JP2020531532A - グルカゴン受容体シグナル伝達に干渉することによって尿素サイクル異常症を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
配列表の公的な写しは、ASCIIフォーマットの配列表としてEFS−Webを介して電子的に本明細書と同時に提出された。当該写しのファイル名は「10366WO01_US_SEQ_LIST_ST25」、2018年8月21日が作成日であり、サイズはおよそ116KBである。このASCIIフォーマット書面に含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
グルカゴンは、インスリンと連携して血液中のグルコース量の恒常性調節を媒介する、29残基のポリペプチドホルモンである。グルカゴンは主に、血糖値が低下した際、正常な血糖値を維持するためにグルコースを放出するために、例えば肝細胞などの特定の細胞を刺激することによって作用する。グルカゴンの作用はインスリンの作用と反対であり、このインスリンの作用とは、血糖値が上昇するときにはいつでも、グルコースを取り込み蓄積するために細胞を刺激することである。グルカゴンは膵臓のアルファ細胞で産生されるが、インスリンは隣接するベータ細胞から分泌される。グルカゴン受容体は、クラスBのGタンパク質共役ファミリーの受容体のメンバーであり、グルカゴン結合によって活性化される。グルカゴン受容体は主に肝臓および腎臓で発現される。
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患を有する対象を、例えばGCG阻害剤またはGCGR拮抗薬などの、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、あるいはGCG阻害剤またはGCGR拮抗薬を含む医薬組成物を投与することによって治療する方法が本明細書に提供される。GCG阻害剤またはGCGR拮抗薬は、グルカゴン受容体シグナル伝達経路を遮断または阻害する能力を有する化合物である。拮抗薬は、小分子阻害剤、shRNA、siRNA、ペプチド阻害剤、CRISPR技術(Clustered regularly interspaced short palindromic repeats(クラスター化された規則的に間隔を置いて配置された短い回文配列の繰り返し);CRISPR技術はGCGRノックダウン、またはGCGR活性に影響を及ぼす調節配列の欠失を生成しうる)、アンチセンス阻害剤、DARPin、およびGCGまたはGCGR中和モノクローナル抗体の形態をとりうる。グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬は単独で、医薬組成物中で、あるいは一つ以上の治療剤と、サプリメントと、または高アンモニア血症に関連する状態または疾患の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する一つ以上の症状の治療に有用な、もしくは尿素サイクル異常症に関連する状態または疾患を有する対象の血液アンモニアレベルを低下させることにおいて有用な治療的手順と併せて、投与することができる。
(a)配列番号8、24、40、56、76、96、116および136からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;および
(b)配列番号16、32、48、64、84、104、124および144からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む。
(c)配列番号4、20、36、52、72、92、112および132からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(d)配列番号6、22、38、54、74、94、114および134からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(e)配列番号12、28、44、60、80、100、120および140からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;および
(f)配列番号14、30、46、62、82、102、122および142からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン
を含む。
(a)配列番号152、168、184、200、216、232、248、264、280、および296からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメイン;
(b)配列番号154、170、186、202、218、234、250、266、282、および298からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメイン;
(c)配列番号156、172、188、204、220、236、252、268、284、および300からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメイン;
(d)配列番号160、176、192、208、224、240、256、272、288、および304からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメイン;
(e)配列番号162、178、194、210、226、242、258、274、290、および306からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメイン;および
(f)配列番号164、180、196、212、228、244、260、276、292および308からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメイン
を含む。
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むHCDR1ドメイン、
(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHCDR2ドメイン、
(c)配列番号172のアミノ酸配列を含むHCDR3ドメイン、
(d)配列番号176のアミノ酸配列を含むLCDR1ドメイン、
(e)配列番号178のアミノ酸配列を含むLCDR2ドメイン、および
(f)配列番号180のアミノ酸配列を含むLCDR3ドメイン
を含む。
(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むHCDR1ドメイン、
(b)配列番号186のアミノ酸配列を含むHCDR2ドメイン、
(c)配列番号188のアミノ酸配列を含むHCDR3ドメイン、
(d)配列番号192のアミノ酸配列を含むLCDR1ドメイン、
(e)配列番号194のアミノ酸配列を含むLCDR2ドメイン、および
(f)配列番号196のアミノ酸配列を含むLCDR3ドメイン
を含む。
本方法について記述する前に、本発明が本明細書に記述された特定の方法および実験条件に限定されず、それはこのような方法および条件が変化する場合があるからであることが理解されるべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって制限されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記述する目的で使用されており、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
アミノ酸代謝酵素はアミノ酸の分解を通してアンモニア産生に関与する。関与する酵素には、シスタチオナーゼ(CTH)、セリンデヒドラターゼ(SDS)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ(OAT)、およびグルタミナーゼ2(GLS−2)が含まれる。アミノ酸代謝から得られたアンモニア、ならびに腸から吸収された、または運動中に骨格筋によって生成された、または腎臓によるアンモニウム生成によって生成されたアンモニアは、肝細胞の尿素サイクルによって尿素に変換される。尿素サイクルは、タンパク質の代謝回転から生じるアンモニアのクリアランスのための、およびアンモニアを尿素に変換することによる、アデノシン一リン酸などの他の窒素代謝化合物の代謝のための主たる機構である。次いで、尿素は尿を通して排泄される。グルタミンシンテターゼ活性はまた、血漿アンモニアレベルを低下させるために必要である。GCGR抗体などのグルカゴンシグナル伝達経路阻害剤は、肝細胞へのアミノ酸取り込みを減少させるためのアミノ酸トランスポーターを標的とする。
・ 血漿シトルリンの増加または減少;
・ アルギニノコハク酸(ASA)の血漿および/または尿レベルの増加;
・ 血漿アルギニンの増加または減少;
・ 血漿オルニチンの増加;
・ 血漿グルタミンの増加;
・ 血漿アラニンの増加;
・ 血漿アスパラギンの増加;
・ 尿オロチン酸の増加;または
・ 尿ホモシトルリンの増加。
「GCGR」とも呼称される「グルカゴン受容体」は、Gタンパク質共役受容体クラス2ファミリーに属し、長アミノ末端細胞外ドメイン、7つの膜貫通セグメント、および細胞内C末端ドメインからなる。グルカゴン受容体は、肝細胞の表面上に特に発現され、ここでグルカゴンに結合し、それによって提供されるシグナルを細胞に形質導入する。したがって、「グルカゴン受容体」という用語は、生物学的シグナルを生じさせるためにグルカゴンと特異的に相互作用する一つ以上の受容体も指す。ラットおよびヒト由来のグルカゴン受容体をコードするDNA配列が単離され、当該技術分野で開示されている(EP0658200B1)。マウスおよびカニクイザルのホモログも単離され、配列決定された(Burcelin、et al.、(1995)Gene 164:305−310);McNally et al.,(2004)Peptides 25:1171−1178)。本明細書で使用される場合、「グルカゴン受容体」および「GCGR」は互換的に使用される。本明細書において使用される場合、「GCGR」、「hGCGR」またはその断片という表現は、非ヒト種、例えば「マウスGCGR」、「ラットGCGR」、または「サルGCGR」からのものであるとして指定されている場合を除き、ヒトGCGRタンパク質またはその断片を指す。
高アンモニア血症により特徴付けられる状態または疾患の治療のために、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬、例えば、GCG阻害剤およびGCGR拮抗薬、が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、拮抗薬は、例えば、アミリンおよびプラムリンチドなどのグルカゴンの阻害剤である。いくつかの実施形態では、拮抗薬はGCGRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、GCGR拮抗薬は、MK−0893、PF−06291874、LGD−6972、またはLY2409021である。
いくつかの実施形態では、GCGR拮抗薬は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,545,847号に開示される抗体または抗体断片である。その中に開示された抗体を表1に提供する。
本開示は、例えば血液アンモニアレベルを低下させる、または高アンモニア血症の別の症状に対する能力を有する薬剤のような治療用部分にコンジュゲートされる(「免疫コンジュゲート」)ヒト抗GCGRモノクローナル抗体(またはヒト抗GCGモノクローナル抗体)による高アンモニア血症の治療を包含する。抗GCGR抗体にコンジュゲートされうる治療用部分のタイプは、治療される状態および達成される望ましい治療効果を考慮する。例えば、血液アンモニアレベルを低下させ、および/または正常な血液アンモニアレベルを維持するために、グルカゴン受容体経路拮抗薬、または第二のGCGR阻害剤またはGCG阻害剤などの薬剤を、GCGR抗体にコンジュゲートしてもよい。あるいは、望ましい治療効果が、グルタミンまたは尿素サイクル異常症に関連する他のいかなる症状もしくは状態を減少させることである場合、抗GCGR抗体に適切な薬剤をコンジュゲートすることが有利でありうる。免疫コンジュゲートを形成するための適切な薬剤の例は、当該技術分野で公知である。
本明細書に提供される方法に従って有用な抗体は、単一特異性、二重特異性、または多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、一つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であってもよく、または二つ以上の標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Tutt et al.、(1991)J.Immunol.147:60〜69;Kufer et al.、(2004)Trends Biotechnol. 22:238〜244を参照のこと。抗GCGR抗体は、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質と連結または共発現させることができる。例えば、抗体またはその断片は、例えば別の抗体または抗体断片などの、一つ以上の他の分子実体に、(例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合、またはその他の方法により)機能的に連結して、第二の結合特異性を有する二重特異性、または多重特異性の抗体を産生することができる。例えば、イムノグロブリンの一つのアームがヒトGCGRまたはその断片に特異的である場合、二重特異性抗体が意図されており、イムノグロブリンの他方のアームは第二の治療標的に特異的であるか、または治療用部分にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、hGCGRのN末端ドメインまたはその断片のエピトープに特異的であり、イムノグロブリンの他方のアームは、hGCGRのECループのうちの一つ、またはその断片のエピトープに特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、一つのECループ、またはその断片に特異的であり、第二のアームは第二のECループ、またはその断片に特異的である。特定の実施形態では、イムノグロブリンの一つのアームは、hGCGRの一つのECループの一つのエピトープに特異的であり、他方のアームはhGCGRの同じECループの第二のエピトープに特異的である。
本明細書に提供される方法に従って有用な好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該技術分野において公知の様々な方法によって実施することができる。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在の初期スクリーニングは、例えば、ELISAベースの方法の使用を通して行われてもよい。二次スクリーンは、抗体薬物コンジュゲートの構築に使用するための望ましいモノクローナル抗体を特定し、選択するために実施されることが好ましい。二次スクリーニングは、当該技術分野において公知の任意の適切な方法で実施されてもよい。「Biosensor Modification−Assisted Profiling」(「BiaMAP」)と呼ばれる一つの好ましい方法は、米国公開第2004/0101920号に記載されており、このことは参照によりその全体が特に組み込まれる。BiaMAPでは、望ましい特性を有するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマクローンの迅速な識別が可能になる。より具体的には、モノクローナル抗体は、抗体:抗原相互作用の評価に基づいて、別個のエピトープ関連群に分類される。リガンドまたは受容体のいずれかを遮断することができる抗体は、NFκB駆動プロモーターまたはcAMP応答駆動プロモーターの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を利用したルシフェラーゼアッセイなどの細胞ベースのアッセイにより特定されうる。グルカゴンによるGCGRの刺激は、NFκB/cAMP/CREBを通したシグナルにつながり、こうして細胞中のルシフェラーゼレベルが増加する。遮断抗体は、ルシフェラーゼ活性のグルカゴン誘発を遮断する抗体として特定される。
本明細書に提供される治療方法は、尿素サイクル異常症または高アンモニア血症に関連する状態もしくは疾患を有する個体を治療するために有用である。いくつかの実施形態では、対象は、例えばカルバミルリン酸シンテターゼ(CPS1)、N−アセチルグルタミン酸シンテターゼ(NAGS)、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ(AR1)からなる群から選択される尿素サイクル酵素の欠損、または、オルニチントランスロカーゼ(ORNT1)およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターの欠損などの、先天性高アンモニア血症を患っている。その他の高アンモニア血症を引き起こすその他の先天性障害には、プロピオン酸血症、単離メチルマロン酸血症(isolated methylmalonic acidemia)、イソ吉草酸血症、炭酸脱水素酵素Va欠損、リジン尿性タンパク質不耐症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼ、ピロリン−5−カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Va欠損、高インスリン−高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、グルタミンシンテターゼ欠損症、脂肪酸酸化障害(例えば、短鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、中鎖アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ欠損症、超長鎖アシルコエンザイムAデヒドロゲナーゼ欠損症)、および高インスリン−高アンモニア血症症候群(家族性高インスリン症)が含まれる。
例えば、抗GCGR抗体などのグルカゴン/GCGR拮抗薬を含む治療組成物が、本明細書において提供される方法に従って有用である。本明細書に記載された方法による治療用組成物の投与は、改善された移動、送達、耐性などを提供するために、製剤へと組み込まれた好適な輸送体、賦形剤、および他の薬剤とともに、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、脳室内、鼻孔内、または経口が挙げられるが、これらに限定されない好適な経路を介して投与されるであろう。多数の適切な製剤は、全ての薬学的化学において既知の処方集、Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて見出され得る。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含有する脂質(カチオン性またはアニオン性)(LIPOFECTIN(商標)など)、DNA共役体、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳剤、乳剤カルボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Powell et al.“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238−311も参照されたい。
多くの実施形態では、本明細書に有用なGCG阻害剤またはGCGR拮抗薬は、一つ以上の追加的化合物、治療剤、または療法と組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、同時に(または付随して)または逐次的であってもよい。一部の態様では、追加的化合物(または治療剤)は、GCG阻害剤またはGCGR拮抗薬と同じ医薬組成物中に製剤化される。一部の態様では、追加的化合物は、GCG阻害剤またはGCGR拮抗薬の投与前、後、単独で、または併用して投与される。
本明細書に記載される特定の実施形態によると、グルカゴン/GCGRシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量が、定義された時間コースにわたって対象に投与されてもよい。本方法は、グルカゴン/GCGRシグナル伝達経路拮抗薬の複数用量を対象に逐次的に投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次的に投与する」とは、拮抗薬の各用量が、異なる時点で、例えば所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)によって分離された異なる日に、対象に投与されることを意味する。本明細書に記載される方法は、対象に対し、グルカゴン/GCGRシグナル伝達経路拮抗薬の単回初回用量を、その後に、グルカゴン/GCGRシグナル伝達経路拮抗薬の一回以上の二次用量を、および任意選択的に、その後にグルカゴン/GCGRシグナル伝達経路拮抗薬の1回以上の三次用量を投与することを含む。
本明細書に開示される方法は、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬などの、高アンモニア血症または尿素サイクル異常症の治療に有用な活性薬剤、および薬学的に許容可能な輸送体の少なくとも治療有効量を含む医薬組成物の使用を企図する。「薬学的に許容可能」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されるか、または米国薬局方に、もしくは動物で、より具体的にはヒトにおいて使用するためのその他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。「輸送体」という用語は、治療剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。こうした医薬輸送体は、例えば水および油(ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など、石油、動物、野菜、または合成起源のものを含む)など、滅菌液でありうる。適切な医薬賦形剤には、澱粉、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。希望に応じて、組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、またはpH緩衝剤も含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形態をとりうる。組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドなどの輸送体とともに、座薬として製剤化されうる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な輸送体を含み得る。適切な医薬輸送体の例は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
また、包装材料および包装材料内に含まれる医薬品を含む製造物品が本明細書に提供されており、ここにおいて医薬品は、本明細書に開示される方法に従って有用な少なくとも一つのグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含み、およびここにおいて、包装材料は、尿素サイクル異常症、または高アンモニア血症によって特徴付けられる状態または疾患を治療するために使用できるグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を示すラベルまたはパッケージインサートを含む。
配列番号86/88(H4H1327P)のHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを有するGCGRモノクローナル抗体であるmAb1の、体重、生存率、血漿アンモニアレベル、および血糖値に対する効果が、尿素サイクル異常症のマウスモデルであるオルニチントランスカルバミラーゼ突然変異(Otcspf−ash)マウスで判定された。Otcspf−ash突然変異は、マウスOtc遺伝子におけるエクソン4の最後のヌクレオチドのGからAへのミスセンス転移である。突然変異は、アルギニンをヒスチジン(R129H)に変化させ、この部位での非効率的なmRNAスプライシングをもたらし、隣接イントロン内に48個の塩基が位置する部位をもたらす。対立遺伝子は低次形態であり、野生型肝オルニチントランスカルバミラーゼ酵素活性の5〜10%の保持につながる。Otc突然変異マウスは生育可能であり、繁殖可能であり、明白な病気を示さないが、野生型マウスよりも小さい。Otc突然変異マウスにおける高タンパク質食(通常の食餌の21%に対して40%)は、1週間で高アンモニア血症および30%の致死率を引き起こすことが示されている(Yang et al.,A dual AAV system enables the Cas9−mediated correction of a metabolic liver disease in newborn mice.Nat Biotechnol.2016 34:334−8)。この実験では、Otc突然変異マウスに30%タンパク質の食餌を与え、9週間で軽度の高アンモニア血症および60%の致死率を誘発した。
mAb1治療野生型マウスおよびOtc突然変異マウスは、mAb1投与後のアイソタイプ対照投与動物と比較して血糖の減少を示し(1週目と9週目の間)、mAb1のグルコース低下有効性を確認した(表3および図1)。高タンパク質食は、アイソタイプ対照投与Otc突然変異マウスで約15%の体重減少を誘発した一方、mAb1投与Otc突然変異マウスは、体重減少を誘発する食餌から保護された(表4および図2)。アイソタイプ対照投与Otc突然変異マウスと比較して、mAb1治療Otc突然変異マウスでは、高タンパク質食が誘発する血漿アンモニアレベルの上昇がより小さかった(表5および図3)。野生型マウスのいずれも、治療に関わらず、調査中に死亡することはなかった。調査終了時、mAb1治療Otc突然変異マウスの88%(17匹のうちの15匹)が生存しており、アイソタイプ対照投与Otc突然変異マウスの47%(17匹のうちの8匹)が生存していた(図4)。
Claims (21)
- 対象における、高アンモニア血症に関連するかまたは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態または疾患を、あるいは、前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症を治療するための方法であって、
前記対象に対し、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を、
血清アンモニアレベルを低下させるか、または
前記状態または疾患の及ぼす影響を低減するか、または
前記状態または疾患に関連する少なくとも一つの症状または合併症が重症度において緩和または減少される
ように、投与することを含む、方法。 - 前記高アンモニア血症が後天性である、請求項1に記載の方法。
- 前記高アンモニア血症が先天性高アンモニア血症である、請求項1に記載の方法。
- 前記先天性高アンモニア血症が、
(i)カルバミルリン酸シンテターゼ(CPS1)、N−アセチルグルタミン酸シンテターゼ(NAGS)、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ(AR1)からなる群から選択される一つ以上の尿素サイクル酵素における欠損、
(ii)オルニチントランスロカーゼ(ORNT1)およびシトリンから選択される一つ以上の尿素サイクルトランスポーターにおける欠損、
(iii)メチルマロン酸尿症、プロピオン酸尿症、および/またはイソ吉草酸尿症、
(iv)中鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、多種アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼII欠損症、カルニチン−アシルカルニチントランスロカーゼ、リジン尿性タンパク質不耐症、ピロリン−5−カルボン酸シンテターゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、オルニチンアミノトランスフェラーゼ欠損症、炭酸脱水素酵素Va欠損、高インスリン−高アンモニア血症症候群、ミトコンドリア障害、および/またはグルタミンシンテターゼ欠損症、
(v)急性または慢性肝不全およびその合併症、
(vi)治療剤、L−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、5−ペンタン酸、バルプロ酸、コルチコステロイド、および/またはシクロホスファミドを用いた治療、
(vii)単純ヘルペス感染症、B型肝炎感染症、および/またはウレアーゼ生産生物による感染症、ならびに/あるいは
(viii)相対的アルギニン欠乏を有する完全非経口栄養法、L−アスパラギナーゼ治療、栄養カルニチン欠乏、グリシン含有溶液による膀胱鏡検査、肺/骨髄移植後、血管の先天性異常、および/または新生児である対象における一時的な高アンモニア血症
によって引き起こされる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。 - 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、グルカゴン(GCG)阻害剤またはグルカゴン受容体(GCGR)拮抗薬である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記GCG阻害剤またはGCGR拮抗薬が、
(i)アンチセンス分子、抗GCGR抗体、小分子阻害剤、shRNA、siRNA、ペプチド阻害剤、DARPin、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたFn3型ドメイン、抗GCG抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
(ii)単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
(iii)重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)であって、前記HCVRが配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR)、および/または、軽鎖可変領域(LCVR)のCDRであって、前記LCVRが配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域(LCVR)のCDR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(iv)(a)配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または
(b)配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(v)配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(vi)(a)配列番号150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、および/または
(b)配列番号158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、
(vii)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または、配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、ならびに/あるいは、
(viii)配列番号150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤
である、請求項5に記載の方法。 - 前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
(i)Cyclinex、EAA、UCD−I、UCD−II、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
(ii)酸化防止剤および/または電解質、
(iii)L−シトルリンおよび/またはL−アルギニン遊離塩基、
(iv)血液透析および/または連続的な腎置換、ならびに/あるいは、
(v)非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のGCG阻害剤、および/または第二のGCGR拮抗薬
と併用して投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。 - 尿素サイクル異常症を有する対象を治療する方法であって、前記対象が、アンモニアのレベルの上昇を示し、前記方法が、前記対象に対しグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 尿素サイクル異常症を有する前記対象が、
(i)カルバミルリン酸シンテターゼ(CPS1)、N−アセチルグルタミン酸シンテターゼ(NAGS)、オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)、アルギニノコハク酸シンテターゼ(ASS)、アルギニノコハク酸リアーゼ(ASL)、およびアルギナーゼ(AR1)からなる群から選択される尿素サイクル酵素における一つ以上の欠損、ならびに/あるいは、
(ii)オルニチントランスロカーゼ(ORNT1)およびシトリンから選択される尿素サイクルトランスポーターにおける一つ以上の欠損
を患っている、請求項9に記載の方法。 - 前記GCG阻害剤またはGCGR拮抗薬が、
(i)アンチセンス分子、抗GCGR抗体、小分子阻害剤、shRNA、siRNA、ペプチド阻害剤、DARPin、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたFn3型ドメイン、抗GCG抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
(ii)単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
(iii)HCVRのCDRであって、前記HCVRが配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、HCVRのCDR、および/または、LCVRのCDRであって、前記LCVRが配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、LCVRのCDR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(iv)(a)配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または
(b)配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(v)配列番号:2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(vi)(a)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、および/または
(b)配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)
を含む単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、
(vii)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または、配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、ならびに/あるいは、
(viii)配列番号:150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤
である、請求項9〜10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記組成物が、少なくとも一つの追加的治療剤またはサプリメントと組み合わせて前記対象に投与される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
(i)Cyclinex、EAA、UCD−I、UCD−II、および個々の分岐鎖アミノ酸から選択される一つ以上のアミノ酸製剤、
(ii)酸化防止剤および/または電解質、
(iii)L−シトルリンおよび/またはL−アルギニン遊離塩基、
(iv)血液透析および/または連続的な腎置換、ならびに/あるいは、
(v)非吸収性抗生物質、リファキシミン、ラクツロース、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、グリセロールフェニルブチラート、カルバミルグルタミン酸、第二のGCG阻害剤、および/または第二のGCGR拮抗薬
と併用して投与される、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 高アンモニア血症を有する対象を治療するために必要なフェニル酪酸ナトリウムまたは安息香酸ナトリウムの量および/または用量を減少させる方法であって、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、フェニル酪酸ナトリウムおよび/または安息香酸ナトリウムと併用して投与される、請求項14に記載の方法。
- 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、GCGR拮抗薬および/またはGCG阻害剤である、請求項14〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
(i)アンチセンス分子、抗GCGR抗体、小分子阻害剤、shRNA、siRNA、ペプチド阻害剤、DARPin、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたFn3型ドメイン、抗GCG抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
(ii)単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
(iii)HCVRのCDRであって、前記HCVRが配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、HCVRのCDR、および/または、LCVRのCDRであって、前記LCVRが配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、LCVRのCDR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(iv)(a)配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または
(b)配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(v)配列番号:2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(vi)(a)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、および/または
(b)配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、
(vii)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または、配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、ならびに/あるいは、
(viii)配列番号:150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤
である、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。 - 対象における、血液アンモニアレベルを低下させるための、あるいは高アンモニア血症に関連するかもしくは高アンモニア血症に部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患を、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症を治療するための方法であって、
血液アンモニアレベルが低下されるように、または前記状態もしくは疾患が及ぼす影響を低減するように、または前記状態もしくは疾患に関連する少なくとも一つの症状もしくは合併症が重症度において緩和もしくは減少されるように、前記対象に、グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与すること
を含む、方法。 - 前記グルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬が、
(i)アンチセンス分子、抗GCGR抗体、小分子阻害剤、shRNA、siRNA、ペプチド阻害剤、DARPin、シュピーゲルマー、アプタマー、操作されたFn3型ドメイン、抗GCG抗体、およびその誘導体からなる群から選択される一つ以上、
(ii)単離ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合断片、
(iii)HCVRのCDRであって、前記HCVRが配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、HCVRのCDR、および/または、LCVRのCDRであって、前記LCVRが配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、LCVRのCDR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(iv)(a)配列番号:2、18、34、50、66、70、86、90、106、110、126、130、および146からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または
(b)配列番号:10、26、42、58、68、78、88、98、108、118、128、138、および148からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(v)配列番号:2/10、18/26、34/42、50/58、66/68、70/78、86/88、90/98、106/108、110/118、126/128、130/138、および146/148からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列ペアを含む単離抗体または抗原結合断片である、GCGR拮抗薬、
(vi)(a)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)、および/または
(b)配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内に含有された三つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、
(vii)配列番号:150、166、182、198、214、230、246、262、278、および294からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHCVR、および/または、配列番号:158、174、190、206、222、238、254、270、286、および302からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むLCVR
を含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤、ならびに/あるいは、
(viii)配列番号:150/158、166/174、182/190、198/206、214/222、230/238、246/254、262/270、278/286、および294/302からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列ペアを含む単離抗体またはその抗原結合断片である、GCG阻害剤
である、請求項18に記載の方法。 - 尿素サイクル異常症を有する対象において、死亡率を低下させるための、過度の体重減少を軽減するための、および/または血糖を低下させるための方法であって、前記対象にグルカゴンシグナル伝達経路拮抗薬を含む組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記対象が高タンパク質食を摂取している、請求項20に記載の方法。
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