JPH0529351B2

JPH0529351B2 -

Info

Publication number: JPH0529351B2
Application number: JP62171328A
Authority: JP
Inventors: Jon Kariini Deibitsudo; Jonasu Bitootasu Danshia Jon
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1987-07-10
Publication date: 1993-04-30
Also published as: JPS6323868A; ZA875052B; LT2035B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な置換イミダゾール、その製造方
法、それを含有する医薬組成物、およびそれを使
用する製剤に関する。本発明の化合物はホルモンアンギオテンシン
（Ａ）の作用を抑制し、そのため、アンギオテ
ンシン誘発性高血圧症を軽減するのに有用であ
る。酵素レニンは血漿α₂−グロブリン上でアンギ
オテンシノーゲンに作用してアンギオテンシン
を生成し、これは次に、アンギオテンシン変換酵
素によりＡに変換される。後者の物質は強力な
昇圧剤であり、ラツト、イヌおよびヒトのような
種々の哺乳動物種において高血圧を生じさせる原
因物質とされてきた。本発明の化合物はＡの作
用をその標的細胞上の受容体において抑制し、こ
れにより、このホルモン−受容体相互作用により
生ずる血圧の上昇を防止する。本発明の化合物を
Ａに起因する高血圧を有する哺乳類に投与する
ことにより、血圧は降下する。本発明の化合物は
またうつ血性心不全の治療にも使用できる。米国特許4207324号明細書において、式〔式中、R¹は水素、ニトロまたはアミノであ
り；R²はフエニル、フリルまたはチエニルであ
り、これらは場合によりハロゲンで置換されてお
り、低級アルキル、低級アルコキシまたはジ−低
級アルキルアミノであり；R³は水素または低級
アルキルでありＸはハロゲンである〕を有する
１，２−ジ置換−４−ハロイミダゾール−５−酢
酸誘導体および生理学的に許容されるその塩が開
示されている。これらの化合物は利尿作用および
血圧降下作用を有する。米国特許4355040号明細書には式〔式中、R¹は低級アルキル、シクロアルキル、
または場合により置換されたフエニルであり；
X¹、X²およびX³は各々、水素、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ベ
ンジルオキシ、またはヒドロキシであり；Ｙはハ
ロゲンでありR²は水素または低級アルキルであ
る〕を有する血圧降下性イミダゾール−５−酢酸
誘導体およびその塩が開示されている。米国特許4340598号明細書には式〔式中、R¹は低級アルキルまたは場合によりハ
ロゲンまたはニトロで置換されたフエニルC_1〜2ア
ルキルであり；R²は低級アルキル、シクロアル
キルまたはフエニルただし場合により置換された
ものであつてもよい；R³およびR⁴の１つは−
（CH₂）_oCOR⁵ただしR⁵はアミノ、低級アルコキ
シルまたはヒドロキシルでありｎは０、１、２で
あり、そしてR³およびR⁴の一方は水素またはハ
ロゲンであるが、ただしR³が水素であり、ｎ＝
１でありそしてR⁵が低級アルコキシルまたはヒ
ドロキシルである場合にはR¹は低級アルキルま
たはフエネチルである〕を有する血圧降下性イミ
ダゾール誘導体およびその塩が記載されている。欧州特許出願103647号明細書は浮腫および高血
圧の治療に用いられる式〔式中、Ｒは低級アルキルを示す〕を有する４−
クロロ−２−フエニルイミダゾール−５−酢酸誘
導体およびその塩を開示している。血圧降下剤４−クロロ−１−（４−メトキシ−
３−メチルベンジル）−２−フエニルイミダゾー
ル−５−酢酸の代謝と排泄はH.Toiiによる
「Takeda Kenkyushoho」、41、No.３／4180〜191
（1982）に記載されている。欧州特許出願125033−Ａ号明細書において１−
フエニル（アルキル）−２−（アルキル）−チオイ
ミダゾール誘導体がドーパミン−β−ヒドロキシ
ラーゼの阻害剤であり、抗高血圧剤、利尿剤およ
び強心剤として有用であることを開示している。欧州特許出願146228号においては１−置換−５
−ヒドロキシメチル−２−メルカプトイミダゾー
ルの製造法が開示されている。米国特許4448781号；同第4226878号；同第
3772315号；同第4379927号各明細書のような多く
の参考文献に１−ベンジル−イミダゾール類が開
示されている。 Pals外による「Circulation Research」、29、
673（1971）は内因性血管収縮ホルモンＡの１位
にサルコシン残基を、８位にアラニンを導入して
（オクタ）ペプチドを生成し、これが穿刺したラ
ツトの血圧に対するＡの作用をブロツクするこ
とを開示している。この類似物質〔Sar¹、Ala⁸〕
Ａは、当初は“Ｐ−113”と呼ばれ、その後
“サララシン（Saralasin）”と呼ばれたが、Ａ
の作用の最も強力な拮抗剤の１つであることがわ
かつたが、ペプチド−Ａ−拮抗剤と呼ばれる多
くのものと同様、それ自身に対する拮抗作用も有
している。サララシンは（上昇した）血圧がＡ
循環による場合に哺乳類およびヒトの動脈圧を低
下させることを示している。（Pals他による
「Circulation Research」29、673（1971）；
Streeten他による「Handbook of
Hypertension」Vol.5、Clinical Pharmacology
of Antihypertensive Drugs、A.E.Doyle編、
Elsevier Science Publishers B.V.、p.246（1984）
参照）。しかしながら、その拮抗特性のために、
サララシンは一般的に、血圧がＡによるもので
ない場合には昇圧作用を顕わす。ペプチドである
ため、サララシンに対する薬理学的作用は比較的
短期的なものであり、非経口的投与後にのみ効果
を顕し、経口投与では効果を奏さなかつた。ペプ
チドＡ−ブロツカーの治療上の使用はサララシ
ンと同様、経口投与が無効であり作用時間が短か
いことから、極めて制限されたものであるが、そ
れらの主な有効性は薬学的に標準的なものであ
る。今日まで、経口投与で有効であるか、または観
察されるIC₅₀の範囲でin vitroで結合するような
非ペプチドＡ拮抗剤は知られていなかつた。本発明によれば、アンギオテンシン−拮抗特
性を有しそして抗高血圧剤として有用である式
（）を有する新規化合物および製剤上受容され
うるそれらの塩が提供される。〔式中、R¹は−４−CO₂H；−４−CO₂R⁹；
【式】−SO₃H、−Ｃ（CF₃）₂OH；【式】−PO₃H；【式】４ −NHSO₂CH₃；−４−NHSO₂CF₃；−
CONHOR¹²；−SO₂NH₂；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】４−CONHNHSO₂CF₃；【式】【式】【式】【式】または【式】であり； R²は、Ｈ；Cl；Er；Ｉ；Ｆ；NO₂；１〜４個
の炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原
子を有するアシルオキシ；１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシ；CO₂H；CO₂R⁹；
NHSO₂CH₃；NHSO₂CF₃；CONHOR¹²；
SO₂NH₂【式】アリール；またはフリルであり； R³はＨ；Cl、Br、ＩまたはＦ；１〜４個の炭
素原子を有するアルキルまたは１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシであり； R⁴はCN、NO₂またはCO₂R¹¹であり； R⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルまた
はアルキニルであり； R⁶は２〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニルまたはア
ルキニルまたはそれらのＦかCO₂R¹⁴で置換され
たもの；３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、４〜10個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル；５〜10個の炭素原子を有するシクロ
アルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキ
ニル；場合によりＦまたはCO₂R¹⁴で置換された
（CH₂）_sＺ（CH₂）_nR⁵；ベンジルであるかまたはそ
のフエニル環上において１または２個のハロゲ
ン、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、１
〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはニトロ
で置換されたベンジルであり； R⁷はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、CF₃または
CNであり； R⁸はＨ、CN、１〜10個の炭素原子を有するア
ルキル、３〜10個の炭素原子を有するアルケニ
ル、またはそれらのＦで置換された基；脂肪族部
分が２〜６個の炭素原子を有するフエニルアルケ
ニル；−（CH₂）_n−イミダゾール−１−イル；
CO₂CH₃または１〜４個の炭素原子を有するアル
キルから選択された１つまたは２つの基で場合に
より置換された−（CH₂）_n−１，２，３−トリア
ゾリル；−（CH₂）_n−テトラゾリル；−（CH₂）_o
OR¹¹；【式】−（CH₂）_oSR¹⁵；【式】【式】【式】− 【式】【式】【式】【式】【式】【式】−（CH₂）_o NR¹¹SO₂R¹⁰；【式】−（CH₂）_nＦ；−（CH₂）_n ONO₂；−CH₂N₃；（CH₂）_nNO₂；
【式】であり； R⁹は【式】であり； R¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜６個の炭素原子を有するパーフルオロア
ルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−
（１−ナフチル）エチル、または（CH₂）_pC₆H₅で
あり； R¹¹はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フエニルまたはベンジルであり； R¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり； R¹³は−CO₂H；−CO₂R⁹；−CH₂CO₂H；−
CH₂CO₂R⁹；【式】【式】−SO₃H；【式】 −PO₃H；−Ｃ（CF₃）₂OH；−NHSO₂CH₃；−
NHSO₂CF₃；−NHCOCF₃；−CONHOR¹²；−
SO₂NH₂；【式】【式】【式】【式】− CONHNHSO₂CF₃；【式】または【式】であり； R¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはパーフルオロアルキル、３〜６個の炭素
原子を有するシクロアルキル、フエニルまたはベ
ンジルであり； R¹⁵はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フエニル、ベンジル、１〜４個の炭素原子を
有するアシル、フエナシルであり； R¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、（CH₂）_pC₆H₅、OR¹⁷、またはNR¹⁸R¹⁹であ
り； R¹⁷はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、フエニルまたはベンジルであり； R¹⁸およびR¹⁹は、個々に、Ｈ、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、フエニル、ベンジル、
α−メチルベンジルであるか、または一緒になつ
て式【式】（式中、ＱはNR²⁰、ＯまたはCH₂）を有する環を形成するものであり； R²⁰はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、またはフエニルであり； R²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
−NR²²R²³または【式】であり； R²²およびR²³は、個々に、Ｈ、１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、ベンジルであるか、ま
たは一緒になつて（CH₂）_u（ただしｕは３〜６）
で表わされるものであり； R²⁴はＨ、CH₃または−C₆H₅であり； R²⁵はNR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、
NHCSNH₂、【式】または【式】であり； R²⁶は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、ベンジルまたはアリルであり； R²⁷およびR²⁸は、個々に、水素、１〜５個の
炭素原子を有するアルキルまたはフエニルであ
り； R²⁹およびR³⁰は、個々に、１〜４個の炭素原
子を有するアルキルであるか、または一緒になつ
て−（CH₂）_q−であり； R³¹はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、−CH₂CH＝CH₂または−CH₂C₆H₄R³²であ
り； R³²はＨ、NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であ
り；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ
−、−NH−、【式】【式】【式】−OCH₂−、−CH₂O−、−SCH₂ −、−CH₂S−、−NHC（R²⁷）（R²⁸）、−NR²³SO₂
−、−SO₂NR²³−、−Ｃ（R²⁷）（R²⁸）NH−、−
CH＝CH−、−CF＝CF−、−CH＝CF−、−CF＝
CH−、−CH₂CH₂−、−CF₂CF₂−、【式】【式】【式】【式】または【式】であり；ＹはＯまたはＳであり；ＺはＯ、NR¹¹、またはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜10であり；ｐは０〜３であり；ｑは２〜３であり；ｒは０〜２であり；ｓは０〜５であり；ｔは０または１であるものとするが、但し、 (1) R¹基はオルト位にはなく、 (2) R¹が【式】であり、Ｘが単結合であり、そしてR¹³がCO₂Hまたは【式】である場合には、R¹³はオルト位かメタ位にな
ければならない；またはR¹およびＸが上記の
とおりでありそしてR¹³がNHSO₂CF₃または
NHSO₂CH₃である場合にはR¹³はオルト位にな
ければならず、 (3) R¹が【式】であり、Ｘが単結合以外のものである場合は、R¹³はオルト位でなけ
ればならないが、ＸはNR²³COでありR¹³が
NHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合に
は、R¹³はオルト位またはメタ位になければな
らず、 (4) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、R⁶はＳ−アルキルであることはできず、 (5) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、イミダゾールの４位の置換基はCH₂OH、
CH₂OCOCH₃、またはCH₂CO₂Hであることは
できず、 (6) R¹が【式】であり、Ｘが−OCH₂ −であり、R¹³が２−CO₂Hであり、R⁷がＨで
ある場合には、R⁶はC₂H₅Sではなく、 (7) R¹が【式】であり、R⁶がｎ −ヘキシルである場合には、R⁷およびR⁸の両
方共が同時に水素となることはなく、 (8) R¹が【式】である場合には、R⁶はメトキシベンジルではなく、 (9) R⁶基は【式】または CH₂OHではないものとする。その抗高血圧活性ゆえに好ましい化合物をあげ
れば下記式：〔式中、R¹は−CO₂H；−NHSO₂CF₃；
【式】【式】または【式】であり； R⁶は３〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニル、３〜10
個の炭素原子を有するアルキニル、３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル、そのフエニル環
上において１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、およびニトロから選択される２つまでの基
で置換されているベンジルであり； R⁸はその脂肪族部分が２〜４個の炭素原子を
有するフエニルアルケニル、−（CH₂）_n−イミダゾ
ール−１−イル、場合によりCO₂CH₃または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルから選択された
１つまたは２つの基で置換された−（CH₂）_n−１，
２，３−トリアゾリル、−（CH₂）_n−テトラゾリ
ル、−（CH₂）_oOR¹¹；【式】【式】【式】 −（CH₂）_oNHSO₂R¹⁰；−（CH₂）_nＦ；【式】であり； R¹³は−CO₂H、−CO₂R⁹、NHSO₂CF₃；および
【式】であり； R¹⁶はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であり；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、
【式】 −CH₂CH₂−、【式】−OCH₂−、− CH₂O−、−Ｏ−、−SCH₂−、−CH₂S−、−
NHCH₂−、−CH₂NH−または−CH＝CHであ
る〕を有する新規化合物および製剤上許容しうる
それらの塩である。さらに好ましいものは、R²がＨ、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、または１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシであり； R⁶が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、
アルケニルまたはアルキニルであり； R⁷がＨ、Cl、Br、またはCF₃であり； R⁸が−（CH₂）_nOR¹¹；【式】【式】【式】【式】− （CH₂）_nNHSO₂R¹⁰；【式】または−COR¹⁶であり； R¹⁰がCF₃、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたはフエニルであり； R¹¹がＨ、または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルであり； R¹³がCO₂H；CO₂CH₂OCOC（CH₃）₃；
NHSO₂CF₃および【式】であり； R¹⁴がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹⁵がＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、または１〜４個の炭素原子を有するアシルで
あり； R¹⁶がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル；OR¹⁷；または【式】であり；ｍは１〜５であり；Ｘは単結合、−Ｏ−；−CO−；−NHCO−；
または−OCH₂−である化合物および薬学的に許
容されるそれらの塩である。その抗高血圧作用のゆえに好ましい化合物は、
下記のもの、２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）
メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−５−〔（メト
キシカルボニル）アミノメチル〕イミダゾール２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−５−〔（プロ
ポキシカルボニル）アミノメチル〕イミダゾール２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド２−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−〔（2′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−５
−（ヒドロキシメチル）イミダゾール２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−〔（2′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒド２−プロピル−４−クロロ−１−〔2′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ール２−プロピル−４−クロロ−１−〔2′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒド２−ブチル−４−クロロ−１−〔2′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−〔2′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル）メチル〕−５−ヒドロキシメチル）イミ
ダゾール２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−〔2′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒドおよび薬学的に許容されるそれらの塩である。本明細書全体を通じて特段の記載がない限りア
ルキル置換体は、ノルマル構造のアルキル（即
ち、ブチルとはｎ−ブチル）を意味する。また、本発明の範囲には、式（）の化合物お
よび適当な薬学的担体を含有する薬学的組成物、
ならびに高血圧やうつ血性心臓障害を治療するた
めに式（）の化合物を用いる方法も包含され
る。本発明の化合物はまた、レニンアンギオテン
シン系の試験用の診断剤としても使用できる。前記した構造式において、基が、前に定義した
基の２つ以上において置換基となり得る場合には
そのはじめの基は前に定義した基の各々において
独立して選択することができるものである。例え
ばR¹、R²およびR³は各々CONHOR¹²であること
ができるときR¹²はR¹、R²およびR³の各々におい
て同じである必要はなく、それら各々に対して選
択できるものである。合成方法式（）の新規化合物は以下の反応と手法を用
いて調製することができる。反応は使用する試薬
と物質に対して適切であり、行なわれる変換に適
しているような溶媒中で行なう。イミダゾールお
よび分子の他の部分に存在する官能基は目的とす
る化学変換に合つたものであることは有機合成を
行う当該技術者には理解されよう。このことは合
成段階、必要な保護基、脱保護条件、およびイミ
ダゾール核上の窒素へ結合することの可能なベン
ジル性位置の活性化に関する判断をしばしば必要
とするだろう。以下の記載を通じて、必らずしも
所定の分類に属する式（）の化合物の全てをそ
の種類に対して記載した全ての方法により調製す
る必要はない。出発物質上の置換基は記載した方
法に必要とされる反応条件に適合しない場合もあ
り得る。反応条件に合う置換基に制限することは
当業者には明白なものであり、その際には記載し
た変法を用いなければならない。一般的に式(3)の化合物は米国特許第4355040号
およびその参考文献に記載のとおりにして、経路
(a)に示すように塩基の存在下適切に保護されたベ
ンジルハライド、トシレートまたはメシレート(2)
を用いて、イミダゾール(1)上への直接のアルキル
化により調製できる。好ましくは、金属イミダゾ
ール塩は、イミダゾール(1)を、ジメチルホルムア
ミド（DMF）のような溶媒中で、MH（Ｍはリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウム）のようなプロ
トン受容体と反応させるか、またはエタノールま
たはｔ−ブタノールのようなアルコール溶媒また
はジメチルホルムアミドのような双極性非プロト
ン性溶媒中で、式MOR（Ｒはメチル、エチルま
たはｔ−ブチル等）の金属アルコキシドと反応さ
せて調製する。イミダゾール塩はDMFのような
不活性非プロトン性溶媒に溶解し、適切なアルキ
ル化剤(2)で処理する。別法として、イミダゾール
(1)は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチル
アミンまたはピリジンのような塩基の存在下ベン
ジルハライド（２、ただしＸはBr、Cl）でアル
キル化することができる。反応は約１〜10時間、
20℃〜溶媒の還流温度で、DMFまたはDMSOの
ような不活性溶媒中で行なう。例えば、４−ニトロベンジル中間体（3a、た
だしR¹は４−NO₂、R²とR³はＨ）は４−ニトロ
ベンジルハライド、トシレートまたはメシレート
を用いて塩基の存在下、イミダゾール(1)上への直
接のアルキル化により得られる。 R⁷とR⁸が異なる場合は、２つのレジオ異性体
アルキル化生成物（3bと3c）の混合物がR⁷とR⁸
が入れかわつたものとして得られる。R⁸がCHO
である場合はアルキル化は、ベンジル基が隣接す
る窒素に優先的に結合するように行なわれる。こ
れらの異性体は異なつた物理的および生物学的性
質を有し、通常クロマトグラフイーおよび／また
は結晶化のような従来の分離技術により分離した
り単離したりすることができる。 3d；R⁶＝ｎ−Bu、R⁷＝Cl R⁸＝CH₂CO₂Me 3e；R⁶＝ｎ−Bu R⁷＝Cl R⁸＝CH₂OH R²＝R³＝Ｈ R²＝R³＝Ｈ全ての一連の実験において、所定の対の異性体
のうち溶出のより速い方が溶出のおそい異性体よ
りも生物学的活性が大きい。化合物3dと3eの絶
対構造をＸ線結晶分析により確認したところ、構
造と、物理的性質と生物学的活性の間には関連が
あることが明らかになつた。スルホンアミド3d
は一連のうちでより速く溶出した異性体であり、
酸3eは一連のもののうちでより遅く溶出した異性
体である。別法として、任意の適切に官能化されたベンジ
ルアミン誘導体(4)をベンゼン、トルエン等のよう
な不活性溶媒および触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸またはモレキユラーシーブの存在下（N.
Engel他「Liebigs Ann.Chem」、1916（1978））、
またはアルミナの存在下（F.Texier−Boulet、
「Synthesis」679（1985））、アシルアミノケトン(5)
で処理することにより、イミン(6)へ変換すること
ができる。生成したイミン(6)は、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下ジクロロエタン中の五塩
化リン（PCl₅）、酸塩化リン（POCl₃）またはト
リフエニルホスフイン（PPh₃）を用いて、環化
してＮ−ベンジルイミダゾール(3)にすることがで
きる（N.Engel他「Liebigs Ann.Chem」、1916
（1978））。アシルアミノケトン(5)はDakin−West反応
（H.D.Dakin他「J.Biol.Chem」、78、95および
745 1928））およびその種々の変法（W.Steglich
他「Angew.Chem.Int.Ed.Engl.」８、981
（1969）；G.Ho¨fle他「Angew.Chem.Int.Ed.
Engl.」17、569（1978）；W.Steglich他「Ber.」
102、883（1969））によりアミノ酸から得られるか
またはアシルシアニドの選択的還元（A.Pfaltz他
「Tet.Lett.」2977（1984））によるか、または当業
者のよく知る適切な置換反応を介してα−ハロ、
α−トシル、またはα−メシルケトンから容易に
得ることができる。官能基化されたベンジルアミン(4)は当業者によ
く知られた窒素求核物質と置換する方法により相
当するベンジルハライド、トシレートまたはメシ
レートから生成しうる。この置換はアジドイオ
ン、アンモニア、またはフタルイミドアニオンそ
の他を用いて、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルフオキシド等のような中性溶媒中または相転
移条件下で行なうことができる。ベンジルハライ
ド(2)は当業者のよく知る種々のベンジルハロゲン
化方法、例えば還流条件までの温度でベンゾイル
パーオキシドのようなラジカル開始剤の存在下四
塩化炭素のような不活性溶媒中、Ｎ−ブロモスク
シンイミドを用いてトルエン誘導体をベンジル臭
素化することにより生成可能である。広範囲の種類のトルエン誘導体は芳香環上の単
純な親電子置換反応により作成することができ
る。これには、ニトロ化、スルホン化、リン酸
化、フリーデルクラフツアルキル化、フリーデル
クラフツアシル化、ハロゲン化および当業者のよ
く知る他の同様な反応が包含される（G.A.Olah、
“Friedel−Crafts and Related Reactions”Vol.
１−５、Interscience.New York（1965））。官能基化されたベンジルハライドの別の合成経
路は、相当する芳香族前駆体のクロロメチル化に
よるものである。即ち、適切に置換されたベンゼ
ン環を例えばクロロホルム、四塩化炭素、軽石油
エーテルまたは酢酸を用いるかまたは用いずにホ
ルムアルデヒドおよび塩酸（HCl）を用いてクロ
ロメチル化しうる。塩化亜鉛（ZnCl₂）のような
ルイス酸またはリン酸のような無機酸を触媒また
は縮合剤として添加することができる（R.C.
Fuson他「Org.Reactions」１、63（1942））。別法として経路(b)に示すように、適切に置換さ
れたベンジルアミン(4)からR⁶置換アミジン(7)を
形成し、次にこれをα−ハロケトン、α−ヒドロ
キシケトン(8)、α−ハロアルデヒドまたはα−ヒ
ドロキシアルデヒドと反応させることによつても
Ｎ−ベンジルイミダゾール(3)を調製しうる（F.
Kunckell、「Ber.」34、637（1901））。経路(a)に示すように、イミダゾール(1)は種々の
ベンジル誘導体によりアルキル化が可能である。
これらには、経路(c)に示すような、ｏ−、ｍ−お
よびｐ−シアノベンジルハライド、メシレートま
たはトシレートのような潜在的酸官能基を有する
化合物が包含される。式(9)のニトリルも強酸また
はアルカリで処理することにより加水分解して式
(10)のカルボン酸にすることができる。好ましく
は、２〜96時間還流温度下、濃水性塩酸／氷酢酸
の１：１混合物で処理するか、または20℃〜還流
温度下２〜96時間エタノールまたはエチレングリ
コールのようなアルコール溶媒中での1N水酸化
ナトリウムで処理することができる。別のニトリ
ル基が存在する場合は、それもまた加水分解する
ことになる。ニトリル官能基をまず硫酸中で撹拌
してアミドを形成し次に水酸化ナトリウムか無機
酸で加水分解してカルボン酸(10)を得ることによる
２段階の加水分解をすることもできる。ニトリル(9)は、アジ化水素酸を用いて種々の方
法により相当するテトラゾール誘導体(11)へ変換す
ることができる。例えば、ニトリルを、１〜10日
間、30℃〜還流温度で、DMF中、ナトリウムア
ジドおよび塩化アンモニウムとともに加熱するこ
とができる（J.P.Hurwitz他「J.Org.Chem.」26、
3392（1961））。好ましくは、スキーム15に詳述さ
れているように、適切に置換されたニトリルにト
リアルキルチンまたはトリアリールチンを１，３
−双極性還付加することによりテトラゾールを調
製する。出発イミダゾール化合物(1)は、任意の標準的な
方法により容易に得ることができる。例えば、ア
シルアミノケトン(5)をアンモニアまたはそれと等
価のものを用いて環化し（D.Davidson他「J.
Org.Chem.」２、319（1937））、スキーム１に示す
ようにして相当するイミダゾールに変換すること
ができる。相当するオキサゾールもまた一般的に
アンモニアまたはアミンの作用によりイミダゾー
ル(1)へ変換することができる（H.Bredereck他
「Ber.」88、1351（1955）；J.W.Cornforth他「J.
Chem.Soc.」96、1947））。イミダゾール(1)を得るためのいくつかの別経路
を、スキーム２に示す。スキーム２の式(a)に示す
とおり、適切にR⁶置換されたイミダゾールエス
テル(12)のアンモニア中での適切に置換されたα−
ヒドロキシ−またはα−ハロケトンまたはアルデ
ヒド(8)との反応により式(1)のイミダゾールが得ら
れる（P.Dziuron他「Archiv.Pharmaz.」307お
よび470（1974））。 R⁷とR⁸が両方共に水素であるような出発イミ
ダゾール化合物(1)は式(b)に示すとおり、適切に
R⁶置換されたイミデートエステル(12)をα−アミ
ノアセトアルデヒドジメチルアセタール(13)と反応
させることにより調製することができる（M.R.
Grimmett、「Adv.Heterocyclic Chem.」12、
103（1970））。式(c)に示すとおり、イミダゾール（15：式中
R⁷は水素、R⁸はCH₂OH）は「Archive der
Pharmazie」、307、470（1974）に記載された方法
によりアンモニア中でイミデートエステル(12)を
１，３−ジヒドロキシアセトン(14)で処理すること
により調製することができる。イミダゾール(15)ま
たはR⁷かR⁸が水素であるような任意のイミダゾ
ールのハロゲン化は、好ましくは、１〜10時間、
40〜100℃で、ジオキサンまたは２−メトキシエ
タノールのような極性溶媒中で、１または２当量
のＮ−ハロスクシンイミドと反応させることによ
り行なう。ハロゲン化イミダゾール(16)とベンジル
ハライド(2)のスキーム１の方法での反応により、
R⁷がハロゲンでありR⁸がCH₂OHである相当する
Ｎ−ベンジルイミダゾール(17)が得られる。この方
法は米国特許第4355040号に記載されている。別
法として、イミダゾール(17)は米国特許第4207324
号に記載の方法により調製することができる。式(17)の化合物はまた、R⁷とR⁸が両方共に水素
であるような出発イミダゾール化合物(1)を適切な
ベンジルハライドで処理し、その後、E.F.
Godefroi他「Recueil」91、1383（1972）に記載
のとおり、ホルムアルデヒドで処理してR⁷とR⁸
を官能基化し、その後上記したようにハロゲン化
することにより調製することもできる。式(d)に示すように、イミダゾール(1)はまたF.
Kunckelの「Ber.」34、637（1901）に記載のとお
りR⁶置換アミジン(18)をα−ヒドロキシ−または
α−ハロケトンまたはアルデヒド(8)と反応させる
ことにより調製することもできる。式(e)に示すように、ニトロイミダゾール（１，
R⁷またはR⁸はNO₂）の調製は好ましくは１〜６
時間、60〜100℃で濃硫酸／濃硝酸の３：１混合
物中、適切な出発イミダゾールを加熱することに
より行なう。イミダゾール(15)のニトロ化はまずチ
オニルクロリドまたはオキサリルクロリドを使用
してヒドロキシメチルイミダゾールを相当するク
ロロメチルイミダゾール（22）に変換することに
より行なうことができる。このニトロ化の後に、
加水分解を行なつてニトロイミダゾール（24）を
得る。 R⁷およびR⁸がCNであるイミダゾール（21）は
式(f)に示すように、R⁶置換オルトエステル、オ
ルト酸またはアルデヒド（その後アルデヒドを酸
化）をジアミノマレオニトリル(20)と、R.W.
Beglandらの「J.Org.Chem.」39、2341（1974）に
記載の方法により反応させることにより調製する
ことができる。同様にして、R⁶置換イミダート
エステル(12)も、ジアミノマレオニトリルと反応さ
せて４，５−ジシアノイミダゾール（21）にする
ことができる。さらにニトリル基は当業者の知る
方法で別の官能基に変えることができる。 R⁷がClでR⁸がCH₂OHであるようなベンズイミ
ダゾール(17)に対してスキーム３、経路(a)に示すよ
うに、水酸基は、当業者の知る種々の方法により
相当するハライド、メシレートまたはトシレート
に容易に変換しうる。好ましくは、アルコール(17)
を、20℃〜還流温度で不活性溶媒中、チオニルク
ロリドを用いて塩化物（25）に変換する。塩化物（25）を当業者の知る求核置換反応方法
を用いて種々の求核物質により置換しうる。例え
ば、DMSO中の過剰のシアン化ナトリウムを用
いて20℃〜100℃でシアノメチル誘導体（26）を
形成しうる。ニトリル（26）を種々の方法により過水分解し
て酢酸誘導体にすることができる。これらの方法
には、式(9)のニトリルの加水分解について前述し
たような方法が含まれる。この加水分解のために
望ましい酸および塩基の例には、硫酸、塩酸およ
びこれらのどちらかと30〜50％酢酸（溶解度が問
題になる場合）との混合物のような無機酸、およ
び水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物が包含される。加水分解
反応は２〜48時間、50〜160℃の範囲の温度での
加熱下で進行する。カルボン酸（27）を分子の他
の部分に影響しないような種々の方法でエステル
化しうる。好ましくは、（27）を２〜48時間、塩
酸／メタノール溶液中で還流してエステル（28）
を生成する。例えばエステル（28）を、R¹、R²およびR³を
合成した後に、加水分解してカルボン酸にするこ
とができる。酸または塩基を用いた種々の方法を
使用しうる。例えば、化合物（28）をメタノール
中0.5N水酸化カリウムとともに撹拌するか、ま
たは塩基に溶解できる場合には、20℃〜還流温度
で１〜48時間1.0N水酸化ナトリウム中で撹拌す
る。ヒドロキシメチル誘導体(17)を種々の方法により
アシル化して（29）を生成できる。経路(b)に示す
とおり、アシル化は、ピリジンまたはトリエチル
アミンのような塩基の存在下、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のよう
な溶媒中、１〜３当量のアシルハライドまたは無
水物を用いて行なうことができる。別法として、
(17)を、A.Hassnerの「Tet.Lett.」、46、4475
（1978）に記載の方法により、触媒量の４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）の存
在下、カルボン酸およびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（DCC）と反応させることによりアシ
ル化しうる。(17)を、２〜48時間、20〜100℃で、
場合により触媒量のDMAPとともに、ピリジン
中の無水カルボン酸で処理するのが好ましい方法
である。エーテル（30）は、アルコール(17)から、経路(c)
で示すように、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドのような溶媒中、カリウムｔ−
ブトキシド、水素化ナトリウム等で(17)を処理し、
その後、１〜20時間25℃で、R¹¹L（Ｌはハロゲ
ン、トシレートまたはメシレート）を用いて処理
するような方法により調製できる。別法として、25℃で２〜６時間、クロロホルム
中、１〜５当量のチオニルクロリドで(17)を処理
し、その後、溶媒としてのR¹¹OH中、またはジ
メチルホルムアミド等のような極性溶媒中、25℃
で、２〜10時間１〜３当量のMOR¹¹（Ｍはナトリ
ウムまたはカリウム）で中間体（25）を処理する
ことによつてもエーテル（30）を生成できる。エーテル（30）は、例えば塩酸または硫酸のよ
うな無機酸を含有するR¹¹OH中、60〜160℃で、
３〜15時間(17)を加熱することによつても調製する
ことができる。化合物(17)は、好ましくは、１〜６時間、25℃
で、メタノール中接触還元（10％のPd／Ｃのよ
うな適切な触媒上で）するか、または、酢酸中、
亜鉛金属で処理することにより脱ハロゲン化して
化合物（31）にすることができる。スキーム３に示すように、トリフルオロメチル
イミダゾール（33）はトリフルオロメチル銅で処
理することにより相当するヨードイミダゾール
（32）から調製できる（「J.Am.Chem.Soc.」、
108、832（1986））。式のＮ−アリールイミダゾール（ｒ＝ｏの化
合物）は以下の方法により調製できるが、上記し
た特定の操作、保護および脱保護段階および他の
合成方法はR⁶、R⁷、R⁸およびR¹³の所望の組み合
わせを有する化合物を生成するために必要であろ
うことは当業者には理解できよう。スキーム４の式(a)に示すように、アニリン誘導
体（34）をイミダゾールエステル(12)と反応させて
置換アミジン（35）を形成することにより得られ
た物質は、ジヒドロキシアセトンとともに環化し
て（36）の構造を形成することができる。別法として、式(b)に示すように、Marckwald
らによりBer.、22、568、1353（1889）；Ber.、25、
2354（1892）に記載されたMarckwald方法を用い
てイソチオシアネート（37）経由でアニリン誘導
体（34）から２−メルカプトイミダゾール（38）
を形成できる。希硝酸で（38）を脱イオウ反応さ
せ、その後、イミダゾール（39）の２位でアニオ
ン形成を行ない、R⁶X（ＸはCl、Br、Ｉ）と反応
させることにより、（40）を形成し、その後これ
を合成してＩにすることができる。 α−アミノケトン（41）およびイソチオシアネ
ート（37）を用いて式(c)に示すような
Marckwaldの方法の変法を用いることもできる
（Norris他の「J.Amer.Chem.Soc.、」77、1056
（1955）参照）。中間体（42）は知られた順序によ
り、（）へ変換できる。式(d)に示すような
Carboni他による「J.Amer.Chem.Soc.、」89、
2626（1967）に記載の一般的な方法を用いて、適
切なハロ芳香族化合物（43、Ｘ＝Ｆ、Cl、Br）
およびイミダゾール(1)からＮ−アリール置換イミ
ダゾールを調製することもできる。種々の合成経路において、R¹、R²およびR³は
出発化合物から最終生成物まで必らずしも同じで
ある必要はないが、スキーム５〜22に示すように
中間段階において知られた反応を介してしばしば
操作される。スキーム５〜10および12に示す変換
は全て、末端芳香環（即ちビフエニル環）上で行
なうこともできる。スキーム５に示すように、R¹がスルホン酸基
である化合物は相当するチオール（45）の酸化に
より調製することができる。即ち、チオール基を
有するＮ−ベンジルイミダゾール誘導体は、過酸
化水素、メタクロロパーオキシ安息香酸のような
パーオキシ酸、過マンガン酸カリウムの作用によ
るかまたは他の種々の酸化剤によりスルホン酸
（46）に転換しうる（E.E.Reid、「Organic
Chemistry of Bivalent Sulfur」１、Chemical
Publishing Co.、New York、120〜121
（1958））。芳香族ヒドロキシまたはチオール基は相当する
アルキルエーテルまたはチオエーテルの脱保護に
より生成する。即ち、例えば、１つまたはそれよ
り多い芳香環を含有するＮ−ベンジルイミダゾー
ルのメチルエーテルまたはメチルチオエーテル誘
導体（44）はホウ素トリブロミドメチルスルフイ
ド（P.G.Willard他「Tet.Lett.」21、3731
（1980）；ヨウ化トリメチルシリル、M.E.Jung他
「J.Org.Chem.」42、3761（1977）；KSEtおよびそ
の誘導体G.I.Feutrill他「Tet.Lett.」1327、
（1970））および他の種々の試薬の作用により、遊
離のフエノールかチオフエノールへ変換しうる。別法として、Ｎ−ベンジルイミダゾールを、溶
媒を用いてか用いないで、０〜200℃で、ジオキ
サンまたはピリジンのような複合体化剤を用いて
か用いないで、種々の異なる濃度のH₂SO₄また
はクロロスルホン酸や三酸化イオウのような他の
スルホン化剤とともに撹拌することによりスルホ
ン化することができる（K.LeRoi Nelson in
「Friedl−Crafts and Related Reactions」、
part2、G.A.Olah、編、Interscience Publ.、
1355（1964））。 R¹がスルフエート、ホスフエートまたはホス
ホン酸であるような化合物の合成をスキーム６に
示す。フエノール性水酸基を有するＮ−ベンジルイミ
ダゾール（47）を相当するスルフエート（48）ま
たはホスフエート（49）に容易に変換しうる。式
(a)に示すように、フエノールの三酸化イオウ−ア
ミン複合体との反応により相当するスルフエート
（48）が生成する（E.E.Gilbert、「Sulfonation
and Related Reactions」Interscience社、第６
章（1965））。フエノール（47）を五塩化リンと反
応させ、その後加水分解することにより相当する
ホスフエート（49）が生成する（G.M.
Kosolapoff、「Organophosphorus
Compounds」、John Wiley、New York、235
（1950））。式(b)に示すように、Ｎ−ベンジルイミダゾール
は25℃〜溶媒還流温度で0.5〜96時間不活性溶媒
中三塩化リン（PCl₃）および塩化アルミニウム
（AlCl₃）と反応させることにより相当するホス
ホン酸に変換してよい。適切な後処理の後、塩素
（Cl₂）と反応させ、続いて四塩化物（51）を加水
分解することによりホスホン酸誘導体（52）が生
成する（G.M.Kosolapoff「Org.Reactions」６、
John Wiley and Sons、New York、297
（1951））。他のより直接的な経路はＮ−ベンジル
イミダゾールをPSCl₃およびAlCl₃と反応させそ
の後加水分解することを包含する（R.S.
Edmunson「Comprehnsive Organic Chemistry」
Vol.２、Pergamon Press、New York、1285
（1979））。別法として、式(c)は、アリールホスホン酸
（52）を、Cu（）の存在下、PCl₃との相当する
ジアゾニウム塩（53）の反応を行なつた後、水を
用いて加水分解する（同書、ｐ、1286）ことによ
り形成してよいことを示している。式(d)に示すように、アリールハライド（55）
を、亜リン酸エステルの存在下、光分解してホス
ホネートエステル（56）を生成することができる
（R.Kluger、J.L.W.Chan.「J.Am.Chem.Soc.」、
95、2362（1973））。これらの同じアリールハライ
ドもまた、ニツケルまたはパラジウム塩の存在
下、亜リン酸エステルと反応してホスホネートエ
ステルを生成し（P.Tavs.「Chem.Ber」103、
2428（1970））、次にこれを知られた方法によりホ
スホン酸（52）に変換できる。スキーム７に示すように、アルデヒドまたはケ
トンを有するＮ−ベンジルイミダゾール（57）を
三ハロゲン化リンと反応させ、次に水で加水分解
してα−ヒドロキシホスホン酸誘導体を生成しう
る（G.M.Kosolapoff、前掲書、304）。 R¹が−CONHOR¹²であるような化合物はスキ
ーム８に示すように、カルボン酸(10)を１〜10時
間、１〜４当量のチオニルクロリドで処理するこ
とにより調製できる。この反応は溶媒なしでか、
またはベンゼンやクロロホルムのような非反応性
溶媒中で、25〜65℃の温度で行なうことができ
る。次に中間体の酸塩化物を、テトラヒドロフラ
ンまたはジメチルスルホキシドのような極性非プ
ロトン性溶媒中で、25〜80℃の温度で２〜18時
間、２〜10当量の適切なアミン誘導体H₂N−
OR¹²で処理してヒドロキサミツク酸（59）を生
成する。別法として、カルボン酸(10)は、「J.Med.
Chem.」、28、1158（1985）に記載の方法に従つて
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよびH₂NOR¹²を用いる
ことによるか、または「Synthesis」、929、
（1985）に記載の方法に従つてVilsmeier試薬と
H₂NOR¹²を用いてヒドロキサミツク酸（59）に
変換することができる。アニリン中間体（63）は米国特許第4355040号
明細書に開示されており、還元により相当するニ
トロ化合物前駆体から得られる。種々の還元方
法、例えば鉄／酢酸（D.C.Owsley他
「Synthesis」、118、（1977））を用いるか、塩化第
１すず（F.D.Bellamy、「Tet、Lett」、839
（1984））を用いるか、またはパラジウムのような
金属触媒上で慎重に水素化する方法を用いること
ができる。スキーム９に示すように、Ｎ−ベンジルイミダ
ゾールのアニリン中間体はまた、相当するカルボ
ン酸(10)または酸クロリドから、中間体アシルアジ
ド（60）のCurtius転位を経由して調製されうる。
より新しい方法には、アジド源としてのジフエニ
ルホスホリルアジドを用いること（T.Shioiri他
「J.Am.Chem.Soc」、94、6203（1972））や、
Curtius転位で得た中間体イソシアネート（61）
を２−トリメチルシリルエタノールで捕獲して生
成したカルバメート（62）をフツ化物を用いて分
解しアミン（63）を遊離すること（T.L.Capson
他「Tet.Lett.」、25、3515（1984））が含まれる。
当業者の知る旧式の方法を使用することもでき
る。 R¹が−SO₂NH₂である化合物はスキーム10に
示すようにして生成しうる。スルホンアミド化合物（65）はアリールスルホ
ニルクロリド（64）をアンモニアまたはそれと等
価のものと反応させることにより生成しうる。未
置換のアリールスルホンアミドは水溶液または不
活性有機溶媒中でアンモニアと反応させる（F.
H.Bergheim他「J.Am.Chem.Soc.」、66、1459
（1944））か、または乾燥粉末炭酸アンモニウムと
反応させて（E.H.Huntress他「J.Am.Chem.
Soc.」63、3446（1941）；E.H.Huntress他「J.Am.
Chem.Soc.」62、511（1940））生成する。スルホニルクロリド前駆体は直接、芳香環上を
クロロスルホン酸でクロロスルホン化する（E.
H.Huntress他、（同書）；E.E.Gilbert、（前掲書）、
84、）か、または相当する芳香族塩化ジアゾニウ
ム塩（53）を銅触媒の存在下、二酸化イオウと反
応させる（H.Meerwein他「J.Prakt.Chem.」
〔ii〕、152、251（1939））か、または、芳香族スル
ホン酸（46）をPCl₅またはPOCl₃と反応させる
（C.M.Suter、「The Organic Chemistry of
Sulfur」、459（1948））かして調製することができ
る。 R¹が【式】であるような式（）の結合エステル化合物はペニシリンおよび
セフアロスポリン化学の分野でよく知られた方法
により生成することができる。目的は、より新油
性で、消化管から血流中への迅速な移行により経
口投与が有効であり、その上、活性カルボン酸型
の治療上有効な濃度が得られるような十分な速度
で分解する物質を生成することである。以下の文
献およびその参考例はこの概念とこのような化合
物の調製に関する化学について論じている：V.J.
Stella他「Drugs」、29、455−473（1985）；H.
Ferres 「Drugs of Today」19(9)、499−538
（1983）；A.A.Sirkula、「Ann、Repts.Med.
Chem.」10、306〜315（1975）。化学的に安定に結合したエステルの調製に用い
ることのできる実験方法をスキーム11の式ａ〜ｅ
に示す。【表】〜
J.Budavin,米国特許4440942
【表】〜
Clayton他、「Antimicrob.Agents
Chemotherapy」５、(6)、670−671（1974）式ａ〜ｅにおいて
【式】 R¹が−Ｃ（CF₃）₂OHであるような式の化合物
はスキーム12に示すようにして調製しうる。ヘキサフルオロイソプロパノール化合物（72）
は、アリールシラン（71）を２〜10時間、約−50
℃〜25℃の温度範囲で、塩化メチレンのような溶
媒中、１〜５当量のヘキサフルオロアセトンで処
理することにより調製することからできる。必要
なアリールシラン（71）はButterworthの
「Silicon in Organic Chemistry」の10巻に記載
された方法のような知られた方法を用いて調製で
きる。スキーム13に示すように、Ｘが−NHCOでR¹³
が−COOHであるような化合物（73）は、例え
ば、ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、その
他のような適切な溶媒中、アニリン前駆体（63）
を無水フタル酸誘導体と反応させることにより容
易に調製しうる。しばしば、カルボン酸生成物が
溶液から沈殿して反応体が後に残る（M.L.
Sherrill他「J.Am.Chem.Soc.」50、474（1928））。 R¹³がNHSO₂CH₃、NHSO₂CF₃またはテトラ
ゾリル（または他の種々の等価なカルボン酸）で
ある場合は、化合物（73）はアニリン（63）を必
要な酸クロリドと反応させることにより、
Schotten−Baumann法のよるか、または単に、
重炭酸ナトリウム、ピリジンまたはトリエチルア
ミンのような塩基の存在下塩化メチレンのような
溶媒中で撹拌して得ることができる。同様に、アニリン（63）はDCCカツプリング、
アジドカツプリング、混合無水物合成、または当
業者のよく知る他のカツプリング反応のようなア
ミド結合またはペプチド結合形成反応の種種のも
のを経由して適切なカルボン酸と係合しうる。アニリン誘導体（63）はアルデヒドまたはケト
ンと還元的アミノ化反応を起こして第２アミン
（74）を形成する。即ち、アニリンは、まず、モ
レキユラーシーブまたはｐ−トルエンスルホン酸
のような脱水触媒の存在下でカルボニル化合物と
ともに撹拌する。その後、生成したイミンを、シ
アノホウ化水素ナトリウムまたはホウ化水素ナト
リウムのようなホウ化水素還元剤を用いて還元し
てアミンにする。水素およびパラジウム／炭素の
ような標準的な接触水素化試薬を用いることもで
きる。別法として、アニリン（63）をギ酸エチルとの
反応によりモノアルキル化した後、例えば水素化
リチウムアルミニウムで還元してＮ−メチル誘導
体（74）を生成することができる。次にアニリン
（74）を前記カツプリング方法のいずれかにより、
無水カルボン酸および酸クロリドまたはカルボン
酸と反応させてＸが−Ｎ（CH₃）CO−であるよう
な（73）を生成することができる。アニリン（63）または（74）または例えばアミ
ノ基が他の芳香環上に位置しうる他の中間体アニ
リンもまた、他の無水物と反応して式（75）のア
ミド−カルボン酸誘導体を生成する。即ち、例え
ば、無水マレイン酸、２，３−ナフタレンジカル
ボン酸無水物、およびジフエン酸無水物は、無水
フタル酸の場合と同様にしてアニリン（63）また
は（74）と反応してそれぞれカルボン酸（76）、
（77）および（78）を生成する。アニリン（63）のフタルイミド誘導体は種々の
方法、好ましくは、20℃〜還流温度で酢酸中無水
フタル酸とともにアニリン（63）を撹拌する
（G.Wanag他「Ber.」、75、1558（1942））かまた
はフタロイルクロリド、トリエチルアミンのよう
な塩基、および不活性溶媒とともに（63）を撹拌
して調製することができる。アニリン（63）を好ましくは、それを、−78℃
で塩化メチレンのような不活性溶媒中、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物または無水トリフル
オロメタンスルホン酸およびトリエチルアミンの
ような塩基と反応させて、その後室温にまで加温
することにより、そのトリフルオロメタンスルホ
ンアミド誘導体またはそのトリフルオロアセトア
ミド誘導体に変換することができる。Ｘが炭素−炭素結合であるような式（）の化
合物（（80）で示す）はスキーム14に示すように
して調製することができる。式(a)は、ビフエニル化合物（80）がスキーム１
に示す一般的方法を用いて適切なハロメチルビフ
エニル化合物（79）でイミダゾール(1)をアルキル
化することにより調製されうることを示してい
る。必要なハロメチルビフエニル中間体（79）は
“Organic Reactions”２、６（1944）に記載のと
おりに（81）と（82）をUllmanカツプリングさ
せて中間体（83）を生成し、次にこれをハロゲン
化することにより調製する。ハロゲン化はＮ−ハ
ロスクシンイミドおよびアゾビスイソブチロニト
リル（式ｂ）の存在下、１〜６時間四塩化炭素の
ような不活性溶媒中で（83）を還流することによ
り行なうことができる。式(c)に示すように、R¹³が2′位にあるような
（83a）中間体（83）の誘導体は、「J.Org.Chem」、
41、1320（1976）に記載の反応により調製するこ
ともでき、これは、１，３−ブタジエンのスチレ
ン（84）へのデイールス−アルダー付加の後中間
体（85）を芳香化するという方法である。別法として、置換ビフエニル前駆体（83、ただ
しR¹³はCOOH）およびそのエステル（89）は式
(d)のようにして調製することができ、これにはキ
ー中間体としてオキザロリン化合物が関与する
（A.I.Meyers他「J.Am.Chem.Soc.」、97、7383
（1975））。置換ビフエニルテトラゾール（83、ただしR¹³
は【式】）は、スキーム１の式(c)およびスキーム15の式(c)に記載の方法により、ニトリル
前駆体（R¹³＝CN）から調製できる。しかしながら、テトラゾールを調製するための
好ましい方法はスキーム15の式(a)および(b)に記載
する。化合物（90）は式(a)に示すように適切に置
換されたニトリル（83）へのトリアルキルチンま
たはトリフエニルチンアジドの１，３−２極性環
付加により調製することができる。アルキルと
は、１〜６個の炭素原子からなるノルマルアルキ
ルおよびシクロヘキシルを指す。この技法の例は
S.Kozima他の「J.Organometallic Chemistry」、
337（1971）に記載されている。必要となるトリア
ルキル−またはトリアリールチンアジドは必要な
市販のトリアルキルまたはトリアリールチンクロ
リドおよびナトリウムアジドから調製する。トリ
アルキルまたはトリアリールチン基は酸性または
塩基性の加水分解を経て除去され、テトラゾール
をトリチルクロリドおよびトリエチルアミンとの
反応によりトリチル基で保護して（91）を得るこ
とができる。前記したようなＮ−ブロモスクシン
イミドおよびジベンゾイルパーオキシドを用いた
臭素化により化合物（92）が生成する。前記した
条件を用いて適切に置換されたベンジルハライド
により(1)をアルキル化し、その後、加水分解を経
由してトリチル基を脱保護することにより（80、
ただしR¹³＝テトラゾール）を生成する。トリチ
ル基のかわりにｐ−ニトロベンジルおよび１−エ
トキシエチルのような他の保護基を用いてテトラ
ゾール部分を保護することができる。このような
基はトリチル基と同様にGreeneの「Protective
Groups in Organic Synthesis」Wiley−
Interscience、（1980）に記載の方法により導入
および除去することができる。Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、または− Ｎ｜ R²⁶−結合であ
るような構造式93〜95の化合物はスキーム16に示
すようにイミダゾール(1)を適切なベンジルハライ
ド（96）でアルキル化することにより調製でき
る。本発明でアルキル化剤として使用するハロメチ
ルジフエニルエーテル（109）は式(b)に示すよう
にして調製する。「Russian Chemical Review」、
43、679（1974）に記載されているフエノール
（97）とハロゲン化安息香酸のUllmanエーテル縮
合により中間体の酸（101）を生成する。（101）
から（109）への変換はジアゾメタンを用いたエ
ステル化により（105）を生成し、次に（79）の
調製で用いた方法でハロゲン化することにより遂
行する。ジフエニルスルフイド（110）とジフエ
ニルアミン（111）は適切なチオフエノール（98）
またはアニリン（99）からこの方法により調製で
きる。第３ジフエニルアミン（112）は上記した方法
により第２アニリン（100）から調製することが
できる。別法として（107）は、以下の方法、即
ち(1)「Tetrahedron Letters」、24、5907（1983）
に記載のように相転移条件および超音波を用い
て、Ｌがハロゲンまたはトシレートのような解離
する基であるようなR²⁶Lで（107）を直接アルキ
ル化する方法、(2)１〜24時間PH３〜６で25℃でメ
タノールのような溶媒中、１〜1.5当量の適切な
アルデヒドおよび0.5〜5.0当量のシアノホウ化水
素ナトリウムを用いて（107）を処理する方法、
または(3)「J.Am.Chem.Soc.」、96、7812（1974）
に記載のように適切なカルバン酸およびホウ化水
素ナトリウムを用いて（107）を還元的アミノ化
する方法、の１つによりアルキル化することがで
きる。次に第３アミン（108）を前記した方法に
よりハロゲン化すると（112）が生成する。Ｘが−CO−である式（73）の化合物はスキー
ム17に示すようにイミダゾール(1)を必要なベンゾ
イルベンジルハライドでアルキル化することによ
り調製する。例えば、R¹³が２−CO₂CH₃である
ようなエステル（113）は、イミダゾール(1)をカ
ルボメトキシベンゾイルベンジルハライド（114）
でアルキル化して調製する。エステル（113）は、
例えば、20℃〜溶媒還流温度でメタノール／
H₂Oのようなアルコール性水性溶媒中、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基を
用いて加水分解するなどの種々の方法により加水
分解して相当するカルボン酸（116）とすること
ができる。カルボアルコキシベンゾイルベンジルハライド
（114）は前記した種々の方法により相当するトル
オイルベンゼン前駆体のベンジル性ハロゲン化に
より調製する。例えば、メチル−２−（４−メチ
ルベンゾイル）ベンゾエート（115）は２〜48時
間Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル
および四塩化炭素とともに還流してベンジル性臭
素化を行なうことができる。スキーム18に示すようにトルオイルケトン
（73、ただしＸ＝CO）はさらに、Ｘが【式】【式】【式】および【式】であるような化合物を含む種々のケトン誘導体に変換しうる。ケトン（73a）とヒドロ
キシルアミンまたは適切に置換されたヒドラジン
との反応により必要なオキシム（117）およびヒ
ドラゾン（118）が生成する。水を除きながら酸
性触媒存在下にアルコールとの反応によりケター
ル（119）が生成する。水素化リチウムアルミニ
ウム、ホウ化水素金属、亜鉛／酢酸または接触還
元により還元すると相当するアルコール（120）
または十分に還元されたメチレン化合物（121）
が生成する。これらのアルコールは溶媒を用いて
か用いないで塩基の存在下種々の無水物または酸
クロリドでアシル化して相当するエステル（122）
にすることができる。アルコール（120）は、金
属アルコキシドを適切な溶媒中アルキルハライ
ド、メジレート、またはトシレートと反応させる
か、アルコール性溶媒中で無機酸で処理するか、
またはアルコールをジアゾメタンと反応させ
（G.Hilgetag他「Preparative Organic
Chemistry」355−368（1972））て、その相当する
エーテル（123）に変換しうる。Ｘが−OCH₂−、−SCH₂−および−NHCH₂−
であるような式（）の化合物はスキーム19のよ
うにして調製する。スキーム19、式(a)に示すように、ベンジルエー
テル（124）またはメチルエーテル（125）の加水
分解によりヒドロキシ化合物（126）が生成する。
これを適切なベンジルハライドでアルキル化する
と（127）が生成する。メチルエーテル（125）の
場合には、加水分解工程は、20〜60％臭化水素酸
中１〜10時間50〜150℃でエーテルを加熱するか、
または10〜50時間１〜５当量のヨウ化トリメチル
シリルとともにアセトニトリル中50〜90℃で加熱
した後水で処理することにより行なうことができ
る。加水分解は、また、１〜10時間10〜30℃で塩
化メチレン中１〜２当量の三臭化ホウ素で処理し
た後水で処理するかまたは、１〜20時間０〜30℃
で塩化メチレン中チオフエノール、エタンジチオ
ール、またはジメチルジスルフイドのような含硫
化合物３〜30当量と、塩化アルミニウムのような
酸とで処理した後水で処理することによつても行
なうことができる。化合物（124）については、
加水分解は0.2〜１時間トリフルオロメタンスル
ホン酸中で還流するかまたは、10％Pd／Ｃのよ
うな適当な触媒の存在下接触水素化分解により行
なうことができる。室温下、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルフオキシドのような溶媒中
でナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の
ような塩基で（126）の脱プロトンを行ない、そ
の後２〜20時間25℃で適切なベンジルハライドで
アルキル化することにより、式(a)に示すように、
式（127）のエーテルが得られる。スルフイド（129）は、フエノール（126）から
のエーテル（127）の調製について上記したよう
な方法により、チオフエノール（45）から調製で
きる。チオフエノール（45）は例えば液体アンモ
ニア中ナトリウムでべンジルスルフイド（128）
を処理することにより調製できる。アミン（130）は式(c)に示すように、前述した
相当するｐ−ニトロ化合物（3a）の還元により
それ自体生成できるアニリン（63）から、調製で
きる。還元的アミノ化は化合物（74）について前
記したスキーム13の方法と同様にして行なうこと
ができる。Ｘ結合が−CH＝CH−、CH₂CH₂−およびＡで
あるような式（）の化合物はスキーム20のよう
にして調製する。シスまたはトランス型スチルベン（132）はア
ルデヒド（57）とホスホラン（131）のWittig反
応により得られる。スチルベン（132）は、例えば、Pd／Ｃまたは
Pt／Ｃのようなヘテロ触媒を用いるか別法とし
てトリストリフエニルホスフインロジウムクロリ
ドのようなホモ触媒を用いて接触還元することに
より飽和誘導体（133）に容易に変換できる。還
元は１〜24時間１〜３気圧の水素圧の下、25℃
で、ベンゼン、テトラヒドロフランまたはエタノ
ールのような溶媒中で行なう。シクロプロパン（134）は「J.Am.Chem.
Soc.」、81、4256（1959）に記載のSimmons−
Smith試薬でスチルベン（132）を処理するか、
または「J.Am.Chem.Soc.」、101、2139（1979）
に記載のようにジヨウ化メチレンおよび銅粉で
（132）を処理するか、または「J.Am.Chem.
Soc.」、101、6473（1979）に記載の含鉄メチレン
転移試薬で処理することにより調製することがで
きる。フツ化ビニレン（137）および（140）は、Ar
がイミダゾール窒素に結合するのに適したベンジ
ルハライドへ変換可能なメチル基を有し、Ar′が
後にCO₂H、NHSO₂CF₃その他に変換できるよう
にシアノ、ニトロ、エステルまたは他の適当な基
を有しているような適切なケトン（135）または
（138）とのSF₄またはEt₂NSF₃（DAST）の反応
により調製できる。最初に生成するジフルオロエ
チレン（136）および（139）は塩化メチレンのよ
うな非極性溶媒中で形成することができその後ア
ルミナを用いてフツ化ビニレンに変換するか、ま
たは、無機酸の存在下テトラヒドロフラン、ジグ
ライムまたはＮ−メチルピロリドンのような極性
溶媒中で反応を行なうことにより直接不飽和フツ
化物へ変換できる〔式ａおよびｂ〕。このような
方法の実験上の詳細はD.R.Strobach他「J.Org.
Chem.」、36、818（1971）；G.A.Boswell、米国特
許第3413321（1968）および同第4212515（1980）に
記載されている。式ｃに示すように、適切なベンゾイン（141）
は同様に相当する１，２−ジフルオロスチルベン
（143）に変換しうる。同様に、式(d)に示すよう
に、適切なベンジル（144）はDASTまたはSF₄
を用いてテトラフルオロジアリールエチレン
（145）に変換できる。詳しい実験方法はM.E.
Christy他の「J.Am.Chem.Soc.」、20、(3)、421−
430（1977）に記載されている。Ｘが【式】−CH₂O−、−CH₂S−、− CH₂NH−である式の化合物はスキーム22に示
すようにして調製できる。前記したように、酸(10)はジメチルホルムアミド
のような極性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基
の存在下、メチル−４−クロロメチルベンゾエー
トで適切なイミダゾールをアルキル化した後生成
したエステルを加水分解して調製できる。化合物
(10)は塩化メチレン中、必要なアミン（146）（R¹³
は保護して後に脱保護する必要がありうる）およ
びジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）と
の反応による（J.R.Beek他、「J.Am.Chem.Soc.」
90、4706（1968））かまたはピリジン中トシルクロ
リドとの反応による（J.H.Brewster他「J.Am.
Chem.Soc.」、77、6214（1955））かして、（148）
に変換できる。また別の方法では、例えばチオニ
ルクロリドを用いてカルボン酸(10)をその酸クロリ
ドに変換しその後水性塩基中（Schotten−
Baumann条件）または有機溶媒中でNaHCO₃、
ピリジンまたはトリエチルアミンのような酸スカ
ベンジヤーの存在下でアミンと反応させたり、ま
た他の知られた方法により芳香族酸とアミンの間
にアミド結合を形成する。Ｘが−CH₂O−、−CH₂S−、および−CH₂NH₂
−であるような化合物は経路(b)に示すようにして
調製できる。エステル（149）を不活性溶媒中水
素化リチウムアルミニウムのような還元剤で還元
してアルコール（150）を形成しこれを次にピリ
ジン中でトシルクロリドと反応させトシレート
（151）を形成し、次にこれを相当するフエノール
（152）、チオフエノール（153）またはアニリン
（146、R²³＝Ｈ）と塩基の存在下で反応させて化
合物（154）、（155）または（156）を形成する。
再びこれにはR¹³が適当な保護基で保護されるこ
とが必要でありうるが、特定の官能基のために必
要な変形は当該技術者により組み込まれると理解
されたい。別法として、アルコール（150）はSOCl₂、
（COCl）₂等を用いて相当するハライドに変換で
き、次に生成したハライドを塩基の存在下フエノ
ール、チオフエノールまたはアニリンと反応させ
て、それぞれ、Ｘが−CH₂−、−CH₂S−、−
CH₂NHであるような所望の化合物を形成しう
る。Ｘが−SO₂NR²³−および−NH²³SO₂−である
ような式（）の化合物はスキーム23に示すよう
にして調製しうる。式(a)に示すように、スルホニ
ルクロリド誘導体（157）を重炭酸ナトリウム、
トリエチルアミンまたはピリジンのような酸スカ
ベンジヤーの存在下、溶媒中で、または
Schotten−Baumann様条件下でアニリン誘導体
（158）と反応させて（159）を形成することがで
きる。スルホニルクロリド誘導体（157）は前記
した相当するベンジル誘導体のスルホン化後に
PCl₅またはPOCl₃と反応させて得ることができ
る。同様にアニリン（74）を前記方法と同様にし
てスルホニルクロリド誘導体（160）と反応させ
ると（161）が生成する。スキーム24はビフエニル化合物（80）のフラン
類似体の調製を示している。即ち、α−ケトエス
テル（162）（W.Wierenga他（J.Org.Chem.」、
44、310（1979））または相当するニトリル（Ｅ＝
CN）をアルキルプロミド誘導体により前記した
標準的方法を用いて容易にアルキル化して（163）
を得ることができる。次に、（163）のアルケン部
分を、例えば四酸化オスミウム（Fieser and
Fieser」、V.1、p812、Lemieux−Johnson酸化）
を用いて酸化することにより分解しジカルボニル
含有誘導体（164）を形成する。触媒量のトリフ
ルオロメタンスルホン酸を用いた無機酸、酸性イ
オン交換樹脂、POCl₃／ピリジンまたは無水トリ
フルオロメタンスルホン酸中の環化によりフラン
（165、Ｚ＝Ｏ）が生成する。例えば、P₄S₁₀と
（164）の反応により相当するチオフエン（165、
Ｚ＝Ｓ）が生成する。水を共沸除去しながらかま
たは水を吸収するモレキユラーシーブを用いて還
流ベンゼン中アミンと（164）を反応させること
により相当するピロール（165、Ｚ＝NR″）が生
成する。化合物（166）は前記した標準的方法に
より（165）から調製することができる。メチレン基が末端芳香環と酸性官能基の間に挿
入されているような化合物はスキーム25の式(a)に
示すようにして調製される。即ち、例えば水素化
リチウムアルミニウムでエステル（167）を還元
することによりアルコール（168）が生成する。
チオニルクロリドを介して（168）を塩化物
（169）へ変換しその後前記したようにシアン化物
陰イオンと反応させることによりニトリル（170）
が生成する。化合物（170）は前記した方法によ
り加水分解してカルボン酸（171）にするかまた
は当量のアジ化水素酸と反応させてテトラゾール
（172）を形成することができる。 R¹³がトリフルオロメチルスルホニルヒドラジ
ド酸性官能基であるような化合物は式(b)で示す方
法により調製する。即ち、標準的なヒドラジン化
分解によりエステル（167）をヒドラジド（173）
に変換しその後トリフルオロメタンスルホン酸無
水物と反応させることによりヒドラジド（174）
を得る。 R¹³が置換されたかまたは未置換の１，２，３
−トリアゾールである化合物の合成をスキーム26
に示す。即ち、水素化リチウムアルミニウムまた
は水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元
剤でエステル（175）を還元するとアルコール
（176）が生成する。MnO₂または塩化クロム酸ピ
リジニウムで酸化を行なうと（176）がアルデヒ
ド（177）に変換される。ニトロエチレン誘導体
（178）は触媒の存在下アルデヒド（177）をニト
ロメタンと縮合することにより調製する（R.M.
Letcher他「J.Chem.Ed.」、62、262（1985））。
（178）とナトリウムアジドとの反応により１，
２，３−トリアゾール（179）が生成し（N.S.
Zefirov他「J.Chem.Soc.Chem.Comm.」、1001
（1971））、これをすでに記載した方法により生成
物（180）に変換することができる。アルデヒド（177）はまた、スルホン（181）を
介して置換された１，２，３−トリアゾール
（183）へ変換することができ（G.Beck他
「Chem.Ber.」、106、2758（1973））その後ナトリ
ウムアジドと反応させると１，２，３−トリアゾ
ール（182）が生成しうる。次いで標準的な手順
によりＥがCNおよびCO₂R¹¹であるような１，
２，３−トリアゾール（183）が生成する。ニト
ロトリアゾール（183；Ｅ＝NO₂）は未保護のト
リアゾール（179、Ｐ＝Ｈ）からニトロ化により
合成する（R.Hu¨ttel他「Chem.Ber.」、88、1586
（1955）、C.L.Habraken他「J.Chem.Soc.」37
（1972））かまたは、ブロモニトロエチレン誘導体
（184）（G.Kh.khisamutdinov他「Zh.Org.Khim.」
11、2445（1975））からナトリウムアジドとの反応
により合成しうる。種々の保護基が上記トリアゾールの合成に用い
られるが、特にトリチル基をよく用いる。この基
は、トリエチルアミンのような酸スカベンジヤー
の存在下、塩化メチレンのような不活性溶媒中、
トリフエニルメチルブロミドまたはクロリドとの
トリアゾールの反応により容易に結合しうる。ト
リチル基は、後に、トリフルオロメタンスルホン
酸／水、塩化メチレン中HCl、または酢酸／水の
ような酸性媒体中で撹拌または還流することによ
り除去されうる。また、トリチル基はパラジウム
のような貴金属触媒と水素を用いて水素化分解す
ることができる。トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾー
ル（190）の合成をスキーム27に示す。酸クロリ
ド（186）を当業者の良く知る標準的な方法でア
ミド（187）に変換する。好ましい保護基は２−
プロピオニトリル基（Ｐ＝CH₂CH₂CN）である。
即ち、（187；Ｐ＝CH₂CH₂CN）は、（186）と
（187）の可溶化を促進するため有機溶媒中水性塩
基を用いて、Schotten−Baumann様条件下で
（186）とβ−アミノプロピオニトリルから合成で
きる。アミド（187）をPCl₅またはホスゲンとの
反応によりイミノイルクロリドとなし次いでこれ
を過剰のヒドラジンと反応させてアミドラゾン
（188）に変換する。アミドラゾン（188）を無水
トリフルオロメタンスルホン酸を用いて環化して
トリフルオロメチル−１，２，４−トリアゾール
（189）となし、次に前記した臭素化、アルキル化
および保護基の除去を行なつて（190）に変換す
る。イミダゾールの形成を示すスキーム28に記載さ
れているものを含めた多くの方法により適切な
R⁶基を導入してよい。このようにして導入されたR⁶基はそのままに
しておいてもよく、また適切に官能基化する場合
にはスキーム28に示すような当業者の知る方法に
よりさらに合成を続けてもよい。２−アルケニルイミダゾール（201）は２−ア
ルキルイミダゾール（199）を臭素化し、次に臭
化水素を除去することにより調製できる。好まし
くは臭素化は25℃で、四塩化炭素のような不活性
溶媒中、イマドイオール（199）およびＮ−ブロ
モスクシンイミドを１〜４時間UV照射して行な
う。DBU、トリエチルアミンまたはカリウムｔ
−ブトキシドのような塩基で中間体のブロミド
（200）を処理することによりトランス２−アルケ
ニルイミダゾール（201）が生成する。シス型ア
ルケニル誘導体（203）は四酸化オスミウムと過
ヨウ素酸ナトリウムでトランス型のアルケニル化
合物を処理してアルデヒド（202）を得、次いで
ウイツテイヒ反応を行なつて調製する。別法として、スキーム30の式(a)、(b)のように
R⁶基は保護されたイミダゾールまたは保護され
た２−メチルイミダゾールに金属付加し、次いで
適切な親電子試薬を添加することにより導入され
る。生成物（アルコール、エステル、ハロゲン化
物、アルデヒド、アルキル）は当業者の知る方法
により、さらなる合成に適している。イミダゾー
ルへの金属付加はK.L.Kirk「J.Org.Chem.」43、
4381（1978）；R.T.Sundberg「J.KHet.Chem.」14、
517（1977）；J.V.Hay他「J.Org.Chem.」38、4379
（1973）；B.Iddon「Heterocycles」23、417（1985）
に記載されている。２−メチルイミダゾールと適切な親電子試薬
（式ｂ）との縮合をA.R.Katritzky（編）、
“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”、
Vol.5、p.431（1984）に記載されている触媒性の
酸または塩基を用いて行ない、R₆がアルケニル
である生成物を得る。このものはさらなる合成に
適している。種々の２−置換イミダゾールを、F.H.
Pinkerton他の「J.Het.Chem.」９、67（1972）に
記載の方法により、保護された２−トリメチルシ
リルイミダゾールを適切な親電子試薬と反応させ
ることにより調製することができる。これは所望
によりさらに合格することができる。別法とし
て、R⁶はまた、E.Wenkert他の「J.Chem.Soc.」、
Chem.Commun.840、（1982）；E.Wenkert他「J.
Chem.Sco.」、Chem.Commun.637、（1979）；お
よびH.Sugimura他「Bull.Chem.Soc.Japan.」
58、664（1985）に記載のようにしてグリニヤール
試薬と２−（メチルチオ）イミダゾールとのニツ
ケル触媒相互カツプリングにより（スキーム31）
導入することができる。２−（メチルチオ）イミ
ダゾールは西独国特許第2618370号およびその参
考文献に記載の方法により調製できる。スキーム32〜35に示すように、R⁸の合成はス
キーム３の28および38bで記載した方法、および
R⁸が反応性末端官能基例えば、−OH、ハロゲン、
−CHO、−CO₂R、−CO₂H、−CH＝CH₂、−NH₂、
−NO₂、−CN、【式】等を有するような場合の当業者のよく知る鎖伸長反応によるか、また
はエステルから酸またはアルケンからアルデヒド
への変換のような分解的反応によつて行なうこと
ができる。特に、ヒドロキシメチル基はチオニルクロリ
ド、PCl₅との反応、または四塩化炭素／トリフ
エニルホスフインとの反応により転位反応のため
に活性化されて相当する塩素化誘導体を形成す
る。同様の反応により、臭素化およびヨウ素化誘
導体も得ることができる。またヒドロキシメチル
基は相当するｐ−トルエンスルホネート、メタン
スルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネ
ート誘導体を形成することによつても活性化でき
る。スキーム32に示すように、水酸基は、
DASTのような種々のフツ素化剤によりその相
当するフツ化物に変換できる。またスキーム32に示すように、水酸基はチオー
ル酢酸誘導体（215）（J.Y.Gauthier、「Tet.
Lett.」、15（1986））に変換でき、その後の加水分
解によりチオール誘導体（216）に変換できる。化合物(17)上のヒドロキシメチル基は二酸化マン
ガンまたは硝酸セリウム（）アンモニウムを用
いて容易に酸化してアルデヒド基にすることがで
きる。アルデヒド基はウイツテイヒ反応およびウ
イツテイヒーホルナー反応のような鎖伸長反応を
起こし、活性メチレン基を有する化合物と同様に
グリニヤール試薬およびリチウム試薬と典型的な
炭素−炭素結合形成反応を始める。別法として、
ヒドロキシメチル基は直接酸化して酸官能基にな
ることもでき、これは次にエステルおよびアミド
誘導体に変換されうる。エステルおよびアミドは
シアン化ナトリウムおよびアルコールまたはアミ
ンの存在下二酸化マンガン酸化によりアルデヒド
から直接調製できる（「J.Am.Chem.Soc.」90、
5616（1968）および「J.Chem.Soc.」(C)、2355
（1971））。スキーム33に示すように、化合物（25）上の塩
素をジアルキルマロネートの陰イオンにより置換
して相当するマロネート誘導体（217）を得るこ
とができる。NaOH（またはKOH）で（217）を
けん化すると相当するジ酸が生成し、これを120
℃に加熱して脱カルボキシル化することによりプ
ロピオン酸誘導体（218）が生成できる。別法と
して、（218）はHClや硫酸のような無機酸ととも
に（217）を還流して直接得ることができる。遊
離の酸（218）は種々のアルコール媒体および触
媒量のHClや硫酸のような無機酸中で加熱するこ
とによりエステル化され相当するエステル（219）
を得ることができる。別法として、エステルは
DDQまたはEEDQのようなカツプリング試薬の
存在下遊離の酸（218）と相当するアルコールを
反応させることにより得ることができる。種々の
モノ置換およびジ置換アミンとの同様な反応によ
り相当するアミド（220）が生成する。種々のメ
ルカプタンとの同様な反応により相当するチオエ
ステルが生成する。スキーム34に示すように、（25）上の塩素基を
アルキル、アリールまたはアリールアルキルメル
カプタンのナトリウム塩またはカリウム塩により
置換して相当するスルフイド誘導体（221）が生
成しうる。アミン誘導体（222）は（25）をアン
モニアまたは相当するモノ置換アミンで処理する
ことにより得ることができる。別法として、塩素
基をナトリウムアジドで置換してアジド中間体と
し、これを貴金属触媒上でH₂で還元するかまた
は塩化第１クロムのような還元剤で還元して
（W.K.Warburton、「J.Chem.Soc.」、2651
（1961））、R¹⁰およびR¹¹が水素であるような
（222）を得ることができる。このアミンを次にア
ルキルハライドを用いてアルキル化するか、また
はアルデヒドおよびケトンを用いて還元的にアル
キル化するかすると（222）のアルキル誘導体が
得られる。スキーム34に示すような当業者の知る
標準的な方法によりアミン（222）を相当するカ
ルバメート（224）、スルホンアミド（225）、アミ
ド（226）または尿素（227）に変換する。ニトロ
化合物（223）は（25）を亜硝酸ナトリウムまた
は亜硝酸カリウムで処理することにより得られ
る。ニトレート（228）は（25）をAgNO₃で処理
することにより合成されうる（A.F.Ferris他「J.
Am.Chem.Soc.」75、4078（1953））。チオピリジルエステル（229）と適当なグリニ
ヤール試薬との間の反応によりケトン（230）が
生成する。本発明の化合物とその調製方法は以下の実施例
によりさらに理解されるが、これに制限するもの
ではない。これらの実施例において、特段の記載
がない限り、全ての温度はセ氏で、部およびパー
セントは重量によるものである。実施例１Ａ：２−ブチル−４−クロロ−１−（４−シアノ
ベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造メタノール中300mlの２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許
第4355040号の記載のように調製、3.56ｇ、40ミ
リモル、１当量）の溶液に新しく調製したナトリ
ウムメトキシド溶液（0.92ｇNa、40ミリモル、
１当量、30mlメタノール中）を滴下して添加し
た。0.5時間撹拌した後、メタノールを真空下に
除去し生成したガラス状物をDMF100mlに溶解し
た。この混合物にDMF中α−ブロモ−ｐ−トル
ニトリル（8.60ｇ、44ミリモル、1.1当量）の溶
液を添加し、全体の内容物を室温で窒素下一夜撹
拌した。次に溶媒を真空下に除去し、残存物を酢
酸エチル300mlおよび水300ml中に溶解した。層を
分離し、水層を酢酸エチル300mlずつを用いて２
回抽出した。有機層は乾燥して蒸発させ、粗生成
物を１：１ヘキサン／酢酸エチル中シリカゲルの
フラツシユクロマトグラフイーに付し、白色固形
物として１つのレジオ異性体6.83ｇを得た。融点92.5〜98.0°。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.65（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.13（ｄ、2H、Ｊ＝
８Hz）；5.30（ｓ、2H）；4.46（ｓ、2H）；2.49（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.59（ｍ、2H）；1.28（ｍ、
2H）；0.84（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。 C₁₆H₁₈N₃OClとしての分子量計算値：
303.1138。実測値：303.1124。溶離を断続して第２のレジオ異性体3.56ｇを白
色固形物として得た。これは後記する表１のはじ
めに記した。以下に示す中間体は出発物質として適当に置換
されたイミダゾールおよびベンジルハライドを用
いて、実施例１、Ａに記載の方法に従つて調製し
たもの、または調製することが可能なものであ
る。【表】Ｂ：２−ブチル−４−クロロ−１−（４−シアノ
ベンジル）−５−シアノメチルイミダゾールの
製造チオニルクロリド（3.60ml、49ミリモル、５当
量）を最少量のCHCl₃中の２−ブチル−４−クロ
ロ−１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール（3.0ｇ、9.9ミリモル、１当
量）の溶液にゆつくりと添加した。混合物を室温
で２時間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、残
存物をトルエン（200ml）に懸濁した。トルエン
を回転エバポレーターで除去し、この操作を再度
くり返して痕跡量のチオニルクロリド全てを除去
した。次に塩化物をDMSO（溶解する最低限の
量）に溶解し、DMSO（200ml）中のシアン化ナ
トリウム（2.90ｇ、59ミリモル、６当量）の溶液
に添加した。溶液を室温で窒素下に一夜撹拌し、
その後、水500mlを添加し、水層を酢酸エチル300
mlで３回抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、
シリカゲル上、４：１ヘキサン／酢酸エチルのフ
ラツシユクロマトグラフイーに付して明黄色固体
1.62ｇを得た。融点109.5〜113.0℃。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.70（ｄ、2H、Ｊ＝10
Hz）；7.12（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；3.51（ｓ、2H）；
2.60（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.70（ｍ、2H）；1.40
（ｍ、2H）；0.90（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。質量スペ
クトルM⁺＝312／314。C₁₇H₁₇ClN₄としての分子
量計算値：312.1139。実測値：312.1126。下に示す中間体は適当に置換されたイミダゾー
ルとベンジルハライドを出発物質として用いて、
実施例１、Ｂに記載の方法により調製したもの、
または調製可能なものである。【表】【表】Ｃ：２−ブチル−１−（４−カルボキシベンジル）
−４−クロロイミダゾール−５−酢酸の製造２−ブチル−４−クロロ−１−（４−シアノベ
ンジル）−５−（シアノメチル）イミダゾール
（0.5ｇ）および12N HCl／氷酢酸の１：１溶液
（10ml）を混合し、６時間還流した、溶媒を回転
エバポレーターで除去し、生成した固体をイソプ
ロパノールで洗浄して過した。母液を１：１の
ヘキサン／酢酸エチル中シリカゲル上でフラツシ
ユクロマトグラフイーに付し生成物60mgを得た。
イソプロパノールを用いてカラムをさらにフラツ
シユした後蒸発残留物を調製TLCに付してさら
に生成物100mlを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.90（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）；7.12（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.30（ｓ、
2H）；3.08（ｓ、2H）；2.50（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.49（ｍ、2H）；1.24（ｍ、2H）；0.79（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₃H₁₉ClN₂O₄としての分子量
計算値：350.1033。実測値：350.1066。実施例２Ａ：２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニトロ
ベンジル）イミダゾール−５−酢酸の製造２−ブチル−４−クロロ−５−（シアノメチル）
−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール
（7.08ｇ）および12N塩酸と氷酢酸の１：１混合
物（175ml）を混合して６時間還流した。溶媒を
回転エバポレーターで除去し、次に水（300ml）
を残留物に添加した。数分後、生成物が沈殿し、
これを集めて乾燥し固定物7.35ｇを得た。融点
207.0〜210.0°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆／CDCl₃）δ8.20
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.22（ｄ、2H、Ｊ＝10
Hz）；5.28（ｓ、2H）；3.42（ｓ、2H）；2.52（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.64（ｍ、2H）；1.34（ｍ、
2H）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₆H₁₈ClN₃O₄
としての計算値：C54.63；H5.16；N11.94。実測
値：C54.52；H5.05；N12.21。Ｂ：メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
ニトロベンジル）イミダゾール−５−アセテー
トの製造２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニトロベ
ンジル）イミダゾール−５−酢酸（7.35ｇ、20.9
ミリモル、１当量）；ジオキサン中3.1M塩酸
（34.0ml、105.4ミリモル、５当量）およびメタノ
ール100mlを混合して7.5時間還流した。溶媒を回
転エバポレーターで除去し、残留物を塩化メチレ
ンおよび1N NaOH（各々300ml）中にとつた。層
を分離し、有機層を1N NaOH（各300ml）でさら
に２回洗浄し、乾燥し、濃縮して淡桃色固形物
5.43ｇを得た。融点97.5〜100.0°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ8.23（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）；7.33（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；5.50（Ｓ、
2H）；3.73（ｓ、2H）；3.40（ｓ、3H）；2.66（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.53（ｍ、2H）；1.22（ｍ、
2H）；0.76（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₇H₂₀N₃O₄Cl
としての分子量計算値：365.1140。実測値：
365.1158。メチル２−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニ
トロベンジル）−イミダゾール−５−アセテート
も、２−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロ
ベンジル）イミダゾール−５−酢酸から、実施例
２、Ｂに従つて調製した。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.23（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；7.20（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.21（Ｓ、
2H）；3.75（ｓ、3H）；3.67（ｓ、2H）；2.58（ｔの
ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.32（ｔのｑ、2H、Ｊ＝７
Hz）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₇H₂₀ClN₃O₄
としての分子量計算値：365.1142。実測値：
365.1132。Ｃ：メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
アミノベンジル）イミダゾール−５−アセテー
トの製造メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール−５−アセテート
（5.00ｇ、13.7ミリモル、１当量）、鉄（2.67ｇ、
47.8ミリモル、3.5当量）、氷酢酸（5.47ml、95.3
ミリモル、７当量）、およびメタノール（250ml）
の混合物を5.5時間還流した。溶媒を回転エバポ
レーターで除去した。残留物を水（300ml）で希
釈して酢酸エチル各300mlずつ５回抽出した。有
機層を乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル
上、75：25のヘキサン／酢酸エチルのフラツシユ
クロマトグラフイーに付して黄金色油状物4.53ｇ
を得て、これを数日間放置して結晶化させた。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ6.72（ｄ、2H、Ｊ＝
７Hz）；6.60（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；4.99（Ｓ、
2H）；3.61（ｓ、3H）；3.47（ｓ、2H）；2.60（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.68（ｍ、2H）；1.35（ｍ、
2H）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。質量スペクト
ルM⁺＝335／337。C₁₇H₂₂N₃O₂Clとしての分子量
計算値：335.1400。実測値：335.1407。以下の中間体を相当するニトロ中間体から、実
施例２、Ｃの方法により調製した。【表】Ｄ：メチル２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキ
シベンズアミド）ベンジル〕−４−クロロイミ
ダゾール−５−アセテートの製造メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ア
ミノベンジル）イミダゾール−５−酢酸（500mg、
1.5ミリモル、１当量）のクロロホルム溶液（10
ml）を無水フタル酸（221mg、1.5ミリモル、１当
量）のクロロホルム溶液（10ml）と混合した。室
温で５分間撹拌した後、生成物が沈殿しはじめ
た。24時間後、生成物を過し、最少量のCHCl₃
で洗浄し、乾燥して白色固体400mgを得た。いく
らか蒸発した後、母液からさらに生成物220mgが
得られたが、両方とも同じ融点を有していた。融
点109.5〜112.5°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ10.37（ｓ、
1H）；7.85（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.71〜7.50（ｍ、
5H）；6.96（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.12（Ｓ、
2H）；3.60（ｓ、2H）；3.49（ｓ、3H）；2.55（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.52（ｍ、2H）；1.27（ｍ、
2H）；0.83（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。カルボン酸は1000N NaOHで滴定してナトリ
ウム塩を形成した。高分解能質量スペクトルによ
る結果はＭ−18（H₂O欠損）C₂₅H₂₆ClN₃O₅として
の分子量計測値：465.1455。実測値：465.1440。実施例３Ａ：２−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロ
ベンジル）イミダゾール−４−酢酸の製造２−ブチル−５−クロロ−４−シアノメチル−
１−（４−ニトロベンジル）−イミダゾール（4.48
ｇ）を実施例２、Ａに従い相当するカルボン酸に
転換した。水（300ml）を添加しても生成物は沈
殿しなかつたが塩酸塩からイミダゾールを遊離さ
せるために濃水酸化アンモニウムを用いてPHを約
３まで上げると始めて沈殿した。沈殿固形物は無
定形であり、酢酸エチル（５×300ml）を用いて
生成物を抽出した。有機層を乾燥して濃縮し、黄
色固体3.93ｇを得た。ヘキサン／酢酸エチルから
再結晶して白色固体3.06ｇを得た。融点138.0〜
139.5°。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.25（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；7.21（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.23（ｓ、
2H）；3.30（ｓ、2H）；2.63（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.63（ｔのｔ、2H、Ｊ＝7.7Hz）；1.32（ｑの
ｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）。C₁₆H₁₈ClN₃O₄としての計算値：C54.63；
H5.16；N11.94。実測値：C54.75；H5.29；
N12.14。Ｂメチル２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシ
ベンズアミド）ベンジル〕−５−クロロ−イミ
ダゾール−４−アセテートの製造２−ブチル−５−クロロ−１−（４−ニトロベ
ンジル）イミダゾール−４−酢酸(A)を実施例２の
方法によりメチル２−ブチル−１−〔４−（２−カ
ルボキシベンズアミド）ベンジル〕−５−クロロ
イミダゾール−４−アセテートを得た。融点
150.5〜152.5°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ13.00（bs、
1H）；10.40（ｓ、1H）；7.87（ｄ、1H、Ｊ＝８
Hz）；7.67（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.71〜7.52（ｍ、
3H）；7.02（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.13（ｓ、
2H）；3.61（ｓ、3H）；3.52（ｓ、2H）；2.59（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；2.53（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.28（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.82
（ｔ、3H、７Hz）。 C₂₅H₂₆ClN₃O₅・H₂Oとしての分子量計算値：
465.1455。実測値：465.1460。実施例４Ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾ
ールの製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾー
ル（10.5ｇ、32.4ミリモル、１当量）、濃硫酸
（26ml）およびメタノール（300ml）を混合して一
夜還流した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水
（約300ml）中にとつた。1N NaOHでPHを５に合
わせ、次にこの水性部分を酢酸エチル（３×250
ml）で抽出した。有機層を集め乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を真空下に除去してコハク色の
油状物11.57ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.22（ｄ、2H、Ｊ＝
８Hz）；7.15（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.26（ｓ、
2H）；4.25（ｓ、2H）；3.23（ｓ、3H）；2.52（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.64（ｔのｔ、2H、Ｊ＝7.7
Hz）；1.28（ｑのｔ、2H、Ｊ＝7.7Hz）；0.81（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₆H₂₀ClN₃O₃.（H₂O）_0.5として
の計算値：C55.41；H6.10；Cl10.22。実測値：
C55.21；H6.22；Cl9.92。Ｂ：１−（４−アミノベンジル）−２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダ
ゾールの製造メタノール（100ml）中の２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−５−メトキシメチル−１−（４−ニト
ロベンジル）イミダゾール（11.22ｇ）の溶液に、
窒素下10％のPd／c1.0ｇを注意しながら添加し
た。次に水素ガスを溶液中に４時間通じた。溶液
をセライトを用いて過し、溶媒を真空下に除
き、コハク色油状物9.23ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.99（ｓ、1H）；6.78
（ｄのｄ、4H、Ｊ＝５、５Hz）；5.05（ｓ、2H）；
4.24（ｓ、2H）；3.27（ｓ、3H）；2.59（ｔ、2H、Ｊ
＝７Hz）；1.62（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
1.32（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.84（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₆H₂₃ClN₃Oとしての分子量計
算値：307.1451。実測値：307.1460。Ｃ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ズアミド）ベンジル〕−４−クロロ−５−（メト
キシメチル）−イミダゾールの製造上記化合物を、実施例２、Ｄの方法を用いて、
１−（４−アミノベンジル）−２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾール
（3.00ｇ、9.7ミリモル、１当量）および無水フタ
ル酸（1.44ｇ、9.7ミリモル、１当量）から調製
した。後処理して、オフホワイトの粉状物1.71ｇ
を得て、これをアセトニトリルで洗浄した。不溶
物を過し、乾燥し、白色粉末1.17ｇを得た。融
点165.5〜166.5℃。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ13.01（ｍ、
1H）；10.39（ｓ、1H）；7.87（ｄ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.75〜7.46（ｍ、5H）；7.03（ｄ、2H、Ｊ＝
８Hz）；5.16（ｓ、2H）；4.30（ｓ、2H）；3.20（ｓ、
3H）；2.54（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.54（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.30（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.83（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₄H₂₆ClN₃O₄としての計算値：C63.22；
H5.75；Cl7.78。実測値：C63.54；H5.76；
Cl7.58。表１に示す実施例５〜18は実施例２〜４の方法
に従い、適当に置換されたアニリン誘導体と適当
な無水物または酸クリロドから調製したもの、ま
たは調製可能なものである。ベンゼンまたは酢酸
エチルのような他の溶媒をクロロホルムのかわり
に使用してもよい。【表】【表】【表】実施例 19 ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾ
ールの製造表題化合物を実施例２、Ａの方法により、２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１
−（４−シアノベンジル）イミダゾールから調製
した。 NMR（200MHz、CDCl₃＋DMSO−d₆）δ7.96
（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.13（ｄ、2H、Ｊ＝８
Hz）；5.33（ｓ、2H）；4.40（ｓ、2H）；2.50（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.57（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.27（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.85
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。実施例 20 ５−アセトキシメチル−２−ブチル−１−（４
−カルボシベンジル）−４−クロロイミダゾー
ルの製造２−ブチル−１−（４−カルボキシベンジル）−
４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ール（2.00ｇ、6.2ミリモル、１当量）、無水酢酸
（1.46ml、15.5ミリモル、2.5当量）、トリエチルア
ミン（2.59ml、18.6ミリモル、３当量）および
THF（50ml）を混合し、３日間撹拌した。水
（200ml）を溶液に添加し、混合物を0.5時間撹拌
した。PHを濃塩酸で５にまで低下させ、混合物を
酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。有機層を
乾燥（MgSO₄）し、濃縮して茶色油状物2.47ｇ
を得た。この生成物（2.16ｇ）を最少量の酢酸エ
チルに溶解し、ジシクロヘキシルアミン
（DCHA）（1.18ml、１当量）を添加して混合し
た。溶液を一夜かけてゆつくり蒸発させた。次に
このようにして得られたDCHA塩（1.43ｇ）を酢
酸エチル（100ml）中にとり、1N HCl（３×100
ml）、続いて食塩水で洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮して黄色油状物（670mg）を
得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.09（Ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；7.05（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.20（ｓ、
2H）；4.98（ｓ、2H）；2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.82（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.33（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₁₈H₂₁ClN₂O₄としての計算値：C59.26；
H5.80；N7.68。測定値：C58.89；H6.17；N7.39。 C₁₈H₂₁ClN₂O₄としての分子量計算値：
364.1200。実測値：364.1167。実施例 21 メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（ト
リフルオロメチルスルホンアミド）ベンジル〕
イミダゾール−５−アセテートの製造塩化メチレン（５ml）中トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物（0.88ml、5.2ミリモル、１当量）
の溶液を−78℃で塩化メチレン20ml中のメチル２
−ブチル−１−（４−アミノベンジル）−４−クロ
ロイミダゾール−５−酢酸（1.74ｇ、5.2ミリモ
ル、１当量）およびトリエチルアミン（1.44ml、
1.04ミリモル、２当量）の溶液に添加した。溶液
を１時間−78℃に保持した後、放置して室温に戻
した。24時間後、水（100ml）で反応を停止させ、
濃塩酸でPHを５に調整し、水層を塩化メチレン
（５×100ml）で抽出した。有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮し、残留物をシリカゲル上の
１：１のヘキサン／酢酸エチルのフラツシユクロ
マトグラフイーに付した。カラムに粗生成物を適
用する間結晶物質が１：１のヘキサン／酢酸エチ
ル溶液中で形成し、これを単離した（1.03ｇ）。
母液のクロマトグラフイー処理によりさらに1.03
ｇの表題化合物を白色固体として得た。融点
154.0〜157.0℃。生成物は1000N NaOH1当量で
摩砕することができた。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.32（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；6.91（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.15（ｓ、
2H）；3.62（ｓ、3H）；3.46（ｓ、2H）；2.55（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.56（ｍ、2H）；1.26（ｍ、
2H）；0.72（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₈H₂₁N₃O₄SF₃Clとしての分子量計算値：
467.0890。実測値：467.0872。表２の実施例22〜25は上記実施例の方法によ
り、適当に置換された１−（アミノベンジル）−イ
ミダゾールを用いて調製することができたが、場
合により知られた方法でさらにエステル加水分解
することができる。【表】実施例 26 ２−ブチル−４−クロロ−５−〔（1H−テトラ
ゾール−５−イル）メチル〕−１−〔３−（1H−
テトラゾール−５−イル）ベンジル〕イミダゾ
ールの製造２−ブチル−４−クロロ−１−（３−シアノベ
ンジル）−５−（シアノメチル）イミダゾール
（2.00ｇ、6.4ミリモル、１当量）；塩化アンモニ
ウム（0.91ｇ、17ミリモル、2.7当量）；ナトリウ
ムアジド（1.11ｇ、17ミリモル、2.7当量）およ
びDMF（25ml）を混合して24時間80℃で撹拌し
た。混合物を過し、溶媒を回転エバポレーター
で除去した。残留物を水（100ml）および塩化メ
チレン（100ml）中に溶解した。層を分離し、水
層を再び塩化メチレン（２×100ml）で抽出した。
次いで水層を濃塩酸でPH３に酸性化した。沈殿し
た固体を集め乾燥して表記化合物560mgを黄褐色
固形物として得た。融点254℃（褐変）258℃（分
解）。1000Na NOHで生成物を滴定したところ明
らかに２つの酸性官能基が存在することを示し
た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ8.79（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.69（ｓ、1H）；7.53（ｔ、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.10（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；5.37（ｓ、
2H）；4.23（ｓ、2H）；2.57（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.53（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.27（ｑの
ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；0.80（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₇H₁₉ClN₁₀としての計算値：C51.19；H4.80。
実測値：C51.04；H4.69。実施例 27 ２−ブチル−４−クロロ−５−〔（1H−テトラ
ゾール−５−イル）メチル〕−１−〔４−（1H−
テトラゾール−５−イル）ベンジル〕イミダゾ
ールの製造表題化合物を実施例26の方法により２−ブチル
−４−クロロ−１−（４−シアノベンジル）−５−
（シアノメチル）イミダゾールから調製した。融
点228℃（褐変）229.0〜230℃（分解）。1000N
NaOHで滴定したところ明らかに２つの酸官能
基が存在することを示した。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.95（ｄ、2H、
Ｊ＝７Hz）；7.13（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.34（ｓ、
2H）；4.23（ｓ、2H）；2.53（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；150（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.26（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；0.79（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）；IR3420br、1930br、740cm^-1。C₁₃H₁₉ClN₁₀
としての分子量計算値：398.1482。実測値：
398.1509。実施例 28 ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−（４−Ｎ−フタルイミドベンジル）イ
ミダゾールの製造塩化メチレン20ml中１−（４−アミノベンジル）
−２−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメ
チル）イミダゾール（1.00ｇ、3.4ミリモル、１
当量）をフタロイルクロリド（0.49ml、3.4ミリ
モル、１当量）、トリエチルアミン（0.95ml、
6.82ミリモル、２当量）および塩化メチレン
（500ml）の撹拌溶液に添加した。11日後、溶媒を
回転エバポレーターで除去し、残留物をシリカゲ
ル上の１：１のヘキサン／酢酸エチルのフラツシ
ユクロマトグラフイーに付して淡黄色ガラス様固
形物として表題化合物240mgを得た。融点65.0〜
73.5℃。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ（キーピークのみ）
7.97（ｍ、2H）；7.79（ｍ、2H）；7.43（ｄ、2H、Ｊ
＝10Hz）；7.11（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；4.50（ｓ、
2H）；2.57（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.67（ｍ、
2H）；1.34（ｍ、2H）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₃H₂₂ClN₃O₃としての分子量計算値：423.1349。
実測値：423.1324。実施例 29 メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−Ｎ
−フタルイミドベンジル）イミダゾール−５−
アセテートの製造メチル２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシ
ベンズアミド）ベンジル〕−４−クロロイミダゾ
ール−５−アセテート（1.00ｇ）、メタノール
（50ml）およびジオキサン中3.1Nの塩酸（3.6ml）
を６日間還流した。溶媒を真空下に除去し、残留
物を酢酸エチル（100ml）中にとつた。有機層を
1N NaOH（２×100ml）および食塩水（１×100
ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮した。
残留物を75：25のヘキサン／酢酸エチルのシリカ
ゲル上フラツシユクロマトグラフイーに付し、油
状物400mgを得て、これは最終的に結晶化した。
融点141.5〜143.0°。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.92（ｍ、2H）；7.80
（ｍ、2H）；7.43（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.08（ｄ、
2H、Ｊ＝10Hz）；5.17（ｓ、2H）；3.62（ｓ、
3H）；3.50（ｓ、2H）；2.62（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.71（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.36（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.89（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₂₅H₂₄ClN₃O₄としての分子量計算値：
465.1455。実測値：465.1440。実施例 30 メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−
（（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アント
ラニルアミド）ベンジル〕−イミダゾール−５
−アセテートの製造メチル−１−（４−アミノベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−イミダゾールアセテート
（1.00ｇ、2.98ミリモル、１当量）、欧州特許第
003836号に記載のＮ−（トリフルオロメタンスル
ホニル）アントラノイルクロリド（0.89ｇ、2.99
ミリモル、１当量）および重炭酸ナトリウム
（1.25ｇ、14.9ミリモル、５当量）を混合して塩
化メチレン50ml中で撹拌した（酸クロリドは最後
に添加）。反応液を2.5時間後、過、液の真空
下での溶媒除去および残留物の酢酸エチル／ヘキ
サンからの再結晶により後処理して、淡黄色の結
晶1.07ｇを得た。融点151.0〜152.0°。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.32（ｓ、1H）；8.02
（ｄ、1H、Ｊ＝10Hz）；7.79（ｄ、1H、Ｊ＝10
Hz）；7.56（ｄのｄ、2H、Ｊ＝10、10Hz）；7.50
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.78（ｄのｄ、1H、10、
10Hz）；6.86（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.10（ｓ、
2H）；3.58（ｓ、3H）；3.45（ｓ、2H）；2.45（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.52（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.22（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.75
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。生成物を1000N NaOHで
滴定したところ、明らかに１つの酸性官能基が存
在することを示した。C₂₅H₂₆ClF₃N₄O₅Sとして
の計算値：C51.15；H4.46；N9.54。実測値：
C50.95；H4.26；N9.67。C₂₅H₂₆ClF₃N₄O₅Sとし
ての分子量計算値：586.1264。実測値：
586.1222。実施例 31 ２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（（Ｎ−ト
リフルオロメタンスルホニル）アトラニルアミ
ド）ベンジル〕イミダゾール−５−酢酸の製造メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−
（（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アントラ
ニルアミド）ベンジル〕イミダゾール−５−アセ
テート（400mg、0.66ミリモル、１当量）を窒素
下３時間1.0N NaOH（0.66ml、0.66ミリモル、１
当量）中で撹拌した。1N塩酸でPHを５に調整し、
生成した沈殿を集めて乾燥し白色固形物として表
題化合物120mgを得た。NMRスペクトルにより
メチルエステルが消失しているのが示された。質
量スペクトルによりＭ−CO₂ピークが示された。 C₂₃H₂₄ClF₃N₄O₃Sとしての分子量計算値：
528.1209。実測値：528.1236。実施例 32 ２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベンズ
アミド）ベンジル〕−４−クロロイミダゾール
−５−酢酸の製造表題化合物を実施例31の方法と同様にしてメチ
ル−２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ズアミド）ベンジル〕−４−クロロイミダゾール
−５−アセテートから調製した。融点170.5〜
175.0℃。表３の実施例33〜53は出発物質として適切なア
ニリンと酸クロリドを用いて実施例30および31の
方法により調製したものまたは調製できるもので
ある。【表】【表】【表】実施例 54 Ａ：エチルｎ−ヘプチルイミデートヒドロクロリ
ドの製造０℃にまで冷却された無水エタノール25ml中の
カプリロニトリル（30ｇ、0.24モル）の溶液に塩
化水素ガス（9.6ｇ、0.26モル）を通した。０℃
で７日間放置後、粘性のある溶液を無水エーテル
250mlで希釈し、沈殿した生成物を粗フリツト上
で吸引過し、エーテルで簡単に洗浄し、その後
真空下に置いて残留溶媒を除去した。生成物を０
℃で窒素下に保存し、白色固形物として22ｇ（44
％）を得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ4.40（ｑ、2H、
Ｊ＝７Hz）；3.30（ｍ、4H）；2.45（ｍ、4H）；1.40
〜0.75（ｍ、12H）。質量スペクトル172（Ｍ−Cl）。Ｂ：２−ヘプチル−５−（ヒドロキシメチル）−イ
ミダゾールの製造高圧（ボンベ）反応器にエチルｎ−ヘプチルイ
ミデートヒドロクロリド（22ｇ、0.11モル）、１，
３−ジヒドロキシアセトン２量体（9.5ｇ、0.053
モル）および液体アンモニア（60ｇ、3.5モル）
を入れた。反応器を密封して12時間70℃に加熱し
た。粗生成物（24.7ｇ）をフラツシユクロマトグ
ラフイー（シリカゲル、300ｇ；10：１の
EtOAc／EtOH）に付して精製し、淡黄色固体
12.7ｇ（61％）を得た。融点82〜84°。 NMR（200MHz、CDCl₃／Acetone−d₆）δ6.75
（ｓ、1H）；4.50（ｓ、2H）；4.50〜4.25（巾広ｓ、
2H）；2.60（ｔ、2H、８Hz）；1.75〜1.60（ｍ、
2H）；1.40〜1.15（ｍ、8H）；0.95〜0.75（ｍ、
3H）。質量スペクトル196、197（Ｍ−Et）、149（Ｍ
−Et−H₂O）。Ｃ：４−クロロ−２−ヘプチル−５−ヒドロキシ
−メチルイミダゾールの製造 EtOH／１，４−ジオキサン（１：１、600ml）
中の２−ヘプチル−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール（10.0ｇ、51ミリモル）の溶液にＮ−
クロロスクシンイミド（7.9ｇ、59ミリモル）を
添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を回転
エバポレーターで除去し、残留固形物を酢酸エチ
ルと水（各々300ml）に分配した。有機層を水
（150ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、過して
濃縮し、粗生成物12.4ｇを得た。再結晶（１：１
のEtOAc／ヘキサン60ml）により、白色結晶5.7
ｇ（45％）を得た。融点134〜140°。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ4.50（ｓ、
2H）；4.00〜3.80（巾広ｓ、2H）；2.65（ｔ、2H、
５Hz）；1.80〜1.60（ｍ、2H）；1.40〜1.20（ｍ、
8H）；0.90〜0.80（ｍ、3H）。質量スペクトル230。Ｄ：４−クロロ−２−ヘプチル−５−（ヒドロキ
シ−メチル）−１−（４−ニトロベンジル）イミ
ダゾールの製造乾燥DMF（100ml）中の４−クロロ−２−ヘプ
チル−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール
（5.2ｇ、20.7ミリモル）の溶液に無水K₂CO₃（4.3
ｇ、31.1ミリモル）、続いて４−ニトロベンジル
ブロミド（5.4ｇ、24.9ミリモル）を添加した。
溶液を65〜70℃で３〜５時間撹拌した。反応混合
物をEtOAcおよび水（各々300ml）の入つた分離
用ろうとに注いだ。水層をEtOAc（150ml）で抽
出し、有機層を合して水（150ml）で３回洗浄し、
その後乾燥し（MgSO₄）、過し、濃縮して茶色
の粗製油状物9.0ｇを得た。クロマトグラフイー
（シリカゲル、450ｇ：１：１のETOAc／ヘキサ
ン）に付して1.3ｇ（全体の17％、理論値の35％）
を得た。融点110〜115°。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.20（ｄ、2H、５
Hz）；7.20（ｄ、2H、５Hz）；5.35（ｓ、2H）；4.45
（ｓ、2H）；3.10〜3.00（ｍ、1H）；2.50（ｔ、2H、
５Hz）；1.75〜1.50（ｍ、2H）；1.40〜1.10（ｍ、
8H）；0.90〜0.75（ｍ、3H）。質量スペクトル365。Ｅ：１−（４−アミノベンジル）−４−クロロ−２
−ヘプチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造エタノール（30ml）および氷酢酸（５ml）中の
４−クロロ−２−ヘプチル−５−ヒドロキシ−メ
チル−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール
（1.00ｇ、2.7ミリモル）の溶液に鉄粉（2.5ｇ、
44.8ミリモル）を添加した。混合物を撹拌しなが
ら20分間還流した。溶液を冷却し、鉄を去し、
溶液をEtOAcと20％水性K₂CO₃（各々150ml）と
の間に分配した。有機層を飽和水性NaClで洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、過し、濃縮して黄橙
色油状物0.8ｇを得た。フラツシユクロマトグラ
フイー（シリカゲル、25ｇ；EtOAc／ヘキサン
１：１）により黄橙色油状物0.74ｇ（80％）を得
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ6.80〜6.60（ABq、
4H、７Hz、32Hz）；5.10（ｓ、2H）；4.45（ｓ、
2H）；3.75〜3.60（ｍ、2H）；2.55（ｔ、2H、５
Hz）；1.75〜1.65（ｍ、2H）；1.30〜1.15（ｍ、
8H）；0.90〜0.80（ｍ、3H）。質量スペクトル335。Ｆ：４−クロロ−２−ヘプチル−５−ヒドロキシ
メチル−１−〔４−（（Ｎ−トリフルオロメタン
スルホニル）アントラニルアミド）ベンジル〕
イミダゾールの製造乾燥塩化メチレン（10ml）中１−（４−アミノ
ベンジル）−４−クロロ−２−ヘプチル−５−（ヒ
ドロキシメチル）イミダゾール（211mg、0.63ミ
リモル）の溶液に無水重炭酸ナトリウム（263mg、
3.1ミリモル）、次いでＮ−（トリフルオロメタン
スルホニル）アントラノイルクロリド（180mg、
0.63ミリモル）を添加した。２時間後、混合物を
過し、液を濃縮し、残留物をフラツシユクロ
マトグラフイー（シリカゲル、10ｇ：EtOAc）
で精製し、淡黄色固体298mg（81％）を得た。融
点90〜95℃（分解）。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ7.75〜6.80
（ｍ、8H）；5.10（ｓ、2H）；4.40（ｓ、2H）；2.50
（ｔ、2H、７Hz）；1.75〜1.50（ｍ、2H）；1.35〜
1.15（ｍ、8H）；0.95〜0.80（ｍ、3H）。質量スペ
クトル−明らかな分解のため質量イオン検出せ
ず；424（Ｍ−NHSO₂CF₃−CH₃）。実施例 55 Ａ：エチル３−メトキシプロピルイミデートヒド
ロクロリドの製造この化合物を実施例54、Ａの方法で調製した。
エタノール中の３−メトキシプロピオニトリル
（30ｇ、0.35モル）および塩化水素（14.1ｇ、0.39
モル）から白色固形物37.7ｇ（64％）を得た。質
量スペクトル132（Ｍ−Cl）Ｂ：５−ヒドロキシメチル−２−（５−メトキシ
エチル）イミダゾールの製造この化合物を実施例54、Ｂの方法で調製した。
エチル３−メトキシプロピルイミデート（36.7
ｇ、0.22モル）、１，３−ジヒドロキシアセトン
２量体（19.7ｇ、0.11モル）および液体アンモニ
ア（90ｇ、5.3モル）から、クロマトグラフイー
によりオフホワイトの固形物14.0ｇ（41％）を得
た。融点100〜107°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ6.70（ｓ、
1H）；4.30（ｓ、2H）；3.6（ｔ、2H、５Hz）；3.20
（ｓ、3H）；2.80（ｔ、2H、５Hz）。質量スペクト
ル156。Ｃ：４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−
（２−メトキシエチル）イミダゾールの製造この化合物を実施例54、Ｃの方法で調製した。
４−ヒドロキシメチル−２−（２−メトキシエチ
ル）イミダゾール（13.5ｇ、81.7ミリモル）およ
びＮ−クロロスクシンイミド（13.8ｇ、103ミリ
モル）から、クロマトグラフイー（シリカゲル、
500ｇ：EtOAc）により淡黄色固形物4.8ｇ（29
％）を得た。融点102〜108°。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ4.50（ｓ、
2H）；3.65（ｍ、4H）；3.40（ｓ、3H）；2.90（ｔ、
2H、５Hz）。質量スペクトル190。Ｄ：４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−
（２−メトキシエチル）−１−（４−ニトロベン
ジル）イミダゾールの製造この化合物を実施例54、Ｄの方法で調製した。
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−
メトキシエチル）イミダゾール（4.3ｇ、22.6ｇ）
から淡黄色固形物2.2ｇ（全体の30％、理論値の
60％）を得た。融点91〜95°。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.15（ｄ、2H、８
Hz）；7.20（ｄ、2H、８Hz）；5.45（ｓ、2H）；4.45
（ｓ、2H）；3.60（ｔ、2H、５Hz）；3.20（ｓ、
3H）；3.15（ｓ、1H）；2.80（ｔ、2H、５Hz）。質
量スペクトル325。Ｅ：１−（４−アミノベンジル）−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−２−（２−メトキシエチ
ル）イミダゾールの製造この化合物を実施例54、Ｅの方法で調製した。
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−（２−
メトキシエチル）−１−（４−ニトロベンジル）イ
ミダゾール（2.2ｇ、6.75ミリモル）および鉄粉
（6.7ｇ、120ミリモル）から、淡黄色固形物1.6ｇ
（80％）を得た。融点164〜167°。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ6.80（ｄ、
2H、７Hz）；6.65（ｄ、2H、７Hz）；5.15（ｓ、
2H）；4.45（ｓ、2H）；4.30（ｓ、3H）；3.60（ｔ、
2H、５Hz）；3.25（ｓ、3H）；2.8（ｔ、2H、５
Hz）。質量スペクトル295。Ｆ：１−〔４−（２−カルボキシベンズアミド）−
ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−２−（２−メトキシエチル）イミダゾール
の製造１−（４−アミノベンジル）−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−２−（２−メトキシエチル）
イミダゾール（150mg、0.51ミリモル）のアセト
ニトリル溶液（12ml）に無水フタル酸（75mg、
0.51ミリモル）のアセトニトリル溶液（２ml）を
添加した。室温で一夜撹拌した後、淡黄色の沈殿
が生成した。混合物が０℃に冷却し、細フリツト
ろうと上で吸引過し、固形物を冷アセトニトリ
ル、クロロホルムおよび最後にエーテル（各２
ml）で洗浄し、淡黄褐色固形物180mg（80％）を
得た。融点185〜186°（分解）。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ8.05〜6.95
（ｍ、8H）；5.30（ｓ、2H）；4.50（ｓ、2H）；3.60
（ｔ、2H、５Hz）；3.25（ｓ、3H）；2.8（ｔ、2H、
５Hz）。 C₂₂H₁₈ClN₃O₃質量スペクトル計算値（Ｍ−
2H₂O）：407.1037。実測値：407.1031。実施例 56 ４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−２−（２
−メトキシエチル）−１−〔４−（（Ｎ−トリフル
オロメタンスルホニル）アントラニルアミド）
ベンジル〕イミダゾールの製造この化合物を実施例54、Ｆの方法で調製した。
アセトニトリル（５ml）中の１−（４−アミノベ
ンジル）−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−
２−（２−メトキシエチル）イミダゾール（200
mg、0.68ミリモル）、Ｎ−（トリフルオロメタンス
ルホニル）アントラノイルクロリド（190mg、
0.68ミリモル）および重炭酸ナトリウム（280mg、
3.3ミリモル）から、クロマトグラフイー（シリ
カゲル、20ｇ；EtOAc／EtOH20：１）に付した
後、黄褐色固形物300mg（81％）を得た。融点75
〜95°（ゆつくり分解）TLCによりスポツトは１つ
であつた。 NMR（200MHz、CDCl₃／CD₃OD）δ8.00〜6.80
（ｍ、8H）；5.15（ｓ、2H）；4.45（ｓ、2H）；3.60
（ｓ、2H、５Hz）；3.15（ｓ、3H）；2.75（ｔ、2H、
５Hz）。表４に列挙する化合物は実施例54のＤ、Ｅおよ
びＦ、または実施例55のＦの方法で調製した。【表】【表】【表】実施例 72 Ａ：５−ヒドロキシメチル−２−メルカプト−１
−（４−ニトロベンジル）イミダゾールの製造ｎ−ブタノール（250ml）および氷酢酸（40ml）
中の４−ニトロベンジルアミンヒドロクロリド
（75ｇ、0.40モル）、１，３−ジヒドロキシアセト
ン２量体（32.1ｇ、0.17モル）およびカリウムチ
オシアネート（51.9ｇ、0.53モル）の混合物を48
時間室温で激しく撹拌した。混合物を吸引過し
固形物を水（300ml）で３回そしてエーテル（300
ml）で３回洗浄した後、真空下に一夜乾燥して黄
褐色粉末70.9ｇ（75％）を得た。融点214〜215°（分解）。NMR（200MHz、
DMSO−d₆）δ12.25（ｓ、1H、D₂Oと振とうする
と消失）、8.20（ｄ、2H、８Hz）、7.40（ｄ、2H、
８Hz）、6.90（ｓ、1H）、5.40（ｓ、2H）、5.25（ｔ、
1H、５Hz、D₂Oと振とうすると消失）、4.15（ｄ、
2H、５Hz、D₂Oの振とう下においてｓ質量スペ
クトル265。Ｂ：５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−１
−（４−ニトロベンジル）イミダゾールの製造水素化ナトリウム（鉱物油中60％NaH0.70ｇ、
17.6ミリモル）を無水エタノール（150ml）に段
階的に添加することによりナトリウムエトキシド
のエタノール性溶液を調製した。これに、５−ヒ
ドロキシメチル−２−メルカプト−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール（3.9ｇ、14.7ミリ
モル）を添加し、そして、５〜10分間撹拌した
後、ヨードメタン（2.5ｇ、1.1ml、17.6ミリモル）
を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を
回転エバポレーターで濃縮し、残留物を酢酸エチ
ル（500ml）と水（250ml）の間に分配した。水層
をさらに酢酸エチル（250ml）で抽出し、有機層
を合して、水（150ml）、飽和水性塩化ナトリウム
（150ml）で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、過し
て濃縮し黄茶色固形物4.1ｇを得た。酢酸エチル
から再結晶すると淡黄茶色粉末2.6ｇ（64％）が
得られた。融点160〜162°。NMR（200MHz、DMSO−d₆）
δ8.20（ｄ、2H、７Hz）、7.30（ｄ、2H、７Hz）、
6.95（ｓ、1H）、5.40（ｓ、2H）、5.20（ｔ、1H、５
Hz、D₂Oと振とうすると消失）、4.40（ｄ、3H、
５Hz、sD₂Oシエイク中）、3.40（ｓ、2H、１水和
物D₂O中δ3.5）、2.45（ｓ、3H）。質量スペクトル
279。Ｃ：１−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキシ
−メチル−２−（メチルチオ）イミダゾールの
製造この化合物を実施例54Eの方法により調製し、
５−ヒドロキシメチル−２−メチルチオ−１−
（４−ニトロベンジル）イミダゾール（21ｇ、
75.2ミリモル）および鉄粉（75ｇ、1.3モル）か
ら黄色の吸湿性固形物13.5ｇ（72％）を得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ6.90（ｓ、1H）、6.85
〜6.45（ｑ、4H、５Hz、51Hz）、5.10（ｓ、2H）、
4.40（ｓ、2H）、2.40（ｓ、3H）。質量スペクトル
249。Ｄ：１−〔４−（２−カルボキシベンズアミド）−
ベンジル〕−５−ヒドロキシメチル−２−（メチ
ルチオ）−イミダゾールの製造この化合物を実施例55Fの方法により調製した
が、この場合、反応はクロロホルム中で行ない、
過した生成物はクロロホルムとエーテルで洗浄
した。１−（４−アミノベンジル）−５−ヒドロキ
シメチル−２−（メチルチオ）イミダゾール（323
mg、1.3ミリモル）および無水フタル酸（192mg、
1.3ミリモル）から黄色粉末として表題化合物488
mg（95％）を得た。融点115〜118°（分解）。NMR（200MHz、
CDCl₃／DMSO−d₆）δ9.80（ｓ、1H）、8.00〜
6.85（ｍ、9H）、5.20（ｓ、2H）、4.40（ｓ、2H）、
2.50（ｓ、3H）。質量スペクトル379（Ｍ−H₂O）。実施例 73 １−〔４−（２−カルボキシベンズアミド）ベン
ジル〕−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシ
イミダゾールの製造実施例72CおよびＤを反復するが、Ｃにおける
出発物質として５−ヒドロキシメチル−２−メト
キシ−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール
に置き換えて、化合物１−〔４−（２−カルボキシ
ベンズアミド）ベンジル〕−５−ヒドロキシメチ
ル−２−メトキシイミダゾールを調製することが
できる。実施例 74 Ａ：トランス−２−（トリフルオロメタンスルホ
ンアミド）シクロヘキサンカルボン酸の製造エチルトランス−２−（トリフルオロメタンス
ルホンアミド（シクロヘキサンカルボキシレート
はエチルトランス−２−アミノシクロヘキサンカ
ルボキシレート〔E.J.Moriconi他著、「J.Org.
Chem.」、31、1372（1966）参照〕から、実施例21
のようにして合成した。次に粗生成物（2.59ｇ、
8.55ミリモル、１当量）を、窒素下で、一夜
1.00N NaOH（26.5ml、26.5ミリモル、3.1当量）
中で還流することにより加水分解した。次に水
（100ml）を添加し、1N塩酸を用いてPHを３に調
整した。水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出
し、有機層を乾燥し（MgSO₄）そして濃縮し、
白色の結晶固形物を得て、これをｎ−ブチルクロ
リドから再結晶した。生成物は1.71ｇ得られた。融点114.5〜118.5°。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ12.47（巾広ｓ、1H）、9.52（巾広ｓ、1H）、
2.35（ｄ of ｄ of ｄ、1H、Ｊ＝10、10、４
Hz）、2.10〜1.13（ｍ、9H）。C₈H₁₂F₃NO₄Sとして
計算値：Ｃ、34.91、Ｈ、4.39、Ｎ、5.09、実測
値：Ｃ、34.73、Ｈ、4.22、Ｎ、5.04。Ｂ：メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−
（トランス−２−（トリフルオロメタンスルホン
アミド）シクロヘキサンカルボキシアミド）ベ
ンジル〕イミダゾール−５−アセテートおよび
メチル２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（シ
ス−２−（トリフルオロメタンスルホンアミド）
シクロヘキサンカルボキシアミド）ベンジル〕
イミタゾール−５−アセテートの製造トランス−２−（トリフルオロメタンスルホン
アミド）シクロヘキサンカルボン酸（500mg、
1.82ミリモル、１当量）およびチオニルクロリド
（2.30ml、31.5ミリモル、17.3当量）を混合して２
時間還流した。過剰のチオニルクロリドを真空下
に除去し、残留物をトルエンに懸濁した。トルエ
ンを回転／エバポレーターで除去し、この操作を
くり返して痕跡量のチオニルクロリドを除去し
た。最終的に回転エバポレーターに残存したのは
白色結晶の酸クロリド生成物460mgで、これはさ
らに精製することなく使用した（IR1789cm^-1）。メチル２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ア
ミノベンジル）イミダゾール−５−アセテート
（530mg、1.57ミリモル、１当量）、トランス−２
−（トリフルオロメタンスルホンアミド）シクロ
ヘキサノイルクロリド（460mg、1.57ミリモル、
１当量）および重炭酸ナトリウム（400mg、4.70
ミリモル、３当量）を混合し、クロロホルム（20
ml）中で一夜撹拌した。次に水（100ml）を添加
し、1N塩酸でPHを４に調整した。水層を塩化メ
チレン（３×100ml）で抽出し、有機層を乾燥し
濃縮した。残留物の60：40のヘキサン／酢酸エチ
ルから100％酢酸エチルによりシリカゲル上の勾
配フラツシユクロマトグラフイーにより２つの異
性体を得たが、両方ともガラス状物として単離さ
れた。早く溶出した生成物は少量のシス型異性体
（170mg）であり後から溶出した主要量のトランス
型異性体（520mg）であつた。トランス型異性体NMR（200MHz、CDCl₃）
δ8.18（ｓ、1H）、7.42（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、6.84
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、6.47（bd、1H、Ｊ＝８
Hz）、5.07（ｓ、2H）、3.72（ｍ、1H）、3.57（ｓ、
3H）、3.47（ｓ、2H）、2.53（ｔ、2H、７Hz）、2.24
〜1.12（ｍ、13Hz）、0.82（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₅H₃₂ClF₃N₄O₅Sしての計算値：Ｃ、50.63、Ｈ、
5.44、Ｎ、9.45、実測値：Ｃ、50.64、Ｈ、5.44、
Ｎ、9.16。C₂₅H₃₂ClF₃N₄O₅Sとしての分子量計算
値：592.1734、実測値：592.1731。シス型異性体NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.94
（ｓ、1H）、7.42（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、6.88（ｄ、
2H、Ｊ＝10Hz）、6.52（bd、2H、Ｊ＝８Hz）、5.11
（ｓ、2H）、3.75（ｍ、1H）、3.63（ｓ、3H）、3.48
（ｓ、2H）、2.56（ｔ、2H、７Hz）、2.29〜1.25
（ｍ、13H）、0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₅H₃₂ClF₃N₄O₅Sとしての計算値：Ｃ、50.63、
Ｈ、5.44、実測値：Ｃ、49.87、Ｈ、5.65。
C₂₅H₃₂ClF₃N₄O₅Sとしての分子量：592.1734。測
定値：592.1689。実施例 75 Ａ：２−ブチル−４，５−ジシアノイミダゾール
の製造エチルペンタンイミデートヒドロクロリド
（42.66ｇ、257.8ミリモル、１当量）、ジアミノマ
レオニトリル（27.90ｇ、258.1ミリモル、１当
量）およびピリジン（400ml）を混合し窒素下で
48時間還流した。溶媒を回転エバポレーターで除
去した。残留物を酢酸エチル中にとり、フロリジルのパ
ツド（3″×4″）を用いて過した。溶媒を真空下
に除去し、残留物をシリカゲル上の60：40のヘキ
サン／酢酸エチルを用いたフラツシユクロマトグ
ラフイーに付して黄色固形物16.59ｇを得て、こ
れはさらに精製することなく次の工程で用いた。
分析用サンプルは粗生成物（3.03ｇ）をエーテ
ル／ヘキサンから再結晶させて調製し、黄色結晶
1.55ｇを得た。融点108.0〜109.0℃。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ2.86（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.77（ｔのｔ、2H、
Ｊ＝７、７Hz）、1.41（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）、0.98（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₉H₁₀N₄として
の計算値：Ｃ、62.05、Ｈ、5.79、Ｎ、32.16、測
定値：Ｃ、62.28、Ｈ、5.81、Ｎ、32.22。質量ス
ペクトルはＭ−Ｈピークを示した。C₉H₁₀N₄−Ｈ
としての分子量計算値：173.0827。実測値：
173.0785。Ｂ：２−ブチル−４，５−ジシアノ−１−（４−
ニトロベンジル）イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−４，５−ジシアノ−１−（４
−ニトロベンジル）イミダゾールを、アルキル化
剤として４−ニトロベンジルブロミドを用いなが
ら実施例1Aの方法で、２−ｎ−ブチル−４，５
−ジシアノイミダゾールから調製した。生成物は
油状物として得られた。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.29（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）、7.29（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、5.36（ｓ、
2H）、2.67（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.70（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.36（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）、0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₆H₁₅N₅O₂としての分子量計算値：309.1225、
実測値：309.1211。Ｃ：１−（４−アミノベンジル）−２−ブチル−
４，５−ジシアノイミダゾールの製造２−ブチル−４，５−ジシアノ−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール（2.00ｇ、6.5ミリ
モル、１当量）、二塩化すずジ水和物（7.30ｇ、
32.3ミリモル、５当量）およびエタノール（13
ml）の混合物を撹拌し50分間70℃で加熱した。反
応を停止するために混合物を氷上に注ぎ込み、そ
して飽和水性NaHCO₃でPHを８に調整した。水
性の混合物を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、
有機層を乾燥（MgSO₄）し、そして濃縮して濃
厚なコハク色油状物を得た。この油状物を75：25
〜70：30のヘキサン／酢酸エチルのシリカゲル上
フラツシユクロマトグラフイーに付して黄色結晶
330mgを得た。融点99.0〜103.5°。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ6.97（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、6.68（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）、5.10（ｓ、2H）、2.69（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）、1.72（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.38（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.91（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₁₆H₁₇N₅としての分子量計算値：
279.1483、実測値：279.1489。Ｄ：２−ブチル−４，５−ジシアノ−１−〔４−
（（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アント
ラニルアミド）−ベンジル〕イミダゾールの製
造表題化合物を１−（４−アミノベンジル）−２−
ブチル−４，５−ジシアノイミダゾールおよびＮ
−（トリフルオロメタンスルホニル）アントラニ
ル酸クロリドを用いて出発し、実施例30の方法に
より調製した。 NMR（200MHz、CDCl₃＋DMSO−d₆）δ7.98
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.32（ｄ、2H、Ｊ＝７
Hz）、7.62（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.47（ｄのｄ、
1H、Ｊ＝７、７Hz）、7.24（ｄのｄ、1H、Ｊ＝
７、７Hz）、7.15（ｄ、２、Ｊ＝７、７Hz）、5.32
（ｓ、2H）、2.75（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.70（ｔの
ｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz、1.37（ｑのｔ、2H、Ｊ
＝７、７Hz）、0.92（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₄H₂₁F₃N₆O₃Sとしての分子量計算値：
503.1348、実測値：530.1343。実施例 76 Ａ：メチル１−〔４−（Ｎ−ベンジルアミノ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール
−５−アセテートの製造メチル１−（４−アミノベンジル）−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−アセテート
（1.00ｇ、3.0ミリモル、１当量）、ベンズアルデ
ヒド（0.30ml、3.0ミリモル、１当量）、４Å粉末
モレキユラーシーブ（スラリー形成に十分な量）
およびTHF40mlとの混合物を一夜撹拌した。翌
日、さらにベンズアルデヒド（0.2ml）および酸
性Al₂O₃（活性度１、１ｇ）を添加してスラリー
をさらに24時間撹拌した。固形物を過して溶媒
を液から真空下に除去した。残留物をメタノー
ル（10ml）に溶解し、シアノホウ化水素ナトリウ
ムを添加した（0.19ｇ、3.0ミリモル、１当量）。
混合物を24時間撹拌してその後溶媒を真空下に除
去して緑色の油状物を得て、これを70：30のヘキ
サン／酢酸エチルのシリカゲル上フラツシユクロ
マトグラフイーに付して油状物としての生成物
740mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.42〜7.24（ｍ、
5H）、6.74（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）、6.56（ｄ、2H、
Ｊ＝７Hz）、4.98（ｓ、2H）、4.31（ｓ、2H）、3.61
（ｓ、3H）、3.48（ｓ、2H）、2.60（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）、1.67（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.35
（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.89（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。C₂₄H₂₈ClN₃O₂としての分子量計算
値：425.1868。実測値：425.1853。Ｂ：メチル２−ブチル−１−〔４−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ（２−トリフルオロメタンスルホンアミド）
ベンゾイル）アミノ）ベンジル〕−４−クロロ
イミダゾール−５−アセテートの製造表題化合物を実施例30の方法により、Ａの化合
物から調製した。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.59（ｄ、1H、Ｊ＝
10Hz）、7.33〜7.16（ｍ、6H）、6.89（ｄ、2H、Ｊ
＝10Hz）、6.76（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、6.93〜6.70
（ｍ、2H）、5.12（ｓ、2H）、5.02（ｓ、2H）、3.55
（ｓ、3H）、3.39（ｓ、2H）、2.47（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）、1.64（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.30
（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.88（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。C₃₂H₃₂ClF₃N₄O₅Sとしての計算値：
Ｃ、56.76、Ｈ、4.76、Ｎ、8.27、実測値：Ｃ、
56.64、Ｈ、4.90、Ｎ、7.98。実施例 77 Ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−〔Ｎ−メチル−４−アミノベンジ
ル〕イミダゾールの製造１−（４−アミノベンジル）−２−ｎ−ブチル−
４−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾー
ル（10.94ｇ）および蟻酸エチル（150ml）を混合
して一夜還流した。過剰の蟻酸エチルを真空下に
除去しさらに150mlを添加して混合物を再度一夜
還流した。過剰の蟻酸エチルを真空下に除去して
残留物を１：１のヘキサン／酢酸エチルのシリカ
ゲル上のフラツシユクロマトグラフイーに付して
金色の油状物9.52ｇを得てこれを数日後ゆつくり
と結晶化した。この油状物（9.40ｇ、28ミリモ
ル、１当量）をTHFに溶解し、それにLAH
（THF中1M、84.0ml、84ミリモル、３当量）を
窒素下シリンジを使つてゆつくりと添加した。撹
拌を１時間続けた後、混合物を「Fieser and
Fieser」のV1、584頁（Steinhardt法）の記載に
従つて後処理して橙色の油状物8.47ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ6.84（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）、6.55（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）、5.02（ｓ、
2H）、4.26（ｓ、2H）、3.27（ｓ、3H）、2.81（ｓ、
3H）、2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.67（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.35（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）、0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₇H₂₄ClN₃Oとしての計算値：Ｃ、63.44、Ｈ、
7.52、Ｎ、13.06、実測値：Ｃ、63.60、Ｈ、7.61、
Ｎ、12.86。Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−〔４−（Ｎ−メチル−２−カルボキ
シ−３，６−ジクロロベンズアミド）ベンジ
ル〕イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメ
チル−１−〔Ｎ−メチル−４−アミノベンジル〕
イミダゾール（2.00ｇ、6.2ミリモル、１当量）
および３，６−ジクロロ無水フタル酸（1.35ｇ、
6.2ミリモル、１当量）を実施例2Dの方法で反応
させて白色粉末2.37ｇを得た。融点120.0〜123.5
℃NMRによりDMSO−d₆中にコンホーマーの
７：２混合物が示されている。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ（主要コンホ
ーマーのみ）14.25（ｍ、1H）、7.76〜6.85（ｍ、
6H）、5.09（ｓ、2H）、4.18（ｓ、2H）、3.06（ｓ、
3H）、2.37（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.38（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.21（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）、0.77（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₅H₂₆Cl₃N₃O₄としての計算値：Ｃ、55.72、Ｈ、
4.86、Cl、19.74、実測値：Ｃ、55.48、Ｈ、4.88、
Cl、19.77。実施例 78 Ａ：２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボメトキシ
ベンジル）−４−クロロ−５−（メトキシメチ
ル）イミダゾールの製造２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾー
ル（17.6ｇ）、メタノール（500ml）および濃硫酸
（50ml）を混合し一夜還流した。次に炭酸カリウ
ム（100ｇ）を氷上で冷却された溶液に注意深く
添加した。反応混合物を次に2.5時間撹拌した。
溶媒を真空下に除去し残留物を水（１）に溶解
した。この水性混合物を酢酸エチル（３×400ml）
で抽出した。有機層を合して、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空下に除去し、油状物15.2ｇを得
た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ8.46（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）、7.68（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）、5.82（ｓ、
2H）、4.80（ｓ、2H）、4.37（ｓ、3H）、3.66（ｓ、
3H）、3.02（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、2.01（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.77（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）、1.33（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₈H₂₃ClN₂O₃としての計算値：Ｃ、61.62、Ｈ、
6.61、Ｎ、7.99、実測値：Ｃ、61.79、Ｈ、6.78、
Ｎ、7.82。Ｂ：２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシベン
ジル）−４−クロロ−５−（メトキシメチル）イ
ミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボメトキシベ
ンジル）−４−クロロ−５−（メトキシメチル）イ
ミダゾール（15.2ｇ、43.3ミリモル、１当量）、
メタノール中の0.5N KOH（130ml、65.0ミリモ
ル、1.5当量）、水（10ml）およびメタノール（50
ml）を混合して４時間還流した。溶媒を真空下に
除去し、残留物を水（300ml）中に溶解させた。
濃塩酸でPHを４に調整して、この水性混合物を酢
酸エチル（３×300ml）で抽出した。有機層を合
して乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、
粗製の残留物をヘキサン／ブチルクロリドから再
結晶して白色固体9.6ｇを得た。融点126.5〜
127.5°。NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ12.95（巾
広ｓ、1H）、7.93（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）、7.16（ｄ、
2H、Ｊ＝９Hz）、5.30（ｓ、2H）、4.31（ｓ、2H）、
3.19（ｓ、3H）、2.50（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.49
（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.24（ｑのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.80（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₁₇H₂₁ClN₂O₃としての計算値：Ｃ、60.62、Ｈ、
6.29、Ｎ、8.32、実測値：Ｃ、60.89、Ｈ、6.10、
Ｎ、8.03。Ｃ：２−ｎ−ブチル−１−〔４−（Ｎ−（２−カル
ボキシフエニル）カルボキシアミド）ベンジ
ル〕−４−クロロ−５−メトキシメチル）イミ
ダゾールの製造２−ｎ−ブチル−１−（４−カルボキシベンジ
ル）−４−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダ
ゾール（6.00ｇ、17.8ミリモル、１当量）、チオ
ニルクロリド（13.0ml、178ミリモル、10当量）
およびクロロホルム（100ml）を混合し、６時間
還流した。溶媒を真空下に除去し、残留物をトル
エンに溶解した。溶媒を回転エバポレーターで除
去しトルエンからの蒸発をくり返して全てのチオ
ニルクロリドを除去した。これによりコハク色の
ガム状物質として酸クロリド6.0ｇを得た。
IR1776、1745cm^-1。アントラニル酸（0.737ｇ、
5.36ミリモル、１当量）を1000N水酸化ナトリウ
ム（10.75ml、10.7ミリモル、２当量）および水
（100ml）に溶解し氷上で冷却した。THF（50ml）
に溶解した上記酸クロリド（1.91ｇ、5.36ミリモ
ル、１当量）をゆつくり滴下ろうとを用いて、撹
拌し冷却したアントラニル酸溶液へ添加した。翌
日、さらにアントラニル酸（74mg、0.536ミリモ
ル、0.1当量）を添加して反応を終了させた。1.5
時間後、溶液を1N塩酸でPH＝５に酸性化し、酢
酸エチル（１×100ml）で抽出した。次に酢酸エ
チル層を水（３×50ml）で、そして食塩水（１×
50ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、そして溶媒
を真空下に除去し、茶色ガラス状物2.28ｇを得
た。このガラス状物を少量の酢酸エチルに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン（“DCHA”、１当
量）をそれに添加した。塩は結晶化しなかつたの
で、初期100％酢酸エチル〜終了時１：１の酢酸
エチル／イソプロパノールのシリカゲル上のフラ
ツシユクロマトグラフイーに付して油状物1.44ｇ
を得た。この油状物は酢酸エチル（100ml）およ
び少量のメタノールに溶解し、1Nの塩酸（２×
50ml）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を真空下に除去し、コハク色油
状物0.52ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ12.53（ｓ、1H）、
8.91（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、8.23（ｄ、1H、Ｊ＝７
Hz）、8.08（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）、7.62（ｔ、1H、
Ｊ＝６Hz）、7.11（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、5.30（ｓ、
2H）、4.30（ｓ、2H）、3.30（ｓ、3H）、2.72（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）、1.72（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）、1.31（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.83
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₅H₂₅ClN₃O₄・（H₂O）_1.5
としての計算値：Ｃ、59.81、Ｈ、5.85、Cl、
7.36、実測値：Ｃ、59.78、Ｈ、6.38、Cl、7.51。表５の実施例79〜84を実施例78の方法および当
業者のよく知る方法で調製したものまたは調製で
きるものである。【表】【表】実施例 85 Ａ：メチル4′−メチルビフエニル−３−カルボキ
シレートの製造窒素下180〜190℃のメチル３−ヨードベンゾエ
ート25.2ｇおよび４−ヨードトルエン21.0ｇの撹
拌溶液に、銅粉30.3ｇを１時間かけて少しずつ添
加した。銅のほぼ1/3を添加したとき、反応が開
始し、温度は自然に240℃まで上昇した。混合物
を210℃まで冷却させ、次に残りの銅の添加中お
よびさらに１時間210℃に保持した。混合物を室
温になるまで放冷し、溶媒としてベンゼンを使用
しながら過した。生成した液を真空下に濃縮
し、粗生成物を得た。シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフイー（溶離剤は50〜100％のベンゼ
ン／ヘキサン）の後、蒸留を行ないメチル4′−メ
チルビフエニル−３−カルボキシレート7.60ｇを
得た。〔沸点114〜115℃（0.025トール）〕無色油状物；
NMR（200MHz、CDCl₃）、δ8.27（巾広ｓ、1H）、
7.99（ｄ、1H）、7.77（ｄ、1H）、7.50（ｔ、1H）、
7.39（A₂B₂、4H）、3.94（ｓ、3H）、2.41（ｓ、
3H）。以下のメチルビフエニル出発物質を上記方法で
製造した。【表】別法としてメチル4′−メチルビフエニル−２−
カルボキシレート（化合物ａ）およびｔ−ブチル
4′−メチルビフエニル−２−カルボキシレートが
以下の５工程よりなるA.Meyersの記載の方法で
調製することができる。工程１：２−メトキシベンゾイルクロリドの製造 500ml丸底フラスコ中の２−アニス酸30ｇにチ
オニルクロリド50mlを滴下しながら添加した。全
てのチオニルクロリドを添加した後、反応混合物
を18時間室温で撹拌した。次に過剰のチオニルク
ロリドを水流アスピレーターで留去し残りの液体
を真空蒸留（82℃／0.7mmHg）した。所望の２−
メトキシベンゾイルクロリド32ｇが無色液体とし
て得られた。工程２：４，４−ジメチル−２−（２−メトキシ
フエニル）オキサゾリンの製造２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール20
ｇを塩化メチレン100ml中に溶解し、混合物を氷
冷した。その間、工程１で調製した２−メトキシ
ベンゾイルクロリド17ｇを滴下ろうと中に入れ、
塩化メチレン50mlを用いて希釈し、滴下して添加
した。酸クロリドの添加後、氷冷バスを取りはず
し、反応混合物をさらに２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、得られた
固体を水で摩砕し、過して集め、水で洗浄し
た。このようにして得られた固体を真空下に乾燥
して無色の明るい固形物20.5ｇを得た。この固形物を200ml容の丸底フラスコに入れ、
チオニルクロリド22mlを溶液を用いず固体にゆつ
くりと加えた。添加の最初のうちは反応は激しい
が制御可能である。チオニルクロリドの添加が終
了した後、黄色の反応混合物を１時間室温で撹拌
した。反応混合物をエーテル200ml中に注ぎ、生
成した固体を集めてエーテルで洗浄した。固形物
を水100mlに溶解して、1N水酸化ナトリウムを用
いて溶液のPHを10に調整した。水溶液をエーテル
で３回抽出した。エーテル抽出物を合して乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮して、白色固形物として所
望の生成物を得た。18ｇ、融点70〜72℃。工程３：２−（4′−メチルビフエニル−２−イル）
−４，４−ジメチルオキサゾリンの製造４−メチルフエニルグリニヤール試薬を無水
THF200ml中マグネシウム2.5ｇおよび４−ブロ
モトルエン13mlから調製した。グリニヤール試薬
を無水THF100ml中の工程２の生成物10ｇに添加
しそして反応混合物を２時間室温で撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残留物を飽和塩化アンモニウ
ム溶液200mlで処理し、混合物を30分間室温で撹
拌した。水溶液を次に酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液を濃縮して得た粗生成物をフラツ
シユクロマトグラフイー（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製して無色の
液体として所望の化合物11.8ｇを得た。工程４：4′−メチルビフエニル−２−カルボン酸
の製造工程３の生成物10ｇおよび4.5N塩酸200mlとの
混合物を12時間還流した。この期間中、所望の化
合物が反応媒体の表面に浮遊する茶色つぽい油状
物として単離された。反応混合物を室温に冷却し
た。最初は油状であつた生成物は冷却すると固化
した。生成物をエチルエーテルで抽出した。エー
テル抽出物を濃縮して所望の生成物が無色固形物
として得られた。７ｇ、融点140〜142℃。工程５：4′−メチルビフエニル−２−カルボン酸
のエステル化 4′−メチルビフエニル−２−カルボキシレートの
製造メタノール100mlに氷冷しながらアセチルクロ
リド５mlを滴加した。混合物を15分間撹拌した
後、工程４の酸５ｇを１回で加え、混合物を４時
間還流した。反応混合物を濃縮して溶媒を除き、
所望のメチルエステル５ｇを濃厚な液体として得
た。ｔ−ブチル4′−メチルビフエニル−２−カルボキ
シレートの製造０℃の塩化メチレン200ml中の4′−メチルビフ
エニル−２−カルボン酸42.4ｇの溶液にオキサリ
ルクロリド20mlを滴加した。反応混合物を25℃に
し、次に25℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下に
除去した。残留物をベンゼンに溶解し、次にベン
ゼンを真空下に除去し、粗製の酸クロリド46.1ｇ
を得た。上記調製した酸クロリドをテトラヒドロフラン
600mlに溶解した。０℃でこの溶液にカリウムｔ
−ブトキシド26.0ｇを反応温度が15〜20℃を超え
ないように少しずつ添加した。次に生成した混合
物を１時間25℃で撹拌した。反応混合物を水中に
注ぎ、生成した乳濁液をジエチルエーテルで抽出
した。有機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し、濃縮した。蒸留
により、ｔ−ブチル4′−メチル−ビフエニル−２
−カルボキシレート（沸点115〜120℃／0.05トー
ル）49.5ｇを得た。NMR（200MHz、CDCl₃）、
δ7.73（ｄのｄ、1H）、7.46〜7.27（ｍ、3H）、7.18
（ｓ、4H）、2.40（ｓ、3H）、1.30（ｓ、9H）。Ｂ：メチル4′−ブロモメチルビフエニル−３−カ
ルボキシレートの製造メチル4′−メチルビフエニル−３−カルボキシ
レート7.31ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド5.75
ｇ、アゾ（ビスイソブチロニトリル）0.125ｇ、
および４塩化炭素500mlの溶液を３時間還流した。
室温まで冷却した後、生成した懸濁液を過し、
次に真空下に濃縮して粗製のメチル4′−ブロモメ
チルビフエニル−３−カルボキシレート9.90ｇを
得て、これはさらに精製することなく次の反応に
用いた。 NMR（200MHz、CDCl₃）、δ8.28（ｓ、1H）、
8.05（ｄ、1H）、7.79（ｄ、1H）、7.67〜7.48（ｍ、
5H）、4.55（ｓ、2H）、3.98（ｓ、3H）。以下のブロモメチルビフエニル中間体を上記方
法により調製した。【表】【表】Ｃ：１−〔（3′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造 25℃でジメチルホルムアミド20ml中のナトリウ
ムメトキシド1.43ｇの懸濁液にDMF15ml中の２
−ブチル−４(5)−クロロ−５(4)−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール5.00ｇの溶液を加えた。生成した
混合物を0.25時間25℃で撹拌し、次にこの混合物
にDMF15ml中のメチル4′−ブロモメチルビフエ
ニル−３−カルボキシレート9.90ｇの溶液を滴下
して添加した。最後に、反応混合物を４時間40℃
で撹拌した。25℃まで冷却した後溶媒を真空下に
除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶
液を水および食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、濃縮した。粗生成物は２つ
のレジオ異性体を含んでいたが、TLCでより迅
速に移動する方がより強力な異性体であつた。シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフイー（溶離
剤：10〜25％の酢酸エチル／ベンゼン）処理によ
り１−〔（3′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール3.85ｇ（融点162〜
163℃）を得た。 R_fが大きい方のレジオ異性体：NMR（200M
Hz、CDCl₃）8.24（ｓ、1H）、8.03（ｄ、1H）、7.76
（ｄ、1H）、7.52（ｔ、1H）、7.33（A₂B₂、4H）、
5.27（ｓ、2H）、4.52（ｄ、2H）、3.93（ｓ、3H）、
2.60（ｔ、2H）、1.89（ｔ、1H）、1.67（５重線、
2H）、1.35（６重線、2H）、0.88（ｔ、3H）。Ｄ：１−〔（3′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールの製造メタノール20ml中の10％pd／c1.00ｇおよび１
−〔（3′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール1.00ｇとの混合物を５分
間25℃で撹拌した。水素ガスを溶液中に通して、
混合物を水素（ガス）（１気圧）下、25℃で3.5時
間撹拌した。混合物を過し、そして生成した溶
液を真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤：０〜５％のメタノール／クロロホル
ム）処理により１−〔（3′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール0.33ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ8.20（ｓ、1H）、
7.98（ｄ、2H）、7.65（ｔ、1H）、7.41（A₂M₂、
4H）、6.80（ｓ、1H）、5.30（ｓ、2H）、5.12（ｔ、
1H）、4.37（ｄ、2H）、3.90（ｓ、3H）、2.52（ｔ、
2H）、1.51（５重線、2H）、1.27（６重線、2H）、
0.80（ｔ、3H）。以下の中間体も上記のＣの方法またはＣとＤの
方法により製造した。【表】Ｅ：１−〔（3′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチルイミダゾールの製造エタノール16ml中の１−〔（3′−カルボメトキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
0.30ｇの溶液および10％水性水酸化ナトリウム８
mlを５時間還流した。冷却後、反応混合物を過
し、溶媒を真空下に除去した。残留物を水に溶解
し、溶液を塩酸を用いてPH3.5まで酸性化した。
沈殿した固体を過して回収し、水性エタノール
から再結晶して１−〔（3′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.24ｇを得
た。（融点180〜181℃） NMR（200MHz、DMSO−d₆）、δ8.26（ｓ、
1H）、8.04（ｄ、1H）、7.77（ｄ、1H）、7.52（ｔ、
1H）、7.36（A₂M₂、4H）、5.30（ｓ、2H）、4.48
（ｓ、2H）、2.57（ｔ、2H）、1.64（５重線、2H）、
1.34（６重線、2H）、0.87（ｔ、3H）。実施例 86 Ａ：１−〔（3′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−メトキシメチルイミダゾールの製造メタノール200ml中の１−〔（3′−カルボメトキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル5.00ｇおよび濃硫酸1.0mlとの溶液を20時間還
流した。冷却後、溶媒を真空下に除去し、残留物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。生成し
た混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を合し
て水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、真空下に濃縮した。シリカゲル
上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤：０〜20
％の酢酸エチル／ベンゼン）により１−〔（3′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイ
ミダゾール5.35ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）、δ8.26（ｔ、1H）、
8.03（ｔのｄ、1H）、7.76（ｔのｄ、1H）、7.51
（ｔ、1H）、7.33（A₂M₂、4H）、5.20（ｓ、2H）、
4.31（ｓ、2H）、3.94（ｓ、3H）、3.27（ｓ、3H）、
2.59（ｔ、2H）、1.68（５重線、2H）、1.34（６重
線、2H）、0.87（ｔ、3H）。以下の中間体は上記方法を用いて調製したも
の、または調製可能なものである。【表】【表】Ｂ：１−〔（3′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
メトキシメチルイミダゾールの製造実施例85Eの方法により、１−〔（3′−カルボメ
トキシ）ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダ
ゾール5.35ｇから表題化合物3.35ｇを調製した。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.33（ｓ、1H）、8.11
（ｄ、1H）、7.80（ｄ、1H）、7.55（ｔ、1H）、7.34
（A₂M₂、4H）、5.21（ｓ、2H）、4.32（ｓ、2H）、
3.27（ｓ、3H）、2.63（ｔ、2H）、1.68（５重線、
2H）、1.34（６重線、2H）、0.86（ｔ、3H）。実施例 87 １−〔（3′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−アセ
トキシメチルイミダゾールの製造テトラヒドロフラン８ml中の１−〔（3′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール0.10ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン５
mg、無水酢酸0.10mlおよびトリエチルアミン0.14
mlの溶液を25℃で4.5時間撹拌した。反応混合物
を水中に注ぎ、希水性水酸化ナトリウムを溶液の
PHが８〜９になるまで添加した。次に溶液を10％
水性塩酸を用いてPH3.5まで酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合して食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮した。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤：
0.5％ｉ−プロパノール／クロロホルム）処理に
より１−〔（3′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ア
セトキシメチルイミダゾール0.065ｇを得た。融点172〜173℃。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）、δ8.17（ｓ、1H）、7.93（ｔ、2H）、7.61（ｔ、
1H）、7.43（A₂M₂、4H）、5.32（ｓ、2H）、4.99
（ｓ、2H）、2.60（ｔ、2H）、1.76（ｓ、3H）、1.53
（５重線、2H）、1.28（６重線、2H）、0.82（ｔ、
3H）。実施例 88 １−〔（3′−トリメチルアセトキシメトキシカル
ボニルビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールの製造 25℃で、ジメチルホルムアミド10ml中の１−
〔（3′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール1.25ｇの溶液に、ナトリウム
メトキシド0.17ｇ、その５分後にクロロメチルト
リメチルアセテート0.45ｇを添加した。混合物を
４日間25℃で撹拌した。溶媒を真空下に除去し残
留物を酢酸エチルで溶解した。この溶液を水と食
塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、過しそれから濃縮した。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー処理によりガラス状固形
物として生成物1.38ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.87（ｄ、1H）、7.54
（ｔ、1H）、7.43（ｔ、1H）、7.29（ｄ、1H）、7.11
（A₂B₂、4H）、5.72（ｓ、2H）、5.24（ｓ、2H）、
4.51（ｓ、2H）、2.61（ｔ、2H）、2.06（巾広ｓ、
1H）、1.68（５重線、2H）、1.36（６重線、2H）、
1.17（ｓ、9H）、0.88（ｔ、3H）。実施例 89 Ａ：4′−メチルビフエニル−２−カルボン酸の製
造メチル4′−メチルビフエニル−２−カルボキシ
レート（10.0ｇ、44.2ミリモル、１当量）、メタ
ノール中の0.5N水酸化カリウム（265.5ml、133ミ
リモル、３当量）および水（50ml）を混合し、窒
素下で還流した。５時間後、溶媒を真空下に除去
し、水（200ml）と酢酸エチル（200ml）を添加し
た。水層を濃塩酸でPH３まで酸性化し、層を分離
した。水相を酢酸エチル（２×200ml）で抽出し、
有機層を集めて、乾燥し（MgSO₄上）、溶媒を真
空下に除去し、白色固形物8.71ｇを得た。融点140.0〜145.0。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ7.72（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.56（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）、7.45（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.40（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）、7.25（ｓ、4H）、2.36（ｓ、3H）。
C₁₄H₁₂O₂としての計算値：Ｃ、79.23、Ｈ、5.70、
測定値：Ｃ、79.22、Ｈ、5.47。Ｂ：4′−メチル−２−シアノビフエニルの製造 4′−メチルビフエニル−２−カルボン酸（8.71
ｇ、41ミリモル、１当量）およびチオニルクロリ
ド（30.0ml、411ミリモル、10当量）を混合して、
２時間還流した。過剰のチオニルクロリドを真空
下に除去し、残留物をトルエン中に回収した。ト
ルエンを回転エバポレーターで除去し、このトル
エン蒸発操作を全チオニルクロリドが確実に除去
されるまで反復した。次に粗製の酸クロリドをゆ
つくりと冷（０℃）濃水酸化アンモニウム（50
ml）に温度を15℃より下に保ちながら添加した。
15分間撹拌した後、水（100ml）を添加して固形
物を沈殿させた。これを集めて水でよく洗浄し、
一夜デシケーター中でP₂O₅上高真空下に乾燥し、
白色固形物7.45ｇを得た。融点126.0〜128.5゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ7.65〜7.14（ｍ、10H）、2.32（ｓ、3H）。
C₁₄H₁₃NOとしての計算値：Ｃ、79.59、Ｈ、
6.20、Ｎ、6.63、実測値：Ｃ、79.29、Ｈ、6.09、
Ｎ、6.52。上記生成物のアミド（7.45ｇ、35ミリモル、１
当量）およびチオニルクロリド（25.7ml、353ミ
リモル、10当量）を混合し、３時間還流した。チ
オニルクロリドを上記方法と同様にして除去し
た。残留物を少量のヘキサンで洗浄したところ、
生成物の一部が固化したが、同時に不純物も除去
されて、白色固形物6.64ｇを得た。融点44.0〜47.0゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ7.95（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）、7.78（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）、7.69〜7.32（ｍ、6H）、2.39（ｓ、
3H）。C₁₄H₁₁Nとしての計算値：Ｃ、87.01、Ｈ、
5.74、実測値：Ｃ、86.44、Ｈ、5.88。Ｃ：4′−ブロモメチル−２−シアノビフエニルの
製造反応開始剤として過酸化ベンゾイルを用いて、
実施例85Bの方法によりベンジルの位置で4′−メ
チル−２−シアノビフエニル（5.59ｇ）を臭素化
した。得られた生成物をエーテルから再結晶し、
生成物4.7ｇを得た。融点114.5〜120.0゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.82〜7.37（ｍ、8H）、4.50（ｓ、2H）。
C₁₄H₁₀BrNとしての計算値：Ｃ、61.79、Ｈ、
3.70、Ｎ、5.15、実測値：Ｃ、62.15、Ｈ、3.45、
Ｎ、4.98。Ｄ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−４−〔2′−シ
アノビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒ
ドロキシメチル）−イミダゾールの製造実施例1Aの方法により、4′−ブロモメチル−
２−シアノビフエニル（4.6ｇ）を用いて２−ｎ
−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）
−イミダゾール上をアルキル化した。後処理して
シリカゲル上の１：１のヘキサン／酢酸エチルの
フラツシユクロマトグラフイーに付してレジオ異
性体生成物を分離し、はじめに溶離してくる異性
体2.53ｇを得た。アセトニトリルから再結晶して
分析すると純粋な生成物を1.57ｇ得た。融点153.5〜155.5゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.82〜7.43（ｍ、６）、7.12（ｄ、２、Ｊ＝８Hz）、
5.32（ｓ、２）、4.52（ｓ、２）、2.62（ｔ、２、Ｊ＝
７Hz）、1.70（ｔのｔ、２、Ｊ＝７、７Hz）、1.39
（ｑのｔ、２、Ｊ＝７、７Hz）、0.90（ｔ、３、Ｊ
＝７Hz）。C₂₂H₂₂ClN₃Oとしての計算値：Ｃ、
69.56、Ｈ、5.84、Ｎ、11.06、実測値：Ｃ、
69.45、Ｈ、5.89、Ｎ、10.79。Ｅ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール−５
−イル）ビフエニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾールの製造実施例90Cの方法により、２−ｎ−ブチル−４
−クロロ−１−〔（2′−シアノビフエニル−４−イ
ル）−メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダ
ゾール（11.93ｇ）を上記生成物に変換した。生
成物をシリカゲル上の100％酢酸エチル〜100％エ
タノールのフラツシユクロマトグラフイーにより
精製し、淡黄色固形物5.60ｇを得た。アセトニト
リルから再結晶して明黄色結晶4.36ｇを得たが、
これはやはり溶融した。結晶を熱アセトニトリル
100ml中にとつた。不溶の固形物を去して明黄
色固形物として生成物1.04ｇを得た。融点183.5
〜184.5℃。冷却により母液からさらに生成物
1.03ｇを明黄色固体として得た。融点179.0〜
180.0℃。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.75〜7.48（ｍ、
4H）、7.07（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）、7.04（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）、5.24（ｓ、2H）、5.24（巾広ｓ、1H）、
4.34（ｓ、2H）、2.48（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）、1.48
（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）、1.27（ｑのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）、0.81（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₂H₂₃ClN₆Oとしての計算値：Ｃ、62.48、Ｈ、
5.48、Cl、8.38、アセトニトリル100mlに不溶で
あつた固形物の実測値：Ｃ、62.73、Ｈ、5.50、
Cl、8.26、母液から得た固形物の実測値：Ｃ、
62.40、Ｈ、5.23、Cl、8.35。実施例 90 Ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−クロロメ
チル−１−〔（2′−シアノビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−イミダゾール。HCl塩の製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−〔（2′−シアノビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール（15.00ｇ、39.3ミリ
モル、１当量）を実施例1Bの方法により塩化物
に変換した。反応時間は５時間であつた。粗製の
固形生成物をエーテルで洗浄して黄色を除去し
た。次に固形物の白色粉末様生成物を高真空下に
乾燥し、10.02ｇを得た。融点、152.0〜154.0゜、NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.85〜7.46（ｍ、6H）；7.20（ｄ、2H、Ｊ＝10
Hz）；5.47（ｓ、2H）；4.50（ｓ、2H）；3.06（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.82（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.45（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.94
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₂H₂₁Cl₂N₃としての分
子量計算値：397.1113、実測値：397.1105。Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−シ
アノビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（メ
トキシメチル）イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−クロロメチ
ル−１−〔（2′−シアノビフエニル−４−イル）メ
チル〕イミダゾール・塩酸塩（5.00ｇ、11.5ミリ
モル、１当量）、ナトリウムメトキシド（1.37ｇ、
25.3ミリモル、2.2当量）およびメタノール（100
ml）を混合し、３日間撹拌した。溶媒を真空下に
除去し、酢酸エチル（200ml）と水（200ml）を添
加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×
200ml）で抽出した。有機層を乾燥し（MgSO₄）、
溶媒を真空下に除去し、残留物を１：１のヘキサ
ン／酢酸エチルでシリカゲル上のフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、透明な明黄色の油状物
4.06ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.82〜7.43（ｍ、
６）；7.10（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.23（ｓ、2H）；
4.32（ｓ、2H）；3.30（ｓ、3H）、2.60（ｔ、2H、Ｊ
＝７Hz）；1.70（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
1.38（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.89（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₄ClN₃Oとしての計算値：
C68.11；H6.54；Cl9.58。実測値：C68.70；
H6.11；Cl9.51。C₂₃H₂₄ClN₃Oとしての分子量計
算値：393.1607、実測値：393.1616。Ｃ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−〔（2′−（1H−テトラゾール−５−
イル）ビフエニル−４−メチル〕イミダゾール
の製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔2′−シア
ノビフエニル−４−イル）メチル〕−５−メトキ
シメチル）イミダゾール（3.94ｇ、10ミリモル、
１当量）、ナトリウムアジド（1.95ｇ、30ミリモ
ル、３当量）、および塩化アンモニウム（1.60ｇ、
30ミリモル、３当量）を混合し、窒素下還流冷却
器付の丸底フラスコ中のDMF（150ml）中で撹拌
した。次に温度調節器付きオイルバスを用いて反
応を100℃で２日間加熱して行ない、その後温度
を６日間120℃まで上げた。反応混合物を冷却し、
塩化アンモニウムとナトリウムアジド各々をさら
に３当量加えた。再び反応混合物をさらに５日間
120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、無機塩
を過し、液の溶媒を真空下に除去した。水
（200ml）と酢酸エチル（200ml）を残留物に添加
し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×200
ml）で抽出し、有機層を集め、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空下に除去し、暗黄色油状物を得
た。100％酢酸エチルのフラツシユクマトグラフ
イー処理により白色ガラス状物3.54ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.83（ｄ、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.59（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.50（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.39（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.03（ｄ、
2H、Ｊ＝８Hz）；6.73（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.08
（ｓ、2H）；4.12（ｓ、2H）；3.18（ｓ、3H）；2.32
（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.52（ｔのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；1.28（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
0.83（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₅ClN₆Oとして
の分子量計算値：436.1178、実測値：436.1750。注意：上記反応は発明者の実験においては事故
に致らなかつたが爆発の危険が有る。反応中に還
流冷却器中で昇華し集まつた結晶を分析はしなか
つたが可能性としてはアンモニウムアジドと考え
られる。。衝撃脆性のアジ化水素酸もまた反応お
よび後処理中に生成する可能性がある。きわめて
注意が必要である。実施例 91 Ａ：２−ブチル−４(5)−ヒドロキシメチル−５(4)
−ニトロイミダゾールの製造 25℃で水性メタノール200ml中の２−ブチル−
４(5)−ヒドロキシメチルイミダゾール（米国特許
第4355040号記載のように調製）5.75ｇの溶液に、
溶液のPHが３に達するまで濃塩酸を添加した。次
に溶媒を真空下に除去し、残留物をクロロホルム
100mlに溶解した。この溶液に25℃でチオニルク
ロリド15.0mlを滴加し、混合物を１時間還流し
た。冷却後、溶媒と過剰のチオニルクロリドを真
空下に除去して粘性のある黄色油状物を得た。 −10℃で、濃硫酸20mlおよび濃硝酸10mlの溶液
に濃硫酸10ml中の上記調製した黄色油状物の溶液
を加えた。生成した混合物を２時間スチームバス
上で加熱した。冷却後反応混合物を氷水上に注
ぎ、生成した乳濁液をクロロホルムで抽出した。
有機層を合して水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下に濃縮した。次に残
留物を１：12のプロパノール／水100mlに溶解し
た。次に溶液を16時間還流した。最後に、冷却後
溶液を真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフ
イー（溶離剤：メタノール／クロロホルム）によ
り２−ブチル−４(5)−ヒドロキシメチル−５(4)−
ニトロイミダゾール2.64ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ12.92（巾広ｓ、
1H）；5.80（巾広ｔ、1H）；4.82（ｄ、2H）；2.60
（ｔ、2H）、1.61（５重線、2H）；1.25（６重線、
2H）；0.84（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニル−ビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−
ヒドロキシメチル−４−ニトロイミダゾールの
製造この化合物を実施例85Cの方法により調製し
た。２−ブチル−４(5)−ヒドロキシメチル−５(4)
−ニトロイミダゾール2.64ｇおよびｔ−ブチル
4′−ブロモメチルビフエニル−２−カルボキシレ
ート5.55ｇから、１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−５−ヒドロキシメチル−４−ニトロイミダゾ
ール2.05ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.79（ｄ、1H）；
7.45（ｍ、2H）；7.33（ｄ、1H）；7.28（ｄ、1H）；
7.03（ｄ、2H）；5.34（ｓ、2H）；4.87（ｓ、2H）；
2.81（巾広ｓ、1H）；2.67（ｔ、2H）；1.73（５重
線、2H）；1.37（６重線、2H）；1.27（ｓ、9H）；
0.90（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシメ
チル−４−ニトロイミダゾールの製造１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロ
キシメチル−４−ニトロイミダゾール1.98ｇ、ト
リフルオロ酢酸20ml、および塩化メチレン20mlを
25℃で１時間撹拌した。この時点で、溶液を水中
に注いだ。生成した混合物を10％水酸化ナトリウ
ムでPH３に調整して次にクロロホルムで抽出し
た。有機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、真空下に濃縮し
た。カラムクロマトグラフイー（溶離剤：メタノ
ール／クロロホルム）処理により１−〔（2′−カル
ボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブ
チル−５−ヒドロキシメチル−４−ニトロイミダ
ゾール1.49ｇを得た。融点204〜205.5゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）；δ7.71（ｄ、1H）；7.56（ｔ、1H）；7.43（ｔ、
1H）；7.32（ｍ、3H）；7.15（ｄ、2H）；5.63（巾広
ｓ、1H）；5.42（ｓ、2H）；4.83（ｓ、2H）；2.54
（ｔ、2H）；1.50（５重線、2H）；1.24（６重線、
2H）；0.76（ｔ、3H）。実施例 92 Ａ：１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ヨ
ード−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾールの製造０℃で、テトラヒドロフラン80ml中の1.6Mn−
ブチルリチウム／ヘキサン5.56mlの溶液にｔ−ブ
タノール1.15mlを滴加した。この溶液に１−
〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシメ
チル−４−ヨードイミダゾール3.28ｇ次いで２−
メトキシエトキシメチルクロリド1.15mlを添加し
た。生成した溶液を16時間25℃で撹拌した。混合
物をジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過して
濃縮した。カラムクロマトグラフイー処理により
１−〔2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−
４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ヨード−
５−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イ
ミダゾール2.61ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.78（ｄ、1H）；
7.43（ｍ、2H）；7.28（ｍ、3H）；6.98（ｄ、2H）；
5.26（ｓ、2H）；4.69（ｓ、2H）；4.45（ｓ、2H）；
3.68（ｍ、2H）；3.57（ｍ、2H）；3.37（ｓ、3H）；
2.58（ｔ、2H）；1.67（５重線、2H）；1.34（６重
線、2H）；1.26（ｓ、9H）；0.87（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−（２
−メトキシエトキシメトキシメチル）−４−ト
リフルオロメチルイミダゾールの製造 25℃でジメチルホルムアミド50ml中のカドミウ
ム粉末22.4ｇの懸濁液にブロモクロロジフルオロ
メタン8.60mlを添加した。生成した混合物を２時
間25℃で撹拌し、次に中フリツトSchlenkろうと
を通して窒素圧下過し、トリフルオロメチルカ
ドミウム試薬の暗茶色溶液を得た。上記溶液15mlとヘキサメチルリン酸トリアミド
20mlの混合物に０℃で銅（）臭素化物2.10ｇ、
続いてジメチルホルムアミド５ml中の１−〔（2′−
ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−ヨード−５−（２−メ
トキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール
2.61ｇを添加した。反応混合物を６時間70〜75℃
で撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し次に塩
化メチレンで抽出した。有機層を合して水と食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ
過し、濃縮した。カラムクロマトグラフイー（溶
離剤：酢酸エチル／ヘキサン）処理により１−
〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−５−（２−メトキシ
エトキシメトキシメチル）−４−トリフルオロメ
チルイミダゾール2.30ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.79（ｄ、1H）；
7.46（ｍ、2H）；7.28（ｍ、3H）；7.00（ｄ、2H）；
5.28（ｓ、2H）；4.71（ｓ、2H）；4.58（ｓ、2H）；
3.66（ｍ、2H）；3.54（ｍ、2H）；3.38（ｓ、3H）；
2.62（ｔ、2H）；1.70（５重線、2H）；1.36（６重
線、2H）；1.27（ｓ、9H）；0.88（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシメ
チル−４−トリフルオロメチルイミダゾールの
製造 1.5M水性四フツ化ホウ酸／アセトニトリル200
ml中の１−〔（2′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−（２
−メトキシエトキシメトキシメチル）−５−トリ
フルオロメチルイミダゾール2.30ｇの溶液を18時
間25℃で撹拌し、次に混合物を水に注いだ。生成
した水溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて
PH３に調整し、次にクロロホルムで抽出した。有
機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、過し、濃縮した。カラムクロマ
トグラフイー（溶離剤：メタノール／クロロホル
ム）処理により１−〔（2′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−２−ブチル−５−ヒドロ
キシメチル−４−トリフルオロメチルイミダゾー
ル（融点198〜199.5℃）1.38ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）；δ7.75（ｄ、
1H）；7.54（ｔ、1H）；7.43（ｔ、1H）；7.32（ｍ、
3H）；7.10（ｄ、2H）；5.36（ｓ、2H）；4.51（ｓ、
2H）；2.56（ｔ、2H）；1.56（５重線、2H）；1.30
（６重線、2H）；0.83（ｔ、3H）。実施例 93 Ａ：４−アジドメチル−2′−メトキシカルボニル
ビフエニルの製造乾燥DMF（500ml）中の４−ブロモメチル−
2′−メトキシカルボニルビフエニル（150ｇ、
0.49モル）の撹拌溶液にNaN₃（80ｇ、1.23モル、
2.5当量）を添加した。混合物を一夜（約18時間）
室温で撹拌し、過し、液を酢酸エチルと水
（各々500ml）の間に分配した。有機層をさらに２
回水で洗浄し、１回飽和NaCl水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後過し
て濃縮し、黄色油状物111.3ｇ（85％）を得て、
これはさらに精製することなく次の工程に使用し
た。 NMR（CDCl₃、TMS、δ）7.9〜7.1（ｍ、
8H）；4.35（ｓ、2H）；3.55（ｓ、3H）IR V_nax
2487cm^-1。Ｂ：４−アミノメチル−2′−メトキシカルボニル
ビフエニルヒドロクロリドの製造上記得られたアジド化合物をメタノール１に
溶解した。溶液を３等分し、500mlParr容器に入
れた。各フラスコに５％Pd／C6.7ｇを加えた
（自然発火に注意、窒素雰囲気下で添加のこと）。
フラスコをParr水素添加器上で40〜50psi水素圧
下４〜５時間（一夜でも可）振とうした。混合物
をセライト床を通して吸引過し、液を濃縮
して粘性のある黄色残留物（88ｇ）を得た。これ
をEtOAc（500ml）中に溶解し、これに撹拌しな
がら、無水塩酸で飽和したEtOAc溶液（100〜
150ml）の添加を沈殿が形成し終るまで続けた。
生成したアミン塩酸塩を吸引過し、EtOAcと
ヘキサンで洗浄し、真空下に乾燥し、白色固形物
48.5ｇ（臭素化物からの総収率40％）を得た。融点204〜208゜。NMR（CDCl₃、CD₃OD；
TMS）δ7.9〜7.25（ｍ、8H）；4.2（ｓ、2H）；4.1
〜3.8（巾広、3H；shifts in D₂O）；3.6（ｓ、
3H）。C₁₅H₁₅NO₂としてのHRMS計算値（遊離
塩基）；Ｍ／Z241.1103；実測値：Ｍ／Z241.1045。Ｃ：１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−プロピルチオ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールの製造表題化合物を実施例72AおよびＢ、および85E
の方法で、メチル4′−アミノメチルビフエニル−
２−カルボキシレートから調製した。融点194〜
195℃。表６の４−ビフエニルメチル化合物は実施例85
〜92または前記した方法により調製したものまた
は調製可能なものである。【表】【表】【表】【表】【表】実施例 125 １−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒドの製造１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール1.46ｇおよびテトラヒド
ロフラン40ml中の活性化二酸化マンガン7.30ｇの
混合物を５日間25℃で撹拌した。その混合物をセ
ライトを通して過し、液を真空下に濃縮し
た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
（溶離剤：２〜10％のメタノール／クロロホルム）
処理後、酢酸エチルから再結晶して１−〔（2′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド0.71ｇを得た。（融点154〜158℃
（分解））。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ12.85（巾広ｓ、
1H）；9.77（ｓ、1H）；7.77（ｄ、1H）；7.62（ｔ、
1H）；7.50（ｔ、1H）；7.40（ｄ、1H）；7.26
（A₂B₂、4H）；5.67（ｓ、2H）；2.70（ｔ、2H）；
1.56（５重線、2H）；1.28（６重線、2H）；0.83
（ｔ、3H）。実施例 126 メチル１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−カルボキシレートの製造メタノール20ml中の１−〔（2′−カルボキシビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
1.45ｇとシアン化ナトリウム0.91ｇの混合物に25
℃で酢酸0.32ml、次に２酸化マンガン7.25ｇを添
加した。生成した混合物を40時間25℃で撹拌し
た。反応混合物をセライトを用いて過し、
液を水で希釈した。水溶液を塩酸を用いてPH３に
調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を合し
て食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエー
テルから再結晶してメチル１−〔（2′−カルボキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロイミダゾール−５−カルボキシレート
0.90ｇ（融点154〜155℃）を得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）；δ12.75（巾広ｓ、
1H）；7.73（ｄ、1H）；7.58（ｔ、1H）；7.46（ｔ、
1H）；7.34（ｍ、3H）；7.07（ｄ、2H）；5.63（ｓ、
2H）；3.78（ｓ、3H）；2.67（ｔ、2H）；1.56（５重
線、2H）；1.29（６重線、2H）；0.83（ｔ、3H）。実施例 127 １−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルボキシアミドの製造無水アンモニアをｉ−プロパノール40ml中に溶
媒が飽和するまで通した。この溶液に25℃で粉末
シアン化ナトリウム0.49ｇ、次に、１−〔（2′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド0.80ｇ、そして最後に２酸化マンガ
ン3.48ｇを添加した。この混合物を65時間25℃で
撹拌した。反応混合物をセライトを用いて過
し、液を真空下に濃縮した。残留物を水に溶解
し、水溶液を塩酸でPH３に調整し、次に塩化メチ
レンで抽出した。有機層を合して食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、濃
縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤：０〜10％イソプロパノール／クロロ
ホルム）処理により１−〔（2′−カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロイミダゾール−５−カルボキシアミド0.22ｇ
を白色形物として得た。（融点200〜202℃）。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）；δ12.74（巾広ｓ、
1H）；7.71（ｄ、2H）；7.56（ｔ、1H）；7.48〜7.30
（ｍ、6H）；7.09（ｓ、2H）；5.57（ｓ、2H）；2.59
（ｔ、2H）；1.51（５重線、2H）；1.26（６重線、
2H）；0.80（ｓ、3H）。実施例 128 Ａ：１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール2.06ｇおよび活性化
二酸化マンガン3.08ｇの塩化メチレン20ml中の混
合物を25℃で40時間撹拌した。反応混合物をセラ
イトを通して過し、液を真空下に濃縮し
た。カラムクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エ
チル／ベンゼン）処理により１−〔（2′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブ
チル−４−クロロイミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒド1.15ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.76（ｓ、1H）；7.83
（ｄのｄ、1H）；7.52（ｄのｔ、1H）；7.40（ｄの
ｔ、1H）；7.31（ｄのｔ、1H）；7.17（A₂B₂、
4H）；5.58（ｓ、2H）；3.63（ｓ、3H）；2.67（ｔ、
2H）；1.70（５重線、2H）；1.38（６重線、2H）；
0.90（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔（２−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−（１−ブロモブチル）−４
−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒドの製造４塩化炭素40ml中の１−〔（2′−カルボメトキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド1.12ｇおよびＮ−ブロモスクシンイミド0.49
ｇとの混合物を0.5時間照射（UV灯、パイレツク
スフイルター）した。反応混合物を過し、液
を真空下に濃縮した。カラムクロマトグラフイー
（溶離剤：酢酸エチル／ベンゼン）処理により１
−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−（１−ブロモブチル）−４−クロロ
イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド0.54ｇ
を得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.87（Ｓ、1H）；7.86
（ｄ、1H）；7.54（ｔ、1H）；7.46（ｔ、1H）；7.30
（ｍ、3H）；7.11（ｄ、2H）；6.16（ｄ、1H）；5.32
（ｄ、1H）；4.79（ｔ、1H）；3.65（ｓ、3H）；2.32
（ｍ、2H）；1.34（６重線、2H）；0.83（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニ
ル）−４−クロロイミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒドの製造テトラヒドロフラン10ml中の１−〔（2′−カルボ
メトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−
（１−ブロモブチル）−４−クロロイミダゾール−
５−カルボキシアルデヒド0.54ｇおよび１，８−
ジアザビシクロ〔４，５，０〕ウンデク−７−エ
ン0.33mlの溶液を18時間25℃で撹拌した。反応混
合物をジエチルエーテルで希釈し、希塩酸、水、
そして食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、真空下に濃縮した。カラムクロ
マトグラフイー（溶離剤：酢酸エチル／ベンゼ
ン）処理により１−〔（2′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−（１−トランス−
ブテニル）−４−クロロイミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド0.26ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.75（ｓ、1H）；7.82
（ｄ、1H）；7.51（ｔ、1H）；7.40（ｔ、1H）；7.33
〜7.07（ｍ、6H）；6.27（ｄ、1H）；5.62（ｓ、
2H）；3.62（ｓ、3H）；2.30（５重線、2H）；1.09
（ｔ、3H）。Ｄ：１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニ
ル）−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造メタノール10ml中の１−〔（2′−カルボメトキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−（１−トラ
ンス−ブテニル）−４−クロロイミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド0.26ｇの溶液に、０℃で
0.5時間かけてホウ化水素ナトリウム0.24ｇを少
しずつ添加した。混合物を０℃でさらに0.5時間
撹拌し、次に水中の10％水酸化ナトリウムの溶液
に注ぎ入れた。生成した混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し、真空下に濃縮し
た。カラムクロマトグラフイー（溶離剤：酢酸エ
チル／ベンゼン）処理により１−〔（2′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−（１
−トランス−ブテニル）−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール0.23ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.84（ｄ、1H）；7.53
（ｔ、1H）；7.40（ｔ、1H）；7.29（ｍ、3H）；7.08
（ｄ、2H）；6.86（ｔのｄ、1H）；6.17（ｄ、1H）；
5.30（ｓ、2H）；4.54（巾広ｓ、2H）；3.63（ｓ、
3H）；2.23（５重線、2H）；1.04（ｔ、3H）。Ｅ：１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの製造この化合物を実施例85Eの方法により調製し
た。１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル0.23ｇから１−〔（2′−カルボキシビフエニル−
４−イル）メチル〕−２−（１−トランス−ブテニ
ル）−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール（融点198.5〜199.5℃）0.16ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.71（ｄ、
1H）；7.56（ｔ、1H）；7.44（ｔ、1H）；7.32（ｍ、
3H）；7.11（ｄ、2H）；6.62（ｔのｄ、1H）；6.39
（ｄ、1H）；5.38（ｓ、2H）；5.33（巾広ｓ、1H）；
4.35（巾広ｓ、2H）；2.18（５重線、2H）；0.99
（ｔ、3H）。実施例 129 １−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４
−クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒドの製造この化合物を実施例125の方法で調製した。１
−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−（１−トランス−ブテニル）−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.50ｇお
よび二酸化マンガン2.50ｇから１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−（１−
トランス−ブテニル）−４−クロロイミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド（融点164〜166℃）
0.24ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ12.79（巾広ｓ、
1H）；9.70（ｓ、1H）；7.72（ｄ、1H）；7.57（ｔ、
1H）；7.46（ｔ、1H）；7.33（ｍ、3H）；7.15（ｄ、
2H）；7.01（ｔのｄ、1H）；6.65（ｄ、1H）；5.71
（ｓ、2H）；2.28（５重線、2H）；1.04（ｔ、3H）。表７の化合物は実施例125〜129または前記した
方法を用いて調製したものまたは調製可能なもの
である。【表】【表】実施例 141 Ａ：１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メ
チル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキ
シメチルイミダゾールの製造１−〔（2′−ニトロビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメ
チルイミダゾール4.40ｇ、鉄粉2.10ｇ、氷酢酸
4.25ml、およびメタノール200mlの溶液を５時間
還流した。冷却後、溶媒を真空下に除去し、残留
物を酢酸エチルに溶解した。沈殿した鉄塩をセラ
イトで過して除き、生成した溶液を水と食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤：10〜30％酢酸エチル／ベンゼン）処
理により１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メ
トキシメチルイミダゾール2.95ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.43（ｄ、2H）；
7.19〜7.04（ｍ、4H）；6.80（ｍ、2H）；5.19（ｓ、
2H）；4.33（ｓ、2H）；3.70（巾広ｓ、1H）；3.28
（ｓ、3H）；2.59（ｔ、2H）；1.67（５重線、2H）；
1.34（６重線、2H）；0.87（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔（2′−トリフルオロメタンスルホンアミ
ドビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−メトキシメチルイミダゾ
ールの製造塩化メチレン30ml中の１−〔（2′−アミノビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−メトキシメチルイミダゾール2.95ｇお
よびトリエチルアミン1.07mlの溶液に−78℃で無
水トリフルオロメタンスルホン酸2.59mlを反応温
度が−50℃より下に保持されるような速度で滴加
した。添加後、反応混合物をゆつくり25℃に昇温
させた。この時点で混合物を希水性酢酸中に注い
だ。生成した懸濁液を数分間激しく撹拌し、次に
塩化メチレンで抽出した。有機層を合して水と食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイー（溶離剤：20〜50％酢酸エチル／ベ
ンゼン）処理により１−〔（2′−トリフルオロメタ
ンスルホンアミドビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメ
チルイミダゾール0.80ｇを得た。融点148〜150゜；NMR（200MHz、CDCl₃）；
δ7.60（ｄ、1H）；7.44〜7.27（ｍ、5H）；7.07（ｄ、
2H）；5.20（ｓ、2H）；4.29（ｓ、2H）；3.27（ｓ、
3H）；2.57（ｔ、2H）；1.65（５重線、2H）；1.35
（６重線、2H）；0.88（ｔ、3H）。実施例142〜147は適当な出発物質を用いて実施
例141に記載の方法により調製したものまたは調
製可能なものである。【表】【表】実施例 148 Ａ：２−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシビフ
エニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５
−（クロロメチル）イミダゾール・塩酸塩の製
造２−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（ク
ロロメチル）イミダゾール・塩酸塩は２−ブチル
−１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−４−クロロ−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾールから実施例１のＢの方法を用い
て調製した。融点156.0〜161.0゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.90（ｄ、1H、７Hz）；7.56（ｔ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.45（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.43〜7.26（ｍ、
3H）；7.12（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.47（ｓ、
2H）；4.48（ｓ、2H）；3.70（ｓ、3H）；3.14（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.80（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.44（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.92
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）；C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₂・HClと
しての計算値：C59.05；H5.39；N5.99。実測
値：C58.80；H5.48：N5.69。C₂₃H₂₄Cl₂N₂O₂と
しての分子量計算値：430.1215。実測値：
430.1215。Ｂ：５−アジドメチル−２−ｎ−ブチル−１−
〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−４−クロロイミダゾールの製造２−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（ク
ロロメチル）イミダゾール塩酸塩（3.31ｇ、7.67
ミリモル、１当量）、ナトリウムアジド（1.50ｇ、
23.0ミリモル、３当量）およびDMSO（100ml）を
混合し、一夜撹拌した。次に水（500ml）を加え、
水層を酢酸エチル（３×300ml）で抽出した。有
機層を乾燥し（MgSO₄）そして濃縮して、油状
物として生成物3.48ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.85（ｄ、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.54（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.40（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.28（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.00（ｄ、
2H、Ｊ＝８Hz）；5.20（ｓ、2H）；4.23（ｓ、
2H）；3.67（ｓ、3H）；2.63（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.73（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.39（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.91（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₂₃H₂₄ClN₅O₂としての分子量計算値：
438.1697。実測値：438.1669。Ｃ：５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（2′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−４−クロロイミダゾールの製造５−アジドメチル−２−ブチル−１−〔（2′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
４−クロロイミダゾール（3.48ｇ）を10％Pd／Ｃ
（0.5ｇ）上でメタノール（100ml）中１気圧下で
水素添加した。１時間後、混合物をセライトで
過し、溶媒を真空下に除去し、油状物として生
成物（2.80ｇ）を得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.84（ｄ、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.52（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.40（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.30（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.26（ｄ、
2H、Ｊ＝８Hz）；7.02（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.27
（ｓ、2H）；3.74（ｓ、2H）；3.65（ｓ、3H）；2.60
（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.67（ｔのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；1.36（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₆ClN₃O₂・
（DMSO）_0.5としての計算値：C63.91；H6.48；
N9.32。実測値：C63.78；H6.30；N9.14 Ｄ：５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（2′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
４−クロロイミダゾールの製造５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（2′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
４−クロロイミダゾール（1.64ｇ、3.98ミリモ
ル、１当量）、メタノール中の0.5N水酸化カリウ
ム（11.96ml、5.98ミリモル、1.5当量）、水（1.0
ml）およびメタノール（20ml）を混合し、一夜窒
素下に還流した。次に溶液を1N塩酸で中性にし、
溶媒を真空下に除去した。残留物をDMF中にと
り塩を去した。次にDMFを真空下に除去して
ガラス状物1.76ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.50（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.40〜7.18（ｍ、5H）；6.92（ｄ、2H、
Ｊ＝８Hz）；6.50（巾広ｍ、3H）；5.26（ｓ、2H）；
3.60（ｓ、2H）；2.55（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.51
（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.27（ｑのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.81（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。Ｅ：２−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（エ
トキシカルボニルアミノメチル）イミダゾール
の製造２−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５−（エトキ
シカルボニルアミノメチル）イミダゾールはクロ
ロギ酸エチルおよび実施例209Bに記載の
schotten−Baumannの方法を用いて５−アミノ
メチル−２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カルボキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロイ
ミダゾールから調製した。融点144.0〜147.0゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ12.74（ｓ、1H）；7.73（ｄ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.63〜7.27（ｍ、5H）；7.03（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；5.27（ｓ、2H）；4.60（巾広ｄ、2H、Ｊ＝
７Hz）；3.90（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz）；3.34（ｓ、
2H）；2.47（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.48（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.24（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；1.06（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）；0.78（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₅H₂₈ClN₃O₄・（H₂O）_0.33とし
ての計算値：C63.17；H6.06；N8.83。実測値：
C63.30；H6.35；N8.44。表９の実施例149〜159は適当なクロロホルメー
トを用いて、実施例148DとＥ（順番は適宜入れ変
えてよい）に記載の方法により、即ち、Ｃのアミ
ノエステルから出発し、これをSchotten−
Baumann型条件下でクロロホルメートと反応さ
せ、次に必要ならばエステルを加水分解すること
により調製したもの、または調製可能なものであ
る。【表】表10の実施例160〜164は２−ｎ−ブチル−１−
〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メ
チル〕−５−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾールから実施例148の方法で調製したもの
または調製可能なものである。【表】実施例 165 Ａ：２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ
−５−（１−ナフチルアミノカルボニルアミノ
メチル）イミダゾールの製造５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔（2′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
４−クロロイミダゾール（1.00ｇ、2.4ミリモル、
１当量）および１−ナフチルイソシアネート
（0.35ml、2.4ミリモル、１当量）を混合し、３日
間室温でクロロホルム中撹拌した。溶媒を真空下
に除去し、残留物を１：１のヘキサン／酢酸エチ
ルのシリカゲル上フラツシユクロマトグラフイー
により精製して白色ガラス状物770mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.83（ｄ、3H、Ｊ＝
６Hz）；7.67（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）；7.56〜7.18
（ｍ、9H）；6.97（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；6.74（ｓ、
1H）；5.27（ｓ、2H）；4.74（ｓ、1H）；4.39（ｄ、
2H、Ｊ＝７Hz）；3.58（ｓ、3H）；2.60（ｔ、2H、
Ｊ＝７Hz）；1.43〜1.21（ｍ、4H）；0.85（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。Ｂ：２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビフ
エニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５
−（１−ナフチルアミノカルボニルアミノメチ
ル）イミダゾールの製造表題化合物を２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４
−クロロ−５−（１−ナフチルアミノカルボニル
アミノメチル）イミダゾールから実施例148Dの
加水分解方法で調製した。後処理して白色結晶固
体380mgを得た。融点169〜175゜。NMR（200MHz、DMSO−d₆）
δ8.45（ｓ、1H）；8.05〜7.03（ｍ、15H）；6.97（ｓ
、
1H）；5.34（ｓ、2H）；4.30（ｄ、2H、Ｊ＝５
Hz）；2.52（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.48（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.21（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.85（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₃₃H₃₁ClN₄O₃・（H₂O）_0.5としての計算値：
C68.77：H5.60：N9.70。実測値：C68.88；
H5.67；N9.70。表11の実施例166〜172は実施例165の方法によ
り適当なイソシアネートを用いて調製したものま
たは調製可能なものである。【表】実施例 173 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシメ
チル−１−〔（2′−（（テトラゾール−５−イル）
アミノカルボニル）ビフエニル−４−イル）メ
チル〕イミダゾールの製造実施例78Cの方法により、２−ｎ−ブチル−１
−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−４−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダ
ゾール（1.0ｇ）をまず相当する酸クロリドに変
換し、次に５−アミノテトラゾールと結合させ、
黄色ガラス状物0.87ｇを得た。シリカゲル上の
100％酢酸エチルのフラツシユクロマトグラフイ
ー処理により白色固形物77.1mgを得た。融点169〜173゜。NMR（200MHz、CDCl₃、
DMSO−d₆）δ12.0（巾広ｓ、1H）；7.73〜7.30
（ｍ、6H）；7.00（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.18（ｓ、
2H）；4.23（ｓ、2H）；2.55（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）
1.63（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.31（ｑのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.84（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₄H₂₆ClN₇O₂・（H₂O）₂としての計算値：
C55.87；H5.86。実測値：C56.01；H6.01。実施例 174 Ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−
（ヒドロキシメチル）ビフエニル−４−イル）
メチル〕−５−（メトキシメチル）イミダゾール
の製造２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５
−（メトキシメチル）イミダゾール（5.62ｇ、13
ミリモル、１当量）をTHF（50ml）に溶解し、こ
れにTHF中の1M水素化リチウムアルミニウム溶
液（39.5ml、39ミリモル、３当量）をゆつくり添
加した。生成した混合物を２時間窒素下で還流し
「Fieser and Fieser」のＶ、１、p584
（Steinhardt法）に従つて後処理し明黄色油状物
4.68ｇを得たが、これはゆつくり結晶化した。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.57（bd、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.47〜7.20（ｍ、5H）；7.03（ｄ、2H、Ｊ
＝９Hz）；5.18（ｓ、2H）；4.58（ｓ、2H）；4.32
（ｓ、2H）；3.28（ｓ、3H）；2.60（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）；1.67（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.35
（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.86（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₇ClN₂O₂としての計算値：
C69.25；H6.82；Cl8.89。実測値：C69.42；
H6.87；Cl8.65。Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−
（シアノメチル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−５−（メトキシメチル）イミダゾールの製
造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（ヒ
ドロキシメチル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−５−（メトキシメチル）イミダゾール（4.68
ｇ）を実施例1Bの方法により表題のシアノメチ
ル化合物に変換した。後処理して茶色の油状物
5.20ｇを得て、これを精製してさらに反応させ
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.54（ｍ、1H）；7.40
（ｍ、2H）；7.28（ｍ、3H）；7.08（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；5.23（ｓ、2H）；4.33（ｓ、2H）；3.63（ｓ、
2H）；3.30（ｓ、3H）；2.60（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.70（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.37（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝7.7Hz）；0.90（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）。C₂₄H₂₆ClN₃Oとしての計算値；407.1764。
実測値：407.1778。Ｃ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−〔（2′−（（テトラゾール−５−イ
ル）メチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕
イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（シ
アノメチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−
５−（メトキシメチル）イミダゾール（5.20ｇ）
を実施例90、Ｃの方法を用いて２日間で上記テト
ラゾールに変換した。後処理および１：１のヘキ
サン／酢酸エチル〜１：１の酢酸エチル／イソプ
ロパノールの勾配溶媒系を用いて溶離させたシリ
カゲル上のフラツシユクロマトグラフイー処理に
より明黄色固形物3.13ｇを得た。融点149.0〜152.5゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.37〜7.15（ｍ、6H）；6.96（ｄ、2H、Ｊ＝９
Hz）；5.18（ｓ、2H）；4.30（ｓ、2H）；4.24（ｓ、
2H）；3.27（ｓ、3H）；2.57（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.56（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.28（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.77（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₂₄H₂₇ClN₆Oとしての計算値：C63.97；
H6.03；Cl7.86。実測値：C63.79；H6.04；
Cl7.70。実施例 175 ２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−（カルボキシメチ
ル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−４−ク
ロロ−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾー
ル・ジシクロヘキシルアミン塩の製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（シ
アノメチル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−
５−（メトキシメチル）イミダゾール（2.6ｇ）お
よび水性濃塩酸と氷酢酸の１：１混合物（50ml）
を混合し次に６時間還流した。溶媒を真空下に除
去し、残留物に水（200ml）を加えた。濃水酸化
アンモニウムでPHを３にし、この水性混合物を酢
酸エチル（３×200ml）で抽出した。有機層を合
して乾燥し（MgSO₄）溶媒を真空下に除去し、
油状物を得た。次に60：40の酢酸エチル／ヘキサ
ン〜100％イソプロパノールのフラツシユクロマ
トグラフイー処理により、ガラス状物1.07ｇを得
た。この生成物をアセトン中に溶解しジシクロヘ
キシルアミンを添加した（１当量）。ガム状物が
沈殿しこれはさらにアセトン（総量で75ml）を加
えて加熱すると再溶解した。冷却すると固形状沈
殿物が得られた。（291mg）融点135.0〜137.0℃。
NMRにより−OCH₃の消失がみとめられた。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.43〜7.13（ｍ、
6H）；6.95（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.20（ｓ、
2H）；4.46（ｓ、2H）；3.45（ｓ、2H）；2.76（ｍ、
2H）；2.60（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；2.00〜1.03（ｍ、
24H）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₅ClN₂O₃
としての分子量分析値：412.1554。実測値：
412.1544。実施例 176 Ａ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−
（ヒドラジド）ビフエニル−４−イル）メチル〕
−５−（メトキシメチル）イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−１−〔（2′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−４−クロロ−５
−（メトキシメチル）イミダゾール（2.00ｇ、4.7
ミリモル、１当量）、ヒドラジン（1.5ml、46.8ｍ
mol、10当量）およびメタノール（30ml）を混合
し、次に３日間還流しその後さらにヒドラジン
1.5mlを加え、反応混合物をさらに１日還流した。
さらにヒドラジン（1.5ml）を再び加えてさらに
１日反応液を還流した。反応液の後処理をまずヒ
ドラジンとメタノールを真空下に除去し、次に残
留物を酢酸エチル（200ml）中にとり、そして水
（３×100ml）で洗浄することにより行なつた。有
機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去
し、白色ガラス状物1.37ｇを得た。 NMR（CDCl₃、200MHz）δ7.67〜7.31（ｍ、
4H）；7.40（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；7.03（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）；7.56（bs、1H）；5.17（ｓ、2H）；4.27
（ｓ、2H）；3.25（ｓ、3H）；2.57（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）；1.70（ｔのｔ、2H、７、７Hz）；1.34（ｑの
ｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）。C₂₃H₂₇ClN₄O₂としての計算値：C64.70；
H6.37；N13.12。実測値：C64.47；H6.35；
N12.85。Ｂ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メトキシ
メチル−１−〔４−（２−（トリフルオロメチル
スルホニルヒドラジド）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾールの製造塩化メチレン（２ml）中のトリフルオロメタン
スルホン酸無水物（0.42ml、2.5ミリモル、1.5当
量）の溶液を塩化メチレン（５ml）中の２−ｎ−
ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（ヒドラジド）
ビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（メトキシ
メチル）イミダゾール（0.71ｇ、1.7ミリモル、
1.0当量）およびトリエチルアミン（0.35ml、2.5
ミリモル、1.5当量）−78℃で撹拌した溶液にゆつ
くり加えた。溶液を１時間−78℃で撹拌し、次に
室温まで昇温させた。室温で２時間後、水（100
ml）を添加し、PHを５に調整し、水層を酢酸エチ
ル（３×100ml）で抽出した。有機層を乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、残留物を
１：１のヘキサン／酢酸エチルではじめて100％
酢酸エチルで終了するシリカゲル上のフラツシユ
クロマトグラフイーに付して明黄色ガラス状物
380ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.82〜7.15（ｍ、
8H）；6.94（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.13（ｓ、
2H）；4.25（ｓ、2H）；3.17（ｓ、3H）；2.53（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.69（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.27（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.81
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。高速原子衝撃マススペク
トル：C₂₄H₂₆ClF₃N₄O₄Sとしての分子量計算
値：559.15。実測値：559.12。実施例 177 Ａ：4′−メチルビフエニル−２−カルボキシアル
デヒドの製造メチル4′−メチルビフエニル−２−カルボキシ
レート（20.00ｇ、88ミリモル、１当量）を乾燥
トルエン（250ml）に溶解し−78℃に冷却した。
次にジイソブチル水素化アルミニウム（1.0M、
トルエン中、220.0ml、220ミリモル、2.2当量）
を、温度を−70℃より下に保ちながら、25分間か
けてゆつくりと加えた。添加終了後、混合物は15
分間−78℃で撹拌し、その後注意しながらメタノ
ール（10ml）を添加した。ガスの発生が終了した
ら、混合物をロツシエル塩溶液（飽和溶液100ml
に水600mlを加えたもの）中に注ぎ入れた。混合
物を抽出可能な溶液が得られるまで撹拌するか振
とうした。層を分離させ、水層をエーテル（２×
200ml）で抽出した。有機層を合して乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、明黄色油
状物16.7ｇを得た。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.56〜7.16（ｍ、8H）；4.59（ｓ、2H）；2.40（ｓ、
3H）；1.74（ｓ、1H）。次にこの油状物（16.7ｇ、
84ミリモル、１当量）を塩化メチレン（100ml）
に溶解し、二酸化マンガン（7.34ｇ、84ミリモ
ル、１当量）とともに撹拌することにより酸化し
た。室温で１日撹拌した後、さらに二酸化マンガ
ン（14.68ｇ、168ミリモル、２当量）を加えた。
次の日、さらにまた二酸化マンガン14.68ｇを加
えた。もう１日撹拌した後、反応液をセライト
で過し、液を蒸発させて油状物とした。油状
物をシリカゲル上で９：１のヘキサン／酢酸エチ
ルのクロマトグラフイーに付し、明黄色の不透明
な油状物13.4ｇを得た。上記酸化反応は塩化クロ
ム酸ピリジニウムを用いて行なうこともできる。 NMR（CDCl₃、200MHz）δ9.98（ｓ、1H）；8.01
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.64（ｔ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.53〜7.38（ｍ、2H）；7.28〜7.17（ｍ、
4H）；2.43（ｓ、3H）。C₁₄H₁₂Oとしての分子量計
算値：196.0888。実測値：196.0881。Ｂ：4′−メチル−２−（２−ニトロエテン−１−
イル）ビフエニルの製造 4′−メチルビフエニル−２−カルボキシアルデ
ヒド（13.21ｇ、67.3ミリモル、1.0当量）、ニトロ
メタン（4.74ml、87.5ミリモル、1.3当量）、酢酸
アンモニウム（2.07ｇ、26.0ミリモル、0.4当量）
および氷酢酸（30ml）を混合し、２日間還流して
この時、さらにニトロメタン（4.74ml）および酢
酸アンモニウム（2.07ｇ）を添加し、反応液をさ
らに５時間還流した。反応混合物を氷水（300ml）
中に注ぎ、酢酸エチル（300ml）で抽出した。酢
酸エチル層を水（３×200ml）で洗浄し、有機層
を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、
残留物を１：１のヘキサン／トルエンのクロマト
グラフイーに付し、明黄色油状物11.22ｇを得た
が、これは結晶化した。生成物をメチルシクロヘ
キサンから再結晶して黄色結晶8.47ｇを得た。融点64.0〜65.0゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ8.04（ｄ、1H、Ｊ＝13Hz）；7.69（ｄ、1H、Ｊ＝
９Hz）7.59〜7.37（ｍ、4H）；7.50（ｄ、1H、Ｊ＝
13Hz）；7.27（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；7.19（ｄ、2H、
Ｊ＝７Hz）；2.41（ｓ、3H）。C₁₅H₁₃NO₂としての
計算値：C75.30；H5.48；N5.85。実測値：
C75.32；H5.56；N5.58。Ｃ：4′−メチル−２−（１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）ビフエニルの製造 4′−メチル−２−（２−ニトロエテン−１−イ
ル）ビフエニル（6.58ｇ、27.5ミリモル、１当
量）、ナトリウムアジド（5.40ｇ、82.3ミリモル、
３当量）、およびジメチルスルホキシド（全部を
溶解するための最低限の量）を混合し、4.5時間
室温で撹拌した。次に酢酸エチル（500ml）を添
加し有機層を水（３×400ml）で洗浄した。有機
層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、
オレンジ色のガラス状物6.54ｇを得た。75：25の
ヘキサン／酢酸エチルのクロマトグラフイー処理
により黄色のガラス状物2.87ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.83（ｍ、1H）；7.51
〜7.32（ｍ、3H）；7.18（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；
7.13（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.03（ｓ、1H）；2.38
（ｓ、3H）。C₁₅H₁₃N₃としての分子量計算値：
235.1110。実測値：235.1111。Ｄ：4′−メチル−２−（Ｎ−（トリフエニルメチ
ル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
ビフエニルの製造 4′−メチル−２−（１，２，３−トリアゾール
−４−イル）ビフエニル（2.61ｇ、11ミリモル、
1.0当量）、トリエチルアミン（1.69ml、12ミリモ
ル、１当量）、トリチルブロミド、（3.88ｇ、12ミ
リモル、１当量）および塩化メチレン（30ml）を
混合し、０℃で撹拌し、次に室温にした。１時間
後、酢酸エチル（200ml）を添加し、有機層を水
（３×200ml）で洗浄した。有機層を乾燥
（MgSO₄）し溶媒を真空下に除去し、黄色固形物
5.15ｇを得た。この生成物をメチルシクロヘキサ
ンから再結晶しオフホワイトの結晶3.26ｇを得
た。融点181.0〜182.5゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ8.18（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.50〜7.16（ｍ、
12H）；7.05〜6.89（ｍ、10Hz）；6.47（ｓ、1H）；
2.54（ｓ、3H）。C₃₄H₂₇N₃としての計算値：
C85.50：H5.70；N8.80。実測値：C86.60；
H5.80；N8.94。Ｅ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１−〔（2′−（Ｎ−（トリフエニルメチ
ル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）
ビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾール
の製造ラジカル開始剤としてAIBNのかわりに過酸化
ベンゾイルを用いて、実施例85のＢの方法によ
り、4′−メチル−２−（Ｎ−（トリフエニルメチ
ル）−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビ
フエニル（3.14ｇ、6.57ミリモル）をベンジルの
位置で臭素化した。スクシンイミドを過して、
蒸発させると粗製の油状物4.45ｇが得られたがこ
れをそのまま用いた。NMR（200MHz、CDCl₃）
δCH₂Br、4.41。このブロミド（4.33ｇ、程7.8ミ
リモル、１当量）を用いて実施例１のＡの方法に
より２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾール上をアルキル化した。
75：25のヘキサン／酢酸エチルのシリカゲル上フ
ラツシユクロマトグラフイー処理により黄色固形
物（0.67ｇ）を得て、これを４塩化炭素から再結
晶して白色結晶4.47mgを得た。融点173.0〜176.5゜。NMR（CDCl₃、200MHz）
δ8.03（ｄ、1H、Ｊ＝９Hz）；7.51〜7.14（ｍ、
14H）；6.98（ｍ、6H）；6.86（ｄ、2H；Ｊ＝９
Hz）；6.63（ｓ、1H）；5.15（ｓ、2H）；4.33（ｓ、
2H）；2.53（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.15（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.32（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。 C₄₂H₃₈ClN₅Oとしての分子量計算値：
663.2765。実測値：663.2762。Ｆ：２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−１−〔（2′−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）ビフエニル−４−イル）メチ
ル〕イミダゾールの製造２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−〔（2′−（Ｎ−（トリフエニルメチル）
トリアゾール−４−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール（408mg、0.6ミリモ
ル、１当量）、１，４−ジオキサン（５ml）、水
（１ml）およびジオキサン中の4.0Nの塩酸（0.46
ml、1.8ミリモル、３当量）を混合し室温で撹拌
した。２時間後、水を添加し（200ml）、水相を酢
酸エチル（３×200ml）で抽出した。有機層を乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に除去し、オフ
ホワイトのガラス状物260mgを得た。シリカゲル
上100％酢酸エチルで生成物のフラツシユクロマ
トグラフイーを行ない、白色ガラス状物140mgを
得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.82（ｍ、1H）；7.50
〜7.25（ｍ、3H）；7.17（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；
6.98（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；6.95（ｓ、1H）；5.23
（ｓ、2H）；4.52（ｓ、2H）；2.58（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）；1.63（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.30
（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.82（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。C₂₃H₂₄ClN₅Oとしての分子量計算
値：421.1669。実測値：421.1670。実施例 178および179 Ａ：エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキ
ソ−２−（アリル）プロパノエートの製造エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキソ
プロパノエート（W.Wierenga他、「J.Org.
Chem.」（1979）、44.310に従い調製）（63.66ｇ、
309ミリモル、１当量）を新たに調製したナトリ
ウムエトキシド溶液（Na7.43ｇ、323ミリモル、
1.05当量；EtOH250ml）に添加した。エタノール
を真空下に除去し、残留物をDMF（250ml）に溶
解した。アリルブロミド（29.3ml、338ミリモル、
1.1当量）、次にヨウ化ナトリウム（4.56ｇ、304
ミリモル、１当量）を添加し、内容物を室温で一
夜撹拌した。DMFを真空下に除去し、水（250
ml）を添加し、水層を酢酸エチル（３×200ml）
で抽出した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を真空下に除去し、コハク色油状物74.21ｇを得
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.81（ｄ、2H、Ｊ＝
10Hz）；7.30（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.96〜5.72
（ｍ、1H）；5.21〜5.00（ｍ、2H）；4.41（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；4.16（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz）；2.78（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；2.42（ｓ、3H）；1.18（ｔ、3H、
Ｊ＝７Hz）。C₁₅H₁₈O₃としての計算値：C73.15；
H7.37。実測値：C73.10；H7.38。Ｂ：３−カルボエトキシ−４−（４−メチルフエ
ニル）−４−（オキソ）ブタナールの製造エチル３−（４−メチルフエニル）−３−オキソ
−２−（アリル）プロパノエート（74.21ｇ、301
ミリモル、1.0当量）、四酸化オスミウム（100mg、
触媒）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（141.8ｇ、
663ミリモル、2.2当量）、エーテル（500ml）およ
び水（１）を混合し、室温で撹拌した。24時間
後、さらに四酸化オスミウム110mgを添加しそれ
からさらに24時間後、さらに四酸化オスミウム
200mgをメタ過ヨウ素酸ナトリウム（190ｇ、888
ミリモル、3.0当量）と一緒に加えた。４日後、
層を分離し、エーテル層を水性重亜硫酸ナトリウ
ム（１×500ml）つづいて食塩水（１×300ml）で
洗浄した。エーテル層を乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を真空下に除去し、暗茶色油状物64.99ｇを得
た。この油状物を４：１ヘキサン／酢酸エチルの
シリカゲル上フラツシユクロマトグラフイーに付
しコハク色油状物37.5ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.79（ｓ、1H）；7.93
（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；7.27（ｄ、2H、Ｊ＝９
Hz）；4.87（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；4.13（ｑ、2H、
Ｊ＝７Hz）；3.37〜3.08（AB重線、2H）；2.40（ｓ、
3H）；1.14（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₄H₁₆O₄とし
ての計算値：C67.73；H6.50。実測値：C67.53；
H6.54。Ｃ：３−カルボエトキシ−２−（４−メチルフエ
ニル）フランの製造エチル３−カルボエトキシ−４−（４−メチル
フエニル）−４−（オキソ）−ブタナール（10.00
ｇ）、無水トリフルオロ酢酸（50ml）およびトリ
フルオロ酢酸（２滴）を混合し、氷上０℃で撹拌
し、室温にした。３時間後、さらに無水トリフル
オロ酢酸（50ml）とトリフルオロ酢酸（２滴）を
室温で加えた。翌日、溶媒を真空下に除去し、残
留物を1N水酸化ナトリウム（200ml）と酢酸エチ
ル（200ml）の間に分配した。層を分離させ、有
機層を1N水酸化ナトリウム（２×200ml）で洗浄
した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空
下に除去し、茶色の油状物（9.95ｇ）を得て、こ
れを99：１のヘキサン／酢酸エチルのフラツシユ
クロマトグラフイーに付してオフホワイトの固形
物2.57ｇを得た。融点79.0〜80.5゜。NMR（200MHz、CDCl₃）
δ7.88（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；7.42（ｄ、1H、Ｊ＝
２Hz）；7.26（ｄ、2H、Ｊ＝９Hz）；6.83（ｄ、1H、
Ｊ＝２Hz）；4.34（ｑ、2H、Ｊ＝７Hz）；2.40（ｓ、
3H）；1.34（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₁₄H₁₄O₃とし
ての計算値：C73.03；H6.13。実測値：C73.52；
H6.30。Ｄ：２−ｎ−ブチル−１−〔４−（３−カルボキシ
フラン−２−イル）ベンジル〕−４−クロロ−
５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（異性
体Ａ）および２−ｎ−ブチル−１−〔４−（３−
カルボキシフラン−２−イル）ベンジル〕−５
−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ール（異性体Ｂ）の製造３−カルボエトキシ−２−（４−メチルフエニ
ル）フランを実施例85のＢ、ＣおよびＥの方法で
臭素化、アルキル化およびケン化した。先に溶出した異性体である異性体Ａをアセトニ
トリルから再結晶した。融点158.5〜160.0゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ12.80（bm、1H）；7.92（ｄ、2H、Ｊ＝
9H）；7.82（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）；7.17（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）；6.84（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）；5.30（ｓ、
2H）；5.30（ｍ、1H）；4.34（ｓ、2H）；2.47（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.47（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.24（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.74
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₀H₂₁ClN₂O₄としての計
算値：C61.78；H5.44；N9.12。実測値：
C61.66；H5.39；N9.09。異性体Ｂはニトロメタン／アセトニトリルから
再結晶した。融点118.5〜120.5゜。NMR（200MHz、DMSO−
d₆）δ12.89（巾広ｍ、1H）；7.92（ｄ、2H、Ｊ＝９
Hz）；7.82（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）；7.13（ｄ、2H、
Ｊ＝９Hz）；6.83（ｄ、1H、Ｊ＝２Hz）；5.23（ｓ、
2H）；4.93（ｍ、1H）；4.29（ｄ、2H、Ｊ＝７
Hz）；2.57（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.53（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.27（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.77（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₀H₂₁ClN₂O₄としての分子量計算値：388.1090。
実測値：388.1171。実施例 180 Ａ：１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５
−（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イ
ミダゾールの製造テトラヒドロフラン50ml中の1.6Mn−ブチルリ
チウム／ヘキサン7.50mlの溶液に０℃でｔ−ブタ
ノール1.50mlを滴加した。この溶液に１−〔（2′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕
−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイシダゾール4.52ｇ、続いて２−メトキシエト
キシメチルクロリド1.50mlを添加した。生成した
溶液を16時間25℃で撹拌した。混合物をジエチル
エーテルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過して濃縮した。カ
ラムクロマトグラフイー処理により１−〔（2′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキシエ
トキシメトキシメチル）イミダゾール3.50ｇを得
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.83（ｄ、1H）；7.52
（ｔ、1H）；7.40（ｔ、1H）；7.28（ｍ、3H）；7.00
（ｄ、1H）；5.19（ｓ、2H）；4.68（ｓ、2H）；4.48
（ｓ、2H）；3.67（ｍ、2H）；3.64（ｓ、3H）；3.54
（ｍ、2H）；3.37（ｓ、3H）；2.58（ｔ、2H）；1.67
（５重線、2H）；1.34（６重線、2H）；0.88（ｔ、
3H）。Ｂ：１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
（２−メトキシエトキシメトキシメチル）イミ
ダゾールの製造ジメチルホルムアミド125ml中の１−〔（2′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキシエ
トキシメトキシメチル）イミダゾール3.15ｇおよ
びカリウムメタンチオレート2.77ｇの溶液を４時
間125℃で撹拌した。冷却した後、溶媒を真空下
に除去し、残留物を水に溶解した。生成した水溶
液をジエチルエーテルで洗浄し、10％塩酸を用い
てPHを３に調整し、そして塩化メチレンで抽出し
た。有機層を合し食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、過し、濃縮した。粗生成物
をクロロブタンから再結晶し、１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシメ
トキシメチル）イミダゾール2.45ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.95（ｄ、1H）；7.57
（ｔ、1H）；7.46（ｔ、1H）；7.38（ｍ、3H）；7.05
（ｄ、2H）；5.22（ｓ、2H）；4.64（ｓ、2H）；4.48
（ｓ、2H）；3.58（ｍ、4H）；3.40（ｓ、3H）；2.54
（ｔ、2H）；1.60（５重線、2H）；1.32（６重線、
2H）；0.84（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−メトキシアミノカルボニルビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシ
メチル）イミダゾールの製造クロロホルム５ml中のオキサリルクロリド0.24
mlの溶液を−20℃でクロロホルム４ml中ジメチル
ホルムアミド１mlの溶液に滴加した。この溶液を
20分間−20℃で撹拌した後、Ｎ−メチルモルフオ
リン0.28ml、続いて１−〔（2′−カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメチ
ル）イミダゾール1.21ｇを添加した。さらに−20
℃で20分後、Ｎ−メチルモルフオリン0.55mlおよ
びメトキシルアミン1.35mlを混合物に添加した。
反応混合物をゆつくりと25℃になるまで加温し、
４時間25℃で撹拌し、最後に40時間還流した。冷
却後、混合物を酢酸エチルで希釈した。生成した
溶液を10％塩酸、水、10％重炭酸ナトリウム溶
液、および食塩水で洗浄した。最後に溶液を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、真空下に濃
縮した。カラムクロマトグラフイー（溶離剤：メ
タノール／クロロホルム）処理により１−〔（2′メ
トキシアミノカルボニルビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メ
トキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール
0.21ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.85（ｓ、1H）；7.63
（ｄ、1H）；7.53〜5.33（ｍ、5H）；7.05（ｄ、
2H）；5.20（ｓ、2H）；4.67（ｓ、2H）；4.47
（s.2H）；3.63（ｍ、5H）；3.55（ｍ、2H）；3.36
（ｓ、3H）；2.56（ｔ、2H）；1.67（ｍ、2H）；1.32
（ｍ、2H）；0.87（ｔ、3H）。Ｄ：１−〔（2′−メトキシアミノカルボニルビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
製造 1.5M水性４フツ化ホウ酸／アセトニトリル60
ml中の１−〔（2′−メトキシアミノカルボニルビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾール0.20ｇの溶液を25℃で20時間
撹拌した。反応混合物を希重炭酸ナトリウム溶液
中に注ぎ、生成した混合物をジエチルエーテルで
抽出した。有機層を合して食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、濃縮した。
カラムクロマトグラフイー（溶離剤：メタノー
ル／クロロホルム）処理により１−〔（2′メトキシ
アミノカルボニルビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール0.11ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ11.31（巾広ｓ、
1H）；7.48（ｍ、1H）；7.41〜7.33（ｍ、5H）；7.09
（ｄ、2H）；5.27（巾広ｓ、3H）；4.32（ｄ、2H）；
3.44（ｓ、3H）；2.49（ｔ、2H）；1.48（５重線、
2H）；1.25（６重線、2H）；0.80（ｔ、3H）。以下の化合物は前記実施例の方法に従つて調製
した。【表】実施例 183 Ａ：１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メ
チル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールの製造この化合物を実施例141のＡの記載に従つて調
製した。１−〔（2′−ニトロビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール3.30ｇ、鉄粉1.60
ｇ、酢酸3.20ml、およびメタノール160mlから、
１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール2.05ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.45（ｄ、2H）；7.23
〜7.08（ｍ、4H）；6.89〜6.77（ｍ、2H）；5.27（ｓ、
2H）；4.55（巾広ｓ、2H）；2.62（ｔ、2H）；1.69
（５重線、2H）；1.37（６重線、2H）；0.88（ｔ、
3H）。Ｂ：１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メ
チル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メ
トキシエトキシメトキシメチル）イミダゾール
の製造この化合物を実施例180のＡの方法で調製した。
１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール2.03ｇ、1Mn−ブチルリチウ
ム／ヘキサン3.75ml、ｔ−ブタノール0.75ml、２
−メトキシエトキシメチルクロリド0.75ml、およ
びテトラヒドロフラン25mlから１−〔（2′−アミノ
ビフエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキ
シメチル）イミダゾール0.84ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.42（ｄ、2H）；7.19
〜7.03（ｍ、4H）；6.86（ｍ、2H）；5.20（ｓ、
2H）；4.69（ｍ、2H）；4.49（ｍ、2H）；3.67（ｍ、
2H）；3.54（ｍ、2H）；3.37（ｓ、3H）；2.59（ｔ、
2H）；1.67（５重線、2H）；1.34（６重線、2H）；
0.87（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−トリフルオロアセトアミドビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシ
メチル）イミダゾールの製造１−〔（2′−アミノビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−メトキ
シエトキシメトキシメチル）イミダゾール0.84
ｇ、４−ジメチルアミノピリジン0.23ｇ、トリエ
チルアミン1.28ml、およびテトラヒドロフラン10
mlからなる溶液に25℃でトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物1.30mlを滴加した。反応混合物を４
時間25℃で撹拌し、次に水中に注いだ。生成した
溶液を10％塩酸でPH４に調整し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を合して水と食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、真
空下に濃縮した。カラムクロマトグラフイー処理
により１−〔（2′−トリフルオロアセトアミドビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾール0.96ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.22（ｄ、1H）；7.89
（巾広ｓ、1H）；7.44（ｍ、1H）；7.36〜7.29（ｍ、
4H）；7.12（ｄ、2H）；5.23（ｓ、2H）；4.68（ｓ、
2H）；4.49（ｓ、2H）；3.65（ｍ、2H）；3.54（ｍ、
2H）；3.37（ｓ、3H）；2.56（ｔ、2H）；1.67（５重
線、2H）；1.34（６重線、2H）；0.87（ｔ、3H）。Ｄ：１−〔（2′−トリフルオロアセトアミドビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
製造この化合物を実施例180のＤの方法に従い調製
した。１−〔（2′−トリフルオロアセトアミドビフ
エニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−（２−メトキシエトキシメトキシメ
チル）イミダゾール0.96ｇから１−〔（2′−トリフ
ルオロアセトアミドビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール0.35ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ8.24（ｄ、1H）；7.89
（巾広ｓ、1H）；7.46（ｍ、1H）；7.32（ｍ、4H）；
7.15（ｄ、2H）；5.30（ｓ、2H）；4.55（ｄ、2H）；
2.60（ｔ、2H）；1.67（巾広ｔ、1H）；1.70（５重
線、2H）；1.36（６重線、2H）；0.88（ｔ、3H）。実施例 184 Ａ：２−（４−メチルフエノキシ）−安息香酸の製
造ジメチルホルムアミド50ml中のｐ−クレゾール
5.95ｇおよび２−クロロ安息香酸7.83ｇの溶液に
25℃で、少しずつ無水炭酸カリウム14.50ｇを添
加した。生成した混合物を80℃にまで加熱し、ヨ
ウ化銅（）0.10ｇを添加した。次に反応混合物
を16時間還流した。熱時のうちに、混合物を水−
氷中に注ぎ込んだ。生成した懸濁液を過し、
液を水性塩酸でPH3.0に調整した。沈殿を過し
て回収した。粗製の固形物を水酸化ナトリウム水
溶液に溶解した。この溶液を塩酸でPH6.0まで酸
性化し、過し、次にPH3.0まで酸性化した。
過により２−（４−メチルフエノキシ）安息香酸
5.67ｇを得て、これをさらに精製することなく次
の反応に用いた。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ8.15（ｄのｄ、
1H）；7.42（ｄのｄのｄ、1H）；7.23〜7.12（ｍ、
3H）；6.97（ｄ、2H）；6.80（ｄ、1H）；2.37（ｓ、
3H）。Ｂ：２−（４−メチルフエノキシ）ベンゾエート
の製造メタノール500ml中の２−（４−メチルフエノキ
シ）安息香酸37.70ｇおよび濃硫酸12.0mlの溶液
を14時間還流した。冷却後、反応混合物を真空下
に濃縮し、残留物を塩化メチレンと水との混合物
に加えた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、過し、濃縮した。粗生成物を球管蒸
発（120〜135℃／0.025トール）してメチル２−
（４−メチルフエノキシル）ベンゾエート35.08ｇ
を得た。融点31〜34℃。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.87（ｄのｄ、
1H）；7.39（ｄのｔ、1H）；7.11（ｍ、3H）；6.88
（ｍ、3H）；3.81（ｓ、3H）；2.30（ｓ、3H）。Ｃ：メチル２−（４−ブロモメチルフエノキシ）
ベンゾエートの製造メチル２−（４−メチルフエノキシ）ベンゾエ
ート35.08ｇ、Ｎ−ブロモスクシンイミド25.7ｇ、
アゾビスイソブチロニトリル0.57ｇ、および四塩
化炭素1200mlの溶液を３時間還流した。室温まで
冷却した後、生成した懸濁液を過し、次に真空
下に濃縮して、粗製の２−（４−ブロモメチルフ
エノキシ）ベンゾエート4.51ｇを得て、これはさ
らに精製することなく次の反応に用いた。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.92（ｄのｄ、
1H）；7.45（ｄのｔ、1H）；7.16（ｍ、3H）；6.90
（ｍ、3H）；4.49（ｓ、2H）；3.83（ｓ、3H）。Ｄ：２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カ
ルボメトキシフエノキシ）ベンジル〕−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾールの製造ジメチルホルムアミド100ml中のナトリウムメ
トキシド7.51ｇの懸濁液に25℃でDMF100ml中２
−ブチル−４(5)−クロロ−５(4)−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール26.50ｇの溶液を添加した。生成
した混合物を25℃で0.25時間撹拌し、この混合物
にDMF100ml中メチル２−（４−ブロモメチルフ
エノキシ）ベンゾエート45.1ｇの溶液を滴加し
た。最後に、反応混合物を４時間40℃で撹拌し
た。25℃に冷却した後、溶媒を真空下に除去し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を水
と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイー（溶離剤：10〜25％酢酸エチ
ル／ベンゼン）により２−ブチル−４−クロロ−
１−〔４−（２−カルボメトキシフエノキシ）ベン
ジル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾール7.80
ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.92（ｄ、1H）；7.48
（ｔ、1H）；7.21（ｔ、1H）；6.93（ｍ、5H）；5.21
（ｓ、2H）；4.48（ｓ、2H）；3.79（ｓ、3H）；2.56
（ｔ、2H）；1.65（５重線、2H）；1.34（６重線、
2H）；0.88（ｔ、3H）。Ｅ：２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カ
ルボキシフエノキシ）ベンジル〕−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールの製造エタノール250ml中の１−〔４−（２−カルボメ
トキシフエノキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
7.70ｇの溶液と10％水性水酸化ナトリウムを５時
間還流した。冷却後、反応混合物を過し、溶媒
を真空下に除去した。残留物を水に溶解し、溶液
を塩酸でPH3.5まで酸性化した。沈殿固体を過
して集め、アセトンから再結晶して２−ブチル−
４−クロロ−１−〔４−（２−カルボフエノキシ）
ベンジル〕−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
6.52ｇを得た。融点178〜180゜。 NMR（200MHz、DMSO）δ7.79（ｄ、1H）；
7.53（ｔ、1H）；7.23（ｔ、1H）；7.07（ｄ、2H）；
6.94（ｄ、1H）；6.87（ｄ、2H）；5.18（ｓ、2H）；
4.32（ｓ、2H）；2.47（ｔ、2H）；1.46（５重線、
2H）；1.23（６重線、2H）；0.78（ｔ、3H）。以下の化合物は前記した方法により調製したも
の、または調製可能なものである。【表】【表】実施例 192 Ａ：１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールの製造ジメチルホルムアミド20ml中のナトリウムメト
キシド1.43ｇの懸濁液に、25℃でジメチルホルム
アミド（DMF）15ml中の２−ブチル−４(5)−ク
ロロ−５(4)−ヒドロキシメチルイミダゾール5.00
ｇの溶液を添加した。生成した混合物を0.25時間
25℃で撹拌し、次にこの混合物にDMF15ml中の
４−ベンジルオキシベンジルクロリドの溶液を滴
加した。最後に反応混合物を40℃で撹拌し、溶媒
を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過し、濃縮した。シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤：10
〜25％酢酸エチル／ベンゼン）処理により１−
（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
3.27ｇを得た。融点115〜116゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.39（ｍ、5H）；
6.94（ｓ、4H）；5.15（ｓ、2H）；5.04（ｓ、2H）；
4.47（巾広ｓ、2H）；2.56（ｔ、2H）；2.07（巾広
ｓ、1H）；1.63（５重線、2H）；1.32（６重線、
2H）；0.87（ｔ、3H）。Ｂ：１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ールの製造１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール0.50ｇ、10％Pd／C0.50ｇおよびテトラヒド
ロフラン40mlの混合物を６時間水素ガス（１気
圧）下室温で撹拌した。混合物をセライトで窒
素下に過し、生成した溶液を真空下に濃縮し
た。粗製の生成物を熱クロロホルムで抽出した。
冷却後、クロロホルム混合物を真空下に濃縮し、
生成した固形物をヘキサンで洗浄して１−（４−
ヒドロキシベンジル）−２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.16ｇを得
た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）；δ9.43（ｓ、1H）；
6.81（A₂B₂、4H）；5.21（ｔ、1H）；5.10（ｓ、
2H）；4.33（ｄ、2H）；2.47（ｔ、2H）；1.44（５重
線、2H）；1.23（６重線、2H）；0.79（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾールの製造 DMF15ml中の１−（４−ヒドロキシベンジル）
−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール1.00ｇの溶液に25℃でナトリウム
メチラート0.185ｇを添加し、生成した混合物を
0.25時間25℃で撹拌した。次にこの混合物に
DMF5ml中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル0.80
ｇの溶液を添加した。反応混合物を16時間25℃で
撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸
エチルに溶解した。この溶液を水と食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、真
空下に濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマト
グラフイー（溶離剤：10〜25％酢酸エチル／ベン
ゼン）処理により、１−〔４−（２−シアノベンジ
ルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.76ｇを得
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.73〜7.59（ｍ、
3H）；7.44（ｍ、1H）；6.96（ｓ、4H）；5.23（ｓ、
2H）；5.14（ｓ、2H）；4.50（ｄ、2H）；2.57（５、
2H）；1.66（５重線、2H）；1.33（６重線、2H）；
0.87（ｔ、3H）。Ｄ：１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−シアノ
メチルイミダゾールの製造クロロホルム20ml中の１−〔４−（２−シアノベ
ンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.76ｇ
の溶液に25℃でチオニルクロリド0.95mlを滴加
し、混合物を２時間25℃で撹拌した。溶媒を真空
下に除去した。残留物をトルエン20mlに溶解し、
次にトルエンを真空下に除去した。最後に、残留
物をジメチルスルホキシド10mlに溶解し、生成し
た溶液をジメチルスルホキシド10ml中のシアン化
ナトリウム0.71ｇの溶液に添加した。混合物を１
時間25℃で撹拌し、次に水中に注ぎ入れた。この
乳濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合して水
と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイー（溶離剤：０〜25％酢酸エチ
ル／ベンゼン）処理により１−〔４−（２−シアノ
ベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−シアノメチルイミダゾール0.67ｇを
得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）；δ7.79〜7.60（ｍ、
3H）；7.47（ｍ、1H）；7.00（ｓ、4H）；5.24（ｓ、
2H）；5.14（ｓ、2H）；3.46（ｓ、2H）；2.66（ｔ、
2H）；1.71（５重線、2H）；1.40（６重線、2H）；
0.92（ｔ、3H）。Ｅ：１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
ベンジル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾ
ール−５−酢酸の製造エチレングリコール20ml中の１−〔４−（２−シ
アノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−シアノメチルイミダゾール0.65
ｇの溶液と10％水性水酸化ナトリウム10mlを14時
間還流した。冷却後、反応混合物を過し、溶媒
を真空下に除去した。残留物を水に溶解し、溶液
を塩酸でPH3.5にまで酸性化した。沈殿した固形
物を過して集め水性エタノールから再結晶し、
１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−
酢酸0.21ｇを得た。融点170〜172゜。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ12.9（巾広ｓ、
2H）；7.94（ｄ、1H）；7.61（ｄ、1H）；7.60（ｔ、
1H）；7.46（ｔ、1H）；6.99（ｓ、4H）；5.45（ｓ、
2H）；5.11（ｓ、2H）；3.49（ｓ、2H）；2.52（ｔ、
2H）；1.48（５重線、2H）；1.24（６重線、2H）；
0.82（ｔ、3H）。実施例 193 Ａ：１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−ブチル
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造メタノール20ml中の10％Pd／C1.00ｇおよび１
−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
1.00ｇの混合物を５分間25℃で撹拌した。溶液に
水素ガスを通し、混合物を２時間25℃で水素ガス
（１気圧）下に撹拌した。混合物を過し、生成
した溶液を真空下に濃縮して１−（４−ヒドロキ
シベンジル）−２−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール0.75ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ9.75（巾広ｓ、
1H）；7.55（ｓ、1H）；6.91（A₂B₂、4H）；5.80（巾
広ｓ、1H）；5.35（ｓ、2H）；4.45（ｓ、2H）；2.89
（ｔ、2H）；1.44（５重線、2H）；1.21（６重線、
2H）；0.80（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
ベンジル〕−２−ブチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造表題化合物を実施例192のＣとＥに記載のアル
キル化反応と加水分解方法を用いて１−（４−ヒ
ドロキシベンジル）−２−ブチル−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾールから調製した。融点115〜
116゜。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ7.92（ｄ、
1H）；7.59（ｍ、2H）；7.43（ｍ、1H）；6.95
（A₂B₂、4H）；6.74（ｓ、1H）；5.40（ｓ、2H）；
5.11（ｓ、2H）；4.31（ｓ、2H）；2.48（ｔ、2H）；
1.47（５重線、2H）；1.23（６重線、2H）；0.77
（ｔ、3H）。実施例 194 Ａ：１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキ
シメチルイミダゾールの製造ジメチルスルホキシド8.0ml中の１−〔４−（２
−シアノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール0.29ｇの溶液に、25℃でカリウムｔ−ブトキ
シド0.93ｇつづいてヨウ化メチル0.060mlを添加
した。反応混合物を2.5時間25℃で撹拌し、次に
水に注いだ。水性の乳濁液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を合して水と食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過し、真空下に濃縮
した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイー
（溶離剤：５〜25％酢酸エチル／ベンゼン）処理
により１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベ
ンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メトキ
シメチルイミダゾール0.17ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.72〜7.57（ｍ、
3H）；7.43（ｍ、1H）；6.94（ｓ、4H）；5.22（ｓ、
2H）；5.04（ｓ、2H）；4.27（ｓ、2H）；3.26（ｓ、
3H）；2.56（ｔ、2H）；1.65（５重線、2H）；1.33
（６重線、2H）；0.88（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
ベンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−メ
トキシメチルイミダゾールの製造表題化合物を実施例192のＥに記載の加水分解
方法を用いて１−〔４−（２−シアノベンジルオキ
シ）ベンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−
メトキシメチルイミダゾールから調製した。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ7.91（ｄ、
1H）；7.57（ｍ、2H）；7.42（ｍ、1H）；6.97
（A₂B₂、4H）；5.41（ｓ、2H）；5.09（ｓ、2H）；
4.27（３、2H）；3.17（ｓ、3H）；2.49（ｔ、2H）；
1.44（５重線、2H）；1.21（６重線、2H）；0.79
（ｔ、3H）。Ｘが−OCH₂−である表13の化合物は実施例
192〜194の方法および前述した方法を用いて調製
したもの、または調製可能なものである。【表】【表】実施例 202 Ａ：メチル２−〔４−（ブロモメチル）ベンゾイ
ル〕ベンゾエートの製造メチル２−トルイルベンゾエート（CA reg
＃6424−25−５：市販の２−トルイル安息香酸を
単にエステル化したもの）（10.00ｇ、39.3ミリモ
ル、１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（7.00
ｇ、39.3ミリモル、１当量）、過酸化ベンゾイル
（1.0ｇ）および四塩化炭素100mlを混合して一夜
還流した（過酸化物は最後に添加）。混合物を
過し、重亜硫酸ナトリウムの100ｇ／水溶液を
250ml添加した。層を分離し、有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮した。茶色の固体残留物をエ
ーテル／ヘキサンから再結晶して生成物6.47ｇを
得た。融点88.2〜91.5゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.07（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.82〜7.07（ｍ、7H）；4.50（ｓ、2H）；
3.67（ｓ、3H）。C₁₆H₁₃O₃Brとしての計算値：
Ｃ、57.68；Ｈ、3.93；Br、23.98。実測値：Ｃ、
57.84；Ｈ、4.04；Br、23.99。C₁₆H₁₃O₃Brとして
の分子量計算値：332.0048。実測値：332.0033。Ｂ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチルイミダゾールの製造メタノール200ml中の２−ブチル−４−クロロ
−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（11.12
ｇ、54ミリモル、１当量）の溶液に、新たに調製
したナトリウムメトキシド溶液（1.36ｇNa、59
ミリモル、1.1当量、メタノール50ml中）を滴加
した。0.5時間撹拌した後、メタノールを真空下
に除去し、生成したガラス状物をDMF200mlに溶
解した。この混合物にDMF中のメチル２−〔４−
（ブロモメチル）ベンゾイル〕ベンゾエート
（18.00ｇ、59ミリモル、1.1当量）の溶液を添加
し、全体を室温で窒素下に一夜撹拌した。次に溶
媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル500ml
および水500ml中に溶解した。層を分離し、水層
を酢酸エチルの500mlずつで２回抽出した。有機
層を乾燥して濃縮し粗生成物をシリカゲル上60：
40のヘキサン／酢酸エチルのフラツシユクロマト
グラフイーに付して２つのレジオ異性体に分け
た。速く移動する異性体を単離してガラス状固形
物14.72ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.03（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.67（ｍ、4H）；7.36（ｄ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.05（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.28（ｓ、2H）；
4.43（ｓ、2H）；3.63（ｓ、3H）；2.53（ｔ、2H、Ｊ
＝７Hz）；1.60（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
1.30（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.87（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₅H₂₆ClF₃N₄O₅Sとしての分
子量計算値：586.1264。実測値：586.1285。Ｃ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（ヒドロ
キシメチル）イミダゾールの製造２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール（500mg、1.13ミリモル、
１当量）、メタノール中の0.5N水酸化カリウム
（2.27ml、1.14ミリモル、１当量）および水0.5ml
を混合して撹拌した。６時間後、水（50ml）を添
加して、濃塩酸でPHを３〜５に下げた。水性混合
物を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機層を
乾燥（MgSO₄）して濃縮し、生成物200mgを得
た。融点90.0〜95.0゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.05（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.48〜7.75（ｍ、4H）；7.37（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.00（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.20（ｓ、
2H）；4.40（ｓ、2H）；2.45（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.50（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.25（ｑの
ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；0.79（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₃H₂₃ClN₂O₄・（CH₃OH）としての計算値：
Ｃ、62.81；Ｈ、5.93；実測値：Ｃ、62.95；Ｈ、
5.99。マススペクトルＭ−H₂O。C₂₃H₂₃ClN₂O₄
−H₂Oとしての分子量計算値：408.1235。実測
値：408.1228。実施例 203 ２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−ヒドロキシメチル
−５−クロロイミダゾールの製造実施例202の方法を用いて、２−ｎ−ブチル−
１−〔４−（２−カルボキシベンゾイル）ベンジ
ル〕−４−ヒドロキシメチル−５−クロロイミダ
ゾールを２−ｎ−ブチル−１−〔４−（２−カルボ
メトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−ヒドロキ
シメチル−５−クロロイミダゾールから調製し
た。融点214.0〜216.0゜。 NMR（200MHz、CDCl₃＋DMSO−d₆）：δ8.07
（ｄ、1H、Ｊ＝７、７Hz）；7.32（ｄ、1H、Ｊ＝
７Hz）；7.10（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.19（ｓ、
2H）；4.50（ｓ、2H）；2.61（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.63（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.33（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。1.000N水酸化ナトリウムで生成物を滴定
したところ、明らかに１つの酸性官能基を有する
ことがわかつた。C₂₃H₂₃ClN₂O₄としての計算
値：Ｃ、64.71；Ｈ、5.43；Ｎ、6.56。実測値：
Ｃ、64.75；Ｈ、5.30；Ｎ、6.65。実施例 204 Ａ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（ク
ロロメチル）イミダゾール塩酸塩の製造２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール（5.00ｇ、11.3ミリモ
ル、１当量）をクロロホルム50ml中に溶解し、こ
の溶液に、室温で撹拌しながら、チオニルクロリ
ド（4.13ml、56.6ミリモル、５当量）を滴加し
た。４時間後、溶媒と過剰のチオニルクロリドを
回転エバポレーターで除去した。トルエン（100
ml）を残留物に添加し溶媒を再び回転エバポレー
ターで除いた。再びトルエンを添加し、再度蒸発
させる間、生成物が溶液から晶出し、白色固形物
2.91ｇを得た。融点139.0〜143.5゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.07（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.80（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.68（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）；7.58（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.35
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.13（ｄ、2H、Ｊ＝10
Hz）；5.43（ｓ、2H）；4.42（ｓ、2H）；3.67（ｓ、
3H）；2.96（ｍ、2H）；1.75（ｍ、2H）；1.39（ｍ、
2H）；0.88（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）。C₂₄H₂₄Cl₂N₂O₃
としての分子量計算値：458.1162。実測値：
458.1160。Ｂ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−
（（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
ル）イミダゾールの製造２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−クロロ
メチルイミダゾール塩酸塩（1.00ｇ、2.06ミリモ
ル、1.0当量）、カリウムトリアゾリド（0.26ｇ、
2.39ミリモル、1.1当量）およびDMF（50ml）を混
合し、一夜窒素下で90℃に加熱した。反応液の後
処理は、溶媒を真空下に除去し、残留物を水
（200ml）と酢酸エチル（200ml）中にとり、層を
分離し、水層を酢酸エチル（２×200ml）で抽出
することにより行なつた。有機層を乾燥
（MgSO₄）し、濃縮し、残留物を100％酢酸エチ
ルのシリカゲル上フラツシユクロマトグラフイー
に付して白色のガラス状固形物780mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.05（ｓ、1H）；
8.05（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.83（ｓ、1H）；7.74
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.66（ｔ、1H、Ｊ＝７
Hz）；7.58（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.33（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；6.98（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.37（ｓ、
2H）；5.15（ｓ、2H）；3.69（ｓ、3H）；2.56（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.73（ｍ、2H）；1.36（ｑのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.87（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₆H₂₆ClN₅O₃としての分子量計算値：491.1722。
実測値：491.1816。以下の中間体は適切な求核試薬、イミダゾール
出発物質、および溶媒を用いて、上記方法により
調製した。【表】Ｃ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）イ
ミダゾールの製造２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−（（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）イミ
ダゾール（780mg、1.59ミリモル、１当量）、メタ
ノール中の0.5N水酸化カリウム（6.34ml、3.17ミ
リモル、２当量）およびメタノール（20ml）を混
合し、窒素下に20℃で撹拌した。2.5時間後、メ
タノール中の0.5N水酸化カリウムさらに１当量
を加えた。７時間後、1N塩酸で溶液をPH４まで
酸性化し、酢酸エチルと水各々200mlを加えた。
層を分離し水層を酢酸エチル（２×200ml）で抽
出した。有機層を乾燥（MgSO₄）し、濃縮して
白色のガラス状固形物640mgを得た。融点180.0〜
188.0゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.94（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.74（ｓ、1H）；7.65（ｓ、1H）；7.55
（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；7.70〜7.50（ｍ、3H）；
6.67（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.34（ｓ、2H）；5.14
（ｓ、2H）；2.64（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.74（ｔの
ｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.36（ｑのｔ、2H、Ｊ
＝７、７Hz）；0.89（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₅H₂₄ClN₅O₃・EtOAcとしての計算値：Ｃ、
61.53；Ｈ、5.70；Ｎ、12.37。実測値：Ｃ、
61.72；Ｈ、5.19；Ｎ、12.27。表14の実施例205〜207は適当なイミダゾール出
発物質を用いて実施例203のＣの方法により調製
した。【表】実施例 208 Ａ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−
〔（1H−テトラゾール−５−イル）メチル〕イ
ミダゾールの製造表題化合物を実施例26の方法により２−ブチル
−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベ
ンジル〕−４−クロロ−５−（シアノメチル）イミ
ダゾールから調製した。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ8.00（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.78（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.70（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）；7.50（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.46
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.05（ｄ、2H、Ｊ＝８
Hz）；5.35（Ｓ、2H）；4.20（ｓ、2H）；3.57（ｓ、
3H）；2.52（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.52（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.27（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；0.70（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₅H₂₅ClN₆O₃
としての計算値：Ｃ、60.91；Ｈ、5.11；Ｎ、
17.05。実測値：Ｃ、60.84；Ｈ、5.12；Ｈ、
16.71。C₂₅H₂₅ClN₆O₃としての分子量計算値：
492.1686。実測値：492.1614。Ｂ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（1H−
テトラゾール−５−イル）メチル〕イミダゾー
ルの製造表題化合物を実施例202のＣの方法により２−
ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイ
ル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（1H−テトラ
ゾール−５−イル）メチル〕イミダゾールから調
製した。融点228.0〜229.5゜。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ7.98（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.73（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.69（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）；7.55（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；7.38
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.05（ｄ、2H、Ｊ＝８
Hz）；5.32（ｓ、2H）；4.16（ｓ、2H）；2.50（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.50（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.24（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）の0.80
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₄H₂₃ClN₆O₃としての計
算値：Ｃ、60.19；Ｈ、4.84；Ｎ、17.55。実測
値：Ｃ、59.73；Ｈ、4.61；Ｎ、17.82。実施例 209 Ａ：５−アミノメチル−２−ｎ−ブチル−１−
〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジ
ル〕−４−クロロイミダゾールクロム塩の製造５−アジドメチル−２−ｎ−ブチル−１−〔４
−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−
４−クロロイミダゾール（4.24ｇ、9.1ミリモル、
１当量）、塩化クロム（）（6.75ｇ、54.7ミリモ
ル、６当量）、アセトン（40ml）および水（13ml）
を混合して撹拌した（塩化クロム（）は最後に
加えた。窒素の発生が停止した後、反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（250ml）で希釈し、
酢酸エチル（３×250ml）で抽出した。有機層を
乾燥（MgSO₄）し濃縮して、固形物を生成し、
これをエーテルで洗浄後、白色固形物（生成物の
クロム塩）2.92ｇを得た。融点178.5〜181.0゜。 NMR（200MHz、CDCl₃／DMSO−d₆）：δ8.85
（巾広ｓ、1H）；8.05（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.57
〜7.25（ｍ、4H）；7.36（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；
7.06（巾広ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.67（巾広ｓ、
2H）；3.85（巾広ｓ、2H）；3.67（ｓ、3H）；2.60
（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.68（ｍ、2H）；1.37（ｑの
ｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.89（ｔ、3H、Ｊ＝７
Hz）。C₂₄H₂₆ClN₃O₃としての分子量計算値：
439.1663。実測値：439.1663。Cr
（C₂₄H₂₆ClN₃O₃）₂としての計算値：Ｃ、61.87；
Ｈ、5.62；Ｎ、9.02。実測値：Ｃ、61.46；Ｈ、
5.59；Ｎ、8.54。Ｂ：２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カ
ルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−５−（メ
トキシカルボニルアミノメチル）イミダゾール
の製造５−アミノメチル−２−ブチル−１−〔４−（２
−カルボメトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−
クロロイミダゾール（クロム塩）（500mg、1.14ミ
リモル、１当量）を1.00N水酸化ナトリウム
（1.14ml、1.14ミリモル、１当量）および水（10
ml）の混合物に溶解した。テトラヒドロフランを
加えて溶媒和し易くしても良い。溶液を０℃まで
冷却し、この時THF（５ml）中のメチルクロロホ
ルメート（0.176ml、2.28ミリモル、２当量）を
５等分してゆつくり適加したが、あるいは1.00N
の水酸化ナトリウム（総量1.14ml、1.14ミリモ
ル、１当量）を５回に分けてもよい。添加が終了
したら、混合物を室温で４時間撹拌した。水
（100ml）を添加し、1N塩酸でPH５に調整した。
水層を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、有機
層を乾燥（MgSO₄）し、溶媒を除去して白色の
ガラス状物（560mg）を得た。100％酢酸エチル〜
100％イソプロパノールのフラツシユクロマトグ
ラフイー処理により油状物として生成物280mgを
得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.10（ｄ、1H、Ｊ
＝７Hz）；7.75（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；7.75〜7.56
（ｍ、2H）；7.39（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.02（ｄ、
2H、Ｊ＝７Hz）；5.32（ｓ、2H）；4.83（ｍ、
1H）；4.28（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；3.70（ｓ、
3H）；3.57（ｓ、3H）；2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.72（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.37（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.92（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）。C₂₆H₂₈ClN₃O₅としての分子量計算値：
497.1717。実測値：497.1699。以下の中間体を実施例209のＢに記載の方法に
より相当する５−（アミノアルキル）イミダゾー
ル中間体および適当なクロロホルメートまたはス
ルホニルクロリドから調製したものまたは調製可
能なものである。【表】【表】Ｃ：２−ブチル−４−クロロ−１−〔４−（２−カ
ルボキシベンゾイル）ベンジル〕−５−（メトキ
シカルボニルアミノメチル）イミダゾールの製
造実施例202のＣの方法を用いて（還流を行うか
または行わない）、２−ブチル−１−〔４−（２−
カルボキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ
−５−（メトキシカルボニルアミノメチル）イミ
ダゾールを、２−ブチル−１−〔４−（２−カルボ
メトキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−
５−（メトキシカルボニルアミノメチル）イミダ
ゾールから調製した。融点＝昇華。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ13.17（巾広ｍ、
1H）；7.97（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.71（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.63（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.56（ｄ、
2H、Ｊ＝10Hz）；7.50（ｍ、1H）；7.36（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.03（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.31（ｓ、
2H）；4.06（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；2.46（ｔ、2H、
Ｊ＝７Hz）；1.48（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；
1.22（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.78（ｔ、
3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₅H₂₆ClN₃O₅としての計算
値：Ｃ、62.05；Ｈ、5.42；Ｎ、8.68。実測値：
Ｃ、61.97；Ｈ、5.58；Ｎ、8.40。 C₂₅H₂₆ClN₃O₅としての分子量計算値：
483.1561。実測値：483.1560。表15の実施例210〜216は実施例209のＣの方法
により適当な出発物質を用いて調製したもの、ま
たは調製可能なものである。【表】【表】実施例 217 Ａ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−
〔（トリフルオロメチルスルホンアミド）メチ
ル〕イミダゾールの製造トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.21
ml、1.25ミリモル、1.1当量）を０℃で５−アミ
ノメチル−２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメ
トキシベンゾイル）ベンジル〕−４−クロロイミ
ダゾールのクロム酸（0.50ｇ、1.1ミリモル、1.0
当量）のピリジン溶液（20ml）にゆつくり添加し
た。溶液を室温にした。1.5時間後、トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物1.5当量を０℃で添加
した。室温でさらに４時間ののち、水（200ml）
を添加してPH５に調整した。水層を酢酸エチル
（３×100ml）で抽出し、有機層を乾燥し
（MgSO₄）、そして濃縮して黄色の油状物150mgを
得て、これはそのまま次の加水分解工程に用い
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.33（巾広ｍ、
1H）；7.96（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.64（ｄ、2H、
Ｊ＝10Hz）；7.56（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.48（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）；7.28（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；6.92
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；5.21（ｓ、2H）；4.14（ｓ、
2H）；3.17（ｓ、3H）；2.48（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.55（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.24
（ｍ、2H）；0.79（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。Ｂ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（トリ
フルオロメチルスルホンアミド）メチル〕イミ
ダゾールの製造２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−４−クロロ−５−〔（トリ
フルオロメチルスルホンアミド）メチル〕イミダ
ゾール（150mg、0.26ミリモル、１当量）1.000N
水酸化ナトリウム（0.55ml、0.55ミリモル、2.1当
量）、メタノール（20ml）、および水（0.5ml）を
混合し、窒素下室温で５時間撹拌した。溶媒を真
空下に除去した。水（50ml）を添加し、PHを1N
塩酸で４に調整した。黄褐色の固形物が沈殿し
た。これらを集めて乾燥すると89mgになつた。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ7.98（ｄ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.70（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.68（ｔ、
1H、Ｊ＝７Hz）；7.63（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；7.37
（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.10（ｄ、2H、Ｊ＝10
Hz）；5.34（ｓ、2H）；4.20（ｓ、2H）；2.50（ｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.49（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；1.27（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.80
（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₄H₂₃ClF₃N₃O₅Sとして
の分子量計算値：557.0999。実測値：557.0988。実施例 218 Ａ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシ
ベンゾイル）ベンジル〕−５−〔（４−カルボメ
トキシ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−４−クロロイミダゾールおよび
２−ブチル−１−〔４−（２−カルボメトキシベ
ンゾイル）ベンジル〕−５−〔（５−カルボメト
キシ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
メチル〕−４−クロロイミダゾールの製造５−アジドメチル−２−ブチル−４−クロロ−
１−〔４−（２−カルボメトキシベンゾイル）ベン
ジル〕イミダゾール（0.50ｇ、1.07ミリモル、１
当量）、メチルプロピオレート（0.95ml、10.7ミ
リモル、10当量）およびトルエン（20ml）を混合
し、３時間窒素下で還流した。反応混合物を濃縮
し、残留物を75：25のヘキサン／酢酸エチルのシ
リカゲル上フラツシユクロマトグラフイーに付し
た。２つのレジオ異性体が分離し、さきに溶出し
た異性体はガラス状物として10mg、遅く溶出した
ものは固形物として330mgが得られた。遅く溶出
した異性体をさらに酢酸エチルで洗浄して精製
し、白色結晶固形物190mgが得られた。最初に溶出した異性体： NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.06（ｄ、1H、Ｊ
＝８Hz）；7.96（ｓ、1H）；7.73〜7.54（ｍ、4H）；
7.37（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）；6.86（ｄ、2H、Ｊ＝８
Hz）；5.76（ｓ、2H）；5.41（ｓ、2H）；3.90（ｓ、
3H）；3.68（ｓ、3H）；2.56（ｔ、2H、Ｊ＝７
Hz）；1.67（ｔのｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.35（ｑ
のｔ、2H、Ｊ＝７、７Hz）；0.86（ｔ、2H、Ｊ＝
７Hz）。C₂₈H₂₈N₅O₅Clとしての分子量計算値：
549.1778。実測値：549.1860。あとに溶出した異性体：融点163.5〜167.0゜； NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.06（ｄ、1H、Ｊ
＝８Hz）；8.00（ｓ、1H）；7.72（ｄ、2H、Ｊ＝８
Hz）；7.72〜7.55（ｍ、2H）；7.41（ｄ、1H、Ｊ＝
７Hz）；6.96（ｄ、2H、Ｊ＝８Hz）；5.40（ｓ、
2H）；5.23（ｓ、2H）；3.95（ｓ、3H）；3.69（ｓ、
3H）；2.58（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.70（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.38（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.89（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。
C₂₈H₂₈N₅O₅Clとしての分子量計算値：549.1778。
実測値：549.1763。以下に示す中間体は適当な出発物質を用いて実
施例218のＡの方法で調製したもの、または調製
可能なものである。【表】【表】Ｂ：２−ブチル−１−〔４−（２−カルボキシベン
ゾイル）ベンジル〕−５−〔（４−カルボキシ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕−４−クロロイミダゾールおよび２−ブチ
ル−４−〔４−（２−カルボキシベンゾイル）ベ
ンジル〕−５−〔（５−カルボキシ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−４−ク
ロロイミダゾールの製造実施例218のＡの遅く溶出した異性体（190mg、
0.35ミリモル、１当量）、メタノール中の0.5N水
酸化カリウム（2.76ml、1.39ミリモル、４当量）
および水５mlを混合し窒素下で１夜還流した。水
（50ml）を添加しPH５に調整した。水性混合物を
酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、有機性フラク
シヨンを乾燥（MgSO₄）し、濃縮して残留物を
得て、これをエーテルで摩砕して固形生成物160
mgを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆＋py−d₅）：δ8.20
（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）；7.86〜7.63（ｍ、4H）；
7.57（ｄ、1H、Ｊ＝８Hz）；7.43（ｓ、1H）；7.04
（ｄ、2H、Ｊ＝10Hz）；6.84（ｓ、2H）；6.63（ｓ、
2H）；2.62（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.65（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７、７Hz）；1.30（ｑのｔ、2H、Ｊ＝
７、７Hz）；0.81（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。 C₂₆H₂₄N₅O₅Cl−CO₂としての分子量計算値：
477.1567。実測値：477.1593。実施例218のＡの早く溶出した異性体を同様の
方法で加水分解したが、後処理の酸性化すると固
形生成物が沈殿した。融点149.0〜152.5゜。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ8.02（ｓ、
1H）；8.02（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；7.74（ｔ、1H、
Ｊ＝７Hz）；7.66（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz）；7.50（ｄ、
2H、Ｊ＝７Hz）；7.37（ｄ、1H、Ｊ＝７Hz）；6.92
（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）；5.83（ｓ、2H）；5.42（ｓ、
2H）；2.52（ｔ、2H、Ｊ＝７Hz）；1.55（ｔのｔ、
2H、Ｊ＝７Hz）；1.28（ｑのｔ、2H、Ｊ＝７、７
Hz）；0.78（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）。C₂₆H₂₄N₅O₅Cl
−CO₂として分子量計算値：477.1567。実測値：
477.1479。表16の実施例は実施例218のＢの方法で調製し
たもの、または調製可能なものである。【表】実施例 223 Ａ：１−（４−ホルミルベンジル）−２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造ベンゼン350ml中の１−（４−シアノベンジル）
−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール5.05ｇの溶液に25℃で水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（トルエン中0.15M）22.8
mlを滴加した。その混合物を45℃まで加温し16時
間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷冷20％水性
硫酸中に注いだ。溶液を25℃に加温し、次に２時
間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、水性水酸化
ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を合して水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾幾し、過して濃縮した。シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤：０〜
20％酢酸エチル／ベンゼン）処理により、１−
（４−ホルミルベンジル）−２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール3.60ｇを
得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ9.96（ｓ、1H）；
7.47（A₂M₂、4H）；5.26（ｓ、2H）；4.42（ｓ、
2H）；2.54（ｔ、2H）；1.64（５重線、2H）；1.32
（６重線、2H）；0.86（ｔ、3H）。Ｂ：１−〔（2′−シアノ−トランス−スチルベン−
４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製造ジメチルホルムアミド25ml中のα−ブロモ−ｏ
−トルニトリル0.98ｇの溶液に、25℃で、トリフ
エニルホスフイン1.40ｇを添加した。混合物を３
時間80℃で撹拌し、次に１−（４−ホルミルベン
ジル）−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール1.53ｇ、次いで直ぐにナト
リウムメトキシド0.54ｇで処理し、混合物を水で
希釈してベンゼンで抽出した。有機層を合して水
と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイー（溶離剤：０〜20％酢酸エチ
ル／ベンゼン）処理により１−〔（2′−シアノ−ト
ランス−スチルベン−４−イル）メチル〕−２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール0.45ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.01（ｄ、1H）；
7.85（ｄ、1H）；7.73（ｔ、1H）；7.47（ｔ、1H）；
7.44（AB、2H、Ｊ＝16.3）；7.38（A₂B₂、4H）；
5.28（ｓ、2H）；5.24（ｔ、1H）；4.34（ｄ、2H）；
2.49（ｔ、2H）；1.47（５重線；2H）；1.24（６重
線、2H）；0.79（ｔ、3H）。Ｃ：１−〔（2′−カルボキシ−トランス−スチルベ
ン−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの製
造エチレングリコール20ml中の１−〔2′−シアノ
−トランス−スチルベン−４−イル）メチル〕−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール0.40ｇと、10％水性水酸化ナトリウ
ム12mlの溶液を5.5時間還流した。冷却後、反応
混合物を過し、溶媒を真空下に除去した。残留
物を水に溶解し、溶液を塩酸でPH3.5まで酸性化
し、生成した乳濁液をクロロホルムで抽出した。
有機層を合して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過して濃
縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤：５％メタノール／クロロホルム）処
理により１−〔（2′−カルボキシ−トランス−スチ
ルベン−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.12
ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ8.08〜8.00（ｍ、
2H）；7.71（ｄ、1H）；7.57〜7.47（ｍ、3H）；7.34
（ｔ、1H）；7.01〜6.92（ｍ、3H）；5.21（ｓ、
2H）；4.50（ｓ、2H）；2.60（ｔ、2H）；1.62（５重
線、2H）；1.31（６重線、2H）；0.03（ｔ、3H）。実施例 224 Ａ：Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グリシ
ンエチルエステルの製造ジメチルホルムアミド100ml中のグリシンエチ
ルエステル塩酸塩11.0ｇの顕濁液に25℃でトリエ
チルアミン22.0mlを添加した。生成したミルク様
懸濁液にDMF50ml中の４−ベンジルオキシベン
ジルクロリド9.08ｇを0.5時間かけて滴加した。
混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をジ
エチルエーテルで希釈し次に過して沈殿したト
リエチルアミン塩酸塩を除去した。生成した溶液
を真空下に濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解し
た。溶液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、濃縮した。球管蒸発に
よりＮ−（４−ベンジルオキシベンジル）グリシ
ンエチルエステル5.90ｇを得た。沸点160〜180゜
（0.015トール）。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.43〜7.27（ｍ、
5H）；7.06（A₂B₂、4H）；5.01（ｓ、2H）；4.14（４
重線、2H）；3.71（ｓ、2H）；3.36（ｓ、3H）；2.01
（巾広ｓ、1H）；1.24（ｔ、3H）。Ｂ：Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−ホ
ルミルグリシンエチルエステルの製造Ｎ−（４−ベンジルオキシベンジル）グリシン
エチルエステル5.83ｇ、ギ酸0.86ml、キシレン20
mlの溶液をDean−Starkトラツプを用いて２時間
還流して反応で生成する水を除去した。冷却後、
反応混合物を20％水性ギ酸、水、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、水、そして食塩水で洗浄した。最後
に混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、液を濃縮して粗製のＮ−（４−ベンジルオ
キシベンジル）−Ｎ−ホルミルグリシンエチルエ
ステル6.23ｇを得て、これをさらに精製すること
なく次の反応に用いた。Ｃ：１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−カ
ルボメトキシ−２−（3H）−イミダゾールチオ
ンの精造テトラヒドロフラン35ml中のナトリウムメトキ
シド1.10ｇの懸濁液に10℃でTHF15ml中のＮ−
（４−ベンジルオキシベンジル）−Ｎ−ホルミルグ
リシンエチルエステル6.23ｇおよびギ酸メチル
3.46mlの溶液を１回で加えた。混合物を１時間10
℃で撹拌し、次に16時間25℃で撹拌した。溶媒を
真空下に除去し、残留物をメタノール36mlに溶解
した。この溶液に濃塩酸3.57mlを加え、混合物を
0.5時間40℃で撹拌した。水６mlのカリウムチオ
シアネート2.80ｇの溶液を添加し、生成した混合
物を40℃で16時間撹拌した。最後に水40mlを添加
し、その混合物を25℃まで放冷した。沈殿した固
形物を過して回収し１−（４−ベンジルオキシ
ベンジル）−５−カルボメトキシ−２（3H）−イミ
ダゾールチオン3.60ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ11.25（巾広ｓ、
1H）；8.05（ｓ、1H）；7.39（ｍ、5H）；7.03
（A₂B₂、4H）；5.06（ｓ、2H）；4.56（ｓ、2H）；
3.81（ｓ、3H）。Ｄ：１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−プ
ロピルチオ−５−カルボエトキシイミダゾール
の製造エタノール60mlに25℃で金属ナトリウム0.30ｇ
を少しずつ加えた。金属ナトリウムが反応し終つ
た後、１−（４−ベンジルオキシベンジル）−５−
カルボメトキシ−２−（3H）−イミダゾールチオ
ン3.54ｇを加え、その後直ちに１−ヨードプロパ
ン2.24mlを添加し、混合物を３時間24℃で撹拌し
た。この時点で、溶媒を真空下に除去し、残留物
を塩化メチレンに溶解した。この溶液を水と食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、濃縮して粗製の１−（４−ベンジルオキシ
ベンジル）−２−プロピルチオ−５−カルボエト
キシイミダゾール3.46ｇを得て、これはさらに精
製することなく次の反応に用いた。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.77（s.1H）；7.45
〜7.32（ｍ、5H）；7.03（A₂B₂、4H）；5.49（ｓ、
2H）；5.03（ｓ、2H）；4.28（４重線、2H）；3.20
（ｔ、2H）；1.32（ｔ、3H）；1.02（ｔ、3H）。以下の中間体は上記した方法により調製したも
の、または調製可能なものである。 R⁶ R⁷ R⁸ ｎ−C₆H₁₃S− Ｈ CO₂CH₂CH₃ ｎ−C₄H₉S− Ｈ CO₂CH₂CH₃ Ｅ：１−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−プ
ロピルチオ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルの製造テトラヒドロフラン10mlの中１−（４−ベンジ
ルオキシベンジル）−２−プロピルチオ−５−カ
ルボエトキシイミダゾール2.05ｇの溶液をTHF
中の1M水素化リチウムアルミニウム10mlに、０
℃で温度が５℃より下に保たれるように滴加し
た。次に生成した溶液を１時間０℃で撹拌した。
この時点で反応混合物に水0.40ml、15％水性水素
化ナトリウム、および水1.20mlを順に滴下して反
応を停止した。生成した懸濁液をジエチルエーテ
ルを用いて過し、液を濃縮して１−（４−ベ
ンジルオキシベンジル）−２−プロピルチオ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール1.55ｇを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.41〜7.29（ｍ、
5H）；7.03〜6.86（ｍ、5H）；5.22（ｓ、2H）；5.01
（ｓ、2H）；4.45（ｓ、2H）；3.01（ｔ、2H）；2.32
（巾広ｓ、1H）；1.66（６重線、2H）；0.97（ｔ、
3H）。以下に示す中間体は上記方法により調製したも
の、または調製可能なものである。 R⁶ R⁷ R⁸ ｎ−C₆H₁₃S− Ｈ CH₂OH ｎ−C₄H₉S− Ｈ CH₂OH Ｆ：１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−プロピ
ルチオ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
製造トリフルオロメタンスルホン酸15ml中の１−
（４−ベンジルオキシベンジル）−２−プロピルチ
オ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール1.40ｇの
溶液を0.25時間還流した。冷却後、反応液を、過
剰の重炭酸ナトリウムを含有する水の中に注ぎ入
れ、生成した乳濁液を酢酸エチルで抽出した。有
機層を合して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、過し、濃縮した。シリカゲル上
のカラムクロマトグラフイー（溶離剤：０〜５％
エタノール／クロロホルム）処理により１−（４
−ヒドロキシベンジル）−２−プロピルチオ−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール0.28ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ9.41（ｓ、
1H）；6.88（ｓ、1H）；6.79（A₂B₂、4H）；5.14
（ｔ、1H）；5.07（ｓ、2H）；4.33（ｄ、2H）；2.89
（ｔ、2H）；1.54（６重線、2H）；0.88（ｔ、3H）。これらの中間体は上記方法により調製したも
の、または調製可能なものである。 R⁶ R⁷ R⁸ ｎ−C₆H₁₃S− Ｈ CH₂OH ｎ−C₄H₉S− Ｈ CH₂OH Ｇ：１−〔４−（２−シアノベンジルオキシ）ベン
ジル〕−２−プロピルチオ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾールの製造表題化合物を実施例192のＣの方法により、１
−（４−ヒドロキシベンジル）−２−プロピルチオ
−５−ヒドロキシメチルイミダゾールから調製し
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.66（ｍ、3H）；
7.43（ｍ、1H）；7.03（ｓ、1H）；6.99（A₂B₃、
4H）；5.23（ｓ、2H）；5.22（ｓ、2H）；4.47（ｓ、
2H）；3.04（ｔ、2H）；1.69（６重線、2H）；0.98
（ｔ、3H）。以下の２−メルカプトイミダゾールを前記した
方法で調製した。【表】Ｈ：１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
ベンジル〕−２−プロピルチオ−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾールの製造エチレングリコール17ml中の１−〔４−（２−シ
アノベンジルオキシ）ベンジル〕−２−プロピル
チオ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール0.23ｇ
および10％水性水酸化ナトリウム７mlの溶液を14
時間還流した。冷却後、反応混合物を過し、溶
媒を真空下に除去した。残留物を水に溶解し、溶
液を塩酸でPH3.5まで酸性化した。沈殿した固形
物を過して回収し、水性エタノールから再結晶
して１−〔４−（２−カルボキシベンジルオキシ）
ベンジル〕−２−プロピルチオ−５−ヒドロキシ
メチルイミダゾール0.094ｇを得た。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）：δ13.12（巾広ｓ、
1H）；7.93（ｄ、1H）；7.58（ｍ、2H）；7.45（ｍ、
1H）；6.99（A₂B₂、4H）；6.98（ｓ、1H）；5.42
（ｓ、2H）；5.25（巾広ｓ、1H）；5.17（ｓ、2H）；
4.35（ｓ、2H）；2.92（ｔ、2H）；1.54（６重線、
2H）；0.89（ｔ、3H）。以下の表17の２−メルカプトイミダゾールは上
記方法により調製したものまたは調製可能なもの
である。【表】実施例 227 Ａ：１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−アルデヒドの製造塩化メチレン中の１−（４−ニトロベンジル）−
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール１ｇおよび活性化二酸化マンガン５
ｇの混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物
をセライトで過し、液を濃縮して濃厚な油状
物を得て、これをシリカゲル上のフラツシユクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝1.5：
１溶離剤）処理により精製した。所望の化合物が
無色固形物として0.76ｇ得られた。融点88〜89゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ9.74（２、1H）；
5.64（ｓ、2H）；2.63（ｔ、3H、Ｊ＝７、４Hz）；
1.68（ｍ、2H）；1.34（ｍ、2H）；0.89（ｔ、3H、Ｊ
＝7.3Hz）。Ｂ：３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロ
ペン酸エチルエステル、ＥおよびＺ異性体の製
造ベンゼン50ml中の１−（４−ニトロベンジル）−
２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−アル
デヒド1.2ｇおよび（カルボキシメチレン）トリ
フエニルホスホラン1.5ｇの混合物を２時間還流
した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル
上のフラツシユカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：EtOAc＝３：１溶離剤）により精製した。
主要生成物であるＥ異性体が最初に溶出し、はじ
めに濃厚な油状物として得られたが固化して無定
形の固形物1.2ｇが得られた。少量の生成物であ
るＺ異性体は次に溶出し、濃厚な液体として85mg
を単離した。Ｅ異性体： NMR（200MHz、CDCl₃）：7.3および6.53（ｄ、
2H、５＝16Hz）；5.3（ｓ、2H）；2.62（ｔ、2H、
Ｊ＝7.3Hz）；1.69（ｍ、2H）；1.28（ｍ、5H）；0.89
（ｔ、3H、Ｊ＝7.3Hz）。Ｚ異性体： NMR（200MHz、CDCl₃）８（キーピークのみ）
δ6.45および6.02（ｄ、2H、Ｊ＝11.8Hz）；5.17（ｓ、
2H）。Ｃ：３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロ
ペン−１−オール、Ｅ異性体の製造 THF20ml中の３−〔１−（４−ニトロベンジル）
−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−イ
ル〕プロペン酸エチルエステルＥ異性体0.5ｇの
溶液を氷浴で冷却し、1.5M水素化ジイソプロピ
ルアルミニウム（トルエン中）1.7mlをゆつくり
添加した。冷却バスをはずし、反応混合物を１時
間室温で撹拌した。次に反応混合物を濃塩化アン
モニウム溶液３mlで反応停止させ、混合物をさら
に30分間撹拌した。この間、膨潤したゲル様物質
が形成した。反応混合物をさらにエーテルで希釈
し、セライトで過した。液を濃縮し、粗生成
物をシリカゲル上のフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：EtOAc＝１：１溶離剤）
で精製した。所望の化合物が濃厚な液体として得
られた。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ6.5〜6.15（ｍ、
2H）；5.21（ｓ、2H）；4.25（ｄ、2H、Ｊ＝4.5
Hz）；2.35（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）；1.68（ｍ、
2H）；1.34（ｍ、2H）；0.86（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）。Ｄ：３−〔１−（４−アミノベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロ
ペン−１−オール、Ｅ異性体の製造無水エタノール10ml中の３−〔１−（４−ニトロ
ベンジル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−イル〕プロペン−１−オール0.2ｇ、鉄
0.15ｇおよび氷酢酸0.3mlの混合物を１時間還流
した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水20ml
に溶解し、溶液をK₂CO₃でPH８まで塩基性にし
た。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を水で洗浄した。有機層を濃縮して粗生成物
を得て、これをシリカゲル上フラツシユカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル溶離剤）で精製し
た。純粋な生成物が無定形固形物として得られ
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ6.76および6.62
（dd、4H、Ｊ＝8.5Hz）；6.42〜6.22（ｍ、2H）；
2.57（ｔ、2H、Ｊ＝7.3Hz）；1.65（ｍ、2H）；1.33
（ｍ、2H）；0.87（ｔ、2H、Ｊ＝7.3Hz）。Ｅ：３−〔１−（４−（２−カルボキシベンズアミ
ド）ベンジル）−２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−イル〕プロペン−１−オール、
Ｅ異性体の製造クロロホルム２ml中の３−〔１−（４−アミノベ
ンジル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾール
−５−イル〕プロペン−１−オール95mgの溶液に
無水フタル酸45ｇを添加し、混合物を１時間室温
で撹拌した。この間、はじめは透明であつた溶液
が、濁つてきて固形物を形成する。この反応混合
物をエーテル２mlで希釈し、固形物を過して集
め、エーテルで洗浄した。所望の生成物が褐色固
体として得られた。115mg、融点150〜151゜。 NMR（10％DMSO−d₆／CDCl₃）：δ9.94（ｓ、
1H）；7.71および6.93（ｄ、4H、Ｊ＝8.3Hz）；6.36
（ｍ、2H）；5.1（ｓ、2H）；4.18（ｄ、2H、Ｊ＝3.9
Hz）；2.6（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）；1.68（ｍ、2H）；
1.34（ｍ、2H）；0.89（ｔ、3H、Ｊ＝7.4Hz）。実施例 228 Ａ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ア
ミノベンジル（イミダゾール−５−イル〕プロ
ペン酸エチルエステル、Ｅ異性体の製造無水エタノール30ml中の実施例227のＢから調
製した３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
ニトロベンジル）イミダゾール−５−イル〕プロ
ペン酸エチルエステル（Ｅ異性体）0.5ｇ、鉄１
ｇおよび氷酢酸２mlの混合物を１時間還流した。
反応混合物を濃縮乾固し、残留物を水50mlに溶解
した。水溶液を炭酸カリウムでPH８に調整し、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を濃縮し
て得た粗生成物をシリカゲル上のフラツシユカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１溶離剤）で精製した。所望の化合物が濃厚
な無色の油状物として得られた。0.35ｇＢ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
（２−カルボキシベンズアミド）ベンジル（イ
ミダゾール−５−イル〕−プロペン酸エチルエ
ステル、Ｅ異性体の製造クロロホルム３ml中の前記Ａで得たアニリン誘
導体361mgおよび無水フタル酸150mgの混合物を１
時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留
物をエチルエーテルで摩砕した。生成した固形物
を集めて乾燥し、無色の固形物を得た。450mg融
点180〜181゜。 NMR（CDCl₃、５％DMSO−d₆）δ0.91（ｔ、
3H、Ｊ＝7.1Hz）：1.1〜1.4（ｍ、5H）；1.60（ｑ、
2H、Ｊ＝7.3Hz）；2.71（ｔ、2H、Ｊ＝8.4Hz）；
4.17（ｑ、2H、Ｊ＝7.3Hz）；5.23（ｓ、2H）；6.46
＋7.38（各々ｄ、2H、Ｊ＝16.1Hz）；6.0〜8.0（ｍ、
8H）；10.2（ｓ、1H）。実施例 229 Ａ：１−（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル−２−ブチル−４−クロロイミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造クロロホルム30ml中の実施例85のＣで調製した
ヒドロキシメチル前駆体0.68ｇおよび活性二酸化
マンガン3.4ｇの混合物を４時間室温で撹拌した。
次に反応混合物をセライトで過し、液を濃縮
して濃厚な油状の残留物を得て、これをシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフイー（ヘキサ
ン；酢酸エチル＝２：１溶離剤）で精製した。所
望のアルデヒドが濃厚な無色油状物として得られ
た。0.5ｇ。 NMR（CDCl₃）：9.78（ｓ、1H）；5.6（ｓ、
2H）；3.63（ｓ、3H）；2.63（ｔ、3H、Ｊ＝7.4
Hz）；1.68（ｍ、2H）；1.34（ｍ、2H）；0.89（ｔ、
3H、Ｊ＝7.4Hz）。Ｂ：４−〔１−（2′−カルボメトキシビフエニル−
４−イル）メチル−２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−イル〕−３−ブテン−２−オ
ン、Ｅ異性体の製造ベンゼン20ml中の１−（2′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル−２−ブチル−４−
クロロイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド
0.5ｇおよび１−トリフエニルホスホラン−イリ
デン−２−プロパノン0.04ｇを16時間還流した。
反応混合物を濃縮して油状の残留物を得て、これ
をシリカゲル上のフラツシユクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶離剤）で精製
した。所望の化合物が黄色味のある濃厚な液体と
して得られた。0.46ｇ。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ7.9〜6.8（ｍ、
10H）；5.24（ｓ、2H）；3.62（ｓ、3H）；3.62（ｓ、
3H）；2.69（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）；2.26（ｓ、
3H）；1.72（ｍ、2H）；1.38（ｍ、2H）；0.91（ｔ、
3H、Ｊ＝7.4Hz）。Ｃ：４−〔１−（2′−カルボメトキシビフエニル−
４−イル）メチル−２−ブチル−４−クロロイ
ミダゾール−５−イル〕−３−ブテン−２−オ
ン、Ｅ異性体の製造メタノール５ml中の前記Ｂの化合物0.45ｇの溶
液を水で冷却し、ホウ化水素ナトリウム0.2ｇを
少しずつ加えた。ホウ化水素ナトリウムを全て添
加した後、反応混合物を10分間撹拌した。反応混
合物を濃縮乾固し、残留物を飽和塩化ナトリウム
３mlで処理し、混合物を10分間室温で撹拌した。
次に混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽
出液を濃縮して濃厚な液体を得た。0.45ｇ。 NMR（200MHz、CDCl₃）：6.45〜6.15（ｍ、
2H）；5.16（ｓ、2H）；4.34（ｍ、1H）；3.67（ｓ、
3H）。実施例 230 Ａ：１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチル−４
−クロロ−５−（２−フエニルエテン−１−イ
ル）イミダゾール、Ｅ異性体の製造乾燥THF20ml中のベンジルトリフエニルホス
ホニウムクロリド0.4ｇの溶液を−30℃に冷却し
た。上記溶液に1.6Mn−ブチルリチウム0.65mlを
滴加した。BuLiの添加につれ溶液は濃い橙色に
変わつた。−30℃で10分間撹拌した後、１−（４−
ニトロベンジル）−２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−アルデヒド0.32ｇを添加し、反応
混合物を室温まで戻し、２時間室温で撹拌した。
反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液２mlを加え
て反応を止め、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル
溶液を水と食塩水で洗浄した。蒸発させて濃厚な
油状の残留物を得て、これをシリカゲル上のフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１溶離剤）により精製し濃厚な黄
色油状物0.39ｇを得た。Ｂ：１−〔４−（２−カルボキシベンズアミド）ベ
ンジル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−（２−
フエニルエテン−１−イル）イミダゾール、Ｅ
異性体の製造この化合物を前記Ａの化合物から実施例227の
ＤとＥの方法により調製した。融点111〜113℃
（分解）。実施例 231 Ａ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール−５−イル〕−３
−プロペン−１−オールアセテート、Ｅ異性体
の製造塩化メチレン20ml中の実施例227のＣから得ら
れた３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロペ
ン−１−オール１ｇ、無水酢酸１mlおよびピリジ
ン２mlの混合物を16時間室温で撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル100mlで希釈し、有機層を水で
洗浄した。有機層を濃縮して得た粗生成物をシリ
カゲルフラツシユクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１溶離剤）で精製して所望
のアセテートを濃厚な無色油状物として得た。
0.95ｇＢ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ア
ミノベンジル）イミダゾール−５−イル〕−３
−プロペン−１−オールアセテート、Ｅ異性体
の製造前記Ａから得られたニトロ化合物を実施例227
のＤの条件でアミノ化合物に還元した。所望の化
合物が濃厚な無色油状物として得られた。Ｃ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
（２−カルボキシベンズアミド）ベンジル）イ
ミダゾール−５−イル〕−３−プロペン−１−
オールアセテート、Ｅ異性体の製造フタルアミン酸誘導体をＢから得られたアニリ
ン誘導体および無水フタル酸から、実施例227の
Ｅの方法により得た。所望の化合物が無色の固形
物として得られた。融点84〜87゜。 NMR（CDCl₃）δ0.91（ｔ、3H、Ｊ＝７、１
Hz）；1.2（ｍ、2H）；1.7（ｍ、2H）；2.0（ｓ、
3H）；2.7（ｔ、2H、Ｊ＝7.4Hz）；4.57（ｄ、2H、
Ｊ＝5.4Hz）；5.06（ｓ、2H）；6.24（ｍ、2H）；6.9
〜8.0（ｍ、8H）；8.8（ｓ、1H）。実施例 232 ３−〔１−（４−（（Ｎ−トリフルオロメタンスル
ホニル）アントラニルアミド）ベンジル）−２
−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−イ
ル〕−３−プロペン−１−オールアセテート、
Ｅ異性体の製造塩化メチレン20ml中の実施例231のＢで得た３
−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−アミノベ
ンジル）イミダゾール−５−イル〕−３−プロペ
ン−１−オールアセテート0.72ｇおよびトリエチ
ルアミン0.6mlの混合物を氷浴で冷却した。この
溶液にｏ−（トリフルオロメタンスルホンアミド）
ベンゾイルクロリド0.6ｇを滴加し反応混合物を
２時間室温で撹拌した。次に反応混合物を酢酸エ
チル100mlで希釈して、酢酸エチル溶液を水で洗
浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮して粗生成物を
得て、これをシリカゲル上のフラツシユカラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル中３％アセトニト
リル）で精製して所望の化合物を固形物として得
た。1.05ｇ、融点156〜158゜。 NMR（200MHz、CDCl₃）：δ12.9（bs、1H）；
8.12〜6.91(m)；6.3(s)；5.09(s)；4.61（ｄ、2H、Ｊ
＝4.5Hz）；2.04（ｓ、3H）。実施例 233 ３−〔１−（４−（（Ｎ−トリフルオロメタンスル
ホニル）アントラニルアミド）ベンジル）−２
−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−イ
ル〕−プロペン−１−オール、Ｅ異性体の製造メタノール６ml中の実施例232の化合物0.9ｇお
よび1N水酸化ナトリウム３mlの混合物を16時間
室温で撹拌した。反応混合物を水50mlで希釈し、
水溶液を1N塩酸でPHが３になるまで酸性化して
嵩ばつた固形物を形成し、これを集めて水で洗浄
した。次に固形物を真空下に乾燥し、所望の生成
物0.85ｇを得た。融点129〜131゜。 NMR（200MHz、５％DMSO−d₆／CDCl₃）：
δ11.15（bs、1H）；8.02〜6.95（ｍ、8H）；6.5〜6.3
（ｍ、2H）；5.13（ｓ、2H）；4.19（ｄ、2H、Ｊ＝
3.5Hz）。実施例 234 Ａ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール−５−イル〕−２
−（カルボエトキシ）−プロパン酸、エチルエス
テルの製造ジエチルマロネートのナトリウム塩を水素化ナ
トリウム2.5ｇ（油中50％懸濁液）と乾燥
DMF100ml中のジメチルマロネート８mlから氷冷
しながら生成した。上記溶液にクロロメチル化合
物５ｇを添加し、混合物を３時間室温で撹拌し
た。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混
合物を濃縮し残留物を水100mlで希釈した。水層
を1N塩酸でPH６にまで酸性化し、生成物を酢酸
エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：EtOAc＝２：１溶離剤）
により精製して濃厚な黄色油状物として生成物
2.8ｇを得た。Ｂ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−ニ
トロベンジル）イミダゾール−５−イル〕プロ
パン酸メチルエステルの製造 3N塩酸20ml中の前記Ａの化合物0.5ｇの混合物
を２時間還流した。反応混合物を冷却し、4N水
酸化ナトリウム溶液でPH６まで中性域化し、生成
したガム状固形物を酢酸エチル中に抽出し、濃縮
して濃厚な黄色油状物0.5ｇを得た。プロピオン
酸誘導体を酢酸エチル中に溶解し酢酸エチル中の
ジアゾメタンで処理し、粗製のメチルエステルと
し、これをカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製してワツクス状
固形物として生成物0.34ｇを得た。Ｃ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
（２−カルボキシベンズアミド）ベンジル）イ
ミダゾール−５−イル〕−プロパン酸メチルエ
ステルの製造Ｂのニトロ化合物を前記の方法で相当するアミ
ノ化合物にまで還元した。クロロホルム１ml中の
アミノ化合物17mgおよび無水フタル酸7.5ｇの混
合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮
乾固し、残留物をエーテルで摩砕した。生成した
固体を集めてエーテルで洗浄した。純粋な生成物
が無色固体として得られた。20mg、融点150.5〜
151.5℃（分解）。実施例 235 ３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−（（Ｎ
−トリフルオロメタンスルホニル）アントラニ
ルアミド）ベンジル）イミダゾール−５−イ
ル〕−プロパン酸メチルエステルの製造実施例234のＣのアミノ化合物とｏ−（トリフル
オロメタンスルホンアミド）ベンゾイルクロリド
との間の反応を実施例232の条件を用いて行ない
表題化合物を固形物として得た。融点168〜172
℃。実施例 236 Ａ：３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロ
パン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの製造塩化メチレン20ml中の実施例234のＢのプロピ
オン酸0.7ｇの溶液にピリジン0.5ml、ジメチルア
ミン塩酸塩0.16ｇおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.42ｇを添加した。次に混合物を16時間
室温で撹拌した。反応の終了時に混合物をセライ
トで過し液を濃縮して濃厚な油状の生成物を
得た。このようにして得られた粗生成物をフラツ
シユカラムクロマトグラフイー（100％溶離剤）
で精製して純粋な生成物を濃厚な無色の油状物と
して得た。0.68ｇ。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ2.89（ｓ、3H）；2.93
（ｓ、3H）；5.43（ｓ、2H）。Ｂ：３−〔１−（４−アミノベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕プロ
パン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドの製造前記Ａのニトロ化合物を実施例227のＤの方法
と同様にして還元してアミノ化合物を得た。固形
物、融点146〜148℃。Ｃ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
（（Ｎ−トリフルオロメタンスルホニル）アント
ラニルアミド）ベンジル）イミダゾール−５−
イル〕プロパン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンア
ミドの製造前記Ｂのアミノ化合物を実施例232と同様にｏ
−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ベンゾ
イルクロリドで処理してトリフルオロメチルスル
ホンアミド生成物を得た。融点106〜108℃。Ｄ：３−〔２−ブチル−４−クロロ−１−（４−
（２−カルボキシベンズアミド）ベンジル）イ
ミダゾール−５−イル〕−プロパン酸、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミンアミドの製造前記Ｂのアミノ化合物を実施例227のＥに記載
のように無水フタル酸と反応させてフタルアミン
酸誘導体を得た。融点139〜142℃。実施例 237 Ａ：３−〔１−（４−ニトロベンジル−２−ブチル
−４−クロロイミダゾール−５−イル〕−２−
カルボエトキシ−２−メチルプロパン酸、エチ
ルエステルの製造乾燥DMF10ml中の実施例234のＡから得られた
マロネート誘導体２ｇの液体を氷冷した。この溶
液に水素化ナトリウム（50％油中分散液）0.22ｇ
を添加し、５分間撹拌した後、ヨウ化メチル0.3
mlを添加した。次に反応混合物を２時間室温で撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル400mlで希釈し、
有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し
て得た粗生成物をシリカゲル上のフラツシユクロ
マトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
溶離剤）で精製して濃厚な無色の油状物として純
粋な化合物1.8ｇを得た。Ｂ：３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕−２
−メチルプロパン酸の製造前記Ａで得たマロネート誘導体を実施例234の
Ｂの加水分解−脱カルボキシル条件に付した。所
望の化合物が濃厚な黄色味のある液体として得ら
れた。Ｃ：３−〔１−（４−ニトロベンジル）−２−ブチ
ル−４−クロロイミダゾール−５−イル〕−２
−メチルプロパン酸イソプロピルエステルの製
造塩化メチレン10ml中の前記Ｂの酸0.38ｇ、イソ
プロピルアルコール１mlおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド0.22ｇの混合物を16時間室温で撹
拌した。反応混合物を濃縮し残留物を酢酸エチル
中にとつた。不溶物を去し液を濃縮して粗製
の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶離剤）で精
製し、濃厚な無色油状物として所望の化合物、
0.36ｇを得た。Ｄ：３−〔１−（４−（（Ｎ−トリフルオロメタンス
ルホニル）アントラニルアミド）ベンジル）−
２−メチルプロパン酸イソプロピルエステルの
製造表題化合物を前記Ｃのエステルから実施例236
のＢとＣの方法により調製した。融点132〜135
℃。実施例 238および239 Ａ：ｄ−およびｌ−３−〔１−（４−ニトロベンジ
ル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−
５−イル〕−２−メチルプロパン酸、ｄ−（＋）
−α−メチルベンジルアミドの製造塩化メチレン50ml中の実施例237のＢのプロピ
オン酸誘導体0.71ｇ、ｄ−（＋）−α−メチルベン
ジルアミン0.25mlおよびジシクロヘキシルカルボ
ジイミド0.4ｇの混合物を16時間室温で撹拌した。
反応混合物を濃縮し残留物を酢酸エチル100mlに
溶解した。不溶物をセライトで去し、液を濃
縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１溶離剤）で精製した。２つのジアステレ
オ異性体を濃厚な無色の油状物として分離した。
各々、0.37ｇ。Ｂ：ｄ−およびｌ−３−〔１−（４−アミノベンジ
ル）−２−ブチル−４−クロロイミダゾール−
５−イル〕−２−メチルプロパン酸、ｄ−（＋）
−α−メチルベンジルアミドの製造前記Ａのニトロ化合物を実施例227のＤの方法
で還元して無色の濃厚な油状物として、アミノ化
合物を得た。Ｃ：ｄ−およびｌ−３−〔１−（４−（２−カルボ
キシベンズアミド）ベンジル−２−ブチル−４
−クロロイミダゾール−５−イル〕−２−メチ
ルプロパン酸、ｄ−（＋）−α−メチルベンジル
アミドの製造前記Ｂのアミノ化合物のジアステレオ異性体を
それぞれ実施例227のＥに記載のとおりにして
別々に無水フタル酸と反応させて、フタルアミン
酸誘導体を得た。融点、それぞれ188〜189.5℃お
よび201〜202℃。実施例 240 １−〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミダゾー
ル−５−カルボン酸の製造無水酢酸10ml中の１−〔（2′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−２−ブチル−４
−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール
1.03ｇの溶液に25℃で水10ml中の三酸化クロム
0.62ｇの溶液を添加した。混合物を15分間25℃で
撹拌し、次に水中に注いだ。沈殿した固形物を
過して集め、次に1.0N水酸化ナトリウム溶液50
mlに溶解した。アルカリ溶液を一夜25℃で放置
し、次に10％水性塩酸でPH３まで酸性化した。沈
殿した固形物を過して回収し、酢酸エチルから
再結晶して１−〔（2′−カルボキシビフエニル−４
−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロイミ
ダゾール−５−カルボン酸0.10ｇを得た。融点
186〜187°（分解）。 NMR（DMSO−d₆）δ12.97（br ｓ、2H）；7.68
（ｄ、1H）；7.53（ｔ、1H）；7.41（ｔ、1H）；7.34
（ｄ、1H）；7.28（ｄ、2H）；7.02（ｄ、2H）；5.61
（ｓ、2H）；2.60（ｔ、2H）；1.53（５重線、2H）；
1.27（６重線、2H）；0.81（ｔ、3H）。実施例241〜264は実施例227〜240に記載の方法
を用いて調製した。【表】【表】【表】実施例 266 Ａ：２−（ブト−１−エン−１−イル）−５−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル−１−
〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）
メチル〕−４−クロロイミダゾールの製造２−（ブト−１−エン−イル）−１−〔（2′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−４
−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾー
ル（1.4ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（0.55ｇ）、およびイミダゾール（0.5ｇ）を混合
し、DMF（５ml）中で18時間室温で撹拌した。酢
酸エチルで希釈して有機層を水で洗浄し、その後
乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空下に蒸発させ、
３：１ヘキサン／酢酸エチルのフラツシユクロマ
トグラフイー処理により透明な油状物1.5ｇを得
た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.83（ｄ、1H）；7.52
（ｔ、1H）；7.40（ｔ、1H）；7.33〜7.24（ｍ、
3H）；7.08（ｄ、2H）；6.83（ｔのｄ、1H）；6.13
（ｄ、1H）；5.30（ｓ、2H）；4.57（ｓ、2H）；3.64
（ｓ、3H）；2.21（５重線、2H）；1.04（ｔ、3H）；
0.86（ｓ、9H）；0.05（ｓ、6H）。Ｂ：５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−４−クロロイミダゾール−２
−カルボキシアルデヒドの製造２−（ブト−１−エン−１−イル）−５−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−〔（２
−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル
−４−クロロイミダゾール（262mg）を、室温で
1.5時間実施例178のＢに記載の方法により四酸化
オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムと反応さ
せた。後処理し、３：１ヘキサン／酢酸エチルの
フラツシユクロマトグラフイー処理により無定形
固形物200mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ9.74（ｓ、1H）；7.84
（ｄ、1H）；7.54（ｔ、1H）；7.43（ｔ、1H）；7.34
〜7.25（ｍ、3H）；7.16（ｄ、2H）；5.83（ｓ、
2H）；4.65（ｓ、2H）；3.64（ｓ、3H）；0.90（ｓ、
9H）；0.09（ｓ、6H）。Ｃ：５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル
−１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−４−クロロ−２−（シス−ペン
ト−１−エン−１−イル）イミダゾールの製造５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−４−クロロイミダゾール−２−カ
ルボキシアルデヒド（200mg）を、THF中ｎ−ブ
チルトリフエニルホスホニウムブロミド（0.26
ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（70mg）の溶
液に０℃で１度に加えた。反応混合物を15分間室
温で撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応
を停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出して、
有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を真空下に除去した。残留物をヘキサン／酢酸エ
チル（５：１）のフラツシユクロマトグラフイー
に付して油状物100mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.85（ｄ、1H）；7.54
（ｔ、1H）；7.42（ｔ、1H）；7.35〜7.24（ｍ、
3H）；7.07（ｄ、2H）；6.07（ｄ、1H）；5.87（ｔの
ｄ、1H）；5.28（ｓ、2H）；4.59（ｓ、2H）；3.64
（ｓ、3H）；2.69（５重線、2H）；1.46（６重線、
2H）；0.91（ｔ、3H）；0.86（ｓ、9H）；0.05（ｓ、
6H）。Ｄ：１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−
イル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−２−（シス−ペント−１−エン−１−
イル）イミダゾールの製造５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−４−クロロ−２−（シス−ペント−
１−エン−１−イル）イミダゾール（100mg）を
一般に知られた方法によりフツ化物で脱シリル化
した。１：１ヘキサン／酢酸エチルのフラツシユ
クロマトグラフイー処理により粘調な無色の油状
物65mgを得た。 NMR（200MHz、CDCl₃）δ7.85（ｄ、1H）；7.55
（ｔ、1H）；7.42（ｔ、1H）；7.28（ｍ、3H）；7.05
（ｄ、2H）；6.11（ｄ、1H）；5.92（ｔのｄ、1H）；
5.30（ｓ、2H）；4.57（ｄ、2H）；3.64（ｓ、3H）；
2.69（５重線、2H）；1.62（ｔ、1H）；1.47（６重
線、2H）；0.92（ｔ、1H）。Ｅ：１−〔（２−カルボキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チル−２−（シス−ペント−１−エン−１−イ
ル）イミダゾールの製造１−〔（2′−カルボメトキシビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−２−（シス−ペント−１−エン−１−イル）
イミダゾール（65mg）を実施例85のＥと同じ方法
で加水分解した。後処理して無色固形物45mgを得
た。融点148〜150°。 NMR（200MHz、DMSO−d₆）δ7.77（ｄ、
1H）；7.50（ｔ、1H）；7.38（ｔ、1H）；7.33（ｍ、
3H）；7.08（ｄ、2H）；6.10（ｄ、1H）；5.84（ｔの
ｄ、1H）；5.32（ｓ、2H）；4.47（ｓ、2H）；2.65
（４重線、2H）；1.45（６重線、2H）；0.92（ｔ、
3H）。表19は明細書中の方法で調製した、または調製
可能化合物をさらに示すものである。【表】【表】【表】【表】【表】【表】表20は本発明の方法で製造した化合物をさらに
示す。【表】【表】用途ホルモンアンギオテンシン（Ａ）は、細胞
膜上のその受容体の刺激により多くの生物学的応
答（例えば血管収縮）を行なわせる。Ａ受容体
と相互作用を起こすことのできるＡ拮抗剤のよ
うな化合物を同定するためには、リガンド−受容
体結合検定を初期スクリーニングで行なう。この
検定はGlossmann他の「J.Biol.Chem.」、249、
825（1974）に記載の方法に従つて行なうが、多少
の変型を加えねばならない。反応混合物はトリス
緩衝液中ラツト副腎皮質ミクロソーム（Ａ受容
体源）および³H−Ａ 2nMを含有しており、
潜在的Ａ拮抗剤は含んでも含まなくてもよい。
この混合物を室温で１時間インキユベートし、次
に迅速な過を行なつて反応を終了させ、ガラス
繊維ミクロフイルターを用いてリンスする。その
フイルター上に捕捉された受容体結合³H−Ａ
をシンチレーシヨンカウンターで定量する。特異
的に結合した³H−Ａの総量の50％を置き換え
る強力なＡ拮抗剤の抑制濃度（IC₅₀）はこのよ
うな化合物のＡ受容体に対する親和性の尺度と
なる（表20参照）。本発明の化合物の強力な抗高血圧作用は左腎動
脈血紮により高血圧症にした覚醒ラツトに化合物
を投与することにより示すことができる
〔Cangiano他、「J.Pharmacol.Exp.Ther.」、208、
310（1979）〕。この方法はレニン生成を増加させ結
果的にＡレベルを上げて血圧を上昇させる。化
合物は100mg／Kgで経口投与するか、および／ま
たは頚静脈中カニユーレを通して10mg／Kgで静脈
内投与する。動脈血圧を継続的に頚静脈カニユー
レから直接測定し、血圧変換器とポリグラフを用
いて記録する。処置後の血圧レベルを処置前と比
較して化合物の抗高血圧作用を測定した（表20参
照）。【表】【表】【表】【表】【表】【表】投与形態本発明の化合物は温血動物の身体の作用部位と
活性成分化合物の接触を行なう任意の方法で本発
明に従つて高血圧を治療するために投与すること
ができる。例えば、投与は、非経口的、即ち、皮
下、静脈内、筋肉内、または腹膜内で行なうこと
ができる。あるいはまたは同時に、場合により経
口投与を行なうこともできる。この化合物は慣用の任意の方法により、個々の
治療剤として、または他の治療剤と組み合わせて
投与することができる。単独で投与できるが、一
般的には、投与経路や標準的な薬学的実情を基に
選択した薬学的担体とともに投与する。本発明が対象とするものには、温血動物はホメ
オスタシス機能を有する動物であり、哺乳類と鳥
類が含まれる。投薬量は受容者の年齢、健康状態および体重、
症状の段階、現在行なわれている治療の種類、ま
たは場合により、治療回数や所望の効果の内容に
よる。通常、活性成分化合物の一日投薬量は約１
〜500ミリグラム／日である。普通は、１種また
はそれより多い適用の場合10〜100ミリグラム／
日が所望の結果を得るのに効果的である。これら
の投薬量は高血圧の治療およびうつ血性心臓疾患
の治療の両方、即ち、血圧を下げたり、心臓にお
ける血流力学的負荷を矯正してうつ血を取り除く
ために有効な量である。活性成分はカプセル、錠剤、粉末のような固体
投与剤形、またはエリキシルシロツプや懸濁液の
ような液体投与剤形で経口投与できる。また滅菌
液体投与剤形で非経口的に投与することもでき
る。ゼラチンカプセルは活性成分および、乳糖、殿
粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸等の粉末担体を含有する。同様
の希釈剤を用いて圧縮成型錠剤を製造することが
できる。錠剤とカプセルはともに、長時間医薬の
放出を継続できるような除放性製剤として製造す
ることができる。圧縮成型錠剤は砂糖コーテイン
グまたはフイルムコーテイングして不快な味を遮
断したり、錠剤を周囲条件から保護することがで
き、また胃腸管内での選択的な崩壊を目的として
腸溶性コーテイングを施すことができる。経口投与のための液体投与剤形は患者の許容性
を増加させるために着色剤とフレーバーを含有す
ることができる。一般的に、水、適当な油、食塩水、水性デキス
トロース（グルコース）、および関連の糖溶液お
よびプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールのようなグリコールが非経口用溶液に適
した担体である。非経口投与のための溶液は、好
ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤、そ
して必要ならば緩衝物質を含有する。重亜硫酸ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビ
ン酸のような酸化防止剤の、単独かまたは組み合
わせたものが適当な安定剤である。またクエン酸
やその塩およびナトリウムEDTAも使用するこ
とができる。さらに、非経口用溶液は塩化ベンザ
ルコニウム、メチル−またはプロピルパラベン、
およびクロロブタノールのような保存料も含有す
ることができる。適当な制剤担体はこの分野の標準参考文献A.
Osol著「Remington′s Pharmaceutical
Sciences」に記載されている。本発明の化合物を投与するための有用な投与剤
形を以下に示す。カプセル粉末活性成分100ミリグラム、乳糖150ミリグラ
ム、セルロース50ミリグラム、およびステアリン
酸マグネシウム６ミリグラムで、標準２ピースハ
ードゼラチンカプセル各々を充填して多数の単位
カプセルを調製した。ソフトゼラチンカプセル大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化
率のよい油中の活性成分の混合物を調製し、容積
式ポンプを用いてゼラチン中へ注入し、活性成分
100ミリグラムを含有するソフトゼラチンカプセ
ルを形成した。カプセルを洗浄して乾燥した。錠剤活性成分100ミリグラム、コロイド状二酸化ケ
イ素0.2ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム
５ミリグラム、微結晶セルロース275ミリグラム、
でんぷん11ミリグラムおよび乳糖98.8ミリグラム
が投薬単位に含まれるように従来の方法で多数の
錠剤を調製した。嗜好性を増加させ吸収を遅延す
るために適切なコーテイングを施してよい。注射剤注射による投与に適した非経口組成物を、プロ
ピレングリコール10容積％中活性成分1.5重量％
を撹拌することにより調製した。溶液は注射およ
び滅菌用に水で増量した。懸濁液微細に分割された活性成分100ミリグラム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム100mg、安
息香酸ナトリウム５ミリグラム、ソルビトール溶
液USP1.0グラム、およびバニリン0.025ミリリツ
トルが各５ミリリツトルに含まれるように経口投
与用の水性懸濁液を調製した。【特許請求の範囲】１一般式（）：（但し、式中Ｒはハロゲン原子によつて置換され
たアルキル基；シクロアルキル基；シアノアルキ
ル基；アルケニル基；アルキニル基；低級アルコ
キシアルキル基；低級アルキルチオアルキル基；
低級アルキルスルフイニルアルキル基；低級アル
キルスルホニルアルキル基；ヒドロキシカルボニ
ルアルキル基；低級アルコキシカルボニルアルキ
ル基；ベンジル基；ハロゲン原子、低級アルキル
基によつて置換されたベンジル基；フエネチル基
を示し、 R¹はハロエチル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるΔ²−１，２，４−トリアゾリン−
５−オン誘導体。

Claims

〔式中、R¹は−４−CO₂H；−4NHSO₂CF₃；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】または【式】であり； R²はＨ；Cl；Br；Ｉ；Ｆ；NO₂；１〜４個の
炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原子
を有するアシルオキシまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ；CO₂Hまたはフエニルであ
り； R³はＨ；Cl；Br；ＩまたはＦであり； R⁵はＨまたは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり； R⁶は２〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニル、４〜10
個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
（CH₂）_sＺ（CH₂）_nR⁵、ベンジルまたはフエニル環
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで置換
されたベンジルであり； R⁷はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、CF₃または
CNであり； R⁸はＨ、CN、脂肪族部分が２〜６個の炭素原
子であるフエニルアルケニル；−（CH₂）_n−イミ
ダゾール−１−イル；−（CH₂）_n−１，２，３−
トリアゾリル；−（CH₂）_n−テトラゾリル；−
（CH₂）_oOR¹¹；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】−（CH₂）_o NR¹¹SO₂R¹⁰；−（CH₂）_nＦまたは−CH₂N₃であり； R⁹は【式】であり； R¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜６個の炭素原子を有するパーフルオロア
ルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−
（１−ナフチル）エチル、またはフエニルであ
り； R¹¹はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり； R¹³は−CO₂H；−CO₂R⁹；−CH₂CO₂H；−
NHSO₂CH₃；−NHSO₂CF₃；−NHCOCF₃；−
CONHOR¹²；【式】【式】【式】または−CONHNHSO₂CF₃であり； R¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはパーフルオロアルキルであり； R¹⁵はＨであり； R¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であり； R¹⁷はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹⁸およびR¹⁹は独立して、Ｈ、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、α−メチルベンジルで
あるかまたは一緒になつて式【式】の環を形成するものであり； R²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あり； R²³はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはベンジルであり； R²⁴はＨであり； R³¹はＨであり；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ
−、【式】【式】−OCH₂−または−CH＝CH−であり；ＹはＯであり；ＺはＯまたはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜10であり；ｓは０〜５である〕を有する化合物および薬学的に許容されるそれら
の塩、ただし (1) R¹基はオルト位にはなく、 (2) R¹が【式】であり、Ｘが単結合であり、そしてR¹³がCO₂Hまたは【式】である場合には、R¹³はオルト位かメタ位にな
ければならない；またはR¹およびＸが上記の
ものでありR¹³がNHSO₂CF₃または
NHSO₂CH₃である場合にはR¹³はオルト位にな
ければならず、 (3) R¹が【式】であり、Ｘが単結合以外のものである場合は、R¹³はオルト位になけ
ればならないが、但し、ＸがNR²³COであり
R¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場
合には、R¹³はオルト位またはメタ位になけれ
ばならず、 (4) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、R⁶はＳ−アルキルであることはできず、 (5) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、イミダゾールの４位の置換基はCH₂OH、
CH₂OCOCH₃、またはCH₂CO₂Hであることは
できず、 (6) R¹が【式】であり、Ｘが−OCH₂ −であり、 R¹³が２−CO₂Hであり、R⁷がＨである場合
には、R⁶はC₂H₅Sではなく、 (7) R¹が【式】であり、R⁶がｎ −ヘキシルである場合にはR⁷およびR⁸の両方
が同時に水素をとることはなく、 (8) R¹が【式】である場合には、R⁶はメトキシベンジルではない。２式〔式中、R¹は−CO₂H；−NHSO₂CF₃；
【式】【式】または【式】であり； R⁶は３〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニル、フエニ
ル環が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで
置換されたベンジルであり； R⁸は脂肪族部分が２〜４個の炭素原子である
フエニルアルケニル、−（CH₂）_n−イミダゾール−
１−イル、−（CH₂）_n−１，２，３−トリアゾリ
ル、−（CH₂）_n−テトラゾリル、−（CH₂）_oOR¹¹、【式】【式】【式】【式】【式】 −（CH₂）_oNHSO₂R¹⁰；−（CH₂）_nＦ；【式】であり； R¹³は−CO₂H、−CO₂R⁹、NHSO₂CF₃；および【式】であり； R¹⁶はＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であり；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、
【式】【式】 −OCH₂−、−Ｏ−または−CH＝CH−である〕
を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物お
よび薬学的に許容されるその塩。３ R²がＨ、１〜４個の炭素原子よりなるアル
キル、ハロゲン、または１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシであり； R⁶が３〜７個の炭素原子を有するアルキル、
またはアルケニルであり； R⁷がＨ、Cl、Br、ＩまたはCF₃であり； R⁸が−（CH₂）_nOR¹¹；【式】【式】【式】【式】− （CH₂）_nNHSO₂R¹⁰；【式】または−COR¹⁶であり； R¹⁰がCF₃、１〜６個の炭素原子を有するアル
キルまたはフエニルであり； R¹¹がＨ、または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルであり； R¹³がCO₂H；CO₂CH₂OCOC（CH₃）₃；
NHSO₂CF₃および【式】であり； R¹⁴がＨまたは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹⁵がＨであり； R¹⁶がＨ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル；OR¹⁷；または【式】であり；ｍは１〜５であり；Ｘは単結合、−Ｏ−；−CO−；−NHCO−；
または−OCH₂−である特許請求の範囲第２項に
記載の化合物および薬学的に許容されるその塩。４２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−（1H−
テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ
ールである特許請求の範囲第３項に記載の化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩。５２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−５−（ヒド
ロキシメチル）−イミダゾールである特許請求の
範囲第３項に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるそれらの塩。６２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−５−〔（メ
トキシカルボニル）−アミノメチル〕イミダゾー
ルである特許請求の範囲第３項に記載の化合物ま
たは薬学的に許容されるそれらの塩。７２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕−５−〔（プ
ロポキシカルボニル）−アミノメチル〕イミダゾ
ールである特許請求の範囲第３項に記載の化合物
または薬学的に許容されるそれらの塩。８２−ブチル−４−クロロ−１−〔（2′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕イミダゾー
ル−５−カルボキシアルデヒドである特許請求の
範囲第３項に記載の化合物または薬学的に許容さ
れるそれらの塩。９２−ブチル−１−〔（2′−カルボキシビフエニ
ル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒドである特許請求の範囲第３項に
記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの
塩。１０２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−
〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールであ
る特許請求の範囲第３項に記載の化合物または薬
学的に許容されるそれらの塩。１１２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−
〔（2′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドで
ある特許請求の範囲第３項に記載の化合物または
薬学的に許容されるそれらの塩。１２２−プロピル−４−クロロ−１−〔2′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル）メチル〕−５−（ヒドロキシメチル）イミ
ダゾールである特許請求の範囲第３項に記載の化
合物または薬学的に許容されるそれらの塩。１３２−プロピル−４−クロロ−１−〔2′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒドである特許請求の範囲第３項に記載の
化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。１４２−ブチル−４−クロロ−１−〔2′−（1H
−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアル
デヒドである特許請求の範囲第３項に記載の化合
物または薬学的に許容されるそれらの塩。１５２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−
〔2′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−５−ヒドロキシメチル）
イミダゾールである特許請求の範囲第３項に記載
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。１６２−（1E−ブテニル）−４−クロロ−１−
〔2′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニ
ル−４−イル）メチル〕−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒドである特許請求の範囲第３項
に記載の化合物または薬学的に許容されるそれら
の塩。１７薬学的に適当な担体および、式〔式中、R¹は−４−CO₂H；−４−
NHSO₂CF₃；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】または【式】であり； R²はＨ；Cl；Br；Ｉ；Ｆ；NO₂；１〜４個の
炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原子
を有するアシルオキシまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ；CO₂Hまたはフエニルであ
り； R³はＨ；Cl；Br；ＩまたはＦであり； R⁵はＨまたは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり； R⁶は２〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニル、４〜10
個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
（CH₂）_sＺ（CH₂）_nR⁵、ベンジルまたはフエニル環
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで置換
されたベンジルであり； R⁷はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、CF₃または
CNであり； R⁸はＨ、CN、脂肪族部分が２〜６個の炭素原
子であるフエニルアルケニル；−（CH₂）_n−イミ
ダゾール−１−イル；−（CH₂）_n−１，２，３−
トリアゾリル；−（CH₂）_n−テトラゾリル；−
（CH₂）_oOR¹¹；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】−（CH₂）_o NR¹¹SO₂R¹⁰；−（CH₂）_nＦまたは−CH₂N₃であ
り； R⁹は【式】であり； R¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜６個の炭素原子を有するパーフルオロア
ルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−
（１−ナフチル）エチル、またはフエニルであ
り； R¹¹はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり； R¹³は−CO₂H；−CO₂R⁹；−CH₂CO₂H；−
NHSO₂CH₃；−NHSO₂CF₃；−NHCOCF₃；−
CONHOR¹²；【式】【式】【式】または− CONHNHSO₂CF₃であり； R¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはパーフルオロアルキルであり； R¹⁵はＨであり； R¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であり； R¹⁷はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹⁸およびR¹⁹は独立して、Ｈ、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、α−メチルベンジルで
あるかまたは一緒になつて式【式】の環を形成するものであり； R²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あり； R²³はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはベンジルであり； R²⁴はＨであり； R³¹はＨであり；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ
−、【式】【式】−OCH₂−または−CH＝CH−であり；ＹはＯであり；ＺはＯまたはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜10であり；ｓは０〜５である〕を有する化合物（ただし、 (1) R¹基はオルト位にはなく、 (2) R¹が【式】であり、Ｘが単結合であり、そしてR¹³がCO₂Hまたは【式】である場合には、R¹³はオルト位かメタ位にな
ければならない；またはR¹およびＸが上記の
ものでありR¹³がNHSO₂CF₃または
NHSO₂CH₃である場合にはR¹³はオルト位にな
ければならず、 (3) R¹が【式】であり、Ｘが単結合以外のものである場合は、R¹³はオルト位になけ
ればならないが、但し、ＸがNR²³COであり
R¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場
合には、R¹³はオルト位またはメタ位になけれ
ばならず、 (4) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、R⁶はＳ−アルキルであることはできず、 (5) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、イミダゾールの４位の置換基はCH₂OH、
CH₂OCOCH₃、またはCH₂CO₂Hであることは
できず、 (6) R¹が【式】であり、Ｘが−OCH₂ −であり、R¹³が２−CO₂Hであり、R⁷がＨで
ある場合には、R⁶はC₂H₅Sではなく、 (7) R¹が【式】であり、R⁶がｎ −ヘキシルである場合にはR⁷およびR⁸の両方
が同時に水素をとることはなく、 (8) R¹が【式】である場合には、R⁶はメトキシベンジルではない）または
薬学的に許容されるそれらの塩を含有する高血
圧治療用の薬学的組成物。１８式〔式中、R¹は−４−CO₂H；−４−
NHSO₂CF₃；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】または【式】であり； R²はＨ；Cl；Br；Ｉ；Ｆ；NO₂；１〜４個の
炭素原子を有するアルキル；１〜４個の炭素原子
を有するアシルオキシまたは１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ；CO₂Hまたはフエニルであ
り； R³はＨ；Cl；Br；ＩまたはＦであり； R⁵はＨまたは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルであり； R⁶は２〜10個の炭素原子を有するアルキル、
３〜10個の炭素原子を有するアルケニル、４〜10
個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、
（CH₂）_sＺ（CH₂）_nR⁵、ベンジルまたはフエニル環
が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで置換
されたベンジルであり； R⁷はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、CF₃または
CNであり； R⁸はＨ、CN、脂肪族部分が２〜６個の炭素原
子であるフエニルアルケニル；−（CH₂）_n−イミ
ダゾール−１−イル；−（CH₂）_n−１，２，３−
トリアゾリル；−（CH₂）_n−テトラゾリル；−
（CH₂）_oOR¹¹；【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】【式】−（CH₂）_o NR¹¹SO₂R¹⁰；−（CH₂）_nＦまたは−CH₂N₃であ
り； R⁹は【式】であり； R¹⁰は１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
たは１〜６個の炭素原子を有するパーフルオロア
ルキル、１−アダマンチル、１−ナフチル、１−
（１−ナフチル）エチル、またはフエニルであ
り； R¹¹はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹²はＨ、メチルまたはベンジルであり； R¹³は−CO₂H；−CO₂R⁹；−CH₂CO₂H；−
NHSO₂CH₃；−NHSO₂CF₃；−NHCOCF₃；−
CONHOR¹²；【式】【式】【式】または− CONHNHSO₂CF₃であり； R¹⁴はＨ、１〜８個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはパーフルオロアルキルであり； R¹⁵はＨであり； R¹⁶はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、OR¹⁷またはNR¹⁸R¹⁹であり； R¹⁷はＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
ルキルであり； R¹⁸およびR¹⁹は独立して、Ｈ、１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、α−メチルベンジルで
あるかまたは一緒になつて式【式】の環を形成するものであり； R²¹は１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あり； R²³はＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたはベンジルであり； R²⁴はＨであり； R³¹はＨであり；Ｘは炭素−炭素単結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ
−、【式】【式】−OCH₂−または−CH＝CH−であり；ＹはＯであり；ＺはＯまたはＳであり；ｍは１〜５であり；ｎは１〜10であり；ｓは０〜５である〕を有する化合物（ただし、 (1) R¹基はオルト位にはなく、 (2) R¹が【式】であり、Ｘが単結合であり、そしてR¹³がCO₂Hまたは【式】である場合には、R¹³はオルト位かメタ位にな
ければならない；またはR¹およびＸが上記の
ものでありR¹³がNHSO₂CF₃または
NHSO₂CH₃である場合にはR¹³はオルト位にな
ければならず、 (3) R¹が【式】であり、Ｘが単結合以外のものである場合は、R¹³はオルト位になけ
ればならないが、但し、ＸがNR²³COであり
R¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場
合には、R¹³はオルト位またはメタ位になけれ
ばならず、 (4) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、R⁶はＳ−アルキルであることはできず、 (5) R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合に
は、イミダゾールの４位の置換基はCH₂OH、
CH₂OCOCH₃、またはCH₂CO₂Hであることは
できず、 (6) R¹が【式】であり、Ｘが−OCH₂ −であり、R¹³が２−CO₂Hであり、R⁷がＨで
ある場合には、R⁶はC₂H₅Sではなく、 (7) R¹が【式】であり、R⁶がｎ −ヘキシルである場合にはR⁷およびR⁸の両方
が同時に水素をとることはなく、 (8) R¹が【式】である場合には、R⁶はメトキシベンジルではない）の製造において、約20℃から溶媒の還流温度まで
の範囲の温度で約１〜約10時間、塩基の存在下、
溶媒中で式１を有するイミダゾール誘導体を式２
を有するベンジル誘導体と接触させて式３を有す
るベンジルイミダゾールを形成させ〔ただし、上記式中、R¹、R⁶、R⁷およびR⁸の
各々は反応条件下で安定であつて前記で定義した
基であるか、またそのような基に変換できるその
中間体またはその保護された形態のものであり、
X¹はハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
またはメチルスルホニルオキシである〕、そして
その後、必要により上記中間体または保護された
形態のＲ基を前記に定義したＲ基に変換すること
からなる、前記式の化合物の製造方法。１９金属ハライド、MH、金属アルコキシド、
MOR、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミンおよびピリジンよりなる群から選択さ
れる塩基の存在下、両極性非プロトン性溶媒中、
または塩基がMORである場合はアルコール、
ROH（ただしＭはリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムであり、Ｒはメチル、エチルまたはｔ−ブ
チル）であつてもよい溶媒中、化合物１および２
を接触させる特許請求の範囲第１８項に記載の方
法。２０ R¹が【式】【式】または【式】であり；Ｘが炭素−炭素単結合−、−CO−、−Ｏ−また
は−Ｓ−であり； R²およびR³はそれぞれ独立してＨ、Cl、Br、
Ｉ、Ｆ、NO₂、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ
またはフエニルであり； R⁶およびR⁷は特許請求の範囲第１８項に定義
されたとおりであり； R⁸は脂肪族部分が２〜６個の炭素原子である
フエニルアルケニルまたは−（CH₂）_oOR¹¹であ
り； R¹¹は特許請求の範囲第１８項に定義したとお
りであり； R¹³はCO₂R¹⁴、CN、NO₂、トリアルキルチン
テトラゾールまたはトリチルテトラゾールであ
り；そして R¹⁴およびR¹⁵は特許請求の範囲第１８項で定
義したとおりである、特許請求の範囲第１８項に
記載の方法。２１ R¹³が−CO₂R¹⁴であり、約１〜24時間、約
20℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で式３を有す
る生成物を水性アルコール性溶媒中のアルカリま
たはCF₃CO₂Hと接触させ、次いで混合物のPH値
を３〜７の範囲に調整して、生成物をR¹³が−
CO₂Hである相当する生成物に変換する特許請求
の範囲第２０項に記載の方法。２２ R²、R³またはR¹³の少なくとも１個が−
CO₂R¹⁴であり、そして−CO₂Hへ変換される特
許請求の範囲第２０項または２１項に記載の方
法。２３ R¹⁴がｔ−ブチルであり、反応をCF₃CO₂H
中で行なう特許請求の範囲第２１項に記載の方
法。２４ R¹³が−CNであり、式３を有する生成物
を、(i)約２〜96時間溶媒の還流温度で強酸と接触
させるか、または(ii)約２〜96時間約20℃から溶媒
の還流温度の範囲の温度で、アルコール溶媒中強
アルカリと接触させ、次いでPHを約３〜７に調整
するか、または(iii)硫酸つづいて酸またはアルカリ
と接触させて、生成物をR¹³が−CO₂Hである相
当する化合物に変換する特許請求の範囲第２０項
に記載の方法。２５ R²、R³またはR¹³の少なくとも１つが−
CO₂R¹⁴であり、そして−−CO₂Hに変換される
特許請求の範囲第２４項に記載の方法。２６ R⁸が−（CH₂）_oCNであり、そして−（CH₂）
_oCO₂Hに変換されるか、または−（CH₂）_oOR¹¹で
ありR¹³が−CO₂Hに変換される場合にはR⁸が
（CH₂）_oOHに変換される特許請求の範囲第２４項
に記載の方法。２７ R¹³が−CNであり、式３を有する生成物
を、約１時間〜10日間約30℃〜溶媒の還流温度の
範囲の温度で極性非プロトン性溶媒中、ナトリウ
ムアジドと塩化アンモニウムの等モル量の混合物
と接触させて生成物をR¹³が５−テトラゾリルで
ある相当する化合物に変換する特許請求の範囲第
２０項に記載の方法。２８ R⁸が−（CH₂）CNでありR¹³を５−テトラ
ゾリルに変換する場合に−（CH₂）_n−テトラゾリ
ルに変換する特許請求の範囲第２７項に記載の方
法。２９ R¹³が−CNであり、式３を有する生成物
をトリアルキルチンアジドまたはトリアリールチ
ンアジドと反応させ、次いで酸性または塩基性の
加水分解を行なつて生成物をR¹³が５−テトラゾ
リルである相当する化合物へ変換する特許請求の
範囲第２０項に記載の方法。３０ R⁸が−（CH₂）_oCNであり、R¹³を５−テト
ラゾリルに変換する場合に、−（CH₂）_n−テトラゾ
リルに変換する特許請求の範囲第２９項に記載の
方法。３１ R¹³は−NO₂であり、式３を有する生成物
を還元剤と接触させてR¹³がNH₂であり、式３を
有する第２の中間体を生成させ、後者をスルホン
酸の無水物（CH₃SO₂）₂Oまたは（CF₃SO₂）₂O、
または塩化物CH₃SO₂ClまたはCF₃SO₂Clと溶媒
中で接触させてR¹³が−NHSO₂CH₃または−
NHSO₂CF₃である化合物を生成させる特許請求
の範囲第２０項に記載の方法。３２ R²、R³またはR¹³の少なくとも１つが−
NO₂であり、−NHSO₂CH₃または−NHSO₂CF₃
に変換する特許請求の範囲第３１項に記載の方
法。３３ R¹³がCO₂Hであり、式３を有する化合物
を、 (a) 約５分〜約２時間、約20℃〜溶媒の還流温度
の範囲の温度で、過剰のチオニルクロリドまた
は他の溶媒中で、約１〜４当量のチオニルクロ
リドと接触させて、R¹³がCOClであり、式３を
有する中間体を生成し、後者を約２〜18時間、
約25〜80℃の範囲の温度で過剰のヒドロキシル
アミン誘導体H₂NOR¹²または他の溶媒中、約
２〜10当量のヒドロキシルアミン誘導体
H₂NOR¹²と接触させるか、または (b) 約１〜24時間、約０〜30℃の範囲の温度で、
溶媒中、ヒドロキシアルミン誘導体H₂NOR¹²、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールと接触させるか
のいずれかを行ない、R¹³がCONHOR¹²である
化合物を得る特許請求の範囲第２１または２４
項のいずれかに記載の方法。３４ R¹が【式】【式】または【式】であり；Ｘが炭素−炭素単結合、−CO−、−Ｏ−または
−Ｓ−であり； R⁸が（CH₂）_oOR¹¹、（CH₂）_oOCOR¹⁴、（CH₂）_o
CH（OH）R¹⁶、（CH₂）_oCOR¹⁶、（CH₂）_oCl、
（CH₂）_oCN、CHOである特許請求の範囲第１８
項に記載の方法。３５ R⁸が（CH₂）_oOHであり、式３を有する生
成物を、強酸またはルイス酸の存在下、無水状態
でアルコールR¹¹OHと接触させ、次いで、付随
して形成する、または中間体３に存在する
CO₂R¹⁴基を全てけん化してR⁸が（CH₂）_oOR¹¹で
R¹¹がＨではない式３を有する相当する化合物を
生成する特許請求の範囲第３４項に記載の方法。３６ R⁸が（CH₂）_oOR¹¹であり、そしてR¹¹がＨ
ではなく、式３を有する生成物を約0.5〜24時間、
約25℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で水性酸性
媒体と接触させて、R⁸が（CH₂）_oOHである式３
を有する相当する化合物を生成する特許請求の範
囲第３４項に記載の方法。３７ R⁸が（CH₂）_oOHであり、式３を有する生
成物を、 (a) 約0.5〜24時間、約０℃〜溶媒の還流温度の
範囲の温度で、塩基の存在下、溶媒中で、カル
ボン酸無水物（R¹⁴CO）₂Oまたは塩化物
R¹⁴COClと接触させるか、または (b) 約0.5〜24時間、約0°〜100℃で、強酸または
ルイス酸の存在下、無水条件下で、カルボン酸
R¹⁴CO₂Hと接触させてR⁸が（CH₂）_oOCOR¹⁴で
ある相当する化合物を生成する特許請求の範囲
第３４項に記載の方法。３８ R⁸が（CH₂）_oOCOR¹⁴であり、式３を有す
る生成物を水性の酸またはアルカリと接触させて
R⁸が（CH₂）_oOHである相当する化合物を生成す
る特許請求の範囲第３４項に記載の方法。３９ R⁸が（CH₂）_oOHであり、式３を有する生
成物を約１〜200時間、約25〜45℃の温度で酸化
剤と接触させてR⁸が（CH₂）_o-1COR¹⁶でありR¹⁶
がＨである式３を有する相当する化合物を生成す
る特許請求の範囲第３４項に記載の方法。４０ R⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、R¹⁶はＨであ
り、式３を有する生成物を約0.5〜24時間、約−
78℃〜100℃の範囲の温度で、溶媒中、有機金属
化合物R¹⁶P（ただしＰはMgBrまたはLiである）
と接触させてR⁸が（CH₂）_oCH（OH）R¹⁶であり、
R¹⁶がＨではない式３を有する化合物を生成する
特許請求の範囲第３４項に記載の方法。４１ R⁸が（CH₂）_oCH（OH）R¹⁶であり、R¹⁶H
ではなく、式３を有する生成物を溶媒中で酸化剤
と接触させてR⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、R¹⁶が
Ｈでない式３を有する相当する化合物を生成する
特許請求の範囲第３４項に記載の方法。４２ R⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、R¹⁶がＨであ
り、式３を有する化合物を溶媒中、酸化剤と接触
させてR⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、R¹⁶がOHで
ある式３を有する相当する化合物を生成する特許
請求の範囲第３４項に記載の方法。４３ R⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、R¹⁶がOHで
あり、式３を有する化合物を約５分〜約24時間、
約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、過剰の
または他の溶媒中のチオニルクロリドと接触させ
てR⁸が（CH₂）_oCOClである式３の相当する化合
物を形成させ、次いで、後者を、約５分〜約24時
間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、過
剰のまたは溶媒中のアミンNHR¹⁸R¹⁹と接触させ
てR⁸が（CH₂）_oCONR¹⁸R¹⁹である式３を有する
相当する化合物を生成する特許請求の範囲第３４
項に記載の方法。４４ R⁸が（CH₂）_oOR¹¹であり、R¹¹がＨであ
り、式３の生成物を、約0.5〜24時間、約20℃〜
溶媒の還流温度の範囲の温度で、過剰のまたは溶
媒中のチオニルクロリドを接触させて、R⁸が
（CH₂）_oClである式３を有する中間化合物を生成
する特許請求の範囲第３４項に記載の方法。４５ R⁸が（CH₂）_nClである式３を有する化合
物を、約１〜24時間、約55℃〜溶媒の還流温度の
範囲の温度で、溶媒中、塩基の存在下、イミダゾ
ール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−
トリアゾール、テトラゾールまたはフタルイミド
と接触させて、R⁸が（CH₂）_n−イミダゾール、
（CH₂）_n−トリアゾール、（CH₂）_n−テトラゾール
または（CH₂）_n−フタルイミドであるような式３
を有する相当する化合物を生成する特許請求の範
囲第４４項に記載の方法。４６ R⁸が（CH₂）_oClである式３を有する化合物
を約１〜24時間約25〜100℃の範囲の温度で、溶
媒中、メルカプタンR¹⁵SHのナトリウム塩また
はカリウム塩と接触させてR⁸が（CH₂）_oSR¹⁵で
ある式３を有する化合物を生成する特許請求の範
囲第４４項に記載の方法。４７ R⁸が（CH₂）_oClである式３を有する化合物
を、約１〜24時間、約20〜100℃の範囲の温度で、
溶媒中、アルカリ金属シアニドと接触させて、
R⁸が（CH₂）_oCNである式３を有する化合物を形
成させ、後者の化合物を加水分解してR⁸が
（CH₂）_oCOR¹⁶でありR¹⁶がOHである式３を有す
る相当する化合物にする特許請求の範囲第３４項
に記載の方法。４８ R⁸が（CH₂）_o-1clである式３を有する化合
物を、約0.5〜24時間、約20〜100℃の範囲の温度
で、溶媒中、ジアルキルマロネートのナトリウム
塩またはカリウム塩と接触させて、R⁸が（CH₂）
_oCH（CO₂アルキル）₂である式３を有する化合物
を形成させ、次いで後者を、約25℃〜溶媒の還流
温度の範囲の温度で水性アルカリを用いてけん化
し、続いて鉱酸で酸性化してR⁸が（CH₂）_oCH
（CO₂H）₂である式３を有する化合物を形成させ、
次いで後者を、約120℃までまたは希鉱酸中で還
流温度で加熱してR⁸が（CH₂）_oCOR¹⁶であり、
R¹⁶がOHである式３を有する生成物を生成する
特許請求の範囲第３４項に記載の方法。４９ R⁸が（CH₂）_oCNであり、式３を有する化
合物を、約１時間〜約10日間、約30℃〜溶媒の還
流温度の範囲の温度で、溶媒中、ナトリウムアジ
ドおよび塩化アンモニウムと接触させてR⁸が
（CH₂）_o−テトラゾールである本発明の化合物を
生成する特許請求の範囲第３４項に記載の方法。５０ R⁸が−CHOであり、式３を有する化合物
を、約１〜24時間、約25℃〜溶媒の還流温度の範
囲の温度で、溶媒中、メチレンホスホラン
（C₆H₅）₃P＝CH（CH₂）_sCH¹⁴OR¹⁵または（C₆）
H₅）₃P＝CH（CH₂）_sCOR¹⁶と接触させて、R⁸が−
CH＝CH（CH₂）_sCHR¹⁴OR¹⁵または−CH＝CH
（CH₂）_sCOR¹⁶（ただしR¹⁵がＨでありR¹⁶がOHで
ある場合を除く）である式３を有する化合物を形
成させ、そして場合によりその後、R⁸が−CH＝
CH（CH₂）_sCOR¹⁶である式３を有する化合物を約
0.5〜24時間、約０℃〜25℃の温度で、溶媒中、
還元剤と接触させてR⁸が−CH＝CH（CH₂）_s
CHR¹⁴OHである式３を有する生成物を生成する
特許請求の範囲第３４項に記載の方法。５１ R⁸が（CH₂）_nOHであり、式３を有する化
合物を、約0.5〜24時間約−30℃〜25℃の範囲の
温度で、溶媒中、フツ素化剤と接触させてR⁸が
（CH₂）_nＦである式３を有する化合物を生成する
特許請求の範囲第３４項に記載の方法。５２ R⁸が（CH₂）_nClである式３を有する化合
物を、約１〜24時間、約25〜80℃の範囲の温度
で、両極性非プロトン性溶媒中、硝酸銀と接触さ
せてR⁸が（CH₂）_nONO₂である式３を有する化合
物を生成する特許請求の範囲第３４項に記載の方
法。５３ R⁸が（CH₂）_oOHである式３を有する化合
物を、約５分〜約24時間、約25℃〜溶媒の還流温
度の範囲の温度で、溶媒中、式R¹⁰NCOを有する
イソシアネートと接触させて、R⁸が（CH₂）_o
OCONHR¹⁰である式３を有する化合物を生成す
る特許請求の範囲第３４項に記載の方法。５４ R⁸が（CH₂）_oClである化合物を、約０℃〜
溶媒の還流温度の範囲の温度で、約１〜24時間、
過剰のアミンかまたは他の溶媒中で、アミン
R¹¹NH₂と接触させ、R⁸が（CH₂）_oNHR¹¹である
式３を有する中間体を生成する特許請求の範囲第
３４項に記載の方法。５５ R⁸が（CH₂）_oClであり、式３を有する化合
物を１〜24時間、約25〜80℃の範囲の温度で、非
プロトン性溶媒中、アルカリ金属アジドと接触さ
せてR⁸が（CH₂）_oN₃である式３を有する化合物
を生成し、そして後者を還元剤と接触させてR⁸
が（CH₂）_oNH₂である式３を有する中間体を生成
する特許請求の範囲第３４項に記載の方法。５６ R⁸が（CH₂）_oNHR¹¹または（CH₂）_oNH₂
であり、式３を有する化合物を、約５分〜約24時
間、約０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、塩
基の存在下、溶媒中、式R¹⁰OCOClを有するクロ
ロホルメートまたは式R¹⁰SO₂Clまたは
（R¹⁰SO₂）Ｏを有するスルホニル誘導体と接触さ
せてR⁸が−（CH₂）_oNR¹¹CO₂R¹⁰または−（CH₂）_o
NR¹¹SO₂R¹⁰である式３を有する化合物を生成す
る特許請求の範囲第５４または５５項のいずれか
に記載の方法。５７ R⁸が−（CH₂）_oNHR¹¹または（CH₂）_oNH₂
に等しい式３を有する化合物を、約５分〜約24時
間、約25℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、溶
媒中、イソシアネートまたはイソチオシアネート
R¹⁰NCYと接触させてR⁸が−（CH₂）_o
NR¹¹CYNHR¹⁰である式３を有する化合物を生
成する特許請求の範囲第５４または５５項のいず
れかに記載の方法。５８ R¹がNO₂である式３を有する化合物を、
鉄および酢酸、塩化第１すずまたは水素およびパ
ラジウムを用いることにより還元してR¹がNH₂
である式３を有する化合物にし、そして後者を、
溶媒中無水フタル酸または置換された無水フタル
酸のような適切な酸無水物と反応させるか、また
は、水性アルカリまたは塩基の存在下置換された
アンスラニル酸塩化物のような適切な酸クロリド
と反応させるか、または溶媒中ジシクロヘキシル
カルボジイミドの存在下適切に置換されたフタル
酸またはアンスラニル酸と反応させて、R¹が【式】【式】または【式】であり、ＸがNHCOである式３を有する化合物を生成する特許請求の範
囲第１８項に記載の方法。５９ R¹がOCH₂C₆H₅に等しい式３を有する生
成化合物を、約0.2〜１時間還流温度でトリフル
オロ酢酸と接触させるか、水素およびパラジウム
と接触させるかしてR¹がOHである式３を有する
相当する化合物を生成し、そして後者を、約25℃
で、塩基および式：【式】または【式】を有する適当なベンジルハライドと接触させてR¹が
【式】【式】または【式】であり、そしてＸが− OCH₂−である式３を有する相当する化合物を生
成する特許請求の範囲第１８項に記載の方法。６０ R⁸が−CHOであり、式２を有するベンジ
ル誘導体が式１を有するイミダゾール誘導体に、
好ましくはR⁸が結合しているイミダゾール環の
炭素原子に隣接する窒素原子で結合している特許
請求の範囲第１８項に記載の方法。