JPH09504804A - アンジオテンシンｉｉ拮抗薬としての新規なピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】 アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としての新規なピラゾール誘導体技術分野 本発明は、強力なアンジオテンシン（angiotensin）ＩＩ拮抗薬である新規な ピラゾール誘導体に関する。本発明はさらに、それの製造方法、それを含有する 医薬組成物、ならびにアンジオテンシンＩＩの作用が示唆される高血圧、鬱血性 心不全および眼内圧上昇、その他の疾患または医学的状態の治療または予防のた めの医薬品の製造へのそれの使用に関する。背景技術 レニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、血圧および血液量の恒常性の調節 に重要な役割を果たす。レニン−アンジオテンシン系列の流れの活性化は、腎臓 の近接糸球状器官からのレニン分泌で開始し、オクタペプチドであるアンジオテ ンシンＩＩの生成で頂点に達する。 アンジオテンシンＩＩは、多くの組織に存在する特異的受容体との相互作用を 介してその生体効果を発揮する。これまでに２つの基本的な種類のアンジオテン シンＩＩ受容体が特性決定され、そのいずれも広範囲に分布している。すなわち それらは、その蛋白による効果の大半に関与するＡＴ₁受容体と、まだ機能的役 割が確認されていないＡＴ₂受容体である。 アンジオテンシンＩＩの主な効果は、血管収縮を介して血管抵抗の上昇を行う ことによる血圧の調節、生理食塩水停留を誘発するバソプレッシン特にアルドス テロンの放出刺激によるボレミア（volemia）の調節、ならびに副腎皮質刺激ホ ルモン（ＡＣＴＨ）の調節である。アンジオテンシンＩＩは中枢神経系における 神経ペプチドとして作用することができ、他の神経伝達物質の放出における調節 機能を果たすことができる。 さらに、ラット脳の背側新線条体または側脳室にアンジオテンシンＩＩを投与 することによって、ラットの認識反応に変化が起こることが報告されている。そ のことから、学習機能、記憶等に関係するいくつかの脳プロセスにアンジオテン シンＩＩが関与する可能性の高いことが示唆される。 ＲＡＳによる妨害の形態として考えられるものの一つは、受容体レベルでアン ジオテンシンＩＩの作用を遮断することである。アンジオテンシンＩＩ自体より その受容体に対する親和性が高いアンジオテンシンＩＩのペプチド類縁体がいく つか発見されているが、生物学的利用能に欠け作用期間が短いために、それの治 療への利用はかなり制限されたものであった。 さらに最近では、文献でいくつかの非ペプチド性アンジオテンシンＩＩ受容体 拮抗薬が報告されている。特許出願ＥＰ２５３３１０およびＷＯ９３／０５０２ ５には、本発明に記載の化合物に関連する化合物が開示されている。発明の開示 本発明は、下記一般式Ｉの新規なピラゾールならびにそれの塩および溶媒化合 物（solvate）に関するものである。 式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ハロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアル キル基、アリール基または−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ₅を表し； Ｒ₂は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6ハロアルキル基、Ｃ_3-7シクロ アルキル基、Ｃ_3-7シクロ アルキルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4 アルキル基、アリール基またはアリールＣ_1-4アルキル基を表し； Ｒ₃は水素、−（ＣＨ₂）_nＲ₆または−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ₇を表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはいずれもＣＲであるか、あるいはａ、ｂ、ｃおよびｄの いずれか一つがＮを表しそれ以外の基がＣＲを表し、その場合のＲはそれぞれ独 立に水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ基、ニ トロ基、アミノ基、Ｃ_1-4アルキルアミノ基またはＣ_1-4ジアルキルアミノ基を表 し； Ｒ₄は−ＣＯ₂Ｒ₈；−テトラゾール−５−イル；テトラゾール−５−イルメチ ル；−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）；−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＯＮＨ ＳＯ₂−Het；−ＣＯＮＨＯＲ₈；−ＣＯＮＨ₂；−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉；−ＣＯＣＨ₂Ｃ ＯＲ₈；−ＣＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₈；−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＯＮＨＮＨＣＯＮ Ｈ₂；−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₈；−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−Ｃ Ｈ₂ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＨＲ₈；−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ−Het ；−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＮＨＣＯＲ₈；−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ₉；−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＳＯ₃Ｈ；−ＳＯ₂ＮＨＲ₈；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ Ｎ Ｈ₂；−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ₉；−ＳＯ₂Ｎ（ＣＯ₂Ｒ₉）₂ ；−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＳＯ₂ＮＨ−Het；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−Het；−ＰＯ（ ＯＨ）₂；−ＰＯ（ＯＲ₉）２；−ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ₉）；または３−（トルフ ルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イルを表し；Hetは５員また は６員の芳香族複素環であって、その複素環は環原子の１〜３個が窒素および／ または酸素および／または硫黄であり、その複素環はヒドロキシ基、メルカプト 基、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ＣＯ₂Ｈ、Ｃ Ｏ₂Ｃ_1-4アルキル基、アミノ基、Ｃ_1-4アルキルアミノ基およびＣ_1-4ジアルキル アミノ基から選択される１または２の基によって適宜置換されていることができ ；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-4アルキル基、アリール基、アリール−（Ｃ_1-4）アルキル基 またはパーフルオロ−（Ｃ_1-4）アルキル基を表し、Ｒ₉はＣ_1-4アルキル基、ア リール基、アリール−（Ｃ_1-4）アルキル基またはパーフルオロ−（Ｃ_1-4）アル キル基を表し； Ｒ₅は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アリール基 、アリールオキシ基または−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基を表し； Ｒ₆はヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールＣ_1-4 アルコキシ基またはＣ_1-6ア ルキルカルボニルオキシ基； Ｒ₇は水素、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、アリール 基、アリールオキシ基、アリールＣ_1-4アルコキシ基、カルボキシ基、Ｃ_1-4アル コキシカルボニル基、−ＯＲ₁₂の基または−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し； Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立に水素またはＣ_1-6アルキル基を表し； Ｒ₁₂はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキ ルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシＣ_1-4 アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカルボニルオ キシＣ_1-4アルキル基、 Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカル ボニルＣ_1-4アルキル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-4アルキル基、Ｃ_{3 -7} シクロアルキルカルボニルアミノＣ_1-4アルキル基、式−（ＣＨ₂）_qＲ₁₃、ま たは式−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₃を表し； Ｒ₁₃はアリールカルボニル基、Ｃ_1-6アルキルカルボニル基またはアリールオ キシ基によって適宜置換されているフェニル基を表し； ｍ、ｎ、ｑおよびｒは独立に１、２または３を表し； ｐは０、１または２を表し； 上記の定義において、アリール基とは、フェニル基あるいはＣ_1-4アルキル基 、Ｃ_1-4ハロアルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ハロアルコキシ基、ハロゲ ン基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_1-4アルキルアミノ基 またはＣ_1-4ジアルキルアミノ基から選択される１、２、３または４個の基によ って置換されているフェニル基を表す。 本発明はさらに、医薬的に許容される賦形剤との混合で有効量の式Ｉの化合物 あるいはそれの医薬的に許容される塩または溶媒化合物を含有する医薬組成物を も提供する。 さらに本発明は、ヒトなどの哺乳動物においてアンジオテンシンＩＩが関与す る疾患または医学的状態の治療または予防のための医薬品の製造への式Ｉの化合 物あるいはそれの医薬的に許容される塩または溶媒化合物の使用をも提供する。 高血圧、鬱血性心不全および眼内圧上昇の治療または予防用の医薬品の製造への 使用が好ましい。 本発明はさらに、ヒトなどの哺乳動物においてアンジオテンシンＩＩが関与す る疾患または医学的状態の治療または予防への式Ｉの化合物あるいはそれの医薬 的に許容される塩または溶媒化合物の使用をも提供する。高血圧、鬱血性心不全 および眼内圧上昇の治療または予防への使用が好ましい。 本発明はさらに、哺乳類においてアンジオテンシンＩＩが関与する疾患または 医学的状態の治療法であって、その哺乳動物に対して有効量の式Ｉの化合物ある いはそれの医薬的に許容される塩または溶媒化合物を投与することを含む治療法 をも提供するものである。好ましいものとしては、高血圧、鬱血性心不全および 眼内圧上昇の治療または予防を必要とする哺乳動物におけるそれらの治療または 予防の方法であって、有効量の式Ｉの化合物あるいはそれの医薬的に許容される 塩または溶媒化合物を投与することを含む方法である。 本発明はさらに、以下の工程を含む式Ｉの化合物の製造方法をも提供する。 Ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩと反応させ ［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有し、Ｒ₄ ^*はＲ₄ 基またはそれに変換可能 な基を表し、Ｒ₁₄およびＲ₁₅のいずれか一方はハロゲン、メタンスルホニルオキ シ基、トルエンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ 基を表し、他方は−Ｓｎ（Ｒ₁₆）₃、−Ｂ（ＯＨ）₂または−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈ ）の基を表すか、あるいはそれら（Ｒ₁₄およびＲ₁₅）の両方がハロゲンを表し ；Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈はそれぞれ、Ｃ_1-4アルキル基 を表すか、あるいはＲ₁₇とＲ₁₈がそれの結合する酸素原子およびホウ素原子と一 緒になって適宜Ｃ_1-4アルキル基で置換されてもよい１，３，２−ジオキサボラ ン（1,3,2-dioxaborane）環または１，３，２−ジオキサボロラン（1,3,2-dioxa borolane）環を形成している］、 その後必要に応じてＲ₄ ^*基のＲ₄基への変換および／または存在する保護基の脱 保護を行う工程；あるいは Ｂ）式ＩＶの化合物 （ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₂およびＲ₃は前記の意味を有し、Ｒ₄ ^*はＲ₄基またはそ れに変換可能な基を表す）と式Ｒ₁ＮＨＮＨ₂（Ｖ）の化合物との反応と、それに 続き必要に応じて、Ｒ₄ ^*基のＲ₄基への変換および／または存在する保護基の脱 保護を行う工程；あるいは Ｃ）式Ｉ’の化合物の脱保護 （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記の意味を有するが、 それらのうちの少なくとも一つは保護基を有する）；あるいは Ｄ）１段階または複数段階で式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換する工程 ；ならびに Ｅ）所望に応じて、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの段階後に、式Ｉの化合物を酸または 塩基によって処理して、相当する塩を得る工程。 式ＩＩの化合物は、本願明細書に具体的または一般的な形で開示された他の新 規化合物同様、本発明の化 合物の製造において貴重な中間体である。従って、本発明の別の態様によれば、 一般式ＩＩの化合物が提供される。 上記の定義では、基または基の一部としてのＣ_1-nアルキルという用語は、炭 素原子１〜ｎ個を有する直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。従って、ｎが４ の場合、それにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ル、sec−ブチルおよびter−ブチルが含まれる。ｎが６の場合、それには特に、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル 、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキ シル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルが含まれ る。 基または基の一部としてのＣ_1-nアルコキシという用語は、エーテル官能基の 酸素原子に対してＣ_1-nアルキル基が結合して誘導される基を意味する。従って 、ｎが４の場合、その用語にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが含まれる 。ｎが６の場合、それには特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシル オキシ、イソヘキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチル オキシ、３−メチルペンチルオキシが含まれる。 ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 Ｃ_1-6ハロアルキル基とは、Ｃ_1-6アルキル基の１以上の水素原子を１以上の同 一または異なっていてもよいハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素また はヨウ素）によって置換することで得られる基を意味する。例としては、トリフ ルオロメチル、フルオロメチル、クロロエチル、フルオロエチル、ヨードエチル 、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロプロピル 、クロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフル オロプロピル、フルオロブチル、ノナフルオロブチル、フルオロペンチル、フル オロヘキシルなどがある。 パーフルオロ（Ｃ_1-4）アルキル基とは、Ｃ_1-4アルキル基の全ての水素原子を フッ素原子によって置換することで得られる基を意味する。例としては、トリフ ルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびノナフル オロブチルなどがある。 Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル基とは、Ｃ_1-6アルキル基の一つの水素原子を一つの 水酸基によって置換することで得られる基を意味する。例としては、ヒドロキシ メチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ ル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、 ２−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６− ヒドロキシヘキシルなどがある。 基または基の一部としてのＣ_3-7シクロアルキルという用語は、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表 す。 Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル基とは、Ｃ_1-4アルキル基の一つの水素原 子をＣ_3-7シクロアルキル基によって置換することで得られる基を表し、その例 としては特に、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメ チルおよびシクロヘキシルメチルなどがある。 Ｃ_1-4アルキルアミノ基またはＣ_1-4アルキルアミノ基は、それぞれアミノ基の １または２個の水素原子を同一または異なっていてもよい１または２個のＣ_1-4 アルキル基によって置換することで得られる基を表す。例としては、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プ ロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびジイソプロピルア ミノなどである。 アリールＣ_1-4アルキル基は、Ｃ_1-4アルキル基の１ 個の水素原子をアリール基によって置換することで得られる基を表し、例として はベンジル基がある。 アリールＣ_1-4アルコキシ基は、アリールＣ_1-4アルキル基がエーテル官能基の 酸素原子に結合して得られる基を表し、例としてはベンジルオキシ基がある。 Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基の例としては、ホルミルオキ シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ ル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチ ル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ホルミルオ キシ）エチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル 、１−（ブチリルオキシ）エチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、１−（ ピバロイルオキシ）エチル、１−（バレリルオキシ）エチル、１−（イソバレリ ルオキシ）エチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、２−（ホルミルオキシ ）エチル、２−（アセトキシ）エチル、２−（プロピオニルオキシ）エチル、２ −（ブチリルオキシ）エチル、２−（イソブチリルオキシ）エチル、２−（ピバ ロイルオキシ）エチル、２−（バレリルオキシ）エチル、２−（イソバレリルオ キシ）エチル、２−（ヘキサノイルオキシ）エチル、１−（ホルミルオキシ）プ ロピル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（プロピオ） ニルオキシプロピル、１−（ブチリルオキシ）プロピル、１−（イソブチリルオ キシ）プロピル、１−（ピバロイルオキシ）プロピル、１−（バレリルオキシ） プロピル、１−（イソバレリルオキシ）プロピル、１−（ヘキサノイルオキシ） プロピル、１−（ホルミルオキシ）ブチル、１−（アセトキシ）ブチル、１−（ プロピオニルオキシ）ブチル、１−（ブチリルオキシ）ブチル、１−（イソブチ リルオキシ）ブチル、１−（ピバロイルオキシ）ブチル、１−（バレリルオキシ ）ブチル、１−（イソバレリルオキシ）ブチルおよび１−（ヘキサノイルオキシ ）ブチルなどがある。 Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基の例としては、シクロ プロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、シク ロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、 シクロヘプチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロプロピルカルボニルオキ シ）エチル、１−（シクロブチルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペン チルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチ ル、１−（シクロヘプチルカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロプロピルカ ルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロブチルカルボニルオキシ）プロピル、 １−（シクロペンチルカルボニルオキシ）プロピル、１ −（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘプチルカルボ ニルオキシ）プロピル、１−（シクロプロピルカルボニルオキシ）ブチル、１− （シクロブチルカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロペンチルカルボニルオ キシ）ブチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）ブチルおよび１−（シ クロヘプチルカルボニルオキシ）ブチルなどがある。 Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基の例としては、メトキシカ ルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニ ルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニル オキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、sec−ブトキシカルボル オキシメチル、tert−ブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボ ニルオキシメチル、イソペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ネオペンチル オキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１− （メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ ル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボ ニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブ トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（sec−ブトキシカルボニルオキシ）エ チル、１−（tert−ブトキ シカルボ）ニルオキシエチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル 、１−（イソペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ネオペンチルオ キシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ ル、２−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エトキシカルボニルオキ シ）エチル、２−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソプロポキ シカルボニルオキシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２− （イソブトキシカルボ）ニルオキシエチル、２−（sec−ブトキシカルボニルオ キシ）エチル、２−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ペンチ ルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソペンチルオキシカルボニルオキ シ）エチル、２−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−（ヘキ シルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロ ピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニ ルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１− （ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ ）プロピル、１−（sec−ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（tert− ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ ） プロピル、１−（イソペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ネオ ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニル オキシ）プロピル、１−（メトキシカルボ）ニルオキシブチル、１−（エトキシ カルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１− （イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（sec−ブトキ シカルボニルオキシ）ブチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）ブチル 、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソペンチルオキシ カルボニルオキシ）ブチル、１−（ネオペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチ ルおよび１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチルなどがある。 Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカルボニルオキシＣ_1-4アルキル基の例としては、 シクロプロピルオキシカルボニルオキシメチル、シクロブチルオキシカルボニル オキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘプチルオキシカルボニルオキシメチル 、１−（シクロプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロブチル オキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキ シ） エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロ ヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロプロピルオキシカルボ ニルオキシ）プロピル、１−（シクロブチルオキシカルボニルオキシ）プロピル 、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキ シルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘプチルオキシカルボニ ルオキシ）プロピル、１−（シクロプロピルオキシカルボニルオキシ）ブチル、 １−（シクロブチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロペンチルオ キシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ ）ブチルおよび１−（シクロヘプチルオキシカルボニルオキシ）ブチルなどがあ る。 Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル基の例としては、メトキシカルボニ ルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、イソプロ ポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、イソプトキシカルボニル メチル、sec−ブトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、 ペンチルオキシカルボニルメチル、イソペンチルオキシカルボニルメチル、ネオ ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（メ トキシカルボニル）エチル、１−（エトキシカルボニル） エチル、１−（プロポキシカルボニル）エチル、１−（イソプロポキシカルボニ ル）エチル、１−（ブトキシカルボニル）エチル、１−（イソブトキシカルボニ ル）エチル、１−（sec-ブトキシカルボニル）エチル、１−（tert−ブトキシカ ルボニル）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニル）エチル、１−（イソペン チルオキシカルボニル）エチル、１−（ネオペンチルオキシカルボニル）エチル 、１−（ヘキシルオキシカルボニル）エチル、２−（メトキシカルボニル）エチ ル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（プロポキシカルボニル）エチル 、２−（イソプロポキシカルボニル）エチル、２−（ブトキシカルボニル）エチ ル、２−（イソブトキシカルボニル）エチル、２−（sec−ブトキシカルボニル ）エチル、２−（tert−ブトキシカルボニル）エチル、２−（ペンチルオキシカ ルボニル）エチル、２−（イソペンチルオキシカルボニル）エチル、２−（ネオ ペンチルオキシカルボニル）エチル、２−（ヘキシルオキシカルボニル）エチル 、１−（メトキシカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル 、１−（プロポキシカルボニル）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニル） プロピル、１−（ブトキシカルボニル）プロピル、１−（イソブトキシカルボニ ル）プロピル、１−（sec−ブトキシカルボニル）プロピル、１−（tert−ブト キシカルボニル）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニル）プロピル、１− （イソペンチルオキシカルボニル）プロピル、１−（ネオペンチルオキシカルボ ニル）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニル）プロピル、１−（メトキシ カルボニル）ブチル、１−（エトキシカルボニル）ブチル、１−（プロポキシカ ルボニル）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニル）ブチル、１−（ブトキシ カルボニル）ブチル、１−（イソブトキシカルボニル）ブチル、１−（sec-ブト キシカルボニル）ブチル、１−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル、１−（ペ ンチルオキシカルボニル）ブチル、１−（イソペンチルオキシカルボニル）ブチ ル、１−（ネオペンチルオキシカルボニル）ブチルおよび１−（ヘキシルオキシ カルボニル）ブチルなどがある。 Ｃ_3-7シクロアルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル基の例としては、シクロプロ ポキシカルボニルメチル、シクロプトキシカルボニルメチル、シクロペンチルオ キシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、シクロヘプチ ルオキシカルボニルメチル、１−（シクロプロポキシカルボニル）エチル、１− （シクロブトキシカルボニル）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニル ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロヘプ チ ルオキシカルボニル）エチル、１−（シクロプロポキシカルボニル）プロピル、 １−（シクロブトキシカルボニル）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカル ボニル）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）プロピル、１−（ シクロヘプチルオキシカルボニル）プロピル、１−（シクロプロポキシカルボニ ル）ブチル、１−（シクロブトキシカルボニル）ブチル、１−（シクロペンチル オキシカルボニル）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）ブチルお よび１−（シクロヘプチルオキシカルボニル）ブチルなどがある。 Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノＣ_1-4アルキル基の例としては、メチルカルボ ニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、プロピルカルボニルアミノ メチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、ブチルカルボニルアミノメチル 、イソブチルカルボニルアミノメチル、sec−ブチルカルボニルアミノメチル、 ｔert-ブチルカルボニルアミノメチル、ペンチルカルボニルアミノメチル、イソ ペンチルカルボニルアミノメチル、ネオペンチルカルボニルアミノメチル、ヘキ シルカルボニルアミノメチル、１−（メチルカルボニルアミノ）エチル、１−（ エチルカルボニルアミノ）エチル、１−（プロピルカルボニルアミノ）エチル、 １−（イソプロピルカルボニルアミノ）エチル、１−（ ブチルカルボニルアミノ）エチル、１−（イソブチルカルボニルアミノ）エチル 、１−（sec−ブチルカルボニルアミノ）エチル、１−（tert−ブチルカルボニ ルアミノ）エチル、１−（ペンチルカルボニルアミノ）エチル、１−（イソペン チルカルボニルアミノ）エチル、１−（ネオペンチルカルボニルアミノ）エチル 、１−（ヘキシルカルボニルアミノ）エチル、１−（メチルカルボニルアミノ） プロピル、１−（エチルカルボニルアミノ）プロピル、１−（プロピルカルボニ ルアミノ）プロピル、１−（イソプロピルカルボニルアミノ）プロピル、１−（ ブチルカルボニルアミノ）プロピル、１−（イソブチルカルボニルアミノ）プロ ピル、１−（sec−ブチルカルボニルアミノ）プロピル、１−（tert−ブチルカ ルボニルアミノ）プロピル、１−（ペンチルカルボニルアミノ）プロピル、１− （イソペンチルカルボニルアミノ）プロピル、１−（ネオペンチルカルボニルア ミノ）プロピル、１−（ヘキシルカルボニルアミノ）プロピル、１−（メチルカ ルボニルアミノ）ブチル、１−（エチルカルボニルアミノ）ブチル、１−（プロ ピルカルボニルアミノ）ブチル、１−（イソプロピルカルボニルアミノ）ブチル 、１−（ブチルカルボニルアミノ）ブチル、１−（イソブチルカルボニルアミノ ）ブチル、１−（sec−ブチルカルボニルアミノ）ブチル、１−（tert−ブチル カルボニ ルアミノ）ブチル、１−（ペンチルカルボニルアミノ）ブチル、１−（イソペン チルカルボニルアミノ）ブチル、１−（ネオペンチルカルボニルアミノ）ブチル および１−（ヘキシルカルボニルアミノ）ブチルなどがある。 Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニルアミノＣ_1-4アルキル基の例としては、シクロ プロピルカルボニルアミノメチル、シクロブチルカルボニルアミノメチル、シク ロペンチルカルボニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、 シクロヘプチルカルボニルアミノメチル、１−（シクロプロピルカルボニルアミ ノ）エチル、１−（シクロブチルカルボニルアミノ）エチル、１−（シクロペン チルカルボニルアミノ）エチル、１−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）エチ ル、１−（シクロヘプチルカルボニルアミノ）エチル、１−（シクロプロピルカ ルボニルアミノ）プロピル、１−（シクロブチルカルボニルアミノ）プロピル、 １−（シクロペンチルカルボニルアミノ）プロピル、１−（シクロヘキシルカル ボニルアミノ）プロピル、１−（シクロヘプチルカルボニルアミノ）プロピル、 １−（シクロプロピルカルボニルアミノ）ブチル、１−（シクロブチルカルボニ ルアミノ）ブチル、１−（シクロペンチルカルボニルアミノ）ブチル、１−（シ クロヘキシルカルボニルアミノ）ブチルおよび１−（シ クロヘプチルカルボニルアミノ）ブチルなどがある。 置換基Ｒ₄との関係で上記で定義したHet基の例には、ピリジン、ピリミジン、 ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、トリア ゾール、チアゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールなどがある。 本発明の化合物の好ましいものとしては、 Ｒ₁がビフェニルメチル部分またはフェニルピリジルメチル部分に隣接し； Ｒ₁がＣ_1-6アルキルを表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれＣＲであり； Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ₃は−ＣＯＲ₇を表し； Ｒ₄は−ＣＯ₂Ｒ₈；−テトラゾール−５−イル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＳＯ₂ＮＨ Ｒ₈；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ₉または−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈を表すという条件が独立に または何らかの適合する組み合わせで満足される化合物がある。 従って、好ましい種類の式Ｉの化合物は、Ｒ₁がビフェニルメチル部分または フェニルピリジルメチル部分に隣接する化合物であり、そこで、式Ｉａによって 表される化合物が提供される。 式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式Ｉについて上記で定義し た意味を有する。 より好ましい種類の式Ｉの化合物は、 Ｒ₁がＣ_1-6アルキルを表し；しかも ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が上記で定義した意味を有する式Ｉａの 化合物である。 さらに好ましい種類の式Ｉの化合物は、 Ｒ₁がＣ_1-6アルキルを表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれＣＲであり；しかも、 Ｒ、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が上記で定義した意味を有する式Ｉａの化合物である 。 さらに好ましい種類の式Ｉの化合物は、 Ｒ₁がＣ_2-4アルキルを表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれＣＲであり；しかも、 Ｒ₂が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、アリールまたは アリールＣ_1-4アルキルを表し；そして Ｒ、Ｒ₃およびＲ₄が上記で定義した意味を有する式Ｉａの化合物である。 さらに好ましい種類の式Ｉの化合物は、 Ｒ₁がＣ_2-4アルキルを表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれＣＲであり； Ｒ₂が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_{1- 4} アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ₃が−ＣＯＲ₇を表し；そして Ｒ、Ｒ₄およびＲ₇が上記で定義した意味を有する式Ｉａの化合物である。 特に好ましい種類の式Ｉの化合物は、 Ｒ₁がＣ_2-4アルキルを表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはそれぞれＣＲであり； Ｒ₂が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを 表し； Ｒ₃が−ＣＯＲ₇を表し； Ｒ₄が−ＣＯ₂Ｒ₈；−テトラゾール−５−イル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＳＯ₂ＮＨ Ｒ₈；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ₉または−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈を表し；そして Ｒ、Ｒ₇、Ｒ₈およびＲ₉は上記で定義した意味を有する式Ｉａの化合物である 。 本発明の化合物は１以上の塩基性窒素原子を有し、１以上の酸性水素原子を有 することができる。従って、その化合物は有機および無機の両方の酸および塩基 と塩を形成することができ、その塩もやはり本発明に含まれる。治療目的に使用 される場合、それらが医薬的に許容できるものであれば、すなわち当業界で知ら れているように、それらが遊離化合物と比較して活性を低下させたり（または許 容できないほどの活性低下）、毒性が上昇したり（または許容できないほどの毒 性上昇）しない場合には、それらの塩の性質に制限はない。それらの塩の例とし ては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニ ウム、亜鉛などの無機陽イオンとの塩；ならびにアンモニア、アルキルアミン、 ヒドロキシアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロ カインなどの医薬的に許容できるアミンによって形成される塩； 塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸などの無 機酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュ ウ酸またはマレイン酸などの有機酸との塩などである。式Ｉの化合物を十分な量 の所望の酸または塩基で処理して従来の方法で塩を製造することで、その塩が得 られる。遊離塩基およびそれの塩は、溶解度などのある種の物性は異なるが、そ れらは本発明の趣旨においては等価である。 本発明の化合物は、溶媒と化合物を形成していない形でも水和物などの溶媒化 合物の状態でも存在し得る。通常、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶 媒による溶媒化合物型のものは、本発明においては非溶媒化合物型のものと等価 である。 本発明の化合物の中には、各種ジアステレオマーおよび／または光学異性体と して存在し得るものもある。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーや分別晶 出などの従来の技術によって分離することができる。光学異性体は、従来の光学 分割法のいずれかを用いて分割して、光学的に純粋な異性体を得ることができる 。そのような分割は、キラル合成中間体や一般式Ｉの生成物において実施するこ とができる。光学分割法には、キラル段階でのクロマトグラフィーあるいは、対 のジ アステレオマーの生成、分割およびそれに続く２つのエナンチオマーの回収によ る分離などがある。光学的に純粋な異性体はさらに、エナンチオ特異的（enanti ospecific）合成を行って個別に得ることも可能である。本発明は、合成によっ て得られたものか物理的に混在して得られたものかとは無関係に、個々の異性体 およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）のいずれも網羅するものである 。 式Ｉの化合物は以下に記述の方法を用いて製造することができる。当業者にお いては、ある特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応 じて変わり得るものであることは明らかである。さらに、以下に記述の方法の中 には、例えば以下に記述の基などの従来の保護基を用いて反応性基または不安定 基を保護することが望ましいものあるいはそれが必要なものもある。それらの保 護基の性質およびそれらの導入・脱保護の手順のいずれも、当業界においては公 知である。 一般式Ｉの化合物は、一般式ＩＩの化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応に よって得ることができる。 式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記で定義した意味を持ち、Ｒ₄ ^* は基Ｒ₄またはＲ₄に変換し得る基を表し、Ｒ₁₄およびＲ₁₅のうちの一方は臭素 またはヨウ素などのハロゲン原子あるいはメタンスルホニルオキシ基、トルエン スルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、他方 はＳｎ（Ｒ₁₆）₃、−Ｂ（ＯＨ）₂または−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）を表し、Ｒ₁₆ はＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈はそれぞれＣ_1-4アルキルを表すか、 あるいはＲ₁₇とＲ₁₈がそれの結合する酸素原子およびホウ素原子と一緒になって 適宜Ｃ_1-4アルキル基で置換されてもよい１，３，２−ジオキサボランまたは１ ，３，２−ジオキサボロラン環を形成している。その置換環の例としては、５， ５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボランおよび４，４，５，５−テトラメチ ル−１，３，２−ジオキサボロランなどがある。 その反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸 パラジウムとトリフェニルホスフィン、またはパラジウム炭素とトリフェニルホ スフィンなどの遷移金属触媒の存在下、そして好ましく は炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩などの塩基 の存在下、あるいはフッ化セシウムなどのフッ化物塩の存在下に行うことができ る。その反応は、芳香族炭化水素（例えば、トルエンまたはベンゼン）、エーテ ル（例えば、ジメトキシエタン、ジエトキシメタンまたはテトラヒドロフラン） 、水またはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸 点の間の好適な温度で、しかも好ましくは５〜４８時間の反応時間で行う。その 種の結合反応の例が、ミヤウラらの報告（Miyaura N.，Yanagi T.，Suzuki A.， Synth.Commun.，1981，11，513）においてすでに報告されている。 別の方法として、in situでホウ酸誘導体を発生させて、それを単離する必要 性を回避することによって、その結合反応を１容器反応として実施することがで きる。例えば、式Ｉの化合物は、対応する臭化物誘導体を例えばブチルリチウム 、トリアルキルボレートによって処理することによって得られるか、あるいはＲ₁₅ ＝Ｈである式ＩＩＩの化合物を適宜テトラメチルエチレンジアミンの存在下に オルト位をリチウム化してからトリアルキルボレートを加え、その後式ＩＩのア リールハライド（すなわち、Ｒ₁₄＝ハロゲン）と金属触媒を加えることで、式Ｉ ＩＩのホウ酸（すなわち、Ｒ₁₅＝−Ｂ（ＯＨ）₂）をin situで製造することによ っ て得られる。その種の結合反応の例としては、マッダフォードらの報告（Maddaf ord S.P.，Keay B.A.，J．Org．Chem.，1994，59，6501）に記述されている。 別の方法として、Ｒ₁₄およびＲ₁₅がそれぞれハロゲン原子である式ＩＩの化合 物と式ＩＩＩの化合物とのニッケル触媒での交差結合により、式Ｉの化合物を得 ることができる。この反応は、例えばピリジンなどの好適な溶媒中で亜鉛の存在 下に触媒量のＮｉＣｌ₂およびトリフェニルホスフィンで処理するという、すで に報告されている条件下に行うことができる。 式Ｉの化合物はさらに、好適な溶媒中、好ましくはアルコール（例えば、エタ ノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン）または酢 酸などの極性溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは ２〜２４時間にわたり、下記式ＩＶの化合物 （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₂およびＲ₃は上記の意味を持ち、Ｒ₄ ^*はＲ₄基また はそれに変換し得る基を表す）を式Ｒ₁ＮＨＮＨ₂（Ｖ）のヒドラジンと反応させ ることで得ることもできる。 式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの原料における１以上の置換基が保護されてい る場合、その保護基を外すための後工程が必要である。保護基としては、例えば グリーンの記述（Greene T.W.，”Protective Groups in Organic Synthesis” ，John Wiley & Sons，New York，1981）したものなど文献に広く記述された従 来の保護基を使用することが可能である。 従って例えば、カルボン酸基の保護基として、メチルまたはtert−ブチルなど のＣ_1-4アルキルエステル、あるいはベンジルなどのアリールＣ_1-4アルキルエス テルを使用することができる。水酸基の保護基としては、tert−ブチルジメチル シリルなどのシリルエーテルまたはベンジルなどのアリールＣ_1-4アルキルエー テルを用いることができる。テトラゾリル基は、例えばトリフェニルメチル基（ すなわち、トリチル基）、tert−ブチル基またはベンジル基によって保護するこ とができる。 保護基の除去処理（脱保護基）は、従来法によって行うことができる。そこで 例えば、アルキルエステル は、例えばエタノールなどのアルコール、あるいはアルコールと水の混合物等の 好適な溶媒中、室温から溶媒の沸点の間の温度で、好ましくは２〜２４時間にわ たって、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸 化物等の塩基の存在下での加水分解によって開裂させることができる。アリール Ｃ_1-4アルキル基は、例えばエタノールなどのアルコール等の好適な溶媒中、室 温から溶媒の沸点の間の温度で、大気圧から１０気圧の圧力下で、好ましくは１ 〜４８時間にわたってパラジウム炭素などの貴金属触媒の存在下での加水素分解 によって開裂させることができる。トリフェニルメチルテトラゾール基は、塩化 メチレン、テトラヒドロフランまたはエタノールなどの極性溶媒中、室温から溶 媒の沸点までの温度で、好ましくは２〜９６時間にわたり、塩酸またはギ酸など の酸によって処理することでテトラゾール基に変換され得る。トリフェニルメチ ル基で保護されたテトラゾール基も、上述のような塩基性条件下でのエステル基 の加水分解に対して同時に脱保護基され得る。 上述の一般的方法において、Ｒ₄ ^*はＲ₄基またはそれに変換し得る基と定義し た。Ｒ₄ ^*基のＲ₄基への変換は、標準的方法を行って１段階または複数段階で行 い、合成のいずれかの段階または最終段階で行うことができる。その変換の例と しては、ニトリル基を例えばジメ チルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの極性溶媒等の好適な溶媒中 好ましくは室温から溶媒の沸点までの好適な温度で１〜９６時間の反応時間にて アジ化ナトリウム、アジ化アンモニウム（アジ化ナトリウムと塩化アンモニウム からin situで得ることができる）、あるいは例えばキシレンまたはトルエンな どの芳香族炭化水素などの非極性溶媒中好ましくは室温から溶媒の沸点までの好 適な温度で１〜９６時間の反応時間にわたって例えばアジ化トリブチルスズ（ア ジ化ナトリウムと塩化トリブチルスズから予め得ておいたものあるいはin situ で得られるもの）などのアジ化トリアルキルスズで処理することによってテトラ ゾール基に変換するもの；水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどのアルカ リ金属水酸化物等の塩基の存在下に、エタノール、またはエタノールと水の混合 物などの極性溶媒中あるいは１８−Ｃ−６などのクラウンエーテルの存在下での ベンゼン等の非極性溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸点までの温度で、好 ましくは２〜２４時間の反応時間で、エステル基の加水分解を行ってカルボキシ ル基とするもの；メタノールなどの好適な溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸 点までの温度で、好ましくは１〜９６時間の反応時間で、二トリル基を水素化リ チウムアルミニウムなどの好適な金属水素化物還元剤によって処理することで還 元し て、対応するアミンを得て、そのようにして得られたアミンを続いて、例えば塩 化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などの好適な溶媒中で 、式Ｒ₈ＣＯＣｌの酸塩化物、式Ｒ₉ＳＯ₂Ｃｌの塩化スルホニルまたは式（Ｒ₉Ｓ Ｏ₂）₂Ｏのスルホン酸無水物（式中、Ｒ₈およびＲ₉は上記の通りである）で処理 することで誘導体化するもの；塩化メチレンなどの好適な溶媒中で、室温から溶 媒の沸点の範囲の温度で、トリフルオロ酢酸などの標準的条件下にtert−ブチル アミノ基などのような保護されたアミノ基を脱保護して遊離のアミノ基を得て、 次にそれを上述のような式Ｒ₈ＣＯＣｌの酸塩化物、式Ｒ₉ＳＯ₂Ｃｌの塩化スル ホニルまたは式（Ｒ₉ＳＯ₂）₂Ｏのスルホン酸無水物と反応させるものなどがあ る。それらの反応はいずれもそれ自体公知のものであり、公知の手順に従って実 施されるものである。 式Ｉの化合物はさらに、１段階または複数段階で式Ｉの別の化合物の相互変換 によって得ることもできる。そこで例えば、Ｒ₁が水素を表す式Ｉの化合物を、 例えばハロゲン化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルなどの対応するアルキル 化剤を用いるアルキル化によっってＲ₁がＣ_1-6アルキルまたは−（ＣＨ₂）_mＣＯ Ｒ₅を表す式Ｉの化合物に変換することができる。その反応は、式Ｉの化合物と アルキル化剤を６０℃からアル キル化剤の沸点までの温度で、あるいは例えばジメチルホルムアミドなどの置換 アミド、好ましくは例えばテトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなどのエ ーテルあるいはアセトンなどの極性溶媒等の好適な溶媒中、好ましくは−２０℃ から溶媒の沸点までの温度で、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、ア ルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム）または金属水酸化 物（例えば、水酸化カリウム）などの塩基存在下に反応させることによって行わ れる。 式Ｉの化合物間の相互変換の別の例は、Ｒ₂が水素である式Ｉの化合物のハロ ゲン化によるＲ₂がハロゲンを表す式Ｉの化合物を与えるものである。その変換 は、好ましくは室温から溶媒の沸点までの好適な温度で、水またはクロロホルム などの好適な溶媒中にてＸ₂（Ｘはハロゲン原子を表す）などのハロゲン化剤に よって処理するか、あるいは例えば四塩化炭素またはクロロホルムなどのハロゲ ン化炭化水素等の好適な溶媒中でＮ−ブロモコハク酸イミドまたはＮ−クロロコ ハク酸イミドによって処理することで行うことができる。当業者には明らかなよ うに、そのような相互変換は、式Ｉの化合物の合成中間体について行うこともで きる。 式Ｉの化合物（またはそれの合成中間体）のＲ₃基を有機合成の標準的方法を 用いて別のＲ₃基に変換するこ とも可能である。例えば、上述の手順による加水分解によって、エステルをカル ボン酸基に変換することができる。エーテル、テトラヒドロフランまたはメタノ ールなどの好適な溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点までの温度で、水素化 リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素アルミニウムなどの金属水素化物還元 剤で処理することによってエステルを還元して、相当するアルコールを得ること もできる。さらに、好適な酸化剤で処理することによって、アルコールを酸化し てアルデヒドを得ることができる。水酸基のアルデヒドへの酸化は、例えば、塩 化メチレンなどの好適な溶媒中で二酸化マンガンで処理することによって、ある いは塩化メチレン−アセトニトリル混液などの好適な溶媒中で４−メチルモルホ リンＮ−オキサイド存在下に過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム で処理することによって行うことができる。水酸基は、過マンガン酸カリウムま たは次亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの混合物などのより強力な 酸化剤で処理することによってカルボン酸基に変換することもできる。さらに、 カルボン酸基は、標準的な方法を用いて各種の基に変換することができる。例え ば、それは、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）または カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下に式ＮＨＲ₁₀Ｒ₁₁のアミンと反 応さ せるか、あるいは別法として１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロ ヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドで処理してin situで活性化エス テルを形成してから、ジメチルホルムアミドまたは塩化メチレンなどの不活性溶 媒中で式ＮＨＲ₁₀Ｒ₁₁のアミンとそのエステルを反応させることによって、式− ＣＯＮＲ₁₀Ｒ₁₁のカルボキサミド基に変換することができる。カルボキシル基は 、標準的方法に従って容易にエステル基に変換することができる。例えば、それ は、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、炭酸カリウムなどの塩基の存 在下および好ましくはヨウ化カリウム存在下に式Ｒ₁₂−Ｌの化合物（式中、Ｒ₁₂ は前述の意味を有し、Ｌはハロゲン原子などの脱離基を表す）で処理することに よって式−ＣＯＯＲ₁₂のエステル基に変換することができる。カルボキシル基は 、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、室温から溶媒の沸点までの温度、好まし くは溶媒の沸点で、塩酸などの酸の存在下に脱炭酸することによって水素原子に 変換することもできる。さらに、Ｒ₃がカルボキシル基を表す式Ｉの化合物は、 Ｒ₃が水素である式Ｉの化合物をオキサリルクロリドによって処理してから室温 から溶媒の沸点までの温度で２〜２４時間の反応時間で加水分解することによっ て得ることもできる。 最後に、式Ｉの化合物におけるＲ₄基を用いて、当業 者には公知の方法によって他のＲ₄を得て、別の式Ｉの化合物を得ることもでき る。例えばエステル基は、上記の方法に従った加水分解によって容易にカルボキ シル基に変換することができる。カルボキシル基は、置換基Ｒ₃に関連して前述 したものと類似の手順に従ってカルボキサミド基に変換することができる。カル ボキシル基はまた、当業者には公知の通常の条件下に式Ｒ₉ＳＯ₂ＮＨ₂のスルホ ンアミドで処理することによって、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₉基（式中Ｒ₉は前述の意 味を有する）に変換することもできる。さらに、アルキルアミノスルホニル基は 加水分解によってアミノスルホニル基に変換することができ、それは標準的な方 法を用いて、例えば式Ｒ₈ＣＯＣｌの酸塩化物、式Ｒ₉ＯＣＯＣｌのギ酸塩化物あ るいは式Ｈ₂ＮＣＯＣｌまたはＲ₈Ｒ₉ＮＣＯＣｌの化合物で処理することによっ て誘導体化することができる。 当業者であれば理解できるように、上記の置換基の相互変換は、式Ｉの最終化 合物についても、それの合成中間体についても行うことができる。 式Ｉの化合物の塩は例えば、塩酸、硫酸、硝酸、シュウ酸またはメタンスルホ ン酸などの酸で処理するか、あるいは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムな どの塩基で処理することによって、従来法で製造することができる。 一般式ＩＩのピラゾールは、以下の反応式１および２に示した手順に従って得 ることができる。ピラゾール製造の一般的方法については、カトリツキーが記述 している（Katritzky，A.R．Handbook of Heterocyclic Chemistry，Pergamon P ress，1986）。 上記の反応式において、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄ ^*およびＲ₁₄は 前述の意味を持ち；Ｒ₁₉はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホ ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈ ）基（Ｒ₁₇およびＲ₁₈は上記の通りである）を表し、Ｌは脱離基を表す。 反応式１によれば、好ましくは室温から溶媒の沸点までの温度で２〜４時間の 反応時間にて、一般式ＩＶの化合物を塩化チオニルと反応させることによって、 一般式ＶＩＩの酸塩化物（Ｒ₁₉は前述の意味を有する） が得られる。 例えばベンゼンまたはトルエンなどの非極性溶媒あるいは例えばテトラヒドロ フランまたはジエチルエーテルなどのエーテル等の好適な溶媒中、−７８℃から 溶媒の沸点までの温度で、好ましくは１２〜４８時間の反応時間にて、アルカリ 金属（例えば、ナトリウム）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）また はアミデュア（amidure）（例えば、リチウムジイソプロピルアミデュア）など の塩基の存在下に一般式ＶＩＩの化合物と一般式ＶＩＩＩの化合物とを反応させ ることによって、一般式ＩＸの化合物が得られる。 アルコール（例えばエタノール）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまた はジオキサン）または酢酸などの好適な溶媒中で、好ましくは室温から溶媒の沸 点までの好適な温度で、好ましくは２〜２４時間の反応時間で一般式ＩＸの化合 物を一般式Ｒ₁ＮＨＮＨ₂（Ｖ）の化合物と反応させることによって、一般式ＩＩ の化合物でＲ₁₄がハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたは−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）であ るものが得られる。式ＩＩの化合物でＲ₁₄が−Ｂ（ＯＨ）₂または−Ｓｎ（Ｒ₁₆ ）₃を表すものは、対応する式ＩＩの化合物でＲ₁₄がハロゲンを表すものを、テ トラヒドロフランなどの極性溶媒中でブチルリチウムなどの 塩基の存在下に、それぞれホウ酸トリイソプロピルなどの好適なホウ酸エステル または塩化トリアルキルスズで処理することによって得られる。Ｒ₁₄が−Ｂ（Ｏ Ｈ）₂を表す式ＩＩの化合物は、従来の方法で式−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）のホ ウ酸エステルを加水分解することによっても得ることができる。それとは逆に、 Ｒ₁₄が−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）を表す式ＩＩの化合物は、従来の方法を用いて 、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどの好適なアルコールある いはエチレングリコール、プロパンジオールまたはジメチルプロパンジオールな どのジオールで対応する−Ｂ（ＯＨ）₂誘導体を処理することによって得ること ができる。さらに、Ｒ₁₄がメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す式ＩＩの化合物は、標準的方 法によって、対応するハロゲン化化合物またはヒドロキシ化化合物から製造する ことができる。 一般式ＩＩの化合物は、好ましくは例えばジメチルホルムアミドなどの置換ア ミド、テトラヒドロフランまたはジメトキシエタンなどのエーテルあるいはアセ トンなどの極性溶媒中で、好ましくは−２０℃から溶媒の沸点までの温度にて、 好ましくは２〜２４時間の反応時間で、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウ ム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウムま たは炭酸セシウム）または金属水酸化物（例えば、水酸化カリウム）等の塩基の 存在下に、一般式Ｘの化合物と、一般式Ｒ₁−Ｌ（ＸＩ）（式中、Ｒ₁はＣ_1-6ア ルキルまたは−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ₅を表し、Ｌはハロゲン原子などの脱離基を表 す）の化合物とを反応させることによって得ることもできる。その反応は、式Ｘ の化合物とアルキル化剤Ｒ₁−Ｌを６０℃からアルキル化剤の沸点までの温度で 、溶媒不在下に加熱することで行うこともできる。一般式Ｘの化合物は、ＩＸと Ｖの反応について上述のものと同じ実験条件でＩＸの化合物をヒドラジンと反応 させることによって得ることができる。 Ｒ₃＝ＣＯＯＨの式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物に関する上述の手順と類似 の手順に従って、対応するＲ₃＝Ｈの式ＩＩの化合物から得ることもできる。 Ｒ₂が水素を表す式ＩＩのピラゾールは、反応式２に示したように、同様のや り方で製造することができる。例えばテトラヒドロフランなどの極性溶媒のよう な適当な溶媒中で、ブチルリチウムなどの塩基の存在下に式ＶＩＩの化合物と式 ＸＩＩの化合物とを反応させることによって、式ＸＩＩＩの化合物が得られる。 ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのアルデヒド基等価物とＸＩＩＩ とのその後の反応により、式ＸＩＶの化合物が得られる。次に、式ＩＩのピラゾ ールが、式ＩＸの化合物からのＩＩの製造について上述のものと同じ手順に従っ て、すなわち式Ｖのヒドラジン誘導体との反応かあるいはヒドラジンとの反応と それに続く得られたピラゾールの式ＸＩの化合物によるアルキル化によって、式 ＸＩＶの化合物から得られる。 Ｒ₁₅がハロゲンを表す一般式ＩＩＩの化合物は、例えば２−クロロベンゾニト リルのように市販されているか、あるいは市販の製品を原料として文献に記載の 方法と類似の方法によって製造することができる。Ｒ₁₅がメタンスルホニルオキ シ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表 す一般式ＩＩＩの化合物は、当業界で公知の方法によってハロゲン化化合物また はヒドロキシ化合物から製造される。Ｒ₁₅が−Ｂ（ＯＨ）₂または−Ｓｎ（Ｒ₁₆ ）₃を表す場合、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物について上述の手順に従 って相当するハロゲン化化合物から製造できるか、あるいは２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール、Ｎ−ＢＯＣ−アミノまたはtert−ブチルアミノスル ホニルなどの好適な基によって配向されるオルトリチウム化とそれに続くホウ酸 トリイソプロピルまたはホウ酸トリメチルなどのホウ酸トリアルキルエステルと の反応によって製造することができる。例えば、Ｒ₄ ^*が２−トリフェニルメチル − ２Ｈ−テトラゾールを表す場合、米国特許５１３０４３９号に記載のように、５ −フェニル−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾールとホウ酸トリイソプ ロピルとの反応によって式ＩＩＩのホウ酸誘導体を得ることができる。Ｒ₄ ^*がＮ −ＢＯＣ−アミノを表す場合、ギリアーらの報告（Guillier F et.al，J．Org． Chem.，1995，60，292）に記述の方法に従ってＮ−ＢＯＣ−アニリンをホウ酸ト リメチルと反応させることによって、ホウ酸誘導体ＩＩＩを得ることができる。 Ｒ₄ ^*がtert−ブチルアミノスルホニルを表す場合、Ｎ−tert−プチルベンゼンス ルホンアミドをブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルで処理することに よって、式ＩＩＩの対応するホウ酸誘導体を得ることができる。式ＩＩＩの化合 物においてＲ₁₅が−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）を表す場合、上記のようにＲ₁₅＝− Ｂ（ＯＨ）₂の対応する化合物からその化合物を製造することができる。 一般式ＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応について 上述した手順と類似の手順に従って、一般式ＩＸの化合物の一般式ＩＩＩの化合 物との反応によって製造することができる。 式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩおよびＸＩＩの化合物はいずれも当業界では入手 可能なものであるか、あるいはそれが既報の報告にない場合には、文献に記載の 方法に類似の方法に従って製造することができる。 アンジオテンシンＩＩは強力な動脈収縮薬であり、特異的受容体と相互作用す ることによってその作用を発揮する。本発明で開示される化合物は、アンジオテ ンシンＩＩ受容体の拮抗薬として作用する。in vitroおよびin vivoの両方につ いてその化合物の効力を求めるため、以下の薬理試験で本発明の化合物に関して 調べた。試験１：アンジオテンシンＩＩ受容体結合アッセイ 本アッセイに用いた膜画分は、ラットの副腎から調製した。その組織をｐＨ７ ．５の５０ｍＭトリス塩酸塩緩衝液に集めて、濃度が２０％（重量／体積）とな ったものを１０００×ｒｐｍでホモジナイズした。得られたホモジネートを１０ ００×ｇで１０分間遠心し、上清をさらに１０００００×ｇで１時間遠心した。 得られた膜ペレットを上記の緩衝液に濃度１０ｍｇ蛋白／ｍＬで再懸濁させた。 その膜懸濁液１００μＬずつを用時まで−７０℃で冷凍保存した。 ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（５ｍＭ）、０．０５％ウシ血清アルブ ミンおよびトリス（５０ｍＭ）を含有し、ｐＨ７．５に調節したインキュベーシ ョン緩衝液（最終濃度）でジチオトレイトール（１ｍＭ）を含むものと含まない ものに蛋白１５μｇを含有する サンプルを分注し、２５℃で１時間インキュベーションし、薬剤がＡＴ₁または ＡＴ₂受容体サブタイプと好ましい相互作用を行うか否かについての特性決定を 行った。１０ｎＭの³Ｈ−アンジオテンシンＩＩを加えることによってインキュ ベーションを開始した。各サンプルの総インキュベーション容量は２５０μＬで あった。０．１μＭのＳａｒ¹，ＩＩｅ⁸−アンジオテンシンＩＩの存在下でのイ ンキュベーションによって、非特異的結合を測定した。被験化合物について、濃 度範囲１０^-10〜１０^-5Ｍで調べた。ミリポア・マルチスクリーン（Millipore M ultiscreen）装置を用いた急速濾過によって、結合を終了させた。１ｍＭジチオ トレイトールを含むまたは含まない対応する緩衝液２５０μＬでフィルターを３ 回洗浄した。シンチレーション液３ｍＬの入った薬品瓶に乾燥したフィルターを 入れ、シンチレーションカウンターで放射能をカウントした。各被験化合物につ いて、ＩＣ₅₀値（特異的に結合した³Ｈ−アンジオテンシンＩＩを５０％置換す るための濃度）を測定した。 ラットの副腎に代えてラットの肝臓を用いた以外は上記の方法に従って、同様 の結合アッセイを行った。本発明の化合物のＩＣ₅₀値は５０μＭ未満であること が認められた。試験２−脳脊髄穿刺ラットにおけるアンジオテンシンＩＩ誘発昇圧反応の阻害 雄のスプレーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ネズミ（体重２５０ｇ）に対し て、ナトリウム・ペントバルビタール（５０ｍｇ／Ｋｇ、腹腔内投与）によって 麻酔を施した。気管にカニューレ挿管し、ステンレス製脳脊髄穿刺ロッド（pith ing rod）によって眼窩から脳脊髄穿刺を行った。そのラットを直ちに齧歯類換 気装置（rodent ventilator）（容量−１ｍＬ／１００ｇ；速度−７４ストロー ク／分）に乗せた。頸動脈にカニューレ挿管し、それを圧力変換器に接続して、 動脈血圧を測定した。静脈注射で累積的に各種用量のアンジオテンシンＩＩ（Ａ ＩＩ）（０．０１〜３００μｇ／Ｋｇ）を投与して、ＡＩＩについての用量−昇 圧反応曲線を得た。次に、１用量の被験化合物または担体を動物に投与してから 、ＡＩＩの注射を行った。６０ｍｍＨｇの動脈血圧上昇を誘発するのに必要なＡ ＩＩの有効用量を、各被験化合物について計算した。試験３−正常血圧の非麻酔ラットにおける抗高血圧効果 雄のスプレーグ・ドーリーネズミに対して、手術によって血圧および心拍数記 録用の遠隔測定装置を装着した。遠隔測定装置移植物からの信号をコンピュータ に送り、それを受け取ったコンピュータにデータの解析を行わせた。手術後、ラ ットをケージに入れ、自由に運動させた。動物には１０日間にわたってナトリウ ム欠乏食を摂取させ、３日間にわたってフロセミド（furosemide：５ｍｇ／ｋｇ ／日s.c.）を与えてから、被験化合物または担体を投与した。その投与によって 、血圧値を変えずにレニン活性が刺激された。血圧および心拍数を４８時間監視 し、投与によるそれらパラメータへの効果を対照群で認められた効果と比較した 。 試験２および３で上述した方法を用いて、本発明の代表的化合物それぞれにつ いてin vivoでの評価を行い、それらが用量５０ｍｇ／Ｋｇ以下で有効であるこ とが認められた。 従って本発明の化合物は、原発性または二次性の高血圧、腎血管性高血圧、急 性および慢性の鬱血性心不全、左心室肥大、血管肥大ならびに緑内障などの眼内 圧上昇に関係する疾患等のレニン−アンジオテンシン系が関与する心血管疾患の 治療に有用である。同様に、本発明の化合物は、原発性および二次性のアルドス テロン過剰症などの上記の系が部分的に関係する他の疾患の管理、糖尿病性腎症 、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化症、腎不全、腎移植療法、糖尿病性網膜症な どの腎臓を病因とする他の疾患の治療、さらには偏頭痛などの他の血管性疾患の 管理にも有効であり得る。 それらの疾患および類似の疾患への本発明の化合物の利用に関しては、当業者 には明らかである。 さらに、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、痴呆、アルツハイマー病、健忘症お よび学習疾患の治療にも有用であり得る。 開示化合物の活性によれば、本発明はさらに、本発明の化合物と賦形剤および 必要であれば適宜他の補助剤とを含有する組成物を提供するものである。本発明 の化合物は、各種の医薬製剤の形で投与することができ、それの性質は、公知の ように、選択される投与経路および治療する疾患の性質によって決まる。 そこで、経口投与用の本発明の固体組成物には、圧縮錠剤、分散可能な粉末、 顆粒およびカプセルなどがある。錠剤においては、ラクトース、デンプン、マニ トール、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウムなどの不活性希釈剤；例えば コーンスターチ、ゼラチン、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドンなど の顆粒化剤および崩壊剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸またはタルクなどの潤滑剤の少なくとも一つと有効成分とを混合する。錠剤 には公知の方法によってコーティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅 延させることで、長期間にわたって徐放作用を行うようにすることができる。糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはアク リル酸樹脂を用いて、胃溶性または腸溶性の薄膜コート錠剤を作ることができる 。ガラクツロン酸重合体などの浸透圧を漸減させる賦形剤を用いて徐放性錠剤を 得ることもできる。経口投与用製剤は、有効成分がエトキシ化飽和グリセリドな どの不活性固体希釈剤および潤滑剤またはペースト状物と混合されて含まれてい るゼラチンなどの吸収性材料のハードカプセルとしても提供され得る。有効成分 を水あるいは例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油状媒 体と混合したソフトゼラチンカプセルも可能である。 水を加えることによって懸濁液を調製する上で好適な分散可能粉末および顆粒 は、分散剤または湿潤剤；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、トラガカントガム、キサンタムガム、アカシアガムなどの懸濁 剤、ならびにｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルまたはｎ−プロピルエステルなど の１以上の保存剤との混合物で有効成分を提供するものである。例えば甘味剤、 芳香剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させることができる。 経口投与用液体組成物には、蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセリン またはプロピレングリコールなどの一般に使用される不活性希釈剤を含有する乳 液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリシキル（elixir）剤などがある。そのよ うな組成物は、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、香料、保存剤および緩衝剤な どのアジュバントを含有することもできる。 他の経口投与用組成物には、公知の方法で調製することができるスプレー組成 物などがある。スプレー組成物は好適な高圧ガスを含有する。 本発明によれば、注射または連続注入による非経口投与用の注射剤には、無毒 性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒での無菌の水系または非水系溶液、 懸濁液または乳液などがある。水系溶媒または懸濁媒体の例としては、注射用蒸 留水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。非水系溶媒または懸 濁媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油などの植物油あるいはエタノールなどのアルコールがある。それらの組成物 は、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含有することも できる。それらは、公知の方法で滅菌するか、あるいは無菌固体組成物の形で製 造して、それを使用直前に無菌水またはその他の何らかの無菌注射媒体に溶かす ことができる。その成分が全て無菌である場合には、無菌環境で製造すれば、注 射剤の無菌性は維持される。 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で 投与することもできる。そのような組成物は、当業者には公知の従来の方法に従 って製剤される。例えば、それの製剤は、カカオバターその他のグリセリドなど の従来の坐剤基剤と有効成分を混合することで行うことができる。 本発明の化合物は、他の抗高血圧薬および／または利尿薬および／またはＡＣ Ｅ阻害薬および／またはカルシウムチャンネル遮断薬および／またはカリウムチ ャンネル開口薬との併用で投与することもできる。例えば、本発明の化合物を、 アミロリド、アテノロール、ベンドロフルメチアジド、クロロタリドン、クロロ チアジド、クロニジン、酢酸クリプテナミンおよびタンニン酸クリプテナミン、 デセルピジン、ジアゾキシド、硫酸グアネチジン、塩酸ヒドララジン、ヒドロク ロロチアジド、メトラゾン、酒石酸メトプロロール、メチルクロチアジド、メチ ルドーパ、塩酸メチルドーパ、ミノキシジル、塩酸パルギリン、ポリチアジド、 プラゾシン、プロパノロール、インドジャボク、レシナミン、レセルピン、ニト ロプルシドナトリウム、スピロノラクトン、マレイン酸チモロール、トリクロロ メチアジド、トリメタファン・カムシレート、ベンゾチアジド、キネサゾン、チ クリナフェン、トリアムテレン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロ チアジド、エタクリン酸、フロセミド、プロカイン、エタク リン酸ナトリウム、カプトプリル、塩酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリ ラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、塩酸キナプ リル、ラミプリル、ペリンドプリル、テプロチド、ゾフェノプリルカルシウム、 ジフルニサール、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、 ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、アムロジピン、イス ラジピン、ケタンセリン、フェノルドパム、イボドーパミン、ベラパミル、ニコ ランジル、ピナシジルなどの化合物、ならびにそれらの混合物および組み合わせ との併用で投与することができる。 本発明の化合物を眼内圧上昇の治療に使用する場合、その投与は上記のような 代表的な医薬製剤の形で行うことができるか、あるいは溶液、軟膏、ゲルなどの 局所点眼製剤の形で行うことができる。 用量および投与頻度は、患者の症状、年齢および体重と、さらには投与経路に よって変わり得るものである。通常、本発明の化合物は、例えば、成人の場合で ０．１〜５００ｍｇの１日用量、好ましくは２〜１５０ｍｇの用量でヒト患者に 経口投与することができ、その投与は単回投与または分割投与のいずれかで行う ことができる。しかしながら、特定の場合には、主治医の裁量で、前記の広い方 の範囲を超える用量を必要 とすることもあり得る。 局所投与用の医薬製剤には通常、式Ｉの化合物を約０．１％〜１５％含有させ る。その点眼剤は、眼科的に許容される賦形剤を含有するものでなければならな い。 以下に、錠剤、カプセル、シロップおよび注射剤の代表的製剤をいくつか示し た。それらは、標準的方法に従って製剤することができ、高血圧、鬱血性心不全 および眼内圧上昇などのレニン−アンジオテンシン系の調節が関係する疾患の治 療に有用である。錠剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ 二塩基性リン酸カルシウム １２５ ｍｇ デンプングリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ タルク １２．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５ ｍｇ ２５０．０ ｍｇ硬ゼラチンカプセル 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ラクトース １９７ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ ｍｇ ３００ ｍｇシロップ 式Ｉの化合物 ０．４ ｇ ショ糖 ４５ ｇ 芳香剤 ０．２ ｇ 甘味剤 ０．１ ｇ 水 １００ｍｌとなるまで注射剤 式Ｉの化合物 １００ ｍｇ ベンジルアルコール ０．０５ ｍｌ プロピレングリコール １ ｍｌ 水 ５ｍｌとなるまで 以下の実施例によって本発明の範囲を示すが、本発明はそれらの例によって限 定されるものではない。 参考例１ ４−ブロモフェニルアセチルクロリド ４−ブロモフェニル酢酸（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（ ２９．４６ｍＬ、０．４ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で６０℃にて２時間加熱し た。過剰量の塩化チオニルを減圧留去して、無色油状物（２１．５ｇ）を得て、 それを得られた状態で次の段階に直接使用した。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：４．０７（ｓ、２Ｈ）、７．０８ （ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．４８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例２ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−オキソペンタン酸メチル アルゴン雰囲気下にナトリウム（３０％トルエン分散品、８．２ｍＬ、０．０ ９４ｍｏｌ）をフラスコに入れた。Ｅｔ₂Ｏで洗浄後、乾燥Ｅｔ₂Ｏ（１０８ｍＬ ）を加え、その混合物を冷却して０℃とした。３−オキソペンタン酸メチル（１ １．５７ｍＬ、０．０９３ｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（６５ｍＬ）溶液を加え、得られ た白色懸濁液を室温で終夜攪拌した。その反応混合物を冷却して０℃とし、参考 例１で得られた化合物（２１．５ｇ）の乾燥Ｅｔ₂Ｏ（４３ｍＬ）溶液を３０分 かけて加えた。その溶液を室温で終夜攪拌してから１時間還流後に冷却した。濃 Ｈ₂ＳＯ₄（６．５ｍＬ）の水溶液（水６５ｍＬ）を滴下し、分液を行い、水相を Ｅｔ₂Ｏ抽出した。有機相を一緒にして乾燥し、濃縮した。残留物についてシリ カゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げ る）を行って、無色油状物として標題化合物を得た（１８．０３ｇ、５９％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３． ９ ０（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）、１７．６５（ｓ、１Ｈ）。 参考例３ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−エチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル 参考例２で得られた化合物（５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、シュウ酸ブチルヒド ラジン（２．７３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１３ｍ Ｌ、０．０１５ｍｏｌ）のエタノール（１２７ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に ５時間還流した。溶媒除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏに溶か した。分液後、水相をＥｔＯＡｃ抽出した。有機相を合わせたものを乾燥・濃縮 した。残留物についてシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 混合物で徐々に極性を上げる）を行って、無色油状物として２つの位置異性体の ３５：６５混合物を得た（３．８ｇ、６６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ２．８９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４． １１（ｓ、０．６５×２Ｈ）、４．３０（ｓ、０．３５×２Ｈ）、７．０〜７． ５（ｍ、４Ｈ）。 参考例４ ａ）１−ブチル−３−エチル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ｂ）１−ブチル−５−エチル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下でフラスコに、参考例３で得られた化合物（２ｇ、５．３ｍ ｍｏｌ）、２−（２’−トリフェニルメチル−２’−Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）フェニルホウ酸（米国特許５１３０４３９号の記載に従って製造）（２．９ ６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．０３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、トルエ ン（１５．６ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５ｍＬ）を入れた。系のパージ（purge）を行 い、次にアルゴンで再度満たした（３回）。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１６ ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で終夜加熱した。その溶液 を冷却し、２つの相を分液 した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥・濃縮した。残留物に ついてシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に 極性を上げる）を行って、以下のような異性体得た（０．５１ｇ、１４％）。 −異性体ａ）、泡状固体（０．５１ｇ、１４％） 融点：５５〜６０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．７〜８．０（ｍ、２３Ｈ） 。 −異性体ｂ）、白色固体（１．００ｇ、２８％） 融点：１１２〜１１４℃。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ２．９２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、６．７〜８．０（ｍ、２３Ｈ） 。 参考例５ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−オキソブタン酸メチル ３−オキソペンタン酸メチルに代えてアセト酢酸メチルを用いた以外、参考例 ２に記載の手順に従って、 標題化合物を透明油状物として得た（７４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７７ （ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１７．７０（ｓ、１Ｈ）。 参考例６ ５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−メチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル 参考例５で得られた化合物を原料とし、シュウ酸ブチルヒドラジンに代えてヒ ドラジンを用いた以外、参考例３に記載の手順に従って、標題化合物を無色油状 物として得た（４０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７７ （ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．３０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）。 参考例７ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチ ル 参考例５で得られた化合物を原料とした以外、参考例３に記載の手順に従って 、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として、黄色油状物として得た（５４ ％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４５（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４７（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７２（ｓ、 ０．５×３Ｈ）、３．７８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．１３（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３１（ｓ、０．５×２Ｈ）、６． ９〜７５（ｍ、４Ｈ）。 参考例８ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ− テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸メチル １−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ− テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例７で得られた化合物を原料とした以外、参考例４に記載の手順に従って 、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として、原料（３２％）とともに白色 固体として得た（４０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４７（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７５（ｓ、０．５× ３Ｈ）、４．０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、０．５×３Ｈ）、４ ．３０（ｓ、０．５×２Ｈ）、６．９〜８．０（ｍ、２３Ｈ）。 参考例９ ａ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−４−ヒドロキシメチル −５−メチル−１Ｈ−ピラゾール ｂ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−４−ヒドロキシメチル −３−メチル−１Ｈ−ピラゾール 参考例７で得られた化合物（１．３８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ₂Ｏ（ ２６ｍＬ）溶液を、ＬｉＡｌＨ₄（０．２７６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の乾燥Ｅｔ₂ Ｏ（４０ｍＬ）溶液に滴下し、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で２時間攪 拌した。その溶液を冷却して０℃としてから、Ｈ₂Ｏ（０．４５ｍＬ）とＴＨＦ （１ｍＬ）の混合液、１５％ＮａＯＨ（０．４５ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１．２５ ｍＬ）によってその順に処理した。混合物を１０分間攪拌し、乾燥および濾過後 、固体をＥｔＯＡｃで数回洗浄した。濾液のエバポレーション を行うことによって得られた残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィ ー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）を行って、標題化合物 の２つの位置異性体を、いずれも無色油状物として得た（７３％） ａ）先に溶出した異性体：¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９ ３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｓ 、３Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３ ０（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）。 ｂ）遅く溶出した異性体：¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８ １（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｓ 、３Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．４ ３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）。 参考例１０ ａ）１−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（２− トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル −４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール ｂ）１−ブチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−［［２’−（２− トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル −４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール 参考例９で得られた異性体ａ）の化合物を原料とした以外、参考例４に記載の 手順に従って、標題化合物の異性体ａ）を得た（５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８〜 ８．０（ｍ、２３Ｈ）。 参考例９で得られた異性体ｂ）の化合物を原料とした以外、参考例４に記載の 手順に従って、標題化合物の異性体ｂ）を得た（３６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．８〜 ８．０（ｍ、２３Ｈ）。 参考例１１ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−４−メチル−３−オキソペンタン酸エ チル ＮａＨ（７．６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のトルエン（ １４２ｍＬ）分散液に０℃で、イソブチリル酢酸エチル（２０ｇ、１２６ｍｍｏ ｌ）のトルエン（５２ｍＬ）溶液を滴下し、得られた溶液をアルゴン雰囲気下に ３０分間攪拌した。次に、４−ブロモフェニルアセチルクロリド（２９．４ｇ、 １２６ｍｍｏｌ、参考例１に記載のようにして得たもの）のトルエン（９８ｍＬ ）溶液をゆっくり加え、その反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた溶液を Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｈ₂Ｏで（２回）抽出した。有機相をブライン（brin e）で洗浄し、氷相を酸性として、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥 ・濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−Ｅ ｔＯＡｃ、５％）を行って、標題化合物を得た（２９ｇ、６５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ６Ｈ）、１．３１ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１ ７．４９（ｓ、１Ｈ）。 参考例１２ ５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−イソプロピル−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸 エチル 参考例１１で得られた化合物（４６．１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン１ 水和物（９．４６ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）および酢酸（４３７ｍＬ）の混合物を 、アルゴン雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。得られた溶液をＨ₂Ｏ−ＥｔＯ Ａｃに投入し、分液を行った。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽 和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残留物をヘキサンから再結 晶して、標題化合物を黄色固体として得た（３８．５１ｇ、８４％）。 融点７７〜７８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、９． １７（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＢｒＮ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ５４．７１％、Ｈ５．４５％、Ｎ７．９８％ 実測値：Ｃ５４．７５％、Ｈ５．４１％、Ｎ８．００％ 参考例１３ａおよび１３ｂ ａ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−イソプロピル−１−プロピル− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−イソプロピル−１−プロピル− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ５５％ＮａＨ（３．２ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４８ｍＬ）の冷混 合物（０℃）に、アルゴン雰囲気下で参考冷１２の化合物（１７．８ｇ、５８ｍ ｍｏｌ）を加えた。その混合物を１０分間攪拌し、ヨウ化プロピル（５．９ｍＬ 、５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒除去し 、残留物をＥｔＯＡｃ−Ｈ₂Ｏに取り、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた 有機相を乾燥・濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー （ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）を行って、位置異性体の ３：１の混合物で得られたものをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン −ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）で分離して以下の標題化合物を得た 。 ａ）先に溶出した異性体（白色固体）（５４％）： 融点４９〜５０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７２（ｍ 、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ） 、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 ｂ）遅く溶出した異性体（無色油状物）（２０％）： 沸点１７０℃（０．１ｍｍＨｇ）； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例１４ ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）５−イソプロピル−１−プロピル−３-［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチル異性体ａ） 方法Ａ： アルゴン雰囲気下でフラスコに、参考例１３ａで得られた化合物（１３ｇ、３ ３．０５ｍｍｏｌ）、２−（２’−トリフェニルメチル−２’−Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）フェニルホウ酸（米国特許５１３０４３９号に記述の方法に従っ て製造したもの）（１６．１６ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１ １．４３ｇ、７４．８７ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（１１９．６ｍＬ） を入れた。その系をパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（２．５９ｇ，１．１３ｍｍｏ ｌ）を加えてから、再度パージを行った。その反応混合物を１００℃で終夜加熱 してから冷却して室温とし、Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに投入した。２つの相を分液し 、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、 合わせた有機相を乾燥・濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグ ラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）を行って、標題 化合物の異性体ａ）を得た（１７．９ｇ、７７％）。 融点１５８〜１５９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７ ４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、 Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２ ２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₅Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ７７．１２％、Ｈ６．３３％、Ｎ１１．９９％ 実測値：Ｃ７６．８７％、Ｈ６．３７％、Ｎ１２．００％ 方法１３： ５−フェニル−２−トリフェニルメチル−２−Ｈ−テトラゾール（０．３９ｇ ，１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（０．１８ｍＬ、１．１ｍ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を冷却したもの（−７８℃）に、sec−ブ チルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．２９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え 、その混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間攪拌した。次に、ホウ酸トリメチル （０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を０℃で１．５時間攪拌 した。溶媒を濃縮し、ベンゼン（４ｍＬ）、２ＭのＮａ₂ＣＯ₃水溶液（１ｍＬ） 、参考例１３ａで得られた化 合物０．５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０３５ｇ、３モ ル％）を加えた。系をパージし、再度アルゴンで満たし、その混合物を予め加熱 してあった（１１０℃）浴に入れて６時間攪拌した。その混合物を冷却して室温 とし、Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに投入した。２つの相を分液し、水相をＥｔＯＡｃで 抽出した。その有機相をＨ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、合わせた有機相を乾燥 ・濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン− ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）を行って、原料とともに（２８％）標 題化合物の異性体ａ）を得た（０．３３ｇ、４７％）。異性体ｂ） 参考例１３ｂの化合物を原料とした以外、上記の方法Ａに記載の手順に従って 、標題化合物の異性体ｂ）を収率７９％で得た。 融点１３０〜１３１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ４．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２２ Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₅Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ７７．１２％、Ｈ６．３３％、Ｎ１１．９９％ 実測値：Ｃ７６．９３％、Ｈ６．３２％、Ｎ１２．１６％ 参考例１５ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロ パン酸エチル ａ）３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸エチル マロン酸モノエチルエステル（３３．９７ｇ、２５７．１０ｍｍｏｌ）のＴＨ Ｆ（６３９ｍＬ）溶液を冷却し（−７０℃）、それにｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘ キサン溶液、３１９ｍＬ、５１４．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をアルゴ ン雰囲気で１５分間攪拌した。得られた溶液を−６５℃に冷却し、シクロプロパ ンカルボニルクロリド（１５．５５ｇ、１４８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その 反応混合物を１時間攪拌し、昇温させて室温とした。水数滴を加え、ＴＨＦを除 去した。残留物を１Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ中に取り、Ｅｔ₂Ｏで抽出した。有機相 を飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、乾燥後、濃縮して残留物を得た。その残留物をシ リカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ 混合物で徐々に極性を上げる）で精製し、標題化合物を黄色油状物として得た（ １４．７ｇ、６３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、 ４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。 ｂ）本例の標題化合物 ３−オキソペンタン酸メチルに代えて３−シクロプロピル−３−オキソプロパ ン酸エチルを用いた以外、参考例２に記載の手順に従って、標題化合物を得た（ ５１％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、 ４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．４１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１７．７０（ｓ、１Ｈ）。 参考例１６ ５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−エチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル 参考例２で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１２に記載の手順 に従って、標題化合物を黄色固体として得た（７４％）。 融点１０５〜１０７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２５（ｔ、Ｊ＝７．Ｈｚ、３ Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．１ ９（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、２Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）。 参考例１７ ５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−シクロプロピル−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１５で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１２に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（７１％）。 融点８７〜８９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、 ４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＢｒＮ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ５５．０３％、Ｈ４．９１％、Ｎ８．０２％ 実測値：Ｃ５４．７２％、Ｈ４．９４％、Ｎ８．０ ３％ 参考例１８ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸メチル 参考例１６で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１３に記載の手 順に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物の黄色油状物として得た（ ８２％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．１８（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５ ×３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２ Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３．７４（ｓ、０．５ ×３Ｈ）、３．７８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３１（ｓ、０．５×２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、０．５×２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．３６（ ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、９． ５０（ｓ、１Ｈ）。 参考例１９ａおよび１９ｂ ａ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シクロプロピル−１−プロビル −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−シクロプロピル−１−プロピル −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１７で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１３に記載の手 順に従って、標題化合物を位置異性体の４：１混合物として得た。その位置異性 体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に 極性を上げる）で分離して、標題化合物を得た（８４％）。 ａ）先に溶出した異性体（無色油状物） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９２（ｄ、４Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１． ６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、６．９ ７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 ｂ）後で溶出した異性体（無色油状物） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９７（ｍ、７Ｈ）、１．２８ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ） 、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例２０ａおよび２０ｂ ａ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シクロプロピル−１−エチル− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−シクロプロピル−１−エチル− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１７で得られた化合物を原料として用い、ヨウ化プロピルに代えてヨウ 化エチルを用いた以外、参考例１３に記載の手順に従って、標題化合物を位置異 性体の４：１混合物として得た。その位置異性体をシリカゲルでのクロマトグラ フィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物で徐々に極性を上げる）で分離して、標題 化合物を得た（８３％）。 ａ）先に溶出した異性体（無色油状物） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９ ２（ｄ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６． ９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 ｂ）後で溶出した異性体（無色油状物） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９（ｍ、４Ｈ）、１．２８（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．７ （ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ） 、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例２１ａおよび２１ｂ ａ）３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ｂ）５−エチル−１−プロピル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例１８で得られた化合物を原料として用いた以 外、参考例４に記載の手順に従って、標題化合物を位置異性体の混合物として得 た（４５％）。その位置異性体をシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して 、以下の化合物を得た。 ａ）先に溶出した異性体（白色固体）： 融点１３０〜１３１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．８７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝７． ２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７． ５（ｍ、２２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₃Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ７６．７６％、Ｈ５．９９％、Ｎ１２．４９％ 実測値：Ｃ７６．８１％、Ｈ６．０９％、Ｎ１２．３９％ ｂ）後で溶出した異性体（白色固体）： 融点１３９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３． ６８（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２ Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₃Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ７６．７６％、Ｈ５．９９％、Ｎ１２．４９％ 実測値：Ｃ７６．７７％、Ｈ６．１５％、Ｎ１２．７９％ 参考例２２ ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’（２−トリフェニルメチル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１９ａで得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手 順に従って、標題化合物を得た（３５％）。 融点１５４〜１５９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９２（ｄ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１． ６０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８ 〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₄Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ７６．９４％、Ｈ６．１６％、Ｎ１２．２４％ 実測値：Ｃ７７．１７％、Ｈ６．０８％、Ｎ１２．１５％ 参考例２３ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（２−トリフェニルメチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例２０ａで得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手 順に従って、標題化合物を得た（４４％）。 融点１６４〜１６８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９２（ｄ、４Ｈ）、１．１０ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２． ５０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２２Ｈ） 、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 参考例２４ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−イソプロピル−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン 酸エチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−イソプロピル−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１１で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例３に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の混合物として得た（３０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜１．６（複雑なシグナル 、１６Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．４（複雑なシグナル、６Ｈ）、 ６．９〜７．５（ｍ、４Ｈ）。 参考例２５ａおよび２５ｂ ａ）１−ブチル−３−イソプロピル−５−［［２’（２−トリフェニルメチル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）１−ブチル−５−イソプロピル−３−［［２’（２−トリフェニルメチル −２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例２４で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の６５：３５混合物として得た。位置異性体 をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離し て、以下の化合物を得た。 ａ）先に溶出した異性体（泡状物）： ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜１．６（複雑なシグナル 、１６Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．４（複雑なシグナル、６Ｈ）、 ６．８〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 ｂ）後で溶出した異性体（泡状物）： ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜１．６（複雑なシグナル 、１６Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．４（複雑なシグナル、６Ｈ）、 ６．８〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 参考例２６ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−オキソヘキサン酸エチル ３−オキソペンタン酸メチルに代えて３−オキソヘキサン酸エチルを用いた以 外、参考例２に記載の手順に従って、標題化合物を収率４３％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２． ５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、２Ｈｚ）、１７．４８（ｓ、１Ｈ）。 参考例２７ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−プロピル−１［１−ピ ラゾール−４−カルボン酸エチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−プロピル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸エチル 参考例２６で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例３に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の３：７混合物として得た（５２％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２． ８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、９．５（ｓ、１Ｈ）。 参考例２８ １−ブチル−３−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル １−ブチル−５−プロピル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸エチル 参考例２７で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の４：６混合物として得た（３１％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９０〜２．０（ｍ、８Ｈ）、 ２．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７〜４．５（ｍ、４Ｈ）、７６． ８〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）。 参考例２９ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−オキソ−３−フェニルプロパン酸 エチル ３−オキソペンタン酸メチルに代えてベンゾイル酢酸エチルを用いる以外、参 考例２に記載の手順に従って、標題化合物を収率６６％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７． ０〜８．０（ｍ、９Ｈ）、１７．４８（ｓ、１Ｈ）。 参考例３０ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸エチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル− ５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例２９で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例３に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の混合物として得た（４８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ３．７〜４．５（ｍ、６Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、９Ｈ）。 参考例３１ １−ブチル−３−フェニル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル １−ブチル−５−フェニル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例３０で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の１：４混合物として得た（２０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ３．７〜４．２（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｓ、０．８×２Ｈ）、４．３７（ｓ、 ０．２×２Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、２８Ｈ）。 参考例３２ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−メチル−１−（２，２，２−トリフ ルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−メチル−１−（２，２，２−トリフ ルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例５で得られた化合物を原料として用い、ブチルヒドラジンに代えて２， ２，２−トリフルオロエチルヒドラジンを用いた以外、参考例３に記載の手順に 従って、標題化合物を位置異性体の６５：３５混合物として得た（１８％） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．４７（ｓ、０．６５×３Ｈ） 、２．５３（ｓ、０．３５×３Ｈ）、３．７６（ｓ、０．３５×３Ｈ）、３．７ ９（ｓ、０．６５×３Ｈ）、４．１４（ｓ、０．３５×２Ｈ）、４．３８（ｓ、 ０．６５×２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６５ ×２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、０．３５×２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、０．３５×２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６５×２Ｈ）。 参考例３３ ３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−［［２’−（２ −トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ５−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［［２’−（２ −トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニ ル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３２で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の６５：３５混合物として得た（６４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．４６（ｓ、０．６５×３Ｈ） 、２．４９（ｓ、０．３５×３Ｈ）、３．７３（ｓ、０．３５×３Ｈ）、３．７ ９（ｓ、０．６５×３Ｈ）、４．１３（ｓ、０．３５×２Ｈ）、４．３９（ｓ、 ０．６５×２Ｈ）、４．５（ｍ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２２Ｈ）、８． ０（ｍ、１Ｈ）。 参考例３４ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチ ル 参考例５で得られた化合物を原料として用い、ブチルヒドラジンに代えてエチ ルヒドラジンを用いた以外、参考例３に記載の手順に従って、標題化合物を位置 異性体の１：１混合物として得た（３５％） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、２．４６（ ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７８（ｓ、０．５×３Ｈ）、 ３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３２（ｓ、０．５× ２Ｈ）６．９〜７．５（ｍ、４Ｈ）。 参考例３５ １−エチル−３−メチル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ− テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸メチル １−エチル−５−メチル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ− テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３４で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（５８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、２．４４（ ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．６８（ｓ、０．５× ３Ｈ）、３．７２（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、４．３５（ｓ、０．５×２Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、２２Ｈ ）、７．９（ｍ、１Ｈ）。 参考例３６ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸メチル 参考例５で得られた化合物を原料として用い、ブチルヒドラジンに代えてフェ ニルヒドラジンを用いた以外、参考例３に記載の手順に従って、標題化合物を収 率３５％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．８８ （ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、９Ｈ）。 参考例３７ ３−メチル−１−フェニル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３６で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を得た（５５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．８３ （ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、２８Ｈ）。 参考例３８ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−３ −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−（エトキシカルボニルメチル）−５ −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例５で得られた化合物を原料として用い、ブチルヒドラジンに代えてヒド ラジノ酢酸エチル塩酸塩を用いた以外、参考例３に記載の手順に従って、標題化 合物を位置異性体の７０：３０混合物として得た（１５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．７×３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．３×３Ｈ）、２．４５（ ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、０．３×３Ｈ）、３．７９（ｓ、０．７×３Ｈ）、 ４．０７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．７×３Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、０． ７×３Ｈ）、４．１５（ｓ、０．３×２Ｈ）、４．３１（ｓ、０．７×２Ｈ）、 ４．６４（ｓ，０．７×２ Ｈ）、４．８３（ｓ、０．３× Ｈ）、６．９７（ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．６５×２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．３５×２ Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．３５×２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、０．６５×２Ｈ）。 参考例３９ １−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−５−［［２’−（２−トリ フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４ −イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル １−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチル−３−［［２’−（２−トリ フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４ −イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３８で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の８０：２０混合物として得た（４３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．８×３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．２×３Ｈ）、２．４１（ ｓ、 ３Ｈ）、３．６７（ｓ、０．２×３Ｈ）、３．７５（ｓ、０．２×３Ｈ）、４． １０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、０．２×２Ｈ）、４．３１ （ｓ、０．８×２Ｈ）、４．５０（ｓ、０．８×２Ｈ）、４．８３（ｓ、０．２ ×２Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、２３Ｈ）。 参考例４０ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸メチル ３−（４−ブロモフェニルメチル）−５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸メチル 参考例６で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１３に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（４．７ｇ、７７ ％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．５（ｍ 、２Ｈ）、２．４５（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３ ．６９（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７８（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．９３（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、０．５×２Ｈ）、４． ３２（ｓ、０．５×２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７． １１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５× ２ Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）。 参考例４１ ３−メチル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ５−メチル−１−プロピル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例４０で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の５５：４５混合物として得た（４５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５５×３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４５×３Ｈ）、１．７ （ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、０．５５×３Ｈ）、２．４８（ｓ、０．４５×３ Ｈ）、３．６８（ｓ、０．４５×３Ｈ）、３．７９（ｓ、０．５５×３Ｈ）、３ ．９８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、０．４５×２Ｈ）、４．３０ （ｓ、０．５５×２Ｈ）、６． ５〜８（ｍ、２３Ｈ）。 参考例４２ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−オキソ−４−フェニルブタン酸エ チル ａ）３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチル シクロプロパンカルボニルクロリドに代えてフェニルアセチルクロリドを用い た以外、参考例１５ａに記載の手順に従って、所望の生成物を収率６７％で無色 油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）。 ｂ）本例の標題化合物 ３−オキソペンタン酸メチルに代えて３−オキソ−４−フェニルブタン酸エチ ルを用いる以外、参考例２に記載の手順に従って、標題化合物を収率４５％で無 色油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、９Ｈ）、１７．４５（ｓ、１Ｈ）。 参考例４３ ３（５）−ベンジル−５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−４−カルボン酸エチル 参考例４２で得られた化合物を原料として用いる以外、参考例１２に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（６９％）。 融点１１４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、９Ｈ）、８．５（broad ｓ、１Ｈ）。 参考例４４ ３−ベンジル−５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸エチル ５−ベンジル−３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−プロピル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例４３で得られた化合物を原料として用いる以外、参考例１３に記載の手 順に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（７０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８１ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５×３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３ ．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．１４（ｓ、０．５×２Ｈ） 、４．１６（ｓ、０．５×２ Ｈ）、４．３２（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３８ （ｓ、０．５×２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８〜７． ５（ｍ、９Ｈ）。 参考例４５ ３−ベンジル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ５−ベンジル−１−プロピル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例４４で得られた化合物を原料として用いる以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（６６％） ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．１４（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、３． ８（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．１９（ｓ、０．５×２Ｈ ）、４．３１（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３８（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．２４ （ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、２８Ｈ）。 参考例４６ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）酢酸エチル シクロプロパンカルボニルクロリドに代えて参考例１で得られた化合物を用い た以外、参考例１５ａに記載の手順に従って、標題化合物を無色油状物として得 た（７６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例４７ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリ デン）酢酸エチル 参考例４６で得られた化合物（１７．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）に対して、アルゴ ン雰囲気下に０℃でジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．９ｍＬ、７ ４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間攪拌した。その反応混合物を減圧に て濃縮し、残留物についてシ リカゲルでのクロマトグラフィーを行って（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液で極性 を徐々に上げて）、所望の生成物を無色油状物として得た（６．００ｇ、２９％ ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例４８ ａ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチル ｂ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチル 参考４７で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例３に記載の手順に 従って、標題化合物を４９％の収率で、位置異性体の９：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８〜１．９（ｍ、１０Ｈ）、 ３．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、０．１×１Ｈ）、７．９３（ｓ、０．９ ×１Ｈ）。 参考例４９ １−ブチル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸エチル １−ブチル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸エチル 参考４８で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順に 従って、標題化合物を位置異性体の９：１混合物として得た（１００％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８〜１．９（ｍ、１０Ｈ）、 ３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．０〜８．２（ｍ、２４Ｈ）。 参考例５０ ａ）３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボキシアルデヒド ｂ）５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボキシアルデヒド 参考例９ａで得られた化合物（０．２７６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（２．４６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下に、ＭｎＯ₂（０．５ｇ、５．７ ４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を４０℃で終夜加熱した。さらにＣＨ₂Ｃ ｌ₂を追加し、得られた混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物 ０．２４ｇを得た。それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−Ｅｔ ＯＡｃ混合液で極性を徐々に上げて）で精製して、標題化合物の異性体ａ）を無 色油状物として得た（０．１５４ｇ、５４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）。 参考例９の異性体ｂ）を原料とした以外はほぼ同一の手順に従って、標題化合 物の異性体ｂ）を収率６３％で無色油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、 ２Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）。 参考例５１ ａ）１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド ｂ）１−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（２−トリフェニルメチル−２ Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド 参考例５０の異性体ａ）を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順に従 って、標題化合物の異性体ａ）を収率２４％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ、２３Ｈ）、 ９．８１（ｓ、１Ｈ）。 参考例５０の異性体ｂ）を原料とした以外はほぼ同一の手順に従って、標題化 合物の異性体ｂ）を収率１４％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｔ、 Ｊ＝ ８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ、２３Ｈ）、９． ９３（ｓ、１Ｈ）。 参考例５２ ３−（４−ブロモフェニルアセチル）−２，４−ペンタンジオン Ｎａ（４０％パラフィン分散品、７．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（１ ５８ｍＬ）懸濁液を冷却し（０℃）、それに２，４−ペンタンジオン（１０．３ ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（７０ｍＬ）溶液を加え、その混合物をアル ゴン雰囲気下に室温で終夜攪拌した。反応液を再度０℃に冷却し、参考例１で得 られた化合物（２３．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（４４．２ｍＬ）溶液 を滴下した。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、Ｈ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに投入し た。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ た有機抽出液を乾燥・濃縮して粗生成物（１２．２ｇ）を得て、シリカゲルでの クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を行って、標題化合物を得た（４ ．５ｇ、１５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１９ （ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例５３ ４−アセチル−５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−メチル −１Ｈ−ピラゾール 参考例５２で得られた化合物を原料とした以外、参考例１２に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（１３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５１ （ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例５４ ４−アセチル−５−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−３−メチル −１Ｈ−ピラゾール ４−アセチル−３−（４−ブロモフェニルメチル）−１−ブチル−５−メチル −１Ｈ−ピラゾール 参考例５３で得られた化合物を原料とし、ヨウ化プロピルに代えてヨウ化ブチ ルを用いた以外、参考例１３に記載の手順に従って、標題化合物を位置異性体の １：１混合物として得た（６７％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７０〜２．０（ｍ、７Ｈ）、 ２．２９（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４２（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．５１（ｓ 、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．１６（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３２（ｓ 、０． ５×２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝ ８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、７．４ ８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、０．５×２Ｈ）。 参考例５５ ４−アセチル−１−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（２−トリフェニル メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ メチル］−１Ｈ−ピラゾール ４−アセチル−１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（２−トリフェニル メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］ メチル］−１Ｈ−ピラゾール 参考例５４で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例４に記載の手順 に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（４６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．２３（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４１（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．５１（ｓ、 ３Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．１４（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３０（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、６．９〜７．６（ｍ、２２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 参考例５６ ２−（tert−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸 ａ）Ｎ−（tert−ブチル）ベンゼンスルホンアミド tert-ブチルアミン（４２．９ｍＬ、４１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４０ ｍＬ）溶液を冷却し（０℃）、それにベンゼンスルホニルクロリド（２６．２ｍ Ｌ、２０５ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で６ 時間撹拌した。次にその混合物を濾過し、集めた固体をＴＨＦで洗浄した。濾液 を濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解し、０．１Ｎ ＨＣｌおよびＨ₂Ｏで洗浄した。有 機相を乾燥・濃縮して、所望の生成物を得た（４１．８ｇ、９５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２２（ｓ、９Ｈ）、４．８（ ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ）。 ｂ）標題化合物 参考例５６ａで得られた化合物（３７．３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ ９８ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘ キサン溶液、２７３．３ｍＬ、４３７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間にわたって撹 拌しながらその混合物を昇温させて室温とし、次にそれを室温でさらに３０分間 撹拌した。反応液を冷却して−６０℃とし、ホウ酸ト リイソプロピル（６０．６ｍＬ、２６２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物 を室温で終夜撹拌した。２ＮＨＣｌ（２１ｍＬ）を加え、その混合物を室温で３ ０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、Ｈ₂Ｏおよび１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。水相をＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせ た有機抽出液を乾燥・濃縮して粗生成物を得て、それをＥｔ₂Ｏ／ヘキサンから 再結晶して、白色固体として標題化合物を得た（２８．９ｇ、６４％）。 融点１２２〜１３０℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２２（ｓ、９Ｈ）、４．９７ （ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｍ、２Ｈ ）。 参考例５７ ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルホウ酸 Ｎ−ＢＯＣアニリン（５ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１１．１ｍＬ ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにtert−ブチルリチウム（３８．９ｍＬ、６ ６．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に１５分間撹拌した。 次にそれを昇温させて−２０℃とし、室温で２時間撹拌した。ホウ酸トリメチル を加え（１１．９４ｍＬ、１０５．６ｍｍｏｌ）、混合物を撹拌して室温まで温 度上昇させた。次に、その液を 冷却して０℃とし、１０％塩酸を加えて、ｐＨ＝６．５とした。分液を行い、水 相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥・濃縮し て粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）で洗浄して、黄色 固体として標題化合物を得た（５３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．５２（ｓ、９Ｈ）、６．８〜 ７．８（ｍ、７Ｈ）。 参考例５８ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブトキシカルボニル アミノ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチル 参考例１３ａで得られた化合物を原料とし、２−（２’−トリフェニルメチル −２’Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルホウ酸に代えて参考例５７で得ら れた化合物を使用した以外、参考例４に記載の手順に従って、標題化合物を得た （２８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、 ９Ｈ）、１．２〜１．８（ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ） 、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ） 、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ、７Ｈ）、８．０ ９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。 参考例５９ ５−［［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３−イ ソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例５８で得られた化合物（０．３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂ （５．５ｍＬ）溶液を冷却し（３℃）、それをトリフルオロ酢酸（０．６２ｍＬ 、８．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応液をアルゴン雰囲気下に室温で終夜攪拌した 。揮発分を減圧にて除去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、１０％ＮａＨＣＯ₃水 溶液で洗浄した。有機相を乾燥、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのクロ マトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０％）による精製により、黄色油状 物として標題化合物を得た（０．２０２ｇ、７４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２〜１．８ （ｍ、５Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ） 、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、８Ｈ）。 参考例６０ （４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル ４−ブロモ−２−フルオロベンジルプロミド（４４．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ） のＥｔＯＨ（１１８ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（１３．１３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を 加え、混合物をアルゴン雰囲気下に１８時間還流しながら攪拌した。その混合物 を冷却し、溶媒を濃縮した。そうして得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ₂Ｏ に溶かし、２つの相を分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を 乾燥・濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン −ＥｔＯＡｃ、１０％）による精製により、赤色様油状物として標題化合物を得 た（３０．０ｇ、８４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：３．７１（ｓ、２Ｈ）、７．３０ （ｍ、３Ｈ）。 参考例６１ ４−ブロモ−２−フルオロフェニル酢酸 参考例６０で得た化合物（２８．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６５ ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（４６ｇ、７１０ｍｍｏｌ）水溶液（水６２ｍＬ）を加え 、その混合物をアルゴン雰囲気下に還流にて１８時間攪拌した。その混合物を冷 却させ、溶媒を濃縮した。そのようにして得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ₂ Ｏ の混合液に溶かし、２つの相を分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた 有機相を乾燥・濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０％）による精製により、白色固体として標題化合物 を得た（３０．０ｇ、９８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：３．６５（ｓ、２Ｈ）、７．３０ （ｍ、３Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₈Ｈ₆ＢｒＦＯ₂ 計算値：Ｃ４１．２３％、Ｈ２．６０％ 実測値：Ｃ４１．４３％、Ｈ２．５９％ 参考例６２ ４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセチルクロリド 参考例６１で得られた化合物を原料とした以外、参考例１に記載の手順に従っ て、標題化合物を得た（１００％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：３．７５（ｓ、２Ｈ）、７．３０ （ｍ、３Ｈ）。 参考例６３ ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアセチル）−４−メチル−３−オキ ソペンタン酸エチル 参考例６２で得られた化合物を原料とした以外、参 考例１１に記載の手順に従って、標題化合物を無色油状物として得た（７９％） 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝６．４、 １Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７． １（ｍ、３Ｈ）、１７．４２（ｓ、１Ｈ）。 参考例６４ ５（３）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−３（５）−イソプ ロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例６３で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１２に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（９３％）。 融点８３〜８５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ６Ｈ）、１．２９ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、７．１（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＢｒＦＮ₂Ｏ₂ 計算値：Ｃ５２．０５％、Ｈ４．９１％、Ｎ７．５９％ 実測値：Ｃ５２．０９％、Ｈ４．９２％、Ｎ７．６０％ 参考例６５ａおよび６５ｂ ａ）５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−３−イソプロピル− １−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル ｂ）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルメチル）−５−イソプロピル− １−プロビル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例６４で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１３に記載の手 順に従って、標題化合物の２つの位置異性体を得た。 ａ）先に溶出した異性体（白色固体）（５７％）： 融点４８〜５１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５〜７．３（ｍ、３Ｈ）。 ｂ）遅く溶出した異性体（無色油状物）（２８％）： ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｑ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５〜７．３（ｍ、３Ｈ）。 参考例６６ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（２−トリフェニルメチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４− イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例６５ａで得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１４の方法Ａ に記載の手順に従って、標題化合物を得た（９５％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、２１ Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 参考例６７ ２−（４−ブロモフェニルアセチル）−３−tert−ブチル−３−オキソプロパ ン酸メチル イソブチリル酢酸エチルに代えて３−tert−ブチル−３−オキソプロパン酸メ チルを用いた以外、参考例１１に記載の手順に従って、標題化合物を得た（６３ ％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．１１（ｓ、９Ｈ）、３．７５ （ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（（ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 参考例６８ ５（３）−（４−ブロモフェニルメチル）−３（５）−tert−ブチル−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例６７で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１２に記載の手 順に従って、標題化合物を泡状物として得た（７８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．４３（ｓ、９Ｈ）、３．７５ （ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．４４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２（ｓ、１Ｈ）。 参考例６９ ５−（４−ブロモフェニルメチル）−３−tert−ブチル−１−プロビル−１Ｈ −ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例６８で得られた化合物を原料として用いた以外、参考例１３に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（８５％）。 融点８１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ） 、３．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＢｒＮ₂Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５７．９７％、Ｈ６．３２％、Ｎ６．７６％ 実測値：Ｃ５８．１９％、Ｈ６．４９％、Ｎ７．１６％ 参考例７０ ３−tert−ブチル−１−プロピル−５−［［２’（２−トリフェニルメチル− ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例６９で得られた化合物を原料として用いた以 外、参考例１４の方法Ａに記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得 た（７５％）。 融点６３〜６６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ） 、３．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７ ．５（ｍ、２２Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７６．３１％、Ｈ６．５３％、Ｎ１１．５９％ 実測値：Ｃ７５．９９％、Ｈ６．１８％、Ｎ１１．６１％ 実施例１ ａ）１−ブチル−３−エチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸メチル ｂ）１−ブチル−５−エチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸メチル 参考例４で得られた生成物の異性体ａ）（０．３８ ５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４７ｍＬ）および濃塩酸（０．３１ｍＬ ）の混合物を室温で２時間攪拌した。次にその混合物をＨ₂Ｏ−Ｅｔ₂Ｏ中に投入 し、分液した。水相をＥｔ₂Ｏで抽出し、合わせた有機相を乾燥・濃縮した。残 留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液 の極性を徐々に上げる）を行って、異性体ａ）を白色固体として得た（０．１９ ｇ、７８％）。 融点１８２〜１８４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、１ ．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、 ２Ｈ）、７．１２（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 元素分折；Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６７．５５％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．９０％ 実測値：Ｃ６７．０８％、Ｈ６．３３％、Ｎ１８．６６％ 参考例４で得られた生成物の異性体ｂ）を原料として、同様の手順を行って、 標題化合物の異性体ｂ）を白色固体として得た（７７％）。 融点５１〜５８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、１ ．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、 ２Ｈ）、７．１〜７．７（ｍ、８Ｈ）、８．３（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₈ＢＮ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．８９％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．７３％ 実測値：Ｃ６７．０４％、Ｈ６．１４％、Ｎ１８．３９％ 実施例２ ａ）１−ブチル−３−エチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 ｂ）１−ブチル−５−エチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 実施例１で得られた生成物の異性体ａ）（０．１７９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ） 、ＥｔＯＨ（８．９ｍＬ）およびＫＯＨ（０．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物 を２時間還流させた。溶媒をエバポレーションし、残 留物をＨ₂Ｏ−ＥｔＯＡｃに取った。分液を行い、水相をＥｔＯＡｃで抽出した 。合わせた有機相を乾燥・濃縮した。残留物のＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結 晶によって、標題化合物の異性体ａ）を白色固体として得た（０．１０７ｇ、６ ３％）。 融点１９１〜１９２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ 、７Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ＋Ｍｅ ＯＨ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．２７％、Ｈ６．１４％、Ｎ１９．３２％ 実測値：Ｃ６６．４７％、Ｈ６．１０％、Ｎ１９．２４％ 実施例１で得られた化合物の異性体ｂ）を原料として、同様の手順を行って、 標題化合物の異性体ｂ）を白色固体として得た（４６％）。 融点１９１〜１９５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、１ ．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ） 、３． ９７（ｓ、２Ｈ＋ＭｅＯＨ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．２７％、Ｈ６．１４％、Ｎ１９．３２％ 実測値：Ｃ６６．３９％、Ｈ６．２０％、Ｎ１９．４４％ 実施例３ ａ）１−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸メチル ｂ）１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸メチル 参考例８で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従っ て、標題化合物の位置異性体の１：１混合物を白色固体として得た（５８％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．２９（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．４７（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７４（ｓ、 ３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、４．３１（ｓ、０．５×２Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、８Ｈ） 。 サンプルを取ってそれのＥｔＯＡｃからの再結晶を行って、異性体ａ）を白色 固体として得た。 融点１７２〜１７６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．３７（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、８Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ） 。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９．５２％ 実測値：Ｃ６７．０９％、Ｈ６．４４％、Ｎ１９．５０％ 実施例４ ａ）１−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 ｂ）１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 実施例３で得られた化合物を原料として、実施例２に記載の手順に従って、標 題化合物の位置異性体の１：１混合物を白色固体として得た（７４％）。その２ つの位置異性体を、ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ₂Ｏからの分別晶出によって分離して、以 下のものを得た。 ａ）先に出てくる異性体（白色固体） 融点２２０〜２２１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ ）、７．０６（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．５８％、Ｈ６．０３％、Ｎ１９．３４％ 実測値：Ｃ６３．５８％、Ｈ６．２５％、Ｎ１８．９７％ ｂ）後で出てくる異性体（白色固体）：融点１１６〜１２８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．５２（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）、８．６ （ｍ、２Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．５８％、Ｈ６．０３％、Ｎ１９．３４％ 実測値：Ｃ６３．４６％、Ｈ６．０４％、Ｎ１９．３３％ 実施例５ ａ）１−ブチル−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール ｂ）１−ブチル−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール 参考例１０で得られた化合物の異性体ａ）を原料とした以外は、実施例１に記 載の手順に従って、標題化合物の位置異性体ａ）を得た（２０％）。 融点１２０〜１２６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜１．８（ｍ、８Ｈ）、２ ．１７（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ、９Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・０．７５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．１７％、Ｈ７．３３％、Ｎ１８． ３４％ 実測値：Ｃ６８．５８％、Ｈ６．９２％、Ｎ１８．２９％ 参考例１０で得られた化合物の異性体ｂ）を原料とした以外は、実施例１に記 載の手順に従って、標題化合物の位置異性体ｂ）を得た（２０％）。 融点１５４〜１５６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜１．８（ｍ、８Ｈ）、２ ．１５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ、９Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・０．５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ６９．３１％、Ｈ７．１１％、Ｎ１９．１１％ 実測値：Ｃ６９．０１％、Ｈ７．０４％、Ｎ１９．４６％ 実施例６ ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸 ｂ）５−イソプロピル−１−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール − ４−カルボン酸 参考例１４ａで得られた化合物（１７．９ｇ、２５．５４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ （１３．０５ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５７２ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（６ ９ｍＬ）の混合物を３時間還流させた。反応液を冷却させて室温とし、さらに追 加のＫＯＨ（３．２６ｇ、５０ｍｍｏｌ）水溶液（Ｈ₂Ｏ６９ｍＬ）を加え、そ の混合物を終夜還流させた。溶媒をエバポレーションし、残留物をＨ₂Ｏ−Ｅｔ ＯＡｃに取った。分液を行い、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、酸性とし、再度Ｅｔ ＯＡｃで抽出したら、その時点で固体が析出した。その固体を濾取し、合わせた 有機相を乾燥・濃縮して残留物を得た。その残留物についてシリカゲルでのクロ マトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）を行って 、所望の生成物２．３６ｇを得た。その生成物を最初の沈殿物と合わせ、それを ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃから再結晶させて、標題化合物の異性体ａ）を得た（７． ３７ｇ、６７％）。 融点２１３℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、 ２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、４Ｈ＋ Ｈ₂Ｏ）、７．０７（ｓ、４Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９．５２％ 実測値：Ｃ６６．６３％、Ｈ６．１０％、Ｎ１９．３５％ 参考例１４ｂの化合物を原料とした以外、ほぼ同じ手順に従って、標題化合物 の異性体ｂ）を得た。 融点１５８〜１６１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．９６（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、 ２Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、４Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９．５２％ 実測値：Ｃ６６．８３％、Ｈ６．２３％、Ｎ１９．２５％ ＫＯＨ／ＥｔＯＨで処理することによって、異性体ａ）のカリウム塩を得て、 溶媒のエバポレーションを行った。 融点＞３００℃； 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂Ｋ₂・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５３．１４％、Ｈ５．２０％、Ｎ１５．４８％ 実測値：Ｃ５３．７１％、Ｈ５．５４％、Ｎ１５．１０％ 実施例７ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸メチル 参考例２１ａで得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に 従って、標題化合物を収率９１％で白色固体として得た。 融点１８２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｑ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、４Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９．５２％ 実測値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．１９％、Ｎ１９．０９％ 実施例８ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸エチル 方法Ａ 参考例１４ａで得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に 従って、標題化合物を収率９１％で白色固体として得た。 融点１４７〜１４８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、５Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８． ２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６８．１０％、Ｈ６．５９％、Ｎ１８． ３３％ 実測値：Ｃ６８．１５％、Ｈ６．５９％、Ｎ１８．２５％ 方法Ｂ ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［（２’−シアノ−１，１’−ビ フェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例１３ａで得られた化合物（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロベ ンゾニトリル（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ₂（０．０１７ｇ、０ ．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ） およびピリジン（１．３ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃で加熱した 。次に、亜鉛粉末（０．１７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８ ０℃で５時間加熱した。次にそれを冷却させ、セライト濾過し、トルエンで洗浄 した。濾液を濃縮し、トルエン中に取って再度濾過し、トルエンで洗浄した。新 たに得られた濾液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液およびＨ₂Ｏで洗浄した 。有機相を乾燥、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥・濃縮した。残留 物を合わせたものについてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−Ｅｔ ＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）を行って、所望の生成物を得た（０．４０ ｇ、７４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．８（ｍ、８Ｈ）。 ｂ）本例の標題化合物 前述の化合物（８ａ、方法Ｂ）（０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ₃Ｓ ｎＢｕ₃（１．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物のキシレン（２ｍＬ）溶液をアル ゴン雰囲気下に２４時間加熱還流した。その混合物をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥・濃 縮した。粗生成物についてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−Ｅｔ ＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）を行って、方法Ａで得られたものと同一の 所望の生成物を得た（０．２４ｇ、５３％）。 実施例９ ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチル 参考例２２で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を収率８ ６％で白色固体として得た。 融点１４８〜１４９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１． ７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．１ ６（ｓ、５Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６８．４０％、Ｈ６．１８％、Ｎ１８．４１％ 実測値：Ｃ６８．２６％、Ｈ６．１１％、Ｎ１８．０８％ 実施例１０ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸エチル 参考例２３で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を収率９１％で白色固体として得た。 融点７３〜７７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１ （ｄ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、７．１ ５（ｓ、５Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例１１ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 実施例７で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従っ て、標題化合物を収率６２％で白色固体として得た。 融点２２９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、J＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｔ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．４０（ｓ、２Ｈ） 、７．０８（ｓ、４Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．３３％、Ｈ５．８１％、Ｎ２０． １８％ 実測値：Ｃ６５．９３％、Ｈ５．８０％、Ｎ２０．０８％ 実施例１２ ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 実施例９で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従っ て、標題化合物を収率９８％で白色固体として得た。 融点１８６〜１８８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８７（ｍ、７Ｈ ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．５６％、Ｈ５．８７％、Ｎ１８．８２％ 実測値：Ｃ６４．４３％、Ｈ５．６６％、Ｎ１８．８４％ 実施例１３ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（ １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例１０で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を収率８０％で白色固体として得た。 融点２２７〜２２９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９５ （ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３７（ｓ、２ Ｈ）、７．０５（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．２３％、Ｈ５．４７％、Ｎ１９．８３％ 実測値：Ｃ６５．２４％、Ｈ５．４９％、Ｎ１９．４３％ 実施例１４ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボキサミド 実施例６ａで得られた化合物（０．３ｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６７ｍＬ）溶液 に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え 、その混合物をアルゴン雰囲気下に３０分間攪拌した。次に、アンモニア（３０ ％水溶液、０．００７ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で５時間攪拌した。 次に、追加のＣＨ₂Ｃｌ₂を加え、不溶物を濾去した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液およびＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥・濃縮した。残留物についてシリカゲルでの クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）を行 って、白色固体として標題化合物を得た（０．１５８ｇ、５３％）。 融点１５６〜１５９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、 ２Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、５Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、７．０７（ｓ、４Ｈ）、７．６（ ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₇Ｏ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．４１％、Ｈ６．５３％、Ｎ２１．９１％ 実測値：Ｃ６４．４７％、Ｈ６．１８％、Ｎ２１．５２％ 実施例１５ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボキサミド 実施例１１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１４に記載の手順に 従って、標題化合物を収率３８％で白色固体として得た。 融点１３５〜１３９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｑ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（３Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．２９（ｓ、２Ｈ ）、７．０６（ｓ、４Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ．０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．０９％、Ｈ６．３３％、Ｎ２３．０８％ 実測値：Ｃ６４．９８％、Ｈ５．８７％、Ｎ２２．２６％ 実施例１６ ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボキサミド 実施例１２で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１４に記載の手順に 従って、標題化合物を収率４２％で白色固体として得た。 融点１３５〜１３９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．８９ （ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ） 、４．５０（３Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、７．０７（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏ・０．５Ｅｔ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．５８％、Ｈ６．５５％、Ｎ２０．９０％ 実測値：Ｃ６６．４０％、Ｈ６．５５％、Ｎ２０．９４％ 実施例１７ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボキサミド 実施例１３で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１４に記載の手順に 従って、標題化合物を収率１９％で泡状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．２６ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２（broad ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７． ０２（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₇Ｏ・１．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂ 計算値：Ｃ５６．０５％、Ｈ４．９６％、Ｎ１８．８６％ 実測値：Ｃ５５．９３％、Ｈ５．２１％、Ｎ１８．５７％ 実施例１８ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ キサミド 実施例４ａで得られた化合物を原料とした以外は、実施例１４に記載の手順に 従って、標題化合物を収率２５％で白色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ） ：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．５（ｍ、５Ｈ＋Ｃ Ｄ₃ＯＤ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、４Ｈ）、７．３〜７．８（ ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．７２％、Ｈ６．２８％、Ｎ２２．６２％ 実測値：Ｃ６３．４８％、Ｈ６．０７％、Ｎ２２．０８％ 実施例１９ １−ブチル−３−イソプロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸エチル 参考例２５ａで得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に 従って、標題化合物を収率５７％で得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、３Ｈ）、１．０〜１．６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３ ４（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、５Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、 ８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例２０ １−ブチル−３−イソプロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸 実施例１９で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を収率６１％で白色固体として得た。 融点１０３〜１０８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．０〜１．６（ｍ、４Ｈ） 、３．５〜４．２（ｍ、５Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、４Ｈ） 、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６７．５５％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．９０％ 実測値：Ｃ６７．４２％、Ｈ６．１０％、Ｎ１８．４２％ 実施例２１ １−ブチル−３−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル −４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル １−ブチル−５−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸エチル 参考例２８で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を収率８６％で位置異性体の１：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５×３Ｈ）、１．２３（ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５×６Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５ ×６Ｈ）、１．０〜１．８（ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５〜４． ２（ｍ、４Ｈ）、４．１８（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３５（ｓ、０．５×２Ｈ ）、７．０〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）、９．０（broad ｓ、 １Ｈ）。 実施例２２ １−ブチル−３−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 １−ブチル−５−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例２１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物の白色固体として得た（７０％） 。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、１２Ｈ）、 ２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、０．５×２Ｈ）、 ４．３５（ｓ、０．５×２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８．１（ｍ、１ Ｈ）、９．９（broad ｓ、２Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．２２％、Ｈ６．４０％、Ｎ１８．５４％ 実測値：Ｃ６６．２３％、Ｈ６．２２％、Ｎ１８．１０％ 実施例２３ １−ブチル−３−フェニル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸エチル １−ブチル−５−フェニル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル −４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例３１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を定量的収率で位置異性体の１：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、 ３．７〜４．２（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３９（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、１４Ｈ）。 実施例２４ａおよび２４ｂ ａ）１−ブチル−３−フェニル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸 ｂ）１−ブチル−５−フェニル−３-［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１ −ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸 実施例２３で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の混合物として得た。それをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₂ Ｏからの再結晶によって分離して、以下の化合物を得た。 ａ）先に出てきた異性体（白色固体）： ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８８ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２〜２．０（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、１５Ｈ ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６９．６２％、Ｈ５．５３％、Ｎ１７．３９％ 実測値：Ｃ６９．５７％、Ｈ５．７９％、Ｎ１７．５７％ ｂ）後で出てきた異性体（白色固体）： ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、３ ．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、７．０〜８．（ ｍ、１５Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．９８％、Ｈ５．５８％、Ｎ１７．２３％ 実測値：Ｃ６９．３５％、Ｈ５．４０％、Ｎ１６．９５％ 実施例２５ ３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル］メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル ５−メチル−３-［［２’−（１Ｈ−テトラゾール −５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３３で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の６５：３５混合物として得た（５９％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．７８ （ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７ ．０６（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）。 実施例２６ ３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル］メチル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例２５で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、位置異性体の６５：３５混合物を得て（７０％）、それをＭｅＯＨ／Ｅｔ₂ Ｏ／ヘキサンからの再結晶によって分離して標題化合物を化合物を得た。 融点２３６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：２．４８（ｓ、３Ｈ ）、４．３１（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ） 、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、 ４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₁₇Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５６．４３％、Ｈ３．９７％、Ｎ１８．８０％ 実測値：Ｃ５６．４５％、Ｈ３．９４％、Ｎ１８．５２％ 実施例２７ １−エチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸メチル １−エチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸メチル 参考例３５で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（８３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、２．３７（ ｓ、０．５×３Ｈ）、２．５１（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．７８（ｓ、０．５× ３Ｈ）、３．８０（ｓ、０．５× ３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．３６（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、６．９〜７．５（ｍ、８Ｈ）、７．９（ｍ、１Ｈ）。 実施例２８ １−エチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸 １−エチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸 実施例２７で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物の白色結晶として得た（８０％） 。 融点２００℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．３４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、２．６１（ ｓ、０．５×３Ｈ）、２．６９（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４ ．１３（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３７（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．５４（ｓ、 ０．５×２Ｈ）、６．９〜７．９（ｍ、８Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．１９％、Ｈ５．２８％、Ｎ２１．３８％ 実測値：Ｃ６４．２７％、Ｈ５．２３％、Ｎ２１．５３％ 実施例２９ ３−メチル−１−フェニル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸メチル 参考例３７で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（５５％）。 融点１９０〜１９４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．８２ （ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、９ Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．６３％、Ｈ４．９８％、Ｎ１８．４７％ 実測値：Ｃ６８．５８％、Ｈ５．１５％、Ｎ１８．２４％ 実施例３０ ３−メチル−１−フェニル−５−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例２９で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（７５％）。 融点１５４〜１５６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．６９ （ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．６（ｍ、１３Ｈ） 。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．５５％、Ｈ５．１２％、Ｎ１７．７９％ 実測値：Ｃ６３．４３％、Ｈ４．８４％、Ｎ１７．４８％ 実施例３１ １−（エトキシカルボニルメチル）−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例３９で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、位置異性体の８：２混合物を得て、それから、ＥｔＯＡｃからの再結晶に よって標題化合物を分離した（３１％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 実施例３２ １−カルボキシメチル−３−メチル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 実施例３１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（８９％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：２．４４（ｓ、３Ｈ ）、４．１５（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２ Ｈ）、７．０６（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）。 実施例３３ ３−メチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸メチル ５−メチル−１−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ −テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１ Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 参考例４１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体５５：４５混合物として得た（８０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５５×３Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．４５×３Ｈ）、１．７ （ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、０．５５×３Ｈ）、２．４９（ｓ、０．４５×３ Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、０．４５× ２Ｈ）、４．３５（ｓ、０．５５×２Ｈ）、７．０９（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ 、４Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 実施例３４ ３−メチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸 実施例３３で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の混合物として得て（８６％）、それをＥｔＯＡ ｃ／ＭｅＯＨからの再結晶することで標題化合物を白色結晶として得た。 融点２４０〜２４２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．７６（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．４３（ｓ、 ２Ｈ）、７．０８（ｓ、４Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６５．６６％、Ｈ５．５１％、Ｎ２０．８８％ 実測値：Ｃ６５．３４％、Ｈ５．４９％、Ｎ２０．７２％ 実施例３５ ３−ベンジル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸エチル ５−ベンジル−１−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸エチル 参考例４５で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（８９％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．１８（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５ ×３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７〜４．５（ｍ、８Ｈ）、７．０〜７． ５（ｍ、１３Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 実施例３６ ３−ベンジル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 ５−ベンジル−１−プロピル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸 実施例３５で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（７６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．６９（ ｍ、２Ｈ）、３．７〜４．５（ｍ、６Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１４Ｈ）、８ ．１（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６７．７３％、Ｈ５．６８％、Ｎ１６．９２％ 実測値：Ｃ６７．７８％、Ｈ５．８１％、Ｎ１６．４１％ 実施例３７ １−ブチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例４９で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の９：１混合物として得て（７９％）、それから ＥｔＯＡｃからの再結晶を行うことで所望の化合物を白色固体として得た。 融点１４４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：１．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０〜１．７（ｍ、４Ｈ） 、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７ ．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６６．９６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９． ５２％ 実測値：Ｃ６６．８６％、Ｈ６．０９％、Ｎ１９．４２％ 実施例３８ １−ブチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例３７で得られた化合物を原料とした以外は、実施例２に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（７１％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８〜１．７（ｍ 、７Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、７ ．９３（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．９２％、Ｈ５．５７％、Ｎ２０．６４％ 実測値：Ｃ６４．９５％、Ｈ５．５３％、Ｎ２０．６２％ 実施例３９ ａ）１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボキシアルデヒド ｂ）１−プチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボキシアルデヒド 参考例５１で得られた化合物の異性体ａ）を原料とした以外は、実施例１に記 載の手順に従って、標題化合物の異性体ａ）を得た。 融点６４〜７０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、６．８〜８．０（ｍ、８Ｈ）、９ ．８１（ｓ、１Ｈ） 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．０１％、Ｈ６．２６％、Ｎ２０．０８％ 実測値：Ｃ６５．７５％、Ｈ５．８８％、Ｎ１９．８４％ 参考例５１の異性体ｂ）を原料とした以外はほぼ同一の手順に従って、標題化 合物の異性体ｂ）を収率５１％で得た。 融点８１〜８５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６ （ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、 ３Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、７．０９ （ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ ） 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．２１％、Ｈ６．１０％、Ｎ２０．７４％ 実測値：Ｃ６８．３７％、Ｈ６．０５％、Ｎ１９．７８％ 実施例４０ ４−アセチル−１−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾー ル ４−アセチル−１−ブチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾー ル 参考例５５で得られた化合物を原料とした以外は、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物として得た（６２％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．５２（ｓ、０．５×３Ｈ） 、２．５５（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．６１（ｓ、０．５×３Ｈ）、２．６５（ ｓ、０．５×３Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．１ ６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．３５（ｓ、０．５×２Ｈ）、４ ．４９（ｓ、０．５×２Ｈ）、６．９〜７．６（ｍ、８Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６８．０６％、Ｈ６．４２％、Ｎ１９．８４％ 実測値：Ｃ６７．９９％、Ｈ６．２６％、Ｎ１９．４７％ 実施例４１ ３−イソプロピル−５−［［２’−（メトキシカルボニル）−１，１’−ビフ ェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン 酸エチル 参考例１３ａで得られた化合物（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ安 息香酸メチル（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ₂（０．０１７ｇ、０ ．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ） およびピリジン（１．３ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃で加熱した 。次に、亜鉛粉末（０．１７８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８ ０℃で５時間加熱した。次にそれを冷 却させ、セライト濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエン中に取 って濾過し、再度トルエンで洗浄した。新たに得られた濾液を１Ｎ ＨＣｌ、飽 和ＮａＨＣＯ₃溶液およびＨ₂Ｏで洗浄した。有機相は乾燥・濃縮した。水相をＥ ｔＯＡｃで抽出し、乾燥・濃縮した。残留物を合わせたものについてシリカゲル でのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる） を行って、所望の生成物を得た（０．３ｇ、５３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ 、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、８Ｈ ）。 実施例４２ ５−［［２’−（カルボキシ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −３−イソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例４１で得られた化合物を原料とした以外は、実施例６に記載のものと同 様の手順に従って、標題化合物を収率５５％で白色固体として得た。 融点２２６〜２３０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、 ２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、７．０〜 ８．０（ｍ、８Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂・ＫＯＨ 計算値：Ｃ６２．３２％、Ｈ５．８８％、Ｎ６．０６％ 実測値：Ｃ６２．４９％、Ｈ５．７５％、Ｎ６．４１％ 実施例４３ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（tert−ブチルアミノスルホニル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸メチル ５−エチル−１−プロピル−３−［［２’−（tert−ブチルアミノスルホニル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸メチル 参考例１８で得られた化合物を原料として用い、２−（２’−トリフェニルメ チル−２’Ｈ−テトラゾー ル−５−イル）フェニルホウ酸に代えて参考例５６で得られた化合物を用いた以 外、参考例４に記載の手順に従って、標題化合物を位置異性体の１：１混合物と して得た（７６％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３． ７６（ｓ、０．５×３Ｈ）、３．８０（ｓ、０．５×３Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、０．５×２Ｈ）、４．４３（ｓ、０．５ ×２Ｈ）、７．５（ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例４４ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−３−エチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 実施例４３で得られた化合物（２．６５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ 酢酸（５８ｍＬ）溶液にアニソール（１ｍＬ）を加え、その混合物をアルゴン雰 囲気下に１８時間攪拌した。溶媒を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグ ラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液）によって精製して、位置異性体の１： １混合物を得た。それについてＥｔＯＡｃからの再結 晶を行って、標題化合物を白色固体として得た（１．３４ｇ、５７％）。 融点１４４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２． ９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、７．５ （ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．３１％、Ｈ６．２６％、Ｎ９．３２％、Ｓ７．１１％ 実測値：Ｃ６１．４１％、Ｈ６．２１％、Ｎ９．２８％、Ｓ６．６０％ 実施例４５ ３−エチル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１， １’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸メチル 実施例４４で得られた化合物（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ ０．８ｍＬ）溶液に塩化ベンゾイル（０．１３ｍＬ）を加え、その反応混合物を アルゴン雰囲気下に室温で１２時間攪拌した。次に、 飽和ＫＨ₂ＰＯ₄（３３ｍＬ）水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機 相を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥・濃縮して粗生成物を得た。それについてシリ カゲルでのクロマトグラフィーを行って（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１：１）、標 題化合物を泡状物として得た（０．６４ｇ、１００％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２． ９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、７．５（ｍ、１２Ｈ）、８．２ （ｍ、１Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）。 実施例４６ ３−エチル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１， １’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 実施例４５で得られた化合物を原料とした以外、実施例２の手順に従って、標 題化合物を白色固体として得た（０．２２８ｇ、３８％）。 融点：２０２〜２０６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、７． ５（ｍ、１４Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ 計算値：Ｃ６５．５２％、Ｈ５．５０％、Ｎ７．９０％、Ｓ６．０３％ 実測値：Ｃ６５．３２％、Ｈ５．６５％、Ｎ７．９０％、Ｓ６．６５％ 実施例４７ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（tert−ブトキシカルボニルアミ ノスルホニル）−１，１’ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸メチル 実施例４４で得られた化合物（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジ−tert−プ チルジカーボネート（０．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（０．３１ｇ 、２．２６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＥ（２３．３ｍＬ）の混合物をアルゴン雰 囲気下に２時間還流させた。得られた溶液を冷却させてから１０％ＮａＨＳＯ₄ （９９．７ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥・濃縮して粗 生成物を得て、それについてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（ヘキ サン−ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を油状物として得た（０．２ ７ｇ、４４％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１． ７５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３ Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０ 〜７．８（ｍ、８Ｈ）、８．４（ｍ、１Ｈ）。 実施例４８ ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（tert−プトキシカルボニルアミ ノスルホニル）−１，１’ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸 実施例４７で得られた化合物を原料とした以外、実施例２の手順に従って、標 題化合物を白色固体として得た（４５％）。 融点１４７〜１４９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）、１． ７５（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、９Ｈ）、 ８．３（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 計算値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．３０％、Ｎ７．９６％、Ｓ６．０８％ 実測値：Ｃ６１．４８％、Ｈ６．３４％、Ｎ８．００％、Ｓ５．７７％ 実施例４９ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（tert−ブチルアミノスルホニル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸メチル 参考例７で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４３に記載の手順 に従って、位置異性体の７０：３０混合物を得て、それについてＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶を行うことによって標題化合物を白色固体とし て得た（２１％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、０ ．９７（ｓ、９Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８０ （ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、７ ．０〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５０ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−１−ブチル−３− メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル 実施例４９で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４４に記載の手 順に従って、標題化合物を収率９８％で白色固体として得た。 融点４９〜５４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．９２ （ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、７ ．０〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５１ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（tert−ブトキシカルボニルアミノ スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸メチル 実施例５０で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４７に記載の手 順に従って、標題化合物を収率７０％で油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、１ ．２９（ｓ、９Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、１Ｈ）、３．８０ （ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７ ．０〜７．６（ｍ、７Ｈ）、８． ２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５２ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（tert−ブトキシカルボニルアミノ スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸 実施例５１で得られた化合物（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２Ｎ ＮａＯ Ｈ（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の混合物を室温で６日間攪拌した 。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ−Ｈ₂Ｏに取った。水相を酸性とし、Ｅｔ ＯＡｃで抽出して、乾燥・濃縮することで、所望の生成物を白色固体として得た （０．１ｇ、３８％）。 融点：９２〜９６℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、１ ．２９（ｓ、９Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、９Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ） 。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．４２％、Ｈ６．３８％、Ｎ７．８３％、Ｓ５．９７％ 実測値：Ｃ６０．４１％、Ｈ６．３０％、Ｎ７．８１％、Ｓ５．５８％ 実施例５３ １−ブチル−５−［［２’−（イソプトキシカルボニルアミノスルホニル）− １，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸メチル ジ−tert−ブチルジカーボネートに代えてクロロギ酸イソブチルを用いた以外 、実施例５１に記載の手順に従って、標題化合物を収率３９％で油状物として得 た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、 ６Ｈ）、０．７〜２．０（ｍ、８Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、 ３Ｈ）、３．９６（ｍ、５Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、 ７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５４ １−ブチル−５−［［２’−（イソブトキシカルボニルアミノスルホニル）− １，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 実施例５３で得られた化合物を用いた以外、実施例５２に記載の手順に従って 、標題化合物を白色固体として得た（３５％）。 融点７９〜８２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８ （ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、０．７〜２．０（ｍ、８Ｈ）、２．４６（ｓ、 ３Ｈ）、３．９６（ｍ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、 ９Ｈ）、８．３（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₆Ｓ 計算値：Ｃ６１．４６％、Ｈ６．３０％、Ｎ７．９６％、Ｓ６．０８％ 実測値：Ｃ６１．４８％、Ｈ６．１７％、Ｎ７．７９％、Ｓ５．７６％ 実施例５５ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホ ニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸メチル 実施例５０で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４５に記載の手 順に従って、標題化合物を収率８３％で油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３８ （ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、１２Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５６ １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（フェニ ルカルボニルアミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例５５で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を白色固体として得た（６０％）。 融点：９９〜１０７℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７〜２．０（ｍ、７Ｈ）、２ ．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｍ、３Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．０〜 ７．６（ｍ、１３Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．４３％、Ｈ５．５９％、Ｎ７．７７％、Ｓ５．９３％ 実測値：Ｃ６４．４２％、Ｈ５．８１％、Ｎ７．９４％、Ｓ５．７０％ 実施例５７ ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスル ホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸エチル 参考例１９ａで得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４３に記載の 手順に従って、標題化合物を収率５８％で白色固体として得た。 融点１６５〜１６８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４ １（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、８Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５８ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−３−シクロプロピル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン 酸エチル 実施例５７で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４４に記載の手 順に従って、標題化合物を収率７７％で泡状物として得た。 融点７０〜７７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１． ７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４ ３（ｓ、 ２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例５９ ３−シクロプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸エチル 実施例５８で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４５に記載の手 順に従って、標題化合物を収率６４％で泡状物として得た。 １Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ 、３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８４ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、 １３Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例６０ ３−シクロプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸 実施例５９で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を収 率８２％で白色固体として得た。 融点２３０〜２３２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５９ （ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ＋ Ｈ₂Ｏ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１２Ｈ）、８．２（ｍ 、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．１６％、Ｈ５．５６％、Ｎ７．４８％、Ｓ５．７１％ 実測値：Ｃ６４．５９％、Ｈ５．３７％、Ｎ７．５２％、Ｓ５．４０％ 実施例６１ ３−シクロプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾ −ル−４−カルボキサミド 実施例６０で得られた化合物（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ０ｍＬ）溶液に１，１’カルボニルジイミダゾール（０．０５７ｇ、０．３５ｍ ｍｏｌ）を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に室温で３時間撹拌した。次に 、アンモニア（３２％水溶液、０．３３ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）を加え 、 反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に１時間還流させた。溶媒を除去後、残留物 をＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、Ｈ₂Ｏを加えた。水相を酸性としてｐＨ＝６とし、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥・濃縮して、粗生成物を得た。それにつ いてシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を 次第に上昇させる）を行って、標題化合物を白色固体として得た（４０％）。 融点１８７〜１９１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９１（ｄ、４Ｈ）１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、 ３．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、６．６（broa d ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１３Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ 計算値：Ｃ６６．４０％、Ｈ５．５７％、Ｎ１０．３２％、Ｓ５．９１％ 実測値：Ｃ６６．４５％、Ｈ５．４３％、Ｎ１０．３９％、Ｓ５．５６％ 実施例６２ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸エチル 参考例２０ａで得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４３に記載の 手順に従って、標題化合物を収率３５％で白色固体として得た。 融点１９７〜１９９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、０．９８ （ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０ 〜７．５（ｍ、８Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例６３ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−３−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル 実施例６２で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４４に記載の手 順に従って、標題化合物を収率８６％で白色固体として得た。 融点５４〜５８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．２２ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２． ５０ （ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ） 、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７ ．５（ｍ、７Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例６４ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（フェニルカルボニルアミノ スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸エチル 実施例６３で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４５に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（９０％）。 融点７０〜７６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．２２ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２． ５０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１３Ｈ） 、８．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例６５ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（フェニルカルボニルアミノ スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸 実施例６４で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を収率８７％で白色固体として得た。 融点２１７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．２４ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１４Ｈ）、８ ．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．６１％、Ｈ５．３４％、Ｎ７．６７％、Ｓ５．８５％ 実測値：Ｃ６３．７９％、Ｈ５．６４％、Ｎ７．３０％、Ｓ５．０７％ 実施例６６ ３−シクロプロピル−１−エチル−５−［［２’（フェニルカルボニルアミノ スルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボキサミド 実施例６５で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例１４に記載の手 順に従って、標題化合物を白色固体として得た（３２％）。 融点１１１〜１１５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．９１（ｄ、４Ｈ）、１．３２ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｑ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１５Ｈ）、８ ．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・０．５ＤＭＦ 計算値：Ｃ６４．８２％、Ｈ５．６２％、Ｎ１１．１５％、Ｓ５．６６％ 実測値：Ｃ６４．４４％、Ｈ５．８９％、Ｎ１１．０４％、Ｓ５．３６％ 実施例６７ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸エチル 参考例１３ａで得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４３に記載の 手順に従って、標題化合物を収率７１％で油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ 、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、８Ｈ）、８ ．２（ｍ、１Ｈ）。 実施例６８ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−３−イソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル 実施例６７で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４４に記載の手 順に従って、標題化合物を収率５０％で油状物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、７Ｈ） 、８．２（ｓ、１Ｈ）。 実施例６９ ３−イソプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−カルボン酸エチル 実施例６８で得られた化合物を原料として用いた以 外、実施例４５に記載の手順に従って、標題化合物を収率７４％で白色固体とし て得た。 融点１５９〜１６０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、１３Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ ）。 実施例７０ ３−イソプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−カルボン酸 実施例６９で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を収率２８％で白色固体として得た。 融点１７７〜１８５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ＴＭＳ）：０．８８（ｔ、Ｊ＝ ７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６９（ｍ、 ２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ＋Ｈ₂Ｏ）、４．３６（ｓ、 ２Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、１２Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．９６％、Ｈ５．８１％、Ｎ７．５７％、Ｓ５．７７％ 実測値：Ｃ６４．９８％、Ｈ５．８６％、Ｎ７．２０％、Ｓ５．２１％ 実施例７１ ３−イソプロピル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾー ル−４−カルボキサミド 実施例７０で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例６１に記載の手 順に従って、標題化合物を収率３２％で白色固体として得た。 融点１９７〜２００℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、３． １４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．１７（ｓ、２Ｈ）、５．６５（broad ｓ、３Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、 １２Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．０８％、Ｈ６．０１％、Ｎ１０．１２％、Ｓ５．７９％ 実測値：Ｃ６４．９８％、Ｈ５．８５％、Ｎ１０．０５％、Ｓ５．４６％ 実施例７２ ３−ベンジル−１−プロピル−５−［［２’−（tert−ブチルアミノスルホニ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸エチル ５−ベンジル−１−プロピル−３−［［２’−（tert−ブチルアミノスルホニ ル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸エチル 参考例４４で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４３に記載の手 順に従って、標題化合物を収率４７％で位置異性体の１：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、０．９５（ ｓ、９Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．２０（ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、０． ５×１Ｈ）、３．６４（ｓ、０．５×１Ｈ）、３．７〜４． ５（ｍ、８Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１３Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 実施例７３ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−３−ベンジル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ ル ３−［［２’−（アミノスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−５−ベンジル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ ル 実施例７２で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４４に記載の手 順に従って、標題化合物を収率８５％で位置異性体の１：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．１９（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６〜４．５（ｍ、１ ０Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１２Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ）。 実施例７４ ３−ベンジル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１ ，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチル ５−ベンジル−３−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１ ，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチル 実施例７３で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例４５に記載の手 順に従って、標題化合物を収率５０％で位置異性体の１：１混合物として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．１９（ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７． ２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３ ．６〜４．５（ｍ、７Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１７Ｈ）、８．１（ｍ、１Ｈ ）。 実施例７５ ３−ベンジル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１ ，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 ５−ベンジル−３−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１ ，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 実施例７４で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を収率８０％で位置異性体の１：１混合物として得た。 融点１０５〜１０９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ０．５×３Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×３Ｈ）、１．６９（ ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、３．９１（ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５×２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、０． ５×２Ｈ）、４．４３（ｓ、０．５×２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１９Ｈ）、 ８．１（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₄Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．７６％、Ｈ５．４４％、Ｎ６．８７％、Ｓ５．２４％ 実測値：Ｃ６６．９８％、Ｈ５．３６％、Ｎ６．７９％、Ｓ４．９８％ 実施例７６ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（トリフルオロメチルスルホ ニルアミノ）−１，１’ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチル 参考例５９で得られた化合物（０．２０２ｇ、０． ５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂（３．２ｍＬ）溶液を冷却し（−７０℃）、それに１Ｍの無水トリフルオ ロ酢酸（trilic anhydride）（０．５１ｍＬ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を滴下し、得ら れた混合物をアルゴン雰囲気下に４５分間攪拌した。さらに追加の無水トリフル オロ酢酸（０．０６４ｍＬ）を加えて、１５分間攪拌を続けた。反応液を昇温さ せて０℃とし、Ｈ₂Ｏ（０．６４ｍＬ）を加えた。反応液を更に室温まで昇温し てＨ₂Ｏ（６．３７ｍＬ）を更に加えた。分液を行い、有機相を乾燥・濃縮した 。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の 極性を次第に上げる）によって精製して、標題化合物を油状物として得た（０． １３４ｇ、５０％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２〜１．８（ｍ、５Ｈ） 、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２ Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、５．９ １（broad ｓ、１Ｈ）、６．８〜７．５（ｍ、８Ｈ）。 実施例７７ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（トリフルオロメチルスル ホニルアミノ）−１，１’ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール −４−カルボン酸 実施例７６で得られた化合物を原料として用いた以外、実施例２に記載の手順 に従って、標題化合物を収率５８％で白色固体として得た。 融点７５〜７８℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、３． ５６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．４７（ｓ、２Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１０Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｎ₃Ｆ₃Ｏ₄Ｓ 計算値：Ｃ５６．５７％、Ｈ５．１４％、Ｎ８．２５％、Ｓ６．２９％ 実測値：Ｃ５６．３３％、Ｈ５．１４％、Ｎ８．０６％、Ｓ６．５７％ 実施例７８ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール 実施例６ａで得られた化合物（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル （５０ｍＬ）溶液を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、その反応混合物を４８ 時間還流させた。その混合物を冷却させ、溶媒を濃縮した。そうして得られた残 留物をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏの混合液に溶かし、その２相を分液した。水相をＥｔ ＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥・濃縮して粗生成 物を得た。シリカゲルでのクロマトグラフイー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、１０％ ）による精製で、標題化合物が白色固体として得られた（０．１７８ｇ、６７％ ）融点１４７〜１４９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、２． ７３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．９３（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、４Ｈ）、７．５ （ｍ、４Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₆・０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ７０．６５％、Ｈ６．８４％、Ｎ２１．４８％ 実測値：Ｃ７０．３５％、Ｈ６．６２％、Ｎ２１．１３％ 実施例７９ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸トリメチルアセトキシメチル ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸 実施例６ａで得られた生成物（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ ン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２１ｍＬ）溶液を冷却し（０℃） 、それにトリフェニルクロロメタン（１．３８ｇ、５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（ ５ｍＬ）溶液を加え、その混合物をアルゴン雰囲気下に１時間攪拌した。その溶 液をＨ₂Ｏで洗浄し、乾燥・濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフ ィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）によって精製して、 標題化合物を白色固体として得た（２．５ｇ、８０％）。 融点１３６〜１３９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、３． ５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５〜７．０（ｍ、２４Ｈ）。 ｂ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸トリメチル アセトキシメチル 実施例７９ａで得られた生成物（０．５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ピバリン酸 クロロメチル（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０６ｇ、０．３ ７ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２． ８ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に６０℃で２時間攪拌した。次にその溶液をＥ ｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄して、乾燥・濃縮した残留物をシリカゲルでの クロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液の極性を徐々に上げる）によ って精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．６３ｇ、１００％）。 融点１２８〜１３０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ６０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、６． ５〜７．０（ｍ、２３Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₉Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₄ 計算値：Ｃ７４．７９％、Ｈ６．４０％、Ｎ１０．６８％ 実測値：Ｃ７４．３３％、Ｈ６．４７％、Ｎ１０． ６７％ ｃ）標題化合物 実施例７９ｂで得られた化合物を原料とした以外、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（最後の２段階で６２％）。 融点６２〜６７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ７３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、７．１ １（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄ 計算値：Ｃ６６．１６％、Ｈ６．６６％、Ｎ１５．４３％ 実測値：Ｃ６５．８６％、Ｈ６．６５％、Ｎ１５．０９％ 実施例８０ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１−（シクロヘキシルオキシカルボ ニルオキシ）エチル ピバリン酸クロロメチルに代えてシクロヘキシル−１−クロロエチルカーボネ ートを用いた以外、実施例７９ｂに記載のものと同じ手順に従って、標題化合物 を白色固体として得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、２１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．５（ ｍ、１Ｈ）、６．５〜７．０（ｍ、２４Ｈ）。 ｂ）標題化合物 実施例８０ａで得られた化合物を原料とした以外、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（総収率６５％）。 融点７９〜８３℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１〜２．０（ｍ、２１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ ｓ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０ ９（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₃Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₅ 計算値：Ｃ５．９８％、Ｈ６．７１％、Ｎ１３．９９％ 実測値：Ｃ６５．６７％、Ｈ７．１４％、Ｎ１３．９４％ 実施例８１ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸アセトキシメチル ａ）３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（２−トリフェニルメ チル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メ チル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アセトキシメチル ピバリン酸クロロメチルに代えて酢酸クロロメチルを用いた以外、実施例７９ ｂに記載のものと同じ手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。 融点１２４〜１２８℃ ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝ ６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２ ９（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、６．５〜７．０（ｍ、２３Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₆Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₄ 計算値：Ｃ７４．１７％、Ｈ５．９５％、Ｎ１１．２８％ 実測値：Ｃ７３．９３％、Ｈ６．０７％、Ｎ１１．１２％ ｂ）標題化合物 実施例８１ａで得られた化合物を原料とした以外、実施例１に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（総収率３２％）。 融点５８〜６３℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２． ０（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、４Ｈ）、８．２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄ 計算値：Ｃ６４．５３％、Ｈ６．０２％、Ｎ１６． ７２％ 実測値：Ｃ６４．３７％、Ｈ６．００％、Ｎ１６．１５％ 実施例８２ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸エチル 参考例６６で得られた化合物を原料とした以外、実施例１に記載の手順に従っ て、標題化合物を白色固体として得た（９５％）。 融点１４１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ ）。 元素分析；Ｃ₂₆Ｈ₂₉ＦＮ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６５．５３％、Ｈ６．１３％、Ｎ１７．６３％ 実測値：Ｃ６５．７２％、Ｈ６．１８％、Ｎ１７． ６３％ 実施例８３ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸 実施例８２で得られた化合物を原料とした以外、実施例２に記載の手順に従っ て、標題化合物を白色固体として得た（８０％）。 融点２０７〜２１０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、３． ５２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．３６（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、８Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₄Ｈ₂₅ＦＮ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６４．２７％、Ｈ５．６２％、Ｎ１８．７４％ 実測値：Ｃ６４．２１％、Ｈ５．６３％、Ｎ１８．４４％ 実施例８４ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−２−フルオロ−１， １’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エ チル 参考例６５ａで得られた化合物を原料とした以外、実施例４３に記載の手順に 従って、標題化合物を白色固体として得た（８９％）。 融点１２２〜１２３℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１． ３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、１ Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ 、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６ ．６〜７．５（ｍ、６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₁Ｈ₃₈ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．０６％、Ｈ６．８５％、Ｎ７．２３％、Ｓ５．５２％ 実測値：Ｃ６３．８４％、Ｈ７．１０％、Ｎ７．５４％、Ｓ６．１３％ 実施例８５ ５−［［２’−（アミノスルホニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル −４−イル］メチル］−３−イソプロピル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチル 実施例８４で得られた化合物を原料とした以外、実施例４４に記載の手順に従 って、標題化合物を白色固体として得た（９５％）。 融点３３〜３６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、６Ｈ ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＦＮ₃Ｏ₄Ｓ・０．７５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５９．９２％、Ｈ６．３３％、Ｎ８．３８％、Ｓ６．３９％ 実測値：Ｃ５９．６４％、Ｈ６．１２％、Ｎ８．２５％、Ｓ６．７７％ 実施例８６ ３−イソプロピル−５−［［２’−（イソブトキシカルボニルアミノスルホニ ル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピ ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル 実施例８５で得られた化合物を原料とした以外、実 施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た（７４％）。 融点３６〜４２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、 ３．５５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、 ３．９4（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ ）。 元素分析；Ｃ₃₀Ｈ₃₈ＦＮ₃Ｏ₆Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．３９％、Ｈ６．５９％、Ｎ７．０４％、Ｓ５．３６％ 実測値：Ｃ６０．３９％、Ｈ６．６１％、Ｎ６．９７％、Ｓ５．６７％ 実施例８７ ３−イソプロピル−５−［［２’−（イソブトキシカルボニルアミノスルホニ ル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピ ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 実施例８６で得られた化合物を原料とした以外、実施例２に記載の手順に従っ て、標題化合物を白色固体 として得た。 融点７７〜８２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．４４（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、８Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₈Ｈ₃₄ＦＮ₃Ｏ₆Ｓ 計算値：Ｃ６０．０９％、Ｈ６．１２％、Ｎ７．５１％、Ｓ５．７３％ 実測値：Ｃ６０．２２％、Ｈ６．３１％、Ｎ７．１０％、Ｓ５．６１％ 実施例８８ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸 実施例８４で得られた化合物を原料とした以外、実施例２に記載の手順に従っ て、標題化合物を白色固体として得た（９３％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８７ （ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６ ．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４ ３（ｓ、２Ｈ）、６．６〜７．５（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 実施例８９ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸３−（フェニルカルボニル）フェニルメチル 実施例８８で得られた化合物を原料とし、ピバリン酸クロロメチルに代えて３ −ブロモメチルベンゾフェノンを用いた以外、実施例７９ｂに記載の手順に従っ て、標題化合物を得た（８７％）。 融点３５〜４５℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ８０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、１ Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、５．４ ０（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１５Ｈ）、７．８２（ ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₁Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₅Ｓ・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．０２％、Ｈ６．４９％、Ｎ５．６３％、Ｓ４．３０％ 実測値：Ｃ６６．４２％、Ｈ６．０９％、Ｎ５．７１％、Ｓ３．９９％ 実施例９０ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブチルアミノスルホ ニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピ ラゾール−４−カルボン酸２−（フェニルカルボニル）フェニルメチル 実施例８８で得られた化合物を原料とし、ピバリン酸クロロメチルに代えて２ −ブロモメチルベンゾフェノンを用いた以外、実施例７９ｂに記載の手順に従っ て、標題化合物を得た（６１％）。 融点４９〜５１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ７５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、１ Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、５．３ ２（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１５Ｈ）、７．８２（ ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₁Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₅Ｓ・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６６．０２％、Ｈ６．４９％、Ｎ５．６３％、Ｓ４．３０％ 実測値：Ｃ６５．９３％、Ｈ５．９２％、Ｎ５．３７％、Ｓ３．７７％ 実施例９１ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（アミノスルホニル）−２− フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸３−（フェニルカルボニル）フェニルメチル 実施例８９で得られた化合物を原料とした以外、実施例４４に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（９０％）。 融点４６〜５０℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、３． ５５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．３９（ｓ、４Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１５Ｈ） 、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₇Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₅Ｓ・２．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．５４％、Ｈ５．９１％、Ｎ６．００％、Ｓ４．５８％ 実測値：Ｃ６３．８１％、Ｈ５．１９％、Ｎ５．９１％、Ｓ４．２３％ 実施例９２ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（アミノスルホニル）−２− フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸２−（フェニルカルボニル）フェニルメチル 実施例９０で得られた化合物を原料とした以外、実施例４４に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（８４％）。 融点４９〜５１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、３． ４３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、 ４．２７（ｓ、４Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１５Ｈ） 、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₃₇Ｈ₃₆ＦＮ₃Ｏ₅Ｓ・２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．４３％、Ｈ５．８４％、Ｎ６．０９％、Ｓ４．６５％ 実測値：Ｃ６４．６８％、Ｈ５．２０％、Ｎ５．８８％、Ｓ４．２５％ 実施例９３ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブトキシカルボニル アミノスルホニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸３−（フェニルカルボニル）フェニルメ チル 実施例９１で得られた化合物を原料とした以外、実施例４７に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（７２％）。 融点５５〜５９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．８ 〜７．８（ｍ、１６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₂Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．３５％、Ｈ６．００％、Ｎ５．４４％、Ｓ４．１５％ 実測値：Ｃ６５．２３％、Ｈ５．７８％、Ｎ５．３８％、Ｓ３．８０％ 実施例９４ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（tert−ブトキシカルボニル アミノスルホニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−（フェニルカルボニル）フェニルメ チル 実施例９２で得られた化合物を原料とした以外、実施例４７に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（７４％）。 融点５７〜６１℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１． ６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、６．８ 〜７．８（ｍ、１６Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₂Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₇Ｓ・１．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．６０％、Ｈ６．０７％、Ｎ５．３８％、Ｓ４．１０％ 実測値：Ｃ６４．７１％、Ｈ５．７１％、Ｎ５．３０％、Ｓ３．７６％ 実施例９５ ３−tert−ブチル−１−プロピル−５−［［２’（ ２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 参考例７０で得られた化合物を原料とした以外、実施例６に記載の手順に従っ て、標題化合物を白色固体として得た（７８％）。 融点１９５〜１９７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７ ．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、５．５（broad ｓ、２Ｈ）、７． １０（ｓ、４Ｈ）、７．５（ｍ、３Ｈ）、８．０（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₂ 計算値：Ｃ６７．５５％、Ｈ６．３５％、Ｎ１８．９０％ 実測値：Ｃ６７．３６％、Ｈ６．３２％、Ｎ１８．６３％ 実施例９６ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（イソブトキシカルボニルア ミノスルホニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸３−（フェニルカルボニル）フェニルメチ ル 実施例９１で得られた化合物を原料とした以外、実施例５３に記載の手順に従 って、標題化合物を得た（４７％）。 融点４４〜４７℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ６Ｈ）、０．８１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１６ Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₂Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．３５％、Ｈ６．００％、Ｎ５．４４％、Ｓ４．１５％ 実測値：Ｃ６５．５５％、Ｈ５．８５％、Ｎ５．４３％、Ｓ３．９５％ 実施例９７ ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’（イソブトキシカルボニルア ミノスルホニル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２−（フェニルカルボニル）フェニルメチ ル 実施例９２で得られた化合物を原料とした以外、実 施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を得た（５３％）。 融点５２〜５９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ−（ＣＤＣｌ₃）δ（ＴＭＳ）：０．７６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、 ６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈ ｚ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、３Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ３．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、６．８〜７．８（ｍ、１６ Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）。 元素分析；Ｃ₄₂Ｈ₄₄ＦＮ₃Ｏ₇Ｓ・Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．３５％、Ｈ６．００％、Ｎ５．４４％、Ｓ４．１５％ 実測値：Ｃ６５．５３％、Ｈ５．７８％、Ｎ５．３８％、Ｓ３．８７％

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トレス、マリア カルメン スペイン国 エ・エーセ―08913―バダロ ナ セ．デ ラ セキア ４ (72)発明者 カルセリエル、エレナ スペイン国 エ・エーセ―08190―サント クガト バルセロナ ホアン ミロ ２ (72)発明者 バルトロリ、ハビエル スペイン国 エ・エーセ―08034 バルセ ロナ カルデナル ビベス イ トウト 55

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の塩および溶媒化合物： （式中、Ｒ₁は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキ ル、アリールまたは−（ＣＨ₂）_mＣＯＲ₅を表し； Ｒ₂は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-7シクロアル キル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6ア ルコキシＣ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表し； Ｒ₃は水素、−（ＣＨ₂）_nＲ₆または−（ＣＨ₂）_pＣＯＲ₇を表し； ａ、ｂ、ｃおよびｄはいずれもＣＲであるか、あるいはａ、ｂ、ｃおよびｄの いずれか一つがＮを表しそ れ以外の基がＣＲを表し、その場合のＲはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ_{1- 4} アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルア ミノまたはＣ_1-4ジアルキルアミノを表し； Ｒ₄は−ＣＯ₂Ｒ₈；−テトラゾール−５−イル；テトラゾール−５−イルメチ ル；−ＣＯＮＨ（テトラゾール−５−イル）；−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＯＮＨ ＳＯ₂−Het；−ＣＯＮＨＯＲ₈；−ＣＯＮＨ₂；−ＣＯＮＲ₈Ｒ₉；−ＣＯＣＨ₂Ｃ ＯＲ₈；−ＣＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₈；−ＣＯＮＨＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＯＮＨＮＨＣＯＮ Ｈ₂；−ＣＨ₂ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₈；−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−Ｃ Ｈ₂ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＨＲ₈；−ＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＨ−Het ；−ＣＨ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＮＨＣＯＲ₈；−ＮＨＣＯＮＨＳＯ₂ Ｒ₉；−ＮＨＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＳＯ₃Ｈ；−ＳＯ₂ＮＨＲ₈；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ ＮＨ₂；−ＳＯ₂ＮＨＣＯＮＲ₈Ｒ₉；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ₉；−ＳＯ₂Ｎ（ＣＯ₂Ｒ₉ ）₂；−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈；−ＳＯ₂ＮＨ−Het；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ−Het；−ＰＯ （ＯＨ）₂；−ＰＯ（ＯＲ₉）₂；-ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ９）；または３−（トルフ ルオロメチル）−１，２，４−トリアゾール−５−イルを表し；Hetは５員また は６員の芳香族複素環であって、その複素環は環原子の１〜３個が窒素および／ または酸素および／または硫黄であり、その 複素環はヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン 、ニトロ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ_1-4アルキル、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノおよび Ｃ_1-4ジアルキルアミノから選択される１または２の基によって適宜置換されて いることができ；Ｒ₈は水素、Ｃ_1-4アルキル、アリール、アリール−（Ｃ_1-4） アルキルまたはパーフルオロ−（Ｃ_1-4）アルキルを表し、Ｒ₉はＣ_1-4アルキル 、アリール、アリール−（Ｃ_1-4）アルキルまたはパーフルオロ−（Ｃ_1-4）アル キルを表し； Ｒ₅は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリ ールオキシまたは−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁基を表し； Ｒ₆はヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ_1-4アルコ キシまたはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ； Ｒ₇は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、アリール、アリ ールオキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ ル、−ＯＲ₁₂の基または−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し； Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立に水素またはＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ₁₂はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル カルボニルオキシＣ_1-4アル キル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル オキシカルボニルオキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-4アル キル、Ｃ_3-7シクロアルキルオキシカルボニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニルアミノＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルカルボニルアミノＣ_1-4ア ルキル、式−（ＣＨ₂）_qＲ₁₃、または式−（ＣＨ₂）_rＯＲ₁₃を表し； Ｒ₁₃はアリールカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルまたはアリールオキシ によって適宜置換されているフェニルを表し； ｍ、ｎ、ｑおよびｒは独立に１、２または３を表し； ｐは０、１または２を表し； 上記の定義に出てくる場合、アリールとは、フェニルあるいはＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-4ハロアルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニ トロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_1-4アルキルアミノまたはＣ_1-4ジアルキ ルアミノから選択される１、２、３または４個の基によって置換されているフェ ニルを表す）。 ２．Ｒ₁がビフェニルメチル部分またはフェニルピリジルメチル部分に隣接し て、下記式Ｉａの化合物を提供している請求項１に記載の化合物： （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義した通り である）。 ３．Ｒ₁がＣ_1-6アルキルを表す請求項１または２に記載の化合物。 ４．ａ、ｂ、ｃおよびｄがそれぞれＣＲである請求項１、２または３に記載の 化合物。 ５．Ｒ₂が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル Ｃ_1-4アルキル、アリールまたはアリールＣ_1-4アルキルを表す請求項１ないし４ のいずれかに記載の化合物。 ６．Ｒ₃が−ＣＯＲ₇を表す請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。 ７．Ｒ₄が−ＣＯ₂Ｒ₈；−テトラゾール−５−イル；−ＮＨＳＯ₂Ｒ₉；−ＳＯ₂ ＮＨＲ₈；−ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂Ｒ₉または−ＳＯ₂ＮＨＣＯＲ₈を表す請求項１ないし ６ のいずれかに記載の化合物。 ８． １−ブチル−３−エチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸； １−ブチル−３−メチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸； ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸； ３−エチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸； ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸； ３−シクロプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール− ５−イル）−１，１’−ビ フェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド； １−ブチル−３−イソプロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５− イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４− カルボン酸； ３−メチル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル ）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カル ボン酸； １−ブチル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’− ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸； ３−エチル−５−［［２’−（フェニルカルボニルアミノスルホニル）−１， １’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸； ３−イソプロピル−１−プロピル−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ− ピラゾール−４−カルボン酸； ３−tert−ブチル−１−プロピル−５−［［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５ −イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４ −カルボン酸 から選択される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の塩または溶媒化合 物。 ９．医薬的に許容される賦形剤との混合で有効量の請求項１ないし８のいずれ かに記載の式Ｉの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または溶媒化合物 を含有する医薬組成物。 １０．ヒトなどの哺乳動物においてアンジオテンシンＩＩが関与する疾患また は医学的状態の治療または予防のための医薬品の製造への請求項１ないし８のい ずれかに記載の式Ｉの化合物あるいはそれの医薬的に許容される塩または溶媒化 合物の使用。 １１．ヒトなどの哺乳動物における高血圧の治療または予防用の医薬品の製造 への請求項１ないし８のいずれかに記載の式Ｉの化合物あるいはそれの医薬的に 許容される塩または溶媒化合物の使用。 １２．ヒトなどの哺乳動物における鬱血性心不全の治療または予防用の医薬品 の製造への請求項１ないし８のいずれかに記載の式Ｉの化合物あるいはそれの医 薬的に許容される塩または溶媒化合物の使用。 １３．ヒトなどの哺乳動物における眼内圧上昇の治療または予防用の医薬品の 製造への請求項１ないし８のいずれかに記載の式Ｉの化合物あるいはそれの医薬 的に許容される塩または溶媒化合物の使用。 １４． Ａ）下記式ＩＩの化合物を下記式ＩＩＩと反応させ （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１で定義された通りで あり、Ｒ₄ ^*はＲ₄基またはそれに変換可能な基を表し、Ｒ₁₄およびＲ₁₅のいずれ か一方はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたは トリフルオロメタンスルホニルオキシを表し、他方が−Ｓｎ（Ｒ₁₆）₃、−Ｂ（ ＯＨ）₂または−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）の基を表すか、あるいはそれらの両方 がハロゲンを表し；Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈はそれぞれ 、Ｃ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ₁₇とＲ₁₈がそれの結合する酸素原子およ びホウ素原子と一緒になって適宜Ｃ_1-4アルキル基で置換されてもよい１，３， ２−ジオキサボランまたは１，３，２−ジオキサボロラン環を形成している）、 その後必要に応じてＲ₄ ^*基のＲ₄ 基への変換および／または存在する保護基の脱保護を行う工程；あるいは Ｂ）下記式ＩＶの化合物 （ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１で定義された通りであり、Ｒ₄ ^*は Ｒ₄基またはそれに変換可能な基を表す）と式Ｒ₁ＮＨＮＨ₂（Ｖ）の化合物との 反応と、それに続き必要に応じて、Ｒ₄ ^*基のＲ₄基への変換および／または存在 する保護基の脱保護を行う工程；あるいは Ｃ）下記式Ｉ’の化合物の脱保護 （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義された通 りであるが、それらのうちの少なくとも一つは保護基を有する）；あるいは Ｄ）１段階または複数段階で式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換する工程 ；ならびに Ｅ）所望に応じて、Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの段階後に、式Ｉの化合物を酸または 塩基によって処理して、対応する塩を得る工程 を含む式Ｉの化合物の製造方法。 １５．下記一般式ＩＩの化合物。 （式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１で定義した通りであ り、Ｒ₁₄はハロゲン、メタ ンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ、−Ｓｎ（Ｒ₁₆）₃、−Ｂ（ＯＨ）₂または−Ｂ（ＯＲ₁₇）（ＯＲ₁₈）の 基を表し、Ｒ₁₆はＣ_1-4アルキル基を表し、Ｒ₁₇およびＲ₁₈はそれぞれ、Ｃ_1-4ア ルキルを表すか、あるいはＲ₁₇とＲ₁₈がそれの結合する酸素原子およびホウ素原 子と一緒になって適宜Ｃ_1-4アルキル基で置換されてもよい１，３，２−ジオキ サボランまたは１，３，２−ジオキサボロラン環を形成している。）