PT96042A - Processo para a preparacao de derivados de benzofurano - Google Patents

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bromo
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Barry Clive Ross
David Middlemiss
David Ian Carter Scopes
Torquil Iain Maclean Jack
Kevin Stuart Cardwell
Michael Denis Dowle
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Glaxo Group Ltd
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Description

M, - ^ ' -.'f ? 0 λ processos para que os contêm»
Este inventa refere-se a. derivadas de henzafurano, í a sua preparação e às composições farmacêuticas
De acordo com um primeiro aspecto do invento proporciona-se um composto de fórmula de estrutura geral íl)s
Hei—CH
-Ar (I) ou. um seu. sal ou solvato íe,.g» hidrato) ou um seu éster metabo-licamente lábil5 fisiologicamente aceitável.; em que 1 R representa um - átomo de hidrogénio ou um átomo de halogé— nio ou um grupo escolhido de entre alquilo C. , , alcenilo Cv, ? f luoroalquilo C, , » alcoxi C, , » -CHQ, -00,-,Η ou -COR'1'? i~O’ 1—0' ' £.
Af representa o grupo
C representa um grupo escolhido de entre alquilo alcenilo 1A 11 C__,, alcaxi C, , ou o grupa -NR "R ~p R’“' representa um grupa escolhida de entre -CO.-,Η¥ -NHSQ^CF^ ou. um grupo tetrazolila ligado era C;i v;í ? ti - R4 5 ' R , que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou um átomo de haioqéneo ou um qrupo alquilo C., , s 1—e> vamen nila
Het representa um grupo imidasolilo ligado em M facultati— te substituído na posição 2 por um qrupo alquilo C, ., alce-QU alqui1 tio C,? sendo o grupo imidazolilo facultati·" vamente substituído nas posições 4 e 5 por um ou dois outros substituintes escolhidos de entre um átomo de haioqéneo ou de um qrupo SSCOlhidQ de entre risnn. rsifr-ri. ,-i 1 π! i i 1 η Π . slr ciano, nitro, alquilo C,.
C f1uoroa1qu i1o
(Cl-i-J NR8C0R9! * P . , aiCíanx io o' _ (CrU) COR1 ou Π R“ representa um grupo hidroKi ou alcOKi
RJ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre hidroxi, alquilo C1 11 3 grupo NR ~R , alcoxi Cj fsnilo, fsnoxi ou. representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo
C 1-6: R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquilo C„ , , alcoxi tr , ,, fenilo, fenoxí ou o qrupo 1011 i&" ío’ -NR“*R 5 R^‘ e R^, que podem ser iguais ou diferentes, representam independen temente um átomo de hidroqénio ou um qrupo alquilo C, ^ i ~ ~ ou -NR R~ forma um anel heterocíclico saturado que tem 5 ou 6 membros no anel e pode facultativamente conter no anel um átomo qs oxigenxt m representa, um inteiro desde í até 4, preferivelmente i ou 2 , es pec i a 1 men te 1 g n representa um inteiro desde 0 até 4, preferivelmente 0, 1 ou 2, especialmente <? ou 1| e p representa um inteiro desde 1 até 4, preferivelmente 1 ou. fòrmula sempre que puderem existir isòmeros ópticos, de estrutura geral Cl) pretende cobrir todos os ananteómeros, diastbreómeros e as suas misturas incluindo racematos» Os compostos que contêm uma ou duas ligações duplas podem existir na configuração cis ou. trans» 0 invento também' inclui dentro do seu. âmbito e alcance os soivatos, especialmente os hidrstos dos compostos de .fórmula de estrutura geral <I)„
Dentro da definição anterior o termo "alquilo" ou "alcoxi" 5 como grupo ou. parte de um grupo, significa que o grupo é de cadeia linear ou ramificada» 0 termo "alcenílon, como grupo ou parte de um grupo» significa que o grupo é de cadeia linear ou. ramificada e contém, pelo menos, uma dupla? ligação carbono-carbono» 0 termo "halogéneo” significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo»
0 termo "fluoroalquilo C iigniTica um grupo aiquiio um em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um átomo de flúor, por exemplo, —CH-jCF^» São particularmente preferidos os grupos "perfluoroalquilo C.. !! que significam grupo alquilo C.,_^ completamente fluorado, i.e. um grupo tri f1uorometi1o, pen taf1uoroetíIo, f1uoroisopropilo» heptafluoropropilo ou hepta- repre·-membros g rupos dino ou
Dentro da definição anterior,, quando -NR“"‘R senta um anel heterocíclico saturado, este contém 5 ou ó no anal3 um dos quais pode ser um átomo de oxigénio, Os heterocíclicos adequados são grupos pirrolidino, piperi morfolino,
Uma classe preferida de compostos ds fórmula de estrutura geral (I) é aquela em que o grupo Het é substituído na posição 2 por um átomo de hidroaênio ou um alquilo C' , especialmen-te um grupo alquilo C^_5 ou um grupo alcanilo SSo particularmente preferidos os compostos em que o substítuinte na posição 2 é um grupo etilo, n-propílo ou n-butilo, especialmente um grupo n—butilo, Convenientemente, o grupo alquilo 0τ_ε- pode ser um grupo but-l-enilo.
Uma outra classe preferida da compostos de fórmula de estrutura geral <I) é aquela em que o grupo Het é facultativamen— te substituído por um ou dois outros substituintes escolhidos de entre um átomo de halogéneo ou um grupo escolhido de entre alquila C, .. , -íCR-,) Rò ou — (CH„) COR7. Em particular, representa um grupo hidroxi ou alcoxi C,e, preferivelmente, um grupo hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi ou butoxi e, especialmente, um gru-
T po hidroxi ou metoxi» R , em particular, representa um átomo de
Ift li hidrogénio ou um grupo hidroxi, alcoxi C, , ou. NR R íespecial-. it-r -_11 1-0 mente em que R e R , cada um independemtemente, representam um átomo da hidrogénio ou qm grupo alquilo C,_4) e, preferivelmente, um átomo de hidrogénio ou. um grupo hidroxi, metoxi, etoxi, propo- xi ou butoxi e, especialmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou metoxi, e m é 1 ou 2 e n é 0, 1 ou 2,
Nas encorporaçSes particularmente preferidas do presente invento, os substituintes sSo escolhidos a partir de um átomo -CHO. de cloro e de um grupo seleccianado a. partir de -CH„OH. C0oH, -ccuch ΙΌΝΗ, e -C0NHCH3’
Uma outra classe também preferida de compostos de fér- ·? mula de estrutura geral (I) é aquela em que o grupo R.1 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéns-o ou um grupo escolhido de entre alquilo C, ,, alcoxi C, , ou fluoroalquilo C, > e, em particular, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um alquilo Slo especial mente preferidos os compostos em que R‘ é um átomo de bromo.
Convenientemente, nos compostos de fórmula de estrutura geral ίϊ>, o grupo Het-O-L,- é ligado nas posições 5 e 6 da anel de benzofurano a, especialmente, na posição 5«
Também convenientemente, nos compostos de fórmula de estrutura geral (I >, o grupo R‘~' pode ser o grupo -CQ.7'H ou um grupo tetrazolilo ligado em C» Ainda convenientemente, nos compos- 4 5 tos de fórmula de estrutura geral (I), os grupos R s R podem, cada um deles independentemente, representar um átomo de hidrogé— Λ 5 nio ou um átomo de halogéneo» Em particular, os grupos R‘ e R representam, cada um deles, átomos de hidrogénio»
Os compostos particularmente preferidos do invento incluem s 5-[2·- C3-bromo-5-112-buti l-4~c loro-5- < hidrosimetil >-iH—imida-zal-i-ilimetil 3-2-benzofuranil3fenil 3 tetrazala? 1- [E3-bromo- til3-2-butil :-C2-ílH-tetrazol-5-ii)fenil3-5-benzofurani13me-4—c 1 oro-1H- im i da zo 1 e-5-car bo κ aldeído? - 8 - ácida í~E C nil3metil3
1- brafna-2-- C 2-<1H-te ira zo 1 -5- 2- bu t iI-4-c1oro-i H~ i m .1 d s z o il>fenil3-5—benzofura-e-5-ca r boxí1i co5 5-C2-C3-brofflO-5-EÍ2-butil-ÍH-imidazol-i raniljfenil3—1H—tetrazole; i1)meti i 3 —2—benzaiu— } ácida dazol- 13-bromo-5-C 2-bu. ti1~4~clara-i13-2-ben zofuranil3ben z ó i e o; (hid rαx i me t i1>-1H~ imi 5-C2-C5-CC2 -AI 3meti1 3” buti1—4-clora—5—(hidraximetil)—íH—imidazal ‘-me t i i -2-ben zofuranil3fenil3-lH-tetrazol©; J. ··' 1-CC ti 13 -brama 2-bu ti 2-C 2-< í H~te traza1-5-iI> feni13 · —4—c I ora- í H-imidazol e—5-cs.rbo S—usn za furan x 1 3 sne·· 11ato de etilo; i1)fen i13-5-benzofura-imidazole-5-csrboxí I i- ácido l-EC3-bramo-2-C2-(iH-tetrazol-5· ni 1 Umetil J-2-bui—í CE>—enil—4—cloro-ÍH· ácido 1—CE3—bromo—2-E2-<1H—tetrazol—5—il>fenil3-5—benzofura-n i13 meti13-4-c1oro-2—propi1-1H-imidaζα1s-5-carboxi1ico ? ) ácido i-tC nil3metil 3 bromo-2-E2-(lH-tetrazoI-5-il)feniI3-5-benzofura-!—buti l-lH-imidazale-4,5-dicarboKx 1 ico §
—buti 1 -4—c 1 oro—5— í meto ben zofuraniljfenil3-1H 5-C2-13-bromo-5-EL: zal-i-il 3-metil 3-2· imetil)—lH—imida— tetrazole? 13 fenil3—3—(tri— ole-5-carboxí1i~ ácido 2—butil—4—cloro—1—EE2—{ÍH—tetrazol—5-fluo r ome tiD-5-benzof u r an il Jmetil 3-1 H-imida co;
ácido -5-Í13 éster 1-C C3-bromo-2-C2—í lH-tetrazal-5-ii meti 13-2-but i I-4-c1oro-i H-i mi daz o 1 e de í aceti I o>; i) meti I o § feri i 11 -ben zofuran- 5-car box í i i c o r, ácido éster 1-C C3-bro«ío-2-C2-{ i.H-tetrazol-5-i 3meti13 —2—buti1—4~cloro—1H—imitíazol de 3-{acetilDxi)etilo? i 3fenil3-benzofuran-e—5—carfaoxíIico ? i-Ct ti 1 3 broino—v— Γ2— < 1H—tetrazol—Ό—il 3 feni!3—o—benzofuranil 3 me— :-bu ti 1 -4~c I oro- i H-imida zoI s~5~oa rbox iI a to de 1 - C e tox i- carbon i1oxi 3 eti1o 5 Í-E E3-bromo—2—E2-(iH-tetrazol ti 11 -2~buti1-4-c1oro-IH-imida etilop -5-il>fenil3—5-benzofuranil3me-z g 1 e-5-c s. r bo x i I a ta de 2-metaxi— 1-E E3~bromo-2~E2-< IH-tetrazal—5-i 1) fenil 3-5-ben ti13-2-buti 1-4~cloro-1H-imidazale-5—carboxamida zofuran 7 Imc Jítv g 1-E C i —EE3—bromo—2—C2-CIH—tetrazol—5—il)fenil3—5—benzofura— ni13meti13-2-buti1-4-cloro-lH-imidazol-5-i13carboni13 pi rroli dina s 1 — LE3—bromo—2—E2—C1H—tstrazol—O—il) 1 ti13-2—buti 1-4-claro-N-meti1-IH-imic fenil3-5-benzofuran :ta.zo 1 e—5—carboxamid 1 3 me- í-E E 3-bromo-til3-2-but.il E2-<1H—tetrazol-5—il -c1oro-N,N-d imeti1-1 >fenil 3— 5-benzofurani 1 3írrs— H-imidazols-5-carboxamida? 1-CE3 til 3 — -bromo~2“C2-(lH-tetrazol-5-il)fenil3—5-2—buti1—4—cloro—N—eti1—1H—imidazole—5—c foen zofuran i13mear boxam ida §
ác ido 1 ~C C 3-bromo~2™C2- (1H-ta tr azqI--5--í ].) f en i I 3 nil Dmetil 3~4-cloro-2-etil-iH“iinidazole-5--carboxí ácido I-CC3 nil3metil3- brofl!0-2“L2"'í IH-tetrszol-5-x1) fenil 3 — ~buti1-IH—imidazo1e-S-carboxi1icos 1 - E C3-brofflQ~2-til3~4-cloro-2 i-L C3-hromo~2-til3—Ξ—buli1-4 L2~< 1H -1 e t. r a só 1 ~ 5 ~ i 1) fenil j-5~henz -propil-N-mstil-iH-imidazale-S-car Í2~<1H—tetrazol—5—il)fenilJ-5-benz -cIoro-N-isopropil-lH-imidazole-S- ácido Í-L L 3~hroín«-~2~l 2~ C iH-tetrazal-b—il) fenil 1 --n i 1 3 iTis ti 1 3 -2- bu t i1-4-i odo-1H-i midaz οI e-5—c a r box í ácido I — Cf.3 nil3metil3- •bromo~2~t2~í1H-tetrazol-b-il)fenil3-buti1-4-trifluorometi1-1H—imidazo1e CD p ácido 1 l C3-bromo-2-C2-í ÍH~tetrazol~5~ii) íenill-n i13 metil3-2—bu ti1-4-meti1 — 1H—imi daz o 1e-5—ca r box hidrocloreto í1s 1) 5 ácido 1 — C C 3—bromo—2—C 2—(IH-tetrazal-b—il)fenil3-nil 3met:L 13-2-but.i 1-4-c 1 oro-lH-imidazal e~ 5-acètic 1-Et3“taromo-2-C2-íiH-í.et.razol ti 13—2-buti1—4—c1oro-íH-imida 5—i1)feni1J-5-benz ole-5-acetato de e ácido 1 — i. Γ.3— bromo-2—C2— < etoxicarbonil} fenil 3 -2-buti1~4~c1oro-lH-imidazole-5-c niljffielil3 S-ben zofura-1 ico jj 5-benzofura- □f u.rani 13 peba xa-mi da 5 0 f urani13me— carboxamida ; 5—benzofura- 1 i c o p 5-ben zof ura--5—csrboxili- 5-benzofura-£ 1 ico =. 5—ben z o fu. rs— o 5 ofurani13meti lo; 5-benzofura- arboxílico;
X ácido Í-CE3-bromo-2-(2-carbojíifenil)-5-bs-níofurani 11 meti 1 3~ -2-butil-4-c1oro- ΓΗ-imida zo1e-5-c ar hox í1ico 5 )fsnil3~d”bsnzafuranil3-5--11 jiiieti 1 Icarhãmã to de í L 1 - l Γ 3-brofflO“2-C 2-<1H-te traz o 1 -5·-11 me t i13-2-but ϊ1-4-c1oro-í H-i mides o1s- metiΙα ϊ ácido i-Eo-cIoro-2-C2“í iH-tetrazol-S-il) Tenil 3hen:-:ofuranil 3-ffieti13-2-butil~4~cloro-IH-ímidazole-S-carbaxíIicop ácido 1—E CS-metoxi· • íIH-tetrazol-b-i1)fenil3—5—benHo- furan113 meti13 -2-fouti1-4~c1oro-iH-imidazole-b-carboxí 1 ico1 1-l Γ3~bromo“-2~L2-k IH-tetrazol-S-i 1) f eni 1j-5-benzofursni1Jmeti 1 3-2-butíl-4~ciora-iH-imidazQle-5—carhoxilato de 2—ffietQX.i-•~í~metiletilo§ ácido Í~E E3~hroffiQ-2~E2~C E ( trifluorometil)sulfoniljaminojf&-ni13-5~bensofurani13meti13-2-buti1-4-cloro-lH-imidazole-5--carboxílicos
e os seus sais ou solvatos ou ésteres metabolicamente lâbeis fi-sio 1 ag 1 camente aceitáveisK invento,
De acordo com o primeiro aspecto do presente providencia-(I) anterior mente lábil. se também um composto de fórmula de estrutura geral ou um seu sai ou s-olvaco ou um seu ester metaboiica i isxoluyiusfi)síiT.s aceicavei, em gue ~ i R representa um aromo nio ou um grupa escolhido de fluoroalquilo Ch ,5 ^ l—os de hidrogénio ou um en tre a 1 q u i 1 o C .> !**"& átomo de ha1ogé— ou.
Ar representa o grupo R'-’ representa um grupo escolhido de entre -C0oH, -NHS0oCF? ou. um grupa tetre.zal ila ligada em C? 4 *5 R e R , cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo;
Het representa um grupo imidazolilo ligado em N facultativa™ mente substituído na posição 2 por um grupo alquilo Cí_& ou alce-nilo sendo o grupo imidazolilo facultativamente substituído nas posições 4 e 5 por um ou dois outros sufostituintes escolhidos de entre um átomo de halogéneo ou de um grupo escolhido de entre alquilo C< ,, -(CH-) R6, -(CH-) COR7 ou -íCa,) NR8C0R9; 1 —O JL Πϊ jí Π λ. p JL· R representa um grupo hidroxi ou alcoxi R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido 1 íj 11 de entre hidroxi, alcoxi C. , ou o grupo NR "R ? o R representa um átomo de hidrogénio?
O R representa um átomo da hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquilo alcoxi .ou a grupo 9 ~Í& r.,1 i , R s R reprssentafl!3 caaa de hidrogénio ou um grupo alquilo he ter oc £ c 1 i c o p i r r o 1 i d i η o ? uffl C. -4 ffi representa um
ndependentemente, um ou. -NR^R11 forma um átomo anel .· Λ :s 4; representa um inteiro desde Φ até 4;; e ρ representa un inteiro desde 1 até 4=
Os sais por adição d* compostos de fórmula de es da ácidos inorgânicos ou dos b ácido fisiologicamente aceitáveis trutura geral \I) podem ser deriva-orgânicos» Exemplos destes sais incluem "Oc1oretos h i d r o b r orne t os sulfatos, fosfatess benzoatos, metanossulfanatos ou trifluoroacetatos
Os compostos podem também formar sais com bases adequadas» Exemplos destes sais são os de metal alcalina (e»q» sódio ou potássio) 5 metal alcalino-terroso \a„g» cálcio ou magnésio)., amónio e amónio substituído <e»g» dimsiilam6nio? trietilamónio, 2-hidroxietildimetil amón io.. piperazínio, N, N~d í meti 1 p iperazínio, tetralquilamónioj piperidínio., etilenodiamónio e colina)»
J
Será apreciado que, para utilização farmacêuticas os sais referidos anteriormente serão fisiologicamente aceitáveis, mas os outros sais podem encontrar utilização, por exemplo, na preparação dos compostas de fórmula de estrutura geral íl) s dos seus sais fisiologicamente aceitáveis»
Será ainda, apre estrutura geral íI> podem de compostos que in vivo produzirão os compostos ciado qu.e os compostos de fórmula de ser modificados quimicamente na formai (por exemplo, por ataque enzimático) progenitores de fórmula de estruturai geral <I)» Estas pró-drogas podem ser, por exemplos derivados de ésteres metabolicamente lábeis fisiologicamente aceitáveis» Estes podem ser formados por esterificação, por exemplo de qualquer dos grupos ácido carboxílico no composto progenitor de fórmula de estrutura geral (I), com profcecçlo anterior de quaisquer outros grupos reactivos presentes na molécula» Exemplos destes ésteres incluem ésteres de alquilo inferior íe.g» ésteres de metilo ou etilo)? ésteres de alcenilo íe.g» ésteres de vinilo ou alquilo), ésteres de alcinilo íe.g» ésteres de etinilo ou propinilo), ésteres de alquiltioalquilo íe.g. ésteres de metiltiometilo)f ésteres de haloalquilo íe.g» ésteres de 2-iodoetilo ou 2,2,2-triclorome-tilo), ésteres de alcanoiloxialquilo íe.g- ésteres de acetoxime-fcilo, 2-acetoximetilo ou pivaloiloximetilo), ésteres de aicoxi— carboniloxialquilo íe.g. ésteres de i-etoxicarboniloxietilo ou l-metoxicarbaniloxietilo)s ésteres de arailoalquilo íe.g» ésteres de bensoiloximetilo ou 1—bensoiloxietilo), ésteres de aralquilo substituídos ou não substituídos íe.g» ésteres de bensilo ou 4-amidobenEilo) , ésteres de- aminoetilo substituídos ou nlo substituídos íe.g» ésteres de aminoalquilo ou 2-N»N-d í me ti1aminoe tilo) ou ésteres de hidroxialquilo íe.g» ésteres de 2-hidroKÍetilo ou. 2,3~di-hidroxiprapilo)«
Em aditamento aos derivados de éster anteriores o presente invento inclui dentro do seu âmbito e alcance os compostos de fórmula de estrutura geral íl) na forma de outros equivalentes fisiologicamente aceitáveis, i=e» compostos fisiologicamente aceitáveis que, à semelhança dos ésteres metabolicemente lábeis, sSo convertidos in vivo nos compostos progenitores de fórmula de estrutura geral í!)» OU.
De acordo com um segundo aspecto do presente invento, proporciona-se um composto de fórmula, de estrutura geral í I >,
luu seu sal ou solvato ou uir seu éster metabolicamente lábil, fi-siologicamente aceitável, para utilização em terapia.
Em particular, os compostos do invento podam ser utilizados no tratamento ou profilaxia da hipertensão. Eles são também pofcencialínente úteis para o tratamento de desordens cognitivas tais como demência Ce«g» doença de ftlzheimsr) e outras doenças tais como insuficiência renal, hiperaldosteronismo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, pós-enfarte do miocárdio, desordens cerebrovascu 1 ares, glaucoma. e desordens da homeostase intracelular«
De acordo com outro aspecto do presente invento, proporciona-se um composto de fórmula de estrutura geral Cl), ou um seu sal ou solvato ou um seu. éster metabolicamente lábil, fisio-logicamente aceitável, para utilização no tratamento das doenças anteriormente mencionadas, especialmente da hipertensão»
De acordo com outro aspecto do presente invento, proporciona-se um composto de fórmula de estrutura geral <I>, ou um seu sal ou solvato ou um seu solvato de éster metabolicamente lábil, fisiologicamente aceitável, para o fabrica de um agente terapêutico para o tratamento das doenças anteriormente mencionadas, especialmente da hipertensão.
De acordo com outro aspecto do presente invento, proporciona-se um método de tratamento das doenças anteriormente mencionadas, especialmente da hipertensão, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz a um paciente com necessidade de tal tratamento de um composto de fórmula de estrutura geral Cl), ou um seu sal ou solvato ou um seu solvato de éster metabolicamente lábil, fisiologicamente aceitável» 16
Será apreciado que os compostos de fórmula de estrutura qeral (I) ou de um seu sal ou solvato ou de um seu ester metabo-licamente lábil, fisiologicamente aceitávels podem vantajosamente ser utilizados em conjugação com um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como por exemplo diuréticas e/ou agentes anti-hi-pertensores diferentes tais como bloqueadores B, bloqueadores do canal de cálcio ou inibidores de AGE » Deve ser compreendido que esta combinação terapêutica constitui um aspecto adicional do presen te invento.
Será também apreciado que a referência aqui incluída ao tratamento se estende à profilaxia bem como ao tratamento e alivio dos sintomas estabelecidos,
Ainda que seja possível que um composto de fórmula de estrutura geral <I> possa ser administrado na forma química cor rente, é preferível apresentar o ingrediente activo na forma de uma formulação farmacêutica»
Os compostos de fórmula de estrutura geral <I) ou os seus sais ou solvatos ou os seus ésteres metabolicamente láheis, fisiologicamente aceitáveis,, podem ser formulados para administração em qualquer via conveniente e o invento também inclui dentro do seu âmbito e alcance composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula de estrutura geral (!) ou um seu sal ou solva to ou u.m seu éster metabolicamente lábil, fisiologicamente aceitável, adaptado para utilização em medicina humana ou veterinária» Estas composições podem ser apresentadas para utilização de uma maneira convencional em mistura com um ou mais excipient.es ou agentes de suporte fisiologicamente aceitáveis. 0, ou os, agente de suporte deve ser "aceitável" no senti-do de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o seu recipiente» 17
Ο Λ
Par conseguinte5 as compostos de acordo com o invento podem ser formulados para administração oral, bucal, parentérica ou rectal ou numa forma, adequada, para administração por inalação ou insuflação» é preferidas a administração oral»
Os comprimidos e cápsulas para. administração oral podem conter excipientes convencionais tais como agentes ligantes, por exemplo mucilagem de amido ou polivinilpirrolidonaρ agentes de enchimento, por exemplo lactose, celulose microcristalina ou ami ] do de milhou lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio ou ácido esteáricoj agentes de desintegração, por exemplo amido de batata, carmelose de sódio ou. glicolato de amido e sódios ou agentes molhantes tais como sulfato de iaurilo e sódio» Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conheci
dos na técnica» As preparações liquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas na forma de um produto seco para constituição com água ou outro veiculo adequado antes de ser utilizado» Estas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo xarope de sorbitol, metiloelulose, xarope de glicDse/açú— car ou. carboximetilcelulosei agentes emulsionantes, por exempla mano-oleato de sorbitano? veicules não aquosos íque podem incluir óleos comestíveis), por exemplo propileno-glicol ou álcool etíli-cop e conservantes, por exemplo g—hidroxibensoatos de meti lo ou. propilo ou ácido sórbico» Os compostos ou os seus sais ou ésteres podem também ser formulados na forma de supositórios, e«g« contendo bases para supositório convencionais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos» Para administração bucal a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
Apreciar—se-á que não só os comprimidos mas também as cápsulas possam ser fabricadas na forma de formulações de libe?— iação sustentada., de maneira a que produzam uma libertação contínua controlada dos compostos de acordo com o invento durante um período de horas,
Os compostos de fórmula de estrutura geral \I) s os seus sais ou solvatos e os seus ésteres metabolicamente lábeis, fisioloqicamente aceitáveis, podem ser formulados para administração parentérica por injecção de bolus ou infusão contínua e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, ou em recipientes multi-dose com um conservante adicionado. As composições podem tomar estas formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão, Alternativamente, o ingrediente actiνα pode estar na forma de' um pé para constituição com um veículo adequado, e,g, água estéril livre de pirogéneos, antes da utilização.
Para administração por inalação os compostos de acordo com d invento são geralmente disponibilizados na forma de uma apresentação em spray de aerosol a partir de uma embalagem pressurizada ou de um nebulizador, com a utilização de tua propulsor adequado, e.g. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano ou. outro gás adequado. No caso de um aerosol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada providenciando uma válvula para libertar uma quantidade medida»
Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com o invento podem tomar a forma de uma composição em pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou. amido, A composição em pó pode ser apresentada ©m forma» de dosagem unitária, por exemplo cápsulas ou cartuchos, e.g» de gelatina, ou embalagens em ampola a partir das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insuflador»
As formulações farmacêuticas de acordo com o invento podem também conter ingredientes activos tais como agentes anti-microbianos ou conservantes.
Apreciar-se-á que a quantidade de um composto de fórmula de estrutura geral <I) requerida para utilização em tratamento variará não só com o composto particular escolhido mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e da idade e condição do paciente e ficará, por último, à discrição do médico ou veterinário. Em geral, contudo, quando as composições compreendem unidades de dosagem, cada unidade conterá preferivelmente de 5 mg até 5*3 fí mgs vantajosamente, quando os compostos se destinam a administração oral de 25 mg até 40Θ mg. A dosagem diária quando empregue para o tratamento de um humano adulto situar-se-á preferivelmente numa gama desde 5 mg até 3 mg, mais preferivelmente desde 25 mg até 1 g, a qual pode ser administrada em 1 até 4 doses diárias.
Os compostos do invento podem ser preparados por numerosos processos como a seguir aqui se descreve em que os vários grupos são definidos da mesma maneira que para a fórmuls de estrutura geral <I), a menos que de outra maneira seja sspscxfci do.
Nestes termos, de acordo com um outro aspecto Ρ· κ sente invento, proporciona-se um processo íft) para a p? ©Pai ação de compostos de fórmula de estrutura geral (I) que compre'snc*e D tratamento de um composta de fórmula de estrutura geral 1
R
tem que L representa um grupo separável, por exemplo um átomo de halogêneo tal como cloro, bromo ou iodo, ou u.m grupo hidrocar-bilsulfoniloxi tal como metanossulfoniloxi, ou. p—toluenassulfani-j, loxi e R* e Ar são definidos da mesma maneira que para a fórmula de estrutura geral (15] com um imidazole de fórmula de estrutura geral (III) R13
(III)
Cem que R “ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquilo C, , , alcenila C_ , ou alquiltia C, R1"' ^ 1“o Z~èi l—ó' e R % que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogé-neo ou um grupo escolhido de entre ciano, nitro, alquilo C-alcenilo C0 fluoroalquilo C. ,, -<CH_,) F(» -<CH_,5 COR7 ou g·^ jl ? g o* Ó ^ m ji. n —(0Ho) NR COR 5 e R , R , R , R% m, nep são definidos da mesma
JH P maneira que para a fórmula de estrutura geral (1)3 seguido pela remoção de qualquer grupo de protecção presente como a seguir se encontra descrito» e.g» A reacção é preferivelmente efectuada sob condições básicas, por exemplo, na presença de hidreto de sódio, carbonato de potássio ou metóxido de sódio» A reacção é convenientemente efectuada num solvente tal como acetonitrilo ou um éter. ‘Qr. fffi- • 5' 21 'si'
tetra—hidrofurana ou dioxano? uma cetonas e.g= butanona ou metil isobutilcetona* ou uma amida substituída, e,q = dimetilformamida a uma temperatura entre Θ °C e a temperatura de refluxo do sol vente»
Os compostos intermediários de fórmula de estrutura geral (II) a e constituem os seus sais por adição de ácido são compostos novos um outro aspecto do presente- invento»
Hum de estrutura intermediário outro processa geral (B) um composto de geral (!) pode ser obtido pela desprotecção protegido de fórmula ds estrutura geral (IV) fórmula de um
1 R
l
Cem que R% Ar e Het são definidos d-a fórmula de estrutura geral CI5 com a e. um grupo reactivo está bloqueado por um i[!tiSff!·5 ΗΙάΠε.1,Γϋ CjLífcsf OcH* S *3 cspção de -que pelo menos grupo de protscçso2.
J protecç so m grupos de pratecçSo podem ser quaisquer grupos de convencionais, por exemplo como está descrito em "Protectivs Groups in Org. Wiley and Sons Inc», i9Si carboxilo incluem alquila aralquila C-? iA , /—10 cal como a 8reen (John protecção de t-butilo» ou anic Synthesis" por i haodo? )« Exemplos de grupos de L·, t cal cohio meta. ao ou
I benzilo*
Quando R-' õ um grupo- tetr-aso 1 e, este pode ser orotegido com, por exemplo, o grupo tritilo -CCfen.il ou um grupo p-nitro-henzilo ou í—etoxietilo»
AIternati— tetrazolilo prev ismente 1 R Het—ch2
A despratecçao para. produzir o composto de fórmula de estrutura geral CD pode ser efectuada utilizando técnicas convencionais» Assim? por exemplo, os grupos aralquilo podem ser separados por hidrogenólise num solvente orgânico adequado tal como um álcool, e = g = etanol, na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio ou platina ou um seu óxido num suporte tal como carvão vegetal, e, convenientemente, à temperatura e pressão ambientes» Os grupos de protecção de carboxilo, tais como os grupos alquilo, podem ser separados por hidrólise utilizando uma base tal como um hidróxido de metal alcalino te.g» hidróxido da sódio ou hidróxido de potássio) num solvente adequada <e»g* um álcool aquoso tal como metanol ou etanol> a qualquer temperatura adequada até ao refluxo, A desprotecçSo do grupo tetrazole quando protegido com um grupo tritilo pode ser efectuada por hidrólise ácida utilizando ácido trifluoroacético ou um ácido mineral tal como ácido clorídrico num solvente adequado tal como etanol, convsnientemente à temperatura ambiente, vamente, quando possível, a desprotecçSo do grupo pode ser efectuada por hitírogenaçSo catalítica como se descreveu.
Num outro processo CC> um composto de fórmula de estrutura geral < I} e{5r, qUe D suhstituinie R'"' num grupo Ar representa um grupo u3tr~a~«0] ligado em C íe o grupo imidazolilo representado pov Het não está substituído por um grupo ciano) pode tamuéui »er preparado a partir de um composto de fórmula da estrutura oeral <Ia> (la)
Cem que R“, Ar e Het 5-ão definidos da mesma maneira que para a fórmula de estrutura geral (I) com a excepçlo de que no grupo Ar, •7·
R"' representa um grupo nitrilo3 por reacção com uma azida sde— quada tal como azida de sódio, azida de amónia (preferivelmente preparada no local a partir de azida de sódio e cloreto de amónia) 5 azida de irialquil-Ce.g. tristil)amónio Cpreferivelmente preparada no local a partir de azida de sódio e uma trialquil-amina íe.g. trietilamina)3 ou azida de tributil-estanho. A reac-ção é convenientemente efectuada num solvente tal como xileno a uma temperatura elevada, tal como a temperatura de refluxo do solvente, durante entre 1 e 1® dias. Quando a azida é azida de tributil-estanho, a reacç&o pode convsnientemente ser efectuada na ausência de um solvente a uma temperatura entre a temperatura ambiente e os 18® °C,
Uma tal reacção separa o grupo tetrazolilo protegido com um grupo tributil-estanho, que pode prontamente ser removido utilizando uma base ou um ácido aquosos. Quando a base aquosa ê utilizada para efectuar esta desprotecçlo, o composto pode ser tratado com um ácido aquoso para libertar o ácido livre.
Os compostos de fórmula de estrutura geral (Ia) podem ser preparados por processos análogos aos aqui descritos começando a partir de um composto de fórmula de estrutura (VII) e de um intermediário do benzofurano correspondente.
Os compostos intermediários de fórmula de estrutura geral (Ia) e os seus sais por adição de ácido são compostos novos e formam um outro aspecto do presente invento»
Num outro processo geral (D) um composto de fórmula de estrutura geral (I) em que o substitilinte R‘~= num grupo ftr representa -NHSG.-jCF^, pode também ser preparado a partir de um composto de fórmula de estrutura geral (lb)
(Π>) 1
Cem que R", Ar e Het slo definidos da mesma maneira que para s fórmula de estrutura geral <I> com a axcepção de que no grupo Ar 3 5 R representa um grupo aminol por reacção anidrido trifluorome- ianossulfónico, num solvente adequado tal como dicloromstana»
Os compostos de fórmula de estrutura geral CIb) pod®^ ser preparados por processos análogos aos aqui descritos começando a partir de um composto de fórmula de estrutura geral (IX) e de um intermediário de benzofurano correspondente,
J
Het- ch2
Alternativamente, os compostos de fórmula de estrutura geral ÍXb) podem ser preparados por um rearranjo de Curtius de um composto de fórmula de estrutura geral (!) em que o substituinte R° num grupo Ar representa ~C02H (com a condição de que este seja o único grupo carboxilo presente na molécula) utilizando, por exemplo, difenilfosfarilazida na presença de uma base tal como a trietilamina e num solvente tal como um álcool Ce.g, terc-buta~ nol) para formar um carbamato seguida pela desprotecção da amina de uma maneira convencional, por exemplo por hidrólise ácida utilizando ácida clorídrico num solvente tal cotno etanol,
Os compostos intermediários de fórmula de estrutura geral (Ib> e os seus sais por adição de ácido são'compostos novos e formam um outro aspecto do presente invento.
Nos processos CA), CB>, <C> s CD) anteriormente descritos, os compostos intermediários de fórmula de estrutura geral (I) podem ser obtidos na forma de um sal5 convenientemente na forma de um sal fisiologicamente, aceitável,, Quando desejado,, estes sais podem ser convertidos para os correspondentes ácidos livres ou bases livres utilizando métodos convencionais»
Os sacis fisidlogicamente aceitáveis dos compostos de fórmulas de estrutura geral Cl) podem ser preparados por reacçSo de um composto de fórmula de estrutura geral (!) com um ácido ou. base apropriados na presença de um solvente adequado tal como acetonitrilo, acetona, clorofórmio, acetato de etilo ou um álcool, e„g» metanol, etanol ou isopropanol»
Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser também preparados a partir de outros sais, incluindo outros sais fisio-logicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula de estrutura geral Cl), utilizando métodos convencionais»
Os compostos intermediários de fórmula de estrutura geral (II) podem ser preparados a partir de um composto de fórmula de estrutura geral (V)s
utilizando qualquer reagente adequado bem conhecido na técnica para a conversão do metil do anel de ó membros para o grupo -CH.-.L íem que L é definido do mesmo modo que anteriormente). Assim, por exemplo, quando L ê um átomo de halogéneo, um composto de fórmula de estrutura (V) pode ser convertido para um composta de fórmula de estrutura geral (II), utilizando N-cloroamidas, hipo-clorito de terc-butilo ou N-bromossuccinimida. A halogenaçSo da
referida cadeia pode ser catalisada pela lusg por conseguinte, a reacçSo pode ser iluminada com uma fonte de luz artificial adequada e, preferivelmente, na presença de um iniciador de radical livre tal como azo-bis-isobutironitrilo ou peróxido de bensoilo»
Os compostos de fórmula de estrutura (V) em que R* representa um átomo de halogéneo, por exemplo, um átomo de bromo, podem ser preparados pela halogenação de um composto de fórmula de estrutura <V) em que R1 representa um átomo de hidrogénio, utilizando por exemplo bromo num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado, e»g» tetracloreto de carbono»
Os compostos d© fórmula d© estrutura ÍV> podem ser preparados pela reacçSo de um composta de fórmula de estrutura (VI)
(Mt ^ Q em que K representa um átomo de hidrogénio ou um qrupo esco-Ihido de entre alquilo ou alcenilo C2_fe) com um composta de fórmula de estrutura (VII)
Cem que Z representa um átomo de bromo ou iodo ou o grupo -OSO^CF.», R4 e R3 são definidos do mesmo modo que anterxormente para a fórmula de estrutura geral (I) s Rv‘ ê de-fxnxdo da mesma maneira que R3 para a fórmula da estrutura geral <I> ou é um seu derivado protegido!» 0 composto de fórmula de estrutura (VI> é em primeiro lugar tratado com um composto de alquil-lítio tal como n-butil--litio a uma temperatura reduzida, por exemplo entre -Í0€s °C e 0 *C, num solvente tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofura-no« A misturzt é, em seguida, tratada com um composto de tri~al~ quilborato, tal como triisopropilborato, e a temperatura é corive-nientemente levada até à temperatura ambiente» Subsequentemente, pode ser adicionada,água e a mistura é tratada com um ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, produzindo-se desta maneira um composto de fórmula de -estrutura (Via)
0 composto intermediário de fórmula de estrutura (Via) reage em seguida com um composto de fórmula de estrutura (VII) na presença de um composto de paládio \®>, tal como tetrakisxtrife~ nilfosfina>paládio (Θ)., num solvente tal como um éter íe.g» dime-toxietano) e na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou hidróxido de tálio» A reacçSo é convenientemente realizada a uma temperatura elevada, tal como a temperatura de refluxo do solvente»
Os compostos de fórmula ds estrutura (V), em que o •y substituinte R° num grupo Ar representa um grupo tetrazolilo - 20 - 20
ligado em C, podem ser preparados a. partir de uni percursor de um composto da fórmula de estrutura íV) em que o substituto te R~* representa um grupo niirilo utiliaando os reagentes e condições descritas no processo ÍC>«
De modo semelhante, os compostos intermediários de fórmula de estrutura (VII), em que Q substituinte R3a representa um grupo tetrasoiilo ligado em C, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula de estrutura (VIII)
<seguido guando necessário pela. protecçMo de quaisquer grupos reactivos), utilizando métodos bem conhecidos na técnica tais como os descritos no processo <C),
Os compostos de fórmula de estrutura <V), em que o substituinte R~ no grupo Ar representa -NHS0^CF?? podem ser preparados a partir de um percursor de um composto de fórmula de estrutura \V>, em que o substituinte R° representa um grupo amino, utilizando os reagentes e condições descritas no processa CD).
De modo semelhante, os compostos intermediários de fór-mula de estrutura (VII), em que o substituinte representa -NHSOgCF^, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula de estrutura C1X)
(seguido, quando necessário, pela protecçlo ds quaisquer grupos reactivos) utilizando métodos bem conhecidos na técnica tais como os descritos rio processa <D)«
Os compostos de fórmula de estrutura CV) podem ser por uma reacçlo de ciclizsçSo intramolecular de um composto de fórmula de estrutura (X>
(quando ê definido do mesmo modo que anteriormente) com um benzeno adequatíamente substituído da fórmula de estrutura (XI)
3b
Cem que L é definido do mesmo modo que anteriormente e R'~‘ é definido do mesmo modo que R'-"3 na fórmula de estrutura (VII) ou é um grupo nitri lo adequado para a subsequente conversão para um grupo tetrazolila ou é um grupa smina ade qu.ada""para. a conversão para -NHSD.7CF-* j = na presença de· uma base tal coma hidreto de sódio ou carbonato de potássio» A ciclização é uma reacçSo de dois passos que requer um equivalente de base em cada passo» Será contudo apreciado que a reacção pode ser efectuada na presença dedais equivalentes de base para evitar a necessidade de isolar o intermediário» A reacçlo é convenientemente realizada rsum solvente tal como um éter.,· e»g« tetra—hidrofura.no, um álcool, e»g» etanol, ou uma amida substituída, e»g» dimetilformamida, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente»
Será apreciado que os compostos d© fórmula d© estrutura (V) em que R* representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo podem também ser convertidos para compostos ds fórmula de estrutura (V> em que R* representa o grupo metilo (via hidrogenóiise , - 2 _ '7 da base de Mannich), -CHO ou -COR [em que K ê definido do mesmo modo que na fórmula de estrutura geral (1)3 utilizando meios bem conhecidos na técnica, tais como ds descritos em ”Heterocyclic Chemistry" por J» A» Joule e G« F. Smith5 Van Nostrand Reinhold
Company, Londres (1972), 2ã Ed«, The Athlone Compounds”, vDl. 2 por Inc», New York (1951) “Heterocyclic Chemistry” por A» Albert, Press, Londres (1968), “Heterocyclic R» C» Elderfield, John Wiley and Sons e 11 Advances in Heterocyclic Chemistry”, vol» 29, por r„ Katritsky e A» J» Bouiton, Academic Press, New York (1981),
Os imidazoles de fórmula de estrutura (III) podem ser preparados como se descreveu na Memória Descritiva ÍMQ D 253 31ΘΑ ε na U»S» P«tE=nt NQ 4 355 ©4© ou por métodos análogos aos aqui descritos» Q conteúdo destas referências é aqui incorporado por referiTicia» (VIII Os intef
'ínsdiários e (XI) OU
de fórmulas de estrutura (VI)., (VI i ) ., são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos aqui utilizados para a preparação dos compostos conhecidos,
J
Os exemplos seguintes ilustram o invento. As temperaturas são dadas em "!C, “Seco·1* refere—se a secagem utilizando sulfato de magnésio. As cromatografias em camada fina (t.l.c.) foram levadas a cabo sobre sílica e as cromatografias em camada fina foram levadas a cabo em sílica (Merck 9385, a menos que se estabeleça de outra maneira), utilizando um dos seguintes sistemas solventes? A — étershexano, Ei — éter sdiclorometano5 C — d i c 1 orome t a- tilo OU E - diclorometanoséters ácido ácido, tiliz •sd-ss sequintes , abreviaturass THF - tetra- DME - d i me Lu X ifitanQi AIBM - azobisiso bu t í r on i t r x—
diclorometanos-etanol samónia aquosa concentrada, D —hidrofurano, DME Io5 DMF - dimetilformamidas TMEDA — tetrametiletilenodiaminaj NBS - N-bromossuccinamidag DMAP - 4-dimetilaminopiridinap DEAB - azodicarboxilato de dietilo.
J
Ácido 5-meti 1 benyrif uran-2~borónico
J n-Butil-lítxo (35,16 ml) fax adicionada gota a gota a uma solução agitada de TMEDA (9*58 ml) e 5~met.ilbenHofurano (8522 mg) em éter (250 ml) mantendo a temperatura completamente abaixo dos -6® °C« A solução foi aquecida até cerca de -1® *C durante 45 minutos e foi agitada a esta temperatura durante 3® minutos» Formou-se um precipitado durante o aquecimento, A suspensão foi arrefecida e foi adicionado triisopropilborato (43 ml)3 mantendo a temperatura abaixo dos -6® °C« A solução foi aquecida gradualmente até à temperatura ambiente antes de se lhe adicionar HC1 2 N (7® ml), A mistura foi extraída com éter (3 x 5® ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com HC1 2 N (4 x 3® mi), água (4 κ 2® ml) e seca antes da evaporação para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido laranja (12,75 g). tn iiCe ” sistema A \ ±*1), ® .
Intermediário 2
J 2—(5-Meti 1-7-hensof uran.il ibensoato de meti lo
Uma solução de 2-bromobenzoato de meti lo <11,7® g). Intermediário i (12,75 g> e tetraquistrifenilfosfina paládio (®) (®,5 g) em DHE (30® mi) e Na^CQ-^ 2 N <6® ml) foi aquecida até ao refluxo com agitação vigorosa sob azoto. Após 1,5 h rox adicionado mais 5®® mg de catalisador e continuou a agitação em refluxo sob azoto. Após cerca da 5 horas a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com éter (30® ml). As camadas orgânicas foram separadas e lavadas com água <3 x 10® ml) e secas» A filtração e evaporação deram uma suspensão purificada por cromatoqrafia dar uni òleo amarelo (ií,0ô g)» tilaçSo Kugelrhor para dar α g> oleosa amarela (19,27 g) que foi eluindo com o Sistema A Cls9) para Este foi ainda purificado por des composto mencionado em titulo (4,31 t.l.c» ~ sistema A íii9}.
Intermediário õ -C5— iBromoeti1)-2—benzofurani1)benzoato de metilo
Uma solução do Intermediário 2 (¢3,20 g) e NBS (0,098 g) em tetracloreto de carbono (8 ml) foi aquecida até refluxar e foi irradiada com uma lâmpada de tungsténio de 200 14* Após i h foi adicionado hIMB (10 mg>» Após mais 3Θ minutos o solvente foi evaporado para dar um sólido cristalino amarelo que foi purificado por cromatografia eluindo com o Sistema A Cls9) para dar o composto mencionado em titulo C0,118 g)* L E 1 α j >xsLema A íls9), R.^ €>,42
Intermediário 4 2—C5-E(Ξ-fautí1—ΪΗ—imidazol—1—il)meti13—2—benzofurani13— benzoato de metilo
Sistema
Uma solução de 2-butilimidazole (Ο,Θό g) e de metóxido de sódio <0,02 g) em DMF (3 ml) fai tratada com uma solução do Intermediário 3 C0,11B g) em DMF (3 ml)* Fez-se uma agitação à temperatura ambiente durante 72 horas» A solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter, lavado com água (3 κ 20 ml) e as fases aquosas combinadas foram extraídas em contra-corrente com acetato de etilo (20 ml)* As fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para darem um óleo laranja que foi purificado por cromatoqrafia eluindo com o
t»1.c» - sistema B í 1 s i >, Ηχ Θ,2,
I
Intermediário a
i 7. A* t «uF
Bromo—5—metii—2—benzofuranil)benzoato ris metiIo
Uma solução do Intermediário 2 (¢5,20 q) em tetracloreto de carbono (5
fii J oi arrefecida até -20 °U e tratada gota a gota com bromo 1 ri em tetracloreto de carbono íΘ,7 ml). Em seguida., continuou—se a agitação a -20 *C durante mais 1 h antes de um aquecimento gradual a.té à temperatura ambiente, A agitação, à. temperatura ambiente, continuou durante a noite. Foi adicionado gota a gota ciclo—hexano CΘ,1 ml) e os solventes foram evaporados in vácuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo laranja (0,26 g), t,I,c, sistema A (1 s 9), R, 0,45.
Intermediário 6 2— C 5-Bromo—5-(bromometi1)—2—bensofurani13 benzoato_de
metilo 5 (0,26 g> em tetracloreto €*,134 g> e AIBN <10 mg) de para dar o composto men— mareio pálido Λ « 0 , »
Uma solução do Intermediário de carbono <8 ml) foi tratada com MBS ( acordo com o método do Intermediário 3 clanado em titulo na forma de um óleo a t. 1. c. - Sistema A (i s 9),
£—í3—Bromo—5— l <2—butil —1H—imidazol—1—il )metí13—2—benza— furanil 3-benzoato de estilo
J
Uma solução de Z~-but.ilimidazole {β,ft/h g) s de- metóxido de sódio {05®25g ) em d'MF Cá ml) foi tratada com uma solução Ui M UU Intermediário & (0,197 g) em DHF C 3 ml) de acordo com 0 método CÍq Intermediário 4 dara dar o COfftWChatO mencionado em tí tu ilo na forma de um óleo amare lo te,143) π A. 1 — t. s JL cL a — Sistema B (isl), p i~i 0 'f - .·*-* Intermediário 8 2—2—benzofuranil ibenzonitrilo
Foi adicionado 0 Intermediái rio 1 (20 g) a uma soluçâ* agitada de 2- bromobenzonxtrilo C i£?534 g> e t Sr’ t Γ a Q U. Í. 3 ί t Γ ifenil f os· fina paládio C 0) \í n 5 g) em DME C 200 ml) e NaHCO-, a u X (50 ml em refluxo sob azoto» Fai adicionada mais catalisador (ls5 q) e a reacçlo continuou durante a noite» A mistura de reacçSo foi arrefecida até à temperatura ambienta e diluída com éter
(2&0 ml)» A camada orgânica foi separada? lavada com água C3 x ίβΘ ml) e seca» A filtração e a evaporação deram um sólido branco que foi purificado por cromatografia eluindo com o Sistema A < I ϊ 9> para dar a composto mencionado em título na forma de um sólido branco <1&H5B g)= 1.1 sistema A C1 s V) passos 0 Intermediário 8 foi a1 ternativa de dois também preparado pela reacção
p~Cresol (100 g) em THF seco (100 ml) foi adicionado gota a gota a uma solução recentemente preparada e agitada mecanicamente de brometo de etil-magnésio tmagnésio (25,®> e bromo-etano (75 ml>3 em THF <5©© ml) sob acoto a uma rasãa que manteve um refluxo suave (cerca de 30 minutos)„ Depois de cerca de mais 30 minutos foi adicionado fcolueno (1=,2 1), sequido por 1,3-dime-
J ) e paraforma 1 — ui d a aquecida em por destilação e o (2 i'1 p 6©@ m 1 )» trada através de h mistura tíeido (70 g)
Foi adicionada água (600 ml) e a mistura foi f "hyflo"» A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo castanho» O óleo foi destilado a vapor ε o produto foi extraído a partir do destilado com éter (1 litro),, 0 extracto orgânico foi seco, filtrado s concentrado in vácuo para dar uma lama amarela pálida que foi arrefecida até -1Θ C’C,, triturada com éter C pré-arref ecido até -78 °Cs 10® ml > P separada por filtração rapidamente e lavada com éter (pré-arrefe-cido até -78 °C> para dar o composto mencionado em titulo na forma de agulhas incolores (131,4 g >„
J W C Λ ÍS imt « sistema A \1»5>S R_ ©5d,
Dl (5-Metil-2—benzofuranilibenzonitrilo
Uma solução do produto do passo ía) í13Θ g) em DMF seca (40© ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de metóxido de sódio (56,2 g) em etano 1 (4=50 ml) agitada mecanicamente sob azoto» Após mais 2© minutos» foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-íhromometil>foenzonitrilo (182,2 g) em DMF seca (4®© ml)» A mistura de rsscção foi em seguida aquecida até 75 ‘-C durante 3© minutos» A solução foi deixada a arrefecer durante 1 hora» Foi
3-7 adicionada uma lama de me tá;·; ide; de sódio C 56 ? 2 g) em DMh seca (100 ml) e a mistura de reacção foi aquecida em refluxo durante 1?5 hr A mistura foi concentrada in vácuo ε, em seguida, foi vertida em água gelada* 0 sólido foi recolhido e, em seguida, foi triturado com metanol até dar o composto mencionado em titulo (Intermediário 8) na forma de um sólido bege (149,4 g>. t.l.c. ·· sistema A <is9}, R^. 0,4»
Intermediário 9 2r\S-Bromo—5-meti1-2-bsnzofuranil)henzonitrilo
Uma. solução do Intermediário 8 <5,0 g) em diclorometano (80 ml) foi arrefecida até -20 °C e tratada gota a gota com bromo 1 M em tetracloreto de carbono <32 ml). A mistura foi agitada a -20 °C durante 1 h antes de ser aquecida até a temperatura ambiente. Após 1 h à temperatura ambiente a mistura de rsaeção foi filtrada s evaporada» 0 resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante foi recuperado para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido laranja (3,54 g>. t=l«c» - sistema A <ls9>, €?,40a
Intermediário 1Φ 2-[!5-Brpmo-5- (bromometi 1) -2-benzof urani 13 benzoni tri lo
Uma solução do Intermediário 9 <1,70 g> e N8S <θ,7ό g) em tetracloreto de carbono (30 ml) foi aquecida até ao refluxo»! sob azoto, com peróxido de benzoílo (0,08 g>= Após 18 h a mistura de reacção foi arrefecida até è temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor <0,58 g)= Λ *·> A \ V* ' * ? y '
t.L sistsiisã A \tsò)H R Θ,2t?* ? j
Intermediário II 2—C5-Brosio-5-E t 2-buti 1 ~4~c 1 oro-5- (hidroximetill-lH-imi-dazol—i—i 13matil j— 2—benzof urani 13· bsn zors i tr i 1 o
Uma solução de 2-hutil-4—cloro-lH—imidazole-5—ffietanal (1,23 g> e ds metóxido ds sódio (®324 g} em DMF Ci© ml) foi tratada com o Intermediário 10 í I,, 7 q) de acordo com o método do Intermediário 4» A purificação por cromatografis eluindo com o Sistema D (4si> deu o composto mencionado em titulo (0,,57 q) = f „ Ί .c. — sistema D (4=1),. R, 0,,45=. 5 τ
Intermediário 12 5-l2— ( 5—Meti i—2—ben zof uran i 1) f en i 13—1H—tetrazole
Uma suspensão do Intermediário S (94 g) em azida de tri-n-butil-estanho (268 g> foi aquecida a 10®-125 °C durante 1,25 h sob -azoto„ A solução resultante foi em seguida aquecida a 155-160 °C durante 2 h sob azoto, em seguida vertida numa solução ds hidróxido de sódio aquoso (®,8 Np 307Θ ml)* Esta solução foi extraída com éter» A fase aquosa foi acidificada até pH = 1 com ácido clorídrico 5 N e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água salgada e seco. 0 solvente foi evaporado para dar o composto mencionado em título na forma de um sólida cor de amarelo-couro íl®®,3 g5 = t.l.c. - sistema A (1:11, R, 0,2,
intermediário 15 5-L2-<5-BrpsriQ-5-mgtii-2-benzofuraniI) feníil-lH--tetrazole
Uma solução de bromo (58 g) em tetracloreto de carbono ÍI4€> ml) foi adicionada gota a gota durante 35 min a uma solução agitada mecanicamente; de Intermediário 12 (5Θ g) em dioxano seco (2090 ml) à temperatura ambiente sob azoto, A solução resultante foi agitada á temperatura- ambiente durante 3 horas e, em seguida,, •foi adicionado ciclo-hexano (63 ml), Uma outra preparação do produto foi levada a cabo simultaneamente na mesma escala que a anteriormente descrita,, s neste ponto elas foram combinadas, 0 solvente- foi evaporado e o óleo castanho residual (26® g) foi repartido entre éter e hidróxido de sódio aquoso, A solução alcalina foi acidificada até pH = í com ácido clorídrico e,, em seguida, foi extraída com acetato de etilo. Os extraí:tos de acetato de etilo combinados foram lavados com égua salgada* secos e evaporados para dar um sólido de cor amarelo—couro (125 g) que foi triturado sob tolueno quente, arrefecido e separado por filtração para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido de cor creme (101,,8 g), t,l.c, — éter/éter de petróleo/ácido acético (50»5®si), R- 0,27,
Intermediário 14 5—C2—(5—Bromo—5-metil—2—benzpfuranii)fenil3—2—(trife— nilmeti1)-2H-tetrazole 7?4 g> a uma solução agi— (1Θ1 g) em diclorometano
Foi adicionada trietilamina { tada mecanicamente de Intermediário 13
J seco (2?9 1) à temperatura ambiente sob azoto. Foram adicionados à temperatura ambiente cloreto de iriíenilmetilo (79,,3 g) seguido por DfiAP < i s€? g) e a mistura de reacç-So foi agitada durante 3 horas sob azoto. A mistura, de reacção foi lavada com água e, em seguida, com água salgada e foi seca. 0 -solvente foi filtrada e concentrado até um volume de cerca de 1,2 litros e, em seguida, foi filtrado através de sílica (Merck 9385, coluna de 14 cm de d iam„ > * A eluiçao com dicloromets.no deu um sólido incolor (158s4 g) que foi triturada com éter e a filtrado deu o composto mencionado em título na forma de um sólido incolor <147,9 q>„ t . 1,c« - (Dic lorometano/hexano i s 1>, R.- &, 28.
. T
Intermediário 15 5—Ϊ2-Ε3—Bromo—5—(bromometi1)—Ξ—benzofuranil3feni13—2— -< trifenilmetii?-2H-tetrazole
O intermediário 14 <74 g) foi dissolvido em tetracloreto de carbono <205« ml) aquecendo a suspensão até refluxar, A u soluça o incolor resu1tan te foi dei xada refecer até O U--V c e, em s seguida, foi a d icionado MBS < 22 ,1 g) , seg ui do por Ρ0Γ òii i.d Q de bens oí lo < 1 í i g >. A mistur a de r eacçã o foi aquecid 3. 3. XI © so £~ çs*— f 1 u x o duran te 3 1} JÍ,W n, sob a zoto, e e-Hiseguida foi ô&i. xada a arfr f ece T a oé a temper atura amb ien te. A mi stura de rSdC çâo foi I av a- da com água e, em seguida, com água salgada, Uma outra preparação do produto foi levada a cabo simultaneamente na mesma escala que a anteriormente descrita, e neste ponto elas foram combinadas, D solvente foi evaporado para dar um sólido incolor <168 q) que foi triturado com éter./metanol íisi) e filtrado para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor C1,3 Q)a t.l.c. - (Mclorometano/hexano Isi), R„ @,15.
Intermediário 16 2-ButiI-4-clQro-lH-imida2ole-5-carboKaldeído
Uma suspensão de 2-butil-4’-claro-iH-imidazale-5~metanal (22,Θ q5 em dicloroínetano/2,4—dioxano <2sl) (69® ml) foi tratada com di.ó>;ido de manganês (63= 15 g) e a mistura de reacção foi horas» A mistura de aquecida em refluxo sob azoto durante reacção foi arrefecida e filtrada e o filtrada fai evaporada para deixar um sólido esbranquiçado» o resíduo foi triturado com éter de petróleo, filtrada e seca para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (17,9 g)p p»f» 9B-99 °C»
Intermediário 1/ Í-lL 5-6 romo-2- E2-E2-C trifenilmetil ) —51-1-te traz o 1—5—113— fanilj—5—benzofuranil3meti13—2—butil—4—cloro—1H—imida— zela-S-carboxaldeldo
Uma mistura do Intermediário 16 <5«ΰ mg), Intermediário 15 (2,73 g> e carbonato de potássio <467 mg) em DMF C20 ml) foi aquecida a 80 °C durante 24 h= Foi adicionada, uma outra quantidade do Intermediário 15 (500 mg) e o aquecimento continuou durante ÍS h» A mistura de reacção fai arrefecida» vertida em água (200 ml) e extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram combinadas, secos e concentrados in vácuo até uma espuma amarela (3,6 g)_ Esta foi purificada por cromatografia, aluindo com éter de petróleo/éter 3si, 1s1 e, em seguida éter para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma amarela pá— i»l»c» Sistema A íls3) ®,28« !
Cl λ
Intermediário 16 Ácido 1 - C t 5—broroo-2- 12-12-í tr i fen i1meti1)—2H—tetrazol— —5—jl jfenil j— 5—benzofuranil Jmetll 3—2—butil—4—clorp~-íH— —imidazole—5—carbaxilxco
J
Uma solução de clorito de sódio C3,39 g) e de di-hidro-qenofosfato de sódio <3P39 q) em água (40 ml) foi adicionada a uma mistura do Intermediário 17 C2,93 g) em bert-butanoi <50 ml) e 2-metil— 2— buteno <2 H em THFρ 22,5 ml) e THF C5® ml). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente após o que a maior parte do solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi repartido entre água (que continha solução 2 N de hidróxido de sódio a um pH cerca de 12) e éter. A camada aquosa foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. Os eKtracctos orgânicos foram combinados5 lavados em contracorrente com água e água salgada, secos e concentrados in vácuo para darem o composto mencionado em título na forma de um sólido branco <2,95 g). T * 1 ,c. Diclorometano/metanol <í®s1>
Intermediário 19
0, 5~l2~Eõ-jjroma-5-E (2-butil—iH-imidazoi-1—il )meti!3-2-—benzofuranil3fenil32—í trifenilmetil)—2H—tetrazole 1H—irnidaz ci 1 e < 4Θ© mg ) em DMF durante 3Θ minutos. Foi em
Foi adicionado metóxido de sódio (4ΘΘ mg) a ume. solução de 2-butil-lH-foi agitada rii termediário 15 (2, 2 g) e a. reacçãa prosseguiu de acorda com o método do Intermediário 4. A purificação por cromatografia (acetato de etiio) deu o composto mencionado em título na forma de u.m sólido branco <1,4 g). T.l acetato de etilof
Rf
Intermediário 20 2-E5-ÍBrogBQtnetil)—5—benzofuranillbenzonitrilo
Uma solução do Intermediário 8 <1,0 g) em tetracloreto de carbono (40 ml) foi tratada com MBS (0,771 g) e AIBN (Θ,i4 g) de acordo com o método do Intermediário 3 para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido cristalino esbranquiçado <1,20 g)» T. 1. c. Sistema A í 1 s 9) 0,35.
Intermediário 2-C5-EE2—Butil—4—cloro—5—(hidroximetii?—1H—imidazol—1 -il3flietill-2-benzofuranil3benzQnitrilo
Uma solução do intermediário 20 (0,70 g) sm DMF seca <5 ml) s metóxido de sódio (0,17 g> foi tratada com 2—butil—4— "ClorD~ÍH“imidazole-5~metanol (1,15 g> na forma de uma solução em DMF (5 ml) de acordo com o método do Intermediário 4» A purifi™ j cação por cromatografia, eluindo com o sistema D C2si> deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco T.l.c íistema D (2sl) R.- 0, 44
Intermediário 22 2-5-Broflio—5—E2—butiΙ-4-cloro-5-<hidroximelí1)—lH-imida-zol—1—il3-2—henzofuranil3benzoaio de metiio
J
Metóxido de sódio <113 mg) numa solução de 2-buti1-4--cloro-lH-ifflidazole-5-ffietanol (358 mg) em DMF -seca < 10 ml) foi tratado com o Intermediário h <1,0 g) de acordo com o método do Intermediária 4= A purificação por cromatografia, eluindo com éter seguido de éter/etanol <10si> deu o comoosto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo pálido <306 mg)» T»l»c» éter? R^. 0,55»
Intermediário 2-(2,3-Dimeti1-2-benzofuranil> benzoniirílo
J
Uma solução de l”í2-hidrpKÍ-5-metilfenil)etanona íí g) em DMF <7 ml) foi adicionada a uma solução de metóxido de sãdio <€>,39 g) em etanol(7 ml). Após cerca de 10 minutos uma solução de 2-<brofflometil>benzonitrilo (1,3 g) em DMF (7 ml) foi adicionada e a solução foi aquecida até 110 °C = Após outras 2 horas foi adicionado metóxido de sódio <0,39 g> e continuou o aquecimento a 110 C‘C» Após outros 30 minutos, a mistura de reacção foi arrefecida até á temperatura ambiente ε o etanol foi evaporado» A solução foi vertida em água/gelo (200 ml) e extraída para acetato de etilo (4 x 3® ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água <4 x 20 ml) e secos» A filtração e uma evaporação deram um óleo amarelo que foi sm seguida dissolvido em diclo— rometano <2 ml) e metanol <30 ml)» A concentração deu um sólido que foi recolhido e lavado com mais metanol para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (0,53 g)»
Encontradai
Eí"í '*5*3. X O 0 - 82,3? H - 5,1? N - 5,4.
M — O, reauei
In termed iár io 54 5—t (5«5—Ditaet.il— 2—benaofuranii ) fsnil 3—1H—tstrasole
•J ornsa de UÍBÕA espuma bi·· 70,5; H 4 imf S K| w· ? ^ ? * ** 19, / Κ* ς O rj H - 4 e9« j\j - 19. 0 Intermediário 23 <0,27 g) foi adicionada a asida de tri-n—butiI—estanho <3 g) com agitação a 16Θ °C sob azoto e foi tratcida de acorda com o método do Intermediário 12 para dar o composto mencionado em titulo na < ® ? -3 i 5 q) =
Ensaio Encontrados 0
C„-,1-L γ,Ν,,Ο requer s C x/144 ^
Intermediário 25 5-C <3,5-Dimeiil—2-henzQfuranil )fenil 3-5—Ctrifenilmeti 1 >—2H—tetraaole
Uma solução do Intermediário 24 <0,3 g> em diciorocneta— na seca <10 mOfai tratada com tríe ti lamina <0,33 ml), cloreto de trifenilmetilo <0,2 g) e DMftP <1 €> mg·). Permaneceu em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com dicloromelano <20 ml) e lavada com água <3 x 2© ml). Os extractas orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados para dar um sólido de cor amarela-couro <Θ,7Β q) que foi purificado por cromatografia eluindo com diclorometano s hexano <1;1) para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco <0,43 g). T.l.c. diclorometano s hexano (lsl)s R, - 0,25= s f ?
Intermediário 26 5—C2-E5-EΕΞ-Butil—4—cloro—5—Chidroximetil i—íH—imi-dazol— —1—illmetil3-5-aetil-2—bsnzofuranil3fenil3-2—Ctrifenil— metil?—2H—tetrazole
Uma solução da Intermediária 25 (à,1 @ g) em tetracloreto de carbono (175 ml) foi tratada com NBB (2,14 g) e AiBM (0,35 g) e, em seguida, foi aquecida até ao refluxo enquanto era irradiada com uma lâmpada de tungsténio de 250 W, Apés 0,5 h, a mistura foi filtrada e lavada com água <3 x 30Θ ml), seca, filtrada e evaporada para dar uma espuma branca, Uma solução de 2-butil-4-cloro-lH-imidazole-5-metanol (3,24 g) em DMF seca (30 ml 5 foi tratada com metóxido de sódio (0,93 g) e agitada sob azoto durante cerca de 15 minutos.
Uma solução doí materiais bromados em DMF seca (80 ml) foi em seguida adicionada e a agitação à temperatura ambiente continuou durante 16 horas, 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo í25 Θ ml) e lavada com água (3 x 2ΘΘ ml), seco, filtrado e evaporado para dar um óleo laranja que foi purificado por cromatogrs— fia, eluindo com o Sistema C (3Θ©:8s i) para dar uma espuma amarela, Esta foi ainda purificada por cromatografIa em éter e, em seguida, por cromatografia, eluindo com o Sistema A Í2sl) para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela (0,63 g), éter! T.l.c.
Intermediário 2— ( 5-HstOK i—5—meti 1 —'2—faen zofuran 11) ben zon i trilo (Bromometil)benzonitrilo (17,6 g) foi adicionadc uma mistura de hidroxi-5-metiltaenzoata de meti lo seca hidreta de sódio í2,7 g ? dispersão a S& % em óleo) em THF (i50 mi) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 5 horas» Foi adicionado mais hidreta de sódio <2,7 g$ dispersão a 8€í % em óleo) e o aquecimento continuou durante a noite. A mistura foi arrefecida <© °C), foram adicionados hidreto de sódio <2S7 *3? dispersão a 8© % em óleo) e dimetiIsulfato <17 ml) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 solvente foi removido in vácuo., o resíduo foi recebido em diclorometano <2Θ© ml) e foi adicionada cuidadosamente solução concentrada de amónia <2€í© ml). A solução orgânica foi removida e a solução aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 2ΘΘ ml). As fases orgânicas combinadas e secas foram evaporadas in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia, eluindo com dic1aro-metano s hexa.no < 1 s 1 >, para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco <17 g). T.l.c» diclorometano s hexano (i;1>? R^ = ©,3«
Intermediário 28 2-E5-(Bromomstil?-3-metoxi-2-benzQfuraniljbenzonitrilo
Uma mistura do Intermediário 27 <8,39 g>, MBS <©,33 g> e AIBM (1Θ€ί mg) em tetracloreto de carbono (15 ml) foi aquecida em refluxo durante 4 horas» A mistura foi filtrada e o solvente foi removido in vácuo para dar o comdost□ .mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (©,52 g). T.l.c diclorometano s hexano C1s1)
In termed iário 2—C-5-EE2—Butil—4—cloro—5—Chidroximetil )-lrl—imidazol-í--i1Jmeti13-5-mstoKi-2-benzofuran113 bsn zon i tri1o 0 In te rmediário 28 (Θ 5 52 ra de 2—butil—4- n 0 r o- i H- i m i d a zo I a· de sód io <81 mg) em DHF C10 ml) & , da de acordo com o método do Xnt* por cr omatografi a e luindo com éter foi adicionado a uma mistu- título na. fornia de um sólido esbranquiçado (0. — 1 =_íL‘ *t« p» f Í64-
Intermediàrio 5B 1—EE3—Bromo—2—l5—E5—< trif enilmetil ?—2H—tetrazQl—5—iI3-fenil3-5-benzofuranil3isetil3-2-butil-4-cloro-lH-imida- zole—5—carboKÍlatQ de metilo A uma solução do Intermediário 18 <mg) em THt (5 ml) foi adicionado diazometano em éter <0=7 ml)„ 0 excesso de diazoinstana foi destruído com ácido acético e a solução remanescente foi concentrada até à secura» Isto foi purificado por cro-matografia aluindo com diclorometa.no s metanol Í500sl) para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca» T.l.c. diclorometa.no s metanol Í50si); R- ~ 0,72» 4¾
Intermediário 51 l-CE3-BromQ-2-E2-£2-( trifenilmetil )—5H-tgtrazQl-5-ilJ-feriii 3—5—benzofiiratii 13ínet.il j—2—bu.t.ii—4—cloro—ÍH—iirsida-zole-5-carboKilato de etilo ) S j. q x csroO‘~
Uma mistura do Intermediário 18 í€t nildiimidszole <112 mg) em THF seco <10 ml) foi deiKada em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas- Foi adicionado -ata-nol (3sé> ml) e o aquecimento continuou durante & horas» A mistura de reacçao foi deixada a arrefecer até á temperatura ambiente» concentrada in vácuo e, em seguida, foi purificada por crornato-grafia aluindo com diclorometano s metanol (5©β%1> para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma branca. < 308 iTiy ) » T.l.c* diclorometano s metanol (50sl>q R, = 0,86»
T
Intermediário 32 1—E E5—Bromo—2—E2—E2—C trifenilmetil3—2H—tstrazol—5—il3— fenil3—5—bensofuranilImetil3—2—butil—4—cloro—1H—imida— zole-5-carboKilato de bu.tílo
Uma. solução de DEAD <120 mg) em THF seco <5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução do Intermediário 18 í%»5 g)„ trifenilfosfina <181 mq) e n—butanol íθ,Θ9 ml) em THF seca { ml)» A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e? depois deste tempo$ foi adicionado n—butanol <0,09 ml) e a agitação continuou durante 1 hora» Foi adicionada trifenilfosf ina <82 mg) â mistura de reacção seguida, por outra adição gota a gota de mais DEAD (0,05 ml) em THF seco <3 ml>= A agitação continuou durante a noite e? em seguida, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por ^v·· •Ví cromatografia eluindo com dar o composto mencionado diclonometano s ’’metanol C5©© s 1) para em titulo na forma de uma espuma branca <484 mg). T« 1 „c= dicloroínetano s metanol (5©s 1) 5 R, = ©.49»
T
Intermediário 55 l-EE5-Brpnio-2-£2-E2-( triienilmetiX )-2H—tetrazoi-5—il3-f enil 3—5—benzofuranil 3met.il 3—2—(i-bromobutil>—4—cloro— —iH—imidazole—5—carbsxilato de etilo
Uma mistura do Intermediário 3Í (5©@ ?nq> e NB8 <107 mo) em tetracloreto de carbono (2ΘΘ ml) foi irradiada (lâmpada UV,, 125 W,, filtro pyrex) à temperatura ambiente durante 1 hora e3 em seguida,, o solvente- foi removido in vácuo. O produto foi purifi-cado por c r orna tog r-a fia eluindo com éter de petróleo sé ter (351) para produzir o composto mencionado em titulo na forma ds um pó esbranquiçado (27© mg)» T»l»c. éter de petróleoséter Císl)
Intermediário 54 1—E E5—Bromo—2-C2-E2—< trifenilmsiil)—2H—tetrazol—5—i!3— fenil3-5-benzofuranil3metil3-2-but-i(E)-en iI-4-c ioro--lH-ifflidazole-5-carbpxilato de etilo A uma solução do Intermediário 3-1 <5 ml) foi adicionado 1 ?B-diazabicicloE5«4.,03undec—7—eno (73 ui ) e ci solução resultante foi agitada à temperatura ambienta durante 72 horas» A mistura de reacçSo foi concentrada in vácuo s purificada por cromatografia eluindo com éter de petróleoséter <3sl) para produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (115 mo).
Intermediário 1—E13—Bromo—2-C2—E2-~í trifenilmstil)—2H—tstraaol—5^111^ fenil3-5-ben2ofuraniI3metiI3-4-cloro-2-DroDiI-l?-?-ifllMai zole—5—carboxaldeído
Uma mistura do Intermediária 15 <3,1 g), 4-cloro—2—pro-~ pil-iH-imidazole—5—carboxaldeído (6ó€* mg? e carbonato de potássio {70β mg) em DMF (Ó0 ml) foi tratada de acordo com o método do Intermediário 17« Uma trituração com éter deu um sólido creme que foi recristelizado a partir de acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo na. forma de um pó branco <is3è g}* T.l.c. (éter)i R„ = 0,74. τ
Intermediário 36 ácido 1—EE5—Bromo—2—E2—C2—Ctrifenilmetil>—2H—tetrazol~ —5—i13 feni13—5—benzofurani13meti13—4—cloro-2-nrnpi1—1H— —imidaEQle—5—carhoxillco
Uma solução de clorito de sódio C5é5 mg) e de di-hidro-genofosfato de sódio (593 mg> em água (10 ml) foi adicionada a uma mistura do Intermediário 35 (5@β mg) em terc-butanol <8 ml) e 2-meti1-2-buteno (2 M em THF| 4 ml) e THF (10 ml), A mistura foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente- 0= solventes foram removidos in vácuo e o resíduo foi repartido entre éter e solução 0,25 M de hidróxido de sódio» A camada de éter foi separada e rejeitada.» ft fase de hidróxido de sódio aquosa fai neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio e, em seguida» extraída com acetato de etilo- Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água e água salgada» secas s concentrados para darem o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (472 mg). T»1 = c » <éter) | R » = Θ = 67»
Intermediârio 37
Acido 2-buti1imidasole-4,5-dicarboxí1ico o (15 g) em á; eido ní— Acido nítrico fumante è. isflioera tura am~ trico concentrado C32,4 ml) foi adicionado ácido nítrico (3254 ml) e a suspensão resultante foi a< biente durante 3€» minutos» Foi adicionado ácido sulfúrico concentrada s, uma razia que manteve a temperatura a cerca de 4Θ °C» . 0 precipitado foi arrefecido até 1Θ C'C e deixado em repouso durante 30 minutas» 0 sólida fai recolhido, seco e transferido em porções para gelo finamente partido (300 g). A mistura de reac— CSo foi em seguida vertida para um frasco a ~12 °C e foi-lhe adicionado gota a gota hidróxido de amónio concentrado (ca, 4>3 ml) até á neutral idade, assegurando-se que a temperatura não excedesse -5 *C= Foi adicionado mais hidróxido de amónio concentrado (3Θ ml) seguida de pentanal (8,61 g). A solução foi agitada a 0 °C durante 5 1/2 h e foi em seguida deixada em repouso á temperatura ambiente durante 3© minutos» A mistura de reacção foi arrefecida até Θ °C e foi adicionado HC1 concentrado até pH = 5 e os sólidos foram removidos por filtração» A secagem deu o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido <12,2 g). ,27 í 2H, 7,4 (3H„ R.M.N. S (250 MHz, DfISO> 0,88 (3H, t); sex)» 1,61 (2H, quin); 2,6 (2H, t)p
Ξ—Butiiimidazole—4.5—dicarboxjlato de dietilo i-oi adicionada cloreto de acetila <20,1 ml) gota a gota > durante 1Θ minutos a uma mistura do Intermediário 37 <10,0 g) sm etanol (20© ml) e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 23 h» A mistura de reacção foi concentrada in vácuo e o resídua foi dissolvida em água <100 ml) e o pH foi ajustado para , 7„5 (Ma._,CQ_ a 8 %). A fase aquosa foi extraída para acetato qe I ώ 0 etila (3 κ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in vácuo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo <7,81 g). R.M.N. S <250 MHz, DMSG) 0,90 <3HS t)f 1,31 (2H, sex >« 1, 38 <ÓB, t) 1 2,79 (2H, t)s 4,4 Í4H, q)? 10,7 í ÍH, br). Interusediário 39 2,2,2—Trifluora-1—(2—hidroxi-5—metilfenil>etanona
J
Uroa solução de 2-bromo-4-metiIfenol <35 g> em éter seco <30€> ml) foi arrefecida num banho de gelo e tratada gota a gota com n-butil-iítiD <227 ml) sob azoto mantendo a temperatura abaixo dos 5 °C. Depois da adição estar completa a mistura de reac-çSo fox aquecida até à temperatura ambiente. A agitação a esta temperatura continuou durante cerca de 2 horas. A solução foi arrefecida até cerca de -60 °C e foi tratada gota a gota com ani-drido trxfluoroacético (2ó,2hml> destilado recentemente. A solução resultante foi agitada a baixa temperatura durante cerca de maxs 1 hora antes de se aquecer até à temperatura ambiente. A agitação a esta temperatura continuou durante a noite. A mistura de reacção resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3 x 150 ml) e as fases orgânicas foram secas» 0 éter restante foi removido por evaporação à pressão atmosférica num evaporatíor rotativo» A solução resultante foi purificada por cromatografia eluindo com hsxano para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido cristalino amareio/laranja ¢13,12 g). T, 1.c. hexa.no ? R, s Θ,5»
Intermediário 4¾¾ II2-{2g2.2-Trif luoro— l-oxostil )-4-metil 3fenoxi-2—benzo-nitrilo
Uma solução do Intermediário 39 (2,23
em DMF 3;SC s* í 2&Φ m1) foi agitada sob a20to e t ratada com hidreto de sódio C fe? ,361 g ) c H S 01 Li Ç S. O foi agirada ã temperatura ambiente du rsnte cerca de 15 minutos ai -?tes da adição de 2-íbromcmeti1)ben20η i trilo um sólido (2,14 y >» A agitação à temperatura ambiente foi continuada durante 1 hora» '0 material foi vertido em água (100 ml) e extraído para éter (3 x 5ô ml)» As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 3€? ml), secas, filtradas e evaporadas para dar um óleo amarelo» A purificação por cromatografia eluindo com o Sistema A (1s9) deu o composto mencionado em título na forma de branco (3,84 q>« T.l.c.
Sistema A (1 9) 5 R, s
Cs 5
Intermediário 41 2_ £ 5-j«|e til -5- (trif 1 uor orne til) -5-ben z ofuran i 13 ben zoni- trilo
Uma solução do Intermediário 40 í Θ, í57 g) em DMF seca (6 iTi 1 > foi agitada sob azoto e tratada com hidreto de sódio <80 % em óleos ©,©15 g>» A agitação continuou a cerca de 9© °C durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi vertida em água <7© ml). A suspensão resultante foi extraída para acetato de etilo <4 x 2© ml) e diclorometano (2© ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 2© ml). As fases orgânicas foram sacas, filtradas e evaporadas para dar um óleo laranja. A purificação por cromatografia em coluna eluindo com o Sistema A <ls9> deu o comoosto mencionado em titulo na forma de um sólido pulvurulento esbranquiçado <®s015 g). T.l.c» Sistema A Cls9)p s ©,45. 3
Intermediário 42 5-12— C 5-fleti 1 -5- (tr i f 1 uorocaet i 1) -2-hanzof ur an Í13fenil3— -IH-tetrazole
Uma suspensão do Intermediário 41 (0,548 g) sm azida de tri-n-butil-estanho (1,5 g) foi aquecida até cerca de 15© °C« Após i hora a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e d resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio 2 N. A solução resultante toi lavada em éter (4 x 2© ml) antes de ser acidifica"’ da até pH = 12. Formou-se uma suspensão que foi extraída para. acetato de etilo (4 x 25 ml) e as fases orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas para darem o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada <0,635 g). - ν R.M.N. $ ÍCDCI, + DMSO + base) &~$Γ" <3H, d largo) 5 7,6-7,55 C3B, m)? 7,45 \1H, d>? 7,3 C1H, d>; 7,2 (ÍH, d)i 2,45 C3H, s>.
Intermediário 43 5- E 2- E 5—lie ti 1 —3— C tr i f luorometi 1) -2—ben zof ur an Í13fenil3— —2—<trifenilmetil)—5H-tetrazeie
Uma solução do Intermediário 42 (1,17 g) em diclorome— tano seco í 5Θ ml) foi tratada com ciorotrifenilmetano (1,05 g), trietílamina (10,86 ml) e BHAP <^250 mg)» A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob azoto. A solução foi diluída com diclorometano <50 ml) antes de ser lavada com água <3 x 25 ml). As fases orgânicas foram secas, filtradas e evaporadas para darem um sólido amarelo. A purificação por cromatografia em coluna aluindo com diclorometano 1 hexano <1s1> deu o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido (1,63 g). T.l.c. diclorometano s hexano (isi)p s @,45«
Intermediário 44 5-E2-E5-<Bromometi1-3—C trifluorometi1)-2—benzofurani i3— fenil3-2-(trifenilmetil)—2H-tetrazole
Uma solução do Intermediário 43 (0,963 g> em tetracloreto de carbono <30 ml) foi tratada com MBS <0,325 g) e AIBN (^100 mg) de acordo com o método do Intermediário 3 para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido laranja/aroa— relo (1,13 g). T.l.c. diclorometano 5 hexano (isí), s 0,45.
5--BiAt.il—4—c 1 q ro~ 1—E C ·_~ \ trif luoroiaet.il) — 2— E £2— C trifenil— reetil)—2H—tetrazol—5—il 3fenil 3—5—benzofuranil 3metil3-“l— -IH-imidazole—5-carbexaldeido
Uma mistura do Intermediário là (0-186 q), Intermedià-rio 44 í& 665 g> e carbonato de potássio (& ? 145 g) em BMF foj puriTica- tratada de acordo com o método do Intermediário Í7
J çao por cromatografia em coluna eluindo com o Sistema A (Isi) deu o composto mencionado em titulo na forma ds uma espuma branca í O,48 g) » í n x c c» Sxscema A \ 1 s ι) ι h ^ -z-
IntermediArio 46 Ãcido_2—sutil—4—cloro—í—EE5—< trifluorometi1)—2—C E2— — Ç trifenilinatil)— 2H— tetrazol— 5—il 3f enil 3—5—benzo fura— nillmetil j-i-tH-iiTsidazoIa-5-carhoKiiico
Uma solução de clorito de sódio (Θ5552 g) e de di-hx-drogenofosfato de sódio (0,552 g) em água (5 ml) foi adicionada a uma mistura do Intermediária 45 <0,47 g) em tert-butanol (10 ml), 2-metil—2-buteno (2 M em THFs 3,66 ml) e THF <10 ml) e a mistura foi tratada de acordo com o método do Intermediário 36 para produzir o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (0,504 g)« T.Lc= éter, traço FU s 0,5. !
Intermediário 47 5HBromp-2-C bromometi1)benzonitrilo
'J
Uma mistura de WBS C3?45 g), peróxido de dibensoila (ΙΦΦ mg) e 3-bromo-2-metilbenzonitrilo (3,47 g) em tetracloreto de carbono <40 rol) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas» A mistura foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente? filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido amarelo» Uma cromatografia eluindo com diciorometano deu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco <4?23 g) p»f« 90-93 °C»
Intermediário 48 5-Brofflp-2- C 5-me t i 1 -2-ben zof uran 11) ber» zon i tr i lo
Uma solução d? -hidroKi-5-metilbenzaldeido (2,00 g) e metóxido de sódio (β,854 g) em DMF seca i2Θ ml) foi adicionada s uma mistura do Intermediário 47 <4?17 g) em DMF seca (1Θ ml) com a mistura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora» Foi adicionado matéκido de sódio <Θ,854 g) e a solução foi aquecida a 100 *C durante 2 horas» A solução foi concentrada in vacuo antes de se lhe adicionar acetato de etilo (50 ml) e de ser lavada com água (2 x 1Θ€* ml)» A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada in vacuo para dar um óleo, Uma cromatografia eluindo com o Sistema A ClsÍ0) deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido (i?18 g)» l.l.c» Sistema A (lsl0) K. 0;35.
5—Bromo—2— Γ 5— ϊ. 112—bu til—4—cloro—5— (oxometi 1 >—iH—imida-zol—1—i 13 meti 13—2—benzof uran 113 ben sorti' tri lo
J
Uma mistura do Intermediário 48 (1,16 g>, NBS (€5,727 g> e AIBN <2®® mg) foi aquecida, em refluxo em tetracloreto de carbono (2Θ ml) sob azoto- enquanto era irradiadas cdsTí uma lâmpada de 15® W durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até á temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo, Foi adicionado díclorometano e a mistura foi lavada com água (10 ml), seca, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo amarelo, Uma mistura do óleo, do Intermediário 16 (0,700 g) e carbonato de potássio (0,7® g> em DMF seca (2® ml) foi aquecida até B€? °C sob azoto durante 16 horas, A mistura foi concentrada in vácuo, foi adicionado acetato de etilo (4® ml) s a mistura foi em seguida lavada com água (2 x 5® ml) seguida de cloreto de amónio saturado \i® ml) s foi seca, filtrada e concentrada in vácuo para dar um óleo castanho, Uma cromatografia, eluindo com o Sistema A <2s3> deu composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo pálido (i,®7 g). T.l.c. Sistema A (lsl)p R^. = ®,4.
T
J
Intermediário 5®
Acido 1—EE2—(2—bromo—6—cianofenil)—5—faenzofurani13me— til 3—2—butil—4—cloro-lH—imidazol—5-carboxílico e de tíi—hidra— adicionada a 49 í1,®6 g) e
Uma mistura de clorito de sódio (1,51 o) genofosfato de sódio í 1,55 q) em áqu.a (15 ml) foi uma mistura vigorosamente agitada do Intermediário 2-metilbut-2-ena nol (2® ml) e a < 2 H em THF§ 9,5 mistura de reacç ml) em íHF (20 ml) e tert-buta-;o foi tratada de acordo com o *·«
método do título na
Intermediário 66 para. produzir o - *· í Ο Λ composto mencionado em forma de uma espuma amarela (15®q g)B T. 1.c. éter, R ,=®,3 * f
Intermediário 51 1 - C H5-BromQ-2- l2-12-( trifanil meti, j ) -2H-tetrazol-5- ii3-feníl3-5-benzofuranil3metil3-2--bi,tii-4-cloro-lH-imida- zol-S-carboxilato de 1- (aceisxi >ma-b-i i r-,
Uma mistura do Intermediário 18 <2S14 g) e de carbonato de potássio (37Θ mg) em DMF <3® ml) foi agitada durante 2Θ minutos» Foi adicionado acetato de bromometilo (41® mq) e a mistura de reacçSo foi agitada durante 24 horas» A mistura de reacção foi vertida em água e extraída com acetato de etilo» Os extrac-tos orgânicos combinados foram lavados com água e água salgada, foram secos e concentrados para darem o composto mencionado_em título na forma da uma espuma branca <2?3 g>» T.l.c» éter, Rf=®,5»
Com preparação semelhantes
Intermediário 52 acido 1—tC5—bromo—2-C2-C2— < trifaniliaetil )—2H—tetrazol— —5—i13 fenil3benzofuran—5—i13 meti13—2-buti1—4-c1oro-ÍH--imidazole-S-carboxílico» éster de (acetiloxi)etilo
Na forma de uma espuma branca (2?1 g>» T»l=c= éter? R^=€í,8» A partir do Intermediário 18 <2,®7 g) e de carbonato de potássio (358 mg) em DMF (3® ml>» Foi adicionado acetato de * '--T i-broma©tila (433 mg)p tsmpo de rescçHa
horSís b
Intermediário 5-3 í—C í3-Brorno—2-C2—C2—(trifenilmetil)—2H-1etrazo1—5—i13-fenil 3—5—bensofuranil 3 meti 13—2—butii—4—clorQ—ÍH—imiâa-zale—5—carboKilato de benzailaximetila
J c - ,· c τ -‘ oj 5 ·.:* | H - 4,3* 14 — S „ 6 c - - £5=1 1 a L/w ; 1 ξ H ~ 4,6; N -9,1
Na forma de uma espuma branca <2,β7 g). Ensaio Encontradas
Cj-.-.H ...KrC 1N.. requer i
Í3 -J A partir do Intermediário 18 C2 g) em DHF (25 ml) e de carbonata de potássio (β535 q)„ Foi adicionado benzoato de cio— romeiilo C©,43 g)ρ tempo de reacçãos 2Θ horas. Uma purificação por croraatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo produziu o composto mencionada em título.
Intermediário 54
J 1—C C3—Bromo—2—12—£2—(trifenilmetil)—2H—fcetrazol—5—il 3· fenil3—5—benzofurani13metiI3—2—buti1—4—cloro—1H—imida-sole—5—carboKilate de 1—íetQxicarbonilQKiΐetilo
Ensaio
En c on t r ad o C„nH«„BrClN,0 - requer “i-Q *ϊέ. a Í3
anca <1,8 / g α C - 62,9p H - 437p Br- 857p Cl- 358% C — 63 ? 1 * H — 4 ? 6 p Br- 9?7p Cl- 358% í 10 <2 g) em DMF <2! Foi adie ionado ca N N O Da w 5 7 5 Η - χί ΐΐ Cl -λ ,,Λ'·’ ' 1-cloroetilet.ilo <0,38 g) ρ tempo de reacçSos 3 dias após a adi- ção de meãs carbonato de potássio <0,19 g.). Uma purificação por cromatografia em coluna, mencionado em título» eluindo com éter p roduziu o composta In termed iário 55 1 — Ε Ε3—Bromo—2— Ε2— C2— ΐ trif enilmetil )—2Η—tetrazol—5—ii 3-f eni 13-5-benzaf uran i IJiaeti 13-2-hufci1-4-cloro-lH-imida-zole—5—carboKÍls.to de E4— íaminocarbonil) fenii jmetilo
Na f D rma um sói ido branco <300 mg)p 105· A par tir c!q In termediário 18 <2 g) em DiiF de po tás sio (0 g)„ Foi adicionado 4-b 38 g> ; tempo de reacçãos 6Θ horas» Uma ;€? ml) e ΟΓ de por cromãtogra.fia aluindo com α bisisma C <2θ€ί?8?1> produziu o composto mencionado em titulo„
Intermediário 56 1—EES—Bromo—2—L2—E2—< trifenilmetil)—2H—telrazoi—5—il1— fenil j-5-benzofuranil Imetil J-2-5util-4-cIorQ-lH-iiTiida- zole—5-carboxiiato de 2—<N,N—dimetilaminoetilo)
Uma. solução de UtAD {@,75 mil em THF seco (5 ml) foi adicionada a uma solução do Intermediário 18 ¢2,02 g> , trifenil-fosfina <1,30 g) ε 2-ídimetilaminoetanol) (0,40 ml) em THF (2Θ ml) agitada à temperatura ambiente sob azoto» Após 3 horas, esta solução foi concentrada in vácuo e a goma residual foi purificada por crocnatografia eluindo com acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma branca <0,97 g >«
Com preparação semelhantes
Intermediário 5/
J í—£E3—Bromo-2-E2— C2—(trifenilmetil)—2H~tstrazoI-5-ii3— fenil3—5—benzofuranilImetil3—2—butil—4—cloro—ÍH—imida— zoie-5-carboxilato de 2—tl „5—di( trifgnilmet.il?oxi>propilo )
Na forma de uma espuma T.Iac« dic1orometano s A partir de DEAD (Θ di á ri o í 8 (23 Θ0 g > , tiloxi >propan-2-ol 16 horas. Uma puri metano shexano (1s1) amarela pã. R g Ç'í. T : ml) em 5HF seco (O ml), Interme trif enilf osf ina í 1 ;i3ô g> e 1»-i—di (trif eni 1 ms~ 2s30 ml) em THF (20 ml)? tempo de reacçãos ícaçap por cromacografxa sluxnoo com oicloro produziu o composto mencionado em titulo.
Intermediário 58 1—E L 5—B r osao—2— E 2— L 2— ΐ trifeniirneti 1) —~2H—tefcrazo 1 —5—i 13 — feni!3—5-benzofuranil3metil3-2-butil-4—cloro-lH—imida—zole—5—carbpxilato de 2—metoxietilo
Na forma de: UIRâ SSpUiHiS incolor (261 mg)» Τ Lc, dicl orometano / metano1 (5®0s1>. ? ® ? Α partir de DEAD (0,65 g>? Intermediário Í8 <2 fenilfosfina (0,,98 g> e 2-metoxietanol em THF (5® ml)? g > 3 tri-tempo de v" i -Λ 'Γ·' oiT:ar.oqrarxa eiuxndo com comoosm rnenc iQnaoo_em reacçãos 12 horas. Uma purificação por < dic1orometanoπetanol C5ΘΘ;1) produziu o titulo.
Intermediário 59 í-CC5--BrO0IO-2— £2-C2-( trifenilsnetil >—2H-tetrazol-5—ilj-feni13—5—benzofurani13meti13—2—buti i—4—cloro—IH—imida— sóle-5-carbOKi1ato de 1-metiletilo
Na forma de uma goma amarela (/81 mg). T. 1.c. éter de petróleo/éter <1s 1) s R..:Θ,5. ^ -τ- Α partir de DEAD (Θ533 g) em THF seco it& mI), Intermediário 18 (1 g>, trifenilfosfina (493 mg) e propan—2-ol (0?14 ml) em THF <1Θ ml); tempo de reacçãos 3 dias. Uma purificação por cromatografia. eluindo com petróleo/éter (3=1), produziu o com— posto mencionado em titulo. I n termed i Ar io é-Θ 1—C C 3—Brorno—2—£2— £2—(trifen i1meti1)—2H—tetrazol—5—il3— f eni 13-5-benzof urani 13 me ti 13-2-bu.ti 1-4—c loro-lH—imida— zole—5—carboKamida A uma solução do Intermediário 18 (1 q) em THF (10 ml) foi adicionado 151'—carbonildiimidazole (244 mg). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora foi adicionada uma outra quantidade de 1s1'—carbonildiimidazole <163 mg) e a agitação continuou. durante a noite. Foi adicionada amónia (2 ml) è. mistura de reacção que foi agitada durante 3 horas que. em seguida5 foi concentrada in vacuo fia5 eluindo com étei mencionado em títu1o 0 resíduo foi purificado por cromatogra— de petróleo/éter (ls2) para dar o composto na forma de uma espuma branca. (254 mg).
Τ.1»c» éter"
Intermediário 61 .j 1-C lí-E l 5-Br qítio-2- l 2-12~ (t rifar; i 1 me t i 1 )-2H—tetrazol—5-—iiIfenil3—5—benzofuranil3mstil3—2—butil—4—cloro—ÍH— —iiuidazol—5—ii Icarbonil Ipirrolidins
J A uma solução da Intermediário 18 (1,45 g) em THF (1Θ ml) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazole (442 mg) e a mistura foi agitada durante a noite» Foi adicionada uma outra quantidade de 13í'—carbonildiimidazole (442 mg)» Após agitação du— rante 2 horas, 1 ai reacção e depois de na (0,3 ml). Ai: j-ÒS : foi conc : entrada in ’ grafia, eluindo com .cionada pirrolidina <0,3 ml) à mistura de ttras 2 horas foi adicionada mais pirrolidi-. cação durante 2 horas, a mistura de reacção :uo e o resíduo foi purificado por cromato-.er para dar o composto mencionada em titulo na forma de uma espumai branca (1,23 g).. T.1«c» éters R =0,53, f
Com preparação semelhantes
Intermediário 82 i—CC3—Bromo—2—C2—C2—(trifenilmetil)—2H-tetrazol—5—113· fenii 3—5—benzofuraniljmetil3—2—butil—4—cloro—M—metii— —IH-imidazole-B-carboxamida
Na .forma de uma espuma branca (1,37 g>» T « 1 « c » éter '4 R ,=0,62, f A partir do Intermediário 1,1'-carboniIdiimidazole (442 mg) 18
i 1 4*=i \ A. ^ Ϊ W
q) em THF uma outra < 1 €> m I > , quantidade de • '*-í* ’ ;;. " . ^ J«· ' *” m f··*1 í,í'-carbonildiimidazole Í442 mg>, Foi adicionada metilamina <0,,31 ml) à mistura de reacção e a adição foi repetida após 2 horas, 18 horas e 26 horas, A purificação por cromatografia, eluindo com éter, produziu o composto mencionado em título.
Intermediário 63 1—ΓE3—Bromo—2—C2—C2—< trifenilmetil) —2H—tetrazol—5—il3— f eni 1 ]—5~benzof urani 13me ti 1 j —Ξ—-t«u. t i I —4—c loro~N , M~di~ ias t i 1—1H—i m i d a z o 1 e—5—c a r bo κ am i d a
Na forma de uma espuma branca (1,19 g). T. 1, c » éter s Rj.,61 »
I A partir do Intermediário 18 (1,45 g> em THF (10 ml), 1,1'-carbonildiimidasale (442 mg) e uma outra quantidade de 1,1'-—carfaoniIdiimidasole (442 mg). Foi adicionada dimetiiamina (0,45 ffllj solução aquosa a 4S %) à mistura de reacção e a adição foi repetida após 2 horas, A purificação por cromatografia, eluindo com éter, produziu o composto mencionado em titulo.
Intermediário 64 í—C C3—Bromo—2—C2—C2—( trifenilmetil)—~2f-f—tetracol—5—ΙΙΙ-ΐ en i 13 -5-ben z o f u ran i13meti1j-2-buti1-4-c1oro-N-meti1-—íH—imidazols—5—acetamida {148 m ) a 1 uma THF {5 ml) € a ente durant e 4 / % Am t f q w HÍU ) 0 em ão *f! oi agi t ada 1 ' -rap-hí I- o i adiei on ad o solução agitada do Intermediário 98 (25© mg) em solução resultante foi agitada à temperatura ami horas. Foi adicionado hidrocloreto de metilamin·; seguida trietilamina (546 μΐ) e a mistura de reacçãt à temperatura ambiente durante 16 horas, foram novamente adicionados hidrocloreto de metilamina (249,5 mg) e trietilamina - r' , í. Kiwi. % -' ·» Vv > -' . *> of% <546· μΐ} e, depois de 6 horas, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vácuo, Uma cromatogra— fias eluindo com éter, produziu o composto mencionado em titulo na formai ds um sólido branco <111 mg). T=l»c= éter? Κ^=@,21»
I
Tntermediério 65 í—EE3—Bromo—2—E2—E2—(trifenilmetil)—2H—tetrazol—3—±13— fen i1J-5-bsn zofurani13 meti11-2-buti1-4-cloro-N-eti1-1H-—imidazole—5—carboxamida
Foi adicionado 1,1 *-carboniIdxxmidazole <1,21 g) a uma solução agitada do Intermediário 18 <2 g) em THF <15 ml) e a solução resultante foi agitada á. temperatura ambiente durante □ horas» Foi adicionada etilamina <7Θ % em água? 968 mg) s a solução da mistura de reacção resultante foi agitada durante mais 16 horas. A mistura de rsacção foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna, eluindo com éterséter de petróleo <5si> para se produzir o comoosto msnciona— do em título na forma de um sólido branco <1,8© g)„ R, éter=0,78. τ intermediário ò& 2-Etil—IH-imidazole—5—metanol
Di-hidr amónia líquida <2 midato de etilo autoclave e foi evaporar a amón ia trada in vacuo. fnte adicionada a 1oreto de propani- .rvs ferie :la para uma horas» DeiKou-se BSC ÇI ctO foi concen— stanol, lavado com oxiacetona i&-_? g > τ o x lenti 50--3¼¾¾} ml), seguida, por h.idr <65 g)» A suspensão toi ' aquecida a. 9Θ °C durante 16 horas e, em seguidas a mxstur& d£ c ram&too; r a f i a ( ;i 8 '5' 1 ate mencionado em carvão vegetal e, em seguida foi purificado por uma em coluna., eiuindo com um gradiente de Sistema A 50;8íl). Uma. trituração com acetona deu. o composto titulo na forma de um sólido branco (29,83 g>» T.l.c» sistema A (5058st)s R,=©,21« τ
Intermediário 67 4—Cloro—2—etil-iH—imidazole—5—metanol
Uma solução do Intermediário 16 (19, 66 g> em 2—metaxi-etanol (175 ml) e l,4~tíioxano (175 ml) foi agitada com N-cloros-succinimida (21,23 g) ao abrigo da luz à temperatura ambiente durante 18 horas» 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi repartido entre água, água salgada e acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram combinados, lavados em contracorrents em água e água salgada, secos e concentrados in vacuo até dar um sólido amarelo. Este foi triturada par duas vezes com dicloro— metano para dar o composta mencionado em titulo na fornia de um sólido branca (11,49 q)= T.l A (50=BSÍ)” .
Intermediária 68 4—Cloro—2—stil—ÍH—imidazol5—5—carooxa1deido Q Intermediário 67 (11,35 g) foi tratada com dióxido de manganfs (30,59 g) de acordo com o método do Intermediário 16 para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (6,41 q 5 = I j, t, c r.
Intermediário 69 1—CE3—Bromo—2—C2—C2—( trifeniimeti1)—2H—tetrazol—5—il 5— fsnil3-5-henzofuranil3roetil3-4-cIorο-2-etil-lH-imida-zoie—5—carboxaldeido
Uma mi st u.ra da li ntermetíiário 68 <2 g)3 da Intermediário 15 ( 12 ?s g> e d S Cã rbona to de potáss 10 <2,01 g > em DMF seca <150 m l) foi Ira tada de a.c ordo coii! 0 mé todo do I πtermed iário 17» A tr it ura. cão com ; éter e ãC 01 cã *C Q Cl0 sti 10 deu um SòlitíO castanho pá li do < 1 ,08 g>. Es A. ... utí f 0 :L combinado COIU UIB3. outra. quantidade (3,4 g) que cri stal i ZOL X A partir da li quido-mãe e recr istalizou— 3, par tir de a.ceta to de etilo para dar 0 composta mencionado em t t I X L ulo (2. 5 68 g) » T=I,c. éter de petróleos éter 5 KJ.=í@,24» i
Intermediário 7Θ Ácido í-Ç C3--BroíriO-2—£2—C2-C trif snilmetil )-2H-tetrazoI-—5—il Jfenil3~5—benzofuranil jiiietil 3—4—cloro—2—etil—1H--iffiidazole-5-carboKi1ico
Uma solução de clorito de sódio <3,18 g> e de di—hidro— genofosfato de sódio <3?18 g) em água (4Θ ml) foi adicionada a uma mistura do Intermediário 69 <2,65 g> em tert—butanol Í4€? ml), 2-msti1-2-buteno (2 M em THF; 21,6 ml) e THF (4© ml) e tratada de acordo com o método do Intermediário 18» Uma purificação por c r orna t og ra t a a eluxndo com diciorometano / metanol C 2Θ s li) deu d composto mencionado em título <2,17 g>» T. 1»c» d ic I orometa.no / metano 1 (10 s 1 > 5 Rf=w, 48».
Intermediário_/ i l-EE3-Bromo-2-E2-E2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il3-fen i13—5—benzofurani13meti13-2-etiI—4-c1arp-N—meti1--1H—iffiidazole-5-carboxaiBida
Intermediário 7© fjjq ) íissoIvido em (5 ml)? foi adicionado t,1'-carbonildiimidazole lução foi agitada à temperatura ambiente durante C 3óS mQ) e 3 3 5 horas THF Foi adicionada met tura ambiente trada in vácuo com éter, para agitada à tempera— reacçãa foi concen-bíd coluna, eluindo em título C 445 mg)« ilamina (323 mg) e a solução foi durante 48 horas» A mistura de e purificada por cromatografia produzir o composto mencionado éter %
Rt=0, ) {o \ i. 5 ad 3. foi
Intermediário 75 2-ButiI-íf4-ignidazsle-5-carfaaxaldeído A 02 g) em cionado d aquecida uma suspensão de 2—butil-ÍH—imiriazDÍe-5—metanol diclorametano seco (4© ml) e dioKsno seca (6© ml) foi iéiíido de mangan'ê'5 (7, ©5 g). A mistura de reacção em refluxo durante 3,5 horas antes de ser filtrada a o filtrado foi concentrado in vácuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (1,69 g). T«1»c« sistema C Cl©@sl6sl)s R,.-=4¾,38,= í
Intermediários 73 e 74 1-li5-Bromo—2—£2— C2—í trifenilmetil )—2H—tetrazol—5—il3— fenii 3—5—benzofuranil 3iaetil 3—Ξ—butil —1H—imidazole—5~~ —carboxaldeidp s í-C r5-BrQmo-2-C2-II2-( trif enilmetil )—2H-tetrazal-5--il i-fenill—5—benzofuranii 3metii 3—2—butil—1H—imidazole—4— -carboxaldeído
Uma mistura do Intermediário 72 (I g)s do Intermediário ÍS C bη 14 q) e de carbonato de potássio C098 g> em DMF seca (160 ml) foi tratada de acordo com o método do Intermediário 17 „ A purificação por cromatografia eluindo com acetato de etilo / hexano (1 si) e de novo utilizando diclorometano / metanol <7® s 1 > deu os Intermediários 73 e 74 (556 mg e 640 mg5 respectivamente)« T* i „c* diclorometano/metanol ίΐθζ1)s I n t e rmed i é.r i o Intermediário 7"1 = p =Q w κ i *. » w a ·«.* λ. i T 74s R,=0H24 = τ 5
In termediário
J
Acido í —lE5—Bromo—2—E2—E2—(trifenilmetil)—2H—tetrazoi— -5-il3fenil3-5-bengofuranil3fltgtil3-2-butil-lH-imida- zols—5—carboxilics Uí»a solução de clorito de sódio (665 mg) e de di-hidro-genofosfato de sódio (665 mg; em água (1® ml) foi adicionada a —7 uma mistura do Intermediário 73 í2„65 g> em tert-butanol (lã ml), 2-metil-2-butsno (2 M em THF ΐ 4,4 ml) e THF (1 £s ml) e tratada de acordo com o método do Intermediária 18„ para dar o composto mencionada em titulo na forma de um sólido branco (44 mg>« T.l.c» dic 1 arometano / metanol íi®si)s R-=0,,47. t
Intermediário fL·
Agido í—£ E3—Bromo—2— C2—ΕΞ— C trifenilmetil )—2H—tetrazol— -5—il 1 f enil J—5—benzof uranil Jiiietil j—2—butil-11-ΐ—isTiida— zole—4—carboKílico
J de aôdiu <762 siig) e de dl—hidro e ag ua < Í€í foi adicionad .¾ Λ f ΤΛ mg) em tert -butanol (10 ml 5 j ml) e T HF (ie ml) e tratada de rio j O A 5 pa r a o a Γ Q comoosto fllSH" sói Ido ama rei o pálido <433 mg). metanol (iôsDs R,=ô,5i.
Uma soluçSo de clorito genofosfato de sédio <7é2 mg) em uma mistura do Intermediário 74 ( 2-m©til-2~buteno <2 M em THFp 5 acordo com o método do Intermediá cionado em título na forma de um T.I.c. diclorometano /
Intermediário 77 1-ElÁ-Bromo—2—ΕΞ-Ε2—( trifenilmetilí—2H—tetrazol—5—il3— fenil3—5—benzofuranilimetil1—2~propil—4—cloro—N—ffletil— —ÍH—ifflidazole—5—carboKamida larbon ild X X iTí X O 3. z O Is \ 1 3 0 ; g > foi aH. icionado a uma med i á. rio •'Ò \ X 5 Q Q> em THF sec f~- / T O - 1_' 0 ml) e a mis- . dur«nte a noi ts s ob a zoto. Foi oCJ XC lOnedâ iTíS1— soluç lo 3. Q U OS 3. •5 40 %) £3 3 (ti X S tura de rsscç.l Q foi 6 hor as = Os 50 1 ven tos T oram r eraov idos in va cuo e 1 í faHa ?r“ar o resíduo foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com éter3 para dar o composto mencionado em titulo (1,56 g). T.I.c1 éter q R^=€íh5.
Intermediário 78 1-E C5-Bro{ao~2-E2-L2-( trifenilflietii )—ΞΗ—ietrazol-5-il3-fertil 3— 5—benzof uranil ianstil 3—2—butil—4—clQrQ—N—isaor€3— pil-lH-imida5ole--5-carboKaiBÍda 0 Intermediária 18 (1,5 g) fai dissolvida em THF seco <10 ml), foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazole <0,93 g) e a solução resultante fai agitada á temperatura ambiente durante 16 horas, Foi adicionada isopropilamina (1,29 ml) e a solução foi agitada durante 2 horas, A mistura de reacção foi concentrada in vácuo e purificada por cromatografia em coluna, eluindo com o
Sistema A <5si) para dar o composto mencionado_em titulo <1,17 g). T.l.c. éter 5 8^=0,70,
Intermediário 79 2-Butil-4-iodo-5^hidrQxiinetil-lH-imidazQle N-Iodossuccinimida (lo,9 g) foi adicionada a uma solução agitada de 2-butil-lH-imidazale-S—metanal íl®54 g) em dioxano <200 ml) e a mistura foi agitada ao abrigo da lus á temperatura ambiente durante 16 horas. G solvente foi evaporado e o resíduo foi triturado com acetato de etilo (5Θ ml) e água (50 ml). 0 creme precipitado foi filtrado e bem lavado com água s foi seco in vacuo até dar um pó creme (14,1 g>= Os líquidos—mães aquosos foram extraídos com acetato de etilo <x 3). Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com água (x 2) e água salgada, foram secos e concentrados para dar o composto mencionado em título na forma de um pó creme (2,8 g), T.l.c. sistema C (lOOsOsl)?- R^=0,7»
í ? D ^
Intermediário 8Φ 2-Byti1—4—iodo~IH-ifflidazole—5—carooxaldeído j 0 Intermediário 79 (16,9 g> foi manganês <30 g> de acordo com o método do dar o composto mencionado em título na for pálido <15515 g)c t r a. t ad o c o m d :L o Intsrmedxário ma ds um sólido íí ido de íò para amarelo
J T. 1»c« éter ? R „ =0„8 =. τ
Intermediário 81 1—l L 5-B-r omo-2- C2-C2-< trif enilmetí 1) —2H~ tetrazol-5-iIJ-fen i X 3-5—benzofurani13 meti11—2—buti1-4—iodo-í H—imida— zole—5-carboKaldeído
Uma mistura do Intermediário 15 <1636 g)5 do Intermediário 80 (5 g) e de carbonato de potássio <3,= 4 g) em DMF í2ΘΘ ml) foi tratada de acordo com o método do Intermediário 17 = A trituração com éter e acetato de etilo <5s1s 15Θ ml) deu um precipitado amarela que foi filtrado e seco in vácuo até dar o composto mencionado em titulo na forma de um pó amarelo pálido (9,25 g). T.Lfr éter de petról eo 1 éter < 1 s 1) % R.^-0 5 4 =
Intermediário 82
J
Acido 1—CC5—bromo—2—E5—£2-(trifeniltnetil )-2H-tetrazol-—5—i1Jfeni13—5—benzofuraniI3meti1j—4—butil—4—iodo—íH— —imidazols—5—carboxi1ico
Uma solução de q en ofosf ato de sódio <9, clorito de sódio <7?45 g> e da di—hidra— g) em água (5Θ ml) foi adicionada a uma
2-metil-2-buteno (13 ml) e THF (160 ml) a tratada de acordo com o método do Intermediário 18 para dar α composto fligncioQadjg_^m titulo na forma de uma espuma branca(9,3 g)»
Ta»c, éter de petróleoséter (lsi)p Rf=0:il»
Intermediário 63 1-E E5-Bromg-2-t2-[2-(trifenilmetil)-2H-tstrazol-5-iij-fenil3—5—bencofuranil3metil3—2—butil-4—iodo—IH—imída— zQle-5-carbOKilats de etilo
Uma solução de (DEAD) (1,79 g> em THF (56 ml) foi adicionada a uma solução do Intermediário 82 (8?3 g>? trifenilfosfi-na (2,69 g) e etanol Cí,4 g) em THF íl©6 ml) e a mistura de reac-ção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi cromatografatío eluindo com diclorometano s éter (9852) para dar o composto mencionado em título na forma tie uma espuma branca (6,5 g>„ T»l«c„ diclorometano i éter (98s2>s
Intermediário 84 1~EE3—Bromo—2—C2—C2—(trifenilmetil)—2H—tetrazol—5—il3— fenílj-5—bensofuranilImstil3—2—butil)—4-trifluorometil— —1H—imidaaole—5—carbotilato de etilo
(16 gl a uma DMF (25 ml) sob íDOs resulta uma A castanho escuro foi filtrada
Foi adicionado dibromodifluorometano (16,5 g) suspensão agitada de cádmio em metal (11,2 gí < azoto durante um período de 46 minutos» (CUIDADOs resulta reacçao muito exotérmicaj é necessário arrefecimento externo) mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura am biente e, em seguida, a solução ^ ο ^-ξΐτι'Ν através de uma vareta de filtração ("filter stick"> sob azoto para um frasco seco e limpo» Esta solução é aproK» 1 H em CFTCd« Foi adicionada brometo de cobre íl) <1,15 g) a 8 ml (aprox. 8 mrnol) do reagente de trifluorometi1-càdmio anterior seguido de hexametilfosforamida <8 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante ΙΘ minutos» Foi adicionada uma solução do Intermediário 83 (2 51 g) em DMF <5 ml) e a mistura de reacção foi aquecida a 7Θ °C durante 2 horas» A mistura de reacção escura foi vertida em água e extraída com acetato de etilo» Os extrac-tos orgânicos combinados foram lavados com água e água salgada a5 em seguida, foram secos e evaporados para darem um óleo. castanho escuro» Este óleo foi cromatografado para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela pálida (22& mg /. T..1.C» diclorometanoséter (98ϊ2>3 R, = 0,7 =
Intermediário 85 2-BMtil-4-metil-lH-imidasole-5-carbQXilatQ de etilo e 2 -- a m i η o - 3 - o x o bu t a η o a t o coto a uma solução agi-etanol <3Θ ml)« A agi
Carbonato de potássio (ós3ó g) de etilo <3,99 g) foram adicionados sob tada de pentamidato de etilo (5,15 g) em tação continuou, durante a noite» A suspensão resultante foi fil purificado mencionado trada e evaporada para dar um óleo laranja» Este foi por cromatografia em coluna para produzir o composto ———W^tulo. na forma de um sólido branca <137 mg) = T»i»C, éterj Rf=6,4.
Intermediário *5& 1—E CS—Bromo—2— L2— t2— (trifenilmetil Í—ÍH—tstrazol—5—il j — f enil 3—5—benzof grani. 1 Jineti 13—2—fauti 1—4—fTieti X—1H—imida— zo1e-5-cs.r hoxi1ato de atilo
Uma 501uçao do Intermediário 15 í®,65 g> em DMF <1@ ml) foi tratada, com o Intermediário 85 (Θ s 15 g> e hidreto de sódio <0,2:2 g> e foi agitada durante a noite» 0 volume do solvente foi reduzido e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo» A fase aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo e os ex~ tractos orgânicos combinados foram secos» filtrados e evaporados» 0 óleo laranja resultante foi purificado por cromatografia em coluna., eluindo com o Sistema A C9si), para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo {0,25 g)„ T»1»c « éter ρ R r~&H ó ,
Intermediário 87 5—Butil—4,5—dicloro—1H—imidazole
Uma 2-me tax ietanoI <285ò g) e agi íó0 g) em íuc c i n i m. i d a 0 solvente solução de 2-hut.íl-lH-imidazole-5—metanol (250 ml) foi tratada com N—cloross tada ao abrigo da luz durante 18 horas» foi removido in vácuo para dar um sólido amarelo claro que foi repartido entre água ϊágua sa1gada ( i s 1) g ms· K ·-> x 100 m1> © a rstato d etilo < 30@ ml) = A fase aquosa foi satur ada com clon 2 tO de Sud i e extraída com acetato ε is sX. X I O K ô K ml > .. A ffiist? ,ϊγ a foi fil trada e os extractos orgânicos combinados e evaporados in. vácuo até dar Um sói iz io c a—13t í ho rado com dicli oromstano (75 i nl) & OS tri turados as lavagens foram Este foi tritu-foram concentrados
Sistema C (íΘβπδ? i)para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido laranja claro (4,8 q) „ T.l.c. sistema C (100:8:i); R„=0,/1 τ 5
Intermediário 88 5—B r omo—5— l £ 2—fau t i 1 -4,5—d í c 1 o r o— 1H- imidasol-í—i 13 me— til]—2—H2~£2—(tri fen i1metil)—ZH—tatrazol—5—il~ífenil3— benzofurano 0 Intermediário 15 (Ι,Φ g> foi adicionado a uma solução do Intermediário 87 (0,281 g) e metóKido de sódio (0,078 q) em DMF seco (25 ml) e tratada de acordo com o método do Intermediário 4. Uma purificação por cromatografia em coluna, eluindo com o Sistema A í1s2) deu o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido (0,53 π) = % = ' 3 7 { «*, / 5 :-r\J \ iU t: wf! / % U rj .** iJ (m. 2H> í 2,58 (t, 2H>, R.11.N. S CCDC1^> 8,2 (ffl, 1H) -7,32 (m, 18H)s 5,18 (m, 2H)ϊ 0,88 (t, 3H) 1,67 (m, 2H)s Intermediário 89 2-HidroKÍ-4—meti1-benseno carboKaldeldo etilo (13 , b ml ) em THF ob azoto. a uma mi stura > em THF se n 0 (5Θ ml),
Uma solução de brometo de etilo < 100 ml) foi adicionado gota a gota agitada de rodelas de magnésio <4,4·*
A
Após se completar a formação de Grignard foi adicionado gota a gota uma solução de m-cresol (20 g) em THF (100 ml), A suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos antes de lher ser adicionado gota a gota uma solução de 1,3-dimet.í1-3,4,5,6-tetra-hi-dropiriraidin-2-ana. (23,7 g) em tolueno seco (300 ml) seguida de paraforma1deído C13,85 g), A suspensão resultante foi aquecida em refluxo durante a. noite» Após qrrefecimento, a suspensão foi tratada com HCI a 10 % (200 rol) e filtrada antes de as fases orgânicas serem separadas» Os extfactas orgânicos foram lavados com égua (4 χ ίθΘ ©1), secos e evaporados até darem um sólido cristalino amarelo <13. gí» A cristalização a baixa temperatura a partir de éter deu o composto mencionado em título na forma de um sólido cristalino branco (5,31 g> = Obteve-se ainda uma segunda reco1ha (&,695 g/« T = 1»c» sistema A <is9)j; Rf=€5?5Ô»
Intermediário 90 2-(2-Banzofuranil-ó—metílIbenzonitrilo boi adicionado metáxida de sódio (2S55 g) a Uma eoIu>_lo agitado do Intermediário B9 (5,79 g> em DMF (30 ml) @ D fenÓKido foi formado na forma de um precipitado. A agitação à temperatura ambiente continuou durante aprox, 15 minutos antes de Ssr acjirin-nado α-bromo-o-tolunitrilo (8,43 g>. Depois de 2 hora« Λ · . · '"•'j iOl âu .!»·"“ cionada uma outra quantidade equivalente de metóxiH,-. , ,
-* o ng SoOiO (2,55 O í e a mistura de reacçSo foi aquecida até S€í «-r „ " * ApoS òfcí minutos·! a mistura de reacclo foi vertida em áqua ('>&,- ~ - ~ ml) e o sólido foi recolhido por filtração para se obter o cnm,- " —•—ijQs to ffien— rinnado em título na forma de um sólido cristalino “-""" "°ranquiçado (5,04 Φ= T.l.c, sistema A (1s9)s
KY =©,45.
Intermediário 91 broaio-ó-metil) benzon
2-(2-Bsnzofurani1
Uma solução do Intermediário 90 (4,142 g) reto d© carbono C10€* ml) foi tratada com uma solução
~ ^ tetrac1o— de bromo 1 M & ^ Aí ' .ο em tetracloreto de carbono <23 ml), gota a gota sob asota a -10 *C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada mais solUç§a de bromo <12,6 ml). Depois de cerca de _· noras a mistura de reacção foi diluída com diclorometano <100 mli e lavada com tlaS£uifâbQ de sódio (3 x 50 ml) e- água (5® ml), foi seca, filtrada e evaporada para dar o composto.jngncxqnado em__títuj.q na forma de um sólida amarelo <é3ÓS g) que se verificou ser uma mistura isi com 2~L3-bromo-ò~ -(bromometil)-2-bencofuraniljbenzonitrilo. t.l.c. - sistema A <1:9/, R ©,3* ©«35 (duas manchas).
Intermediário 92 2— 12—Ben zof ur ani1 -5- bromo-6- (bromameti 1) 3 benzonitri in
Uma solução do Intermediário 91 <4si g> effl tetracloreto de carbono Cl©© ml> foi tratada com uma solução de bromo 1 M em tetracloreto de carbono (23 ml)s como no Intermediário 91. Uma purificação por cromatografia em coluna, eluindo com o Sistema A (1:1) deu o composto mencionado em título na farma de um só1 ido amarelo pálido (©,41 g). t.l.c. - sistema A < i 5 X > 5 ©5S.
Intermediário 93 Ξ—L2—Benzofurani1—3—bromo—6—££S—butiI—4—cIoro—5—formi1— —ÍH—imidasol—í—ilImetilIbenzonitrilo 7© ml) extractos
Uma mistura do Intermediário 16 <©,2© g> e do Intermediário 92 (©,41 g) em DilF que continha carbonato de potássio (©,17 g) foi aquecida a S© °C durante 16 horas sob acoto. Após arrefracimento, a solução amarela foi vertida em água (6© ml) e exxraàda com acetato de etilo (3 x 7® ml). Os concsntrado1 2 st
produzir um óleo amarelo que foi ma A (isi> para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma
LO V3.CUO, DSrS purificado por cromatograf ia em coluna, aluindo com o Si st. espuma amaraIa pá1ida (Θ,02 g) 1. c » Sistema A (2 s i ) s κ^.=Θ, 4»
I
Intermediário 94
ÀC1QQ 1—Cés— £-i—bromo—2—C2—cianofenil ) benzofuranii 3me— orito CÍ0 sódio < [ τ = e® % ? i „51 ódio <1,5! 5 g) em ánna (15 ml) foi água (100 ml) 9 seca e eva-to mencionado em titulo na agitada F o i adiei onada do produto do trietilamina (ití2 μΐ) Exemplo 3 <7Θ® ml) a uma suspensão em dicloroineta.no 1 tiI3-2-butiI-4-cIoro-1H-ifiiidazole-5—carboKl1ico 0
cionada a uma mistura agitada do Intermediário 93 C©,8 g) e 2-me~ tilbut-2-eno (9,5 ml p solução 2 rí em THF) em THF (2® mI} e tert---butanol (2® mi>„ A .mistura foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser repartida entra cloreto de amónio saturado (6® ml) e acetato de etilo (1Φ& ml). A fase orgânica separada foi lavada, com porada in vácuo para produzir o compo forma de uma espuma branca (Θ582 g), T„l„c» éter? R,=®.45e 2
T
Intermediário 95 í—CC5-Brpmp-2—l2—C2-C trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il3-fersil 3-5—benzof uranil 3tfietil 3—2-butil—4—cioro-ΓΗ—intida— zole-5—metanol
c1orotri feni1metano temperatura ambien-8® seguida reparti— i65 orgânicas sepa-e concentradas in em titulo na forma <2,5 ml) e, em seguida, foi adicionado <352 mg) e a solução resultante foi agitada à te durante 2 horas. A mistura de reacção foi da entre água \2© ml) e diclorometano, As fa-radas foram lavadas com água <2© ml), secas vácuo para se produzir o composto mencionado de um sólido branco <571 mg), T.l.c. éter? R„=©,77.
Intermediário 96 1—Γ r 3—Bromo—'2— C 2— C 2· fenil3-5-benzofurani metil)—1H—imidazole ~ifeniImetiI)—2H—tetrasol—5~i11 - j meti i 3-2-buti1 ç 1 oro—5— { c 1 oro-
Foi adicionado dimeti agitada de N-clorossuccinimida (19Θ ml) a ul iursio \ 114 ρ 1) a Uíiía 501UÇ -Su ornetano e an tes da . 95 < i 5) 0) --'Q iSi temperatura foi agitada a Θ *C durante 4 horas b, em seguida, ambiente durante 4S horas. A mistura de reacç3o foi concentrada in vácuo e foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com éterséter de petróleo (2sl) para se produzir o composto men-cionado sm titulo na forma de um sólido branco (3©'i mg), T.l.c. éter de petróleoséter í2s1> g R^=©?72« ί > Λ \ I η tsrmed iãrio 97 1—CE2·—Bromo—2—t2— E2— < t ri. fenil me til)— 2H—tetrazol—5—il3— fenil 3—5—benzofuranil 3metil3—2—butil—4—cloro—5—(ciano— metil)— IH-imidazale rio 96 (300 mg) em DM30 <3 ml) agitação de ci aneto de SÓdiO resultante foi agitada à tem foi adicionada a ama solução et <109 mg) em DM30 (7,5 ral) e soiuç peratura ambiente durante 24 horas, Foi adicionada água (3Θ ml) e a mistura faí extraída para acetato de etiio <3 χ3Θ ml). Os 30 ml)5 secos e concentrados in vácuo para se produzir o produto cru que- foi purificado por cromatog rafia em col una, eluindo com éter de pe tró 1 eo s é ter < 2 s 1) n p ·&('“'<9. ss -produzir o comoos-to meneia— nado i em título na forma de um sólido branco (57 mg)» IV Cnujol) 221Θ, 1709, í: 253, í 465, λ a r*·* λ a í“íC“« ·? i j i 4ou, i 252, /61, 748» 698 =
Intermediário 96
Acido 1—EE3—bromo—5—C2—E5~(trifeniimstil)—51-1—tetrazol— —5—il jfenil 3—5—benzofuranil Uoistil 3—2—butil—4—cloro—1H— —imiriazole—5—acético
Foi adicionada trietilamina <82 μΐ) a uma mistura em agitação do produto do Exemplo 4? (iStí mg) em diclorometa.no <1Ô ml) e5 em seguida, foi adicionado à solução resultante cloro-trifenilmetano <94,5 mg) seguido por DMAP <2 mg) e a solução foi agitada è. temperatura ambiente durante 5 horas» Foi adicionada água <10 ml) s a mistura de receção foi viqorosamente agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos» A fase aquosa separada doi extraída para diclorometano í í © ml) e os extrac. tos orgânicos-
combinados foram secos e concentrados in vácuo para se produto cru» Uma cromatografia em coluna., eluindo com tano 3 ácido acético s metanol Í96*2s2) deu o composto em titulo na forma de um sólido branco C6© mg)» produ.z. i r o dic1ororne— mencionado T»l»c« diclorometanosâcido acéticasmetanol <96:
Intermediário 99 2—(5—Metii—2—bensofuranilSbenzoato de stilo
Foi adicionado bicarbonato de sódio (1 Ns 6© mi) a uma mistura do Intermediário 1 (4,7 g), 2-hromobenacato de etilcs (5,89 g) e tetraquis-trifenilfosfina paládio (©> <©,88 g) em DME íl®0 ml>« A mistura foi aquecida em refluxo durante TOX ι_ΟΓγ” centrada in vácuo» 0 resíduo foi extraído com éter Í3 x 100 ml) :ambinados foram lavados com água salgada (1 x foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida e os extractos 100 ml) e secos» Q solvente foi evaporado para dar um óleo castanho (5 g) que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com o Sistema A (ls20) para dar o composto mencionado sm titulo na forma de um óleo amarelo pálido <2,89 g>» T.l.c. ~ sistema A <ls2©)p ®,2»
Intermediário 1ΦΘ Ξ-i5—Bromo—5—meti1—2—ben zofurani ?benzoato de etilo cloreto (2,88 g)
Foi adicionado de carbono (5 sm dioxano seco , gota a gota, bromo <1,05 ml) em tetra-ml) a uma solução do Intermediário 99 <50 ml) sob asoto a 25 C‘C» A mistura de reacçSo foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado e o resíduu foi com éter de np- !-- tréleoséter {2Ôsl>, para dar α composta mencionado em título na forma de um óleo incolor (3,57 g)= T»1«c» - éter de petróleo?.éter <2*3? 15? R^ =3,2.5»
Intermediário 131
J 2—(5—Bromo—5—bromometil—2—benzofuranil)bensoato de eti— Io
Foi adicionado MBS <1,94 g> a uma solução do Intermediário 103 C3554 g) em tetracloreto de carbono <8Θ sxil) « Foi adicionado peréKido ds dihenzoílo <3,25 g) e o filtrado foi evaporado» 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna5 e 1 uindo com o -Sistema A íisSô), para dar o composto mencionado sm título na forma de uma goma incolor <3,66 q)« i «1 s «2» ε tm o éter de petròleoséter <23sl)§ R =05;
Intermeoxarxo iu2
J 2-CC5—Bromo—5-E<2-butii-4-cioro~5-fQrmii)—iH—imidazol- -1—illmstil3—2—benzofuranilIbenzoato de etilo
Uma mistura do Intermediário 16 (1543 g>,, do Intermediária 1€>I í3,66 g} e de carbonato de potássio (1,17 g) em DMF seca (63 ml) foi tratada de acordo com o método do Intermediário 17 para dar o composto mencionado em título na formai de uma qoma incolor (3,67 g>. T.l»c. éter de petróleoséter <1s i > g R^=0,4, €
Intermediário 1Θ3 5—Ε2-Ε5—Ε C5—<flzidometil )—Ξ—buti1—4—cloro—lH—iffiidazQl— —ί—11jmetil3—3—bromo—2—benzofuranilJfenil3—2—(trifenil-metil)—2H—tetrazole
Foi ad icionado» QQtc?. <zl Qutâ 5 clor eto de IliS (Θ.,10 ml) a uma ín.is t. Ur Θ. do 1πiermediário 95 (lv02 g) gS tríetilamina (β,13 q) em diclorometano seco Cio ml) e saltada à temperat ura ambiente sob dSu t.O c Após 1 hora» foi adicionado â solução azida de lítio (200 mg) e í2-coros-4~éter (50 mg) » A mistura foi concentrada in vacuo , foi adicionada DMF (1 5 ml) 0 foi aquecida a 6Θ °C durante 2 horas» A mistura foi concentrada in vácuo para dar uma goma incolor» Uma purificação por cromato-grafia em coluna», eluindo com, éter s diclorometano s hexano (Osi si—> s 1 Θ- s 5 > ? deu o composto mencionado em título na forma de uma. goma incolor (213 mg). T = 1, c»
Jter? R» 0,8o»
Intermediário 104 i-t E5—Bromo—5— C2— C5—C trifenilme-til)— 2H—tetrazol— 5—il j-fenil 3—5—benzofuranil jmetil 1—-2—fautil—4—doro-lH—iinida· sol e-5-me tanataina
Uma solução do Intermediário 1Θ2 \5Í6 mg) e tribenil— fosfina (20Θ mq) em diclorometano seco (10 ml) sob acato esteve soiuçao em repouso à temperatura ambiente durante 15 horas, amare1o foi concentrada in vácuo, α resíduo foi recebida em amónia aquosa concentrada (2 m 1) ;i metanol (10 ml) e diclorometano (2 ml) e repousou à. temperatura ambiente durante 16 horas» A solução foi concentrada in vácuo e o produto foi isolado por cromatografia em coluna.» eluindo com acetato de atilo, para dar um óleo pálida (438 mg)= 0 óleo foi purificado por eramatografia em co- 1 una, e 1 uindo cora o cj 2. to- L & m ízí C Í. 300 0 ” 1 } K deu o composta meneio- nado em título na •forma de um óleo amarelo pálido (352 mg) s T=1«c= acetato de etilos 0q2»
Intermediária ίθο N-t 11-E C5-Bromo--2-L2-E2- (trifeniimstil )-2H-tetrezol-—5—113fenii 3—5—benzofuranii 3metil3—2—hutil—4—cloro-iH— -iiTiidszoIa-5-iI 3tnetil 3acetagiida
Uma solução da Intermediário 104 (4Θ9 mg)? trietilamina (150 μΐ) e anidrido acético C1 Θθ μΐ) επι diclorometano <100 ml) esteve em repouso á temperatura ambiente durante 15 horas» 0 produto foi isolada por cromatografia em coluna, eluindo com o Sistema B (1s1), para dar o composta mencionado em título na forma C;-r.; uma espuma br*anca \40o mo = 1=1=0= Sistema B <ísl)? 0,3=
CoiTs preparação semelhantes
Intermediário 1Θ6 Γ Γ j—ΓE 3—Bromo—5—E2— E 5-(trifen11meti1)—SH—tetrezsl—5~ -i13 fenil3-5-benzofurani13meti13-5—buti1-4-doro-lH--imidazole—5— il Imetil Icarbasnato
Na forma de uma T .= 1«c = Sistema espuma branca í434 mg)= B C 4 s í > g ô 5 45. A partir de uma solução do Intermediário 104 cloroformato da metilo í -d&0 mg) 5 <100 μ1) (Sffl
diclorometana saca <1Θ ml)
Intermediário 1Θ7 N-EC 1~CC5—Bromo—2— C2-C2-C t.y-ifeniXfl>g£^^ )-2H-tetrãZPÍ— —5-il Ifenil 3— 5—bensofuranil Imetil 74~clgrs—iH- -iiBidazole-S-il Iformamida
Uma solução do Intermediário 1€*4 (398 mg) am formato da atila (1Θ ml) foi aquecida em refluxo durante 3 horas sob azoto» A solução foi concentrada in vácuo a o produto foi isolado por cromatagrafia em coluna, eluindo com o Sistema B íís4), para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma aoma incolor* 3,1=0=
Sistema B (1í4)s
Intermediário 108
Et1~CC5—Bromo—2—C2—C2—(trifenilmetil)—2H—tetrazol—5— -illfenil3-5-bengofuranil3metil3-2-butil-4-cloro-lH-. —imidazoie—5—±i 3meti13ureia
Foi adicionado solução do Intermediário temperatura ambiente sob feirai soci ana to de silicio (35 mg) a u®a 104 <505 mg) em taluena seco e agitada à azoto. Após 1Θ minutos, a solução f oi aquecida até Ϊ0Θ °C = Apás 30 minutos, a mistura de reacção arrefecida e o solvente foi removido in vácuo. Foram adicionada5 isopropanol<9 ml) e água íi ml) e a solução foi aquecida em r®' fluxo durante 30 minutos» A solução foi arrefecida até à temp®~~ ratura ambiente e concentrada in vácuo» Uma cromatagraf ia &{!i coluna, eiuindo com acetato de etllo, deu uma espuma branca Qíj& ra dar <171 mq) fui triturada com éter ρ· na forma de um pó branco a composto mencionado em tx T.l.c. acetato de etilo? ¢=,2, Intermediário 1Θ9 1 — (2—Bromo—4—meti 1) f en i 1 -2«2—d imetil procanoato iratada com cloreto de *-“í <-\
-dimetilpropanoilo (12,08 ml) s l-MAP <9, , 14 c 1) em diclo- O sob a coto e foi J (1758 g> = A agitação continuou, à temperatura ambiente durante a noite. A mxstura de rsacção foi lavaoa HC1 2 M? íMaHCU^. a S % em água e água e, em seguida5 foi seca. A filtração e evaporação deu um óleo amarelo pálido <17=19 g). Uma purificação por croma— tagrafia em coluna, aluindo com o Sistema A <is20)s deu o composto mencionado em. titulo na forma de um óleo incolor (85Θ7 g)„ T, aiSLema h 5- í t-o)s 0„s.
Intermediário Ιίβ i—f 2—f-jid roxi—4—meti 1) f eni 1—2.2—dimetil propan—1—ona
J foi tratada gota a got 3 COiT) 30 minutos, > *"·»*· -se pa SScSF 3 agi 4^ _ __ _ C.-Cvtj. <AKmf cl SS tl-5. tempe 5~3. 'CU. í'~3. inta COlTl i_. 1 Oi'~tr Qtcf amónio Q fO X 3€jí-t3Cj Lda ai :.é à tempe-
Urna solução do Intermediário 109 < 1B,3 q) em éter seco <96 ml) foi arrefecida até 100 °C e foi tratada s—butil—1itio <90 ml). Apôs cerca temperatura para —78 °C e continuei durante a noite. A! reacção foi s aquoso saturado e a mistura de rsa<: ratura ambiente, ft fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter. Os extractos orgânicos combinados foram lavados água. secos3 filtrados e evaporados para dar um óleo ama— relo/laranja <í454 q)= Uma purificação por cromatagrafia em coluna, eluindo com o Sistema A Íis20)? deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo amarelo (10,32 o),
T.l»Cn heKano? Θ,35»
Intermediário lii 2—(5—terc—Buti1—5—fiietii —2—benzofuranil)ben sorti trilo
Uma solução do Intermediário ii@ (20© mg) em DMF seca (200 mg) foi tratada com hidrato de sódio <ir,59 g> com agitação sob asoto durante 3© minutos» Foi adicionado DMF (7o ml) seguido por a-bromo-o-tolunitrila C9,41 g). A agitação à temperatura ambiente continuou durante· 1,5 horas· Foi adicionada uma outra quantidade de hidreto de sódio íi,59 g) e a solução foi aquecida até 80 °C. h agitação continuou a esta temperatura continuou durante a noite» 0 volume do solvente foi reduzido e o resíduo foi vertido em água e extraído com acetato de atilo e os extrac-ios orgânicos combinados foram lavados cqcb água e água salgada» Uma secagem3 filtração e evaporação deu um óleo castanho <19,7ó g)= Uma purificação por cromatografia em coluna, aluindo com o Sistema A <is9), deu o composto mencionado em titulo na forma de um sólido laranja <3,09 g)» T=l.c. Sistema A Íls9)j 0,45. intermediário 112 2—C5—(Bromometil)—5—CI»1—(dimetiletil)1—Ξ—bsncofura~ nillbenzonitrilo
Uma solução do Intermediário 111 (1,98 g) em tetracloreto de carbono (4Θ ml) foi tratada com MBS <1,35 g) utilizando peróxido de benzoílo na forma de um radical iniciador de acordo com o método do Intermediário 3 para dar o como-os to monc ion_açJg__e.01 titulo na forma de uma espuma branca C€»,9ó g>«
Τ.1»c. Sis tema A í1s9)p 03
Intermediário 115 2-C5-C2-ijutil-4-clorQ-5-(oKQingtil I-lH-imidazoi-t-ilIme-til—3—Ei , I-Cdimstiletil) 3—2-benzpftiraniI Ufaenzonitrilo diáriu 1 6 í ©»47V g) potáss io C Φ,373 q) di Uma pu ri ficaçSo por ma A ( 1 ϊ 1)5 deu uma i caçSo po r croma tj·» fttt^ jtt| yn í1ϊ10; deu o campos ma esb ra nquiçada <0,
Uma mistura da Intermediário 112 í0,,95 g) e do Interme-DMF (10 ml) foi tratado com carbonato de acordo com o método do Intermediária 17a omatografia em coluna, eluindo com o Siste-puma esbranquiçada· ('3,8Θ6 g)« Uma purifi- T.l.c. Sistema A Í!s9>? ô,:
Intermediário 114 Ácido 1—C EiS—ΐ 1«1— dimetiletil )—2—(cianofenil)—5—benzo- imidazoIe-5- carbo 13 \€j?8 g) ΒϊΤϊ THF 2~eno (10,14 ml) foi .o í 15 52 g > e de di- (10 ml). A agit ação
i-.í. 1 XCQ
Uma solução da Intermediária —hidrogenofosfato de sódio (1 ,52 g) em áqs à temperatura ambiente continuou durante a noite. 0 volume do solvente foi reduzida e o resíduo foi repartido entre HC1 IN© acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos? filtrados 'v,s í ? D ^ ,·>·>'' forma e ©vaporados para darem o composto mencionada em ti-hulo na de um sólido amarelo (8,68 q). T.l.c. éter 5 8^=8,5.
Intermediário 115 2-15-E2-Butíl-4-cioro-5-(hídγοκimeti1l-íH-imidazol-l--113metil-3-Cl. l-idimetiletil) 3-2-henzofuranil3benzo~ nitrilo
Uma. solução do Intermediário 114 (0,29 g> em metanol (8 ml) foi tratada com boro-hidreto de sódio <8,825 g) com agitação sob azoto. Após 1 hora o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromafcografia em coluna, eluinda com o Sistema B Íis2>, para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido cristalino branco (0,256 g). T.l.c. Sistema B (1:18)| €*,25,
Intermediário 116 3-Cloro—5-metí1-2-E2-C2-Ítrifenilmstil)—2H-tetrazol-5-
•~il3fenil3benzofuranQ
Foi adicionado gota a gota n-butil-iítio (solução 1,67 M em hexano| 1,5 ml) a uma solução agitada do Intermediário 14 <Θ398 g) em THF <35 ml) a -73 °C sob azoto. Após 5 minutos, foi adicionado gota a gota uma solução de hexacloroetano <1?15 Q) em THF (18 ml). Após 18 minutos, foi adicionado água salgada (í ml) antes de ser removido o banho de arrefecimento. Αρσϊ» branco aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi repartida entre acetato de etilo (4Θ mlí e águ.a (48 ml). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para produzir um sólido
eluindo ( í , 28 g} = Uma purificação por cromaiograf ia. em coluna, com o Sistema A Íls4)s produziu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco <0,9 q>a T„l„c=, Sistema A ílsv) (ls3)p R.p=0,= /
Intermediário í17 vH—tetrazo-l— 5— 4—c loro—lH—latida— í-C 5-l3-C1orq-2-E 2-C2-ΐ tr ί fen i1mgti1) —iiIfenilIbsnzofuranilJmef i1j—2—butil z o i a-5-c -a r bo κ a 1 d s i do < 6í
Foi adicionado MBS °C) do Intermediário 116 CΘr,õ5 g) a uma soluç;So aquecida C039 g) em tetracloreto de carbono <€?s05 g)= A suspensão 4 horas enquanto era <30 ml) seguido de peróMido de bencoilo foi em seguida agitada em refluxo' durant irradiada com uma, tra.da e a. solução cor 1aran j a <0,99 <®?27 g) e carbona lâmpada de 25Θ W» A suspensão amarela foi fil-foi concsntrada in vácuo para dar um sólido de g) que foi tratado com o Intermediária 1lé to de potássio (Θ,32 g) em BMF <3Θ ml) de acor do com o método do Intermediário 36= Uma purificação par croma— tografia, eluindo com o Sistema A [(1s7) crescente para {i;í)3, produziu um semi—sólido amarelo <0,325 g>, Uma purificação repetida por cromatografia, eluindo com o Sistema C (3ΘΘs 8 s 1), deu o composto mencionado em titulo na forma de um óleo quase incolor í 4¾, 107 g 5 * t„l.c., - sistema A < I s 1) a R-=0,3., τ 5 4\-
Intermediário 118 Ácido_í—l5— L-S—Cloro—2— E2—E2— C trifeni Imeti 1) —?f-j—tetra— z-ol-5-iiifenil ibenzofuranil 3metii 3-2-butil-4-eioro~lH~ —imidazole—5—carboxílico
Uma soluç ãa de f ] Q ri di-hidrogenof osfato U Ιϋί ζΰ·κ* xo (0 nada a uma SD lução aaitada do li J —hutanol ( 10 ml) e THF (10 ml \ lução 2 M 7HF 5 3 ml) , A mi; temperatur a ambient e duran te •3 .* 16 sol ver? te s er removi do in v./ar V dlu UQ acetato de et ilo e água i ml seca a concen trada in vácuo pa em título na forma de um ó 1 eu T.l a L. 8 ·_« ibtema A í 1: de sódio (Θ0 %j! €>,49 g> s de i-eno i só-a maior parte do
Intermediário Í19
J 1 - E E5—Bromo—2— C2—L 2— CtrifeniImetil)—2H—tetrazol—5-il3— fenil 3—-5—benzofuranil lirietil 3—4-cioro—2—formll —1H—imida-zpie-5-carboKÍlato de etilo
Foi adicionado tetróxido de ósmio (10 mg) a uma solução do Intermediário 34 (78Θ mg) periodato de sódio (819 mg) em dio-xano aquoso a 1Θ % e a mistura de raacçSo resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas.. Foi adicionado metábis-sulfito de sódio até ser observada uma mistura incolor, ft mistura de reaeção resultante foi εκtraída para acetato de etilo (3 κ 50 ml) e os entractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para produzirem o composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme íó97 mg).
Τ«1= c. éter de petróleoséter; Hf=ô,S5.
Intermediário V2& l-EC5-Bromo-2-E2-C2-Ctrifenilmetil.)-2H^tgtrazgl^ill-feni1,3-5-benzofurani13meti13-2-but-lC Z)-enil-4-cloro-—iH—imidazoie—5—carboxilato ds etilo.
Foi adicionado tert—butóxido ds potássio (64 mg) a uma suspensão agitada de brometo de n-propiltrifsnilfosfénio <2325 mg) a €s *C em THF <3 ml) e a mistura ds reacçlo laranja resultante foi agitada a ® *C durante 2Φ minutos antes da adição do Intermediário 119 <235 mg) em THF <5 ml) durante 30 segundos= A suspensão branca resultante foi agitada a ® °C durante 3® minutos e deixou-se que a temperatura atingisse a. temperatura ambiente e a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora-. Foram adicionados mais brometo de n-propiltriíe-nilfosfónio <100 mg) e tert-but6;·;ido de potássio <3® mg) e a mistura resultante foi agitada durante 4,5 horas. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso <5 ml) e a fase aquosa separada foi extraída para acetato de etilo <2 >; 5 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo., 0 resíduo foi purificado por cromaiografia em coluna, aluindo com éter de pe-tróleoséter <4sl) para se produzir o composto mencionado em titu-lo <100 mg). T.l.c. éter de petróleoséter (lsl>? Rf=®,57* * - λ'
I2Í
Intermediário í—EE5—Bromo—2—£2—C2—< trifenilmetil)—2f-i—tetrazol—5—il 3— fsni13-5-benzofuraniIImetil3-2-pent-í(Z)-eni1-4-cloro--1H—ireidazple-5-rarboxiIato de elilo 0 Intermediário 119 <455 mg> em THF <1© ml) foi tratado com tert-butóxido de potássio <196 mg) s com brometo de butiltri-fenilfosfónio (682 mg) em THF <10 ml) de acordo com o método do Intermediário 12© paras dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido branco (102 mg), T.l.c. éter de petróleos éter <lsí>q R^=0,.57.
Intermediário 122 2-E5-E (2-Butil-4-irloro-5-for{ail-lH-iiiiidazol-l-il ?ms-ti 13-5-meto>;i-2—henzof urani 13 bensoni tri lo
P
Foi adicionado dióKido de manganês activado (1,2 g) a uma suspensão agitada do Intermediário 29 <i g) em dicloromefcano <10 ml) e 1,4-dioxano <5 ml) em seguida, a mistura de reacção resultante foi aquecida em refluxo durante 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada., o filtrado foi evaporado in vacuo e o óleo residual foi purificada por cromatagrafia eluindo com éter. Precipitou um sólido branco de uma solução amarela e esta foi triturada outra vez e filtrada para dar o composto mencionado em título <€>,46 qíq p.f. ii8-12€> °C.
*· '** -
TV
Intermediário Iva Ácido 2-bu.til—4-cloro-l—£ Ε2—(Ξ-cianof enil )--3-mstoxi-5-—bensofuranil 3metii 3 —1H—imidazole—5—carboxilico /1) s de di— adicionada tert-bu tano1 (10 ml) e a. do Interme-forma de um
Uma soluçad de clorito de sódio \05S q5 50 -hidrogenofosfato de sódio (θ,8 q) em água (5 ml) foi a uma mistura do Intermediário 122 4 q> em (1Θ ml) e 2-meti I-2--buteno (5S4 mlf 2 11 em THF) e THF mistura de reacçKo foi tratada de acordo com o método diário 18 para. dar o composto mencionado em título na sólido branco <0?4 mg)p p.f» 158-160 C'C«
Intermediário 124 1—L15-Bromo-2-C 2-C 2-(trifen i1meti1)—2H—tetrazo1-5-113— fenil3—5—benzofuranii3meti1j—2—butll—4—cloro—1H—imida— zole-S-carboxilato de 2-me to x i-í-meti1eti i o
Foi adicionado gota a. gota. a. uma. solução do Intermediário 18 (2,00 g) DEAD (0,75 ml)s trifenilfosfina (1?30 g) e (1)--1-—ínetoKi-2—propanol (360 mg) agitada, â temperatura ambiente sob azoto» Após ió horas? a solução foi concentrada in vácuo» Uma. cromatograf ia. eluindo com triclorometano deu o compos to men c .1 on a -do em título na forma de uma espuma branca C2»£2 g). i»1 triclorometana5 R^=0, 2»
Interflisdiéi-in λ, L.Í.5_BroaB-2-(2-cianofenil>-5-hanZOfuranil3metil3-2~ -butil-5-çloj-Q-lH-iiBÍdagols—4~r^rboMilatQ de etilo Uíí!» !Tíi=-tu{· ta de 2~hutil—5—cloro~iH—imidasole—4—carhoxi— lato de etilo <494 mg}5 Intermediário 1® (838 mg) em carbonato de potássio <32h mg) em BMF (2® ml) foi aquecida a 7Θ «C durante 3 horas, A mistura de reacçâo foi arrefecida e repartida entre acetato de etilo <5© ml) e água salqada/áqua (ísi) <3 κ 25 ml), 0 extracto orgânico foi seco e o solvente foi evaporado, 0 resíduo foi purificado por cromatografia eluindo comi éterséter de petróleo <lsí) para dar o composto mencionado em título <Í5Í mg). T.l.c. éter de petróleoséter <isi)s R^=Ô,i5. i
In termediário 12ó Ácido 1—l C-3—Bromo—2—<2—cianofenil)—5—benzofuranil Ume-
til 3-2—butil-5-ciQro—iH-iffiid5aale-4—carboxliicQ
Uma mistura do Intermediário 125, etanol <1,1© ml), hidróxido de potássio <31,2 mg) e água <©s247 ml) foi agitada â temperatura ambiente- durante 2 horas bs após este tempo, foi adicionada uma outra quantidade de etanol <1,1€j ml} , hidróxido de potássio <31,2 mg) s água <©,247 ml), 4 horas mais tarde foram adicionados isais 2 equivalentes de todos os reagentes e a mistura cie reacçlo foi agitada à temperatura ambiente durante ó horas, A di~ (HC1 <3 roistura. da reacçlo foi concentrada in vácuo s o resíduo foi luído com água <5 ml) antes de ser acidificado até pH = 3 2 N), a fase aquosa foi extraída para acetato de etilo ml> e os extractos orgânicos combinados foram secos
B concentrados in vácuo para se produzir α composto mencionado_em título na forma de um sólido branco (91 mo). R»M = N» S (25® MH2) 0p88 (3Hp t> a £ X g 30 <2Hp sex) s 1 3S0 (2H, pent)p 2, 80 (2H j T ) s 5,35 Í2H, s)} 7 p '1 < 1H p d)s 7 p 2ó C 1H p S ) 5 *7 p5 <. LilH» m) p 7 ? 65 (1H? t)5 7„8 (1H, d) | 8 3 0 (1 H, π ) u a lÁf
Intermediário
J
Acido 2—C5—broino—5—laetil—2—benzofuranil Ibengóico
Uma solução do Intermediário 5 <2,20 mg) em metanol ('2& ml) foi tratada com hidróxido de sódio í"'3 ml), A solução foi aquecida até refluxar e o aquecimento continuou durante 3 horas» 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com água» A fase aquosa básica foi lavada com éter <3 x 3Θ ml) antes de ser acidificado até pH "''3 utilizando HCi 2 N. Formou-se uma suspensão branca» Esta foi extraída com éter (4 x2Φ ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos,, filtrados e evaporados para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido (1,93 mg).
J T»i.c» éter? R^=€557»
Intermediário 128 C2-(5—bromo—5—inetil—2—benzofuranil >fenil jcarbaaato de 1«í—dimetiletilo
Uma solução do Intermediário 12/ (1 q> em dioxano secc trietil- (25 ml) foi tratada com difeniifosforilazida <Θ„óí amina í©?42 ml) e terc-butanol (<5,o ml) antes de ser aquecida até rafluxar sob azoto» Após ó horas», a mistura de reacção foi
\J 1Η'ϊ'~·άΠ_3 í5 r. Sistema A arrefecida e o solvente foi evaporado para dar uni ó 1; Uma purificação por crorna.toqrafia, eluindo cosi o (Í5 1€j)3 produziu α composto iTi-ancíonado sói ido creme <0, ó7 mç)* em título na forma um í3.S-t.0íísâ H \ í t Ití)
Intermediário 129 1—E E5—Bromo—2—E2—EE (í, 1—dimetiletoxi)carbonil 3 assinei— fenil3—5—benzofuranilImetil3—2—butil—4—cloro—1H—imiria— gole—5—carboxilato de etilo
Uma solução do Intermediário 128 Í2.2S g) em cecr reto de carbono í5© ml) foi tratada com NBS í i ,©2 ç) s peróxido de dibenzoílo (23¾¾ mg) e foi aquecida até refluxar enquanto era irradiada com uma lâmpada de tungsténio de 250 W* Após 2 horas, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada» A fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada para dar um óleo laranja» Este foi dissolvido em DMF s adicionado gota a gota a β °C a uma solução de 2—butil—4—cloro—1H—iraida— zole-o-carboxilato de etilo Cimidazole (1,26 g> + hidreto de sódio (óô %5 0,218 g) em DMF3 e agitada sob azoto á temperatura ambiente durante a noite» 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água»
A fase orgá nica foi lavada com água, fi1trada e evaporada para dar um óleo castanho < 3,9Θ g)= E ste f oi purific ;ado por cr o— matografia. eluindo com o Sis tema A < is2) para daí ~ €3 d O m O G "Ξΐ u. O mencionado em titulo na forma de uma espuma amarela (0,832 g) T= 1 »c
Γλ
Intermediário 13® 1—I V2-~ί2—aminof enil ) — 5—bromo—5—metil— 5—benzof urani 13— me t i i 3-2-buti1-4-cloro-íH~imidazo1e-5-carboK i1ato de etilo
Uma solução do Intermediário 129 i&,í24 g) em etanol Có ml) foi tratada gota a gota com HC1 2 N (2 ml). A agitação à temperatura ambiente continuou durante 1,5 horas» A mistura de reacção foi aquecida até refluxar e a agitação à temperatura ambiente continuou durante 1 hora» A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e neutralizada para pH =7 utilizando NaOH 2 N» 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi repartido entre -água <3® ml) e acetato de etilo <3® ml). A fase aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2 x 15 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo castanho (Θ,999 g). T»1.c. - Sistema A <1s1) % Rx=®, * !
Intermediário 131 2—(Hidroxiiroino)—5—pxo—hexanoato de etilo
Uma solução de nitrito de sódio (2,94 g) em água i7 ml) foi adicionada durante 1,5 horas a 25-3® °C a uma solução agitada de 3-oxo-hexanoato de etilo (5,® g) em ácido acético glacial i 6 m 1 > * Λ H mistura 1aranj a foi agitada a 25 *C durante ®,5 h an~ tes de ser diluída com água {21 ml) e de ser aqitada a 2® C'C du- rants 13,5 nora; A mxstm de rescção foi extraída com éter <2 x 2® ml) água i 2® ml e os extractos orgânicos combinados , bicarbonato de sódio a 8 % C2 x foram lavados com 2® ml) e solução * ν'* r um óleo fHÒ VS?1 4,44 (2Ή, 2kq ) 1 !, 2x m) ρ i r? Ί a saturada de cloreto de sódio <2Ô ral>» A solução amarela foi em seguida seca e evaporada in vácuo para se protíí amarelo í 4 »95 q). R.M.N. ô (CDC1T) 94 Í1H, brs)j 4,: 2,6S“2?82 í2H , 2xt>§ i 56-1,78 <2H, Í3H, 2xt)í 0,9-1,1 <3H, 2xt).
Intermediârio í -32
Hidrocloreto de 5—oxo—hexanoato de efcilo
Urna soluçlo do Intermediário 131 (55,Θ g) em etanol (6-00 ml) contendo ácido clorídrico concentrado (3Θ ml) foi adicionada a catalisador (4,0 ç> de óxido de platina a 5 % pré--redusido sobre carbono» A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 20 horas» 0 catalisador foi removido por filtração através de celite lavada em -ácido CHC1) e a mistura foi evaporada até dar um óleo que foi seco por destilação azeotrópica com etanol» 0 sólido resultante foi lavado cora etanol a 1© ”1 era éter, foi recolhido e seco in vácuo para o composto mencionado era título na forma de ura sólido branco <43,75 g)« R.M.N. S (CDC1-.S DMSOdi_ % 25Θ MHz) 9,18 (3H„ br s) 5 O» U * 5,68 (1H, S-5 p 4,33 <2H, q)? 2,82 (2H, t); - - 75 i2H, m); 1,36 (3H, t > s 0»95 < 3H = t)»
Intermediário 13á 2—Butil—4—propil—1H—iaiidazole—5—carboxilato de stilo g> e psntaniraidato
Foi adicionado carbonato de potássio anidro <13,8 g) a uma solução agitada do Intermediário 132 <10,5 X' de metilo (8,2 g) em etanol (25Θ ml). agitada à temperatura ambiente durante ié horas e, em seguida, foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromã- . de um óleo v iscoso amare1 o claro (3,0 g) - í„ õ (CDCl-yf 250 MH z) 10, 1 e 10,8 Í1H, *"? v* \f br ) 1} 4,32 (ΞΗ , ς- ϊ ρ 2,87 ( os- II·· > ! -t, brt) ρ 2,7 (2H, t Ϊ 5 JL !} Ó 1,8 (4H, m) % 1,3-1,4 '0 , .J , , 1 l í vJll 9 !«*** U } 5 0,82-1 ,0 (6H, 2 k t) . intermediário 134 l-EE3-Brofflo-2-E2-E2-ttrifeniliftetil)—2H~tetrazQl—5-il3-fenil3—5—benzofuranil3ffletil3—2—butil—4—propil—lH—imida— zole—5-carbPXÍiatp destilo
Foi adicionado carbonato de potássio anidro <0,4 g) a uma mistura do Intermediário 133 (0,71 g> e do Intermediário 15 título na forma de um óleo (2,36 g) em DMF seca à temperatura ambiente. A mistura de reac-ç3o foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e, em seguida, foi aquecida a 80 °C durante 24 horas. A mistura de reacção depois de arrefecida foi concentrada in vácuo para dar um sólido oleoso que foi vertida em água. A mistura foi extraída com diclorometano e éter (2 x 100 ml cada) e os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporadas até darem um óleo viscoso (2,8 g) que foi purificado por cromatogrsfia eluindo com éter para dar a composto mencionado em viscoso imóvel límpido (0,93 g). ο \-C* ·ν ;· ^ Γι ^ K V ,V' «M»N« 8 íCD Cl^| 250 MHz) 8,ÍS -8,22 mi 5 7, ò6 -7,71 í1 H, n}? 7,3-7,62 C2H , íti ) 5 7,22 s —X ΤΓ"( .-/ ? SjL ? 7,1· -7,18 e 6,82-0,98 <15H, 3 x m> 5 7 , θά f i Li í i Γΐ ς brs) 6,93 £ 1H, d / p 6,77 £ 1H, dd) i 5 lt 63 (2H, s) 5 4,1 í2H, q > ρ 7- O j«i; 1 < 2H, brt) s jlí / r>L3 a jlL. k *_í 1 '1 ΑΠ a brt) 1,62 -1,78 £4H 5 *Π ) § I 3 3-1,4 (2H, <n); 1,27 (3H., t) . 0 . ΟΠ , ,·*ΐ"τ »· -τηι 2 8. ·. ©* σ /· ι orl» <- > intermediário 1-35 2-~C5-Bromo—5—CC2—C2—buti 1—4-cloro-O— ioxometiI )-lH-imi-dazo1e— i—i13meti13—2—benzofurani13 benzoni tr iIo
Uma r i 0 1 ô (4, 8 g> foi tratad a, ds rificação nnr 5— ~ * leoseter £ 151) solução do In e de cs.rhon acoroo com o crqmatoqra f ia deu o campas termeáiário 1© £9,8 q), do Intermediá-ato de potássio <5 q> em DMF (25© ml) método do Intermediário 17« Uma puem coluna eluindo com éter de petró— to mencionado ecn titulo na forma de um sólido branco (6,2 g)«
T T»l»c= éter de petráleoséter <1s i) §
Intermediário Í56
Acido 1—E Cp.—bromo—2—(cianofenil ?— S-benzefuranil imetil j— —2—bu t i 1 -4-c 1 oro-1H—iaiidaza 1 e-5-car box ílico
Uma solução de clcrito de sódio CS,/ g) e de di-hidro- genofosfato ds sódio £8,6 ) 9) em água £ Ό& ml) íui adxc ionada a uma mistura do Intermediário 135 (4,8 g> em ter t~ bu. tanol (I©0 ml) e 2-metil-2-buteno <2 M em THF 5 60 ml, ) e THF £ 10© ml) » A mistura s filtrada de reacçSo foi tratada de acordo com o método do Intermediário dó· para dar uma espuma branca que foi triturada com éter <ν T>y A. . > ·»,>****' ' para dar o composto mencionado-em título na forma de um pé branco T.l.c. éter? R ,=θ, -5©,
Exemplo 1
Acido 2—C5-E ¢5-butil—1H—imidazol—1—il )metil3—2—benao~ furanilIbenzóico
J
Uma solução do Intermediário 4 (€ís236 q) em metanol (3 ml) foi tratada com NaOH 2 N (1 ml)? tornando—se turva durante esse tempo a solução. Foi adicionado mais metanol íaprox. 1 ml) a té a Su 1 uç 3o
Sfcí LUf ts ar limpi U w. © *
©Π! 'ia-SQi.ij.ci-tS. n tó iB-QZoÇcÊíQ "fOX aquecida em refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até á temperatura ambiente e o metanol foi removido in vácuo. 0 resíduo foi diluído em água íaprox. 5 ml) e neutralizado até pH = 7 por adição gota a gota de HCI 2 N. A mistura de recção foi extraída com acetato de etilo 13 x20 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos,, filtrados e evaporados para darem o composto mencionado em título na forma de um pó amarelo pálido (Φ5«85 g 5 3 p.f. 153-157 °C.
J tenção H.p.l.c. (condições como no Exemplo />5 tempo de relê , 87 m inu tos,
Exemplo
Acido 2-C5-bromo-5-£(2-butiX—1H—insidazol—l-il)metil3-2-—benzofuranil3 benzóxco
Uma solução do Intermediário 7 (Θ.135 g) em metanol ià ffll) foi tratada com NaOH 2 N (1 ml)s tornando—se turva durante esse tempo a solução. Foi adicionado mais metanol (aprox. 1 ml) re até a solução ss tornar límpida. A solução foi aquecida em fluxo durante cerca de 2 Horas» A mistura oe rescção toí ©m seguida arrefecida e o metanol foi evaporado. 0 resíduo foi diluído em áqua (aprox. 5 ml) e neutralizado até pH = 7 por adição gota a gota de HC1 2 N» A suspensão resultante foi extraída com acetato de etilo (3 κ ml)« Os extf actos organzcos combinados foram secos, filtrados e evaporados para darem o composto mencio-nado em titulo na forma de um pó esbranquiçado <0,076 g>? p»f. 138-145 *C. C — 61, €ΐ5 ? H ~ 4,9? N t Λ — 0 -· 60,9? H — 4,6 ? N / r*v 8/ - as2/-
Ensaio Encontrados C^H2,BrN?03 requers
Exemplo 3 5-l2-l3-Bromo—5-1l2-buti1-4-c1orn—5-{hidroximeti11—1H- -imidazol-i-i13 meti1j-2-benzofurani13 fenil3 tetrazole O Intermediário 11 (0,5 g) foi adicionado a asida de tri—n—butil-estanho <3 g) a 16© °C com agitação sob azoto. A mistura foi agitada a 16€? °C durante í hora» A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente antes de ser basifi-cada com NsGH 5 N» 0 sólido resultante foi dissolvido em metanol e acidificado até pli = 2 utilizando HC1 concentrado» A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo <3 x 20 ml), As fases· orgânicas combinadas foram secas e evaporadas para darem um sólido laranja <€*,35 g) que foi purificado por h.p.I.c» (acetonitri-lo/água/TFA) para dar o composto mencionado em titulo na forma de um pó branco <©,125 g>? p=f« 193-197 °C» fc.nsaio Encontrados C ~ 57 7» W«. 1] ^ H - 3,9, N -15., C„ , H^BrCl N, .0,1 C0HF.J3„ « S-£, O JC* &. 0» requer; C - BE a , o , H - 4,©? N -15, uxeinglo 4
1—l E5—BroiTsO—2— E2— C 1H—tetrazoi—5—ii) fenil3—5—benzafiira— nil 3gietil3—2—but:il—4—cloro—iH—imidasole—5—carboxalrieldo
Uma mistura do Intermediário 17 (18Θ mg>? água (5 ml), THF C í €? ml> e ácido clorídrico concentrado (0,1 ml) foi aqitada duran tteí & Γ*! oite. após 0 que fui a d íLisna do ffi eis áC idi concentr ado (0,2 ml)» A s.Q i tacão conti nuou dur an te adiei ona do ácido c 1 or ídricu concen trado ( 0 3 2 ml > eP dias eia ,ηΠ X t-scão 3 tci.1 adiei onada u ma so 1 ução ds hi dr» dio ( 2 N > P ara t razer a sol u <- ?;>·, » W· Iml té ca = pH = 12 * A do so ; 1 V0H t0 foi ramo V3udo Í π vacuo e 0 resí du.o f oi água £ £ xtr aí do com é ter« A fase aquosa f DI em se gu cada com -é.C ido c lorí d rico d iluído (2 N) s. t lÉ C8 rc B. i extra ida com ace tato da eti 1 0. Os extra c *h.os org ân ic binad os la vados em c oitracD rrente com á qu.a e água dias,
f QX parce lo com
□H e concentrados in vácuo até uma espuma branca (121 mg)= Foram purificados por HPLC preparativa 1 €>£' mg para darem o composto mencionado em título na formai de um sólido branco C6Θ mg).5 p = f* 122-124
J T«I,.c., éter/ácido acético (10031)¾ R„=0, τ
Exemplo 5 Ácido í—C r 5—bromo—2—£ 2—<1H—tetrazoi—5—il)fenil3—5—ben— zofuranillflistil3-2—butil—4-cloro—iH—imidazole-5—carbo-xílico
Uma mistura do Intermediário 18 (2?9 g), metanol (50 ml) e ácido clorídrico concentrado (0?5 ml) foi aqitada à temperatura ambiente durante 155 h5 após o que foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio <2 N) para trazer a solução até 2 N)
cerca de pH = 12. A ma io r parte do SP 1' vente foi removido in vácuo e o resíduo foi dl lu ído com água B extraído com éter a A fase aquosa foi ac i d i fie ad a com CÍdo cl orídrico d iluído i 2 N> a*cé c ercs de pH = 3 e ex t ra ída com acetato de etilo» Os ex tr ac*” tos orgânicos foram combinados, lavados em contrscorrents com espuma etanol branco água e água salgada., secos e concentrados in vácuo até uma branca5 que foi triturada com éter para dar o solvato de do composto mencionado em titulo na forma de um sólido <1,22 g); p.f. i83-185 *0. <pasta de nujol, 1377 , 1364, 1265, -i > cm 17Θ9, 152v «i 1464, 142© 1142, 1 069 1Φ59, 1¾ 543, 780»
Σ . V
Uma. croma lograi ia em coluna do composto mencionado em título eluindo com o Sistema E <75 cionado em título não solvata-do na 25s1) produziu o composto men— forma de um sólido branco. < pasta de r - —1) íu j oi, cm 1 /09» 1 =¾¾¾ J. W <k» W ti í 4òò, 1452, 1370, 1359, , 1281, 1261, 1248, i OOO J> •Ιηιώ.ώί t} 1145, 1090, 1072, 999, 985, 775, 767 , 748.
Exemplo & 5-12-í 5-Bromo-5-E<2-butil-lH-imidazol-l-il)metil3-2- —faenzofuranil jf-enil j—1H—tetrazole
Uma suspensão do Intermediário 19 (1,4 g) em metanol (8'0 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentrado <·0,8 ml) e a mistura foi agitada durante 18 h. 0 pH da mistura de reaeção foi ajustado até cerca de 1Θ com solução de hidróxido de sódio 2 N e, em seguida, o metanol foi removido in vácuo. 0 resíduo foi diluído com água s lavado com éter. A fase aquosa foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio e em seguida foi extraída com acetato de efcila. Os extractos de acetato de etilo v-í·; j ·α combinados foram lavados com água salgada, secos.e concentrados para darem o composto mencionado em título na forma de um sólido branca < 322 mq)„ T»I „ c» Sistema C (3* s 2), ΡΛ=0 Γ= 1 „ i
Ensaio Encontrados C - 5ó,4s H -
, BrN, 0 =, ® , 7 H^O /.*·( /¾ 5 * / requer Γ:
H N -17,15
Exemplo 5—C5—C5—CC2—Buti1—5—(hidroximeti1)—1H—itnidasol metil 3— 2—benzof uranil Ifenil 3—1H— tet rs. sole
Uma suspensão do Intermediário 21 (0,27 q) em a?ida de tri-n-butii-estanho <2,5 g > foi aquecida até 15β °C, aprox., Após 1,5 h3 a solução escura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com hidróxido de sódio aquoso <1 !í% 5€i ml 5 e isto foi outra vez diluído com água para dar uma solução laranja» Esta foi lavada com éter (5 x 5€> ml) antes de ser acidificada até pH = 2 utilizando HC1 2 N. A suspensão resultante foi -extraída para diclorometano <4 x 5Θ ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados para darem uma goma laranja ίΘ»38 g). A purificação por HPLC de inversão de fases deu o composto mencionado em título na forma de um sólido οος op laranja pálido <0,11/ g)p paf, 220- HPLC, Dynamax C,όθ angstrom fclp, coluna de 25 cm κ 41,4 d.i,s _ fase móve de 9 até Si % de ac fada 23Θ riis.
Cs . 'S - 1s aceton i tri1o/água etonitrilo durante 25 ο λ ;*·; λ Vtv -V ' v ’ 1' :V>' C contendo T l- A a 0 minutos» Detecção sí m~
Tempo de retenção = Í7,8 minutos
Exemplo 8
Acido 2—15—bronto—5—E2—butil—4—cloro—5— (hidrox imeti 1 ? - -IH-ifflidazol-l-il 3-2-benzofuranil 3benzóico ermediário 22 (270 mg) ml) e metanol <1@ ml) 42 horas» A mistura em solução de foi agitada à de reacção i ox
Uma solução do Int hidróxido de sódio <2 N§ 2 temperatura ambiente durante diluída com água, cerca ds pH = 7 e o p vácuo a 5Θ °C durante BiTí tí tulo na forma da ecipitado foi recolh a noite» Foi obtida um sólido creme Í2i€s acidificada com ácido clorídrico diluído até do e seco num forno ds o composto mencionado mg) » ρ»f = í 45 ‘-'C» T. 1 éter/ácido acético 100:1j 0 ,59»
Exemplo 9 5-Ε2-Γ5-Ε C2~Butil-4-cloro-5-( faidroximetil i-lH-imidazol- —í—ilImetilj—3—metil—S—bensofuranilIfsnil3—1H—tetrasole ÍTiS Lãl lOl mistura H fiiis-M e ex (1Θ foi tur.
Uma solução do Intermediário 26 (0,63 g) em ml) foi tratada com ácido clorídrico 2 N <5 ml) e a agitada à temperatura ambiente durante cerca de 60 h . de reacção foi neutralizada até pH = 7 com NaQH 2 traída com acetato de etilo (4 x 15 ml)» Os extractos orgânicos combinados foram secos, filtrados e evaporados para darem uma V/ ,s - > ? „'· ' ,,.*· goma laranja. Esta foi ainda purificada por HPLC para. dar o composto mencionado em título naforma de um pó branco (0,02 g)« H*p»l»c= (condições como no Exempla 7)5. tempo de retenção = 18,1 minutos»
J í» o C DMSO) 7,8 CÍH, brd) | 7,7-7,8 (2H , m) | 7, / < 1H, ddd > S 7,3-7,4 C2H, 2 x d) % 7,0 < 1H, brd) % sz “Γ 3 ·-* (2H, s) p 4,35 (2H, s); 2,5 í 2H, t) § í ® * 5 *· / rrt i •s -~M i 5 s) ? 1 ,45 <2H, m)| 1,2 (2H, m)| €?,8 <3H, r i
Exemplo 1Θ 5—E2—C5—E E2—Butil—4—cloro—5—(hidroxirnstil)—ÍH—imidazol-—i—il3meti13—5-metoxi—2—benzofuranilJfenil3—1H—tetra— zole
J
Uma mistura do Intermediário 29 (0,23 g) em acida de tri-n-butil-estanho (0,37 g) foi aquecida a 100 *C durante 1 hora. 0 resíduo foi recebido em metanol (4 ml) e, em seguida, foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (2 N§ 20 ml>« A fase aquosa foi lavada com éter (2 x 20 ml) e, em seguida, foi acidificada até pH = 1 com ácido clorídrico concentrado» A mistura de reacção foi extraída com díclorometano (3 x 20 ml) e os extractos combinados foram secos e evaporados para darem um sólido castanho» 0 sólido foi purificado por HPLC para se produzir um sólida esbranquiçado (3Φ mg)§ p=f» 179-181 °C (dec=)= χ. χ. N. S (CDCl-y -a . ‘t 1 gota de UMSO > 7,9 ( 1H, brd) § * ? 7- 7,8 C2H, m í s 7,65 (1H, brt)§ 7,6 ( 1H, brs) | 7, 4 <1H, d)s 7,1 í1H, brd)ρ 5,4 í 2H, s) p 4.4 ( **7' s)s 3,7 Í3H, s 5s 2,55 (2H, t); i ,48 (2H, m) 3 1 *$ ( íH »$ m)1 0,8 í3H, t).
Exemplo 11 I-1Ε3-Broíno—2—E2- \ iH-tetrazDÍ-5-i 1 > f eni 13-5-benzof ura— nil Imetil 1- de metilo -bati1—4—cloro—iH—imidazole—5—carbosilato ó& ( —Γ Λ— OvJ 0 mg ) foi adi cion ado a anol {& 3 1 ml ) 0 a mistura foi agitada á tefíi** hor as « Foi feita uma adie ao pos· t e— “ g ^ ml ) 0 a agitação c on tinuou duran te 1 . r .. OK ido ff ÇHt sód i o (2 N) ate um pH cerc a. de en te fo X tí? V apurado .ι· i vac ;uo = 0 res íduo * é ter 0 a camada aqu cea foi ainda P-í- traída coai éter, acidificada com HC1 <2 N) até um pH cerca de 3 e extraída com acetato de etilon Os extractos orgânicos foram combinados,, lavados em contracorrente com água e água salgada, secos e concentrados in vácuo até uma espuma branca. Esta foi purificada por cromatograf ia, eluindo com o Sistema E C l®ã;5s 1), paira dar o composto mencionado em título na forma de uma· espuma branca í2®4 mg)| p.f. 110-112 *C. 1 = c. Sistema E C1ê&s 5 s í)s R^=®,
Exemplo 12 ί - ΕI5—Bromo—Ξ—L Ξ— C1H- te t r azol —5-i 1) f en i 11 —5—ben zofura-nil lmeti.13—2—butiil—4—cloro—1H—ifliidazole—5—carboKÍIat.o da etilo
Uma mistura dD Intermediário 3í (®55 g>5 stanoI (15 ml> e ácido clorídrico concentrado C!3315 ml) foi deixada em agitação â temperatura ambienta durante 2 horas? após o que foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio <2 N> para ajustar o pH da mistura da reacção até cerca de pH =12= A maior parte do solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter» A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído C2 N5 até cerca de pH = 3 e extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos foram combinados, lavados em cbn- e água salgada. secos concentrados i_n branca (272 mg). Esta foi purificada por ! com o Sistema E ( i t-'€>: 5 s 1), para. dar o com- título na for ma de UíTíâ espumai brancas í 181 mg); p-.f. 99-1Θ1 *C = T»1»c» Sistema E (1ΘΘs5% 1>
Exemplo 1-3 1—E C 3—Bromo—2— E 2— <1H—tetrazol—5—il)feni13—5—benzofura-nill meti 1 i —2—bu t i 1 — 4—c 1 oro—1H—imidazo 1 e-5-carfaox i 1 a to de butilo 0 lííLernifcfdxério c<2 (4/Θ myj Tui adicionado a n—bulanol (í © ml) e ácido clorídrico concentrado < ©,, 2 ml) e a mistura de reacçao foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias» Foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (1 N) até o pH da mistura de reacçSo ser cerca de 1® e a maior parte do solvente
fai removida in vácuo„ éter» Foi adicionado á 0 resíduo foi repartido entre do clorídrico (2 N) de modo a água © camada aquosa ficar a cerca de pH = 2« A camada orgânica foi separada e adicionada a água que continha solução de carbonato de sódio a 1 % até cerca de pH = 12« A camada aquosa foi acidificada até pH cerca de 3 com ácido clorídrico (2 M) e extraída com acetato de etilo* Os extractos orgânicos foram combinadoss secos e concentrados in vácuo para darem o composto mencionado em título na forma de uma espuma branca (263 mg)§ p.f, 88-8Θ °C« T«1«c. Sistema E í!©©:5sl)s R^=@ç48« 1
Exemplo 14 Ácido 2-butil-4-clorp-i—E C2-CClH-tetraaol-5-il)fenil3--5-bensofuranil3metil3-lH-íflixdasole-5-carbQxilico
Uma solução do (2© ml) foi arrefecida até til-lítio (©,86 ml» 1?51 M)
Intermediário 18 <©,517 g) sm THF 70 °C e tratada gota a gota com n—bu— Após agitação a -7© °C durante 2© minutos foi adicionado metanol 05 ml). A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi repartido entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio <5© ml) e acetato de etilo (25 ml) e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo <3 x 2© ml)» As fases orgânicas combinadas foram secas5 filtradas s evaporadas para darem uma espuma (ΰ346 g). Esta fai dissolvida em metanol (1© ml) e tratada com ácido clorídrico concentrado í©525 ml>« A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de basifica-ção até pH ^12 s da evaporação do solvente. A fase aquosa resultante foi lavada com éter <3 « 2© ml) antes de açidificação com HC1 2 N até pH ^2. A suspensão resultante foi extraída para acetato de etilo (3 x 2© ml) e as fases orgânicas combinadas foram 115 -
secas, filtradas s evaporadas para darem um pó branco» Este foi cristalizado a partir de metanol para dar o composto mencionado em titulo na forma de um pé branco ítí, í4 g>? p=f« 2Φ9-21Φ C'C =
Ensaio Encontrados 0 - 6€fs4s H - 4,4? N -17,6 = C"4H21C1N6°“ ret?uers C “ 60,45? H - 4,45? N -17,4%.
Exemplo i5 Í-C E5—Bromo—2—E2— (lH-tetrazol->5-il„)„f enil 3-5-benzof ura- nilimetil3—5—but—1íE)-enil—4-cloro-iH-imídasQle-5-car— boxilato de butilo A uma solução do Intermediário 34 em etanol í í Θ ml) e THF (5,& ml) foi aadicionado HC1 concentrado (Θ,ί ml) e a solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora» Foi adicionada uma solução de bicarbonato ds sódio «aquosa a 1 %> até o pH da. mistura de reacçSo ser de 8,5 e, em seguida, a mistura foi extraída para éter (35 ml) e a camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo,· 0 resíduo foi purificado por cromatogra-fia, eluindo com o Sistema E (IvMsslôsl), para se produzir o composto mencionado em título na forma ds um sólido branco (45,5 mg)= 1.1«c « Sistema E (1&Θ§ 1Θsi > ? =Θ,/2. R»M«N» S (25Θ MHz, CDC1T) 0,82 C 3H , t > ? 2,0 (2H, quin)? 4 ,2 (2H , q>? 5,57 (2H , s)s 5,91 (1H, d) i 6,68 (1H, dt) ? 7,0 (1H, dtí)| 7,08 (1H, s); 7,2 (ÍH, d) ? 7,62 (2H, m>; 7,88 (ÍH, dd); 8,0 (ÍH, dd)»
'·'β'.. *
Exemplo 16
Acido i—CE3—bromo—2—E5—(ÍH-tetrazol—5—il?fsnxl3—5—ben— zof ur-ani 13 me ti 13—2-but-l (E?-eni1-4-cloro-iH-imidazoie-—5—carboxliice
Uma solução de hidróxido de potássio Í8.s7 mg) em etanol (310 μΐ) foi adicionada ao produto do Exemplo 15 <45,0 mg) e a soluçlo resultante foi agitada à temperatura ambiente durante IS horas. Foi adicionada HC1 2 N até pH = 2,5 s em seguida água (2 ml) e a mistura de reacçao resultante foi extraída para acetato de etilo (2 x 3 ml). As fases orgânicas foram secas e concentradas in vácuo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido C16,ò mq)« 5 ,1 „ c , Sistema E 11 &Θ g l&sl ) % R .-=0, 5,
T R Λ 1 „ N« S (250 MH z, MeOD) 0,95 (3Ϊ- i 3 t) p 2 318 < 2H 3 cju.in d) , 5, 70 (2H ? s)§ 6, -35 i 1 H5 dt) 5 6,79 (1H, jí. \ e U L } 5 7»05 ( 1H, dd>? 7 , 11 (1H j 5 ) p 7 ,25 (1Η9 d) « "7 £ / ? Qa (1H,, π?) , 7,8 (2H 3 m), hxempio
Acido 1—E L 5—bromo—2-E 2—(ÍH-tetrazol—5—il)fenil3—5—ben— zofuranil 3metll 3—4—cloro—2—propil—1H—intidazole—5—carbo—
KiUCO
Uma suspensão do Intermediário 36 (38® mg) em metanol (40 ml) foi tratada com HCI (0,3 ml) s a mistura foi agitada durante 4 horas, A mistura de reacçao foi ajustada até pH cerca de 10 com solução de hidróxido de sódio 2 N s, em seguida, o metanol foi removido in vácuo. 0 resíduo foi diluído com água e a sdIu-ção aquosa foi extraída éter, Os extractos de éter foram abandonados» A fase aquosa foi acidificada até pH = í com solução diluída de HC1 e em seguida foi εκtraída cora acetato de etilo» Os extractos da acetato de atilo combinados foram lavados com água salgada,, secos e concentrados até darem uma espuma branca» A recristalização a partir de metanol deu o composto mencio-nadp em título na forma de um pó branco Cl 63 mg >;; ρ«f ,= 167-171 *C» T.l.c» Étersácido acético ClôôsDp Exemplo_18 1—EE3—Bromo—2-E2-ClH-tetrazol-5-±l)fenil3-5-benzofura-ni13meti13—2—buti1—iH—imidazole—4 s 5—dicarboxílato . de dietilo
Foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 6Θ %s 14@ mg) a uma solução do Intermediário 38 (951 mg) em DnF (40 ml) e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 15 minutos antes da adição do Intermediário 15 (3 g) em 3 porções durante 2Θ minutos es em seguida, a mistura de reacçSo foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas» 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (3€? ml) e água (30 ml)» A fase aquosa separada foi extraída para acetato de etilo (2 x 2« mi) e, em seguida, as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in vacuo» A purificação por cromatografia, eluindo com éter de petróleoséter (9s1) seguido por metanol a 1€> % em éter deu o produto cru que em recrísta-lizaçSo a partir de etanol aquoso a 15 % e cromatografia, eluindo com o Sistema E, deu o composto mencionado em titulo (137 mg)=
Exemplo Í9
J T. 1. c. Sistema tp Rf=®?51 8 R.M.N. 8 í25® MH s, CDCl-ç) ®,82 <3H, t)p 1 3 2Θ (6H, i)p 1.,27 Í2H, sex) | 1,52 ΐ 2H, quiη)ρ 2,3 (2H 3 t) p 4,09 (2H, ’q)S 4 ,19 <2H, q)5 5,4 <2H, s> J 6 3 93 <1H, dd) ρ *7 1 ^ f 1H, sí| 753€? (1H, d) ρ 7 65 (2H, m) p ~7 oo / a. íiH, dd )? Ssí ÍIH, dd).
Acido 1-l l-3—‘ργοβιο-Ζ-Ε5— C ÍH—tetrazol—5—il ? fenil 3—5—ben— sofuranil 3metil 3-2-bu.til-ÍH-isiiidasole-4,5~dicarbaxilicQ uto do Exemplo 18 (117 mg) ano1 <1 . 314 ml) e âou.a (25· mq>, hidróxi- agitada à temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser acidificada até pH = 4 CHC1 2 N>. A mistura resultante foi extraída para acetato de etilo (3 x 1© ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas in__vácuo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (73 mq>.-
J R.M.N s w istema E (100:10*1) p Rf- :0 j ®5. k $ (25® MHz 3 MeOD) ®, ΘΘ (3HS t ) 3 I 3 ·->·.-! <4H, m> I 3,® (2H, m) p 6,1 i 2H 5 cr « w f j; / ,25 ÍIH, q) p 7,4 (2H 3 m)j 7,71 Í2H, m> p “7 o*=: / 3 Ow* < i H 3 m) p 7,92 1H, dd).
Exemplo 2Θ 5-C2-E5—Bromo—5—CC2—buti1—4—e ioro—S—<metoximetil)—lH— —imidazol—i—ilUnietil 3—Z—benzofuranil 3 f enil 3—1H—tetrazo-le
Uma mistura do produto do Exemplo 3 <73Θ mg), ácido sulfúrico concentrada íi?5 mi) s metanol (2© ml) foi aquecida em refluxo durante a noite» A mistura de reacção foi arrefecida e o solvente foi removido irt vácuo. 0 resíduo foi diluído em água, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (2 N> até pH = 3 e isto foi extraído com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados em contracorrente com água salgada, secos e concentrados in vacuo até dar u® sólido de cor amarelo--couro que foi triturado com éter e recristalizado a partir de etanol para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido esbranquiçado (217 mg)| p»f„ 213-215 °C. T.l.c. diclorometano/metanol R.-=0,47,
I
Exemplo 21
J Ãcido 1—lE2— E (1H—tetrazoi—5—il)fenil 3—-ó—(trif 1 uorome— til )-5-benEof uranil Jmetil 3-z-buti 1-4-cloro— 1H— imidazo- le—5—carboxílico <15 ml) agitada
Uma solução do Intermediário 46 C0=,5 g) em metanol foi tratada com HCi concentrado (Θ,25 ml) e a solução foi à temperatura ambiente durante 48 horas» Foi adicionado pH l até pH --12 e o solven te "f ox 5' vapo i entre égua (50 ml) e éter (50 ml) ía com m SIS éter í4 x 2-ϋ ml > Ãl π tes
.ttilizando HCI 2 N ? S b-O X LlL dO SQUOSS antes de acidificação até A suspensão leitosa foi extraída com
acetato de etilo <3 x 3€? ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas, filtradas s evaporadas para darem uma espuma esbranquiçada* Uma re-evaporaçSo a partir do Sistema A < i s i > deu o composto mencionado gin titulo na forma de um pó branco {@,32 g>, p.f. 149-151 °C dec» H»p,I»c» (condições como no Exemplo 53)% tempo de retenção = 23,83 minutos»
Exemplo 22 ácido_1-Γ £ 2- [ 2—bremo-è— (lH-tetrazol-5-i 1) feni 1 j-5-ben- zpf urani. 1 Imetil 3-2-buti1-4-c loro-lH-imidazole-S-carbo- síiico
Uma mistura do Intermediário 5@ Í426 mg> e azida de trl-n-hutii-estanho Í5@© mg) foi agitada a 160 °C durante 2 horas sob azoto, A solução castanha foi deixada a arrefecer até 60 °C antes da adição de hidróxido de sódio aquoso (0,5 Mg 3@ ml), ft mistura foi agitada até o sólido gomoso de cor castanha se ter dissolvido e, em seguida, foi lavada com acetato de etilo (2 x 5@ ml)» A solução turva foi filtrada e em seguidas foi acidificada com HC1 aquoso (até pH = 1= 2 Mg 10 ml), 0 produto foi reco lhido por filtração e seco In vácuo para dar o composto mencionado em título na forma de um pó branco {213 mg); p.f» 150-160 *0» R*H»U« S <D6 - DM80 ) 8,07 Í1H, dd>; 7,91 (1B, dd>; 7,69 (1H, t> 5 7,50 <1H, d>§ 7,23 ÍÍH, d); 7,05 Í1H, dd)g 6,92 ÍÍH, s); 5,Ó9 (2H, s); 2,66 <2H, t)g 1,55 C2H, m>; 1,29 {2H, mís Ô,8@ {3H, t>»
Exemplo 25 ácido l-lE5—bromo—2—t2— ΐlH-tetrazol-5-il)fenil3bensD- furan-5-i1Jmeti13-2-buti1-4-cloro-lH-imidazolerS-gar-boxiliço, éster de, (acet.iloxi)jjjetilo A uma suspensão Intermediária 51 (466 mg) em etanal <3Ô ml) foi aadicionado HCi concentrado <€j,í ml) e a mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 3 horas» A mistura de reacção foi basifiçada com uma solução diluída de bicarbonato de sódio es ©m seguida, foi extraída com éter» Estes extractos de éter foram rejeitados» A fase aquosa foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónia e, em seguida, foi extraída com acetato de etilo» Os extractos orgânicos combinados foram lavadas cam água salgada, secos e concentrados até darem um óleo incolor» Este óleo foi triturado com éter e filtrado para dar o composto mencionado..em__título na forma de um pó branco (72 mgp»f» 136-140 °C= T.l.c* éter; R_p=ô,4»
Com preparação semelhantes
Exemplo 24 Ácido 1—E E3 —bromo—2—£ 5— ( ΓΗ—tetrazo1—5—íl)fenilIbenzo- furan —5—i13meti15 —2—butil—4—cioro—1H—imidaso1e—5—car— boxiliço, éster de l-(acetiloxi)etilo
Na forma de uma espuma incolor (233 mg). T»Lc« éter; Rf=θ, 5»
5—iI)f enx11—5—benzofura— iiTiidazo lg-5-carboK i lato í—EE5—Bromo—2—C2—ί1H—tetrazol nil 3matil 3—2—butil—4—cloro—iH· de bsnzoiioKimetilp Q Intermediário 53 <1,0 g) foi dissolvido numa solução 1 M de HC1 em metanol e a solução resultante ficou em repouso à temperatura ambiente durante 22 minutos» Esta foi sin seguida vertidas em hidrogenocarbonato de sódio ía 8 %j 2Θ ml), lavada com áter (1 h 50 ml 5 2 x 25 ml) e as fase asuosa foi em seguida, acidi—
J f icad a até pH ~ -S u ciliz •5 Π Cj O HC1 2 N = A m 2 bí tura foi BK t raída com ace ta to da eti la (l x 5Φ ml ; '*2 V m 1) s 05 tfSC tQS C ombin ados f oram secos, f iltrs dos e evaporados ps r3 d arem o comp DSt o mers cio- nado em titulo na f ornta de um a. espu ma bran ca (488 mg) s I.V. 320 0-23Θ 0 cm 1 ÍNH, larqo) | 1737 cm 1 < éster CO) R.M. H a S ÍCDC ) 8,07 í 1H, m)g 7„94 (2H» dd ) ? 7,84 íiH, m) ; 7,67 <2H, m) 5 7, t>3 ÍIH, t>| 7 ,39 / OU \ ji.fi ^ t) S / 3 2*3 (1H, d) | 6,99 í 2 H g j 3 ©3 < 2H, s) 5 5,54 <2H, s) s Í2H, t) « 1,48 C 2H , m l e 1,20 <2H, fíi ) 5 ©, 8© - <3tt, i) »
Com preparação semelhante Exemplo 56 1—ZE5-Bromo~5-t2-(IH-tetrazol—5—il)fenill-S-benzofura— nil 3 me til 3 —S—fauti 1 —4—c 1 oro— 1H—ifltidazo 1 e—5—car faQK i la to de 1—(etoxicarboniloxi)etilo
J
Na forma, de um sólido branco i45Θ mg) I .V. 32ΘΘ !-2400 cm “ (MH) ;; 175S cm L (carbonato 00) p 1717 _ “1 cm íestsr uO/ R.M.t M. & {CLfL· 1 } tí s 06 <IH, dd) s 7,87 C1H5 dd)p 7 3 66 (2H, m) p 7,3® (1H, d) p 7 , &ò (1H, d)5 6? 96 (1H, dd) i 6π8Θ íIH, q): 6, _ t-r í . _io e js -_Js 2H? sistema AB> ; 4 514 (2H, q>? 2534 (2H I: T. ) f: 1 3 54 < 3H3 d)5 1.52 C2H5 m)| 1,25 (3H, t>? 1s 24 (2H 5 m)\ 0,82 < 3H 3 r } A partir do Intermediário 54 <1,0 g) e de uma solução 1 fl de HC1 em metanol (1Θ ml).
Exemplo 2/
J i—C C 5—Bromo—2— C 2— <1H—tetrazol—5—il)feni!3—5—benzofura— nil jjueti 13—2—buti 1-4-c loro—1H—imidazole—5-carboxilato de E4—(aminocarbonil)fenilImetilo 1 a i -uJjí
Na forma de um sólido esbranquiçado í7Θ mg)? -156 °C,
Ensaio Encontrados C - 54 ,Ξ23 H - 3 , 90s N -13,44¾ 1 N-.0,
Uir-i-yU^ Í~&Q Lt0!*~
Exemplo 28 1—EEó—Bromo—2—E2—(IH—tetrazol—5—il)fenil3—5—faenzofura-n i. 1 Imsti 13—2—buti 1—4—c loro~lH—i.m 3.dazole~5~-carboxi.latQ de 2- {N»N-d i ate ti 1 aminoeti 1 o)
Lima soiucãQ do Intermediária 56 í9©4 ma) em HC1 metanó- lie© (10 mlf 1 M) ficou em repouso á temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado água <5® ml) e acetato de etilo e a tas e aquosa foi βκ traída., lavada com acetato de etilo s foi-1 he adicionado c 1oreto de amónio s-a iturado (7© sTi 1) = foi levada até pH = O C Oiíl hidróxido de sódic > aquoso / *~1 \ X. Hp. '-'5 ml) e? em seguida. foi yj·: r.r aída com ace ta to de e t i 10 {50 ml). 0 extracto orgânico foi secc p, filtrada 0 e concentrado in yac uo para dar uma espuma que foi :urada com éter (10 ml) para dar 0 composto mencionado em ti tu 10 na forma de um pó branco T.l.c. acetato de etiloρ ΚΛ=@,©5 risc
I (115 mg) 5 p« f . 65-7€j °C í dac. ) .
J
Com preparação semelhantes Exemplo 29 1—E Eó—Bromo—5—E2—(1H—tstrasol—5—11? fenil3—5—benzofgrani, 1 3 me ti13 —2—buti1—4—c1oro—1H—imidazo1e—5—carbox1lato da 2,3-di—hidroxipropilo
Na forma de uma espuma amarela pálida <457 mg). T.l.c. éter s ácido trif luoroacético (.1 &Θ s í ) 5 R „ 1 .. ! I.V, ί3->λ ii"' ί Λ. . 36Θ%—60Θ cm ” (ΝΗ, OH) = 170^*2®*'* (éster CD) e de uma solução 1 M de A partir do Intermediário HC1 em metanol (5 ml>=
Exemplo 5Θ 1-lES-Bromo-v—Ϊ5-(IH-tetrazol- -il > ti i j—5-benzof ura- nil laietil 3—2—tautil—4—cloro—1H—imidazale—5—carboxilata de g-metoxietilo 1) a uma. SOl: UVj-ãD uO (4 ml) s 3* mistura mbiente. rt H Solução (Sorbsil ) eluin—
Foi adicionado HC1 concentrado (4 ml) a uma solu Intermediário 58 (251 mg) em 2-metoiet anc foi agitada durante a noite è temperaturj foi purificada por cromatografia sobre silica (Sorbsil 6@) eluin- '& 5 1 ) para da , Γ* D C sto men·- -puma incolor (0; ,12 g) = 0 - 52 ? 4 s H — 453? N ~ 13 3 í 0 - 50 Q. t q H ~ 4 315 N - 13 3 7’ metan al (3'S>? i ) 5 *7 s
Análise Encontrados 1U, 0 , requer s
Exemplo 1—E £ 5—Bromo—2— t 2—(1H—tetrazol—5—i1)fenil3-5—benzofura-nil3fiietil3—2—butil—4—cloro—1H—imidazole—5—carboxilato de Ϊ—metiletilo
Foi adicionado ao Intermediário 59 (77Θ mg) propan-2-oI (15 ml) e HC1 concentrado (0S3 ml). Após agitação durante 3 horas foram adicionadas outras- quantidades de isopropanol (5 ml) e de HC1 concentrado C Θ. 1 ml) s a agitação continuou durante a noite. Foi adicionada uma solução de carbonato de sódio (1 N> até ?., ~ .Ψ sprDM« pH = 11 s a maior parte do solvente fõi^penfovxdo xn vácuo. 0 resíduo foi repartido entre água e éter » Α i. amada âQ LIO foi ainda extr •aíd a com éter, acidificada com ΠΟ 1 diluído (2 N> até aprox * pH = 1 e, em seguida, foi extraída com acetato i de e Lil í—f l!
Os extraetos orgânicos foram combinados, lavados em contracorren-te com água salgada, secos e concentrados in vácuo até uma goma amarela pálida» Esta foi purificada por cromatografia eluindo com D Sistema E <100s5sí> para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma branca (273 mg)? p.f. 105“ 106 *C
J
Lc, <100sbsl)s R,=0.24, * i*
Exemplo 32 1—CES-Bromo—5—C5—(1H—tetrazol—5—11)fenil3—5—benzofura-ni.13 meti 13—2—butil—4—cloro—IH—iffiidazQle—5—car boxamida
Ao Intermediário ó® <240 mg) foi adicionado metanol í 1 ® ml) e HC1 concentrado C®,2 ml)» Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, foi adicionado hidróxido de sódio <2 M> até aprox» pH = 12 s a maior parte do solvente foi removido in vácuo» 0 resíduo foi repartido entre água e éter» A camada aquosa foi ainda extraída com éter, acidificada com HC1 diluído (2 N) até aprox. pH = 2 e, em seguida, foi extraída com acetato de atilo* Qs extraetos orgânicos foram combinados, lavados em contracorrente com água salgada, secos e concentrados in vácuo até uma. espuma branca» Esta foi purificada- por croma tograf ia j __ eluindo com o Sistema E C75s2osl) para dar o composto mencionado em título na. forma de uma espuma branca (131 mg), p»f» 131 — -133 °C» tema T»1»c.
Exemoio 5-3 í-iLl-LL5-Br QfBO-2·-l2-i lH-tetrazoI-5—il) fenil j-S-henzo-fiiranil 3meti13-2-huti1-4-cloro—lH-imidagol-5-i1Icarbo-nillpirrolidína
Ao ín termed iário 61 (1,2 g) foi adicionado metanol
J (4Θ ml) e HC1 concentrada CΦ?1 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horass foi adicionado hidrÓKido de sódio (2 M) até aprox. pH = 12 s a maior parte do solvente foi removido in vácuo. 0 resíduo foi repartido entre água e éter. A camada açuosa. tqx axoo-a exc.raxcia com eter, acxoxfxcada com Ht-l bxluzdo (2 N) até aprox. pH = 1 e? em seguida. 3 foi extraída com acetato de atilo. Os extractos orgânicos foram combinados., lavados em contracorrsnte com água. salgada, para darem α composto mencionado 6 branca. (B34 mg>5 p.f. Í2Ô-122 °C, T.Lc. Sistema E (7os 25 21) s R..=&,25,
J '/y>
; secos e concentr .££ d O to in vácuo 6-íFí X. '.t tU i O na forma de uma espuma
Com preparação semelhante; Exemplo 54 1—t £-5—Bromo—2— £2— ( í H—tetrezo 1 —5—i 1) f en i 1 i — 5—benzof uré nil jiisetil 3-2-buti i—4-c loro-H—metil—iH—imidazole-5-car boxamid-s
Na torma uma. espuma branca <915 rnq); p. t = 21 T.l.c. Sistema. E Í75s25sl)q R>=e.34. A partir zermediário < 1 . 32 Λ ?\ í\ \ λ' > * t' i.· Λ T.'' q)' numa solução HCI (í ml) em metanol (46 ml)
Exemplo 35 —C2—(1H—tetrazol—5—il)fenil3—5—bensofura— butxl-4-cloro-N.N-dimetil-lH-imidazole-5- —carboxaaiida
Na forma da uma espuma branca (754 mg)ρ p.f. 216- -218 *0. T»1.c„ Sistema E (75 s25 ϊ1)% Rf=65 28 π A partir do Intermediário 63 (1,15 g> numa solução de HCI em metanol <46 ml).
Exemplo 56 1—t E S-Bromo—2—E Ξ-(IH-tetrazol—5—il)fenil3—5-bensofura— nilImetil3—2—butil—4—cloro—M—metil—1H—imiriazole—5—meti 1carboxamida
J 1—t L 3- ir· ramo—! niljmstilj—2
Na forma de um sólido branca í7&,7 mq)„ T.l
J étersmetanol Í8tí32)s R .=6,,10, i 8 (200 MHz 5 CDCl·^) 6.85 <3H 9 t)| 1 j 26 (2H. > S 1s 50 í 2H s t > 5 2.46 < 2H, t) p (3H 3 d) p- ,28 < 2H3 -m } π ", rmt ( Jj W 9 26 (2H s s) ρ 59/5 <1H, q > ! 6 9 96 1H, dd)p 7?Cí2 (1H s sí j 7 3 25 (1H 3 m> ρ 7,65 UH, HC1
^KSIBpi.5 3 / 1—CCS—Bromo—2—£2—ΐ1Η—tetrazol—5—il)fenilj—5—benzofura— nil liRgtil 3—2—butil—4—c loro—N—eti 1—1 f-r-ismidazole—-5—car— ponamioa
Na forma de um sólido branco (655 mq)« T.l.c» éters R,~©=
Análise Encontrado; C - 53,4? H ~ 4,5? N -- 16a¥5= C^^H.-j^NyD.-jClBr requer; U - 53ah$ H - 4»3s N - 16 A partir do Intermediário 65 C15 © g) numa solução de HC1 C€?,5 ml) em metanol (3© ml). EKemplo 38
J ácido 1—E Γλ—bro.iio—2—E2—(1H—t-atrasol—5—il) fenil j—5—ben— zofuranilImetil3—4—cloro—2—etil—1H—imidagole-5—carbo— xíIxco
Na forma de um sólido branco (5Θ7 mq)s 16® °C. T.l »c. Sistema E (75s25sí)s R*=©-25.
.· T 7© (1.® g} numa solução de HC1 C©,6 ml) em metanol <3© ml)
Exemplo 5v í-E E3-Brama-2-C2- (lH-tetrazol-5-il) f eni i 3-5-benzpf ura~ nii Umetil j-4-clorQ-2-etil-N-i·netil-ll-i-imidaZQle~5-Car- ;3~_* X z&iíí j d (255 mq). T«1.c . éters R,=@,13
‘ T I.V. (nujol) 3200-2730, I352, 1546 s 1462 cm A partir do Intermediário 71 C44€» mg) numa solução de HC1 iΘ?4 ml) era metanol (2Θ ral) =
Exemplo 4Θ ácido 1—E E5—bromo—2—ΕΞ—(ÍH—tetrazol—5—il)fenil3—5—ben— zofuranil 3 me ti 13—2—fautil—1H—imidazole—5—carboxilico (106 mg); p.f. 182-184 T.Lc» diclarometano /metanol/ácido acético (i®sisi)s
Rf-0?33, A partir do Intermediário 75 (43® mg) numa solução de .HC1 (Θ54 ml) em metanol (15 ml) 3
Exemplo 41 ácido 1-EE3-bromo-2-L2-(lH-tetrazol-5-il)fsnil3-5-ben-zofuranilUrnetií3-2—butil-1H—imidazo1e—4—carboxí1ico de cor
Na forma de um sólido amarelo-couro ilóò mg)5
diclorometano /metanol/ácido acético < í©:1s1) R ..=0.31 τ ft partir do Intermediário 76 (42Θ mg) numa solução de HC1 íQ54 ml) em metanol (15 ml).
Exemplo 42 í—E E5—Bromo—2— E5— (1H— tetrazol— 5—il) f anil 3— 5—bsrtgofura-nil 3 me t i13-4-cIo rο—2—ρ rop i 1 —N—aie fcil—lH—imidazol e-5-crar— boxamida
Na forma
Hf um sólida branco
P 1Φ9— -116 °C« i e i oC κ éter/ a*_ xdo acet’LCu \ í ). íf—u . o 61
T A partir do Intermediário 7/ (ls4 g) numa solução de HC1 <1 ml) em metanol £6€> ml).
J
Exemplo 45 1—EE5—Bromo—2—E2—C1H—tetrasol—5—il)fenil3—5—benzofura-ni13meti13—2—buti1—4—cloro—M~isopropil—1H~imidazole—5-—carboxamida
I »I. c . éter 3 Rs =ΘH t
Encontrados C - 54.33 H - 4.6¾ N - 16,4.
Ãcido 1—EE3—bromo—5—C2—Ϊ1Η—tetrazol—a—il )fenil3—5—ben— gQfuranil3ffietil3-2-butil-4-iodo-lH-imidazQle-5-carbo-
J
iiCQ
Na forma de um pó branco (350 mg>? p.f» Ia4—189 C'C = T. l»c= éter? A partir do Intermediário 82 (ls& g) numa solução de HC1 (0,1 ml) em metanol (30 ml).
Exemplo 4-5
J Ãcido i—C C3—bromo—5—C5—(íH—tetrasol—5—ii ) f enx 1 j—5—hen— zofuranil laietll 3-2—butil-4-trif ltioroffietil—IH-imidazole— —5—carboxilico
Na forma de um sólido branco (12 mg)s ρ,ΐ, 144-149 °C,= i ,Lc« éter de petróleos éter í 1 s 15 ? R^=0,1. A partir do Intermediário 84 C21@ mg; numa solução de HC1 CΘ51 ml) em metanol (2Θ ml)
Exemplo 46
Acido i-ll5—bromo—2-E2-C1H—tetrazol—5—il)fenilJ—5—ben— zofuranil jsietil j-2—butil—4--ingtiI—íl-l—ifiiida5ole—5—carbo— x í1ice, hid roc 1 ore to ΐ í s 1)
Na forma de um pó amarelo pálido (0*119 y)? p=f= 179- -181 °C. rEtsncao Η,ρ,Ι,ο» ícondições coítíq no Exemplo 53) ; íó ,87 minutos „
tesiiipO ynuma solução de A partir do intermediário 86 HCX e.m metanol í 1© ml)
Exemplo 47
Sal do ácido trifluoroacético de 3—bromo—5—IIC2—bLitil-—4e5—dicloro—1H—ifiiidazol—1—il laietil 3—2—E2—ΐ 1H—tetrazol— -5-iI)fenil3benzofurano 0 Intermediária 88 CβΡ85 g) fai suspensa em metanol <25 ml) e tratado com ácido clorídrico 2 N <5 ml), Foi adicionado THF (10 ml) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 62 horas, 0 solvente foi removido in vácuo para dar um sólido branco que foi repartido entre água e diciorometana <4 x 15 ml), Os extractos orgânicos- combinados foram secos e concentrados i.n vácuo para darem um sólido branco que toi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) s foi adicionado de ácido irífluoroacético <2 gotas). 0 prec ipitado resultante foi filtrado para dar O ! dosto men cionado em título na forma de um sólido br (0525ó g); p , f r- i 97-.J99 oQa R-Μ,Ν, S < DilSO-d, )
AO t r 1H5 2H) q
- í -54 • 5 ui 5 u- 7,13 (ddfl 1Η)ρ 5,42 <brs, 1,55 <m, 2H>; 1,3 <m, 2H>q 1H) | 2H) s (t * 3H)
Exemplo 48
Acido 1-E E3-bromo-2-E2-(lH-tetrazol-5-il)fenil3-5-ben-zofuranil3mati1j-2-buti1—4—c1oro—1H—imidaso1e—5—acético
Uma mistura do I ntafmSiJxáriD 97 (13(5 mg > e ácido acéti- co q1acia1s HC1 conc. (1 * 1) (5 ml) foi aquecida em ref1uxd durante 2 3 o horas. soluçáo foi basificada até pH = 1Φ (NaOH 5 N) e, em seguida, foi extraída. para éter (3 κ 15 ml)= A fase aquosa foi acidificada até pH = 5 (HC :l 2 W) e, em seguida ~F ti s oi bktraída para acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme pálido (83 mg>* éter de petróleos éter?ácido acéticosmetanol
J R.M.N. A (25® MHz, DMSO-d^) 0,85 (3H r ) b 1 ,2o <2H, quin)ρ 1,51 (2H, sskís x, 50 (2H, t) $ 3 vrssi 3 *J·-} (2H, —. ' _ eç -^cr / j-jit \ „ -? &-? —Γ í *j ·—1 ^ ·—% A.Í ! tj í it / *j V / (2H, dd) a ~7 ‘7 5 / 5 to í 1H, d) ρ 7,5 (IR, d)? 7,78 (2H, m) p 7,8 C1H, dd > I 7, Vtí ^ ih q Hl ) s
-J
1-ΕΕ5—Bromo—2—E2— (1H—tetraso1—5—il)fenil3—5—benzofura— nil jiaeti 11- 2—butil — 4—cl oro— í H—imidâza le- ‘3—c?.C etato ds etilo Uma solu çSo do prod uto do Exemplo 48 í ΙΘ 0 mg } em etanol (10 m 1) ε HC1 conc u íi gota) foi aquecida em ref luxo dura n te 2 noras B , depois de ste tempo , foi adicionado su 1 f a to d e ma gnésio an i d r Q (2§0 mg) e B. mistura de r eacçSa foi aq U0r ida em r efluxo duran 4-ώ 7 horas» .·**. us sólidos for am removidos por ç i 1 ± JL traçã os o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com diclorometano s etanol x ácido acética (96s2s2) para se produzir o composto mencionado em título na forma de um vidro incolor (14 mq)· diclorometano i metanol (VSs2)? w - dd .
R = Μ = N = ti ('Z'D0 MH Z , CDCl j 0 ? 78 (3Hs t) p 1,12 (3H t) p 1,3 (4H 5 ♦ 3 2,€? í 2H, t)p O jí ·«» 3 Í2H, s) 4 n 0 (2H? q)i (2H s B } 5 6 b (2H, m) p < 1H? m)p 7 , 6 5 í 2H ? t > p 7,88 Í1H, dd> i 8,€? í 1H
Exemplo 0Φ Ãcido_í — C 6— C 3—brosiQ-z-ív— (1H—tetrazol— 5—il) fenill—5— -ben zq f u ran i13 meti13-2-buti1-4-c1oro-1H-imidazo1e-5--carboxílico
Uma mistura do Intermediário 94 (Θ,5 g> e azida de tri· -n—butil-estanho <0,7 g> foi agitada a 16Θ °C durante 1,5 horas -"s? \\
Após arrefecimento; a goma viscosa foi repart'i;9a"entre de sódio 1 N <20 ml) e éter <15 ml), A fase aquosa separada foi ainda lavada com éter (2Θ ml) e5 em seguida, foi acidificada até pH -- i com ácido clorídrico 2 N= 0 sólido resultante foi separado por filtração e seco para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido <35*3 mg) 5 p,f. 132-14Θ *C, hidróxido R r. M, N, S < DM30) /; 9o ímr, 1H) I 7;SS < m; 1H) D 5 ~T / 5 75 / m, 2H)i 7,52 <d; 1H)ρ < brs ? 1H) « 7 ;03 ( dds 1H)| 5,72 <hrs5 2H) 5 2,64 (t. 2H) 8 i 5 55 ( o, 2H>; í 3 í m ? 2H > ρ & 5 82 (t, : 3H) .
Exemplo ai
Acido 1-E£3-hromo-2—£2-< etoxicarboni1? fsni1j-5-fagnzo-furan113 meti13—2—butll—4—cloro—1H—iniidazole—5—carbo— κί1ico
Uma solução de clorito de sódio (5,6 g) e de di-hidro-genofosfaio de sódio <5,6 d> em âqua í3Θ ml) fpi adicionada a uma mistura do Intermediário 1Θ2 meti 1-2~buteno :3,364 g). qu* } ca fp rt—but anol í40 m 1) em THF .0 SOb asoto, fi flíXB L ura cio reac 1 í, e , em segui das 0 solvei •?te orgãn. Qi BH t raído com acet ato de e tilo ,na dos foram lavados com •água vente foi ev aparada e 0 resí duo · âj elu indo com o Si s tensa E DX dis solvid B BtFí BlS .noi <10 ml) O sepa rou-ss par cr istaliza çSa or BB \ 2 5 7 g > 3 Ρ κ í a 14tí· -150 °C. am- 50 m 1 ) B os extractos <1 x i 00 ml) e secos. .srif ic &do por cromato- 200§2d5i) o-ara dar uma espuma na forma de microcris-tais T.l tí i s tema E (2ΘΦs 25 3 i)5 K-=0,5Θ,
Exemplo -J2
Ácido í—EE3—bromo—2-Ϊ2—carboxifenimeti13—2—buti1—4-cloro—1H—imidazale— 1)—5—henzofuranii 3— 5-carboxí1ico
-J
Foi adicionado hidróxido de sódio i&52 ml) a uma suspensão do produto do Exemplo nol (5 ml)» A solução foi aquecida sob refluK arrefecida e, em seguida, evaporada in vácua, solvido em água (3 ml) e foi adicionado gota 1 ml) resultando uma precipitação do composto (89 mg) em água 5 í i & 5 5 g) em e ta-o durante 16 horas. lo que foi rado por filtração. lavado com SSCQ pcU^-â dar o composto rnenc ionado em título lido incolor <391 mg); p = f= 148-1-02 °C« 0 resíduo Toi d zs— a gota HC1 (2 N; msnci onadu effl títu~ á gua < 2 x 5 ml) e na forma de um só
T.l.c. Sistema E C
Is9,2) 5 R„=0,4b. ?
Exemplo o5 N [[1—EE3—Bromo—2— C5— tÍH—tetrazol—5—il)fenil3—5—benzo— furanil3metil3-2—butil—4—cloro—1H—imidazo1-5-i13 meti13-
J
Uma solução do Intermediário 105 <375 mg> em ácido clo- rí d ric o metanó1 ico < 1 M; Í0 ambiente durant B 3 horas » aquosa <2 M; 50 ml) e água lavada com éter (2 x 50 ml) HC1 aquoso (2 M 5 10 ml Ϊ« A to de etilo <20 m 1 > B D ext ml) ficou em repouso «>. temperatura :oram adicionados hidróxido de sódio (20 ml). A mistura de reacçSo foi a, em seguida, foi acidificada com solução turva foi extraída com aceta— acto foi seco5 filtrado e evaporado in vácuo, A trituração com éter deu um pó branco <218 mg), n„f„ 148-15© *C (dec.>. í**1 *í . ^ i»ρ a8c» zj/Ts:
Gradiente5 B a 10—90 % em 25 minutos
Tempo de retenção = 18,65 minuto Cosi preparação semelhantes
Exemplo
J E Eí—E C5—Bromo—2-C2—{ IH—tetrazol—5—il) fenil j—5—benzofu— ranil Intetil 3—2—butil—4—cloro—1H—itnidazol—5—113metll 3 — car baeta to de meti lo
Na. forma, de um pó branco <275 mq) s p«f» 183-18o °C = H»p.l»c= {condições como no Exemplo 53)s tempo de retenção minutos= A partir de uma solução do intermediário 106 (403 mg) em ácido clorídrica metanálico <1 Μ ρ 1€? ml).
J
Exemplo 55 N—EE1—EE5—Bromo—2—E2—C1H—tetrazol—5—il)fenil3—5—benzo— furanil 3 meti 13—2—buti 1—4—cloro— 1H—imidazol— 5—11 IsTsetil j — formamida
Na forma de um p6 esbranquiçado <91 mg>5 p.:f» 148— -152 °C.
LO i ki / í 7W? A partir de unta solução do
Intermediár em ácido clorídrico metanólict fel,
Exemplo 56 r[i-r £ 5—Bromo-2-C 2— i1H—tetrazol~5—il)fenii 3—S-benzofu-raniljmetil3-5-butil—4-cloro—lH-ifliidazol-5—iljmetil3-ureia
Na forma de um pé esbranquiçado (vi mg >5 p.f. 2®é· H u μ : (condições como no fcxemolo 53) s te mo o de retenção = Í7,© minutos A partir de uma solução do Intermediário iãtí (lo4 mg) em ácido clorídrico metanòlico <1 Hs 6 ml),
Exemplo •=5"? Ácido 1 — L l 3—(1,1—dimetiletil)—2—C2—(ÍH—tetrazol—5—ii) — feni1J-5—benzofuraní13metilJ—2—buti1—4—c1oro—1H—imi— dazoI-5-carboxí1ico
Uma suspensão do Intermediário 114 (@?68 g) em azida de rs-buti 1 -estanho C4 g) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 3 para dar o composto mencionado em título na forma de um pé-amarelo pálido (€*,24 g>» p.f, 129-132 °C. H.p.l.c. (cond ições como no
Exemplo 53) tempo de retenção xV,
Ksmplo 59 5—C2-E5—E5—Butll—5—cloro—4—(hidrpKimetil)—1H—iroidazoi— —j—il 3—5—C1 „ í—?dimetileti 1) 3 —2~benzofursni 1 jfsn 113te— irazole
Uma suspensão do Intermediário 115 í@525 g) em azida de n—butil-estanho <3 g) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 3» A trituração com hexano deu o composto mencionado em titi u 1 o na forma de um pó amarelo pálido <Θ,«387 g} ρ p.f. 124- _e ce! n., a o H.p.laC. <condicSes = 21,16 minut os« :omo no Exemplo 53>5 tempo de
Exemplo 59 tcido 1 — l 5— L 5—c1oro—5— E 2— í1H—tetrazoi-
ET_Z 1 \ -C 1)fenil3—5— -ben zofuran113 meti13 —2—buti1—4—c1oro—1H—imidazo1—5—car- boxilico
Foi adicionado ácido clorídrico concentrado íl,5 ml) a uma mistura agitada do Intermediário 11.8 <©97ó g> em metanol <4δ ml). Após agitação durante 4,5 horas, a solução foi basifi— cada com hidróxido de sódio 2 M até pH = 12 antes de ser lavada com éter <2 κ 8€* ml)* A camada aquosa separada foi acidificada cuidadosamente com ácido clorídrico concentrado antes de ser extraída com acetato de etilo <2 x 8Θ ml)« Os sxtractos orgânicos-combinados foram secos e concentrados in vacuo para se produzir um óleo amarelo que foi sujeito a destilação azeotrópica com to— lueno <3 x 5€i ml 5 e seco in vacuo a 55 °C durante 6 horas para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo pálido (& 5 256 g)jj p,f0 117-121 °C* L41
Í-E E5—Bromo—5—E2—(1H—tetrazol—5—il)fenil3—5—bsnzofara— nilImetí13-2-but—1C Z)—enil—4—eloro—iH—imidagolg-S—car— boKilato de etiio
J
Uma solução do Intermediário i 2Θ í1Φ0 mg > e -ácido c 1 o™ rídrico concentrado (¾ 's05 ffll) em etanol <5 ml) 0 T Hl" (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e í"OX adicionado hidrogei n oc a r bon a to d e sódio aquoso a í % até pH = ψ Q os so1ven~ tes foram removidos cado por cromatogr, \1ΦΦs1©s i) para dar um sólido branco <25 . foi purifi-o Sistema. E í na forma, de in vácuo.. Q produto isolado cr afia. em coluna, eluindo com o composto mencionado sm titui mg) = í.Lc« éter de petróleosétersácido acéticosmetanol R.M.N. o (250 MH s 5 CDL-1-5- ) & . 8Λ (3H s t >5 1 5 21 ir. s ·>·*··* t) p 2 h Θ Í2H, quin)? 4,2 i *?H 0) a ci c***/ 3 ·— ? —· * (2H, dp J = í 6 Hz)i ór,68 < 1H = d t r. J-lÒç / HZ ) | 7 c 0 < 1H, dd> p 7,09 í 1H 3 s) p 7?25 (1H, m)p / 3 èzZ / OLI \ Α.ΓΊ 3 c) p 7 «85 <1H, dd)? 8361 < 1H, : d d ) =
1—l r 3—Bromo—2— C 2- ΐ IB—tetrazol—5—il) f enil 3— 5—bsnzof ura— nil Jmeti 1 j— 2—g-en t— í í Z )—eni i—4—cIoro— íH—im t da zq 1 a~5—car~ boKiiato ds etilo
Na forma de um sólido branco (37 mg) R. T= 1 =c: í i ΘΘ s í 00s1s1)
N = S (2bô nriji , CDCl^) 5 9 í3H, t>; 1,30 i -SH je t) 5 í , 4 2 (2H 5 B& -..- -¾ -_· *“> sr.G .··. .· ς ·*- ?. w- / (2 H s dq) i 4 ? 27 ( 2H = q) ϊ “ Í2HS s * « * ? ò511 ÍIH, dt , u = 12?7 Hz)J 6 J5 -l <1H, dt 5 (3~ x jz p 1 H 2 / 5 / r. 0—8 tí 0 < 7H, c). c:» éter ds petróleos éte rsácido acético s me tano1 R, T a .rtir ds UÍTící 5 olução do Int ermedi á ri o 121 (1ΘΘ mg > .drica concentr ado í 0 3 05 ml) em stanol <5 ml ) s THF nu
Exemplo 62 Ácido Í-ΓE3-metoxi-2-E2-(1H—tetrazol—5—il>fsni13-5-ben-z o furan i13me1113—2—butil—4—cIoro—1H—imidazole—5—carho~ kíIícq í mg) em azida ds COííl o método do ;lo n â TOríBS. íj© um
Uma mistura do Intermediário 123 <“ n~but.il-estanho (0,6 g) foi tratada de acon: p» τ.
Exemplo 3 para dar o composto mencionado em título na forma de um pó branca (18β mg)? p»f. 140-144 °C»
08 420
Ensaio para água? encontrados 2,91 ?,84 mol de H„0,
Exemplo 6-3
J pro p*an—2—ol ( ± ) f ÍC OU. ©fil f© pOUSi adi C ÍOPí-BQO b 1C Θ. de reacçâo i ul f ic a d a. com áclcl· em seguida OH Γ.Γ OTQ ânico fo I Ia1 h/VmÍ· o, filtr ado i q uiçada (441 mg) roi 1-t E5—Bromo—2—E2— ?.í H—tetrazol—5-i 1 > f eni 1 j-5-benzof ura— nil3meti1J—2—buti1—4—cloro—ÍH—xmidazole—5—carboxilato de 2-metoxi-l-metiletilo <±>
Uma solução do Intermediário 124 C/õí my) em 1 —metoxi— .© ml> e ácido clorídrico concentrado <5 gotas) l r i r Γί i . ** amfaien 3 __ Llrr durante 2 horas= Foi : aquoso ( I %S 5€i ml) e a mis tura <2 x 3© ml) antes de ser rs-ac id i~ n 5 p-H = 1 ) = A solução turva foi
I© tít-iiO Í2Ô ml) ε o
:>l trac TO x 5© ml) „ s C d-o DMBQ) /,//-8=0 C4H = 2xm) i 7,55 (1H, d); 7 , 2Φ (1H5 d) ^ 7,10 (1H, d d) ϋ ú tj / .L l 4.H t; — t ç Uf ts X Uf (1H5 m) i 3,41 í >:H + H".—.0, d > ; “7 / - Λ.Λ. x* -·,*—! cr j * '-** i 9 » / 3 O “7 / (2HS t) p 1 s 58 (2H, m)i Λ ~V Λ l,oi (2H? m) 1 1,18 <3H,
Dynamax-6@A,
Solvente As hv;Q (TF A (9 g 1 + TF A a €5,05 %} . %)
V - £ ?, D λ a**** Solvente Bs CH^CNsH^O
Gradientes minutos5 B a 1 00-i@ a 10-90 % em lio minutos?B a νθ-ίΘΘ % em em 4 minutos.
Tempo de retenção - 2tí,
Qcr, imnutDS.
Exemplo 64 Ácido 1—EES-metoxi—2-12-ΐ1H—tetrazol—5-il)fenil3-5—ben— aofuranil3metil3-2-butil-4--clorQ-lH-ifiiidazole-5-carbo- kíIícp
Uma mistura do Intermediário 126 <91 mq> em azida de n-butil-estanho <1,353 g) foi tratada de acordo com o método do Exemplo 3 para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sálido branca <42 mg). T. 1>c. dicloi rometano ; stanol ; ácido acético C 96 s 2 s 2) ? R ,~0 , 08 „ T R.M.N. 5 i 250 MHz? CDC1- + dDMSi W J> &, 88 (3H 5 t) = 1 s; O Á*. (2H, sex}? 1,75 < 2H ) 5' 2. .75 <2H, t>? 5,28 C2H, s) s 6,8--8,0 <7H, ffl) = * ’ - - _yO.'
Exemplo 65 1-IL3—Brpmo-2-£2-EE C trif luorontetil ? sulf onil jaminolf e— nil3—5—benzofuranil 3mstil 3— Ξ—butil—4—cloro— ÍH—imida~ zols—5—carhoKilato de gtiio
Uma solução do Iπte rmedia.rio 13$ ($,15 o) em trieti. 1 — amina <Θ,Θ82 ml) em dicloro.metano seco (1$ ml> foi arrefecida num banho de gelo a ~8€5 °C e tratada gota a gota com uma solução 1 M d<3 anidrido triflico em diclorometano \$,42 ml). Após 1 hora foi adicionado ma is tristilamina (Θ,, Θ82 ml) e anidrido triflico em diclorometano ($=42 ml) e a agitação continuou a --7Θ °C, Após outra meia hara a reacção ficou completa. A reacção foi extinta com égua a -7$ °C e aquecida até è. temperatura ambiente, A fase orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada, para dar uma goma laranja \Θ,22 g), Esta foi purificada por crornatografias eluindo com o Sistema A ΐ 1 s Ξ) para. dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido creme CΘ5 i53 g)s p.f. 158-159 °C, T, 1, c, Sistema A (1s1) ρ ,4$ =
I
Exemplo 66 Ácido í—l l 5—Bromo—2— E 2— E Γ(trifluorometil)sulfonil3ami— noifenil 3—5—benzofuranil IsTsstil 3-2—butil—4—cloro—ÍH—imi— dszole-5—carboxi1ico
Uma solução do produto do Exempl o 6b em metanol foi tratada com hidróxido de sódio 2 N e aquec ida até refluxar. 0 a.quecimen to con tinuou dui rante 2 horas an tes de ser arrefecida até á temperatura ambiente. A mistura de reacção foi acidificada até pH '"’·'2 utilizando ácido clorídrico 2 N e foi extraída com acetato
d IS ίΤτΤ· *i 1 !u«
Uir- tr ·< traL. orgânicos combinados foram secos,
^ S’ Ο ,η'Λ ·' **'Ks. ,,.νχϋνΛΛ *' filtrados s evaporados para se obter um sólido esbranquiçado <0,098 g> =, Este foi cristalizado a partir de metanol aquoso para dar o composto mencxonado em ti.tu.io na forma de um soiido creme (51 mq>; p,f. 161-162 °C.
Ensaios Encontrados £ _&*=; & = M — ?-« * « 5 * 5 i * *-> 3 λ. 5 N - â, 4» „H^i,>BrClF_rf5_.0!:rS requer s c “45 ? 4 j H ” 3:E23 N — 6, éí %.
Exemplo 67 1-CC 5-Bromo-2-l 2-<lH-tatrazol-5-il)fenil3-5-benzofura-nil 3metil j—2—butil—4-oropil —1H—iciidazole—5—carboxilato de etilo
Foi adicionado ácido clorídrico <1 M em metanol) a uma solução do Intermediário 134 <0,85 g) em etanol. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser vertida em hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura de reacção foi lavada com éter <3 κ 30 ml) após 15 minutos e. 4-5 pela adição de ácido
em seguida, foi acidificada até pH com acetato secos, f x 1 tr em título na clorídrico 2 Η» A mistura foi em seguida extraída * etilo <3 x 3Θ ml). Os- extractos combinados foram ’ dos e evaporados para darem o composto mencionado forma de uma goma amarela viscosa límpida <®,3Θ g). λ·ν
V '18 Η«ρ. 1 aCa em coluna 0vnarns.x—u7h
Sa 1 ven te h: Hj-jO + TFA a !â, U’o %
Solvente Bs acstonitrilo + H.-jJ <9sl) + TFA a ô Eluição gradientes B a 10-90 % em 25 minutos a Tempo de retenção = 21,1 minutos.
R.M.N <1H, m) S (20© MH2 5 CDC I_,) 8 , 05—8 r. 13 38- -7,93 < ÍH, rn); 7,, 66 “7 5 73 (2Ή 5 iii Ϊ l 7,3 (1H, d > .5 6 5 tíV—6 , 9b (2H1. m) ? ET ~ ? 49 (2H, s) 3 4,12 (2H, Π ’) 6 2 5 38—2 3 48 < 2H , m); 1 A 5 83-1,92 (2H 5 rn) ; 1 f "i *42 <9H, m); 0,75 C 3H, t) A .* * *»ί· § « f O í. 0 H, i ) „
Exemplo 68
Acido 1—LC3-bromo—2—£5—<ÍH—tetrazol—5—il)fen i13 -5—ben-zofuranil 3metil 3—2—butil—4—propil—1HI—iífixdazole—5—carbo- kíIíco 0 produto do Exemplo 67 (22© mg) foi dissolvido em metanol (1© ral). Foi adicionada hidróxido ds sódio aquoso 2 M (1© ml) seguido por metanol C"Ί ml) para efectuar a dissolução eta . A m rante 24 2Θ ml ) e. .a de ácii hi da. lav. dar o C D Ui ό bra nco H r. P u sção = 17,? 2 M. 0 precipitado resultante foi almofada do filtro ε seco in vácuo
Hr.p.l„c. (condições como no Exemplo 67) 5 17,82 minutos. tempo de X - χχ
7,8- • 7 O .· 3 í f 1 M i Λ. t i q m> n / 5 ,7-7,8 , m) ? 7,19 ( 1H, d) ρ 7,0 's » -.-1 -_í .· í: cr crp •~J g uO C2H It ^ \ a $ r". "7 .· J*. Ç / i~I R.M.N. δ ('25® ΜΗ2 , DMSO-~d, (1Η» ιη) < 1 Η ; —.2,87 (2Η? t> 5 2,6-2,7 Í2H, t> 3 1,5-1,7 <4Η, m> 5 1,2-1,34 Í2H, ffl); Θ;ί72-0,9 (6H, 2xt>.
Exemplo 69 Ácido 1 —E E3—brOiTio—2—C2—( 1H—tetrazoi—5—il) f enii 3—5—bsn-zofurani1 3 meti 13—2—fatiizi 1 —4—c 1 oro— 1H—im idazo 1 -g—5—carbo— κ £ 1 ices ^4,5 g;
Uma. mistura do Intermediário 136 (6 g) , as ida de sódio e bidrocloreta de trietiiansina (8 g) em DMF i'5ô ml) foi agitada a 130 °C durante 3 horas» A mistura de reacção foi arrefecida e diluída cam água í1ΘΘ ml) e a solução foi lavada com acetato de etilo (5Θ ml)» 0 extracto aquoso foi acidificado até pH = 3.,5 com ácido clorídrico 4 M e extraído com acetato de etilo (75 ml). ft cam ada orgãn iCâ fo i sk t raída com so I u çao saiu rada de bica rfaon •δ to de sód io ( Ó0 ml 1» 0 BK tracto ale -3.11Π 0 foi la v8do com acet ato d e et.il 0 c yt κ 30 ml) e. em segui 08. 5 foi acidi ϊ 1C ãOO até pH = “5* 7 com ée ido C lorí drico 4 M e ex tra ído com ac wr to de a tilo (75 ml >» D e κ t rac to org Snico f O i 1 •SVâdD CQfíí âqua (2 .· 30 cn 1) O O sol v sn te foi rs movid 0 pa ra das'- um resíduo só 1 ido » 0 S-ÒI ido foi recr ista 1 izado a par tir de met an ol/ água < *? n p '1 par a dar 0 comoosto (nenc Xunadu affi t i tu 1 *-1 na forma de um mono— hidr ato \ 5 a 1 ó s> « p» f « 182 °C. R»M»N . * c n=vis 0—d, ) O 0 £ ϋώ» Ct, :J—7 Hz, —r: i *- • ”í s~| ) „ 1 PO í ffl. 2H) s 1,5 8 (tTí 5 2H i Xt O L·^. j~. rs Ge; (t, J=7 Hz, 2H) CT “? 4 u) tj / J. (s, H) ? / 5 08 (d d , J=8 p Hz, 2H) i 7 *7 * (d. H z, 1 H> ;i 7 a 4 9 ( d , J—Θ Hz, 1H) 5 f $ 70- 8,00 \ ffl , CDíU Pl exo. 4H) = incluems Í49
ácido 1 — Γ £3' nil 3 meti 13- bromo-2-E2~íÍH-tetrazol-5-il)fenil3-5-benzofura-“bu. ti 1 -4-c 1 oro-1 H-i midazo 1 e-5-carbox í 1 ico ,= sa 1 de dipotássio5 i-EE til 3
;-bromo-2-E2-í IH-t •4-c 1 Dro-2-eti 1 — 1H trazol—o—il>fenil3-5-benzofuranil3ms— imitíazole-5-carboxilato de etilop 1 Γ E3-bromo-2~ ti 13 --4-c 1ΟΓΟ--Ξ 1 - C C 3-bromo—2— ti13-4“C1oro—2 [2”C lH-tetrazoi-5-iI -e t i I —N—i sop rop i 1 -· 1H 12-ílH-tetrazol-5-il -prop i 1—1 H-~ i m i d azo 1 e )fenil3-5-benzofuranil3me-—i m i d a z o 1 e—5—c a r bo x a/s i d a 5 )fenil3-5-benzofuranil3me-—5-csrboxilato de etilop i —E E3-bromo-*c.i 13-4 meti i E2-ÍIH-tetrazol—5—il>fenilJ—o—benzofuranil3 me-—propi1—1H—imidazole—5—carboKilato de etilop 1-E E3-bromo—2-E2-\IH-tetrazol ti 13—4—metil —1H—imidazole—5-c 5—ϊ1> fenil3—5—benzofuranil3ms“ “boxilato de etilop
J 1 E LO urOíTiU ti 13-5—metil -E2~ ClH-tetrazol-5-il)fenil3-5-benzofuranil3me-1H—imidazole-4—carbojíilato de etilop fenilJ-5-benzofuranil3me--c a r bo x i1a to d e & tilo 5 1-E E3-bromo—2-E2-<lH-tetrazol-5-il ti13-4-c1oro—2—meti1—1H—imidazole— til 3 ‘—bromo—2—E2—C1H—tetrazol—5—il> fenil3-5—ben 2—eti1—4—metiI—1H—imidazole—5-carboxiIato ofurani13mede etilo5 hidrocloretop
drocloretoρ i-E L3-bromo-2~C2- (lR-tetra z o 1 - 5~ i 1) f enil j-5-bsnsof urenil 3ms-til 3~4-claro-2“-etil-ÍH"ifflidaEole~5~carbo;<ilatQ de tautilap ácido 1-E E3~bromo“-2-E2--( IH-ietrasoI— 5—i I > f eni 1 3-5-benzof ura-π 11 j meti 13 -4-me ti I -2~propi 1 -1 H-imida2ole~5-carhoK í 1 ico p
J ácido Í~E C3-bra<BO“2“C2-< lH-tetrazol-5-il ϊfenil3-5-benzofura-ni 13 me ti 1 3-4-metil-iH-iraidazole-S-carboxí 1 icop 1~E 5- E 3-bromo-2- E 2- · i H- te t ra z o1-5-i1) f en i 13 ben 2 of u rsn i 13 me t~ il3-2-bLitil-4-metil-iH--iínidazale-5-carboKÍlata de etilop á.citío Í-E E3-bromo-2-L2-í ÍH—tetrazol—5—il) fenil 3-5—benzofura-nil 3metii 3-4~cloro~2-metil-ÍH~insida2Qls-5“carbo5-;il icop é.cido i-E E3-bromo-2-E2-í 1H— tetra2o 1 —5— i 1) f ani 13—5—benzof ura· nil 3metil 3-2—etil—4—metil —iH-.imidazole~5—carboxí lica? hidro-cloretop ) 1"'C C3”brumo~2-í2~ ( ÍH—tetrazol—5—il t i 13 -4-me til -2-pen t i 1 - i H- i mi d a zo 1 e· fenil3-5-benzofuranil3me-õ-carhoKilata de etilop ác i do 1~E13-bromo-2-E nil 3mst.il 3 ~4~mst.il-2- i-{1H~tetrazol-sen ti 1 -1H—i mi d £ -il) fenil3-31e—5-carbo -benzofura— i1ico p 1-E E3-bromO“2-E2”íIH-tetr till-2?4-dimetiI-1H-i mída :2oi-5-iI >fenil 3-D-benzofuranil3me~ ols-S-carboxilato ds etilop
'Λ .°
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J ácido I--·C L3 nil 3meti 13- 1 2.
I braino-2- C 2~ (1H-te t raso I -5-i I .-3 4-dimeti 1-1 H-imidazol e-5-ea
>feniI3-b-benzofurâ-rboi-iil ÍCOS —E C-3-foroma—2-C2— ben z ofuran113met ato de etiiop CC Ctrifluorometil)sulfanillamino!feni13-5— il3-4-metil-2-propil-íH-imida2ole-5~carboMi™ ácido 1-EE3-hromo-2~E2-EECtrifluorometil)sulfoni!3amino3fi nil 3—5—benzofuranil 3met.il 3—4—metil—2—propil — lH—imidazole—5· —carfooxí1 ico, 1 ~ C L3-bromo-2-í2-11( -benzofuranil3metil3 -carboxamida p trif luorometil )sulfonil Ϊ aminol f en i 11 -b--2-bu. t i 1 —4—c 1 o ro-N-me t i1 — 1H— imid azo1 e-5- e os seus sais ou solvatos ou seus ésteres metaholicamente lábeis-5 fisiologicamente aceitáveis.
Estes compostos podem ser preparados conforme a seguir se descreve!
Intermediário 15/ 1—Γ C3-Bromo—2—C2—C2—C trifeniImeti11—2H—tatrazol—5—i13-f en i13-5—faen zofuran i13 meti i 3-4-c1oro-2-eti1-lH-imiàa-zole-5—carboxilato de etilo bonildiifflidazole iΘ,31 g) em THF í12,5 m1) foi agitada à temperatura ambiente durante lò horas e= em seguida, foi adiciondo eta-nol (Θ,38 ml) e a solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 6 horas5 período após o qual foi adicionada adie "2ί €- outra quantidade de etanoi (7tS ml) agitada à temperatura ambiente durante 24 noras» removido invacuo e o resíduo "í·,- ___ a mistura de reacção foi K·"·0 solvente foi o ress.au.o- foi purificado por cromatografia em 01 -HfC: > (1=1> para dar o uma espuma brsncs \ mc to mencionada em título na fc íter -* 5 - ·- ·-*
Cu?hí pf spsra.i,ão sentei han Le: Intermediário Í3S 1—E[ó-Bromo—2— C2— l2~~C trifenilmetil>—2H—tetrazolHS—xl3— temi benzofuranil3metil3—4—cloro—2—etil—N—isoprp- pil-lH—ifflidazole-5-carboxaiaida Na forma de um sólido cor de rosa pálido (316 mg).. T»1»c. éter
Rx*®,73 I de de A partir de uma solução i,i'-carbonildiimidazole (-0,31 isopropilamina (0,551 g). do Intermediário 70 C@5 g) e g) em THF (12,5 g> com a adição
Intermediá.rio 1-39 l-EE3-Bromp-2-C2-E2-<trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il3-fenil 3—5—benzofuranil 3 meti 13—4—cloro—5—propil—ÍH—iiaida— zole—5—carboxilato de etilo
Na forma de um sólido branco (81Θ mg)» · » 1 V-VAí, termediário 36 / 4 \ X p Θ g) THF (25 ml) COffi B adie de e tanοI C 72Θ μI)
Intermediário 140 1—r r 5—Bromo—2— C 5— t 2— C tr if an i 1 meti i) ~2H--tetrazol*~5—i 13— f enil 3—5—benzof uranil 3saetil 3—4—cloro—2—etil—iH—imida— zoie-S-carhoxilato de bati lo
Na forma de uma espuma branca (349 mg). *r ! sier ; r\ <β,5© g) e com a adiçlo A partir de uma solução do Intermediário de 1 ? i ' -carbonildiimidasole <0,31 g) em THF (12.,5 g de duas porções de n-butanol <0,592 ml e 1,ΘΦ ml)»
Intermediário Í41 4—Metil—2—propil—1H—ifflidazole—5—carbox-ilato de atilo
Foi adicionado hidrocloreto de 2--amino-3—oxobutanoato de etilo (iô g) a uma solução agitada de butanoimidato <83,5 g> magnésio) e trietilamina (85 ml) e a mistura de reacção amarela resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 48 horas, 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com água <500 ml) e extraído com acetato de etilo <3 x 200 ml). Os eκ— tr ac tos urgSnicob combxn ados foram lavados com água (2 x 100 ml), secos e c onc entrados i n vácuo, 0 resíduo resu1tante foi purifi- cada por trituração com éter <5 ;·; 5Θ ml) e o sólido residual de
Intermediário 142 l-ll 5-Br oiro-2- E Ξ-l 2-ΐ tri fen i1meti1)-2H-tetrazq1 -5- i 1 j -fenil 3—5—benaofuranil laietil 3—4—metil—2—propil—iH—imida— zole-5-earboxiiato de etilo
Uma mistura do Intermediário 141 <1,5 q), da Interme-<634 g) e de carbonato de potássio (1,45 g> foi aquecida a 7Θ °C durante 6,5 horas em DMF <Í5ô ml)« A mistura de reac-çao foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite a, em seguida, foi repartida entre água (5θβ ml), solução de cloreto de amónio (aquosa saturada·! 5ΘΘ ml) s acetato de etilo (5Θ© ml). Qs exlractos orgânicos separados foram lavados com água (2 x 2Θ& ml), secos e concentrados ín vácuo·, para produzirem o produto cru, Este foi purificado por cromaiografia em coluna, eluindo com diclorometano 5 hexano 1 ácido acético (5@s50sl), e, em seguida, com metanol para se produzir um produto enriquecido. Este produto foi ainda purificado por cromaiografia em coluna eluindo com diclorometano § éter s etanol s ácido acética (95s5s2si) para se produzir uma amostra mais enriquecida do produto e uma purificação final por cromaiografia em coluna, eluindo com éter s éter de petróleo (351), deu o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (35© mq). ,c, éter çrgr
Se pet.ro I eo \ *3 >5
Rfs iõ.
x -5--3 g 144
In ter mediàrios 1—E E5—Brpino—2—C2—C2· fenil3-5-taensofuran C trifenilmetil )—2H—tetrazol~5—il3— 1 JíRstx 1 J—4—metil—1H—insxriszole—-5~ -carboxiiata dg stilo K -5 / D ÍBQ } I .Lc. éter de petróleos éter (1 s i ) * metanol a 4 % ácido acético a 2 %s l-CCS-Bromo—2—E2-E2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il3- fenil j— 5—benzof uranil 3 me ti.1 3—5—metil—~2H—iirtidazols—4— —carboxilato ds etilo <1Θ0 θα 5
J ácido acética a 2 %s er ds pe "t. r óleo. éter (1 s í) <' metanol a 4 % + ; 9 ’" ~F s 2·θ. —1 „ iifcí uma solução do Intermediário 15 Cl «47 q)n 4-metiI---ÍH-“ifflidazole-0--carboxilata de etilo (32Φ mq) em DMF seca < 4Θ ml).
Uma pu.ri com éter s éter ds a 2 %, produziu, os icação por cromatoqrafi petróleo <ísi> + metanol compostos mencionados em em coluna, a 4 % + ácido titulo.
eluindu SCétlCO
2—Etil—4—met.il—ÍH— iroidazole—5—metanol
Fax adicionada ácida clorídrica concentrada (75 mi) a uma solução de 2-eti1-4-meii i-lH-imidazoi e (21 g> e forra-aldeído aquoso (a 37 %| 14 ml) em água <100 ml) e a mistura de reacçSo foi aquecida sob refluxo durante 48 horas.. A mistura, arrefecida foi basificada até pH = 10 com hidróxido de sódio (5 N) e extraída com clorofórmio/isopropanol (4si> (3 x 100 ml >« Os extractos orgânicos combinados foram lavados com âgu.a salgada (1 x 2ΘΦ ral) e secos. A solução foi filtrada e evaporada para dar uma. goma amarela pálida <18 g) que foi purificada por cromaiograíia. em colunas aluindo com clorofórmio/metanol/amónia <9@;l©sl) para dar o composto mencionado em título na forma de uma. espuma amarela palxda ( jl2?ó g) » T.l«c» clorofórmio/metanol/amónia < ?€u· i€?s I > ? R,=€?,3» . γ
Intermediário 146 5—Etil—4—ffietil—1H—iiaidazole—5—carboxaldeldo
Foi adicionado dióxido de manganês (2& g) a uma suspensão do Intermediário 145 (7g) em diclorometano / dioxano í2s Ϊ > C20 O ml) e a mistura foi tratada de acordo com o método do Intermediário 1 feUma purificação por cromatografia em coluna, eluin— do com éter, deu o composto mencionado em título na forma de ura sólido cristalino incolor (450 g)„ 1 -r~, eter; 157 Intermediário 147
1-Zt5-Bromo-Ξ-E 5-12-C tri fen í1meti1)—2H-tetrazol-5-il3-f enil I—5—bsn.zofuranli jmetil 1—2—etil—4—metil—ÍH—imida— zq1e-5-carhoκaIdeído diário 15 cida a 8Θ Ç d.D TOÍ ·3. i:
Uma mistura do Intermediário Í4é (2 <11524 q> e de carbonato de potássio °C durante 5 horas em DMF <ίθθ ml), refecida s foi rsnartida entre água , Θ q> , do Interme·" <2,4 g> foi aque— A ιΤι J. Ή- tu r~* 3. OS —(3ΘΦ ml> e acetato de etilo (3 a 3Θβ ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada/água Císl) <3 κ 3ΘΘ ml) e secos, 0 solvente foi evaporado para dar uma goma amarela pálida que foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com éter, para dar o composto mertcionado em título na forma de uma espuma incolor <4,15 g), 1 .1 s tef
Intermediário 148
acido 1—SI E5—bromo—2—£2—E2—< trifenilmetí 1 ?—2H—tetrazoi— —5—i 13 f eni 13—5—benzof urani 13me ti 13-2—etil—4-iBetil-lH— —ienidazole—5—carboKilicQ de reacçao toi vxqorosamente aditada i de Sódl o (a Q€* V 8 i- ς 4,86 g) e de 86 g ) em égua (2^ & m 1 ) foi adie i Ci rio 147 í 3,94 — % y * me til -2~bu te- 40 m 1) em THF (4 0 ml i a A mistura 3» m. mS m* dur an te 24 hor as e, em >ve po rado. 0 í íduo foi f 111 r ado para dar α composto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor (3,3 q). mÀ Τ. 1.c, acetato de eti1o 8^=0,, 2»
I
Intermediário 149
2-Rgtil-lH-iaidazpie-5-fl8etanpI & 5 / g) seguid a por h g / * suspen são foi cl Sk π iam banho de ac
Foi condensada amónia para um frasco de í Iit.ro de três tubuladuras até dar cerca de 250 ml de liquido» Foi adicionado a pouco s pouco di-hidroxiacetona ! to de etanoimidato de metiIo C66?7 g> = A suspensão foi transfe- sob •zí. Ci O C O r$ i.| tí (çf 70 X em seguida selada e aquecida a 90 °C ,çSo « Dopois dc* 18 horas a autoclave foi arrefecida a. té 4· · s v z, UUVt *«! ambiente B ç em seguida5 ainda arrefecida até com agx-caçao —50 °C. A tampa da autaciave foi removida. , & o conteúdo foi ver- tido em metanol frio (-5Θ °Cs 3ΦΦ ml) « A sol uçSo escura foi dei— xadâ a aquecer até á temperatura a.mb ien te e, em seguida ? foi evs"· porada para dar um óleo vermelho \14õ,2 g) O Sob repouso for mo u— -se um precipitado que foi filtrado e lavado com diclorometano (2 κ 30Θ ml) e o filtrado foi concentrado in vácuo para se produ— zir um óleo castanho (58,7 g), Uma purificação por cromatografia em coluna5 eluindo com o Sistema C C5ΘsSs 1) „ deu o composto men— cionado em título na forma de um sólido amarelo (32,5 q).
Intermediário 15Θ 4-C1oro-S-metil—IH-imidazole—5—metano1 N-Clorossu.eeinimida (2o,Θ4 g) foi adicionada a uma solução do Intermediário 149 (18,27 q) em dioxano seco <230 ml) e
2-metoxietano 1 (23© ml) a 2© da de acordo com o método d< por cromatografia em coluna» deu. o composto mencionado em °C e a mistura de reacçao foi trata— · Intermediário 67» Uma purificação eluindo com o Sistema C < íΘ© s8 s1)? título na forma de um sólido amarelo (4,9 g)» dstema C (Í©©s8s15 s R.
Intermediário 151 4-Ci oro-2-eti1-i H-imidazo1e-5-carhoxa1deído
Foi adicionado dióxido çSo do Intermediário 15© (579 í1s2) (3© ml). A suspensão foi horasarrefecida e filtrada» vacua para se produzir um sólido de mangan'§s (1,89 g) a uma solu— mg) em diclorometano ; dioxano aquecida em refluxo durante 5 0 filtrada foi concentrado in amarelo (538 mg) que foi purifi cado por cromatografia em coluna, eluindo com o Sistema C í15©r8s í)» para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido amarelo (449 mg). T.1.c. Sistema C (i€i©?8sl>§ R^.=©,38«
Intermediário 152 í—C [-3—Bromo—2— C2— E2— C trifenilmetil ) —2H—tetrazol—5—i 1 j— feni1J-5—benzofurani13 meti1ΐ-4-cloro—2—meti1—1H—imida— zole-5—carboKaldeido ©9 g), do Interme-(2,9© g) foi aqus— ml). A mistura da ml). A fase aquosa
Uma mistura do Intermediário 151 (2, diário 15 (14,17 g> e de carbonato de potássio cida em refluxo durante 4 horas em DHF (15© reacção foi arrefecida e vertida em água (6®© binados for ao secos e concentrados- in vácuo para se produzir um óleo castanho < 25 ;i 4Φ q } = A purificação por croma tog rafia em co~ luna, elui ndo com éterséter de petróleo (5s1), deu o composto merc xonatíc > em título na forma de um sólido amarelo pá. 1 ido étertéter de petróleo Í5si)s too -1 - ;§íív ml) ε os sm t. ra?
Intermediário í
Acido i-[E5-brooQ-2-E2-Ev-Ctrifeniloetil?-2H-tetrasol-—5—11 ifenil 3 —5—hen zsfuran i 1 3meti1 j—-4—cloro—2—metii— -lmidazole-5-carboxíIíco
Uma su 1 UÇãO de permas?yanato de potássio \1514 g) em água íó0 ml) foi adiei .onada durante 5 minutos a uma solução agí- tada do Intermed iário 152 (4,00 q) em acetona ΐΙΘΘ ml) a 70 C’C» A suspensão foi agitada a /@ C'C durante 1,5 roí aoicionaao (500 mg) Sm açi ua <30 ml) e a agita- 3 horas. Foi a d i c i on a d a uma sol Li o (a 5 % S 100 ml) e a mis ti ara de ção de metabissul f ito de s« reacção foi extraída com acetato de etilo í3 x 4Θ ml). Os e>?~ tractos combinados foram sacos e concentrados in vácuo para se produzir uma espuma amarela pálida <25237 g), A purificação por cromatografia em coluna, aluindo com diclorometano s metanol < 10 s 1 >, deu o composto mencionado em título na forma de um pó branco <5ββ mg). T.l.c. diclorometano s metanol (10=1)¾ V.'
Intermediário 154 ί—ιC5—Bromo—2—Ε2—C2—ΐ trifenilmetil)—ΞΗ—tetrazol—5—i I ]-fenil 3—5—benzofuranil Imetil 3—4—cloro—2—metil—1H—imida-zo1e—5—carboKi1ato de etilo acetato d© eti lo <3 K ml) » Os e;< secos s concen trados in v acuo para s í 777 mg > = A pur if ic ação por cromato com éter sé ter ds pstr ó 180 (5s í ), deu
Foi adicionado 1,í*-carboniIdiimidazols <272 mg) a uma solução agitada do Intermediário 153 (49® mg) em THF seco (5 ml) a ΞΘ °C » A solução foi agitada durante 8 horas- e, em seguida, foi adiciondo etóxido de sódio <265 mg) e a agitação continuou durante 12 horas» Foi adicionada égua <20 ml) e a mistura de reacção foi extraída cor tractos combinados Torar composto mencionado em titulo na forma de um pó branco <11/ mg), T»l»c« éterséter de petróleo (5sl)p R^=0,47»
T
Intermediária 155 1 - C E 5-6romo-2- 12-12-( t r i f en i I me ti 1) -2H-te t razo 1 -5-i 13 -fenil3—5—benzofuranil3metil5—2—etil—4—metil—1H—imida— zole-5-carboKÍlato de etilo '-carboniIdiimidaz o 1 e < 0,3: Vil i_| ί λ i uma iàrio 14B <0,5 g) em THF <15 ml) 2*x to» A solução foi ag i tada duran te 1 4. ionado etóKido de sódio ( SQ mg) e ca mistura foi agitada durante 48 horas» 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo, para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma incolor <242 mg)=
1—l C 5—Br οπιρ—2— l 2—12— C trifenilmetil > —2H—tetrazol—5-il 3 — fenil 3-5—benzof urani 1 3 meti13 -2-s t i 1 —4-me ti 1 -M-iTieti 1-ÍH--iiTiídasQle-s-carbaKairixda < 324 mg) a uma. em THF (15 ml) à reacção foi agitada SG1 - temperatura ambiente sob azoto» A mistura de reacçsa foi agitada durante í hora e» em seguida, foi adicionada metilamina aquosa ía 4® 0,3 ml) e a mistura foi agitada durante 16 horas. vente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato de etilo,, para dar o comdosto men-cionado em título na forma de uma espuma incolor (ú.,3 g>„ T=i»c= acetato de etilo / metanol <5s i >| R^=0sS5»
Intermediário 157
Hidrocloreto de hexanoimidato de etilo
Fsz-se borbulhar cloreto de hidrogénio através de uma solução agitada de hexanonitrilo <50 g> em etanol (35,9 ml) arrefecida a —1Θ °C durante 3 horas» A solução foi deixada em repouso a -5 °C durante 7 dias e5 em seguida» foi concentrada ir, vácuo» 0 óleo resultante foi vertida em éter (8Θ0 ml) e a solu em título na 1 Ui ção foi arreTecioa ace su v C s agzxaoa dursnts 10 mxnutos» 0 sólida resultante foi separado por filtração sob azoto e foi seco in vacuo para se obter o composto mencionado de um sólido branca (81 q>»
-J
5—Me ti 1-2—pentii-i H— i m i d a z q 1 s-4-c a r dom i 1 -s to de eti 1q da em repouso «i 22 °C ú urantB 72 c in va cuò e, em i seguida. o resíduo etilo (2tí-0 m 1) e lavada com água fã X Π d B. extraída com acata to de eti—
Foi adicionado a pouco s pouco hidrocloreto de 2-amino--3-cetobutanoato de etilo (3,0 g) a uma solução do Intermediário 157 <30 g) e trietilamina <26 ml) em etanol (5Φ® ml) sob azoto» A solução resultante foi dei horas. Q solvente foi removi foi dissolvido em acetato de ml). A camada, aquosa :00 m 1 > = Os extractDs 5a aquosa fc orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromafcogra-fia, eluindo com o Sistema A C8s2> para se obter o composto mencionado em titulo na forma de um sólido amarelo pálido (3,05 g>, n _ f _ 89—90 °C»
Intermediário 159 1—E l 3-BromQ—2~l 2— t 2— ξtrifenilmatil)—2H—tetrazol—5—il3— fsnil3—5—tasnzpfuranilImetil3—4—metil—2—gentil—ÍH—imi— dazole-5-carbOKilato de stilo 5 ( .5,1 g ), do I n t ermediá- ítás si D t 0, 367 g > em DMF iora .. A m istura ds? rssc*“ fâ. c om d. gu a (50 m I ) n Ab foi SM t r B. .i. da. com acotato for clsTi S ecos e o on o sn *** rio 158 (©,,5 g) e de carbonato de (50 ml) foi agitada a 22 °C durante i< ção foi diluída com éter <50 ml) e la-fases foram separadas e a camada aquoi de etilo 850 ML). Os SKtractos combií trados in vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia, eluindo cora o Sistema A (6s4) para se produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (0,8 g >, ρ, OQ. ‘-U» € Ί» 160
Intermediâr i o 2,4—Dintetil—ÍH—imidazole—o—carboxilato de etilo
So de etanoimidat O QS e tano x (5Θ® ml), e a ante a noite* 0 sol-
Foi adicionado a pouca e pouco hidroclareta ds 2--3.mi.na-· -3-οκobutanoato de etilo C5 g) s uma so' etilo (34,0 g> s trietilamina (42 ml) : solução amarela resultante foi apitada durante a noite* vente foi removido in vácuo e, em seguida, o resíduo foi reparti-do entre água (20® ml) s éter (2ΘΘ ml)* A camada orqãnica foi separada e a fase aquosa ainda ex traída com êter (2 200 ml)* Ds sxtractos orgânicos secos foram evaporados in vácuo ε o resídua foi lavada com éter fria e filtrado para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (1,1 q), p«f. 165-166 °C»
Intermediário 161 €Γ 3~Bromo—2~ E 2— C 2—(trifenilmetil)—2H—tetrazol—o—ii3— f enill—5—benzof iiranillmetil 3—2,4—dimetil—1H—imidazole— —5—carboxilato de etilo 15 (7,6 g ) a uma solução a ta d e po táSSiO (®,9 g) •f oi agi ta da durante 3 em água < 3 0® ml ) e, esu κ 150 ml ). Os extrac- (1 V'·-^ ffí i ) ς água salgada ( 1 €s® m 1) , em seguida, V acuo e O i1- 8Si duo foi
Foi adicionado o Intermediário do Intermediário 16® C®,9 g) e de carbon em DMF (100 ml) e a mistura resultante dias* A mistura de reacção foi vertida seguida, extraída com acetato de etilo (5 tos orgânicos foram lavados com água (15Θ ml) e cloreto de lítio a 2 % em água foram secas* 0 solvente fax removida in eluindo com étersetanol titulo na forma de um purificado por cromaioqrafia em coluna, (3 %) para dar o composto mencionada em sólido branco (2,1 g) , p=f* 98—1®® °C*
Intermediário_16¾. L 2— E 5—B r omo—5—(bromometi1>-2-benzofurani13fenilIcarba-gLg.to_.dg, 1 j..l ~D.i.me t ile t i_l.
Uma soIuçSd do Intermediário 128 (4,29 q) e de per6;-;ido de ben.zoilo (30 mg) em tetracloreto de carbono seco (100 ml) foi aquecida em refluKO enquanto era irradiada com uma lâmpada de 200 W durante 1,5 horas» A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com água (2 x 100 ml 5» A solução orgânica foi seca» filtrada e evaporada para dar o composto mencionado em titulo (5 g 5 „
Intermediário 165 LCS-Bremo—2—C2—Γ C(l, í-dimetileti 1 Icarboni 1 lasminolfenil j-5-berszofu.ranil 3metiI3-4-irietiI-2-orooil-lH-iinida-zole-5—carboMilato de -atilo
Uma solução do Intermediário 14Í <0,51 g> e de hidreto de sódio (0,11 g = dispersão a 60 % em óleo) em DMF seca (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas» ft mistura resultante foi arrefecida, até 0 a 5 °C e o Intermediário 162 (1,25 g) foi adicionado» A mistura de reacção foi agitada a 0 °C aumentando até â temperatura ambiente durante 2€? horas» 0 solvente foi evaporado in vácuo e o resíduo foi dissolvido em éter (100 ml)» A solução etérea foi lavada com água (100 mi), solução aquosa de bicarbonato de sódio (a 8 100 ml) © solução aquosas de cloreto de lítio ía 10 %? 50 ml), seca e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cramatografia em coluna para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma esbranquiçada (0,2 g). T»1»c » Sistema B (2s25); Rf=0,65»
•V
intermediário 164 i—C E5—(5—aminafenil)—3—bromo—5—benzofuraniijmetii 3—·4— —metil—2—propil—ÍH-iaiidazole—S-carboxilato de etilo Ume. solução do Intermediário lé>3 <Θ,19 q) nume. mistura de dicloromete.no (3 ml) ε ácido trifluoroacático (1 ml) fqi agitada a 0 o r* £ϊ*ί=* ,¾ temperatu ra ambiente dura nte 4 horas. 0 sol- foi remOVXQO in vácuo» ιοί a dici on ado tí tano x <5 ml ) a amó- ml ) s a sol ução foi re —evaporada, 0 r gsc:. ^ rj ;JQ foi pu r 1 f i c a “ nia (1 do por cromatoqrafia em coluna, aluindo com diclorometano / meta nol ?€>si}? para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma amarela CS,136 g)s p = f, 135-136 °C.
Exemplo 70 Ácido 1—ll-3—bromo—2— £2— ; 1H—tetrazol—5—il )fenill— 5—ben-zofuranil3metil3-2-butil-4-oloro-lH-ifflidazole-5-oarbo-xílico, sal de dipotássis
Foi adicionada hidróxido de potássio etanólico <1,0 íi) a uma solução agitada do produto do Exemplo 3 < i„23 g)s em etanol <34 ml)» A solução foi concentrada até 5 ml e, em seguida.» foi adicionado lentaments éter seco (4Θ ml) e ocorreu uma precipitação, Deixou-se assentar o precipitado e a solução sobrenadante foi decantada, O precipitado foi agitado com éter seco e decantado <2 x Í€j ml). 0 sólido foi dissolvido em etanol <8 ml) es em seguida3 foi precipitado com éter <2 x 20 ml) e seco para dar um sólido branco ÍÍ544S q)h p,f= 58—62 °C (Softens),
Análise Encontrados 0οαΗ1οΒγ,01Κ,Ν,0, reauer (%)s C—40ϋ85 H”2n3 5 N-ll*95 K-10,9 =·/=: b K?w 1 i qb I/—1 1 a sj ν·5 i i ^ W 1} i. 1 ·’.*
Exemplo 7í
í—CE 5—Bromo—2— C 5— (1H— tetraeol— 5—11) f enil 3—5—bsnzofura— nil3insti 13—4—cloro—2—eti1—1H—imidasole—5—carboxilato de etilo Urna solução do Intermediário 137 <283 mg) em etanoi ml) e ácido cl Í_JJ idr ICO n D Π en tr ado 7 Λ rj „ 7 l Φ ? ^ UI X ) f oi agitada á era tu Γ 3 amfei ent £5 d u r an te CTj hor 5¾¾ § * ©ffí tr>tr'Cj L* X da 5 o pH foi •tado pa ra pH o (bi carbo nato de sód io aguo mm ^ '*7? N) a 0 so 1 .e foi removi do in v ac uo © o 1*” ÍiZiC, *| duo foi dl ssol vid o em água ml) e Q x traí do p-cítCci éter (3 x 3Θ ml). A fas e aq uos a foi SC X cada pa ra ρΗ 5 (HC 1 2 N ) S 3 em 30 Q U ida3 ex trai da para ace— i de s ti lo (3 v: 3Ô ml 1 /«♦ )„ US SΛ irac tos de acet ato etilo com- binados foram secos e concentrados in vácuo oara darem o composto mencionado em sólido vítreo branco í í 41 mg ) 5 p.f. Ιβό-ίθΒ *C = T.Lc, éter R , =:© .
Com preparação semelhante: / Exemplo 75i—EC5—Bromo—2—E2—<1H—tetrazol—5—il)fgnil3—5—benzofura— nil3metil3—4—cloro—2—etil—N—isoprooil—lH—iiaidagole—5——carboxamida
Na forma de um sólido branco Cltí4 mq>5 p „ í „ 108-11$ °C. T.l éter
A partir de uma solução de Intermediário 138 <3i€> mq) em et ar» d! < 10 ml > e ido clorídrico concentrado !ííl j
Exemplo 73 1—l l5~BroítíQ—2~t5— C IH—tetrazoI—5—il >fenil3—5—benzofura— nilJmetil1-4-clorQ-2—propil-lH—imidazois-5—carboxilato de etilo
Na forma, de um sólido de cor amarela—couro <180 ma), 1,1,c , éter séter de petráleaf R^.=0,Θ9,
R.M.N. 6 í 25Θ HHz, CDCl-,) 0,79 Í3H, f 1 , f 7? (3H i} f } n ^ * 3 1,45 <2H 5 sex) § O O O / OU 4- \ ·£·* 5 aU, % ώ«Π q U 1 4,2 <2H, q) ρ 5,58 (2H tj · íj 7,0 <21 í, d*s)p 7,2 7 < 1H, m > ρ “3 /ET / ? Q-J (2H, π!) s / r,tíV < ΪΗ, m) ; 8,00 < 1H« »») a do Intermediário 139 C460 mg) a acido clor3.drico concentrado A partir de uma so 1 u.ç5 em THF (2Θ ml), etanal <30 ml) <0,3 ml), ixemplo 74 1-C E3—Bromo-2—E2—ΐ l'H-tetrazol-5-il) fenil3-5—bensofura— nilImetil3—4—metil—2—propil—1H—ifflidazole—5—carboxilato de etilo
Na forma de um sólido branco <181 ma). l.c» éterséter de petróleo; R,=0,£su
Fi ο Μ, N» S (25® MHz, CDC-l -r ) 1 s 31 \ 2H* Ξ-0Χ 5 n 2 4 β <: <2H, s) s à,91 UH, e ) m) p / g 68 <2H 5 m) | “7 < 5 A partir de uíiii a solução i do (10 ml) e tóC XCl· o ciorídri L· U 1 Qft / OU 4- ^ = \ l r. C ; ç ! 0 ίi Η 5 dd)~
8,1 UH do Intermediário Í42 (35® mg) icentrado (®,2 ml),
Exemplo 75 1—LE3—Broiao—2—E2— CÍB—tetrasol—5—ii Ifenil 3 — 5—benzof u.ra- nil3metil3—4—metil—IH—imidazole-S—carboxilato de etilo (1 00 mg)p p.f. 192 T. l,c» éterséter d e ρε t ró 1 eo s e tan ο I s .âc i do acética \ O v !t .d Vl· 1! ji ΐί ji ) ς Rf=®?iô. A partir de uma so lução do Intermediário 143 (20Θ mg) em etanol í 1$ ml) e ácido clorídrico concentrado fΘ,2 ml).
Exemplo 76 1—E E 5—Bromo—2—E 2— ΐ ÍH—tetrazol—5—±1) feniX J—5—benzofara— riil lffiSt.il 3 —5-ate t i 1—í. H- i m i da z o 1 e—4—ca r box i 1 a to de etilo (3Θ mq) 183-185 °C, T.l.c. étei (80 s 2® s 2 s 2) p R j;=®, Θ9, 'séter de petróleos etanol; ácido acético A partir de uma solução do Intermediário 144 (5© mg) em etanol (5 ml) e ácido clorídrico concentrado (Θ, 1 ml),
Exemplo /7 1—t C 3—Bromo—5—15— C1H—tetrasol—o—il)fsnil3—5—bensofura— ni 1 jiTieti 11-4-c loro—2-gieti l-lH-iiTiidasole-5-carboxi lato de etiío T.l.c. diclorometano s metanol ίΐθδΐ)?, !
J A partir de uma solução do. Intermediário 7.54 (11Θ mg) em etanol (2 ml), THF (0,5 ml) e ácido cloridrico concentrado 1 ml).
Exemplo 7S l-CC5-Bromo-2-[2-(1H—tetrazo1-5-il)fenil3-5-hensofura— nil3nigtil3—2—eti 1—4—-isetil—1H—imidazols—5—carfaoxi lato de etilo <101 mg)1 d «f. 160-165 °C,
T .l.c» diclorometano s etanol <10si)s R.=0,45,
t J A partir de uma solução do Intermediária 155 C2ò© mg) em etanol <15 ml) e ácido cloridrico concentrado (€3,1 ml) = 171
> 1-t £5-6romo-v-LΞ-C íH—tetrazol—5~i1)fenil3—5—benzofura— nil 3metil3—5—etil—4—metil—N—metil—1H—iroidasole—5—carbo— Kamida, hidrocloreto 190—19Fi c*n. d:= um sàlxda inuulor (fc?4 mg)| p.f T„l=c„ acetato de etilo s metanol (5si)^ Rf=ôs2„ A partir de uma solução do Intermediário 15ó (0,3 g) em metanol (15 ml) e ácido clorídrico concentrado CΘ,2 ml). Εκβιορίο 8Θ 1-E E5-Bromo—2—£2-¾1H—tetrazol—5—il)fenilH—5—benzofura— nil3metil3—4—cloro—2—etil—1H—imidazole—5—carboxilato de butilo
Na forma de.um sólido branco (62 mg)§ p.f. 197-199 °C, A partir de uma solução do Intermediário Í4€> (349 mg) em n-butanol (1Θ ml) e ácido clorídrico concentrado (0.25 ml),·.
Foi efectuada uma outra purificação dissolvendo o produto numa solução de bicarbonato d-e sódio (aquoso a 1 %?; 80 ml) e extraindo para éter (3 x 3Φ ml).
Exemplo Si
é£Í,P9_1-E E5—bromo—2— E2- ( lH-tetrazol-3-il) fenil 3-5-ben-- zof urani 13meti 13-4-aieti 1-2-propi l-lH-imidazole-5-carbo- jgHAça
Uma soluçlo do produto do Exemplo 74 (140 mg) e de hidróxido de potássio (71 mg 5 em stanol (1=,92 ml) e água (Θ.4Θ ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas es em seguida, foi adicionado mais hidróxido de potássio <120 mg) e a solução resultante foi agitada á temperatura ambiente durante 16 horas» A mistura da reaeçSo foi acidificada até pH = 5 e extraída para acetato de etilo (3 x 10 ml). As fases de acetato de etilo combinadas foram secas e concentradas in vácuo» 0 resíduo foi re-cristai izado a partir de metanol a 10 % / acetato de etilo para se produzir o composto mencionado em título na forma de um sólido branco (11 mg>= T„1»c » dic1orornetanoséter s st Em a 1sácido acético (95:5:5:1)? Rf=0,29. R.M.N. δ (25Θ MHz ? HeOD) 0,9 (3H, 1,2Θ <2H, sex5 5 25‘5- (3H, s) 5 5392 <3H, s) 5 7,0-7,4 (5H? m); 7568 (iH, m); 7,88 (iH, m).
Exemplo_82 Ácido 1-E E 3—bromo—2—E 2—(lH-tetrazol-5-il)fenilj-5-hen-zofuraniljrnetil3-5-mstil-lH-imidazole-4-carboxilico
Uma solução do produto do Exemplo 75 (60 mg) e de hidróxido de potássio (15,1 mg) em etanol (0,54 ml) e água Í©ji2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1.6 horas. 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi diluído com água (15 ml). Após acidificação até pH - 4 (HC1 aquoso- 2 N) a camada aquosa foi extraída para acetato de etilo (3 x 15 ml). As frasgões orgânicas combinadas foram secas o solvente foi removido in vacuo para se produzir o composto mencionado em titulo (4© mg); p η T = oí48 VC. d i c1orometanogéter s etanolsácido acético r.i.c. {9o3 s 2 s i ) ; R ©. 5Θ.
exemplo tíS 1-C r 5-B rorno—2- E 2- (lH-tetra£ol-5~il) f enil 3-5-bengof ura-nil 3metil 3—2—butil—4·—saetil—1H—ímidazole—5—carboxilato de etilo
Uma solução do Intermediário 3L· (2©Θ mg) em metanol (4 ml) e ácido clorídrico concentrado <2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a. noite. Foi cuidadosamente adicionado té a solução f icar básica. A mis— de etilo (3 x 15 ml) e os extractos fDT-SIH SBCOS B evaporadas in vacuo» c r orna t og r a f i a 5 eluindo com éter e, ética 3. lô 7n para. dar o c o in p o s t o de uma espumai branca (13© mg); ρ.f. em seguida, com éter sácido acética a. 1 © nsen c i on a d o em t í t u .1 o na forr Ι©1--1©5 *C» l.c. étersácido acético íl©sií; R^~©s4. - €?.
•λ-.,
Exemplo 64 Ácido 1—C E 5- bromo—2- t 2— ( íH—tetrazol—5—iI) feniX 3—5—ben-zofuranilimetill^-cloro-g-iiietil-íf-i—imidazois-S-car-boxilico
Uma solução de permanganato de potássio í57 mg) em água (3 ml) foi adicionada a uma. solução agitada do Intermediário 152 (20® ml) em acetona (S ml) s. 70 °C,· A solução foi aqitada a 70 °C durante í hora, foi adicionado mais permanganato de potássio (57 mq em 3 ml de áqua) e a. aqitacão a 7& °C continuou durante 2 horas» Foi adicionada uma solução de metabissulfito de sódio (a 5 %p 15 ml) e a fase aquosa, foi extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos e concentrados in vácuo para se obter uma espuma branca. (2&Θ mg). Uma purificação por cromatografia, aluindo com diclorometano ã metanol CIΘ s i) deu o composto mencionado em titulo na forma de um pó branco < 84 mg)| ρ.f. 263 °C. R.2 =0,1 6 = i T.l.c. diclorometano s metanol (10.1)s
Exemplo 85 Ácido 1—EE3—bromo—2—E2—(1H—tetrazol-5-il?fenil3—5—ben· zofuranil3metil3—2—etil—4—metil—1H—imidazole—5—carboxi-1iço, hidroc1oreto
Foi adicionado ácido clorídrico concentrada \Θ,2 ml) a uma suspensão do Intermediário 148 íl g) em metanol (30 ml) à temperatura ambiente sob azoto, A mistura foi agitada durante 4 horas e, em seguida, foi basifiçada até pH - 12 com hidróxido de sódio 2 N. O metanol foi separado por evaporação e o resíduo foi repartido entre água (75 ml) s éter (3 x 5& ml>. A fase aquosa * * ^ > ο. \ ;· V'" foi acidific ada até pH ™ I com áci 0. o n ΙυΓ ídriuu 2 N re preci pi tacão de um SÓi itíO incolor que T ΟΧ separado por lavado com água (2 κ i6 ml) e em seguida com éter (2 x 16 ml) para dar o composto mencionado em titulo na forma de um sólido incolor (6,,4 g)g p.f. 186-185 °C. I.V. (nujol> 3656-2266? 1717, i256P 761 cm"1.
Exemplo 86 1—CC5—Broato—2—C2—(1H—tatrasol—5—il)fsnil3—5—benzofura— nil 3metil 3—4—msf i 1—5—qen ti 1—1~H—imidacole—5—carboxi lato de etxlo
Uma solução do Intermediário 159 (6,3 g) em metanol (6 ml) a ácido clorídrico concentrado (3 ml) foi agitada a 2Ξ °C durante lè horas» A suspensão foi basificada com hidróxido de SÓdio 2 N até cl eti lo C2 x 30 ml) foram secos e eva
Os extractos de acetato de etxlo combinados foi purificado por cromatografia, eluindo com éter-ácido acético <95s5> para se obter o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma amarela oálida (.6,12 q) 103- 0Λ T.l. étersácido acético (9 R^'-6j68.
Exemplo H7 áízido 1 -1 £ 5—bromo—2— E 2— < 1H— tetrazo 1 —5—i 1) f sn i 13 —5—ben-zofurani13meti13-4-ffietil-2-pentil-lH-iniidazolg-5-car-boxilico
Uma solução do produto do Exemplo tíò (©,2 g) e de hidróxido-de sódio em solução aquosa (2 Η5 2 ml) em etanol TOi (1Φ ml) foi apitada em refluxo durante í hora, A solução ΐ—QOCZSPi SOS Xi i vácuo s„ em sequida, foi diluída com áqua { 10 e extraída, com acetato de etilo (í© ml) a As fases foram das e a camada aquosa foi acidificada até pH = 1 com ácido clori- drico 2 Na 0 sólido formado foi separado por ! X .1 tração, lavado coro áqua (10 ml) e Sí aco in vácuo para se obter O composto meneio- nado em título na forma de um sólido hran CQ í 0»18 q) § o. f, í89-198 *“*Lt \ dsc η I a T.l.c. étersácido acético (9si) r; R =©,34. i
Exemplo 68 -benzof ura- 1-tl3-Bromo-2-l 2-(1H-1etrazo1-5-i1> fsni13 · de nil3metil3—2«4—dlmetil—lH—lfflidazale—5—carboxilato etilo 0 Γκείάιΐυ fui pu.rifiu.ado
Uma solução do Intermediário 16i í5©© inq) sm metanol C10 ml) e ácido clorídrico concentrado <5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite» 0 sólido que cristalizou a partir da mistura de reacção foi separado par filtração e, em seguida, foi cuidadosamente adicionada uma solução de bicarbonato de sódio (a 8 %25 ml) ao filtrado» A mistura foi extraída com diclorometano <3 x 25 ml) e os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados In vácuo. 0 resíduo foi purificado por ecé't.XCu (10S1s1) 0 < 2®·® mg) . 0 só— insolúvel foi fil- ,ra dar d composto cromatagraf iâ;, aluindo com étersetanol sácj para dar o produto na forma de um sólido escuro <2©® mg) tradt 0 filtrado foi evaporado in vácuo para dar o mencionado em título na forma de um sólido verde (13Θ mg); p.f 116—120 °C =
R r~-Ç> = T etanolséter«ácido acético 11 s 1 s i >
Exemolo 89 ácido 1—E E 5—Bromo—2— E2- C1H—tetrazol—5—il) f eni! 3—5—ben— zofursni13metiI3—2.4—dimeti1—íH—xmidssole—5—carboxílico
Uma solução do Intermediário 161 C2.0-Θ mo) em metanol <4 ml) e ácido clorídrico concentrado (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água <2 ml) s, em seguidas a solução foi basíficada com hidróxido de sódio 2 N. A mistura básica, foi extraída com acetato de etilo (2 x 10 ml) e evaporada in vácuo e o resíduo fox aquecido em refluxo numa solução de etanol <6 ml) e hidróxido de sódio 2 N (4 ml) durante 3 horas. A mistura foi diluída com -àqua, concentrada in vácuo es em seguida foi acidificada com ácido clorídrico 2 N. 0 sólido insolúvel que se formou foi filtrado e. em seguida5 lavado com éter para dar o composto mencionado- em titulo na forma de um sólido esbranquiçado (6® mg); p.f. 185-19® °C Cdec.)„ H.p.l.c. (condições como no Exemplo 53)5 tempo de re- tenção 14.8® HlXOLlHWia a X * -Ρ ^ ^ χ·
Exemplo 90 1-CC 5-Βramo—5— t 5— ΕΕ{trifluorometil?sulfonil3amino3fe— nil 3—5—bengofuranil 3 meti 1j—4—gtgtil—2-~propil—1H—imidazo·-1e-5-carboxilato de etilo
Uma solução do Intermediária 163 íΘ5133 g) e tr.1 et..11··· smina seca (33 mg) em diclorometano seco (5 ml) a -85 °C foi tratada com uma solução de anidrido de trifluorometano-sulfonilo em diclorometano seco íãs33 mis 1 M) » A mistura, de reacção foi agitada a -85 °C até -75 °C durante 3 horas e foi adicionada água (5 sTil 5 . 0 produto foi extra.-ido com diclorometano í2Θ- ml > =, 0 avadu UUlH áu_ ido cloridrico (2 ri § 20 m 1) s ido in vácuo„ 0 rssíduo foi purificado por com diclorometano / metano 1 C 5t‘ ” 1) par a ido em titulo na forma de um sólido branc o íar (¢,135 y), p»f= .123-125 °C, i.l.c. diclorometano s metanol C3os1)¾ =€>«45, r\jx—v if . i
Exemplo 91 Ãcido 1—E C3—Bromo—2—E2—E £ (trif luorometil) sulfonillamino jfsnii j-S-benzofuranilimetilj~4-netil-2~prapil-ll-i-imi-dasole—5—carbox£1ico
Uma s olucão do produto do Exempl o 90 (ft _ 13 g) numa mi s- tura G 0 metanol í6 ml ) e solução aquosa ds í hid réxi do cie sód io (2 M$ ?el} foi aquecI da em reflux o durant Q 3 hor as, Fo i adiei n— nado Λ -=ÃU ido clor ídrico C2 M; 2 ml> à mistur B ar ref BCXd a e o prec í- pitado resu. 1 tan te foi recoIhido H □r f i 1 tf ~aç -SO = 0 só lido f »-j -í cr ist al •i ~ ui U iJ CÍ partir de metanol e água ps ra dar D compos .L. ... •tu Íò8“i7e *C,
O ρ » τ
Sr? ι/v
tnsaXD E.n*—pf i tr*sdo π L» 47 = o=, =~i — o, 3 j W — & sb 5 requer : C - 47,3; H - 3,6; N - 6,9%,
Exemplit 92 1—E E5—Bromo—5— E2— EE (trif luorometil Isulfonil 3 aa i η o 3 f s— ni 1 j—5—benzofurani 1 j-metiI 1—2—outi1—4~cloro—N—msti1—ÍH-—isTi idazo I e—5—e s.rbo x amida
Uma solução do produto do Exemplo 65 {Θ5ί7 g) em met.11 -amina <i@ ml) foi aquecida a 5Θ °C durante 18 horas» Deixou-se evaporar o solvente» 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e lavado com ácido clorídrico (2 Μ; 5Θ ml). A solução orgânica foi purificada por cromatografia em coluna, eluindo com diclorometano / metanol (2Θs1) para dar o composto mencionado em titulo na forma de uma espuma branca (¢3,136 g) s p«f» 89-92 °C
Análise tnc on x. ra.o o í
46,13 H .6; JSí .H^BrClF,N,,0,£ } -£-·> 4·-· *t 8,65% , JJ 5 Γ! requer e
Os compostos do invento são testados in vitro ao -antagonismo à angiotensina II» 0‘bt's'm-se tiras aórticss a partir de coelhos brancos machos da Nova Zelândia, e preparam—se para o registo de concracçSes isométncss em resposta â adição cumulativa de angiotensina II. As potlnci-as dos antagonistas de teste são avaliadas medindo as suas capacidades em deslocar a curva de resposta tíe concentração cumulativa de angiotensina II, 0 método utilizado é o de Ackerly et ah, Froc» Nat1» Acad« Sei.» 74 (12), da
Tabela.
Ingrediente
Cl HPO 4 HCO. g I 1C Distei indometac ina ácido ascórhicp
ι 81 Quantidade C mH> 143,4 »,Ó 1 ?3 124,5
11,1 0,0©5
Os isuidub báu xnicxal mias s t.e provoLcid U to t- OiH K -r* ( P;i“i jTj.N j e? 00) sequid a, lavados aos 0, 5, 10 . s 15 minuto 0. SucjS ã f- es. posta &. ! ..4· ter act uado» Após mais 45 mi nu· tos, é con st ru ida uma. curva dO rs Έ,ρο· — X. - cumulativa de angiot ens im s II (0,1 nM a t-e 0,1 μΜ em incre mentos décuplos) e os tecid fj-ÍS sSf p lavados como an ter iormen- te - São em segu i d a const ru. £ d as uma segunda, terc eira £3 quarta CU! r νβ de re sposta cu. mu 1 ativa. d© anc 3iotensina II (0 1 5 Λ nn até
€s, 1 μΜ em incrementos triplos) a intervalos de hora a hora (15 minutos- de lavagem após cada curva seguidos- de 45 minutos de equi1itaração> o antagonismoda construção
Qs compostos do invento ió& μΜ) são testados para à. angiotensina II pela aplieaçSo 45 minutos an tss da quarta curva de angiotensina II As tercsira e de angiotensina II Sâo SKOrSSSSS gr aficamente e Φ quana curvas calculada uma razSo — Lite? cuncentração (Cí-í) dividindo o valor EC50 d a an g i otensína II na presença do antagonista de teste (i«e« quarta curva) pelo valor EC^ da angiotensina II obtido na ausência do antagonista de teste <i„e. terceira curva). Α ^ -Vc ΧΛ ' -V-. ν' ? Λ \ ν*Α v !' w *' ϊΝ\" tcnna A potfncia da antagonista de iesté^éxexpr-esso na de um pKb que é calculado a partir da equaçãos r.R- ρκ-Η r s% ϋ
-log = J íantaqon ista 3 que è um rearranjo da equação Handbook of Exp» Pharmacol„« 33, and Muschol1). 4 descrita por Furchgott,t in p, 290 C1972) (eds·., Blaschkott
Os compostos do invento exibirão desejavelmente um pKb até- 12 que se situa numa gama desde 5 até- 1
Nestes termos verificá mos qu.e os compostos do invento inibem a. accio da anqiotensina II e são, por conseguinte, úteis no tratamento de condições em que é desejável inibir a actividade da anqiotensina 11= Em particular, os compostos dos Exemplos tim sido testados no teste anterior e tem-se verificado serem activos.
Assim, pruporc iui »a- -se como Um aspecto adicional do pre- sente invento um composto de fórmula QP estrutura qeral ( 1 > ou. um seu sal ou. solva to ou um seu éster ;T; stabol icamen te 1 ábi I., fisio- logicamente aceitável, para utilização no tratamento de condições associadas com a actividade excessiva ou desregulada da angioten-sina II. com a
Num aspecto adicional ou alternativo do presente invento é proporcionado um composto de fórmula de estrutura geral (I) ou um seu sal ou solvato ou um seu éster metabolicamente lábil, fisiologicamente aceitável, para o fabrico de um aqente terap'êu-tiico pai- a ϋ traisaen to de condxçoes associadas com a acmvidaoe excessiva ou. desrequlada da anqiotensina II» É também proporcionado num aspecto^dietonal ou alternativo do presente invento um método para o tratamento de condições associadas com a act.ivida.de excessiva, ou dss-regula.da da an-giotensina II num mamífero? incluindo o homems que compreende a administração de um composto de fórmula da -estrutura qeral (!) ou. de um seu sal ou solvato ou. de um seu éster metabolicamente lábil, f isio 1 oq.1 c:a/nente aceitável» mu 1 ações f armac'§ut i-diente activo" é aqui fórmula de estrutura /tJW mg 1© mg
Os exemplos seguintes ilustram for cas de acordo com o invento, 0 termo "ingrs utilisado para representar um composto de geral ( í ),
Exemplo Farmacêutico 1
Comprimido Oral A Ingrediente activo Slicolato de amido e sódio
Ce lui ose mieroer is La :lina o© mg Es rtSS rato de mag: nêsi o 4 mg Cri y&r D I ngrediente acti vo e a celulose microer istali- rés de um cri vo de malha 40 mesh s misturar num mis turador do« uriVísr o glicolato de amido e sódio e o estea rato de ! atra vés de um crivo de mal ha ó© mesh3 adie rianar à mistu— ra pulvurulenta e misturar até ficar homogéneo» Comprimir com punções apropriados numa prensa de faser comprimidos apropriada»
Os comprimidos podem ser revestidos com um fino revestimento de polímero aplicada pelas técnicas de revestimento de filme bem conhecidas pelos peritos na técnica» Podem ser incor porados pigmentos no reves t i ínsn to de f i1me, sVí ,>ν' ‘ - wi Ό V1’ Εκβαια lo Farmacêutico 2
Comprimido Oral B Ingrediente activo 500 mg Lactose 10Θ mg Amido de milho 50 mg Polivini1pirrolidona 3 mg Glicolata de amido e sódio 10 mg Estearato de magnésio 4 mg Peso do comprimido ésh / mg
Crivar d ingrediente activo» a lactose e o amido de milho através de um crivo de malha 40 mesh e misturar num misturador adequado. Fazer uma soluça o aquosa dai polivini lpirrol idona (5-10 % peso/volume) 5 passar o granulado através de um crivo de malha 12 mesh e secar os grânulos num forno adequado ou num seca— dor de leito fluidizadu» Crivar os componentes restantes através de um crivo de malhai 60 mesh e misturá—los em seguida com os grânulos secos. Comprimir, utilizando punções apropriados, numa prensa de fazer comprimidos automática»
Os comprimidos podem ser revestidos com um fino revestimento de polímero aplicado pelas-técnicas de revestimento de filme bem conhecidas pelos peritos na técnica» Podem ser incorporados pigmentos no revestimento de filme»
Exemplo Farmacêutico 5 1 mg 24 mg
Cartuchos de Inalação Ingrediente activo Lactose
Í C=E i. L-J·^
Misturar q ingrediente activo. com uma dimensão de par— ticula reduzida até uma dimensão de partícula muito fina (diâmetro médio ca5 pm>., com a lactose num misturador de pé adequado s encher o misturador de pé em cápsulas de gelatina dura N9 3«
Os conteúdos dos cartuchos podem ser admnistrados uti· 1izando um inalador de pé.
EkssspIo Farmacêutico 4- ' /♦» p f \ 1 00 L00.00
Formulação para Injecção
Ingrediente activo Água para injecçaes B.P. até
Pode ser adicionado cloreto de sódio para ajustar a tonicidade da solução e o pH pode ser ajustado ao do máximo de estabilidade e/ou para facilitar a solução do ingrediente activo utilizando ácido ou álcali diluído ou pela adição de sais tampo-nizantes adequados. Podem também ser incluídos sais que1antes de me ca. a. uu 11 x o x x d an tes. A solução é preparada, clarificada e metida em ampolas de dimensão apropriada seladas por fusão do vidro. A injecção é esterilizada por aquecimento numa autoe lave utilizando um dos ciclos aceitáveis. AIternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtração e metida em ampolas estéreis sob condições acépticas. A solução pode ser embalada sob uma atmosfera inerte de azoto.

Claims (3)

  1. iiL Processo para a preparação de um composto de fórmula de estruturai geral Π5 s
    ou de sal ou solvato ou de um seu éster metabolicamente lâbils f i s i a 1og ic amen te aceitáveis
    em que R ^ reρresen ta um átomo de hidrogénio c 3u um átomo de halo- génio ou um grupo es -CQ1 hido de" entre alquilo C, ,, alcenilo l-o' ^ r» w2-ó5 fiuoraalquilo alcoxi C, ,3 -CHO, -CO^H S. ""O ou -CUFf 5 Ar rep rssenta o qrupo representa um grupo escolhido de entre alquilo C., ,y alcenilo R'~‘ _ I6> 11 1 o‘ £j5 alcoxi C, ^ ou o grupo — NR"'"R ~; representa um grupo escolhido de entre -CO.-,Η, -MHBO^CF^ ou um grupo tstracolilo ligado e?n C§ Te *-
    R; e Rw, que podem ser igua: cada UíTi independentemente um átomo de hidrogénio ou um átomo de haloqénio ou um qruoo alquilo Cr .? 1 ~o' Hat representa um grupo imidasolilo liqado em N facultati"* vamenta substituído na posição 2 por u.m gru.po alquilo C., , , alce- nilo C.- du alquiltio u. . * sen d n £—·£)· grupo escolhido de entre ciano, nitro, C_ . f luoroalqui lo C-., .. , / í ,*~0 CH7) p1 R 5 7 Q 0 grupo imidazolilo facultati- 4 e S por um ou dois outros su- um átomo de halogénio ou de um n i tro, alqu ilo LR , alcem lo l—o' Ύ — (CH^>_R .ti. W 5 -ÍCH,) COR' ou R n representa um grupo hidroxi ou aleoxi R'‘ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre hidroxi, alquilo C, _,, alcoxi C 1011 1 & g rupo MR“’R“"5 -o- fenilo,, fenoxi ou a representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo alquilo Cl _í i 1 o R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquilo U ift 11 -Imo R 1·—£>' alcoxi f eni lo, fenoxi ou. o a moo 1011 R”" e R--, que podem ser iguais ou diferentes, representam 1- 4 independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquila C ou -NR“"R““ forma um anel neterocíclico saturado que tem 5 ou membros no anel e pode facultativamente conter na anel um átomo 1Q én X 0 m representa um inteira desde 1 £5. Tlé 4 * n representa um inteiro desde Φ Cl uS P represen ta uri inteiro desde j 1 até 4 3 caracrerxsaaa por compreendei íA> a reacçãa de um bensofurano de fórmula de estrutura gerai
    erfs que κ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sscg~ Ihida de entre alquilo C,_; , alcanilo C__f ou alquiltio (X__, e ÍJ, 14 x o- jl q xo R e R representam; cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou de um grupo escolhido de f1uorea1qui1o J •CCH„) m nitro, alquilo n *—* *3 5 A 7 X u R“, -{CH-J COR' ί z n OU “ (GH. 1 c en i 1 o C._, .. = Λ) nr8cqrx í z p C. sequioâ, se ne cessário, pela remoção de qualquer grupo de protecçao presente:; ou (B) a desprotecçSo de um intermediário protegido de fórmula de estrutura gerai (IV)
    J
    em que pela menos um grupo resctiva está bloqueado por um grupo de protecçãoj <C> a rescçáo de um composto de fórmula de estrutura 'geral < Ia) R1 Het-CH2
    em que R‘~ no grupo Ar da, seguida5 se necess protecçáo presente^ ou epresenta oel. -Ar (la) um grupu mtrxlu, com uma remoção de qualquer grupo de (D) ral CIb > a conversão de um composto de fórmula de estrutura qe-
    J em que R’~ no grupo Ar representa um grupo a mi no ? num composto de fórmula de estrutura geral (I) em que R-' representa -NHSO„CF„ e,, quando o composto de fórmula de estrutura (I) ma de uma mistura de enantiómeros, a resolução mistura para se obter o enentiómero desejado? é obtido na f acu. 1 t ativa. fot o-a e/ou, se desejado, a conversão dos compostos resultantes de fór- mula de estrutura geral (I) ou de um seu sal num seu sal ou sol- vato ou num seu. éster metabolicamente láhii, fisiologicamente aceitáveis» 2ξ .. Processo para. a. preparação de um composto de fórmula de estrutura geral (I) como foi definido na reivindicação 1 ou de um seu sa.i ou sol vato ou de um seu éster metabolicamente lábil5 fisiologicamente aceitável, earactericado por compreender? (A) a reacçlo de um benzofurano de fórmula de estrutura geral ÍID __jh sm que f órmu1a lch2
    L representa um grupo separável
    f i com um xffiidaiole de (III) em que R" í 2 'epresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo esco lhido de entre alquilo C, 5 alcenilo , ou alquiltio L-, , e 1?, - a‘ ^ ° L' ° R " e R representam,, cada um independer,temente* um -átomo de hidrogénio ou um átomo da haloqénio ou de um grupo escolhido de entre ciano, nitro,, alquilo C. alcenilo .* fluoroalouilo • C CH._) R" (Cl-Ç,) COR" ou -(CH„) NR" "COR" , seguida„ se m i-ó ·' 2 m 2 n 2 p cessârio, pela remoção da qualquer grupo de protecção pressnte;j on CEO a desprotecção de um intermediário protegido de fórmula de estrutura geral (IV) •V
    em que pelo menos um grupo reactivo está bloqueado por um grupo de protecção? ou <C> a reacçlo rfe um composto da fórmula de estrutura geral < Ia)
    (ia) em que R'"' no grupo ftr representa um grupo nitrilo» com uma azi~ da, seguida, se necessário, pela remoção de qualquer grupo de protecçSo presente? e, quando o composto de férmula de estrutura ÍI) é obtido na forma de uma mistura de enanteómeros, s resolução facultativa da mistura para· se obter o enantiómero desejado? fisiologicamente e/ou, se desejado, a conversão dos compostos resultantes de fórmula de estrutura geral <I} ou de um seu. sal num seu sal ou solva to ou num seu éster metabolicamente lábil, aceitáveis» 193
    3ã» Processo, de acordo com as reivindic-#?0®5 * ου As caracterizado por se preparar um composto de fórmul® estrututa geral íl) ou um seu sal ou solvato ou um seu éster motabolicamen te lábil, fisiologicamente aceitáveis, em que R* representa um átomo de hidrogénio ou um átPfô° haiogé nio ou um arupo escolhido de entre alquilo C, ,, alcenilo ^2-65 x~o* 2 f luoroalquilo C, alcoxi C4 , , -CHO, -CO_H OU ~CQR ? I—o' i-er · j>. Ar representa o grupo
    R"" representa um grupo escolhido de entre alquilo C1 ,, alcenilo alcoxi C^_A ou o grupo ~HR 'R ? R'-' representa um grupo escolhido de entre -CQ^H, -NHSO^CF^ ou um grupo tetrazolilo ligado em C| 4 5 R e R1-, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio ou. um átomo de haiogénio ou um grupo alquilo Het representa um grupo imidazolilo ligado em M substituído na posição 2 por um grupo alquilo Cj_6, alcenilo C2_6 ou alquil-tio senda o grupo imidazolilo facultativamente substituído por um ou dois outros substituintes escolhidos de entre um átomo de haiogénio ou de um grupo escolhido de entre ciano, nitro, alquilo Ci_A, alcenilo C~ ,, perfluoroalquilo C, --(CH,-! í ay ô ° o * 2 m ~(CH?) COR' ou -(CH,> NReCOR's R representa um arupo hidroxi ou alcoxi C.. ,* i — 6 represen de entre grupo NK hidroKi 5 iôr.íí K 5 ta um átomo alquilo Cí do
    ta um átomo de hidrogénio ou um grupo ui 1 o rspresen ~'1 -A5 “ “ _9 R representa um de en tre alquilo C., —NR1?Í?R^ * ϊ X õ átomo de hidrogénio alcoxi C„ ,« feni i-é· ou um grupo escolhido o, fenoxi ou o grupo R " e R ? que podem ser independentemente um átomo de ou -~NR 'R* forma um anel hete membros no anel s oods tacult iguais· ou hidrogénio rocíclico a t i vamen te diferentes, representam ou um grupo -alquilo C., saturado que tem 5 ou conter no anel um átomo 0» 4» de oKigénio? fii reprasw* ta UíH ij i teí ro desde -1 i. até 4;; n representa u.m inteiro desde 0 até 4; P represeri ta un inteiro desde 1 a té 4. 4s„ Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterisado por se preparar um composto de fórmula de estrutura geral (I) ou um seu s-al ou solva to ou um seu éster metabolicamen— te lábil5 fisiologicamenta* aceitáveis, em que 1 N“ representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de haloqé-nio ou um grupo escolhida de entre alquila alcenilo 3 -a 1 ca h i C„ ,s -CHQ? -CO„H ou --COR^; Ar representa o grupo
    ο R representa um grupo escolhido de entre alquilo C alcenilo alcoxi ou o grupa -NR^R** l-6: -NHSO^CF. R" representa um -grupo escolhido de entre -ΟΟ^Η, ou um grupo tetrazolilo ligada em Cp 4 5 R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada ucn independente-mente, um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo alquilo Het representa um grupo imidasolilo ligado em H substituído na posição 2 por um grupo alquilo C^, alcenilo C_,_è ou alquil-tio sendo o grupo imídazolilo facultativamente substituído por um ou dois outros substituintes escolhidos de entre um átomo de halogénio ou. de um grupo escolhido de entre ciana, nitro, al quilo Ci ,, alcenilo C,_, , , ^ °7 í§ ^ -(CH„> COR ou -\CFL> NR COR'? i P 2 p perfluoroalquilo C 1-35 -(CH„) Ré, 2 m representa um grupo hidroxi ou alcoxi C 1—65 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhida o de entre hidroxi, alquilo alcoxi C, ,, fenilo, fenoxi ou 10_11 1 “* grupo NR K“ ” ; Q R representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo alquilo Ί-63 R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquilo Ci_i, alcoxi C,_,, fenilo, fenoxi ou o grupo kir-l€Vll -NR R | j Λ R e F,”, que podem ser iguais ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_^
    , lr_ 1 CL· 1 í de DMÍgénio? ffl repressnta um inteiro desde 1 -f- ώ 4 s • 5 n representa um inteiro desde 0 até 4íj 0 P represer? ta un inteiro desde i Θ. té 4» 5£ι* Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações i até 4? caracierizado por se preparar um composto em que m representa 1 ou 2* 6ã„ Processo de acordo com a reivindicação 5? csrscte-rxzado por se preparar um composto em que m representa 1= 7£ = Processo de acordo com qualquer uma. das reivindicações i até o 5 caracterizado por se preparar um composto em que n representa Θ, í ou 2, tía„ Processo de acordo com a rsivxntíicaçSD /„ caracterizado por se preparar um composto em que n representa © ou 1 9â„ Processo de1 acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 8? carac terizado por se preparar um composto em que ρ representa 1 ou 2= 1 Θ-ã = Processo de acordo com qualquer uma das rsi%''indi— cações i5 2 ou 5 até 9, caracterizado por se preparar um composto em que Hei representa um grupo imidazolilo ligado em N substituído na posiçSo 2 por um átomo de hidrogénio ou um grupa alquilo C, 1— -j 11§, Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10 P carac terizado por se preparar um cornp«osto em que χ ρ » .? ί; η \ Hst representa, um grupo imidazolilo ligado em N substituído na posição 2 por um grupo alquilo c um a reiv ‘X π d i LâL.áO 1 i. j carac- to em que O or upo alqu.il ° C1~S terizado por se f é um grupo stilo, 131= Processo de acordo com a. reivindicação 125 csrac— terizado por se preparar um composto em que o grupo alquilo C_, =_ .j “* .J é um grupo n-propilo ou n-butiio.
  2. 141. Processo de acordo com a reivindicação 135 caracteriza-do por se preparar um composta em que o grupa alquilo C-= σ é um ~ ô **" ._J grupo n—butilo. 15ã. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, caracterizado por se preparar um composto -em que Het representa um grupo imidazolilo ligado em N substituído na posição 2 por um grupo alc-enilo C_r_E=.. í6-â = Processa de acordo com a reivindicação 153 csrac-terizado por se preparar um composto em que o grupo alcenilo C~= é um grupo but-l-enilo. 17§. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 16s caracterizado por se preparar lutí composto em que o grupo imidazolilo ligado em N está substituída par um ou dois outros sufostiiuintes escolhidos de entre u-m átomo de haloqénio ou de um grupo escolhido de entre alquilo C, -<CH._,) COR'. f CH-. > Ry 2 m' ou
    ca? imidazolilo 181= Processo de acordo com a reivindicação terizado por se preparar um composto em que o grupo ligada em N está substituído por um átomo de halogénio Í9ê-„ Processo de acordo com a terizado por se preparar um composto em reivindicação 18, carac-que o átomo de hslogénio è um átomo de cloro» 20§B Processo de a.cordo com qualquer u.ma das reivindicações 17 até 19, caracterizado por se preparar um composto em que o grupo imidazolilo ligado em N está substituído por um grupo - 6 -7 escolhido de entre —( L-H^,) _R ou — i Γ:Η^_ ) _L-OR „ 2iã-,. Processo de acordo com a reivindicação 2€», carac— terizado por se preparar um composto em que Ru representa um grupo hidroxi ou um alcoxi C, ,» r ! —A C-yS~. terizado por grupo hidroxi i n Processo oe acordo com a rexvxndicsçao .xi. η car J I--Ó se preparar um composta em que R representa ou um grupo metoxi, etoxi, propoxi ou hutoxi = Um 23âr. Processo de acordo com a reivindicação 225 carac™ terizado por se preparar um composta em que R° representa um grupo hidroxi ou um grupo metoxi» 24ê = Processo de acordo com a reivindicaç ~7 terizado por se preparar um composto em que Fr' So 2®, carac-representa um hidroxi s alco- átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre í Λ *5 ·* xi Caou o grupo NR Rii, terizado átomo de 25s„ Processo de açorao com por se preparar um composto hidrogénio ou um grupo metoxi s, reivindicação em que Fr rep , etoxi, propaxi 24, c a r sl— irsssn ta um ou butoxi» terizado
    261» Processo de acorda com a r por se preparar um composto em ãvindicação 25 9 carac-que R/ representa ucn i ou um grupo metoxi» átomo de hidrogénio, um grupo hidrc sivinoicaçí 271» Processo de acordo cora terizado por se preparar um composto em que R1® e R~1 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4.
  3. 281. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 até 7, caracterizado por se preparar um composto em que m representa 1 ou 2« 291 = Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 até 27, caracterizado por se preparar um composto em que n representa β, 1 ou 2. 3Φ1* Processo de acordo com a reivindicação 2& caracterizado por se preparar um composto em que -<CH > R“ è um grupo 2 m •escolhido de entre -CH^OH ou -CH^OChU» 312 = Processo de acordo com reivindicação 2© caracterizado por sa preparar um composta em que -<CH ) é um aru- 2 m_-0 po escolhida de entre -CHO, -CO.-,Η = -CO^CH^CH^ ou. -CQNH0» Cdir aL'“ é um -321, Processo de acordo com a reivindicação 2®, terizado por se preparar um composta em que -(CH_) ~-R^ 2 nCu grupo escolhido de entre -CG.^.CH- ou. -CONHCN-^= 331» Processa de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 até 32, caracterizado por se preparar um composto em que o grupo Het-CH^- está ligado na posição 5 ou ó no anel de ben~ zofurano. • ^ 4/ ? C· N carac- Het-CH, íffiu Otf alcoKi 34-ã« Processo de acordo com a reivindicação 2©, terizado por se preparar um composto em que o grupo está ligada na posição 5 no anel de bencofurana„ 35§» Proce cações 1, 2 ou. 5 até to em que _ i Η6 repoe 35§Processo de acordo com qualquer uma das reivindi- halogénio ou um grupa escolhido de entre alquilt C, , ou fluoroalquilo C. .. =, i—6 1 —<b 3àãProcesso de acordo com a reivindicação 35, carac-terizado por se preparar um composto em que P:~ representa um a como o tr r ^1-3" hidrogénio ou um átomo de halogénio ou um grupo alquilo carac-represen ta um 3/ã. Processo de acordo com a reivindicação 06? terizado por se preparar um composto em que é.tomo de ha 1 oqénio. 3 ΓΒ1 VinulCdifdO *->/ « C*31’"*3u‘~’ ^ representa um 38âπ Processo de acordo com terizado por se preparar um composto em que R átomo de bromo= 39§ = Processo de acorda com qualquer uma das reivindicações 1 até 38? caractsrizado por se preparar um composto em que R"' representa um grupo -CO^f-L 40ê» Processo de acordo com qualquer uma das- reivindicações 1 até 38caracterizado por se preparar um composto em que R’~! representa um grupo tetrazolilo ligado em C = 41 â = Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 40, caracterizado por se preparar um composto em que ίΏ* R e R"~ representam, rada um independsntemente, um átomo de hidrogénio ou unt átomo de halogénio» 42ã-« Processo de acordo com a reivindicação 41, carsc- 4 5 terizado por se preparar um composto em que R e R representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio» 43â„ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2,, caracterizado por se preparar um composto de fórmula de estrutura geral <I) R1
    (I) ou um seu sal ou solvato ou um seu éster nlo tóxico metabólica-mente lábi1, fisiologicamente aceitáveis, em que 1 R representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogè-nio ou um grupo escolhido de entre alquila C, ,, alcaxi C. , ou i-Ò· Í~fi5 fluoroalauilo C, ,% ’ 1 —o ? Ar representa o grupo R3 R4 V R'“‘ representa um grupo escolhido de entre -C0oH5 -NHSO.JOF^ •u> sL *_' ou. um grupo tetrasolilo ligado em Cp ρ ST R*7 e R’-i representam 9 cada. um independente-mente,, um átomo de hidrogénio ou. um átomo de haiogéniop Het representa um grupo imidasolilo ligado em W facultativa-mente substituído na posição 2 por um grupo alquilo C„ , ou. alce— 1—έτη i 1 o C^, , sendo o grupo imidazolilo facultativamente su.bstitu.ido nas posições 4 e 5 por um ou dois outros substituintes escolhidos de en i- K.Y um átomo de h- a. x ooÉn i. o ou. de um gn UpO éiCO 1 hi-do de A *"7 8 alqui lo A L, , *, \Ul-L·) R H — ÍC l~e>· d m Ή. _) COR' ou -2 n <CH. 2 * nNH ·*— §-? COR" 5 R* represent a um g rupo h idroxi ou a1 COK i C ·* —f_x. s 1 I à> R' reprsssnt B. Ufíi átomo d e hidrogénio ou Lhíi 14Γ UpO esi Ifí 11 de entre hidroxx., alcaxi C, , ou o grupa NR~"R "s * i—o -t t — tz? " H representa um átomo de hidrogéniop escolhido 9 R representa um átomo de hidrogénio ou um gruf de entre alnuilo C „11 1-é5 , alcoxi L,„_t ou o grupo ,.,,-.,10,-,1 i -ímR k R e H $ t epressnTã/n„ cada um xudependenteitiente^ um átomo L-, „ ou —ímR R Torma um anel de hidrogénio ou um grupo alquil h; ociclico pi rr ΟΪ id Xi 10 5 m represen ta u.m inteiro desde i até 4 5 π represen ta um inteiro desde @ a té 4; fcf d rsoresen ta u.n in ro desde i até 44-3= processo de acordo com a reivindicação 1 ou. 2S caracterisado por se preparar um composto escolhido -de entres 5-E2-C3—bromo-5-CC2-butil—4-clora-5-ί hidronimetil)-ÍH-imida— sol-l-i 1 3 me ti 1 j -2 - ben 2Dfuranil3fenil3tetr a soles 1-C C3-bromo-2-C2—(IH-tstraeal-o-il > fsnil 1 ~o—benzofurani 1 3meti 1 j—2—buti1—4—c1oro—í H—imidazole—5—carbona1deido§ — iT-r • *' xV - ' ? ? ν' ·' , C2-ÍIH—tet razol-5-il )fenil3 — •5—ben zof ur -cloro-lH~ imidazole- 5-carbox í 1 í C D 3 ni 1.1 3" o~L2--C3--brama-~5~~L (2~bu.til-lH~imidazoI-Í~i I) meti 13-2—benzofu ranil 3fenil 3—iB—tstrazolej ác í dq 2- C -5-b romo-5- L 2 -bu t i1—4-c1oro-5-(hi d rox imeti1>-1H-i m i dazol-1-i13-2~benzofuraniI3 benzóico s 5-C2-E! -il3 me CC2—butil i 3-3—meti 4—cloro—5—< hidroximeti 1> —í.H—imidazal -2-benzofursnii 3fenil3-iH-tetrazolei i- -5-benzofuraniI3me xilato de etilop í-LC .s-bro?no~2- C2-(IH-tetrazol-S-il>fenil3 ti13—2-butiI—4—c1oro-íH—imidazole—5—carba bromo- :-but~i azolí 1) f eni 13-o-benzofura Dro-iH-imidazole-5-carbGKili ácido 1-CE3 nil 3met.il 3- 2-E2-ClH-tetr C E)—en i1-4—c1 CO! ácido i—CE3-bromp-2~[2-\1H-nil3meti 13-4-claro-2-propil etrazo!~5~ii)teni 1H—i íTs ida z o 1 e—5—c a j-o-benzofura boxilicop ácido í - E Z 3- br oítio-2- Z 2— í t H—t b t r a z o 1 -5—il>íeni!3 -5- ben z o f ura nil3meti13-2-buti1-lH-imidazole-4,5-dicarboxí1ico s imetil)—1H—imida— tetrazoles ·—i Ej£. ESi Oiuu *o l l.z buril-4 cloro o Quietes zo1-1—i13-meti 13-2-benzofurani13 fen i13-1H â c x d o 2— bu L f1uorometil -4-clDro-l-EE2-<IH-tetrazol-b-il>fenil3-3-(tri 5-benzofuran i13 meti13-í H-imidazo1e-5-carboxí1i CO t i-Γ L 3—bromo-2- Z 2 éster de < ace ii1οxi)me tilo; ácido -S.--Í 1 éster de 1 — (acet.11 οx i ) e t i I o § carboni lo>;i Jetilos eti los
    rni 1 J-bs nzof li ran” •r a r bo :·< í 1 ico n i 1 3-be nzof! uran- 'Car bOK i lico •ben zofu .ran i 13 me . a to de í — <! e to k i— ben zofu rani 13 me ato de me to xi— -ben zofurani 1 ime— -á ~ sj Ϊ" D ΓΠΟ—i ni13 me t i13-2-but i dina;
    til 3~2“butil-4“claro-iH-intidazole-b-carbQxamidas •E2~ííH-tetrazol-5-i1)feni13-5-benzofura— -4—c1oro—1H—i mí da.z αI—5—i13 carboni13 pi rro1i- 1-CC til 3 bromo-2-C 2-<1H-tetra zo :~bu t i 1 -4—c loro—N—ras ti 1 -5-il)fenil3-5-benzofuranilJms— i H - i m i d a z o 1 e - 5 - c a r bo x a m i d a | 1~EE3—bromo—2—C2-\1H—tetrasol—5-il)feni13—5—hen ti13-2-hu til-4—c1oro-N ? N—d imeti1-1H—imida zo1e-5 ofurani13 me— •c a r bo x a m i d a ? í — C E 3-bromo— til3-2-butil E 2-í1H—tet razo1—5—i1)fen i11—5—ben zofurani13me— -cloro—N-etil-lH-imidazole-S-carboxamida: \ J - Τ. .Ν'· ácido 1-CC3—bromo—2-C2—í 1H - te t. r a z o 1 — 5—i 1) fenil 3—5—benzof ura-ni ϊ 3 me ti 13—·4—c loro—2-eti 1—lH—imidazole—S—carbOKí I icoj ácido i-C C3~broma-2-C2~< 1 H-tetrazol-5-il > fenil 3-5-benzofura· n i 13 .me til 3-2- bu t i 1 - i H- i mi d a z ο I ε-5-car -bo κ £ 1 i c o % 1~[ E3—bruflju- •í 1H—tetrazol-5-il)fenil3~b—benzofurani1 3me ti 1 3-4—cloro—2—propil-N-metil-IH—imidazole—5-carboKamida§ 1—CC3—bro{no~2"-L2“( 1H—tetrazol-5-il) fenil 3-5—benzofuranil 3me til j—2—h u til— 4—cio r o—N —is ο p r g p i 1—1H i m .1 d ο. z o 1 s—5—c a r b o k a ®. i d a ácido 1-t C3-broroa-2-C2-íÍH-tetrszol-S-i1> feni 13-5-benzofura ni13metiI3-2-buti1—4—iodo-iH—imidazole~5—carboxílicog ácido i-E E3-bromo~2—E2-(iH-tetrazol-5—il> fenil3-5—benzofura ni 1 3 me ti 13-2-buti 1-4- trif luoromeii 1 -1H- i m i d a π o 1 s-5-c a r bo£ 1 CO 5 ácido í-1Γ.3-bromo-2-L2-< 1H-tetraso 1 -5-i 1} fenil 3-5-benzofura hi n i 13 meti 1 3 -2—bu ti I —4—me ti 1 - i H-i midazo le—5—car bo>; £ 1ico, d roc1oreto (1s i ) s ácido i-EC3-brDmD-2-E2-íiH-tetrazoI-5-ί1>fenil3-5-benzofura ni13meti13—2—buti1—4—cloro—ÍH—iniidazole—5—acético5 1-CL3-bromo-2-l2-< íH-tetrazol—5—il> fenil3-5-benzofurani1Jme til3"2"butil-4-cloro~íH“imidazole-5-ãcatato de etilos ácido 1 — L E -;:.-brOíTíQ-2- [ 2- (etoKicarbonil) f eni 13-5-benzof ura n i13 meti13 —2—buti1—4-c1oro-i H—imidazo1e—5—carboxi1ico s
    Líl-íC3-bromo-2-C2-íΙΗ-tetrazol-5-iI)feni13-5-benzofurani13-meti 1 3-2-butil--4-clDro-lH“imidazDle~5-“il 3met.il Jcarbamato d? metilo? ácido l-C5~cloro-2-C2~( IH-tetrazoI-S-il> f enil l-bsnzof uranil 3-nseti I 3--2--bu.ti 1 -4--cloro“lH-“imidazole-5—-carbo;·;i 1 ico% ácido Í-E C3-metoxi-2-C2~íIH-tetrazoI-S-il)fenil3-5-benzofu-ran i 13 cns fc i 13 -2-bu t i 1 -4 -c 1 oro-1H- im 1 da sol ε-5-c a r bo x í 1 i ca s Í~E C3—brofno—2' ti 1 3-2-buti 1 - —1—meti1sti1o E2- í 1H—fcetrazol-5-i 1 > fenil 3-0-ben —c 1 o r o—í H—i m i d a z α I e—5—c a r bo x i 1 a t.a ofuranil3mede 2—metox i- ácido l-CC3-bronio-2-C2~t E(trifluorometil)sulfonil3amino3fe-nil 3~5—benzof urani 1 3metil 3— 2—bu ti 1 -4—cIoro—lH—iíriidazQÍe-5— -carboxílico? ácido 1 — E£3-bromo-2-E2-<lH-tetrazol—5—il)fenil3—b—benzoíura— ni13meti13~2“butil-4-cloro-lH~imidazole-5-carbaxí1ico, sal ds dipotássio? 1-E E 3-brofflo-2-E2-til 3~4~-c lora~2~-et IH—tetrazol—5—i1)feni13—b—benzofurani13me— l-lH-imidazole-S-carboxilato ds etilos Í~C E3-bromo-ti 13 —4—c1oro ... r o™ ( i Η™ te traz ο I—5· 2—e t i 1 ~N - i so p r o p i 1 il) fenll 3·— 5— benzofuranil 3rís— x.H-imxaazol e 'o c a r bo x ani i o a ? ben zofuran i 1 3<ne-lato de etilo? 1-E E 3-bromo-2-E 2-(1H-1et ra zo1-b-i1)fen113™ ti13-4-c1oro-2-propi1-1H-imidaza1e-5-carbo
    ' V,· «j.j.5**"*** i —t[3-hromo-2~ l 2“ílH-tetrazol-5-il)fenil3-5-ben2Qfuranil3meti i 3 - 4 - «η e t i I -- 2 -- p r o d i 1 ·-1H- i m i d a s ο I s~ 5 - c a r bo κ i 1 a t d de etiloi i-C C3-bromo-2-C2-í iH—tetrazol-5-il) fenil3-5-benzofurani1 3me~ til3-4-metil-lH-imida2ole-5-carboKiIato de etilop Í-C E3-bromo-2-E2-í lH-tetrazol-S-il) fenil 3-5-benzofuranil Ime-til3-5-metil-lH-imidazole-4-earboxilato de etilop 1-íC3-bromo-2-C 2-< iH-tetrasa1~5~i1)feni13-5-ben20furani13meti I 3-4-c 1oro-2—metiI-ÍH-imidazols—5—carboxilato de etilo% Í~C C3—bromo-2-C2—iÍH—tetrasol-5—il>fenil3-5—benzofurani13 me— til j~2-etil~4—metil-ÍB-ifflidazole—5—carb-OKilato de etilo, hidracloreto5 í —E E3-bromo-2~E2-(1H—tetrazol-5-il)fenil3-5-benzofuranil3me-til ]-2~stil-4-fiietil~N-ínetil“lH~imidazale~5-carboKafflidas hi-drocloretos 1-C E3-bramo-2-C2-íiH-tetrazoI-5-il)fenil3-5-benzofuranil3meti 1j —4—c1oro-2~eti1—1H—imidazole-5-carhox i1a to de butilo 5 ácido 1—EE3-bromo-2-E2~ílH-tetrazol-5—il)fenil3—5—benzofura-n ϊ 13 me t i 13 -4-me t i 1 -2 -· pro pil-íH-i m i da 2 o 1 e-5—c a r bo x i 1 i c o = ) fenil 3 -5- ben z o f u r a- ácido i —EE3—bromo—2-E2-C1H—tairazol- nil3metil3-4-metii-lH—imidazole-o-carbaxílicos 1-Ε5-Ε3-θΓθιΤ!θ~2-Ε2- (ÍH-tetrazol-b-i 1) fenil 3benzofuraniI 3met-i13-2-buti1-4-meti1-IH-imidazole-5— carboxilato de etilop :08 - ácido Í-CE nil3metii 3 c1oreto|
    5—il) fen.il 3-5~benzofura.- ϋΐ Ό u w a I Li O j*. .í. x J.C O tj ácido i~E C3-hromD"~2 nil3metil3-4-cIorQ~ 2—í1H- -tet razol metil- -1H- iffiida 'bromo“2-E2~( 1H -1 e t r a z ο I -O - i 1) feni 1 3-5-benzofura™ -eti 1 -4-meti 1 -IH-imidazoI e-5-carbo;<i 1 ico, hidro- 1 ~· [ l 3-bromo"2 ti 13-4-meti1—: C2~C IH-tetrazoI-S-iI )fenil D—5—benzofuranil jme-- pen t i 1 -1 H~ imidsz o 1 ε -5~c a r bo x i 1 a to d ε e t i 1 o ? ácido 1-L E3-bromo-2-ni 13meti I 3—4~meii 1 —2· 2-íiH-tetrazal-5-iI>fenii3~5~benz; penti1—1H—imidazole—5—carboxí.1ico 1--CΓ3—bromo—2—E2—< IH-tetrazoI-b-il )fenil 3-5 ti!3-2,4-dimeti1-iH-imidazo1e-5-carhox i1a to benz ofu rani13mede etilo? ácido 1 — Ε E nil3meti 13 bromo-2-E2~(IH-tetrazal—5-il>fenil3-5-ber ,4-d imeti1-1H-imida z o1ε-5-carboxí1ico 5 ufura— i-EE3-bromo—2-E2-E E(trifluorometi1)sulfonil3amino3fanil3-5-—benzof uranil 3met.il 3-4-meti 1-2-propi l-iH—imidazole-S—carbaxi-lato de etiloj ácido 1-L L õ-bromo-2-C 2~[ι(trifluorometi1>sulfonil3amino3fe-nil 3-5—benzofuranil jinetil 3-4—meti 1-2—propil-lH-imidasole-S- —C *5,1“ DDH x i 1.CO 0 1~EE3~bromo—2—E2-CE < trifluorometi1)sulfonil3amino3feni13-5--ben zof uran x 1 3 meti 1 3 -2—bu ti 1 -4-c loro-N-me ti 1 -1 H~im.í dazo 1 e-E -carboxamida? O OS 58U.3 StóiS OU SOlV-âtOS OU S0U.S OSttrrSS ÉU01B.DQI XCS.ÍÍ!0Π10 DSXSj *fXSXO1CCJxc^.íTionts <ãc€?i fc«iv@x5 K 45â , p rucesso ds5 caracte r i. z ado por se pr epa áC ida i — ΕΕ-3 -brama-: 2-e: ni 13meti I3~ 2-butil -4-.: i- t C3-br omo -2--C2— < 1H- ti 13-2-buti 1—4—c1o 5’ w ác ida i ~ CC3 -bromo- 2-C: ni 13meti 13- 4—cloro —2- i- L L3—br O íTí o -2-C 2—< ti 13-2—b IJ f* 1-4-clo ΓΟ- :>rdc
    1 -C C3—broíno-2—[ V-- (1H— tetraza 1 —b—í 1) f eni 1 3-5—bsnzaf uran i 1 3me-ti13-2-butil-4—cloro-N-eti1-íH-imida2ale-5-carboxamida; ácido l-CC3-broma-2-C2-( 1H-1.etraeqI-5-í.I) feni 13--5-benzafura.·-ni13 me ti13-4—cIoro—2-e til-lH-imidazo1e—5—car boκίIicos ácido i-cr. nil3meti!3 :-foramo-2-C2—íÍH-tetra2ol-5-ii)fanil3-5-bensafura™ 2- bu t i 1 -4-me t i I ~ 1H~ imidasol e-5-c a r box í 1 ic o, h Ι α rocio rs to (1 s 1) § ác ido 1—CL á-bromo-—2—buti1-4~cloro—1H <2-carboKxfeniI>-o-ben2ofuraniI3meiiI3-midazole-S-carboxílico? ácido 1~E5~E-S-cloro· n i 13 me ti 1 3 -2-huii 1 -4- -E2-CIH-tetrazol-b-il>fenil3benzofura-loro-1H-imidasals-5-csrboxí1ico g ._-y
    -c a r bo >·: i 1 i c o ?: 1 —[E3--bromo—2-E2-(ÍH-tetrazol~5-iI)fenil 3-5-benzofuraniI3ms-til 3-4-cloro-2~etil-lH-iinidazole-5-carboKilata de etilop 1 H E3-bromo-2-C2-( iH-tetrazol-5-il) fenil 3-5-benzofuraniI 3me-til 3“4~cloro-“2“propil-lH-iroidazdle-S—carboxilato de etilop i-CE3-bromo—2-E2-<lH-tetrazol-5-il)fenil3-5—benzofuranil3me— til 3-4“íTietil-2-propil-ÍH-iínida2ale-5“Carbo}iilato de etila? l-[ES-bromo—2-C2-(ÍH-tetrazol—5-il)fenil3-5—benzofuranil3me— til3-2-butil-4-metil-lH-imidazole-5-carboxilata de etilog í-l C3-bromo-2-L2- í iH-tetrazol-5-í 1) f eni 13-5-be.nzof urani 13meti 1 ]«-2-etil-4—metil-lH-imidazale-5-carboxilato de etilo, hid rcc 1 orsto 5 ácido 1-C E3--bromo~2~E2~i iH-tetrazol-5-il >fenil33“5—benzofU“ ran i 13 me ti 1 3 -4-ine i i 1 -2-propi 1 - iH-imidazo 1 e~5~carbox x I ico 5 l-ES-ES-bromo—2—E2-<lH-tetrazol-5-i1}fenil3 3-5-bensofura— nx 1 3 me tiI 3-2—bufci 1—4—meti 1—1H—imidazole—5—carboxilato de etilo5 ácido i-EE3—bromo—2—C2-(1H—tetrazol—5—il)fenil3—5-benzofura— nil 3 me ti 13-2-etil—4-metil~lH-imidazole~5-carbojí í lico 5 hidra-clereto? 211 211
    ácido í-L L3--brarnD“2-l2-·L C (trif luarometi 113 amina 3 fs— nil 3 3~5~henzofuraniI 3metil 3-4-ffietiI~2-pΓOpil~iH~iflίidazoJLB~5~ ·-caΓbDxí licaf í~E E3~bromo~2--E2-E E i trif luorometil í sulfonil 3amxna3f enil 3 3--5--~ hen z o f u ran i 13 me t i 13-2-bu ti1 -4-c 1 α r o-N-rne til-lH-i m í d a z ο X e-S--csrbox ami da5 e os seus sais ou solvatos ou os seus ésteres metabolicamente lábeis-f, f is ia logicamente aceitáveis» Lisboa. 5 IS de Novembro de 199@
    X PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3« 1200 USBpA
PT96042A 1989-12-01 1990-11-30 Processo para a preparacao de derivados de benzofurano PT96042A (pt)

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