EA012431B1 - Производные пиразола, фармацевтические композиции и их применение - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к производным пиразола, содержащим присоединенную нафтильную группу, представленным формулой Iили их фармацевтически приемлемым солям, где каждый Rозначает Н или выбран из группы, состоящей из: (а) галогена или ОН, (b) Cалкила или OCалкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы; каждый Rвыбран из R, определенного выше, или 2 Rгруппы, взятые вместе, могут образовывать конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами F; и Rозначает Н или Cалкил. Также раскрыты фармацевтические композиции и применение указанных соединений для производства лекарственных средств для лечения диабета 2 типа и родственных состояний.

Description

Данное изобретение относится к производным пиразола, композициям, содержащим эти соединения, и различным способам лечения, связанным с сахарным диабетом 2 типа и родственными состояниями.

Диабет относится к патологическому процессу, причинами которого являются многие факторы, и отличается повышенными уровнями глюкозы в плазме (гипергликемия) в состоянии натощак или после введения глюкозы в течение перорального теста на толерантность к глюкозе. Явно выраженный сахарный диабет (например, содержание глюкозы в крови >126 мг/дл натощак) связан с повышенной и преждевременной сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью и относится прямо или косвенно к различным метаболическим состояниям, включающим изменения метаболизма липидов, липопротеинов и аполипопротеинов.

У пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (сахарный диабет 2 типа), составляющих приблизительно 95% пациентов с сахарным диабетом, часто выявляют повышенные количества сывороточных липидов, таких как холестерин и триглицериды, и они имеют плохие показатели липидов крови с высокими уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности (ЬПЬ-С) и холестерина липопротеидов высокой плотности (НЭЬ-С). Указанные пациенты, страдающие от сахарного диабета 2 типа, находятся, таким образом, в группе повышенного риска по возникновению макрососудистых и микрососудистых осложнений, включающих коронарную болезнь сердца, удар, заболевание периферических сосудов, гипертензию (например, кровяное давление >130/80 мм Нд в состоянии покоя), нефропатию, невропатию и ретинопатию.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа характерны повышенные уровни инсулина в плазме по сравнению с пациентами-недиабетиками; у этих пациентов развивается резистентность к инсулиновой стимуляции метаболизма глюкозы и липидов в основных тканях, чувствительных к инсулину (мышцы, печень и жировые ткани). Таким образом, диабет 2 типа, по меньшей мере, в начале естественного развития болезни характеризуется, в основном, инсулиновой резистентностью, а не снижением образования инсулина, что приводит к недостаточному поглощению, окислению и сохранению глюкозы в мышцах, неадекватному подавлению липолиза в жировой ткани и избыточному образованию и выделению глюкозы печенью. Главный эффект сниженной чувствительности к инсулину выражается в высоких уровнях инсулина, циркулирующего в крови без соответствующего снижения глюкозы в плазме (гипергликемия). Гиперинсулинемия представляет собой фактор риска для возникновения гипертензии и может также вносить вклад в развитие сосудистых заболеваний.

Глюкагон служит в качестве главного регуляторного гормона, ослабляющего эффект инсулина по ингибированию печеночного глюконеогенеза и обычно выделяется альфа-клетками в панкреатических островках в ответ на падение уровней глюкозы в крови. Данный гормон связывается со специфическими рецепторами в клетках печени, что вызывает гликогенолиз и повышение глюконеогенеза через события, опосредованные цАМР (сАМР, циклический аденозинмонофосфат). В результате этого генерируется глюкоза (например, образование печеночной глюкозы) для облегчения поддержания эугликемии путем предотвращения значительного падения уровня глюкозы в крови. В дополнение к увеличению количества циркулирующего инсулина диабетики 2 типа характеризуются повышенными количествами глюкагона в плазме и повышенными скоростями образования глюкозы в печени. Антагонисты глюкагона применяют для повышения инсулиновой чувствительности в печени, при этом снижается скорость глюконеогенеза и гликогенолиза и уменьшается скорость выделения глюкозы в печени, что приводит к снижению уровней глюкозы в плазме.

В заявке \О 02/08188 от 31.01.2002 раскрыты Ν-замещенные индолы для лечения диабета 2 типа. Структура указанных соединений значительно отличается от соединений настоящего изобретения.

В заявке \О 2004/050039 от 17.06.2004 раскрыты спироциклические производные мочевины, которые также используют для лечения диабета 2 типа. Структура указанных соединений значительно отличается от соединений настоящего изобретения.

В заявке \О 2004/069158 от 19.08.2004, принадлежащей фирме Мегск, описаны соединения, в состав общей формулы которых входят соединения настоящего изобретения. Однако в этом документе не раскрыты какие-либо конкретные соединения, входящие в объем настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение является селективным по отношению к раскрытому в заявке \\'О 2004/069158.

В заявке \О 2004/092146 от 28.10.2004 раскрыты фенилалкановые кислоты, являющиеся ингибиторами фермента РТР-1В. Настоящая заявка имеет более ранний приоритет, чем дата публикации указанного документа. Хотя в этом документе раскрыт ряд пиразольных производных, они содержат заместители, отличающиеся по структуре от соединений настоящего изобретения.

В заявке \О 2004/100875 от 25.11.2004 раскрыты замещенные бензимидазолы, которые используют для лечения диабета 2 типа. Структура указанных соединений значительно отличается от соединений настоящего изобретения.

- 1 012431

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый К¹ означает Н или выбран из группы, состоящей из:

(a) галогена или ОН, (b) С_1-6алкила или ОС_1-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы;

каждый К² выбран из К¹, определенного выше, или 2 К² группы, взятые вместе, могут образовывать конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Р; и

К³ означает Н или С1_-3алкил.

Подробное описание изобретения

Изобретение описано здесь в деталях с использованием терминов, определенных ниже, если не оговорено особо.

Алкил, а также другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси, означает углеродные цепи, которые могут быть линейными, разветвленными или циклическими, или их комбинациями, содержащие указанное число атомов углерода. Если число не указано, то 1-10 атомов углерода предназначены для линейных или разветвленных алкильных групп. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и т.п. Циклоалкил представляет собой подкласс алкила; если не указано число атомов, то 3-10 атомов углерода предназначены для образования 1-3 карбоциклических колец, которые являются конденсированными. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декагидронафтил и т. п.

Галоген (На1о) включает фтор, хлор, бром и йод.

Когда К¹ отличается от Н, то он может быть присоединен к нафтильной группе в любой доступной для присоединения точке.

В самом широком аспекте данное изобретение относится к соединению, представленному формулой I

или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый К¹ означает Н или выбран из группы, состоящей из:

(a) галогена или ОН, (b) С1_-6алкила или ОС1_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы;

каждый К² выбран из К¹, определенного выше, или 2 К² группы, взятые вместе, могут образовывать конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Р; и

К³ означает Н или С1-3алкил.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к описанному выше соединению формулы I, в которой один К¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из: (а) галогена или ОН, (Ь) С1_-6алкила или ОС1_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы.

Более конкретно, другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к описанному выше соединению формулы I, в которой один К¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из: (а) галогена или ОН; и (Ь) С_1-4алкила или ОС_1-4алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогеногруппами.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к описанному выше соедине

- 2 012431 нию формулы I, в которой каждый К² означает Н или выбран из группы, состоящей из: (а) галогена, выбранного из С1 и Е, (Ь) С1_-6алкила или ОС1_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогеногруппами, или две К² группы, взятые вместе, образуют конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Е.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к описанному выше соединению формулы I, в которой каждый К³ означает Н или метил.

Более конкретно, другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к описанному выше соединению формулы I, в которой один К¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из:

(a) галогена или ОН, (b) С1_-6алкила или ОС1_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы;

каждый К² означает Н или выбран из группы, состоящей из: (а) галогена, выбранного из С1 и Е, (Ь) С1_-6алкила или ОС1_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогеногруппами, или две К² группы, взятые вместе, образуют конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Е; и

К³ означает Н или метил.

Еще более конкретно другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, где один К¹ представляет собой Н и другой выбран из С1, Е, СЕ3 или ОС1-3алкила; К² представляет собой галоген, СЕ3, ОС_1-3алкил или ОСЕ₃ и К³ означает Н или метил.

Наиболее предпочтительные конкретные соединения по изобретению представлены в примерах, приведенных далее в описании, в частности табл. 1-6.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение описанной выше формулы I в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа у пациента-млекопитающего.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения гипергликемии, диабета или инсулиновой резистентности у пациента-млекопитающего.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у пациента-млекопитающего.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения ожирения у пациента-млекопитающего.

Другой аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения липидного расстройства, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня НИЬ и высокого уровня ЬИЕ, у пациента-млекопитающего.

Еще один аспект изобретения, который представляет интерес, относится к применению соединения описанной выше формулы I для производства лекарственного средства для лечения атеросклероза у пациента-млекопитающего.

Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические изомеры - Таутомеры.

Многие соединения формулы I содержат один или несколько асимметрических центров и, таким образом, существуют в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Данное изобретение включает все такие изомерные формы соединений в чистом виде и также в виде смесей.

Некоторые из соединений, описанных в данной работе, содержат олефиновые двойные связи и, если не оговорено особо, предназначены для включения как Е, так и Ζ геометрических изомеров.

Некоторые из соединений, описанных в данной работе, имеют различные точки присоединения водорода, относящиеся к таутомерам. Такой пример может представлять собой кетон или его энольную форму, известных как кето-энольные таутомеры. Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охвачены соединениями формулы I.

Соли и сольваты.

Соли и сольваты соединений формулы I включены в данное изобретение. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых в основном нетоксичных оснований и кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты, а также соли, которые могут быть превращены в фармацевтически

- 3 012431 приемлемые соли. Соли, происходящие от неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, происходящие от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих замещенные амины природного происхождения, циклические амины, и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин (1готе1йатше) и т.п.

В случае, когда соединение данного изобретения является основным, соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, птолуолсульфоновую кислоту и т.п.

Особенно предпочтительны лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.

Сольваты, использованные в данной работе, относятся к соединению формулы I или его солям в сочетании с растворителем, таким как вода. Типичные примеры включают гидраты, полугидраты, тригидраты и т. п.

При ссылках на соединения формулы I предполагается включение фармацевтически приемлемых солей и сольватов.

Данное изобретение относится к способу противодействия или ингибирования образования или активности глюкагона посредством уменьшения скорости глюкогенеза и гликогенолиза и концентрации глюкозы в плазме.

Соединения формулы I могут быть применены в производстве лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения болезненных состояний у млекопитающих, связанных с повышенными уровнями глюкозы, которое получают смешиванием соединения формулы I с материаламиносителями для воспроизведения лекарственного средства.

Интервалы доз.

Профилактическая или терапевтическая доза соединения формулы I будет, конечно, меняться в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, выбранного конкретного соединения и способа его введения. Она будет также изменяться в соответствии с возрастом, массой и реакцией индивидуального пациента. В основном, суточный дозовый диапазон находится внутри интервала от примерно 0,001 до примерно 100, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 50 и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг на кг массы тела, в однократных или разделенных дозах, повторяемых через определенные интервалы времени. В некоторых случаях может возникнуть потребность в применении дозировок свыше данных интервалов. Термины эффективное количество, противодиабетическое эффективное количество и другие термины, появляющиеся в процессе применения, направляющего количество соединения, предназначенного для использования, относятся к предусмотренным дозовым интервалам, причем принимается в расчет любое необходимое изменение сверх указанных интервалов, устанавливаемое специалистом-медиком.

Типичные дозировки соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемых солей и сольватов для взрослых особей находятся в интервале от примерно 0,1 мг до примерно 1,0 г в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг, в однократных или разделенных дозах, повторяемых через определенные интервалы времени. Типичные дозировки соединений, применяемых в комбинации с соединениями формулы I, являются известными, или их определение находится в компетенции специалиста в данной области с учетом описания, представленного в данной работе.

При использовании внутривенного или перорального введения типичный интервал доз находится от примерно 0,001 до примерно 100 мг (предпочтительно от 0,01 до примерно 10 мг) соединения формулы I на кг массы тела в сутки и более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг соединения формулы I на кг массы тела в сутки.

При применении в комбинации с другими средствами вышеуказанные дозировки для глюкагонового антагониста обеспечиваются вместе с обычной дозой для другого лекарственного средства. Например, когда включен ΌΡΡΗν ингибитор, такой как ингибиторы, раскрытые в патенте США № 6699871 В1, ΌΡΡΗν ингибитор может быть применен в количестве, изменяющемся от примерно 1,0 до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 250 мг и в особенности от примерно 50 до примерно 100 мг, введенных в однократных суточных дозах или в разделенных дозах, повторяемых через определенные интервалы времени, как целесообразно. Аналогично, при применении глюкагонового ан

- 4 012431 тагониста в комбинации с СВ1 антагонистом/обратным агонистом, СВ1 антагонист/обратный агонист может быть применен в количестве, изменяющемся от только примерно 0,1 вплоть до примерно 1000 мг, более конкретно в количестве, изменяющемся от примерно 1,0 до примерно 100 мг, и еще более конкретно в количестве от примерно 1,0 до примерно 10 мг, введенных в однократных суточных дозах или в разделенных дозах, повторяемых через определенные интервалы времени, как целесообразно. Примеры доз СВ1 антагониста/обратного агониста включают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 мг.

Фармацевтические композиции.

Как отмечено выше, фармацевтическая композиция содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель. Термин композиция относится к продукту, содержащему активный и инертный ингредиент(ы) (фармацевтически приемлемые наполнители), которые составляют наполнитель, а также к любому продукту, который получается, прямо или косвенно, путем комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или нескольких ингредиентов, или путем диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий между ингредиентами. Предпочтительно композицию составляют из соединения формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения, предупреждения или замедления начала сахарного диабета 2 типа, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

Любой подходящий способ введения может быть использован для обеспечения млекопитающего, особенно человека, эффективной дозировкой соединения данного изобретения. Например, может быть использован пероральный, ректальный, локальный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и т. п. способ. Примеры лекарственных форм включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п., при этом предпочтительны таблетки.

Для приготовления пероральных композиций могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и т.п., в случае пероральных жидкостей, например суспензий, эликсиров и растворов; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулообразующие средства, замасливатели, связующие вещества, диспергаторы и т.п., в случае пероральных твердых препаратов, например порошков, капсул и таблеток. Предпочтительными являются твердые пероральные препараты. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные стандартные лекарственные формы. Если требуется, то таблетки могут быть с покрытием, осуществляемым по стандартным водным или неводным методикам.

В дополнение к обычным лекарственным формам, представленным выше, соединения формулы I могут быть введены способами контролируемого высвобождения действующего вещества и/или высвобождающими приспособлениями, такими как описаны в патентах США № 3845770; 3916899; 3536809; 3598123;3630200 и 4008719.

Фармацевтические композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены как отдельные дозы, такие как капсулы, саше или таблетки, причем каждая содержит предварительно фиксированное количество активного ингредиента, как порошок или гранулы или как раствор или суспензия в водной жидкости, неводной жидкости, как эмульсия масло-в-воде или эмульсия вода-в-масляной жидкости. Такие композиции могут быть приготовлены любым приемлемым фармацевтическим способом. Все такие способы включают стадию смешивания активного ингредиента(ов) с компонентами носителя. В основном, композиции приготавливают равномерным и тщательным смешиванием активного ингредиента(ов) с жидким или тонко измельченным твердым компонентом носителя и затем, если необходимо, превращением смеси в требуемую форму продукта. Например, таблетки могут быть приготовлены прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут быть приготовлены сжатием свободнотекущего порошка или гранул, содержащих активный ингредиент(ы), необязательно смешанный с одним или несколькими наполнителями, например связующими веществами, замасливателями, разбавителями, поверхностно-активными веществами и дисперсантами. Формованная таблетка может быть сделана формованием смеси порошкового соединения, увлажненного инертной жидкостью. Желательно, если каждая таблетка может содержать, например, от примерно 0,1 мг до примерно 1,0 г активного ингредиента, и каждая капсула или саше содержит от примерно 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента.

Далее следуют примеры фармацевтических лекарственных форм, содержащих соединения формулы I.

- 5 012431

Инъецируемая суспензия (в/м)	мг/мл	Таблетка	Мг/таблетка
Соединение формулы I	10, 0	Соединение формулы I	25, 0
Метилцеллюлюза	5, 0	Микрокристаллическая целлюлоза	415
Твин 80	0, 5	Повидон	14, 0
Бензиловый спирт	9,0	Набухший крахмал	4,35
Бенэальконий хлорид	1, о	Стеарат магния	2, 5
Водн для инъекции	и.а. 1,0 мд	Общее	500 мг
Капсула	мг/капсула	Аэрозоль	На емкость
Соединение формулы I	25,0	Соединение формулы I	250 мг
Лактоза	735	Лецитин, ΝΕ Εις.Сопс	1,2 мг
Мд стеарат	1, 5	Трихлорметан, ΝΕ	4,025 г 1
Общее	600 мг	Цихлордифторметан, ΝΕ	12,15 г

Соединения формулы I могут быть синтезированы по общим схемам, приведенным ниже, с учетом конкретных примеров, которые представлены. В синтетических схемах использованы сокращения со следующими значениями, если не оговорено особо:

Ви=бутил, 0-Ви=трет-бутил	Вп и Βηζΐ=бензил
ВОС, Вос=трет-бутилоксикарСонил	ΟΒΖ, СЬг-бензилокСикарбОнил
СОО=циклооктадиен	ϋ0Μ=дихлорметан
С01=карбонилдиимидазол	01А0=дииэопропилазодикарбоксилат
ОСС -дициклогек сил к арбодииыид	ГМАР=4-диметиламинопиридин
01ЕА=дииэопропилэтиламин	ϋΜΡυ=1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро- 2(1Н)пиримидинон
ОМАС=диметилацетамид	ЕГОН=этанол
□МР=ДМФА=Ы,Ы-диме тилформамид	ГАВ-масс-спекгримасе-спектроскопии с бомбардировкой ускоренными атомами
Е5ОАс=этилацетат	НРЬС=ВЭЖХ=вь1СОкоэффективнан жидкостная хроматография
ед.-эквивалент(ы)	ЬАН-литийалюмгидрид
ЕОАс=уксусная кислота	МТВЕ==метил-трет-бутиловый эфир
ΗΟΒΤ, Н0В1:=гидроксибензтриазол	МеСЫ, СН3СЫ=ацетонитрил
МеОН=метанол	ТЕТ^трифторуксусная кислота
Ме=метил	ΝΜθ 2 =диме тил амино
РВЗ==фосфатный буферный физиологический раствор	2С1Р11=2-хлорфенил
₽Ь=фенил	IРА=изопропанол
ТНЕ-ТГФ=тетрагидрофуран	Ру, Руг=пиридил
с(1н11=циклогексил	I РхАс—изопропилацетат
1₽г=изопропил	ЙТ=к.т.=ксмнатная температура
2, 4-д1С1РЬ»2,4-С12РЬ=2, 4- дихлорфенил

Соединения данного изобретения могут быть приготовлены по методикам, представленным на следующих общих синтетических схемах.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения соединения могут быть приготовлены из

- 6 012431 промежуточного продукта II

где К² и К³ принимают значения, определенные выше, и К означает алкильную группу.

Соединения II, в свою очередь, могут быть приготовлены конденсацией β-кетоэфира 1 и бензилгидразина 2. Соединения, такие как 1, являются коммерчески доступными, известными в литературе или могут быть удобно приготовлены многообразными способами, хорошо знакомыми специалистам в данной области. Один путь проиллюстрирован на схеме 1 и описан в публикации С1ау е! а1., 8уи!йе818, 1993, 290. Хлорангидрид кислоты 3, который может быть коммерчески доступным или легко приготовленным из соответствующей карбоновой кислоты обработкой тионилхлоридом при повышенных температурах или оксалилхлоридом в растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии каталитического количества диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре, обрабатывают этилмалонатом калия и хлоридом магния в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как этилацетат, в течение 1-16 ч, что приводит к кетоэфиру 1.

Схема 1

Бензилгидразин 2 может быть приготовлен из соответствующего карбонильного аналога конденсацией с трет-бутилкарбазатом в присутствии уксусной кислоты в неполярном растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре в течение от 16 до 24 ч, схема 2. Промежуточный продукт 4 затем восстанавливают гидридным восстанавливающим агентом, таким как цианоборогидрид натрия, и 1 экв. п-толуолсульфоновой кислоты, которые добавляют по каплям. В альтернативном случае уксусная кислота может быть использована как сорастворитель вместо толуолсульфоновой кислоты. Реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) в течение 16-48 ч при температуре окружающей среды. После водной обработки борановый комплекс можно разложить медленным добавлением водного раствора гидроксида натрия или другого сильного основания с получением карбамата 5 (см. Са1аЬге!1а е! а1., 8уп1Не515. 1991, 536). Снятие защитной ВОС группы осуществляют обработкой кислотой, такой как трихлоруксусная кислота, в метиленхлориде при температуре окружающей среды в течение 0,25-2 ч. Реакция может быть проведена с или без добавления триизопропилсилана. Гидразин 2 может быть применен либо в виде его трифторацетатной соли прямо после удаления защиты, либо в виде свободного основания, которое может быть приготовлено, и продукта, выделенного в виде гидрохлорида добавлением водной хлористо-водородной кислоты и выпариванием растворителя. В случае (К³ не означает Н), когда промежуточный продукт 5 содержит хиральный центр, энантиомеры в данной точке могут быть разделены хроматографией с применением гомохиральной стационарной фазы. В альтернативном случае гидразон 4 может быть непосредственно восстановлен водородом и хиральным катализатором, таким как родий БиРНО8 комплекс, как описано в публикации Вигк е! а1., Те1гакейгоп, 1994, 50, 4399. Растворитель, примененный для реакции, обычно был спиртом, таким как 2-пропанол, и использовался водород при повышенном давлении. Данная реакция должна дать продукт обогащенной энантиоселективности, который может быть далее очищен хиральной хроматографией, описанной выше.

Схема 2

- 7 012431

Конденсацию β-кетоэфира 1 и бензилгидразина 2, описанную на схеме 3, проводят нагреванием двух компонентов в растворителе, таком как уксусная кислота или ацетонитрил в течение 1-8 ч, получая пиразолон 6. Переход на данной стадии к эфиру β-аланина 7 может быть достигнут омылением эфира 6, применяя основание, такое как водный гидроксид лития или натрия в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Конденсацию βаланинового эфира 8 затем осуществляют применением 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола (ΗΘΒ1) или бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфата (РуВОР) и основания, обычно диизопропилэтиламина, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид (ДМФА) или метиленхлорид, в течение периода от 3 до 48 ч при температуре окружающей среды, получая соединение 7. Пиразолон 7 затем обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -78°С до комнатной температуры, получая промежуточный продукт II. Данный продукт очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано в публикации XV.С. 81111 е1 а1., 1. Огд. Сйет., 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Очистку промежуточных продуктов выполняют таким же образом. Если промежуточный продукт II является рацемическим (т.е. Я³ не означает водород), то данное соединение может быть разделено хиральной ВЭЖХ с применением либо нормальной фазы, либо надкритических жидких условий.

Схема 3

Конечные продукты I могут быть приготовлены взаимодействием промежуточного продукта II с соответствующей нафтилбороновой кислотой 9. Данные соединения являются коммерчески доступными или могут быть приготовлены из коммерческих продуктов. Один такой способ проиллюстрирован на схеме 4, для которой трициклический промежуточный продукт 10 приготовлен по публикации 8сй1о55ег е1 а1., Еиг. I. Огд. Сйет., 2001, 3991. Затем он может быть подвергнут ароматизации обработкой иодидом натрия в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим добавлением триметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение периода от 1 до 5 ч для получения бромида 11. Данное соединение затем может быть превращено в бороновую кислоту обработкой бис(пинаколато)дибором, ацетатом калия и палладиевым катализатором, таким как хлорид палладия II, и лигандом, таким как дифенилфосфиноферроцен (άρρί). Реакционную смесь нагревают в полярном апротонном растворителе, таком как ДМСО, в течение 1-5 ч с последующим расщеплением боронатного эфира обработкой разбавленной кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, в растворителе, таком как ацетон, в течение длительного времени. Альтернативный путь к бороновой кислоте включает обработку нафтилгалогенида 11 сильным основанием, таким как бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низких температурах с последующим добавлением триалкилбората, такого как триметилборат. Реакционную смесь перемешивают затем 1-5 ч с нагреванием до температуры окружающей среды, затем гасят разбавленной кислотой, такой как разбавленная хлористоводородная кислота, перед выделением промежуточного продукта 9.

- 8 012431

’к ТМЗС!,

Схема 4

Ыа1, СН_аСЫ

1) И.ТМ(РРЬз)4 ϋΜΕ, Βι,Ν.Δ

2) ТЕа/ССМ или всдн.ЫаОН/ ион

Арилтрифлат II может быть введен во взаимодействие с бороновой кислотой 9 с применением палладиевого катализатора, такого как палладий 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил или трифенилфосфин. Обычно растворитель представляет собой либо диметоксиэтан (ΌΜΕ), этанол, либо толуол; триэтиламин, карбонат цезия или натрия или фторид натрия также добавляют к реакции, которая может также включать воду и осуществляется при повышенных температурах и может быть проведена в микроволновом реакторе (см. \Уапд е! а1., Те!. Ье!!., 2000, 41, 4713 для родственных реакций перекрестного сочетания). Удаление эфира, когда Я означает Ме или Ε!, выполняют омылением с использованием основания, такого как водный гидроксид лития или натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Когда Я означает остаток трет-бутилового эфира, его наилучшим образом удаляют обработкой трифторуксусной кислотой в метиленхлориде в течение 0,5-3 ч при температуре окружающей среды. Продукт очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэшхроматографией на силикагеле, как описано в публикации XV.С. 8Й11 е! а1., I. Отд. СНет.. 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Очистку промежуточных продуктов выполняют таким же образом. В некоторых случаях продукт реакций, описанных на схеме 4, будет далее модифицирован. Эти превращения могут включать, но без ограничения только ими, реакции замещения, восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области.

Альтернативный путь к соединениям (I) включает приготовление промежуточного продукта III

где Я¹ и Я³ принимают значения, определенные выше, и Я означает алкильную группу.

Соединения формулы III, в свою очередь, могут быть приготовлены конденсацией β-кетоэфира 12 и гидразина. Соединения, такие как 12, могут быть удобно приготовлены разнообразными способами, хорошо знакомыми специалистам в данной области. Один из способов проиллюстрирован на схеме 5. Хлорангидрид кислоты 13, который может быть коммерчески доступным или легко приготовленным из соответствующей карбоновой кислоты обработкой тионилхлоридом при повышенных температурах или оксалилхлоридом в растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии каталитического количества диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре, обрабатывают этилмалонатом калия и хлоридом магния в присутствии основания, такого как триэтиламин, в апротонном растворителе, таком как этилацетат, в течение 1-16 ч, что приводит к кетоэфиру 12. Конденсацию β-кетоэфира 12 осуществляют нагреванием двух компонентов в растворителе, таком как уксусная кислота или ацетонитрил, в течение 1-8 ч, получая пиразолон 13-1. Пиразолон 13-1 затем обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -78°С до комнатной температуры, получая трифлат 14.

- 9 012431

ЫНгИНг, АсОН, Δ

Схема 5

Данное соединение затем алкилируют бензиловым спиртом 15, который приготавливают из карбо нильного производного 16, омылением эфира, применяя основание, такое как водный гидроксид лития или натрия в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Конденсацию β-аланинового производного 8 затем осуществляют применением 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВ!) или бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфата (РуВОР) и основания, обычно диизопропилэтиламина, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА) или метиленхлорид, в течение периода от 3 до 48 ч при температуре окружающей среды. Восстановление фрагмента кетона до спирта 15 осуществляют применением гидридного восстанавливающего агента, такого как борогидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как метанол.

Схема 6

Спирт 15 конденсируется с трифлатом 14 с образованием промежуточного продукта III обработкой конденсирующим реагентом, таким как диизопропилазодикарбоксилат (Ό!ΛΟ). и триалкилфосфином, таким как трифенилфосфин, в неполярном апротонном растворителе, таком как метиленхлорид в течение 0,5-6 ч при температуре окружающей среды. В некоторых случаях образуются смеси региоизомеров и они могут быть разделены, так как соединение очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано в публикации XV.С. 81111 е! а1., 1. Огд. СЬет., 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Очистку промежуточных продуктов выполняют таким же образом. Конечные продукты I затем могут быть приготовлены взаимодействием промежуточного продукта III с соответствующей арилбороновой кислотой 17. В некоторых случаях данные соединения являются коммерчески доступными, в других они могут быть приготовлены из коммерческих продуктов любыми специалистами в данной области, см. выше. Конденсацию осуществляют применением палладиевого катализатора, такого как палладий 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил или трифенилфосфин. Обычно растворитель представляет собой либо диметоксиэтан, этанол, либо толуол, и триэтиламин, карбонат цезия или натрия или фторид натрия также добавляют к реакции, которая может также включать воду и осуществляться при повышенных температурах и может быть проведена в микроволновом реакторе. Удаление эфира, когда К=Ме или Ε1, выполняют омылением с использованием основания, такого как водный гидроксид лития или натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Когда К означает остаток трет-бутилового эфира, его наилучшим образом удаляют обработкой трифторуксусной кислотой в метиленхлориде в течение 0,5-3 ч при температуре окружающей среды. Продукт очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано в публикации XV. С. 81111 е! а1., 1. Огд. СЬет., 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Очистку промежуточных продуктов выполняют та

- 10 012431 ким же образом. Если продукт является рацемическим (т.е. Я³ не означает водород), то затем данное соединение может быть разделено хиральной ВЭЖХ (НРЬС) с применением либо нормальной фазы, либо надкритических жидких условий. В некоторых случаях продукт реакций, описанных на схеме 6, будет далее модифицирован. Эти превращения могут включать, но без ограничения только ими, реакции замещения, восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области.

В альтернативном случае модификация пиразолона 6 может быть проведена в другом порядке. Пиразолон 6 затем обрабатывают ангидридом трифторметансульфоновой кислоты (ТР₂О) в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре от -78°С до комнатной температуры, получая промежуточный продукт 18. Катализируемая палладием конденсация с соответствующей нафтилбороновой кислотой 9 может быть проведена на этой стадии применением способа, аналогичного способу, описанному выше. Конечная обработка может быть осуществлена омылением эфира 19 с использованием основания, такого как водный гидроксид лития или натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Конденсацию β-аланинового производного 8 затем осуществляют применением 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола (НОВ1) или бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфата (РуВОР) и основания, обычно диизопропилэтиламина, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА) или метиленхлорид, в течение периода от 3 до 48 ч при температуре окружающей среды, получая сложный эфир конечного продукта I. Удаление эфира, когда Я=Ме или Εΐ, осуществляют омылением с использованием основания, такого как водный гидроксид лития или натрия, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, метанол, этанол или смесь подобных растворителей. Когда Я означает остаток трет-бутилового эфира, его наилучшим образом удаляют обработкой трифторуксусной кислотой в метиленхлориде в течение 0,5-3 ч при температуре окружающей среды. Продукт очищают от нежелательных побочных продуктов перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэшхроматографией на силикагеле, как описано в публикации \.С. 8ΐί11 е1 а1., 1. Огд. Сйет., 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Очистку промежуточных продуктов выполняют таким же образом. Если соединение I является рацемическим (т.е. Я³ не означает водород), то затем данное соединение может быть разделено хиральной ВЭЖХ с применением либо нормальной фазы, либо надкритических жидких условий.

Схема 7

1) водн. МаОН,МеОН-диоксан

2) йТ01ЕА,РуВ0Р I

3) ΤΕΑ/ϋΟΜ ’ или воднйаОН/ ВОН

I

В некоторых случаях продукт I или предшествующий сложный эфир от реакций, описанных выше на схемах, будет далее модифицирован. Эти превращения могут включать, но без ограничения только ими, реакции замещения, восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области. Одна такая модификация, показанная здесь, когда одна Я^{I 2} группа представляет собой защищенный фенол, как в соединении 20 (Я означает не водород), включает высвобождение спирта и последующую этерификацию, схема 8. Гидроксильная группа может быть защищена в виде силильного простого эфира, и в этом случае для реакции применяют фторидный источник, в основном фтористо-водородную кислоту или фторид тетрабутиламмония. Удаление метоксиэфирной защиты обычно осуществляют обычно обработкой соединения трибромидом бора в растворителе, таком как метиленхлорид, в течение периода 1-16 ч при температуре окружающей среды. Наконец, если спирт защищен как аллильный эфир, то защитную группу удаляют обработкой диметилбарбитуровой кислотой и палладиевым катализатором, обычно это трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), с лигандом, таким как 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в течение периода от 15 мин до 2 ч. См. издание Рго1ес1Ке Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йеЙ5. Сгеепе. опубликованное \11еу апб 8оп5.

- 11 012431

Схема 8

Свободная гидроксильная группа затем может быть модифицирована путем приготовления простых эфиров использованием спирта и конденсирующего агента, такого как диизопропилазодикарбоксилат, и трифенилфосфина в неполярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температурах от 0 до 40°С в течение периода от 1 до 16 ч, схема 8. Промежуточный продукт 21 затем может быть превращен в целевые продукты, как описано ранее, см. выше.

Альтернативный подход к соединениям (I) включает алкилирование пиразола IV

где Я¹ и Я² принимают значения, определенные выше.

Соединения IV известны в литературе или могут быть удобно приготовлены разнообразными способами, хорошо знакомыми специалистам в данной области, как описанные в публикации Каййкку е! а1., Лауапсек ίη Нс1сгосусНс СНетМгу. νοί. 6, р. 347-429. Один из способов проиллюстрирован на схеме 9. Эфир 22, который может быть коммерчески доступным или легко приготовленным из соответствующей карбоновой кислоты этерификацией с применением, например, метанола или этанола, содержащего кислоту, такую как серная кислота, конденсируется с анионом метилкетона 23, образуя дикетон 24. Реакцию проводят с применением основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) при температуре от 0 до 25°С в течение периода от 16 до 24 ч, см. МагсН, Лауапсек Отдашс СНетМгу. νο1. 3¹'¹ Еа., р. 439 и ссылки там. Соединения, такие как 23, являются коммерчески доступными или могут быть приготовлены разнообразными способами, хорошо знакомыми специалистам в данной области. Дикетон 24 затем конденсируется с гидразином в полярном растворителе, таком как метанол, который может содержать кислоту, такую как уксусная или хлористо-водородная, в течение периода от 16 до 24 ч при температуре от 0 до 25°С.

Схема 9

Альтернативный путь к промежуточному продукту IV включает конденсацию алкинилкетона 25 с гидразином, как показано на схеме 2 и описано в публикации СаЬатгосак е! а1., ТейаНеагоп Лкуттейу, νο1. 11, р. 2483-2493, 2000 и приведенных там ссылках. Данную процедуру обычно проводят в полярном растворителе, таком как ДМФА, при температурах 0-25°С в течение 16-24 ч. Приготовление промежуточных продуктов 25 включает взаимодействие алкина 26 с амидом Вайнреба (ХСешгеЬ) карбоновой кислоты с соответствующей функциональностью при использовании затрудненного основания, такого как литийдиизопропиламид или бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при -78°С. Данная реакция описана в деталях в публикации Те!тайеагоп Ьей., νο1. 22, р. 3815, 1981. Алкины 26 являются либо коммерчески доступными, либо получены из соответствующего галогенида и алкинилмагнийиодида, см. ЫедЦЫ е! а1., 1. Огд. СНет., νο1. 62, р. 8957-8960, 1997 и Огд. Ьей., νο1. 3, р. 31113113, 2001.

- 12 012431

Схема 10

Промежуточный продукт IV может быть затем превращен в соединения I, как показано на схеме 11. Алкилирование пиразола IV 4-карбоалкоксибензилбромидом может быть проведено после депротонирования пиразола основанием, таким как гидрид натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, обычно диметилформамиде (ДМФА), при температуре от 0 до 25°С в течение периода от 3 до 24 ч. В альтернативном случае алкилирование может быть осуществлено применением спирта 15, как описано на схеме 6, см. выше. В некоторых случаях будут образованы смеси изомеров. Их обычно можно разделить перекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэшхроматографией на силикагеле, как описано в публикации XV.С. 8Ш1 с1 а1., 1. Отд. СЕет.. 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Соединения, очищенные ВЭЖХ, могут быть выделены как соответствующие соли. Превращение в конечные соединения затем проводят, как описано ранее для эфира 19. В некоторых случаях продукт реакций, описанных на схеме 3, будет далее модифицирован. Эти превращения могут включать, но без ограничения только ими, реакции замещения, восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалистам в данной области.

Схема 11

Альтернативный способ, показывающий энантиоселективный путь к соединению I, раскрыт на схемах 12 и 13.

Соединение 4а, полученное как показано на схеме 2, см. выше, восстанавливают родиевым катализатором, обычно ВЕ(СОБ)₂ВР₄, в присутствии лиганда, такого как показан ниже, в изопропаноле, метаноле или этилацетате, получая 5а.

₽112-Е-С-Р-ЕВи2	ХуГР-РЕоз	Не-£-КеСа1рЪэз
Ρθ н Ме	ν ΑΧ^·~· А	\ ,Ο,,. ·? 1 Ре

РЕ2-Р-С-Р-1Ви2 представляет собой катализатор Жозифоса (ΙοάρΕοδ), который раскрыт в патенте США № 6777567 В2 (δοΙνίακ) и коммерчески доступен от 81тет. Ху1-Р-РЕо§ раскрыт в патенте США № 5886182 (8уиеЕх) и коммерчески доступен от 81тет. Ме-Г-Ке1а1р11О5 также коммерчески доступен от СЕ1га1 ОнеЧ.

Снятие защиты с ВОС-карбамата кислотой, бензолсульфоновой кислотой, в основном в безводных

- 13 012431 условиях приводит к промежуточному продукту 2а с отсутствием защиты.

Схема 13

Как показано выше на схеме 13, коммерчески доступные соединения 27 и 28 конденсируются. Сначала соединение 28 смешивают с ТГФ-раствором трет-бутоксида калия при пониженной температуре, такой как примерно от -20 до примерно -5°С, для образования енолята (не показан). Эфир 27 добавляют с подогревом до примерно 20°С, получая дикетон 1а.

Дикетон 1а смешивают с соединением 2а в подходящем растворителе. Примеры включают ЕЮН, ТГФ, НОАс, ДМФА, ШЛ, ДМСО, БМАс, ЭМРИ, МеСЫ, толуол и ШАс. Безводный Ь1С1 добавляют для получения по региоселективному способу требуемого промежуточного продукта 19 в виде этилового эфира. Превращение данного этилового эфира в пиразолзамещенную кислоту 29 выполняют при гидролитических условиях, например, в смеси ТГФ и МеОН с ЫаОН при комнатной температуре.

Продукт 29 в виде кислоты затем может быть выделен такими способами, как кристаллизация. Установлением рН до нейтрального значения могут быть осаждены и удалены непрореагировавший продукт и побочные продукты. Подходящие растворители для кристаллизации и смеси растворителей включают комбинации МТВЕ/гептан и МеОН/вода.

Соединение 29 затем подвергают взаимодействию с β-аланинэтиловым эфиром, НС1 солью, через образование хлорангидрида кислоты (не показан), который может быть приготовлен использованием оксалил или тионилхлорида с последующим удалением НС1 отгонкой. В альтернативном случае, как показано на схемах, амидирование может быть осуществлено использованием СЭ[ как активирующего агента в подходящем растворителе, например ТГФ, при к.т. с последующим добавлением β-аланина в форме этилового эфира, НС1 соли, при 50°С. Для гидролиза этилового эфира добавляют основание, например ЫаОН, в растворителе, таком как МеОН, при к.т. Подкисление с помощью НС1 дает продукт, который может быть проэкстрагирован с помощью 1РАс и выделен последующей кристаллизацией из смеси ацетонитрил/Н2О.

Общий эксперимент: препаративную ВЭЖХ выполняли на УМС-Раск Рго С18 колонке (150x20 мм внутренний диаметр (ί.ά.)) с элюированием при 20 мл/мин 0-100% ацетонитрилом в воде (0,5% ТРА).

Следующие примеры приведены, чтобы изобретение могло быть представлено более полно. Их не следует воспринимать как ограничение данного изобретения в любом отношении.

Получение промежуточных продуктов описано ниже, они использованы в синтезах примеров 1-149. Промежуточный продукт А.

Стадия А. 2-Бром-6-(трифторметокси)нафталин.

2-Бром-6-(трифторметокси)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин [ссылка: 8сЬ1о88ег, М., СайдпеШ, Е., Еиг. 1. Огд. СНет. 2001, 3991-3997] (1,09 г, 3,55 ммоль) и ΝίΗ (1,6 г, 10,7 ммоль) растворяли в сухом СН₃СЫ (40 мл) с последующим добавлением ТМ8С1 (1,35 мл, 10,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч, гасили 5% Ыа₂8О₃ и экстрагировали эфиром. Эфирный раствор промывали 5% Ыа₂8О₃, насыщенным солевым раствором и сушили над Ыа₂8О₄. Неочищенный продукт хроматографировали (8Ю₂, гексаны), получая 2-бром-6-(трифторметокси)нафталин в виде белых кристаллов.

ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ: 7,36 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н); 7,60 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н); 7,63 (ушир.с, 1Н);

- 14 012431

7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=9,0 Гц, 1.4); 8,01 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Стадия В. [6-(Трифторметокси)-2-нафтил]бороновая кислота.

2-Бром-6-(трифторметокси)нафталин (428 мг, 1,47 ммоль), бис(пинаколато)дибор (410 мг, 1,62 ммоль) и КОАс (433 мг, 4,41 ммоль) суспендировали в ДМСО (12 мл). Смесь дезоксигенировали в вакууме периодическими поступлениями Ν₂ с последующим добавлением катализатора РйС1₂(йррГ) (30 мг, 2,5 мол.%). Реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν₂ до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли гексаном (100 мл), промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над №₂8О₄. После выпаривания растворителя полученный остаток обрабатывали ацетоном (20 мл) и 2 Н НС1 (5 мл) в течение 24 ч. Сырую бороновую кислоту очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая [6(трифторметокси)-2-нафтил]бороновую кислоту в виде белого порошка.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,44 (дд, 1=2,3, 9,0 Гц, 1Н); 7,74 (ушир.с, 1Н); 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 8,35 (дд, 1=1,1, 8,2 Гц, 1Н); 8,85 (ушир.с, 1Н).

Промежуточный продукт В.

Стадия А. 2-Бром-7-(трифторметокси)нафталин.

Данное соединение получали, используя условия для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталина, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,35 (дд, 1=2,4, 8,9 Гц, 1Н); 7,58 (ушир.с, 1Н); 7,59 (дд, 1=2,0, 8,8 ц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,84 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Стадия В. [7-(Трифторметокси)-2-нафтил]бороновая кислота.

Данное соединение получали, используя условия для [6-(трифторметокси)-2-нафтил]бороновой ки слоты, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,74 (дд, 1=2,2, 8,9 Гц, 1Н); 7,93 (ушир.с, 1Н); 7,97 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,85 (ушир.с, 1Н).

Промежуточный продукт С.

Стадия А. 2-Бром-5-(трифторметокси)нафталин.

Данное соединение получали, используя условия для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталина, опи санные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,39 (пд, 1=1,6, 7,8 Гц, 1Н); 7,48 (т, 1=8 Гц, 1Н); 7,66 (дд, 1=1,9, 9,0 Гц, 1Н); 7,69 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,01 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 8,05 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Стадия В. [5-(Трифторметокси)-2-нафтил]бороновая кислота.

Данное соединение получали, используя условия для [6-(трифторметокси)-2-нафтил]бороновой ки слоты, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,51 (дд, 1=1,4, 7,6 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=8 Гц, 1Н); 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,40 (дд, 1=1,1, 8,5 Гц, 1Н); 8,86 (ушир.с, 1Н).

Промежуточный продукт Ό.

Стадия А. 2-Бром-8-(трифторметокси)нафталин.

Данное соединение получали, используя условия для 2-бром-6-(трифторметокси)нафталина, опи санные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,41 (дд, 1=1,9, 7,7 Гц, 1Н); 7,47 (т, 1=8 Гц, 1Н); 7,64 (дд, 1=2,0, 8,8 Гц, 1Н); 7,75 (д, 1=8,7 Гц, 2Н); 8,29 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).

Стадия В. [8-(Трифторметокси)-2-нафтил]бороновая кислота.

Данное соединение получали, используя условия для [6-(трифторметокси)-2-нафтил]бороновой ки слоты, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,48 (д, 1=7,6 Гц, 1Н); 7,59 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,88 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 8,05 (д,

1=8,2 Гц, 1Н); 8,40 (дд, 1=1,2, 8,2 Гц, 1Н); 8,18 (с, 1Н).

Промежуточный продукт Е.

(2,2,4,4-Тетрафтор-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)бороновая кислота.

Данное соединение получали, используя условия для [6-(трифторметокси)-2-нафтил]бороновой ки- 15 012431 слоты, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1з) δ: 7,32 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,44 (с, 1Н).

Промежуточный продукт Р.

в(ОН)_г (2,2,3,3-Тетрафтор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)бороновая кислота.

Данное соединение получали, используя условия для [6-(трифторметокси)-2-нафтил]бороновой ки слоты, описанные выше.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,30 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,96 (д, 1=1,4 Гц, 1Н); 8,01 (дд, 1=1,4, 8,2 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт С.

[3 -Фтор-4-(трифторметокси)фенил]бороновая кислота.

Раствор 4-бром-2-фтор-1-(трифторметокси)бензола (1,0 мг, 3,9 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли к н-ВиЫ (3,0 мл, 1,6 М в гексане) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Через 20 мин добавляли триметилборат (1,4 мл, 12 ммоль), смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Охлаждающую баню удаляли, реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры (1-2 ч). Реакционную смесь затем гасили 2 Н НС1 (10 мл) и перемешивали в продолжение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси СН₃С№Н₂О-диоксан. ВЭЖХ с обращенной фазой, после лиофилизации, давала [3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту в виде мелкого порошка.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,47 (м, 1Н); 7,99 (м, 2Н).

Промежуточный продукт Н.

[5-Хлор-2-(трифторметокси)фенил]бороновая кислота.

Раствор Н-ВиЫ (17 мл, 1,6 М в гексане) добавляли впрыскивающим насосом в течение одного часа к ТГФ (50 мл) раствору 1-хлор-4-(трифторметокси)бензола (5,0 г, 25,5 ммоль) и диизопропиламина (0,42 мл, 3 ммоль) при -78°С. Через 20 мин добавляли триметилборат (8 мл, 70 ммоль), смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Охлаждающую баню удаляли, реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры (1-2 ч).

Реакционную смесь затем гасили 2 Н НС1 (40 мл) и перемешивали в продолжение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в смеси СН₃С№Н₂О-диоксан. ВЭЖХ с обращенной фазой, после лиофилизации, давала [5-хлор-2-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту в виде белого порошка.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,32 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 7,60 (дд, 1=2,7, 8,8 Гц, 1Н); 8,20 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт I.

[3 -Хлор-4-(трифторметокси)фенил]бороновая кислота.

Раствор NаNО₂ (2,4 г, 33 ммоль) в воде (6 мл) медленно добавляли к суспензии [3-хлор-4(трифторметокси)фенил]амина (2,95 г, 13,9 ммоль) в 20 мл 15% НС1 при 0°С. Твердый продукт удаляли фильтрованием и раствор Ν;·ιΒΓ.·ι (2,4 г, 22 ммоль) в воде (15 мл) смешивали с фильтратом. Твердое вещество собирали фильтрованием, сушили при 40°С, получая 2,62 г диазониевой соли. ЖХ-МС (БС-М8): одинарный пик с правильным МС (223,6).

Полученное выше твердое вещество затем смешивали с бис(пинаколато)дибором (2,14 г, 8,4 ммоль), РйС1₂ (άρρί) (180 мг, 2,5%) в колбе, дезоксигенированной в вакууме периодическими поступлениями Ν₂, с последующим добавлением МеОН (Ν₂ продувка). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток хроматографировали (81О₂, градиент 010% этилацетат в гексане), получая боратный эфир в виде масла.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 1,34 (с, 12Н); 7,31 (кд, 1=1,5, 8,2 Гц, 1Н); 7,71 (дд, 1=1,5, 8,2 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).

Боратный эфир гидролизовали в ацетоне-НС1, как описано для [6-(трифторметокси)-2нафтил]бороновой кислоты, получая [3-хлор-4-(трифторметокси)фенил]бороновую кислоту в виде мел кого порошка.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,48 (кд, 1=1,6, 8,1 Гц, 1Н); 8,13 (дд, 1=1,6, 8,1 Гц, 1Н); 8,25 (д, 1=1,6 Гц, 1Н).

- 16 012431

Промежуточный продукт 1.

Стадия А. 6-(Трифторметил)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин.

К 25 мл тетрагидрофурана при -78°С добавляли н-бутиллитий (13,9 мл, 22,2 ммоль), затем диизопропиламин (3,1 мл, 22,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем медленно добавляли фуран (24 мл, 330 ммоль). К реакционной смеси добавляли 4-бромбензотрифторид (5 г, 22,2 ммоль) в виде раствора в 10 мл тетрагидрофурана, удаляли холодную баню, и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 2,5 ч. Добавляли воду, смесь выливали в гексаны, и органический слой промывали последовательно двумя порциями 1 Н НС1 и одной порцией насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и маслянистый остаток очищали флэш-колоночной хроматографией (δίθ₂, 5% этилацетат/гексаны), получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (500 МГц, СИСЕ) δ: 7,51 (с, 1Н); 7,35 (м, 2Н); 7,10 (м, 2Н); 5,81 (ушир.с, 2Н).

ВЭЖХ/МС: 111//213,()0 (М+1).

Стадия В. 2-Бром-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин и 2-бром-7-(трифторметил)-

1.4- дигидро-1,4-эпоксинафталин.

6-(Трифторметил)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин (380 мг, 1,79 ммоль) и карбонат натрия (200 мг, 1,8 9 ммоль) смешивали в 11 мл четыреххлористого углерода и нагревали до 70°С. К смеси добавляли по каплям бром (288 мг, 1,80 ммоль) в виде раствора в 3 мл четыреххлористого углерода и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 мин. Бледно-желтый раствор охлаждали, фильтровали через рыхлый слой сульфата натрия и концентрировали в вакууме. Полученный маслянистый остаток суспендировали в 4 мл тетрагидрофурана и добавляли к суспензии трет-бутоксида калия (638 мг, 5,4 ммоль) в 5 мл тетрагидрофурана при 50°С. После нагревания при 50°С в течение 24 ч смесь охлаждали, выливали в гексаны и промывали последовательно двумя порциями воды и одной порцией насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ (ТЬС) (δίθ₂, 5% этилацетат/гексаны), получая указанные в заголовке соединения.

2-Бром-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин (Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 7,51 (м, 2Н); 7,40 (д, 1=7,3 Гц); 7,02 (д, 1=2 Гц, 1Н); 5,84 (ушир.с, 1Н); 5,55 (с, 1Н)) и 2-бром-7-(трифторметил)-

1.4- дигидро-1,4-эпоксинафталин (полученные в виде 2:1 смеси с промежуточным продуктом реакции (1К,2К,33,43)-2,3-бибром-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпоксинафталином). Данную смесь разделяли на следующей стадии.

Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ: 7,65 (м, 2,5Н); 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н); 7,52 (д, 1=7,8 Гц, 0,5Н); 7,40 (м, 2Н); 7,00 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 5,83 (ушир.с, 1Н); 5,61 (с, 0,5Н); 5,55 (с, 1Н); 4,27 (м, 0,5Н).

Стадия С. 2-Бром-6-(трифторметил)нафталин.

2-Бром-6-(трифторметил)-1,4-дигидро-1,4-эпоксинафталин (624 мг, 2,14 ммоль) и иодид натрия (980 мг, 6,54 ммоль) растворяли в 13 мл сухого ацетонитрила и добавляли триметилсилилхлорид (0,823 мл, 6,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч, выливали в гексаны и органический слой промывали последовательно двумя порциями воды и одной порцией насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-колоночной хроматографией (δίθ₂, 5% этилацетат/гексаны), получая 2-бром-6-(трифторметил)нафталин в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, СИСЬ) δ: 8,15 (с, 1Н); 8,11 (с, 1Н); 7,89 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,83 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,70 (дд, 1=1,6, 8,7 Гц, 1Н); 7,69 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н).

Стадия Ό. [6-(Трифторметил)-2-нафтил]бороновая кислота.

2-Бром-6-(трифторметил)нафталин (50 мг, 0,182 ммоль), бис(пинаколато)дибор (92 мг, 0,362 ммоль) и ацетат калия (53 мг, 0,540 ммоль) суспендировали в 2,5 мл метилсульфоксида. Смесь дезоксигенировали четырьмя порциями азота в вакууме и добавляли дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий (II) дихлорметановый аддукт (3,7 мг, 0,0045 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и промывали последовательно двумя порциями воды и одной порцией насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в смеси 10 мл ацетона и 2 мл водной 2 Н хлористо-водородной кислоты. Полученную смесь нагревали при 60°С в течение 16 ч и сырую бороновую кислоту очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая [6-(трифторметил)-2нафтил]бороновую кислоту в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, ΌΜδΘ) δ: 8,47 (с, 1Н); 8,38 (с, 1Н); 8,33 (ушир.с, 2Н); 8,14 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,07 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,73 (дд, 1=1,6, 8,5 Гц, 1Н).

- 17 012431

Промежуточный продукт К.

Стадия А. 2-Бром-7-(трифторметил)нафталин.

Данное соединение получали, следуя способу 2,6-изомера, описанному выше для промежуточного продукта 1.

Ή ЯМР (500 МГц, δ: 8,11 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 8,07 (с, 1Н); 7,94 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=9,0

Гц, 1Н); 7,70 (дд, 1=1,8, 8,9Гц, 1Н); 7,68 (дд, 1=1,9, 8,9 Гц, 1Н).

Стадия В. [7-(Трифторметил)-2-нафтил]бороновая кислота.

Данное соединение получали, следуя способу 2,6-изомера, описанному выше для промежуточного продукта 1.

Ή ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ: 8,29 (м, 2Н); 8,05 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,00-7,88 (м, 2Н); 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт Ь.

он

Стадия А. 2-Бром-6-хлорнафталин.

6-Бром-2-нафтойную кислоту (4,00 г, 15,9 ммоль) обрабатывали 40 мл тионилхлорида при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме и образовавшийся неочищенный хлорангидрид кислоты (3 г, 11,1 ммоль) смешивали с 2,2'-азобисизобутиронитрилом (731 мг, 4,45 ммоль) в 25 мл четыреххлористого углерода и 15 мл хлорбензола. Данную смесь медленно добавляли с помощью капельной воронки к смеси натриевой соли 2-меркаптопиридин-1-оксида (1,99 г, 13,7 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (150 мг, 1,23 ммоль) при 100°С. После окончания добавления смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч, охлаждали и твердый осадок побочного продукта удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-колоночной хроматографией (81О₂, гексаны), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, СОСР) δ: 8,02 (ушир.с, 1Н); 7,83 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,66 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,60 (дд, 1=2,0, 8,9 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 1=2,1, 8,7 Гц, 1Н).

Стадия В. 2-(6-Хлор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.

2-Бром-6-хлорнафталин (205 мг, 0,849 ммоль), бис(пинаколато)дибор (432 мг, 1,70 ммоль) и ацетат калия (250 мг, 2,55 ммоль) растворяли в 12 мл метилсульфоксида. Смесь дезоксигенировали четырьмя порциями азота в вакууме и добавляли дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) дихлорметановый аддукт (70 мг, 0,085 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 3 ч, затем позволяли ей находиться при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно двумя порциями воды и одной порцией насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-колоночной хроматографией, получая указанное в заголовке соединение.

Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О) δ: 8,34 (с, 1Н); 3,10 (м, 2Н); 7,89 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 7,54 (дд, 1=1,8, 8,7 Гц, 1Н); 1,33 (ушир.с, 12Н).

Стадия С. (6-Хлор-2-нафтил)бороновая кислота.

2-(6-Хлор-2-нафтил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (340 мг, 1,18 ммоль) суспендировали в смеси 20 мл ацетона и 5 мл водной 2 Н хлористо-водородной кислоты и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка.

Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О) δ: 8,38 (с, 1Н); 8,23 (с, 2Н); 8,01 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,91 (д, 8,2 Гц, 1Н); 7,84 (д, 1=8,2 Гц, 1Н); 7,50 (дд, 1=2,3, 8,7 Гц, 1Н).

Промежуточный продукт М.

Стадия А. трет-Бутил 2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этилиден}гидразинкарбоксилат.

Раствор трет-бутилкарбазата (13,90 г, 105 ммоль) и этил 4-ацетилбензоата (20,00 г, 0,104 ммоль) в толуоле (120 мл) перемешивали при 80°С на протяжении ночи (15 ч). трет-Бутил 2-{1-[4(этоксикарбонил)фенил]этилиден}гидразинкарбоксилат выделялся в виде кристаллического твердого вещества, его собирали фильтрованием смеси.

ВЭЖХ/МС: т//=307,3 (М+1)⁺, К₁=3,47 мин.

Ή ЯМР (500 МГц, δ: 8,05 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,88 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 7,79 (1Н, ушир.с), 4,41

- 18 012431 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 2,24 (3Н, с), 1,58 (9Н, с), 1,43 (3Н, т, 1=7,0 Гц).

Стадия В. трет-Бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилат.

В наполненной Ν₂ круглодонной колбе, снабженной сывороточными колпачками и магнитной мешалкой, растворяли NаΒΗзСN (6,0 г, 0,095 моль) и трет-бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этилиден}гидразинкарбоксилат (25,6 г, 0,084 моль) в ТГФ (200 мл). Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (17,3 г, 0,091 моль) в ЕРА (50 мл) медленно добавляли впрыскивающим насосом. На завершение добавления требовалось примерно 10 ч. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (200 мл) и суспензию экстрагировали насыщенным солевым раствором (150 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (№₂8О₄) и концентрировали на роторном испарителе, получая белое твердое вещество. Данное твердое вещество брали в СН₂С1₂ (100 мл) и к раствору добавляли 1 Н ΝαΟΗ (100 мл). Суспензию интенсивно перемешивали при к.т. в течение 1 ч и затем разбавляли СН₂С1₂ (100 мл). Органическую фазу отделяли и экстрагировали 1 Н НС1 (2x150 мл), насыщенным солевым раствором (2x150 мл), сушили (Να₂8Ο₄) и концентрировали приблизительно до 50 мл. Продукт осаждался в виде белого твердого вещества, который собирали фильтрованием и промыванием гексаном, получая трет-бутил-2-{1-[4(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилат.

ВЭЖХ/МС: ш^=331, 3 (\1·Νι)'. Η. 3.24 мин.

'|| ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ: 8,03 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 5,99 (1Н, ушир.с), 4,40 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,29 (1Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,35 (3Н, д, 1=6,5 Гц).

Стадия С. {1-[4-(Этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний хлорид.

трет-Бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилат (29 г, 94 ммоль) обрабатывали 100 мл ТЕА-БСМ-триизопропилсилана (20:20:1) при комнатной температуре в течение одного часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в воде (100 мл), промывали 2 раза с помощью БСМ. БСМ-слой снова экстрагировали 3 раза водой. К объединенному водному раствору добавляли НС1 (5 Н, 20 мл) и смесь концентрировали до ~50 мл. Добавляли СНзСN (50 мл) и после лиофилизации получали 22,7 г {1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний хлорида.

ЯМР (500 МГц, ацетон-а₆) δ: 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,67 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 4,33 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,97 (кв, 1=6,8 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).

МС СцН1^₂О₂: Вычислено: 208,12; Найдено (М+1): 209,19.

Стадия Б. {(18)-1-[4-(Этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат и {(1Η)-1-[4(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат.

трет-Бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилат анализировали хиральной ВЭЖХ, применяя два типа условий.

1) Ба1се1 колонка СЫга1се1 01, 40°С, 0,75 мл/мин, 10% ЕЮН/90% н-гептан: 1₁ 6,66 мин; 1₂ 12,25 мин. Энантиомеры разделяли на препаративной шкале, используя данную колонку (30% ЕЮН/70% н-гептан).

2) Ба1се1 колонка СЫта1Рак АБ, 40°С, 0,75 мл/мин, 10% ЕЮН/90% н-гептан: 1₁ 12,17 мин; .2 15,49 мин. Энантиомеры разделяли на препаративной шкале, используя данную колонку (20% Е.ОН/80% н-гептан). Быстро двигающийся энантиомер был одинаковым в каждом случае и, как затем было установлено, является (8)-энантиомером [а]_с ²⁰=-120° (с1.1 МеОН), см. ниже. Также выделяли более медленный (Н)-энантиомер [а]_с ²⁰=+122° (с1.1 МеОН).

Любой энантиомер может быть лишен защиты с помощью 45:45:10 ТЕА:БСМ:Т1Р8 (40°С, 1,5 ч). Избыток реагента и растворитель выпаривали и остаток растворяли в воде. Водный раствор промывали 2 раза с помощью БСМ. БСМ слои снова экстрагировали дополнительным количеством воды. Объединенный водный раствор упаривали при пониженном давлении (темп. <45°С) с последующим обезвоживанием перегонкой азеотропной смеси с толуолом, получая для (8)-изомера - {(18)-1-[4(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат в виде вязкого масла.

ЯМР (500 МГц, СБ₃ОБ) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,49 (ушир.д, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,26 (ушир.кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 4,37 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,54 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 8,07 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).

МС СцН1^₂О₂: Вычислено: 208,12; Найдено (М+1): 209,19.

{(1Н)-1-[4-(Этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат может быть приготовлен таким же образом.

Определение абсолютной конфигурации энантиомерных гидразинов.

Абсолютную конфигурацию энантиомеров трет-бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилата устанавливали превращением до этил 4-[1-(2-бензоилгидразино)этил]бензоата с последующим сравнением направления оптического вращения с опубликованными данными [Вигк е1 а1., Те1гайеагои, 1994, 50, 4399 - (8)-1-п-карбоэтоксифенил-1-(2-бензоилгидразино)этан (95% ее; [а]_с ²⁰=-200,0° (с1, СНС1₃), ВЭЖХ Баке1 СЫта1се1 О1, 40°С, 0,5 мл/мин, 10% 2-пропанол/90% гексан: В₄=33,1 мин). (Η)изомер В₄=37, 4 мин].

- 19 012431

Таким образом, подвижный энантиомер трет-бутил-2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилата (0,74 г, 2,42 ммоль) от хирального разделения, описанного выше, обрабатывали смесью ТРА/СН₂С1₂ (1:1, 10 мл) в течение 1 ч при к.т. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаточную ТРЛ удаляли соиспарением от толуола. Образующийся этил 4-[(1гидразино)этил]бензоат затем растворяли в СН₂С1₂ (15 мл) и охлаждали до -78°С. Медленно добавляли раствор бензоилхлорида (365 мкл, 3,15 ммоль) и 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (745 мг, 3,63 ммоль) в СН2С12 (5 мл) при -78°С. После выдерживания при -78°С в течение 3 ч реакционную смесь быстро помещали в колонку с 81О₂ и элюировали смесью 30% Е!ОАс/гексан. Фракции, содержащие продукт, концентрировали и затем очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Кготакй С₈ (от 10 до 70% СНзСЫ/Н₂О/0,1% ТРА, 12 мин) и снова на колонке с силикагелем (30% Е!ОАс/гексан), получая (Я)-(+)-этил 4-[1-(2-бензоилгидразино)этил]бензоат.

ВЭЖХ/МС: 111//=313,3 (М+1)⁺, Я!=3,08 мин. Колонка Эа1се1 СЫга1се1 О1, 40°С, 0,5 мл/мин, 10% изопропанол/90% н-гептан: !=35,79 мин; [а]с²⁰=+192,4° (с1, СНС13).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 8,03 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,94 (1Н, ушир.с), 7,66 (2Н, д, 1=7,5 Гц), 7,51 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,54 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,40 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 4,39 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,36 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,46 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц);

¹³С ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 167,76, 166,69, 148,16, 132,70, 132,27, 130,21, 130,18, 128,94, 127,47, 127,15, 61,22, 60,21, 21,21, 14,58.

(8)-(-)-этил 4-[1-(2-бензоилгидразино)этил]бензоат готовили аналогично из более подвижного изомера трет-бутил 2-{1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразинкарбоксилата.

ВЭЖХ/МС: 111//=313,4 (М+1)⁺, Я_!=3,09 мин. Колонка Эа1се1 СЫга1се1 О1, 40°С, 0,5 мл/мин, 10% изопропанол/90% н-гептан: !=34,99 мин;

[а]_с ²⁰=-194,4° (с1, СНС1₃).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 8,02 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,73 (1Н, ушир.с), 7,65 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,49 (1Н, т, 1=8,0 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,39 (2Н, т, 1=8,0 Гц), 4,38 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 4,34 (1Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,44 (3Н, д, 1=6,5 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=7,0 Гц);

¹³С ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 167,81, 166,74, 148,73, 132,92, 132,15, 130,13, 130,02, 128,90, 127,43, 127,12, 61,20, 60,09, 21,52, 14,58.

Промежуточный продукт N.

^ην'νη_ζηοι

Стадия А. трет-Бутил (2Е)-2-[4-(метоксикарбонил)бензилиден]гидразинкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя химии, описанной для промежуточного продукта М, вышеприведенная стадия А.

ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 1,55 (с, 9Н); 3,92 (с, 3Н); 7,74 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 7,88 (ушир.с, 1Н); 7,96 (ушир.с, 1Н); 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).

Стадия В. трет-Бутил 2-[4-(метоксикарбонил)бензил]гидразинкарбоксилат.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя химии, описанной для промежуточного продукта М, вышеприведенная стадия В.

ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 1,46 (с, 9Н); 3,91 (с, 3Н); 4,06 (с, 2Н); 6,03 (ушир.с, 1Н); 7,42 (кв, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,00 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).

Стадия С. [4-(Метоксикарбонил)бензил]гидразиний хлорид.

Указанное в заголовке соединение получали, следуя химии, описанной для промежуточного продукта М, вышеприведенная стадия С.

ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ: 3,91 (с, 3Н); 4,19 (с, 2Н); 7,54 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,05 (д, 1=8,3 Гц, 2Н).

МС С₉Н1^₂О₂: Вычислено: 180,09; Найдено (М+1): 181,12.

Общий синтез пиразолов, способ А.

Пример 1.

Стадия А. Этил 4-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат.

Раствор этил (3,5-дихлорбензоил)ацетата (3,0 г, 11,5 ммоль) и {1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний хлорида (2,55 г, 10,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в НОАс (80 мл) в течение

- 20 012431

ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали этилацетатом, промывали 2 порциями нас. ЫаНСО₃, насыщенным солевым раствором и сушили над Ыа₂8О₄. Флэш-колоночная хроматография (81О₂, градиент 0-5% этилацетат в ЭСМ) приводила к этил 4-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоату в виде белого твердого вещества. ТСХ (5% этилацетатОСМ) 1Я 0,43.

ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,78 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,55 (д, 1=22,6 Гц, 1Н); 3,60 (д, 1=22,6 Гц, 1Н); 4,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,57 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,39 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

МС С₂₀Н₁₈С1₂Ы₂О₃: Вычислено: 404,07; Найдено (М+1): 405,20.

Стадия В. трет-Бутил Ы-(4-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил]этил}бензоил)-в-аланинат.

Этил 4-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат (2,23 г, 5,50 ммоль) растворяли в смеси МеОН-диоксан (1:1, 50 мл). Добавляли раствор ЫаОН (0,7 г/15 мл). Смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч. Смесь подкисляли 2 Н НС1 (10 мл), растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме, получая бледно-желтое твердое вещество (смесь кислоты продукта и ЫаС1). Твердое вещество суспендировали в ДМФА (15 мл), затем с ОША (4,8 мл) и гидрохлоридом трет-бутилового эфира βаланина (3 г). Затем добавляли раствор РуВОР (3,43 г) в ОМЕ (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли еще РуВОР (1 г) и реакционную смесь перемешивали в продолжение ночи. После добавления воды (5 мл) смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Добавляли этилацетат (150 мл) и органический слой промывали 2 порциями 0,5 Н НС1, 2 порциями 5% К₂СО₃, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Выпаривание растворителя давало маслянистый остаток, который после флэш-колоночной хроматографии (81О₂, 0-30% этилацетат в ЭСМ) давал трет-бутил N-(4{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланинат в виде белого твердого вещества.

ЯМР (500 МГц, :ЭМ8О-а₆) δ: 1,37 (с, 9Н); 1,78 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,45 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,42 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,56 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 5,99 (с, 1Н); 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,47 (т, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,76 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,43 (т, 1=5,6 Гц, 1Н); 11,34 (с, 1Н).

МС С₂₅Н₂₇С1₂Ы₃О₄: Вычислено: 503,14; Найдено (М+Ыа): 526,05.

Стадия С. трет-Бутил Ы-{4-[1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Нпиразол-1-ил)этил] бензоил [-β-аланинат.

трет-Бутил Ы-(4-{1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-валанинат (2,05 г, 4,05 ммоль), ТЕА (1,7 мл, 12 ммоль) растворяли в ТГФ (35 мл) при -78°С. К раствору добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,1 мл, 6,2 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением этилацетата, воды. Органический слой промывали 2 порциями 0,5 Н НС1, 2 порциями насыщенного солевого раствора и сушили над №₂8О₄. Выпаривание растворителя и флэш-колоночная хроматография (81О₂, градиент 0-10% этилацетат в ЭСМ) давали трет-бутил Ν-{4-[ 1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Нпиразол-1-ил)этил]бензоил}-в-аланинат в виде бесцветного сухого тонкого слоя.

ЯМР (500 МГц, СОС1₃) δ: 1,45 (с, 9Н); 1,97 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,53 (т, 1=5,9 Гц, 2Н); 3,67 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н); 5,54 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 6,43 (с, 1Н); 6,86 (т, 1=6,2 Гц, 1Н); 7,33 (т, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,67 (д, 1=2,0 Гц, 2Н); 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

МС С₂₆Н₂₆С1₂Е₃Ы₃О₆8: Вычислено: 635, 09; Найдено (М+Ыа): 657,89.

трет-Бутил Ы-{4-[1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1ил)этил]бензоил}-в-аланинат может быть разделен хиральной ВЭЖХ (СЫга1Рак АО колонка, условия анализа - 6% изопропанол/гептан, (8)-изомер Ε,= 16.1 и (Я)-изомер 18,1 мин, или применение 8ЕС хроматографии 15% МеОН:СО₂, 1,5 мл/мин - (Я)-изомер Я_!=5,5 и (8)-изомер 6,1 мин, препаративные условия применения 8ЕС хроматографии 15% МеОН:СО₂, 50 мл/мин). Абсолютную стереохимию двух образцов устанавливали приготовлением подлинного образца трет-бутил Ы-{4-[(8)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоил}-в-аланината (СЫга1Рак АО колонка, 6% изопропанол/гептан, ^=15,8 мин, соинъекция с выше представленным (8)-изомером ^,= 16,1 мин) из {(18)-1-[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетата (см. выше). Данный (8)-изомер применяли на стадии О.

В альтернативном случае трет-бутил Ы-{4-[(8)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоил}-в-аланинат может быть приготовлен без хроматографического разделения энантиомеров из этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил]этил}бензоата (способ С, пример 4, стадия А), использованием стадий В и С, данных выше.

Стадия О. Ы-[4-((18)-1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-пиразол-1ил}этил)бензоил]-в-аланин.

трет-Бутил Ы-{4-[(18)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1ил)этил]бензоил}-в-аланинат (10 мг, 0,016 ммоль), 6-трифторметокси-2-нафтилбороновую кислоту (5,1 мг, 0,02 ммоль) и ТЕА (14 мкл, 0,1 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (0,5 мл) и дезоксигенировали

- 21 012431 порциями Ν₂ в вакууме. Добавляли катализатор Рб(РРй₃)₄ (2 мг, 10% моль) и смесь дезоксигенировали снова, прежде чем нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 10 мин. Смесь гасили 1,5 мл СН₃С№Н₂О (3:1, с 5% ТРЛ) и продукт выделяли препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Собранный продукт обрабатывали 1 мл ТРА-ЭСМ (1:2) в течение 30 мин и остаток лиофилизировали, получая №[4-((18)-1-{3-(3,5-дихлорфенил)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-пиразол-1-ил}этил)бензоил]β-аланин в виде мелкого порошка.

ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1₆) δ: 1,91 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 5,78 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,22 (с, 1Н); 7,57 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,58-7,60 (м, 2Н); 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,04 (ушир.с, 1Н); 8,06 (ушир.с, 1Н); 8,09 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,44 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).

МС С₃₂Н₂₄С1₂Р₃ЩО₄: Вычислено: 641,11; Найдено (М-1): 642,22.

Пример 2.

С( №[4-((1К)-1-{3-(3,5-Дихлорфенил)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-пиразол-1ил}этил)бензоил]-в-аланин.

трет-Бутил №{4-[(1К)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1ил)этил]бензоил}-в-аланинат превращали, следуя методике примера 1, стадия Э. в Ν-[4-((1Κ)-1-{3-(3,5дихлорфенил)-5-[6-(трифторметокси)-2-нафтил]-1Н-пиразол-1-ил}этил)бензоил]-в-аланин в виде мелко го порошка.

ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1₆) δ: 1,91 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,4 (м, 2Н); 5,77 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,20 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,21 (с, 1Н); 7,56 (т, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,57-7,60 (м, 2Н); 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2 Н); 7,93 (д, 1=2 Гц, 2Н); 8,04 (ушир.с, 1Н); 8,06 (ушир.с, 1Н); 8,09 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 8,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,44 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).

МС С₃₂Н₂₄С1₂Р₃ЩО₄: Вычислено: 641,11; Найдено (М+1): 642,22.

Общий синтез пиразолов, способ В.

Пример 3.

С(

Стадия А. Этил 3-(6-метокси-2-нафтил)-3-оксопропаноат.

Суспензию МдС1₂ (3,5 г, 35 ммоль), этилмалоната калия (4,6 г, 30 ммоль) и триэтиламина (15 мл, 105 ммоль) в сухом этилацетате (100 мл) перемешивали при 40°С на протяжении ночи. Затем к вышеуказанной смеси добавляли суспензию хлорангидрида 6-метоксинафтил-2-кислоты (4,9 г, 22,2 ммоль) в этилацетате (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь гасили 60 мл 2 Н НС1, перемешивали в течение 5 мин и затем промывали 2 порциями 0,5 Н НС1, 2 порциями 5% К₂СО₃, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка давали этил 3-(6-метокси-2-нафтил)-3-оксопропаноат в виде масла.

ЯМР (500 МГц, СССР) δ: 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 4,09 (с, 2Н); 4,23 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,15 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=2,5 Гц, 9,0 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,85 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,98 (дд, 1=1,8 Гц, 8,7 Гц, 1Н); 8,38 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

В ЯМР-спектре отмечали примерно 10% енольной формы.

Стадия В. 5-(6-Метокси-2-нафтил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он.

Этил 3-(6-метокси-2-нафтил)-3-оксопропаноат (5,0 г, 18,3 ммоль) и безводный гидразин (0,63 мл, 20 ммоль) кипятили с обратным холодильником в НОАс (100 мл) в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток промывали ЭСМ и собирали фильтрованием, получая 5-(6метокси-2-нафтил)-2,4-дигидро-3Н-пиразол-3-он в виде не совсем белого твердого вещества. Данное соединение существует в енольной форме в ДМСО.

ЯМР (500 МГц, ОМНО-с1₆) δ: 3,87 (с, 3Н); 5,95 (с, 1Н); 7,17 (дд, 1=2,7 Гц, 9,0 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,74-7,84 (м, 3Н); 8,11 (ушир.с, 1Н); 9,66 (ушир.с, 1Н); 12 (ушир., 1Н).

МС С1₄Н1^₂О₂: Вычислено: 240,09, Найдено: (М+1) 241,08.

Стадия С. 3-(6-Метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-5-илтрифторметансульфонат.

- 22 012431

3- (6-Метокси-2-нафтил)-5-пиразолин-5-он (1,58 г, 6,58 ммоль) и пиридин (1,62 мл, 20 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) при -78°С. С помощью шприца добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,68 мл, 10 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до -78°С и разбавляли этилацетатом (50 мл) и 2 Н НС1 (10 мл). Этилацетатный слой промывали 2 порциями разбавленной НС1, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Выпаривание растворителя приводило к фиолетовому остатку, который очищали колоночной хроматографией (81О₂, 02,5% этилацетат в БСМ), получая 3-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-5-илтрифторметансульфонат в виде белого твердого вещества.

ЯМР (500 МГц, БМ8О-йб) δ: 3,89 (с, 3Н); 6,93 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 7,23 (дд, 1=2,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н); 7,37 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 7,82-7,86 (м, 2Н); 7,92 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 8,82 (с, 1Н).

МС С15Н₁₁Р₃Ы₂О₄8: Вычислено: 372,04; Найдено (М+1): 373,06.

Стадия Ό. трет-Бутил М-(4-ацетилбензоил)-в-аланинат.

Раствор ЫаОН (1,7 г/12 мл) добавляли к метил 4-ацетилбензоату (5,04 г, 28,3 ммоль) в смеси МеОНдиоксан (2:1, 60 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь подкисляли 5 Н НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О₄. Выпаривание растворителя давало 4-ацетилбензойную кислоту в виде белого твердого вещества.

4- Ацетилбензойную кислоту (2,45 г, 14,9 ммоль), гидрохлорид трет-бутилового эфира β-аланина (4,0 г, 22 ммоль), БшА (3,9 мл, 22 ммоль) и БМАР (100 мг) растворяли в БСМ (100 мл). Порциями добавляли ЕЭС гидрохлорид (3,5 г, 18 ммоль). Через один час добавляли дополнительное количество ЕЭС (0,7 г) для завершения реакции. По прошествии суммарных 3 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 0,5 Н НС1. Органический слой промывали 3 порциями 0,5 Н НС1, 2 порциями 5% К₂СО₃, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Выпаривание растворителя и хроматография на 81О₂ (1020% этилацетат в БСМ) давали трет-бутил М-(4-ацетилбензоил)-в-аланинат в виде белого твердого вещества.

ЯМР (500 МГц, СБ₃ОБ) δ: 1,44 (с, 9Н); 2,57 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 2,63 (с, 3Н); 3,61 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).

Стадия Е. трет-Бутил М-[4-(1-гидроксиэтил)бензоил]-в-аланинат.

Борогидрид натрия (0,28 г, 7,4 ммоль) в твердом виде добавляли к раствору трет-бутил N-(4ацетилбензоил)-в-аланината (2,11 г, 7,24 ммоль) в МЕОН (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакцию гасили добавлением этилацетата (150 мл) и 2 Н НС1 (50 мл). Органический слой промывали 2 порциями 1 Н НС1, 2 порциями насыщенного солевого раствора и сушили над Ыа₂8О₄. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка давали трет-бутил Ν-[4-(1гидроксиэтил)бензоил]-в-аланинат в виде бесцветного масла.

ЯМР (СБС1₃) δ: 1,46 (с, 9Н); 1,49 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); 2,55 (т, 1=6,0 Гц, 2Н); 3,67 (кв, 1=6,0 Гц, 2Н); 4,94 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н); 6,88 (ушир., 1Н); 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).

МС С1₆Н₂₃ЫО₄: Вычислено: 293,16; Найдено: (М+Ыа) 316,12.

Стадия Р. трет-Бутил Ν-{4-[ 1-(5-(6-метокси-2-нафтил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Нпиразол-1-ил)этил] бензоил [-β-аланинат.

3-(6-Метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-5-илтрифторметансульфонат (1,36 г, 3,65 ммоль), трет-бутил Ы-[4-(1-гидроксиэтил)бензоил]-в-аланинат (1,2 г, 4,02 ммоль) и трифенилфосфин (1,44 г, 5,48 ммоль) суспендировали в БСМ (25 мл). К суспензии медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,87 мл, 4,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали до ~10 мл. Данный остаток хроматографировали (81О₂, градиент 25-30% этилацетат), получая 0,727 г трет-бутил Ν-{4-[1-(3(6-метокси-2-нафтил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоил}-в-аланинат,

ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ: 1,45 (с, 9Н); 2,01 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,53 (т, 1=5,9 Гц, 2Н); 3,67 (кв, 1=5,9 Гц, 2Н); 3,94 (с, 3Н); 5,56 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 6,54 (с, 1Н); 6,78 (ушир., 1Н); 7,16 (ушир., 1Н); 7,17 (дд, 1=2,6 Гц, 9 Гц, 1Н); 7,41 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,78(д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,79 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,93 (дд, 1=1,8 Гц, 8,5 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=1,6 Гц, 1Н);

МС С₃1Н₃₂Р₃^О₇8: Вычислено: 647,19; Найдено (М+№): 670,02, и 1,165 г трет-бутил №{4-[1-(5-(6-метокси-2-нафтил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол1-ил)этил]бензоил}-в-аланината.

ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ: 1,46 (с, 9Н); 1,85 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,55 (т, 1=5,8Гц, 2Н); 3,68 (кв, 1=5,8 Гц, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 5,52 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 6,23 (с, 1Н); 6,85 (ушир., 1Н); 7,16 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=2,6 Гц, 8,7 Гц, 1Н); 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,24 (дд, 1=1,5 Гц, 8,4 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,7 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н).

МС С₃1Н₃₂Р₃^О₇8: Вычислено: 647,19; Найдено (М+№): 670,20.

Стадия 6. №(4-{1-[3-(2,5-Дихлорфенил)-5-[6-метокси-2-нафтил]-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-валанин.

трет-Бутил №{4-[1-(5-(6-метокси-2-нафтил)-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1ил)этил]бензоил}-в-аланинат (26 мг, 0,04 ммоль), 2,5-дихлорбороновую кислоту (15 мг, 0,08 ммоль) и

- 23 012431

РйС1₂ (ό-ρρΓ) (12 мг, 0,014 ммоль) суспендировали в толуоле (0,6 мл) в стеклянном сосуде. Добавляли раствор Ск₂СО₃ (5 М, 25 мкл). Смесь дезоксигенировали порциями Ν₂ в вакууме и нагревали в микроволновом реакторе до 140°С в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через стекловолокнистый слой и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ΟΗ₃ΟΝ-Η₂Ο и очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. С полученного таким образом продукта удаляли защиту обработкой с помощью ТРЛ-ЭСМ (1:2, 1 мл) в течение 30 мин. Выпаривание растворителя и лиофилизация из ΟΗ₃ΟΝ-Η₂Ο приводила к №1-(4-(2-гидроксикарбонилэтиламинокарбонил)фенил)этил-3-(2,5дихлорфенил)-5-(6-метоксинафт-2-ил)пиразолу в виде мелкого порошка.

ЯМР (500 МГц, 1)\18О-сГ) δ: 1,90 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 2,47 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,79 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,02 (с, 1Н); 7,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=1,7 Гц, 8,3 Гц, 1Н); 7,47 (дд, 1=2,6 Гц, 8,6 Гц, 1Н); 7,61 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,88 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=2,6 Гц, 1Н).

МС С₃₂Н₂₇С1₂№,О₄: Вычислено: 587,14; Найдено (М+1): 588,21.

Рацемический №(4-{1-[3-(2,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланин, полученный в примере 3, разделяли на энантиомеры хроматографией, применяя колонку СЫга1Рак А8 (10x250 мм), элюирование с помощью 40% МеОН:СО₂ (0,1% ТРЛ) при 10 мл/мин, 40°С, что давало соединение примера 82 (табл. 3) и соединение примера 106 (табл. 4). Стереохимическое представление основывали гипотетически на сравнении биологических данных с другими аналогами. Это также применимо к примерам 69, 83, 89 и 107.

Общий синтез пиразолов, способ С.

Пример 4.

С|

Стадия А. Этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат.

Этил 3-(3,5-дихлорфенил)-3-оксопропаноат (4,2 г, 16,1 ммоль) и {(18)-1 -[4-(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат (5,2 г, 16,1 ммоль) нагревали в сухом ацетонитриле (100 мл) до 85°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (81О₂, 20% этилацетат в гексанах), получая этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат в виде белого твердого вещества.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,78 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,55 (д, 1=22,6 Гц, 1Н); 3,60 (д, 1=22,6 Гц, 1Н); 4,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,57 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,39 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

МС С₂₀Н₁₈С1^₂О₃: Вычислено: 404,07; Найдено (М+1): 405,20.

Стадия В. Этил 4-[(18)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1ил)этил]бензоат.

Этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат (4,93 г, 12,2 ммоль) и триэтиламин (8,5 мл, 61 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) при -78°С. Добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (4,1 мл, 24,5 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (100 мл) и органическую фазу промывали водой, 2 порциями 1 Н НС1, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Флэш-колоночная хроматография (81О₂, 05% этилацетат в гексанах), давала этил 4-[(18)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоат в виде бесцветного масла.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,98 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,55 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,43 (с, 1Н); 7,33 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,36 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,68 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,02 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

Стадия С. Этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат.

Этил 4-[(18)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоат (2,15 г, 4,0 ммоль), 6-метокси-2-нафтилбороновую кислоту (1,18 г, 6,0 ммоль) и триэтиламин (1,2 мл, 8,0 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (40 мл) в толстостенном сосуде. Реакционную смесь продували Ν₂ в течение 15 мин. Добавляли катализатор Рй(РРй₃)₄ (350 мг, 8%) и тестируемый сосуд нагревали в микроволновом реакторе до 100°С в течение 15 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и 1 Н НС1. Органический слой промывали 2 порциями 0,5 Н ΝΗ.·|ί.Ί. 2 порциями насыщенного солевого раствора, сушили над №ь8О₄ и фильтровали через рыхлый слой целита. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (81О₂, 10-15% этилацетат

- 24 012431 в гексанах), получая этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1ил]этил}бензоат в виде сухого тонкого слоя.

ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,96 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 4,37 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,59 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,65 (с, 1Н); 7,17 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,20 (дд, 1=2,6, 8,9 Гц, 1Н); 7,28 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,29 (дд, 1=1,8, 8,5 Гц, 1Н); 7,30 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 7,99 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

МС С₃1Н₂₆С1₂^О₃: Вычислено: 544,13; Найдено: 545,15.

Стадия Ό. 4-{(18)-1-[3-(3,5-Дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил)-бензойная кислота.

Этил 4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат (3,53 г, 6,48 ммоль) растворяли в смеси МеОН-диоксан (1:1, 100 мл) и к данному раствору добавляли раствор ΝαΟΗ (1,2 г, избыток)/вода (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После концентрирования реакционной смеси до 50 мл ее подкисляли 2 Н НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 порциями насыщенного солевого раствора и сушили над №1₂8О₄. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка давали 4-{(18)-1-[3-(3,5дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензойную кислоту в виде белого порошка.

ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ: 1,97 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 5,61 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,66 (с, 1Н); 7,17 (д, 1=2,5 Гц, Н); 7,21 (дд, 1=2,5, 9,0 Гц, 1Н); 7,29 (дд, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н); 7,31 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,63 (д, 1=1,6 Гц, 1Н); 7,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 2Н).

Стадия Е. №(4-{(18)-1-[3-(3,5-Дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланин.

4-{(18)-1-[3-(3,5-Дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензойную кислоту (3,5 г, 6,76 ммоль), гидрохлорид трет-бутилового эфира β-аланина (3,7 г, 20 ммоль), ΌΓΕΑ (3,53 мл, 20 ммоль) и ΌΜΑΡ (40 мг, 5%) растворяли в ЭСМ (50 мл) с последующим добавлением твердого ЕЭС НС1 (1,6 г, 8,1 ммоль). Через один час добавляли дополнительное количество ЕЭС НС1 (1,8 г). Реакцию завершали примерно через 3 ч с контролем по ЖХ-МС. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали 3 порциями 1 Н НС1 и 2 порциями насыщенного солевого раствора. Сырой продукт затем очищали колоночной хроматографией (81О₂, 0-6% этилацетат в ЭСМ), получая трет-бутил N-(4{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланинат в виде сухого пенистого вещества.

ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ: 1,36 (с, 9Н); 1,90 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 2,44 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,76 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,15 (с, 1Н); 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,22 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н); 7,38 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=1,9, 8,5 Гц, 1Н); 7,55 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,81 (д, 1=9,0 Гц, Н); 7,85 (д, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,44 (т, 1=5,2 Гц, 1Н).

С данного трет-бутилового эфира удаляли защиту в ТРА-ЭСМ (1:2, 200 мл) в течение 30 мин. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка приводили к маслянистому остатку, который лиофилизировали из СН₃С№Н₂О (1:1, 200 мл), получая №(4-{(18)-1-[3-(3,5-дихлорфенил)-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Нпиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланин в виде белого порошка.

ЯМР (500 МГц, ПМ8О-йб) δ: 1,90 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,47 (т, 1=7 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=7 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,76 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 7,16 (с, 1Н); 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,23 (дд, 1=2,6, 9,0 Гц, 1Н); 7,39 (д, 2,6 Гц, 1Н); 7,43 (дд, 1=1,7, 8,4 Гц, 1Н); 7,56 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,86 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 7,93 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,44 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).

МС С₃₂Н₂7С1₂№,О₄: Вычислено: 587,14; Найдено (М+1): 588,24.

Пример 5.

О уМ ^н

СР_Э

Стадия А. Этил 3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-оксопропаноат.

Этилмалонат калия (10,2 г, 60 ммоль), МдС1₂ (6,3 г, 66 ммоль) и триэтиламин (28 мл, 200 ммоль) суспендировали в сухом этилацетате (200 мл) и нагревали при 40°С в течение 15 ч. К смеси медленно по каплям (примерно в течение одного часа) добавляли раствор 2-фтор-5-трифторметилбензоилхлорида (10 г, 44,1 ммоль) в этилацетате (40 мл). По прошествии 1 ч смесь обрабатывали 2 Н НС1 (200 мл). Органический слой промывали 2 порциями 0,5 Н НС1, 2 порциями 5% К2СО3, 2 порциями насыщенного солевого раствора и сушили над №₂8О₄. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка давали этил 3-[2фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-оксопропаноат в виде бледно-желтого масла.

- 25 012431

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 1,25 (т, 1=7,4 Гц, 3Н); 1,32*; 4,00 (д, 1_Р-Н=3 Гц, 2Н); 4,21 (кв, 1=7,4 Гц, 2Н); 5,8*; 7,22*; 7,29 (т, 1=10,3 Гц, 1Н); 7,66*; 7,82 (ушир., 1Н); 8,14*; 8,24 (д, 1=6,4 Гц, 1Н). Енольная форма существует примерно на 35%.

Стадия В. Этил 4-((18)-1-{3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил}этил)бензоат.

Этил 3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-оксопропаноат (3 г, 9,7 ммоль) и {(1δ)-1-[4(этоксикарбонил)фенил]этил}гидразиний трифторацетат (2,64 г, 8,2 ммоль) нагревали в сухом ацетонитриле (150 мл) до 85°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-колоночной хроматографией (8ίΘ₂, 25% этилацетат в гексанах), получая этил 4-((18)-1-{3-[2-фтор-5(трифторметил)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}этил)бензоат в виде белого твердого вещества.

ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 1,38 (т, 1=7,1, 3Н); 1,82 (д, 7,2 Гц, 3Н); 3,81 (дд, 1=3 Гц, 23,9 Гц, 1Н); 3,87 (дд, 1=3 Гц, 23,9 Гц, 1Н); 4,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,60 (кв, 1=7,2 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н): 7,66 (ушир., 1Н); 8,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 8,25 (дд, 1=1,8 Гц, 6,4 Гц, 1Н).

МС С₂1Н1₈Е₄Ы₂О₃: Вычислено: 422,13; Найдено (М+1): 423,09.

Стадия С. Этил 4-[(18)-1-(3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоат.

Этил 4-((18)-1-{3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}этил)бензоат (1,42 г, 3,36 ммоль) и триэтиламин (2,4 мл, 17,3 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,1 мл, 6,6 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат (100 мл) и органическую фазу промывали водой, 2 порциями 1 Н НС1, 2 порциями насыщенного солевого раствора. Флэш-колоночная хроматография (81О₂, 0-5% этилацетат в гексанах) давала этил 4-[(18)-1-(3-[2-фтор-5(трифторметил)фенил]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил]бензоат в виде бесцветного масла.

ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,01 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,36 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,59 (кв, 1=7,0 Гц, 1); 6,64 (д, 1_Р-Н=3,5 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=9,7 Гц, 1Н); 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,59 (м, 1Н); 8,03 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,38 (дд, 1=2,7 Гц, 6,7 Гц, 1Н).

МС С₂₂Н₁₇Е₇М₂О58: Вычислено: 554,07; Найдено (М+1): 555,16.

Стадия Ό. Этил 4-{(18)-1-[3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол1-ил] этил}бензоат.

Этил 4-[(18)-1-(3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-1Н-пиразол-1-ил)этил] бензоат (1,05 г, 1,90 ммоль), 6-метокси-2-нафтилбороновую кислоту (0,43 г, 2,1 ммоль) и триэтиламин (0,53 мл, 3,8 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (20 мл). После дезоксигенирования (циклические поступления Ν₂ в вакууме) добавляли Рб(РРй₃)₄ (85 мг, 4% моль) Реакционную смесь дезоксигенировали снова и нагревали в микроволновом реакторе до 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита, концентрировали и очищали флэш-колоночной хроматографией (81О₂, градиент 5-20% этилацетат в гексане), получая этил 4-{(18)-1-[3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат в виде бесцветного геля.

ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ: 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н); 1,99 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 3,96 (с, 3Н); 4,37 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 5,64 (кв, 1=7,1 Гц, 1Н); 6,87 (д, 1_Р-Н=4,2 Гц, 1Н); 7,17 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,20 (дд, 1=2,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н); 7,25 (т, 1=9,5 Гц, 1Н); 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,32 (дд, 1=1,5 Гц, 8,4 Гц, 1Н); 7,56 (м, 1Н); 7,66 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 7,68 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,4 Гц, 1Н); 8,00 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 8,48 (дд, 1=2,7 Гц, 6,8 Гц, 1Н).

МС С₃₂Н₂₆Е₄^О₃: Вычислено: 562,19; Найдено (М+1): 563,33.

Стадия Е. 4-{(18)-1-[3-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1ил]этил}бензойная кислота.

Этил 4-{(18)-1-[3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоат (2,87 г, 5,11 ммоль) растворяли в смеси МеОН-диоксан (1:2, 60 мл) и обрабатывали раствором №1ОН (2,5 г, избыток) в воде (20 мл). Реакционную смесь, которая медленно становилась прозрачной при перемешивании, оставляли на ночь. Реакционную смесь сначала концентрировали до ~30 мл, подкисляли 2 Н НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 2 порциями насыщенного солевого раствора и сушили над №₂8О₄. Выпаривание растворителя и вакуумная сушка давали 4-{(1δ)-1-[3[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензойную кислоту в виде сухого пенистого вещества.

ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ: 2,00 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 3,95 (с, 3Н); 5,65 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н); 6,88 (д, 1_Р-Н=4,2 Гц, 1Н); 7,17 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,20 (дд, 1=2,5 Гц, 8,9 Гц, 1Н); 7,26 (т, 1=8,6 Гц, 1Н); 7,31 (дд, 1 =1,8 Гц, 8,5 Гц, 1Н); 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,56 (м, 1Н); 7,66 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 7,68 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 7,77 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 8,48 (дд, 1=2,9 Гц, 6,9 Гц, 1Н).

МС С₃₀Н₂₂Е^₂О₃: Вычислено: 534,16; Найдено (М+1): 535,17.

- 26 012431

Стадия Р. М-(4-{(18)-1-[3-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1ил]этил}бензоил)-в-аланин.

4-{(18)-1-[3-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1ил]этил}бензойную кислоту (2,93 г, 5,48 ммоль), гидрохлорид трет-бутилового эфира β-аланина (2,73 г, 15 ммоль) и ΌΙΕΑ (3,5 мл, 20 ммоль) растворяли в ДМФА (35 мл) с последующим добавлением РуВОР (2,93 г, 5,62 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали 2 порциями 1 Н НС1, 2 порциями 5% К₂СО₃ и 2 порциями насыщенного солевого раствора. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали флэшхроматографией (8Ю₂, 0-6% этилацетат в ЭСМ градиент), получая трет-бутил Ы-(4-{(18)-1-[3-[2-Фтор-5(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2-нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланинат в виде сухого пенистого вещества.

ЯМР (500 МГц, 1)\18О-сГ) δ: 1,35 (с, 9Н); 1,92 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 2,44 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,80 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н); 6,94 (д, 1_Р-Н=3,8 Гц, 1Н); 7,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,22 (дд, 1=2,6 Гц, 9,0 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=2,6 Гц, 8,5 Гц, 1Н); 7,58 (т, 1=9,7 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 8,33 (дд, 1=2,8 Гц, 6,6 Гц, 1Н); 8,44 (т, 1=5,5 Гц, ΝΗ).

МС С₃₇Н₃₅Р₄^О₄: Вычислено: 661,26; Найдено (М+1): 662,29.

С данного трет-бутилового эфира удаляли защиту в ТГА-ЭСМ (1:2, 300 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания растворителя и вакуумной сушки остаток лиофилизировали из СН₃С№Н₂О (1:1, 300 мл), получая №(4-{(18)-1-[3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-(6-метокси-2нафтил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}бензоил)-в-аланин в виде мелкого порошка.

([α]ο²⁰=-6° (с2, МеОН)).

ЯМР (500 МГц, 1)\18О-сГ) δ: 1,92 (д, 1=6,9 Гц, 3Н); 2,47 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,89 (с, 3Н); 5,80 (кв, 1=6,9 Гц, 1Н); 6,94 (д, 1_Р-Н=3,8 Гц, 1Н); 7,20 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,23 (дд, 1=2,8 Гц, 9,0 Гц, 1Н); 7,39 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 7,44 (дд, 1=2,0 Гц, 8,6 Гц, 1Н); 7,58 (т, 1=9,7 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,84 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н); 8,33 (дд, 1=2,8 Гц, 6,9 Гц, 1Н); 8,45 (т, 1=5,5 Гц, 1Н ΝΉ).

МС С₃₃Н₂₇Р^₃О₄: Вычислено: 605,19; Найдено (М+1): 606,32.

По методикам примеров 1-5 получены соединения, перечисленные в табл. 1-6.

Таблица 1

Пример	Аг	К	ЖХ-МС данные	Способ
6	3,5-(СЕ’3)гРЬ	н	Вычислено: 611,16 Найдено: 612,36	А
7	3,5-С12РЬ	н	Вычислено: 543,11 Найдено: 544,28	А
8	3,5-С12Рй	МеО	Вычислено: 573,12 Найдено: 574,22	А
9	4-СНзОрЬ	МеО	Вычислено: 589,18 Найдено: 590,26	А

- 27 012431

10	4-СЕ3, 2-РгОРН	н	Вычислено: 601,22 Найдено: 602,38	А
11	4-СГ3, 2-РгОРИ	МеО	Вычислено; 631,23 Найдено: 632,41	А
12	3, 5-С12РЬ	СГзО	Вычислено: 62 7,09 Найдено: 628,27	А
13	4-СЕзОРЬ	СЕзО	Вычислено: 643,15 Найдено: 644,32	А
14	4-СЕз, 2-РгОРЪ	СР3О	Вычислено: 685,20 Найдено: 686,13	А
15	3-С1, 2-ЕЮРЬ	МеО	Вычислено: 583,19 Найдено: 584,23	В
16	4-С1, 3-ГРЪ	МеО	Вычислено: 557,15 Найдено: 558,18	В
17	2,4-Е2РЬ	МеО	Вычислено: 541,18 Найдено: 542,30	в
18	2-СГзОРЬ	МеО	Вычислено: 589,18 Найдено: 590,21	в
19	2-ЕЪОРЬ	МеО	Вычислено: 549,23 Найдено: 550,27	в
20	2-Г, 5-СГ3Р11	МеО	* 1 В
21	4-С1, 2-ЕООРИ	МеО	* В

* Масс-спектрометрические данные отсутствуют.

'Н ЯМР данные для примера 20 - ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ: 2,46 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,40 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 5,62 (с, 2Н); 7,03 (д, 1_РН=3,7 Гц, 1Н); 7,11 (дд, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,21 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н); 7,37 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,54 (дд, 1=1,9, 8,5 Гц, 1Н); 7,60 (т, 1=9,6 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,79 (м, 1Н); 7,83 (д, 1=9,1 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,98 (ушир.с, 1Н); 8,30 (дд, 1=2,7, 6,7 Гц, 1Н); 8,45 (т, ЫН, 1=5,6 Гц, 1Н).

'Н ЯМР данные для примера 21 - ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ: 1,41 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 2,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,40 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,88 (с, 3Н); 4,17 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 5,53 (с, 2Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05 (дд, 1=2,0, 8,3 Гц, 1Н); 7,11 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,17 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 7,21 (дд, 1=2,5, 9,0 Гц, 1Н); 7,36 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 7,50 (ушир.д, 1=8,5 Гц 1Н); 7,71 (д, 1=3,2 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1=9,0 Гц, 1Н); 7,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н); 7,92 (ушир.с, 1Н); 7,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,45 (т, ЫН, 1=5,6 Гц, 1Н).

Таблица 2

СО₂н

Пример	Аг	Аг1	ЖХ-МС данные	Способ
22	3,5-С12РЬ	Όσ°	Вычислено: 627,09 Найдено: 628,27	А
23	4-СГзОРА	ГСГ	Вычислено: 643,15 Найдено: 644,32	А
24	4-СЕз, 2- РгОРН		Вычислено; 685,20 Найдено: 686,35	А
25	3,5-С12РН	ХО ОСРч		А
26	3,5-С12РЬ	осг, χό	*	А

* Масс-спектрометрические данные отсутствуют.

'Н ЯМР данные для примера 25 - ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-й₆) δ: 2,45 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,40 (кв, 1=6

- 28 012431

Гц, 2Н); 5,61 (с, 2Н); 7,13 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,57 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,63 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н); 7,66 (т, 1=7,7 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,77 (дд, 1=1,7, 8,8 Гц, 1Н); 7,92 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н); 8,15 (д, 1=8,8 Гц, 1Н); 8,19 (ушир.с, 1Н); 8,45 (т, ΝΗ, 1=5,6 Гц, 1Н).

'Н ЯМР данные для примера 26 - ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б₆) δ: 2,45 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,41 (кв, 1=7 Гц, 2Н); 5,57 (с, 2Н); 7,14 (д, 1=8,2 Гц, 2Н); 7,39 (с, 1Н); 7,53 (т, 1=1,9 Гц, 1Н); 7,61 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н); 7,66 (т, 1=7,9 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 3Н); 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 2Н); 8,02 (ушир.с, 1Н); 8,04 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,18 (д, 1=8,3 Гц, 1Н); 8,47 (т, NΗ, 1=5,6 Гц).

Таблица 3

Н

Пример	Аг	К	ЖХ-МС данные	Способ
27	4-С1, 2-РгОРЬ	СГзО	Вычислено: 665,19 Найдено: 666,32	А
28	4-С1, 2-РгОРН	МеО	Вычислено: 611,22 Найдено: 612,03	А
29	5-С1, 2-СГзОРЬ	СГ3О	Вычислено: 691,13 Найдено: 691,88	А
30	5-С1, 2-СГзОРЬ	МеО	Вычислено: 637,16 Найдено: 638,12	А
31	3,5-С1гРЪ	ЕСО	Вычислено: 601,15 Найдено: 602, Об	А
32	4-СГзО₽Н	МеО	Вычислено: 603,20 Найдено: 604,10	А
33	3,5-С12РП	СГз	Вычислено: 625,11 Найдено: 626,16	А
34	3, 5-С12РЬ	С1	Вычислено: 591,09 Найдено: 594,10	А
35	5-С1, 2-СГзОРЬ	СЕз	Вычислено: 675,14 Найдено: 676,20	А
36	5-С1, 2-СГзОРН	С1	Вычислено: 641,11 Найдено: 642,18	А
37	3, 4-С12РЬ	МеО	Вычислено: 587,14 Найдено: 588,19	А

- 29 012431

38	3,4-С12РН	СГ3О	Вычислено: 641,11 Найдено; 642,07	А
39	4-С1, 2-СГ3ОРЬ	МеО	Вычислено: 637,16 Найдено: 638,15	А
40	4-С1, 2-СГ3ОРЬ	СГ3О	Вычислено: 691,13 Найдено: 691,80	А
41	3,4,5-Г3РЬ	МеО	Вычислено: 573,19 Найдено: 574,17	А
42	3, 4, 5-ГзРО	СГ3О	Вычислено: 627,16 Найдено: 628,14	А
43	3-СЕзОРЬ	МеО	Вычислено: 603,20 Найдено: 604,23	А
44	3-СГзО₽Ь	сг3о	Вычислено: 657,17 Найдено: 658,21	А
45	3-С1, 4-ЕРО	МеО	Вычислено: 571,17 Найдено: 572,28	А
46	3-С1, 4-ГРй	сг3о	Вычислено: 625,14 Найдено: 626,21	А
47	2-е, 4-СГзРЬ	МеО	Вычислено: 605,19 Найдено: 606,31	А
48	2-Е, 4-СЕзРН	СГ3О	Вычислено: 659,17 Найдено: 660,26	А
49	2-Г, 4-СГзРЬ	ЕЮ	Вычислено: 619,21 Найдено: 620,29	А
50	3-С1, 4-ГРЬ	ΕΐΟ	Вычислено: 585,18 Найдено: 586,26	А
51	3-С1, 4-ГРН	СГз	Вычислено: 609,14 Найдено; 610,28	А
52	2-Г, 4-СГзРО	СЕ3	Вычислено: 643,17 Найдено: 644,31	А
53	Зг4,5-Г3РН	СРз	Вычислено: 611,17 Найдено: 612,30	А
54	З-СГзОРО	СРз	Вычислено: 641,17 Найдено: 642,35	А

- 30 012431

55	3,4-С12РН	СГз	Вычислено: 625,11 Найдено: 626,28	А
56	2-Г, 5-СЕ3Рй	ЕСО	Вычислено: 619,21 Найдено: 620,25	А
57	2-Е, 5-СЕзРИ	СГзО	Вычислено: 659,17 Найдено г 660,21	А
58	3,5-С12РИ	ОН	Вычислено: 573,12 Найдено; 574,18	А
59	4-СЕ3, 2-сРгСН2О₽Ъ	МеО	Вычислено 657,25 Найдено: 658,22	А
60	4-СГз, 2-ΕίΟΡίι	МеО	Вычислено: 631,23 Найдено: 632,06	А
61	4-СЕ3, 2-сРепСОРУ1	МеО	Вычислено: 671,26 Найдено: 672,18	А
62	4-С1, 2-СГзОРЙ	СЕ3	Вычислено: 675,14 Найдено: 676,19	А
63	3-С1, 4-ЕРИ	С1	Вычислено: 575,12 Найдено: 576,20	А
64	2-Р, 4-СЕзРИ	С1	Вычислено: 609,14 Найдено: 610,20	А
65	3, 4,5-ЕзРН	С1	Вычислено: 577,14 Найдено: 578,20	А
66	3-СГзО₽Ь	С1	Вычислено: 607,15 Найдено: 608,20	А
67	4-С1, 2-СГзОРИ	С1	Вычислено: 641,11 Найдено: 642,20	А
68	3,4-С12Р1з	С1	Вычислено: 592,09 Найдено; 594,20	А
69	3,4-Г2РЬ	МеО	Вычислено: 555,20 Найдено: 556,29	В
70	5-С1, 2-ГРЬ	МеО	Вычислено: 571,17 Найдено: 572,20	А
71	5-С1, 2-ГРЪ	сг3о	Вычислено: 625,14 Найдено: 626,20	А

- 31 012431

72	3-С1,	4-МеОРЬ	МеО	Вычислено: 583,19 Найдено: 584,20	А
73	3-С1,	4-ЕИОРН	МеО	Вычислено: 597,20 Найдено: 598,20	А
74	3-С1,	4-РгОРЪ	МеО	Вычислено: 611,22 Найдено: 612, 30	А
75	3-С1,	4-сРгСН2ОРй	МеО	Вычислено: 623,22 Найдено: 624,30	А
76	3-С1,	4-сРеп^ОРЬ	МеО	Вычислено: 637,23 Найдено: 638,30	А
77	5-С1,	2-МеОРЬ	МеО	Вычислено: 583,19 Найдено: 584,14	А
78	5-С1,	2-ЕЪОРЬ	МеО	Вычислено: 597,2 Найдено: 598,21	А
79	5-С1,	2-РгОРк	МеО	Вычислено: 611,22 Найдено: 612,19	А
80	5-С1,	2“СРгСНгОР1г	МеО	Вычислено: 623,22 Найдено: 624,19	А
81	5-С1,	2-сРепДОРЬ	МеО	Вычислено: 637,23 Найдено: 638,22	А
82	2,5-С12РЪ	МеО	Вычислено: 587,14 Найдено: 588,31	В
83	2,3,5-	С13РЬ	МеО	Вычислено: 621,10 Найдено: 622,20	В
84	3-С1,	4-МеОРН	С1	Вычислено: 587,14 Найдено: 588,20	А
85	3-С1,	4-ЕГ.ОРЬ	С1	Вычислено: 601,15 Найдено: 602,20	А
86	3-С1,	4-РгОРЬ	С1	Вычислено: 615,17 Найдено: 616,00	А
87	3-С1,	4-сРгСН2ОРЬ	01	Вычислено: 627,17 Найдено: 628,20	А
88	3-С1,	ГсРепГОРЬ	С1	Вычислено: 641,18 Найдено: 642,20	А

- 32 012431

89	3-СГ3РП	С1	Вычислено: 587,20 Найдено: 588,39	В
90	2, 5-Г2РЬ	МеО	Вычислено: 555,20 Найдено: 556,25	А
91	2, 5-Е2₽Ь	СЕ3О	Вычислено: 609,17 Найдено; 610,24	А
92	2, 4, 5-Е3РЬ	МеО	Вычислено: 573,19 Найдено: 574,30	А
93	2, 4,5-Ь₽Ь	СГ3О	Вычислено: 627,16 Найдено: 628,20	А
94	2-Г, 5-СГ3РЬ	01	Вычислено: 609,14 Найдено: 610,30	А
95	4-С1, 2-МеОРН	МеО	Вычислено: 583,19 Найдено: 584,30	А
96	4-С1, 2-ЕДОРП	МеО	Вычислено: 597,20 Найдено: 598,30	А
97	4-С1, 2-сРепДОРЬ	МеО	Вычислено: 637,23 Найдено: 638,40	А
98	4-С1, 2-сРгСН2ОРЬ	МеО	Вычислено 623,22 Найдено: 624,30	А
99	4-С1, 2-РгОРй	01	Вычислено: 615,17 Найдено: 616,30	А

Таблица 4

Пример	Аг	К	ЖХ-МС данные	Способ
200	4-С1, 2-РгОРЪ	СГзО	Найдено: 665,19 Вычислено: 666,32	А
101	4-С1, 2-РгОРН	МеО	Найдено: 611,22 Вычислено: 612,37	А
102	5-С1, 2-СГ3ОРЪ	сг5о	Найдено: 691,13 Вычислено: 691,90	А
103	5-С1, 2-СГ3ОРЬ	МеО	Найдено: 637,16 Вычислено: 638,16	А
104	3,5-С12РЬ	МеО	Найдено: 587,14 Вычислено: 588,26	В
105	3,5-С12РП	СГз	Найдено: 625,11 Вычислено: 626,28	А
106	2, 5-С12РН	МеО	Найдено: 587,14 Вычислено: 588,31	В
107	2,3,5-С12РЬ	МеО	Найдено: 621,10 Вычислено: 622,20	В

- 33 012431

Таблица 5

Пример	Аг	К	Стереохимия	ЖХ-МС данные	Способ
108	3,5-С12РЬ	СЕ3О	3	Вычислено: 641,11 Найдено: 642,21	А
109	3,5-С12РН	СЕ3О	К	Вычислено: 641,11 Найдено: 642,21	А
110	4-С1,2-РгОРЬ	СЕ3О	£	Вычислено: 665,19 Найдено: 666,31	А
111	4-С1,2-РгОРЬ	СГзО	В	Вычислено: 665,19 Найдено: 666,31	А
112	3,5-С12РН	СЕ3	Рацемич.	Вычислено: 625,11 Найдено: 625,91	А
113	5-С1, Ί- СЕ3ОРИ	СЕз	Рацемич.	Вычислено: 675,14 Найдено: 675,87	А
114	5-С1, 2- СГзОРИ	СЕ3О	Рацемич.	Вычислено: 691,13 Найдено: 691,83	А

Таблица 6

Пример	Аг	к	ЖХ-МС данные	Способ
115	3, 5-С12РЬ	н	Вычислено; 557,13 Найдено: 558,0	А
116	4-СГзОРЬ	н	Вычислено: 573,19 Найдено: 574,17	А
117	4-СЕ3ОРЬ	ЕГО	Вычислено: 617,21 Найдено: 618,33	А
118	4-С1, 2-РгОРЬ	Н	Вычислено: 581,21 Найдено: 582,30	А
119	5-С1, 2-СГзОРН	Н	Вычислено: 607,15 Найдено: 608,09	А
120	тС0	СЕ3О	Вычислено: 653,16 Найдено: 654,17	А
121		МеО	Вычислено: 599,19 Найдено: 600,23	А

- 34 012431

Вычислено: 569,18

Найдено: 5/0,18

Вычислено: 599,19

Найдено: 600,20

Вычислено: 569,18

Найдено: 570,20

Вычислено: 653,16

Найдено: 654,23

Вычислено: 553,1с

Найдено: 554,Οζ

Вычислено: 575,28

Найдено: 576,12

Вычислено: 581,23

Найдено: 582,31

Вычислено: 621,19

4-СсзОРп

Найдено: 622,26

Вычислено: 555,20

Найдено: 556,15

Вычислено: 537,21

Найдено: 538,16

Вычислено: 563,24

Вычислено: 551,2

Найдено: 552,20

Вычислено: 567,22

Найдено: 568,17

Вычислено: 649,18

Найдено: 650,24

Вычислено: 649,18

Найдено: 650,10

Вычислено: 577,26

Найдено; 578,0

Вычислено: 567,22

Найдено: 568,20

Вычислено: 553,18

Найдено: 554,15 вычислено: 555,20

Найдено: 556,30

Вычислено: 571,17

Найдено: 572,28

- 35 012431

142	2-СГ3ОРЬ	МеО	Вычислено: 603,20 Найдено; 604,32	В
143	2-ГРИ	МеО	Вычислено: 537,21 Найдено: 536,33	В
144	3-С1, 4-СЕ-зРЙ	МеО	Вычислено: 621,16 Найдено: 622,29	в
145	3-МеРН	МеО	Вычислено: 533,23 Найдено: 534,35	в
146	3-С1, 4-СГ3ОРЬ	МеО	Вычислено: 637,16 Найдено: 638,23	в
14/	4-Ме, 2-МеОРИ	МеО	Вычислено: 563,24 Найдено: 564,31	в
148	5-Р, 2-МеО	МеО	Вычислено: 567,22 Найдено: 568,28	в
14 9	2,4-С1гРЬ	МеО	Вычислено: 587,14 Найдено: 588,21	в

Биологические испытания.

Способность соединений данного изобретения ингибировать связывание глюкагона и их применение в лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа и родственных состояний могут быть проиллюстрированы следующими испытаниями ίη νίίτο.

Оценка на связывание с глюкагоновым рецептором.

Стабильную клеточную линию СНО (яичник китайского хомячка), экспрессирующую клонированный человеческий глюкагоновый рецептор, сохраняли, как описано (СЫссЫ е1 а1., ί. Βίο1. Сйет. 272, 7765-9 (1997); Сакаеп е1 а1., 1. Βίο1. Сйет. 274, 8694-7 (1999)). Для определения антагонистического связывающего сродства соединений 0,002 мг клеточных мембран от данных клеток инкубировали с ¹²⁵1глюкагоном (№\ν Епд1апб №с1еат, МА) в буфере, содержащем 50 мМ ТП5-НС1 (рН 7,5), 5 мМ МдС1₂, 2 мМ ЕИТА, 12% глицерина, и 200 мг \СА с покрытием РУТ 8РА гранулами (Атегкйат), +/- соединения или 0,001 немеченый глюкагон. После 4-12 ч инкубирования при комнатной температуре радиоактивность, связанную с клеточными мембранами, определяли в счетчике детектирования радиоактивного излучения (\а11ас-М1сгойе1а). Данные анализировали с помощью программного обеспечения Ргып от СтарйРаб. Величины 1С₅₀ вычисляли, используя нелинейный регрессионный анализ, предполагающий односайтовую конкуренцию. Величины 1С₅₀ для соединений данного изобретения находятся в интервале от уже примерно 1 нМ вплоть до примерно 500 нМ и, таким образом, соединения применимы в качестве глюкагоновых антагонистов.

Ингибирование стимулируемого глюкагоном образования внутриклеточного цАМФ (сАМР).

Экспоненциально растущие СНО-клетки, экспрессирующие человеческий глюкагоновый рецептор, готовили с помощью свободных от ферментов диссоциирующих сред (8реааЙу Меб1а), гранулировали при низкой скорости и ресуспендировали в буфере для стимуляции клеток (Се11 8йти1айоп ВиГГег), включенном в комплект Иакй Р1а1е сАМР (Νο\ν Епд1апб №с1еат, 8МР0004А). Испытание с аденилатциклазой проводили в соответствии с инструкциями производителя. Кратко, соединения разбавляли из исходных растворов в ДМСО и добавляли к клеткам при конечной ДМСО концентрации, равной 5%. Клетки, приготовленные как указано выше, предварительно инкубировали в прокаленных чашках, покрытых анти-цАМФ-антителами (ΝΕΝ), в присутствии соединений или контрольного количества ДМСО в течение 30 мин, и затем стимулировали глюкагоном в течение дополнительных 30 мин. Клеточное стимулирование прекращали добавлением равного количества буферного раствора для детектирования, содержащего лизисный буфер, а также ¹²⁵1-меченый цАМФ индикатор (ΝΕΝ). Через 3 ч инкубирования при комнатной температуре связанную радиоактивность определяли в жидкостном стинцилляционном счетчике (ТорСоиШ-Раскатб 1п51гитеп1). Базисную активность (100% ингибирование) определяли, используя ДМСО контроль, в то время как 0% ингибирование определяли по количеству пикомолей цАМФ, произведенных 250 пМ глюкагона.

Некоторые варианты осуществления данного изобретения были описаны подробно; однако, многочисленные другие варианты осуществления подразумеваются как попадающие в объем изобретения. Таким образом, пункты формулы изобретения не ограничены конкретными вариантами осуществления, описанными в данной работе. Все патенты, патентные заявки и публикации, которые процитированы здесь, таким образом, включены ссылками во всей их полноте.

Claims (21)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, представленное формулой I или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый В¹ означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена или ОН, (b) С,_-6алкила или ОС,_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы;

   каждый В² выбран из В¹, определенного выше, или две В² группы, взятые вместе, могут образовывать конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Р; и

   В³ означает Н или С1-3алкил.
2. 2. Соединение по п.1, где один В¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена или ОН и (b) С,_-6алкила или ОС,_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы.
3. 3. Соединение по п.2, где один В¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена или ОН и (b) С,_-4алкила или ОС,_-4алкила, каждый из которых необязательно замещен 1-3 галогеногруппами.
4. 4. Соединение по п.1, где каждый В² означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена, выбранного из С1 и Р, (b) С,_-6алкила или ОС,_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогеногруппами, или две В² группы, взятые вместе, образуют конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Р.
5. 5. Соединение по п.1, где В³ означает Н или метил.
6. 6. Соединение по п.1, где один В¹ означает Н и другой означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена или ОН, (b) С,_-6алкила или ОС,_-6алкила, необязательно замещенного 1-5 галогеногруппами вплоть до образования пергалогеналкильной группы;

   каждый В² означает Н или выбран из группы, состоящей из:

   (a) галогена, выбранного из С1 и Р, (b) С,_-6алкила или ОС,_-6алкила, необязательно замещенного 1-3 галогеногруппами, или две В² группы, взятые вместе, образуют конденсированную 5-6-членную циклическую структуру, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-2 атома углерода, каждый из которых необязательно замещен 1-2 атомами Р; и

   В³ означает Н или метил.
7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, где один В¹ представляет собой Н и другой выбран из С1, Р, СР₃ или ОС,_-3алкила;

   В² представляет собой галоген, СР₃, ОС,_-3алкил или ОСР₃;

   В³ означает Н или метил.
8. 8. Соединение по п.1, выбранное из следующих таблиц:

   - 37 012431

   Таблица 1

   Аг К Аг К 3,5- (СЕ₃)₂РЬ н 3,5-С1₂РИ Н 3,5-С1₂РЬ МеО 4-СЕзОРЬ. МеО 4-СЕ₃, 2-РгОРЬ Н 4-СГз, 2-РгОРк МеО 3,5-С1₂РЬ СЕ₃О 4-СЕзОРН СГ₃О 4-СГ₃, 2-РгОРЬ СЕзО 3-С1, 2-ЕСОРЬ МеО 4-С1, 3-ЕРН МеО 2,4-Е₂РИ МеО 2-СЕзОРЧ МеО 2-ЕСОРЪ МеО 2-Е, 5-СЕзРИ МеО 4-С1, 2-ЕС0РГ1 МеО

   Таблица 2

   Аг Аг¹ Аг Аг¹ 3,5-С1₂РИ ХО° 4-СЕзОРЬ 4-СЕ₃, 2-РгОРк № 3, 5-С1₂Р11 ОСЕ_Э 3,5-С1₂РЬ ОСЕ₃

   - 38 012431

   Таблица 3 н

   Аг К Аг Р. 4-С1/ 2-РгОРН СЕ₃О 4-01/ 2-РгОРЪ МеО 5-С1, 2-СГзОРЬ сг₃о 5-С1, 2-СРзОРЬ МеО з, 5-гьрь ЕЬО 4-СГзОРЬ МеО 3, 5-С1₂РЬ СРз 3,5-С1₂РЬ СЬ 5-С1, 2-СЕзОРЬ СРз 5-С1, 2-СЕзОРЬ С.Ь 3, 4-С1₂РЬ МеО 3,4-С1₂РЬ СГзО 4-С1, 2-СР₃ОРЬ МеО 4-С1, 2-СРзОРЬ СЕзО 3,4,5-Е₃РЬ МеО 3, 4,5-ГзРЬ СР₃О 3-СЕ₃ОРЬ МеО 3-СЕ₃ОР1т СЕРО 3-С1, 4-ЕРЬ МеО 3-С1, 4-РРЬ СЕРО 2-Г, 4-СГ₃РЬ МеО 2-Р, 4-СРзРЬ СГ;,0 2-Г, 4-СР₃РЬ ЕЬО 3-С1, 4-РРЬ ЕЬО 3-С1, 4-РРЬ СРз 2-Р, 4-СРзРЬ СРз 3,4, 5-ЕзРЬ СРз З-СГзОРИ СРз 3,4-С1₂РЪ СРз 2-Р, 5-СРзРЬ ЕЬО 2-Е, 5-СЕзРЬ СРзО 3,5-С1зРН ОН 4-СГз, 2-сРгСНгОРЬ МеО 4-СРз, 2-ЕЬОРЬ МеО 4-СГз, 2-сРепЬОРЬ МеО 4-С1, 2-СРзОРЬ сг₃ 3-С1, 4-ГРй С1 2-Е, 4-СГзРМ 01 3, 4,5-ГзРЬ С1 З-СЕзОРЬ С1 4-С1, 2-СГзОРЬ С1 3, 4-С1₂РЬ С1 3, 4-Г₂РЬ МеО 5-С1, 2-ГРЬ МеО 5-С1, 2-ЕРЬ СГ.зО 3-С1, 4-МеОРЬ МеО 3-С1, 4-ЕЬОРЬ МеО 3-С1, 4-РГ0Р1Т МеО

   3-С1, 4-сРгСНзОРЬ МеО 3-С1, 4-сРепЬОРЬ МеО 5-С1, 2-МеОРИ МеО 5-С1, 2-ЕЬОРЬ МеО 5-С1, 2-РгОРЬ МеО 5-С1, 2-сРгСН₂ОРИ МеО 5-С1, 2-сРепЬОРЬ МеО 2,5-С1₂Р1з МеО 2, 3, 5-С1₃РЬ МеО 3-С1, 4-МеОРЬ С1 3-С1, 4-ЕЬОРЬ С1 3-С1, 4-РгОРЬ С1 3-С1, 4~сРгСН₂ОРЬ С1 3-С1, 4-сРепЬОРЬ С1 3-СГзРИ С1 2,5-Р₂РЬ МеО 2, 5-Е₂РЬ СР₃О 2, 4,5-РзРЬ МеО 2, 4,5-ЕзРЬ СЕРО 2-Р, 5-СРзРЬ С1 4-С1, 2-МеОРЬ МеО 4-С1, 2-ЕЬОРЬ МеО 4-С1, 2-сРепЬ0₽Ь МеО 4-С1, 2-с₽гСН₂ОРЬ МеО 4-С1, 2-РгОРЬ С1

   - 39 012431

   Таблица 4

   Аг Е. Аг В 4-С1, 2-РгОРЬ СГ_ЭО 4-С1, 2-РгОРЬ МеО 5-С1, г-СГзОРЦ СГзО 5-С1, 2-СГзОРИ МеО 3, 5-С1-.Р11 МеО 3, 5-С1₂РЬ СГ₃ 2,5-С1_:>РЪ мео 2,3,5-С1₂РЬ МеО

   Таблица 5 я

   Таблица 6 со_гн

   Аг в Аг в 3, 5-С1зРЬ н 4-СГзОРН н 4-СРзОРЬ ЕНО 4-С1, 2-РгОРЬ н 5-С1, 2-СГзОРН н ТО СРзО 'тХ МеО τθ5 н МеО то* н

   - 40 012431

   'тСО* СЕ₃О 4-С1РМ МеО 4-'ВиРЙ МеО 3-Р, 4-ЕЬОРЬ МеО 3-Г, 4-СЕ’зОРИ МеО 3, 5-Е₂РЬ МеО 4-ЕРЬ МеО З-ЕООРИ МеО З-Ме, 4-ЕРк МеО 3-Е, 4-МеО МеО ф МеО МеО 2-1-РгСРИ МеО 2-МеО, 4-ГРЬ МеО 3-С1Р11 МеО 2,4-Е_гРЬ МеО 4-С1, 3-ЕРН МеО 2-СРзОРЪ МеО 2-ЕРЪ МеО 3-С1, 4-СГэРЪ МеО 3-МеР11 МеО 3-С1, 4-СРзОРЬ МеО 4-Ме, 2-МеОР1п МеО 5-Е, 2-МеО МеО 2, 4-С1-РИ МеО

   или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
9. 9. Соединение по п.1, выбранное из следующей таблицы:

   О О о фА чФч'··'⁰⁰^ НэС^ 1 н и ^н н-Ч Р Ν'Ν ιίΆ Д/~ Д /“-О 1 хф сг СРз о о ^ΛΝ'^*'ΟΗ Н₃(\ ^уХ,.^Х^СО _гН н₃су и Н АО* ^н С1 Ν'^ν. Ν'Ν Μ ₌у-ОМе х эч 4Ύ \_Э~ОМе Чф С1 С1

   или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
10. 10. Соединение по п.1, представленное структурой или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
11. 11. Соединение по п.1, представленное структурой

    С1 или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
12. 12. Соединение по п.1, представленное структурой

    - 41 012431 или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
13. 13. Соединение по п.1, представленное структурой или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват.
14. 14. Соединение по п.1, представленное структурой сольват.

    или его фармацевтически приемлемая соль либо
15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
16. 16. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа у пациента-млекопитающего.
17. 17. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения гипергликемии, диабета или инсулиновой резистентности у пациента-млекопитающего.
18. 18. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета у пациента-млекопитающего.
19. 19. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения ожирения у пациента-млекопитающего.
20. 20. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения липидного расстройства, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого уровня НБЬ и высокого уровня ЬВЬ, у пациентамлекопитающего.
21. 21. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для лечения атеросклероза у пациента-млекопитающего.