KR20120104613A - 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 - Google Patents

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 Download PDF

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Abstract

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4(hANGPTL)과 특이적으로 결합하고 이것을 억제하는 완전한 사람 항체 또는 사람항체의 항원-결합 단편은 제공된다. 사람 항-ANGPTL4 항체는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 등을 포함하는, 과지질혈증, 과지질단백혈증, 및 이상지질혈증과 같은, ANGPTL4와 연관이 있는 병 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 게다가, 항-hANGPTL4 항체는 비정상적인 지질 대사가 위험 인자인 병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해, 이것을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 병 또는 장애는 죽상동맥경화증 및 관상동맥질환과 같은, 심장혈관계 병; 급성 췌장염; 비알콜성 지방간 (NASH); 비만; 등을 포함한다.

Description

사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체{HUMAN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEIN 4}
본 발명은 특이적으로 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 결합하는 사람 항체 및 사람 항체의 항원-결합 단편, 및 그 항체를 사용한 치료적 방법과 관련이 있다.
지질단백질 리파제 (LPL)는 혈액 내에 정상적인 지질단백질 레벨을 유지하기 위해, 및 그것의 활성의 조직 특이적 조절을 통해, 언제 및 무슨 조직에서 트리글리세리드 (TG)가 언로드되는지 결정하기 위해 지질단백질 대사에서 중심적인 역할을 갖는다. ANGPTL4는, 사람 및 쥐에서, LPL을 억제하고 지질단백질 이화작용을 지연시킨다고 보고되었다. ANGPTL4 null 마우스는 혈청 TG의 상당한 감소를 나타낸다. 반대로, 마우스에 ANGPTL4 주사는 혈중 지질의 신속한 증가를 생산하고 이것은 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 주사보다 더 높은 비율이다 (Yoshida et al ., 2002, J Lipid Res 43:1770-1772). ANGPTL4의 N-말단 작살구조 (coiled-coil) 영역은, C-말단 피브리노겐-유사 도메인은 아님, LPL 활성의 억제에 중요하고, 그러므로, 과트리글리세리드혈증 (hypertriglyceridemia) 징후에 대해 중요한 것으로 알려져 있다. 이 관찰은 ANGPTL4의 억제가 비만, 신진대사장애, 타입 II 당뇨병, 등과 연관된 일차적인 이상지질혈증 (dyslipidemia) 및 과트리글리세리드혈증을 포함하는, 증가된 지질 레벨에 의해 특징지어진 병의 치료에 이로울 수 있다는 것을 나타낸다. ANGPTL4는 또한 혈관 형성 및 암에서 역할이 있는 것으로 연루된다 (Galaup et al ., 2006, PNAS 103(49):18721-18726; Kim et al ., 2000, Biochem J 346:603-610; 및 Ito et al ., 2003, Cancer Res 63(20):6651-6657).
사람 ANGPTL4의 핵산 및 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NOS: 475 및 476에서 나타난다. ANTPTL4에 대한 항체는, 예를 들어, WO 2006/074228 및 WO 2007/109307에서 개시된다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 사람 ANGPTL4 (hANGPTL4)에 특이적으로 결합하고 그 활성을 중화하는, 사람 단클론성 항체 (mAbs) 및 이것의 항원-결합 단편을 충분히 제공한다.
항체 (Abs)는 충분한 길이 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 단지 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F(ab)2 또는 scFv 단편)을 포함하고, 예를 들어, 잔기의 효과기 기능을 제거하는, 기능성에 영향을 주기 위해 변형될 수도 있다 (Reddy et al ., 2000, J. Immunol . 164:1925-1933).
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO:2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 466, 468 및 487, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:26, 42, 46, 487, 74, 90, 94, 122, 138, 142, 146, 162 및 166로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:42, 487, 90, 138, 또는 162를 포함하는 HCVR을 포함한다.
한 구체예에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452 및 456, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 34, 44, 48, 82, 92, 96, 130, 140, 144, 154, 164 및 168으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 44, 92, 140 또는 164를 포함하는 LCVR을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열쌍을 포함한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164 및 166/168의 아미노산 서열쌍으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 42/44, 487/44, 90/92, 138/140 또는 162/164를 포함하는 HCVR/LCVR 쌍을 포함한다.
두 번째 양태에서, 본 발명은 SEQ ID NO:8, 32, 56, 80, 104, 128, 152, 176, 200, 224, 248, 272, 296, 320, 344, 368, 392, 416, 440 및 464, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 상보성 결정 영역 3 (heavy chain complementarity determining region 3; HCDR3) 아미노산 서열 ; 및 SEQ ID NO:16, 40, 64, 88, 112, 136, 160, 184, 208, 232, 256, 280, 304, 328, 352, 376, 400, 424 및 448, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR3 (LCDR3) 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 32/40, 80/88, 128/136 또는 152/160을 포함하는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 32/40 또는 80/88을 포함하는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
추가적인 구체예에서, SEQ ID NO:4, 28, 52, 76, 100, 124, 148, 172, 196, 220, 244, 268, 292, 316, 340, 364, 388, 412, 436 및 460, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 이것의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 아미노산 서열; 및 SEQ ID NO:6, 30, 54, 78, 102, 126, 150, 174, 198, 222, 246, 270, 294, 318, 342, 366, 390, 414, 438 및 462, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열을 더 포함하고; 선택적으로 SEQ ID NO:12, 36, 60, 84, 108, 132, 156, 180, 204, 228, 252, 276, 300, 324, 348, 372, 396, 420 및 444, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 아미노산 서열; 및/또는 SEQ ID NO:14, 38, 62, 86, 110, 134, 158, 182, 206, 230, 254, 278, 302, 326, 350, 374, 398, 422 및 446, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이것의 실질적으로 유사한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 더 포함한다.
대안으로, 본 발명은 SEQ ID NO:4/6/8, 28/30/32, 52/54/56, 76/78/80, 100/102/104, 124/126/128, 148/150/152, 172/174/176, 196/198/200, 220/222/224, 244/246/248, 268/270/272, 292/294/296, 316/318/320, 340/342/344, 364/366/368, 388/390/392, 412/414/416, 436/438/440 및 460/462/464로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCDR1/HCDR2/HCDR3 조합; 및/또는 SEQ ID NO:12/14/16, 36/38/40, 60/62/64, 84/86/88, 108/110/112, 132/134/136, 156/158/160, 180/182/184, 204/206/208, 228/230/232, 252/254/256, 276/278/280, 300/302/304, 324/326/328, 348/350/352, 372/374/376,396/398/400, 420/422/424 및 444/446/448로 구성된 그룹으로부터 선택된 LCDR1/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다.
한 구체예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3는 SEQ ID NO:28/30/32, 76/78/80, 124/126/128, 및 148/150/152로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3는 SEQ ID NO:36/38/40, 84/86/88, 132/134/136, 및 156/158/160로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열은 SEQ ID NO:28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 및 148/150/152/156/158/160로 구성된 그룹으로부터 선택된 CDR 서열 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 또는 76/78/80/84/86/88의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
관련된 구체예에서, 본 발명은 hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는데, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR/LCVR 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내에 CDRs을 확인하는 방법 및 기술은 업계에 알려져 있고 여기에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내에 CFRs를 확인하기 위해 적용될 수 있다. CDRs의 경계를 확인하기 위해 적용될 수 있는 고전적인 정의는 카바트 (Kabat) 정의, 초티아 (Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어에서, 카바트 정의는 서열 가변성에 기초하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기초하고, AbM 정의는 카바트 및 초티아 접근법 사이의 타협안이다. 예를 들어, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al ., J. Mol . Biol . 273:927-948 (1997); 및 Martin et al ., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 86:9268-9272 (1989) 참조. 공공의 데이터베이스는 또한 항체 내에 CDR 서열을 확인하기 위해 사용 가능하다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 26/34, 42/44, 487/44, 46/48, 74/82, 90/92, 94/96, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164 및 166/168의 아미노산 서열 쌍으로 구성된 그룹으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR 쌍 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 42/44, 487/44, 90/92, 138/140 또는 162/164의 HCVR 및 LCVR 서열 쌍 내에 함유된 CDR 서열을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 또는 148/150/152/156/158/160의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편과 hANGPTL4에 특이적인 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:42/44, 487/44, 90/92, 138/140, 또는 162/164의 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 항체와 hANGPTL4에 특이적인 결합에 대해 경쟁한다.
또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 124/126/128/132/134/136, 또는 148/150/152/156/158/160의 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 이것의 단편에 의해 인식된 hANGPTL4에서 같은 에피토프와 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO:42/44, 487/44, 90/92, 138/140, 또는 162/164의 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 항체에 의해 인식된 hANGPTL4에서 에피토프를 인식한다.
세 번째 양태에서, 본 발명은 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 단편을 암호화하는 핵산 분자, 특히, 상기 설명된 것을 제공한다. 본 발명의 핵산을 운반하는 재조합 발현 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된, 숙주세포, 예를 들어, E.coli 같은 박테리아 세포, 또는 CHO 세포와 같은 포유동물 세포는 또한 항체의 생산을 허용하는 조건 하에 숙주세포를 배양하는 단계 및 생산된 항체를 회수하는 단계에 의해 항체를 생산하는 방법으로, 본 발명에 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO: 1, 17, 21, 25, 41, 45, 49, 65, 69, 73, 89, 93, 97, 113, 117, 121, 137, 141, 145, 161, 165, 169, 185, 189, 193, 209, 213, 217, 233, 237, 241, 257, 261, 265, 281, 285, 289, 305, 309, 313, 329, 333, 337, 353, 357, 361, 377, 381, 385, 401, 405, 409, 425, 429, 433, 449, 453, 457, 465, 467 및 486, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함하는 항체 또는 이것의 단편을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 25, 41, 45, 73, 89, 93, 121, 137, 141, 145, 161, 165 및 486으로 구성된 그룹으로부터 선택딘 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 41, 89, 137, 161 또는 486의 핵산 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다.
한 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 9, 19, 23, 33, 43, 47, 57, 67, 71, 81, 91, 95, 105, 115, 119, 129, 139, 143, 153, 163, 167, 177, 187, 191, 201, 211, 215, 225, 235, 239, 249, 259, 263, 273, 283, 287, 297, 307, 311, 321, 331, 335, 345, 355, 359, 369, 379, 383, 393, 403, 407, 417, 427, 431, 441, 451 및 455, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 33, 43, 47, 81, 91, 95, 129, 139, 143, 153, 163 및 167로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:43, 91, 139 또는 163의 핵산 서열에 의해 암호화되는 LCVR을 포함한다
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:1/9, 17/19, 21/23, 25/33, 41/43, 486/43, 45/47, 49/57, 65/67, 69/71, 73/81, 89/91, 93/95, 97/105, 113/115, 117/119, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163, 165/167, 169/177, 185/187, 189/191, 193/201, 209/211, 213/215, 217/225, 233/235, 237/239, 241/249, 257/259, 261/263, 265/273, 281/283, 285/287, 289/297, 305/307, 309/311, 313/321, 329/331, 333/335, 337/345, 353/355, 357/359, 361/369, 377/379, 381/383, 385/393, 401/403, 405/407, 409/417, 425/427, 429/431, 433/441, 449/451, 453/455, 457/393, 465/403 및 467/407로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR 및 LCVR (HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함한다. 한 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 25/33, 41/43, 486/43, 45/47, 73/81, 89/91, 93/95, 121/129, 137/139, 141/143, 145/153, 161/163 및 165/167로 구성된 그룹으로부터 선택된 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO:41/43, 486/43, 89/91, 137/139 또는 161/163의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCVR/LCVR 쌍을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 SEQ ID NO:7, 31, 55, 79, 103, 127, 151, 175, 199, 223, 247, 271, 295, 319, 343, 367, 391, 415, 439 및 463, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR3 도메인; 및 SEQ ID NO: 15, 39, 63, 87, 111, 135, 159, 183, 207, 231, 255, 279, 303, 327, 351, 375, 399, 423 및 447, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 31/39, 79/87, 127/135 또는 151/159의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCDR3 및 LCDR3 서열 쌍을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 31/39 또는 79/87의 핵산 서열 쌍에 의해 암호화된 HCDR3 및 LCDR3 서열 쌍을 포함한다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 3, 27, 51, 75, 99, 123, 147, 171, 195, 219, 243, 267, 291, 315, 339, 363, 387, 411, 435 및 459, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR1 도메인; 및 SEQ ID NO:5, 29, 53, 77, 101, 125, 149, 173, 197, 221, 245, 269, 293, 317, 341, 365, 389, 413, 437 및 461, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 HCDR2 도메인을 포함하고; 선택적으로 SEQ ID NO: 11, 35, 59, 83, 107, 131, 155, 179, 203, 227, 251, 275, 299, 323, 347, 371, 395, 419 및 443, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR1 도메인; 및 선택적으로 SEQ ID NO: 13, 37, 61, 85, 109, 133, 157, 181, 205, 229, 253, 277, 301, 325, 349, 373, 397, 421 및 445, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 이것의 상동성을 갖는 실질적으로 동일한 서열로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 LCDR2 도메인을 더 포함한다.
대안으로, 본 발명은 SEQ ID NO:3/5/7, 27/29/31, 51/53/55, 75/77/79, 99/101/103, 123/125/127, 147/149/151, 171/173/175, 195/197/199, 219/221/223, 243/245/247, 267/269/271, 291/293/295, 315/317/319, 339/341/343, 363/365/367, 387/389/391, 411/413/415, 435/437/439 및 459/461/463으로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 HCDR1/HCDR2/HCDR3 조합; 및/또는 SEQ ID NO:11/13/15, 35/37/39, 59/61/63, 83/85/87, 107/109/111, 131/133/135, 155/157/159, 179/181/183, 203/205/207, 227/229/231, 251/253/255, 275/277/279, 299/301/303, 323/325/327, 347/349/351, 371/373/375, 395/397/399, 419/421/423 및 443/445/447로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 LCDR1/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 한다.
한 구체예에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3는 SEQ ID NO:27/29/31, 75/77/79, 123/125/127, 및 147/149/151로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화되고; 및/또는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3는 SEQ ID NO:35/37/39, 83/85/87, 131/133/135, 및 155/157/159로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 SEQ ID NO: 27/29/31/35/37/39; 75/77/79/83/85/87; 123/125/127/131/133/135; 및 147/149/151/155/157/159로 구성된 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항체 또는 이것의 항원-결합 부분은 SEQ ID NO: 27/29/31/35/37/39; 또는 75/77/79/83/85/87의 뉴클레오티드 서열 조합에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함한다.
네 번째 양태에서, 본 발명은 HCDR3 및 LCDR3을 포함하는, hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하는데, HCDR3은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO:471)의 아미노산 서열을 포함하고 X1은 Ala, X2는 Arg 또는 Lys, X3은 Gly 또는 Glu, X4는 Gly, Asp 또는 없음, X5는 Asp 또는 없음, X6은 Leu, Arg 또는 없음, X7은 Arg 또는 Ser, X8은 Phe, Gly 또는 Arg, X9 는 Leu, His 또는 Asn, X10은 Asp, Pro 또는 Tyr, X11은 Trp, Tyr 또는 Phe, X12는 Leu, Phe, Val 또는 Asp, X13은 Ser, Tyr 또는 Gly, X14는 Ser, Tyr 또는 Asp, X15는 Tyr, X16은 Phe 또는 Gly, X17은 Leu 또는 없음, X18는 Asp, X19는 Tyr, Val 또는 Phe, 및 X20은 Trp이고; LCDR3은 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 (SEQ ID NO:474)의 아미노산 서열을 포함하고 X1은 Gln, X2는 Asn 또는 Gln, X3은 Tyr 또는 Leu, X4는 Asn, His, Ser 또는 Asp, X5는 Thr 또는 Ser, X6은 Ala 또는 Tyr, X7은 Pro, Ser 또는 Phe, X8은 Leu 또는 Arg, X9는 Thr, 및 X10은 Phe이다.
추가적인 구체예에서, 항체 또는 이것의 단편은 X1은 Gly, X2는 Gly 또는 Phe, X3은 Ser 또는 Thr, X4는 Phe, X5는 Ser, X6은 Ile, Ser 또는 Thr, X7은 His 또는 Tyr, 및 X8은 His, Gly 또는 Asp인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:469)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 서열; X1은 Ile, X2는 Asn, Ser 또는 Gly, X3은 His, Phe, Ser 또는 Val, X4는 Arg, Asp 또는 Ala, X5는 Gly, X6은 Gly 또는 absent, X7은 Ser, Asn 또는 Asp, 및 X8은 Thr 또는 Lys인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:470)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 서열; X1은 Gln, X2는 Gly 또는 Ser, X3은 Ile, X4는 Ser 또는 Asn, X5는 Asp, Ser 또는 Arg, 및 X6은 Tyr 또는 Trp인 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (SEQ ID NO:472)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 서열; 및 X1은 Ala 또는 Lys, X2는 Ala, 및 X3은 Ser인 식 X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:473)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 서열을 더 포함한다. H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P 단클론성 항체의 서열 정렬은 도 1 (HCVR) 및 도 2 (LCVR)에 나타난다.
다섯 번째 양태에서, 본 발명은 VH, DH 및 JH 생식세포계열 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 VK 및 JK 생식세포계열 서열로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 사람 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 특징으로 하는데, HCVR 및 LCVR은 (i) VH3-30, DH5-12, JH6, VK1-9 및 JK4; (ii) VH4-34, DH3-3, JH4, VK1-27 및 JK4; 및 (iii) VH3-13, DH1-26, JH4, VK1-5 및 JK1으로 구성된 그룹으로부터 선택된 생식세포 계열 유전자 조합으로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된다.
여섯 번째 양태에서, 본 발명은 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance) 검정 (예를 들어, BIOCORETM)에 의해 측정된 바와 같이, 약 1 nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 hANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 특징으로 한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 500pM 이하; 약 400pM 이하; 약 300pM 이하; 약 200pM 이하; 약 150pM 이하; 약 100pM 이하; 또는 약 50pM 이하의 KD를 나타낸다.
일곱 번째 양태에서, 본 발명은 여기에 설명된 바와 같이, 예를 들어, ELISA, 표면 플라스몬 공명 검정, 또는 LUMINEX®XMAP® 기술에 의해 결정된 바와 같이, SEQ ID NO: 476의 hANGPTL4 단백질과 결합하지만, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (hANGPTL3; SEQ ID NO:485)과 같은, 관련된 단백질과 교차반응하지 않는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. ANGPTL3은 LPL 활성을 감소시키는 것으로 알려진 또 다른 분비된 단백질이고 N-말단 작살구조 영역 및 C-말단 피브리노겐-유사 도메인을 갖는다 (Ono et al ., 2003, J Biol Chem 43:41804-41809). 관련된 구체예에서, 본 발명은 hANGPTL4 단백질과 결합하고 hANGPTL3 단백질과 교차반응하는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다. 어떤 구체예에서, hANGPTL3 단백질에 대한 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편의 결합 친화도는 hANGPTL4 단백질에 대한 항체 또는 단편의 결합 친화도의 약 75% 이하, 또는 약 50% 이하이다. 또 다른 관련된 구체예에서, 본 발명은 마우스 ANGPTL4 (mANGPTL4: SEQ ID NO: 478)과 교차반응하지 않지만 게먹이원숭이 (Macaca fascicularis; N-말단 1-148 잔기의 아미노산 서열 및 암호화 DNA 서열은 SEQ ID NOS:490 및 489에 각각 나타난다) 및/또는 붉은털원숭이 (Macaca mulatta ; N-말단 1-148 잔기의 아미노산 서열 및 암호화 DNA 서열은 SEQ ID NOS:492 및 491에 각각 나타난다) ANGPTL4와 교차반응하는 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 가진 항-hANGPTL4 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 원하지 않는 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는, 예를 들어, 항체 의존적인 세포 독성 (ADCC) 기능을 증가시키기 위한 푸코스 일부의 제거는 유용할 수도 있다 (Shield et al. (2003) JBC 277:26733 참조). 다른 적용에서, N-글리코실화 부위의 제거는 치료적 항체에 대한 원하지 않는 면역 반응을 감소시키거나, 항체의 친화도를 증가시킬 수도 있다. 다른 적용에서, 갈락토실화의 변형은 보체 의존적 세포 독성 (CDC)을 변형하기 위해서 만들어질 수 있다.
여덟 번째 양태에서, 본 발명은 hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체 또는 이것의 단편 및 약학적 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다. 한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편 및 2차 치료제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 2차 치료제는 (1) 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴 등과 같은, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA) 환원 억제제; (2) 콜레스테롤 흡수 및/또는 담즙산 재-흡수의 억제제; (3) 니아신, 이것은 지질단백질 이화작용을 증가시킨다; (4) 피브레이트 또는 양극성 카르복실 산, 이것은 저-밀도 지질단백질 (LDL) 레벨을 감소시키고, 고-밀도 지질단백질 및 TG 레벨을 향상시키고, 비-치명적 심장 마비의 수를 감소시킨다; 및 (5) 22-히드록시 콜레스테롤, 또는 이제티미브 플러스 심바스타틴; 담즙 레진과 스타틴 (예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람)과 같은 고정된 조합, 니아신 플러스 스타틴의 고정된 조합 (예를 들어, 로바스타틴과 니아신); 또는 오메가-3-지방산 에틸 에스테르 (예를 들어, 오마코)와 같은 다른 지질 저하제와 고정된 조합과 같이 콜레스테롤 억제에 역할을 하는 LXR 전사 인자의 활성제와 같은 시약중 하나 이상일 수도 있다. 게다가, 2차 치료제는 ANGPTL4의 하나 이상의 다른 억제제뿐만 아니라 ANGPTL3, ANGPTL5, ANGPTL6 및 풋단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9)와 같은, 다른 분자의 억제제일 수 있는데, 이것은 지질 대사, 특히, 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 수반된다. 이 분자의 억제제는 이 분자에 특이적으로 결합하고 그들의 활성을 차단하는 작은 분자 및 항체를 포함한다.
관련된 구체예에서, 2차 치료제는 화학치료제, 항-혈관형성제, 성장 억제제, 세포독성제, 아폽토시스성 시약, 및 암 또는 다른 증식성 병 또는 장애를 치료하기 위한 업계에 잘 알려진 다른 시약, 뿐만 아니라 진통제, Cox-2 억제제 같은, 비-스테로이드성 항-염증 약을 포함하는 (NSAIDS) 항-염증제, 등과 같은 다른 치료제와 같은, 근본적인 암/종양에 동반하는 증상을 개선하고 및/또는 감소시키기 위한 하나 이상의 항암제 일 수도 있다.
아홉 번째 양태에서, 본 발명은 항-hANGPTL4 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 부분을 사용하여 hANGPTL4 활성을 억제하는 방법을 특징으로 하는데, 치료적 방법은 항체 또는 본 발명의 항체의 항원-결합 단편, 및 선택적으로 상기 설명된 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 조성물의 치료적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 치료된 병 또는 장애는 향상된, 개선된, 억제된 또는 예방된 병 또는 질환, 또는 ANGPTL4 활성의 제거, 억제 또는 감소에 의해 항-hANGPTL4 항체 처리 안 한 것과 비교하여 감소된 그것의 발생률이다 (예를 들어, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애). 본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 병 또는 장애의 예는 과지질혈증 (hyperlipidemia), 당뇨성 이상지질혈증 (diabetic dyslipidemia), TG > 1000 mg/dL인 심각한 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증 (hypercholesterolemia), 카일로마이크론혈증 (chylomicronemia), 혼합형 이상지질혈증 (mixed dyslipidemia) (비만, 신진대사 장애, 당뇨병, 등), 지질영양이상증 (lipodystrophy), 지방조직위축증 (lipoatrophy), 등을 포함하는, 과트리글리세리드혈증과 같은, 예를 들어, 감소된 LPL 활성 및/또는 LPL 결핍, 감소된 LDL 수용체 활성 및/또는 LDL 수용체 결핍, 바뀐 ApoC2, ApoE 결핍, 증가된 ApoB, 초저-밀도 지질단백질 (VLDL)의 증가된 생산 및/또는 감소된 제거, 어떤 시약 처리 (예를 들면, 글루코코르티코이드 처리-유발된 이상지질혈증), 유전적 성향, 식단, 생활 방식, 등에 의해 일어나는 지질 대사를 수반하는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법은 또한 아테롬성 동맥경화증 (atherosclerosis), 동맥류 (aneurysm), 고혈압 (hypertension), 협심증 (angina), 뇌졸중 (stroke), 뇌혈관 병 (cerebrovascular disease), 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 관상 동맥 질병 (coronary artery disease), 심근경색 (myocardial infarction), 말초 혈관 병, 등을 포함하는, 심장혈관계 병 또는 장애; 급성 췌장염 (pancreatitis), 비알콜성 지방간 (nonalcoholic steatohepatitis; NASH); 당뇨병; 비만, 등과 같은, 혈당 장애를 포함하지만, 이제 제한되지 않는, 과지질혈증, 과지질단백혈증 (hyperlipoproteinemia), 및/또는 이상지질혈증과 연관이 있거나 이로부터 초래된 병 또는 장애를 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료 가능한 병 또는 장애의 다른 예는 암/종양뿐만 아니라 나이-관련된 황반 변성 (macular degeneration), 망막 중심 정맥 폐쇄증 (central retinal vein occlusion), 망막 정맥 분지 폐쇄증 (branch retinal vein occlusion), 당뇨성 망막병증 (diabetic retinopathy), 미숙아 망막병증 (retinopathy of prematurity), 등과 같은 눈의 혈관형성 병 또는 장애, 및 관절염 (arthritis), 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis; RA), 건선 (psoriasis), 등과 같은, 염증성 질환 및 장애를 포함하는, 비-신생물적 혈관형성-연관된 병 또는 장애를 포함한다.
다른 구체예는 다음의 상세한 설명의 리뷰에서 명백해질 것이다.
도 1은 항체 H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P의 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 서열 정렬을 나타낸다.
도 2는 항체 H1H268P, H1H284P, H1H291P 및 H1H292P의 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 서열 정렬을 나타낸다.
도 3a 및 3b는 야생형 마우스에서 (도 3a) 및 사람 ANGPTL4를 발현하는 유전자 변형된 마우스 [hANGPTL4 (+/+) 마우스; 또는 "사람화된 ANGPTL4 마우스"] (도 3b)에서 항-ANGPTL4 항체의 약물동력학적 제거를 나타낸다. H4H268P2 (□); H4H284P (▲); 및 hIgG4 대조군 (●).
도 4는 ApoE null 마우스와 교배된 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈청 트리글리세리드 (TG) 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체의 효과를 나타낸다. 무관한 특이성의 대조군 항체와 비교하여, H4H268P2에 의한 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화가 나타난다. 대조군 항체 (○); 및 H4H268P2 (■).
도 5는 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈청 TG 레벨에 대한, 각각 단독으로 또는 조합으로, 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2 및 TG-감소시키는 약 페노피브레이트의 효과를 나타낸다.
도 6은 비만인 붉은털원숭이 (Macaca mulatta)에서, 다른 지질 중, 금식의 혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체의 효과에 관한 단계 I 기초연구의 결과를 나타낸다. 모든 원숭이는 -5일에 비히클 (10 mM 히스티딘, pH 6) 및 0일에 10 mg/kg로 H4H268P2 (n=3) (●) 또는 H4H284P (n=3) (□) 정맥 내 (IV) 주입을 받았다. 혈청 샘플은 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였다. 각 동물에 대한 평균 기저선을 -7, -5 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 결정하였고, 기저선으로부터 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 결정하였고 각 Ab 그룹에 대해 평균을 구하였다.
도 7은, 비히클 주입 단계를 생략한 것을 제외하고, 도 6에 설명된 바와 같이, 비만 원숭이에서 금식의 혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2의 효과에 관한 단계 II 기초연구의 결과를 나타낸다. 각 원숭이들에 대한 평균 기저선을 -7, -3 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 얻었다. 원숭이들을 그들의 기저선에 기초하여 그룹으로 분류하였다: A. TG < 150 mg/dL (n=3; □); B. 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL (n=4; ●); 및 C. TG > 1000 mg/dL (n=1; ▽). 각 원숭이에 대해 기저선으로부터 금식의 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 결정하였고 각 그룹에 대해 평균을 구하였다.
모든 그래프의 에러 바는 평균 ± 평균의 표준 오차를 나타낸다.
본 발명이 상세히 설명되기 전, 방법 및 조건이 다를 수도 있기 때문에, 본 발명은 설명된 특정 방법 및 실험적 조건에 제한되지 않는다고 생각되어야 한다. 또한 여기에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 범위 첨부된 청구 사항에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한하려고 하지 않는다고 생각되어야 한다.
달리 정의되지 않으면, 여기에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 보통 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다. 여기에 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 수행 및 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료는 지금 설명된다.
정의
용어 "사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4" 또는 "hANGPTL4"는, 여기에 사용된 바와 같이, SEQ ID NO:475에 나타난 핵산 서열 및 SEQ ID NO:476의 아미노산 서열, 또는 이것의 생물학적으로 활성인 단편을 갖는 hANGPTL4를 나타낸다.
용어 "항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 네 개의 폴리펩티드 사슬, 이황화 결합에 의해 상호연결된 두 개의 중쇄 (H) 및 두 개의 경쇄 (L)로 구성된 면역글로불린 분자를 나타내려고 한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 중쇄 불변 영역 (CH; CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. HCVR 및 LCVR은 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 불리는, 과변이의 영역과 골격 영역 (FR)이라고 불리는, 더 많이 보존된 배치된 영역으로 더 세분될 수 있다. 각 HCVR 및 LCVR은 세 개의CDRs 및 네 개의 FRs로 구성되고, FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4의 순서로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 배열된다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDRs의 생략은 또한 가능하다. 결합을 위해 하나 또는 두 개의 CDRs가 없어질 수도 있는 항체는 과학 문헌에 설명되었다. Padlan et al . (1995 FASEB J. 9:133-139)은 항체 및 그들의 항원 사에의 접촉 영역을 연구하였고 발표된 결정 구조에 기초하였고, 및 CDR 잔기의 단지 약 5분의 1 내지 3분의 1이 실제로 항원과 접촉한다고 결론을 내렸다.
항원에 접촉하지 않는 CDR 잔기는 이전 연구 (예를 들어, CDRH2ml 잔기 H60-H65는 종종 필요 없다)에 기초하여 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로, 초티아 CDRs 밖에 있는 카바트 CDRs의 영역으로부터, 확인될 수 있다. 만약 이것의 CDR 또는 잔기 (들)가 생략되면, 보통 다른 사람 항체 서열 또는 이러한 서열의 공통배열에서 해당하는 자리를 차지하는 아미노산으로 치환된다. CDRs 내에 치환을 위한 위치 및 치환되는 아미노산은 또한 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
용어 " 사람 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하려고 한다. 본 발명의 사람 mAbs는, 예를 들어, CDRs에서 및 특정 CDR3에서 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기를 포함할 수도 있다 (예를 들어, 시험관 내에서 임의로 또는 부위-특이적 돌연변이 생성 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 하지만, 용어 "사람 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 또 다른 포유동물 종 (예를 들면, 마우스)으로부터 유래된 CDR 서열이, 사람 FR 서열에 이식된 mAbs를 포함하려고 하지 않는다.
여기에 개시된 전체-사람 항-hANGPTL4 항체는 해당하는 생식세포계열 서열과 비교된 바와 같이 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 영역 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수도 있다. 이러한 돌연변이는 여기에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 사용 가능한 생식세포계열 서열에 비교에 의해 쉽게 알아낼 수 있다. 본 발명은 항체, 및 이것의 항원-결합 단편을 포함하고, 이것은 여기에 개시된 아미노산 서열 중 하나로부터 유래되는데, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로, 또는 다른 사람 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로, 또는 해당하는 생식세포계열 잔기 (들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이 된다 (이러한 서열 변화는 여기에 총칭 "생식세포계열 돌연변이"로 나타난다). 여기에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하는, 당업자는 하나 이상의 개개의 생식세포계열 복귀 돌연변이를 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편 또는 이것의 조합을 쉽게 생산할 수 있다. 어떤 구체예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내에 모든 골격 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 원래의 생식세포계열 서열에서 발견된 잔기로 복귀 돌연변이 된다. 다른 구체예에서, 단지 어떤 잔기, 예를 들어, FR1의 처음 8개의 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개의 아미노산에서 발견되는 돌연변이도니 잔기, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이된다.다른 구체예에서, 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 잔기 (들)는 다른 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기 (들)로 돌연변이 된다 (즉, 항체가 원래 유래된 생식세포계열과 다른 생식세포계열 서열). 게다가, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역 내에 둘 이상의 생식세포계열 돌연변이의 조합을 함유하는데, 예를 들면, 원래의 생식세포계열 서열과 다른 어떤 다른 잔기는 유지되거나 다른 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이 되지만, 어떤 개개의 잔기는 특정 생식세포계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이 된다. 한번 얻으면, 하나 이상의 생식세포계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 향상된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 향상되거나 강화된 반작용적 또는 작용적 생물학적 특성 (경우에 따라), 감소된 면역원성, 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 쉽게 테스트 될 수 있다. 이 일반적인 방식에서 얻어지는 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존 치환을 갖는 여기에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변종을 포함하는 항-ANGPTL4 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 예를 들어, 여기에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 하나와 관련된 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 (들)이 있는 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ANGPTL4 항체를 포함한다. 한 구체예에서, HCVR은 그 안에 10 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 8 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 6 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 4 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, HCVR은 그 안에 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환(들)이 있는 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함한다. 한 구체예에서, LCVR은 그 안에 10 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 8 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 6 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 4 이하의 보존적 아미노산 치환이 있는 SEQ ID NO:487의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서, LCVR은 그 안에 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환(들)이 있는 SEQ ID NO: 487의 아미노산 서열을 포함한다.
달리 특이적으로 지시되지 않으면, 용어 "항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 2개의 면역글로불린 중쇄 및 2개의 면역글로불린 경쇄 (즉, "전체 항체 분자") 뿐만 아니라 이것의 항원-결합 단편을 포함하는 항체 분자를 포함하는 것으로 생각되어야 한다. 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편", 등은, 여기에 사용된 바와 같이, 복합체를 형성하기 위해 항원과 결합하는, 자연적으로 발생한, 효소로 얻을 수 있는, 합성의, 또는 유전적으로 설계된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 단백질 가수 분해의 소화 또는 항체 가변 도메인 및 (선택적으로) 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 설계 기술과 같은 적합한 표준 기술을 사용하여 예를 들어, 전체 항체 분자로부터 유래될 수도 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고 및/또는 예를 들어, 상업적인 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-디스플레이 항체 라이브러리를 포함하는)로부터 쉽게 사용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 예를 들어, 하나 이상의 가변 도메인 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 정리하기 위해, 또는 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 창조하고, 아미노산을 변형, 추가 또는 제거하기 위해 서열이 배열될 수도 있고 화학적으로 또는 분자 생물학적 기술의 사용에 의해 조작될 수도 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i)Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역 (예를 들어, 분리된 상보성 결정 영역 (CDR))을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인식 단위를 포함한다. 디아바디 (diabody), 트리아바디 (triabody), 테트라바디 (tetrabody) 및 미니바디 (minibody) 같은, 다른 설계된 분자는 또한, 여기에 사용된 바와 같이, 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 아미노산 조성물의 어떤 크기일 수도 있고 일반적으로 하나 이상의 골격 서열이 있는 프레임으로 또는 프레임 내에 인접한, 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연관된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 적합한 배열에 서로 상대적으로 위치할 수도 있다. 예를 들어, 가변 영역은 다이머일 수도 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 다이머를 함유할 수도 있다. 대안으로, 항체의 항원-결합 단편은 모노머의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수도 있다.
어떤 구체예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인과 공유 결합으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수도 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수도 있는 가변 도메인 및 불변 도메인의 비-제한적, 전형적인 배열은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 나열된 전형적인 배열 중 하나를 포함하는, 가변 도메인 및 불변 도메인의 배열에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결되거나 전체 또는 부분적 경첩 영역 또는 연결 영역에 의해 연결될 수도 있다. 경첩 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 사이의 플렉시블한 또는 세미플렉시블한 연결을 초래하는, 적어도 2개의 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 이상) 아미노산으로 구성될 수도 있다. 게다가, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 모노머의 VH 또는 VL 도메인과 (예를 들어, 이황화결합 (들)에 의해) 비-공유결합에서 상기 나열된 가변 도메인 및 불변 도메인 배열 중 하나의 호모다이머 또는 헤테로다이머 (또는 다른 멀티머)를 포함할 수도 있다.
전체 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일 특이적 또는 다중 특이적 (예를 들어, 이중 특이적)일 수도 있다. 항체의 다중 특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 다른 가변 도메인을 포함하는데, 각 가변 도메인은 분리 항원, 또는 같은 항원에 다른 에피토프와 특이적으로 결합할 수 있다. 여기에 개시된 전형적인 이중 특이적 항체 포맷을 포함하여, 다중 특이적 항체 포맷은 업계에서 사용 가능한 일상적인 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편에서 사용에 대해 조정될 수도 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 세포 독소, 화학치료 약, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은, 치료적 일부 ("면역접합")에 접합될 수도 있다.
용어 "특이적으로 결합하다", 등은 항체 또는 이것의 항원-결합 단편이 생리학적인 조건 하에 비교적 안정한, 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 약 1 X 10-6M 이하의 평형 해리 상수 (KD)에 의해 특징지어질 수 있다 (즉, 더 작은 KD가 더 단단한 결합을 나타낸다). 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지 결정하는 방법은 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명, 등을 포함한다. 하지만, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종의 ANGPTL4 분자, 예를 들어, 게먹이 원숭이 ANGPTL4, 및/또는 SEQ ID NO: 485의 아미노산 서열을 갖는 hANGPTL3과 같은 다른 항원에 교차-반응을 나타낼 수도 있다. 게다가, hANGPTL4 및 하나 이상의 추가적인 항원에 결합하는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 이중 특이적)는, 여기에 사용된 바와 같이, hANGPTL4와 "특이적으로 결합하는" 항체로 생각된다.
용어 "높은 친화도"의 항체는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 약 1 X 10-9M, 약 0.5 X 10-9M 이하, 약 0.25 X 10-9M 이하, 약 1 X 10-10M 이하, 약 0.5 X 10-10M의, KD로서 표현되는, hANGPTL4에 결합 친화도를 갖는 그 항체를 나타낸다.
용어 "KD"는, 여기에 사용된 바와 같이, 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내려고 한다.
용어 "슬로우 오프 속도", "Koff" 또는 "kd"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM에 의해 결정된 바와 같이, 1 X 10-3 s-1 이하, 바람직하게 1 X 10-4 s-1 이하의 속도 상수로 hANGPTL4와 분리된 항체를 의미한다.
용어 "고유 친화도 상수" 또는 "ka"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORETM에 의해 결정된 바와 같이, 약 1 X 103M-1s-1 이상의 속도 상수로 hANGPTL4와 연관된 항체를 의미한다.
"분리된 항체"는, 여기에 사용된 바와 같이, 다른 항원의 특이성을 갖는 다른 mAbs에서 실질적으로 자유로운 항체를 나타내려고 한다 (예를 들면, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hANGPTL4 외에 항원과 특이적으로 결합하는 mAbs에서 실질적으로 자유롭다). 하지만, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 게먹이 원숭이와 같은, 다른 종의 ANGPTL, 및/또는 사람 ANGPTL3과 같은, 다른 관련된 단백질과 같은, 다른 항원에 교차-반응한다.
"항체를 중화시키는 것" (또는 "ANGPTL4 활성을 중화시키는 항체")은, 여기에 사용된 바와 같이, ANGPTL4에 결합이 ANGPTL4의 적어도 하나의 생물학적 활성의 억제를 초래하는 항체를 나타내려고 한다. ANGPTL4의 생물학적 활성의 이 억제는 업계에 알려진 다양한 표준 시험관 내 또는 생체 내 검정 중 하나 이상에 의해 하나 이상의 ANGPTL4 생물학적 활성의 지표의 측정에 의해 평가될 수 있다 (또한 하기 실시예 참조).
용어 "표면 플라스몬 공명"은, 여기에 사용된 바와 같이, 예를 들어 BIACORETM 시스템 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden 및 Piscataway, N.J.)을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화의 탐지에 의한 실시간 생물특이적 상호작용의 분석에 대해 허용하는 시각적 현상을 나타낸다.
용어 "에피토프"는 항체에 의해 결합되는 항원의 영역이다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로 정의될 수도 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로 구조적 에피토프의 서브셋이고 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한 구조적일 수도 있는데, 그것은, 비-선형 아미노산으로 구성된다. 어떤 구체예에서, 에피토프는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 술포닐기와 같은 분자의 화학적으로 활성화된 표면을 분류하는 결정 요인을 포함할 수도 있고, 어떤 구체예에서, 특이적 3차원 구조적 특징, 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수도 있다.
핵산 또는 이것의 단편을 나타낼 때, 용어 "실질적인 동일성" 또는 실절적으로 동일한"은 하기 논의된 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은, 서열 동일성의 잘 알려진 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 또 다른 핵산의 (또는 그것의 상보성 가닥) 결실이 시각적으로 정렬될 때, 뉴클레오티드 염기의 적어도 90%, 및 더 바람직하게 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 뉴클레오티드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 실질적으로 유사한"은, 디폴트 갭 무게를 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 것과 같이, 시각적으로 정렬될 때, 2개의 펩티드 서열은 적어도 90% 서열 동일성을 공유하고, 더 바람직하게 적어도 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 자리는 보존적 아미노산 치환에 의해 구분된다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특징의 측쇄 (알 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적인 아미노산 치환은 실질적으로 단백질의 기능적 특성을 변화시키지 않을 것이다. 둘 이상의 아미노산 서열은 보존적 치환에 의해 각각 구분되는 경우, 유사성의 정도의 퍼센트는 치환의 보존적 성질을 정정하기 위해 위로 조정될 수도 있다. 이 조정을 만드는 수단은 당업자에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331 참조. 유사한 화학적 성질의 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루신 및 이소루신; 2) 지방족 히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유한 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; 5) 기본적인 측쇄: 리신, 아르기닌, 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유한 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-루신-이소루신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르트산, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안으로, 보존적 대체는 Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45.에 개시된 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 양의 값을 갖는 변화이다. "적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그-가능성 매트릭스에서 0 이상의 값을 갖는 변화이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 결실 및 다른 변형에 대해 할당된 유사성의 측정을 사용하여 유사한 서열을 맞춘다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 유기체의 다른 종의 상동성 폴리펩티드와 같은, 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질 및 이것의 돌연변이된 단백질 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위한 디폴트 파라미터로 사용될 수 있는, GAP 및 BESTFIT과 같은 프로그램을 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1. 참조. 폴리펩티드 서열은 또한 디폴트 또는 추천된 파라미터로 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다; GCG 버전 6.1. FASTA (예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)의 프로그램은 질문 및 검색 서열 사이의 최고의 중복된 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (Pearson (2000) supra).
본 발명의 서열을 포함할 때, 다른 유기체의 많은 수의 서열을 함유한 데이터베이스에 대한 또 다른 바람직한 알고리즘은 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 디폴트 파라미터를 사용하는, BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 및 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402 참조.
구 "치료적으로 유효량"은 투여된 것에 대해 원하는 효과를 생산하는 양을 의미한다. 정확한 양은 처리의 목적, 나이, 처리되는 대상체의 크기, 투여 경로, 등에 의존적일 것이고, 당업자에 의해 알려진 기술을 사용하여 확인될 것이다 (예를 들어 Lloyd (1999) The art, Science 및 Technology of Pharmaceutical Compounding 참조)
사람 항체의 제조.
형질전환된 마우스에서 사람 항체를 생성하는 방법은 업계에 알려져 있다. 이러한 알려진 방법은 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 만들기 위해 본 발명에 사용될 수 있다.
VELOCIMMUNETM 기술 또는 단클론성 항체를 생성하는 다른 알려진 방법을 사용하여, ANGPTL4에 대한 높은 친화도의 키메라화 항체는 처음에 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 것으로 분리된다. 하기 실험적 섹션에서와 같이, 항체는, 친화도, 선택성, 에피토프, 등을 포함하는, 바람직한 특징을 특징으로 하고 이에 대해 선택된다.
일반적으로, 본 발명의 항체는 아주 높은 친화도를 소유하고, 고체 단계 또는 액체 단계에서 고정된 항원에 결합에 의해 측정될 때, 전형적으로 약 10-12M에서 약 10-9M의 KD를 소유한다. 마우스 불변 영역은 본 발명의 항체를 완전히 생성하기 위해, 원하는 사람 불변 영역, 예를 들어, 야생형 IgG1 (SEQ ID NO:481) 또는 IgG4 (SEQ ID NO:482), 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, SEQ ID NO:483)로 대체된다. 선택된 불변 영역이 특이적 사용에 따라 달라질 수도 있지만, 항체의 높은 친화도의 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
에피토프 매핑 및 관련된 기술
특정 에피토프에 결합하는 항체에 대해 분류하기 위해, Antibodies, Harlow 및 Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY) 에서 설명된 것과 같은 일상적인 교차-차단 검정은 수행될 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이, 펩티드 블롯 (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63), 또는 펩티드 분열 분석을 포함한다. 게다가, 에피토프 삭제, 에프토프 추출 및 항원의 화학적 변화와 같은 방법은 활용될 수 있다 (Tomer (2000) Protein Science 9:487-496).
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원의 부위를 나타낸다. B-세포 에피토프는 인접한 아미노산 또는 단백질의 세 번째 폴딩에 의해 병치된 비인접한 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접한 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용액에 노출에 유지되는 반면, 세 번째 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용액의 처리에 잃게 된다. 에피토프는 독특한 공간적 구조에서 전형적으로 적어도 3개, 및 더 보통, 적어도 5 또는 8-10개의 아미노산을 포함한다.
Antigen Structure-based Antibody Profiling (ASAP)으로 또한 알려진, Modification-Assisted Profiling (MAP)은 화학적으로 또는 효소로 변형된 항원 표면에 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 같은 항원에 관련된 많은 수의 단클론성 항체 (mAbs)를 분류하는 방법이다 (US 2004/0101920). 각 범주는 또 다른 범주에 의해 대표되는 에피토프와 뚜렷하게 다르거나 부분적으로 겹치는 독특한 에피토프를 반영할 수도 있다. 이 기술은 유전적으로 특징이 뚜렷한 mAbs에 초점 맞춰질 수 있는 것과 같은, 유전적으로 동일한 mAbs의 신속한 필터링을 허용한다. 혼성세포 분류에 적용될 때, MAP는 원하는 특징을 갖는 mAbs를 생산하는 드문 혼성세포 클론의 확인을 가능하게 할 수도 있다. MAP는 본 발명의 항-ANGPTL4 mAbs를 다른 에피토프와 결합하는 mAbs의 그룹으로 분류하기 위해 사용될 수도 있다.
ANGPTL4는 아미노-말단 작살구조 도메인 및 카르복실-말단 피브리노겐 유사 도메인을 함유하고 전체 길이 ANGPTL4 단백질은 분자간 이황화 결합에 의해 결합된 올리고머를 형성시킨다 (Ge et al., 2004, J Bio Chem 279(3):2038-2045). N-말단 작살구조 도메인은 AMGPTL4의 올리고머화를 매개하고 (Ge, et al., supra) LPL 활성의 억제에 또한 중요하다고 (Ge et al., 2005, J Lipid Res 46:1484-1490; 및 Ono et al., 2003, J Biol Chem 278:41804-41809) 보고되었다. 따라서, 어떤 구체예에서, 항-hANGPTL4 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 hANGPTL4 (SEQ ID NO: 476)의 N-말단 작살구조 도메인 (잔기 1-123) 내에 에피토프와 결합한다. 어떤 구체예에서항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 hANGPTL4 (SEQ ID NO: 476)의 약 잔기 1부터 약 잔기 25, 약 잔기 25부터 약 잔기 50, 약 잔기 50부터 약 잔기 75, 약 잔기 75부터 약 잔기 100, 약 잔기 100부터 약 잔기 125, 약 잔기 125부터 약 잔기 150의 영역 내에 에피토프와 결합한다. 어떤 구체예에서, 항체 또는 항체 단편은 hANGPTL4의 N-말단 작살구조 도메인 내에 열거된 에피토프 중 하나 이상을 포함하는 에피토프와 결합한다. 다른 구체예에서, hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 hANGPTL4의 하나 이상의 단편, 예를 들어, SEQ ID NO: 476의 잔기 26부터 406, 잔기 26부터 148, 잔기 34부터 66, 및/또는 잔기 165부터 406의 단편과 결합한다.
본 발명은 여기에 설명된 특이적 전형적인 항체 중 하나와 같은 에피토프에 결합하는 hANGPTL4 항체를 포함한다. 비슷하게, 본 발명은 또한 여기에 설명된 특이적 전형적인 항체 중 하나와 hANGPTL4 또는 hANGPTL4 단편에 결합하기 위해 경쟁하는 항-hANGPTL4 항체를 포함한다.
하나는 업계에 알려진 일상적인 방법의 사용에 의해 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체와 같은 에피토프에 결합하는지 또는 항-hANGPTL4 항체와 결합에 대해 경쟁하는지 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 테스트 항체가 본 발명의 참고 항-hANGPTL4 항체와 같은 에피토프에 결합하는지 결정하기 위해서, 참고 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 단백질 또는 펩티드에 결합하는 것이 허용된다. 다음, 테스트 항체의 hANGPTL4 분자에 결합하는 능력은 평가된다. 만약 테스트 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체가 있는 포화 결합 후 hANGPTL4에 결합할 수 있으면, 테스트 항체는 참고 항-hANGPTL4 항체보다 다른 에피토프에 결합한다고 결론 내릴 수 있다. 다른 한편으로는, 만약 테스트 항체가 참고 항-hANGPTL4 항체가 있는 포화 결합 후 hANGPTL4 분자에 결합할 수 없으면, 테스트 항체는 본 발명의 참고 항-hANGPTL4 항체에 의해 결합된 에피토프와 같은 에피토프에 결합할 수도 있다.
항체가 결합에 대해 참고 항-hANGPTL4 항체와 경쟁하는지 결정하기 위해서, 상기-설명된 결합 방법론이 두 가지 방향으로 수행된다: 첫 번째 방향에서, 참고 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 분자에 결합 후 ANGPTL4 분자에 테스트 항체의 결합을 평가하는 것이 허용된다. 두 번째 방향에서, 테스트 항체는 포화 조건 하에 hANGPTL4 분자에 결합 후 ANGPTL4 분자에 참고 항체의 결합을 평가하는 것이 허용된다. 만약, 두 방향에서, 단지 첫 번째 (포화) 항체만 ANGPTL4 분자와 결합할 수 있으면, 테스트 항체 및 참고 항체는 hANGPTL4에 결합하는 것에 대해 경쟁한다고 결론 내려진다. 당업자에 의해 평가될 것과 같이, 결합하는 것에 대해 참고 항체과 경쟁하는 항체는 참고 항체와 반드시 동일한 에피토프에 결합하지 않을 수도 있지만, 겹치는 또는 인접한 에피토프에 결합에 의해 참고 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수도 있다.
만약 각각 경쟁적으로 다른 것이 항원에 결합하는 것을 억제 (차단)하면, 두 항체는 같거나 겹치는 에피토프에 결합한다. 그것은,
한 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 초과량은 다른 것의 결합을 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이 적어도 50% 하지만 바람직하게 75%, 90% 또는 99%까지 억제한다 (예를 들어 Junghans et al., Cancer Res, 1990:50:1495-1502 참조). 대안으로, 만약 본질적으로 항 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하면 두 항체는 같은 에피토프를 갖는다. 만약 한 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하면 두 항체는 겹치는 에피토프를 갖는다.
추가적인 일상적인 실험 (예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)은 테스트 항체의 결합의 관찰된 결핍이 사실은 참고 항체와 같은 에피토프에 결합하기 때문인지 또는 입체적인 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결핍에 대해 책임이 있는지 확인하기 위해서 수행될 수 있다. 이런 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라스몬 공명, 유동 세포분석법 또는 업계에 사용 가능한 양적 또는 질적 항체-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
면역접합
본 발명은 세포 독소, 화학치료 약, 면역억제제 또는 방사성 동위원소와 같은, 치료적 일부 ("면역접합")에 접합된 사람 항-ANGPTL4 단클론성 항체를 포함한다. 세포 독소 시약은 세포에 해로운 시약을 포함한다. 면역접합을 형성하기 위한 적합한 세포 독소 시약 및 화학치료제의 예는 업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, WO 05/103081 참조.
이중 특이성
본 발명의 항체는 단일 특이성, 이중 특이성, 또는 다중 특이성일 수도 있다. 다중 특이성 mAbs는 하나의 표적 폴리펩티드의 다른 에피토프에 대해 특이적일 수도 있거나 하나의 표적 폴리펩티드보다 많은 것에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유한다. 예를 들어, Tutt et al. (1991) J. Immunol. 147:60-69 참조. 사람 항-hANGPT4는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질에 결합될 수 있거나 동시발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이것의 단편은 두 번째 결합 특이성이 있는 이중 특이적 또는 다중 특이적 항체를 생산하기 위해서, 기능적으로 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은, 하나 이상의 다른 분자적 개체에 연결될 수 있다 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유결합 또는 그 반대에 의해).
본 발명에서 사용될 수 있는 전형적인 이중-특이적 항체 포맷은 첫 번째 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 두 번째 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하는데, 첫 번째 및 두 번째 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로와 다르고, 아미노산 차이가 결핍된 이중-특이적 항체와 비교하여 적어도 하나의 아미노산 차이가 이중 특이적 항체가 단백질 A에 결합하는 것을 감소시킨다. 한 구체예에서, 첫 번째 Ig CH3 도메인은 단백질 A와 결합하고 두 번째 Ig CH3 도메인은 H95R 변형과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 함유한다 (IMGT 엑손 넘버링에 의해; EU 넘버링에 의해 H435R). 두 번째 CH3은 Y96F 변형을 더 포함할 수도 있다 (IMGT에 의해; EU에 의해 Y436F). 게다가 두 번째 CH3 내에서 발견될 수도 있는 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I를 포함한다 (IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다. 상기 설명된 이중-특이적 항체 포맷으 변화는 본 발명의 범위 내에서 생각된다.
생물학적 등가성
본 발명의 항-hANGPTL4 항체 및 항체 단편은 설명된 mAbs의 아미노산 서열과 다르지만 사람 ANGPTL4와 결합하는 능력을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변종 mAbs 및 항체 단편은 부모 서열과 비교할 때 하나 이상의 아미노산의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본질적으로 설명된 mAbs의 생물학적 활성과 등가성인 생물학적 활성을 나타낸다. 비슷하게, 본 발명의 hANGPTL4 항체를 암호화하는 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 하나 이상의 뉴클레오티드의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본질적으로 본 발명의 항-hANGPTL4 항체 또는 항체 단편과 생물학적 등가성인 항-hANGPTL4 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변종 아미노산 및 DNA 서열은 상기 논의된다.
두 개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는, 만약, 예를 들어, 그것들이 유사한 실험 조건 하에, 단일 투여 또는 복수 투여로 같은 몰의 투여량을 투여할 때 흡수율 및 흡수량이 큰 차이를 나타내지 않는 약학적 동등물 또는 약학적 대안이면, 생물학적 등가성이라고 생각된다. 일부 항체는 만약 그것들이 흡수량에서 동등하지만 흡수율이 그렇지 않으면 동등물 또는 약학적 대안으로 생각될 것이지만 흡수율의 이러한 차이는 의도적이고 표지에 반영되고, 예를 들어, 만성적으로 사용에서 효과적인 체내 약 농도의 달성에 본질적이지 않고, 연구된 특정 약 생산에 대해 의학적으로 사소하다고 생각되기 때문에 생물학적 등가성이라고 생각될 수도 있다. 한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 만약 그들의 안전성, 순도, 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없으면 생물학적 등가성이다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이러한 스위치가 없는 지속적인 치료와 비교하여, 만약 환자가 면역원성, 또는 감소된 효과적임에서 임상적으로 큰 변화를 포함하는, 부정적인 효과의 위험에서 예상되는 증가 없이 참고 산물 및 생물학적 산물 사이에서 한 번 이상 교대될 수 있으면 생물학적 등가성이다.
한 구체예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 만약 그들이 조건 또는 사용된 조건들에 대해 일반적인 메카니즘 또는 작용의 메카니즘에 의해 작용하면 이러한 메카니즘이 알려진 정도에 대해, 생물학적 등가성이다.
생물학적 등가성은 생체 내 및 시험관 내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 등가성 측정은, 예를 들어, (a) 항체의 농도 및 그것의 대사 산물은 시간의 기능으로서 혈액, 혈장, 혈청, 또는 다른 생물학적 유동체에서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물의 생체 내 테스트; (b) 사람 생체 내 생물학적 사용 가능성 데이타와 연관있고 합리적으로 예측되는 시험관 내 테스트; (c) 항체의 적절한 급성 약학적인 효과가 시간의 기능으로서 측정되는 사람 또는 다른 포유동물의 생체 내 테스트; 및 (d) 안정성, 효능, 또는 생물학적 사용 가능성 또는 생물학적 등가성을 규명하는 잘 조절된 임상적인 시험을 포함한다.
본 발명의 항-hANGPTL4 항체의 생물학적 등가성인 변종은, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만들거나 생물학적 활성에 대해 필요없는 말단의 또는 내부의 잔기 또는 서열을 결실함으로써 구성될 수도 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 대해 본질적이지 않은 시스테인 잔기는 재생에서 불필요하거나 부정확한 분자 내 이황화 결합의 형성을 예방하기 위해서 결실되거나 다른 아미노산으로 대체될 수 있다.
치료적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 포함하는 치료적 조성물 및 그것의 치료적 사용 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료적 조성물의 투여는 적합한 담체, 첨가제, 및 개선된 전이, 배달, 내성, 등을 제공하기 위해 제형에 포함되지 않은 다른 시약들이 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약사에게 알려진 공식집: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 발견될 수 있다. 이 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트 (paste), 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 베지클 (LIPOFECTINTM과 같은)을 함유하는 지질 (양이온 또는 음이온), DNA 접합체, 무수의 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 젤, 및 카보왁스를 함유한 반고체 혼합물. 또한 Powell et al . "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311 참조.
투여량은 투여되는 대상체의 나이 및 크기, 표적 병, 치료의 목적, 상태, 투여의 경로, 등에 의존적으로 달라질 수도 있다. 본 발명의 항체가
과콜레스테롤혈증, LDL 및 아포지방단백질 B와 연관된 장애, 및 지질 대사 장애, 등을 포함하여, ANGPTL4와 직접적으로 또는 간접적으로 연관된 다양한 상태 또는 병을 치료하기 위해 사용될 때, 성인 환자에서, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 더 바람직하게 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 5, 약0.05 내지 3 mg/kg 체중의 1회 투여량으로 정맥 내 또는 피하에 본 발명의 항체를 투여하는 것이 유리하다. 상태의 심각도에 의존적으로, 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1mg 내지 약 800mg, 약 1 내지 약 500mg, 약 5 내지 300mg, 약 10 내지 200mg, 내지 약 100mg, 또는 내지 약 50mg의 처음의 투여량으로 투여될 수 있다. 어떤 구체예에서, 처음 투여량은 이후 처음 투여량보다 대략 같거나 작을 수 있는 양으로 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 2차 또는 복수의 다음 투여량의 투여로 이어질 수도 있는데, 다음 투여량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주에 의해 분리된다.
다양한 배달 시스템은 알려져 있고 본 발명의 약학적 조성물, 예를 들어, 리포솜, 미립자, 미소캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 식균작용 매개된 수용체를 투여하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, Wu et al . (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조). 도입의 방법은 피내의, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하의, 비강 내, 경막 외, 및 구강 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 조성물은 어떤 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 1회 분 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부 내벽 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 창자의 점막, 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수도 있고 다른 생물학적으로 활성화된 시약과 함께 투여될 수도 있다. 투여는 전신의 또는 국부적일 수 있다.
약학적 조성물은 또한 베지클에서, 특히 리포솜에서 배달될 수 있다 (Langer (1990) Science 249:1527-1533; Treat et al . (1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease 및 Cancer, Lopez Berestein 및 Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365; Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327 참조; 일반적으로 같은 책을 참조).
어떤 구체예에서, 약학적 조성물은 방출조절 시스템으로 배달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Langer, supra; Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 또 다른 구체예에서, 폴리머의 물질은 사용될 수 있다; Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974) 참조. 또 다른 구체예에서, 방출조절 시스템은 조성물의 표적 근처에 위치할 수 있고, 따라서 전신의 투여량의 일부만을 필요로 한다 (예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138, 1984 참조).
주사 가능한 조제용 물질은 정맥 내, 피하의, 피내의 및 근육 내 주사, 점적주입, 등의 투여 형태를 포함한다. 이 주사 가능한 조제용 물질은 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 조제용 물질은, 예를 들어, 주사에 고전적으로 사용된 멸균 수성 배지 또는 유성 배지에서 상기 설명된 항체 또는 그것의 염의 용해, 현탁 또는 에멀젼화에 의해 제조될 수도 있다. 주사를 위한 수성 배지로서, 예를 들어, 생리학적인 식염수, 글루코스 및 다른 보조 시약을 함유하는 등장성 용액, 등이 있는데 이것은 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (히드로제네이티드 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌 (50mol) 부가 생성물)], 등과 조합으로 사용될 수도 있다. 유성 배지로서, 예를 들어, 참기름, 콩기름, 등이 활용되는데, 이것은 벤질 벤조산염, 벤질 알콜, 등과 같은 가용화제와 조합으로 사용될 수도 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게 적절한 앰플에 채워진다. 본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하 또는 정맥 내로 배달될 수 있다. 게다가, 피하의 전달에 대해, 펜 배달 장치는 쉽게 본 발명의 약학적 조성물을 배달하는 응용프로그램을 갖는다. 이러한 펜 배달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 배달 장치는 일반적으로 약학적 조성물을 함유하는 대체할 수 있는 카트리지를 활용한다. 카트리지 내에 모든 약학적 조성물은 투여되고 카트리지가 비면, 빈 카트리지는 쉽게 폐기될 수 있고 약학적 조성물을 함유한 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 펜 배달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 배달 장치에서, 대체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜 배달 장치는 장치 내에 저장소에 약학적 조성물을 미리 채워서 온다. 저장소가 약학적 조성물이 비면, 전체 장치를 폐기한다.
많은 재사용 가능한 펜 및 자기주사기 배달 장치는 본 발명의 약학적 조성물의 피하 배달의 응용프로그램을 갖는다. 예는, 몇 개만 예를 들면, AUTOPENTM (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONICTMpen (Disetronic Medical Systems, Burghdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25TMpen, HUMALOGTMpen, HUMALIN 70/30TMpen (Eli Lilly 및 Co., Indianapolis, IN), NOVOPENTM I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BDTMpen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM, 및 OPTICLIKTM (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하지만, 분명히 이제 제한되지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물의 피하 배달의 응용프로그램을 갖는 일회용 펜 배달 장치의 예는 SOLOSTARTMpen (sanofi-aventis), FLEXPENTM (Novo Nordisk), 및 KWIKPENTM (Eli Lilly)을 포함하지만, 이제 제한되지 않는다.
유리하게, 상기 설명된 구강 또는 비경구 사용에 대한 약학적 조성물은 활성화된 구성 요소의 투여에 맞게 적합한 단위 투여의 투여 형태로 준비된다. 단위 투여의 이러한 투여 형태는 예를 들어, 타블렛, 알약, 캡슐, 주사 (앰플), 좌약, 등을 포함한다. 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 투여의 투여 형태 당 약 0.1 내지 80mg이다; 특히 주사의 형태에서, 상기 항체는 다른 투여 형태에 비해 약 1 내지 약 500mg, 약 8 내지 200mg, 및 약 10 내지 약 100mg으로 함유된다.
조합 치료
본 발명은 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편을 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합으로 투여에 의해 병 또는 장애를 치료하는 치료적 방법을 더 제공하는데, 이것은 직접적으로 또는 간접적으로 hANGPTL4와 연관된다. 추가적인 치료제는 세로바스타틴, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 등과 같은, HMG-CoA 환원 억제제; 니아신; 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 등과 같은, 다양한 피브레이트; LXR 전사 인자 활성제, 등을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 이것의 단편과 유리하게 조합되는 하나 이상의 시약일 수도 있다. 게다가, 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은 다른 ANGPTL4 억제제 뿐만 아니라 ANGPTL3, ANGPTL5, ANGPTL6과 같은, 다른 분자의 억제제 및 단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 타입 9 (PCSK9)와 함께 동시-투여될 수 있는데, 이것은 지질 대사, 특히, 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드 항상성에 수반된다. 이 분자들의 억제제는 작은 분자 및 이 작은 분자에 특이적으로 결합하고 그들의 활성을 차단하는 항체를 포함한다 (예를 들어, U.S. 2010/0166768 A1에 개시된 항-PCSK9 항체 참조).
게다가, 추가적인 치료제는 화학치료제, 항-혈관형성제, 성장 억제제, 세포독성제, 아폽토시스성 시약, 및 암또는 다른 증식성 병 또는 장애를 치료하기 위한 업계에 잘 알려진 다른 시약과 같은, 하나 이상의 항암제일 수도 있다. 항암제의 예는 도세탁셀, 파클리탁셀, 등과 같은, 항-유사분열제; 시스플라틴, 이프로플라틴, 옥살리플라틴, 등과 같은, 백금-기초의 화학치료 화합물; 또는 5-플로오로우라실, 카페시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 젬시타빈, 등과 같은, 다른 고전적 세포독성제, 및 항-VEGF 항체, 예를 들어, 베바시쥬맙 (AVASTIN®, Genentech) 및 수용체-기초한 VEGF 차단제, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,070,959에 설명된 "VEGF 트랩"과 같은, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 반작용제, 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0181899에 설명된 바와 같이 항-Dll4 항체와 같은, 델타-유사 리간드 4 (Dll4) 반작용제, 및 Dll4의 세포 밖 도메인, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0107648에 설명된 바와 같이 Dll4-Fc를 함유하는 융합 단백질을 포함하는 항-혈관형성제; 소라페닙 (Bayer Pharmaceuticals Corp.의 NEXAVAR®), 수니티닙 (Pfizer의 SUTENT®), 파조파닙 (GlaxoSmithKline의 VOTRIENT™ ), 토세라닙 (Pfizer의 PALLADIA™), 반데타닙 (AstraZeneca의 ZACTIMA™), 세디라닙 (AstraZeneca의 RECENTIN®), 레고라페닙 (Bayer의 BAY 73-4506), 악시티닙 (Pfizer의 AG013736), 레스타우르티닙 (Cephalon의 CEP-701), 엘로티닙 (Genentech의 TARCEVA®), 게피티닙 (AstraZeneca의 IRESSA™), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim의 TOVOK™), 라파티닙 (GlaxoSmithKline의 TYKERB®), 네라티닙 (Wyeth/Pfizer의 HKI-272), 등을 포함하는, 수용체 티로신 키나제 및/또는 혈관형성의 억제제, 및 약학적으로 수용 가능한 염, 산 또는 상기 중 하나의 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 게다가, 진통제, Cox-2 억제제와 같은 비-스테로이드성 항-염증제 (NSAIDS)를 포함하는, 항-염증제, 등과 같은, 다른 치료제는 또한 근본적인 암/종양에 동반하는 증상을 개선 및/또는 완화하기 위해서 본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편과 함께 동시투여될 수도 있다.
본 발명의 hANGPTL4 항체 또는 이것의 단편 및 추가적 치료제 (들)는 함께 또는 따로 동시투여될 수 있다. 분리된 투여 제형이 사용될 경우, 본 발명의 항체 또는 이것의 단편 및 추가제는 동시에, 또는 적절한 순서로 시차를 둔 시간에 따로, 즉 순차적으로, 투여될 수 있다.
항체의 진단상의 사용
본 발명의 항-ANGPTL4 항체는 또한 진단의 목적을 위해 샘플의 ANGPTL4를 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-ANGPTL4 항체 또는 이것의 단편은, 비정상적인 ANGPTL4의 발현 (예를 들어, 과발현, 발현 부족, 발현의 결핍, 등)에 의해 특징지어지는 상태 또는 병을 진단하기 위해 사용될 수 있다. ANGPTL4에 대한 전형적인 진단 검정은, 예를 들어, 환자로부터 얻은 샘플이, 본 발명의 항-ANGPTL4 항체와, 접촉하는 것을 포함할 수도 있는데, 항-ANGPTL4 항체는 검출 가능한 라벨 또는 리포터 분자로 표지되거나 환자의 샘플로부터 ANGPTL4 단백질을 선택적으로 캡쳐하고 분리하기 위해 사용된다. 대안으로, 표지되지 않은 항-ANGPTL4 항체는 스스로 검출 가능하게 표지된 2차 항체와 조합으로 진단상의 응용프로그램에 사용될 수도 있다. 검출 가능한 표지 또는 리포터 분자는, 3H, 14C, 32P, 35S, 131I, 또는 125I와 같은, 방사성 동위원소; 플루오레세인 이소티오시아산염, 또는 로다민과 같은, 형광발광 또는 화학발광 부분; 또는 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플의 ANGPTL4를 검출하거나 측정하기 위해 사용될 수 있는 검정은 효소-연결된 면역흡착제 검정 (ELISA), 방사 면역 검정 (RIA), 형광발광-활성화된 세포 분류 (FACS), 등을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 만들고 사용하는 방법의 완벽한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제안되고, 발명자들이 그들의 발명이라고 생각하는 것들의 범위를 제한하려고 하지 않는다. 사용된 숫자에 관해 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만 실험적 오차 및 편차는 설명되어야 한다. 달리 지시되지 않으면, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 수준이다.
실시예1 : 사람 ANGPTL4 에 대한 사람 항체의 생성
VELOCIMMUNETM 마우스를 사람 ANGPTL4로 면역화하였고, 이 마우스로부터 얻어진 혈청을 사용한 항원-특이적 면역검정에 의해 관찰된 항체 면역 반응은
항-hANGPTL4를 발현하는 B 세포를 향상된 항-hANGPTL4 항체 티터를 갖는 것으로 나타난 면역화된 마우스의 췌장으로부터 수확하였고 혼성세포주를 형성하기 위해 마우스 골수종 세포와 융합하였다. 혼성세포주를 hANPTL4-특이적인 항체를 발현하는 세포주를 확인하기 위해 하기 설명된 바와 같이 검정을 사용하여 분류하였고 선택하였다. 검정은 H1 M222, H1 M223, H1 M224, H1 M225, H1 M234 및 H1 M236로 지정된 키메라화 항-hANPTL4 항체를 생산하는 여러 세포주를 확인하였다.
사람 ANPTL4-특이적 항체를 또한 미국 2007/0280945 A1에 설명된 바와 같이, 골수종에 융합하지 않고 항원-면역화된 B 세포로부터 직접적으로 분리하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 H1 H257, H1 H268, H1 H283, H1 H284, H1 H285, H1 H291 , H1 H292, H1 H295, H1 H624, H1 H637, H1 H638, H1 H644 및 H1 H653으로 지정된 전체 사람 항-hANGPTL4 항체를 생성하기 위해 클로닝하였다. 안정적인 재조합 항체를 발현하는 CHO 세포주를 입증하였다.
실시예2 . 가변 유전자 활용 분석
생산된 항체의 구조를 분석하기 위해서, 핵산을 암호화하는 항체 가변 영역을 콜로닝하고 서열을 배열하였다. 항체의 핵산 서열 및 예측된 아미노산 서열로부터 유전자 사용을 확인하였다. 표 1은 본 발명에 따라 선택된 항체에 대한 유전자 사용을 나타낸다.
표 1
Figure pct00001
표 2는 선택된 항-hANGPTL4 항체 및 그들의 해당하는 항체 식별자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍을 나타낸다. N, P 및 L 지정은 동일한 CDR 서열이 있지만 CDR 서열의 범위 밖에 있는 (즉, 골격 영역에서) 서열 변화가 있는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 나타낸다. 따라서, 특정 항체의 N, P 및 L 변종은 그들의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내에 동일한 CDR 서열을 갖지만 골격 영역 내에 변형을 함유한다.
표 2
Figure pct00002
실시예 3. hANGPTL4 겨합 친화도 결정
마우스 IgG2a에 한 줄로 늘어서서 융합된 사람 ANGPTL4 (hANGPTL4-mFc; SEQ ID NO:480)의 아미노산 잔기 26-148과 결합하는 선택된 항체에 결합하는 항원에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 표면 동력학에 의해 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검정 (BIACORETM T100)을 사용하여 결정하였다. hANGPTL4-mFc를 자유 아미노기를 통해 화학적으로 BIACORETM 칩에 결합된 고트 항-마우스 IgG 다클론성 항체 (GE Healthcare)로 캡쳐하였다. 항-ANGPTL4 항체의 변하는 농도 (12.5 nM에서 50 nM)를 캡쳐된 항원 표면에 90초 동안 주사하였다. 항원-항체 결합 및 해리를 25℃ 및 37℃에서 실시간으로 관찰하였다. KD 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하기 위해 동력 분석을 수행하였다. 결과는 표 3에 나타난다. 사람 항-EGFR 항체를 음성 대조군으로 사용하였는데, 캡쳐된 hANGPTL4-mFc에 결합하지 않았다.
표 3
Figure pct00003
H1H268P 및 H1H284P를 위해, Fab 단편을 파파인 소화에 의해 제조하였고 표준 정제 방법에 의해 정제하였고, 본질적으로 상기 설명된 방법에 따라, 그들의 hANGPTL4에 대한 결합 친화도를 BIACORETM 시스템을 사용하여 25℃에서 pH7.2 및 pH 5.75에서 측정하였다. 간단히 말하면, 항-hANGPTL4 항체 (즉, H1H268 Fab, 전체 H1H268 mAb, H1H284 Fab, 및 전체 H1H284 mAb) 의 다양한 농도 (3.125 nM-100 nM)를 저농도 항-mFc 캡쳐된 hANGPTL4(26-148)-mFc (~68±4 RU) 표면, 또는 아미노-결합된 hANGPTL4(26-406)-His (R&D Systems) (450 RU) 또는 C-말단 헥사-히스티딘 태그 (MfANGPTL4(1-130)-His) (1,028 RU)와 함께 발현된, 아미노-결합된 게먹이 원숭이 N-말단 영역 (SEQ ID NO:490의 아미노산 잔기 1-130)의 표면에 주입하였다. ka 및 kd를 측정하기 위해 동력 분석을 수행하였고 KD 값 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다. 결과는 표 4 (H1H268P) 및 표 5 (H1H284P)에 나타난다.
표 4
Figure pct00004
표 5
Figure pct00005
전체 항체 분자보다 더 낮은 친화도에도 불구하고, Fab 단편 둘 다는 모든 형태의 ANGPTL4에 결합할 수 있었다.
실시예 4. 항- hANGPTL4 항체 교차-반응 결정
항-hANGPTL4 항체의 관련된 단백질, 즉, hANGPTL3, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 5 (hANGPTL5) 및 마우스 ANGPTL4 (mANGPTL4)에 대한 가능한 교차-반응을 BIACORETM 시스템을 사용하여, 선택된 항체, 즉, H1H268P 및 H1H284P에 대해 테스트하였다. 간단히 말하면, 항-hANGPTL4 항체뿐만 아니라 음성 대조군, 즉 ANGPTL 단백질에 결합하지 않는 두 개의 단클론성 항체 (대조군 a 및 대조군 b)를 3.125 ug/mL-50 ug/mL로 5228 RU에서 hANGPTL3-His (R&D Systems, 카탈로그 번호 #3829-AN), 6247 RU에서 hANGPTL4-His (R&D Systems, 카탈로그 번호 # 4487-AN), 5265 RU에서 hANGPTL5-His (Abnova Corp., 카탈로그 번호 # H00253935-P01) 및 5233 RU에서 mANGPTL4-His [C-말단 6-히스티딘 태그로 AS 연결자와 융합된 mANGPTL4 (SEQ ID NO: 478)의 R26-S410]의 아민 결합된 칩 표면에 각각 주사하였다. hANGPTL3 (R&D Systems, 카탈로그 번호 #BAF3485)에 대해 특이적인 다클론성 항체를 또한 테스트 하였다. 특이적인 RU 값으로서 발현되는, 각 항체의 결합을 결정하였고 결과는 표 6에 나타난다.
표 6
Figure pct00006
H1H268P 및 H1H284P는 hANGPTL4-His에만 특이적으로 결합하고 다른 관련된 ANGPTL 단백질과 결합하지 않는다.
게다가, 다양한 ANGPTL3 및 ANGPTL4 펩티드에 대한 H1H268P 및 H1H284P의 결합 친화도를 또한 BIACORETM 시스템에 의해 결정하였다. 간단히 말하면, H1H268P (1348 ± 11 RU) 및 H1H284P (868 ±13 RU)를 항-사람 Fc 표면에 캡쳐하였고다양한 농도 (62.5 nM-500 nM)의 hANGPTL3 및 hANGPTL4 펩티드를 주사하였다. 페트스된 펩티드는 hANGPTL4 (SEQ ID NO:476의 R34-L66), N-terminally biotinylated hANGPTL4 (SEQ ID NO:476의 R34-L66), hANGPTL3 (SEQ ID NO:485의 R36-I68), 및 N-말단으로 비오티닐화된 hANGPTL3 (R36-I68 of SEQ ID NO:485)이었다. ka 및 kd를 측정하기 위해 동력 분석을 수행하였고, KD 값 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다. 결과는 도 7에 나타난다. NB: 설명된 실험적 조건 하에 결합 안 함.
표 7
Figure pct00007
항체 중 아무것도 hANGPTL3 펩티드 중 하나와 결합하지 않는다. 게다가, H1H268P는 hANGPTL4 펩티드 둘 다와 결합할 수 있었지만, H1H284P는 테스트된 가장 높은 펩티드 농도 (500 nM)에서도 hANGPTL4 펩티드 중 하나에 결합하지 않았다. 이것은 H1H268P가 34-66 영역 내에 선형 에피토프를 인식한다는 것을 제안한다. 반대로, H1H284P는 이 영역의 밖에서 결합하거나 이 영역에서 선형 에피토프를 인식하지 않는다.
실시예 5. 항- ANGPTL4 항체에 의한 hANGPTL4 의 억제
지질 단백질 리파제 (LPL)는 사람의 지질 대사에서 결정적인 역할을 한다. LPL은 트리글리세리드의 가수분해를 촉진시키고 대사되는 지방산을 방출한다. ANGPTL4는 LPL 활성을 억제하고 증가된 지질 레벨로 이끈다 (Oike et al., 2005, Trends in Molecular Medicine 1 1 (10):473-479). 별개로 및 C-말단 피브리노겐-유사 영역과 결합할 때 둘 다, ANGPTL4의 N-말단 작살구조 영역은 상동멀티머화된다. ANGPTL4-유발된 LPL 활성의 감소를 억제하는 선택된 항-hANGPTL4 항체의 능력을 결정하기 위해서 세포 없는 생물학 검정을 발달시켰다.
선택된 항-hANGPTL4 항체에 의한 hANGPTL4 활성의 억제를 C-말단 헥사-히스티딘 태그 (hANGPTL4-His; R&D Systems, MN) 및 N-마말단 작살구조 영역을 함유하는 hANGPTL4-mFc (SEQ ID NO: 480)와 함께 두 개의 hANGPTL4 단백질:전체-길이 hANGPTL4 (즉, SEQ ID NO: 476의 아미노산 잔기 26-406)를 사용하여 CONFLUOLIPTM Continuous Fluorometric Lipase Test (Progen, Germany)를 사용하여 결정하였다.
간단히 말하면, 2 nM 소 LPL, 0.25 uM 사람 APOCII (LPL의 공통인자), 2 mg/mL BSA 및 1.6 mM CaCl2를 96-웰 검정판에 마리 섞어두었다. hANGPTL4-His 또는 hANGPTL4-mFc 단백질을 최종 농도 10 nM 및 2 nM로 Apo/LPL 혼합물에 각각 추가하였다. Apo/LPL/ANGPTL4 단백질 혼합물을 시작 농도 300 nM (hANGPTL-4-His의 억제에 대해) 또는 100 nM (hANGPTL4-mFc의 억제에 대해)로 순차적으로 희석된 항-hANGPTL4 항체와 함께 추가하였고 상온에서 30분 동안 배양하였다 (최종 부피 50ul). 배양 후, 환원된 리파제 기질 200ul, 1-트리니트로페닐-아미노-도데카노일-2-피렌데카노일-3-0-헥사데실-sn-글리세롤 (LS-A, Progen)을항체 혼합물에 추가하였고 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 형광발광을 FlexStation®3 Microplate Reader (Molecular Devices, CA)를 사용하여 342 nm/400 nm (흥분/방출)에서 측정하였다. 형광발광은 직접적으로 LPL 활성에 비례한다. 결과는 표 8에 나타난다. 대조군 I: hANGPTL4에 특이적인 래빗 다클론성 항체 (BioVendor). 대조군 II: hANGPTL4와 결합하지 않는 무관한 사람 항체. NT: 테스트 안 함. 항-ANNGPTL4 항체 및 ANGPTL4 단백질의 부재시, 전체 억제 (즉, 100% 억제)를 2 nM th LPL, 0.25 uM 사람 ApoCII, 2 mg/mL BSA 및 1.6 mM CaCl2로 검정의 상대적인 형광발광 단위 (RFU)로부터 결정하였다.
표 8
Figure pct00008
항체 H1H284P 및 H1H268P는 다클론성 hANGPTL4 항체 대조군을 포함하는, 테스트된 항체 중 LPL에 대한 ANGPTL4의 억제 활성의 가장 높은 억제를 나타냈다. 항체 H1H284P 및 H1H268P에 대해, 2 nM hANGPTL4-mFC의 50% 최대 억제 (IC50)에 대해 필요한 항체의 농도를 각각, 0.8 nM 및 1.2 nM로 결정하였다. 게다가, 10 nM hANGPTL4-His의 50% 최대 억제에 대해 필요한 항체 농도를 각각, 0.5 nM 및 0.2 nM로 결정하였다.
유사하게, H1H284P 및 H1H268P를 교차-종 오솔로그를 억제하는 능력에 대해 LPL 생물검정으로 테스트하였다: 게먹이 원숭이 N-말단 헥사-히스티딘 태그 (His-MfANGPTL4; SEQ IF NO: 488)와 함께 발현되는 N-말단 영역 (아미노산 잔기 26-148) 및 C-말단 헥사-히스티딘 (mANGPTL4-His)와 함께 마우스 전체-길이 오솔로그 (SEQ ID NO:478의 아미노산 잔기 26-410). LPL 검정에서 각 실험에 대한 ANGPTL4 EC50을 결정하기 위해 ANGPTL4 단백질을 사용하여 전체 농도-반응을 먼저 수행하였고 그때 각 항체에 대한 IC50 결정을 표 9에 나타난 바와 같이, 일정한 농도의 ANGPTL4를 사용하여 수행하였다. 항체 농도는 0 내지 100 nM이었다. NB: 차단 안 함.
표 9
Figure pct00009
항체 둘 다는 약 0.3-0.5 nM의 IC50으로 사람 ANGPTL4 (전체-길이 및 N-말단) 및 원숭이 ANGPTL4 (N-말단) 둘 다의 단백질 활성을 억제하였다; 하지만 항체 둘 다는 테스트된 가장 높은 항체 농도 (즉, 100 nM)까지 마우스 ANGPTL4 (전체-길이)를 억제하지 않았다.
실시예 6. 혈장 지질 레벨에 대한 ANGPTL4 의 생체 내 효과
혈장 지질 레벨에 대한 hANGPTL4의 생물학적 효과를 결정하기 위해 hANGPTL4를 C57BL/6 마우스에 정맥 내 주사하였다. 간단히 말하면, C57BL/6 마우스를 5 동물씩 4개의 그룹으로 나누었고 각 그룹을 다른 양의 hANGPTL4-mFc 단백질 (SEQ ID NO:480)을 투여하였다: 마우스 당 25 ug, 50 ug, 100 ug 및 300 ug. PBS가 투여된 대조군 그룹. hANGPTL4-mFc 단백질 및 PBS를 꼬리 정맥을 통해 정맥 주사 (i.v.)하였다. hANGPTL4-mFc 또는 PBS의 전달 후 15분, 30분, 60분 및 120분에 마우스의 피를 뽑았고 혈장 지질 레벨을 ADIVA® 1650 Chemistry System (Siemens)으로 결정하였다. 각 투여 그룹에 대해 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, 저밀도 지질단백질 (LDL), 에스테르화 되지 않은 지방산 (NEFA-C) 및 고밀도 지질단백질 (HDL)의 측정값을 결정하였다. 전체 콜레스테롤, LFL, NEFA-C 및 HDL의 측정값은 각 투여 후 시점에 대한 각 투여 그룹에서 크게 다르지 않았다. 25 ug/마우스의 hANGPTL-4mFc의 투여는 투여 후 30분에 대조군 마우스 (PBS)와 비교하여 두 배-이상 증가하였다. 따라서, hANGPTL-4mFc의 25 ug 투여를 하기 설명된 바와 같이 선택된 항-hANGPTL4 항체에 의한 혈중 트리글리세리드 레벨의 ANGPTL4-유도된 증가의 억제의 분석에 대한 가능한 최소 투여량으로 선택하였다.
실시예 7. 항- ANGPTL4 항체에 의한 ANGPTL4 의 생체 내 억제
실험의 또 다른 세트에서, 선택된 항-hANGPTL4 항체를 트리글리세리드 레벨의 hANGPTL4-유도된 증가를 억제하는 능력을 테스트하였다. 전체 콜레스테롤 (전체-C), LDL, NEFA-C 및 HD:의 측정값을 또한 만들었다. 간단히 말하면, C57BL/6 마우스를 테스트된 각 항체에 대해 5마리의 마우스씩 그룹으로 나누었다. 항체를 5 mg/kg으로 피하 주사하였다. 대조군 I, 즉 항-hANGPTL4 항체 및 hANGPTL4를 받지 않은 마우스에 PBS를 투여하였다. 항체의 투여-후 24시간에, hANGPTL4-mFc (SEQ ID NO: 480)를 각 항체 그룹에 대해 25 ug/마우스의 농도로 투여하였다 (정맥 내). hANGPTL4-mFc 주사 후 30분에 마우스의 피를 뽑았고 지질 레벨은 ADVIA® 1650 Chemistry System (Siemens)으로 결정하였다. 각 항체 또는 대조군에 대해 각 트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, LDL, NEFA-C 및 HDL의 측정값 각각에 대해 평균을 계산하였다. 혈중 항-hANGPTL 항체 (혈청 항체)의 레벨을 또한 표준 ELISA 검정을 사용하여 결정하였다. 간단히 말하면, 혈청 항체를 캡쳐하기 위해 판을 고트 항-사람 Fc 항체 (Sigma-Aldrich)로 코팅하였다. 혈청을 판에 추가하였고 캡쳐된 항-hANGPTL4 항체를 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 접합된 고트 항-사람 IgG 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 화학발광에 의해 검출하였다. 혈청 지질 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로서 표현된, 결과는 표 10-12에 나타난다. 대조군 I : PBS를 받았지만, 항-hANGPTL4 항체 및 hANGPTL4-mFc를 받지 않은 마우스. 대조군 II: CD 20에 대해 특이적인 사람 항체 (즉, US 2008/0260641에 개시된 2F2 클론의 서열을 갖는 mAb) 및 hANGPTL4-mFc를 받은 마우스.
표 10
Figure pct00010
표 11
Figure pct00011
표 12
Figure pct00012
hANGPTL4-mFc (25 ug)의 투여 후, 테스트된 대부분의 항-hANGPTL4 항체 (표 10-12에 나타난)는 무관한 항체가 처리된 마우스 (대조군 II)과 비교하여 혈청 트리글리세리드의 크게 감소된 레벨을 나타냈다.
실시예 8. hIgG4 이소타입이 있는 항- ANGPTL4 의 제조.
hIgG1 이소타입이 있는 항체 H1H268P 및 H1H284P를 SEQ ID NO:483의 hIgG4 아미노산 서열로 각각의 불변 영역을 대체함으로써 hIgG4 이소타입으로 전환하였는데, 이것은 경첩 영역에 S108P 돌연변이를 함유한다. 게다가, IgG4 버전에서 H4H268P2 (SEQ ID NO:487)을 형성하기 위해 단일 아미노산 치환을 H1H268P (SEQ ID NO:42)의 프레임 워크 영역 1에 도입하였다. 상기 실시예 3에 설명된 바와 같이 프로토콜에 따라, hANGPTL-4mFc (SEQ ID NO:480) 결합에 대해, 각각, H4H268P2 및 H4H284P로 지정된, IgG4 항체의 KD (pM) 및 t1 /2 값을 pH7.4 및 25℃에서 Biacore에 의해 얻었다. 결과는 하기 표 13에 나타난다.
표 13
Figure pct00013
상기 실시예 5에 설명된 바와 같이, IC50 값을 결정하기 위해, 해당하는 IgG1 버전, H1H268P 및 H1H284P가 있는 H4H268P2 및 H4H284P를, 각각, LPL 억제 검정으로 테스트하였다.
표 14
Figure pct00014
이 검정에서, H4H248P2 및 H4H284P는 1.0-2.0 nM 범위의 IC50를 나타냈지만, H1H268P 및 H1H284P는 전체 길이 및 N-말단 hANGPTL4 단백질에 대해 약 0.2-0.7 nM 범위의 IC50를 나타내었다.
실시예 9. 항- ANGPTL4 항체의 약물동력학적 연구
야생형 마우스 및 사람 ANGPTL4 [hANGPTL4 (+/+) 마우스]를 발현하는 형질전환된 마우스에서 항-hANGPTL4 항체 H4H268P2 및 H4H284P의 약물동력학적 제거율을 결정하였다. 야생형 및 형질전환된 마우스 둘 다의 종의 배경은 C57BL/6 (75%) 및 129Sv (25%)이었다. 야생형 또는 hANGPTL4 (+/+) 마우스의 각각 5마리로 구성된 집단은 1 mg/kg의 H4H268P2, H4H284P, 또는 무관한 특이성을 가진 이소타입-매치된 (hIgG4) 대조군을 피하에 (s.c.) 받았다. 혈액 샘플을 투여 후 0시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 7일, 10일 및 15일, 22일, 및 30일에 수거하였다. 사람 항체의 혈청 레벨은 샌드위치 ELISA에 의해 결정되었다. 간단히 말하면, 고트 다클론성 항-사람 IgG (Fc-특이적) 캡쳐 항체 (Jackson ImmunoResearch, PA)를 1 ug/mL의 농도로 96-웰 판에 코팅하였고 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 판을 BSA로 차단한 후, 6 지점 순차적 희석한 혈청 샘플 및 12 지점 순차적 희석의 각각의 항체의 참고 표준을 판에 추가하였고 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 적합한 세척 완충액으로 세척 후, 캡쳐된 사람 항체를 같은 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)와 접합된 고트 다클론성 항-사람 IgG (Fc-특이적) 항체 (Jackson ImmunoResearch, PA)를 사용하여 검출하였고 판 판독기의 450 nM에서 흡수율을 측정하는, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질을 사용하여 표준 비색 반응에 의해 발달하였다. 혈청에서 사람 항체의 농도를 같은 샘플 판에 대해 발생된 참고 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 결과는 표 15 및 도 3a 및 3b에 나타난다.
표 15
Figure pct00015
표 15에 나타난 바와 같이, 항-hANGPTL4 항체 둘 다는 H4H268P2, H4H284P, 및 hIgG4 대조군에 대해 30일 동안 각각, 약 318, 200, 및 199 (hr * ug/mL)로 계산된 곡선 아래 면적 (AUC)에 반영된 바와 같이, 야생형 마우스에서 이소타입-매치된 대조군 항체와 유사한 제거율을 나타내었다 (또한 도 3a 참조). 사람 ANGPTL4만 발현하는 형질전환된 마우스에서 [hANGPTL4 (+/+)], AUCs에 반영된 바와 같이 제거율은 야생형 마우스의 제거율과 비교하여 (318 및 200 hr * ug/mL, 각각) 및 hANGPTL4 (+/+) 마우스 (168 hr * ug/mL) 또는 야생형 마우스 (199 hr * ug/mL)의 이소타입-매치된 대조군 항체의 제거율과 비교하여 더 빨랐다 (또한 도 3b 참조). hANGPTL4 (+/+) 마우스에서, H4H284P에 대한 30일 AUC (7.6 hr * ug/mL)는 H4H268P2에 대한 것 (37.0 hr * ug/mL)보다 약 5배 미만이었다. 이 결과는 항-hANGPTL4 항체 둘 다가 사람 ANGPTL4를 발현하는 마우스에서 표적-매개된 제거를 나타내고, H4H284P는 H4H268P2보다 실질적으로 더 빠른 제거를 나타낸다.
실시예 10. 사람화된 ANGPTL4 마우스의 혈중 TG 레벨에 대한 IgG1 항- hANGPTL4 항체의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-hANGPTL4 항체 H1H268P 및 H1H284P의 효과를 사람 N-말단 작살구조 영역을 함유하는 ANGPTL4 단백질을 발현하는 마우스 ("사람화된 ANGPTL4 마우스")에서 결정하였다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 C57BL6/129 (F1H4) 배아 줄기 세포에서 사람 N-말단 작살구조 ANGPTL4 서열과 일치하는 마우스 Angptl 유전자의 처음 3개의 엑손 (N 말단 작살구조 영역)을 대체함으로써 만들었다. 생식계열세포 전달이 입증된 후, C57BL/6 배경에서 상동접합체 마우스 [ANGPTL4 hum/hum 또는 hANGPTL4 (+/+)]를 발생시키기 위해 이형접합체 마우스 (ANGPTL4 hum/+)을 함께 교배하였다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 실험 전 7일 (일 -7)에 사전-교배하였고 테스트된 각 항체에 대해 각 6마리 마우스씩 그룹으로 나누었다. 항체 [H1H268P, H1H284P 및 마우스 항원에 대해 알려진 교차-반응이 없는 이소타입-매치된 (hIgG1) 대조군]를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일 및 11일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 평균 TG 레벨을 각 항체에 대한 각 시점에 대해 계산하였다. 혈청 TG 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 16에 나타난다.
표 16
Figure pct00016
혈중 항-hANGPTL4 항체의 ("혈청 사람 Ab")의 레벨을 또한 표준 ELISA 검정을 사용하여 결정하였다. 간단히 말하면, 혈청 사람 항체를 캡쳐하기 위해 판을 고트 항-사람 Fc 항체 (Sigma-Aldrich)로 덮었다. 그때 혈청을 판에 추가하였고 캡쳐된 항-hANGPTL4 항체를 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)-접합된 고트 항-사람 IgG 항체 (Sigma-Aldrich)를 사용하여 화학발광에 의해 검출하였다. 혈청 사람 항체의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 17에 나타난다.
표 17
Figure pct00017
사람화된 ANGPTL4 마우스에 H1H268P의 투여는 이소타입-매치된 대조군 항체로 투여된 마우스와 비교하여, 항체 투여 후 4-11일 후 혈중 TG의 ~25-30% 감소로 이끌었다. H1H284P 투여로부터 초래된 TG 감소는 항체의 투여 후 4일에 가장 효과적이지만 (TG 감소에서 ~34%), 아마도 항체의 빠른 제거율 때문에, 11일까지 TG 레벨은 대조군 레벨로 다시 증가되었다.
실시예 11. 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 혈중 TG 레벨에 대한 IgG4 항- hANGPTL4 항체의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-hANGPTL4 항체,H4H268P2 및 H4H284P의 효과는 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 결정되었다. 사람화된 ANGPTL4 마우스를 실험 전 7일에 사전-교배하였고 테스트된 각 항체에 대해 각 6마리씩 그룹으로 나누었다.
항체 (H4H268P2, H4H284P 및 마우스 항원에 대해 알려진 교차-반응이 없는 이소타입-매치된 (hIgG4) 대조군)를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일 및 11일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청에서 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 평균 TG 레벨을 각 항체에 대한 각 시점에 대해 계산하였다. 혈청 TG 농도의 (평균 ± 표준 평균의 오차)로 표현된, 결과는 표 18에 나타난다.
표 18
Figure pct00018
사람화된 ANGPTL4 마우스에 H4H268P2 및 H4H284P의 투여는 이소타입-매치된 대조군 항체가 투여된 마우스와 비교하여, 항체 투여 후 1일 (H4H268P2) 및 4일 (H4H268P2 및 H4H284P)에 혈중 TG의 큰 감소로 이끌었다.
혈중 TG 레벨에 대한 H4H268P2의 효과를 ApoE null 마우스와 교배된 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 더 연구하였다. ApoE null 마우스 모델은 손상된 VLDL 나머지 제거 때문에 VLDL에서 순환하는 대부분의 콜레스테롤 및 TG를 가진 아테롬성 과지질혈증의 모델로 알려져 있다. 사람화된 ANGPTL4 x ApoE null 마우스를 실험 전 7일에 사전-교배하였고 각 6마리씩 2개의 그룹으로 나누었다. 항체 H4H268P2 및 대조군 항체를 10 mg/kg 투여로 피하 주사에 의해 투여하였다. 항체 투여 후 1,일, 4일, 7일, 11일 및 17일에서 4시간의 금식의 후 마우스의 피를 뽑았고; 및 혈청에서 TG 레벨을 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 결정하였다. 도 4에 나타난 TG 감소는 대조군 항체와 비교된 TG 레벨의 퍼센트로서 나타난다.
TG 레벨은 대조군 항체가 투여된 마우스와 비교하여, H4H268P2의 투여 후 7일에 가장 큰 감소 (~50%)와 함께 모든 17일 동안 크게 감소하였다 (42% 이상).
실시예 12. 혈청 TG 레벨에서 페노피브레이트와 조합에서 항- hANGPTL4 의 생체 내 효과
혈청 TG 레벨에 대한 항-ANGPTL4 항체 H4H268P2 및 TG-감소시키는 약물 페노피브레이트의 효과는, 각각 또는 조합으로, 사람화된 ANGPTL4 마우스에서 평가되었다. 마우스를 4시간의 금식의 후 실험 전 7일에 사전-교배하였고 각 6마리씩 4개의 그룹으로 나누었다. 그룹 2 및 4에 H4H268P2를 0일에 10 mg/kg으로 피하 주사에 의해 투여하였고 그룹 1 (대조군 그룹) 및 2를 규칙적인 차우 식단 (chow diet)에 올려놓았다. 그룹 3 및 4는 0.05% (w/w)의 페노피브레이트 (투여량 레벨을 예비 조사에서 실험적으로 결정하였다)로 보충된 차우 식단을 받았다. 혈청을 H4H268P2 및/또는 페노피브레이트 투여 후 7일에 마지막 출혈로부터 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 분석하였다. 결과는 도 5에 나타난다.
H4H268P2 단독 또는 페노피브레이트와 조합으로 투여는 투여 후 7일에 혈중 TG 레벨의 큰 감소로 이끌었다. TG 레벨은 차우 식단을 처리한 대조군과 비교하여, H4H268P2 단독 투여 후 7일에 ~40%까지 (평균), 페노피브레이트 단독 처리 후 ~25%까지, 및 H4H268P2 및 페노피브레이트의 조합 처리 후 ~50%까지 감소하였다. H4H268P2는 마우스 모델에서 감소하는 혈중 TG 레벨에 페노피브레이트보다 더 효능을 나타내었다. 조합 처리는 TG 레벨에 대한 H4H268P2 및 페노피브레이트의 시너지 효과를 나타내었다. 현저하게, 7일 동안 페노피브레이트를 소모한 마우스 (그룹 3 및 4)로부터 수거된 간은 대조군 차우 식단을 소모한 마우스 (그룹 1 및 2)와 비교하여, 상당히 커져 있었다 (1.8배, 간 무게/몸무게) (데이터 미도시).
실시예 13. 비만 붉은털 원숭이에서 항- ANGPTL4 항체의 약물동력학 / 약력학에 대한 예비 조사
단계 I: 예비 비-GLP 약물동력학/약력학 (PK/PD) 조사에서, H4H268P2 및 H4H284P를 1회 분 정맥 내 (IV) 주사로, 비만 붉은털 원숭이 (Macaca muulatta)에 투여하였다. 붉은털 원숭이를 이 종이, 계통 발생적으로 및 생리학적으로 둘 다, 사람과 밀접하게 관련이 있기 때문에 선택하였고 보통 비임상적 독성 평가에 tkyd된다. 6개월 이상 고지방 식단이었던 비만 원숭이를 그들이 전형적으로 적당히 향상된 TG 레벨을 나타내기 때문에 (즉, 평균 > 100 mg/dL; 과-TG) 선택하였다. 8마리의 건강한 것이 확인된, 암컷 원숭이를 투여 전 7일 동안 기저선 평가를 위한 연구에 적응시켰고 할당하였다. 모든 동물은 -5일에 비히클 (10 mM 히스티딘, pH 6) 정맥 내 주입을 받았고, 그 후 0일에 정맥 내 10 mg/kg으로 그들 중 넷은 H4H268P2를 받았고 또 다른 넷은 H4H284P를 받았다. 주사 부위 바능 또는 다른 해로운 효과는 주입 후 어떤 시점에서도 관찰되지 않았다.
혈청 샘플을 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 혈청 지질 레벨에 대해 평가하였다. 각 동물에 대한 평균 기저선을 -7, -5 및 0일에 채취한 샘플에 기초하여 결정하였다. 비히클 투여 후 채취한 샘플의 예비 분석은 각 그룹의 1마리의 동물이 정상 범위 내의 평균 TG 레벨 (즉, 42 mg/dL 및 84 mg/DL의 평균 금식의 TG 레벨)을 갖지만, 각 그룹의 3마리의 비만 동물이 향상된 공복의 TG 레벨 (즉, TG > 100 mg/dL)을 나타내는 것을 가리킨다. 따라서 데이터 분석을 각 그룹에서 3마리의 동물로 행하였다. 기저선의 혈청 TG 레벨의 퍼센트 (%) 변화를 각 동물에 대해 결정하였고 각 항체 그룹에 대해 평균을 내었다. 결과는 도 6에 나타난다.
3마리의 약간 과-TG 동물에 H4H268P2의 투여는 투여 후 4일에 57%의 최대 감소를 나타냈다. H4H268P2 처리 후 이 동물에 대한 평균 혈청 TG 레벨은 약 25일 까지 100 mg/dL 이하에 남아있다. 중간의 효과를 LDL-콜레스테롤 (LDL-C) 및 HDL-C와 같은, 추가적인 지질에서 관찰하였다; 하지만 전체-C는 바뀌지 않았다 (데이터 미도시). 낮은 TG 레벨의 단일 비만 동물에 H4H268P2의 투여는 더 낮은 금식의 TG 또는 다른 지질 파라미터에 큰 효과를 내지 않았는데 (데이터 미도시), 항체에 의한 TG 레벨의 감소에 대한 더 낮은 한계를 제안한다.
단계 II: 두 번째 비-GLP 약물동력학/약력학 (PK/PD) 연구에서 단지 H4H268P2를 비만 붉은털 원숭이 (Macaca mulatta)1회 분 정맥 내 (IV) 주사로 투여하였다. 사전-투여 비히클 주사의 단계를 이 연구에서 생략하였다. 3개의 기저선 평가를 연구의 -7일, -3일 및 0일에 채취하였고 모든 8마리의 원숭이는 0일에 정맥 내로 10 mg/kg으로 H4H268P2를 받았다. 혈청 샘플을 기저선 기간부터 투여 후 35일에 걸쳐 수거하였고 ADVIA® 1800 Chemistry System (Siemens)에 의해 혈청 지질 레벨에 대해 평가하였다. 동물을 장래에 대하여 효과를 예측하기 위해 평균 기저선 TG 레벨에 따라 데이터 분석을 위해 분류하였다: A. TG < 150 mg/dL (n=3); B. 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL (n=4); 및 C. TG > 1000 mg/dL (n=1).
도 7은 3개의 기저선 TG 값의 평균으로부터 TG 레벨의 퍼센트 변화로서 발현된 세 그룹의 TG 레벨을 나타낸다. 전임상의 데이터에 기초하여 예상된 바와 같이, 더 높은 기저 혈청 TG 레벨의 동물에서 금식의 TG 레벨의 더 큰 감소를 보았다. 특히 TG 레벨의 극적이고 신속한 하락을 기저선 TG 레벨이 > 1000 mg/dL인 개개의 동물에서 관찰하였다. TG 레벨의 강력한 감소 (50-68%)를 기저선 150 mg/dL < TG < 500 mg/dL인 동물에 대해 관찰하였다. 비만 원숭이의 이 그룹에서 H4H268P2의 투여는 HDL-C를 증가시켰지만, LDL-C 또는 전체-C에 대해 아무 효과 없었다 (데이터 미도시). 기저선 TG < 150 mg/dL인 동물 (정상 TG 레벨)은 H4H268P2에 대해 크게 반응하지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> HUAMN ANTIBODIES TO HUMAN ANGIOPOIETIN-LIKE PROTEIN 4 <130> 6250A-WO <140> To be assigned <141> Filed herewith <150> 61/290,092 <151> 2009-12-24 <150> 61/306,359 <151> 2010-02-19 <150> 61/328,316 <151> 2010-04-27 <150> 61/349,273 <151> 2010-05-28 <150> 61/356,126 <151> 2010-06-18 <160> 492 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt tctgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Gln Val Gln 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gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt attctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa ac 322 <210> 264 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 264 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Ser Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 265 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 265 caggtgcagc tggtacagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagtt 120 gcaggaaaag gtctggagtg ggtctcagcc attggtactg ctggtgacac atactatcca 180 gtctccgtga agggccgatt caccatctct agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240 cacatgaaca gcctgagagc cggggatacg gctgtgtatt actgtgcaag aggagacagt 300 agaaactact acgttgggga ctactttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 266 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 266 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Val Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Val Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu 65 70 75 80 His Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Asp Ser Arg Asn Tyr Tyr Val Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 267 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 267 ggattcacct tcagtagcta cgac 24 <210> 268 <211> 8 <212> PRT 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agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcatctg 420 caaagccagt ttggcctcct ggaccacaag cacctagacc atgaggtggc caagcctgcc 480 cgaagaaaga ggctgcccga gatggcccag ccagttgacc cggctcacaa tgtcagccgc 540 ctgcaccggc tgcccaggga ttgccaggag ctgttccagg ttggggagag gcagagtgga 600 ctatttgaaa tccagcctca ggggtctccg ccatttttgg tgaactgcaa gatgacctca 660 gatggaggct ggacagtaat tcagaggcgc cacgatggct cagtggactt caaccggccc 720 tgggaagcct acaaggcggg gtttggggat ccccacggcg agttctggct gggtctggag 780 aaggtgcata gcatcacggg ggaccgcaac agccgcctgg ccgtgcagct gcgggactgg 840 gatggcaacg ccgagttgct gcagttctcc gtgcacctgg gtggcgagga cacggcctat 900 agcctgcagc tcactgcacc cgtggccggc cagctgggcg ccaccaccgt cccacccagc 960 ggcctctccg tacccttctc cacttgggac caggatcacg acctccgcag ggacaagaac 1020 tgcgccaaga gcctctctgg aggctggtgg tttggcacct gcagccattc caacctcaac 1080 ggccagtact tccgctccat cccacagcag cggcagaagc ttaagaaggg 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Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg Thr Ser Ile 195 200 205 Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg Ala Pro Arg 210 215 220 Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val Lys His Asp 225 230 235 240 Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr 245 250 255 Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val 260 265 270 Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg 275 280 285 Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr 290 295 300 Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile 305 310 315 320 Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu 325 330 335 Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly 340 345 350 Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn 355 360 365 Val Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp 370 375 380 Asp His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly 385 390 395 400 Gly Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys 405 410 415 Tyr Asn Lys Pro Arg Ala Lys Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu 420 425 430 Ser Trp Lys Ser Gln Asn Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys 435 440 445 Met Leu Ile His Pro Thr Asp Ser Glu Ser Phe Glu 450 455 460 <210> 486 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 486 caggtacagc tgcagcagtc gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctatggtgg atccttcagt attcatcact ggacctggat ccgccatccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggag atcaatcatc gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagcg ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtatatt actgtgcgag aggcttacga 300 tttttggact ggttatcgtc ctactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 487 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 487 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Ile His 20 25 30 His Trp Thr Trp Ile Arg His Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ala Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Leu Arg Phe Leu Asp Trp Leu Ser Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 488 <211> 130 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 488 Met His His His His His His Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser Pro Arg 1 5 10 15 Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu Leu Gln 20 25 30 Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser Gln Leu 35 40 45 Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys Gln Gly 50 55 60 Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg Val Asp 65 70 75 80 Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln Asn Ser 85 90 95 Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg His Leu 100 105 110 Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val Gly Leu 115 120 125 Leu Asp 130 <210> 489 <211> 444 <212> DNA <213> Macaca fascicularis <400> 489 atgcgcggtg ctccgacggc cggagcagcc ctgatgctct gcgtcgccac ggccgtgctg 60 ctgagagctc agggcggccc ggtgcagtcc aagtctccgc gctttgcgtc ctgggacgag 120 atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctaggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180 cgcacccgca gtcagctgaa cgcgctggag cggcgcctca gcgcttgcgg gtctgcctgc 240 cagggaaccg aggggtccac cgccctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcgtctg 420 caaagccagg ttggcctcct ggac 444 <210> 490 <211> 148 <212> PRT <213> Macaca fascicularis <400> 490 Met Arg Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Val Ala 1 5 10 15 Thr Ala Val Leu Leu Arg Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser 50 55 60 Gln Leu Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg 85 90 95 Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln 100 105 110 Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg 115 120 125 His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val 130 135 140 Gly Leu Leu Asp 145 <210> 491 <211> 444 <212> DNA <213> Macaca mulatta <400> 491 atgcgcggtg ctccgacggc cggagcagcc ctgatgctct gcgtcgccac ggccgtgctg 60 ctgagagctc agggcggccc ggtgcagtcc aagtctccgc gcttcgcgtc ctgggacgag 120 atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctaggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180 cgcacccgca gtcagctgaa cgcgctggag cggcgcctca gcgcttgcgg gtctgcctgc 240 cagggaaccg aggggtccac cgccctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300 gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360 cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcgtctg 420 caaagccagg ttggcctcct ggac 444 <210> 492 <211> 148 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 492 Met Arg Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Val Ala 1 5 10 15 Thr Ala Val Leu Leu Arg Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser 20 25 30 Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu 35 40 45 Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser 50 55 60 Gln Leu Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys 65 70 75 80 Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg 85 90 95 Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln 100 105 110 Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg 115 120 125 His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val 130 135 140 Gly Leu Leu Asp 145

Claims (27)

  1. SEQ ID NO: 28/30/32, 76/78/80, 4/6/8, 52/54/56, 100/102/104, 124/126/128, 148/150/152, 172/174/176, 196/198/200, 220/222/224, 244/246/248, 268/270/272, 292/294/296, 316/318/320, 340/342/344, 364/366/368, 388/390/392, 412/414/416, 436/438/440 및 460/462/464로부터 선택된 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HCDR1)/HCDR2/HCDR3 조합을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  2. SEQ ID NO: 36/38/40, 84/86/88, 12/14/16, 60/62/64, 108/110/112, 132/134/136, 156/158/160, 180/182/184, 204/206/208, 228/230/232, 252/254/256, 276/278/280, 300/302/304, 324/326/328, 348/350/352, 372/374/376, 396/398/400, 420/422/424 및 444/446/448로부터 선택된 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LCDR1)/LCDR2/LCDR3 조합을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, SEQ ID NO:28/30/32/36/38/40, 76/78/80/84/86/88, 4/6/8/12/14/16, 52/54/56/60/62/64, 100/102/104/108/110/112, 124/126/128/132/134/136, 148/150/152/156/158/160, 172/174/176/180/182/184, 196/198/200/204/206/208, 220/222/224/228/230/232, 244/246/248/252/254/256, 268/270/272/276/278/280, 292/294/296/300/302/304, 316/318/320/324/326/328, 340/342/344/348/350/352, 364/366/368/372/374/376, 388/390/392/396/398/400, 412/414/416/420/422/424, 436/438/440/444/446/448 및 460/462/464/396/398/400으로부터 선택된 CDR 서열 조합을 포함하는, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  4. SEQ ID NO:487, 90, 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258, 262, 266, 282, 286, 290, 306, 310, 314, 330, 334, 338, 354, 358, 362, 378, 382, 386, 402, 406, 410, 426, 430, 434, 450, 454, 458, 466 및 468로부터 선택된 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  5. 제 4항에 있어서, SEQ ID NO:44, 92, 10, 20, 24, 34, 48, 58, 68, 72, 82, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260, 264, 274, 284, 288, 298, 308, 312, 322, 332, 336, 346, 356, 360, 370, 380, 384, 394, 404, 408, 418, 428, 432, 442, 452 및 456으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 한 항에 있어서, SEQ ID NO:487/44, 90/92, 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260, 262/264, 266/274, 282/284, 286/288, 290/298, 306/308, 310/312, 314/322, 330/332, 334/336, 338/346, 354/356, 358/360, 362/370, 378/380, 382/384, 386/394, 402/404, 406/408, 410/418, 426/428, 430/432, 434/442, 450/452, 454/456, 458/394, 466/404 및 468/408로부터 선택된 HCVR/LCVR 서열 쌍을 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, HCVR/LCVR 서열 쌍 SEQ ID NO:487/44 또는 90/92를 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 HCVR/LCVR 서열 쌍 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 포함하는, hANGPTL4와 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  9. 제 3항, 제 6항 및 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, hANGPTL4의 결합에 대해항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 경쟁하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  10. 제 3항, 제 6항, 제 7항 및 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편과 같은 에피토프와 결합하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  11. 제 3항, 제 6항 및 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편은 게먹이 원숭이 ANGPTL4 및 붉은털 원숭이 ANGPTL4와 교차-반응하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. (a) X1은 Ala, X2는 Arg 또는 Lys, X3은 Gly 또는 Glu, X4는 Gly, Asp 또는 없음, X5는 Asp 또는 없음, X6은 Leu, Arg 또는 없음, X7은 Arg 또는 Ser, X8은 Phe, Gly 또는 Arg, X9 는 Leu, His 또는 Asn, X10은 Asp, Pro 또는 Tyr, X11은 Trp, Tyr 또는 Phe, X12는 Leu, Phe, Val 또는 Asp, X13은 Ser, Tyr 또는 Gly, X14는 Ser, Tyr 또는 Asp, X15는 Tyr, X16은 Phe 또는 Gly, X17은 Leu 또는 없음, X18는 Asp, X19는 Tyr, Val 또는 Phe, 및 X20은 Trp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17 - X18 - X19 - X20 (SEQ ID NO:471)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3); 및
    (b) X1은 Gln, X2는 Asn 또는 Gln, X3은 Tyr 또는 Leu, X4는 Asn, His, Ser 또는 Asp, X5는 Thr 또는 Ser, X6은 Ala 또는 Tyr, X7은 Pro, Ser 또는 Phe, X8은 Leu 또는 Arg, X9는 Thr, 및 X10은 Phe인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 (SEQ ID NO:474)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LCDR3);
    을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  13. 제 12항에 있어서,
    (c) X1은 Gly, X2는 Gly 또는 Phe, X3은 Ser 또는 Thr, X4는 Phe, X5는 Ser, X6은 Ile, Ser 또는 Thr, X7은 His 또는 Tyr, 및 X8은 His, Gly 또는 Asp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:469)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
    (d) X1은 Ile, X2는 Asn, Ser 또는 Gly, X3은 His, Phe, Ser 또는 Val, X4는 Arg, Asp 또는 Ala, X5는 Gly, X6은 Gly 또는 absent, X7은 Ser, Asn 또는 Asp, 및 X8은 Thr 또는 Lys인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (SEQ ID NO:470)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2;
    (e) X1은 Gln, X2는 Gly 또는 Ser, X3은 Ile, X4는 Ser 또는 Asn, X5는 Asp, Ser 또는 Arg, 및 X6은 Tyr 또는 Trp인, 식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (SEQ ID NO:472)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; 및
    (f) X1은 Ala 또는 Lys, X2는 Ala, 및 X3은 Ser인, 식 X1 - X2 - X3 (SEQ ID NO:473)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2;
    를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  14. VH, DH 및 JH 생식세포계열 유전자 세그먼트로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역 (HCVR), 및 VK 및 JK 생식세포계열 유전자 세그먼트로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4 (hANGPTL4)와 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편으로서, HCVR 및 LCVR은 (i) VH4-34, DH3-3, JH4, VK1-27 및 JK4; 또는 (ii) VH3-30, DH5-12, JH6, VK1-9 및 JK4의 조합으로부터 유래된 뉴클레오티드 서열 세그먼트에 의해 암호화되는, 분리된 사람 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 암호화하는 분리된 핵산 분자.
  16. 제 15항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
  17. 제 16항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  18. 항체 또는 이것의 단편의 생산을 허용하는 조건 하에 제 17항의 숙주세포를 성장시키는 단계, 및 이렇게 생산된 항체 또는 이것의 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 항-hANGPTL4 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 생산하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, HMG-CoA 환원 효소의 억제제; 콜레스테롤 흡수 또는 담즙산 재-흡수, 또는 둘 다의 억제제; 지질단백질 이화작용을 증가시키는 제제; 비-치명적 심장 마비의 수를 감소시키는 제제; 및 LXR 전사 인자의 활성화제로부터 선택된 하나 이상의 추가적 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 스타틴, 니아신, 피브레이트, 및 항-PCSK9 항체로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 19항 내지 제 21항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적으로 유효량을 이것을 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, ANGPTL4 활성의 감소 또는 억제에 의해 예방, 개선, 향상 또는 억제되는 병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애를 향상, 개선, 억제 또는 예방을 위해 사용하는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  25. 제 24항에 있어서, ANGPTL4-매개된 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항체 또는 이것의 항원-결합 단편.
  26. ANGPTL4-매개된 병 또는 장애를 향상, 개선, 억제 또는 예방하기 위해 사용하는 약의 제조에서의 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 항체 또는 이것의 항원-결합 단편의 사용.
  27. 제 26항에 있어서, ANGPTL-매개된 병 또는 장애는 과트리글리세리드혈증, 과콜레스테롤혈증, 카일로마이크론혈증, 아테롬성 이상지질혈증, 심장혈관계 병 또는 장애, 급성 췌장염, 비알콜성 지방간 (NASH), 당뇨병 및 비만으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
KR1020127019046A 2009-12-24 2010-12-23 사람 안지오포이에틴-유사 단백질 4에 대한 사람 항체 KR101842570B1 (ko)

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