CZ48094A3 - Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Pyrazolové deriváty obecného vzorce I a v jej ich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery je možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, které jsou určeny pro léčení a profylaxi zvýšeného krevního tlaku a souvisejících poruch a onemocnění, spojených s kogni tivními poruchami, zvláště v případě, že tato onemocnění jsou-spojena"se zvýšenou nebo neřízenou účinností angi- otensinu II.

Description

Oblast techniky

Vynález sa týká pyrazolových derivátů s oyrazolovým kruhem,,vázaným přes atom uhlíku, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrazolové deriváty obecného vzorce I

a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty, například hydráty nebo raetaoolicky labilní estery, v nichž r! znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

- 2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloaikyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalky1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, alkenyl o 3 až 6 -3-tome.ch_.uhií.k.u.,._f.l.u.o.r.3.1.ky.l._o...l_až._6 _atomečh _uhlí_ku_, _ -fl-uoralk-sny 1 c-3—až 6 -atomech .uhlíku., f.e.nv.1skupinu -(CH₇)_kC03⁵ nebo -(23_k53₂Π⁵,

znamená atom vodíku, alkyl o 1 až S atomech uhlíku, popřípadě subs fft u o v a n ý^—íiycJ foxys kuplTToú^-nebo^-al-ko x y— skupinou o 1 až ň atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku , fluoralkyl o 1 aí é atomech uhlíku, skup i nu - ( C H2) ⁶, C C ÍV2 3 _nC OH¹ n eb o - {C H _?) _p íl R ³ C 3 R ⁹ , R⁴ znamená skuoinu -CO^H, -NHSO„CF, nebo tetrazolylovou

í. ' í. J

-skupinu, vázanou-atomem uhlíku, ------* ~ ' ’·! '· —:—— < - —, , --.znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 . až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o í až 6 atomech ufiTÍKu^-nstro^- skmpÝnu—HíA^R^J-R⁶- znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,

R? znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až'6*atomech uhlíku, fenyl, fenoxy13 11 - ^J skupinu nebo skupinu -NR R , R³ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R⁹ znamená atom:vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu 13 11 nebo skupinu —NR R ,

R a ?, , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo

11 tvoří skupina -ΊΡ, R nasycený heterocyklický kruh s 5 nebo ó atomy v kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, k znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, s výhodou 0, 1 nebo 2 a zvláště 3 nebo 1, m znamená celé číslo 1 až 4, s výhodou 1 nebo 2 a zvláště 1,n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4,’ s výhodou 3, 1 nebo 2 a zvláště 0 nebo 1 a p znamená celé číslo 1 až 4, zvláště 1' nebo 2.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I je opticky aktivní, zahrnuje obecný vzorec I všechny enanciomery,' diastereoisomery a jejich směsi včetně racemátú. V případě, že sloučenina podle vynálezu obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, může jít o konfiguraci cis nebo trans. Mimoto v případě, že tato geometrická isomeris existuje, zahrnuje vzorec I i směsi takových isomerú.

Vynález zahrnuje také solváty, zvláště hydráty sloučenin obecného vzorce I.

Alkylové skupiny nebo alkoxyskupiný jako taková nebo • jako části jiných skupin mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Také alkenyl jako takový nebo jako část jiná skupiny může mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahuje alespoň jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu. Cykloalkyl samostatně nebo jako část jiná skupiny je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Pod po jmem fluor alkyl nebo fluoralkenyl 5 uvedeným počtem uvedených atomů se rozumí alkyl nebo alksnyl, v němž jeden nebo větší počet atomů vodíku jsou nahrazeny atomem fluoru, jde například o skupinu -CH^CFj nebo

.........-CH<!1C'Fy - -.........-..............-..............- -.......... ,

V případě, že svrchu vymezená skupina znamená nasycený heterocyklický kruh o 5 nebo 6 atomech v kruhu, může být jedním z těchto atomů atom kyslíku. Heterocyklickými skupinami pak mohou být pyrrolidinová,

-p-i-pe-r-i-d-i-no-v-á—nebo—mo-r-f-ol-ino-v-á—skup ina..-------— „, - . -,

Výhodnou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R^ znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, napřiKxau ethyl, n-propyl nebo π-butyl, zvlaste alkyl o 3 až 5 atomech uhlíku nebo alkšnyl o 3 až 5-atomech νΊτ'ϊ'δΊτζ^Κ’13.π á^“ uhlíku. Zvláště výhodné jsou ty látky raená n-butyl, n-propyl,but-l-enyl nebo prop-l-enyl.

Další výhodou .skupinu.sloučenin obecného;vzorce I tvoří ty látky, v nichž R znamená fluoralkyl α 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH^^SOjR^. Zvláště výhodné jsou ty látky, v nichž R’ znamená fluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště skupinu -CH^CF^» ^neb° R^ znamená skupinu -HR^I0R¹¹, kde R¹³ a R¹¹ znamenají alkylové' skupí* ny o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště výhodná je skupina -so₂n(ch₃)₂.

Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž R znamená alkyl o 1 až 6, zvláště 1 až 5 atomech uhlíku, zejména ethyl, isopropyl nebo isobutyl; cykloalkylo 3 až 7, zvláště 3 až 5 atomech uhlíku, ” žvTášte cyklobutyl a cykloalkylalkyl o 3 až 7, zvláště 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylove části a 1 až 4 atomech uhlíkové části, zvláště cyklopropylmethyl, nebo fenyl.

DalSí výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I

3 tvoří ty látky, v nichž skupina R Sousedí se skupinou R .

Ještě další výhodou skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až ó, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku, zvláště methoxyskupina, nebo skupinu -(CH_?)_nR^, v nížR^ s výhodou znamená benzyloxyskupinu nebo. skupinu -CH₂)_nC0R , v níž íl s výhodou'znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu α 1 až 3 atomech t * uhlíku, 'zvláště metnoxýskupinu a ím znamená celé' číslo 1 nebo 2 a n znamená 0, celé číslo 1 nebo 2 a zvláště 3 nebo 1. Výhodným významem pro ϊΡ je atom vodíku, methyl,/ethyl; propyl, butyl nebo některá ze skupin -CH₂0H, -CííO, -Ch^OCH-j nebo -C0₂rl.

Γ'

Oalší výhodnou skupinu sloučenin obecného’vzorce I tvoří ty látky, v nichž íP znamená skupinu -(CH„) JIR^CJR^, ^- zvláště ty látky, v nichž R ^znamená atom vodíku nebo 9 alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku a R znamená atom vodíku nebo alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku.

Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R^ s výhodou skupinu -C3₂H nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou následující látky:

kyselina 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methy1//1,1-bifenyl/-2-karboxylové , kyselina 4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-.trifluorethy1)-lH-pyrazol-4-y1/methy1//1,1'-bifenyl/-2-karboxylová,

5-/4-//3-buty 1-5-(methoxymethy1)-1-(2,2,2-trífluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tstražol,

5-/4 -//5-butyl-3-(metnoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethy1)-lH-pyrazol-4-yl/-methyΪ//1,1'-bifenyl/-2-yl/-1H-tetrazol.

kyselina 4 '-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3..... -(msthoxymethyl)-l'l-pyra.zol-4-yl/methy 1//1,1 '-bifenyl/- ...

¹ 2-karboxylová, kyselina 4 '-//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(metho xymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/msthyl//l,1 '-bifenyl/-2-karbo' xylová,' · · · - — · ·..·.

5-/4 '-//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(.’iiethoxyraethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,1'-bifsnyl/-2-yl/-lH-tetrazol, . . ' ' ^f _: ? 5-/4-/-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3-(methoxy^J '.methy l)-lH-py raz ol. 4-yl/methyl//l ,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH• -tetrazol, a také fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolic· ky* labilní-estery těchto sloučenin. .

Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:

3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l*-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,

3-butyl-l-(l-methyletnyl)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifenyl/-4-yl/methYl/-lH-pyrazol-5-methanol,

5-buty 1 -1 -(2-ííisthyIpropyl)-4-//2 ’-Cl.H-1etrazol---5-;y 1),- -/1,1 ’-bif enyl/-4-yl/metnyl/-lH-pyrazo 1-5-methanol,

3-huty 1-1-(2-cyklopropylmGtnyl )-4-//2 *-(iii-ts tra zoI-5-yD-/1,1 -bi fenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazo1-5-metnanol,

3-butyl_l-cyklobutyl-4-//2*-<lH-tetrazol-5-yl)/l ,l’-bif enyl/-4-y 1/me thy l/-lH-pyraz.al-5-methanal,

1,3-dibutyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-S-y1)/1,1'-bifenyl/-4-y 1/methy l/-lH-pyrazol-5-(aethanol, l-ethyl-3-propy1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/l,1*-bifeny1/-4-yl/;nsthyl/-lH-pyrazol^5-methanol,

-C1 -tnethylethyl)-3-propy 1-4-//2 < 1H-tetrazol-5-yl )/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,

3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2 -(lH-tstrazol-5-yl)¹ ’ I /1,1 '-bifeny l/-4-yl/methyl/^lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,

3-buty1-l-(2-methylpropy1)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 *-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,3-butyl-l-(2-cyklopropylnethyl)-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/1,1 -bif anyl/-4-y 1/me thy l/-lrl-pyrazol-5-kar box aldehyd,

3-buty 1-1-cyklobuty 1-4-//2 '-(l;t-tetrazol-5-yl )/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, ^J I Λ l,3-dibutyl-4-//2'-(lH-t3tr3Zol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karbox3ldehyd,

1-(1-methylethy1 )-3-propyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl )./1,1 -bifenyl/-4-yl/-methyl/-ll|-pyrazol-5- karboxaldehyd, kyselina 3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2 (lil-tetrazol-5-yl)/l,l '-bif eny l/-4-y 1/me thy 1/-lil-pyrazol-5-karboxy love, kyselina 3-buty1-1-(2-methylpropyl)-4-//2’-(lH-tstrazol-5-y 1)/1,1 *-bi f eriyl/-4-yl/fnethyl/-l;l-pyrazo'l-5-karbaxylov3 kyselina 3-buty1-1-cyklobuty 1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifenyi/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, kyselina 3-butyl-4-/(2'-karboxy/l,1'-bifenyl/-4-yl)msthyl/-í-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová,

3-buty1-1-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1 -bifenyl·/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, l-sthyl-3-propyl-4-//2^,-(lH-tstrazol-5-yÍ)/í,Í -bifeňyl/-4-yl/methyl /-.11 l-py raz oÍ-5-karbpxaldehyd, kyselina l-ethyl-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yD/l, 1 -bif enyi-4-ýl/me triy l/-l,H-pyrazol-6-karboxy lová, kyselina 1-(1-methyl ethyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-yl)/Í,1 '-bifenyl/-4-yl/m ethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina 1,3-ď i butyl-4-//2 '-'(TH-tětraz'ol-5-yl')/T,l *

-□if eny l/-4-yl/-iňethyl/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 3-buty1-4-/(2 -karboxy/1,1 -biťenyl/-4-y1)methyl/-l-(l-methylethyl)-lH-pyrazol-5-karbaxylová,

3-butyl-l-ethyl-4-//2 -GH-tetrazol-5-yl)/l, 1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,

- 9 3-outyl-1-propy 1-4-//2 -(líl-tetrazol-5-yl )/l, 1 -bifenyl/-4-yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-kaTboxaldehyď, kyselina l-(2-mathylnropyl)-3-p_ro_Pyi-4_//2 '-(lh’-tácrazol-5-yl)/l,l -bif eny l/-4-y L/methyl/-l;-l-py razol-5-karboxylavá , kyselina 3-buty1-1-oropyl-4-//2'-(1H-tetrazol-5-y1)/1,1 ‘ -biíenyl/-4-yl/methyl/-l!l-pyrazol-$-karboxylová, kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//z'-(lH-tetr'ázol-5-yl)/l,l '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, .· kyselina 3-butyl-l-(2-cyklopropylmethyl)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/l,1 -bif enyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, * ' kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//2'-//(trifluormsthyl)suÍfonyl/amino/-/l, 1 '-bií snyl/-4-yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 1-ethy1-3-propy1-4-//2 '-//(trifluormethyl)sulfony1/ amino/-/l, 1 '-bif enyl/-4-yl/methy l/-lH-py raz ol-5-karboxy lová,

5-/4 '-//3-butyl-l-ethyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol, a fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery těchto sloučenin.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo jsj.ich fyziologicky přijatelné soli,, solváty nebo metabolicky-labilní estery, v nichž znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

- in R“ . znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, .cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylaiky 1 o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové časti a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, íenyl a skupinu -(CH_?),_KC1R^ nebo -(CH₂)_k50₂R⁵,

r’	znamená
	uhlíku i
......-
R4	znamená
	skupinu
o 5 1 t	znamená
-6
R	znamená - ’ 1' Γ
R7·	znamená
R10	a ns

znamená alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech )O některou ze skuoin -(CH_) nebo.

— L ΓΠ ,13,,11 až 4 atomech uhlíku znamená O nebo celá číslo 1 až 4, znamená celá číslo 1 až 4 a n znamená 0, nebo celá číslo 1 až 4.

Fyziologicky přijatelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno odvodit od anorganických nebo organických kyselin. Příkladem těchto solí mohou být hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoáty, methansulfonáty nebo trifluoracetáty.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také tvořit..so.L-i „s vhodnými bázemi. Příkladem mohou být soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné, soli s kovy alkylic₌kých zemin, například vápenaté nebo horečnaté, amoniové ' .soli a substituovanou amoniové soli, jako soli dimethylamoniové. triethylampniové, 2-hYdrcxyethyldímethylamuniové, piperazinové, il, U-dimethylpiperaziniová, tetraalky 1amoniové, piperidiniová, ethylendiamoniová a soli s cholinem,

Je zřejmá, že pro farmaceutické použití je nutno použít fyziologicky přijatelné soli, ostatní soli je však možno využít například oři výrobě sloučenin obecného .-vzorce J ja jejich fyziologicky., při jatelných solí.

Je rovněž zřejmé, žs sloučeniny obecného vzorce I je možno chemickymodifikovat za vzniku .sloučenin, která in vivo, například působením enzymů uvolní sloučeninu obecného vzorce I. Tyto prekursory mohou být například fyuiologicky přijatelné, metabolicky labilní estery. Tyto estery je možno získat esterifikací, provedenou například,na kterékoliv karboxylové skupině sloučenin obecného vzorce I po předchozí ř t Λ ochraně,jakékoli v reaktivní skupiny v molekule. Příkladem takových esterů mohou být nižší alkylestery, jako methylestsr nebo ethylester, alkenylestery, například vinylester, alkinylestery, jako ethinylester nebo oropinylaster, alkoxyalkylestery, jako methoxymetnylester nebo 2-methoxyethylester, alkyltnioalkylestery, jako metbylthiomethylsster, halogenalkylestery, jako 2-jodethylester nebo 2,2,2,trichlormethylestsr, alkanoyloxyalkylestery, jako acetoxymathylester, 1-acetoxyethylester nebo pivaloyloxyester, alkoxykarbonyloxyalkylestery, jako 1-ethoxykarbonyloxyethylester a l-methoxykarbonyloxyethylester, aroyloxyalkylestery , jako benzoyloxymethylester nebo 1-benzoyloxyethylester, substituované nebo nesubstituovaná aralkylestery, jako benzyl- 12 ester nebo 4-amÍdobenzylester, substituované nebo nesubstituované aminoethylestery, jako aminoalkylestery nebo

2-íl, il-dimethylaroinoethylestsr nebo hy droxy alkyl este.r y, jako 2-hydroxysthylester nebo 2,3-dihydroxyprooylester.

KtOiiij' svrcnu uvedených esterových denv / 2 Π ni H I Ir*- w i » J- - · — . i — vynález sloučeniny obecněno vzorce I ve formě jejich fyziologicky přijatelných ekvivalenú, to znamená fyziologicky přijatelných látek, které stejně jako metabolicky labilní estery mohou být in vivo převedeny na původní' sloučeniny obecnéhovzorce*1.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky

..přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno použít k léčebným účelům.

Zejména je možno užít sloučeniny podle vynálezu k léčbě nebo profylaxi zvýšeného krevního .tlaku ,a potenciálně také k léčení kognitivních poruch, jako je demence, například Alzheimerova choroba á k léčení dalších^- onemocnění, jako jsou, selhání ledvin, hyperaldosteronismus, srdeční ne dostatečnost, srdeční selhání, spojená s otoky, stav po infarktu, · poruchy prokrvení mozku, glaukom a poruchy intracelularního metabolismu/

Sloučeniny padle vynálezu, jejich fyziologicky přijatelné solí, solváty nebo metabolickylabilní estery je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických · prostředků k léčení svrchu uvedených onemocnění, zvláště hypertense.

Získané .farmaceutické prostředky se užívají k léčení uvedených onemocnění, zvláště zvýšeného krevního tlaku tak, že'se podá prostředek s obsahem účinné dávky sloučeniny vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, solvátu nebo metabolicky labilního esteru

Je zřejmá, že sloučeniny obecného vzorce -L-nebo je- jich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery je možno použit’ spolu s jedním nebo větším počtem dalších produktů o léčebným účinkem, jako jsou například diuretika a/nebo různé látky, snižující zvýšený krevní tlak, například beta-uioká tory, biakator.y kalciových kanálů nebo inhibitory ACE. Prostředky s obsahem takové kombinace tvoří rovněž součást vynálezu.

Je dále zřejmé, zřejmě možné použití onemocnění .· že pokud je uvedeno léčení, js samotaké k profylaxi a k léčení příznaků

Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat jako chemické látky, s výhodou se však podává jí'jako účinné složky farmaceutických prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metaholicky labilní estery je možno zpracovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem a --vynález proto zahrnuje také farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní 'ester a jsou určeny pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství. Tyto prostředky mohou obsahovat běžné fyziologicky přijatelná nosiče a. další pomocná látky. Tyto látky musí být přijatelná, to znamená kompatibilní pro další použité složky prostředku a alespoň neškodná pro příjemce.

Prostředky podle vynálezu s obsahem sloučenin obecného vzorce I m ohou být určeny pro perorální, bukální, pacenterální nebo rektální podání a také pro padání inhalací nebo insuflací, výhodné je perorální podání.

Tablety a kapsle pro perorální podání nohou obsahovat běžné pomocná látky, například pojivá, jako škrobový sliz nebo pólyvinylpyrrolidon, plniva, jako jsou laktosa, mikrokrystalická cslulosa nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan horečnatý nebo kyselina stearová, desintegrační činidla, jako bramborový škrob, sodná sůl zesítěné karmelosy nebo sodná sul glykolatu škrobu a také smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety mohou být povlekány známým způsobem. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenze ve vodě nebo v oleji, roztoku, emulze, sirupu nebo elixíru ve vodě nebo v oleji nebo může jít o suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným nosným prostředím před použitím. Kapalné prostředky mohou obsahovat běžné .přísady, například činidla pro vznik suspenze, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulosa, glukosový sirup nebo karboxymethylcalulosa, emulgační prostředky, jako sorbitanmonooleát, nevodná nosná prostředí včetně poživatelných olejů, jako propylenglykol ^; nebo ethylalkohol a konzervační prostředky, jako metnylnebo‘propyl-p-hydřoxybenzoát nebo kyselinu sorbovou. Sloučeniny” nebo jejich soli nebo estery je,možno zpracovat také na čípky,' obsahující běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaová máslo nebo jiná glyceridy. Pro bukálni podání mohou mít'prostředky formu tablet nebo kosočtverečnýcn tablet, vyrobených Obvyklým způsobem.

Je zřejmé, že tablety ř kapsle mohou být připraveny jako léková formy s řízeným nebo zpomaleným uvolněním účinné látky tak, aby bylo možno dosáhnout předem určené koncentrace účinné látky v krvi po dobu řady hodin.

.Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a metabolicky labilní estery je také možno zpracovat pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuse a pak dodávat ve formě ampulí s obsahem jednotlivé dávky prostředku nebo ve formě lahviček ♦Τ obsahujících větší počet dávek a konzervační prostředek. Prostředek pro toto podání může mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejovém nebo vodném prostředí ..a může obsahovat pomocná látky, jako činidla pro tvorbu suspenze, stabilizační a/nebo disoergační činidla. Účinnou látku js možno dodávat také v.práškové formě pra smísení s vhodným

Vprostředím, například se sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle.vynálezu s výhodou dodávají ve formě aerosolu v. .tlakovém balení .nebo v rozprašovači při použití vhodného hnacího prostředku, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorsthanu nebo jiného vhodného plynu.¹ V případě aerosolu pod tlakem může být jednotlivá .dávka odměřena ... příslušným ventilem.; 3 _{; r} · .. -'l· j ,··( »* 3

Při podání inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle vynálezu dodávány také ve formě práškových prostředků, může například jít o práškovou směs účinné látky a vhodného práškového základu, například laktosy nebo škrobu. Práškový prostředek může být dodáván po jednotlivých dávkách, například v kapslích ze želatiny nebo vs formě . blistrového balení, z něhož může být prášek podáván pomocí ťnhalačního nebo insuflačního přístroje.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat další účinné složky, jako antimikrobiálhí látky nebo konzervační činidlo.

Je zřejmé, že se množství účinné látký obecného vzorce I pro léčebné použití bude měnit nejen v závislosti na zvolené účinné sloučenině, nýbrž také v závislosti na způsobu podání, na povaze léčeného onemocnění, na věku a stavu.nemocného, vhodnou dávku vždy volí ošetřující lékař nebo

- 16 veterinář. Obecné je však možno uvést, že v případe, že farmaceutický prostředek je vyroben po. j.ednotlivých. .dávkách, bude tato dávka obsahovat 0,1 až 533 mg, v případě perorálního podání s výhodou 1-až. 433 mg účinná látky. Denní dávka pro.':do.sosle’no ss· s vynodou ponybujs v rozmez •Ί Ί n

-> , — ··· a zvláště 1 mg až 1 g, tuto dávku je možn_o rozdělit až na čtyři denní dávky.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit celou řadou postupů, které budou dál-e popsány a v nichž,.mají různé skupiny stejný význam jako v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Je.zřejme'pro odborníka, Že v případě potřeby je možno v následujících postupech-chránit reaktivní--nebo- labilní „skupinu běžným způsobem, -například při použití některé ze skupin, které budou popsány u postupu C.

< *?* . i * .....„

Postup A

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit napří_c ..klad tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II

(II) •'n· kde Rl, _a ^4 _naj£ význam, uvedený ve vzorci I, působí hydrazinem obecného vzorce III

R²:’JHHU_? (ITT) ' kde R má význam, uvedený ve vzorci I,

L následným odstraněním jakákoliv ochranná skupiny, jak bude dále poosáno.

Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například ve vodném alkoholu j3ko ethanolu, v etheru, jako tetrahydrofura-nu nebo dioxanu, v substituovaném· amidu, jako dimethylfopmamidu, acetonitrilu nebo vs vodě při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě .varu ,pod.zpětným chladičem, s výhodou še postup provádí při teplotě v místnosti.

Diketony obecného vzorce II, použitá jako meziprodukty jsou nová látky a tvoří rovněž'-součást podstaty vynálezu.

Postup 0

Při provádění tohoto postupu je možno sloučeninu obecného vzorce I získat přeměnou jiná sloučeniny obecného vzorce I.

Mapříklad v případě, že R znamená atom vodíku, js možno takovou sloučeninu převést na sloučeninu obecného vzorce Ϊ, v němž s 5

R znamená skuoinu -(CH,), COR nebo -(CH,,), SQ,R- reakcí sa sloučeninou obecného vzorce L-CCHp^COR nebo L-(CH^j^SD^·^ kde L znamená odštčpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu, vázanou na uhlovodíkový zbytek, jako methansulfonyloxyskupinu¹ nebo p-toluensulfanyloxyskupinu. Reakce snadno probíhá ve vhodném rozpouštědle, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu nebo etheru, jako“tetrahydrofuranu v přítomnosti baze, například hydridu sodíku nebo amidu sodíku při teplotě 3 °C až teplota varu pod zpětným chladičem, s výhodou se reakce provádí při teplotě místnosti.

Další m ožnou přeměnou podle postupu 3 je přeměna slou2 . ceniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku na .......9 '' ' ' .....

sloučeninu obecného vzorce I , v němž R“ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylově a 1 ež Λ atomech uhlíku v alkylové části, nebo některou ze skupin -(CH,).CDR⁵ nebo -(Cik), SJ₀R⁵, v nichž k je celé číslo 1 až 4 reakcí s odpovídajícím alkylačním činidlem, například alkyihalogenidem, jako alkyljodidem; Reakce dobře probíhá ve-vhod^ ném .rozpouštědle, například v substituovaném amidu, jako dimethylformamidu nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného nebo hydridu sodíku při teplotě v rozmezí 0 °C až taplotě varu pod zpětným chladičem, s výhodou při teplotě místnosti.

Je zřejmé, že je možno modifikovat také další substi- « tuenty ve sloučenině obecného vzorce I známým způsobem za vzniku dalších sloučenin obecného vzorce I. ·Postup C

Podle postupu C je možno vzorce I odstraněním ochranné duktu .obecného^ vzorce Ia.

získat sloučeninu obecného skupiny z chráněného mezipro-

(Ia) mají význam, uvedený ve vzorci I až kde r1,

1?

na to, že alespoň jedna reaktivní skupina je blokována ochrannou skupinou.' Tyto ochranné skupiny je možno použit například podle publikace Protective Oroups in Organic Syntnesis, Theodora, Jrsene, John Jiley and Sons Tne..

1931. Příkladem ochranných skupin na karboxylové skupino mohou být například alkylové skupiny o 1 až □ atomech uhlíku, jako methyl nebo terč.butyl nebo aralkylové skupiny o 7 až 10 atomech uhlíku, jako benzyl.

V případe, že R znamená tetrazolylovou skupinu, je tuto skupinu možno'chránit například tritylovou skupinou vzorce -CffenyDj nebo p-nitrobenzylovou nebo 1-sthoxyethylovou skupinou.

Odstranění ochranné skupiny za získání sloučeniny obec_ ného vzorce I je možno uskutečnit běžným způsobem, například aralkylovou skupinu je možno odštěpit hydrogenolýzou vs vhodném organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako paladia nebo jeho oxidu na nosiči, například aktivním uhlím, postup dobře probíhá při teplotě místnosti za atomosřérickáho tlaku. Ochrannou skupinu na karboxylové skupině, například alkylovou skupinu je možno odštěpit hydrolýzou při použití baze, například hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného nabo draselného ve vhodném rozpouštědle, jako vodném alkoholu, například methanolu nebo ethanolu oři jakákoliv vhodná teplotě až.do teploty varu pod zpětným chladičem. Odstranění tritylové skupiny jako ochranné''skupiny/na tetrazolylové skupině je možno uskutečnit hydrolýzou působením kyseliny, například kyseliny triřluoroctové, sulfonové, například dl-10-kafrosulfonové, užít je možno také anorganickou kyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu,· ethanolu, tetrahydrofuranu, nebo ve směsi těchto rozpouštědel, reakce dobře probíhá při teplotě místnosti až teplotě, varu pod zpětným chladičem. Ochranou skupinu na tetrazolylové skupině je možno odstranit taká katalytickou hydrogenací, jak bylo svrchu popsáno.

Postup 0

Při tonto postupu js možno získat sloučeninu obecného 4 vzorcs i, v němž R znamená tetrazolylovou skupinu, vázánou atomem uhlíku, ze sloučeniny obecného vzorcs IV

reákcívs vhodným azidem, například azidem sodíku, azidem ^v X amonným, s výhodou připraveným in sítu z azidď sodíku a chloridu amonného, užít je možno taká trialkylámoníunazid, například' tri-ethylamonřůmazid, s výhodou ^Ťi-š-pa-vený i n si-t-u . z azidu sodíku a trialkylaminu, například triethylaminu a trialkylsilylazid, například trimethylsilylazid· nsbo alkylazid, například azid tributylcínu. Reakce dobře probíhá v rozpouštědle, například v xylenu, etheru, jako dimethoxyethanolu nebo tetrahydrofuranu nebo také v substituovaném ¹ I amidu, jako dimethylformamidu při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, reakční doba je⁵'l až 10 dnú. V případě, že se užije azid tributylcínu, je možno reakci uskutečnit v nepřítomnosti rozpouštědla při

- 21 teplotě místnosti až... teplotě 130’°C. Při této reakc i-zů s-tane tetrazolylová skupina chráněna tributylcínovou skupinou, kterou je pak možno snadno odštěpit při použití vodného roztoku baze nebo kyseliny. V případě, že se k odstranění ochranná skupiny užije vodný roztok baze, je možno na sloučeninu působit vodným roztokem kyseliny k uvolnění 'tetraznlové skupiny.¹' ' _r . , .. , _h . 4

1· ’· *

Sloučeniny obecného'vzorce'’IV j’e~ možno připravit postupy, které, jsou analogické popsaným postupům, jako výchozí látka se užije sloučenina obecného vzorce XV. ' ^:'J

Meziprodukty obecného vzorce'IV jsou nová'sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty'vynálezu. '

Postup E ’ '' 5 , /---γ- Při provádění tohoto postupu je možno získat sloučeninu * *' . - ' ' ______obecného—vz-or-ee 1,- v-němž' substituenť ^;R* znamená skupinu

-íJHSO^CF-j js možno-připravit ze'sloučenin obecného vzorce-V

3 kde R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I, reakcí s anhydridem kyseliny tr-if luormetnansulf onové nebo s trif luormethylsulfonylchloridem· ve vhodném rozpouštědle, *» π

XX · například v halogenovaném uhlovodíku, jako dichlormethanu *· li 4. 1 » nebo chloroformu.

Sloučeniny obecného -vzorce V- je možno připravit postupy analogickými svrchu uvedených postupů, vychází se ze slouže-, niny obecného vzorce XVI nebo z jejího nitroprekursoru.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit také —^:—Gu-r4*i-us-Q-v-ý-m—sesk-upen-í-m^v-e—s-l-oučan-iň-ě—o b s en é ho—v-zoT.c.e_I.,__v— němž znamená karboxylovou skupinu za předpokladu, žs jde o jedinou karboxylovou skupinu v mole!čjTeý napříkTad^-p'řT~p’o“

------užití dife ny1f osf orylazi du v přítomnosti b a ze, například .

triethylaminu a v rozpouštědle, například v alkoholu, jako terč.butanolu za vzniku karbamátu s následným odstraněním ochranná skupiny z aminu běžným způsobem, například hydrolýzou, působením kyseliny při použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, například v ethanolu.

ΔΔ_id.5.zi.pj.o.d.u.k_ty_ ob.ecnéh.o. vzorce V a jejich adiční soli s kyselinami.jsou.nové sloučeniny, která rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.

Postup F

Při prováděnítohoto postupu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I tak, že ss na sloučeninu obecného vzorce VI působí sloučeninou obecného vzorce VII

(VI) (VII) i-j kde jeden ;e symbolů R “ a R znamená atom halogenu, například bromu nebo jodu a druhý znamená skupinu nebo její ester a symboly R , R-, ?/ a ₍V mají význam, uvedený v obecném vzorci I.

Reakci je možno uskutečnit v-přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, například tetrakisCtrifenylřosřin)paladia (3), ve vhodném rozpouštědle, například v etheru,*' jako 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu nebo aromatického uhlovodíku,- například benzenu. Reakce se s;; výhodou provádí v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako'uhličitanu sodného-pří vhodné teplotě až do teploty varu pod zpětným chladičem.

Meziprodukty obecného vzorce VI jsou nové sloučeniny a rovněž^Jtvoří součást podstaty vynálezu./ ' · * ^d ' ť

.......... Postup. G.........------- - ...............

Při tomto postupu je možno připravit sloučeninu obecného vzorce I, v němž znamená skupinu -(CH~) C3R?, v níž n zna* «Z Π mená Q a R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku reakcí bifenylové sloučeniny obecného vzorce VIII

kde

R má význam, uvedený vs vzorci I a

L znamená svrchu definovanou odštěpítslnou skupinu, e sloučeninou obecného vzorce IX

fcďe'^-----------------------------------------------------------------------—-R^{* 1} a R“ mají význam, uvedený v obecném vzorci I a R^^a..... znamená,.alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.

Reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí -130 C až teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, například v

-ethe-rUi—j-ak-α —te-t-r-ah-y-d.r_o.f_u.r_a n_u_, dimetnoxyethanu nebo di-_ ethyletheru.

Při prováděni postupů A, S, C, 0, E, F a θ> t^a< 3^aK byly svrchu popsány, mohou být sloučeniny obecného vzorce I získány ve formě soli, obvykle ve formě fyziologicky přijatelné soli Λ V případe potřeby je tyto,soli možno převést na odpovídající volné kyseliny nebo volné baze při použití běžných postupů.

Fyziologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce

I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I s příslušnou kyselinou nebo baží ve vhodném rozpouštědle, například acetqnitrilu, ..acetonu, chloroformu, ethylacetátu nebo alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu.

Fyziologicky přijatelné soli je možno připravit také z jiných solí včetně jiných fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I běžnými postupy.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce X _R'^/CxchZ^Cxa’ (X) kde R^ a mají význam, uvedený ve vzorci I kondenzací se sloučeninou obecného vzorce XI

kde

R má význam, uvedený v obecném vzorci I a

L znamená odštepitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, bromunebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu, vázanou na zbytek uhlovodíku, jakca.methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu.

Reakce sa s výhodou provádí za bazických podmínek, například v přítomnosti hydridu sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodíku. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle například acetonitrilu nebo etheru, jako tetrahydrofuranu nebo díoxanu, v ketonu, například butanonu nebo acstonu nebo ..v. substituovaném. amidu, jako dimethylforpamidu při teplotě 0 °C ař teplotě varu použitého rozpouštědla pod .zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XII

...... R¹CQCH₃ ' (XII) se sloučeninou obecného vzorce XIII

P?C0_oCH, (XIII)

......' ' - -·' — · - - ·*- - .

s výhodou-v př-ítomnos-ti- baze^ -naprí-k-l-ad-ami-du- sodíku-,- h.y.d.r.i.-. du sodíku nebo tetra-n-butylanoniumfluoridu. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle, například v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu při ' teplotě 0 °C až teplotě varu roz-pouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce VIII' a XI je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XIV

při'.použiti jakéhokoliv vhodného reakčního činidla, která se v oboru běžně užívá pro přeměnu methylová skupiny v obecném vzorci XIV na skupinu -Ct-t^L, kde L má svrchu uvedený význam. Například v případě, že L znamená atom halogenu, je možno převést sloučeninu obecného vzorce XIV na sloučeninu obecného vzorce XI při použití Íl-chloramidú, terc.butylhypochloritu nebo ÍI-bromsukcinimidu. Halogenace může být katalyzováua světlem, reákční směs je tedy možno ozářit vhodným umělým zdrojem svitla,' reakci je také možno urychlit použitím iniciátoru tvorby volných radikálů, například azobisisobutyronitrilem AIjU nebo dibenzoylperoxidem. Reakce dobra probíhá v-ro-zoouětědle, napříkla-d v halogenovaném uhlovodíku, jako tetrachlorethanu při vyšší teplotě, například teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

. 4

Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.. je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XV

NC

při použití reakčních složek a podmínek, které .byly popsány u postupu 0.

Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R⁴ znamená skupinu -řlHS0₂CII₃ je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XVI

(XVI) při použití reakčnich složek a podmínek, popsaných u postupu . E. ........,_; .....................

Sloučeniny obecného vzorce XIV, v nichž R'’ znamená karboxylovou skupinu nebo skupinu -JH50_?CF- a také sloučeniny obecných vzorců XV s XVI je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

kde

Z znamená atom bromu nebo jodu nebo skupinu -OSO₇CF^ a

R znamená karboxylovou-skupinu, gíiHSí^CFp nitrilovou skupinu,- aminoskupinu.nebo^;skupinu, kterou je možno na tyto skupiny převést běžným způsobem, působením odpovídajícího derivátu kyseliny 4-methylbenzenboritá v přítomnosti sloučeniny paladia, například tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v rozpouštědle, například v dimethoxyethanu v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného nebo hydroxidu thalia. Reakce dobře probíhá při vyšší teplotě, například při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

I⁷ 13

Slo_učeniny vzorců VI nebo VII, v nichž R nebo R znamená skupinu ů^{e m}°žno připravit z odpovídajících halogenidů působením lithia při nízké teplotě s. následnou reakcí s vhodným esterem kyseliny bočitá, například s triisopropylboritanem s následnou hydrolýzou působením vody nebo kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Γ '

Sloučeniny obecného vzorce Ví, v němž R ’ znamená atomhalogenu, je možno připravit také reakcí sloučenin o*becného vzorce XVIII

(XVIII) se sloučeninou obecného vzorce III za reakčních podmínek, uvedených u postupu Λ.

- -Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIX

kde

Hal znamená atom bromu nebo jodu, a

L znamená snadno odstepitelnou skupinu ' se sloučeninou obecného vzorce X v bazickém prostředí, na, příklad v přítomnosti hydridu-sodíku, uhličitanu draselného nebo methoxidu sodíku. Reakce snadno probíhá v rozpouštědle, jako v acetonitrilu nebo etheru, například tetrahydrofuranu, v ketonu, například acetonu nebo v substituovaném aminu, jako «-Ί

- O'J dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě * varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit působením lithia na sloučeninu obecného vzorce XX

COn*

POQ

Reakci je možno uskutečnit při použití sloučenin fýpu......

alkyllithia,. například terč.butyllithia při teplotě -130 C až teplotě místnosti ve vhodném rozpouštědle, například etheru, j.ako_t tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu nebo diethyletheru.

Sloučeniny obecného vzorce XX je možno připravit halogenací sloučenin obecného vzorce XXI

při použití svrchu popsaných standardních postupů.

Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce X, v němž znamená skupinu vzorce 7 7 ”(^2^^’ ^v n = 0 a R znamená alkoxyskupinu o 1 až v

□ atomech uhlíku se sloučeninou obecného v-zacce-III..Při .použití způsobu podle postupu A.

XV i a

1/ Τ Τ T Mil,

Meziprodukty vzorců III, VII,

XVII jsou známé sloučeniny nebo je možno je připravit postupy. ktarp jsou analogické svrchu popsaným postupům nebo postupy, které jsou použity pro přípravu známých látek.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Všechny teolotní údaje jsou uvedeny ve °C. Pod pojmem sušení, se rozumí vysušení síranem horečnatým. Chromá togr3fis na tenké vrstvě byla vždy prováděna na oxidukřemičitém -při použití některého z následujících systému rozpouštědel: A - etherzhsxan, 3 - dicnlormethan:ethanol:amoniak, C - ethar-.petrolethsr s teplotou varu 40 až 60 °C, 0 - ethylacetátiímexan, £ - athylacetát-.ethanol, E - ether-.kyselina octová, G - ěther:hexan:kysslina octová nebo H - ethylacetát: :kyselina octová. V příkladové části jsou použity následující zkratky: DFG - rychlá chromatografis na* silikagelu Merck 9305, THF - tetrahydrofuran, OME dimethoxyethan, AI3U-- azobis- isooutyronitril, DMF - n^l-dimsthylformamid, TFA - kyselina trifluoroctové.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1 l-methoxy-2,4-okrandion

96,3 g 2-nexanonu se přidá po kapkách v průběhu 15 minout pod dusíkem k míchané suspenzi 37,7 g amidu sodíku v 1'litru bezvodého etheru při teploto místnosti. Směs- se

... 12 minut, mí ch.á, .pak se po kapkách v průběhu 23 minut přidá roztok 53,3 g methylmethoxyacotátu ve-153 ml bezvodého etheru a směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se zchladí, vlije se do 603 ml směsi ledu a 2U kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva se extrahuje

- -4- x 330 ml - etheru·. Organicks-vrstvy.-ss.-s.pn.jí.,,..p.r.omyjí. _s.s._„. 3¾ roztokem hydrogenuhlióitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,. vysuSí a odpaří, čímž se získá 132 g oranžové kapaliny. Po čistění QFC při eluci systémem A v poměru 5·: 95 se získá 36 g.žluté kapaliny........ . ..

‘ TLC: systém A v poměru 5 : 95, = 0,1.

Meziprodukt 2

1,1-dimethyl.ethy 1-4 '.-hrommathylbif enyl-3-k orbo x.ýláť

a) 1,1-dimethylethy1-2-brombenzoát

Roztok 1 g kyseliny o-brombenzoová, 1,129 g ;t,M -dicyklohexylkarbodiimidu, 435 mg terč.butanolu a 61 mg

4-dimethylaminopyridinu ve 23 ml bezvodého etheru se míchá 13 hodin při teplotě, místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří na bezbarvou pevnou látku, která se rozetře s 20 ml petroleťneru s teplotou varu 43 až 63 °C a roztok se zfiltruje. F.iltrát se odpaří, čímž se získá 3,994 g bleděžlutého oleje s teplotou varu .30 až 34 °C při tlaku 44 Pa.

b) 1, l-áimsthyiethy 1-4 -metny.lbi fsny 1-2-karboxylát ' Směs 2,0 o meziproduktu 2a, 1,17 g kyseliny 4-methylbsnzenboritá, 269 mg tetrakis-Ctrifenylfosfinjpaladia (3) a 21 ml ÍM roztoku uhličitanu sodného v .33 ml OME se. zahřívá.

hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo • « se odpaří a odparek se dělí mezi 3 x 53 ml etheru a 133 ml 23 roztoku uhličitanu sodného. Organické -extrakty se spojí, promyjí se 2 x 103 ml nasyceného vodného roztoku-chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří na'bledežluty:olej, který se Čistí cnromatografií na-krátkém sloupci -.s obsahem 43 g silikagelu (Merck 7729). Jako eluční činidlo..se užije systém C v poměru 1 : 40, Čímž se zíšká_;.’l,33 3 lehkého .bezbarvého oleje.

TLC: systém C v poměru 1 : 40, 3,3. - '

c) 1,1-dine thy le thy 1-4 '-br omne thy Idi feny 1-2-karboxylát

Směs 1,325 g meziproduktu 2b, 1,21 g H-bromsukeinimidu a 133 mg dibenzoylperoxidu ve 33 ml tatrachlornethanu. se zahřívá 13'hodin na teplo'tu‘ varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 3 x 53 ml etheru a 53 ml roztoku hydrogensiřičitanu sodného. Organická extrakty se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří na žlutý olej, který se cnromatograřuje na krátkém sloupci s obsahem 60 g silikagelu (/těrek 7729). Při eluci systémem C v poměru 1 : 50 se získá 1,15 g bezbarvé krystalická pevné látky.

TLC: systém C v poměru 1 : 50, = 3,25.

Meziprodukt 3

2-.(4-brommetnyl(f enyl) )-2 *-( tri fenyImethyl )tstrazol-l-ylbenzen a ) 2-(4-methyif enyDbenzonitril

K roztoku 43 g o-brombenzonitrilu a 33 g kyseliny

A-methylbenzenboritá va 2 litrech JME- sa přidá 7,53 g - ......

tetrakis(trifanylfosf irúpaladia a pak 592 ml 1 I,roztoku uhličitanu sodného. Roztok sa energicky míchá a zahřívá 13 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a tmavě zbarvený odparek se dělí mezi 303 ml etheru a 303 mí ÍM uhličitanu sodného.

Vodná...fá_rze. s.e../extrabuje .3 x 403. ml e.th.er.u....3r-g.a nic k.á—fáze________________ se spojí á odpaří ve vakuu,-.čímž se získá oranžový olej, který se* necná krystalizovat při použiti systému C v poměru 1 : 3 při použití- aktivovaného uhlí k odbarvení, čímž se. získá 33,0 g bílé pevné látky.

TLC: systém A v poměru 1 : 9, R- = 3,30.

I >

b) 2-(4-methylfenyl)-lH-tstrazol-l-ylbenzen ‘Sm.ě.s 7. g, meziproduktu . 3a ' a'24/g azidu tributýlcinu se' zahřívá na teplotu 160 °C. Po dvou hodinách se přidají ještě 4 g meziproduktu 3a a po další 1,5 hodině ještě 2 g tohoto meziproduktu, načež se směs ještě 1,5 hodiny zahřívá. Zchlazená reakčni směs se zředí 200 ml etheru a extrahuje 50 ml 2M vadného roztoku hydroxidu sodného. Vodná směs se pak vlije do 50 ml chladné koncentrované kyseliny chlorovodíková, vytvořená bílá pevná látka se odfiltruje, usuší na vzduchu a nechá krystalizovat z 233 ml toluenu, čímž se získá

13,2 g této látky ve formě malých krámových krystalků.

TLC: ether, R_f - 3,40.

c) 2-(4-methylfanyl)-2 '-(tri fenylmethy l) tet-razol—1-y 1benzen íí susoenzi 12.2 g meziproduktu 3b ve 1Ί □ ml bez vaděni dichlormethanu se přidá 12,3 ml triethylaminu. Pak se přidá ještě 14.6 n tritylchloridu a 251 mg !,Ί-dimethylaninopyridinu a výsledný roztok se ,míchá ,16 hodin oři teolot.ě míst- . nos tiReakšn; směs se dě.lí. mozi 233 ml vody a 230 ml dichlormethamú. Oddělená organická fáze se promyje 233 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 21,2 g výsledného produktu jako krémově zbarvené pevně látky.,

TLC: systém Λ v poměru 1 : 1, 2^ = 3,55.

; 1 . ·

d) 2-(4-brommetinyl(fenyl))-2*-(trifenylmethyl)tetr3Zol- .

-1-ylbenzen i< roztoku 21,1 g meziproduktu 3c v 633 ml tetrachlormethanu sa přidá 3,3 g il-bromsukcinimidu a směs se zahřeje téměř na teplotu varu pod zpětným chladičem.' Pak- se přidá 354 mg dibanzoylperoxidu a směs se zahřívá 3,5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak sa přidá ještě 333 mg dibenzoylpéroxidu a reákční směs se

Zahřívá ještě hodin na teplotu varu pod zpětným cnladičem. Pak se přidá ještě

4,2 g il-bromsukcinimidu a 054 mg. dibenzoylperoxidU' a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za současného ozařování žárovkou s příkonem 23.3 celkem 3 hodiny.

Po zchlazení se směs zfiltruje, filtrát se prony-jo-2x<153 -ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 23 g produktu jako krémově zbarvené sklovité pevná látky.

TLC: ethylacetát a petrolether 1 : 1, 2^ - 3,93.

Meziprodukt 4 l,l-dinethyl3thyl-4 -/2-(nethoxyacety 1 )-3-oxoheptany 1/-/1,i'-biíeny l·/-2-karboxy1át

13,4 o meziproduktu 1 se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem soulu s 33,3 o meziproduktu 2 3 s 13,3 g bezvodého uhličitanu draselného ve 333 ml acetonu za míchání pod dusíkem celkem á hodin. Rozpouštědlo^-se odoaří a odparek se dělí mezi 333 ml vody a 3 x 233 ml etheru, organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 39,5 g oranžového oleje. Po čištění 3FC při eluci systémem A v poměru 1 : 4 se získá 25 g produktu jako bleděžlutáho oleje.

' TLC:' systém A', 1' :' 3, ' = 3,'l,...... ........ “ t

Meziprodukt 5 .

l.-methoxy-3-//2 ^#-/2-( tri fenylmethyl )-2H-tetrazol-5-yl//1,1'-bifenyl/-4-yl/nefnyl/-2, 4-oktandion . l·

230 mg. 33-s disperze hydridu sodíku v oleji se za míchaní přidá k roztoku 3,96 g meziproduktu 1 ve 23 ml bezvodého THF pod dusíkem.,./při teplotě, místnosti“ a smés se míchá 4'3 minut ' při teplotě místnosti. Přidá se roztok 2,33 g meziproduktu 3 v 5 ml THF a směs se zahřívá 22 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se·směs vlije do 53 ml vody a vzniklá směs se extrahuje 3 x 40 ml -etheru. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří na 2,33 g tmavě žlutého oleje. Po čištění 3F0 při eluci systémem A v poměru 23 : 83 až 53 53, čímž se získá 0,3 g produktu ve formě blsděžluténo oleje.

TLC: systém A, 43 : 63, R^ = 0,2.

Meziprodukt 6

1,l-dinethylethyl-4 -//3-but — Δ —ul /-tip+Hi/I /-/1 1 _ H i fanwl / /-/···--··/-/ ' * Ϊ *. ,, J ,

Π ζ *!>a ? ί ^γλ.Μμ⁵? + n A wr j -ř J >11 - 4, ,-í kJJ J ' \r U T □ J

3,036 ml 35^!j hydrazinhydrátu pod dusíkem,celkem 16 hodin. 375 mg bezbarvého oleje. Čiš stenem D v poměru 93 s 2 : 3 bezbarvého-oleje.

TLC: systém C, 53 : 53, R_f =

Meziprodukt 7

a) 1,l-dimstnyletnyl-4 ’-//5 -lH-pyrazol-4-yl/methyl/

b) 1,l-dimethylethyl-4’-//3 -fenyl-lH-pyrazol-4-yl/m xylát

- 5-(me thoxy methy 1 )-l’M-py raze 1u - I J 1, U J Λ y x íj v ,* _Λ A Í A 1 « 4- „ X X í „

A UJ VilUÍ U X □ v 1.5 ml absolutního ethanolu Rozpouštědlo· se odpaří naděním pomocí 3FC při sluci sy2 se získá produkt jako 325 mg j2.

butyl-3-Cmethoxymathy1)-1-fenyl /1,1 '-bifenyl/-2-karboxy.lát a butyl-‘5-(methoxyn3thyl)-lthyl/-/l, 1 '-bif eny 1./-2-kar ba1,3 g meziproduktu 4 se.míchá s 3,224 ml fenyIhydrazinu ve 23 ml absolutního ethanolu při teplotě místnosti 16 hodin poď dusíkem a pak -šs směs vaří pod zpětným chladičem 24 hodin Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,22 g oranžového oleje Čištění pomocí OFC oři eluci systémem A v poměru 13 : 73 až ; 73 se získá

a)	229 mg meziproduktu 7a jako	bleděžlutého 0,4 a	oleje
TLC: systém C 53 :	53,	Rf =
b)	255	mg meziproduktu	7b	jako	bleděžlutého	oleje
	TLC	: systém C 50 .:	53,	□ „i -	3,75.

Meziprodukt 3

a) 1,1-Jimethylethyl-4 '-/3-butyl-5-Cmethoxymetnyl3-1-(2,2,2-trifluorsthyl)-lH-:pyrazpl-4-yl/methy 1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát a

b) 1, l-dimathyl=thyí-4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l(2,2,2-trif luorsthyl )-l:l-py razol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-karbbxylát

3,5 g meziproduktu 4 se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem s 0,234 ml 73's roztoku 2,2,2-trifluorethylnydrazinu ve vodě v 13 ml ethanolu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a 3,7 g získaného odparku S2 čistí DFC, k eluci se užije systém- A-v poměru-13 : 93-až 53 :.-53,- čímž se -získá................ I

a) 130 mg meziproduktu 3a jako bleděžlutého oleje

TLC: systém A 53 : 53, = 3,55 a

b) 239 mg meziproduktu 3b jako bezbarvého oleje

TLC: .systém A 53 : 50, R_f = 3,25.

Meziprodukt 9

5-/4 -//3-butyl-5-(methoxymsthyl3-lM-oyrazol-4-yl-//methy1/-/1,1bifenyl/-2-y 1/-2-( tri feny lmethy 13- 2!1-tet razol

153 mg meziproduktu 5 se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem s 0,313 ml 30% roztoku nydrazinhydrátu ve 3 ml absolutního methanolu 3 dny. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí 3FC při eluci etherem, čímž se získá 73 mg produktujako' bezbarvé pryžovitá látky.

TLC: ether,

3?

Meziprodukt 13

a) 5-/4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-(2,2,2,trifluorethyl)-l.l-pyrazol-4-yL/nathyl/-/l, 1 '-bi f eny l/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2M-t3tr3Zol a '□) 5-/4 -//5-butyl-3-(methoxym3thyl)-l-(2,2,2-trif luorethy 1 )-lH-pyrazol-4-yl/i43thýl/-/l, 1 bifenyl/-2-yl/-2-(trif3ňyl;nsth'yl)-2H-tetrazol· “ ·

3,335 g meziproduktu 5 se míchá při teplotě místnosti, s 3,334 ml 73^?í roztoku 2,2,2-triíluor3thylhydrazinu ve vodě celkem 21 hodin v ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí pomocí OFC při; eluci systémem A ·v poměru 13 : '93 až

6 3	: 40, čímž se získá
a)	meziprodukt	10a
	TLC: systém	A, 53 : 53,
b)	meziprodukt	13b
	..TLC.: systém	A, 53 53,

Meziprodukt 11

a) 1,1'-dinethylethyl-4'-//l-(2-amino-2-oxoethyl )-5-buťyl-3-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-y 1/methy 1/-/1, l’-bifenyl/-2-karboxylat a

b) 1,1 '-dimethyletny 1-4 '-//1-(2-amino-2-oxosthyl)-3-buty 1- 5-(methoxymethy1)-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-karboxylát mg hydridu sodíku se přidá k míchanému roztoku

0,5 g meziproduktu' 6 v 5 ml bezvodého OUF a směs se míchá

1,5 hodiny pod dusíkem při teplotě místnosti. Pak se přidá 122 mg chloraoetamidu a směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak še směs dělí mezi 33 mí vody 3 3 x 23 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí 3 x 33 ml směsi vody a nasyceného vodného' roztoku chloridu sodnéíno v poměru 53 : 5-3, vysuší a odpaří na Ó53 mg bledě žluté. orYžovité látky. Čištěním pomocí OFC oři sluci systé_ mem 3 v poměru 53 : 53 s následnou elucí ethylacetátem a systémym E v poměru 95 : 5 se získá

a) 291 mg meziproduktu 11a jako bezbarvého oleje

TLC: ethylacstat, = 3,15 a

b) 277 mg'meziproduktu'11b *jako'bleděžluté pryžovi tá látky,

TLC: ethyladetát, = 3,3.

Meziprodukt 12 .

a) 1,1 '-dimethylethyl-4 '-//5-butyl-3-(nethoxynsthyl)-ls ' . '

-methy1-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifenýl/-2-karboxylat a

b) 1,1 '-dimethylethyl-4 -//3-butyl-5-Cmethoxynethyl)-l-methy1-1H-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1'-bifsny1/-2-.

-karboxýlát ·...· ' * * ‘

Směs 1,3 g meziproduktu á, 333 mg methyljodidu a 323 mg uhličitanu draselného ve 33 ml OMF se míchá 3 dny při teplotě místnosti; Pak se reakčni směs vlije do vdoy a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a .odpaří na bezbarvý olej, který se chromatografuje na silikagelu při použití systému Λ v poměru 20 : 33 áž 33 : 23 a pak etheru, čímž s e z ϊ s k á:

a) Meziprodukt 12a jako 124 mg bezbarvého oleje,

TLC: systém F, 9? : 1, R = j, 3 a

o) meziprodukt 12b jako 333 mg bezoarváho oleje ' TLC; systém A, 33 : 53, R- = 3,53.

Meziprodukt 13

a) 1,l-dimethyiethyl-4 -//5-butyl-l-/(dimethylanino)sulf ony 1/-3 - (methoxy net.hyl)-ri-pyr3zal-4-yl/.methyl/-/! , 1 -biřenyl/-2-'Rarboxylát -a

b) 1,1-dimsthylethyl-4 -//3-butyl-l-/(dÍmethylamina)Sulfony 1/-5-(methoxymsthy1)-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1 - o ifeny1/-2-karboxy 1át mg 03¾ disperze hydridu sodíku v oleji se přidá k míchanému roztoku 3,5 g meziproduktu 6 v 5 ml bezvodého 3 IF □ ři teplotě-místnosti pod dusíkem. 5měš se půl hodiny míchá, pak se při teplotě 3 °C přidá 3,135 ml il,il-dimsthylsulfanoyl chloridu a směs se míchá' ještě'2 hodiny oři teplotě 3 °C.

Pak se směs dělí mezi 33 ml vody a 3 x 23 ml ethylacatátu, organická vrstva ss promyje 3 x 33 m-1 směsi vody a nasyceného roztoku cnloridu sodného a pak jsště 33 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž. se získá 3,75 g bleděžlutého olsjs. Čištěním pomocí 3FC při použití systému A v poměru 23 : 33 až. 43 : 53 se získá:

a) 295 mg meziproduktu 13a jako bezbarvého oleje

TLC: systém Λ, 53 : 53, R_f = 3,3 a

b) 231 mg meziproduktu I3b,_jako bezbarvého oleje

TLC: systém A, 53 : 53, R_f = 3,45.

•Ie z i o r adukt 14

a) .. 5-/4 -//3-.bu.tyl-l-e_thy.l-5T(metho.xym.ethyl)-.l.M.r-pyrazol-4-yl/met hyl/-/l,l -biFenyl/-2-yl/-2-(trifenvinethyl)-2H-tetrazol a .....

b) 5-/4-//5-butyl-l-3thyl-3-ím2thoxym3thyl)-l'!-pyrazol·-i-yl/methyl/-/1,1 -biřsnyl/-2-yl/-2-(triř2nyloethyl)-2M-tstrazol , 1,26 g meziproduktu- 9 v^roztoku v 5-ml bszvodého O-llF =· ss po kapkách přidá ks 116 mg suspenze hýdridu sobíku v oleji v 5 ni bezvodáho 3,lF. Výsledný bleděžlutý roztok se půl hodiny n£chá oři taolotě místnosti a pak.se po kapkách přidá roztok 0,16 nl ethyljodidu v 1 n.l bszvodého DMF. Směs

Š3—Z-h-g-di-n-y-Rií-ch-á—p-ř-i - t-e plotě--.ní st n o 5%i--a--p-ak—se^dělrř^mezi·— 20 ml vody a 3 x 20 ml ethylacetátu. Organická extrakty sa spojí, promyji.se 3 x' 50 ml směsi' nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a vysuší. Rozpouštědlo sa odpaří čímž- se získá 1,233 g bledažlutá pěny , kteráSe*čistí ” chromatografií na krátkém slouoci silikagelu (Merck 7729) i

a jako eluční činidlo se užije systém C v poměru 1 : 1 až 2 : 1, čímž se získá:

a)

569-.mg meziproduktu 14a jako blsděžlutá pryž

ili-IR:	ccoei	3'	253 Mi	lz): 3,35
1,40	(3H,	t),	2,45	C2ÍÍ, t),
4,12	(2H,	q),	4,20	(2Ί, s),
7,9	Clil),	a

(Λ;· t)/ i;Ž - 1,6 <4:1, m), 3,20 (3Ί, s), 3,73 (2d, s), 6,90 - 7,53 (7M, m), 7,35 c) 654 mg meziproduktu 14b,

MiiR: (COČl-j, 250 MHz): 3,35 (3M, t), 1,2 - 1,35 (4Ί, m), 1,41 (3!l, t), 2,40 (2Ί, t), 3,30 .(3il, s).3,72.. (2'1, s..)., 4,05 (2Ί, q), 4,23 (2H, s), 6,90 - 7,50 (7'M, m), 7,35 7,9 (lil).

Meziprodukt 15

a)

5-/4 -//3-buty1-1-/(dimethylamino)sulfonoyl/-5-(methoxyňie thy 1 )-i:i-pyr azol-4-yl/methy 1/-/1,1 '-bifenyl /-2-yl /-2-(trifsnyImethyl)-2!{-tetrazol a

5-, 4 -//5-buty 1-1-/(dimethylamino)sulfonoyl/-3-(methoxymethyl )-lH-pyrazol-4-yl/msthyl/-l ,l^?-bif3riyl-2-yl/‘-2-C trif snylsnethy 1 )-2H-tetrazol mg 60¾ disperze hydridu sodíku v oleji se oo částech přidá k roztoku 1,0 g meziproduktu 9 v 10 ml bezvodého DtlF pod dusíkem při teplotě místnosti. Výsledná bledSzlutá suspen zs se míchá půl hodiny při teplotě místnosti,, zchladí se na 0 °C a pak se po kapkách přidá roztok 222 mg .dimethylsulf amoylchloridu v 3,5 ml bezvodého OMF. Výsledná směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se dělí mezi 3 x 20 ml etnylacetátu a 20 ml vody. Organické extrakty se spojí, promyjí se 3 x 20 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 1,27 g blsdéžluté pěny, která se čistí na krátkém sloupci silikagelu (Merck 7729), jako eluční činidla se užije systém A v poměru 1 : 2, čímž se^získá

a) 462 mg meziproduktu 15a, jako bezbarvé pěny,

TLC: systém C, 1 : 1, R^ = 0,4 a

b) 615 mg meziproduktu 15b ve formě bezbarvé pěny

TLC: systém C, 1 : 1, R_f = 0,35.

ř

Meziprodukt 16 ...

Fenylmethoxy-2,4-oktandion

26,7 g 2-hexanonu se v průběhu 5 minut po kapkách přidá při teplotě místnosti k míchané suspenzi 10,4 3 amidu sodíku ve 290 ml bezvodého· etheru -pod dusíkem. Reakční směs ss míchá 13 minut a pak se v průběhu 12 minut přidá roztok 24,0 g methylfenylmethoxyacetátu ve 40 ml bezvodého etheru po kapkách, rak se směs vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem, zchladí a pak vlije do směsi 403 g ledu a 233 ml 2Ί kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje 2 x 353 ml etheru, etherové roztoky se spojí, promyjí se 2 x 253 ml hydrogenuhličitanu sodného s koncentrací 3 ^es hmotnostních, 233 ml vody a 203 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří na 35,3 g žlutá kapaliny. Tato kapalina se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, k eluci se užije systém Λ v poměru 2 : 93, Čímž se získá 10,95 g výsledného produktu ve formě žlutého oleje. TLC: systém C, 1 : 9, = 0,53.

Meziprodukt 17 l-/(fenylmethoxyjmethy1/-3-//2'-/2-(triíenylmethyl)-2H-tetrazol-5-y1/-/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,4-oktandion

K 320 .mg 60¾ suspenze hydridu sodíku v oleji v 63 ml THF se při teplotě 0 °C přidá roztok 4 g meziproduktu 16 . v 6,5 ml THF po kapkách v průběhu 35 minut. Reakcí směs se míchá ještě 40 minut při teplotě místnosti a pak Se v průběhu 15 minut přidá roztok 6,33 g meziproduktu 3 ve 21 ml THF. Výsledná reakční směs se 17 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se dělí mezi 30 ml vody a 3 x 30 ml etheru. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu a produkt se Čistí chromatografií na silikagelu při použití systému C v poměru 1 : 8, čímž se získá 3,0 g výsledného produktu ve formě bílé pevné látky.

TLC: systém C, 1 : 3, R_f = 0,23.

Meziprodukt 13

5-/4 -//3-butyl-5-/(f3nylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yÍ/-methyl/-/l, l’-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2il-tetrazol

0,35 ml 35’s hydrazinhydrátu se přidá k roztoku 13,17* g meziproduktu 17 ve 130 ml ethanolu s obsahem 23 ml dichlormethanu. Směs se míchá dva dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, k eluci se užije systém C v poměru 4 : 1 a polarita, se zvyšuje až k použití čistého etheru, čímž s:e získá 7,67 g výsledného produktu ve formě*bezbarvé *pěný.

TLC: ether, = 0,5. . , , 2

Meziprodukt 19 ,.

- f . \ · - . .>··*-'

Fenylmethoxy-2,4-heptandion *

Produkt se získá z- 2-haptanonu a methylfenylmethoxyačetátu. způsobem pro výrobu-meziproduktu 16. ·

TLC: systém A, 1 10, R_f =0,39.

Meziprodukt 23 ' , 1 , a k Λ * '

l-/(fenylmethoxy)methyl/-3-//2^,-/2-(trifenylnethýl)-2H-tetrazol-5-yl/-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-2,4-heptandion

Produkt se získá z meziproduktu 19 způsobem pro výrobu meziproduktu 17. '

TLC: systém A, 1 : 4, R_f = 0,20. -*- 46 Meziprodukt 21 .5-/Λ .-//.3.-.prop.y.l-.5-/(.f..enylmethoxy..)me.thy.l/-1H-pyrazol-4-y 1./-... ·.. -methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-y1-2-(trifenyImethy1)-2H-tetrazol

Produkt se získá při- použití meziproduktu 23-způsobem pro výrobu meziproduktu 13.

TLC: systém A, 5 : 1, R_f = 0,25.

Meziprodukt 22

a) 5-/4 -//3,-butyl-l-ethyl-5-/(fenylm3thoxy)methyl/-lK-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri--· fenylmethyl)-2H-tetrazol a

b) 5-/4 '-?/5-bu*tyÍ_rI-ethyÍ-3-/(fenyímethoxy)methyl/-ÍH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1*-bifeny1/-2-yl/-2-(trif eny Imethy D-2H-tetrazol , Roztok 3,0 g meziproduktu 13 v 15' ml bezvodého DMF se * po kapkách přidá k 254 mg óO^?s disperze hydridu sodíku v. oleji v 15 ml bezvodého DMF. při teplotě 0 °C pod dusíkem. Směs se míchá 15 minut při teplotě 5-až 10 °C a pak se po kapkách přidá roztok 660 mg ethyijodidu v 1 ml bezvodého DMF.'' Směs'sě v pr'Ůbe'hu 1„ ‘hodiny⁷ nechá .zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs dělí mezi 50 ml vody., a 3 x 25 ml ethylacetátu, organické extrakty se spojí a promyjí se 2 x 50 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody v poměru 1:1a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,19 g bleděžluté pryžovitá látky, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije systém A v'poměru 1 : 2 až 1 : 1, čímž se získá:

- 47 a) 1,33 g meziproduktu 22a jako bezbarvé pěny TLC: systém A, 1 : 2, R_f = 0,2 a

I

b) 1,60 g meziproduktu 22b jako bezbarvé pěny TLC: Systém A, 1 : 2, R^ = 0,5. '

Obdobným způsobem je z meziproduktu 13 a příslušného alkylhalogenidu možno připravit následující látky:

Meziprodukt 23 a a b

a) 5-/4 -//3-butyl-l-(l-methylethyl)-5-/(fenylmé^tthoxyjmethyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l ,l*-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 1 : 2, Rj = 0,45.

b) 5-/4^,-//.5-butyl-l-Clrmethylethyl)-3-/(fenylm3thoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l ,1 '-bif enyl/-2-y.l/- 2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 1 : 2, = 0,35.

« I

Meziprodukty 24a a b

a) 5-/4^,-//3-butyl-l-(2-methylpropyl)-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/! ,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 2 : 3, R^ = 0,3.

b) 5-/4 -//5-butyl-l-(2-methylpropyl)-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/raethyl/-/l ,l’-bifenyl/-2-yl·/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 1 : 2, R^ = Q,25.

Meziprodukty 25a a b

a) . —5-/.4 ^,-./,/3--.buty.l-l.T.(2-.cyk.l.opropyÍ.^:nethyl.)-5--/(fenyl- ... ..

methoxy)methyl/-lH-pyrazo1-4-yl/methyl/-/1,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(t.ri.fen.ylmethyl)-2H-tet.r.azal .. ......

TLC: systém A, 2 : 3, R^ =0,45.

b) 5-/4'-//5-butyl-l-(2-cyklapropylmethyl)-3-/(fsnylmetho· xy)metný1/rlH-pyřazol-4-yl/metný1/-/1,1’-bifěňyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol -

TLC: systém A, 2 : 3, R_f = 0,42.

Meziprodukty 26a a b .

a) 5-/4^,-//3-butyl-l-cyklobutyl-5-/(fenylmethoxy)methyl·/-lH-pyrazpl-4-yl/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri. fenylmsthyl)-2í1-tetrazol. .

TLC: systém A, 1 : 1, R_f = 0,71.

z*

b) 5-/4 ''-//5-butyl-l-cyklobutyl-3-/(f enylmethoxy )methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(trif eny-lmethy-1 )--2ϋ-tetrazol-. ...

A i ... ·>*

TLC: systém A, 1 : 1, = 0,60.

Meziprodukty 27 a a b

a) 5-/4'-//3-buty1-1-methy1-5-/(fenylmethoxy)methy1/-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l^,-bifsnyl/-2-yl/-2-(trifenyl methyl)-2H-tetrazol

TLC: systém Λ, 4 : 1, R^ = 0,44.

b) 5-/4 -//5-butyl-l-methyl-3-/(fenylmethoxy)msthyl/-l'l-pyrazol-4-yí/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

-a) 5-/4 -//3-butyl-l-propyl-5-/(fsnylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-y1/-2-C trií eny 1methyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 2 . 1, R_f = 3,63.

b) 5-/4 -//5-butyl-l-propyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-ll-r-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif sny l/-2-y 1/-2-( tri feny 1methyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 2 : 1, R^ =. 0,44.

Meziprodukty 29a a b. ·

a) 5-/4 '-//1,3-dibuty1-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol -4-yl/methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-y1/-2-( tri fenyImethyl )-2H-pyrazal

TLC: systém 3, 63Ί 33 : 1, = 0,33

b) 5- / 4' - / /1,5-dibuty 1-3-/(f enylmethoxy )meth.yl/-lH-pyrazol -4-yl/-methyl/-/l,1 -bifenyl/-2-yl/-2-(trifénýlmethýl)-2H-tetrazol

TLC: systém 3, 60 : 30 : 1, R_f = 0,66.

Obdobně je možno připravit z meziproduktu 21 a příslušného alkylhalogenidu následující sloučeniny:

Meziprodukty 30a a b

a) 5-/4.-//.l-e.th.yl-3-propyl-5-/(fsnylmethoxy)methyl/-iH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(tri feny 1methyl)-2H-tetrazol

TLC: systém Á, 3 : 1, = 0,75. >··-b) 5-/4'-//l-ethyl-5-propyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol

TLC: systém A, 3 : 1, = J),63. _ _ ___

Meziprodukty 31a a b

a) 5-/4'-//l-Cl-methylethyl)-3-propyl-5-/(fenoxyíiiethqxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifsnyl/-2-yl/-2-(tri fenylmethyl )-2H-tetrazol

TLC: systém A, 1 : 1, = 0,50.

b) ' 5 - /4^λ- / /1 - (1 - met n yl e t h y 1) - 5 - p.r op yl - 3 - / (fen y trnet ho x y )methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-yl/-2-C trifenylmethyl )-2H-tetrazol * *

TLC: systém A, 1· : 1, R_f .= 0,36.

Meziprodukt 32

Fenylmethoxy-2,4-riexaďión ............

47,65 ml 2-butanonu se v průběhu 10 minut po kapkách přidá k mechanicky míchané suspenzi 20,73 g 95¾ amidu sadíku v 603 ml bezvodého etheru pod dusíkem při teplotě místnosti. Reákční směs se míchá ještě' 15 minut při teplotě místnosti. Pak se po kapkách v průběhu 13 minut při teplotě místnosti pod dusíkem přidá roztok 43,0 g methyifenylmethoxYacetátu v 50 ml uezvudéna etheru a reakce se nechá probíhat způsobem, uvedeným pro výrobu meziproduktu 16, čímž se získá 23,35 g produktu ve formě žlutáno oleje.

TLC: systém A, 1 : 10, R^ = 0,15..

Meziprodukt 33

1-/(fsnylmethoxy)methyl/-3-//2-/2-Ctrifenylmeth,y.l)-,2H-,tetr.azol-5-yl/-/l,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-2,4-hexandion ’ .· . - f

Produkt se získá z meziproduktu 32 způsobem pro výrobu meziproduktu 20.

TLC: systém A, 1 : 4, R^ = 0,30.

Meziprodukt 34

5-/4 '-//3-ethyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1 '-bif eny 1/-2-yl/-2-( tri feny lmethyl)-2H-tet razol

Produkt se získá z meziproduktu 33 způsobem pro výrobu _s ’ -'<1 meziproduktu 21'

TLC: Systém A, 6 : 1, R^ = 0,21.

Meziprodukty 35a a b

a) 5-/4 '-//1, 3-dis thy 1-5-/(feny lne thoxy )methyl/-lH-pyrazol-4-y 1/me thy 1/-/1,1'-bif enyl/-2-yl/-2-( trif sny lmethyl)-2H-tetrazol a

b) 5-/4 -//l,5-diethyl-3-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifsnyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol ' ...... ......... .......

Produkty se získají z meziproduktu 34 způsobem pro výrobu⁷ meziproduktu 22:

a) 1,13 g meziproduktu 35a jako žluté pryže,

TLC: systém A, 3 : 1, R_f = 0,53.

b) . 1,43 g meziproduktu 35b jako žlutá pryže

TLC: systém A, 3 : 1, = 0,40.

Meziprodukt 36

1, l“di'méťhyletbýr-4''-/3-oxo-2'-( f enoxýaáetyr)h3ptányl/-/l ,1 v -bifenyl/-2-karboxylát

Produkt se získá z meziproduktu 16 a meziproduktu 2 způsobem pro výrobu meziproduktu 17.

TLC,:. systém A, 1 : 5, R_f = 0,25.

Meziprodukt 37

1,1-dimethylethy1-4 ^,-//3-butyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát

Produkt se získá z meziproduktu 36 způsobem pro výrobu meziproduktu 10.

TLC: systém A, 3 : 2, R^ = 0,15.

Meziprodukty 3-3a a b

a) 1,1-dimethylethy1-4’-//3-butyl-l-ethyl-5-/(fenylmetnoxy)methyl/-lH-pyrazal-4-yí/methyl/-/l,l'Tbif3nyl/-2-karboA x y L ú ΐ 3

b) 1,1 Ji methy lethy 1-4 -//5-butyi-Í-ethyl-5“Z<fsnylmsth:Oxyjmethyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/!, 1 '-bif enyl/-2-karbox'y lát

Produkt je možno získat při použití meziproduktu 37 a ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.

Meziprodukt 33a: TLC: systém A, 1 : 1, R_f = 3,35. ' Meziprodukt 33b: TLC: systém A, 1 : 1,'R_f = 0,2.

Meziprodukty 39a a b '

a) 1,l-dimethylethyl-4'-//3-butyl-l-(l-methylethyl)-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/metný1/-/1,1 '-bifenyl/-2-!<arboxylát a

b) 1,1-dimethyletny1-4'-//5-butyl-l-(l-methylethyl)-3-/(fenylmetho^y)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-karboxylát * *

Produkty se získají z meziproduktu 37 a isopropyljoďidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.

Meziprodukt 39a: TLC: systém A, 1 : 2, R^ = 0,3,

Meziprodukt 39b: TLC: systém A, 1 : 2,. R^ = 0,2.

I

Meziprodukt 40 i, l-dimethylethyl-'4 '-//3-&utýl-l-ethyl-'5-/(hydro'xyine'thyl)-l.H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif eny 1/-2-karboxy lát

Produkt s.e získá při použití meziproduktu 33 a způsobeni podle .příkladu 26.

TLC: etnylacetat a hexan 1 : 1, R^ = 0,4.

>

Meziprodukt 41 _t ,

1.1- dimethylethy1-4 '-//3-butyl-5-(hydroxymethyl)-l-(methylethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif enyl/-2-karboxy lát .^Produkt se...získ_á_ při_ppužití _me.?.ill7oduktu_39a z_působem podle příkladu 26.

TLC: systém A, 1 : 1, R_f= 0,25.

Id ‘Meziprodukt 42 ' ^x \ '

1.1- dimethylethyl-4 *-//3-butyl-l-ethyl-5-formyl-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-karboxylát .Produkt se .získá ,z-mez.ip.ro duktu..40 podle,,příkladu 42.,, •w.· ' - “· *·' ' ^V

TLC: systém A, 1 : 1, = 0,7.

Meziprodukt 43

1.1- dimethylethyl-4 -//3-buty1-5-formy1-1-(1-methylethyl)t

-ΙΜ-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-karboxylát

Produkt se získá při použití meziproduktu 41 způsobem podle příkladu 42.

TLC: systém A,. l : 1, Rj' = 0,7.

Meziprodukt 44

Kyselina 3-butyl-4-//2 -/(1,1-dimethylethoxy)karbonyl/-/1,1 -bif anyl/-4-yl/methyl/-l-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová

Produkt se získá při použití meziproduktu 42 způsobem podle příkladu 50.

f

TLC: ether, hexan a kyselina octová, 50 : 50 : 1, = 0,6'·.

Meziprodukty 45a a b

a) 5-/4 -//l-(2-methylpropyl)-3-propyl-5-/(fenylmethoxy)-methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif snyl/-2-yl/-2-(trifenylmsthyl)-2H-tetrazol a ¹ , .

b) 5-/4 -//l-(2-methylpropyl)-5-propyl-3-/(fenylmethoxy)-methyl/-lH-pyrazol-4-yl/-methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-yl/-2-(trifsnylmethy1)-2H-tetrazol

Produkt se získá při použití meziproduktu 21 a 2-methylpropyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu'22.

Meziprodukt 45a: TLC: systém A, 1 : 1, « 3,27 a

Meziprodukt 45b: TLC: systém A, 1 : 1, = 0,19.

Meziprodukt 46

Kyselina. 3-butyl-4-//2 -(1,1-dinethylethoxy)karbony1/-/1,1^-b i f enyl/-4-yl/-me thy 1/-1-.( 1-methylethyl )-lH-pyrazol-5-karboxylová

Produkt se získá z meziproduktu 43 podle příkladu 50.

TLC: systém G, 20 : 20 : 1, = 0,65.

Příklad 1

Trifluoracatát kyseliny 4'-//3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l '-bifeny1/-2-karboxylově (1 : 1)

Roztok 323 mg meziproduktu 6 ve 33 ml bezvodého dichlormethanu ss zpracovává přidáním 1 ml TFA a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se těkavé složky • odpaří ve vakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 162 mg produktu jako bílé pevné látky.

TLC: systém C, 50 : 50, R_f = 0,35.

Analýza pro ^ε23^26^!,2θ3 ’ ^CF3^C02^H vypočteno C 61,0, I) 5,5, il 5,1 %

...nalezeno... _C. 60,7., H 5.,7.,_r.N 5,5%.____________________ ______________________ . Příklad 2?ď ,

Kyselina '4 '-//S-butyl-l-ímathoxymethyl j-l-f enyl-LH-pyrazol*T4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-karboxylová

Roztok meziproduktu 7a ve 3 ml TFA se míchá 90 minut při teplotě 20 °C. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a o_dparek se rozpustiv 15 ml dichlormethanu. Organická vrstva šs extrahuje 3 x 30 ml 8% roztoku 'hydrogenunličitanu sodného. Extrakty se spojí, okyselí na pH 1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahují 3 x 30 ml dichlormethanu. Pak se extrakty promyjí ještě 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 157 mg produktu jako světle hnědá pevné látky s teplotou tání 85 až 91 °C.

TLC: systém 3, 50 : 0 : 1, R^ = 0,44.

Příklad 3

Kyselina 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl )-l-f enyl-lU-py razol-4-yl/methyl/-/!,1 '-bifenyl/-2-karboxylová

256 mg meziproduktu 7b se míchá při teplotě místnosti spolu s 1 ml bezvodcno u i uhl uvine tnaiiu přes noc.

Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 230 mg hnědého oleje.,-Tento olej-..se čistí .pomocí-OFC, k eluci.se užije^ systém G, čímž se získá výsledný produkt jako 95 mg svetležlutá pryžovite látky.

TLC: systém G, 50 : 50 : 1, = 0,4.

Analýza pro ^C29^H30^fí2°3 vypočteno C 76,6, H 6,65, H 6,2 ^?s nalezeno C 76,6, H 6,9, N 5,7

Příklad 4

Kyselina 4 '-//3-butyl-5-Cmsthoxymethyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif enyl./-2-karbo.xylová

133 mg meziproduktu 3a se rozpustí ve 4 ml 93¾ kyseliny mravenčí a roztok se nechá stát 16 hodin přes noc při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny mravenčí se odpaří a odparek se podrobí azeotropní destilací š 20 ml toluenu, čímž sa získá 175 mg bezbarvá pryžovité látky. Tato látka se čistí pomocí OFC, jako eluční činidlo se užije systém G v poměru 50 : 5ϋ i 1, čímž se získá 90 mg produktu jako bezbarvá pryž. TLC: systém G, 50 : 50 : 1, Rj- = 0,5.

Analýza pro ^25^27^3^2^3 vypočteno C 65,2, H 5,9, M 6,1 % nalezeno C 65,5, H 5,9, !l 6,1 Sj.

- 53 Příklad 5

Kyselina 4 -//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2,trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/nethyl/-/l,1'-bifenyl/-2-kjrboxy1ová

Meziprodukt 3b se zpracovává způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 39 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pryžovité látky.

TLC: systém	F	99 : 1,	Rf =		,75.
Analýza pro	C	25H27F3H;	2 °3
vypočteno	c	65,2, H	5,9,	H	6,1
nalezeno	c	65,5, H	6,2,	H	5,9

Príkladó . r - |

5-/4'-//3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol mg meziproduktu„9 se zpracovává působe.nímJL ml .,211 kyseliny chlorovodíkové v 5 ml THF při teplotě místnosti,

r. .’ i směs se míchá 7 hodin při uvedená teplotě. Pak se směs dělí mezi 15. ml acetylacetátu a 15 ml vody, obsahující 2 ml 2ÍI vodného roztoku hydroxidu sodného.. Vodná vrstva' se neutralizuje přebytkem 10 ml vodného roztoku chloridu' amonného a pak extrahuje 3 x 10 ml ethýlacetátu'. Organická vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu.sodného, vysuší a odpaří, čímž se získá 12 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé pryžovité látky.

TLC: systém H, 59 : 1, R_f =0,3.

HMR CCOCl-j, 253 MHz), 0,35 (3H, t), 1,15 - 1,55 (411, m), 2,45 (2H, t), 3,2 (3H, s), 3,77 (2H,s), 4,14 (2H, s),

7,0 - 3,0 (SH, m), 3,3 (2H, široký s).

Příklad 7

5-/4 '-//3-butyl-5-(methoxymethy1)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol mg kyseliny dl-13-kafrosulfonové se ořidá k míchanému roztoku 133 mg m e z i o c o □ u κ t □ 10a vs směsi 13 mi líiF a ) ml methanolu a pak se směs míchá ještě lá hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří na bleděžlutý olej, který se čistí OFC při použití elučního systému G, čímž se získá 39 mg produktu ve formě bíle pevná látky s teplotou tání 45 až 51 °C.

TLC: systém F, 99 : 1, R^ = 0,5.

Příklad 3

5-/4 ^,-//5-butyl-3-(msthoxymethyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/-methyl/-/l,1*-bifsny 1/-2-y1/-1H-tetrazol mg kyseliny dl-19-kafrosulfonové se přidá k míchanému roztoku 233 mg meziproduktu 13b ve směsi 23 ml THF a '6 ml methanolu a směs ss míchá ještě 23 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří na bleděžlutý olej, který se čistí DFC při použití systému G v poměru 53 : 59 : 1 až , 103 : 0 : 1, čímž ..se získá 129. mg bezbarvého oleje, který ss rozpustí v 13 ml chloroformu. Přidá se n-heptan a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 101 mg produtku ve formě bíle pěny s teplotou tání 43 až 50 °C.

TLC: systém F, 99 : 1, R^ = 0,4.

Příklad 9

Kyselina- 4-//1-(2-anino-2-oxoethyl)-5-butyl-3-Cmethoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 -bifenyl/-2-karboxylová ^; Meziprodukt 11a se zpracovává způsoben podle příkladu 4, čímž se získá 170 mg produktu ve formo bílé pevné látky s teplotou tání 234 až 206 °C.

TLC: systém ii, 93 : 2, R_f =0,15.

Příklad 13

Kyselina 4^,-//l-(2-amino-2-oxoethyl)-3-butyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4'-y l/methyl/-/l, 1 -bif enyl/-2-karbaxylová

Meziprodukt 11b. se zpracovává způsobem podle příkladu 4, čímž se získá 126 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 179 až 130 °C.

-TLC-: systém H, 93 : 2, = 0,3. .......

Příklad 11

Kyselina 4'-//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazol·-4rýl/msthyl/-/l , 1 -bif enyl/-2-, karboxy lová

Roztok 114 mg meziproduktu 12a v 5 ml bezvodého DMF se zpracovává působením 1 ml TFA při teploto místnosti,směs se míchá celkem 19 hodin při’ teplotě místnosti, pak se rozpouštědle odpaří, čímž se získá bleděžlutý olej, který ss podrobí azeotropní destilaci s n-heptanem za vzniku žlutého oleje. Materiál se čistí pomocí OFC při použití systému F v poměru 98’: 2, Čímž se získá 110 mg bleděoranžováho oleje, který se □pět podrobí azeotropní destilaci s n-heptanem, čímž se získá 73 mg produktu jako světle hnědá pěna s teplotou tání 45-51 °C. TLC: systém F, 99 : 1, = 0,2.

Příklad 12

Trifluoracstát kyseliny 4 -//3-butyl-5-(methoxymethyl)-l-me thy 1-lH-pyrazol-.4 -yl/methy1/-/1,1'-di fenyl/-?-karboxylová (i . i \

K — · -*- / ml kyseliny trifluui.uutijvá ss přidá k míchanému roztoku 313 mg meziproduktu 12b v 13 ml bezvodého OMF při teplotě místnosti a.pak se-směs míchá při teplotě místnosti ještě 27 hodin. Pak ss rozpouštědlo odpaří na 473 mg bleděžlutého oleje. Přidá se,23 ml n-hsptanu a směs se odpaří a tento postup se ještě dvakrát,,opakuje, čímž ss získá 263 mg výsleď-. naho produktu ve formě-bleděžlutého oleje.

TLC: ether, R_f = 0,25.

Analýza pro ·. CF^COOH vypočteno C 61,65, H 5,3, N 5,5 % nalezeno C 61,9, H 6,0, N 5,6 %.

Příklad 13 *

Kyselina i *-//5-bu ty 1-1-/(dime thy 1 ami no )’sulf ony 1/-3-( methoxymetnyl )-!H-pyrazo1-4-yl/methyl/-/! ,l*-bifenyl/-2-karboxylová ¹ ‘221 mg meziproduktu 13a se rozpustí ve 4 ml 93^?í kyseliny mravenčí a roztok se nechá stát 6 hodin při teplotě místnosti. Přebytek kyseliny mravenčí se odpaří a odparek· se- podrobí dvakrát po sobě azsotropní destilaci s 2.>xd,.15^ml^toLusnu, čímž se získá 253 mg bezbarvé pryže. Po čištění OFC při použitíá systému A 53 : 50 a sYstému G 53 : 53 : 1 se získá 169 mg produktu ve formě bezbarvá pryže.

TLC: systém F, 99 : 1, R_f = 3,7.

Analýza pro vypočteno C 61,3, H 6,4, íl 3,65 ^?s nalezeno C 61,5, H 6,4, íl 3,7 k.

Příklad 14 .....

¹

Kyselina 4'-//3-buty1-1-/(dimethylamino)sulfony 1/-5-(nethoxy methy 1 )-lH-py raz o 1-4-yl/methyl/-/l , 1 '-bifenyl/-2-karboxylová

- Meziprodukt 13b se zpracovává způsobem podle „příkladu ' 13, čímž se získá 111 mg produktu ve formě bílá pěny.

TLC: systém F, 99 :1, = 0,3.

Analýza pro ^C23^H3l'b³5^ —-vy p o č teno------C - -61 ^h H-6g 4íl· 3-,-6-5 - % ---------------------^;-------- - -------nalezeno C‘62,0, H 6,5, II 9,4 ^?ό.

Příklad 15

5-/4*-//3-butyl-l-ethyl-5-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol

0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se po· kapk'áčh. přidá k rózťoku'0,5'42 g meziproduktu l4a v. 13 ml me'tha-..nolu s obsahem 2 ml THF; Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti pod dusíkem, pak se alkalizuje na oH 10 při použití . 3 ml 2Π roztoku hydroxidu'sodného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zředí 20 ml vody. Směs se extrahuje 3x20 ml etheru a pak se vodná fáze okyselí na pH 1 přidáním 4 ml 2íl kyseliny chlorovodíkové. Výsledný zakalený roztok se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu, ethylacetátpyé frakce se spojí, . promyjí se 1 x 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,34 g bezbarvé pěny, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a pstcoletheru s teplotou varu 43 až 63 °C v poměru 2 : 1, čímž se získá 334 mg produktu jako bezbarvépěny.

HMR (MeOO, 253 MHz),0,35 (3H, t), 1,2 - 1,5 (6H, m), 2,45 (2M, t), 3,25 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,13 (2H, q), 4,33 ¢2.--1, s), 7,34 (4H, dd), 7,5 - 7,63 (4U, in).

TLC: ether, petrolether a kyseliny octová 50 : 23 : 0,2,

R_f = 3,2. ····Podobným způsobem je možno připravit také následující látky:

Příklad 16

5-/4 -//5-butyl-l-ethyl-3-(methoxymsthyl)-lH-pýrazol-4-yl/-methyl/-/l,1 '-bifeny1/-2-yl-1H-tetrazol

Získá se 373 nig produktu ve forma bezbarvé pěny.

NMR: (MeOO, 253 MHz): 0,85 (3H, t), 1,3 - 1,4 (6H, m), 2,55 <2H, t), 3,25 (3H, s), 3,33 (2H, s), 4,35 (2H, q), 4,23 (2H, s), 7,05 (-4H, q), 7,5 - 7,63 (4!l, m).

TLC: ether; petrolether, kyselina octová 53 : 23 : 0,2,

R_f = 0,15.

< ? :

. , ; j. „ ,· _ i

Produkt se získá tak, že se po kapkách přidá 3,4 ml koncentrovaná HC1 k roztoku 634 mg meziproduktu 14b ve směsi 13 ml methanolu a 2 ml THF.

Příklad 17

5-/4 -//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonoyl/-5-(methoxymethy1)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1'-bifenyl/-2-yl/-1H-tetrazoi

Získá se 233 mg produktu ve formě bezbarvé pěny.

*

UMRr (d₆-OUSO, 250 MHz): 0,30 (3H, t), 1,6 - 1,30 <2H, m), 1,37 - 1,49 (2H, m), 2,40 (2H, t), 2,93 <ÓH, s), 3,23 (3H, s)i 3-,-33 (-2H, *s-) , 4,-60 (2H-,- s), 7,0 - -7-,l (4H, dd-)·, -7-,-46---7,63 (4Π, m).

TLC: ethylacetát, R_f ~ 3,7.

Produkt se získá tak, že se 0,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po kapkách přidá k roztoku .430 mg meziproduktu 15a ve smési 13 ml methanolu a 2. ml THF.

Příklad 13

.... ,5r-Z4 ^,.-//.5.-buty-l“l-/(dimeth-ylajiJÍno)sulfonoyl/-3-(methoxy-.· msthy1)-1H-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,1 '-bií enyl/-2-yl/-111Získá se 332 mg' produktu ve formě bezbarvé pěny.

HMR: (Q^-DilSO, 250 MHz), 0,32 (3H, t), 1,17 - 1,40^(411, m), 2,76 (2H, t), 2,95 (6H, s), 3,20 (3H; s), 3,30 (2H, s),

4,2.0 (211, s), 7,05 (4H, dd), 7,43 - 7,63 (4H, m).

TLC: ethylacetát, R^ = 0,7.

Produkt ss získá tak, žs se 0,.5 ml koncentrované HC1 pa kapkách přidá k roztoku 579 mg meziproduktu 15b ve'směsi ml methanolu a 2 ml THF.

Příklad 19

a) 5-/4 '-//3-butyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-1-(2,2,2-trif luorsthyl )-lH-py razol-4-yl/íiiethyl/-/l, 1 -bifenyl/-2-y1/-1H-1etrazol a .

b) 5-/4 -//5-butyl-3-/(fenylmethoxy)methy1/-1-(2,2,2- tri iluorethy 1 )-i:i-pyrazol-4-yl/msthy 1/-/1,1 -bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazol

Roztok 2,6 g meziproduktu 17 a '534 mg 70% 2,2,2-trifluorethylhydrazinu ve vodo v 75 ml ethanolu se spoku s 25 ml dichlormethanu zahřívá 5 hodiny ne teplotu varu ood zpětným chladičem, pa.k se přidá ještě 300 mg 2,2,2-trifluor ethy Ihydrazinu a výsledný roztok se -zahřívá 16 hodin na tep lotu ,varu pod zpětným chladičem. Ke zchlazené reakční směsi se přidá 1 ml koncentrované IIC1 a výsledný roztok se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti.· Pak sa pH reakční smě si upraví na 10 přidáním 5H vodného roztoku hydroxidu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 100 ml vody a -3 x 100 ml etheru, vodná fáze se okyselí na pH 5 přidáním 2H vodného roztoku HC1 a. extrahuje 3 x J00 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší, odpaří ve vakuu a čistí chromatografií na silikagelu při eluci směsí petroletheru, etheru, methanolu a kyseliny octová v poměru 66 : 34 : 1 : 1, čímž se získá:

a) 930 mg produktu 19a ve formě bílé pevné látky.

TLC: petrolether, ether, methanol a kyselina octová : 34 : 1 : 1, R_f = 0,5.

NHR: (COCl-j, .250 MHz):. 0,35 (3H, t), 1,23 (2H, sex), 1,51 (2íl, pent),’ 2,43 (2H, t), 3,3 <2H, s),.4,46 <4H, 2 x s), 4,63 <2H, q), 7,2 - 7,6 (12H, m), 3,1 (lil, d), a

b) 392 mg produktu 19b vs formě bílé pevné látky.

TLC: petrolether, ether, methanol a ky.selina octová : 34 : 1 : 1, R_f = 0,22.

NMR: CCOCl-j, 250 MHz): 0,9 (3!l, t), 1,3 - 1,5 (4H, m), 2,62 (2H, t), 3,36 (2H, s), 4,40 (2H, s), 4,42 (2H, s), 4,62 (2H q), 7,0 - 7,6 (12H, m), 3,12 (1H, dd).

6 -..

r

Příklad 20

-/ 4 ‘—II3 - b u t y 1-1 - (- 2,2,2 -1 r-if-1 u o r e t hy 1)-- 1·!·1-·ρ y r a z o 1 - 4 - y..l./.- . methyl/-/l,l^,-bifanyl/-2-yl/-lH-tetrazol-5-methanol

S u 5 ρ e n z s 3 2' mg ΙΟ*» ρ a 1 a dl a· na a kt i v π im uh 11- - v 5 ml st h-a n.olu ss předběžná zpracuje působením vodíku a pak se přidá roztok 170 mg produktu z příkladu 19a. ve 3 ml ethanolu a výsledná směs se energicky mícha 16 hodin .v atmosféře vodíku Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu.

Získaný surový produkt-se čistí-chromatograf ií na sloupci silikagelu, k ěluci se užije směs chloroformu a methanolu 20 : 1, čímž se získá 90 mg produktu ve formě bílé pevné látky.. . ...

Mi-IR: CCOClj,.4O0 MHz): 0,90 (3H, t),. 1,23 (2H, sex), 1,52 (2!1, pent), 2,52 (Ϊη, t)/3,04 Μ”(2η7’&γ7,’”5;32’(2C~sK

4,52 (2H, s),, 4,76 (2H, dd), 6,9 - .7,6 (7H, m), 3,13 (1H, d). IR-spektrum (CIlCip 3464 (s), 2373 Cm), 1717 Cu), 1390 (m) cm

Obdobným způsobem je možno připravit taká následující látku:

Příklad 21' —/ 4 ' - / /-5 -b u-t-y 1-3 -(-h ydr-o x y me-t hy 1) -1 - ¢-2-,..2,2 -tri f lu o r e thyl)-lH’-ayrazol-4-yl/-methyl/-/l, 1 '-bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazol Získá se 430 g produktu ve formě bílé., pevné látky.

TLC: petroleťner, ether, methanol, kyselina octová, : 50 : 3 :. 3, R_f = 0,15.

Produkt se získá při. použití roztoku 450 mg produktu z příkladu 19b v 10 ml ethanolu.

UMR: (d₆-0’IS0, 250 MHz): 0,00 (3H, t), 1,20 (4H, m), 2,53 C2M, m), 3,31 (2M, s), 4,31 (2M, s), 5,00 (2M\ dd), '7,'00 <2H, d), 7,12 (2H, d), 7,5 - 7,7 (4H, m).

Příklad 22

3-buty1-4-//2 -(lH-tetrazol-5-y1)-/1,1’-bifenyl/-4-yl/methy1/-1-(2,2,2-trifluorsthyl)-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd mg tetra-n-propylamoniumperruthenátu 59 přidá ks směsi 26,5 rag produktu z příkladu 20, 10 mg 4-methylmorfolin-M-oxidu a 152 mg práškového molekulového síta 4Λ va směsi 2 ml bezvodého dichlormethanu a 2 ml bezvodého acetonitrilu při teplotě místnosti pod dusíkem. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří va vakuu. Odparek se čistí na krátkém sloupci silikagelu při eluci směsí etheru, petroletheru a kyseliny octové v poměru 70 : 35 : 1, čímž se získá 13 mg produktu ve formě bleděpurpurově zbarvená pěny.

MMR:./(COCl-j. , 250 MHz):. 0,9 (3H, t), .l,3 - 1,4 (2H,m), ~

1,5 - 1,6 (2H, m), 2,53 (2H, t), 4,15 (2H, s), 5,.13 (2H, q), 7,13 - 7,65 (7H, m), 3,15 (1H, d), 9,35 (1H, s).

TLC: ether a kyselina octová 103 ^f: 1, R^ = 0,35.

Podobným způsobem je možno také připravit následující sloučeninu :

Příklad 23

5-butyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,r-bifenyl/-4-yl/mathyl/-1-(2,2,2-tri f luorethy 1 )-l!í-py razol-3-karboxaldehyd

Získá se 23,6 mg produktu ve formě bílá pevná látky.

TLC: petrolether, ether, methanol a kyselina octová, : 25 1 : 1, R_f = 0,6.

HNR (COClj, 2 50 ’·1Ηζ), 0,76 (3H, t), 1,1 - 1,3 (4H, m),

2,45 (2H, t), 2,90.(211, s), 4,53 (2H, q), 6,3 - 7,3 (7H, m), 3,0 (1H, d), 9,75.(1H, s).

Produkt se získá přidáním 4. mg tstr3-n-peropylamoniumpsrruthenoátu k míchané směsi Γ04 mg produktu z příkladu 21, 33,9 mg'H-metnylmorfolih-H-oxidu a 1,1 g čerstvě práškovaného molekulového, síta 4Λ ve směsi 2,5 ml bezvodého .dichlormstnanu a 2,5 ml bezvodého acetonitrilu.

Příklad 24

Kyselina 3-buty1-4-//2 '-'(lH-tstFaž'ol-5-yl )-/l ,1 -bifenyl/-4-yl/methy1/-1-(2,2,2-trif luorethyl)-lH-pyrazol-5-!<arboxylová'

Roztok 325 mg 30¾ chloritu sodného a 325 mg dihyďrogenfosforečnanu sodného ve.3 ml vody se přidá k roztoku 163 mg produktu z příkladu 22, 2,14 ml 2M 2-methyl-2-butenu v THF, ml terč.butanolu a 3 ml THF při teploto místnosti a směs se 15 minut míchá pod dusíkem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi 10 ml vody *a_: 3 x 10 ml ethylacstátu., Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 242 mg bleděpurpurové pěny. Tento surový materiál se čistí chromatografii na krátkém sloupci silikagelu, k eluci se užije směs etheru, petroletheru a kyseliny octové v poměru 50 : 50 : 1, čímž se získá 91 mg výsledného produtku ve formě bezbarvé pěny.

TLC:·-“ether, petrolether a kyselina octová-50 : 50 : 1 ,

R_f =0,2.

MMR: (MeOD, 2 53 MHz), 0,38 (3H, t), 1,1 - 1,5 (4!l, m), 2,49 (2H, t), 4,15 (2íl, s), .5,25 <2H, q),' 7,05 (4H,dd), -7,50 7,70 (4H, m).

Obdobným způsobem je možno připravit následující sloučeniny:

Příklad 25

Kyselina 5-butyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yi/methy1/-1-(2,2,2-tri fluor ethyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová

Získá se 44 mg produktu ve formě bílé pevné látky.

TLC: ether, petralether, ethanol a kyselina, octová, : 25 : 1 : 1, R_f = ,,0,12.

NMR: (d_ó-DM30, 400 MHz): Q.,31 (3H, t), 1,24 (4H, br), 2,62 (2!1,t), 4,05 (2H, s), 5,12 <2H, q), 6,93 (4H, dd), 7,3 - 7,6 (4H, m).

Produkt se získá ze 171 .mg GO^?s roztoku chloritu sodného a 171 mg dihydrogenfosforečnanu sodného v 1,5 ml vody, roztok se přidá k'míchanému roztoku 33,5 mg produktu z příkladu 23, 1,13 ml 2M. roztoku 2-methylbut-2-enu v THF, 2 ml terč.butanolu a 1,6 ml THF.

Příklad 26 ' ' '

-t

3-butyl-l-ethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l*-bifenýl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

Roztok 1,31 g meziproduktu'22a ve'20 ml absolutního ethanolu se podrobí hydrogenolýze při použití 0,4 g 5¾ paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, reakce trvá 72 hodin. Pak se přidá další podíl 0,4 g 5š paladia jako katalyzátoru a 1 ml ledové kyseliny octové a hydrogenolýza se provádí dalších 12 hodin. Pak’se přidá ještě další podíl 0,4 g 5^?á paladia jako katalyzátoru a 1- ml koncentrované ky- seliny chlorovodíkové a hydrogenolýza se nechá probíhat ještě 12 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá bleděžlutá pěna, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije systém F v poměru 100 : 1. Příslušná frakce se spojí a podrobí azeotropní destilaci s heptanem, čímž se získá 0,54 g výsledného produktu ve formě bezbarvá pěny.

TLC: systém F, 100 : 1, R_f = 0,2.

ÍJÍ1R: (250 MHz, COCl^j: 0,32 (3H, t), 1,13 - 1,30 (5H, t + m), 1,45 (2H, m), 2,40 (2H, t), 3,73 (2H, s), 3,93 (2H, q), 4,45 (2H, s), 7,0 (2H, 1/2 A'B3'), 7,1 (2H, 1/2 a'33'), 7,4 (1H,

---br.d-), 7,-45 - 7,52-(12H, m), 7,33 (1H, br.d.).

Obdobným způsobem je možno připravit taká sloučeniny z následujících příkladů:

I

Příklad 27

3-buty1-1-(1-methylethy1)-4-//2'-(lHrtetrazol-5-y1)-/1,1 » ' -bifsny1/-4-y1/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

Teplota tání: Ϊ 07 až 113 ~°O

TLC: ether a kyselina octová 100 : 1, R_f = 0,5.

Produkt se získá z meziproduktu 23a.

Příklad 23 .

5-buty1-1-(1-methylethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol

Teplota tání: 30 až 34 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 75 : 25 : 1,

R_f = 0,1t '

Produkt se získá z meziproduktu 23b.

Příklad 29

3- buty l-l-(2-methylpropy1)-4-//2*-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-m3thanol

Teplota tání: 36 až-39 °C.

TLC: dichlormethan a methanol L3 : 1, R^ = 3,45.

Produkt se získá z meziproduktu 24a.

Příklad 30

3-buty 1-1-(2-cyklopropylmethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

Teplota tání: 37 až 93 °C.

TLC: dichlro,methan a methanol 10 : 1, R^ = 0,5.

Produkt ss získá z meziproduktu 25a.

Příklad 31

5-butyl-l-ethyl-4 -//2'-(lH-tetrazal-5-yl)-/l,l^,’-bif3nyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol

Teplota tání: 103 až 109 °C.

TLC: dichlormethan a methanol 10 : 1, = 0,5.

Produkt se získá z meziproduktu 22b.

Příklad 32

3—butyl-l-cy-klobu-tyl-4-//-2 '-(lH-tatra-zol-5-y-l )--/1,1 -bifsnyl·/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

T L C :	-syst	ám F, 95 : 5, Rf =	3,47.
ÍJMR:	(250	MHz, COClj), 0,65	(3H,	t), 0,95 - 2,70 (1251, n),
3,53	( 2H,	s), 4,23 (2H, s),	4,71	(1H, pent), 6,30 - 7,55
(3H,	m).

Produkt ss získá z meziproduktu 26a.

Příklad 33

5-butyl-1-cyklobuty1-4-//2*-(IH-tstrazol-5-y1)-/1_s1*-bifenyl/-4-ýl7methyl/-lH-pyr'azO'l-5-Wthano'l ..... .....

Teplota tání: 35 až 90 °C.

TLC: dichlormethan, ether a ^kyselina octová 70: 10 : 1,

R_f = 0,16.

Produkt se. získá z meziproduktu 26b.

Příklad 34

3-butyl_l-methyl-4-//2’-(lH-tetrazol-5-yl)-/l, 1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-méthanol

Teplota tání 125 °C.

TLC: dichlormethan, methanol a kyselina octová 200 : 15 : 1, R_f = 0,33.

Produkt se získá z meziproduktu 27a.

*

Příklad 35

5-butyl-l-methy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5~yl)-/l,l*-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol

Teplota tání: 129 °C.

TLC: dicnlormethan a methanol 9 ; 1, 7, = 0,69.

Produkt se získá z meziproduktu 27b.

Příklad 36

1,3-dibufy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1'-bifenyl/-4-yl/ methyl/-lH-pyrazal-5-methanol

Teplota tání: 125 °C.

M·

TLC: ether,hexan a kyselina octová, 60 : 30 : 1, = 3,13

Produkt se získá z meziproduktu 29a. „ *

Příklad .37 .. .. . ............

1,5-dibuty1-4-//2'-(lH-tstrazol-5-y1)-/l·,1 '-bifenyl/-4-yl/ methyl/-lH-pyrazol-3-raethanal

Teplota tání: 56 až 53 °C.

TLC: systém G, 60 : 30 : 1, R_f = 0,17.

Produkt se získá z meziproduktu 29b.

Příklad 33 l-ethyl-3-propyl-4-//2'-(llt-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

Teplota tání: 77 až 32 °C.

TLC: ‘dlcIrlOrmethan a methanol··,- 13 -:--1,- -Rj-=-3,34............

Produkt se získá z meziproduktu 33a.

Příklad 39

1-ethy1-5-propyl-4-//2 '-(lH-tatrazol-5-yl)-/1,1^-bifenyl/-4-ýl7-methyl7-i;i-pyra'zol-3-methanol . ....

Teplota tání: 69 až-73 °C.

TLC: dichlormetnan a methanol 13 : 1, R^ = 0,45.

Produkt se získá z meziproduktu 30b.

Příklad 40

1-(1-msthylethyl)-3-propy1-4-//2'-(1H.tetrazol-5-yl)-/l,1 -bif enyl/-4-yl/-methyl/-lrl-pyrazol-5-methanol ··*··

Teplota tání: 39 až 91 °C.

TLC: dichlůrmathan a methanol, 10 : 1-,- R^ = 0,55.

Produkt se získá z meziproduktu 31a.

Příklad 41

1-(1-nethylsthyI)-5-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1. — bifenyl/—4—y 1 /—methyl/-lH-pyrazol-3—methanol

Teplota tání: 36 až 90 °C.

TLC: dichlormethan a methanol, 13 : 1,' R_f = 0,30.

ΐ

Produkt ss získá z meziproduktu 31b.

Příklad 42

3-buty1-1-ethyl-4-//2 '-ClH-tetra2ol-5-yl)-/l,l*-bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd mg tetra-n-propylamoniunperruthsnátu ΤΡΛΡ se přidá ka směsi '531 mg produktu z příkladu 26, 224 mg 4-methylmcrfolin-M-oxidu a 6,3 g práškového molekulového síta 4Λ ve směsi 15 ml bezvodého dichlormethanu a 15 ml acetonitrilu pod dusíkem při teplotě místnosti. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá další podíl 27 mg ΤΡΛΡ a další podíl 224 mg 4-mathylmorfolin-M-oxidu a směs' se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu, k 'eluci se užije směs dichlormethanu, etheru a kyseliny octové v poměru 75 : 25 : 1, čímž se získá 221 mg výsledného produktu jako bledepurpurové pěny.

TLC: dichlormathan, ether a kyselina octová, 75 : 25.: 1, = 0 , 6.

M.MR: <250 MHz, COCl-j), 0,90 <3M, t), 1,25 -.1,45 <5H, t + m) 1,55 <2H, m), 2,55 (2H, t), 4,11 <2M, s), 4,49 (2H, q), 7,15 (1H, dd), 7,51 - 7,63 (2M, 2 x ddd), 3,15 <1H, dd), 9,35 <1H, s).

Obdobným způsobem je možno připravit také následující slouženiny:

Příklad 43

3-buty1-1-(l-methy1ethy1)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,

R_f = 0,75.

HMR: (250 MHz, COCl^): 0,9 (3'l, t), 1,30 (411, m), 1,50 (ÓH, d), 2,60 (2H, t), 4,10 (2H, s), 5,30 (1H, sept), 4H, a'33'), 7,4 C1H, br.d), 7,53 - 7,65 (2H, m), 3,25 (1H, br.d), 9,35 (1H, s).

Produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 27.

Příklad 44

5-butyl-1-(1-methylethyl)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,1 -bifenyl/-4-y1/metný1/-1H-pyrazol-3-karboxaldehyd

Teplota tání: 146 až 143 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1,

R_f =·0,5. . ’

Produkt se získá ze sloučeniny z příkladu 23.

Příklad 45

3-buty1-1-(2-methylpropy1)-4-//2(1H-tetrazol-5y1)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/-methy1/-1H-pyrazol-5-karboxaldehyd

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,

R_f ·= 3-,4-5. · * . fi

HMR: (250 MHz, COCl-j): 0,35 - 0,93 (9H, t + d), 1,33 (2H, m), 1,55 (2H, m), 2,15 (l!l, sspt), 2,57 (2H, t), 4,13 (2H, s), 4,27 (2H, d), 7,13 (4!l, Λ'οο'), 7,4 (1H, dd), 7,52 - 7-62 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 9,85 (1H, s).

Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 29.

Příklad 46

3-óutyl-l-(2-cyklopropylmathy1)-4-//2 -(lH-tatrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lU-pyrazol-5-karboxaldehyd .

Teplota tání: 53 až 60 °C.

TLC: dichlormethan, ethar a kyselina octová, 75 : 25 : 1, R_f = 0,65.

Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 30.

Příklad 47

3-butyl-l-cyklooutyl-4-//2.'-(lH-te.trazol-5-yl0-/l, 1 ' * '

-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd

TLC: systém F, 95 : 5, ,R_f = 0,63.

IR-spektrum (CHOr^) 1677 cm~\

Produkt sa získá za sloučeniny příkladu 32. ’

Příklad 43 l_J3-dibutyl-4-//2^,-(l·H-teΐΓazόl·-5-yl)-/i,l^,-biřanyl·/-4-yl/mothyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd

Teplota tání: 50 až 53 °C.

TLC: dichlormethan, ather a kyselina octová, 75 : 25 : 1,

R_f = 0,71. ' ‘

Produkt se získá za sloučeniny příkladu 36.

Příklad 49 'l-'(r=methylethýlj‘-3-própyr-4-/7‘2 ΪΗ-tG’trazol-5-y 1)-/1,1 -bi íenyl/-4-yl/n5thyl/-lH-pyrazol-5-k3rboxaldshyd

Teplota -tání: 43 až 50 ^UC.

TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 30 : 20 : 1,

R_f = 0,73,

Produkt se' získá ze sloučeniny příkladu 40.

Příklad 53

Kyselina 3-butyl-l-etnyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-y1)-/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-111-pyrazol-5-karboxylová· ....

Roztok 0,44 g 3.0¾. chloritu sodného a 0,44_Tg dihydrogenfasforsčnanu sodného v 5 nl vody se přidá ke směsi 203 mg produktu z příkladu 27, 0,62 ml 2M 2-meťnyl-2-butsnu a'4 ml terč.butanolu v 10 ml THF.při teplotě'místnosti.-Smčs-še energicky míchá 20 minut a pak,se dělí mezi 3 x 15 ml ethylacetátu a ‘15 ml vody. Organická extrakty ss spojí a vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,2 g bezbarvá pěny, která se čistí chromatografií na silikagelu, k,eluci se užije

šyš'ťém’G' 50	: 50 : T,*čínž še získá.60 mg	výsledného/produktu
ve formě bezbarvá pevná látky.
TLC: systém	G, 50 : 50 : 1 , '= 0,25.
Analýza pro	C24H26fl632
vypočteno	C 67,3, H 6,1, N 19,5	A
nalezeno	C 66,3, H 6,0, ÍI 19,4
Obdobným způsobem je možno připravit také	následující slou-
čeniny:

Příklad 51

Kyselina 3-buty1-1-(1-methylethyl )-4-//2'-(lH-tetrazol-5yl)-/l,1 -biíenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazoi-5-karboxylová

Teplota taní: 00 až 31 °C.

TLC: dichlornethan, ether kyselina octová, 120 :10:1, P_f = 0,2.

Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 43.

Příklad. 52

Kyselina 5-buty1-1-(1-methylethyl )-4-//2' '-(1H- tetrazo 1-5-yl)-/l,l '-bif eny l/-4-ýl/nethyl/-lí!-pyrazol-3-k ar boxy lová

Teplota tání: 105 až 103 °C.

TLC: dicnlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1, P_f = 0,25.

Produkt-.se-získá- ze sloučeniny příkladu- 44. ----- Příklad 53 f

Kyselina 3-bu ty l-l-(2-methylpropy-l )-4-//2(l!i-tetrazol-5-yl)-/l,l '-bifenyl/-4-yl/nethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Teplota tání: 173 až 1-32 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : L, R_f = 0,5.

Produkt se získá ze sloučeniny příkladu 45.

Příklad 54

Kyselina 3-butýl-1-cyklobuty1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-ylj-/1,1 '-bifenyl/-4-yl/nethyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Teplota tání: 103 až 135 °C.

TLC: dicnlomethan, ether a kyseliny octová, 175 : 13 : 1,

R_f = 0,13.

Produkt ss získá ze sloučeniny příkladu 47.

Příklad 55 .5-7 4 ' - Z/.3- bu ty 1 - 5- ( rast ho xy me thy1)-1-f e n yl -1H-py r a z o1- 4-y 1) methyl/-/!,1*-bifenyl/-2-yl/-lH-tetrazol .

Fenylhydrazin a meziprodukt 5 se uvedou do reakce způsobem pro výrobu meziproduktu 13, čímž se získá výsledná látka jako bleděžlutá pěna.,

TLC: ether,, petrolether a kyselina octová 130 : 100 : 1,

R_f = 3,2.

NMR (250 KHZ, CHjOD), 0,33 (3H, t), 1,30 (2H, m), 1,43 (2H, m), 2,52 (2H, t), 3,23 <3H, s), 3,92 (24, s), 4,33 (2H, s),

7,1 .(4H., dd.)., .7.:,,..4 7 ,J. (9H,,n.). .· .· ·

Příklad 56 l,3-diethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol

Sloučenina se získá z meziproduktu 35a podle příkladu 26. TLC: dichlormethan a methanol 13 : 1, = 0,56.

IR (nujolový mul) 3350 a 1494 cm

Příklad 57 (

1,5-diethyl-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)r/l,l'-bif3nyl/-4-yl/-matnyl/-lH-pyrazol-T-mathanol

Sloučenina sa získá z meziproduktu 35b způsobem podle příkladu

ELC: dichlormethan a methanol 10 : 1, R^ = 0,36.

IR (nujolový mul) 3317 a 1494 cm”^.

Příklad 50 kyselina 3-butyl-4-/(2'-karboxy-/l,l'-bifehyl/-4-yl)methyl/-l-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová

Sloučenina se získá z meziproduktu 44 způsobem podle, příkladu 4.

Teplota tání: 190 až 192 °C

TLC: ether, hexan a kyselina octová 50 50 : .1,.. R_f = 0,35.

Příklad 59

3-butyl-l-propyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-methanol <

Sloučenina se získá z meziproduktu 23a způsobem podle příkladu 26.

Teplota tání: 79 až 32 °C . .

TLC: dichlormethan a methanol 10 : 1, R^ = 0,45.

Příklad 60

- e thy 1 - 3 - p r op yl - 4-//2-- < 1 H-le t r a z o 1- 5 - y 1) - /1,1 — b i fen y 1-/-4-yl/netnyl/-lH-pyrazol-5-karbox3ldehyd

Sloučenina se získá z produktu z příkladu 33 způsobem podle příkladu 42.

Teplota tání: 43 až 53 °C.

• *· · · , _

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 30 : 20 : 1,

R_f = 0,73. '

Příklad 61

Kyselina _l-ethy1-3-propy1-4-//2'-ClH-tetrazol-5-yl)-/l,l’-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

l. „

Sloučenina se získá z produktu z příkladu 63 způsobem podle příkladu 50.

Teplota tání: 113 až 123 °C

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 33 : 20 : 1,

R_f = 0,45:

Ί

Příklad 62

Kyselina 1-(l-.me thy 1 ethyl)-3-propyl-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Sloučenina se získá z produktu z příkladu 49 způsobem podle příkladu 50.

Teplota tání: 103 až 111 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová 90 : 10 .* 1,

R_f = 0,62.

Příklad 63

Kyselina l,3-dibutyl-4-//2’-(l'l-tetrazol-5-yl)-/l,l,-bifenyl/-4-yl/-m2tnyl/-l:|-pyrazol-5“karbaxylové

Sloučenina sa získá z produktu z příkladu 43 způsobem podle příkladu 53.

Teplota táni: 135 až 133 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 133 : 5 : 1,

R_f = 0,42.

Příklad 64

Kyselina 3-butyl-4-/(2 -karboxy-/l,1'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-1—( 1-mě thy lethyl )-l!l-pyrazol-5-karboxylová

Sloučenina se získá z meziproduktu 46 způsobem podle příkladu 4.

Teplota tání: 213 až 215 °C.

TLC: systém G, 23 23 ; 1, R_f = 0,44.

Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny in vitro na antagonismus angiotensinu II. Proužky aorty byly vypraparovány z bílýcn králičích novozálandských samců a byly upraveny pro záznam isometrických stanů jako odpovědi na kumulativní přidávání angiotensinu II. Účinnost zkoušených antagonistů byla stanovena měřením jejich schopnosti posunout křivku odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II. Jde o -postup, popsaný v publikaci Ackerly a další, Proč.

Mátl. Acad. Sci.·, 74(12), stř. 5725 - 23, 1977 s tím rozdílem, že byla užita konečná koncentrace složek ve fyziologickém roztoku chloridu sodného tak, jak je uvedena v následující tabulce 1:

T a	bulka
složka	Množství
Ha *	143,4
„+	5,5
•‘ig2+	9,6
Ca2+	1,3
Cl	.124,5
HPO4	'1,2
soý-	9,6
HCO-j”	25,0
glukosa	11,1
indqmethacin	0,005
kyselina askorbová	0,1

Ha začátku se tkáně vystaví působení 80 riM draselných iontů a jakmile se odpověď na tyto ionty již nemění, preparát se promyje, další promytí následuje po 5, 10 a 15 minutách. Po dalších 45 minutách se vytvoří křivka, odpovědi na kumulativní koncentraci’ angiotensinu II od 0,1 nH do O.l^umol, koncentrace stoupá vždy po desetinásobcích, pak se tkáň promyje Stejným způsobem jako svrchu. Pak se v intervalech 1 hodina vytvoří druhá, třetí a čtvrtá křivka odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II v rozmezí 0,1 nM a 0,1/umol, tentokrát Se koncentrace zvyšuje po trojnásobcích a promývání následuje vždy 15 minut po vytvoření křivky, následuje 45 minut do rovnovážného stavu. Sloučeniny podle vynálezu se zkouší na antagonismus proti angiotensinu II v koncenteaci 30 mikromol a aplikují se 45 minut před provedením čtvrtá křivky odpovědi na angiotensin II. Třetí a čtvrtá křivka odpovědi na angiotensin II se vyjádří graficky a vypočítá se poměr koncentrací CR tak, že se hodnota g_ro angiotensin II, získaná v přítomnosti zkoumaného antagonisty, to znamená ze čtvrtá křivky, dělí hodnotou EC^q pro angiotensin '11 získanou v nepřítomnosti antagonisty, ta znamená hodnotou ze třetí křivky.

Účinnost zkoumaného antagonisty se vyjádří jako hodnota pKb, která se vypočítá z následující rovnice;

pKb log

CR-1 ' /antagonista/ jde o jiná vyjádření rovnice 4 z publikace Furchgott, Handbook of Exp. Pharmacol., 33, str. 290, 1972, ed. Slaschkott a Muscholl.

Sloučeniny podle vynálezu mají obvykle hodnotu pkb v rozmezí 5 až 12. 3e tedy možno uzavřít, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny vyvolat inhibici působení hormonu angiotensinu II a. je tedy. možno je použít k léčení, stavů, poři nichž je žádoucí dosáhnout inhibice účinku angiotensinu II. Sloučeniny jednotlivých příkladů jsou zvláště, účinné při svrchu uvedeném testu.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska, jejich solváty nebo jejich mstabolicky labilní estery je tedy možno využít při léčení chorob spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností angiotensinu II.

I

Podstatu vynálezu tvoři tedy také farmaceutické prostředky, která jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester a mimoto popřípadě obsahují běžné farmaceutické nosiče, a další účinná látky.

Podstatu vynálezu tvoří rovněž použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí, solvátů nebo metabolicky labilních esterů pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení chorob, spojených s příliš vysokou nebo neřízenou účinností angiotensinu II.

V následujících příkladech budou uvedeny některé farmaceutické prostředky podle vynálezu. Pod pojmem aktivní složka se rozumí sloučenina obecného vzorce I.

a . i *

Farmaceutický příklad 1

Tableta A pro psrorální podání složka · množství v mg aktivní složka 700 sodná sůl glykolátu škrobu 10, mikrokrystalická celulosa 50 stearan horečnatý . ’ 4

Účinná složka a mikrokrystalická celulosa se nechají projít sítem s otvory 40 mesh a promísí v příslušném mísícím zařízení. Sodná sůl'glykolátu škrobu a stearan hařečnatý se protlačí sítem o 60 mesh, směs se přidá k práškové směsi a mísí až do homogenity. Pak se směs lisuje na automatickém tabletovacím stroji při použití raznice s příslušným průměrem. Tablety js možno opatřit tenkým povlakem polymeru jeho nanášením ve formě filmu známým způsobem. Oo povlaku je možno přidávat pigmenty. 37 Farmaceutický příklad 2

Tableta 3 pro perorální podání složko množství v mg

3 · / + í 11 λ / <-· 1 —.41- — Ui-> w a * til ůiucn, 3	530	5u 3
laktosa		. 133
kukuřičný škrob		50
polyvinylpyrrolidon		3
sodná sůl glykalátu	škrobu	13
stearan hořešnatý		4
hmotnost tablety		667

Aktivní složka, laktosa a kukuřičný škrob se nechají projít sítem o 43^: mesh a prášková směs se mísí ve vhodném mísícím zařízení. Připraví se vodný roztok pólyvinylpyrrolidonu s koncentrací 5 až 13 hmotnostních. Tento roztok se přidá k. míšené práškové směsi...a směs se dále- mísí. do· ·- vzniku granulátu, který se protlačí sítem o 12 mesh a pak se suší ve vhodné sušicí peci nebo v zařízení s vířivou í

vrstvou. Zbývající složky se nechají projít sítem a 60 mesh a pak se přidají k sušenému granulátu. Výsledná směs s.e při použití raznic s příslušným průměrem ,lisuje na automatickém tabletovacím lisu.

Tablety je možno opatřit tenkým povlakem polymeru, nanášeným ve formě filmu známým způsobem. Do povlaku je možno přidávat barevné pigmenty.

Farmaceutický příklad 3

Kapsle, určená, .k inhalaci... _____...

aktivní složka 1 mg laktpsa . 24 mg.

Aktivní složka s velmi malým průměrem částic přibližně 5 mikrometrů se promísí s laktosou ve vhodném mísícím září-zení pro práškovou směs a vzniklá směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny č. 3.

Obsah kapsle je možno podávat nemocným při použití přístroje pro inhalaci práškových materiálů.

•Farmaceutický příklad 4 i

Roztok pro injekční podání •složka ... g/100 ml *

aktivní složka ΙγΟΟ voda pro injekční podaní, bezpýroge'hhí ďc , ·~ - Γ03730

K roztoku je možno přidat chlorid sodný k úpravě osmotického tlaku a také pH je možno upravit tak, aby roztok byl maximálně stálý a/nebo aby byla usnadněna rozpustnost účinné složky přidáním ředěné kyseliny nebo baze nebo vhodného pufru. 3e možno přidat také -antioxidační činidla nebo cheláty kovů.

«,

Roztok so připraví, vyčeří a pak plní do ampulí vhodného rozměru, anpuls so pak uzavřou zatavením skla.. Prostředek se sterilizuje zahříváním v autoklávu.- Je možno postupovat také tak, že se roztok sterilizuje filtrací a pak se plní do sterilních ampulí za aseptických podmínek,. Roztok je možno do ampulí ukládat v atmosféře dusíku.

»

Vynález Pude osvoten ještě dalšími příklady provedení/ v nichž bude popsána příprava některých dalších meziproduktů a výsledných látek.

Meziprodukty 47a a 47b

a) 5-/4 -//l-(2,2-dimethylpropyl)-3-propyl-5-/(fenylmethoxy)metnýl/-lH-pyraza1-4-yl/methyl/-/!, 1'-bifeny1/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol a

b) 5-/4'-//l-(2,2-dimethy1prooyl)-5-propy 1-3-/( feny1msthoxy)methyl/-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-y1/-2-( trifenylmethy1)-2H-tetrazol

Sloučenina se -získá z meziproduktu 21 a 2,2-dimetny1propyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.

Meziprodukt 47a: TLC: systém Λ, 1 : 2, R^ = 9,29 Meziprodukt 47b: TLC: systém A, 1 : 2, R^ = 0,21.

Meziprodukty 43a a 43b

a) 5-/4'-//5-butyl-5-methoxymethyl-l-(próp-2-enYl)-lH-pyrazol-4-y1/methyl/-/!,l'-bifenyl/-2-yl/-2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazal a

b) 5-/4 -//5-butyl-3-methoxymethyl-l-(prop-2-enyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1 '-bifenyl/-2-y1/-2-(trife-...... ny-lmethyl)-2H--tetrazol -.......... .................—

Roztok 2,5 g meziproduktu 9 v 10 ml DMF se po..kapkách . přidá k 0,22 g hydridu sodíku ve formě 60¾ disperze voleji v 5 ml OMF· pod dusíkem při teplotě 0 °C. Pak se k míchán směsi přidá 0,46 g 3-brompropenu a směs se míchá ještě 3 ho diny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatograf ií na sloupci při použití sy -stému A v poměru'-4 : 3,- čímž se získá:

a) 360 mg meziproduktu 43a jako bílé pěny

TLC: systém A 2 : 1, R_f = 0,50.

b) 101 mg meziproduktu 43b jaká bílé pěny

TLC: systém A 2': 1, R_f = 0,25.

Meziprodukty 49a a 49b

a) 1,1-dimethylethy1-4'-//3-butyl-1-methy1-5-/(fenylmethoxy )me thy l/.-lH-pyrazol-4-yl/methy 1/-/1 ,1 -bifenyl/ -2-karboxylát a

b) 1, l-dimethyl_ethyl-4 '-//5-butyl-l-methyl~-3-/( f enylmethoxy jmethyl/-lH-pyrazol-4-ýl/methyl/-/!,1 -bifenyl/ -2-karbaxylát

Produkt se získá z meziproduktu 37 a methyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.

Meziprodukt 49a: TLC systém A 1 : 1, R^ = 0,15.

.Meziprodukt 49b: TLC: systém A 1 : 1, Rj = 0,10.

Meziprodukt 59

1,l-dimethylethyl-4 -//3-buty1-5-(hydroxymethyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-y1/methy1/-/1,l'-bifenyl/-2-karboxylát

Produkt sa získá z meziproduktu 49a způsobem podle příkladu 26,

TLC: systém 0, 1 : 1, R^ = 0,1. .

Meziprodukt 51

1, l-dimethylethyl-4 '-//3-butyl-5-formyl-l-mgth,y.l-lM-,p.y.r.az.ol-4-yl/methyl/-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylát

Sloučenina sa získá z meziproduktu 50 způsobem podle.' příkladu 42.

TLC: systém D, 1 : 1, R^ = 0,3.

Meziprodukt 52 .· . ¹ ··* .... Kyselina 3-buty1-4-//2 -/(1,l-dimethylethoxy)karbonyl//1,1 '-bifény1/-4-yl/methyL/-l-methy1-lH-oyrazol-5-karboxylová

Sloučenina se získá při použití meziproduktu 51 způsobem podle příkladu 50.

Teplota tání 117 až 113 °C.

Meziprodukt 53

3-/(2'-nitro-/l,l -bifenyl/-4-yl)metnyl/-l-(fenylmethoxy)-2,4-heptandion

Sloučenina se získá z meziproduktu 19 a 4'-(brommethyl) -2-nitro-l,1 -bifenylu způsobem pro výrobu meziproduktu 17. TLC: systém Λ, 1:1, R^ = 0,6. ......

Meziprodukt 54

3-/(2 -nitro-/l,l -bifsnyl/-4-yl)methyl/-l-(f3nylmethoxy)-2,4-oktandion

Sloučenina se získá z meziproduktu 16 a 4'-(brommethyl) -2-nitro-l,1 '-bifenylu způsobem oro výrobu meziproduktu 17. TLC: systém A, 1 : 5, = 0,4.

Meziprodukt 55

4-/(2'-nitro-/1,1 '-bifenyl/-4-y1)methy1/-5-/(fenylmethoxy)me thy l/.-3-p ropy 1-lH-py raz ol

Sloučenina se získá z meziproduktu 53 a hydrazinhýdratu způsobem pro výrobu meziproduktu 13.

TLC: systém 3, 390 : 8 : 1, R_f = 0,23.

Meziprodukt 56 ' - - ’,· ' · · · ·Γ· ,·* ' . :τ ·^;· .

3-butyl-4-/(2 *-nitro-/l,l'-bifenyl/-4-yl)methy1/-5-/(fenylmethoxy) methy 1/-lil-pyrazol

Sloučenina se získá z meziproduktu 54 a hydrazinhydrátu způsobem pro výrobu'meziproduktu 13.

TLC: systém 3, 400 : 3 : 1, R^ = 0,5.

Meziprodukty 57a a 57b a) l-ethyl-4-/(2 -nitro-/l,l -bifenyl/-4-y1)methyl/-5/(fenylmethoxy)methyl/-3-propyl-lrl-pyrazol . a

b) l-ethyl-4-/(2 -nitro-/!,1'-bifenyl/-4-yl)methyl/-3/ffpnulmo + hnvuV-ia+-ti.íl t „ C .

, _% ~ - y _f>. j ynrwwtijrx/ -Z i r — .. _'---·» x π-pyt dzui

Produkty se získají z meziproduktu 55 a.ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 22.

Meziprodukt 52a:-TLC: systém A; 1 . 1, R^ = 3,2.

Meziprodukt 57 b: TLC: systém A, 1 ·: 1, R_f = 0,12.

*

Meziprodukty 53a a 53b .

a) 3-butyl-l-ethy1-4-/(2'-nitro-/l,1'-bifenyl/-4-yl)-methyl/-5-/(fenylmethoxy)msthyl/-lh-pyrazol a .

b) 5-butyl-l-ethyl-4-/(2'-nitro-/l; 1'-bifenyl/-4-yl)-methy 17-3-7(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol

Sloučeniny se získají z meziproduktu 56 a ethyljodidu způsobem pro výrobu meziproduktu 52.

i

Meziprodukt 53a: TLC: systém A, 1 : 1, R_f = 0,22. Meziprodukt 53b: TLC: systém A, 1 : 1, R_f = 0,11.

Meziprodukt 59 ¹

-//1-ethy1-5-/(fenylmethoxy)methyl/-3-propy 1-1H-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1 '-bifenyl/-2-amin ml roztoku chloridu titanitého s obsahem 15 g táto látky ve 100 ml se přidá k roztoku 1,5 g meziproduktu 57a ve 30 .m.l .acetonu .a. výsledná..směs..se rníchá přes noc. Pak .se přidá ještě 10 ml roztoku chloridu titanitého a směs se zahřívá 16 hodin na teplotu 40 °C. Pak se přidá 230 ml 2J uhličitanu sodného a směs se extrahuje 3 x 150 ml dichlormethanu. Organická extrakty se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografii při použití systému A v poměru 2 : 1, čímž se získá 1,03 g produktu ve formě žlutě zbarveného oleje.

TLC: systém. A,. 4 : 1, R^ = 0,36.

Obdobným způsobem je možno připravit také:

Meziprodukt 60

4'-//3-butyl-l-ethyl-5-/(fenylmethoxy)methyl/-lH-pyrazol' -4-ýl'/methyl/-/l, 1 -bifenyl/-2-amin • · j*!’ ·

TLC: systém A, 2 : 1, R_f s 0,23.

Produkt/ se získá z meziproduktu 53a.

Meziprodukt.61

N-/4^,-//l-ethyl-5-/(fenylraethoxy)methyl/-3-propyl-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l,1bifenyl/-2-yl/-trifluormethansulfonamid

Roztok 1 g meziproduktu 59 a 0,35 ml triethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě -70 °C po kapkách mísí s roztokem 0,46 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové v 5 ml dichlormethanu a výsledná směs se ještě jednu hodinu míchá při teplotě -70 °C. Pak ss přidá 10 ml vody a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se vodná vrstva oddělí a organická vrstva se promyje 10 ml 2U kyseliny chlorovodíkové. Organický roztok se vysuší a odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií při eluci systémem . 3 v poměru 300 :3:1, čímž se získá 0,93 g výsledného produktu ve formě pěny.

TLC: systém 3, 100 : 3 : 1, = 0,31.

í

Podobným způsobem je možno připravit také:

Meziprodukt 62 >1-/4 -//3-butyl-l-ethyl-5-/( feny lmethoxy) methy 1/-1 H-py razol -4-yl/methyl/-/l, 1 '-bif eny 1/-2-y1/-trifluormethansulfonamid

TLC: systém 3, 150 : 8 : 1, R_f = 0,15.

Produkt se získá z meziproduktu 60.

Produkty z následujících příkladů 65 až 71 včetně je možno připravit způsobem podle příkladu 26:

Příklad 65

5-du ty 1-1-( 2-methylpropyl )-4-//2 ^-ClH-tetrazal-S-yl)-/!,!”-bif eny 1/-4-yl/methy l/-lrl-py razol- 3-methanol

Teplota tání: 65-až 63 °C;

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1,

R_f = 0,15?

Produkt je možno připravit z meziproduktu 24b.

Příklad 66

5-buty 1-1-(2-cyklopropylmethy1)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/msthy1/-1H-pyrazol-3-methanol

Teplota tání: 70 až 75 °C.

TLC: dicnlormethan, ether a kyselina octová, 75 : 25 : 1, R_f‘ = 0,15.......... '

Produkt se připraví z meziproduktu 25b.

Příklad 67

5-butyl-l-propyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l -bifenyl/-4-y 1/methy l/-lí!-py raz ol-3-methanol

A . · ~ j j, · , - »

Teplota tání: 59 až 62 °C.

TLC: dichlormethan a methanol, 13 : 1, R. = 0,41.

Produkt se připraví z meziproduktu 23b.

Příklad 63

1-(2-methylpropyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pýrazol-5-methanol

Teplota tání: 104 až 103 °C.

TLC: dichlormethan a methanol, 10 : Γ, R^ = 0,7.

Produkt se připraví z meziproduktu 45a.

Příklad 69 *

l-(2-methylpropyl)-5-propy1-4-//21H-tetrazol-5-y1)-/1,1 -bifenyl/-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-3-methanol

Teplota tání: 55 až 61 °C.

TLC: dichlormethan a methanol, 10 : 1, = 0,57.

Produkt se připraví z meziproduktu 45b.

PříkLad 70

1-(2,2-dimethylpropyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazal-5-yl)-/1,1 -bifeny l/.-4-yl/methyl/-l')-pyrazol-5-m3thanol

Teplota tání: 79 až 30 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, = 0,3.

Produkt je možno připravit z meziproduktu 47a.

Příklad 71

1-(2,2,dimethylpropyl)-5-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 ’-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazal-3-metnanol

Teplota tání: 136 až 139 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, R_f = 0,23.

Produkt se-připraví z meziproduktu 47b.

Produkty z příkladů 72 až 75 včetně je možno získat způsobem podle příkladu 42.

Příklad..72

3-buty1-1-methy1-4-//2^y-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldshyd

Teplota tání: 53 až 56 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 90 : 10 : 1, R_f = 0,3.

Produkt se připraví z produktu z příkladu 34.

Příklad 73 l-butyl-l-propyl-4-/72 -(lH-tetrazol—5-y-l-)-/-l·,1- -b-i-fsnyl/-4-yl/methy1/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd

Teplota tání: 43 až 50 °C. . , , . .. TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová: 75 : 25 : 1, Rf =3,63.

Produkt sepřipraví z produktu z příkladu 59.'

Příklad 74

1-C2-methylpropyl)-3-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lK-pyrazol-5-karboxaldehyd.

Teplota tání·: 54 až 56 °C. , , ·.

TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 93 : 13 1,

R_f = 3,57.

Produkt se připraví z produktu z příkladu 63... . .

j * · ·: '

Příklad 75

1-C 2,2-dimethylpropyl)-3-propy1-4-//2-(1H.tetrazol-5-yl)-/1,1*-bifenyl/-4-yÍ/methyÍ/-lH-pyrazol-5-kárboxaldehyd

Teplota tání: 63 až 62 °C.

TLC: dichlořmethan, ether a kyselina octová, 90:10: 1, R_f = 0,46.

Produkt se připraví z produktu z příkladu 73.

Produkty z příkladů 76 až 33 je možno získat způsobem podle příkladu 53.

Příklad 76

Kyselina 3-bu ty 1-1-( 2-cyklopropy lmethy 1 )-4-//2 '-(líl-tetrazol-5-yl)-/1,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Teplota tání: 235 až 236 ^aC.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 75:25: 1,

R - 3,5. >

Produkt js možno získat z produktu z příkladu 46.

Příklad 77

Kyselina 3-butyl-l-methyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l, 1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Teplota tání: 113 až 122 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 93 : 10 : 1, Rr = 0,23.

Produkt je možno získat, z produktu z příkladu 72.

Příklad 73

Kyselina 3-buty 1-1-propy1-4-//2'-(1H-tetrazol-5-y1)-/1,1'-bif enyl/-4-.yl/msthyl/-lH-pyrazol-5-karboxylOvá .

Teplota tání: 131 až 133 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová,’'90 : 10 : 1, R_f =0,36. ¹'

Produkt je možno získat z produktu z příkladu 73.

130

Příklad 79

Kyselina l-(2-metnylpropylj-3-propy-l-4-//-2'-(l-H-tetrazol- -5-yl)-/l,l '-bif enyl/-4-y l/metnyl/-l,'-l-pyrazol-5-karboxy lová

Teplota tání: 133 až 143 °C.

TLC: dichlormethan, ether, kyselina octová, 90 : 13 : 1,

R_f = 3,22.

Produkt je možno získat z produktu^-z příkladu 74.

Iv -F l

Příklad 30

Kyselina l-(2,2-dimethylpropyl)-3-propyl-4-//2 - (lil-1 e t r a zol-5-yl)-/l,l '-bifeny1-4-y1/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová *

Teplota,tání: 122 až 126 °C.

TLC: dichlormethan, ether a kyselina octová, 95 : 5 : 1,

R_f = 0,3. ‘

Produkt je možno^- získat z produktu z příkladu 75.

Příklad 31

5-/4'-//5-buty 1-3-methoxymethyl-1-(1,1-dimethylethyl)-lH„ - p Vraz o 1- 4- y 1 /m e t hy 1 /.- /1,1’' - bi f e nýl;/- 2 - y 17-1H -1 e t r a z ol

Roztok 5 g meziproduktu 5, 959 mg 1,1-dimethylethylhydrazinhydrochloridu a 1,11 ml triethylaminu v 50 ml ethanolu se zahřívá 6 hodin na 60 °C, po této době se přidá ještě 2,22 ml triethylaminu a 1,92 g 1,1-dimethylethylhydrazinhydrochloridu a výsledná směs se míchá ještě 13 hodin při teplotě 60 °C á pak ještě 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se čistí chromatografií na sloupci, jako eluční činidlo se užije petrolethěr a ether v poměru 2:1a pak ethanol.

131

Koncentrované ethanalovs extrakty se dále čistí chromá1 tografií na sloupci, k eluci se užije systém 3 v poměru 103 : 5 : 1, čímž se získá 146 mg produktu jako krémově zbarvené pěny s teplotou tání 53 až SO °C.

Příklad 32

Kyše Lina 1,5 -'d i buty 1-4-//2l!l-tetr azol- 5-y l )-/l,1'-bifeny1/-4-ýl/methyl/-L'i-pyrazol-3-karboxýlová ’ .

Roztok 55 mg.-manganistanu draselného ve 3 ml vody se přidá k míchanému roztoku 140 mg produktu z příkladu 37 ve 3 ml acetonu při teplotě 50 °C. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 65 °3. Pak ss přidá další podíl 55 mg manganistanu draselného a směs se ještě 3 hodiny míchá. Pak se přidá ještě 15 ml 5¾ roztoku metnahydrogsnsiričitanu sodného a vodná fáze se extrahuje 3 x 33 ml ethylacetátu. Orgaextrakty se spojíj vysuší a odpaří, čímž se získá bílá která se čistí chromatografií na sloupci, k eluci se směs etheru a dichlormethanu v poměru 1 : .1, Čímž se 70 mg produktu ve formě bílé' pevná látky s teplotou tání 103 °C. - ' .

meká pěna, užije získá

Příklad 33 f . í

5-/4 -//3-butyl-5-methoxymethyl-l-(prop-2-enyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl/-/l, 1bi f enyl/-2-yl/-lH-tetrazol

Roztok 300 mg meziproduktu 43a, 15 ml methanolu a

3,5 ml koncentrované kyseliny.chlorovodíková se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ph roztoku upraví na 9 s přidáním 2!) uhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se dělí mezi 20 ml vody a 3 x 20 ml , etheru. Vodná vrstva se okyselí přidáním 2H kyseliny chlorovodíkové na pil 3 a pak se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu.

*5

102

Ethylacetátové frakce se spojí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 470 mg produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 39 až 41 °C.

TLC: ether, R_f = 0,43.

Obdobným způsobem ja možno připravit také:

Příklad 34 * »

5-/4'-//5-butyl-3-methoxymeťnyl-l-(proo-2-enyl)-lH-pyrazol-4-y1/metný 1/-/1,1 '-bifenyl/-2-y1/-1H-tetrazol

Získá se 603 mg produktu vs formě bílé pěny s teplotou . tání 37 až 40 °C. '

TLC: ether, R_f = 0,24.................... .......................

; Produkt se získá z roztoku 1,00 g meziproduktu 43b, ml methanolu a 0,5 ml koncentrovaná kyseliny chlorová- dikové. *

Příklad 35

Kyselina 3-butyl-4-/(2 -karboxy-/!,1 -bifenyl/-4-yl)mothyl/-l-metnyl-lH-pyrazO-l-S-karboxylová

Produkt se získá z meziproduktu 52 způsobem podle příkladu 4 a má teplotu tání 163 až 170 °C.

Analýza pro C₂₃H₂₄!l₂3_ft vypočteno C 70,4, H 6,2, !l 7,1 nalezeno C 70,2, H 6,3, II 6^3 %.

- 103 Příklad 36

II-/4 -//l-ethyl-5-(hydroxymethyl)-3-propyl-lM-pyrazol-4yl/methy1/-/1,1 -bifenyl/-2-yl/trifluorn2th3nsulfonaníd

Roztok 0,39 j meziproduktu 61 vs 25 ml absolutního ethgnolj a o,? ml ?:j kyseliny chlorovodíková sa hydrogsnuje 1,5 hodiny při použití 0,6 g 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátor. Reakční směs ss zfiltruje do banky obsahující 3,7 ml 2il roztoku uhličitanu sodného a rozpouštědlo ss odpaří ve vakuu. Odparek ss rozpustí v 15 ml dicnlormethanu a roztok se promyje 15 ml· vody. Organický roztok seívysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá-0,65 g produktu ve formě bílé pěny s teplotou tání 59 až 64 °C,,„. TLC: systém .A, P. = 3,19.

Obdobným způsobem je možno připravit taká:

Příklad 37 íl-7'4 -//3-butyl-l-3thyl-5-(hydraxymetnyl)-lH-pyrazol-4y1/methyl/-/1,1 -bifenyl/-2-yl/trifluormsthansulfonamid

TLC: systém 3, 153 : 3 : 1, R_f = 0,12.

Analýza pro vypočteno C 53,2, H 5,7, íl 8,5 nalezeno C 57,3, 11 6,1,-Íl 3,2 %.

Produkt se získá z meziproduktu 62.

104

Příklad 00 ' II-/4 '-'//1'-'ethy 1-5-formy 1-3-propy 1-1.Ί-pyrazol-4-yl/methyl/-/1,1'-bif2nyl/-2-yl/-trifluormethansulfonamid

4á mg tetra-n-propylamoniumperruthenátu sa přidá ke směsi 330 mg produktu z příkladu 06, 3,46 g íl-methylmorf olin-il-oxidu a 2,5 g molekulového síta 4A v 13 ml dichlormathanu a 10 ml bezvodého acetonitrilu a reakční směs se nechá 5 minut stát. Pak se reakční směs zfiltruje, rozoou tedlo se odpaří ve vakuu a odparek se adsorbuje na oxid křemičitý. Materiál se pak čistí chromatografií př.i eluci systémem A 4 : 1, čímž se získá 0,44 g produktu ve formě žluté pryžovitá látky.

. T.L.C.: ..s.y.s.t.ém...A,.. 4. .l,..R.j.._.=_0,64._ .______

IR-spektrum (CHSrj) 1679, 1597, 1366 cm¹.

Obdobným způsoebm je možno připravit- také: Příklad 89 ' ' ..........

N—/4//3-buty1-1-ethy1-5-formyl-lH-pyrazol-4-yl/methy1/-/1,1'-bifenyl/-2-yl/trifluormethansulfanamid

TLC: systém A, 3 :'l, =' 0y5'6.

NMR (COCl-j, 250 MHz), 3,94 (3H, t), 1,44. (3H,' t), 1,62 (2H, m), 2,55 (2H, t), 4,15 (2H, s), 4,54 (2H, quad),

7,25 - 7,45 (7H, m), 7,64 (1H, m), 9,9 (1H, s).

Produkt se získá z produktu z příkladu 37.

105

Příklad 93

Kyselina l-ethyl-3-propy 1-4-//2'-//(tri fluormethyDsulf ony 1/ amino/-/l,l -bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

Roztok 3,4 g chloritu sodného a 2,56 g dihydrogenorthofosforečnanu sodného v 5 ml vody se přidá k roztoku 433 mg produktu z příkladu 33 a 4,5 ml 2M roztoku 2-methyl-2-butsnu v THF va směsi 5 ml terč.butanolu a 10. ml THF a výsledná

P * směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se· rozpustí.v 10 ml dichlocmethanu a roztok se promyje 10 ml vody, K organickému roztoku se přidá 13 ml 2IT hydroxidu sodného a organická vrstva se odstraní. K vodné fázi se přidá 11 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 2 x 15 ml ethylacetátu. Organické extrakty, ss spojí, vysuší a odpaří ve. vakuu na žlutou pryžovitou pevnou látku,, která se nechá překrystalovat ze systému.3 v poměru 1 : 1,' čímž se získá 250 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 63 až 72 °C.

TLC: systém A, 2 : 1, R_f = 0,53.

Obdobným způsobem je možno připravit také:

Příklad 91 kyselina 3-buty1-1-ethy1-4-//2'-//(trifluormethyl)sulfony1/amino/-/l,l -bifeny1/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

TLC:	systém 0,	333	: 103 : 4, Rf	= o,	55.
ÍIMR	CCOCl,, 253 MHz): 9,37 (3H,	t),	1,32	C2H,	m),	1,44
(3H,	t), 1,55	(2H,	m), 2,56 (2H,	t),	4,13	C2H,	s),	4,53
(2H,	p), 6,67	(1H,	br.s), 7,17 -	7,3	C7H,	m),	7,37	(1H, dt),

7,61 (1H, br.d).

Produkt se získá z produktu z příkladu 39.

Claims (31)

1. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatélne's'oTi,^soi-vátynapř-í-kl-ad hydráty nebóraetabolicky labilní estery, v nichž •i·' 1 ' .

R /znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

2 '

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až-7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl ó 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylová ča'sti, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, v; fluoralkenyl'0: 3 až 6 atomech uhlíku, fenyl, skupinu -(CH₂)_RC0R⁵· netto'-(CH₂)_kSO₂R⁵,

R^ znamená ^;atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinůu nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku , fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCH2)mR⁶., -(CH^COR⁷ nebo -(CH2) NR⁸CQR⁹,

R* znamená skupinu -CQ₂H, -NHSQ₂CFj nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku,

107 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, .alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o.l až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -MR^R^, znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,

R? znaiTiéná atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyskupínu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxy1 η 11 · skupinu nebo skupinu -FIR R , ' g

R znamená atom vodíku nebo.alkyl o, 1. až 6 atomech uhlíku, ‘ , t .

9 '

R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy oⁿ 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu nebo skupinu

10 ¹¹

R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo tvoří skupina -fJpJ°R^^ nasycený heterocyklický kruh * s 5 nebo 6 atomy v kruhu, popřípadě obsahující atom kyslíku, .......-......

í k znamená 3 nebo celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až 4, n znamená 3 nebo celé číslo 1 až 4 a r

p ' znamená celé číslo 1 až 4.

t

2. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I · - .

ί

- ιοα - nebo soli těchto láťek, přijatelné z fyziologického hlediska, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž pj znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, o '' ...... / '' -·-·--·· R znamená.atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, . alkenyl o 3 až á atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až

...

6 atomech uhlíku, fluoralkenyl o 3 až 6 atomech • uhlíku, fenyl, skupinu -(CH^j^COR⁵ .neb.o - ,

Fp zněměná atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou- 1 až 6 atomech uhlíku,- alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo “některou‘zs s“kupih -CCH₀) R⁶, -(C'H₀) C0R^^:nebo , o 2 m 2 n

-CCH₂) 11R COR , ' znamená -CC^H, -NHSO^CF^ nebo tetrazoiylovou skupinu, vázanou pres atom uhlíku,

R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech 10 11 uhlíku nebo skupinu—UR R , ó ' '

H znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,

- 109 R⁹ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhliku, fsnyl, fenoxy10 11 skupinu nebo skupinu -UR R ,

R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až

6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, fenoxyskupinu nebo 10 11 skupinu -UR ^JR ,

10 XT

R¹ a R¹ stejné-nebo různé nezávisle znamenají atom vo.dí ku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo tvoří sku 10 11 pina -UR R nasycený heterocyklický kruh a 5 nebo 6 atomech v kruhu, popřípadě obsahující v kruhu 1 atom kyslíku, *

k znamená 0 nebo celé číslo Ί až 4, m znamená celá Číslo 1 až 4,

I n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4 a p znamená celé číslo 1 až 4.

3. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I (I)

113 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery, v nichž r! znamená alkyl o I až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až á atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fluoralkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCK₂>_kCOR5 _neo_O -(CH_?)_kS0_oR^₎ fP znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

-(CH₂)_nCOR⁷ nebo -(Cft₂)_pNR³C3R⁹,

R^ znamená skupinu -C3₂H, -iJHSJjCFj nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, c *

R znamená alkyl- o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o. 2 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o baž-6 atomech uhlíku nebo skupinu -fJR^°R^\

R⁶ znamená fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, alkyl -nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupinu nebo skupinu -t!R^³R^,

Q _f

R° znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, g

R znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyL, benzyl, fenoxyskupinu nebo skupinu. -NR¹⁰R¹¹,

1 π 1 i

R a R , stejné nebo různé nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až

4 atomech uhlíku nebo tvoří skupina

111

10 11

-UR R nasycený heterocyklický kruh, obsahující 5 nebo 6 atomů v kruhu a popřípadě obsahující v kruhu 1 atom kyslíku,

k znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, m znamená celé číslo 1 až. 4, n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4, a P. znamená celé číslo 1 až 4. 4. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároků

1 až 3, v němž '< znamená 0, l nebo 2.

5. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4, v němž k znamená Q nebo 1.

6. · Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 5, v němž m znamená 1 nebo 2.

7. Pyrazolový derivát obecného vzorce I „..podle nároku.6, v němž m znamená 1.

3. Pyrazolový derivát obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 5, v němž n znamená 3, 1 nebo 2.

9. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, v němž n znamená 0 nebo 1

10. Pyrazolový derivát obecného vzorce 1 až 5, v němž p znamená 1 nebo 2.

I podle nároků

11. Pyrazolový derivát obecného vzorce hokoliv z nároků 1 až 10, v němž R^· znamená 5 atomech uhlíku.

I podle kteréalkyl o 1 až

112

12. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v němž pj znamená ethyl, n-propyl nebo n-butyl.

13. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 11, v němž znamená alkyl o 3 až 5 atomech, uhlíku.

14. Pyrazolový derivát obecného vzorce I oodle nároku 13, v němž R^ znamená n-propyl nebo n-butyl.

15. Pyrazolový derivát podle kteréhokoliv z nároků

1 až 10, v němž R^ znamená alkenyl o 3 až 5 atomech uhlíku

16. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 15, v němž R- znamená prop-l-enyl nebo. but-l-enyl.

·* *· ' ' 1

17. PýrazoloVý 'děri vaVobecnáno^vzOrce''T^_podle· kteréhokoliv z nároků 1 až 16, v němž R znamená fluoralkyl o-l až 6.·atomech; uhlíku .nebo skupinu -(CH₂)_?<S0₂R^.

13. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 17, v němž R-znamená;fluoralkyl o.1 až 3 atomech uhlíku.

19. Pyrazolový derivát obecnáho.vzorce I podle nároku

13, v němž R. znamená skupinu -Cr^CF-j.

20. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 17, v němž R$ znamená skupinu -UP^R^, kde R^ a znamenají alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku,

21. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

20, v němž R znamená skupinu -S0₂N(CHj)₂.

22. Pyrazolový derivát obecněna vzorce I podle nároku 1, v němž R² znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové časti nebo fenyl.

r

- 113 23. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

22, v němž R znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku.

24. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

2'

23, v němž R znamená ethyl, isopropyl nebo isobutyl.

25. Pyrazolový derivát obecného vzorce X oodle nároku 22, v němž R znamená cykloalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku.

26. Pyrazolový derivát obecného vzoťce I podle nároku ?

25, v němž R znamená cyklobutyl.

27. Pyrazolový derivát obecného vzorce Γ podle·nároku

22, v němž R znamená cykloalkylalkyl o 3 až 5 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech ¹ uhlíku v alkylová části. _t

23. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 2

27, v němž R znamená cyklopropylmethyl.

29. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle které-hokoliv z nároků 1 až 23, v němž skupina R je vázána v sousední poloze vzhledem ke skupině r\ ’

30. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 29, v němž znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydraxyskupinou ,nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH₉)_mR^ nebo -(C^^CQR⁷.

31. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 30, v němž R^ znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku.

114 ι>

32. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 31, v němž alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku je metho. - -------xyskupina·.......... .. .. .......... _ .............................

33.. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

33, ..v němž R^ znamená benzy loxyskupinu.. .

34. Pyrazolový derivát obecněno vzorce I podle nároku

30, v nímž znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

' ; . JS J „t

35. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

34, v němž znamená methoxyskupinu.

. . 36. Pyra.zolový derivát obecného vzorce I podle nároku ” . 3-3-- 7 -n'šra2ra· znamená--1—nebo--2-.--------------------------- -—-----------. 37. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 30, v němž n znamená 0,1 nebo 2.

33. Pyrazolový. derivát obecného vzorce I podle nároku 30,v němž znamená atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, butyl, -CHgOH nebo

- 39.. -P-y-r-a-z-ol-o-vý-derivát•..oijscnáb.o vzorce I podle nároku .

30,. v němž R³ znamená skupinu -CO^40. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle ktsrého3 koliv z nároků 1 až 29, v němž R ‘ znamena skupinu -(CH_?) nr⁸cor⁹.

41. ' Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku 4ú\ v němž R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3. atomech uhlíku.

- 115 42. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle nároku

43, v němž R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.

43. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 42, v němž R⁴ znamená skupinu -C0₉H.

44. Pyrazolový derivát obecného vzorce I podlá kteréhokoliv z nároků 1 až 42, v němž R⁴ znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku.

45. Pyrazolový derivát obecného vzorce I nebo jeho fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo metabolic ky labilní ester, v nichž pl znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl a 3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové částí, fluoralkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, -(CUp^CjR^ nebo -(CH₇)_k33₂R⁵,

R⁵ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, skupinu -CCH2)nR⁶ nebo -(CH2)_nC3R⁷,

- 116 R* znamená skupinu -CO₂H, -‘1HS3₂CF₃ nebo tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, fÍ^ znamená skupinu -HR^R^,

R^ znamená benzyloxyskupinu,

P znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, a rH nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 az 4 ^atomech uhlíků, ' k znamená 0 nebo, celé číslo ! až 4, .

m znamená celá číslo 1 až 4 a n znamená 0 nebo celé číslo 1 až 4.

46. Pyrazolovs deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kler-yfn/' /'Svcí kyselina 4 -//3-buty 1-5-(methoxymethy 1)-1-(2,2,2-trifluorethyl )-lH-pýrazol-4-yl/methy1//1,1 ’-bifenyl/-2-karboxylová, kyselina 4'-//5-butyl-3-(methoxymethyl)~l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazal-4-yl/methyl//l, 1 '-bif enyl/-2-kar boxy lová,'

5-/4 ’-//3-butyl-5-(methoxymethyl)~-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l,l '-bifenyl/-2-ýl/-l.H-tetrazol, '

5-/4 '-//5-butyl-3-(methoxymethyl)-l-(2,2,2-trif luorethyl )-lH-pyr azol-4-yl/-methy 1//1,1 '-bif enyl/-2-yl/-lH-tetrazdl, kyselina 4 '-//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3- (msthoxymethyl)-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l, 1 '-bifsny1/2-karboxylová, kyselina 4 '-//3-bu ty 1-1-/(dimethy lamí no) sulf o ny 1/-5-( met hoxymethyl )-lH-pyrazol-4-yl/methyl//l, 1 -bifenyl/-2-karbox y 1 o v á ,

117 *)

5-/4 -//3-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-5-(methoxyme thy l)-lH-pyr3Zol-4-yl/ms thy 1//1,1 '-bif snyl/-2-yl/-lH-tetrazol,

5-/4 -//5-butyl-l-/(dimethylamino)sulfonyl/-3-(methoxyms thyl)-IH-py razol. 4-yl/methyl//l, 1 ”-bi fenyl/-2-y 1/-1H-tetrazal, jakož i fyziologicky'přijatelná soli, holicky labilní estery těchto látek.

solváty, nsbo meta47. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podl.e nároku 1, k/ťř ý t J 4 C iC

3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)-/l,r-bifenyI/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-n»ethanol,

3-buty1-1-(1-methylethyl)-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 -bifsnyl/-4-yl/methYl/-lH-pyrazol-5-methanol,

3-bu tyl-1-(2-nie thy Ipropy 1)-4-//2 '-(1H-tet razol—5-y 1) -/1,1 ^,-bif3nyl/-4-yl/meth.yl/-lH-pyr.azol-5-methanol,

3-bu ty l-l-(2-cyklopropylmethyl )-4-//2 '-(IH-te t razol-5-y 1) -/1,1 ^,-bif3nyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, í?

3-bu ty l_l-cyklobu ty 1-4-//2'-(IH-te tra zol-5-y 1 )/l ,1 *-bif eny I/.-4-yl/methy l/-lH-py razol-5-msthanol, l,3-dibutyl-4-//2’-(lH-tetrazol-5-yl)/l,1 '-bifenyl/-4-yl/(ii3thyl/-lH-pyrazol-5-methanol,

1-ethy1-3-propy1-4-//2'-(lH~tetrazol-5-yl)/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol, i

113

1- (l-methylethyl)-3-propy1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-bií enyl/-4-yl/me thy Ι/ΊΗ-py razol-5-methanol,

3-buty1-1-(1-methylethyl)-4-//2 -(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-biíenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd,

3-buty 1-1-(2-methy lpropy 1)-4-//2 '-(lH-t etraz.ol-5-yl )/1,1 '-biřenyl/-:4-yl/meťnyl/-iH-pyrazoi-5-karboxaldshyd,

3-bu tyl-l-( 2-cyklopropylmethyl·)-4-//2 -(lH-tstrazol-5-y1 )/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karbox aldehyd,

3-butyl-l-cyklobutyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1 '-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, .l₎-3.-.di.bu-t.yl-4-.//2'-(lH-te.traz.al.-5-yl)./.l,.l.'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pýřazol-5-karboxaldehyd, l-(l-methylethyl)-3-propyl-4-//2'-(lH-tétrazol-5-yl)/1,1 '-bifenyl/-4-yl/-methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina 3-butyl-l-(l-methylethyl)-4-//2'-(lH-tstrazol-5-ýl)/l,1 -bifenyl/-4-yl/methyl/--lH-pyrazol-5-karboxylové, kyselina 3-buty1-1-(2-methyIpropyl)-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl )/1,1 '-bif eny 1/-4-yl/me thy l'/-lH-pyrazol-5-karboxy lová, kyselina 3-butyl-l-cyklobuty1-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/1,1'-bifeny1/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová, kyselina 3-buty1-4-/(2'-karboxy/1,1'-bífenyl/-4-yl)msthyl/-1-ethy1-lH-pyrazol-5-karboxylová,

3-butyl-l-propy1-4-//2 '-(lH-tetrazal-5~yl)-/l,l'-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-methanol,

119 $ l-ethyl-3-propyl-4-//2^,-'(lH-tetrazol-5-yl)/l, 1 -bifsnyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina 1-ethyl-3-propy 1-4-//2 *-(lH-tstrazol-5-yl)/l ,Γ-bifeny1-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-6-karboxylová, kyselina l-(l-methylethyl)-3-propyl-4-//2^,-(l.H-tstrazol-5-yl)/l ,1 ‘-biféúyI/-4-yi/ía ethyl/-lH-pyrazol-5-k ar boxy lová, • kyselina l,3-dibutyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl')/l,l*-bi f eny l/-4-yl/-iiiethyl/-lH-pyrazol-5-kar boxy lová, kyselina 3-butyl-4-/(2*-karbóxy/l,l^í-bifenyl/-4-yl)methyl/-l-(l-methylethyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová,

3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,l^#-bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, * . ⁴

3-buty 1-1-pr opy 1-4-//2 '-(lH-tetrazol-5-y 1)/1,1 *-bif enyi/JL?

-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxaldehyd, kyselina l-(2-ňethylpropyl)-3-propy 1-4-//2’-(lH-1stražol-5-yl)/l,l -bi f eny l/-4-yl/methy 1/-lH-pyr azol-5-karboxy 1 o vá, kyselina 3-butyl-l-propyl-4-//2'-ClH-tetrazol-5-yl)./l,l * -bifenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyr3zol-5-karboxylová, ,_r kyselina 3-butyl-l-ethyl-4-//2'-(lH-tetrazol-5-yl)/l,l'-bif sny l/_-4-yl/ms thyl/-lH-pyrazol-5-ka:ooxy lová, kyselina 3-butyl-l-(2-cyklopropylmethyl)-4-//2 *-(lH-tetr azol-5-y 1)/1,1 -bi fenyl/-4-yl/methyl/-lH-pyr azol-5-kar ooxylová, kyselina 3-bu ty 1-1-ethy 1-4-//2 *-//( trif luormsthyl) sulf ony 1/. amino/-/!,1 -bif enyl/-4-yl/methyl/-lH-pyrazol-5-karboxylová

- 120 kyselina l-ethyl-3-propyl-4-//2'-//(trif luormethyl) sulf ony 1/, amino/-/l,l -bifenyl/-4-yl/niethyl/-lH-pyrazol-5-karboxyIová, ., Λ i / 4 „ 7. / / 3 -_b u t y 1 - L· e t h y 1 - 5 -.(m e t h o x y p e t h y. 1) -1Η τ p.y. r a z ol - 4 -yl/methy1/-/1,1 '-bifenyl/-2-yl/-lH-tstrazol,

3 fyziologicky přijatelné soli, solváty .a -.metabolicky labilní estery těchto sloučenin.

43. Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich. ... solí, přijatelných z fyziologického hlediska, solvátů^ nebo metabolicky labilních esterů těchto látek,, vyznáčujícísetím.žese

Λ) na sloučeninu obecného vzorce II

R²ilílílH₂ (III) načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, nebo se

Q) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučenidu obecného vzorce I, nebo se..........

C) odstraní ochranná skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ia

121 - v níž je alespoň jedna reaktivní skupina blokována, ochrannou skupinou, nabo . * 4

0) v případě, že R znamená tetrazolylovou skupinu, vázanou atomem uhlíku, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce IV s azidem s případným následným odstraněním jakékoliv přítomná ochranné skupiny, nebo

E) v případě, žs R⁴ znamená skupinu -NH30₂CFp nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce V

122 * (V)- s anhydridem kyseliny trifluormetnansulfonové nebo s trifluorraethylsulfonylcnloridem s následným případným odstraněním jakékoliv přítomná ochranné skupiny, nebo se

F) na sloučeninu obecného vzorce VI působí sloučeninou obecného vzorce VII (Vil)

123 17 13 přičemž jeden ze symbolů R a R znamená atom halogenu a druhý skupinu -'3(3H)₂ nebo její ester, s následným pří· pádným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, nebo

G) v případě, že znamená skupinu CGR⁷, v níž n’ ' , „ .7 ^{L n} íriamena u a κ znamená alkoxyskupinu o 1 az 6 atomech uhlíku, uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce Vlil (VIII) kde L znamená odstěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IX (IX) atomech uhlíku

7a kde R znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 s případným následným odstraněním jakékoliv přítomné ochranné skupiny, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako směs enanciomerů, popřípadě se dělí za vzniku po124 řadovaného enanciorneru a/nebo se popřípadě převede výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl na sůl, solvát nebo netabolicky labilní ester této látky, přijatelný z fyziologického hlediska.

49. Způsob výroby pyrazolových derivátů obecného vzorce I padle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich * solí, přijatelných z fyziologického hlediska, solvatů nebo metabolicky labilních esterů těchto látek, v y z n a č u j í c í s e t í m , že se

A) na sloučeninu obecného vzorce II půeobí^ hydrazinsm obecného-vzorce III * >

R²NHÍIH_? .......- (III) γ #..·( ’ načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, nebo se . '

F • B) převede sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučenidu obecného vzorce I, nebo se

C) odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce ta*-. .

125 v níž je alespoň jedna reaktivní, skupina blokována ochrannou skupinou, nebo

D) v případe, že R⁴ znamená tetrazolylovou skupinu·, vázanou atomem uhlíku/ uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce IV ' ,· .1 ^J ' s azidem s případným následným odstraněním jakékoliv- přítomná ochranné skupiny, a v případě, že se sloučenina obecného vzorce I získá jako <

směs enanciomerů, tato směs se popřípadě dělí za vzniku požadovaného enanciomerů a/nebo se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede,na sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester teto látky, přijatelný z fyziologického hlediska.

126 li %

53. Farmaceutický prostředek pro léčení zvýšeného , krevního tlaku, poruch kognitivních funkcí, ledvinového selhání, srdečního selhání, infarktu, glaukomu a cerebrovaskulárních poruch, vyznačující setím, že jako svou účinnou složku obsahuje pyrazolový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo metabolicky labilní ester spolu s alespoň jedním fyziologicky ' přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

51. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčebným účelům.

52. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčení nebo⁷profylaxi hypertense.

53. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty nebo metabolicky, labilní estery pro použití k léčení nebo profylaxi kognitivních poruch, selhání ledvin, hyperaldosteronismu, srdeční selhání, srdeční, nedostatečnosti, stavů po infarktu myokardu, ce- 0 rebrovaskulárních poruch, glaukomu a poruch nitrobunéčné homeostázy. _Λ *

7 . ' * .54. Pyrazolové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 47 nebo jejich fyziologicky přijatelné soli / solváty nebo metabolicky labilní estery pro použití k léčení stavů, spojených s příliš vysokou nebo . . .

neřízenou účinností angiotensinu II.

*

- 127 Φ d

55. Sloučenina obecného vzorce II it.

r

13 4 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátu obecného vzorce I.

56. Sloučenina obecného vzorce IV

L 2 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného vzorce I.

120 íí ί'

57. Sloučenina obecného vzorce V nebo adiční sůl této látky s kyselinou,

12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného vzorce I.

---------53 / -Sloučenina- -obecného -vzorce—V-I------------------------------ ,12

») (VI) ' ·’ ' .i’

12 3 kde R , R a R mají význam, uvedený v nároku 1 a

R^·² znamená atom halogenu nebo skupinu -3(9H)₂ nebo ester této skupiny, jako meziprodukt pro výrobu pyrazolových derivátů obecného v-zOTC’e’ I.