KR20070020485A - 피라졸 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

피라졸 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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KR20070020485A
KR20070020485A KR1020067025539A KR20067025539A KR20070020485A KR 20070020485 A KR20070020485 A KR 20070020485A KR 1020067025539 A KR1020067025539 A KR 1020067025539A KR 20067025539 A KR20067025539 A KR 20067025539A KR 20070020485 A KR20070020485 A KR 20070020485A
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엠마 알 파르미
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졘 궈
뤼 량
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 나프틸 그룹이 부착된 피라졸에 관한 것이다. 당해 화합물은 II형 당뇨병 및 관련 질환을 치료하는데 유용하다. 약제학적 조성물 및 치료 방법 또한 포함된다.

Description

피라졸 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 사용 방법{Pyrazole derivatives, compositions containing such compounds and methods of use}
본 발명은 달리 명시하지 않는 한 하기 정의된 용어를 사용하여 상세히 기술한다.
"알킬", 및 또한 알콕시, 알카노일 등과 같이 접두사 "알크"를 갖는 다른 그룹은, 나타낸 수의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 측쇄 또는 환형이거나 이의 조합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 구성원을 정의하지 않는 경우, 1 내지 10개의 탄소 원자가 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹에 대해 의도된다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 사이클로알킬은 알킬의 서브셋이며; 원자수를 명시하지 않는 경우, 융합된 1 내지 3개의 카보사이클릭 환을 형성하는, 3 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데카하이드로나프틸 등을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 직쇄 또는 측쇄, 또는 이의 조합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 직쇄 또는 측쇄, 또는 이의 조합물일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐, 2-헵티닐 등을 포함한다.
"아릴"(Ar)은 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 및 비사이클릭 방향족 환을 의미한다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 등을 포함한다. "아릴"은 또한 아릴 그룹으로 융합된 모노사이클릭 환을 포함한다. 예에는 테트라하이드로푸란, 인다닐 등이 포함된다.
"헤테로아릴"(HAR)은, O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 각각의 환이 5 내지 6개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 또는 환 시스템을 의미한다. 예에는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 푸로(2,3-b)피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴 등이 포함된다. 헤테로아릴은 또한 비-방향족이거나 부분적으로 방향족인 헤테로사이클에 융합된 방향족 헤테로사이클릭 그룹, 및 사이클로알킬 환에 융합된 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로아릴은 또한 하전된 형태의 그룹, 예를 들면, 피리디늄을 포함한다.
"헤테로사이클릴"(Hetcy)은 N, S 및 O 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 각각의 환이 3 내지 10개의 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 포화 환 및 환 시스템을 의미하며, 여기서, 부착점은 탄소 또는 질소일 수 있다. "헤테로사이클릴"의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 2,3-디하이드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤족사지닐, 테트라하이드로하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로인돌릴 등을 포함한다. 당해 용어는 또한 질소 또는 N-치환된-(1H, 3H)-피리미딘-2,4-디온(N-치환된 우라실)을 통해 부착된 2- 또는 4-피리돈과 같은 방향족이 아닌 부분 불포화된 모노사이클릭 환을 포함한다. 또한, 헤테로사이클릴은 하전된 형태의 잔기, 예를 들면, 피페리디늄을 포함한다.
"할로겐"(Halo)은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
R1이 H 이외의 것인 경우, 이는 어떠한 유용한 부착 점에서도 나프틸 그룹에 부착될 수 있다.
이의 광범위한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
각각의 R1은 H 또는
(a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
(b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 하나의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로 및 1 내지 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 R2는 위에서 정의한 바와 같은 R1로부터 선택되거나, 2개의 R2 그룹은 함께 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 융합된 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타낼 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
R5는 C1-10알킬, 아릴 및 Ar-C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬을 나타내고;
p는 O, 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 바와 같은 화합물에 관한 것이며, 여기서, 하나의 R1은 H이고 다른 것은 H이거나,
(a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
(b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 하나의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로 및 1 내지 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더욱 특히, 본 발명의 다른 측면은 하나의 R1이 H이고 다른 것이 H이거나, (a) 할로 또는 OH; 및 (b) 각각 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 OC1 -4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 각각의 R2가 H를 나타내거나, (a) Cl 및 F로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로, (b) 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬이거나, 2개의 R2가 함께 1 또는 2개의 산소 원자, 및 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타내는 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 화합물에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은, R3가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 화합물에 관한 것이다.
더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은
하나의 R1이 H이고, 다른 것이 H이거나,
(a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
(b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 하나의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로, 및 1 또는 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 R2가 H이거나, (a) Cl 및 F로부터 선택된 할로, (b) 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬이거나, 2개의 R2 그룹이 함께 1 또는 2개의 산소 원자, 및 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 융합된 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타내고;
R3이 H 또는 메틸이며;
R4가 H 또는 C1-6알킬이고;
R5가 C1-10알킬, 아릴 및 Ar-C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬을 나타내고;
p가 O, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 화합물에 관한 것이다.
심지어 더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 하나의 R1이 H를 나타내고 다른 것이 Cl, F, CF3 및 OC1 - 3알킬로부터 선택되며; R2가 할로, CF3, OC1 - 3알킬 또는 OCF3를 나타내고; R3이 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본 발명의 다른 측면은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 II형 진성 당뇨병의 치료가 요구되는 포유동물 환자에게 II형 진성 당뇨병을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 II형 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 II형 진성 당뇨병 환자에게 II형 진성 당뇨병의 발병을 지연시키기에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물에 따른 상기 기술된 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 II형 진성 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성의 치료가 요구되는 환자에게 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물에 따른 상기 기술된 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료가 요구되는 환자에게 항-당뇨 유효량의 상기 기술된 화학식 I의 화합물에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 비만 치료가 요구되는 환자에게 비만을 치료하기에 효과적인 양의 상기 기술된 화학식 I의 화합물에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 X 증후군의 치료가 요구되는 환자에게 X 증후군을 치료하는데 효과적인 양의 상기 기술된 화학식 I의 화합물에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 X 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 지질혈증장애(dyslipidemia), 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애의 치료가 요구되는 환자에게 상기 지질 장애를 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 지질혈증장애, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 치료가 요구되는 환자에게 죽상동맥경화증을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 지질혈증장애, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 휴유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경병성 질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군, 및 인슐린 내성이 구성 요소인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 치료가 요구되는 환자에게 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물과 관련하여 상기 기술한 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 상기한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 지질혈증장애, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 휴유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군, 및 인슐린 내성이 구성 요소인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 발병을 지연시키는 치료가 요구되는 포유 동물에게 상기 질환의 발병을 지연시키기에 유효한 양의 상기 기술한 화학식 I의 화합물에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 상기한 질환의 시작을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 지질혈증장애, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 휴유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군, 및 인슐린 내성이 구성 요소인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환이 진행되는 것을 저하시키는 치료가 요구되는 포유 동물에게 상기 질환의 진행을 지연시키기에 유효한 양의 상기 기술한 화학식 I의 화합물에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 상기 질환이 진행되는 위험을 저하시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 지질혈증장애, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 휴유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군, 및 인슐린 내성이 구성 요소인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 치료가 요구되는 포유 동물에게, 상기 질환을 치료하는데 유효한 양의 상기 기술한 화학식 I의 화합물, 및 상기 질환을 치료하는데 효과적인 양의,
(a) 본원에 참조로 인용된 것으로서, 2004년 3월 2일자로 특허된 미국 특허 제6,699,871 B1호에 기술된 화합물과 같은 DPP-IV 억제제; (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아나이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 및 인슐린 모사체; (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; (e) 알파 글루코시다제 억제제; (f) 기타 글루카곤 수용체 길항제; (g) GLP-1, GLP-1 모사체 및 GLP-1 수용체 효능제; (h) GIP, GIP 모사체 및 GIP 수용체 효능제; (i) PACAP, PACAP 모사체 및 PACAP 수용체 3 효능제; (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 봉쇄제(sequestrants), (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 항-산화제 및 (ix) LXR 조절제; (k) PPAR 델타 효능제; (l) 항비만 화합물; (m) 돌창자 담즙산 수송 억제제; (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제; (o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-IB) 억제제, 및 (p) CB1 길항제/역 효능제, 예를 들면, 리모나반트 및 본원에 참조로 인용된 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO03/077847 A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제 WO05/000809호에 기재된 것들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물 환자에서의 상기한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애의 치료가 요구되는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 상기 기술한 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애의 치료가 요구되는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기술한 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다)를 투여함을 포함하여, 상기 포유동물 환자에서 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
심지어 더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료가 요구되는 포유동물 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 리바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 스타틴이다)를 투여함을 포함하여, 상기 포유동물 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 고지질혈증, 고중성지방혈증 및 고지질혈증장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환이 진행될 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 포유동물 환자에게 치료학저 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 상기 질환이 진행될 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기술한 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 환자에서, 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 스타틴이다)를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
심지어 더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 리바스타틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 스타틴이다)를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
여전히 더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제(여기서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 심바스타틴이다)를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 치료학적 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 콜레스테롤 흡수 억제제(여기서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미베이다)를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 죽상동맥경화증의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 위에서 언급한 기타 질병 및 질환의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 위에서 언급한 기타 질병 및 질환의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
더욱 특히, 흥미있는 본 발명의 다른 측면은 위에서 언급한 기타 질병 및 질환의 발병을 지연시키거나, 이의 진행 위험을 감소시키는 치료가 요구되는 사람 환자에게 유효량의 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 콜레스테롤 흡수 억제제(여기서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미베이다)를 투여함을 포함하여, 상기 사람 환자에서 위에서 언급한 기타 질병 및 질환의 발병을 지연시키거나 이의 진행 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
흥미있는 본 발명의 다른 측면은 (1) 위에서 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물; (2) (a) 본원에 참조로 인용된 것과 같은, 2004년 3월 2일자로 특허된 미국 특허 제6,699,871B1호에 기술된 화합물과 같은 DPP-IV 억제제; (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아나이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 및 인슐린 모사체; (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; (e) 알파 글루코시다제 억제제; (f) 기타 글루카곤 수용체 길항제; (g) GLP-1, GLP-1 모사체 및 GLP-1 수용체 효능제; (h) GIP, GIP 모사체 및 GIP 수용체 효능제; (i) PACAP, PACAP 모사체 및 PACAP 수용체 3 효능제; (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 봉쇄제, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 및 이의 염, (iv) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 항-산화제 및 (ix) LXR 조절제; (k) PPAR 델타 효능제; (l) 항비만 화합물; (m) 돌창자 담즙산 수송 억제제; (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제; (o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-IB) 억제제, 및 (p) CB1 길항제/역 효능제, 예를 들면, 리모나반트 및 본원에 참조로 인용된 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO03/077847A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제 WO05/000809호에 기재된 것들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화합물 및 (3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
흥미있는 하나의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 담체와 조합하여, 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 DPP-IV 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된다.
특히 흥미있는 다른 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, CB1 수용체 길항제/역 효능제와 조합하여, 본원에 기술한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된다. 본원에 기재되어 있는 본 발명의 특히 흥미있는 CB1 길항제/역 효능제의 예는 리모나반트, 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO03/077847 A2호에 기재된 다음 화합물:
(1) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(2) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(3) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(3-피리딜)프로필]-2-(4-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(4) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3,5-디플루오로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(5) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(3,5-디클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(6) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(3-클로로페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(7) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-1-메틸프로필]-2-(2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(8) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐-프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(9) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(6-메틸-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(10) N-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(11) N-[(3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(5-트리플루오로메틸피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(12) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(13) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(14) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(15) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(16) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(5-시아노-3-피리딜)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(17) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-메틸페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(18) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(19) N-[3-(4-클로로페닐)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-2-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(20) Ν-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-2-(티오펜-3-일)프로필]-2-(5-클로로-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(21) N-[3-(5-클로로-2-피리딜)-2-페닐-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(22) N-[3-(4-메틸-페닐)-1-메틸-2-페닐프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐옥시)-2-메틸프로판아미드;
(23) N-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(24) Ν-[3-(4-클로로페닐)-2-(1-인돌릴)-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-옥시피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
(25) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(7-아자인돌-N-일-1-메틸)프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(26) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(1-인돌리닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(27) N-[3-(4-클로로-페닐)-2-(Ν-메틸-아닐리노)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(28) N-[3-(4-메톡시-페닐)-2-(3-시아노-페닐)-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(29) N-[3-(4-클로로페닐)-2-(3-시아노페닐)-1-메틸프로필]-2-(6-트리플루오로메틸-4-피리미딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(30) Ν-[2-(3-시아노페닐)-l,4-디메틸펜틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(31) N-[3-(4-클로로페닐)-2-( 1-옥시도-5-시아노-3-피리딜]-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(32) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로부틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(33) N-[2-(3-시아노페닐)-1-메틸-헵틸]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(34) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로펜틸-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드;
(35) N-[2-(3-시아노페닐)-3-사이클로헥실-1-메틸프로필]-2-(5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)-2-메틸프로판아미드; 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO 05/000809호에 기재되어 있는 다음 화합물:
3-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일리덴}-3-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판니트릴 1-{1-[1-(4-클로로페닐)펜틸]아제티딘-3-일}-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-올
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
3-((S)-(4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
3-((4-클로로페닐){3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-2,2-디메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)벤조니트릴
3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-시아노페닐) (4-시아노페닐)메틸]아제티딘-3-일}-2-플루오로-2-메틸프로필)-5-플루오로벤조니트릴
3-((S)-(4-클로로페닐) (3-{(1S)-2-플루오로-1-[3-플루오로-5-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-메틸프로필}아제티딘-1-일)메틸]벤조니트릴 및
5-((4-클로로페닐){3-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-2-메틸프로필]아제티딘-1-일}메틸)티오펜-3-카보니트릴; 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함한다.
광학 이성체-부분입체이성체-기하학적 이성체-토우토머
많은 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 충심을 함유하므로 라세메이트 및 라세미 혼합물, 단독 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로 존재한다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물로서 이러한 이성체 형태의 화합물 모두를 포함한다.
본원에 기술된 화합물들중 일부는 올레핀 이중 결합을 함유하며, 달리 명시하지 않는 한, E 및 Z 기하학적 이성체 둘다를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기술된 화합물중 일부는 토우토머라고 언급하는 상이한 수소 부착점을 지닐 수 있다. 이러한 예는 케토-에놀 토우토머로서 공지된 케톤 및 이의 에놀형일 수 있다. 개개의 토우토머 및 이의 혼합물은 화학식 I의 화합물과 함께 포함된다.
염 및 용매화물
화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물도 본 발명에 포함된다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 실질적으로 무독성의 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염, 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있는 염들을 말한다. 무기 염기로부터 기원한 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 기원한 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무친산(mucic acid), 질산, 파모인산(pamoic acid), 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비-독성 산으로부터 제조할 수 있다.
시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 것으로서 용매화물은 물과 같은 용매와 연합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 말한다. 대표적인 예에는 수화물, 반수화물, 삼수화물 등이 포함된다.
화학식 I의 화합물에 대한 참조는 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 글루카곤의 생산 또는 활성을 길항하거나 억제함으로써 글루코스 신합성 및 글리코겐 분해율을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 담체 물질과 결합시켜 의약을 제공함을 포함하여, 글루코스의 상승된 수준과 연관된 포유동물에서 질병 질환을 예방학적으로 또는 치료학적으로 치료하기 위한 의약의 제조시 사용할 수 있다.
투여량 범위
화학식 I의 화합물의 예방학적 또는 치료학적 투여량은 물론, 치료할 질환의 특성 또는 중증도, 선택된 특정 화합물 및 이의 투여 경로에 따라 변할 것이다. 이는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 일일 투여 범위는 체중 kg당 약 0.001mg 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.01mg 내지 약 50mg, 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg의 단일 또는 분복 퉁여량의 범위내이다. 일부 경우에 이들 한계치를 초과하는 용량을 사용하는 것이 요구될 수 있다. 용어 "유효량", "항-당뇨병 유효량" 및 사용될 화합물의 양에 대해 본 출원 전체에서 나타나는 기타 용어들은 숙련의에 의해 결정되는 것으로서, 이러한 범위의 어떠한 필수적인 병화 이상의 양을 고려하여 제공된 용량 범위를 말한다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 대표적인 용량은 성인의 경우, 약 0.1mg 내지 약 1.0g/일, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg의 단일 또는 분복 투여량일 수 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용된 화합물의 대표적인 용량은 알려져 있거나, 이의 결정은 본원에 제공된 기술을 고려하여 당해 분야의 숙련가의 수준내에 있다.
정맥내 또는 경구 투여를 사용하는 경우, 대표적인 용량 범위는 화학식 I의 화합물 약 0.001mg 내지 약 100mg(바람직하게는 0.01mg 내지 약 10mg)/체중 kg/일, 및 더욱 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 10mg의 화학식 I의 화합물/체중 kg/일이다.
다른 제제와 함께 사용되는 경우, 글루카곤 길항제에 대해 위에서 나타낸 용량을 다른 의약에 대한 일반적인 투여량과 함께 제공한다. 예를 들어, 미국 특허 제6,699,871B1호에 기재된 것과 같은 DPP-IV 억제제가 포함되는 경우, DPP-IV 억제제는 약 1.0mg 내지 약 1000mg의 높은 양, 바람직하게는 약 2.5mg 내지 약 250mg, 및 특히 약 50mg 또는 약 100mg 범위의 양을 단독 1일 투여량 또는 경우에 따라 분복 투여량으로 사용될 수 있다. 유사하게, 글루카곤 길항제가 CB1 길항제/역 효능제와 함께 사용되는 경우, CB1 길항제/역 효능제는 약 0.1mg 내지 약 1000mg의 높은 양, 더욱 특히 약 1.0g 내지 약 100mg의 범위의 양, 및 심지어 더욱 특히 약 1.0mg 내지 약 10mg의 양으로 단일 일일 투여량 또는 경우에 따라 분복 투여량으로 투여되는 양으로 사용될 수 있다. CB1 길항제/역 효능제의 예는 lmg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg 및 lOmg을 포함한다.
약제학적 조성물
위에서 언급한 것으로서, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "조성물"은 활성 및 불활성 성분(들), 담체를 구성하는 (약제학적으로 허용되는 부형제)를 포함하는 생성물, 및 직접 또는 간접적으로 2개 이상의 성분들의 조합, 복합 또는 응집으로부터 생성되는 어떠한 생성물을 포함한다. 바람직하게는, 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 II형 진성 당뇨병의 발병을 치료하거나, 예방하거나, 지연시키는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
포유동물, 특히 사람에게 유효량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 어떠한 적합한 투여경로도 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등을 사용할 수 있다. 용량형의 예는 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캅셀제, 크림제, 연고제, 에어로졸제 등을 포함하며, 경구용 정제가 바람직하다.
경구용 조성물을 제조하기 위해서, 경구 액제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르제 및 액제의 경우, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 풍미제, 방부제, 착색제 등; 또는 경구용 고체, 예를 들면, 산제, 입제 및 정제의 경우에 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 어떠한 통상의 약제학적 매질도 사용할 수 있다. 경구용 고체 제제가 바람직하다. 이들의 쉬운 투여로 인하여, 정제 및 캅셀제는 가장 유리한 경우 투여 단위 형이다. 경우에 따라, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 피복할 수 있다.
위에서 나타낸 일반적인 용량형 외에, 화학식 I의 화합물은 또한 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제3,630,200호 및 제4,008,719호에 기술된 것과 같은 조절된 방출 수단 및/또는 전달 장치로 투여할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 캅셀제, 카쉐제 또는 정제와 같은 별개의 단위로 존재할 수 있으며, 각각은 예정된 양의 활성 성분을 수성 액체, 비-수성 액체, 수중유 유액 또는 유중수 액체 유액중 산제 또는 입제 또는 액제 또는 현탁제로서 함유한다. 이러한 조성물은 어떠한 허용되는 약제학적 과정으로도 제조할 수 있다. 모든 이러한 방법은 활성 성분(들)을 담체 성분과 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분(들)을 액체 또는 미분된 고체 담체 성분과 친밀하게 혼합한 후, 경우에 따라, 배합물을 목적한 생성물 형으로 조작함으로써 제조한다. 예를 들면, 정제는 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 윤활제, 희석제, 표면활성제 및 분산제와 임의 혼합된 활성 성분(들)을 함유하는 자유-유동 산제 또는 입제를 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 예를 들면, 약 0.1mg 내지 약 1.0g의 활성 성분을 함유할 수 있으며 각각의 카쉐제 또는 캅셀제는 약 0.1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
다음은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 용량 형의 예이다:
주사가능한 현탁액(im.) mg/㎖ 정제 mg/정제
화학식 I의 화합물 10.0 화학식 I의 화합물 25.0
메틸셀룰로즈 5.0 미세결정성 셀룰로즈 415
트윈 80 0.5 포비돈 14.0
벤질 알코올 9.0 예비젤라틴화된 전분 4.35
벤즈알코늄 클로라이드 1.0 스테아르산마그네슘 2.5
주사용 수 t.d. 1.0㎖ 총 500mg
캅셀제 mg/캅셀제 에어로졸제 캐니스터(canister)당
화학식 I의 화합물 25.0 화학식 I의 화합물 250mg
락토즈 735 레시틴, NF 액체 농축물 1.2mg
Mg 스테아레이트 1.5 트리클로로메탄, NF 4.025g
총 600mg 디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
조합 치료요법
앞서 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 II형 진성 당뇨병 및 화학식 I의 화합물이 유용한 본원에 기술된 기타 질병 및 질환의 발병을 치료/예방/지연시키는데 사용된 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물은 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속하여 일반적으로 사용된 경로 및 양으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 화학식 I의 화합물 외에 다른 약물을 함유하는 조합 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 외에, 하나 이상의 활성 성분을 교호적으로 함유하는 것을 포함한다. 별도로 또는 동일한 약제학적 조성물중에서 투여되는 화학식 I의 화합물과 합해질 수 있는 다른 활성 성분의 예는 (a) 비구아나이드(예: 부포르민, 메트포르민, 펜포르민), (b) PPAR 효능제(예: 트로글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존), (c) 인슐린, (d) 소마토스타틴, (e) 알파-글루코시다제 억제제(예: 보글리보즈, 미글리톨, 아카르보즈), (f) DPP-IV 억제제, 예를 들면, 2004년 3월 2일자로 특허된 미국 특허 제6,699,871 B1호에 기재된 것들, (g) LXR 조절인자 및 (h) 인슐린 분비촉진제(예: 아세토헥스아미드, 카르부타마이드, 클로르프로파미드, 글리보르누라이드, 글리클라지드, 글리머피리드, 글리피자이드, 글리퀴딘, 글리속세피드, 글리부라이드, 글리헥사미드, 글리피나미드, 펜부타마이드, 톨라자마이드, 톨부타마이드, 톨사이클라마이드, 나테글리나이드 및 레파글리나이드), 및 CB1 억제제, 예를 들면, 리모나반트 및 2003년 9월 25일자로 공개된 제WO03/077847A2호 및 2005년 1월 6일자로 공개된 제WO05/000809A1호에 기재된 화합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
화학식 I의 화합물 대 제2의 활성 성분의 중량비는 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며 각각의 활성 성분의 유효 투여량에 따른다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 PPAR 효능제와 합해지는 경우, 화학식 I의 화합물 대 PPAR 효능제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 화학식 I의 화합물 및 기타 활성 성분의 배합물은 일반적으로 상술한 범위내일 것이나, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 사용될 수 있다.
조합 생성물의 경우, 화학식 I의 화합물은 다른 어떠한 활성 성분과 혼합된 후 담체 성분에 가해질 수 있으며; 한편, 혼합 순서는 변할 수 있다.
약제학적 조합 조성물의 예는 (1) 화학식 I의 화합물, (2) (a) DPP-IV 억제제; (b) (i) PPAR 효능제 및 (ii) 비구아나이드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 인슐린 감작화제; (c) 인슐린 및 인슐린 모사체; (d) 설포닐우레아 및 기타 인슐린 분비촉진제; (e) 알파-글루코시다제 억제제; (f) CB1 수용체 길항제/역 효능제; (g) GLP-1, GLP-1 모사체 및 GLP-1 수용체 효능제; (h) GIP, GIP 모사체 및 GIP 수용체 효능제; (i) PACAP, PACAP 모사체 및 PACAP 수용체 3 효능제; (j) (i) HMG-CoA 리덕타제 억제제, (ii) 봉쇄제, (iii) 니코티닐 알코올, 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPAR 알파 효능제, (v) PPAR 알파/감마 이중 효능제, (vi) 콜레스테롤 흡수 억제제, (vii) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, (viii) 항-산화제 및 (ix) LXR 조절제; (k) PPAR 델타 효능제; (l) 항비만 화합물; (m) 돌창자 담즙산 수송 억제제; (n) 글루코코르티코이드를 제외한 소염제; (o) 단백질 타이로신 포스파타제-1B(PTP-IB) 억제제, 및 (p) CB1 길항제/역 효능제 및 (3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 제공된 특정 예를 고려하여, 하기 제공된 일반적인 반응식에 따라 합성할 수 있다. 합성 경로 전체에서, 약자들은 달리 제시하지 않는 한 다음 의미로 사용된다:
Bu=부틸, t-Bu=t-부틸 Bn 및 Bnzl=벤질
BOC, Boc=t-부틸옥시카보닐 CBZ, Cbz=벤질옥시카보닐
COD=사이클로옥타디엔 DCM=디클로로메탄
CDI=카보닐 디이미다졸 DIAD=디이소프로필아조디카복실레이트
DCC=디사이클로헥실카보디이미드 DMAP=4-디메틸아미노피리딘
DIEA=디이소프로필에틸아민 DMPU=1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)피리미디논
DMAC=디메틸아세트아미드 EtOH=에탄올
DMF=N,N-디메틸포름아미드 FAB-질량 스펙트럼=고속 원자 충격-질량 분광법
EtOAc=에틸 아세테이트 HPLC=고압 액체 크로마토그래피
eq.=당량 LAH=리튬 알루미늄 하이드라이드
HOAc=아세트산 MTBE=메틸 t-부틸 에테르
HOBT, HOBt=하이드록시벤즈트리아졸 MeCN, CH3CN=아세토니트릴
MeOH=메탄올 TFA=트리플루오로아세트산
Me=메틸 NME2=디메틸아미노
PBS=포스페이트 완충제 염수 2ClPh=2-클로로페닐
Ph=페닐 IPA=이소프로판올
THF=테트라하이드로푸란 Py, Pyr=피리딜
C6H11=사이클로헥실 iPAc=이소프로필 아세테이트
iPr=이소프로필 RT=실온
2,4-diClPh=2,4-디클로로페닐
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 합성 경로에 요약된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II의 중간체로부터 제조할 수 있다:
상기 화학식 II에서,
R2 및 R3는 위에서 정의한 바와 같고,
R은 알킬 그룹이다.
화학식 II의 화합물은 다시 β-케토에스테르(1)와 벤질 하이드라진(2)을 축합시켜 제조할 수 있다. 화합물(1)은 시판되거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 각종 방법으로 편리하게 제조할 수 있다. 하나의 경로는 반응식 1에 요약되어 있으며, 문헌(참조: Clay et al, Synthesis, 1993, 290)에 기술되어 있다. 시판되거나, 상응하는 카복실산으로부터 승온에서 티오닐 클로라이드로 처리하거나 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재하에 실온에서 염화메틸렌과 같은 용매속에서 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 제조할 수 있는 산 클로라이드(3)를 칼륨 에틸 말로네이트 및 염화마그네슘으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 비양자성 용매중에서 1 내지 16시간 동안 처리하여 케토에스테르(1)를 수득한다.
벤질 하이드라진(2)은 상응하는 카보닐 유사체로부터 3급-부틸카바자이트와 아세트산의 존재하에 톨루엔과 같은 비극성 용매속에서 승온으로 16 내지 24시간 동안 축합시켜 제조할 수 있다(반응식 2). 이후에, 중간체(4)를 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 하이드리드 환원제로 환원시키고 1 당량의 p-톨루엔설폰산을 적가 양식으로 적가할 수 있다. 달리는, 아세트산을 톨루엔 설폰산대신에 보조-용매로서 사용할 수 있다. 반응은 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 극성 비양자성 용매속에서 16 내지 48시간 동안 주위 온도로 수행한다. 수성 후처리한 후, 보란 착물을 수산화나트륨의 수용액 또는 기타 강 염기를 서서히 가함으로써 분해시켜 카바메이트(5)를 수득할 수 있다(참조: Calabretta et al. , Synthesis, 1991, 536). BOC 그룹의 탈 보호는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 염화메틸렌 속에서 주위 온도로 0.25 내지 2시간 동안 처리하여 수행한다. 반응은 트리이소프로필실란을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행할 수 있다. 하이드라진(2)은 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 탈보호로부터 직접 사용할 수 있거나, 유기-염기를 제조하고 물질은 수성 염산을 첨가하고 용매를 증발시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로서 분리할 수 있다. 중간체(5)가 키랄 중심을 함유하는 경우(R3는 H가 아니다), 거울상이성체는 호모키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 당해 시점에서 분해할 수 있다. 달리는, 하이드라존(4)을 수소 및 문헌[참조: Burk et al., Tetrahedron, 1994, 50, 4399]에 기술된 바와 같이 로듐 DuPHOS 착물과 같은 키랄 촉매로 직접 환원시킬 수 있다. 당해 반응에 사용된 용매는 일반적으로 2-프로판올과 같은 알코올이며 수소 승압을 사용하였다. 당해 반응으로 에난티오선택성이 풍부한 물질이 수득되며 이는 위에서 기술한 바와 같이 키랄 크로마토그래피에 의해 추가로 정제할 수 있다.
반응식 3에 기술된 β-케토에스테르(1) 및 벤질 하이드라진(2)의 축합은 2개의 성분들을 아세트산 또는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 1 내지 8시간 동안 가열시켜 피라졸론(6)을 수득함으로서 수행한다. 당해 시점에서 β-알라닌 에스테르(7)로의 가공은 에스테르(6)를 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화함으로써 달성할 수 있다. 이후에, 베타 알라닌 에스테르(8)의 커플링은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 염기, 일반적으로 이이소프로필에틸아민을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매속에서 3 내지 48시간 동안 주위 온도에서 달성하여 화합물(7)을 수득한다. 이후에, 피라졸론(7)을 트리플산 무수물로 THF와 같은 극성 비양자성 용매속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -78℃ 내지 실온에서 처리하여 중간체 II를 수득한다. 생성물을 원치않은 부산물로부터 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카겔 상에서의 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC에 의해 정제한다. 중간체의 정제도 동일한 방식으로 달성한다. 중간체 II가 라세미체(즉, R3는 수소가 아니다)인 경우, 화합물은 정상 또는 초임계 유체 상태를 사용하여 키랄 HPLC를 통해 분해할 수 있다.
이후에, 최종 생성물 I은 중간체 II를 적절한 나프틸 보론산 9와 커플링시켜 제조할 수 있다. 이들 화합물은 시판되거나, 시판되는 물질로부터 제조할 수 있다. 이러한 하나의 경로는 반응식 4에 나열되어 있으며, 트리사이클릭 중간체(10)는 문헌(참조: Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem., 2001, 3991)에 따라서 제조한다. 이후에, 이를 요오드화나트륨으로 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매속에서 처리한 후 트리메틸실릴클로라이드를 첨가하여 방향족화할 수 있다. 반응물은 1 내지 5시간 동안 주위 온도에서 교반하여 브로마이드(11)를 수득한다. 이후에, 이를 비스(피나콜레이토)디보론, 아세트산칼륨 및 염화팔라듐(II)과 같은 팔라듐 촉매 및 디페닐 포스피노 페로센(dppf)와 같은 리간드로 처리함으로써 보론산으로 전환시킬 수 있다. 반응물을 DMSO와 같은 극성 비양자성 용매속에서 1 내지 5시간 동안 가열한 후, 아세톤과 같은 용매속에서 염산과 같은 희석산으로 장기간동안 처리하여 보로네이트 에스테르를 분해한다. 보론산으로의 대안 경로는 나프틸 할라이드(11)를 THF와 같은 극성 비양자성 용매속에서 저온에서 부틸 리튬과 같은 강 염기로 처리한 후 트리메틸 보레이트와 같은 트리알킬 보레이트를 첨가함을 포함한다. 반응은 주위 온도로 가온하면서 추가로 1 내지 5시간 교반한 후 의 염산과 같은 희석 산으로 퀀칭시킨 후 중간체(9)를 분리한다.
아릴 트리플레이트 II를 보론산(9)과 팔라듐 2-(디-t부틸포스피노)비페닐 또는 트리페닐포스핀과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 커플링시킬 수 있다. 일반적으로 용매는 디메톡시에탄(DME), 에탄올 또는 톨루엔이며, 트리에틸아민, 세슘 또는 탄산나트륨 또는 불화칼륨이 또한 물을 함유하는 반응물에 가해지며, 승온에서 수행되고 초음파 반응기속에서 수행할 수 있다(참조: 관련 가교-커플링 반응의 경우 Wang et al, Tet. Lett., 2000, 41, 4713). R이 Me 또는 Et인 경우 에스테르의 제거는 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화시켜 달성한다. R이 3급-부틸 에스테르인 경우, 이는 트리플루오로아세트산으로 염화메틸렌속에서 0.5 내지 3시간 동안 주위 온도에서 처리함으로서 편리하게 제거한다. 생성물을 원치않은 부산물로부터 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC로 정제한다. 중간체의 정제도 동일한 방식으로 달성한다. 일부 경우에, 반응식 4에 기술된 반응물로부터의 생성물을 추가로 개질시킬 것이다. 이러한 조작은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 I에 대한 대체 경로는 하기 화학식 III의 중간체의 제조를 포함한다:
상기 화학식 III에서,
R1 및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
R은 알킬 그룹이다.
화학식 III의 화합물은 다시 β-케토에스테르(12) 및 하이드라진을 축합시켜 제조할 수 있다. 화합물(12)은 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 각종 방법으로 편리하게 제조할 수 있다. 하나의 경로는 반응식 5에 나타낸다. 승온에서 티오닐 클로라이드로 또는 염화메틸렌과 같은 용매속에서 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF)의 존재하에 실온에서 옥살릴 클로라이드로 처리함으로서 상응하는 카복실산으로부터 용이하게 제조할 수 있거나 또는 시판될 수 있는 산 클로라이드(13)를 칼륨 에틸 말로네이트 및 염화마그네슘으로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 비양자성 용매속에서 1 내지 16시간 동안 처리함으로써 케토에스테르(12)를 수득한다. β-케토에스테르(12)와 하이드라진의 축합은 아세트산 또는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 2개 성분들을 1 내지 8시간 동안 가열하여 피라졸론(13-1)을 수득함으로서 수행한다. 이후에, 피라졸론(13-1)은 트리플산 무수물로 THF와 같은 극성 용매속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -78℃ 내지 실온에서 처리하여 트리플레이트(14)를 수득한다.
이후에, 이를 카보닐 유도체(16)로부터, 에스테르를 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화함으로써 제조한 벤질 알코올(15)을 사용하여 알킬화한다. 이후에, 베타 알라닌 유도체(8)를 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 염기, 일반적으로 디이소프로필에틸아민을 사용하여, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 염화메틸렌과 같은 용매속에서 3 내지 48시간 동안 주위 온도에서 달성한다. 케톤 잔기의 알코올(15)로의 환원은 메탄올과 같은 극성 비양자성 용매속에서 수소화붕소산나트륨과 같은 수소화물 환원제를 사용하여 달성한다.
알코올(15)을 트리플레이트(14)와 커플링시켜 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD)과 같은 커플링 시약 및 트리페닐포스핀과 같은 트리알킬포스핀으로 염화메틸렌과 같은 비 극성 비양자성 용매속에서 0.5 내지 6시간 동안 주위 온도에서 처리함으로써 중간체 III을 수득한다. 일부 경우에, 레지오이성체의 혼합물이 형성되며 이들은 화합물로서 분리될 수 있으며, 이들은 원치않는 부산물로부터 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC에 의해 정제한다. 중간체의 정제도 동일한 방식으로 달성한다. 이후에, 최종 생성물 I은 중간체 III과 적절한 아실 보론산(17)과 커플링시켜 제조할 수 있다. 일부 경우에, 이들 화합물은 시판되며, 다른 경우, 이들은 상기한 바와 같이 시판 물질로부터 당해 분야의 숙련가에 의해 제조할 수 있다. 커플링은 팔라듐 2-(디-t부틸포스피노)비페닐 또는 트리페닐포스핀과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 달성한다. 용매는 일반적으로 디메톡시에탄, 에탄올 또는 톨루엔이며, 트리에틸아민, 세슘 또는 탄산나트륨 또는 불화칼륨을 또한 물을 함유할 수 있는 반응물에 가하며, 승온에서 수행하고 초단파 반응기속에서 수행할 수 있다. R이 Me 또는 Et인 경우 에스테르의 제거는 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화시켜 달성한다. R이 3급-부틸 에스테르인 경우, 이는 트리플루오로아세트산으로 염화메틸렌속에서 0.5 내지 3시간 동안 주위 온도에서 처리함으로서 편리하게 제거한다. 생성물은 원치않는 부산물로부터 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC에 의해 정제한다. 중간체의 정제도 동일한 방식으로 달성한다. 생성물이 라세미체(즉, R3는 수소가 아니다)인 경우, 당해 화합물은 정상 또는 초임계 유체 상태를 사용하여 키랄 HPLC를 통해 분해할 수 있다. 일부 경우에, 반응식 6에서 기술된 반응물로부터의 생성물을 추가로 개질시킬 것이다. 이들 조작은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
달리는, 피라졸론(6)의 개질은 상이한 순서, 반응식 7에서와 같이 수행할 수 있다. 피라졸론(6)을 트리플산 무수물(Tf2O)로 THF와 같은 극성 비양자성 용매속에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 -78℃ 내지 실온에서 처리하여 중간체(18)를 수득한다. 적절한 나프틸 보론산(9)과의 팔라듐 촉매된 커플링을 당해 싯점에서 상기 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 최종 처리는 에스테르(19)를 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화시켜 달성할 수 있다. 이후에, 베타 알라닌(8)의 커플링은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 및 염기, 일반적으로 디이소프로필에틸아민을 사용하여, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 염화메틸렌과 같은 용매속에서 3 내지 48시간 동안 주위 온도체서 달성하여 최종 생성물 I의 에스테르를 수득한다. R이 Me 또는 Et인 경우 에스테르의 제거는 수성 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올 또는 유사한 용매의 혼합물과 같은 극성 용매속에서 비누화시켜 달성한다. R이 3급-부틸 에스테르인 경우, 이는 트리플루오로아세트산으로 염화메틸렌속에서 0.5 내지 3시간 동안 주위 온도에서 처리함으로써 편리하게 제거한다. 생성물은 원치않는 부산물로부터 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC에 의해 정제한다. 중간체의 정제도 동일한 방식으로 달성한다. 화합물 I이 라세미체(즉, R3는 수소가 아니다)인 경우, 당해 화합물은 정상 또는 초임계 유체 상태를 사용하여 키랄 HPLC를 통해 분해할 수 있다.
일부 경우에, 상기 반응식에서 기술된 반응물로부터의 생성물 I 또는 페눌티메이트 에스테르를 추가로 개질시킬 것이다. 이들 조작은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 이러한 변형으로서, 하나의 R2 그룹이 화합물(20)에서와 같이 보호된 페놀인 경우(R은 수소가 아니다) 본원에 나타낸 것은 알코올의 방출 및 후속적인 에테르화, 반응식 8을 포함한다. 하이드록실 그룹은 실릴 에테르로서 보호시킬 수 있으며, 이 경우, 플루오라이드 공급원, 일반적으로 하이드로플루오르산 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 반응을 위해 사용된다. 메톡시 에테르의 탈보호는 통상적으로 화합물을 삼브롬화붕소로 염화메틸렌과 같은 용매속에서 1 내지 16시간의 기간 동안 주위 온도에서 처리하여 수행한다. 최종적으로, 알코올이 알릴 에테르로서 보호되는 경우, 이는 디메틸바르비투르산 및 팔라듐 촉메, 통상 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)으로, 1,4-비스-(디페닐포스피노)부탄으로 염화메틸렌과 같은 비양자성 용매속에서 15분 내지 2시간 동안 처리하여 제거한다(참조: "Protective Group in Organic Synthesis", Greene, published by Wiley and Sons).
이후에, 유리 하이드록실 그룹은 추가로 개질시켜 알코올 및 디이소프로필아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하여 염화메틸렌과 같은 비극성 용매속에서 0 내지 40℃의 온도로 1 내지 16시간 동안 개질시켜 에테르를 제조한다(반응식 8). 이후에, 중간체(21)는 앞서 위에서 기술한 바와 같이 목적한 생성물로 전환시킬 수 있다.
화합물 I로의 다른 접근은 하기 화학식 IV의 피라졸의 알킬화를 포함한다:
상기 화학식 IV에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(IV)은 문헌에 공지되어 있거나 문헌(참조: Katritsky et al., Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 6, p 347-429)에 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 각종 방법으로 편리하게 제조할 수 있다. 하나의 경로는 반응식 9에 설명한다. 시판되거나 또는 상응하는 카복실산으로부터 예를 들면, 황산과 같은 산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 에스테르화시킴으로써 제조할 수 있는 에스테르(22)는 메틸 케톤(23)의 음이온으로 축합시켜 디케톤 24를 수득한다. 반응은 수소하나트륨과 같은 염기를 사용하여 테트라하이드로푸란(THF)와 같은 극성의 비양자성 용매속에서 0 내지 25℃로 16 내지 24시간 수행한다(참조: March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., pg 439 및 당해 문헌에 인용된 참조 문헌). 화합물(23)과 같은 화합물은 시판되거나 또는 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 각종 방법으로 제조할 수 있다. 이후에, 디케톤(24)는 하이드라진으로 아세트산 또는 염산과 같은 산을 함유할 수 있는 메탄올과 같은 극성 용매속에서 16 내지 24시간 동안 0 내지 25℃의 온도에서 축합시킨다.
중간체(IV)로의 대체 경로는 반응식 2에 나타나 있고 문헌(참조: Cabarrocas et. al., Tetrahedron Asymmetry, Vol. 11, pg 2483-2493, 2000 및 당해 문헌에 인용된 참조 문헌)에 기술되어 있는 바와 같이 알키닐 케톤(25)을 하이드라진과 축합시킴을 포함한다. 이는 일반적으로 DMF와 같은 극성 용매속에서 0 내지 25℃의 온도에서 16 내지 24시간 동안 수행한다. 중간체(25)의 제조는 알킨 26을 적절하게 작용화시킨 카복실산의 바인렙 아미드(Weinreb amide)와 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬과 같은 차단된 염기를 사용하여 THF와 같은 극성 비양자성 용매중 -78℃에서 커플링시킴을 포함한다. 당해 반응은 문헌(참조: Tetrahedron Lett., Vol. 22, pg 3815, 1981)에 상세히 기술되어 있다. 알킨(26)은 시판되거나, 상응하는 할라이드 및 알키닐 마그네슘 요오다이드로부터 제조한다(참조: Negishi et. al., J. Org. Chem., Vol. 62, pg 8957-8960, 1997 및 Org. Lett. Vol. 3, pg 3111-3113, 2001).
이후에, 중간체 IV는 반응식 11에 나타낸 바와 같이 화합물 I로 전환시킬 수 있다. 피라졸 IV의 4-카보알콕시 벤질브로마이드를 사용한 알킬화는 피라졸을 수소화나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기로 일반적으로 디메틸 포름아미드(DMF)와 같은 극성 용매속에서 0 내지 25℃로 3 내지 24시간 동안 탈양성자화시킴으로써 달성할 수 있다. 달리는, 알킬화를 상기 반응식 6에 기술된 바와 같이 알코올 15를 사용하여 달성할 수 있다. 일부 경우에, 이성체의 혼합물이 형성될 것이다. 이들은 일반적으로 재결정화, 연마, 제조 박층 크로마토그래피, 실리카 겔상 섬광 크로마토그래피[참조: W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923, (1978)], 또는 HPLC에 의해 정제한다. HPLC에 의해 정제된 화합물로 상응하는 염으로서 분리할 수 있다. 이후에, 최종 화합물로의 전환은 에스테르 19에 대해 앞서 기술한 바와 같이 달성한다. 일부 경우에, 반응식 3에 기술된 반응물로부터의 생성물을 추가로 개질시킬 것이다. 이러한 조작은 당해 분야의 숙련가에게 일반적으로 공지된 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 I로의 에난티오머선택적 경로를 기술하는 대체 과정은 반응식 12 및 13에 기재되어 있다.
상기 반응식 2에 기술한 바와 같이 제조한 화합물(4a)을 로듐 촉매, 통상적으로 Rh(COD)2BF4로 하기 나타낸 것들과 같은 리간드의 존재하에서 이소프로판올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트속에서 환원시켜 화합물(5a)을 수득한다.
Ph2-F-C-P-tBu2는 미국 특허 제6,777,567B2[솔비아스(Solvias)]에 기술된 조시포스 촉매(Josiphos catalyst)이며 스트렘(Strem)으로부터 시판된다. Xyl-P-Phos는 미국 특허 제5,886,182호[시네틱스(Synetix)]에 기재되어 있으며 스트렘으로부터 시판된다. Me-f-Ketal phos는 키랄 퀘스트(Chiral Quest)로부터 유사하게 시판된다.
BOC 카바메이트를 산, 예를 들면, 벤젠 설폰산을 사용하여 실질적으로 무수 조건하에서의 탈보호시켜 탈보호된 중간체(2a)가 수득된다.
상기 반응식 13에 나타낸 바와 같이, 시판되는 화합물 (27) 및 (28)을 축합시킨다. 화합물(28)을 초기에 칼륨 3급-부톡사이드의 THF 용액과 강하된 온도, 예를 들면, 약 -20℃ 내지 약 -5℃에서 합하여 에놀레이트(나타내지 않음)를 수득한다. 에스테르 27을 약 20℃까지 가온하면서 가하여 디케논 1a를 수득한다.
디케논(1a)을 화합물(2a)와 적합한 용매속에서 합한다. 예로는 EtOH, THF, HOAc, DMF, IPA, DMSO, DMAc, DMPU, MeCN, 톨루엔 및 IPAc가 포함된다. 무수 LiCl을 가하여 레지오선택적 방식으로 목적한 에틸 에스테르 중간체 19를 수득한다. 에틸 에스테르의 피라졸 산(29)으로의 전환은 가수분해 상태, 예를 들면, THF 및 MeOH와 NaOH의 혼합물속에서 실온으로 수행한다.
산 생성물(29)을 이후에, 결정화와 같은 방법을 통해 분리할 수 있다. pH를 중성으로 조절함으로써, 반응하지 않은 물질과 부산물을 침전시키고 제거할 수 있다. 적합한 결정화 용매 및 용매 혼합물은 MTBE/헵탄 및 MeOH/물을 포함한다.
이후에, 화합물(29)을 베타 알라닌 에틸 에스테르, HCl 염과, 옥살릴 또는 티오일 클로라이드를 사용하여 제조할 수 있는 산 클로라이드(나타내지 않음)의 형성을 통해 반응시키고, 후속적으로 증발에 의해 HCl을 제거한다. 달리는, 반응식에 나타낸 바와 같이, 아미드화를 활성화제로서 CDI를 사용하여 적합한 용매, 예를 들면, THF속에서 실온으로 수행한 후 베타 알라닌을 에틸 에스테르, HCl 염의 형태로 50℃에서 첨가하여 수행한다. 염기, 예를 들면, NaOH를 실온에서 MeOH와 같은 용매속에 가하여 에틸 에스테르를 가수분해한다. HCl을 사용한 산성화로 생성물을 수득하고 이를 iPAc로 추출하여 아세토니트릴/H2O로부터 추가의 재결정화를 통해 분리할 수 있다.
일반적인 실험: 제조 HPLC를 YMC-Pack Pro C18 컬럼(150 x 20 mm i.d.)상에서 20㎖/분으로 수중 0 내지 100% 아세토니트릴(0.5% TFA)을 용출시켜 수행하였다.
하기 실시예는, 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있도록 하기 위해 제공된다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.
중간체의 제조는 하기 기술되어 있으며, 이들은 실시예 1 내지 149의 합성에서 사용된다.
중간체 A
단계 A 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌
2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌[참조: Schlosser, M., Castgnetti, E., Eur. J. Org. Chem. 2001, 3991-3997](1.09g, 3.55mmol) 및 NaI(1.6g, 10.7mmol)를 무수 CH3CN(40㎖)속에 용해한 후, TMSCl(1.35㎖, 10.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하고, 5% Na2SO3 퀀칭시키며, 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 5% Na2SO3, 염수로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 헥산)하여 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌을 백색 결정으로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.36(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H); 7.60(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H); 7.63(br s, 1H); 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.77(d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.01(d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 B [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산.
2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌(428mg, 1.47mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(410mg, 1.62mmol), 및 KOAc(433mg, 4.41mmol)를 DMSO(12㎖)속에 현탁시켰다. 혼합물을 진공-N2 필 사이클(fill cycles)에 의해 탈-산소화시킨 후, 촉매 PdCl2(dppf) (30mg, 2.5mol%)를 첨가하였다. 반응물을 N2 대기하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 헥산(100㎖)으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 수득된 잔사를 아세톤(20㎖) 및 2N HCl(5㎖)로 24시간 동안 처리하였다. 조 보론산을 역상 HPLC로 정제하여 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산을 백색 분말로서 정제하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.44(dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H); 7.74(br s, 1H); 7.98(d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.11(d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.35(dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H); 8.85(br s, 1H).
중간체 B
단계 A 2-브로모-7-(트리플루오로메톡시)나프탈렌.
당해 화합물을 상기 기술한 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.35(dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H); 7.58(br s, 1H); 7.59(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H); 7.73(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.84(d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.00(d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 B [7-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산.
당해 화합물을 상기 기술한 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.74(dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H); 7.93(br s, 1H); 7.97(d, J = 8.9 Hz, 1H); 8.02(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.34(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.85(br s, 1H).
중간체 C
단계 A 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)나프탈렌.
당해 화합물을 상기 기술한 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.39(pd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H); 7.48(t, J = 8 Hz, 1H); 7.66(dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H); 7.69(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.01(d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.05(d, J = 1.9 Hz, 1IH).
단계 B [5-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산.
당해 화합물을 상기 기술한 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.51(dd, J = 1.4, 7.6 Hz, 1H); 7.55(t, J = 8 Hz, 1H); 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.29(d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.40(dd, J = 1.1, 8.5 Hz, 1H); 8.86(br s, 1H).
중간체 D
단계 A 2-브로모-8-(트리플루오로메톡시)나프탈렌.
당해 화합물을 상기 기술한 2-브로모-6-(트리플루오로메톡시)나프탈렌에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.41(dd, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H); 7.47(t, J = 8 Hz, 1H); 7.64(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H); 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H); 8.29(d, J = 1.9 Hz, 1H).
단계 B [8-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산.
당해 화합물을 상기 기술한 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.48(d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.59(t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88(d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.05(d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.40(dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H); 8.18(s, 1H).
중간체 E
(2,2,4,4-테트라플루오로-4H-l,3-벤조디옥신-6-일)보론산.
당해 화합물을 상기 기술한 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산 에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.32(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.43(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.44(s, 1H).
중간체 F
(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-디하이드로-l,4-벤조디옥신-6-일)보론산.
당해 화합물을 상기 기술한 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산에 대한 조건에 따라 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.30(d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.96(d, J = 1.4 Hz, 1H); 8.01(dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H).
중간체 G
[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산.
THF(5㎖)중 4-브로모-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(1.0g, 3.9mmol)의 용액을 -78℃에서 THF(5㎖)중 n-BuLi(3.0㎖, 헥산중 1.6M)에 서서히 가하였다. 20분 후, 트리메틸 보레이트(1.4㎖, 12mmol)를 가하고; 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온으로 1 내지 2시간 동안 가온시켰다. 이후에, 반응물을 2N HCl(10㎖)로 퀀칭시키고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 CH3CN-H2O-디옥산속에 용해하였다. 역상 HPLC로 크로마토그래피하고 동결건조한 후, [3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 미분 분말로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.47(m, 1H); 7.99(m, 2H).
중간체 H
[5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산.
n-BuLi(17㎖, 헥산중 1.6M)의 용액을 주사기 펌프를 통해 1시간내에 1-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(5.0g, 25.5mmol) 및 디이소프로필아민(0.42㎖, 3mmol)의 THF(50㎖)의 용액에 -78℃에서 가하였다. 20분 후, 트리메틸 보레이트(8㎖, 70mmol)를 가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 교반하였다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온으로 1 내지 2시간 가온되도록 하였다. 반응물을 2N HCl(40㎖)로 퀀칭시키고 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 CH3CN-H2O-디옥산속에 용해하였다. 역상 HPLC로 크로마톡래피하고, 동결건조시킨 후, [5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 백색 분말로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.32(d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.60(dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H); 8.20(d, J = 2.7 Hz, 1H).
중간체 I
[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산.
수(6㎖)중 NaNO2(2.4g, 33mmol)의 용액을 20㎖의 15% HCl중 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아민(2.95g, 13.9mmol)의 현탁액에 0℃에서 서서히 가하였다. 고체 물질을 여과로 제거하고 수(15㎖)중 NaBF4(2.4g, 22mmol) 용액을 여액과 혼합하였다. 고체를 여과로 수집하고, 40℃에서 건조시켜 2.62 g의 디아조늄 염을 수득하였다. LC-MS: 정확한 MS를 지닌 단일 피크(223.6).
이후에, 상기 고체를 비스(피나콜레이토)비보란(2.14g, 8.4mmol), PdCl2(dppf) (180mg, 2.5%)와 플라스크 속에서 혼합하고, 진공-N2 필 사이클로 탈-산소화한 후, MeOH(N2 퍼징됨)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헥산 구배중 0-10% 에틸 아세테이트)하여 보레이트 에스테르를 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.34(s, 12H); 7.31(qd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H); 7.71(dd, J = 1.5, 8.2 Hz, 1H); 7.90(d, J = 1.5 Hz, 1H).
보레이트 에스테르를 [6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]보론산에 대해 기술한 바와 같이 아세톤-HCl속에서 가수분해하여 [3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산을 미분 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.48(qd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H); 8.13(dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H); 8.25(d, J = 1.6 Hz, 1H).
중간체 J
단계 A 6-(트리플루오로메틸)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌
-78℃에서 25㎖의 테트라하이드로푸란에 n-부틸리튬(13.9㎖, 22.2mmol)에 이어 디이소프로필아민(3.1㎖, 22.2mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 푸란(24㎖, 330mmol)을 서서히 가하였다. 4-브로모벤조트리플루오라이드(5g, 22.2mmol)를 반응 혼합물에 10㎖의 테트라하이드로푸란중 용액으로서 가하고, 냉욕을 제거하고, 혼합물이 2.5시간에 걸쳐 주위 온도로 가온되도록 하였다. 물을 가하고, 혼합물을 헥산에 붓고, 유기 층을 2개 부분의 1N HCl 및 한 부분의 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시키며, 오일성 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.51(s, 1H); 7.35(m, 2H); 7.10(m, 2H); 5.81(br s, 2H). HPLC/MS: m/z = 213.00(M+l).
단계 B 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌 및 2-브로모-7-(트리플루오로메틸)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌.
6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-1,4-에폭시나프탈렌(380mg, 1.79mmol) 및 나트륨 카보네이트(200mg, 1.89mmol)를 11㎖의 사염화탄소와 합하고 70℃로 가열하였다. 브롬(288mg, 1.80mmol)을 3㎖의 사염화탄소의 용액으로서 적가하고 수득되는 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 담황색 용액을 냉각시키고, 황산나트륨의 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 오일성 잔사를 4㎖의 테트라하이드로푸란속에 현탁시키고 5㎖의 테트라하이드로푸란중 칼륨 3급-부톡사이드(638mg, 5.4mmol)의 현탁액에 50℃에서 가하였다. 50℃에서 24시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 헥산에 붓고, 2개 부분의 물 및 1개 부분의 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고, 진공하에 농축시키며, 제조 TLC(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌: 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.51(m, 2H); 7.40(d, J = 7.3 Hz); 7.02(d, J = 2Hz, 1H); 5.84(br s, 1H); 5.55(s, 1H) 및 2-브로모-7-(트리플루오로메틸)-l,4-디하이드로-l,4-에폭시나프탈렌(반응 중간체(1R,2R,3S,4S)-2,3-디브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-l,4-에폭시-나프탈렌과의 2:1 혼합물로서 수득). 당해 혼합물을 다음 단계에서 분리하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 7.65(m, 2.5H); 7.61(d, J = 8.0 Hz, 0.5H); 7.52, (d, J = 7.8 Hz, 0.5 H); 7.40(m, 2H); 7.00(d, J = 2.1 Hz, 1H); 5.83( br s, 1H); 5.61(s, 0.5H); 5.55(s, 1H); 4.27(m, 0.5H).
단계 C 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)나프탈렌.
2-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디하이드로-1,4-에폭시나프탈렌(624mg, 2.14mmol) 및 요오드화나트륨(980mg, 6.54mmol)을 13㎖의 무수 아세토니트릴속에 용해하고 트리메틸실릴 클로라이드(0.823㎖, 6.54mmol)를 가하였다. 수득되는 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고, 헥산에 붓고, 유기 층을 2개 부분의 물 및 1개 부분의 염수로 완전 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨위에서 건조시키고, 진공하에 농축시키며, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)나프탈렌을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 8.15(s, 1H); 8.11(s, 1H); 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.83(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.70(dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H); 7.69(dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H).
단계 D [6-(트리플루오로메틸)-2-나프틸]보론산.
2-브로모-6-(트리플루오로메틸)-나프탈렌(50mg, 0.182mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(92mg, 0.362mmol), 및 아세트산칼륨(53mg, 0.540mmol)을 2.5㎖의 메틸 설폭사이드속에 현탁시켰다. 혼합물을 4회의 진공-질소 필 사이클로 탈-산소화하고, 디클로로[l,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(3.7mg, 0.0045mmol)을 가하며, 수득되는 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2개 부분의 물 및 1개 부분의 염수로 완전히 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조하고, 진공하에 농축시키고, 잔사를 10㎖의 아세톤 및 2㎖의 수성 2N 염산의 혼합물속에 현탁시켰다. 수득되는 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고 조 보론산을 역상 HPLC로 정제하여 [6-(트리플루오로메틸)-2-나프틸]보론산을 백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ: 8.47(s, 1H); 8.38(s, 1H); 8.33(br s, 2H); 8.14(d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.07(d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.00(d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.73(dd, J = 1.6, 8.5 Hz, 1H).
중간체 K
단계 A 2-브로모-7-(트리플루오로메틸)나프탈렌.
당해 화합물을 중간체 J에 대해 상기 기술한 2,6-이성체와 동일한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 8.11(d, J = 1.6 Hz, 1H); 8.07(s, 1H); 7.94(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.79 d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.70(dd, J = 1.8, 8.9 Hz, 1H); 7.68(dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H).
단계 B [7-(트리플루오로메틸)-2-나프틸]보론산.
당해 화합물을 중간체 J에 대해 상기 기술한 2,6-이성체와 동일한 방식으로 제조하였다. 1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ: 8.29(m, 2H); 8.05(d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.00-7.88(m, 2H); 7.69(d, J = 8.5 Hz, 1H).
중간체 L
단계 A 2-브로모-6-클로로나프탈렌.
6-브로모-2-나프토산(4.00g, 15.9mmol)을 40㎖의 티오닐 클로라이드로 80℃에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득되는 정제하지 않은 산 클로라이드(3g, 11.1mmol)를 25㎖의 사염화탄소 및 15㎖의 클로로벤젠중 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(731mg, 4.45mmol)과 합하였다. 당해 혼합물을 적가 깔대기를 통해 서서히 2-머캅토피리딘-1-옥사이드 나트륨 염(1.99g, 13.7mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(150mg, 1.23mmol)의 혼합물에 100℃에서 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하고, 냉각시키며, 고체 부산물의 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 8.02(br s, 1H); 7.83(d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.72(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.66(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.60(dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H); 7.47(dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H).
단계 B 2-(6-클로로-2-나프틸)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란.
2-브로모-6-클로로나프탈렌(205mg, 0.849mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(432mg, 1.70mmol), 및 아세트산칼륨(250mg, 2.55mmol)을 12㎖의 메틸 설폭사이드속에 용해하였다. 혼합물을 4회의 진공-질소 필 사이클로 탈-산소화하고, 디클로로[l,l'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 부가물(70mg, 0.085mmol)을 가하였다. 수득되는 혼합물을 80℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 가열한 후 주위 온도에서 16시간 동안 정치되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2개 부분의 물 및 1개 부분의 염수로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 진공하에 농축시키며, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, DMSO) δ: 8.34(s, 1H); 8.10(m, 2H); 7.89(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.54(dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H); 1.33(br s, 12H).
단계 C(6-클로로-2-나프틸)보론산.
2-(6-클로로-2-나프틸)-4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-디옥사보롤란(340mg, 1.18mmol)을 20㎖의 아세톤 및 5㎖의 수성 2N 염산의 혼합물속에 현탁시키고 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1HNMP(500 MHz, DMSO) δ: 8.38(s, 1H); 8.23(s, 2H); 8.01(d, J = 2.1 Hz, 1H); 7.95(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.91(d, 8.2 Hz, 1H); 7.84(d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.50(dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H).
중간체 M
단계 A 3급-부틸 2-{1-[4-( 에톡시카보닐 ) 페닐 l 에틸리덴 } 하이드라진카복실레이트 .
톨루엔(120㎖)중 3급-부틸 카바자이트(13.90g, 105mmol) 및 에틸 4-아세틸벤조에이트(20.00g, 0.104mol)의 용액을 80℃에서 밤새(15시간) 교반하였다. 3급-부틸-2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸리덴}하이드라진카복실레이트를 결정성 고체로부 분리하고 혼합물을 여과하여 수집하였다. HPLC/MS: m/z = 307.3(M+l)+, Rt = 3.47분. 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.05(ZH, d, J = 8.5 Hz), 7.88(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79(IH, br s), 4.41(2H, q, /= 7.0 Hz), 2.24(3H, s), 1.58(9H, s), 1.43(3H, t, J = 7.0 Hz).
단계 B 3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트
혈청 캡(serum cap) 및 자기 교반기가 장착된 N2 충전된 환저 플라스크속에서, NaBH3CN(6.0g, 0.095mol) 및 3급-부틸-2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸리덴}하이드라진카복실레이트(25.6g, 0.084mol)를 THF(200㎖) 속에 용해하였다. THF(50㎖)중 p-톨루엔설폰산 일수화물(17.3g, 0.091mol)의 용액을 주사기 펌프를 통해 서서히 가하였다. 약 10시간이 첨가 완료를 위해 요구되었다. 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고 현탁액을 염수(150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시키고 로토뱁(rotovap) 위에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 CH2Cl2(100㎖) 속에 취하고 1N NaOH(100㎖)를 가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후 CH2Cl2(100㎖)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 1N HCl(2 x 150㎖), 염수(2 x 150㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키며 대략 50㎖로 농축시켰다. 생성물은 백색 고체로 침전되며 이를 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척하여 3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트를 수득하였다. HPLC/MS: m/z = 331.3(M+Na)+, Rt = 3.24분. 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.03(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44(2H, d, J = 8.0 Hz), 5.99(IH, br s), 4.40(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.29(IH, m), 1.45(9H, s), 1.41(3H, t, J= 7.0 Hz), 1.35(3H, d, J = 6.5 Hz).
단계 C {1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 클로라이드
3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트(29g, 94mmol)를 100㎖의 TFA-DCM-트리이소프로필실란(20:20:1)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 물(100㎖)속에 용해하고, DCM으로 2회 세척하였다. DCM을 물로 3회 역 추출하였다. HCl(5N, 20㎖)을, 합한 수 용액에 가하고 약 50㎖로 농축시켰다. CH3CN(50㎖)을 가하고 이를 동결건조시켜 22.7 g의 {1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}-하이드라지늄 클로라이드를 수득하였다. NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ: 1.34(t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.67(d, J = 6.8 Hz, 3H); 4.33(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.97(q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 2H). MS C11H16N2O2 계산치: 208.12; 관측치(M+l): 209.19.
단계 D((1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐l에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트 및 {(1R)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트
3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트를 키랄 HPLC에 의해 2 세트의 조건을 사용하여 분석하였다. 1) 다이셀 컬럼 키랄셀(Daicel column Chiralcel) OJ, 40℃, 0.75㎖/분, 10% EtOH/90% n-헵탄: t1 6.66분; t2 12.25분. 거울상이성체를 당해 컬럼(30% EtOH/70% n-헵탄)을 사용하는 제조 규모상에서 분해하였다. 2) 다이셀 컬럼 키랄팍(Daicel column ChiralPak) AD, 0.75㎖/분, 10% EtOH/90% n-헵탄: t1 12.17분; t2 15.49분. 거울상이성체를 당해 컬럼(20% EtOH/80% n-헵탄)을 사용하는 제조 규모상에서 분해하였다. 가장 빠르게 이동하는 거울상이성체를 각 경우에 확인하고 후속적으로 (S)-거울상이성체로 확인하였다([α]D 20 =-120°(cl.l, MeOH)), 상기 참조. 보다 느린 (R)-거울상이성체를 또한 분리하였다([α]D 20 = +122° (cl.l, MeOH)).
거울상이성체 어느 것도 45:45:10 TFA:DCM:TIPS(40℃, 1.5 시간)로 탈보호시킬 수 있다. 과량의 시약 및 용매를 증발시키고, 잔사를 물 속에 용해하였다. 수 용액을 DCM으로 2회 세척하였다. DCM 층을 더욱 많은 양의 물로 역 추출하였다. 합한 수 용액을 진공(<45℃ 온도)하에 증발시킨 후, 톨루엔과 공비 건조시켜 (S)-이성체-{(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트를 점성 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CD3OD) δ: 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.49(br d, J = 7.0 Hz, 3H); 4.26(br q, J = 7.0 Hz, 1H); 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H); 7.54(d, J = 8.2 Hz, 2H); 8.07(d, J = 8.2 Hz, 2H). MS C11H16N2O2 계산치: 208.12; 관측치(M+1): 209.19. {(lR)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트는 동일한 양식으로 제조할 수 있다.
거울상이성체 하이드라진의 절대 구조의 측정
3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트의 거울상이성체의 절대 구조는 에틸 4-[1-(2-벤조일하이드라지노)에틸]벤조에이트로 전환시킨 후 보고된 데이타와 광학 회전의 신호를 비교하여 확립하였다[참조: Burk et al, Tetrahedron, 1994, 50, 4399-(S)-1-p-카보에톡시페닐-1-(2-벤조일하이드라지노)에탄(95% ee; [α]D 20 = -200.0°(cl, CHCl3), HPLC 다이셀 키라셀 OJ, 4O℃, 0.5㎖/분, 10% 2-프로판올/90% 헥산: Rt = 33.1 분). (R)-이성체 Rt = 37.4분].
따라서, 상술한 바와 같이 키랄 분리로부터 느리게 이동하는 거울상이성체 부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트를 TFA/CH2C12(:1, 10㎖)로 1시간 동안 실온에서 처리하였다. 반응물을 로토뱁 상에서 농축시키고 잔류 TFA를 톨루엔으로부터 공-증발시켜 제거하였다. 수득되는 에틸 4-(1-하이드라지노에틸)벤조에이트를 CH2Cl2(15㎖)속에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(5㎖)중 벤조일 클로라이드(365 μL, 3.15mmol) 및 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘(745mg, 3.63mmol)을 -78℃에서 서서히 가하였다. -78℃에서 3시간 후, 반응 혼합물을 SiO2 컬럼상에 빠르게 로딩하고 30% EtOAc/헥산으로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 크로마실 C8 컬럼(10% 내지 70 % CH3CN/H2O/0.1% TFA, 12 분)을 사용하고 다시 실리카겔 컬럼(30% EtOAc/헥산)을 사용하는 HPLC상에서 추가로 정제하여 (R)-(+)-에틸 4-[1-(2-벤조일하이드라지노)에틸]벤조에이트를 수득하였다. HPLC/MS: m/z = 313.3(M+l)+, Rt = 3.08 분. 디아셀 컬럼 키랄셀 OJ, 40℃, 0.5㎖/분, 10% 이소프로판올/90% n-헵탄: 1 35.79 분; [α]D 20 = +192.4°(cl, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.03(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.94(IH, br s), 7.66(2H, d, J = 7.5 Hz), 7.51(IH, t, 7 = 7.5Hz), 7.54(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.39(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.36(1H, q, J = 7.0 Hz), 1.46(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.41(3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR(500 MHz, CDCl3): δ 167.76, 166.69, 148.16, 132.70, 132.27, 130.21, 130.18, 128.94, 127.47, 127.15, 61.22, 60.21, 21.21, 14.58. (S)-(-)-에틸 4-[1-(2-벤조일하이드라지노)에틸]-벤조에이트를 3급-부틸 2-{1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라진카복실레이트의 빠르게 이동하는 이성체로부터 유사하게 제조하였다. . HPLC/MS: m/z = 313.4(M+l)+, Rt = 3.09 분. 다이셀 컬럼 키랄셀 OJ, 40℃, 0.5㎖/분, 10% 이소프로판올/90% n-헵탄: t 34.99 분; [α]D 20 =-194.4 °(cl, CHCl3); 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.02(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.73(IH, br s), 7.65(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49(IH, t, J = 8.0 Hz), 7.48(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39(2H, t, J = 8.0 Hz), 4.38(2H, q, / = 7.0 Hz), 4.34(IH, q, J = 7.0 Hz), 1.44(3H, d, / = 6.5 Hz), 1.41(3H, t, 7 = 7.0 Hz); 13C NMR(500 MHz, CDCl3): δ 167.81, 166.74, 148.73, 132.92, 132.15, 130.13, 130.02, 128.90, 127.43, 127.12, 61.20, 60.09, 21.52, 14.58.
중간체 N
단계 A 3급-부틸 (2E)-2-[4-(메톡시카보닐)벤질리덴]하이드라진카복실레이트
상기 중간체 M, 단계 A에 기술된 화학을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.55(s, 9H); 3.92(s, 3H); 7.74(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88(br s, 1H); 7.96(br s, 1H); 8.04(d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 B 3급-부틸 2-[4-(메톡시카보닐)벤질]하이드라진카복실레이트
상기 중간체 M, 단계 B에 기술된 화학을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H); 3.91(s, 3H); 4.06(s, 2H); 6.03(br s, 1H); 7.42(q, J = 8.3 Hz, 2H); 8.00(d, J = 8.3 Hz, 2H).
단계 C [4-(메톡시카보닐)벤질]하이드라지늄 클로라이드
상기 중간체 M, 단계 C에 기술된 화학을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. NMR(500 MHz, CD3OD) δ: 3.91(s, 3H); 4.19(s, 2H); 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H); 8.05(d, J = 8.3 Hz, 2H). MS C9Hl2N2O2 계산치: 180.09; 관측치(M+l): 181.12.
피라졸의 일반적인 합성, 방법 A
실시예 1
단계 A 에틸 4-{1-[3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 디하이드로 - lH - 피라졸 -1-일]에틸} 벤조에이트 .
에틸 (3,5-디클로로벤조일)아세테이트(3.0g, 11.5mmol) 및 {1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 클로라이드(2.55g, 10.4mmol)의 용액을 ΗOAc(80㎖)속에 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 넣고, 포화된 NaHCO3로 2회, 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 구배중 0-5% 에틸 아세테이트)하여 에틸 4-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다. TLC(5% 에틸 아세테이트-DCM) Rf 0.43. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J =7.1 Hz, 3H); 1.78(d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.55(d, J = 22.6 Hz, 1H); 3.60(d, J = 22.6 Hz, 1H); 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.57(q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.39(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.52(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H). MS C20H18Cl2N2O3 계산치: 404.07; 관측치(M + 1): 405.20.
단계 B 3급-부틸 N-(4-{1-[3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 디하이드로 - lH -피라졸-1-일]에틸} 벤조일 )-β- 알라니네이트 .
에틸 4-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일] 에틸}벤조에이트(2.23g, 5.50mmol)를 MeOΗ-디옥산(1:1, 50㎖)에 용해하였다. NaOH(0.7 g/15㎖)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이를 2N HCl(10㎖)로 산성화하고, 용매를 제거하며 잔사를 진공 건조시켜 담황색 고체(생성물 산 및 NaCl의 혼합물)를 수득하였다. 당해 고체를 DMF(15㎖)에 이어, DIEA(4.8㎖), 베타-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드속에 현탁하였다. DMF(5㎖)중 PyBOP(3.43g)의 용액을 가하였다. 실온에서 32시간 동안 교반한 후, 추가량의 PyBOP(1g)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(5㎖)을 가한 후, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(150㎖)를 가하고, 유기 층을 0.5 N HCl 2X, 5% K2CO3 2X, 염수 2X로 세척하였다. 용매를 증발시켜 오일성 잔사를 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM중 0-30% 에틸 아세테이트)하여 3급-부틸 N-(4-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.37(s, 9H);. 1.78(d, J = 7.1 Hz, 3H); 2.45(t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.42(q, J = 7.0 Hz, 2H); 5.56(q, J = 7.1 Hz, 1H); 5.99(s, 1H); 7.30(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.47(t, J = 1.0 Hz, 1H). 7.73(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.76(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H); 11.34(s, 1H). MS C25H27Cl2N3O4 계산치: 503.14; 관측치(M+Na): 526.05.
단계 C 3급-부틸 N-{4-[1-(3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 )- lH - 피라졸 -1-일)에틸] 벤조일 }-β- 알라니네이트
3급-부틸 N-(4-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트(2.05g, 4.06mmol), TEA(1.7㎖, 12mmol)를 TΗF(35㎖)속에 -78℃에서 용해하였다. 트리플릭 무수물(1.1㎖, 6.2mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물을 가하여 퀀칭시켰다. 유기 층을 0.5N HCl 2X, 염수 2X로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM 구배중 0-10% 에틸 아세테이트)하여 3급-부틸 N-{4-[1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트를 무색 건조 필름으로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.45(s, 9H); 1.97(d, J = 7.1 Hz, 3H); 2.53(t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.67(q, J = 5.9 Hz, 2H); 5.54(q, J = 7.1 Hz, 1H); 6.43(s, 1H); 6.86(t, J = 6.2 Hz, 1H); 7.33(t, J = 2.0 Hz, 1H); 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.67(d, J = 2.0 Hz, 2H); 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H). MS C26H26Cl2F3N3O6S 계산치: 635.09; 관측치(M + Na): 657.89.
3급-부틸 N-{4-[1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트는 키랄 ΗPLC(키랄팩 AD 컬럼, 분석 조건-6% 이소프로판올/헵탄, (S)-이성체 Rt = 16.1 및 (R)-이성체 18.1분, 또는 SFC 크로마토그래피 15% MeOΗ:CO2, 1.5㎖/분-(R)-이성체 Rt = 5.5 및 (S)-이성체 6.1분, SFC 크로마토그래피 15% MeOH:CO2를 사용한 제조 조건 50㎖/분)를 통해 용해하였다. 2개 샘플의 절대 입체화학을 3급-부틸 N-{4-[(5)1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트(키랄팩 AD 컬럼, 6% 이소프로판올/헵탄, Rt = 15.8 분, 상기로부터 (S)-이성체와 함께 Rt = 16.1분)의 이론적 샘플을 {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]-에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트(상기 참조)로 부터 제조함으로써 확립하였다. (S) 이성체를 단계 D에서 사용하였다.
달리는, 3급-부틸 N-{4-[(S)1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트를 상기 단계 B 및 C에 기술된 바와 같이 에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트(방법 C, 실시예 4, 단계 A)로부터 거울상이성체의 크로마토그래피적 분리없이 제조할 수 있다.
단계 D N-[4-((1S)-1-(3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-[6-( 트리플루오로메톡시 )-2-나프틸]- lH - 피라졸 -1-일}에틸) 벤조일 ]-β-알라닌
3급-부틸 N-{4-[(1S)-1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트(10mg, 0.016mmol), 6-트리플루오로메톡시-2-나프틸보론산(5.1mg, 0.02mmol), 및 TEA(14㎕, 0.1mmol)를 디메톡시에탄(0.5㎖)속에 용해하고 진공-N2 필 사이클로 탈산소화하였다. 촉매 Pd(PPh3)4(2mg, 10%mol)를 가하고 혼합물을 다시 탈산소화한 후 초단파 반응기 속에서 100℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 1.5㎖의 CH3CN:H2O(3:1, 5% TFA 사용)로 퀀칭시키고 생성물을 역상 제조 PHLC로 분리하였다. 수집한 생성물을 1㎖의 TFA-DCM(1:2)로 30분 동안 처리하고, 잔사를 동결건조시켜 N-[4-((1S)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-lH-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌을 미분 분말로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ:1.91(d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.46(t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.41(q, J = 7.0 Hz, 2H); 5.78(q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.22(s, 1H); 7.57(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.58-7.60(m, 2H); 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.94(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.04(br s, 1H); 8.06(br s, 1H); 8.09(d, J = 9.1 Hz, 1H); 8.13(d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.44(t, J = 5.5 Hz, 1H). MS C32H24Cl2F3N3O4 계산치: 641.11; 관측치(M+l): 642.22.
실시예 2
N-[4-(( lR )-1-{3-(3,5- 디클로로페닐 )-5-[6-( 트리플루오로메톡시 )-2- 나프틸 ]-lH-피라졸-1-일}에틸) 벤조일 ]-β-알라닌.
3급-부틸 N-{4-[(lR)-1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트를 실시예 1, 단계 D에 기술된 바와 같이 N-[4-((lR)-1-{3-(3,5-디클로로페닐)-5-[6-(트리플루오로메톡시)-2-나프틸]-lH-피라졸-1-일}에틸)벤조일]-β-알라닌의 미분 분말로 전환시켰다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.91(d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.46(t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.4(m, 2H); 5.77(q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.20(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.21(s, 1H); 7.56(t, J = 2.0Hz, 1H); 7.57-7.60(m, 2H); 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2 H); 7.93(d, J = 2 Hz, 2H); 8.04(br s, 1H); 8.06(br s, 1H); 8.09(d, J = 9.1 Hz, 1H); 8.13(d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.44(t, J = 5.5 Hz, 1H). MS C32H24Cl2F3N3O4 계산치: 641.11; 관측치(M+l): 642.22.
피라졸의 일반적인 합성, 방법 B
실시예 3
단계 A 에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)-3-옥소프로파노에이트.
무수 에틸 아세테이트(100㎖)중 MgCl2(3.5g, 35mmol), 칼륨 에틸 말로네이트(4.6g, 30mmol), 및 트리에틸아민(15㎖, 105mmol)의 현탁액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)중 6-메톡시나프틸-2-산 클로라이드(4.9g, 22.2mmol)의 현탁액을 상기 혼합물에 가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 60㎖의 2N HCl로 퀀칭시키고, 5분 동안 교반한 후, 0.5 N HCl 2X, 5% K2CO3 2X, 염수 2X로 세척하였다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)-3-옥소프로파노에이트를 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3H); 3.95(s, 3H); 4.09(s, 2H); 4.23(q, J = 7.1Hz, 2H); 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.21(dd, J = 2,5 Hz, 9.0 Hz, 1H); 7.77(d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.85(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.98(dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H); 8.38(d, J = 1.8 Hz, 1H). 약 10%의 에놀 형이 NMR에서 관측된다.
단계 B 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2,4-디하이드로-3H-피라졸-3-온.
에틸 3-(6-메톡시-2-나프틸)-3-옥소프로파노에이트(5.0g, 18.3mmol) 및 무수 하이드라진(0.63㎖ 20mmol)을 HOAc(100㎖)속에 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 DCM으로 세척하며 여과로 수집하여 5-(6-메톡시-2-나프틸)-2,4-디하이드로-3H-피라졸-3-온을 회백색 고체로서 수득하였다. 당해 화합물은 DMSO속에서 에놀형으로 존재한다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.87(s, 3H); 5.95(s, 1H); 7.17(dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz, 1H); 7.31(d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.74-7.84(m, 3H); 8.11(br s, 1H); 9.66(br s, 1H); 12(br, 1H). MS C14H12N2O2 계산치: 240.09, 관측치:(M+l) 241.08.
단계 C 3-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-5-일 트리플루오로메탄설포네이트
3-(6-메톡시나프트-2-일)-5-피라졸린-5-온(1.58g, 6.58mmol) 및 피리딘(1.62㎖, 20mmol)을 TΗF(20㎖)속에 -78℃에서 용해하였다. 트리플릭 무수물(1.68㎖, 10mmol)을 주사기를 통해 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50㎖) 및 2N HCl(10㎖)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 층을 희석 HCl 2X, 염수 2X로 세척하였다. 용매를 증발시켜 보라색 잔사를 남기고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM중 0-2.5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-5-일 트리플루오로메탄설포네이트를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.89(s, 3H); 6.93(d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.23(dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H); 7.37(d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.82-7.86(m, 2H); 7.92(d, J = 8.7 Hz, 1H); 8.82(s, 1H). MS C15H11F3N2O4S, 계산치: 372.04; 관측치(M+l): 373.06.
단계 D 3급-부틸 N-(4-아세틸벤조일)-β-알라니네이트
NaOH(1.7 g/12㎖)의 용액을 MeOH-디옥산(2:1, 60㎖)중 메틸 4-아세틸벤조에이트(5.04g, 28.3mmol)에 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 5N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 4-아세틸벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
4-아세틸벤조산(2.45g, 14.9mmol), 베타-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.0g, 22mmol), DIEA(3.9㎖, 22mmol) 및 DMAP(100mg)를 DCM(100㎖)속에 용해하였다. EDC 하이드로클로라이드(3.5g, 18mmol)를 한번에 가하였다. 추가의 EDC(0.7g)를 1시간 후에 가하여 반응을 완료하였다. 총 3시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 0.5N HCl 사이에 분배하였다. 유기 층을 0.5 N HCl 3X, 5% K2CO3 2X, 염수 2X로 세척하였다. 용매를 증발시키고, SiO2(DCM중 10-20% 에틸 아세테이트)위에서 크로마토그래피하여 3급-부틸 N-(4-아세틸벤조일)-β-알라니네이트를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CD3OD) δ: 1.44(s, 9H); 2.57(t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.63(s, 3H); 3.61(t, J = 7.0 Hz, 2H); 7.89(d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.05(d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 E 3급-부틸 N-[4-(1-하이드록시에틸)벤조일]-β-알라니네이트.
나트륨 보로하이드라이드(0.28g, 7.4mmol)를 고체로서 MeOH(50㎖)중 3급-부틸 N-(4-아세틸벤조일)-β-알라니네이트(2.11g, 7.24mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(150㎖) 및 2N HCl(50㎖)을 가하여 퀀칭시켰다. 유기 층을 1N HCl 2X, 염수 2X로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 3급-부틸 N-[4-(1-하이드록시에틸)벤조일]-β-알라니네이트를 무색 오일로서 수득하였다. NMR(CDCl3) δ: 1.46(s, 9H); 1.49(d, J = 6.6 Hz, 3H); 2.55(t, J = 6.0 Hz, 2H); 3.67(q, J = 6.0 Hz, 2H); 4.94(q, J = 6.6 Hz, 1H); 6.88(br, 1H); 7.42(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.72(d, J = 8.2 Hz, 2H). MS C16H23NO4 계산치: 293.16; 관측치:(M+Na) 316.12.
단계 F 3급-부틸 N-{4-[1-(5-(6-메톡시-2-나프틸)-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트.
3-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-5-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.36g, 3.65mmol), 3급-부틸 N-[4-(1-하이드록시에틸)벤조일]-β-알라니네이트(1.2g, 4.02mmol), 및 트리페닐포스핀(1.44g, 5.48mmol)을 DCM(25㎖)속에 현탁시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.87㎖, 4.38mmol)을 서서히 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 약 10㎖로 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 25-30% 에틸 아세테이트 구배)하여 0.727 g의 3급-부틸 N-{4-[1-(3-(6-메톡시-2-나프틸)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트, NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.45(s, 9H); 2.01(d, J = 7.1 Hz, 3H); 2.53(t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.67(q, J = 5.9 Hz, 2H); 3.94(s, 3H); 5.56(q, J = 7.1 Hz, 1H); 6.54(s, 1H); 6.78(br, 1H); 7.16(br, 1H); 7.17(dd, J = 2.6 Hz, 9 Hz, 1H); 7.41(d, J = 8.4Hz, 2H); 7.74(d, J =8.4 Hz, 2H); 7.78(d, J = 8.4Hz, 1H); 7.79(d, J = 8.5Hz, 1H); 7.93(dd, J = 1.8Hz, 8.5Hz, 1H); 8.14(d, J = 1.6 Hz, 1H). MS C31H32F3N3O7S 계산치: 647.19; 관측치(M + Na): 670.02 및 1.165 g의 3급-부틸 N-{4-[1-(5-(6-메톡시-2-나프틸)-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트를 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H); 1.85(d, J = 7.1Hz, 3H); 2.55(t, J = 5.8Hz, 2H); 3.68(q, J = 5.8 Hz, 2H); 3.95(s, 3H): 5.52(q, J = 7.1 Hz, 1H); 6.23(s, 1H); 6.85(br, 1H); 7.16(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.21(dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz, 1H); 7.22(d, J =8.4 Hz, 2H); 7.24(dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, lH);7.62(d, J = 1.5Hz, 1H); 7.67(d, J = 8.7Hz, 1H); 7.71(d, J =8.3 Hz, 2H); 7.76(d, J = 8.4 Hz, 1H). MS C31H32F3N3O7S 계산치: 647.19; 관측치(M+Na): 670.20.
단계 G N-(4-{1-[3-(2,5- 디클로로페닐 )-5-(6- 메톡시 -2- 나프틸 )- lH - 피라졸 -1-일]에틸} 벤조일 )-β-알라닌.
3급-부틸 N-{4-[1-(5-(6-메톡시-2-나프틸)-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조일}-β-알라니네이트(26mg, 0.04mmol), 2,-5-디클로로페닐보론산(15mg, 0.08mmol), 및 PdCl2(dppf)(12mg, 0.014mmol)를 유리 튜브속에서 톨루엔(0.6㎖) 속에 현탁시켰다. Cs2CO3(5 M, 25㎕)의 용액을 가하였다. 혼합물을 진공-N2 필 사이클을 사용하여 탈산소화시키고, 초단파 반응기속에서 140℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 유리-여과기 플러그를 통해 여과하고, 용액을 감압하에 제거하였다. 잔사를 CH3CN-H2O속에 용해시키고, 역상 제조 HPLC로 정제하였다. 이렇게 수득된 중간체 에스테르를 TFA-DCM(1:2, 1㎖)로 30분 동안 처리함으로써 탈-보호시켰다. 용매를 증발시키고 CH3CN-H2O로부터 동결건조시켜 N-1-(4-(2-하이드록시카보닐에틸아미노카보닐)페닐)에틸-3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시나프트-2-일)피라졸을 미분 분말로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.90(d, J = 6.9 Hz, 3H); 2.47(t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.41(q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.89(s, 3H); 5.79(q, J = 6.9 Hz, 1H); 7.02(s, 1H); 7.22(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.23(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.39(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.44(dd, J = 1.7 Hz, 8.3 Hz, 1H); 7.47(dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz, 1H); 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.88(d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.90(d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.92(d, J = 2.6 Hz, 1H). MS C32H27Cl2N3O4 계산치: 587.14; 관측치(M+l), 588.21.
실시예 3에서 제조한 라세미체 N-(4-{1-[3-(2,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌을 키랄팩 AS 컬럼(10x250mm)을 사용하여 40% MeOΗ:CO2(0.1% TFA)로 10㎖/분의 속도로, 4O℃에서 용출시키는 크로마토그래피에 의해 이의 거울상이성체로 분리함으로써 실시예 82(표 3) 및 실시예 106(표 4)을 수득하였다. 입체화학적 지정은 다른 유사체와의 생물학적 데이타의 비교를 기초로 하여 시험하였다. 이는 또한 실시예 69, 83, 89, 및 107에 적용한다.
피라졸의 일반적인 합성, 방법 C
실시예 4
단계 A 에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트
에틸 3-(3,5-디클로로페닐)-3-옥소프로파노에이트(4.2g, 16.1mmol) 및 {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트(5.2g, 16.1mmol)를 무수 아세토니트릴(100㎖)속에서 85℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J =7.1 Hz, 3H); 1.78(d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.55(d, J = 22.6 Hz, 1H); 3.60(d, J = 22.6 Hz, 1H); 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.57(q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.39(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.52(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H). MS C20H18Cl2N2O3 계산치: 404.07; 관측치(M + 1): 405.20.
단계 B 에틸 4-[(1S)-1-(3-(3,5-디클로로페닐-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트.
에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트(4.93g, 12.2mmol), 및 트리에틸아민(8.5㎖, 61mmol)을 THF(100㎖)속에 -78℃에서 용해하였다. 트리플릭 무수물(4.1㎖, 24.5mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고(100㎖), 유기 상을 물, 1N HCl 2X, 및 염수 2X로 세척하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산중 0-5% 에틸 아세테이트)하여 에틸 4-[(1S)-1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.98(d, J = 7.0 Hz, 3H); 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.55(q, J = 7.0 Hz, 1H); 6.43(s, 1H); 7.33(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.68(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.02(d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 C 에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트.
에틸 4-[(1S)-1-(3-(3,5-디클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트(2.15g, 4.0mmol), 6-메톡시-2-나프틸보론산(1.18g, 6.0mmol), 및 트리에틸아민(1.2㎖, 8.0mmol)을 두꺼운 벽의 튜브속 디메톡시에탄(40㎖)에 용해하였다. 반응 혼합물을 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 촉매 Pd(PPh3)4(350mg, 8%)를 가하고, 시험 튜브를 초단파 반응기속에서 100℃까지 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 1N HCl사이에 분배하였다. 유기 층을 0.5 NH4Cl 2x, 염수 2x로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산중 10-15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{(15)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트를 무수 필름으로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J = 7.1Hz, 3H); 1.96(d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.95(s, 3H); 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.59(q, J = 7.0 Hz, 1H); 6.65(s, 1H); 7.17(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.20(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H); 7.28(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.29(dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H); 7.30(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.63(d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.67(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.76(d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.80(d, J = 1.9 Hz, 2H); 7.99(d, J = 8.4 Hz, 2H); MS C31H26Cl2N2O3 계산치: 544.13; 관측치: 545.15.
단계 D 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산.
에틸 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트(3.53g, 6.48mmol)를 MeOΗ-디옥산(1:1, 100㎖) 속에 용해하고, NaOH(1.2g, 과량)/물(10㎖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50㎖로 농축시킨 후, 이를 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 2X로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산을 백색 분말로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.97(d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.95(s, 3H); 5.61(q, J = 7.0 Hz, 1H); 6.66(s, 1H); 7.17(d, J = 2.5 Hz, H); 7.21(dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H); 7.29(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H); 7.31(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.63(d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.67(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.80(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.05(d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 E N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌.
4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산(3.5g, 6.76mmol), 베타-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.7g, 20mmol), DIEA(3.53㎖, 20mmol), 및 DMAP(40mg, 5%)를 DCM(50㎖)속에 용해시킨 후, 고체 EDC HCl(1.6g, 8.1mmol)을 가하였다. 추가량의 EDC HCl(1.8g)을 1시간 후에 가하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터한 것으로서 약 3시간내에 완료하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 이를 1N HCl 3X 및 염수 2X로 세척하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM중 0-6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급-부틸 N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트를 무색 발포체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36(s, 9H); 1.90(d, J = 6.9 Hz, 3H); 2.44(t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.41(q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.89(s, 3H); 5.76(q, J = 6.9 Hz, 1H); 7.15(s, 1H); 7.21(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.22(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H); 7.38(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.43(dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1H); 7.55(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.7 l(d, J = 8.4 Hz ,2H); 7.81(d, J = 9.0 Hz, H); 7.85(d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.92(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.44(t, J = 5.2 Hz, 1H).
3급-부틸 에스테르를 TFA-DCM(1:2, 200㎖)속에서 30분 동안 탈-보호시켰다. 용매를 증발시키고 오일성 잔사를 진공 건조시키고 이를 CH3CN:H2O(1:1, 200㎖)로 정제하여 N-(4-{(1S)-1-[3-(3,5-디클로로페닐)-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌을 백색 분말로서 수득하였다.([α]D 20 = +12°(c2, MeOH)) NMR(500 MHz, DMSOd6) δ: 1.90(d, J = 7.0 Hz, 3H); 2.47(t, J = 7 Hz, 2H); 3.41(q, J = 7 Hz, 2H); 3.89(s, 3H); 5.76(q, J = 7.0 Hz, 1H); 7.16(s, 1H); 7.20(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.23(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H); 7.39(d, 2.6 Hz, 1H); 7.43(dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H); 7.56(t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.72(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.86(d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.93(d, J = 1.9 Hz, 2H); 8.44(t, J = 5.6 Hz, 1H). MS C32H27Cl2N3O4 계산치: 587.14; 관측치(M+l): 588.24
실시예 5
단계 A 에틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트.
칼륨 에틸 말로네이트(10.2g, 60mmol), MgCl2( 6.3g, 66mmol), 및 트리에틸아민(28㎖, 200mmol)을 무수 에틸 아세테이트(200㎖)속에 현탁시키고 40℃까지 15시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(40㎖)중 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(10g, 44.1mmol)를 서서히(약 1시간) 적가하였다. 추가로 1시간 후, 혼합물을 2N HCl(200㎖)로 처리하였다. 유기 층을 0.5 N HCl 2X, 5% K2CO3 2X, 염수 2X로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 에틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트를 담황색 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.32*; 4.00(d, JF-H = 3 Hz, 2H); 4.21(q, J = 7.4 Hz, 2H); 5.8*; 7.22*; 7.29(t, J = 10.3 Hz, 1H); 7.66*; 7.82(br, 1H); 8.14*; 8.24(d, J = 6.4 Hz, 1H). 에놀 형*은 약 35%로 존재한다.
단계 B 에틸 4-((1S)-1-(3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일}에틸)벤조에이트.
에틸 3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트(3g, 9.7mmol) 및 {(1S)-1-[4-(에톡시카보닐)페닐]에틸}하이드라지늄 트리플루오로아세테이트(2.64g, 8.2mmol)를 무수 아세토니트릴(150㎖)속에서 85℃에서 8시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 헥산중 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-((1S)-1-{3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일}에틸)벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J = 7.1, 3H); 1.82(d, 7.2 Hz, 3H); 3.81(dd, J = 3 Hz, 23.9 Hz, 1H); 3.87(dd, J = 3 Hz, 23.9 Hz, 1H); 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.60(q, J = 7.2 Hz, 1H); 7.25(t, J = 9.5 Hz, 1H); 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H): 7.66(br, 1H); 8.03(d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.25(dd, J = 1.8 Hz, 6.4 Hz, 1H). MS C21H18F4N2O3 계산치: 422.13; 관측치(M+l): 423.09.
단계 C 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트.
에틸 4-((1S)-1-{3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-옥소-4,5-디하이드로-lH-피라졸-1-일}에틸)벤조에이트(1.42g, 3.36mmol) 및 트리에틸아민(2.4㎖, 17.3mmol)을 THF(25㎖)속에 용해하고 -78℃로 냉각시켰다. 트리플릭 무수물(1.1㎖, 6.6mmol)을 가하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고, 유기 상을 물, 1N HCl 2X, 및 염수 2X로 세척하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산중 0-5% 에틸 아세테이트)하여 에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.01(d, J = 7.0 Hz, 3H); 4.36(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.59(q, J = 7.0 Hz, 1); 6.64(d, JF-H = 3.5 Hz, 1H); 7.25(t, J = 9.7 Hz, 1H); 7.37(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.59(m, 1H); 8.03(d, J = 8.3 Hz, 2H); 8.38(dd, J = 2.7 Hz, 6.7 Hz, 1H). MS C22H17F7N2O5S 계산치: 554.07; 관측치(M+l): 555.16.
단계 D 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일l에틸}벤조에이트.
에틸 4-[(1S)-1-(3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-lH-피라졸-1-일)에틸]벤조에이트(1.05g, 1.90mmol), 6-메톡시-2-나프틸보론산(0.43g, 2.1mmol), 및 트리에틸아민(0.53㎖, 3.8mmol)을 DME(20㎖)속에 용해하였다. 탈산소화(진공-N2 사이클)한 후, Pd(PPh3)4(85mg, 4%mol)를 가하였다. 혼합물을 다시 탈산소화하고 초단파 반응기속에서 100℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시키과, 섬광 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 구배중 5-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 에틸 4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트를 무색 겔로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.99(d, J = 7.1 Hz, 3H); 3.96(s, 3H); 4.37(q, J = 7.1 Hz, 2H); 5.64(q, J = 7.1 Hz, 1H); 6.87(d, JF.H = 4.2 Hz, 1H); 7.17(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.20(dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H); 7.25(t, J = 9.5 Hz, 1H); 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.32(dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz, 1H); 7.56(m, 1H); 7.66(d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.00(d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.48(dd, J = 2.7 Hz, 6.8 Hz, 1H). MS C32H26F4N2O3 계산치: 562.19; 관측치(M+l): 563.33.
단계 E 4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산.
에틸 4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조에이트(2.87g, 5.11mmol)를 MeOH-디옥산(1:2, 60㎖)속에 용해하고 수(20㎖)중 NaOH(2.5g, 과량)로 처리하였다. 혼합물을 교반하면서 서서히 선명하게 하고, 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 우선 약 30㎖로 농축시키고, 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 2X로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 진공 건조시켜 4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산을 무색 무수 발포체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, CDCl3) δ: 2.00(d, J = 7.0 Hz, 3H); 3.95(s, 3H); 5.65(q, J = 7.0 Hz, 1H); 6.88(d, JF.H = 4.2 Hz, 1H); 7.17(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.20(dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H); 7.26(t, J = 8.6 Hz, 1H); 7.31(dd, J =1.8 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.32(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.56(m, 1H); 7.66(d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.68(d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.77(d, J = 8,5 Hz, 1H); 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H); 8.48(dd, J = 2.9 Hz, 6.9 Hz, 1H). MS C30H22F4N2O3 계산치: 534.16; 관측치(M+l): 535.17.
단계 F N-(4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐1-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌.
4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조산(2.93g, 5.48mmol), 베타-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.73g, 15mmol), 및 DIEA(3.5㎖, 20mmol)를 DMF(35㎖) 속에 용해한 후, DMF(10㎖)중 PyBOP(2.93g, 5.62mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 1N HCl 2x, 5% K2CO3 2x, 및 염수 2x로 세척하였다. 용매를 증발시키고 수득되는 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, DCM 구배중 0-6 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급-부틸 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라니네이트를 무색 발포체로서 수득하였다. NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.35(s, 9H); 1.92(d, J = 6.9 Hz, 3H); 2.44(t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.41(q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.89(s, 3H); 5.80(q, J = 6.9 Hz, 1H); 6.94(d, JF.H = 3.8 Hz, 1H); 7.21(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.22(dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz, 1H); 7.39(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.44(dd, J = 2.6 Hz, 8.5 Hz, 1H); 7.58(t, J = 9.7 Hz, 1H); 7.72(d, J = 8.3 Hz, 2H); 7.79(m, 1H); 7.83(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89(d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.33(dd, J = 2.8 Hz, 6.6 Hz, 1H); 8.44(t, J = 5.5 Hz, NH). MS C37H35F4N3O4 계산치: 661.26; 관측치(M+l): 662.29.
3급-부틸 에스테르를 TFA-DCM(1:2, 300㎖)으로 실온에서 30분 동안 탈보호시켰다. 증발시키고 진공 건조한 후, 잔사를 CH3CN:H2O(1:1, 300㎖)로부터 동결건조시켜 N-(4-{(1S)-1-[3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(6-메톡시-2-나프틸)-lH-피라졸-1-일]에틸}벤조일)-β-알라닌을 미분 분말로 수득하였다.([α]D 20 =-6 °(c 2, MeOH)). NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.92(d, J = 6.9 Hz, 3H); 2.47(t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.41(q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.89(s, 3H); 5.80(q, J = 6.9 Hz, 1H); 6.94(d, JF-H = 3.8 Hz, 1H); 7.20(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.23(dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz, 1H); 7.39(d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.44(dd, J = 2.0 Hz, 8.6 Hz, 1H); 7.58(t, J = 9.7 Hz, 1H); 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.79(m, 1H); 7.84(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.90(d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.33(dd, J = 2.8 Hz, 6.9 Hz, 1H); 8.45(t, J = 5.5 Hz, 1H NH). MS C33H27F4N3O4 계산치: 605.19; 관측치(M+l): 606.32.
실시예 1 내지 5에 요약된 과정에 따라 표 1 내지 6에 나열된 화합물을 제조하였다.
* 이용불가능한 질량 분광법 데이타. 실시예 20에 대한 1H NMR 데이타-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.46(t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.40(q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 5.62(s, 2H); 7.03(d, Jm = 3.7 Hz, 1H); 7.11(dd, J = 8.1 Hz, 2H); 7.21(dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H); 7.37(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.54(dd, J = 1.9, 8.5 Hz, 1 H); 7.60(t, J = 9.6 Hz, 1H); 7.72(d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.79(m, 1H); 7.83(d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.89(d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.98(br s, 1H); 8.30(dd, J = 2.7, 6.7 Hz, 1H); 8.45(t, NH, J = 5.6 Hz, 1H). 실시예 21에 대한 1H NMR 데이타-NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41(d, J = 6.8 Hz, 3H); 2.46(t, J = 7.0 Hz, 2H); 3.40(q, J = 6.8 Hz, 2H); 3.88(s, 3H); 4.17(q, J = 6.8 Hz, 2H); 5.53(s, 2H); 7.00(s, 1H); 7.05(dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H); 7.11(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.17(d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.21(dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1 H); 7.36(d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.50(br d, J = 8.5 Hz 1H); 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H); 7.82(d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.89(d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.92(br s, 1H); 7.95(d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.45(t, NH, J = 5.6 Hz, 1H).
*이용불가능한 질량 분광법 데이타. 실시예 25에 대한 1H NMR 데이타-NMR(500 MHZ, DMSO-D6) δ: 2.45(T, J = 7.1 HZ, 2H); 3.40(Q, J = 6 HZ, 2H); 5.61(S, 2H); 7.13(D, J = 8.2 HZ, 2H); 7.35(S, 1H); 7.57(T, J = 1.9 HZ, 1H); 7.63(BR D, J = 7.8 HZ, 1 H); 7.66(T, J = 7.7 HZ, 1H); 7.72(D, J = 8.2 HZ, 2H); 7.77(DD, J = 1.7, 8.8 HZ, 1H); 7.92(D, J = 1.9 HZ, 2H); 7.98(D, J = 7.7 HZ, 1H); 8.15(D, J = 8.8 HZ, 1H); 8.19(BR S, 1H); 8.45(T, NH, J = 5.6 HZ, 1H). 실시예 26에 대한 1H NMR 데이타-NMR(500 MHZ, DMSO-D6) δ: 2.45(T, J = 7.1 HZ, 2H); 3.41(Q, J = 7 HZ, 2H); 5.57(S, 2H); 7.14(D, J = 8.2 HZ, 2H); 7.39(S, 1H); 7.58(T, J = 1.9 HZ, 1H); 7.61(BR D, J = 8.0 HZ, 1 H); 7.66(T, J = 7.9 HZ5 1H); 7.76(D, J = 8.3 HZ, 3H); 7.94(D, J = 1.9 HZ, 2H); 8.02(BR S, 1H); 8.04(D, J = 8.1 HZ, 1H); 8.18(D, J = 8.3 HZ, 1H); 8.47(T, NH, J = 5.6 HZ,
생물학적 검정
II형 진성 당뇨병 및 관련 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 글루카곤의 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력 및 이들의 유용성은 다음 시험관내 검정으로 입증할 수 있다.
글루카곤 수용체 결합 검정
클로닝된 사람 글루카곤 수용체를 발현하는 안정한 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포주를 문헌[참조: Chicchi et al. J Biol Chem 272, 7765-9(1997); Cascieri et al. J. Biol Chem 274, 8694-7(1999)]에 기술한 바와 같이 유지하였다. 화합물의 길항적 결합 친화성을 측정하기 위해, 이들 세포로부터 세포 막 0.002mg을 125I-글루카곤[미국 매사츄세츠주 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear) 제조원]과 함께 5OmM 트리스-HCl(pH 7.5), 5mM MgCl,, 2mM EDTA, 12% 글리세롤, 및 0.200mg WGA 피복된 PVT SPA 비드[애머샴(Amersham) 제조원], +/- 화합물 또는 0.001 MM 표지되지 않은 글루카곤을 함유하는 완충액속에서 항온처리하였다. 실온에서 4 내지 12시간 동안 항온처리한 후, 세포 막에 대해 결합된 방사활성을 방사활성 방사 검출 계수기[왈랙-마이크로베타(Wallac-Microbeta) 제조원]속에서 측정하였다. 데이타를 그래프패드(GraphPad) 사로부터의 소프트웨어 프로그램 프리즘(Prism)을 사용하여 분석하였다. IC50 값을 단일 부위 경쟁을 추정하는 비-선형 회귀 분석을 사용하여 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 IC50 값은 일반적으로 약 1nM 정도로 낮거나 약 500nM 정도로 높은 범위내이므로 글루가콘 길항제로서의 유용성을 지닌다.
글루카곤-자극된 세포내 cAMP 형성의 억제
사람 글루카곤 수용체를 발현하는 대수적으로 성장하는 CHO 세포를 효소-유리된 해리 매질[스페셜티 메디아(Specialty Media) 제조원]의 보조로 수거하고, 저속으로 펠릿화하며 플래쉬 플레이트 cAMP 키트(Flash Plate cAMP kit: 뉴 잉글랜드 뉴클리어 제조원, SMP0004A) 속에 포함된 세포 자극 완충액속에 재-현탁시켰다. 아데닐레이트 사이클라제 검정을 제조업자 지시에 따라 설정하였다. 요약하면, 화합물을 DMSO 속에서 스톡으로부터 희석시키고 세포에 5%의 최종 DMSO 농도로 가하였다. 상기와 같이 제조된 세포를 항-cAMP 항체(NEN)로 피복된 플래쉬 플레이트속에서 화합물 또는 DMSO 대조군의 존재하에 30분 동안 예비항온처리한 후, 추가로 30분 동안 글루카곤(250pM)으로 자극하였다. 세포 자극을 분해 완충액 및 125I-표지된 cAMP 트레이서(NEN)를 함유하는 동량의 검출 완충액을 첨가하여 중지하였다. 실온에서 3시간 항온처리한 후, 결합된 방사활성은 액체 신틸레이션 계수기[톱카운트-팩카드 인스트루먼츠(TopCount-Packard Instruments)] 속에서 측정하였다. 기본 활성(100% 억제)을 DMSO 대조군을 사용하여 측정하는 반면 0% 억제는 250pM 글루카곤에 의해 생산된 pmol cAMP의 양에서 정의하였다.
본 발명의 특정 양태를 상세히 기술하였으나, 다수의 다른 양태가 본 발명내에 속하는 것으로 고려된다. 따라서, 청구의 범위는 본원에 기술된 특정 양태에 한정되지 않는다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허원 및 공보는 이의 전문이 참조로 본원에 인용되어 있다.
발명의 배경
본 발명은 피라졸 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 II형 진성 당뇨병 및 관련 상태에 관련된 각종 치료 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 다수의 유발 인자로부터 기원하는 질병 과정이며 절식 상태 또는 경구 글루코스 내성 시험 동안 글루코스 투여 이후에 혈장 글루코스의 상승된 수준(고혈당증)을 특징으로 한다. 프랭크 진성 당뇨병(frank diabetes mellitus) (예: 절식 상태에서 혈중 글루코스 수준 > 126mg/dL)은 증가되고 조숙한 심혈관 이환률 및 사망률과 간련되어 있으며, 지질, 지방단백질 및 아포지방단백질 대사의 변형을 포함하는 각종의 대사 상태에 직접 및 간접적으로 관련되어 있다.
진성 당뇨병 환자의 대략 95%를 차지하는, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병(II형 진성 당뇨병) 환자는 흔히 콜레스테롤 및 트리글리세라이드와 같은 혈청 지질의 상승된 수준을 나타내며, 높은 수준의 LDL-콜레스테롤 및 낮은 수준의 HDL-콜레스테롤의 불량한 혈중지질 프로파일을 지닌다. 따라서, II형 진성 당뇨병으로 고생하는 환자들은 심장질환, 뇌졸중, 말초혈관병, 고혈압(예를 들면, 휴식 상태에서 혈압이 > 130/80mmHg), 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 포함하는 대혈관 및 미세혈관 합병증으로 진행될 위험이 높다.
II형 진성당뇨병 환자는 특징적으로 비당뇨병 환자와 비교하여 상승된 혈장 인슐린 수준을 나타내고; 이들 환자는 주요 인슐린-민감성 조직(근육, 간 및 지방 조직)에서 글루코스 및 지질 대사의 인슐린 자극에 대한 내성이 발달되어 있다. 따라서, 적어도 당해 질병의 자연적인 진행에 있어서 초기에 II형 당뇨병은 인슐린 생산에 있어서의 감소에 의해서라기 보다는 인슐린 내성에 의해 주로 특징화되며, 근육내 글루코스의 불충분한 흡수, 산화 및 저장, 지방 조직에서 지질분해의 부적절한 억압, 및 간에 의한 과도한 글루코스 생산 및 분비를 초래한다. 인슐린에 대한 감소된 민감성의 전체적인 영향은 혈장 글루코스에 있어서의 적절한 감소없이 혈액중에서 순환하는 인슐린의 높은 수준이다(고혈당증). 고인슐린혈증은 고혈압으로 진행하는데 있어 위험 인자이며 또한 혈관병에 기여할 수 있다.
글루카곤은 간 글루코스신합성의 자체 억제에 있어서 인슐린의 효과를 약화시키는 주요 조절 호르몬으로서 제공되며 일반적으로 떨어지는 혈중 글루코스 수준에 대한 반응으로 이자섬(pancreatic islet)내 알파 세포에 의해 분비된다. 당해 호르몬은 글리코겐 분해 및 cAMP-매개된 현상을 통해 당신생에 있어서의 증가를 개시하는 간 세포내 특정 수용체에 결합한다. 이들 반응은 글루코스를 생성시켜(예: 간 글루코스 생산) 혈중 글루코스 수준이 현저하게 떨어지는 것을 방지함으로써 유글리세미아(euglycemia)를 유지하는데 도움을 준다. 순환하는 인슐린의 상승된 수준 외에, II형 당뇨병은, 혈장 글루카곤의 수준이 증가되어 있고, 간 글루코스 생산율이 증가되어 있다. 글루카곤의 길항제는 간에서 인슐린 반응성을 개선시키고, 글루코스신합성 및 글리코겐분해율을 감소시키며, 간 글루코스 배출률을 저하시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 감소시키는데 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
상기 화학식 I에서,
각각의 R1은 H 또는
(a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
(b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 하나의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로 및 1 내지 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 내지 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 R2는 위에서 정의한 바와 같은 R1로부터 선택되거나, 2개의 R2 그룹은 함께 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는 융합된 5 또는 6원 사이클릭 구조를 나타낼 수 있고;
R3은 H 또는 C1-3알킬이며;
R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
R5는 C1-10알킬, 아릴 및 Ar-C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬을 나타내고;
p는 O, 1 또는 2이다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    각각의 R1은 H 또는
    (a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
    (b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 1개의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로, 및 1 또는 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-6알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    각각의 R2는 위에서 정의한 바와 같은 R1로부터 선택되거나, 2개의 R2 그룹은 함께 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자, 및 1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 융합된 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타낼 수 있고;
    R3은 H 또는 C1-3알킬이며;
    R4는 H 또는 C1-6알킬이고;
    R5는 C1-10알킬, 아릴 및 Ar-C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬을 나타내고;
    p는 O, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하나의 R1이 H이고 다른 것이 H이거나, (a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및 (b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 1개의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로, 및 1 또는 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하나의 R1이 H이고 다른 것이 H이거나, (a) 할로 또는 OH; 및 (b) 각각 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-4 알킬 또는 OC1-4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 각각의 R2가 H를 나타내거나, (a) Cl 및 F로부터 선택된 할로, (b) 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 2개의 R2가 함께 1 또는 2개의 산소 원자, 및 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 H 또는 메틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하나의 R1이 H이고, 다른 것이 H이거나,
    (a) 할로, OH, CO2R4, CN, SOPR5 또는 NO2, 및
    (b) (1) 퍼할로알킬 그룹까지의 1 내지 5개의 할로 그룹; (2) CO2R4; (3) (i) 1 내지 5개의 할로 그룹, (ii) 1개의 CO2R4, CN, S(O)PR5, NO2 또는 C(O)NR6R7 그룹, (iii) 퍼할로알킬까지의 1 내지 5개의 할로, 및 1 또는 2개의 OH 또는 CO2R4 그룹으로 각각 임의 치환된 1 또는 2개의 C1-10알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의 치환된 페닐로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    각각의 R2가 H이거나, (a) Cl 및 F로부터 선택된 할로, (b) 1 내지 3개의 할로 그룹으로 임의 치환된 C1-6알킬 또는 OC1-6알킬이거나, 2개의 R2 그룹이 함께 1 또는 2개의 산소 원자, 및 각각 1 또는 2개의 F 원자로 임의 치환된 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 융합된 5원 또는 6원 사이클릭 구조를 나타내고;
    R3이 H 또는 메틸이며;
    R4가 H 또는 C1-6알킬이고;
    R5가 C1-10알킬, 아릴 및 Ar-C1-10알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이며;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 H 또는 C1-3알킬을 나타내고;
    p가 O, 1 또는 2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하나의 R1이 H를 나타내고 다른 것이 Cl, F, CF3 및 OC1-3알킬로부터 선택되며; R2가 할로, CF3, OC1-3알킬 또는 OCF3를 나타내고; R3이 H 또는 메틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    표 1
    표 2
    표 3
    표 4
    표 5
    표 6
  9. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. II형 진성 당뇨병의 치료가 요구되는 환자에게 II형 진성 당뇨병을 치료하는데 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 II형 진성 당뇨병을 치료하는 방법.
  17. II형 진성 당뇨병의 발병을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 II형 진성 당뇨병의 발병을 지연시키는데 효과적인 양의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 II형 진성 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법.
  18. 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 고혈당증, 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는 방법.
  19. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 치료가 요구되는 환자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병을 치료하는 방법.
  20. 비만 치료가 요구되는 환자에게 비만 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 비만을 치료하는 방법.
  21. X 증후군의 치료가 요구되는 환자에게 X 증후군 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 X 증후군을 치료하는 방법.
  22. 지질혈증장애(dyslipidemia), 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애의 치료가 요구되는 환자에게 상기 지질 장애의 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 지질혈증장애, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL 및 고 LDL로 이루어진 그룹 중에서 선택된 지질 장애를 치료하는 방법.
  23. 죽상동맥경화증의 치료가 요구되는 환자에게 죽상동맥경화증의 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 죽상동맥경화증을 치료하는 방법.
  24. (1) 고혈당증, (2) 저 글루코스 내성, (3) 인슐린 내성, (4) 비만, (5) 지질 장애, (6) 지질혈증장애, (7) 고지질혈증, (8) 고중성지방혈증, (9) 고콜레스테롤혈증, (10) 저 HDL 수준, (11) 고 LDL 수준, (12) 죽상동맥경화증 및 이의 휴유증, (13) 혈관 재협착, (14) 췌장염, (15) 복부 비만, (16) 신경변성질환, (17) 망막병증, (18) 신장병증, (19) 신경병증, (20) X 증후군, 및 인슐린 내성이 구성 요소인 기타 질환 및 장애로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 치료가 요구되는 포유 동물에게 상기 질환의 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 환자에서의 상기 질환 및 장애를 치료하는 방법.
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