CN1964947A - 吡唑衍生物、包含其的组合物及其用法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了连接有萘基的吡唑类化合物；所述化合物可用于治疗2型糖尿病和有关病况。本发明还公开了药物组合物和治疗方法。

Description

吡唑衍生物、包含其的组合物及其用法
发明背景
本发明涉及吡唑衍生物、包含其的组合物以及关于2型糖尿病和有关病况的各种治疗方法。
糖尿病是指由多种病因引起的并以在禁食状态下或在口服葡萄糖耐受试验过程中给药葡萄糖之后血糖水平升高(高血糖症)为特征的疾病过程。Frank糖尿病(如在禁食状态下血糖水平＞126mg/dL)与增加的和过早发生的心血管发病率和死亡率有关，并且直接和间接地与包括脂质、脂蛋白和载脂蛋白新陈代谢的改变在内的各种代谢疾病有关。
患有非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的患者，占糖尿病患者的约95％，通常具有高的血清脂质如胆固醇和甘油三酯水平，具有差的血液-脂质曲线，具有高的LDL-胆固醇水平和低的HDL-胆固醇水平。因此，2型糖尿病患者处于增加的大血管和微血管并发症的演变风险中，所述并发症包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压(例如，在休息状态下血压＞130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病。
2型糖尿病患者特征性地表现出与非糖尿病患者相比的升高的血浆胰岛素水平；这些患者已经在主要的胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪组织)中形成了对葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激的抗性。因此，2型糖尿病，至少在疾病自然进程中的早期，主要的特征在于胰岛素抗性而不是胰岛素产生降低，导致肌肉中葡萄糖的摄取、氧化和储存不充分，脂肪组织中脂解抑制不充分，和由肝的葡萄糖产生和分泌过量。对胰岛素的敏感性降低的净效果是在血液中循环的胰岛素的高水平，而不发生血糖的适当降低(高血糖症)。高胰岛素血症是演变成高血压的危险因素，并且对血管病也有所贡献。
胰高血糖素作为主要的调节激素用于减小胰岛素在其抑制肝糖原异生中的作用，并且通常响应降低的血糖水平由胰岛中的α-细胞分泌。激素与肝细胞中的特异性受体结合，触发糖原分解和通过cAMP介导事件增加糖原异生。这些应答产生葡萄糖(如肝葡萄糖产生)以帮助通过防止血糖水平显著降低而保持血糖正常。除升高的循环胰岛素水平之外，2型糖尿病患者还具有增高的血浆胰高血糖素水平和增加的肝葡萄糖产生速率。胰高血糖素的拮抗剂可用于改善肝的胰岛素应答性，减少糖原异生和糖原分解速率，降低肝葡萄糖输出速率，导致血糖水平降低。
发明内容
本发明涉及由下式I代表化合物：
Figure A20058001826300131
或其可药用的盐或溶剂合物，其中：
R1各自为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素、(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤代，最多为全卤代烷基，和1-2个OH或CO2R4基团；
R2各自选自如上定义的R1，或者2个R2基团可以合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代；
R3为H或C1-3烷基；
R4为H、C1-6烷基，和
R5选自以下：C1-10烷基、芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基，并且p是0、1或2。
发明的详细说明
除非另作说明，否则使用具有以下定义的术语详细描述本发明。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团如烷氧基、烷酰基等，是指可为直链、支链或环状或及其组合的碳链，含有指定数目的碳原子。如果未具体说明数目，则1-10个碳原子试图用于直链或支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。环烷基是烷基的子集；如果未具体说明原子的数目，意指3-10个碳原子，形成稠合的1-3个碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基等。
“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键的碳链，并且其可为直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“芳基”(Ar)是指含有6-12个碳原子的单环和双环的芳环。芳基的例子包括苯基、萘基、茚基等等。“芳基”还包括与芳基稠合的单环。例子包括四氢萘基、2，3-二氢化茚基等等。
“杂芳基”(HAR)是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单环或双环的芳环或环状系统，每个环含有5-6个原子。例子包括吡咯基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、_唑基、_二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等等。杂芳基还包括与非芳香性或部分芳香性的杂环稠合的芳香杂环基，以及与环烷基环稠合的芳香杂环基。杂芳基还包括带电荷形式的这些基团，如吡啶_。
“杂环基”(Hetcy)是指含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环和双环的饱和环和环状系统，所述的每个环具有3到10个原子，其中连接点可以是碳或氮。“杂环基”的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基、氧氮杂萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等等。该术语还包括非芳香性的部分不饱和的单环，如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶类)。另外，杂环基包括带电荷形式的这些部分，如哌啶_。
“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘。
当R1不是H时，其可以在任何可用连接点连接于萘基。在最宽泛的方面，本发明涉及由下式I代表的化合物：
或其可药用的盐或溶剂合物，其中：
R1各自为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素，(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤代，最多为全卤代烷基，和1-2个OH或CO2R4基团；
R2各自选自如上定义的R1，或者2个R2基团可以合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代；
R3为H或C1-3烷基；
R4为H、C1-6烷基，和
R5选自以下：C1-10烷基、芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基，并且p为0、1或2。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述的式I的化合物，其中一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素、(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤素，最多为全卤代烷基和1-2个OH或CO2R4基团。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述的式I的化合物，其中一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：(a)卤素或OH；和(b)C1-4烷基或OC1-4烷基，各自任选被1-3个卤素取代。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述的式I的化合物，其中每个R2表示H或选自以下：(a)选自Cl和F的卤素，(b)任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基或OC1-6烷基，或者两个R2基团合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述的式I的化合物，其中R3表示H或甲基。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及如上所述的式I的化合物，其中：一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素，(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤代，最多为全卤代烷基和1-2个OH或CO2R4基团；
R2各自表示H或选自以下：(a)选自Cl和F的卤素，(b)任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基或OC1-6烷基，或者两个R2基团合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代；
R3表示H或甲基；
R4为H或C1-6烷基；
R5选自以下：C1-10烷基，芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基，并且p为0、1或2。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中一个R1表示H和另一个R1选自Cl、F、CF3或OC1-3烷基；和R2表示卤素、CF3、OC1-3烷基或OCF3，和R3为H或甲基。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及包括如上所述的式I的化合物和可药用的载体的药物组合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的2型糖尿病的方法，所述治疗包括对所述患者给用有效治疗2型糖尿病的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及延迟有需要的哺乳动物患者的2型糖尿病的起病(onset)的方法，包括对所述患者给用有效延迟2型糖尿病起病的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的方法，该方法包括对所述患者给用有效治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括对患者给用抗糖尿病有效量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的肥胖症的方法，包括对所述患者给用有效治疗肥胖症的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的X综合症的方法，包括对所述患者给用有效治疗X综合症的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自异常脂血症(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的脂质障碍的方法，包括对所述患者给用有效治疗所述脂质障碍的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的动脉粥样硬化的方法，包括对所述患者给用有效治疗动脉粥样硬化的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和病症的病况的方法，包括对患者给药有效治疗所述病况的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及延迟需要治疗的哺乳动物患者的选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和病症的病况的起病的方法，包括对患者给药有效延迟所述病况的起病的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及降低需要治疗的哺乳动物患者的选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和病症的病况的演变风险的方法，包括对患者给药有效降低所述病况的演变风险的量的如上所述的式I的化合物。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自：(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和病症的病况的方法，包括对患者给药有效量的如上所述的式I的化合物和选自以下的化合物：
(a)DPP-IV抑制剂；如在2004年3月2日授权的美国专利6,699,871B1中公开的化合物，其并入本文作为参考；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)其它胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、(vi)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药；(k)PPARδ激动剂；(1)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)CB1拮抗剂/反激动剂，如利莫那班和在2003年9月25日公开的WO03/077847A2中公开的那些以及在2005年1月6日公开的WO05/000809中公开的那些，所述文献作为参考并入本文，所述化合物以有效治疗所述病况的量对患者给用。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症的病况的方法，包括对所述患者给用治疗有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症的病况的方法，包括对所述患者给用治疗有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症的病况的方法，包括对所述患者给用治疗有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和立伐他汀的他汀类。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及降低需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和异常脂血症以及这些病况的后遗症的病况的演变风险的方法，包括对所述患者给用治疗有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和立伐他汀的他汀类。
然而更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂。更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的起病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂，其中胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的哺乳动物患者中延迟上述的其它疾病和病况的起病或降低其演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂。
更具体地，感兴趣的本发明的另一个方面涉及在需要治疗的人患者中延迟上述的其它疾病和病况的起病或降低其演变风险的方法，包括对所述患者给用有效量的如上所述的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂，其中胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
感兴趣的本发明的另一个方面涉及包括以下的药物组合物：(1)如上所述的式I的化合物；(2)选自以下的化合物：(a)DPP-IV抑制剂；如在2004年3月2日授权的美国专利6,699,871B1中公开的化合物；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)其它胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、(vi)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药；(k)PPARδ激动剂；(1)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)CB1拮抗剂/反激动剂，如利莫那班和在2003年9月25日公开的WO03/077847A2中公开的那些以及在2005年1月6日公开的WO05/000809中公开的那些，和(3)可药用的载体。
感兴趣的一种药物组合物包括本文所述的式I的化合物或其可药用的盐或溶剂合物和选自以下的DPP-IV抑制剂或其可药用的盐或溶剂合物以及可药用的载体。
Figure A20058001826300221
特别感兴趣的另一种药物组合物包括本文所述的式I的化合物或其可药用的盐或溶剂合物、CB1受体拮抗剂/反激动剂以及可药用的载体。本文中描述的本发明的特别感兴趣的CB1拮抗剂/反激动剂的例子包括利莫那班，在2003年9月25日公开的WO03/077847A2中公开的以下化合物：
(1)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-氯苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(2)N-13-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(3)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(3-吡啶基)丙基]-2-(4-氯苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(4)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3，5-二氟苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(5)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(3，5-二氯苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(6)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(3-氯苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(7)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]-2-(2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(8)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基-丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(9)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(6-甲基-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(10)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(11)N-[(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(5-三氟甲基吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(12)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(13)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(14)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(15)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(16)N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(17)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(18)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(19)N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(20)N-[3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(噻吩-3-基)丙基]-2-(5-氯-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(21)N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-苯基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(22)N-[3-(4-甲基-苯基)-1-甲基-2-苯基丙基]-2-(4-三氟甲基-苯基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(23)N-[3-(4-氟-苯基)-2-(3-氰基-苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(24)N-[3-(4-氯苯基)-2-(1-吲哚基)-1-甲基)丙基]-2-(5-三氟甲基-2-氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺；
(25)N-[3-(4-氯苯基)-2-(7-氮杂吲哚-N-基)-1-甲基)丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(26)N-[3-(4-氯-苯基)-2-(1-二氢吲哚基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(27)N-[3-(4-氯-苯基)-2-(N-甲基-苯胺基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(28)N-[3-(4-甲氧基-苯基)-2-(3-氰基-苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(29)N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(6-三氟甲基-4-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(30)N-[2-(3-氰基苯基)-1，4-二甲基戊基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(31)N-[3-(4-氯苯基)-2-(1-氧化-5-氰基-3-吡啶基]-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(32)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(33)N-[2-(3-氰基苯基)-1-甲基-庚基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(34)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
(35)N-[2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺；
和在2005年1月6日公开的WO05/000809中公开的那些，其包括以下：
3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈；
1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇；
3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)苄腈；
3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)苄腈；
3-((4-氯苯基)3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)苄腈；
3-(1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈；
3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁-1-基)甲基]苄腈；和
5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈，
及其可药用的盐和溶剂合物，以及可药用载体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
式I所示化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体的形式存在。本发明包括以纯形式或混合物形式存在的所述化合物的所有这些异构形式。
本文中所述的一些化合物包含烯属双键，除非另外说明，其包括E和Z两种几何异构体。
本文中所述的一些化合物可以不同的氢连接点存在，即以所谓的互变异构体存在，例如可以是酮及其烯醇形式，即已知的酮-烯醇互变异构体。单独的互变异构体及其混合物都包括在式I所示化合物的范围内。
盐和溶剂合物
式I化合物的盐和溶剂合物包括在本发明中。术语“可药用的盐”是指从的无毒的可药用的碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)制备的盐，以及可转变成可药用的盐的盐。得自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。得自无毒的可药用的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然取代胺的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，诸如例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明的化合物呈碱性时，可从无毒的可药用的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、2-羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。
尤其优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本文使用的溶剂合物是指与溶剂如水结合的式I化合物或其盐。典型例子包括水合物、半水化合物、三水合物等等。
对式I化合物的提及意在包括可药用的盐和溶剂合物。
本发明涉及对抗或抑制胰高血糖素的产生或活性，从而降低糖原异生和糖原分解速率以及血糖浓度的方法。
式I的化合物可用于生产用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的与葡萄糖水平升高有关的疾病的药物，包括将式I的化合物与载体物质组合从而得到药物。
剂量范围
式I化合物的预防性剂量或治疗性剂量当然与治疗的病况的性质或严格性、选择的具体化合物及其给药途径有关，还根据个体患者的年龄、体重和应答而定。通常，日剂量范围为每千克体重约0.001毫克到约100毫克的范围内，优选每千克体重约0.01毫克到约50毫克，更优选为每千克体重0.1到10毫克，为单一剂量或分开的剂量。有时候有必要使用在这些范围之外的剂量。在提及化合物的使用量的全文中出现的术语“有效量”、“抗糖尿病有效量”和其它术语是指，考虑在这些范围以外的任何必要的变异，被提供的剂量范围，由技术医师确定。
式I化合物及其可药用的盐和溶剂合物的典型剂量，对于成人为每天约0.1毫克到约1.0克，优选约1毫克到约500毫克，为单一剂量或分开的剂量。与式I化合物组合使用的化合物的典型剂量根据本文描述是本领域技术人员公知的或可由他们确定。
当使用静脉内或口服给药途径时，典型的剂量范围为每天每千克体重约0.001毫克到约100毫克，优选0.01毫克到约10毫克的式I的化合物，更优选每天每千克体重约0.1毫克到约10毫克的式I的化合物。
当与其它药剂组合使用时，上面关于胰高血糖素拮抗剂所述的剂量与其它药剂的常用量一起被提供。例如，当包含DPP-IV抑制剂如在美国专利6,699,871B1中公开的那些时，DPP-IV抑制剂的使用量可以为约1.0毫克到高达约1000毫克，优选约2.5毫克到约250毫克，特别优选约50毫克或约100毫克，视情况而定，以单一的日剂量或以分开的剂量给药。同样地，当将胰高血糖素拮抗剂与CB1拮抗剂/反激动剂组合使用时，CB1拮抗剂/反激动剂的使用量可为低达约0.1毫克到高达约1000毫克，更特别为约1.0毫克到约100毫克，最特别为约1.0毫克到约10毫克，视情况而定，以单一日剂量或分开的剂量给药。CB1拮抗剂/反激动剂的剂量的例子包括1毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克和10毫克。
药物组合物
如上所述，药物组合物包括式I化合物或其可药用的盐或溶剂合物和可药用的载体。术语“组合物”是指包括活性成分和构成载体的惰性成份(可药用的赋形剂)的产品，以及从任何两种或多种成分的组合、复合或聚集直接或间接得到的任何产物、或从一种或多种成分的离解、或从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到的任何产物。优选组合物包括有效治疗或预防2型糖尿病或延迟2型糖尿病的起病的量的式I化合物以及可药用的载体。
可采用任何适当的给药途径，用于对哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选口服片剂。
在制备口服组合物中，可使用任何常用的药学介质，诸如例如在生产口服液体如悬浮液、酏剂和溶液中使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；在生产口服固体剂型如粉末剂、胶囊以及片剂的情况中使用各种载体如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。优选固体口服制剂。因为片剂和胶囊的便利性，片剂和胶囊代表了最有利的固体单位剂型。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术包衣。
除了上述的常用剂型之外，式I的化合物还可以诸如在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中所述的控制释放装置和/或递送设备中给药。
适于口服给药的本发明的药物组合物可以各自包含预定量的活性成分的离散单位如胶囊、锭剂或片剂形式存在，以粉末剂或粒剂形式存在，或以在水性液体、非水性液体中的溶液或悬浮液形式存在、以水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式存在。这些组合物可以通过任何可接受的药学工艺制备。所有的这些方法包括将活性成分与载体组分组合的步骤。通常，通过均一地和紧密地混合活性成分与液体或细碎的固体载体组分，然后，如有必要，将混合物加工成所需产品形状而制备组合物。例如，可通过压缩或模制来制备片剂。可通过压缩含有任选与一种或多种赋形剂如粘合剂、润滑剂、稀释剂、表面活性剂和分散剂混合的活性成分的易流动性粉末或颗粒制备压缩片。可通过将用惰性液体润湿的粉状化合物的混合物成型制备模制片。理想地，每片可含有例如约0.1毫克到约1.0克的活性成分，每个锭剂或胶囊含有约0.1毫克到约500毫克的活性成分。
以下是含有式I化合物的药物剂型的例子。
 可注射悬浮液(im.)      mg/mL 片剂     Mg/片
 式I的化合物      10.0 式I的化合物     25.0
 甲基纤维素      5.0 微晶纤维素     415
 吐温80      0.5 聚维酮     14.0
 苄醇      9.0 预胶凝淀粉     4.35
 苯扎氯铵      1.0 硬脂酸镁     2.5
 注射用水      t.d.1.0mL 合计     500mg
胶囊      mg/胶囊 气雾剂     每罐
式I的化合物      25.0 式I的化合物     250mg
乳糖      735 卵磷脂，NF，浓液体     1.2mg
硬脂酸镁      1.5 三氯甲烷，NF     4.025g
合计      600mg 二氯二氟甲烷，NF     12.15g
组合治疗
如上所述的，式I的化合物可用于与其它可用于2型糖尿病以及本文所述的式I化合物可使用它的疾病和病况的治疗/预防/延迟起病的药物组合使用。可通过常用的途径和量与式I化合物同时或顺序地给用其它药物。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了含有式I化合物之外还含有其它药物的组合药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外还选择性地含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。可与式I化合物组合的可分别给药或在相同药物组合物中给药的它活性成分的例子包括但是不限于：(a)双胍类(如丁双胍、二甲双胍、苯乙双胍)，(b)PPAR激动剂(如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)，(c)胰岛素，(d)抑生长素，(e)α-葡糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)，(f)DPP-IV抑制剂，如在2004年3月2日授权的美国专利6,699,871B1中公开的那些，(g)LXR调节剂和(h)胰岛素促泌剂(如乙酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、glimerpiride、格列吡嗪、gliquidine、glisoxepid、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、那格列奈和瑞格列奈)，和CB1抑制剂，如利莫那班和在2003年9月25日公开的WO03/077847A2中公开的那些以及在2005年1月6日公开的WO05/000809中公开的那些。
式I化合物与第二活性活性成分的重量比可根据各自活性成分的有效剂量的不同而大幅度变化。通常可使用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与PPAR激动剂组合时，式I化合物对PPAR激动剂的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200。式I的化合物与其它活性成分的组合也通常处在上述范围内，但是在所有情况下，应当使用各个活性成分的各自的有效剂量。
对于组合产品，式I的化合物可与任何其它活性成分组合，然后被添加到载体成分中；或者可改变混合的顺序。
药物组合的组合物的例子包括：1)式I的化合物，(2)选自以下的化合物：(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)CB1受体拮抗剂/反激动剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂、(vi)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类；(o)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(p)CB1拮抗剂/反激动剂，和(3)可药用的载体。
式I的化合物可以根据以下提供的一般图解并结合所提供的具体例子合成。在整个合成方案中，除非另有说明，使用的缩写具有以下含义：
 Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基  Bn和Bnzl＝苄基
 BOC，Boc＝叔丁氧基羰基  CBZ，Cbz＝苄氧羰基
 COD＝环辛二烯  DCM＝二氯甲烷
 CDI＝羰基二咪唑  DIAD＝偶氮二羧酸二异丙基酯
 DCC＝二环己基碳二亚胺  DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
 DIEA＝二异丙基乙基胺  DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮
 DMAC＝二甲基乙酰胺  EtOH＝乙醇
 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺  FAB-质谱＝快速原子轰击-质谱法
 EtOAc＝乙酸乙酯  HPLC＝高压液相色谱法
 eq.＝当量  LAH＝氢化铝锂
 HOAc＝乙酸  MTBE＝甲基·叔丁基醚
 HOBT，HOBt＝羟基苯并三唑  MeCN，CH3CN＝乙腈
 MeOH＝甲醇  TFA＝三氟乙酸
 Me＝甲基  NMe2＝二甲基氨基
 PBS＝磷酸盐缓冲盐水  2ClPh＝2-氯苯基
 Ph＝苯基  iPA＝异丙醇
 THF＝四氢呋喃  Py，Pyr＝吡啶基
 C6H11＝环己基  iPAC＝乙酸异丙酯
 iPr＝异丙基 RT＝室温
 2，4-diClPh＝2，4-二氯苯基
可根据以下一般合成图解中所列的方法制备本发明的化合物。在本发明的一个实施方案中，可从中间体II(见下)制备化合物，
其中R2和R3如上定义，R表示烷基。
化合物II通过β-酮酸酯1和苄基肼2的缩合制备。诸如1的化合物在市场上可买到、在文献中已知或可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备。一个路线在图解1中说明和描述在Clay等人的Synthesis，1993，290中。酰基氯3，该化合物在市场上可买到或容易地从相应的羧酸通过用亚硫酰氯在高温下处理或用草酰氯在如二氯甲烷的溶剂中在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下在室温下处理而制备，用丙二酸乙酯钾和氯化镁在如三乙胺的碱的存在下在非质子溶剂如乙酸乙酯中处理1-16小时，得到酮酸酯1。
图解1
如图解2所示，苄基肼2可从相应的羰基类似物通过与肼基甲酸叔丁基酯在乙酸的存在下在非极性溶剂如甲苯中在高温下缩合16-24小时制得。然后中间体4用氢化物还原剂如氰基硼氢化钠和1当量的对甲苯磺酸还原(添加方式为滴加)。或者，可使用乙酸作为共溶剂代替甲苯磺酸。反应在极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中在环境温度反应16-48小时。在含水处理(aqueous work-up)后，可通过慢慢地添加氢氧化钠或其它强碱的水溶液将甲硼烷复合物分解，得到氨基甲酸酯5(参见Calabretta等人，Synthesis，1991，536)。通过用酸如三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度处理0.25-2小时实现BOC基团的脱保护。反应可以在有或无三异丙基硅烷的条件下进行。肼2可以作为得自直接脱保护的三氟乙酸盐的形式使用，或者可以制备为游离碱和通过添加盐酸水溶液然后蒸发溶剂以盐酸盐分离的物质使用。在中间体5含有手性中心(R3不是H)的情况下，可通过色谱法使用同手型固定相在该点上拆分对映体。或者，腙4可以直接用氢和手性催化剂如Burk等人的Tetrahedron，1994，50，4399中所述的铑DuPHOS复合物还原。反应所用的溶剂通常是醇如2-丙醇，并使用高的氢压。该反应将得到对映体选择性富集的物质，其进一步如上所述通过手性色谱法纯化。
图解2
Figure A20058001826300321
在图解3中所述的β-酮酸酯1和苄基肼2的缩合通过将两个组分在如乙酸或乙腈的溶剂中加热1-8小时得到吡唑啉酮6。此时β-丙氨酸酯7的合成可以通过使用碱如水性氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中对酯6进行皂化而完成。然后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代(pyrrolidino)磷_六氟磷酸盐(PyBOP)和碱(通常是二异丙基乙基胺)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度与β-丙氨酸酯8偶联3-48小时，得到化合物7。然后，吡唑啉酮7用三氟甲磺酸酐在极性非质子溶剂如THF中在碱如三乙胺的存在下在-78℃到室温下处理，得到中间体II。产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC纯化除去不需要的副产物。以同样的方式进行中间体的纯化。如果中间体II是外消旋的(即R3不是氢)，则化合物可以通过手性HPLC使用正相或超临界流体条件进行拆分。
图解3
Figure A20058001826300331
然后，可通过中间体II与适当的萘基硼酸9偶联制备最终产物I。这些萘基硼酸化合物在市场上可买到或者可从市售物质制备。一个途径如图解4所示，根据Schlosser等人的Eur.J.Org.Chem.，2001，3991所述制备三环中间体10。然后通过用碘化钠在非质子溶剂如乙腈中处理然后添加三甲基氯硅烷对中间体10进行芳香化。反应在环境温度下搅拌1-5小时，得到溴化物11，然后通过用双(频哪醇合)二硼(bis(pinaeolato)diboron)、乙酸钾和钯催化剂如氯化钯II和配体如二苯基膦基二茂铁(dppf)处理溴化物11将其转化为硼酸。反应物在极性非质子溶剂如DMSO中加热1-5小时，然后通过用稀酸如盐酸在溶剂如丙酮中处理延长的时段，使硼酸酯裂解。获得硼酸的替代路线包括用强碱如丁基锂在极性非质子溶剂如THF中在低温下处理萘基卤化物11然后添加硼酸三烷基酯如硼酸三甲基酯。反应在回温到环境温度后搅拌1-5小时，然后用稀酸如稀盐酸淬灭，然后分离中间体9。
图解4
Figure A20058001826300341
三氟甲磺酸芳基酯II可以使用钯催化剂如2-(二-叔丁基膦基)联苯钯或三苯基膦钯与硼酸9偶联。溶剂通常是二甲氧基乙烷(DME)、乙醇或甲苯，还可添加三乙胺、碳酸铯或碳酸钠或氟化钾到反应中，其还可含有水并在高温进行，并且可在微波反应器(参见Wang等人的Tet.Lett.，2000，41，4713关于有关交联反应)中进行。当R表示Me或Et时的酯的除去通过使用碱如含水氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中进行皂化反应完成。当R是叔丁基酯时，通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度处理0.5-3小时可最方便地除去。产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC纯化除去不需要的副产物。以同样的方式进行中间体的纯化。有时候，得自图解4所述反应的产物将进一步进行修饰。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的置换、还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
另一个获得化合物(I)的路线包括制备中间体III(见下)，
Figure A20058001826300342
其中R1和R3如上定义，R表示烷基。
式III的化合物又可通过β-酮酸酯12和肼的缩合制备。如12的化合物可通过本领域技术人员公知的各种方法方便地制备。一个路线在图解5中说明。酰基氯13，该化合物在市场上可买到或容易地从相应的羧酸通过用亚硫酰氯在高温下处理或用草酰氯在如二氯甲烷的溶剂中在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)的存在下在室温处理制备，用丙二酸乙酯钾和氯化镁在如三乙胺的碱存在下在非质子溶剂如乙酸乙酯中处理1-16小时，得到酮酸酯12。β-酮酸酯12和肼的缩合通过将两种组分在溶剂如乙酸或乙腈中加热1-8小时进行，得到吡唑啉酮13-1。然后，吡唑啉酮13-1用三氟甲磺酸酐在极性非质子溶剂如THF中在碱如三乙胺的存在下在-78℃到室温下处理，得到三氟甲磺酸酯14。
图解5
Figure A20058001826300351
三氟甲磺酸酯14然后与苄醇15进行烷基化，所述苄醇15从羰基衍生物16制备，烷基化通过使用碱如含水氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中进行，然后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷_六氟磷酸盐(PyBOP)和碱(通常是二异丙基乙基胺)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度反应3-48小时实现与β-丙氨酸衍生物8的偶联。使用氢化物还原剂如硼氢化钠在极性非质子溶剂如甲醇中进行酮部分还原得到醇15。
图解6
Figure A20058001826300361
通过使用偶联剂如偶氮二碳酸二异丙基酯(DIAD)和三烷基膦如三苯基膦在非极性非质子溶剂如二氯甲烷中在环境温度下反应0.5-6小时进行醇15和三氟甲磺酸酯14的偶联。有时候，形成区域异构体的混合物，这些混合物可以通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC纯化除去不需要的副产物。以同样的方式进行中间体的纯化。然后，可通过中间体III与适当的芳基硼酸17偶联制备最终产物I。有时候，这些化合物在市场上可买到，其他情况下，它们可从市售物质通过本领域的技术人员制备，参见上文。使用钯催化剂如2-(二叔丁基膦)联苯钯和三苯基膦钯实现偶联。溶剂通常是二甲氧基乙烷、乙醇或甲苯，还可添加三乙胺、碳酸铯或碳酸钠或氟化钾到反应中，其还可含有水并在高温进行，并且可在微波反应器中进行。当R＝Me或Et时的酯的除去通过使用碱如含水氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中进行皂化反应完成。当R是叔丁基酯时，通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度处理0.5-3小时可最方便地除去。产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chern.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC纯化除去不需要的副产物。以同样的方式进行中间体的纯化。如果产物是外消旋的(即R3不是氢)，则该化合物可以通过手性HPLC使用正相或超临界流体条件进行拆分。有时候，得自图解6所述产物将进一步进行修饰。这些可包括但是不限于本领域技术人员通常已知的置换、还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
或者，吡唑啉酮6的修饰可以图解7所示的不同顺序进行。吡唑啉酮6用三氟甲磺酸酐(Tf2O)在极性非质子溶剂如THF中在碱如三乙胺的存在下在-78℃到室温下处理，得到中间体18。此时可使用类似于上面描述的方法进行与适当的萘基硼酸9的钯催化偶联。最终构建可通过使用碱如含水氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中进行酯19的皂化反应完成。然后，使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和1-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷代磷_六氟磷酸盐(PyBOP)和碱(通常是二异丙基乙基胺)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中在环境温度反应3-48小时实现与β-丙氨酸8的偶联，得到最终产物I的酯。当R＝Me或Et时的酯的除去通过使用碱如含水氢氧化锂或氢氧化钠在极性溶剂如四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇或相似溶剂的混合物中进行皂化反应完成。当R是叔丁基酯时，通过用三氟乙酸在二氯甲烷中在环境温度处理0.5-3小时可最方便地除去。产物通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC纯化除去不需要的副产物。以同样的方式进行中间体的纯化。如果化合物I是外消旋的(即R3不是氢)，则该化合物可以通过手性HPLC使用正相或超临界流体条件进行拆分。
图解7
有时候得自上述图解所述反应的产物I和倒数第二个酯将进一步进行修饰。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的置换、还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。当一个R2基团是如20中所示的被保护的苯酚(R不是氢)时，本文所述的一种所述修饰包括使醇游离，并随后醚化，参见图解8。羟基可作为甲硅烷基醚被保护，在这种情况下，使用氟化物源，通常使用氢氟酸或四丁基氟化铵用于反应。常规地通过用三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中在环境温度下处理所述化合物1-16小时实现甲氧基醚的脱保护。最后，如果醇以烯丙醚形式被保护，其通过用二甲基巴比妥酸和钯催化剂(通常是三(二亚苄基丙酮)二钯(O))以及配体如1，4-双-(二苯基膦基)丁烷在非质子溶剂如二氯甲烷中处理15分钟到2小时除去。参见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，Greene，由Wiley and Sons出版。
图解8
游离羟基可进一步用醇和偶联剂如偶氮二碳酸二异丙基酯和三苯基膦在非极性溶剂如二氯甲烷中在0-40℃的温度反应1-16小时进行修饰以制备醚，参见图解8。中间体21可以如前所述转化成所需的产物，参见上文。
另一个获得化合物(I)的选择性路线包括吡唑IV(见下文)的烷基化，
其中R1和R2如上定义。
化合物IV在文献中已知或者可通过本领域技术人员公知的各种方法如Katritsky等人的Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol.6，p347-429所述的方法方便地制备。一个路线在图解9中示出。酯22，其在市场上可买到或者可从相应的羧酸通过使用例如含有酸如硫酸的甲醇或乙醇进行酯化而容易地制备，与甲基酮23的阴离子缩合得到二酮24。该反应使用碱如氢化钠在极性非质子溶剂如四氢呋喃(THF)中在0-25℃反应16-24小时进行，参见March，Advanced Organic Chemistry，3rd Ed.，pg 439和其中的参考文献。如23的化合物在市场上可买到或可通过本领域技术人员公知的各种方法制备。然后，二酮24与肼在可含有酸如乙酸或盐酸的极性溶剂如甲醇中在0-25℃的温度反应16-24小时进行缩合。
图解9
Figure A20058001826300391
另一个获得中间体IV的选择性路线包括炔基酮25与肼如图解2所示缩合并且在Cabarrocas等人的Tetrahedron Asymmetry，Vol.11，pg 2483-2493，2000和其中的参考文献中有述。这通常在极性溶剂如DMF中在0-25℃的温度下反应16-24小时进行。中间体25的制备包括炔26与适当功能化的羧酸的Weinreb酰胺偶联，使用位阻碱如二异丙基氨基锂或丁基锂在极性非质子溶剂如THF中在-78℃下进行。该反应在Tetrahedron Lett.，Vol.22，pg 3815，1981中详细描述。炔26或者在市场上可买到、或者可从相应的卤化物和炔基碘化镁制备，参见Negishi等人的J.Org.Chem.，Vol.62，pg 8957-8960，1997和Org.Lett.Vol.3，pg 3111-3113，2001。
图解10
然后，如图解11所示，中间体IV可转化成化合物I。吡唑IV与4-烷氧基羰基苄基溴的烷基化可在吡唑脱质子化后用碱如氢化钠或碳酸铯在极性溶剂(通常是二甲基甲酰胺(DMF))中在0-25℃反应3-24小时进行。或者，烷基化可以使用醇15如上述图解6所述完成。有时候，形成异构体的混合物。这些混合物通常可通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、如W.C.Still等人的J.Org.Chem.，43，2923，(1978)所述的硅胶急骤层析法或HPLC分离。通过HPLC纯化的化合物可以相应的盐的形式被分离。然后如前述对酯19所述的方式进行向最终化合物的转化。有时候，得自图解3所述反应的产物将进一步进行修饰。这些操作可包括但不限于本领域技术人员通常已知的置换、还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
图解11
Figure A20058001826300402
另一描述对映体选择性合成化合物I的路线在图解12和13中公开。
图解12
Figure A20058001826300411
如上述图解2所述制备的化合物4a用铑催化剂(通常是Rh(COD)2BF4)在配体如下文所示的配体的存在下在异丙醇、甲醇或乙酸乙酯中进行还原，得到5a。
Figure A20058001826300412
Ph2-F-C-P-tBu2是在美国专利6,777,567B2(Solvias)中公开的Josiphos催化剂并且购自Strem。Xyl-P-Phos在美国专利5,886,182(Synetix)中公开并且购自Strem。Me-f-Ketal phos类似地购自Chiral Quest。
BOC氨基甲酸酯与酸如苯磺酸在基本无水条件下的脱保护提供了脱保护的中间体2a。
图解13
Figure A20058001826300421
如图解13所示，市售的化合物27和28进行缩合。化合物28最初与叔丁醇钾的THF溶液在低温如约-20℃到约-5℃下混合，得到烯醇化物(未示出)。在回温到约20℃添加酯27，得到二酮1a。
二酮1a与化合物2a在适当的溶剂中混合，所述溶剂的例子包括EtOH、THF、HOAc、DMF、IPA、DMSO、DMAc、DMPU、MeCN、甲苯和IPAc。添加无水LiCl以区域选择性方式获得所需的乙酯中间体19。乙酯向吡唑酸29的转化在水解条件下如在THF和MeOH的混合物中用NaOH在室温下处理进行。
然后酸产物29可以通过诸如结晶的方法分离。通过调节pH到中性，可以沉淀并除去未反应的物质和副产物。适当的结晶溶剂和溶剂混合物包括MTBE/庚烷和甲醇/水。
化合物29然后与β-丙氨酸乙酯HCl盐反应，经由形成酰基氯(未示出)(可使用草酰氯或亚硫酰氯制备)，然后蒸馏除去HCl。或者，如图解所示，可使用CDI作为活化剂在适当的溶剂如THF中在室温下进行氨基化，然后在50℃添加乙酯HCl盐形式的β-丙氨酸。如NaOH的碱在室温下被添加到诸如甲醇的溶剂中以水解乙酯。与HCl的酸化提供了产物，其可用iPAc提取并从乙腈/H2O的进一步结晶被分离。
一般实验：在YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)上进行制备性HPLC，以20mL/min洗脱，使用0-100％乙腈的水溶液(0.5％TFA)。
提供以下实施例更完全地了解本发明，这些实施例不以任何方式限制本发明。
在合成实施例1-149中使用的中间体的制备描述如下。
中间体A
Figure A20058001826300431
步骤A 2-溴-6-(三氟甲氧基)萘
2-溴-6-(三氟甲氧基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘[参见：Schlosser，M.，Castgnetti，E.，Eur.J.Org.Chem.2001，3991-3997](1.09g，3,55mmol)和NaI(1.6g，10.7mmol)溶于无水CH3CN(40ml)中，然后添加TMSCl(1.35ml，10.7mmol)，反应搅拌2.5小时，用5％的Na2SO3淬灭，用乙醚提取，醚溶液用5％的Na2SO3、盐水洗涤，Na2SO4干燥，粗产物通过色谱分离(SiO2，己烷)得到2-溴-6-(三氟甲氧基)萘，为白色晶体。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.36(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)；7.63(br s，1H)；7.69(d，J＝8.8Hz，1H)；7.77(d，J＝9.0Hz，1H)；8.01(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤B[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸
2-溴-6-(三氟甲氧基)萘(428mg，1.47mmol)、双(频哪醇合)二硼(410mg，1.62mmol)和KOAc(433mg，4.41mmol)悬浮在DMSO(12ml)中，混合物通过真空-N2填充循环进行脱氧处理，然后添加催化剂PdCl2(dppf)(30mg，2.5mol％)。反应在N2气氛下加热到80℃持续2小时，反应用己烷(100ml)稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，得到的残余物用丙酮(20ml)和2N HCl(5ml)处理24小时，粗制硼酸通过反相HPLC纯化，得到[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸，为白色粉末。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.44(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)；7.74(br s，1H)；7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；8.11(d，J＝9.0Hz，1H)；8.35(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)；8.85(br s，1H)。
中间体B
Figure A20058001826300441
步骤A 2-溴-7-(三氟甲氧基)萘
该化合物根据上述用于2-溴-6-(三氟甲氧基)萘的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.35(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)；7.58(br s，1H)；7.59(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)；7.73(d，J＝8.8Hz，1H)；7.84(d，J＝9.0Hz，1H)；8.00(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤B[7-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸。
该化合物根据上述用于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.74(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)；7.93(br s，1H)；7.97(d，J＝8.9Hz，1H)；8.02(d，J＝8.3Hz，1H)；8.34(d，J＝8.3Hz，1H)；8.85(br s，1H)。
中间体C
步骤A 2-溴-5-(三氟甲氧基)萘
该化合物根据上述用于2-溴-6-(三氟甲氧基)萘的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.39(pd，J＝1.6，7.8Hz，1H)；7.48(t，J＝8Hz，1H)；7.66(dd，J＝1.9，9.0Hz，1H)；7.69(d，J＝8.3Hz，1H)；8.01(d，J＝9.0Hz，1H)；8.05(d，J＝1.9Hz，1H)。
步骤B[5-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸
该化合物根据上述用于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.51(dd，J＝1.4，7.6Hz，1H)；7.55(t，J＝8Hz，1H)；8.02(d，J＝8.0Hz，1H)；8.29(d，J＝8.5Hz，1H)；8.40(dd，J＝1.1，8.5Hz，1H)；8.86(br s，1H)。
中间体D
步骤A 2-溴-8-(三氟甲氧基)萘
该化合物根据上述用于2-溴-6-(三氟甲氧基)萘的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.41(dd，J＝1.9，7.7Hz，1H)；7.47(t，J＝8Hz，1H)；7.64(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；8.29(d，J＝1.9Hz，1H)。
步骤B[8-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸
该化合物根据上述用于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.48(d，J＝7.6Hz，1H)；7.59(t，J＝7.9Hz，1H)；7.88(d，J＝8.2Hz，1H)；8.05(d，J＝8.2Hz，1H)；8.40(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)；8.18(s，1H)。
中间体E
(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二氧杂芑-6-基)硼酸
该化合物根据上述用于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.32(d，J＝8.3Hz，1H)；8.43(d，J＝8.3Hz，1H)；8.44(s，1H)。
中间体F
(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑-6-基)硼酸
该化合物根据上述用于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸的条件制备。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.30(d，J＝8.2Hz，1H)；7.96(d，J＝1.4Hz，1H)；8.01(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)。
中间体G
Figure A20058001826300461
[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
在-78℃将4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基)苯(1.0g，3.9mmol)的THF(5ml)溶液慢慢地添加到含n-BuLi(3.0ml，1.6M，在己烷中)的THF(5ml)，在20分钟后，添加硼酸三甲基酯(1.4ml，12mmol)；将混合物在-78℃搅拌2小时，除去冷却浴，反应回温到室温(1-2小时)，然后反应用2N HCl(10ml)淬灭并搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于CH3CN-H2O-二氧杂环己烷中，通过反相HPLC进行色谱分离，冷冻干燥后得到[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸，为细粉。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.47(m，1H)；7.99(m，2H)。
中间体H
Figure A20058001826300462
[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
在-78℃在1小时内通过注射泵将n-BuLi(17ml，1.6M，在己烷中)的溶液添加到1-氯-4-(三氟甲氧基)苯(5.0g，25.5mmol)和二异丙基胺(0.42ml，3mmol)的THF(50ml)溶液。在20分钟后，添加硼酸三甲基酯(8ml，70mmol)，混合物在-78℃搅拌2小时，除去冷却浴，使反应回温到室温(1-2小时)，然后反应用2N HCl(40ml)淬灭并搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于CH3CN-H2O-二氧杂环己烷中，通过反相HPLC进行色谱分离，冷冻干燥后得到[5-氯-2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸，为白色粉末。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.32(d，J＝8.8Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)；8.20(d，J＝2.7Hz，1H)。
中间体I
[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
在0℃，将NaNO2(2.4g，33mmol)的水(6ml)溶液慢慢地添加到[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]胺(2.95g，13.9mmol)在20ml的15％HCl的悬浮液中。过滤除去固体物质，将NaBF4(2.4g，22mmol)的水(15ml)溶液与滤液混合，过滤收集固体，在40℃干燥，得到2.62g的重氮盐，LC-MS：具有正确MS(223.6)的单峰。
然后将上述固体与双(频哪醇合)二硼(2.14g，8.4mmol)、PdCl2(dppf)(180mg，2.5％)在烧瓶中混合，通过真空N2填充循环进行脱氧处理，然后添加甲醇(用N2吹洗)，混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物进行色谱分离(SiO2，0-10％乙酸乙酯在己烷中，梯度洗脱)，得到硼酸酯，为油状物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.34(s，12H)；7.31(qd，J＝1.5，8.2Hz，1H)；7.71(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)；7.90(d，J＝1.5Hz，1H)。
将硼酸酯在丙酮-HCl中根据关于[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]硼酸所述的条件水解，得到[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸，为细粉。NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.48(qd，J＝1.6，8.1Hz，1H)；8.13(dd，J＝1.6，8.1Hz，1H)；8.25(d，J＝1.6Hz，1H)。
中间体J
步骤A 6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘
在-78℃下向25mL的四氢呋喃中添加正丁基锂(13.9mL，22.2mmol)，然后添加二异丙基胺(3.1mL，22.2mmol)，得到的混合物在-78℃搅拌10分钟，然后慢慢地添加呋喃(24mL，330mmol)。4-溴苯并三氟化物(5g，22.2mmol)以四氢呋喃(10毫升)溶液的形式被添加到反应混合物中，除去冷却浴，使混合物在2.5小时内回温到环境温度，添加水，将混合物倾入己烷中，有机层顺序地用二份1N的HCl和一份盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，油状残余物通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.51(s，1H)；7.35(m，2H)；7.10(m，2H)；5.81(br s，2H).HPLC/MS：m/z＝213.00(M+1)。
步骤B 2-溴-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘和2-溴-7-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘
将6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘(380mg，1.79mmol)和碳酸钠(200mg，1.89mmol)在11mL的四氯化碳中混合并加热到70℃。滴加作为在3mL四氯化碳中的溶液形式的溴(288mg，1.80mmol)，得到的混合物在80℃加热10分钟。冷却浅黄色溶液，通过硫酸钠垫过滤，并真空浓缩。得到的油状残余物悬浮在4mL的四氢呋喃中并在50℃添加到叔丁醇钾(638mg，5.4mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。在50℃加热24小时后，冷却混合物，将其倾入己烷中，顺序地用二份水和一份盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过制备性TLC纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。2-溴-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.51(m，2H)；7.40(d，J＝7.3Hz)；7.02(d，J＝2Hz，1H)；5.84(br s，1H)；5.55(s，1H)和2-溴-7-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘(得到的是与反应中间体(1R，2R，3S，4S)-2，3-二溴-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢-1，4-环氧基-萘以2∶1混合的混合物)。该混合物在下一步分离。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.65(m，2.5H)；7.61(d，J＝8.0Hz，0.5H)；7.52，(d，J＝7.8Hz，0.5H)；7.40(m，2H)；7.00(d，J＝2.1Hz，1H)；5.83(br s，1H)；5.61(s，0.5H)；5.55(s，1H)；4.27(m，0.5H)。
步骤C 2-溴-6-(三氟甲基)萘
将2-溴-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-1，4-环氧基萘(624mg，2.14mmol)和碘化钠(980mg，6.54mmol)溶于13mL的干燥乙腈中并添加三甲基氯硅烷(0.823mL，6.54mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌3.5小时，将其倾入己烷中，有机层顺序地用二份水和一份盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，得到2-溴-6-(三氟甲基)萘，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.15(s，1H)；8.11(s，1H)；7.89(d，J＝8.7Hz，1H)；7.83(d，J＝8.7Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)；7.69(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)。
步骤D[6-(三氟甲基)-2-萘基]硼酸
2-溴-6-(三氟甲基)-萘(50mg，0.182mmol)、双(频哪醇合)二硼(92mg，0.362mmol)和乙酸钾(53mg，0.540mmol)悬浮在2.5mL的甲基亚砜中，混合物通过四次真空-氮填充循环进行脱氧处理，并添加二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物(3.7mg，0.0045mmol)，得到的混合物在80℃在氮保护气氛下加热1小时，冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，顺序地用二份水和一份盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，将残余物悬浮在10mL的丙酮和2mL的2N盐酸水溶液的混合物中，得到的混合物在60℃加热持续16小时，粗制硼酸通过反相HPLC纯化，得到[6-(三氟甲基)-2-萘基]硼酸，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.47(s，1H)；8.38(s，1H)；8.33(br s，2H)；8.14(d，J＝8.7Hz，1H)；8.07(d，J＝8.2Hz，1H)；8.00(d，J＝8.2Hz，1H)；7.73(dd，J＝1.6，8.5Hz，1H)。
中间体K
Figure A20058001826300491
步骤A 2-溴-7-(三氟甲基)萘
以与上述关于中间体J所述的2，6-异构体的同样方法制备该化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.11(d，J＝1.6Hz，1H)；8.07(s，1H)；7.94(d，J＝8.7Hz，1H)；7.79 d，J＝9.0Hz，1H)；7.70(dd，J＝1.8，8.9Hz，1H)；7.68(dd，J＝1.9，8.9Hz，1H)。
步骤B[7-(三氟甲基)-2-萘基]硼酸
以与上述关于中间体J所述的2，6-异构体的同样方法制备该化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)δ：8.29(m，2H)；8.05(d，J＝8.7Hz，1H)；8.00-7.88(m，2H)；7.69(d，J＝8.5Hz，1H)。
中间体L
步骤A 2-溴-6-氯萘
将6-溴-2-萘甲酸(4.00g，15.9mmol)用40mL的亚硫酰氯在80℃处理1小时，混合物真空浓缩，将得到的不纯的酰基氯(3g，11.1mmol)与2，2′-偶氮二异丁腈(731mg，4.45mmol)在25mL的四氯化碳和15mL的氯苯中混合。在100℃该混合物通过滴液漏斗慢慢地添加到2-巯基吡啶-1-氧化物钠盐(1.99g，13.7mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(150mg，1.23mmol)的混合物中。在添加完毕后，混合物搅拌4小时，冷却，过滤除去固体副产物沉淀物。滤液真空浓缩，残余物通过急骤色谱法(SiO2，己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.02(br s，1H)；7.83(d，J＝1.6Hz，1H)；7.72(d，J＝.8.7Hz，1H)；7.66(d，J＝8.7Hz，1H)；7.60(dd，J＝2.0，8.9Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)。
步骤B 2-(6-氯-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷
将2-溴-6-氯萘(205mg，0.849mmol)、双(频哪醇合)二硼(432mg，1.70mmol)和乙酸钾(250mg，2.55mmol)溶于12mL的甲基亚砜。混合物通过四次真空-氮填充循环进行脱氧处理，并添加二氯化[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)-二氯甲烷加合物(70mg，0.085mmol)。得到的混合物在80℃在氮保护气氛下加热3小时，然后使其在环境温度放置16小时，混合物用乙酸乙酯稀释，顺序地用二份水和一份盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.34(s，1H)；8.10(m，2H)；7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)；7.54(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)；1.33(br s，12H)。
步骤C(6-氯-2-萘基)硼酸
2-(6-氯-2-萘基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(340mg，1.18mmol)悬浮在20mL的丙酮和5mL的2N的盐酸水溶液的混合物中并在50℃加热16小时，产物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：8.38(s，1H)；8.23(s，2H)；8.01(d，J＝2.1Hz，1H)；7.95(d，J＝8.7Hz，1H)；7.91(d，8.2Hz，1H)；7.84(d，J＝8.2Hz，1H)；7.50(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)。
中间体M
Figure A20058001826300511
步骤A 2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]亚乙基}肼甲酸叔丁基酯
将肼基甲酸叔丁基酯(13.90g，105mmol)和4-乙酰基苯甲酸乙酯(20.00g，0.104mol)的甲苯(120mL)溶液在80℃搅拌过夜(15小时)。分离2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]亚乙基}肼甲酸叔丁基酯，为结晶固体，通过过滤混合物收集。HPLC/MS：m/z＝307.3(M+1)+，Rt＝3.47min。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，br s)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，1.58(9H，s)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz)。
步骤B 2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯
在装配有橡胶盖和磁力搅拌器的填充N2的圆底烧瓶中，将NaBH3CN(6.0g，0.095mol)和2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]亚乙基}肼甲酸叔丁基酯(25.6g，0.084mol)溶于THF(200mL)中，通过注射泵慢慢地添加对甲苯磺酸一水合物(17.3g，0.091mol)的THF(50mL)溶液。添加完成需要约10小时，混合物用EtOAc(200mL)稀释，悬浮液用盐水(150mL)提取。分离有机相，干燥(Na2SO4)并用旋转蒸发仪(rotovap)浓缩得到白色固体。将该白色固体溶于CH2Cl2(100mL)中，并添加1N的NaOH(100mL)，在室温用力搅拌悬浮液1小时，然后用CH2Cl2(100mL)稀释。分离有机相并用1N的HCl(2×150mL)、盐水(2×150mL)提取，干燥(Na2SO4)并浓缩到大约50毫升。产物以白色固体沉淀，过滤收集并用己烷洗涤，得到2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯。HPLC/MS：m/z＝331.3(M+Na)+，Rt＝3.24 min。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，5.99(1H，br s)，4.40(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(1H，m)，1.45(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.35(3H，d，J＝6.5Hz)。
步骤C氯化{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_
2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯(29g，94mmol)用100ml的TFA-DCM-三异丙基硅烷(20∶20∶1)在室温处理1小时。混合物减压浓缩，残余物溶于水(100ml)中，用DCM洗涤两次。DCM用水反提取3次。添加HCl(5N，20ml)到合并的水溶液中并浓缩到～50毫升。添加CH3CN(50ml)，然后冻干，得到22.7g的氯化{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}-_。NMR(500MHz，丙酮-d6)δ：1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；1.67(d，J＝6.8Hz，3H)；4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.97(q，J＝6.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)。MS C11H16N2O2计算值：208.12；实测值(M+1)：209.19。
Figure A20058001826300521
步骤D三氟乙酸{(1S)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_和三氟乙酸{(1R)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_
使用两组条件通过手性HPLC分析2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯：1)Daicel柱Chiralcel OJ，40℃，0.75mL/min，10％EtOH/90％正庚烷：t1 6.66min；t2 12.25min。使用该柱以制备级拆分对映体(30％EtOH/70％正庚烷)。2)Daicel柱ChiralPak AD，0.75mL/min，10％EtOH/90％正庚烷：t1 12.17min；t2 15.49min。使用该柱以制备级拆分对映体(20％EtOH/80％正庚烷)。快速洗脱的对映体在所有情况下都是相同的，并且随后确认为是(S)-对映体([α]D 20＝-120°(c1.1，MeOH))，见下文，还分离了较慢洗脱的(R)-对映体([α]D 20＝+122°(c1.1，MeOH))。
每个对映体可以用45∶45∶10的TFA∶DCM∶TIPS(40℃，1.5hr)脱保护。蒸发过量的试剂和溶剂，将残余物溶于水中，水溶液用DCM洗涤2次。DCM层用更多的水反提取，合并的水溶液真空蒸发(温度低于45℃)，然后与甲苯共沸干燥，得到(S)-异构体-三氟乙酸{(1S)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]-乙基}_，为粘稠油状物。NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.49(br d，J＝7.0Hz，3H)；4.26(br q，J＝7.0Hz，1H)；4.37(q，J＝7.1Hz，2H)；7.54(d，J＝8.2Hz，2H)；8.07(d，J＝8.2Hz，2H)。MS C11H16N2O2计算值：208.12；实测值(M+1)：209.19。可以相同方法制备三氟乙酸{(1R)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_。
肼对映体的绝对构型的确定
2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯对映体的绝对构型通过转化成4-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]苯甲酸乙酯然后与报道数据[Burk等人，Tetrahedron，1994，50，4399-(S)-1-对乙氧基羰基苯基-1-(2-苯甲酰基肼基)乙烷(95％ee；[α]D 20＝-200.0°(c1，CHCl3)，HPLC DaicelChiracel OJ，40℃，0.5mL/min，10％2-丙醇/90％己烷：Rt＝33.1min)。(R)-异构体Rt＝37.4min.]进行旋光信号比较。
由此，将如上所述的得自手性分离的较慢洗脱的2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯(0.74g，2.42mmol)用TFA/CH2Cl2(1∶1，10mL)在室温处理1小时。反应物经过旋转蒸发仪浓缩，残余的TFA通过与甲苯共蒸发被除去。然后将得到的4-(1-肼基乙基)苯甲酸乙酯溶于CH2Cl2(15mL)并冷却到-78℃，在-78℃慢慢地添加苯甲酰氯(365μL，3.15mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(745mg，3.63mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在-78℃反应3小时后，将反应混合物装载到SiO2柱上并用30％的EtOAc/己烷洗脱。含有产物的级分浓缩并进一步在使用Kromasil C8柱的HPLC上纯化(10％-70％的CH3CN/H2O/0.1％TFA，12min)，进一步在硅胶柱上纯化(30％EtOAc/己烷)，得到(R)-(+)-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]苯甲酸乙酯。HPLC/MS：m/z＝313.3(M+1)+，Rt＝3.08min.Daicel柱Chiralcel OJ，40℃，0.5mL/min，10％异丙醇/90％正庚烷：t 35.79min；[α]D 20＝+192.4°(c1，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，br s)，7.66(2H，d，J＝7.5Hz)，7.51(1H，t，J＝7.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(2H，t，J＝8.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，4.36(1H，q，J＝7.0Hz)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0 Hz)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ167.76，166.69，148.16，132.70，132.27，130.21，130.18，128.94，127.47，127.15，61.22，60.21，21.21，14.58。从快速洗脱的2-{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}肼甲酸叔丁基酯异构体以类似方式制备(S)-(-)-4-[1-(2-苯甲酰基肼基)乙基]-苯甲酸乙酯。HPLC/MS：m/z＝313.4(M+1)+，Rt＝3.09min。Daicel柱Chiralcel OJ，40℃，0.5mL/min，10％异丙醇/90％正庚烷：t 34.99min；[α]D 20＝-194.4°(c1，CHCl3)；1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，br s)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，t，J＝8.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(1H，q，J＝7.0Hz)，1.44(3H，d，J＝6.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.0Hz)；13C NMR(500MHz，CDCl3)：δ167.81，166.74，148.73，132.92，132.15，130.13，130.02，128.90，127.43，127.12，61.20，60.09，21.52，14.58。
中间体N
步骤A(2E)-2-[4-(甲氧基羰基)亚苄基]肼甲酸叔丁基酯
使用上述中间体M步骤A的化学法，制备标题化合物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.55(s，9H)；3.92(s，3H)；7.74(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(brs，1H)；7.96(br s，1H)；8.04(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤B 2-[4-(甲氧基羰基)苄基]肼甲酸叔丁基酯
使用上述中间体M步骤B的化学法，制备标题化合物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)；3.91(s，3H)；4.06(s，2H)；6.03(br s，1H)；7.42(q，J＝8.3Hz，2H)；8.00(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤C氯化[4-(甲氧基羰基)苄基]肼
使用上述中间体M步骤C的化学法，制备标题化合物。NMR(500MHz，CD3OD)δ：3.91(s，3H)；4.19(s，2H)；7.54(d，J＝8.3Hz，2H)；8.05(d，J＝8.3Hz，2H)。MS C9H12N2O2计算值：180.09；实测值(M+1)：181.12。
吡唑的一般合成，方法A
实施例1
步骤A 4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
将(3，5-二氯苯甲酰基)乙酸乙酯(3.0g，11.5mmol)和氯化{1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_(2.55g，10.4mmol)的溶液在HOAc(80ml)中回流4小时，减压蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤2次，用盐水洗涤1次，Na2SO4干燥，急骤柱色谱法(SiO2，0-5％乙酸乙酯在DCM中，梯度洗脱)，得到4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯，为白色固体。TLC(5％乙酸乙酯-DCM)Rf0.43。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.78(d，J＝7.0Hz，3H)；3,55(d，J＝22.6Hz，1H)；3.60(d，J＝22.6Hz，1H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.57(q，J＝7.0Hz，1H)；7.39(t，J＝1.9Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，2H).7.52(d，J＝1.9Hz，2H)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H)。MSC20H18Cl2N2O3计算值：404.07；实测值(M+1)：405.20。
步骤B N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯
4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(2.23g，5.50mmol)溶于甲醇-二氧杂环己烷(1∶1，50ml)中，添加NaOH溶液(0.7g/15ml)，混合物加热到60℃持续1小时，然后用2N的HCl(10ml)酸化，真空除去溶剂，残余物真空干燥，得到浅黄色固体(产物酸和NaCl的混合物)。将该固体悬浮在DMF(15ml)中，然后与DIEA(4.8ml)、β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(3g)混合。然后添加PyBOP(3.43g)的DMF(5ml)溶液，在室温搅拌3小时后，添加更多的PyBOP(1g)，反应混合物搅拌过夜。添加水(5ml)后，混合物加热到60℃持续30分钟。添加乙酸乙酯(150ml)，有机层用0.5N的HCl洗涤2次，5％的K2CO3洗涤2次，盐水洗涤2次。蒸发溶剂，得到油状残余物，进行急骤柱色谱分离(SiO2，0-30％乙酸乙酯在DCM中)，得到N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯，为白色固体。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.37(s，9H)；1.78(d，J＝7.1Hz，3H)；2.45(t，J＝7.0Hz，2H)；3.42(q，J＝7.0Hz，2H)；5.56(q，J＝7.1Hz，1H)；5.99(s，1H)；7.30(d，J＝8.3Hz，2H)；7.47(t，J＝1.0Hz，1H).7.73(d，J＝8.3Hz，2H)；7.76(d，J＝1.9Hz，2H)；8.43(t，J＝5.6Hz，1H)；11.34(s，1H)。MS C25H27Cl2N3O4计算值：503.14；实测值(M+Na)：526.05。
步骤C N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯
在-78℃将N-(4-{1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯(2.05g，4.06mmol)、TEA(1.7ml，12mmol)溶于THF(35ml)中。添加三氟甲磺酸酐(1.1ml，6.2mmol)，除去冷却浴，反应混合物搅拌1小时，反应通过添加乙酸乙酯、水淬灭。有机层用0.5N的HCl洗涤2次，盐水洗涤2次，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并进行急骤柱色谱分离(SiO2，0-10％乙酸乙酯在DCM中，梯度洗脱)，得到N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯，为无色干燥薄膜，NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)；1.97(d，J＝7.1Hz，3H)；2.53(t，J＝5.9Hz，2H)；3.67(q，J＝5.9Hz，2H)；5.54(q，J＝7.1Hz，1H)；6.43(s，1H)；6.86(t，J＝6.2Hz，1H)；7.33(t，J＝2.0Hz，1H)；7.36(d，J＝8.4Hz，2H).7.67(d，J＝2.0Hz，2H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H)。MSC26H26Cl2F3N3O6S计算值：635.09；实测值(M+Na)：657.89。
N-{4-[1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯可通过手性HPLC拆分(ChiralPak AD柱，分析条件--6％异丙醇/庚烷，(S)-异构体Rt＝16.1和(R)-异构体18.1min，或使用SFC色谱法，15％MeOH∶CO2，1.5mL/min-(R)-异构体Rt＝5.5和(S)-异构体6.1min，使用SFC色谱法的制备条件为15％MeOH：CO2，50mL/min)。通过从三氟乙酸{(1S)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]-乙基}_，见上文)制备N-{4-[(S)1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯(ChiralPak AD柱，6％异丙醇/庚烷，Rt＝15.8min，与得自上述的(S)-异构体Rt＝16.1min共注射)的真实样品确认两个样品的绝对立体化学。步骤D中使用(S)异构体。
或者，N-{4-[(S)1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯可不使用对映体的色谱分离，从如上述步骤B和C所述的4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(方法C，实施例4，步骤A)制备。
步骤D N-[4-((1S)-1-{3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
N-{4-[(1S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯(10mg，0.016mmol)、6-三氟甲氧基-2-萘基硼酸(5.1mg，0.02mmol)和TEA(14ul，0.1mmol)溶于二甲氧基乙烷(0.5ml)通过真空-N2填充循环进行脱氧处理，添加催化剂Pd(PPh3)4(2mg，10％mol)，混合物再次进行脱氧处理，然后在微波反应器中加热到100℃持续10分钟。混合物用1.5ml的CH3CN∶H2O(3∶1，含5％TFA)淬灭，通过反相制备性HPLC分离产物，收集的产物用1ml的TFA-DCM(1∶2)处理30分钟，将残余物冻干，得到N-[4-((1S)-1-{3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸，为细粉。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.91(d，J＝7.0Hz，3H)；2.46(t，J＝7.0Hz，2H)；3.41(q，J＝7.0Hz，2H)；5.78(q，J＝7.0Hz，1H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；7.22(s，1H)；7.57(t，J＝1.9Hz，1H)；7.58-7.60(m，2H)；7.72(d，J＝8.4Hz，2 H)；7.94(d，J＝1.9Hz，2H)；8.04(br s，1H)；8.06(br s，1H)；8.09(d，J＝9.1Hz，1H)；8.13(d，J＝8.6Hz，1H)；8.44(t，J＝5.5Hz，1H)。MS C32H24Cl2F3N3O4计算值：641.11；实测值(M+1)：642.22。
实施例2
N-(4-((1R)-1-{3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
将N-{4-[(1R)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯如实施例1步骤D所述转化为N-[4-((1R)-1-{3-(3，5-二氯苯基)-5-[6-(三氟甲氧基)-2-萘基]-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸，为细粉。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.91(d，J＝7.0Hz，3H)；2.46(t，J＝7.0Hz，2H)；3.4(m，2H)；5.77(q，J＝7.0Hz，1H)；7.20(d，J＝8.2Hz，2H)；7.21(s，1H)；7.56(t，J＝2.0Hz，1H)；7.57-7.60(m，2H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2 H)；7.93(d，J＝2Hz，2H)；8.04(br s，1H)；8.06(br s，1H)；8.09(d，J＝9.1Hz，1H)；8.13(d，J＝8.6Hz，1H)；8.44(t，J＝5.5Hz，1H)。MS C32H24Cl2F3N3O4计算值：641.11；实测值(M+1)：642.22。
吡唑的一般合成，方法B
实施例3
步骤A 3-(6-甲氧基-2-萘基)-3-氧代丙酸乙酯
将MgCl2(3.5g，35mmol)、丙二酸乙酯钾(4.6g，30mmol)和三乙胺(15ml，105mmol)在无水乙酸乙酯(100ml)中的悬浮液在40℃搅拌过夜，然后添加6-甲氧基萘基-2-酰基氯(4.9g，22.2mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的悬浮液到上述混合物中。反应在室温搅拌2.5小时，反应用60ml的2N HCl淬灭，搅拌5分钟，然后用0.5N的HCl洗涤2次，用5％的K2CO3洗涤2次，用盐水洗涤2次，蒸发溶剂并真空干燥，得到3-(6-甲氧基-2-萘基)-3-氧代丙酸乙酯，为油状物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；3.95(s，3H)；4.09(s，2H)；4.23(q，J＝7.1Hz，2H)；7.15(d，J＝2.5Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.5Hz，9.0Hz，1H)；7.77(d，J＝8.7Hz，1H)；7.85(d，J＝9.0Hz，1H)；7.98(dd，J＝1.8Hz，8.7Hz，1H)；8.38(d，J＝1.8Hz，1H)。在NMR中观察到约10％的烯醇形式。
步骤B 5-(6-甲氧基-2-萘基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮
3-(6-甲氧基-2-萘基)-3-氧代丙酸乙酯(5.0g，18.3mmol)和无水肼(0.63ml 20mmol)在HOAc(100ml)中回流3小时，减压除去溶剂，残余物用DCM洗涤并过滤收集，得到5-(6-甲氧基-2-萘基)-2，4-二氢-3H-吡唑-3-酮，为灰白色固体。该化合物在DMSO中以烯醇形式存在。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：3.87(s，3H)；5.95(s，1H)；7.17(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)；7.31(d，J＝2.7Hz，1H)；7.74-7.84(m，3H)；8.11(br s，1H)；9.66(br s，1H)；12(br，1H)。MS C14H12N2O2计算值：240.09，实测值：(M+1)241.08。
步骤C 三氟甲磺酸3-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-基酯
在-78℃将3-(6-甲氧基萘-2-基)-5-吡唑啉-5-酮(1.58g，6.58mmol)和吡啶(1.62ml，20mmol)溶于THF(20ml)中，通过注射器添加三氟甲磺酸酐(1.68ml，10mmol)，除去冷却浴，反应混合物搅拌2小时。混合物冷却到-78℃，用乙酸乙酯(50ml)和2N的HCl(10ml)稀释，乙酸乙酯层用稀盐酸洗涤2次，盐水洗涤2次，蒸发溶剂得到紫色残余物，其通过柱色谱法纯化(SiO2，0-2.5％乙酸乙酯在DCM中)，得到三氟甲磺酸3-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-基酯，为白色固体。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：3.89(s，3H)；6.93(d，J＝2.2Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.7Hz，8.8Hz，1H)；7.37(d，J＝2.7Hz，1H)；7.82-7.86(m，2H)；7.92(d，J＝8.7Hz，1H)；8.82(s，1H).MS C15H11F3N2O4S，计算值：372.04；实测值(M+1)：373.06。
步骤D N-(4-乙酰基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯
将NaOH溶液(1.7g/12ml)添加到含4-乙酰基苯甲酸甲酯(5.04g，28.3mmol)的MeOH-二氧杂环己烷(2∶1，60ml)中，在室温搅拌12小时后，混合物用5N的HCl酸化，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到4-乙酰基苯甲酸，为白色固体。
4-乙酰基苯甲酸(2.45g，14.9mmol)、β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(4.0g，22mmol)、DIEA(3.9ml，22mmol)和DMAP(100mg)溶于DCM(100ml)中，分份添加EDC盐酸盐(3.5g，18mmol)。在1小时后添加另外的EDC(0.7g)以完成反应。在共3小时后，反应物在乙酸乙酯和0.5N HCl之间分配。有机层用0.5N HCl洗涤3次，用5％的K2CO3洗涤2次，用盐水洗涤2次。蒸发溶剂，通过SiO2色谱分离(10-20％乙酸乙酯在DCM中)，得到N-(4-乙酰基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯，为白色固体。NMR(500MHz，CD3OD)δ：1.44(s，9H)；2.57(t，J＝7.0Hz，2H)；2.63(s，3H)；3.61(t，J＝7.0Hz，2H)；7.89(d，J＝8.5Hz，2H)；8.05(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤E N-[4-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁基酯
添加固体硼氢化钠(0.28g，7.4mmol)到N-(4-乙酰基苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯(2.11g，7.24mmol)的MeOH(50ml)溶液中。在室温搅拌30分钟后，反应通过添加乙酸乙酯(150ml)和2N HCl(50ml)淬灭，有机层用1N的HCl洗涤2次，盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并真空干燥，得到N-[4-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁基酯，为无色油状物。NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)；1.49(d，J＝6.6Hz，3H)；2.55(t，J＝6.0Hz，2H)；3.67(q，J＝6.0Hz，2H)；4.94(q，J＝6.6Hz，1H)；6.88(br，1H)；7.42(d，J＝8.2Hz，2H)；7.72(d，J＝8.2Hz，2H)。MS C16H23NO4计算值：293.16；实测值：(M+Na)316.12。
步骤F N-{4-[1-(5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯
三氟甲磺酸3-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-5-基酯(1.36g，3.65mmol)、N-[4-(1-羟基乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁基酯(1.2g，4.02mmol)和三苯基膦(1.44g，5.48mmol)悬浮在DCM(25ml)。慢慢地添加偶氮二碳酸二异丙基酯(0.87ml，4.38mmol)，混合物搅拌2小时，然后浓缩到～10ml。该残余物通过色谱分离(SiO2，25-30％乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到0.727g的N-{4-[1-(3-(6-甲氧基-2-萘基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯，NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.45(s，9H)；2.01(d，J＝7.1Hz，3H)；2.53(t，J＝5.9Hz，2H)；3.67(q，J＝5.9Hz，2H)；3.94(s，3H)；5.56(q，J＝7.1Hz，1H)；6.54(s，1H)；6.78(br，1H)；7.16(br，1H)；7.17(dd，J＝2.6Hz，9Hz，1H)；7.41(d，J＝8.4Hz，2H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；7.78(d，J＝8.4Hz，1H)；7.79(d，J＝8.5Hz，1H)；7.93(dd，J＝1.8Hz，8.5Hz，1H)；8.14(d，J＝1.6Hz，1H)。MS C31H32F3N3O7S计算值：647.19；实测值(M+Na)：670.02；和1.165g的N-{4-[1-(5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)；1.85(d，J＝7.1Hz，3H)；2.55(t，J＝5.8Hz，2H)；3.68(q，J＝5.8Hz，2H)；3.95(s，3H)：5.52(q，J＝7.1Hz，1H)；6.23(s，1H)；6.85(br，1H)；7.16(d，J＝2.6Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.6Hz，8.7Hz，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，2H)；7.24(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)；7.62(d，J＝1.5Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，1H)；7.71(d，J＝8.3Hz，2H)；7.76(d，J＝8.4Hz，1H)。MSC31H32F3N3O7S计算值：647.19；实测值(M+Na)：670.20。
步骤G N-(4-{1-[3-(2，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
N-{4-[1-(5-(6-甲氧基-2-萘基)-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁基酯(26mg，0.04mmol)、2，5-二氯苯基硼酸(15mg，0.08mmol)和PdCl2(dppf)(12mg，0.014mmol)悬浮在玻璃管中的甲苯(0.6ml)中，添加Cs2CO3的溶液(5M，25ul)，混合物通过真空-N2填充循环进行脱氧处理，在微波反应器中加热到140℃持续10分钟，反应混合物通过玻璃纤维短柱过滤，减压除去溶剂。残余物溶于CH3CN-H2O中，通过反相制备性HPLC纯化。由此获得的中间体酯通过用TFA-DCM(1∶2，1ml)处理30分钟进行脱保护。蒸发溶剂，从CH3CN-H2O冷冻干燥，得到N-1-(4-(2-羟基羰基乙基氨基羰基)苯基)乙基-3-(2，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基萘-2-基)吡唑，为细粉。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.90(d，J＝6.9Hz，3H)；2.47(t，J＝7.1Hz，2H)；3.41(q，J＝7.1Hz，2H)；3.89(s，3H)；5.79(q，J＝6.9Hz，1H)；7.02(s，1H)；7.22(d，J＝8.4Hz，2H)；7.23(d，J＝9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝2.6Hz，1H)；7.44(dd，J＝1.7Hz，8.3Hz，1H)；7.47(dd，J＝2.6Hz，8.6Hz，1H)；7.61(d，J＝8.6Hz，1H)；7.74(d，J＝8.4Hz，2H)；7.83(d，J＝9.0Hz，1H)；7.88(d，J＝1.7Hz，1H)；7.90(d，J＝8.6Hz，1H)；7.92(d，J＝2.6Hz，1H)。MS C32H27Cl2N3O4计算值：587.14；实测值(M+1)，588.21。
将实施例3中制备的外消旋的N-(4-{1-[3-(2，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸通过色谱分离为其对映体，使用ChiralPak AS柱(10×250mm)，用40％MeOH：CO2(0.1％TFA)以10mL/min在40℃洗脱，得到实施例82(表3)和实施例106(表4)。立体化学归属是试验性质的(tentative)，是基于与其它类似物的生物学数据的比较。这也适用于实施例69、83、89和107。
吡唑的一般合成，方法C
实施例4
Figure A20058001826300621
步骤A 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
3-(3，5-二氯苯基)-3-氧代丙酸乙酯(4.2g，16.1mmol)和三氟乙酸{(1S)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_(5.2g，16.1mmol)在干燥乙腈(100ml)中加热到85℃持续1小时，减压除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，20％乙酸乙酯在己烷中)，得到4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯，为白色固体。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.78(d，J＝7.0Hz，3H)；3.55(d，J＝22.6Hz，1H)；3.60(d，J＝22.6Hz，1H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.57(q，J＝7.0Hz，1H)；7.39(t，J＝1.9Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，2H).7.52(d，J＝1.9Hz，2H)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H)。MS C20H18Cl2N2O3计算值：404.07；实测值(M+1)：405.20。
步骤B 4-[(1S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯
在-78℃将4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(4.93g，12.2mmol)和三乙胺(8.5ml，61mmol)溶于THF(100ml)中，添加三氟甲磺酸酐(4.1ml，24.5mmol)，除去冷却浴，反应混合物搅拌1小时，添加乙酸乙酯(100ml)，有机相用水洗涤，用1N的HCl洗涤2次，用盐水洗涤2次，急骤柱色谱分离(SiO2，0-5％乙酸乙酯在己烷中)，得到4-[(1S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯，为无色油状物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.98(d，J＝7.0Hz，3H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.55(q，J＝7.0Hz，1H)；6.43(s，1H)；7.33(t，J＝1.9Hz，1H)；7.36(d，J＝8.4Hz，2H)；7.68(d，J＝1.9Hz，2H)；8.02(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤C 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
在厚壁管中将4-[(1S)-1-(3-(3，5-二氯苯基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯(2.15g，4.0mmol)、6-甲氧基-2-萘基硼酸(1.18g，6.0mmol)和三乙胺(1.2ml，8.0mmol)溶于二甲氧基乙烷(40ml)中，反应混合物用N2吹洗15分钟，添加催化剂Pd(PPh3)4(350mg，8％)，试管在微波反应器中加热到100℃持续15分钟，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和1N的HCl之间分配，有机层用0.5N的NH4Cl洗涤2次，用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤，粗品通过柱色谱法纯化(SiO2，10-15％乙酸乙酯在己烷中)，得到4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基)苯甲酸乙酯，为干燥薄膜。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.96(d，J＝7.0Hz，3H)；3.95(s，3H)；4.37(q，J＝7.1Hz，2H)；5.59(q，J＝7.0Hz，1H)；6.65(s，1H)；7.17(d，J＝2.6Hz，1H)；7.20(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)；7.28(d，J＝8.4Hz，2H)；7.29(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)；7.30(t，J＝1.9Hz，1H)；7.63(d，J＝1.8Hz，1H)；7.67(d，J＝8.9Hz，1H)；7.76(d，J＝8.5Hz，1H)；7.80(d，J＝1.9Hz，2H)；7.99(d，J＝8.4Hz，2H)；MS C31H26Cl2N2O3计算值：544.13；实测值：545.15。
步骤D 4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(3.53g，6.48mmol)溶于MeOH-二氧杂环己烷(1∶1，100ml)中，添加NaOH(1.2g，过量)/水(10ml)溶液，反应在室温搅拌过夜，在浓缩反应混合物到50毫升后，将其用2N的HCl酸化，并用乙酸乙酯提取，有机层用盐水洗涤2次，并用Na2SO4干燥，蒸发溶剂并真空干燥，得到4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸，为白色粉末。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.97(d，J＝7.0Hz，3H)；3.95(s，3H)；5.61(q，J＝7.0Hz，1H)；6.66(s，1H)；7.17(d，J＝2.5Hz，H)；7.21(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)；7.29(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)；7.31(t，J＝1.9Hz，1H)；7.32(d，J＝8.4Hz，2H)；7.63(d，J＝1.6Hz，1H)；7.67(d，J＝9.0Hz，1H)；7.77(d，J＝8.4Hz，1H)；7.80(d，J＝1.9Hz，2H)；8.05(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤E N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸(3.5g，6.76mmol)、β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(3.7g，20mmol)、DIEA(3.53ml，20mmol)和DMAP(40mg，5％)溶于DCM(50ml)中，然后添加固体EDC HCl(1.6g，8.1mmol)，在1小时后添加更多的EDC HCl(1.8g)，通过LC-MS监控，反应在约3小时内完成。添加乙酸乙酯到反应混合物中，其用1N的HCl洗涤3次，用盐水洗涤2次，然后粗品通过柱色谱法纯化(SiO2，0-6％乙酸乙酯在DCM中)，得到N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯，为干燥泡沫。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.36(s，9H)；1.90(d，J＝6.9Hz，3H)；2.44(t，J＝6.8Hz，2H)；3.41(q，J＝6.8Hz，2H)；3.89(s，3H)；5.76(q，J＝6.9Hz，1H)；7.15(s，1H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；7.22(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)；7.38(d，J＝2.6Hz，1H)；7.43(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)；7.55(t，J＝1.9Hz，1H)；7.71(d，J＝8.4Hz，2H)；7.81(d，J＝9.0Hz，H)；7.85(d，J＝1.9Hz，1H)；7.90(d，J＝8.5Hz，1H)；7.92(d，J＝1.9Hz，2H)；8.44(t，J＝5.2Hz，1H)。
叔丁基酯在TFA-DCM(1∶2，200ml)中脱保护30分钟，蒸发溶剂并真空干燥得到油状残余物，其从CH3CN∶H2O(1∶1,200ml)冻干，得到N-(4-{(1S)-1-[3-(3，5-二氯苯基)-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸，为白色粉末。([α]D 20＝+12°(c 2，MeOH))。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.90(d，J＝7.0Hz，3H)；2.47(t，J＝7Hz，2H)；3.41(q，J＝7Hz，2H)；3.89(s，3H)；5.76(q，J＝7.0Hz，1H)；7.16(s，1H)；7.20(d，J＝8.4Hz，2H)；7.23(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)；7.39(d，2.6Hz，1H)；7.43(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)；7.56(t，J＝1.9Hz，1H)；7.72(d，J＝8.4Hz，2H)；7.83(d，J＝9.0Hz，1H)；7.86(d，J＝1.7Hz，1H)；7.91(d，J＝8.4Hz，1H)；7.93(d，J＝1.9Hz，2H)；8.44(t，J＝5.6Hz，1H).MSC32H27Cl2N3O4计算值：587.14；实测值(M+1)：588.24。
实施例5
Figure A20058001826300651
步骤A 3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯
将丙二酸乙酯钾(10.2g，60mmol)、MgCl2(6.3g，66mmol)和三乙胺(28ml，200mmol)悬浮在干燥乙酸乙酯(200ml)中并加热到40℃持续15小时，在约1小时内慢慢地滴加2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(10g，44.1mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液，再1小时后混合物用2N的HCl(200ml)处理，有机层用0.5N的HCl洗涤2次，用5％的K2CO3洗涤2次，用盐水洗涤2次，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并真空干燥，得到3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯，为浅黄色油状物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.25(t，J＝7.4Hz，3H)；1.32*；4.00(d，JF-H＝3Hz，2H)；4.21(q，J＝7.4Hz，2H)；5.8*；7.22*；7.29(t，J＝10.3Hz，1H)；7.66*；7.82(br，1H)；8.14*；8.24(d，J＝6.4Hz，1H)。存在约35％的烯醇形式*。
步骤B 4-((1 S)-1-{3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酸乙酯
3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙酸乙酯(3g，9.7mmol)和三氟乙酸{(1S)-1-[4-(乙氧基羰基)苯基]乙基}_(2.64g，8.2mmol)在干燥乙腈(150ml)中加热到85℃持续8小时，蒸发除去溶剂，残余物通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，25％乙酸乙酯在己烷中)，得到4-((1S)-1-{3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酸乙酯，为白色固体。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1，3H)；1.82(d，7.2Hz，3H)；3.81(dd，J＝3Hz，23.9Hz，1H)；3.87(dd，J＝3Hz，23.9Hz，1H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.60(q，J＝7.2Hz，1H)；7.25(t，J＝9.5Hz，1H)；7.51(d，J＝8.4Hz，2H)：7.66(br，1H)；8.03(d，J＝8.4Hz，2H)；8.25(dd，J＝1.8Hz，6.4Hz，1H).MS C21H18F4N2O3计算值：422.13；实测值(M+1)：423.09。
步骤C 4-[(1S)-1-(3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(三氟甲基)-磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯
4-(1S)-1-{3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲酸乙酯(1.42g，3.36mmol)和三乙胺(2.4ml，17.3mmol)溶于THF(25ml)并冷却到-78℃。添加三氟甲磺酸酐(1.1ml，6.6mmol)，除去冷却浴，反应混合物搅拌1小时，添加乙酸乙酯(100ml)，有机相用水洗涤，用1N的HCl洗涤2次，用盐水洗涤2次，急骤柱色谱分离(SiO2，0-5％乙酸乙酯在己烷中)，得到4-[(1S)-1-(3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯，为无色油状物。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；2.01(d，J＝7.0Hz，3H)；4.36(q，J＝7.1Hz，2H)；5.59(q，J＝7.0Hz，1)；6.64(d，JF-H＝3.5Hz，1H)；7.25(t，J＝9.7Hz，1H)；7.37(d，J＝8.3Hz，2H)；7.59(m，1H)；8.03(d，J＝8.3Hz，2H)；8.38(dd，J＝2.7Hz，6.7Hz，1H)。MSC22H17F7N2O5S计算值：554.07；实测值(M+1)：555.16。
步骤D 4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯
4-[(1S)-1-(3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吡唑-1-基)乙基]苯甲酸乙酯(1.05g，1.90mmol)、6-甲氧基-2-萘基硼酸(0.43g，2.1mmol)和三乙胺(0.53ml，3.8mmol)溶于DME(20ml)中，在脱氧处理后(真空-N2循环)，添加Pd(PPh3)4(85mg，4％mol)，混合物再次脱氧处理并在微波反应器中加热到100℃持续15分钟，反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩并通过急骤柱色谱法纯化(SiO2，5-20％乙酸乙酯在己烷中，梯度洗脱)，得到4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基)苯甲酸乙酯，为无色凝胶。NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；1.99(d，J＝7.1Hz，3H)；3.96(s，3H)；4.37(q，J＝7.1Hz，2H)；5.64(q，J＝7.1Hz，1H)；6.87(d，JF-H＝4.2Hz，1H)；7.17(d，J＝2.5Hz，1H)；7.20(dd，J＝2.5Hz，8.9Hz，1H)；7.25(t，J＝9.5Hz，1H)；7.30(d，J＝8.4Hz，2H)；7.32(dd，J＝1.5Hz，8.4Hz，1H)；7.56(m，1H)；7.66(d，J＝1.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.9Hz，1H)；7.77(d，J＝8.4Hz，1H)；8.00(d，J＝8.4Hz，2H)；8.48(dd，J＝2.7Hz，6.8Hz，1H)。MS C32H26F4N2O3计算值：562.19；实测值(M+I)：563.33。
步骤E 4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸
4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸乙酯(2.87g，5.11mmol)溶于甲醇-二氧杂环己烷(1∶2，60ml)中，并用NaOH(2.5g，过量)在水中(20ml)处理，混合物在搅拌下慢慢变澄清并放置过夜。反应混合物首先浓缩到～30毫升，然后用2N的HCl酸化，用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤2次并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并真空干燥，得到4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸，为无色干燥泡沫。NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.00(d，J＝7.0Hz，3H)；3.95(s，3H)；5.65(q，J＝7.0Hz，1H)；6.88(d，JF-H＝4.2Hz，1H)；7.17(d，J＝2.5Hz，1H)；7.20(dd，J＝2.5Hz，8.9Hz，1H)；7.26(t，J＝8.6Hz，1H)；7.31(dd，J＝1.8Hz，8.5Hz，1H)；7.32(d，J＝8.4Hz，2H)；7.56(m，1H)；7.66(d，J＝1.8Hz，1H)；7.68(d，J＝8.9Hz，1H)；7.77(d，J＝8.5Hz，1H)；8.06(d，J＝8.4Hz，2H)；8.48(dd，J＝2.9Hz，6.9Hz，1H)。MS C30H22F4N2O3计算值：534.16；实测值(M+1)：535.17。
步骤F N-(4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酸(2.93g，5.48mmol)、β-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐(2.73g，15mmol)和DIEA(3.5ml，20mmol)溶于DMF(35ml)中，然后慢慢添加在DMF(10ml)中的PyBOP(2.93g，5.62mmol)，反应搅拌10分钟，用乙酸乙酯(200ml)稀释，用1N的HCl洗涤2次，用5％的K2CO3洗涤2次，用盐水洗涤2次，蒸发溶剂，得到的残余物通过急骤色谱法纯化(SiO2，0-6％乙酸乙酯在DCM中，梯度洗脱)，得到N-(4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁基酯，为干燥泡沫。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.35(s，9H)；1.92(d，J＝6.9Hz，3H)；2.44(t，J＝7.0Hz，2H)；3.41(q，J＝7.0Hz，2H)；3.89(s，3H)；5.80(q，J＝6.9Hz，1H)；6.94(d，JF-H＝3.8Hz，1H)；7.21(d，J＝8.3Hz，2H)；7.22(dd，J＝2.6Hz，9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝2.6Hz，1H)；7.44(dd，J＝2.6Hz，8.5Hz，1H)；7.58(t，J＝9.7Hz，1H)；7.72(d，J＝8.3Hz，2H)；7.79(m，1H)；7.83(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.6Hz，1H)；7.90(d，J＝8.5Hz，1H)；8.33(dd，J＝2.8Hz，6.6Hz，1H)；8.44(t，J＝5.5Hz，NH)。MS C37H35F4N3O4计算值：661.26；实测值(M+1)：662.29。
叔丁基酯用TFA-DCM(1∶2，300ml)中在室温脱保护30分钟。在蒸发和真空干燥后，残余物从CH3CN∶H2O(1∶1，300ml)冻干，得到N-(4-{(1S)-1-[3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-吡唑-1-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸，为细粉，([α]D 20＝-6°(c2，MeOH))。NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.92(d，J＝6.9Hz，3H)；2.47(t，J＝6.8Hz，2H)；3.41(q，J＝6.8Hz，2H)；3.89(s，3H)；5.80(q，J＝6.9Hz，1H)；6.94(d，JF-H＝3.8Hz，1H)；7.20(d，J＝8.4Hz，2H)；7.23(dd，J＝2.8Hz，9.0Hz，1H)；7.39(d，J＝2.8Hz，1H)；7.44(dd，J＝2.0Hz，8.6Hz，1H)；7.58(t，J＝9.7Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，2H)；7.79(m，1H)；7.84(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(d，J＝2.0Hz，1H)；7.90(d，J＝8.6Hz，1H)；8.33(dd，J＝2.8Hz，6.9Hz，1H)；8.45(t，J＝5.5Hz，1H NH)。MS C33H27F4N3O4计算值：605.19；实测值(M+1)：606.32。
根据关于实施例1-5所述过程，制备了在下表1-6中列举的化合物。
表1
    实施例          Ar     R    LC-MS数据    方法
    6 3，5-diCF3Ph H    计算值：611.16实测值：612.36 A
    7 3，5-diClPh H    计算值：543.11实测值：544.28 A
    8 3，5-diClPh MeO    计算值：573.12实测值：574.22 A
    9 4-CF3OPh MeO    计算值：589.18实测值：590.26 A
    10 4-CF3，2-PrOPh H    计算值：601.22实测值：602.38 A
    11 4-CF3，2-PrOPh MeO    计算值：631.23实测值：632.41 A
    12 3，5-diClPh CF3O    计算值：627.09实测值：628.27 A
    13 4-CF3OPh CF3O    计算值：643.15实测值：644.32 A
    14 4-CF3，2-PrOPh CF3O    计算值：685.20实测值：686.36 A
15 3-Cl，2-EtOPh MeO    计算值：583.19实测值：584.23 B
    16 4-Cl，3-FPh MeO    计算值：557.15实测值：558.18 B
    17 2，4-diFPh MeO    计算值：541.18实测值：542.30 B
    18 2-CF3OPh MeO    计算值：589.18实测值：590.21 B
    19 2-EtOPh MeO    计算值：549.23实测值：550.27 B
    20 2-F，5-CF3Ph MeO * B
    21 4-Cl，2-EtOPh MeO * B
*  未获得质谱数据。 1HNMR数据：实施例20-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：2.46(t，J＝7.1Hz，2H)；3.40(q，J＝7.0Hz，2H)；3.88(s，3H)；5.62(s，2H)；7.03(d，JFH＝3.7 Hz，1H)；7.11(dd，J＝8.1Hz，2H)；7.21(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)；7.37(d，J＝2.5Hz，1H)；7.54(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)；7.60(t，J＝9.6Hz，1H)；7.72(d，J＝8.1Hz，2H)；7.79(m，1H)；7.83(d，J＝9.1Hz，1H)；7.89(d，J＝8.5Hz，1H)；7.98(br s，1H)；8.30(dd，J＝2.7，6.7Hz，1H)；8.45(t，NH，J＝5.6Hz，1H).1HNMR数据：实施例  21-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：1.41(d，J＝6.8Hz，3H)；2.46(t，J＝7.0Hz，2H)；3.40(q，J＝6.8Hz，2H)；3.88(s，3H)；4.17(q，J＝6.8Hz，2H)；5.53(s，2H)；7.00(s，1H)；7.05(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)；7.11(d，J＝8.2Hz，2H)；7.17(d，J＝2.0Hz，1H)；7.21(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)；7.36(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.50(br d，J＝8.5Hz 1H)；7.71(d，J＝8.2 Hz，2H)；7.82(d，J＝9.0Hz，1H)；7.89(d，J＝8.5Hz，1H)；7.92(br s，1H)；7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；8.45(t，NH，J＝5.6Hz，1H).
表2
*  未获得质谱数据。 1HMR  数据：实施例25-NMR(500MHZ，DMSO-D6)δ：2.45(T，J＝7.1HZ，2H)；3.40(Q，J＝6HZ，2H)；5.61(S，2H)；7.13(D，J＝8.2HZ，2H)；7.35(S，1H)；7.57(T，J＝1.9 HZ，1H)；7.63(BR D，J＝7.8 HZ，1H)；7.66(T，J＝7.7HZ，1H)；7.72(D，J＝8.2HZ，2H)；7.77(DD，J＝1.7，8.8HZ，1H)；7.92(D，J＝1.9HZ，2H)；7.98(D，J＝7.7HZ，1H)；8.15(D，J＝8.8HZ，1H)；8.19(BR S，1H)；8.45(T，NH，J＝5.6HZ，1H).1HNMR  数据：实施例  26-NMR(500MHZ，DMSO-D6)δ：2.45(T，J＝7.1HZ，2HZ)；3.41(Q，J＝7HZ，2H)；5.57(S，2H)；7.14(D，J＝8.2HZ，2H)；7.39(S，1H)；7.58(T，J＝1.9HZ，1H)；7.61(BRD，J＝8.0HZ，1H)；7.66(T，J＝7.9HZ，1H)；7.76(D，J＝8.3HZ，3H)；7.94(D，J＝1.9HZ，2H)；8.02(BRS，1H)；8.04(D，J＝8.1HZ，1H)；8.18(D，J＝8.3HZ，1H)；8.47(T，NH，J＝5.6HZ，表3
Figure A20058001826300711
    实施例         Ar    R  LC-MS数据    方法
     27 4-Cl，2-PrOPh CF3O  计算值：665.19实测值：666.32 A
     28 4-Cl，2-PrOPh MeO  计算值：611.22实测值：612.03 A
     29 5-Cl，2-CF3OPh CF3O  计算值：691.13实测值：691.88 A
     30 5-Cl，2-CF3OPh MeO  计算值：637.16实测值：638.12 A
     31 3，5-diClPh EtO  计算值：601.15实测值：602.06 A
     32 4-CF3OPh MeO  计算值：603.20实测值：604.10 A
     33 3.5-diClPh CF3  计算值：625.11实测值：626.16 A
     34 3，5-diClPh Cl  计算值：591.09实测值：594.10 A
     35 5-Cl，2-CF3OPh CF3  计算值：675.14实测值：676.20 A
36 5-Cl，2-CF3OPh Cl  计算值：641.11实测值：642.18 A
     37 3，4-diClPh MeO  计算值：587.14实测值：588.19 A
     38 3，4-diClPh CF3O  计算值：641.11实测值：642.07 A
     39 4-Cl，2-CF3OPh MeO  计算值：637.16实测值：638.15 A
     40 4-Cl，2-CF3OPh CF3O  计算值：691.13实测值：691.80 A
     41 3，4，5-triFPh MeO  计算值：573.19实测值：574.17 A
   42 3，4，5-triFPh CF3O  计算值：627.16实测值：628.14 A
   43 3-CF3OPh MeO  计算值：603.20实测值：604.23 A
   44 3-CF3OPh CF3O  计算值：657.17实测值：658.21 A
   45 3-Cl，4-FPh MeO  计算值：571.17实测值：572.28 A
   46 3-Cl，4-FPh CF3O  计算值：625.14实测值：626.21 A
   47 2-F，4-CF3Ph MeO  计算值：605.19实测值：606.31 A
   48 2-F，4-CF3Ph CF3O  计算值：659.17实测值：660.26 A
   49 2-F，4-CF3Ph EtO  计算值：619.21实测值：620.29 A
   50 3-Cl，4-Ph EtO  计算值：585.18实测值：586.26 A
   51 3-Cl，4-FPh CF3  计算值：609.14实测值：610.28 A
   52 2-F，4-CF3Ph CF3  计算值：643.17实测值：644.31 A
   53 3，4，5-triFPh CF3  计算值：611.17实测值：612.30 A
   54 3-CF3OPh CF3  计算值：641.17实测值：642.35 A
   55 3，4-diClPh CF3  计算值：625.11实测值：626.28 A
   56 2-F，5-CF3Ph EtO  计算值：619.21实测值：620.25 A
   57 2-F，5-CF3Ph CF3O  计算值：659.17实测值：660.21 A
   58 3，5-diClPh OH  计算值：573.12实测值：574.18 A
   59     4-CF3，2-cPrCH2OPh   MeO  计算值：657.25实测值：658.22    A
   60 4-CF3，2-EtOPh MeO  计算值：631.23实测值：632.06 A
   61 4-CF3，2-cPentOPh MeO  计算值：671.26实测值：672.18 A
   62 4-Cl，2-CF3OPh CF3  计算值：675.14实测值：676.19 A
   63 3-Cl，4-FPh Cl  计算值：575.12实测值：576.20 A
   64 2-F，4-CF3Ph Cl  计算值：609.14实测值：610.20 A
   65 3，4，5-triFPh Cl  计算值：577.14实测值：578.20 A
   66 3-CF3OPh Cl  计算值：607.15实测值：608.20 A
   67 4-Cl，2-CF3OPh Cl  计算值：641.11实测值：642.20 A
   68 3，4-diClPh Cl  计算值：591.09实测值：594.20 A
   69 3，4-diFPh MeO  计算值：555.20实测值：556.29    B
   70 5-Cl，2-FPh MeO  计算值：571.17实测值：572.20 A
   71 5-Cl，2-FPh CF3O  计算值：625.14实测值：626.20 A
   72 3-Cl，4-MeOPh MeO  计算值：583.19实测值：584.20 A
   73 3-Cl，4-EtOPh MeO  计算值：597.20实测值：598.20 A
   74 3-Cl，4-PrOPh MeO  计算值：611.22实测值：612.30 A
   75 3-Cl，4-cPrCH2OPh MeO  计算值：623.22实测值：624.30 A
   76 3-Cl，4-cPentOPh MeO  计算值：637.23实测值：638.30 A
   77 5-Cl，2-MeOPh MeO  计算值：583.19实测值：584.14 A
   78 5-Cl，2-EtOPh MeO  计算值：597.2实测值：598.21 A
   79 5-Cl，2-PrOPh MeO  计算值：611.22实测值：6112.19 A
   80 5-Cl，2-cPrCH2OPh MeO  计算值：623.22实测值：624.19 A
   81 5-Cl，2-cPentOPh MeO  计算值：637.23实测值：638.22 A
   82 2，5-diClPh MeO  计算值：587.14实测值：588.31 B
   83 2，3，5-triClPh MeO  计算值：621.10实测值：622.20 B
   84 3-Cl，4-MeOPh Cl  计算值：587.14实测值：588.20 A
   85 3-Cl，4-EtOPh Cl  计算值：601.15实测值：602.20 A
   86 3-Cl，4-PrOPh Cl  计算值：615.17实测值：616.00 A
   87 3-Cl，4-cPrCH2OPh Cl  计算值：627.17实测值：628.20 A
   88 3-Cl，4-cPentOPh Cl  计算值：641.18实测值：642.20 A
   89 3-CF3Ph Cl  计算值：587.20实测值：588.39 B
   90 2，5-diFPh MeO  计算值：555.20实测值：556.25 A
   91 2，5-diFPh CF3O  计算值：609.17实测值：610.24 A
   92 2，4，5-triFPh MeO  计算值：573.19实测值：574.30 A
   93 2，4，5-triFPh CF3O  计算值：627.16实测值：628.20 A
   94 2-F，5-CF3Ph Cl  计算值：609.14实测值：610.30 A
   95 4-Cl，2-MeOPh MeO  计算值：583.19实测值：584.30 A
   96 4-Cl，2-EtOPh MeO  计算值：597.20实测值：598.30 A
   97 4-Cl，2-cPentOPh MeO  计算值：637.23实测值：638.40 A
   98 4-Cl，2-cPrCH2OPh MeO  计算值：623.22实测值：624.30 A
   99 4-Cl，2-PrOPh Cl  计算值：615.17实测值：616.30 A
表4
   实施例          Ar     R  LC-MS数据    方法
    100 4-Cl，2-PrOPh CF3O  计算值：665.19实测值：666.32 A
    101 4-Cl，2-PrOPh MeO  计算值：611.22实测值：612.37 A
    102 5-Cl，2-CF3OPh CF3O  计算值：691.13实测值：691.90 A
    103 5-Cl，2-CF3OPh MeO  计算值：637.16实测值：638.16 A
    104 3，5-diClPh MeO  计算值：587.14实测值：588.26 B
105 3，5-diClPh CF3  计算值：625.11实测值：626.28 A
106 2，5-diClPh MeO  计算值：587.14实测值：588.31 B
107 2，3，5-diClPh MeO  计算值：621.10实测值：622.20 B
表5
   实施例       Ar     R   立体化学  LC-MS数据    方法
    108 3，5-diClPh CF3O S  计算值：641.11实测值：642.21 A
    109 3，5-diClPh CF3O R  计算值：641.11实测值：642.21 A
    110    4-Cl，2-PrOPh CF3O S  计算值：665.19实测值：666.31 A
    111    4-Cl，2-PrOPh CF3O R  计算值：665.19实测值：666.31 A
    112 3，5-diClPh CF3 外消旋  计算值：625.11实测值：625.91 A
    113    5-Cl.2-CF3OPh   CF3     外消旋  计算值：675.14实测值：675.87 A
    114    5-Cl，2-CF3OPh   CF3O     外消旋  计算值：691.13实测值：691.83 A
表6
生物试验
可以根据以下的体外试验证明本发明的化合物能够抑制胰高血糖素的结合及其它们在治疗或预防2型糖尿病和相关病况中的实用性。
胰高血糖素受体结合试验
如(Chicchi等人，J Biol Chem 272，7765-9(1997)；Cascieri等人，J.Biol Chem 274，8694-7(1999))所述维持表达克隆人胰高血糖素受体的稳定的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系。为了确定化合物的拮抗性结合亲合力，将得自这些细胞的0.002mg的细胞膜与125I-胰高血糖素(NewEngland Nuclear，MA)在缓冲液中培养，所述缓冲液含有50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl、2mM EDTA、12％甘油和0.200mg涂覆WGA的PVT SPA小珠(Amersham)、有/无化合物或0.001MM的未标记胰高血糖素。在室温培养4-12小时之后，在放射活性发射探测计数器(Wallac-Microbeta)中测定与细胞膜结合的放射性。使用得自GraphPad的软件程序Prism分析数据。使用假定单一位点竞争的非线性回归分析计算IC50值。本发明化合物的IC50值通常为低达约1nM到高达约500nM的范围内，因此能够作为胰高血糖素拮抗剂。
抑制胰高血糖素刺激的细胞内cAMP形成
在不含酶的解离介质(Specialty Media)的帮助下收获表达人胰高血糖素受体的按指数规律生长的CHO细胞，以低速度成小球，再次悬浮在细胞刺激缓冲液中，所述缓冲液包含在急骤板cAMP试剂盒(NewEngland Nuclear，SMP0004A)中。根据厂商指导说明设定腺苷酸环化酶试验。简要地，将化合物原液在DMSO中稀释并将其以最终DMSO浓度为5％添加到细胞中，如上制备的细胞在化合物或DMSO对照的存在下在涂有抗cAMP抗体(NEN)的急骤板中预培养30分钟，然后用胰高血糖素(250pm)再刺激30分钟。通过添加等量的含有溶胞缓冲液以及125I-标记cAMP示踪物(NEN)的检测缓冲液使细胞刺激停止。在室温培养3小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-Packard Instruments)中测定结合放射性。使用DMSO对照测定基础活性(100％抑制)。而0％抑制是在由250pM胰高血糖素产生的pmol cAMP量下定义的。
已经详细描述了本发明的某些方案，然而，许多其它的实施方案也落入本发明内。因此，权利要求不限于本文所述的具体实施方案。本文所引述的所有的专利、专利申请和出版物都以全文并入本文作为参考。

Claims (24)

1.由下式I代表的化合物：
Figure A2005800182630002C1
或其可药用的盐或溶剂合物，其中：
R1各自为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素、(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤代，最多为全卤代烷基，和1-2个OH或CO2R4基团；
R2各自选自如上定义的R1，或者2个R2基团可以合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代；
R3为H或C1-3烷基；
R4为H、C1-6烷基，和
R5选自以下：C1-10烷基、芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基，并且p是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素、(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤素，最多为全卤代烷基，和1-2个OH或CO2R4基团。
3.权利要求2的化合物，其中一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：(a)卤素或OH；和(b)C1-4烷基或OC1-4烷基，各自任选被1-3个卤素取代。
4.权利要求1的化合物，其中每个R2表示H或选自以下：(a)选自Cl和F的卤素，(b)任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基或OC1-6烷基，或者两个R2基团合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3表示H或甲基。
6.权利要求1的化合物，其中：
一个R1为H，另一个R1为H或选自以下：
(a)卤素、OH、CO2R4、CN、SOpR5或NO2，
(b)任选被以下基团取代的C1-6烷基或OC1-6烷基：(1)1-5个卤素，最多为全卤代烷基；(2)CO2R4；(3)任选被以下基团取代的苯基：(i)1-5个卤素，(ii)1个CO2R4、CN、S(O)pR5、NO2或C(O)NR6R7基团，(iii)1-2个C1-10烷基或烷氧基，各自任选被以下基团取代：1-5个卤素，最多为全卤代烷基和1-2个OH或CO2R4基团；
R2各自表示H或选自以下：(a)选自Cl和F的卤素，(b)任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基或OC1-6烷基，或者两个R2基团合起来一起表示稠合的5-6元环状结构，其含有1-2个氧原子和1-2个碳原子，每个碳原子任选被1-2个氟原子取代；
R3表示H或甲基；
R4为H或C1-6烷基；
R5选自以下：C1-10烷基，芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基，并且P为0、1或2。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂合物，其中一个R1表示H，另一个R1选自Cl、F、CF3或OC1-3烷基；
R2表示卤素、CF3、OC1-3烷基或OCF3，和
R3为H或甲基。
8.权利要求1的化合物，其选自下表：
Figure A2005800182630004C1
表1
    Ar     R     Ar     R     3，5-diCF3Ph     H     3，5-diClPh     H     3，5-diClPh     MeO     4-CF3OPh     MeO     4-CF3，2-PrOPh     H     4-CF3，2-PrOPh     MeO     3，5-diClPh     CF3O     4-CF3OPh     CF3O     4-CF3，2-PrOPh     CF3O     3-Cl，2-EtOPh     MeO     4-Cl，3-FPh     MeO     2，4-diFPh     MeO     2-CF3OPh     MeO     2-EtOPh     MeO     2-F，5-CF3Ph     MeO     4-Cl，2-EtOPh     MeO
表2
Figure A2005800182630004C3
表3
    Ar     R     Ar     R     4-Cl，2-PrOPh     CF3O     4-Cl，2-PrOPh     MeO     5-Cl，2-CF3OPh     CF3O     5-Cl，2-CF3OPh     MeO     3，5-diClPh     EtO     4-CF3OPh     MeO     3，5-diClPh     CF3     3，5-diClPh     Cl     5-Cl，2-CF3OPh     CF3     5-Cl，2-CF3OPh     Cl     3，4-diClPh     MeO     3，4-diClPh     CF3O     4-Cl，2-CF3OPh     MeO     4-Cl，2-CF3OPh     CF3O     3，4，5-triFPh     MeO     3，4，5-triFPh     CF3O     3-CF3OPh     MeO     3-CF3OPh     CF3O     3-Cl，4-FPh     MeO     3-Cl，4-FPh     CF3O     2-F，4-CF3Ph     MeO     2-F，4-CF3Ph     CF3O     2-F，4-CF3Ph     EtO     3-Cl，4-FPh     EtO     3-Cl，4-FPh     CF3     2-F，4-CF3Ph     CF3     3，4，5-triFPh     CF3     3-CF3OPh     CF3     3，4-diClPh     CF3     2-F，5-CF3Ph     EtO     2-F，5-CF3Ph     CF3O     3，5-diClPh     OH     4-CF3，2-cPrCH2OPh     MeO     4-CF3，2-EtOPh     MeO     4-CF3，2-cPentOPh     MeO     4-Cl，2-CF3OPh     CF3     3-Cl，4-FPh     Cl     2-F，4-CF3Ph     Cl     3，4，5-triFPh     Cl     3-CF3OPh     Cl     4-Cl，2-CF3OPh     Cl     3，4-diClPh     Cl     3，4-diFPh     MeO     5-Cl，2-FPh     MeO     5-Cl，2-FPh     CF3O     3-Cl，4-MeOPh     MeO     3-Cl，4-EtOPh     MeO     3-Cl，4-PrOPh     MeO
  3-Cl，4-cPrCH2OPh     MeO     3-Cl，4-cPentOPh     MeO   5-Cl，2-MeOPh     MeO     5-Cl，2-EtOPh     MeO   5-Cl，2-PrOPh     MeO     5-Cl，2-cPrCH2OPh     MeO   5-Cl，2-cPentOPh     MeO     2，5-diClPh     MeO   2，3，5-triClPh     MeO     3-Cl，4-MeOPh     Cl   3-Cl，4-EtOPh     Cl     3-Cl，4-PrOPh     Cl   3-Cl，4-cPrCH2OPh     Cl     3-Cl，4-cPentOPh     Cl   3-CF3Ph     Cl     2，5-diFPh     MeO   2，5-diFPh     CF3O     2，4，5-triFPh     MeO   2，4，5-triFPh     CF3O     2-F，5-CF3Ph     Cl   4-Cl，2-MeOPh     MeO     4-Cl，2-EtOPh     MeO   4-Cl，2-cPentOPh     MeO     4-Cl，2-cPrCH2OPh     MeO   4-Cl，2-PrOPh     Cl
表4
Figure A2005800182630006C1
    Ar     R     Ar     R     4-Cl，2-PrOPh     CF3O     4-Cl，2-PrOPh     MeO     5-Cl，2-CF3OPh     CF3O     5-Cl，2-CF3OPh     MeO     3，5-diClPh     MeO     3，5-diClPh     CF3     2，5-diClPh     MeO     2，3，5-diClPh     MeO
表5
Figure A2005800182630006C2
    Ar     R     Ar     R     3，5-diClPh     CF3O     3，5-diClPh     CF3O     4-Cl，2-PrOPh     CF3O     4-Cl，2-PrOPh     CF3O     3，5-diClPh     CF3     5-Cl，2-CF3OPh     CF3     5-Cl，2-CF3OPh     CF3O
表6
Figure A2005800182630007C1
Figure A2005800182630008C1
或其可药用的盐或溶剂合物。
9.权利要求1的化合物，其选自下表：
或其可药用的盐或溶剂合物。
10.由以下结构表示的权利要求1的化合物：
Figure A2005800182630008C3
或其可药用的盐或溶剂合物。
11.由以下结构表示的权利要求1的化合物：
或其可药用的盐或溶剂合物。
12.由以下结构表示的权利要求1的化合物：
Figure A2005800182630009C2
或其可药用的盐或溶剂合物。
13.由以下结构表示的权利要求1的化合物：
或其可药用的盐或溶剂合物。
14.由以下结构表示的权利要求1的化合物：
Figure A2005800182630010C1
或其可药用的盐或溶剂合物。
15.包括权利要求1的化合物和可药用的载体的药物组合物。
16.治疗需要治疗的哺乳动物患者的2型糖尿病的方法，所述治疗方法包括对所述患者给用有效治疗所述2型糖尿病的量的权利要求1的化合物。
17.延迟有需要的哺乳动物患者的2型糖尿病的起病的方法，包括对所述患者给用有效延迟所述2型糖尿病起病的量的权利要求1的化合物。
18.治疗需要治疗的哺乳动物患者的高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的方法，该方法包括对所述患者给用有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗需要治疗的哺乳动物患者的非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括对患者给用抗糖尿病有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗需要治疗的哺乳动物患者的肥胖症的方法，包括对所述患者给用有效治疗肥胖症的量的权利要求1的化合物。
21.治疗需要治疗的哺乳动物患者的X综合症的方法，包括对所述患者给用有效治疗X综合症的量的权利要求1的化合物。
22.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自异常脂血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的脂质障碍的方法，包括对所述患者给用有效治疗所述脂质障碍的量的权利要求1的化合物。
23.治疗需要治疗的哺乳动物患者的动脉粥样硬化的方法，包括对所述患者给用有效治疗动脉粥样硬化的量的权利要求1的化合物。
24.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)异常脂血症、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和病症中的病况的方法，包括对患者给用有效治疗所述病况的量的权利要求1的化合物。
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