylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C=C1C(O)=O AUZHMOQAPWTGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNEQRHSDMQOHLA-UHFFFAOYSA-N CS(C)(Cl)=O Chemical compound CS(C)(Cl)=O RNEQRHSDMQOHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O N-dimethylethanolamine Chemical compound C[NH+](C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 description 1
- 244000117054 Rungia klossii Species 0.000 description 1
- 235000002492 Rungia klossii Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075461 other therapeutic product in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- ZELNHJFYEDOWLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromobenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1Br ZELNHJFYEDOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical group CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pyrazolové deriváty obecného vzorce I a v jej ich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery je možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které jsou určeny pro léčení a profylaxi zvýšeného krevního tlaku a souvisejících poruch a onemocnění, spojených s kogni
tivními poruchami, zvláště v případě, že tato onemocnění jsou-spojena"se zvýšenou nebo neřízenou účinností angi- otensinu II.
Description
Oblast techniky
Vynález sa týká pyrazolových derivátů s oyrazolovým kruhem,,vázaným přes atom uhlíku, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří pyrazolové deriváty obecného vzorce I
a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, například hydráty nebo raetaoolicky labilní estery, v nichž r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
- 2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 -3-tome.ch_.uhií.k.u.,._f.l.u.o.r.3.1.ky.l._o...l_až._6 _atomečh _uhlí_ku_, _ -fl-uoralk-sny 1 c-3—až 6 -atomech .uhlíku., f.e.nv.1skupinu -(CH7)kC035 nebo -(23k532Π5,
znamená atom vodíku, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, popřípadě subs fft u o v a n ý—íiycJ foxys kuplTToú-nebo-al-ko x y— skupinou o 1 až ň atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku , fluoralkyl o 1 aí é atomech uhlíku, skup i nu - ( C H2) 6, C C ÍV2 3 nC OH1 n eb o - {C H ?) p íl R 3 C 3 R 9 , R4 znamená skuoinu -CO^H, -NHSO„CF, nebo tetrazolylovou
í. ' í. J
-skupinu, vázanou-atomem uhlíku, ------* ~ ' ’·! '· —:—— < - —, , --.znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 . až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o í až 6 atomech ufiTÍKu-nstro- skmpÝnu—HíA^R^J-R6- znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až'6*atomech uhlíku, fenyl, fenoxy13 11 - J skupinu nebo skupinu -NR R , R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R9 znamená atom:vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu 13 11 nebo skupinu —NR R ,
R a ?, , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo
11 tvoří skupina -ΊΡ, R nasycený heterocyklický kruh s 5 nebo ó atomy v kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, k znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2 a zvláště 3 nebo 1, m znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1,n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4,’ s výhodou 3, 1 nebo 2 a zvláště 0 nebo 1 a p znamená celé číslo 1 až 4, zvláště 1' nebo 2.
V případě, že sloučenina obecného vzorce I je opticky aktivní, zahrnuje obecný vzorec I všechny enanciomery,' diastereoisomery a jejich směsi včetně racemátú. V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, může jít o konfiguraci cis nebo trans. Mimoto v případě, že tato geometrická isomeris existuje, zahrnuje vzorec I i směsi takových isomerú.
Vynález zahrnuje také solváty, zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I.
Alkylové skupiny nebo alkoxyskupiný jako taková nebo • jako části jiných skupin mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Také alkenyl jako takový nebo jako část jiná skupiny může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. Cykloalkyl samostatně nebo jako část jiná skupiny je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Pod po jmem fluor alkyl nebo fluoralkenyl 5 uvedeným počtem uvedených atomů se rozumí alkyl nebo alksnyl, v němž jeden nebo větší počet atomů vodíku jsou nahrazeny atomem fluoru, jde například o skupinu -CH^CFj nebo
.........-CH<!1C'Fy - -.........-..............-..............- -.......... ,
V případě, že svrchu vymezená skupina znamená nasycený heterocyklický kruh o 5 nebo 6 atomech v kruhu, může být jedním z těchto atomů atom kyslíku. Heterocyklickými skupinami pak mohou být pyrrolidinová,
-p-i-pe-r-i-d-i-no-v-á—nebo—mo-r-f-ol-ino-v-á—skup ina..-------— „, - . -,
Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, napřiKxau ethyl, n-propyl nebo π-butyl, zvlaste alkyl o 3 až 5 atomech uhlíku nebo alkšnyl o 3 až 5-atomech νΊτ'ϊ'δΊτζ^Κ’13.π á^“ uhlíku. Zvláště výhodné jsou ty látky raená n-butyl, n-propyl,but-l-enyl nebo prop-l-enyl.
Další výhodou .skupinu.sloučenin obecného;vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená fluoralkyl α 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH^^SOjR^. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž R’ znamená fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště skupinu -CH^CF^» neb° R^ znamená skupinu -HRI0R11, kde R13 a R11 znamenají alkylové' skupí* ny o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště výhodná je skupina -so2n(ch3)2.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená alkyl o 1 až 6, zvláště 1 až 5 atomech uhlíku, zejména ethyl, isopropyl nebo isobutyl; cykloalkylo 3 až 7, zvláště 3 až 5 atomech uhlíku, ” žvTášte cyklobutyl a cykloalkylalkyl o 3 až 7, zvláště 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylove části a 1 až 4 atomech uhlíkové části, zvláště cyklopropylmethyl, nebo fenyl.
DalSí výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I
3 tvoří ty látky, v nichž skupina R Sousedí se skupinou R .
Ještě další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až ó, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupina, nebo skupinu -(CH?)nR^, v nížR^ s výhodou znamená benzyloxyskupinu nebo. skupinu -CH2)nC0R , v níž íl s výhodou'znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu α 1 až 3 atomech t * uhlíku, 'zvláště metnoxýskupinu a ím znamená celé' číslo 1 nebo 2 a n znamená 0, celé číslo 1 nebo 2 a zvláště 3 nebo 1. Výhodným významem pro ϊΡ je atom vodíku, methyl,/ethyl; propyl, butyl nebo některá ze skupin -CH20H, -CííO, -Ch^OCH-j nebo -C02rl.
Γ'
Oalší výhodnou skupinu sloučenin obecného’vzorce I tvoří ty látky, v nichž íP znamená skupinu -(CH„) JIR^CJR^, - zvláště ty látky, v nichž R ^znamená atom vodíku nebo 9 alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R^ s výhodou skupinu -C32H nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:
kyselina 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methy1//1,1-bifenyl/-2-karboxylové , kyselina 4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-.trifluorethy1)-lH-pyrazol-4-y1/methy1//1,1'-bifenyl/-2-karboxylová,
5-/4-//3-buty 1-5-(methoxymethy1)-1-(2,2,2-trífluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tstražol,
5-/4 -//5-butyl-3-(metnoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethy1)-lH-pyrazol-4-yl/-methyΪ//1,1'-bifenyl/-2-yl/-1H-tetrazol.
kyselina 4 '-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3..... -(msthoxymethyl)-l'l-pyra.zol-4-yl/methy 1//1,1 '-bifenyl/- ...
1 2-karboxylová, kyselina 4 '-//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(metho xymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/msthyl//l,1 '-bifenyl/-2-karbo' xylová,' · · · - — · ·..·.
5-/4 '-//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(.’iiethoxyraethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,1'-bifsnyl/-2-yl/-lH-tetrazol, . . ' ' f : ? 5-/4-/-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3-(methoxyJ '.methy l)-lH-py raz ol. 4-yl/methyl//l ,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH• -tetrazol, a také fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolic· ky* labilní-estery těchto sloučenin. .
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l*-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,
3-butyl-l-(l-methyletnyl)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifenyl/-4-yl/methYl/-lH-pyrazol-5-methanol,
5-buty 1 -1 -(2-ííisthyIpropyl)-4-//2 ’-Cl.H-1etrazol---5-;y 1),- -/1,1 ’-bif enyl/-4-yl/metnyl/-lH-pyrazo 1-5-methanol,
3-huty 1-1-(2-cyklopropylmGtnyl )-4-//2 *-(iii-ts tra zoI-5-yD-/1,1 -bi fenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazo1-5-metnanol,
3-butyl_l-cyklobutyl-4-//2*-<lH-tetrazol-5-yl)/l ,l’-bif enyl/-4-y 1/me thy l/-lH-pyraz.al-5-methanal,
1,3-dibutyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-S-y1)/1,1'-bifenyl/-4-y 1/methy l/-lH-pyrazol-5-(aethanol, l-ethyl-3-propy1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/l,1*-bifeny1/-4-yl/;nsthyl/-lH-pyrazol^5-methanol,
-C1 -tnethylethyl)-3-propy 1-4-//2 < 1H-tetrazol-5-yl )/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,
3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2 -(lH-tstrazol-5-yl)1 ’ I /1,1 '-bifeny l/-4-yl/methyl/^lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,
3-buty1-l-(2-methylpropy1)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 *-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,3-butyl-l-(2-cyklopropylnethyl)-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/1,1 -bif anyl/-4-y 1/me thy l/-lrl-pyrazol-5-kar box aldehyd,
3-buty 1-1-cyklobuty 1-4-//2 '-(l;t-tetrazol-5-yl )/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, J I Λ l,3-dibutyl-4-//2'-(lH-t3tr3Zol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karbox3ldehyd,
1-(1-methylethy1 )-3-propyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl )./1,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-ll|-pyrazol-5- karboxaldehyd, kyselina 3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2 (lil-tetrazol-5-yl)/l,l '-bif eny l/-4-y 1/me thy 1/-lil-pyrazol-5-karboxy love, kyselina 3-buty1-1-(2-methylpropyl)-4-//2’-(lH-tstrazol-5-y 1)/1,1 *-bi f eriyl/-4-yl/fnethyl/-l;l-pyrazo'l-5-karbaxylov3 kyselina 3-buty1-1-cyklobuty 1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifenyi/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, kyselina 3-butyl-4-/(2'-karboxy/l,1'-bifenyl/-4-yl)msthyl/-í-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová,
3-buty1-1-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1 -bifenyl·/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, l-sthyl-3-propyl-4-//2,-(lH-tstrazol-5-yÍ)/í,Í -bifeňyl/-4-yl/methyl /-.11 l-py raz oÍ-5-karbpxaldehyd, kyselina l-ethyl-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yD/l, 1 -bif enyi-4-ýl/me triy l/-l,H-pyrazol-6-karboxy lová, kyselina 1-(1-methyl ethyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/Í,1 '-bifenyl/-4-yl/m ethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina 1,3-ď i butyl-4-//2 '-'(TH-tětraz'ol-5-yl')/T,l *
-□if eny l/-4-yl/-iňethyl/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 3-buty1-4-/(2 -karboxy/1,1 -biťenyl/-4-y1)methyl/-l-(l-methylethyl)-lH-pyrazol-5-karbaxylová,
3-butyl-l-ethyl-4-//2 -GH-tetrazol-5-yl)/l, 1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,
- 9 3-outyl-1-propy 1-4-//2 -(líl-tetrazol-5-yl )/l, 1 -bifenyl/-4-yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-kaTboxaldehyď, kyselina l-(2-mathylnropyl)-3-proPyi-4_//2 '-(lh’-tácrazol-5-yl)/l,l -bif eny l/-4-y L/methyl/-l;-l-py razol-5-karboxylavá , kyselina 3-buty1-1-oropyl-4-//2'-(1H-tetrazol-5-y1)/1,1 ‘ -biíenyl/-4-yl/methyl/-l!l-pyrazol-$-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//z'-(lH-tetr'ázol-5-yl)/l,l '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, .· kyselina 3-butyl-l-(2-cyklopropylmethyl)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/l,1 -bif enyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, * ' kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//2'-//(trifluormsthyl)suÍfonyl/amino/-/l, 1 '-bií snyl/-4-yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 1-ethy1-3-propy1-4-//2 '-//(trifluormethyl)sulfony1/ amino/-/l, 1 '-bif enyl/-4-yl/methy l/-lH-py raz ol-5-karboxy lová,
5-/4 '-//3-butyl-l-ethyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol, a fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery těchto sloučenin.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo jsj.ich fyziologicky přijatelné soli,, solváty nebo metabolicky-labilní estery, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
- in R“ . znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, .cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylaiky 1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové časti a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, íenyl a skupinu -(CH?),KC1R^ nebo -(CH2)k502R5,
r’ | znamená |
uhlíku i | |
......- | |
R4 | znamená |
skupinu | |
o 5 1 t | znamená |
-6 | |
R | znamená - ’ 1' Γ |
R7· | znamená |
R10 | a ns |
znamená alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech )O některou ze skuoin -(CH_) nebo.
— L ΓΠ ,13,,11 až 4 atomech uhlíku znamená O nebo celá číslo 1 až 4, znamená celá číslo 1 až 4 a n znamená 0, nebo celá číslo 1 až 4.
Fyziologicky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno odvodit od anorganických nebo organických kyselin. Příkladem těchto solí mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, methansulfonáty nebo trifluoracetáty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také tvořit..so.L-i „s vhodnými bázemi. Příkladem mohou být soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné, soli s kovy alkylic=kých zemin, například vápenaté nebo horečnaté, amoniové ' .soli a substituovanou amoniové soli, jako soli dimethylamoniové. triethylampniové, 2-hYdrcxyethyldímethylamuniové, piperazinové, il, U-dimethylpiperaziniová, tetraalky 1amoniové, piperidiniová, ethylendiamoniová a soli s cholinem,
Je zřejmá, že pro farmaceutické použití je nutno použít fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli je však možno využít například oři výrobě sloučenin obecného .-vzorce J ja jejich fyziologicky., při jatelných solí.
Je rovněž zřejmé, žs sloučeniny obecného vzorce I je možno chemickymodifikovat za vzniku .sloučenin, která in vivo, například působením enzymů uvolní sloučeninu obecného vzorce I. Tyto prekursory mohou být například fyuiologicky přijatelné, metabolicky labilní estery. Tyto estery je možno získat esterifikací, provedenou například,na kterékoliv karboxylové skupině sloučenin obecného vzorce I po předchozí ř t Λ ochraně,jakékoli v reaktivní skupiny v molekule. Příkladem takových esterů mohou být nižší alkylestery, jako methylestsr nebo ethylester, alkenylestery, například vinylester, alkinylestery, jako ethinylester nebo oropinylaster, alkoxyalkylestery, jako methoxymetnylester nebo 2-methoxyethylester, alkyltnioalkylestery, jako metbylthiomethylsster, halogenalkylestery, jako 2-jodethylester nebo 2,2,2,trichlormethylestsr, alkanoyloxyalkylestery, jako acetoxymathylester, 1-acetoxyethylester nebo pivaloyloxyester, alkoxykarbonyloxyalkylestery, jako 1-ethoxykarbonyloxyethylester a l-methoxykarbonyloxyethylester, aroyloxyalkylestery , jako benzoyloxymethylester nebo 1-benzoyloxyethylester, substituované nebo nesubstituovaná aralkylestery, jako benzyl- 12 ester nebo 4-amÍdobenzylester, substituované nebo nesubstituované aminoethylestery, jako aminoalkylestery nebo
2-íl, il-dimethylaroinoethylestsr nebo hy droxy alkyl este.r y, jako 2-hydroxysthylester nebo 2,3-dihydroxyprooylester.
KtOiiij' svrcnu uvedených esterových denv / 2 Π ni H I Ir*- w i » J- - · — . i — vynález sloučeniny obecněno vzorce I ve formě jejich fyziologicky přijatelných ekvivalenú, to znamená fyziologicky přijatelných látek, které stejně jako metabolicky labilní estery mohou být in vivo převedeny na původní' sloučeniny obecnéhovzorce*1.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky
..přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno použít k léčebným účelům.
Zejména je možno užít sloučeniny podle vynálezu k léčbě nebo profylaxi zvýšeného krevního .tlaku ,a potenciálně také k léčení kognitivních poruch, jako je demence, například Alzheimerova choroba á k léčení dalších- onemocnění, jako jsou, selhání ledvin, hyperaldosteronismus, srdeční ne dostatečnost, srdeční selhání, spojená s otoky, stav po infarktu, · poruchy prokrvení mozku, glaukom a poruchy intracelularního metabolismu/
Sloučeniny padle vynálezu, jejich fyziologicky přijatelné solí, solváty nebo metabolickylabilní estery je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických · prostředků k léčení svrchu uvedených onemocnění, zvláště hypertense.
Získané .farmaceutické prostředky se užívají k léčení uvedených onemocnění, zvláště zvýšeného krevního tlaku tak, že'se podá prostředek s obsahem účinné dávky sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu nebo metabolicky labilního esteru
Je zřejmá, že sloučeniny obecného vzorce -L-nebo je- jich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno použit’ spolu s jedním nebo větším počtem dalších produktů o léčebným účinkem, jako jsou například diuretika a/nebo různé látky, snižující zvýšený krevní tlak, například beta-uioká tory, biakator.y kalciových kanálů nebo inhibitory ACE. Prostředky s obsahem takové kombinace tvoří rovněž součást vynálezu.
Je dále zřejmé, zřejmě možné použití onemocnění .· že pokud je uvedeno léčení, js samotaké k profylaxi a k léčení příznaků
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako chemické látky, s výhodou se však podává jí'jako účinné složky farmaceutických prostředků.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metaholicky labilní estery je možno zpracovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem a --vynález proto zahrnuje také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní 'ester a jsou určeny pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství. Tyto prostředky mohou obsahovat běžné fyziologicky přijatelná nosiče a. další pomocná látky. Tyto látky musí být přijatelná, to znamená kompatibilní pro další použité složky prostředku a alespoň neškodná pro příjemce.
Prostředky podle vynálezu s obsahem sloučenin obecného vzorce I m ohou být určeny pro perorální, bukální, pacenterální nebo rektální podání a také pro padání inhalací nebo insuflací, výhodné je perorální podání.
Tablety a kapsle pro perorální podání nohou obsahovat běžné pomocná látky, například pojivá, jako škrobový sliz nebo pólyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, mikrokrystalická cslulosa nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan horečnatý nebo kyselina stearová, desintegrační činidla, jako bramborový škrob, sodná sůl zesítěné karmelosy nebo sodná sul glykolatu škrobu a také smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlekány známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze ve vodě nebo v oleji, roztoku, emulze, sirupu nebo elixíru ve vodě nebo v oleji nebo může jít o suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné .přísady, například činidla pro vznik suspenze, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulosa, glukosový sirup nebo karboxymethylcalulosa, emulgační prostředky, jako sorbitanmonooleát, nevodná nosná prostředí včetně poživatelných olejů, jako propylenglykol ; nebo ethylalkohol a konzervační prostředky, jako metnylnebo‘propyl-p-hydřoxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Sloučeniny” nebo jejich soli nebo estery je,možno zpracovat také na čípky,' obsahující běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaová máslo nebo jiná glyceridy. Pro bukálni podání mohou mít'prostředky formu tablet nebo kosočtverečnýcn tablet, vyrobených Obvyklým způsobem.
Je zřejmé, že tablety ř kapsle mohou být připraveny jako léková formy s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky tak, aby bylo možno dosáhnout předem určené koncentrace účinné látky v krvi po dobu řady hodin.
.Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery je také možno zpracovat pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuse a pak dodávat ve formě ampulí s obsahem jednotlivé dávky prostředku nebo ve formě lahviček ♦Τ obsahujících větší počet dávek a konzervační prostředek. Prostředek pro toto podání může mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí ..a může obsahovat pomocná látky, jako činidla pro tvorbu suspenze, stabilizační a/nebo disoergační činidla. Účinnou látku js možno dodávat také v.práškové formě pra smísení s vhodným
Vprostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.
Pro podání inhalací se sloučeniny podle.vynálezu s výhodou dodávají ve formě aerosolu v. .tlakovém balení .nebo v rozprašovači při použití vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorsthanu nebo jiného vhodného plynu.1 V případě aerosolu pod tlakem může být jednotlivá .dávka odměřena ... příslušným ventilem.; 3 ; r · .. -'l· j ,··( »* 3
Při podání inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle vynálezu dodávány také ve formě práškových prostředků, může například jít o práškovou směs účinné látky a vhodného práškového základu, například laktosy nebo škrobu. Práškový prostředek může být dodáván po jednotlivých dávkách, například v kapslích ze želatiny nebo vs formě . blistrového balení, z něhož může být prášek podáván pomocí ťnhalačního nebo insuflačního přístroje.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat další účinné složky, jako antimikrobiálhí látky nebo konzervační činidlo.
Je zřejmé, že se množství účinné látký obecného vzorce I pro léčebné použití bude měnit nejen v závislosti na zvolené účinné sloučenině, nýbrž také v závislosti na způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění, na věku a stavu.nemocného, vhodnou dávku vždy volí ošetřující lékař nebo
- 16 veterinář. Obecné je však možno uvést, že v případe, že farmaceutický prostředek je vyroben po. j.ednotlivých. .dávkách, bude tato dávka obsahovat 0,1 až 533 mg, v případě perorálního podání s výhodou 1-až. 433 mg účinná látky. Denní dávka pro.':do.sosle’no ss· s vynodou ponybujs v rozmez •Ί Ί n
-> , — ··· a zvláště 1 mg až 1 g, tuto dávku je možno rozdělit až na čtyři denní dávky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, které budou dál-e popsány a v nichž,.mají různé skupiny stejný význam jako v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.
Je.zřejme'pro odborníka, Že v případě potřeby je možno v následujících postupech-chránit reaktivní--nebo- labilní „skupinu běžným způsobem, -například při použití některé ze skupin, které budou popsány u postupu C.
< *?* . i * .....„
Postup A
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit napříc ..klad tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II
(II) •'n· kde Rl, a ^4 naj£ význam, uvedený ve vzorci I, působí hydrazinem obecného vzorce III
R2:’JHHU? (ITT) ' kde R má význam, uvedený ve vzorci I,
L následným odstraněním jakákoliv ochranná skupiny, jak bude dále poosáno.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodném alkoholu j3ko ethanolu, v etheru, jako tetrahydrofura-nu nebo dioxanu, v substituovaném· amidu, jako dimethylfopmamidu, acetonitrilu nebo vs vodě při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě .varu ,pod.zpětným chladičem, s výhodou še postup provádí při teplotě v místnosti.
Diketony obecného vzorce II, použitá jako meziprodukty jsou nová látky a tvoří rovněž'-součást podstaty vynálezu.
Postup 0
Při provádění tohoto postupu je možno sloučeninu obecného vzorce I získat přeměnou jiná sloučeniny obecného vzorce I.
Mapříklad v případě, že R znamená atom vodíku, js možno takovou sloučeninu převést na sloučeninu obecného vzorce Ϊ, v němž s 5
R znamená skuoinu -(CH,), COR nebo -(CH,,), SQ,R- reakcí sa sloučeninou obecného vzorce L-CCHp^COR nebo L-(CH^j^SD^·^ kde L znamená odštčpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu, vázanou na uhlovodíkový zbytek, jako methansulfonyloxyskupinu1 nebo p-toluensulfanyloxyskupinu. Reakce snadno probíhá ve vhodném rozpouštědle, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu nebo etheru, jako“tetrahydrofuranu v přítomnosti baze, například hydridu sodíku nebo amidu sodíku při teplotě 3 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, s výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti.
Další m ožnou přeměnou podle postupu 3 je přeměna slou2 . ceniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku na .......9 '' ' ' .....
sloučeninu obecného vzorce I , v němž R“ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylově a 1 ež Λ atomech uhlíku v alkylové části, nebo některou ze skupin -(CH,).CDR5 nebo -(Cik), SJ0R5, v nichž k je celé číslo 1 až 4 reakcí s odpovídajícím alkylačním činidlem, například alkyihalogenidem, jako alkyljodidem; Reakce dobře probíhá ve-vhod^ ném .rozpouštědle, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného nebo hydridu sodíku při teplotě v rozmezí 0 °C až taplotě varu pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě místnosti.
Je zřejmé, že je možno modifikovat také další substi- « tuenty ve sloučenině obecného vzorce I známým způsobem za vzniku dalších sloučenin obecného vzorce I. ·Postup C
Podle postupu C je možno vzorce I odstraněním ochranné duktu .obecného^ vzorce Ia.
získat sloučeninu obecného skupiny z chráněného mezipro-
(Ia) mají význam, uvedený ve vzorci I až kde r1,
1?
na to, že alespoň jedna reaktivní skupina je blokována ochrannou skupinou.' Tyto ochranné skupiny je možno použit například podle publikace Protective Oroups in Organic Syntnesis, Theodora, Jrsene, John Jiley and Sons Tne..
1931. Příkladem ochranných skupin na karboxylové skupino mohou být například alkylové skupiny o 1 až □ atomech uhlíku, jako methyl nebo terč.butyl nebo aralkylové skupiny o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl.
V případe, že R znamená tetrazolylovou skupinu, je tuto skupinu možno'chránit například tritylovou skupinou vzorce -CffenyDj nebo p-nitrobenzylovou nebo 1-sthoxyethylovou skupinou.
Odstranění ochranné skupiny za získání sloučeniny obec_ ného vzorce I je možno uskutečnit běžným způsobem, například aralkylovou skupinu je možno odštěpit hydrogenolýzou vs vhodném organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paladia nebo jeho oxidu na nosiči, například aktivním uhlím, postup dobře probíhá při teplotě místnosti za atomosřérickáho tlaku. Ochrannou skupinu na karboxylové skupině, například alkylovou skupinu je možno odštěpit hydrolýzou při použití baze, například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nabo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako vodném alkoholu, například methanolu nebo ethanolu oři jakákoliv vhodná teplotě až.do teploty varu pod zpětným chladičem. Odstranění tritylové skupiny jako ochranné''skupiny/na tetrazolylové skupině je možno uskutečnit hydrolýzou působením kyseliny, například kyseliny triřluoroctové, sulfonové, například dl-10-kafrosulfonové, užít je možno také anorganickou kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu,· ethanolu, tetrahydrofuranu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, reakce dobře probíhá při teplotě místnosti až teplotě, varu pod zpětným chladičem. Ochranou skupinu na tetrazolylové skupině je možno odstranit taká katalytickou hydrogenací, jak bylo svrchu popsáno.
Postup 0
Při tonto postupu js možno získat sloučeninu obecného 4 vzorcs i, v němž R znamená tetrazolylovou skupinu, vázánou atomem uhlíku, ze sloučeniny obecného vzorcs IV
reákcívs vhodným azidem, například azidem sodíku, azidem v X amonným, s výhodou připraveným in sítu z azidď sodíku a chloridu amonného, užít je možno taká trialkylámoníunazid, například' tri-ethylamonřůmazid, s výhodou ^Ťi-š-pa-vený i n si-t-u . z azidu sodíku a trialkylaminu, například triethylaminu a trialkylsilylazid, například trimethylsilylazid· nsbo alkylazid, například azid tributylcínu. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v xylenu, etheru, jako dimethoxyethanolu nebo tetrahydrofuranu nebo také v substituovaném 1 I amidu, jako dimethylformamidu při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, reakční doba je5'l až 10 dnú. V případě, že se užije azid tributylcínu, je možno reakci uskutečnit v nepřítomnosti rozpouštědla při
- 21 teplotě místnosti až... teplotě 130’°C. Při této reakc i-zů s-tane tetrazolylová skupina chráněna tributylcínovou skupinou, kterou je pak možno snadno odštěpit při použití vodného roztoku baze nebo kyseliny. V případě, že se k odstranění ochranná skupiny užije vodný roztok baze, je možno na sloučeninu působit vodným roztokem kyseliny k uvolnění 'tetraznlové skupiny.1' ' r . , .. , h . 4
1· ’· *
Sloučeniny obecného'vzorce'’IV j’e~ možno připravit postupy, které, jsou analogické popsaným postupům, jako výchozí látka se užije sloučenina obecného vzorce XV. ' :'J
Meziprodukty obecného vzorce'IV jsou nová'sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty'vynálezu. '
Postup E ’ '' 5 , /---γ- Při provádění tohoto postupu je možno získat sloučeninu * *' . - ' ' ______obecného—vz-or-ee 1,- v-němž' substituenť ;R* znamená skupinu
-íJHSO^CF-j js možno-připravit ze'sloučenin obecného vzorce-V
3 kde R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, reakcí s anhydridem kyseliny tr-if luormetnansulf onové nebo s trif luormethylsulfonylchloridem· ve vhodném rozpouštědle, *» π
XX · například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu *· li 4. 1 » nebo chloroformu.
Sloučeniny obecného -vzorce V- je možno připravit postupy analogickými svrchu uvedených postupů, vychází se ze slouže-, niny obecného vzorce XVI nebo z jejího nitroprekursoru.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit také —:—Gu-r4*i-us-Q-v-ý-m—sesk-upen-í-m^v-e—s-l-oučan-iň-ě—o b s en é ho—v-zoT.c.e_I.,__v— němž znamená karboxylovou skupinu za předpokladu, žs jde o jedinou karboxylovou skupinu v mole!čjTeý napříkTad-p'řT~p’o“
------užití dife ny1f osf orylazi du v přítomnosti b a ze, například .
triethylaminu a v rozpouštědle, například v alkoholu, jako terč.butanolu za vzniku karbamátu s následným odstraněním ochranná skupiny z aminu běžným způsobem, například hydrolýzou, působením kyseliny při použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, například v ethanolu.
ΔΔ_id.5.zi.pj.o.d.u.k_ty_ ob.ecnéh.o. vzorce V a jejich adiční soli s kyselinami.jsou.nové sloučeniny, která rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Postup F
Při prováděnítohoto postupu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I tak, že ss na sloučeninu obecného vzorce VI působí sloučeninou obecného vzorce VII
(VI) (VII) i-j kde jeden ;e symbolů R “ a R znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu a druhý znamená skupinu nebo její ester a symboly R , R-, ?/ a (V mají význam, uvedený v obecném vzorci I.
Reakci je možno uskutečnit v-přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například tetrakisCtrifenylřosřin)paladia (3), ve vhodném rozpouštědle, například v etheru,*' jako 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo aromatického uhlovodíku,- například benzenu. Reakce se s;; výhodou provádí v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako'uhličitanu sodného-pří vhodné teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové sloučeniny a rovněžJtvoří součást podstaty vynálezu./ ' · * d ' ť
.......... Postup. G.........------- - ...............
Při tomto postupu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž znamená skupinu -(CH~) C3R?, v níž n zna* «Z Π mená Q a R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku reakcí bifenylové sloučeniny obecného vzorce VIII
kde
R má význam, uvedený vs vzorci I a
L znamená svrchu definovanou odštěpítslnou skupinu, e sloučeninou obecného vzorce IX
fcďe'^-----------------------------------------------------------------------—-R* 1 a R“ mají význam, uvedený v obecném vzorci I a R^a..... znamená,.alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.
Reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -130 C až teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, například v
-ethe-rUi—j-ak-α —te-t-r-ah-y-d.r_o.f_u.r_a n_u_, dimetnoxyethanu nebo di-_ ethyletheru.
Při prováděni postupů A, S, C, 0, E, F a θ> ta< 3aK byly svrchu popsány, mohou být sloučeniny obecného vzorce I získány ve formě soli, obvykle ve formě fyziologicky přijatelné soli Λ V případe potřeby je tyto,soli možno převést na odpovídající volné kyseliny nebo volné baze při použití běžných postupů.
Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce
I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo baží ve vhodném rozpouštědle, například acetqnitrilu, ..acetonu, chloroformu, ethylacetátu nebo alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.
Fyziologicky přijatelné soli je možno připravit také z jiných solí včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I běžnými postupy.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce X R'/CxchZCxa’ (X) kde R^ a mají význam, uvedený ve vzorci I kondenzací se sloučeninou obecného vzorce XI
kde
R má význam, uvedený v obecném vzorci I a
L znamená odštepitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, bromunebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu, vázanou na zbytek uhlovodíku, jakca.methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.
Reakce sa s výhodou provádí za bazických podmínek, například v přítomnosti hydridu sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodíku. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle například acetonitrilu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu nebo díoxanu, v ketonu, například butanonu nebo acstonu nebo ..v. substituovaném. amidu, jako dimethylforpamidu při teplotě 0 °C ař teplotě varu použitého rozpouštědla pod .zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XII
...... R1CQCH3 ' (XII) se sloučeninou obecného vzorce XIII
P?C0oCH, (XIII)
......' ' - -·' — · - - ·*- - .
s výhodou-v př-ítomnos-ti- baze^ -naprí-k-l-ad-ami-du- sodíku-,- h.y.d.r.i.-. du sodíku nebo tetra-n-butylanoniumfluoridu. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při ' teplotě 0 °C až teplotě varu roz-pouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce VIII' a XI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XIV
při'.použiti jakéhokoliv vhodného reakčního činidla, která se v oboru běžně užívá pro přeměnu methylová skupiny v obecném vzorci XIV na skupinu -Ct-t^L, kde L má svrchu uvedený význam. Například v případě, že L znamená atom halogenu, je možno převést sloučeninu obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce XI při použití Íl-chloramidú, terc.butylhypochloritu nebo ÍI-bromsukcinimidu. Halogenace může být katalyzováua světlem, reákční směs je tedy možno ozářit vhodným umělým zdrojem svitla,' reakci je také možno urychlit použitím iniciátoru tvorby volných radikálů, například azobisisobutyronitrilem AIjU nebo dibenzoylperoxidem. Reakce dobra probíhá v-ro-zoouětědle, napříkla-d v halogenovaném uhlovodíku, jako tetrachlorethanu při vyšší teplotě, například teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
. 4
Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.. je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XV
NC
při použití reakčních složek a podmínek, které .byly popsány u postupu 0.
Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R4 znamená skupinu -řlHS02CII3 je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XVI
(XVI) při použití reakčnich složek a podmínek, popsaných u postupu . E. ........,; .....................
Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R'’ znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -JH50?CF- a také sloučeniny obecných vzorců XV s XVI je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
kde
Z znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSO7CF^ a
R znamená karboxylovou-skupinu, gíiHSí^CFp nitrilovou skupinu,- aminoskupinu.nebo;skupinu, kterou je možno na tyto skupiny převést běžným způsobem, působením odpovídajícího derivátu kyseliny 4-methylbenzenboritá v přítomnosti sloučeniny paladia, například tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v rozpouštědle, například v dimethoxyethanu v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu thalia. Reakce dobře probíhá při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
I7 13
Slo_učeniny vzorců VI nebo VII, v nichž R nebo R znamená skupinu ůe m°žno připravit z odpovídajících halogenidů působením lithia při nízké teplotě s. následnou reakcí s vhodným esterem kyseliny bočitá, například s triisopropylboritanem s následnou hydrolýzou působením vody nebo kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Γ '
Sloučeniny obecného vzorce Ví, v němž R ’ znamená atomhalogenu, je možno připravit také reakcí sloučenin o*becného vzorce XVIII
(XVIII) se sloučeninou obecného vzorce III za reakčních podmínek, uvedených u postupu Λ.
- -Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIX
kde
Hal znamená atom bromu nebo jodu, a
L znamená snadno odstepitelnou skupinu ' se sloučeninou obecného vzorce X v bazickém prostředí, na, příklad v přítomnosti hydridu-sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodíku. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle, jako v acetonitrilu nebo etheru, například tetrahydrofuranu, v ketonu, například acetonu nebo v substituovaném aminu, jako «-Ί
- O'J dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě * varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit působením lithia na sloučeninu obecného vzorce XX
COn*
POQ
Reakci je možno uskutečnit při použití sloučenin fýpu......
alkyllithia,. například terč.butyllithia při teplotě -130 C až teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, například etheru, j.akot tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo diethyletheru.
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno připravit halogenací sloučenin obecného vzorce XXI
při použití svrchu popsaných standardních postupů.
Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce X, v němž znamená skupinu vzorce 7 7 ”(^2^^’ v n = 0 a R znamená alkoxyskupinu o 1 až v
□ atomech uhlíku se sloučeninou obecného v-zacce-III..Při .použití způsobu podle postupu A.
XV i a
1/ Τ Τ T Mil,
Meziprodukty vzorců III, VII,
XVII jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit postupy. ktarp jsou analogické svrchu popsaným postupům nebo postupy, které jsou použity pro přípravu známých látek.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Všechny teolotní údaje jsou uvedeny ve °C. Pod pojmem sušení, se rozumí vysušení síranem horečnatým. Chromá togr3fis na tenké vrstvě byla vždy prováděna na oxidukřemičitém -při použití některého z následujících systému rozpouštědel: A - etherzhsxan, 3 - dicnlormethan:ethanol:amoniak, C - ethar-.petrolethsr s teplotou varu 40 až 60 °C, 0 - ethylacetátiímexan, £ - athylacetát-.ethanol, E - ether-.kyselina octová, G - ěther:hexan:kysslina octová nebo H - ethylacetát: :kyselina octová. V příkladové části jsou použity následující zkratky: DFG - rychlá chromatografis na* silikagelu Merck 9305, THF - tetrahydrofuran, OME dimethoxyethan, AI3U-- azobis- isooutyronitril, DMF - n^l-dimsthylformamid, TFA - kyselina trifluoroctové.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 l-methoxy-2,4-okrandion
96,3 g 2-nexanonu se přidá po kapkách v průběhu 15 minout pod dusíkem k míchané suspenzi 37,7 g amidu sodíku v 1'litru bezvodého etheru při teploto místnosti. Směs- se
... 12 minut, mí ch.á, .pak se po kapkách v průběhu 23 minut přidá roztok 53,3 g methylmethoxyacotátu ve-153 ml bezvodého etheru a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zchladí, vlije se do 603 ml směsi ledu a 2U kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje
- -4- x 330 ml - etheru·. Organicks-vrstvy.-ss.-s.pn.jí.,,..p.r.omyjí. _s.s._„. 3¾ roztokem hydrogenuhlióitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,. vysuSí a odpaří, čímž se získá 132 g oranžové kapaliny. Po čistění QFC při eluci systémem A v poměru 5·: 95 se získá 36 g.žluté kapaliny........ . ..
‘ TLC: systém A v poměru 5 : 95, = 0,1.
Meziprodukt 2
1,1-dimethyl.ethy 1-4 '.-hrommathylbif enyl-3-k orbo x.ýláť
a) 1,1-dimethylethy1-2-brombenzoát
Roztok 1 g kyseliny o-brombenzoová, 1,129 g ;t,M -dicyklohexylkarbodiimidu, 435 mg terč.butanolu a 61 mg
4-dimethylaminopyridinu ve 23 ml bezvodého etheru se míchá 13 hodin při teplotě, místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří na bezbarvou pevnou látku, která se rozetře s 20 ml petroleťneru s teplotou varu 43 až 63 °C a roztok se zfiltruje. F.iltrát se odpaří, čímž se získá 3,994 g bleděžlutého oleje s teplotou varu .30 až 34 °C při tlaku 44 Pa.
b) 1, l-áimsthyiethy 1-4 -metny.lbi fsny 1-2-karboxylát ' Směs 2,0 o meziproduktu 2a, 1,17 g kyseliny 4-methylbsnzenboritá, 269 mg tetrakis-Ctrifenylfosfinjpaladia (3) a 21 ml ÍM roztoku uhličitanu sodného v .33 ml OME se. zahřívá.
hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo • « se odpaří a odparek se dělí mezi 3 x 53 ml etheru a 133 ml 23 roztoku uhličitanu sodného. Organické -extrakty se spojí, promyjí se 2 x 103 ml nasyceného vodného roztoku-chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří na'bledežluty:olej, který se Čistí cnromatografií na-krátkém sloupci -.s obsahem 43 g silikagelu (Merck 7729). Jako eluční činidlo..se užije systém C v poměru 1 : 40, Čímž se zíšká;.’l,33 3 lehkého .bezbarvého oleje.
TLC: systém C v poměru 1 : 40, 3,3. - '
c) 1,1-dine thy le thy 1-4 '-br omne thy Idi feny 1-2-karboxylát
Směs 1,325 g meziproduktu 2b, 1,21 g H-bromsukeinimidu a 133 mg dibenzoylperoxidu ve 33 ml tatrachlornethanu. se zahřívá 13'hodin na teplo'tu‘ varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 3 x 53 ml etheru a 53 ml roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Organická extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří na žlutý olej, který se cnromatograřuje na krátkém sloupci s obsahem 60 g silikagelu (/těrek 7729). Při eluci systémem C v poměru 1 : 50 se získá 1,15 g bezbarvé krystalická pevné látky.
TLC: systém C v poměru 1 : 50, = 3,25.
Meziprodukt 3
2-.(4-brommetnyl(f enyl) )-2 *-( tri fenyImethyl )tstrazol-l-ylbenzen a ) 2-(4-methyif enyDbenzonitril
K roztoku 43 g o-brombenzonitrilu a 33 g kyseliny
A-methylbenzenboritá va 2 litrech JME- sa přidá 7,53 g - ......
tetrakis(trifanylfosf irúpaladia a pak 592 ml 1 I,roztoku uhličitanu sodného. Roztok sa energicky míchá a zahřívá 13 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a tmavě zbarvený odparek se dělí mezi 303 ml etheru a 303 mí ÍM uhličitanu sodného.
Vodná...fárze. s.e../extrabuje .3 x 403. ml e.th.er.u....3r-g.a nic k.á—fáze________________ se spojí á odpaří ve vakuu,-.čímž se získá oranžový olej, který se* necná krystalizovat při použiti systému C v poměru 1 : 3 při použití- aktivovaného uhlí k odbarvení, čímž se. získá 33,0 g bílé pevné látky.
TLC: systém A v poměru 1 : 9, R- = 3,30.
I >
b) 2-(4-methylfenyl)-lH-tstrazol-l-ylbenzen ‘Sm.ě.s 7. g, meziproduktu . 3a ' a'24/g azidu tributýlcinu se' zahřívá na teplotu 160 °C. Po dvou hodinách se přidají ještě 4 g meziproduktu 3a a po další 1,5 hodině ještě 2 g tohoto meziproduktu, načež se směs ještě 1,5 hodiny zahřívá. Zchlazená reakčni směs se zředí 200 ml etheru a extrahuje 50 ml 2M vadného roztoku hydroxidu sodného. Vodná směs se pak vlije do 50 ml chladné koncentrované kyseliny chlorovodíková, vytvořená bílá pevná látka se odfiltruje, usuší na vzduchu a nechá krystalizovat z 233 ml toluenu, čímž se získá
13,2 g této látky ve formě malých krámových krystalků.
TLC: ether, Rf - 3,40.
c) 2-(4-methylfanyl)-2 '-(tri fenylmethy l) tet-razol—1-y 1benzen íí susoenzi 12.2 g meziproduktu 3b ve 1Ί □ ml bez vaděni dichlormethanu se přidá 12,3 ml triethylaminu. Pak se přidá ještě 14.6 n tritylchloridu a 251 mg !,Ί-dimethylaninopyridinu a výsledný roztok se ,míchá ,16 hodin oři teolot.ě míst- . nos tiReakšn; směs se dě.lí. mozi 233 ml vody a 230 ml dichlormethamú. Oddělená organická fáze se promyje 233 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 21,2 g výsledného produktu jako krémově zbarvené pevně látky.,
TLC: systém Λ v poměru 1 : 1, 2^ = 3,55.
; 1 . ·
d) 2-(4-brommetinyl(fenyl))-2*-(trifenylmethyl)tetr3Zol- .
-1-ylbenzen i< roztoku 21,1 g meziproduktu 3c v 633 ml tetrachlormethanu sa přidá 3,3 g il-bromsukcinimidu a směs se zahřeje téměř na teplotu varu pod zpětným chladičem.' Pak- se přidá 354 mg dibanzoylperoxidu a směs se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak sa přidá ještě 333 mg dibenzoylpéroxidu a reákční směs se
Zahřívá ještě hodin na teplotu varu pod zpětným cnladičem. Pak se přidá ještě
4,2 g il-bromsukcinimidu a 054 mg. dibenzoylperoxidU' a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného ozařování žárovkou s příkonem 23.3 celkem 3 hodiny.
Po zchlazení se směs zfiltruje, filtrát se prony-jo-2x<153 -ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 23 g produktu jako krémově zbarvené sklovité pevná látky.
TLC: ethylacetát a petrolether 1 : 1, 2^ - 3,93.
Meziprodukt 4 l,l-dinethyl3thyl-4 -/2-(nethoxyacety 1 )-3-oxoheptany 1/-/1,i'-biíeny l·/-2-karboxy1át
13,4 o meziproduktu 1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem soulu s 33,3 o meziproduktu 2 3 s 13,3 g bezvodého uhličitanu draselného ve 333 ml acetonu za míchání pod dusíkem celkem á hodin. Rozpouštědlo-se odoaří a odparek se dělí mezi 333 ml vody a 3 x 233 ml etheru, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 39,5 g oranžového oleje. Po čištění 3FC při eluci systémem A v poměru 1 : 4 se získá 25 g produktu jako bleděžlutáho oleje.
' TLC:' systém A', 1' :' 3, ' = 3,'l,...... ........ “ t
Meziprodukt 5 .
l.-methoxy-3-//2 #-/2-( tri fenylmethyl )-2H-tetrazol-5-yl//1,1'-bifenyl/-4-yl/nefnyl/-2, 4-oktandion . l·
230 mg. 33-s disperze hydridu sodíku v oleji se za míchaní přidá k roztoku 3,96 g meziproduktu 1 ve 23 ml bezvodého THF pod dusíkem.,./při teplotě, místnosti“ a smés se míchá 4'3 minut ' při teplotě místnosti. Přidá se roztok 2,33 g meziproduktu 3 v 5 ml THF a směs se zahřívá 22 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se·směs vlije do 53 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3 x 40 ml -etheru. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 2,33 g tmavě žlutého oleje. Po čištění 3F0 při eluci systémem A v poměru 23 : 83 až 53 53, čímž se získá 0,3 g produktu ve formě blsděžluténo oleje.
TLC: systém A, 43 : 63, R^ = 0,2.
Meziprodukt 6
1,l-dinethylethyl-4 -//3-but — Δ —ul /-tip+Hi/I /-/1 1 _ H i fanwl / /-/···--··/-/ ' * Ϊ *. ,, J ,
Π ζ *!>a ? ί ^γλ.Μμ5? + n A wr j -ř J >11 - 4, ,-í kJJ J ' \r U T □ J
3,036 ml 35!j hydrazinhydrátu pod dusíkem,celkem 16 hodin. 375 mg bezbarvého oleje. Čiš stenem D v poměru 93 s 2 : 3 bezbarvého-oleje.
TLC: systém C, 53 : 53, Rf =
Meziprodukt 7
a) 1,l-dimstnyletnyl-4 ’-//5 -lH-pyrazol-4-yl/methyl/
b) 1,l-dimethylethyl-4’-//3 -fenyl-lH-pyrazol-4-yl/m xylát
- 5-(me thoxy methy 1 )-l’M-py raze 1u - I J 1, U J Λ y x íj v ,* Λ A Í A 1 « 4- „ X X í „
A UJ VilUÍ U X □ v 1.5 ml absolutního ethanolu Rozpouštědlo· se odpaří naděním pomocí 3FC při sluci sy2 se získá produkt jako 325 mg j2.
butyl-3-Cmethoxymathy1)-1-fenyl /1,1 '-bifenyl/-2-karboxy.lát a butyl-‘5-(methoxyn3thyl)-lthyl/-/l, 1 '-bif eny 1./-2-kar ba1,3 g meziproduktu 4 se.míchá s 3,224 ml fenyIhydrazinu ve 23 ml absolutního ethanolu při teplotě místnosti 16 hodin poď dusíkem a pak -šs směs vaří pod zpětným chladičem 24 hodin Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,22 g oranžového oleje Čištění pomocí OFC oři eluci systémem A v poměru 13 : 73 až ; 73 se získá
a) | 229 mg meziproduktu 7a jako | bleděžlutého 0,4 a | oleje | |||
TLC: systém C 53 : | 53, | Rf = | ||||
b) | 255 | mg meziproduktu | 7b | jako | bleděžlutého | oleje |
TLC | : systém C 50 .: | 53, | □ „i - | 3,75. |
Meziprodukt 3
a) 1,1-Jimethylethyl-4 '-/3-butyl-5-Cmethoxymetnyl3-1-(2,2,2-trifluorsthyl)-lH-:pyrazpl-4-yl/methy 1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát a
b) 1, l-dimathyl=thyí-4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l(2,2,2-trif luorsthyl )-l:l-py razol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-karbbxylát
3,5 g meziproduktu 4 se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem s 0,234 ml 73's roztoku 2,2,2-trifluorethylnydrazinu ve vodě v 13 ml ethanolu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a 3,7 g získaného odparku S2 čistí DFC, k eluci se užije systém- A-v poměru-13 : 93-až 53 :.-53,- čímž se -získá................ I
a) 130 mg meziproduktu 3a jako bleděžlutého oleje
TLC: systém A 53 : 53, = 3,55 a
b) 239 mg meziproduktu 3b jako bezbarvého oleje
TLC: .systém A 53 : 50, Rf = 3,25.
Meziprodukt 9
5-/4 -//3-butyl-5-(methoxymsthyl3-lM-oyrazol-4-yl-//methy1/-/1,1bifenyl/-2-y 1/-2-( tri feny lmethy 13- 2!1-tet razol
153 mg meziproduktu 5 se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem s 0,313 ml 30% roztoku nydrazinhydrátu ve 3 ml absolutního methanolu 3 dny. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí 3FC při eluci etherem, čímž se získá 73 mg produktujako' bezbarvé pryžovitá látky.
TLC: ether,
3?
Meziprodukt 13
a) 5-/4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-(2,2,2,trifluorethyl)-l.l-pyrazol-4-yL/nathyl/-/l, 1 '-bi f eny l/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2M-t3tr3Zol a '□) 5-/4 -//5-butyl-3-(methoxym3thyl)-l-(2,2,2-trif luorethy 1 )-lH-pyrazol-4-yl/i43thýl/-/l, 1 bifenyl/-2-yl/-2-(trif3ňyl;nsth'yl)-2H-tetrazol· “ ·
3,335 g meziproduktu 5 se míchá při teplotě místnosti, s 3,334 ml 73?í roztoku 2,2,2-triíluor3thylhydrazinu ve vodě celkem 21 hodin v ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí pomocí OFC při; eluci systémem A ·v poměru 13 : '93 až
6 3 | : 40, čímž se získá | |
a) | meziprodukt | 10a |
TLC: systém | A, 53 : 53, | |
b) | meziprodukt | 13b |
..TLC.: systém | A, 53 53, |
Meziprodukt 11
a) 1,1'-dinethylethyl-4'-//l-(2-amino-2-oxoethyl )-5-buťyl-3-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-y 1/methy 1/-/1, l’-bifenyl/-2-karboxylat a
b) 1,1 '-dimethyletny 1-4 '-//1-(2-amino-2-oxosthyl)-3-buty 1- 5-(methoxymethy1)-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-karboxylát mg hydridu sodíku se přidá k míchanému roztoku
0,5 g meziproduktu' 6 v 5 ml bezvodého OUF a směs se míchá
1,5 hodiny pod dusíkem při teplotě místnosti. Pak se přidá 122 mg chloraoetamidu a směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak še směs dělí mezi 33 mí vody 3 3 x 23 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 3 x 33 ml směsi vody a nasyceného vodného' roztoku chloridu sodnéíno v poměru 53 : 5-3, vysuší a odpaří na Ó53 mg bledě žluté. orYžovité látky. Čištěním pomocí OFC oři sluci systé_ mem 3 v poměru 53 : 53 s následnou elucí ethylacetátem a systémym E v poměru 95 : 5 se získá
a) 291 mg meziproduktu 11a jako bezbarvého oleje
TLC: ethylacstat, = 3,15 a
b) 277 mg'meziproduktu'11b *jako'bleděžluté pryžovi tá látky,
TLC: ethyladetát, = 3,3.
Meziprodukt 12 .
a) 1,1 '-dimethylethyl-4 '-//5-butyl-3-(nethoxynsthyl)-ls ' . '
-methy1-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifenýl/-2-karboxylat a
b) 1,1 '-dimethylethyl-4 -//3-butyl-5-Cmethoxynethyl)-l-methy1-1H-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifsny1/-2-.
-karboxýlát ·...· ' * * ‘
Směs 1,3 g meziproduktu á, 333 mg methyljodidu a 323 mg uhličitanu draselného ve 33 ml OMF se míchá 3 dny při teplotě místnosti; Pak se reakčni směs vlije do vdoy a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a .odpaří na bezbarvý olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití systému Λ v poměru 20 : 33 áž 33 : 23 a pak etheru, čímž s e z ϊ s k á:
a) Meziprodukt 12a jako 124 mg bezbarvého oleje,
TLC: systém F, 9? : 1, R = j, 3 a
o) meziprodukt 12b jako 333 mg bezoarváho oleje ' TLC; systém A, 33 : 53, R- = 3,53.
Meziprodukt 13
a) 1,l-dimethyiethyl-4 -//5-butyl-l-/(dimethylanino)sulf ony 1/-3 - (methoxy net.hyl)-ri-pyr3zal-4-yl/.methyl/-/! , 1 -biřenyl/-2-'Rarboxylát -a
b) 1,1-dimsthylethyl-4 -//3-butyl-l-/(dÍmethylamina)Sulfony 1/-5-(methoxymsthy1)-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1 - o ifeny1/-2-karboxy 1át mg 03¾ disperze hydridu sodíku v oleji se přidá k míchanému roztoku 3,5 g meziproduktu 6 v 5 ml bezvodého 3 IF □ ři teplotě-místnosti pod dusíkem. 5měš se půl hodiny míchá, pak se při teplotě 3 °C přidá 3,135 ml il,il-dimsthylsulfanoyl chloridu a směs se míchá' ještě'2 hodiny oři teplotě 3 °C.
Pak se směs dělí mezi 33 ml vody a 3 x 23 ml ethylacatátu, organická vrstva ss promyje 3 x 33 m-1 směsi vody a nasyceného roztoku cnloridu sodného a pak jsště 33 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž. se získá 3,75 g bleděžlutého olsjs. Čištěním pomocí 3FC při použití systému A v poměru 23 : 33 až. 43 : 53 se získá:
a) 295 mg meziproduktu 13a jako bezbarvého oleje
TLC: systém Λ, 53 : 53, Rf = 3,3 a
b) 231 mg meziproduktu I3b,_jako bezbarvého oleje
TLC: systém A, 53 : 53, Rf = 3,45.
•Ie z i o r adukt 14
a) .. 5-/4 -//3-.bu.tyl-l-e_thy.l-5T(metho.xym.ethyl)-.l.M.r-pyrazol-4-yl/met hyl/-/l,l -biFenyl/-2-yl/-2-(trifenvinethyl)-2H-tetrazol a .....
b) 5-/4-//5-butyl-l-3thyl-3-ím2thoxym3thyl)-l'!-pyrazol·-i-yl/methyl/-/1,1 -biřsnyl/-2-yl/-2-(triř2nyloethyl)-2M-tstrazol , 1,26 g meziproduktu- 9 v^roztoku v 5-ml bszvodého O-llF =· ss po kapkách přidá ks 116 mg suspenze hýdridu sobíku v oleji v 5 ni bezvodáho 3,lF. Výsledný bleděžlutý roztok se půl hodiny n£chá oři taolotě místnosti a pak.se po kapkách přidá roztok 0,16 nl ethyljodidu v 1 n.l bszvodého DMF. Směs
Š3—Z-h-g-di-n-y-Rií-ch-á—p-ř-i - t-e plotě--.ní st n o 5%i--a--p-ak—se^dělrř^mezi·— 20 ml vody a 3 x 20 ml ethylacetátu. Organická extrakty sa spojí, promyji.se 3 x' 50 ml směsi' nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a vysuší. Rozpouštědlo sa odpaří čímž- se získá 1,233 g bledažlutá pěny , kteráSe*čistí ” chromatografií na krátkém slouoci silikagelu (Merck 7729) i
a jako eluční činidlo se užije systém C v poměru 1 : 1 až 2 : 1, čímž se získá:
a)
569-.mg meziproduktu 14a jako blsděžlutá pryž
ili-IR: | ccoei | 3' | 253 Mi | lz): 3,35 |
1,40 | (3H, | t), | 2,45 | C2ÍÍ, t), |
4,12 | (2H, | q), | 4,20 | (2Ί, s), |
7,9 | Clil), | a |
(Λ;· t)/ i;Ž - 1,6 <4:1, m), 3,20 (3Ί, s), 3,73 (2d, s), 6,90 - 7,53 (7M, m), 7,35 c) 654 mg meziproduktu 14b,
MiiR: (COČl-j, 250 MHz): 3,35 (3M, t), 1,2 - 1,35 (4Ί, m), 1,41 (3!l, t), 2,40 (2Ί, t), 3,30 .(3il, s).3,72.. (2'1, s..)., 4,05 (2Ί, q), 4,23 (2H, s), 6,90 - 7,50 (7'M, m), 7,35 7,9 (lil).
Meziprodukt 15
a)
5-/4 -//3-buty1-1-/(dimethylamino)sulfonoyl/-5-(methoxyňie thy 1 )-i:i-pyr azol-4-yl/methy 1/-/1,1 '-bifenyl /-2-yl /-2-(trifsnyImethyl)-2!{-tetrazol a
5-, 4 -//5-buty 1-1-/(dimethylamino)sulfonoyl/-3-(methoxymethyl )-lH-pyrazol-4-yl/msthyl/-l ,l?-bif3riyl-2-yl/‘-2-C trif snylsnethy 1 )-2H-tetrazol mg 60¾ disperze hydridu sodíku v oleji se oo částech přidá k roztoku 1,0 g meziproduktu 9 v 10 ml bezvodého DtlF pod dusíkem při teplotě místnosti. Výsledná bledSzlutá suspen zs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti,, zchladí se na 0 °C a pak se po kapkách přidá roztok 222 mg .dimethylsulf amoylchloridu v 3,5 ml bezvodého OMF. Výsledná směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se dělí mezi 3 x 20 ml etnylacetátu a 20 ml vody. Organické extrakty se spojí, promyjí se 3 x 20 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,27 g blsdéžluté pěny, která se čistí na krátkém sloupci silikagelu (Merck 7729), jako eluční činidla se užije systém A v poměru 1 : 2, čímž se^získá
a) 462 mg meziproduktu 15a, jako bezbarvé pěny,
TLC: systém C, 1 : 1, R^ = 0,4 a
b) 615 mg meziproduktu 15b ve formě bezbarvé pěny
TLC: systém C, 1 : 1, Rf = 0,35.
ř
Meziprodukt 16 ...
Fenylmethoxy-2,4-oktandion
26,7 g 2-hexanonu se v průběhu 5 minut po kapkách přidá při teplotě místnosti k míchané suspenzi 10,4 3 amidu sodíku ve 290 ml bezvodého· etheru -pod dusíkem. Reakční směs ss míchá 13 minut a pak se v průběhu 12 minut přidá roztok 24,0 g methylfenylmethoxyacetátu ve 40 ml bezvodého etheru po kapkách, rak se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, zchladí a pak vlije do směsi 403 g ledu a 233 ml 2Ί kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje 2 x 353 ml etheru, etherové roztoky se spojí, promyjí se 2 x 253 ml hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací 3 es hmotnostních, 233 ml vody a 203 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří na 35,3 g žlutá kapaliny. Tato kapalina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije systém Λ v poměru 2 : 93, Čímž se získá 10,95 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje. TLC: systém C, 1 : 9, = 0,53.
Meziprodukt 17 l-/(fenylmethoxyjmethy1/-3-//2'-/2-(triíenylmethyl)-2H-tetrazol-5-y1/-/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,4-oktandion
K 320 .mg 60¾ suspenze hydridu sodíku v oleji v 63 ml THF se při teplotě 0 °C přidá roztok 4 g meziproduktu 16 . v 6,5 ml THF po kapkách v průběhu 35 minut. Reakcí směs se míchá ještě 40 minut při teplotě místnosti a pak Se v průběhu 15 minut přidá roztok 6,33 g meziproduktu 3 ve 21 ml THF. Výsledná reakční směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 30 ml vody a 3 x 30 ml etheru. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu a produkt se Čistí chromatografií na silikagelu při použití systému C v poměru 1 : 8, čímž se získá 3,0 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.
TLC: systém C, 1 : 3, Rf = 0,23.
Meziprodukt 13
5-/4 -//3-butyl-5-/(f3nylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yÍ/-methyl/-/l, l’-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2il-tetrazol
0,35 ml 35’s hydrazinhydrátu se přidá k roztoku 13,17* g meziproduktu 17 ve 130 ml ethanolu s obsahem 23 ml dichlormethanu. Směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije systém C v poměru 4 : 1 a polarita, se zvyšuje až k použití čistého etheru, čímž s:e získá 7,67 g výsledného produktu ve formě*bezbarvé *pěný.
TLC: ether, = 0,5. . , , 2
Meziprodukt 19 ,.
- f . \ · - . .>··*-'
Fenylmethoxy-2,4-heptandion *
Produkt se získá z- 2-haptanonu a methylfenylmethoxyačetátu. způsobem pro výrobu-meziproduktu 16. ·
TLC: systém A, 1 10, Rf =0,39.
Meziprodukt 23 ' , 1 , a k Λ * '
l-/(fenylmethoxy)methyl/-3-//2,-/2-(trifenylnethýl)-2H-tetrazol-5-yl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,4-heptandion
Produkt se získá z meziproduktu 19 způsobem pro výrobu meziproduktu 17. '
TLC: systém A, 1 : 4, Rf = 0,20. -*- 46 Meziprodukt 21 .5-/Λ .-//.3.-.prop.y.l-.5-/(.f..enylmethoxy..)me.thy.l/-1H-pyrazol-4-y 1./-... ·.. -methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-y1-2-(trifenyImethy1)-2H-tetrazol
Produkt se získá při- použití meziproduktu 23-způsobem pro výrobu meziproduktu 13.
TLC: systém A, 5 : 1, Rf = 0,25.
Meziprodukt 22
a) 5-/4 -//3,-butyl-l-ethyl-5-/(fenylm3thoxy)methyl/-lK-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri--· fenylmethyl)-2H-tetrazol a
b) 5-/4 '-?/5-bu*tyÍrI-ethyÍ-3-/(fenyímethoxy)methyl/-ÍH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1*-bifeny1/-2-yl/-2-(trif eny Imethy D-2H-tetrazol , Roztok 3,0 g meziproduktu 13 v 15' ml bezvodého DMF se * po kapkách přidá k 254 mg óO?s disperze hydridu sodíku v. oleji v 15 ml bezvodého DMF. při teplotě 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 15 minut při teplotě 5-až 10 °C a pak se po kapkách přidá roztok 660 mg ethyijodidu v 1 ml bezvodého DMF.'' Směs'sě v pr'Ůbe'hu 1„ ‘hodiny7 nechá .zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs dělí mezi 50 ml vody., a 3 x 25 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí a promyjí se 2 x 50 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,19 g bleděžluté pryžovitá látky, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije systém A v'poměru 1 : 2 až 1 : 1, čímž se získá:
- 47 a) 1,33 g meziproduktu 22a jako bezbarvé pěny TLC: systém A, 1 : 2, Rf = 0,2 a
I
b) 1,60 g meziproduktu 22b jako bezbarvé pěny TLC: Systém A, 1 : 2, R^ = 0,5. '
Obdobným způsobem je z meziproduktu 13 a příslušného alkylhalogenidu možno připravit následující látky:
Meziprodukt 23 a a b
a) 5-/4 -//3-butyl-l-(l-methylethyl)-5-/(fenylmétthoxyjmethyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l ,l*-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 1 : 2, Rj = 0,45.
b) 5-/4,-//.5-butyl-l-Clrmethylethyl)-3-/(fenylm3thoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l ,1 '-bif enyl/-2-y.l/- 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 1 : 2, = 0,35.
« I
Meziprodukty 24a a b
a) 5-/4,-//3-butyl-l-(2-methylpropyl)-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/! ,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 2 : 3, R^ = 0,3.
b) 5-/4 -//5-butyl-l-(2-methylpropyl)-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/raethyl/-/l ,l’-bifenyl/-2-yl·/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 1 : 2, R^ = Q,25.
Meziprodukty 25a a b
a) . —5-/.4 ,-./,/3--.buty.l-l.T.(2-.cyk.l.opropyÍ.:nethyl.)-5--/(fenyl- ... ..
methoxy)methyl/-lH-pyrazo1-4-yl/methyl/-/1,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(t.ri.fen.ylmethyl)-2H-tet.r.azal .. ......
TLC: systém A, 2 : 3, R^ =0,45.
b) 5-/4'-//5-butyl-l-(2-cyklapropylmethyl)-3-/(fsnylmetho· xy)metný1/rlH-pyřazol-4-yl/metný1/-/1,1’-bifěňyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol -
TLC: systém A, 2 : 3, Rf = 0,42.
Meziprodukty 26a a b .
a) 5-/4,-//3-butyl-l-cyklobutyl-5-/(fenylmethoxy)methyl·/-lH-pyrazpl-4-yl/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri. fenylmsthyl)-2í1-tetrazol. .
TLC: systém A, 1 : 1, Rf = 0,71.
z*
b) 5-/4 ''-//5-butyl-l-cyklobutyl-3-/(f enylmethoxy )methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(trif eny-lmethy-1 )--2ϋ-tetrazol-. ...
A i ... ·>*
TLC: systém A, 1 : 1, = 0,60.
Meziprodukty 27 a a b
a) 5-/4'-//3-buty1-1-methy1-5-/(fenylmethoxy)methy1/-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l,-bifsnyl/-2-yl/-2-(trifenyl methyl)-2H-tetrazol
TLC: systém Λ, 4 : 1, R^ = 0,44.
b) 5-/4 -//5-butyl-l-methyl-3-/(fenylmethoxy)msthyl/-l'l-pyrazol-4-yí/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
-a) 5-/4 -//3-butyl-l-propyl-5-/(fsnylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-y1/-2-C trií eny 1methyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 2 . 1, Rf = 3,63.
b) 5-/4 -//5-butyl-l-propyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-ll-r-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif sny l/-2-y 1/-2-( tri feny 1methyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 2 : 1, R^ =. 0,44.
Meziprodukty 29a a b. ·
a) 5-/4 '-//1,3-dibuty1-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol -4-yl/methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-y1/-2-( tri fenyImethyl )-2H-pyrazal
TLC: systém 3, 63Ί 33 : 1, = 0,33
b) 5- / 4' - / /1,5-dibuty 1-3-/(f enylmethoxy )meth.yl/-lH-pyrazol -4-yl/-methyl/-/l,1 -bifenyl/-2-yl/-2-(trifénýlmethýl)-2H-tetrazol
TLC: systém 3, 60 : 30 : 1, Rf = 0,66.
Obdobně je možno připravit z meziproduktu 21 a příslušného alkylhalogenidu následující sloučeniny:
Meziprodukty 30a a b
a) 5-/4.-//.l-e.th.yl-3-propyl-5-/(fsnylmethoxy)methyl/-iH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri feny 1methyl)-2H-tetrazol
TLC: systém Á, 3 : 1, = 0,75. >··-b) 5-/4'-//l-ethyl-5-propyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol
TLC: systém A, 3 : 1, = J),63. _ _ ___
Meziprodukty 31a a b
a) 5-/4'-//l-Cl-methylethyl)-3-propyl-5-/(fenoxyíiiethqxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifsnyl/-2-yl/-2-(tri fenylmethyl )-2H-tetrazol
TLC: systém A, 1 : 1, = 0,50.
b) ' 5 - /4λ- / /1 - (1 - met n yl e t h y 1) - 5 - p.r op yl - 3 - / (fen y trnet ho x y )methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-yl/-2-C trifenylmethyl )-2H-tetrazol * *
TLC: systém A, 1· : 1, Rf .= 0,36.
Meziprodukt 32
Fenylmethoxy-2,4-riexaďión ............
47,65 ml 2-butanonu se v průběhu 10 minut po kapkách přidá k mechanicky míchané suspenzi 20,73 g 95¾ amidu sadíku v 603 ml bezvodého etheru pod dusíkem při teplotě místnosti. Reákční směs se míchá ještě' 15 minut při teplotě místnosti. Pak se po kapkách v průběhu 13 minut při teplotě místnosti pod dusíkem přidá roztok 43,0 g methyifenylmethoxYacetátu v 50 ml uezvudéna etheru a reakce se nechá probíhat způsobem, uvedeným pro výrobu meziproduktu 16, čímž se získá 23,35 g produktu ve formě žlutáno oleje.
TLC: systém A, 1 : 10, R^ = 0,15..
Meziprodukt 33
1-/(fsnylmethoxy)methyl/-3-//2-/2-Ctrifenylmeth,y.l)-,2H-,tetr.azol-5-yl/-/l,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,4-hexandion ’ .· . - f
Produkt se získá z meziproduktu 32 způsobem pro výrobu meziproduktu 20.
TLC: systém A, 1 : 4, R^ = 0,30.
Meziprodukt 34
5-/4 '-//3-ethyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1 '-bif eny 1/-2-yl/-2-( tri feny lmethyl)-2H-tet razol
Produkt se získá z meziproduktu 33 způsobem pro výrobu s ’ -'<1 meziproduktu 21'
TLC: Systém A, 6 : 1, R^ = 0,21.
Meziprodukty 35a a b
a) 5-/4 '-//1, 3-dis thy 1-5-/(feny lne thoxy )methyl/-lH-pyrazol-4-y 1/me thy 1/-/1,1'-bif enyl/-2-yl/-2-( trif sny lmethyl)-2H-tetrazol a
b) 5-/4 -//l,5-diethyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifsnyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol ' ...... ......... .......
Produkty se získají z meziproduktu 34 způsobem pro výrobu7 meziproduktu 22:
a) 1,13 g meziproduktu 35a jako žluté pryže,
TLC: systém A, 3 : 1, Rf = 0,53.
b) . 1,43 g meziproduktu 35b jako žlutá pryže
TLC: systém A, 3 : 1, = 0,40.
Meziprodukt 36
1, l“di'méťhyletbýr-4''-/3-oxo-2'-( f enoxýaáetyr)h3ptányl/-/l ,1 v -bifenyl/-2-karboxylát
Produkt se získá z meziproduktu 16 a meziproduktu 2 způsobem pro výrobu meziproduktu 17.
TLC,:. systém A, 1 : 5, Rf = 0,25.
Meziprodukt 37
1,1-dimethylethy1-4 ,-//3-butyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát
Produkt se získá z meziproduktu 36 způsobem pro výrobu meziproduktu 10.
TLC: systém A, 3 : 2, R^ = 0,15.
Meziprodukty 3-3a a b
a) 1,1-dimethylethy1-4’-//3-butyl-l-ethyl-5-/(fenylmetnoxy)methyl/-lH-pyrazal-4-yí/methyl/-/l,l'Tbif3nyl/-2-karboA x y L ú ΐ 3
b) 1,1 Ji methy lethy 1-4 -//5-butyi-Í-ethyl-5“Z<fsnylmsth:Oxyjmethyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/!, 1 '-bif enyl/-2-karbox'y lát
Produkt je možno získat při použití meziproduktu 37 a ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.
Meziprodukt 33a: TLC: systém A, 1 : 1, Rf = 3,35. ' Meziprodukt 33b: TLC: systém A, 1 : 1,'Rf = 0,2.
Meziprodukty 39a a b '
a) 1,l-dimethylethyl-4'-//3-butyl-l-(l-methylethyl)-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/metný1/-/1,1 '-bifenyl/-2-!<arboxylát a
b) 1,1-dimethyletny1-4'-//5-butyl-l-(l-methylethyl)-3-/(fenylmetho^y)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-karboxylát * *
Produkty se získají z meziproduktu 37 a isopropyljoďidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.
Meziprodukt 39a: TLC: systém A, 1 : 2, R^ = 0,3,
Meziprodukt 39b: TLC: systém A, 1 : 2,. R^ = 0,2.
I
Meziprodukt 40 i, l-dimethylethyl-'4 '-//3-&utýl-l-ethyl-'5-/(hydro'xyine'thyl)-l.H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif eny 1/-2-karboxy lát
Produkt s.e získá při použití meziproduktu 33 a způsobeni podle .příkladu 26.
TLC: etnylacetat a hexan 1 : 1, R^ = 0,4.
>
Meziprodukt 41 t ,
1.1- dimethylethy1-4 '-//3-butyl-5-(hydroxymethyl)-l-(methylethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif enyl/-2-karboxy lát .^Produkt se...získ_á_ při_ppužití _me.?.ill7oduktu_39a z_působem podle příkladu 26.
TLC: systém A, 1 : 1, Rf= 0,25.
Id ‘Meziprodukt 42 ' x \ '
1.1- dimethylethyl-4 *-//3-butyl-l-ethyl-5-formyl-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-karboxylát .Produkt se .získá ,z-mez.ip.ro duktu..40 podle,,příkladu 42.,, •w.· ' - “· *·' ' V
TLC: systém A, 1 : 1, = 0,7.
Meziprodukt 43
1.1- dimethylethyl-4 -//3-buty1-5-formy1-1-(1-methylethyl)t
-ΙΜ-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát
Produkt se získá při použití meziproduktu 41 způsobem podle příkladu 42.
TLC: systém A,. l : 1, Rj' = 0,7.
Meziprodukt 44
Kyselina 3-butyl-4-//2 -/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-/1,1 -bif anyl/-4-yl/methyl/-l-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová
Produkt se získá při použití meziproduktu 42 způsobem podle příkladu 50.
f
TLC: ether, hexan a kyselina octová, 50 : 50 : 1, = 0,6'·.
Meziprodukty 45a a b
a) 5-/4 -//l-(2-methylpropyl)-3-propyl-5-/(fenylmethoxy)-methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif snyl/-2-yl/-2-(trifenylmsthyl)-2H-tetrazol a 1 , .
b) 5-/4 -//l-(2-methylpropyl)-5-propyl-3-/(fenylmethoxy)-methyl/-lH-pyrazol-4-yl/-methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-yl/-2-(trifsnylmethy1)-2H-tetrazol
Produkt se získá při použití meziproduktu 21 a 2-methylpropyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu'22.
Meziprodukt 45a: TLC: systém A, 1 : 1, « 3,27 a
Meziprodukt 45b: TLC: systém A, 1 : 1, = 0,19.
Meziprodukt 46
Kyselina. 3-butyl-4-//2 -(1,1-dinethylethoxy)karbony1/-/1,1^-b i f enyl/-4-yl/-me thy 1/-1-.( 1-methylethyl )-lH-pyrazol-5-karboxylová
Produkt se získá z meziproduktu 43 podle příkladu 50.
TLC: systém G, 20 : 20 : 1, = 0,65.
Příklad 1
Trifluoracatát kyseliny 4'-//3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l '-bifeny1/-2-karboxylově (1 : 1)
Roztok 323 mg meziproduktu 6 ve 33 ml bezvodého dichlormethanu ss zpracovává přidáním 1 ml TFA a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se těkavé složky • odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 162 mg produktu jako bílé pevné látky.
TLC: systém C, 50 : 50, Rf = 0,35.
Analýza pro ε23^26!,2θ3 ’ CF3C02H vypočteno C 61,0, I) 5,5, il 5,1 %
...nalezeno... _C. 60,7., H 5.,7.,r.N 5,5%.____________________ ______________________ . Příklad 2?ď ,
Kyselina '4 '-//S-butyl-l-ímathoxymethyl j-l-f enyl-LH-pyrazol*T4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-karboxylová
Roztok meziproduktu 7a ve 3 ml TFA se míchá 90 minut při teplotě 20 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a o_dparek se rozpustiv 15 ml dichlormethanu. Organická vrstva šs extrahuje 3 x 30 ml 8% roztoku 'hydrogenunličitanu sodného. Extrakty se spojí, okyselí na pH 1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahují 3 x 30 ml dichlormethanu. Pak se extrakty promyjí ještě 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 157 mg produktu jako světle hnědá pevné látky s teplotou tání 85 až 91 °C.
TLC: systém 3, 50 : 0 : 1, R^ = 0,44.
Příklad 3
Kyselina 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl )-l-f enyl-lU-py razol-4-yl/methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-karboxylová
256 mg meziproduktu 7b se míchá při teplotě místnosti spolu s 1 ml bezvodcno u i uhl uvine tnaiiu přes noc.
Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 230 mg hnědého oleje.,-Tento olej-..se čistí .pomocí-OFC, k eluci.se užije^ systém G, čímž se získá výsledný produkt jako 95 mg svetležlutá pryžovite látky.
TLC: systém G, 50 : 50 : 1, = 0,4.
Analýza pro C29H30fí2°3 vypočteno C 76,6, H 6,65, H 6,2 ?s nalezeno C 76,6, H 6,9, N 5,7
Příklad 4
Kyselina 4 '-//3-butyl-5-Cmsthoxymethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif enyl./-2-karbo.xylová
133 mg meziproduktu 3a se rozpustí ve 4 ml 93¾ kyseliny mravenčí a roztok se nechá stát 16 hodin přes noc při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny mravenčí se odpaří a odparek se podrobí azeotropní destilací š 20 ml toluenu, čímž sa získá 175 mg bezbarvá pryžovité látky. Tato látka se čistí pomocí OFC, jako eluční činidlo se užije systém G v poměru 50 : 5ϋ i 1, čímž se získá 90 mg produktu jako bezbarvá pryž. TLC: systém G, 50 : 50 : 1, Rj- = 0,5.
Analýza pro ^25^27^3^2^3 vypočteno C 65,2, H 5,9, M 6,1 % nalezeno C 65,5, H 5,9, !l 6,1 Sj.
- 53 Příklad 5
Kyselina 4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2,trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/nethyl/-/l,1'-bifenyl/-2-kjrboxy1ová
Meziprodukt 3b se zpracovává způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 39 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pryžovité látky.
TLC: systém | F | 99 : 1, | Rf = | ,75. | |
Analýza pro | C | 25H27F3H; | 2 °3 | ||
vypočteno | c | 65,2, H | 5,9, | H | 6,1 |
nalezeno | c | 65,5, H | 6,2, | H | 5,9 |
Príkladó . r - |
5-/4'-//3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol mg meziproduktu„9 se zpracovává působe.nímJL ml .,211 kyseliny chlorovodíkové v 5 ml THF při teplotě místnosti,
r. .’ i směs se míchá 7 hodin při uvedená teplotě. Pak se směs dělí mezi 15. ml acetylacetátu a 15 ml vody, obsahující 2 ml 2ÍI vodného roztoku hydroxidu sodného.. Vodná vrstva' se neutralizuje přebytkem 10 ml vodného roztoku chloridu' amonného a pak extrahuje 3 x 10 ml ethýlacetátu'. Organická vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu.sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 12 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pryžovité látky.
TLC: systém H, 59 : 1, Rf =0,3.
HMR CCOCl-j, 253 MHz), 0,35 (3H, t), 1,15 - 1,55 (411, m), 2,45 (2H, t), 3,2 (3H, s), 3,77 (2H,s), 4,14 (2H, s),
7,0 - 3,0 (SH, m), 3,3 (2H, široký s).
Příklad 7
5-/4 '-//3-butyl-5-(methoxymethy1)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol mg kyseliny dl-13-kafrosulfonové se ořidá k míchanému roztoku 133 mg m e z i o c o □ u κ t □ 10a vs směsi 13 mi líiF a ) ml methanolu a pak se směs míchá ještě lá hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na bleděžlutý olej, který se čistí OFC při použití elučního systému G, čímž se získá 39 mg produktu ve formě bíle pevná látky s teplotou tání 45 až 51 °C.
TLC: systém F, 99 : 1, R^ = 0,5.
Příklad 3
5-/4 ,-//5-butyl-3-(msthoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/-methyl/-/l,1*-bifsny 1/-2-y1/-1H-tetrazol mg kyseliny dl-19-kafrosulfonové se přidá k míchanému roztoku 233 mg meziproduktu 13b ve směsi 23 ml THF a '6 ml methanolu a směs ss míchá ještě 23 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří na bleděžlutý olej, který se čistí DFC při použití systému G v poměru 53 : 59 : 1 až , 103 : 0 : 1, čímž ..se získá 129. mg bezbarvého oleje, který ss rozpustí v 13 ml chloroformu. Přidá se n-heptan a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 101 mg produtku ve formě bíle pěny s teplotou tání 43 až 50 °C.
TLC: systém F, 99 : 1, R^ = 0,4.
Příklad 9
Kyselina- 4-//1-(2-anino-2-oxoethyl)-5-butyl-3-Cmethoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 -bifenyl/-2-karboxylová ; Meziprodukt 11a se zpracovává způsoben podle příkladu 4, čímž se získá 170 mg produktu ve formo bílé pevné látky s teplotou tání 234 až 206 °C.
TLC: systém ii, 93 : 2, Rf =0,15.
Příklad 13
Kyselina 4,-//l-(2-amino-2-oxoethyl)-3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4'-y l/methyl/-/l, 1 -bif enyl/-2-karbaxylová
Meziprodukt 11b. se zpracovává způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 126 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 179 až 130 °C.
-TLC-: systém H, 93 : 2, = 0,3. .......
Příklad 11
Kyselina 4'-//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazol·-4rýl/msthyl/-/l , 1 -bif enyl/-2-, karboxy lová
Roztok 114 mg meziproduktu 12a v 5 ml bezvodého DMF se zpracovává působením 1 ml TFA při teploto místnosti,směs se míchá celkem 19 hodin při’ teplotě místnosti, pak se rozpouštědle odpaří, čímž se získá bleděžlutý olej, který ss podrobí azeotropní destilaci s n-heptanem za vzniku žlutého oleje. Materiál se čistí pomocí OFC při použití systému F v poměru 98’: 2, Čímž se získá 110 mg bleděoranžováho oleje, který se □pět podrobí azeotropní destilaci s n-heptanem, čímž se získá 73 mg produktu jako světle hnědá pěna s teplotou tání 45-51 °C. TLC: systém F, 99 : 1, = 0,2.
Příklad 12
Trifluoracstát kyseliny 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-me thy 1-lH-pyrazol-.4 -yl/methy1/-/1,1'-di fenyl/-?-karboxylová (i . i \
K — · -*- / ml kyseliny trifluui.uutijvá ss přidá k míchanému roztoku 313 mg meziproduktu 12b v 13 ml bezvodého OMF při teplotě místnosti a.pak se-směs míchá při teplotě místnosti ještě 27 hodin. Pak ss rozpouštědlo odpaří na 473 mg bleděžlutého oleje. Přidá se,23 ml n-hsptanu a směs se odpaří a tento postup se ještě dvakrát,,opakuje, čímž ss získá 263 mg výsleď-. naho produktu ve formě-bleděžlutého oleje.
TLC: ether, Rf = 0,25.
Analýza pro ·. CF^COOH vypočteno C 61,65, H 5,3, N 5,5 % nalezeno C 61,9, H 6,0, N 5,6 %.
Příklad 13 *
Kyselina i *-//5-bu ty 1-1-/(dime thy 1 ami no )’sulf ony 1/-3-( methoxymetnyl )-!H-pyrazo1-4-yl/methyl/-/! ,l*-bifenyl/-2-karboxylová 1 ‘221 mg meziproduktu 13a se rozpustí ve 4 ml 93?í kyseliny mravenčí a roztok se nechá stát 6 hodin při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny mravenčí se odpaří a odparek· se- podrobí dvakrát po sobě azsotropní destilaci s 2.>xd,.15^ml^toLusnu, čímž se získá 253 mg bezbarvé pryže. Po čištění OFC při použitíá systému A 53 : 50 a sYstému G 53 : 53 : 1 se získá 169 mg produktu ve formě bezbarvá pryže.
TLC: systém F, 99 : 1, Rf = 3,7.
Analýza pro vypočteno C 61,3, H 6,4, íl 3,65 ?s nalezeno C 61,5, H 6,4, íl 3,7 k.
Příklad 14 .....
1
Kyselina 4'-//3-buty1-1-/(dimethylamino)sulfony 1/-5-(nethoxy methy 1 )-lH-py raz o 1-4-yl/methyl/-/l , 1 '-bifenyl/-2-karboxylová
- Meziprodukt 13b se zpracovává způsobem podle „příkladu ' 13, čímž se získá 111 mg produktu ve formě bílá pěny.
TLC: systém F, 99 :1, = 0,3.
Analýza pro C23H3l'b35^ —-vy p o č teno------C - -61 h H-6g 4íl· 3-,-6-5 - % ---------------------;-------- - -------nalezeno C‘62,0, H 6,5, II 9,4 ?ό.
Příklad 15
5-/4*-//3-butyl-l-ethyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol
0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se po· kapk'áčh. přidá k rózťoku'0,5'42 g meziproduktu l4a v. 13 ml me'tha-..nolu s obsahem 2 ml THF; Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti pod dusíkem, pak se alkalizuje na oH 10 při použití . 3 ml 2Π roztoku hydroxidu'sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 20 ml vody. Směs se extrahuje 3x20 ml etheru a pak se vodná fáze okyselí na pH 1 přidáním 4 ml 2íl kyseliny chlorovodíkové. Výsledný zakalený roztok se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu, ethylacetátpyé frakce se spojí, . promyjí se 1 x 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,34 g bezbarvé pěny, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a pstcoletheru s teplotou varu 43 až 63 °C v poměru 2 : 1, čímž se získá 334 mg produktu jako bezbarvépěny.
HMR (MeOO, 253 MHz),0,35 (3H, t), 1,2 - 1,5 (6H, m), 2,45 (2M, t), 3,25 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,13 (2H, q), 4,33 ¢2.--1, s), 7,34 (4H, dd), 7,5 - 7,63 (4U, in).
TLC: ether, petrolether a kyseliny octová 50 : 23 : 0,2,
Rf = 3,2. ····Podobným způsobem je možno připravit také následující látky:
Příklad 16
5-/4 -//5-butyl-l-ethyl-3-(methoxymsthyl)-lH-pýrazol-4-yl/-methyl/-/l,1 '-bifeny1/-2-yl-1H-tetrazol
Získá se 373 nig produktu ve forma bezbarvé pěny.
NMR: (MeOO, 253 MHz): 0,85 (3H, t), 1,3 - 1,4 (6H, m), 2,55 <2H, t), 3,25 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,35 (2H, q), 4,23 (2H, s), 7,05 (-4H, q), 7,5 - 7,63 (4!l, m).
TLC: ether; petrolether, kyselina octová 53 : 23 : 0,2,
Rf = 0,15.
< ? :
. , ; j. „ ,· _ i
Produkt se získá tak, že se po kapkách přidá 3,4 ml koncentrovaná HC1 k roztoku 634 mg meziproduktu 14b ve směsi 13 ml methanolu a 2 ml THF.
Příklad 17
5-/4 -//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonoyl/-5-(methoxymethy1)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-1H-tetrazoi
Získá se 233 mg produktu ve formě bezbarvé pěny.
*
UMRr (d6-OUSO, 250 MHz): 0,30 (3H, t), 1,6 - 1,30 <2H, m), 1,37 - 1,49 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,93 <ÓH, s), 3,23 (3H, s)i 3-,-33 (-2H, *s-) , 4,-60 (2H-,- s), 7,0 - -7-,l (4H, dd-)·, -7-,-46---7,63 (4Π, m).
TLC: ethylacetát, Rf ~ 3,7.
Produkt se získá tak, že se 0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po kapkách přidá k roztoku .430 mg meziproduktu 15a ve smési 13 ml methanolu a 2. ml THF.
Příklad 13
.... ,5r-Z4 ,.-//.5.-buty-l“l-/(dimeth-ylajiJÍno)sulfonoyl/-3-(methoxy-.· msthy1)-1H-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 '-bií enyl/-2-yl/-111Získá se 332 mg' produktu ve formě bezbarvé pěny.
HMR: (Q^-DilSO, 250 MHz), 0,32 (3H, t), 1,17 - 1,40^(411, m), 2,76 (2H, t), 2,95 (6H, s), 3,20 (3H; s), 3,30 (2H, s),
4,2.0 (211, s), 7,05 (4H, dd), 7,43 - 7,63 (4H, m).
TLC: ethylacetát, R^ = 0,7.
Produkt ss získá tak, žs se 0,.5 ml koncentrované HC1 pa kapkách přidá k roztoku 579 mg meziproduktu 15b ve'směsi ml methanolu a 2 ml THF.
Příklad 19
a) 5-/4 '-//3-butyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-1-(2,2,2-trif luorsthyl )-lH-py razol-4-yl/íiiethyl/-/l, 1 -bifenyl/-2-y1/-1H-1etrazol a .
b) 5-/4 -//5-butyl-3-/(fenylmethoxy)methy1/-1-(2,2,2- tri iluorethy 1 )-i:i-pyrazol-4-yl/msthy 1/-/1,1 -bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazol
Roztok 2,6 g meziproduktu 17 a '534 mg 70% 2,2,2-trifluorethylhydrazinu ve vodo v 75 ml ethanolu se spoku s 25 ml dichlormethanu zahřívá 5 hodiny ne teplotu varu ood zpětným chladičem, pa.k se přidá ještě 300 mg 2,2,2-trifluor ethy Ihydrazinu a výsledný roztok se -zahřívá 16 hodin na tep lotu ,varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené reakční směsi se přidá 1 ml koncentrované IIC1 a výsledný roztok se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti.· Pak sa pH reakční smě si upraví na 10 přidáním 5H vodného roztoku hydroxidu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml vody a -3 x 100 ml etheru, vodná fáze se okyselí na pH 5 přidáním 2H vodného roztoku HC1 a. extrahuje 3 x J00 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší, odpaří ve vakuu a čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí petroletheru, etheru, methanolu a kyseliny octová v poměru 66 : 34 : 1 : 1, čímž se získá:
a) 930 mg produktu 19a ve formě bílé pevné látky.
TLC: petrolether, ether, methanol a kyselina octová : 34 : 1 : 1, Rf = 0,5.
NHR: (COCl-j, .250 MHz):. 0,35 (3H, t), 1,23 (2H, sex), 1,51 (2íl, pent),’ 2,43 (2H, t), 3,3 <2H, s),.4,46 <4H, 2 x s), 4,63 <2H, q), 7,2 - 7,6 (12H, m), 3,1 (lil, d), a
b) 392 mg produktu 19b vs formě bílé pevné látky.
TLC: petrolether, ether, methanol a ky.selina octová : 34 : 1 : 1, Rf = 0,22.
NMR: CCOCl-j, 250 MHz): 0,9 (3!l, t), 1,3 - 1,5 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,36 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,62 (2H q), 7,0 - 7,6 (12H, m), 3,12 (1H, dd).
6 -..
r
Příklad 20
-/ 4 ‘—II3 - b u t y 1-1 - (- 2,2,2 -1 r-if-1 u o r e t hy 1)-- 1·!·1-·ρ y r a z o 1 - 4 - y..l./.- . methyl/-/l,l,-bifanyl/-2-yl/-lH-tetrazol-5-methanol
S u 5 ρ e n z s 3 2' mg ΙΟ*» ρ a 1 a dl a· na a kt i v π im uh 11- - v 5 ml st h-a n.olu ss předběžná zpracuje působením vodíku a pak se přidá roztok 170 mg produktu z příkladu 19a. ve 3 ml ethanolu a výsledná směs se energicky mícha 16 hodin .v atmosféře vodíku Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu.
Získaný surový produkt-se čistí-chromatograf ií na sloupci silikagelu, k ěluci se užije směs chloroformu a methanolu 20 : 1, čímž se získá 90 mg produktu ve formě bílé pevné látky.. . ...
Mi-IR: CCOClj,.4O0 MHz): 0,90 (3H, t),. 1,23 (2H, sex), 1,52 (2!1, pent), 2,52 (Ϊη, t)/3,04 Μ”(2η7’&γ7,’”5;32’(2C~sK
4,52 (2H, s),, 4,76 (2H, dd), 6,9 - .7,6 (7H, m), 3,13 (1H, d). IR-spektrum (CIlCip 3464 (s), 2373 Cm), 1717 Cu), 1390 (m) cm
Obdobným způsobem je možno připravit taká následující látku:
Příklad 21' —/ 4 ' - / /-5 -b u-t-y 1-3 -(-h ydr-o x y me-t hy 1) -1 - ¢-2-,..2,2 -tri f lu o r e thyl)-lH’-ayrazol-4-yl/-methyl/-/l, 1 '-bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazol Získá se 430 g produktu ve formě bílé., pevné látky.
TLC: petroleťner, ether, methanol, kyselina octová, : 50 : 3 :. 3, Rf = 0,15.
Produkt se získá při. použití roztoku 450 mg produktu z příkladu 19b v 10 ml ethanolu.
UMR: (d6-0’IS0, 250 MHz): 0,00 (3H, t), 1,20 (4H, m), 2,53 C2M, m), 3,31 (2M, s), 4,31 (2M, s), 5,00 (2M\ dd), '7,'00 <2H, d), 7,12 (2H, d), 7,5 - 7,7 (4H, m).
Příklad 22
3-buty1-4-//2 -(lH-tetrazol-5-y1)-/1,1’-bifenyl/-4-yl/methy1/-1-(2,2,2-trifluorsthyl)-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd mg tetra-n-propylamoniumperruthenátu 59 přidá ks směsi 26,5 rag produktu z příkladu 20, 10 mg 4-methylmorfolin-M-oxidu a 152 mg práškového molekulového síta 4Λ va směsi 2 ml bezvodého dichlormethanu a 2 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě místnosti pod dusíkem. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří va vakuu. Odparek se čistí na krátkém sloupci silikagelu při eluci směsí etheru, petroletheru a kyseliny octové v poměru 70 : 35 : 1, čímž se získá 13 mg produktu ve formě bleděpurpurově zbarvená pěny.
MMR:./(COCl-j. , 250 MHz):. 0,9 (3H, t), .l,3 - 1,4 (2H,m), ~
1,5 - 1,6 (2H, m), 2,53 (2H, t), 4,15 (2H, s), 5,.13 (2H, q), 7,13 - 7,65 (7H, m), 3,15 (1H, d), 9,35 (1H, s).
TLC: ether a kyselina octová 103 f: 1, R^ = 0,35.
Podobným způsobem je možno také připravit následující sloučeninu :
Příklad 23
5-butyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,r-bifenyl/-4-yl/mathyl/-1-(2,2,2-tri f luorethy 1 )-l!í-py razol-3-karboxaldehyd
Získá se 23,6 mg produktu ve formě bílá pevná látky.
TLC: petrolether, ether, methanol a kyselina octová, : 25 1 : 1, Rf = 0,6.
HNR (COClj, 2 50 ’·1Ηζ), 0,76 (3H, t), 1,1 - 1,3 (4H, m),
2,45 (2H, t), 2,90.(211, s), 4,53 (2H, q), 6,3 - 7,3 (7H, m), 3,0 (1H, d), 9,75.(1H, s).
Produkt se získá přidáním 4. mg tstr3-n-peropylamoniumpsrruthenoátu k míchané směsi Γ04 mg produktu z příkladu 21, 33,9 mg'H-metnylmorfolih-H-oxidu a 1,1 g čerstvě práškovaného molekulového, síta 4Λ ve směsi 2,5 ml bezvodého .dichlormstnanu a 2,5 ml bezvodého acetonitrilu.
Příklad 24
Kyselina 3-buty1-4-//2 '-'(lH-tstFaž'ol-5-yl )-/l ,1 -bifenyl/-4-yl/methy1/-1-(2,2,2-trif luorethyl)-lH-pyrazol-5-!<arboxylová'
Roztok 325 mg 30¾ chloritu sodného a 325 mg dihyďrogenfosforečnanu sodného ve.3 ml vody se přidá k roztoku 163 mg produktu z příkladu 22, 2,14 ml 2M 2-methyl-2-butenu v THF, ml terč.butanolu a 3 ml THF při teploto místnosti a směs se 15 minut míchá pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi 10 ml vody *a: 3 x 10 ml ethylacstátu., Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 242 mg bleděpurpurové pěny. Tento surový materiál se čistí chromatografii na krátkém sloupci silikagelu, k eluci se užije směs etheru, petroletheru a kyseliny octové v poměru 50 : 50 : 1, čímž se získá 91 mg výsledného produtku ve formě bezbarvé pěny.
TLC:·-“ether, petrolether a kyselina octová-50 : 50 : 1 ,
Rf =0,2.
MMR: (MeOD, 2 53 MHz), 0,38 (3H, t), 1,1 - 1,5 (4!l, m), 2,49 (2H, t), 4,15 (2íl, s), .5,25 <2H, q),' 7,05 (4H,dd), -7,50 7,70 (4H, m).
Obdobným způsobem je možno připravit následující sloučeniny:
Příklad 25
Kyselina 5-butyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yi/methy1/-1-(2,2,2-tri fluor ethyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová
Získá se 44 mg produktu ve formě bílé pevné látky.
TLC: ether, petralether, ethanol a kyselina, octová, : 25 : 1 : 1, Rf = ,,0,12.
NMR: (dó-DM30, 400 MHz): Q.,31 (3H, t), 1,24 (4H, br), 2,62 (2!1,t), 4,05 (2H, s), 5,12 <2H, q), 6,93 (4H, dd), 7,3 - 7,6 (4H, m).
Produkt se získá ze 171 .mg GO?s roztoku chloritu sodného a 171 mg dihydrogenfosforečnanu sodného v 1,5 ml vody, roztok se přidá k'míchanému roztoku 33,5 mg produktu z příkladu 23, 1,13 ml 2M. roztoku 2-methylbut-2-enu v THF, 2 ml terč.butanolu a 1,6 ml THF.
Příklad 26 ' ' '
-t
3-butyl-l-ethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l*-bifenýl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
Roztok 1,31 g meziproduktu'22a ve'20 ml absolutního ethanolu se podrobí hydrogenolýze při použití 0,4 g 5¾ paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, reakce trvá 72 hodin. Pak se přidá další podíl 0,4 g 5š paladia jako katalyzátoru a 1 ml ledové kyseliny octové a hydrogenolýza se provádí dalších 12 hodin. Pak’se přidá ještě další podíl 0,4 g 5?á paladia jako katalyzátoru a 1- ml koncentrované ky- seliny chlorovodíkové a hydrogenolýza se nechá probíhat ještě 12 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá bleděžlutá pěna, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije systém F v poměru 100 : 1. Příslušná frakce se spojí a podrobí azeotropní destilaci s heptanem, čímž se získá 0,54 g výsledného produktu ve formě bezbarvá pěny.
TLC: systém F, 100 : 1, Rf = 0,2.
ÍJÍ1R: (250 MHz, COCl^j: 0,32 (3H, t), 1,13 - 1,30 (5H, t + m), 1,45 (2H, m), 2,40 (2H, t), 3,73 (2H, s), 3,93 (2H, q), 4,45 (2H, s), 7,0 (2H, 1/2 A'B3'), 7,1 (2H, 1/2 a'33'), 7,4 (1H,
---br.d-), 7,-45 - 7,52-(12H, m), 7,33 (1H, br.d.).
Obdobným způsobem je možno připravit taká sloučeniny z následujících příkladů:
I
Příklad 27
3-buty1-1-(1-methylethy1)-4-//2'-(lHrtetrazol-5-y1)-/1,1 » ' -bifsny1/-4-y1/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
Teplota tání: Ϊ 07 až 113 ~°O
TLC: ether a kyselina octová 100 : 1, Rf = 0,5.
Produkt se získá z meziproduktu 23a.
Příklad 23 .
5-buty1-1-(1-methylethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol
Teplota tání: 30 až 34 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 75 : 25 : 1,
Rf = 0,1t '
Produkt se získá z meziproduktu 23b.
Příklad 29
3- buty l-l-(2-methylpropy1)-4-//2*-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-m3thanol
Teplota tání: 36 až-39 °C.
TLC: dichlormethan a methanol L3 : 1, R^ = 3,45.
Produkt se získá z meziproduktu 24a.
Příklad 30
3-buty 1-1-(2-cyklopropylmethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
Teplota tání: 37 až 93 °C.
TLC: dichlro,methan a methanol 10 : 1, R^ = 0,5.
Produkt ss získá z meziproduktu 25a.
Příklad 31
5-butyl-l-ethyl-4 -//2'-(lH-tetrazal-5-yl)-/l,l,’-bif3nyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol
Teplota tání: 103 až 109 °C.
TLC: dichlormethan a methanol 10 : 1, = 0,5.
Produkt se získá z meziproduktu 22b.
Příklad 32
3—butyl-l-cy-klobu-tyl-4-//-2 '-(lH-tatra-zol-5-y-l )--/1,1 -bifsnyl·/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
T L C : | -syst | ám F, 95 : 5, Rf = | 3,47. | |
ÍJMR: | (250 | MHz, COClj), 0,65 | (3H, | t), 0,95 - 2,70 (1251, n), |
3,53 | ( 2H, | s), 4,23 (2H, s), | 4,71 | (1H, pent), 6,30 - 7,55 |
(3H, | m). |
Produkt ss získá z meziproduktu 26a.
Příklad 33
5-butyl-1-cyklobuty1-4-//2*-(IH-tstrazol-5-y1)-/1s1*-bifenyl/-4-ýl7methyl/-lH-pyr'azO'l-5-Wthano'l ..... .....
Teplota tání: 35 až 90 °C.
TLC: dichlormethan, ether a ^kyselina octová 70: 10 : 1,
Rf = 0,16.
Produkt se. získá z meziproduktu 26b.
Příklad 34
3-butyl_l-methyl-4-//2’-(lH-tetrazol-5-yl)-/l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-méthanol
Teplota tání 125 °C.
TLC: dichlormethan, methanol a kyselina octová 200 : 15 : 1, Rf = 0,33.
Produkt se získá z meziproduktu 27a.
*
Příklad 35
5-butyl-l-methy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5~yl)-/l,l*-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol
Teplota tání: 129 °C.
TLC: dicnlormethan a methanol 9 ; 1, 7, = 0,69.
Produkt se získá z meziproduktu 27b.
Příklad 36
1,3-dibufy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-lH-pyrazal-5-methanol
Teplota tání: 125 °C.
M·
TLC: ether,hexan a kyselina octová, 60 : 30 : 1, = 3,13
Produkt se získá z meziproduktu 29a. „ *
Příklad .37 .. .. . ............
1,5-dibuty1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-y1)-/l·,1 '-bifenyl/-4-yl/ methyl/-lH-pyrazol-3-raethanal
Teplota tání: 56 až 53 °C.
TLC: systém G, 60 : 30 : 1, Rf = 0,17.
Produkt se získá z meziproduktu 29b.
Příklad 33 l-ethyl-3-propyl-4-//2'-(llt-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
Teplota tání: 77 až 32 °C.
TLC: ‘dlcIrlOrmethan a methanol··,- 13 -:--1,- -Rj-=-3,34............
Produkt se získá z meziproduktu 33a.
Příklad 39
1-ethy1-5-propyl-4-//2 '-(lH-tatrazol-5-yl)-/1,1^-bifenyl/-4-ýl7-methyl7-i;i-pyra'zol-3-methanol . ....
Teplota tání: 69 až-73 °C.
TLC: dichlormetnan a methanol 13 : 1, R^ = 0,45.
Produkt se získá z meziproduktu 30b.
Příklad 40
1-(1-msthylethyl)-3-propy1-4-//2'-(1H.tetrazol-5-yl)-/l,1 -bif enyl/-4-yl/-methyl/-lrl-pyrazol-5-methanol ··*··
Teplota tání: 39 až 91 °C.
TLC: dichlůrmathan a methanol, 10 : 1-,- R^ = 0,55.
Produkt se získá z meziproduktu 31a.
Příklad 41
1-(1-nethylsthyI)-5-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1. — bifenyl/—4—y 1 /—methyl/-lH-pyrazol-3—methanol
Teplota tání: 36 až 90 °C.
TLC: dichlormethan a methanol, 13 : 1,' Rf = 0,30.
ΐ
Produkt ss získá z meziproduktu 31b.
Příklad 42
3-buty1-1-ethyl-4-//2 '-ClH-tetra2ol-5-yl)-/l,l*-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd mg tetra-n-propylamoniunperruthsnátu ΤΡΛΡ se přidá ka směsi '531 mg produktu z příkladu 26, 224 mg 4-methylmcrfolin-M-oxidu a 6,3 g práškového molekulového síta 4Λ ve směsi 15 ml bezvodého dichlormethanu a 15 ml acetonitrilu pod dusíkem při teplotě místnosti. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl 27 mg ΤΡΛΡ a další podíl 224 mg 4-mathylmorfolin-M-oxidu a směs' se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, k 'eluci se užije směs dichlormethanu, etheru a kyseliny octové v poměru 75 : 25 : 1, čímž se získá 221 mg výsledného produktu jako bledepurpurové pěny.
TLC: dichlormathan, ether a kyselina octová, 75 : 25.: 1, = 0 , 6.
M.MR: <250 MHz, COCl-j), 0,90 <3M, t), 1,25 -.1,45 <5H, t + m) 1,55 <2H, m), 2,55 (2H, t), 4,11 <2M, s), 4,49 (2H, q), 7,15 (1H, dd), 7,51 - 7,63 (2M, 2 x ddd), 3,15 <1H, dd), 9,35 <1H, s).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující slouženiny:
Příklad 43
3-buty1-1-(l-methy1ethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,
Rf = 0,75.
HMR: (250 MHz, COCl^): 0,9 (3'l, t), 1,30 (411, m), 1,50 (ÓH, d), 2,60 (2H, t), 4,10 (2H, s), 5,30 (1H, sept), 4H, a'33'), 7,4 C1H, br.d), 7,53 - 7,65 (2H, m), 3,25 (1H, br.d), 9,35 (1H, s).
Produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 27.
Příklad 44
5-butyl-1-(1-methylethyl)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1 -bifenyl/-4-y1/metný1/-1H-pyrazol-3-karboxaldehyd
Teplota tání: 146 až 143 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1,
Rf =·0,5. . ’
Produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 23.
Příklad 45
3-buty1-1-(2-methylpropy1)-4-//2(1H-tetrazol-5y1)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/-methy1/-1H-pyrazol-5-karboxaldehyd
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,
Rf ·= 3-,4-5. · * . fi
HMR: (250 MHz, COCl-j): 0,35 - 0,93 (9H, t + d), 1,33 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,15 (l!l, sspt), 2,57 (2H, t), 4,13 (2H, s), 4,27 (2H, d), 7,13 (4!l, Λ'οο'), 7,4 (1H, dd), 7,52 - 7-62 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 9,85 (1H, s).
Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 29.
Příklad 46
3-óutyl-l-(2-cyklopropylmathy1)-4-//2 -(lH-tatrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lU-pyrazol-5-karboxaldehyd .
Teplota tání: 53 až 60 °C.
TLC: dichlormethan, ethar a kyselina octová, 75 : 25 : 1, Rf = 0,65.
Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 30.
Příklad 47
3-butyl-l-cyklooutyl-4-//2.'-(lH-te.trazol-5-yl0-/l, 1 ' * '
-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd
TLC: systém F, 95 : 5, ,Rf = 0,63.
IR-spektrum (CHOr^) 1677 cm~\
Produkt sa získá za sloučeniny příkladu 32. ’
Příklad 43 lJ3-dibutyl-4-//2,-(l·H-teΐΓazόl·-5-yl)-/i,l,-biřanyl·/-4-yl/mothyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd
Teplota tání: 50 až 53 °C.
TLC: dichlormethan, ather a kyselina octová, 75 : 25 : 1,
Rf = 0,71. ' ‘
Produkt se získá za sloučeniny příkladu 36.
Příklad 49 'l-'(r=methylethýlj‘-3-própyr-4-/7‘2 ΪΗ-tG’trazol-5-y 1)-/1,1 -bi íenyl/-4-yl/n5thyl/-lH-pyrazol-5-k3rboxaldshyd
Teplota -tání: 43 až 50 UC.
TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 30 : 20 : 1,
Rf = 0,73,
Produkt se' získá ze sloučeniny příkladu 40.
Příklad 53
Kyselina 3-butyl-l-etnyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-111-pyrazol-5-karboxylová· ....
Roztok 0,44 g 3.0¾. chloritu sodného a 0,44Tg dihydrogenfasforsčnanu sodného v 5 nl vody se přidá ke směsi 203 mg produktu z příkladu 27, 0,62 ml 2M 2-meťnyl-2-butsnu a'4 ml terč.butanolu v 10 ml THF.při teplotě'místnosti.-Smčs-še energicky míchá 20 minut a pak,se dělí mezi 3 x 15 ml ethylacetátu a ‘15 ml vody. Organická extrakty ss spojí a vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,2 g bezbarvá pěny, která se čistí chromatografií na silikagelu, k,eluci se užije
šyš'ťém’G' 50 | : 50 : T,*čínž še získá.60 mg | výsledného/produktu |
ve formě bezbarvá pevná látky. | ||
TLC: systém | G, 50 : 50 : 1 , '= 0,25. | |
Analýza pro | C24H26fl632 | |
vypočteno | C 67,3, H 6,1, N 19,5 | A |
nalezeno | C 66,3, H 6,0, ÍI 19,4 | |
Obdobným způsobem je možno připravit také | následující slou- | |
čeniny: |
Příklad 51
Kyselina 3-buty1-1-(1-methylethyl )-4-//2'-(lH-tetrazol-5yl)-/l,1 -biíenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazoi-5-karboxylová
Teplota taní: 00 až 31 °C.
TLC: dichlornethan, ether kyselina octová, 120 :10:1, Pf = 0,2.
Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 43.
Příklad. 52
Kyselina 5-buty1-1-(1-methylethyl )-4-//2' '-(1H- tetrazo 1-5-yl)-/l,l '-bif eny l/-4-ýl/nethyl/-lí!-pyrazol-3-k ar boxy lová
Teplota tání: 105 až 103 °C.
TLC: dicnlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1, Pf = 0,25.
Produkt-.se-získá- ze sloučeniny příkladu- 44. ----- Příklad 53 f
Kyselina 3-bu ty l-l-(2-methylpropy-l )-4-//2(l!i-tetrazol-5-yl)-/l,l '-bifenyl/-4-yl/nethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Teplota tání: 173 až 1-32 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : L, Rf = 0,5.
Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 45.
Příklad 54
Kyselina 3-butýl-1-cyklobuty1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-ylj-/1,1 '-bifenyl/-4-yl/nethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Teplota tání: 103 až 135 °C.
TLC: dicnlomethan, ether a kyseliny octová, 175 : 13 : 1,
Rf = 0,13.
Produkt ss získá ze sloučeniny příkladu 47.
Příklad 55 .5-7 4 ' - Z/.3- bu ty 1 - 5- ( rast ho xy me thy1)-1-f e n yl -1H-py r a z o1- 4-y 1) methyl/-/!,1*-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol .
Fenylhydrazin a meziprodukt 5 se uvedou do reakce způsobem pro výrobu meziproduktu 13, čímž se získá výsledná látka jako bleděžlutá pěna.,
TLC: ether,, petrolether a kyselina octová 130 : 100 : 1,
Rf = 3,2.
NMR (250 KHZ, CHjOD), 0,33 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,43 (2H, m), 2,52 (2H, t), 3,23 <3H, s), 3,92 (24, s), 4,33 (2H, s),
7,1 .(4H., dd.)., .7.:,,..4 7 ,J. (9H,,n.). .· .· ·
Příklad 56 l,3-diethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol
Sloučenina se získá z meziproduktu 35a podle příkladu 26. TLC: dichlormethan a methanol 13 : 1, = 0,56.
IR (nujolový mul) 3350 a 1494 cm
Příklad 57 (
1,5-diethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)r/l,l'-bif3nyl/-4-yl/-matnyl/-lH-pyrazol-T-mathanol
Sloučenina sa získá z meziproduktu 35b způsobem podle příkladu
ELC: dichlormethan a methanol 10 : 1, R^ = 0,36.
IR (nujolový mul) 3317 a 1494 cm”^.
Příklad 50 kyselina 3-butyl-4-/(2'-karboxy-/l,l'-bifehyl/-4-yl)methyl/-l-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová
Sloučenina se získá z meziproduktu 44 způsobem podle, příkladu 4.
Teplota tání: 190 až 192 °C
TLC: ether, hexan a kyselina octová 50 50 : .1,.. Rf = 0,35.
Příklad 59
3-butyl-l-propyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol <
Sloučenina se získá z meziproduktu 23a způsobem podle příkladu 26.
Teplota tání: 79 až 32 °C . .
TLC: dichlormethan a methanol 10 : 1, R^ = 0,45.
Příklad 60
- e thy 1 - 3 - p r op yl - 4-//2-- < 1 H-le t r a z o 1- 5 - y 1) - /1,1 — b i fen y 1-/-4-yl/netnyl/-lH-pyrazol-5-karbox3ldehyd
Sloučenina se získá z produktu z příkladu 33 způsobem podle příkladu 42.
Teplota tání: 43 až 53 °C.
• *· · · , _
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 30 : 20 : 1,
Rf = 0,73. '
Příklad 61
Kyselina _l-ethy1-3-propy1-4-//2'-ClH-tetrazol-5-yl)-/l,l’-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
l. „
Sloučenina se získá z produktu z příkladu 63 způsobem podle příkladu 50.
Teplota tání: 113 až 123 °C
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 33 : 20 : 1,
Rf = 0,45:
Ί
Příklad 62
Kyselina 1-(l-.me thy 1 ethyl)-3-propyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Sloučenina se získá z produktu z příkladu 49 způsobem podle příkladu 50.
Teplota tání: 103 až 111 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 90 : 10 .* 1,
Rf = 0,62.
Příklad 63
Kyselina l,3-dibutyl-4-//2’-(l'l-tetrazol-5-yl)-/l,l,-bifenyl/-4-yl/-m2tnyl/-l:|-pyrazol-5“karbaxylové
Sloučenina sa získá z produktu z příkladu 43 způsobem podle příkladu 53.
Teplota táni: 135 až 133 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 133 : 5 : 1,
Rf = 0,42.
Příklad 64
Kyselina 3-butyl-4-/(2 -karboxy-/l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-1—( 1-mě thy lethyl )-l!l-pyrazol-5-karboxylová
Sloučenina se získá z meziproduktu 46 způsobem podle příkladu 4.
Teplota tání: 213 až 215 °C.
TLC: systém G, 23 23 ; 1, Rf = 0,44.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny in vitro na antagonismus angiotensinu II. Proužky aorty byly vypraparovány z bílýcn králičích novozálandských samců a byly upraveny pro záznam isometrických stanů jako odpovědi na kumulativní přidávání angiotensinu II. Účinnost zkoušených antagonistů byla stanovena měřením jejich schopnosti posunout křivku odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II. Jde o -postup, popsaný v publikaci Ackerly a další, Proč.
Mátl. Acad. Sci.·, 74(12), stř. 5725 - 23, 1977 s tím rozdílem, že byla užita konečná koncentrace složek ve fyziologickém roztoku chloridu sodného tak, jak je uvedena v následující tabulce 1:
T a | bulka |
složka | Množství |
Ha * | 143,4 |
„+ | 5,5 |
•‘ig2+ | 9,6 |
Ca2+ | 1,3 |
Cl | .124,5 |
HPO4 | '1,2 |
soý- | 9,6 |
HCO-j” | 25,0 |
glukosa | 11,1 |
indqmethacin | 0,005 |
kyselina askorbová | 0,1 |
Ha začátku se tkáně vystaví působení 80 riM draselných iontů a jakmile se odpověď na tyto ionty již nemění, preparát se promyje, další promytí následuje po 5, 10 a 15 minutách. Po dalších 45 minutách se vytvoří křivka, odpovědi na kumulativní koncentraci’ angiotensinu II od 0,1 nH do O.l^umol, koncentrace stoupá vždy po desetinásobcích, pak se tkáň promyje Stejným způsobem jako svrchu. Pak se v intervalech 1 hodina vytvoří druhá, třetí a čtvrtá křivka odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II v rozmezí 0,1 nM a 0,1/umol, tentokrát Se koncentrace zvyšuje po trojnásobcích a promývání následuje vždy 15 minut po vytvoření křivky, následuje 45 minut do rovnovážného stavu. Sloučeniny podle vynálezu se zkouší na antagonismus proti angiotensinu II v koncenteaci 30 mikromol a aplikují se 45 minut před provedením čtvrtá křivky odpovědi na angiotensin II. Třetí a čtvrtá křivka odpovědi na angiotensin II se vyjádří graficky a vypočítá se poměr koncentrací CR tak, že se hodnota gro angiotensin II, získaná v přítomnosti zkoumaného antagonisty, to znamená ze čtvrtá křivky, dělí hodnotou EC^q pro angiotensin '11 získanou v nepřítomnosti antagonisty, ta znamená hodnotou ze třetí křivky.
Účinnost zkoumaného antagonisty se vyjádří jako hodnota pKb, která se vypočítá z následující rovnice;
pKb log
CR-1 ' /antagonista/ jde o jiná vyjádření rovnice 4 z publikace Furchgott, Handbook of Exp. Pharmacol., 33, str. 290, 1972, ed. Slaschkott a Muscholl.
Sloučeniny podle vynálezu mají obvykle hodnotu pkb v rozmezí 5 až 12. 3e tedy možno uzavřít, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny vyvolat inhibici působení hormonu angiotensinu II a. je tedy. možno je použít k léčení, stavů, poři nichž je žádoucí dosáhnout inhibice účinku angiotensinu II. Sloučeniny jednotlivých příkladů jsou zvláště, účinné při svrchu uvedeném testu.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, jejich solváty nebo jejich mstabolicky labilní estery je tedy možno využít při léčení chorob spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností angiotensinu II.
I
Podstatu vynálezu tvoři tedy také farmaceutické prostředky, která jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester a mimoto popřípadě obsahují běžné farmaceutické nosiče, a další účinná látky.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů nebo metabolicky labilních esterů pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení chorob, spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností angiotensinu II.
V následujících příkladech budou uvedeny některé farmaceutické prostředky podle vynálezu. Pod pojmem aktivní složka se rozumí sloučenina obecného vzorce I.
a . i *
Farmaceutický příklad 1
Tableta A pro psrorální podání složka · množství v mg aktivní složka 700 sodná sůl glykolátu škrobu 10, mikrokrystalická celulosa 50 stearan horečnatý . ’ 4
Účinná složka a mikrokrystalická celulosa se nechají projít sítem s otvory 40 mesh a promísí v příslušném mísícím zařízení. Sodná sůl'glykolátu škrobu a stearan hařečnatý se protlačí sítem o 60 mesh, směs se přidá k práškové směsi a mísí až do homogenity. Pak se směs lisuje na automatickém tabletovacím stroji při použití raznice s příslušným průměrem. Tablety js možno opatřit tenkým povlakem polymeru jeho nanášením ve formě filmu známým způsobem. Oo povlaku je možno přidávat pigmenty. 37 Farmaceutický příklad 2
Tableta 3 pro perorální podání složko množství v mg
3 · / + í 11 λ / <-· 1 —.41- — Ui-> w a * til ůiucn, 3 | 530 | 5u 3 |
laktosa | . 133 | |
kukuřičný škrob | 50 | |
polyvinylpyrrolidon | 3 | |
sodná sůl glykalátu | škrobu | 13 |
stearan hořešnatý | 4 | |
hmotnost tablety | 667 |
Aktivní složka, laktosa a kukuřičný škrob se nechají projít sítem o 43: mesh a prášková směs se mísí ve vhodném mísícím zařízení. Připraví se vodný roztok pólyvinylpyrrolidonu s koncentrací 5 až 13 hmotnostních. Tento roztok se přidá k. míšené práškové směsi...a směs se dále- mísí. do· ·- vzniku granulátu, který se protlačí sítem o 12 mesh a pak se suší ve vhodné sušicí peci nebo v zařízení s vířivou í
vrstvou. Zbývající složky se nechají projít sítem a 60 mesh a pak se přidají k sušenému granulátu. Výsledná směs s.e při použití raznic s příslušným průměrem ,lisuje na automatickém tabletovacím lisu.
Tablety je možno opatřit tenkým povlakem polymeru, nanášeným ve formě filmu známým způsobem. Do povlaku je možno přidávat barevné pigmenty.
Farmaceutický příklad 3
Kapsle, určená, .k inhalaci... _____...
aktivní složka 1 mg laktpsa . 24 mg.
Aktivní složka s velmi malým průměrem částic přibližně 5 mikrometrů se promísí s laktosou ve vhodném mísícím září-zení pro práškovou směs a vzniklá směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 3.
Obsah kapsle je možno podávat nemocným při použití přístroje pro inhalaci práškových materiálů.
•Farmaceutický příklad 4 i
Roztok pro injekční podání •složka ... g/100 ml *
aktivní složka ΙγΟΟ voda pro injekční podaní, bezpýroge'hhí ďc , ·~ - Γ03730
K roztoku je možno přidat chlorid sodný k úpravě osmotického tlaku a také pH je možno upravit tak, aby roztok byl maximálně stálý a/nebo aby byla usnadněna rozpustnost účinné složky přidáním ředěné kyseliny nebo baze nebo vhodného pufru. 3e možno přidat také -antioxidační činidla nebo cheláty kovů.
«,
Roztok so připraví, vyčeří a pak plní do ampulí vhodného rozměru, anpuls so pak uzavřou zatavením skla.. Prostředek se sterilizuje zahříváním v autoklávu.- Je možno postupovat také tak, že se roztok sterilizuje filtrací a pak se plní do sterilních ampulí za aseptických podmínek,. Roztok je možno do ampulí ukládat v atmosféře dusíku.
»
Vynález Pude osvoten ještě dalšími příklady provedení/ v nichž bude popsána příprava některých dalších meziproduktů a výsledných látek.
Meziprodukty 47a a 47b
a) 5-/4 -//l-(2,2-dimethylpropyl)-3-propyl-5-/(fenylmethoxy)metnýl/-lH-pyraza1-4-yl/methyl/-/!, 1'-bifeny1/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol a
b) 5-/4'-//l-(2,2-dimethy1prooyl)-5-propy 1-3-/( feny1msthoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-y1/-2-( trifenylmethy1)-2H-tetrazol
Sloučenina se -získá z meziproduktu 21 a 2,2-dimetny1propyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.
Meziprodukt 47a: TLC: systém Λ, 1 : 2, R^ = 9,29 Meziprodukt 47b: TLC: systém A, 1 : 2, R^ = 0,21.
Meziprodukty 43a a 43b
a) 5-/4'-//5-butyl-5-methoxymethyl-l-(próp-2-enYl)-lH-pyrazol-4-y1/methyl/-/!,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazal a
b) 5-/4 -//5-butyl-3-methoxymethyl-l-(prop-2-enyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-y1/-2-(trife-...... ny-lmethyl)-2H--tetrazol -.......... .................—
Roztok 2,5 g meziproduktu 9 v 10 ml DMF se po..kapkách . přidá k 0,22 g hydridu sodíku ve formě 60¾ disperze voleji v 5 ml OMF· pod dusíkem při teplotě 0 °C. Pak se k míchán směsi přidá 0,46 g 3-brompropenu a směs se míchá ještě 3 ho diny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatograf ií na sloupci při použití sy -stému A v poměru'-4 : 3,- čímž se získá:
a) 360 mg meziproduktu 43a jako bílé pěny
TLC: systém A 2 : 1, Rf = 0,50.
b) 101 mg meziproduktu 43b jaká bílé pěny
TLC: systém A 2': 1, Rf = 0,25.
Meziprodukty 49a a 49b
a) 1,1-dimethylethy1-4'-//3-butyl-1-methy1-5-/(fenylmethoxy )me thy l/.-lH-pyrazol-4-yl/methy 1/-/1 ,1 -bifenyl/ -2-karboxylát a
b) 1, l-dimethyl_ethyl-4 '-//5-butyl-l-methyl~-3-/( f enylmethoxy jmethyl/-lH-pyrazol-4-ýl/methyl/-/!,1 -bifenyl/ -2-karbaxylát
Produkt se získá z meziproduktu 37 a methyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.
Meziprodukt 49a: TLC systém A 1 : 1, R^ = 0,15.
.Meziprodukt 49b: TLC: systém A 1 : 1, Rj = 0,10.
Meziprodukt 59
1,l-dimethylethyl-4 -//3-buty1-5-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,l'-bifenyl/-2-karboxylát
Produkt sa získá z meziproduktu 49a způsobem podle příkladu 26,
TLC: systém 0, 1 : 1, R^ = 0,1. .
Meziprodukt 51
1, l-dimethylethyl-4 '-//3-butyl-5-formyl-l-mgth,y.l-lM-,p.y.r.az.ol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylát
Sloučenina sa získá z meziproduktu 50 způsobem podle.' příkladu 42.
TLC: systém D, 1 : 1, R^ = 0,3.
Meziprodukt 52 .· . 1 ··* .... Kyselina 3-buty1-4-//2 -/(1,l-dimethylethoxy)karbonyl//1,1 '-bifény1/-4-yl/methyL/-l-methy1-lH-oyrazol-5-karboxylová
Sloučenina se získá při použití meziproduktu 51 způsobem podle příkladu 50.
Teplota tání 117 až 113 °C.
Meziprodukt 53
3-/(2'-nitro-/l,l -bifenyl/-4-yl)metnyl/-l-(fenylmethoxy)-2,4-heptandion
Sloučenina se získá z meziproduktu 19 a 4'-(brommethyl) -2-nitro-l,1 -bifenylu způsobem pro výrobu meziproduktu 17. TLC: systém Λ, 1:1, R^ = 0,6. ......
Meziprodukt 54
3-/(2 -nitro-/l,l -bifsnyl/-4-yl)methyl/-l-(f3nylmethoxy)-2,4-oktandion
Sloučenina se získá z meziproduktu 16 a 4'-(brommethyl) -2-nitro-l,1 '-bifenylu způsobem oro výrobu meziproduktu 17. TLC: systém A, 1 : 5, = 0,4.
Meziprodukt 55
4-/(2'-nitro-/1,1 '-bifenyl/-4-y1)methy1/-5-/(fenylmethoxy)me thy l/.-3-p ropy 1-lH-py raz ol
Sloučenina se získá z meziproduktu 53 a hydrazinhýdratu způsobem pro výrobu meziproduktu 13.
TLC: systém 3, 390 : 8 : 1, Rf = 0,23.
Meziprodukt 56 ' - - ’,· ' · · · ·Γ· ,·* ' . :τ ·;· .
3-butyl-4-/(2 *-nitro-/l,l'-bifenyl/-4-yl)methy1/-5-/(fenylmethoxy) methy 1/-lil-pyrazol
Sloučenina se získá z meziproduktu 54 a hydrazinhydrátu způsobem pro výrobu'meziproduktu 13.
TLC: systém 3, 400 : 3 : 1, R^ = 0,5.
Meziprodukty 57a a 57b a) l-ethyl-4-/(2 -nitro-/l,l -bifenyl/-4-y1)methyl/-5/(fenylmethoxy)methyl/-3-propyl-lrl-pyrazol . a
b) l-ethyl-4-/(2 -nitro-/!,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-3/ffpnulmo + hnvuV-ia+-ti.íl t „ C .
, % ~ - y f>. j ynrwwtijrx/ -Z i r — .. _'---·» x π-pyt dzui
Produkty se získají z meziproduktu 55 a.ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.
Meziprodukt 52a:-TLC: systém A; 1 . 1, R^ = 3,2.
Meziprodukt 57 b: TLC: systém A, 1 ·: 1, Rf = 0,12.
*
Meziprodukty 53a a 53b .
a) 3-butyl-l-ethy1-4-/(2'-nitro-/l,1'-bifenyl/-4-yl)-methyl/-5-/(fenylmethoxy)msthyl/-lh-pyrazol a .
b) 5-butyl-l-ethyl-4-/(2'-nitro-/l; 1'-bifenyl/-4-yl)-methy 17-3-7(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol
Sloučeniny se získají z meziproduktu 56 a ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 52.
i
Meziprodukt 53a: TLC: systém A, 1 : 1, Rf = 0,22. Meziprodukt 53b: TLC: systém A, 1 : 1, Rf = 0,11.
Meziprodukt 59 1
-//1-ethy1-5-/(fenylmethoxy)methyl/-3-propy 1-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-amin ml roztoku chloridu titanitého s obsahem 15 g táto látky ve 100 ml se přidá k roztoku 1,5 g meziproduktu 57a ve 30 .m.l .acetonu .a. výsledná..směs..se rníchá přes noc. Pak .se přidá ještě 10 ml roztoku chloridu titanitého a směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 40 °C. Pak se přidá 230 ml 2J uhličitanu sodného a směs se extrahuje 3 x 150 ml dichlormethanu. Organická extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografii při použití systému A v poměru 2 : 1, čímž se získá 1,03 g produktu ve formě žlutě zbarveného oleje.
TLC: systém. A,. 4 : 1, R^ = 0,36.
Obdobným způsobem je možno připravit také:
Meziprodukt 60
4'-//3-butyl-l-ethyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol' -4-ýl'/methyl/-/l, 1 -bifenyl/-2-amin • · j*!’ ·
TLC: systém A, 2 : 1, Rf s 0,23.
Produkt/ se získá z meziproduktu 53a.
Meziprodukt.61
N-/4,-//l-ethyl-5-/(fenylraethoxy)methyl/-3-propyl-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1bifenyl/-2-yl/-trifluormethansulfonamid
Roztok 1 g meziproduktu 59 a 0,35 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -70 °C po kapkách mísí s roztokem 0,46 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové v 5 ml dichlormethanu a výsledná směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě -70 °C. Pak ss přidá 10 ml vody a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se vodná vrstva oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml 2U kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií při eluci systémem . 3 v poměru 300 :3:1, čímž se získá 0,93 g výsledného produktu ve formě pěny.
TLC: systém 3, 100 : 3 : 1, = 0,31.
í
Podobným způsobem je možno připravit také:
Meziprodukt 62 >1-/4 -//3-butyl-l-ethyl-5-/( feny lmethoxy) methy 1/-1 H-py razol -4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif eny 1/-2-y1/-trifluormethansulfonamid
TLC: systém 3, 150 : 8 : 1, Rf = 0,15.
Produkt se získá z meziproduktu 60.
Produkty z následujících příkladů 65 až 71 včetně je možno připravit způsobem podle příkladu 26:
Příklad 65
5-du ty 1-1-( 2-methylpropyl )-4-//2 ^-ClH-tetrazal-S-yl)-/!,!”-bif eny 1/-4-yl/methy l/-lrl-py razol- 3-methanol
Teplota tání: 65-až 63 °C;
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1,
Rf = 0,15?
Produkt je možno připravit z meziproduktu 24b.
Příklad 66
5-buty 1-1-(2-cyklopropylmethy1)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/msthy1/-1H-pyrazol-3-methanol
Teplota tání: 70 až 75 °C.
TLC: dicnlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1, Rf‘ = 0,15.......... '
Produkt se připraví z meziproduktu 25b.
Příklad 67
5-butyl-l-propyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l -bifenyl/-4-y 1/methy l/-lí!-py raz ol-3-methanol
A . · ~ j j, · , - »
Teplota tání: 59 až 62 °C.
TLC: dichlormethan a methanol, 13 : 1, R. = 0,41.
Produkt se připraví z meziproduktu 23b.
Příklad 63
1-(2-methylpropyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pýrazol-5-methanol
Teplota tání: 104 až 103 °C.
TLC: dichlormethan a methanol, 10 : Γ, R^ = 0,7.
Produkt se připraví z meziproduktu 45a.
Příklad 69 *
l-(2-methylpropyl)-5-propy1-4-//21H-tetrazol-5-y1)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol
Teplota tání: 55 až 61 °C.
TLC: dichlormethan a methanol, 10 : 1, = 0,57.
Produkt se připraví z meziproduktu 45b.
PříkLad 70
1-(2,2-dimethylpropyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazal-5-yl)-/1,1 -bifeny l/.-4-yl/methyl/-l')-pyrazol-5-m3thanol
Teplota tání: 79 až 30 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, = 0,3.
Produkt je možno připravit z meziproduktu 47a.
Příklad 71
1-(2,2,dimethylpropyl)-5-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 ’-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazal-3-metnanol
Teplota tání: 136 až 139 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, Rf = 0,23.
Produkt se-připraví z meziproduktu 47b.
Produkty z příkladů 72 až 75 včetně je možno získat způsobem podle příkladu 42.
Příklad..72
3-buty1-1-methy1-4-//2y-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldshyd
Teplota tání: 53 až 56 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, Rf = 0,3.
Produkt se připraví z produktu z příkladu 34.
Příklad 73 l-butyl-l-propyl-4-/72 -(lH-tetrazol—5-y-l-)-/-l·,1- -b-i-fsnyl/-4-yl/methy1/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd
Teplota tání: 43 až 50 °C. . , , . .. TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová: 75 : 25 : 1, Rf =3,63.
Produkt sepřipraví z produktu z příkladu 59.'
Příklad 74
1-C2-methylpropyl)-3-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lK-pyrazol-5-karboxaldehyd.
Teplota tání·: 54 až 56 °C. , , ·.
TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 93 : 13 1,
Rf = 3,57.
Produkt se připraví z produktu z příkladu 63... . .
j * · ·: '
Příklad 75
1-C 2,2-dimethylpropyl)-3-propy1-4-//2-(1H.tetrazol-5-yl)-/1,1*-bifenyl/-4-yÍ/methyÍ/-lH-pyrazol-5-kárboxaldehyd
Teplota tání: 63 až 62 °C.
TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 90:10: 1, Rf = 0,46.
Produkt se připraví z produktu z příkladu 73.
Produkty z příkladů 76 až 33 je možno získat způsobem podle příkladu 53.
Příklad 76
Kyselina 3-bu ty 1-1-( 2-cyklopropy lmethy 1 )-4-//2 '-(líl-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Teplota tání: 235 až 236 aC.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,
R - 3,5. >
Produkt js možno získat z produktu z příkladu 46.
Příklad 77
Kyselina 3-butyl-l-methyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l, 1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Teplota tání: 113 až 122 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 93 : 10 : 1, Rr = 0,23.
Produkt je možno získat, z produktu z příkladu 72.
Příklad 73
Kyselina 3-buty 1-1-propy1-4-//2'-(1H-tetrazol-5-y1)-/1,1'-bif enyl/-4-.yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-karboxylOvá .
Teplota tání: 131 až 133 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová,’'90 : 10 : 1, Rf =0,36. 1'
Produkt je možno získat z produktu z příkladu 73.
130
Příklad 79
Kyselina l-(2-metnylpropylj-3-propy-l-4-//-2'-(l-H-tetrazol- -5-yl)-/l,l '-bif enyl/-4-y l/metnyl/-l,'-l-pyrazol-5-karboxy lová
Teplota tání: 133 až 143 °C.
TLC: dichlormethan, ether, kyselina octová, 90 : 13 : 1,
Rf = 3,22.
Produkt je možno získat z produktu-z příkladu 74.
Iv -F l
Příklad 30
Kyselina l-(2,2-dimethylpropyl)-3-propyl-4-//2 - (lil-1 e t r a zol-5-yl)-/l,l '-bifeny1-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová *
Teplota,tání: 122 až 126 °C.
TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 95 : 5 : 1,
Rf = 0,3. ‘
Produkt je možno- získat z produktu z příkladu 75.
Příklad 31
5-/4'-//5-buty 1-3-methoxymethyl-1-(1,1-dimethylethyl)-lH„ - p Vraz o 1- 4- y 1 /m e t hy 1 /.- /1,1’' - bi f e nýl;/- 2 - y 17-1H -1 e t r a z ol
Roztok 5 g meziproduktu 5, 959 mg 1,1-dimethylethylhydrazinhydrochloridu a 1,11 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin na 60 °C, po této době se přidá ještě 2,22 ml triethylaminu a 1,92 g 1,1-dimethylethylhydrazinhydrochloridu a výsledná směs se míchá ještě 13 hodin při teplotě 60 °C á pak ještě 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije petrolethěr a ether v poměru 2:1a pak ethanol.
131
Koncentrované ethanalovs extrakty se dále čistí chromá1 tografií na sloupci, k eluci se užije systém 3 v poměru 103 : 5 : 1, čímž se získá 146 mg produktu jako krémově zbarvené pěny s teplotou tání 53 až SO °C.
Příklad 32
Kyše Lina 1,5 -'d i buty 1-4-//2l!l-tetr azol- 5-y l )-/l,1'-bifeny1/-4-ýl/methyl/-L'i-pyrazol-3-karboxýlová ’ .
Roztok 55 mg.-manganistanu draselného ve 3 ml vody se přidá k míchanému roztoku 140 mg produktu z příkladu 37 ve 3 ml acetonu při teplotě 50 °C. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 65 °3. Pak ss přidá další podíl 55 mg manganistanu draselného a směs se ještě 3 hodiny míchá. Pak se přidá ještě 15 ml 5¾ roztoku metnahydrogsnsiričitanu sodného a vodná fáze se extrahuje 3 x 33 ml ethylacetátu. Orgaextrakty se spojíj vysuší a odpaří, čímž se získá bílá která se čistí chromatografií na sloupci, k eluci se směs etheru a dichlormethanu v poměru 1 : .1, Čímž se 70 mg produktu ve formě bílé' pevná látky s teplotou tání 103 °C. - ' .
meká pěna, užije získá
Příklad 33 f . í
5-/4 -//3-butyl-5-methoxymethyl-l-(prop-2-enyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1bi f enyl/-2-yl/-lH-tetrazol
Roztok 300 mg meziproduktu 43a, 15 ml methanolu a
3,5 ml koncentrované kyseliny.chlorovodíková se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ph roztoku upraví na 9 s přidáním 2!) uhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 20 ml vody a 3 x 20 ml , etheru. Vodná vrstva se okyselí přidáním 2H kyseliny chlorovodíkové na pil 3 a pak se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu.
*5
102
Ethylacetátové frakce se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 470 mg produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 39 až 41 °C.
TLC: ether, Rf = 0,43.
Obdobným způsobem ja možno připravit také:
Příklad 34 * »
5-/4'-//5-butyl-3-methoxymeťnyl-l-(proo-2-enyl)-lH-pyrazol-4-y1/metný 1/-/1,1 '-bifenyl/-2-y1/-1H-tetrazol
Získá se 603 mg produktu vs formě bílé pěny s teplotou . tání 37 až 40 °C. '
TLC: ether, Rf = 0,24.................... .......................
; Produkt se získá z roztoku 1,00 g meziproduktu 43b, ml methanolu a 0,5 ml koncentrovaná kyseliny chlorová- dikové. *
Příklad 35
Kyselina 3-butyl-4-/(2 -karboxy-/!,1 -bifenyl/-4-yl)mothyl/-l-metnyl-lH-pyrazO-l-S-karboxylová
Produkt se získá z meziproduktu 52 způsobem podle příkladu 4 a má teplotu tání 163 až 170 °C.
Analýza pro C23H24!l23ft vypočteno C 70,4, H 6,2, !l 7,1 nalezeno C 70,2, H 6,3, II 6^3 %.
- 103 Příklad 36
II-/4 -//l-ethyl-5-(hydroxymethyl)-3-propyl-lM-pyrazol-4yl/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-yl/trifluorn2th3nsulfonaníd
Roztok 0,39 j meziproduktu 61 vs 25 ml absolutního ethgnolj a o,? ml ?:j kyseliny chlorovodíková sa hydrogsnuje 1,5 hodiny při použití 0,6 g 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátor. Reakční směs ss zfiltruje do banky obsahující 3,7 ml 2il roztoku uhličitanu sodného a rozpouštědlo ss odpaří ve vakuu. Odparek ss rozpustí v 15 ml dicnlormethanu a roztok se promyje 15 ml· vody. Organický roztok seívysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá-0,65 g produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 59 až 64 °C,,„. TLC: systém .A, P. = 3,19.
Obdobným způsobem je možno připravit taká:
Příklad 37 íl-7'4 -//3-butyl-l-3thyl-5-(hydraxymetnyl)-lH-pyrazol-4y1/methyl/-/1,1 -bifenyl/-2-yl/trifluormsthansulfonamid
TLC: systém 3, 153 : 3 : 1, Rf = 0,12.
Analýza pro vypočteno C 53,2, H 5,7, íl 8,5 nalezeno C 57,3, 11 6,1,-Íl 3,2 %.
Produkt se získá z meziproduktu 62.
104
Příklad 00 ' II-/4 '-'//1'-'ethy 1-5-formy 1-3-propy 1-1.Ί-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bif2nyl/-2-yl/-trifluormethansulfonamid
4á mg tetra-n-propylamoniumperruthenátu sa přidá ke směsi 330 mg produktu z příkladu 06, 3,46 g íl-methylmorf olin-il-oxidu a 2,5 g molekulového síta 4A v 13 ml dichlormathanu a 10 ml bezvodého acetonitrilu a reakční směs se nechá 5 minut stát. Pak se reakční směs zfiltruje, rozoou tedlo se odpaří ve vakuu a odparek se adsorbuje na oxid křemičitý. Materiál se pak čistí chromatografií př.i eluci systémem A 4 : 1, čímž se získá 0,44 g produktu ve formě žluté pryžovitá látky.
. T.L.C.: ..s.y.s.t.ém...A,.. 4. .l,..R.j.._.=_0,64._ .______
IR-spektrum (CHSrj) 1679, 1597, 1366 cm1.
Obdobným způsoebm je možno připravit- také: Příklad 89 ' ' ..........
N—/4//3-buty1-1-ethy1-5-formyl-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/trifluormethansulfanamid
TLC: systém A, 3 :'l, =' 0y5'6.
NMR (COCl-j, 250 MHz), 3,94 (3H, t), 1,44. (3H,' t), 1,62 (2H, m), 2,55 (2H, t), 4,15 (2H, s), 4,54 (2H, quad),
7,25 - 7,45 (7H, m), 7,64 (1H, m), 9,9 (1H, s).
Produkt se získá z produktu z příkladu 37.
105
Příklad 93
Kyselina l-ethyl-3-propy 1-4-//2'-//(tri fluormethyDsulf ony 1/ amino/-/l,l -bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
Roztok 3,4 g chloritu sodného a 2,56 g dihydrogenorthofosforečnanu sodného v 5 ml vody se přidá k roztoku 433 mg produktu z příkladu 33 a 4,5 ml 2M roztoku 2-methyl-2-butsnu v THF va směsi 5 ml terč.butanolu a 10. ml THF a výsledná
P * směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se· rozpustí.v 10 ml dichlocmethanu a roztok se promyje 10 ml vody, K organickému roztoku se přidá 13 ml 2IT hydroxidu sodného a organická vrstva se odstraní. K vodné fázi se přidá 11 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 2 x 15 ml ethylacetátu. Organické extrakty, ss spojí, vysuší a odpaří ve. vakuu na žlutou pryžovitou pevnou látku,, která se nechá překrystalovat ze systému.3 v poměru 1 : 1,' čímž se získá 250 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 63 až 72 °C.
TLC: systém A, 2 : 1, Rf = 0,53.
Obdobným způsobem je možno připravit také:
Příklad 91 kyselina 3-buty1-1-ethy1-4-//2'-//(trifluormethyl)sulfony1/amino/-/l,l -bifeny1/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
TLC: | systém 0, | 333 | : 103 : 4, Rf | = o, | 55. | |||
ÍIMR | CCOCl,, 253 MHz): 9,37 (3H, | t), | 1,32 | C2H, | m), | 1,44 | ||
(3H, | t), 1,55 | (2H, | m), 2,56 (2H, | t), | 4,13 | C2H, | s), | 4,53 |
(2H, | p), 6,67 | (1H, | br.s), 7,17 - | 7,3 | C7H, | m), | 7,37 | (1H, dt), |
7,61 (1H, br.d).
Produkt se získá z produktu z příkladu 39.
Claims (31)
1. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatélne's'oTi,^soi-vátynapř-í-kl-ad hydráty nebóraetabolicky labilní estery, v nichž •i·' 1 ' .
R /znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
2 '
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až-7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl ó 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylová ča'sti, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v; fluoralkenyl'0: 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, skupinu -(CH2)RC0R5· netto'-(CH2)kSO2R5,
R^ znamená ;atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinůu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku , fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCH2)mR6., -(CH^COR7 nebo -(CH2) NR8CQR9,
R* znamená skupinu -CQ2H, -NHSQ2CFj nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku,
107 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, .alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o.l až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -MR^R^, znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R? znaiTiéná atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyskupínu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxy1 η 11 · skupinu nebo skupinu -FIR R , ' g
R znamená atom vodíku nebo.alkyl o, 1. až 6 atomech uhlíku, ‘ , t .
9 '
R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy on 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu nebo skupinu
10 11
R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří skupina -fJpJ°R^^ nasycený heterocyklický kruh * s 5 nebo 6 atomy v kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, .......-......
í k znamená 3 nebo celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4, n znamená 3 nebo celé číslo 1 až 4 a r
p ' znamená celé číslo 1 až 4.
t
2. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I · - .
ί
- ιοα - nebo soli těchto láťek, přijatelné z fyziologického hlediska, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž pj znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, o '' ...... / '' -·-·--·· R znamená.atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, . alkenyl o 3 až á atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až
...
6 atomech uhlíku, fluoralkenyl o 3 až 6 atomech • uhlíku, fenyl, skupinu -(CH^j^COR5 .neb.o - ,
Fp zněměná atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou- 1 až 6 atomech uhlíku,- alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo “některou‘zs s“kupih -CCH0) R6, -(C'H0) C0R^:nebo , o 2 m 2 n
-CCH2) 11R COR , ' znamená -CC^H, -NHSO^CF^ nebo tetrazoiylovou skupinu, vázanou pres atom uhlíku,
R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech 10 11 uhlíku nebo skupinu—UR R , ó ' '
H znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
- 109 R9 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhliku, fsnyl, fenoxy10 11 skupinu nebo skupinu -UR R ,
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až
6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu nebo 10 11 skupinu -UR JR ,
10 XT
R1 a R1 stejné-nebo různé nezávisle znamenají atom vo.dí ku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří sku 10 11 pina -UR R nasycený heterocyklický kruh a 5 nebo 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu 1 atom kyslíku, *
k znamená 0 nebo celé číslo Ί až 4, m znamená celá Číslo 1 až 4,
I n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 1 až 4.
3. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I (I)
113 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž r! znamená alkyl o I až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až á atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fluoralkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCK2>kCOR5 neoO -(CH?)kS0oR^) fP znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
-(CH2)nCOR7 nebo -(Cft2)pNR3C3R9,
R^ znamená skupinu -C32H, -iJHSJjCFj nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, c *
R znamená alkyl- o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o. 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o baž-6 atomech uhlíku nebo skupinu -fJR^°R^\
R6 znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,
R7 znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkyl -nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu nebo skupinu -t!R^3R^,
Q f
R° znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, g
R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyL, benzyl, fenoxyskupinu nebo skupinu. -NR10R11,
1 π 1 i
R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až
4 atomech uhlíku nebo tvoří skupina
111
10 11
-UR R nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a popřípadě obsahující v kruhu 1 atom kyslíku,
1 až 3, v němž '< znamená 0, l nebo 2.
5. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, v němž k znamená Q nebo 1.
6. · Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v němž m znamená 1 nebo 2.
7. Pyrazolový derivát obecného vzorce I „..podle nároku.6, v němž m znamená 1.
3. Pyrazolový derivát obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 5, v němž n znamená 3, 1 nebo 2.
9. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, v němž n znamená 0 nebo 1
10. Pyrazolový derivát obecného vzorce 1 až 5, v němž p znamená 1 nebo 2.
I podle nároků
11. Pyrazolový derivát obecného vzorce hokoliv z nároků 1 až 10, v němž R^· znamená 5 atomech uhlíku.
I podle kteréalkyl o 1 až
112
12. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v němž pj znamená ethyl, n-propyl nebo n-butyl.
13. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v němž znamená alkyl o 3 až 5 atomech, uhlíku.
14. Pyrazolový derivát obecného vzorce I oodle nároku 13, v němž R^ znamená n-propyl nebo n-butyl.
15. Pyrazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků
1 až 10, v němž R^ znamená alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku
16. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, v němž R- znamená prop-l-enyl nebo. but-l-enyl.
·* *· ' ' 1
17. PýrazoloVý 'děri vaVobecnáno^vzOrce''T_podle· kteréhokoliv z nároků 1 až 16, v němž R znamená fluoralkyl o-l až 6.·atomech; uhlíku .nebo skupinu -(CH2)?<S02R^.
13. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 17, v němž R-znamená;fluoralkyl o.1 až 3 atomech uhlíku.
19. Pyrazolový derivát obecnáho.vzorce I podle nároku
13, v němž R. znamená skupinu -Cr^CF-j.
20. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 17, v němž R$ znamená skupinu -UP^R^, kde R^ a znamenají alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,
21. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
20, v němž R znamená skupinu -S02N(CHj)2.
22. Pyrazolový derivát obecněna vzorce I podle nároku 1, v němž R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové časti nebo fenyl.
r
- 113 23. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
22, v němž R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.
24. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
2'
23, v němž R znamená ethyl, isopropyl nebo isobutyl.
25. Pyrazolový derivát obecného vzorce X oodle nároku 22, v němž R znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku.
26. Pyrazolový derivát obecného vzoťce I podle nároku ?
25, v němž R znamená cyklobutyl.
27. Pyrazolový derivát obecného vzorce Γ podle·nároku
22, v němž R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech 1 uhlíku v alkylová části. t
23. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2
27, v němž R znamená cyklopropylmethyl.
29. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle které-hokoliv z nároků 1 až 23, v němž skupina R je vázána v sousední poloze vzhledem ke skupině r\ ’
30. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, v němž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydraxyskupinou ,nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH9)mR^ nebo -(C^^CQR7.
31. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 30, v němž R^ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku.
114 ι>
32. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 31, v němž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku je metho. - -------xyskupina·.......... .. .. .......... _ .............................
33.. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
33, ..v němž R^ znamená benzy loxyskupinu.. .
34. Pyrazolový derivát obecněno vzorce I podle nároku
30, v nímž znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
' ; . JS J „t
35. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
34, v němž znamená methoxyskupinu.
. . 36. Pyra.zolový derivát obecného vzorce I podle nároku ” . 3-3-- 7 -n'šra2ra· znamená--1—nebo--2-.--------------------------- -—-----------. 37. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 30, v němž n znamená 0,1 nebo 2.
33. Pyrazolový. derivát obecného vzorce I podle nároku 30,v němž znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, -CHgOH nebo
- 39.. -P-y-r-a-z-ol-o-vý-derivát•..oijscnáb.o vzorce I podle nároku .
30,. v němž R3 znamená skupinu -CO^40. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle ktsrého3 koliv z nároků 1 až 29, v němž R ‘ znamena skupinu -(CH?) nr8cor9.
41. ' Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4ú\ v němž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3. atomech uhlíku.
- 115 42. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku
43, v němž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
43. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 42, v němž R4 znamená skupinu -C09H.
44. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podlá kteréhokoliv z nároků 1 až 42, v němž R4 znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.
45. Pyrazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo metabolic ky labilní ester, v nichž pl znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl a 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové částí, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, -(CUp^CjR^ nebo -(CH7)k332R5,
R5 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCH2)nR6 nebo -(CH2)nC3R7,
- 116 R* znamená skupinu -CO2H, -‘1HS32CF3 nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, fÍ^ znamená skupinu -HR^R^,
R^ znamená benzyloxyskupinu,
P znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a rH nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 ^atomech uhlíků, ' k znamená 0 nebo, celé číslo ! až 4, .
m znamená celá číslo 1 až 4 a n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4.
46. Pyrazolovs deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kler-yfn/' /'Svcí kyselina 4 -//3-buty 1-5-(methoxymethy 1)-1-(2,2,2-trifluorethyl )-lH-pýrazol-4-yl/methy1//1,1 ’-bifenyl/-2-karboxylová, kyselina 4'-//5-butyl-3-(methoxymethyl)~l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazal-4-yl/methyl//l, 1 '-bif enyl/-2-kar boxy lová,'
5-/4 ’-//3-butyl-5-(methoxymethyl)~-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,l '-bifenyl/-2-ýl/-l.H-tetrazol, '
5-/4 '-//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-trif luorethyl )-lH-pyr azol-4-yl/-methy 1//1,1 '-bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazdl, kyselina 4 '-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3- (msthoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l, 1 '-bifsny1/2-karboxylová, kyselina 4 '-//3-bu ty 1-1-/(dimethy lamí no) sulf o ny 1/-5-( met hoxymethyl )-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l, 1 -bifenyl/-2-karbox y 1 o v á ,
117 *)
5-/4 -//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(methoxyme thy l)-lH-pyr3Zol-4-yl/ms thy 1//1,1 '-bif snyl/-2-yl/-lH-tetrazol,
5-/4 -//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3-(methoxyms thyl)-IH-py razol. 4-yl/methyl//l, 1 ”-bi fenyl/-2-y 1/-1H-tetrazal, jakož i fyziologicky'přijatelná soli, holicky labilní estery těchto látek.
solváty, nsbo meta47. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podl.e nároku 1, k/ťř ý t J 4 C iC
3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,r-bifenyI/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-n»ethanol,
3-buty1-1-(1-methylethyl)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 -bifsnyl/-4-yl/methYl/-lH-pyrazol-5-methanol,
3-bu tyl-1-(2-nie thy Ipropy 1)-4-//2 '-(1H-tet razol—5-y 1) -/1,1 ,-bif3nyl/-4-yl/meth.yl/-lH-pyr.azol-5-methanol,
3-bu ty l-l-(2-cyklopropylmethyl )-4-//2 '-(IH-te t razol-5-y 1) -/1,1 ,-bif3nyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, í?
3-bu ty l_l-cyklobu ty 1-4-//2'-(IH-te tra zol-5-y 1 )/l ,1 *-bif eny I/.-4-yl/methy l/-lH-py razol-5-msthanol, l,3-dibutyl-4-//2’-(lH-tetrazol-5-yl)/l,1 '-bifenyl/-4-yl/(ii3thyl/-lH-pyrazol-5-methanol,
1-ethy1-3-propy1-4-//2'-(lH~tetrazol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, i
113
1- (l-methylethyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-bií enyl/-4-yl/me thy Ι/ΊΗ-py razol-5-methanol,
3-buty1-1-(1-methylethyl)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-biíenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,
3-buty 1-1-(2-methy lpropy 1)-4-//2 '-(lH-t etraz.ol-5-yl )/1,1 '-biřenyl/-:4-yl/meťnyl/-iH-pyrazoi-5-karboxaldshyd,
3-bu tyl-l-( 2-cyklopropylmethyl·)-4-//2 -(lH-tstrazol-5-y1 )/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karbox aldehyd,
3-butyl-l-cyklobutyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, .l)-3.-.di.bu-t.yl-4-.//2'-(lH-te.traz.al.-5-yl)./.l,.l.'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pýřazol-5-karboxaldehyd, l-(l-methylethyl)-3-propyl-4-//2'-(lH-tétrazol-5-yl)/1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina 3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2'-(lH-tstrazol-5-ýl)/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/--lH-pyrazol-5-karboxylové, kyselina 3-buty1-1-(2-methyIpropyl)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl )/1,1 '-bif eny 1/-4-yl/me thy l'/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 3-butyl-l-cyklobuty1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifeny1/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, kyselina 3-buty1-4-/(2'-karboxy/1,1'-bífenyl/-4-yl)msthyl/-1-ethy1-lH-pyrazol-5-karboxylová,
3-butyl-l-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazal-5~yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,
119 $ l-ethyl-3-propyl-4-//2,-'(lH-tetrazol-5-yl)/l, 1 -bifsnyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina 1-ethyl-3-propy 1-4-//2 *-(lH-tstrazol-5-yl)/l ,Γ-bifeny1-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-6-karboxylová, kyselina l-(l-methylethyl)-3-propyl-4-//2,-(l.H-tstrazol-5-yl)/l ,1 ‘-biféúyI/-4-yi/ía ethyl/-lH-pyrazol-5-k ar boxy lová, • kyselina l,3-dibutyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl')/l,l*-bi f eny l/-4-yl/-iiiethyl/-lH-pyrazol-5-kar boxy lová, kyselina 3-butyl-4-/(2*-karbóxy/l,lí-bifenyl/-4-yl)methyl/-l-(l-methylethyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová,
3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,l#-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, * . 4
3-buty 1-1-pr opy 1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-y 1)/1,1 *-bif enyi/JL?
-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina l-(2-ňethylpropyl)-3-propy 1-4-//2’-(lH-1stražol-5-yl)/l,l -bi f eny l/-4-yl/methy 1/-lH-pyr azol-5-karboxy 1 o vá, kyselina 3-butyl-l-propyl-4-//2'-ClH-tetrazol-5-yl)./l,l * -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyr3zol-5-karboxylová, ,r kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,l'-bif sny l/_-4-yl/ms thyl/-lH-pyrazol-5-ka:ooxy lová, kyselina 3-butyl-l-(2-cyklopropylmethyl)-4-//2 *-(lH-tetr azol-5-y 1)/1,1 -bi fenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyr azol-5-kar ooxylová, kyselina 3-bu ty 1-1-ethy 1-4-//2 *-//( trif luormsthyl) sulf ony 1/. amino/-/!,1 -bif enyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová
- 120 kyselina l-ethyl-3-propyl-4-//2'-//(trif luormethyl) sulf ony 1/, amino/-/l,l -bifenyl/-4-yl/niethyl/-lH-pyrazol-5-karboxyIová, ., Λ i / 4 „ 7. / / 3 -_b u t y 1 - L· e t h y 1 - 5 -.(m e t h o x y p e t h y. 1) -1Η τ p.y. r a z ol - 4 -yl/methy1/-/1,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH-tstrazol,
3 fyziologicky přijatelné soli, solváty .a -.metabolicky labilní estery těchto sloučenin.
43. Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich. ... solí, přijatelných z fyziologického hlediska, solvátů^ nebo metabolicky labilních esterů těchto látek,, vyznáčujícísetím.žese
Λ) na sloučeninu obecného vzorce II
R2ilílílH2 (III) načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, nebo se
Q) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučenidu obecného vzorce I, nebo se..........
C) odstraní ochranná skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ia
121 - v níž je alespoň jedna reaktivní skupina blokována, ochrannou skupinou, nabo . * 4
0) v případě, že R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce IV s azidem s případným následným odstraněním jakékoliv přítomná ochranné skupiny, nebo
E) v případě, žs R4 znamená skupinu -NH302CFp nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce V
122 * (V)- s anhydridem kyseliny trifluormetnansulfonové nebo s trifluorraethylsulfonylcnloridem s následným případným odstraněním jakékoliv přítomná ochranné skupiny, nebo se
F) na sloučeninu obecného vzorce VI působí sloučeninou obecného vzorce VII (Vil)
123 17 13 přičemž jeden ze symbolů R a R znamená atom halogenu a druhý skupinu -'3(3H)2 nebo její ester, s následným pří· pádným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo
G) v případě, že znamená skupinu CGR7, v níž n’ ' , „ .7 L n íriamena u a κ znamená alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce Vlil (VIII) kde L znamená odstěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) atomech uhlíku
7a kde R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako směs enanciomerů, popřípadě se dělí za vzniku po124 řadovaného enanciorneru a/nebo se popřípadě převede výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na sůl, solvát nebo netabolicky labilní ester této látky, přijatelný z fyziologického hlediska.
49. Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I padle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich * solí, přijatelných z fyziologického hlediska, solvatů nebo metabolicky labilních esterů těchto látek, v y z n a č u j í c í s e t í m , že se
A) na sloučeninu obecného vzorce II půeobí^ hydrazinsm obecného-vzorce III * >
R2NHÍIH? .......- (III) γ #..·( ’ načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, nebo se . '
F • B) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučenidu obecného vzorce I, nebo se
C) odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce ta*-. .
125 v níž je alespoň jedna reaktivní, skupina blokována ochrannou skupinou, nebo
D) v případe, že R4 znamená tetrazolylovou skupinu·, vázanou atomem uhlíku/ uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce IV ' ,· .1 J ' s azidem s případným následným odstraněním jakékoliv- přítomná ochranné skupiny, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako <
směs enanciomerů, tato směs se popřípadě dělí za vzniku požadovaného enanciomerů a/nebo se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede,na sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester teto látky, přijatelný z fyziologického hlediska.
126 li %
53. Farmaceutický prostředek pro léčení zvýšeného , krevního tlaku, poruch kognitivních funkcí, ledvinového selhání, srdečního selhání, infarktu, glaukomu a cerebrovaskulárních poruch, vyznačující setím, že jako svou účinnou složku obsahuje pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester spolu s alespoň jedním fyziologicky ' přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
51. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčebným účelům.
52. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčení nebo7profylaxi hypertense.
53. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky, labilní estery pro použití k léčení nebo profylaxi kognitivních poruch, selhání ledvin, hyperaldosteronismu, srdeční selhání, srdeční, nedostatečnosti, stavů po infarktu myokardu, ce- 0 rebrovaskulárních poruch, glaukomu a poruch nitrobunéčné homeostázy. Λ *
7 . ' * .54. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli / solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčení stavů, spojených s příliš vysokou nebo . . .
neřízenou účinností angiotensinu II.
*
- 127 Φ d
55. Sloučenina obecného vzorce II it.
r
13 4 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátu obecného vzorce I.
56. Sloučenina obecného vzorce IV
L 2 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného vzorce I.
120 íí ί'
57. Sloučenina obecného vzorce V nebo adiční sůl této látky s kyselinou,
12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného vzorce I.
---------53 / -Sloučenina- -obecného -vzorce—V-I------------------------------ ,12
») (VI) ' ·’ ' .i’
12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a
R^·2 znamená atom halogenu nebo skupinu -3(9H)2 nebo ester této skupiny, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného v-zOTC’e’ I.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS94480A CZ48094A3 (cs) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS94480A CZ48094A3 (cs) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ48094A3 true CZ48094A3 (cs) | 1994-10-19 |
Family
ID=5453058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS94480A CZ48094A3 (cs) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ48094A3 (cs) |
-
1991
- 1991-09-06 CZ CS94480A patent/CZ48094A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5389659A (en) | C-linked pyrazole derivatives | |
TWI344961B (en) | Novel indazole derivative | |
JP3593031B2 (ja) | 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル | |
DE60020560T2 (de) | Substituierte pyrazol-derivate | |
CA3006469C (en) | Metalloenzyme inhibitor compounds | |
WO2006126676A1 (ja) | 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体 | |
EA020106B1 (ru) | Производные l-(пиперидин-4-ил)пиразола в качестве модуляторов gpr119 | |
PT96042A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzofurano | |
JP6356790B2 (ja) | 新規cyp17阻害剤/抗アンドロゲン | |
AU2017260125A9 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives | |
IL297832A (en) | Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents | |
WO2013019561A1 (en) | Nuclear transport modulators and uses thereof | |
EP0430709A2 (en) | Benzthiophen derivatives | |
EA007184B1 (ru) | Производные пиразола для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (вич) | |
JP2022508953A (ja) | Hbvの処置のための5員のヘテロアリールカルボキサミド化合物 | |
WO2005094805A1 (ja) | イミン誘導体及びアミド誘導体 | |
JP6311845B2 (ja) | アゾールで置換されたピリジン化合物 | |
CZ243093A3 (en) | Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
JPH06505979A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
CN102438991A (zh) | 具有杂环连接基的甲醇化合物 | |
KR20240024948A (ko) | 질환의 치료를 위한 베타-락탐 유도체 | |
CZ105093A3 (en) | Imidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical p;reparations in which said derivatives are comprised | |
EP0514193A1 (en) | N-linked imidazolyl-methyl benzofuran derivatives with antihypotensive activity | |
JPH05502454A (ja) | 抗ムスカリン性気管支拡張剤 | |
JP2002053577A (ja) | 新規n−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 |