TWI488643B - 對於人類類血管生成素蛋白4之人類抗體 - Google Patents
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Description
本發明係涉及專一性結合人類類血管生成素蛋白4(hANGPTL4)之人類抗體及人類抗體的抗原結合片段,以及使用該抗體之治療方法。
脂蛋白脂酶(LPL)於脂蛋白代謝具有核心作用,以維持血液中正常脂蛋白標準,透過其活性之組織特異性調節作用,以決定於何時及何組織卸除三酸甘油酯(TG),已報導於人類及囓齒動物中,類血管生成素蛋白4抑制脂蛋白脂酶並延緩脂蛋白分解代謝,類血管生成素蛋白4缺失小鼠顯示血清中三酸甘油酯顯著降低:相反地,注射類血管生成素蛋白4至小鼠中,迅速增加循環性脂質,且較注射類血管生成素蛋白3(ANGPTL3)之速度快(Yoshidaet al
.,2002,J Lipid Res
43:1770-1772)。已知類血管生成素蛋白4之N端螺旋結構區,而非C端類纖維蛋白原結構域,對脂蛋白脂酶活性之抑制作用很重要,因此對高三酸甘油脂血症之徵兆很重要。這些發現指出,抑制類血管生成素蛋白4可能有益於治療特性為高標脂質之疾病,包括:與肥胖症相關之初期異常血脂症及高三酸甘油脂血症、代謝症候群、第二型糖尿病...等,人類類血管生成素蛋白4已被視為涉及血管生成與癌症(Galaupet al
.,2006,PNAS
103(49):18721-18726;Kimet al
.,2000,Biochem J
346:603-610;and Itoet al
.,2003,Cancer Res
63(20):6651-6657)。
類血管生成素蛋白4之核酸及胺基酸序列分別顯示於序列辨識碼編號:475及476,對類血管生成素蛋白4之抗體揭示於例如WO 2006/074228及WO 2007/109307。
第一方面,本發明提供專一性結合並中和人類類血管生成素蛋白4(hANGPTL4)活性的完全人類單株抗體(mAbs)及其抗原結合片段。
該抗體(Abs)可為全長(例如IgG1或IgG4抗體),或可能僅包含抗原結合部份(例如Fab、F(ab’)2
或scFv片段),且可能被修飾而影響功能性,例如消除殘基效應因子之功能(Reddyet al
.,2000,J. Immunol.
164:1925-1933)。
於一具體實例中,本發明包含一種抗體或抗體的抗原結合片段,其含有一重鏈可變區(HCVR),選自序列辨識碼編號:2、18、22、26、42、46、50、66、70、74、90、94、98、114、118、122、138、142、146、162、166、170、186、190、194、210、214、218、234、238、242、258、262、266、282、286、290、306、310、314、330、334、338、354、358、362、378、382、386、402、406、410、426、430、434、450、454、458、466、468及487,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的實質相似序列;於另一具體實例中,該抗體或其抗原結合片段包含一重鏈可變區,其具有選自下列序列辨識碼編號之胺基酸序列:26、42、46、487、74、90、94、122、138、142、146、162及166。於另一具體實例,該抗體或其片段包含一重鏈可變區,其含有序列辨識碼編號:42、487、90、138或162。
於一具體實例中,抗體或抗體的抗原結合片段含有一輕鏈可變區(LCVR),其選自序列辨識碼編號:10、20、24、34、44、48、58、68、72、82、92、96、106、116、120、130、140、144、154、164、168、178、188、192、202、212、216、226、236、240、250、260、264、274、284、288、298、308、312、322、332、336、346、356、360、370、380、384、394、404、408、418、428、432、442、452及456,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性的實質相似序列。於另一具體實例中,該抗體或抗體之抗原結合部份包含一輕鏈可變區,其具有一段胺基酸序列,選自序列辨識碼編號:34、44、48、82、92、96、130、140、144、154、164及168;於再另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區,其含有序列辨識碼編號:44、92、140或164。
於進一步具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區與輕鏈可變區(HCVR/LCVR)序列對,其選自序列辨識碼編號:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、487/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/394、466/404及468/408。於一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區與輕鏈可變區,其選自胺基酸序列對之序列辨識碼編號:26/34、42/44、487/44、46/48、74/82、90/92、94/96、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164及166/168。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區/輕鏈可變區對,其含有序列辨識碼編號:42/44、487/44、90/92、138/140或162/164。
第二方面,本發明特徵係一種抗體或抗體之抗原結合片段,其包含一重鏈互補決定區3(HCDR3)胺基酸序列,選自序列辨識碼編號:8、32、56、80、104、128、152、176、200、224、248、272、296、320、344、368、392、416、440及464,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列;以及一輕鏈互補決定區(LCDR3)胺基酸序列,其選自序列辨識碼編號:16、40、64、88、112、136、160、184、208、232、256、280、304、328、352、376、400、424及448,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列。於一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈互補決定區3/輕鏈互補決定區3胺基酸序列對,其含有序列辨識碼編號:32/40、80/88、128/136或152/160。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈互補決定區3/輕鏈互補決定區3胺基酸序列對,其含有序列辨識碼編號:32/40或80/88。
於另一具體實例中,該抗體或其片段進一步包含一重鏈互補決定區1(HCDR1)胺基酸序列,其選自序列辨識碼編號:4、28、52、76、100、124、148、172、196、220、244、268、292、316、340、364、388、412、436及460,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列;以及一重鏈互補決定區2(HCDR2)胺基酸序列,其選自序列辨識碼編號:6、30、54、78、102、126、150、174、198、222、246、270、294、318、342、366、390、414、438及462,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列;以及更任意包含一輕鏈互補決定區1(LCDR1)胺基酸序列,其選自序列辨識碼編號:12、36、60、84、108、132、156、180、204、228、252、276、300、324、348、372、396、420及444,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列;及/或一輕鏈互補決定區2(LCDR2)胺基酸序列,其選自序列辨識碼編號:14、38、62、86、110、134、158、182、206、230、254、278、302、326、350、374、398、422及446,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列一致性之實質相似序列。
此外,本發明特徵係一種抗體或抗體之抗原結合片段,其包含一個重鏈互補決定區1/重鏈互補決定區2/重鏈互補決定區3之組合,選自序列辨識碼編號:4/6/8、28/30/32、52/54/56、76/78/80、100/102/104、124/126/128、148/150/152、172/174/176、196/198/200、220/222/224、244/246/248、268/270/272、292/294/296、316/318/320、340/342/344、364/366/368、388/390/392、412/414/416、436/438/440及460/462/464;及/或一輕鏈互補決定區1/輕鏈互補決定區2/輕鏈互補決定區3之組合,其選自序列辨識碼編號:12/14/16、36/38/40、60/62/64、84/86/88、108/110/112、132/134/136、156/158/160、180/182/184、204/206/208、228/230/232、252/254/256、276/278/280、300/302/304、324/326/328、348/350/352、372/374/376、396/398/400、420/422/424及444/446/448。
於一具體實例中,該重鏈互補決定區1、重鏈互補決定區2及重鏈互補決定區3係選自序列辨識碼編號:28/30/32、76/78/80、124/126/128及148/150/152;及/或該輕鏈互補決定區1、輕鏈互補決定區2及輕鏈互補決定區3係選自序列辨識碼編號:36/38/40、84/86/88、132/134/136及156/158/160。於另一具體實例中,該重鏈與輕鏈互補決定區胺基酸序列包含一互補決定區序列之組合,其選自序列辨識碼編號:28/30/32/36/38/40、76/78/80/84/86/88、124/126/128/132/134/136及148/150/152/156/158/160。於另一具體實例中,該抗體或其抗原結合片段包含重鏈與輕鏈互補決定區序列的序列辨識碼編號:28/30/32/36/38/40或76/78/80/84/86/88。
於一個相關具體實例中,本發明包含一種專一性結合人類類血管生成素蛋白4之抗體或抗體的抗原結合片段,其中該抗體或其片段含有重鏈與輕鏈互補決定區功能域,該功能域包含於選自下列序列辨識碼編號之重鏈可變區/輕鏈可變區對內:2/10、18/20、22/24、26/34、42/44、487/44、46/48、50/58、66/68、70/72、74/82、90/92、94/96、98/106、114/116、118/120、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164、166/168、170/178、186/188、190/192、194/202、210/212、214/216、218/226、234/236、238/240、242/250、258/260、262/264、266/274、282/284、286/288、290/298、306/308、310/312、314/322、330/332、334/336、338/346、354/356、358/360、362/370、378/380、382/384、386/394、402/404、406/408、410/418、426/428、430/432、434/442、450/452、454/456、458/394、66/404及468/408。鑒別重鏈互補決定區與輕鏈互補決定區胺基酸序列內之互補決定區的方法及技術係本技術領域已知,並可被應用於識別本文揭示之特定重鏈互補決定區及/或輕鏈互補決定區胺基酸序列內的互補決定區。應用於識別互補決定區範圍之習用定義包括:科貝(Kabat)定義、丘沙(Chothia)定義及阿貝牡(AbM)定義。整體而言,科貝定義係基於序列之變異,丘沙定義係基於結構性環圈區域之位置,而阿貝牡定義係科貝與丘沙法之折衷,參見例如:Kabat,"Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991);Al-Lazikaniet al
.,J. Mol. Biol. 273
:927-948(1997);及Martin等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86
:9268-9272(1989)。公共數據庫亦可用於識別抗體內的互補決定區序列。於一具體實例中,該抗體或其片段含有互補決定區序列,該序列包含於選自下列胺基酸序列對之序列辨識碼編號的重鏈可變區與輕鏈可變區對內:26/34、42/44、487/44、46/48、74/82、90/92、94/96、122/130、138/140、142/144、146/154、162/164及166/168。於另一具體實例中,該抗體或其片段含有互補決定區序列,該序列包含於下列胺基酸序列對之序列辨識碼編號的重鏈可變區與輕鏈可變區序列對:42/44、487/44、90/92、138/140或162/164。
於另一相關具體實例中,本發明提供一種抗體或其抗原結合片段,其與含有序列辨識碼編號:28/30/32/36/38/40、76/78/80/84/86/88、124/126/128/132/134/136或148/150/152/156/158/160之重鏈及輕鏈互補決定區的抗體或抗原結合片段,競爭對人類類血管生成素蛋白4的專一性結合。於一具體實例中,本發明之抗體或抗原結合片段與含有序列辨識碼編號:42/44、487/44、90/92、138/140或162/164之重鏈可變區/輕鏈可變區序列對的抗體,競爭對人類類血管生成素蛋白4的專一性結合。
於另一相關具體實例中,本發明提供一種抗體或其抗原結合片段,其可結合至人類類血管生成素蛋白4上的相同抗原決定部位,該人類類血管生成素蛋白4可被含有序列辨識碼編號:28/30/32/36/38/40、76/78/80/84/86/88、124/126/128/132/134/136或148/150/152/156/158/160之重鏈及輕鏈互補決定區序列的抗體或其片段所辨識。於一具體實例中,本發明之抗體或抗原結合片段可辨識人類類血管生成素蛋白4上的抗原決定部位,該人類類血管生成素蛋白4可被含有序列辨識碼編號:42/44、487/44、90/92、138/140或162/164之重鏈可變區/輕鏈可變區序列對的抗體所辨識。
第三方面,本發明提供一種核酸分子,其編碼抗類血管生成素蛋白4之抗體或其片段,特別係那些以上所述者。如同於允許產生該抗體,及恢復已產生之抗體的狀況下,經由培養該宿主細胞而產生該抗體之方法,攜帶本發明之核酸的重組表現載體及導入此載體之宿主細胞,例如細菌細胞,諸如大腸桿菌,或哺乳動物細胞,諸如中華倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell,CHO cells),亦囊括於本發明中。
於一具體實例中,本發明提供一種抗體或其片段,其包含由核酸序列編碼之重鏈可變區,該序列選自序列辨識碼編號:1、17、21、25、41、45、49、65、69、73、89、93、97、113、117、121、137、141、145、161、165、169、185、189、193、209、213、217、233、237、241、257、261、265、281、285、289、305、309、313、329、333、337、353、357、361、377、381、385、401、405、409、425、429、433、449、453、457、465、467及486,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一個重鏈可變區,其由選自下列序列辨識碼編號之核酸序列所編碼:25、41、45、73、89、93、121、137、141、145、161、165及486。於再另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區,其由序列辨識碼編號:41、89、137、161或486之核酸序列所編碼。
於一具體實例中,該抗體或其抗原結合片段包含一輕鏈可變區,其由選自下列序列辨識碼編號之核酸序列所編碼:9、19、23、33、43、47、57、67、71、81、91、95、105、115、119、129、139、143、153、163、167、177、187、191、201、211、215、225、235、239、249、259、263、273、283、287、297、307、311、321、331、335、345、355、359、369、379、383、393、403、407、417、427、431、441、451及455,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一輕鏈可變區,其由選自下列序列辨識碼編號之核酸序列所編碼:33、43、47、81、91、95、129、139、143、153、163及167。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一輕鏈可變區,其由序列辨識碼編號:43、91、139或163之核酸序列所編碼。
於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區與輕鏈可變區(重鏈可變區/輕鏈可變區)序列對,其由選自下列序列辨識碼編號之核酸序列對所編碼:1/9、17/19、21/23、25/33、41/43、486/43、45/47、49/57、65/67、69/71、73/81、89/91、93/95、97/105、113/115、117/119、121/129、137/139、141/143、145/153、161/163、165/167、169/177、185/187、189/191、193/201、209/211、213/215、217/225、233/235、237/239、241/249、257/259、261/263、265/273、281/283、285/287、289/297、305/307、309/311、313/321、329/331、333/335、337/345、353/355、357/359、361/369、377/379、381/383、385/393、401/403、405/407、409/417、425/427、429/431、433/441、449/451、453/455、457/393、465/403及467/407。於一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區/輕鏈可變區序列對,其由選自下列序列辨識碼編號之核酸序列對所編碼:25/33、41/43、486/43、45/47、73/81、89/91、93/95、121/129、137/139、141/143、145/153、161/163及165/167。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈可變區/輕鏈可變區對,其由序列辨識碼編號:41/43、486/43、89/91、137/139或161/163之核酸序列對所編碼。
於一具體實例中,本發明特徵係一種抗體或抗體之抗原結合片段,其包含一重鏈互補決定區3功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:7、31、55、79、103、127、151、175、199、223、247、271、295、319、343、367、391、415、439及463,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列:以及一輕鏈互補決定區3功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:15、39、63、87、111、135、159、183、207、231、255、279、303、327、351、375、399、423及447,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈互補決定區3與輕鏈互補決定區3序列對,其由序列辨識碼編號:31/39、79/87、127/135或151/159之苷酸序列對所編碼。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含一重鏈互補決定區3與輕鏈互補決定區3序列對,其由序列辨識碼編號:31/39或79/87之核苷酸序列對所編碼。
於另一具體實例中,該抗體或其片段進一步包含一重鏈互補決定區1功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:3、27、51、75、99、123、147、171、195、219、243、267、291、315、339、363、387、411、435及459,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列;以及一重鏈互補決定區2功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:5、29、53、77、101、125、149、173、197、221、245、269、293、317、341、365、389、413、437及461,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列;並任意地進一步包含一輕鏈互補決定區1功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:11、35、59、83、107、131、155、179、203、227、251、275、299、323、347、371、395、419及443,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列;及/或一輕鏈互補決定區2功能域,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列所編碼:13、37、61、85、109、133、157、181、205、229、253、277、301、325、349、373、397、421及445,或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%同源性之實質相同序列。
或者是,本發明特徵係一種抗體或抗體之抗原結合片段,其包含一重鏈互補決定區1/重鏈互補決定區2/重鏈互補決定區3之組合,該組合由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列組合所編碼:3/5/7、27/29/31、51/53/55、75/77/79、99/101/103、123/125/127、147/149/151、171/173/175、195/197/199、219/221/223、243/245/247、267/269/271、291/293/295、315/317/319、339/341/343、363/365/367、387/389/391、411/413/415、435/437/439及459/461/463;及/或一輕鏈互補決定區1/輕鏈互補決定區2/輕鏈互補決定區3之組合,其由選自下列序列辨識碼編號之核苷酸序列組合所編碼:11/13/15、35/37/39、59/61/63、83/85/87、107/109/111、131/133/135、155/157/159、179/181/183、203/205/207、227/229/231、251/253/255、275/277/279、299/301/303、323/325/327、347/349/351、371/373/375、395/397/399、419/421/423及443/445/447。
於一具體實例中,該重鏈互補決定區1、重鏈互補決定區2及重鏈互補決定區3係由一選自序列辨識碼編號:27/29/31、75/77/79、123/125/127及147/149/151之核苷酸序列之組合所編碼;及/或該輕鏈互補決定區1、輕鏈互補決定區2及輕鏈互補決定區3係由一選自序列辨識碼編號:35/37/39、83/85/87、131/133/135及155/157/159之核苷酸序列之組合所編碼。於另一具體實例中,該抗體或其片段包含重鏈及輕鏈互補決定區序列,其由一選自序列辨識碼編號:27/29/31/35/37/39、75/77/79/83/85/87、123/125/127/131/133/135及147/149/151/155/157/159之核苷酸序列之組合所編碼。於另一具體實例中,該抗體或其抗原結合部份包含重鏈及輕鏈互補決定區序列,其由序列辨識碼編號:27/29/31/35/37/39或75/77/79/83/85/87之核苷酸序列之組合所編碼。
第四方面,本發明特徵係一種單離的抗體或抗體之抗原結合片段,其專一性結合人類類血管生成素蛋白4,包含一重鏈互補決定區3及一個輕鏈互補決定區3,其中該重鏈互補決定區3含有式X1
-X2
-X3
-X4
-X5
-X6
-X7
-X8
-X9
-X10
-X11
-X12
-X13
-X14
-X15
-X16
-X17
-X18
-X19
-X20
(序列辨識碼編號:471)之胺基酸序列,其中X1
係丙胺酸,X2
係精胺酸或離胺酸,X3
係甘胺酸或麩胺酸,X4
係甘胺酸、天門冬胺酸或不存在,X5
係天門冬胺酸或不存在,X6
係白胺酸、精胺酸或不存在,X7
係精胺酸或絲胺酸,X8
係苯丙胺酸、甘胺酸或精胺酸,X9
係白胺酸、組胺酸或天門冬醯胺酸,X10
係天門冬胺酸、脯胺酸或酪胺酸,X11
係色胺酸、酪胺酸或苯丙胺酸,X12
係白胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸或天門冬胺酸,X13
係絲胺酸、酪胺酸或甘胺酸,X14
係絲胺酸、酪胺酸或天門冬胺酸,X15
係酪胺酸,X16
係苯丙胺酸或甘胺酸,X17
係白胺酸或不存在,X18
係天門冬胺酸,X19
係酪胺酸、纈胺酸或苯丙胺酸,X20
係色胺酸;且該輕鏈互補決定區3含有式X1
-X2
-X3
-X4
-X5
-X6
-X7
-X8
-X9
-X10
(序列辨識碼編號:474)之胺基酸序列,其中X1
係麩胺醯胺酸,X2
係天門冬醯胺酸或麩胺醯胺酸,X3
係酪胺酸或白胺酸,X4
係天門冬醯胺酸、組胺酸、絲胺酸或天門冬胺酸,X5
係蘇胺酸或絲胺酸,X6
係丙胺酸或酪胺酸,X7
係脯胺酸,絲胺酸或苯丙胺酸,X8
係白胺酸或精胺酸,X9
係蘇胺酸,X10
係苯丙胺酸。
於進一步具體實例中,該抗體或其片段進一步包含一重鏈互補決定區1序列,其含有式X1
-X2
-X3
-X4
-X5
-X6
-X7
-X8
(序列辨識碼編號:469)之胺基酸序列,其中X1
係甘胺酸,X2
係甘胺酸或苯丙胺酸,X3
係絲胺酸或蘇胺酸,X4
係苯丙胺酸,X5
係絲胺酸,X6
係異白胺酸、絲胺酸或蘇胺酸,X7
係組胺酸或酪胺酸,X8
係組胺酸、甘胺酸或天門冬胺酸;一重鏈互補決定區2序列,含有式X1
-X2
-X3
-X4
-X5
-X6
-X7
-X8
(序列辨識碼編號:470)之胺基酸序列,其中X1
係異白胺酸,X2
係天門冬醯胺酸、絲胺酸或甘胺酸,X3
係組胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸或纈胺酸,X4
係精胺酸、天門冬胺酸或丙胺酸,X5
係甘胺酸,X6
係甘胺酸或不存在,X7
係絲胺酸、天門冬醯胺酸或天門冬胺酸,X8
係蘇胺酸或離胺酸;一輕鏈互補決定區1序列,含有式X1
-X2
-X3
-X4
-X5
-X6
(序列辨識碼編號:472)之胺基酸序列,其中X1
係麩胺醯胺酸,X2
係甘胺酸或絲胺酸,X3
係異白胺酸,X4
係絲胺酸或天門冬醯胺酸,X5
係天門冬胺酸、絲胺酸或精胺酸,X6
係酪胺酸或色胺酸;且一個輕鏈互補決定區2序列含有一個公式為X1
-X2
-X3
(序列辨識碼編號:473)之胺基酸序列,其中X1
係丙胺酸或離胺酸,X2
係丙胺酸,X3
係絲胺酸。H1H268P、H1H284P、H1H291P及H1H292P單株抗體之序列比對顯示於第1圖(重鏈可變區)及第2圖(輕鏈可變區)。
第五方面,本發明特徵係一種人類抗類血管生成素蛋白4之抗體或其抗原結合片段,其包含源自VH
、DH
及JH
種系序列之核苷酸序列節段所編碼的重鏈可變區(HCVR),及源自VK
及JK
種系序列之核苷酸序列節段所編碼的輕鏈可變區(LCVR),其中該重鏈可變區及輕鏈可變區由源自選自下列一種系基因組合之核苷酸序列節段所編碼:(i)VH
3-30、DH
5-12、JH
6,VK
1-9及JK
4;(ii)VH
4-34、DH
3-3、JH
4、VK
1-27及JK
4;以及(iii)VH
3-13、DH
1-26、JH
4、VK
1-5及JK
1。
第六方面,本發明特色係一個抗體或其抗原結合片段,其經由表面電漿子(plasmon)共振分析法(例如:BIACORETM
)測量,以約1奈莫耳濃度或更少之平衡解離常數(KD
)專一性結合人類類血管生成素蛋白4,於某些具體實例中,本發明之抗體展現約500微微莫耳濃度或更少,約400微微莫耳濃度或更少,約300微微莫耳濃度或更少,約200微微莫耳濃度或更少,約150微微莫耳濃度或更少,約100微微莫耳濃度或更少,約50微微莫耳濃度或更少之平衡解離常數。
第七方面,本發明提供一種抗人類類血管生成素蛋白4之抗體或其抗原結合片段,其與序列辨識碼編號:476之人類類血管生成素蛋白4蛋白質結合,但如同經由本文所述例如:酵素免疫測定法、表面電漿子共振分析法或LUMINEXXMAP技術所測定,不與相關蛋白質交叉反應,諸如:人類類血管生成素蛋白3(hANGPTL3;序列辨識碼編號:485),類血管生成素蛋白3係另一種分泌蛋白,其已知可降低脂蛋白脂酶活性,並具有一個N端螺旋結構區及一個C端類纖維蛋白原功能域(Onoet al
.,2003,J Biol Chem
43:41804-41809)。於相關具體實例中,本發明提供一種抗人類類血管生成素蛋白4之抗體或其抗原結合片段,其結合人類類血管生成素蛋白4蛋白質,並與人類類血管生成素蛋白3蛋白質交叉反應。於某些具體實例中,該人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段對人類類血管生成素蛋白3之結合親和力,約為對人類類血管生成素蛋白4之結合親和力的75%或更少,或約50%或更少。於另一相關具體實例中,本發明提供一個抗人類類血管生成素蛋白4之抗體或其抗原結合片段,其不與小鼠類血管生成素蛋白4(mANGPTL4;序列辨識碼編號:478)交叉反應,但與馬來猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis
);該N端1-148殘基之胺基酸序列及編碼之去氧核糖核酸序列分別顯示於序列辨識碼編號:490及489)及/或恆河猴(恆河獼猴(Macaca mulatta
);該胺端1-148殘基之胺基酸序列及編碼之去氧核糖核酸序列分別顯示於序列辨識碼編號:492及491)之類血管生成素蛋白4交叉反應。
本發明包含具有已修飾醣化模式之抗人類類血管生成素蛋白4的抗體。於某些應用中,以修飾作用移除不利的醣化位置可能會有用,或例如:去除海藻糖部份,以增加抗體依賴型細胞毒性(ADCC)功能(參見Shieldet al
.(2002) JBC 277:26733);於其他應用中,去除N端醣化位置可減少對治療抗體的不利免疫反應,或增加該抗體之親和力;於另外其他應用中,可製造半乳糖苷化之修飾作用,以修飾補體依賴型細胞毒性(CDC)。
第八方面,本發明特徵係一種醫藥組成物,其含有專一性結合人類類血管生成素蛋白4之重組人類抗體或其片段,及一種藥物可用之媒介物。於一具體實例中,本發明特徵係一種組成物,其為本發明之抗體或其抗原結合片段與第二治療劑的一種組合,該第二治療劑可為一或多種任何藥劑,諸如:(1)3-羥基-3-甲基戊二乙醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,如:西立伐他汀(cerivastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、帕伐他汀(pravastatin)及其類似物;(2)膽固醇吸收及/或膽酸再吸收之抑制劑;(3)菸鹼酸,其增加脂蛋白分解代謝;(4)纖維酸類降血脂藥或兩親媒性羧酸,其減少低密度脂蛋白(LDL)量,增進高密度脂蛋白(HDL)及三酸甘油酯量,並降低非致命性心臟病發作次數;及(5)LXR轉錄因子之活化劑,其涉及膽固醇排除作用,如:22-羥基膽固醇,或固定的組合物,如:依澤替米貝(ezetimibe)加上辛伐他汀;史達汀(statin)與膽汁樹脂(例如貴舒醇、降膽寧、考來維崙),菸鹼酸加上史達汀的一種固定組合物(例如菸鹼酸與洛伐他汀);或與其他降脂質藥劑,如:ω-3-脂肪酸乙酯(例如歐妙嘉(omacor))。再者,該第二治療劑可為一或多種其他類血管生成素蛋白4之抑制劑,及其他分子之抑制劑,諸如血管生成素蛋白3、血管生成素蛋白5、血管生成素蛋白6,及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9),其涉及脂質代謝作用,特別是膽固醇及/或三酸甘油酯體內恆定,這些分子之抑制劑包括專一性結合至這些分子,並阻斷其活性的小分子及抗體。
於相關具體實例中,該第二治療劑可為一或多種抗癌劑,諸如化療劑、抗血管生成劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、細胞凋亡劑,及其他治療癌症或其他增生疾病或失調之技術中所熟知之藥物,與其他治療劑,諸如:止痛藥、消炎劑,包括非類固醇消炎藥物(NSAIDS),諸如:Cox-2抑制劑...等,如此以改善及/或減輕潛在癌症/腫瘤伴隨之症狀。
第九方面,本發明特色係使用本發明之抗人類類血管生成素蛋白4抗體或該抗體之抗原結合部份,以抑制人類類血管生成素蛋白4活性的方法,其中該治療方法包含給與治療有效量之藥物成份,其包含本發明之抗體或抗體之抗原結合片段,以及任意上述一或多種附加治療劑。所治療之疾病或失調係任何疾病或病痛,其經由去除、抑制或降低類血管生成素蛋白4之活性,可被好轉、改善、抑制或預防,或其發生率與無抗人類類血管生成素蛋白4抗體之療法的發生率(例如類血管生成素蛋白4調節之疾病或失調)相較較低,以本發明方法治療之疾病或失調的實例包括,但不限於那些關於脂質代謝作用的疾病,諸如:高血脂症、高脂蛋白血症及異常血脂症,包括動脈粥狀化性異常血脂症、糖尿病性異常血脂症、高三酸甘油脂血症,包括三酸甘油酯值超過1000毫克/分升的重度高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高乳糜微粒血症、混合性異常血脂症(肥胖症、代謝症候群、糖尿病...等)、脂肪代謝障礙、脂萎縮及類似疾病,其造成因素為,例如脂蛋白脂酶活性降低及/或脂蛋白脂酶不足、低密度脂蛋白受體活性降低及/或低密度脂蛋白受體缺陷、脂蛋白元C2與脂蛋白元E變換缺失、脂蛋白元B增加、極低密度脂蛋白(VLDL)生產作用增加及/或排除作用降低、某些藥物療法(例如糖皮質素療法引發的異常血脂症)、任何遺傳誘因、飲食、生活方式等。本發明之方法亦可預防或治療關於或起因於高血脂症、高脂蛋白血症及/或異常血脂症的疾病或失調,包括但不限於心血管疾病或失調,諸如:動脈粥狀硬化、動脈瘤、高血壓、心絞痛、中風、腦血管疾病、充血性心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、周邊血管疾病及類似疾病,急性胰臟炎,非酒精性脂肪性肝炎(NASH),血糖失調,諸如:糖尿病,肥胖症及類似疾病。
以本發明方法治療之疾病或失調的實例包括癌症/腫瘤,以及非腫瘤性血管生成相關疾病或失調,包括眼部血管生成疾病或失調,諸如:老年性黃斑病變、視網膜中央靜脈阻塞或視網膜分枝靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變及類似疾病,炎性疾病或失調,諸如:關節炎、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬及類似疾病。
經由隨後詳細描述之檢閱,其他具體實例將更為顯而易見。
詳細說明本發明之前,必須瞭解本發明不限於所述之特定方法及實驗條件,此方法及條件可能有所不同,亦必須瞭解本文使用之術語僅係為了描述個別具體實例,而非意圖限制,所以本發明範疇將僅限於附加之申請專利範圍。
除另有限定,於此使用之所有技術及科學術語具有如同於此發明所屬領域習知技術人士普遍理解之相同意義,雖則類似或等同於那些於此所述之任何方法及材料可被使用於實行或測試本發明,現在說明優先選擇之方法與材料。
於此使用之術語「人類類血管生成素蛋白4」或「hANGPTL4」意指具有顯示於序列辨識碼編號:475之核酸序列,及序列辨識碼編號:476之胺基酸序列的人類類血管生成素蛋白,或其生物活性片段。
於此使用之術語「抗體」意指免疫球蛋白分子,其包含四個多肽鏈,由雙硫鍵鏈間聯結的兩個重鏈(H)及兩個輕鏈(L),每一重鏈由一個重鏈可變區(HCVR)及一個重鏈固定區(CH
;由CH
1、CH
2及CH
3組成)所組成;每一輕鏈由一個輕鏈可變區(LCVR)及一個輕鏈固定區(CL
)所組成。重鏈可變區與輕鏈可變區可被進一步次分為高度可變區,名為互補決定區(CDR),其間雜較保守區域,名為骨架區(FR),每一重鏈可變區與輕鏈可變區由三個互補決定區及四個骨架區構成,由胺端至羧端以下列順序排列:骨架區1,互補決定區1,骨架區2,互補決定區2,骨架區3,互補決定區3及骨架區4。
亦可能取代一或多個互補決定區之殘基,或刪減一或多個互補決定區,抗體已記述於科學文獻中,其中一或兩個互補決定區可不需結合,Padlan等人(1995 FASEB J. 9:133-139)由已發表之結晶結構分析抗體間的固定區及其抗原,並推斷僅有約五分之一至三分之一的互補決定區殘基實際接觸該抗原。Padlan亦發現許多抗體其中一或兩個互補決定區不具有與抗原接觸的胺基酸(亦參見Vajdoset al.
2002 J Mol Biol 320:415-428)。
根據來自丘沙(Chothia)互補決定區外的科貝(Kabat)互補決定區之先前研究(例如常不需要互補決定區H2之殘基H60-H65),可由分子模型及/或經驗識別不與抗原接觸的互補決定區殘基,若一個互補決定區或其殘基可被略除,它通常可被一個佔用於另一段人類抗體序列或該一致序列對應位置的胺基酸所取代,亦可根據經驗選擇互補決定區內取代的位置及取代的胺基酸,經驗性取代可為保守性或非保守性取代。
於此使用之術語「人類抗體」意圖包括具有源自人類種系免疫球蛋白序列之變異與固定區的抗體,本發明之人類單株抗體可包括不由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如由活體內隨機或定點突變誘發或活體內體細胞突變導入之突變作用),例如於該互補決定區及於特定互補決定區3。然而,於此使用之術語「人類抗體」並非意圖包括單株抗體,其中源自其他哺乳動物種類(例如小鼠)之種系的互補決定區序列已被移植為人類骨架區序列。
於此揭示之完全人類抗人類類血管生成素蛋白4抗體與對應種系之序列相較,可包含於骨架及/或重與輕鏈可變功能域之互補決定區的一或多個胺基酸取代、插入及/或刪除,此突變可由比較此處揭示之胺基酸序列與得自例如公共抗體序列數據庫之種系序列,而被輕易確認。本發明包括抗體及其抗原結合片段,其可源自任何此處揭示之胺基酸序列,其中於一或多個骨架及/或互補決定區內的一或多個胺基酸,可突變為源自該抗體種系序列之對應殘基,或為另一人類種系序列之對應殘基,或為對應種系殘基(此序列變化於此統稱為「種系突變」)之保守性胺基酸取代。該領域習知技術人士始於此處揭示之重及輕鏈可變區序列,可輕易製造無數抗體及抗原結合片段,其包含一或多個單一種系反突變或其組合;於某些具體實例中,所有位於重鏈可變區(VH
)及/或輕鏈可變區(VL
)功能域之骨架及/或互補決定區殘基,突變回源自該抗體之原本種系序列的殘基;於其他具體實例中,僅某些殘基突變回原本種系序列,例如僅於骨架區1的首8個胺基酸,或於骨架區4的後8個胺基酸內的突變殘基,或僅於互補決定區1、互補決定區2或互補決定區3內的突變殘基。於其他具體實例中,一或多個骨架及/或互補決定區之殘基突變為不同種系序列(亦即異於最初源自該抗體之種系序列的一個種系序列)的對應殘基。再者,本發明之抗體可含有骨架及/或互補決定區內的二或多個種系突變之任何組合,例如當某些異於原本種系序列的其他殘基不變,或突變為不同種系序列之對應殘基時,其中某些單一殘基突變為特定種系序列之對應殘基;一旦被獲得,含有一或多個種系突變之抗體及抗原結合片段可輕易被測試一或多項所欲之性質,諸如:增進之結合專一性、增加之結合親和力、增進或增強之拮抗性或催動性生物性質(可視情況)、降低之免疫原性等,以此普遍型式獲得之抗體及抗原結合片段囊括於本發明中。
本發明亦包括抗類血管生成素蛋白4抗體,其包含具有一或多個保守性取代的任何重鏈可變區、輕鏈可變區及/或互補決定區胺基酸序列之變體。例如本發明包括抗類血管生成素蛋白4抗體,其具有重鏈可變區、輕鏈可變區及/或互補決定區胺基酸序列,與例如10或更少、8或更少、6或更少、4或更少、2或1的與本文揭示之重鏈可變區、輕鏈可變區及/或互補決定區胺基酸序列相關的保守性胺基酸取代。於一具體實例中,重鏈可變區包含具10或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:487之胺基酸序列。於另一具體實例中,重鏈可變區包含具8或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:487之胺基酸序列。於另一具體實例中,重鏈可變區包含具6或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:487之胺基酸序列。於另一具體實例中,重鏈可變區包含具4或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:487之胺基酸序列。於另一具體實例中,重鏈可變區包含具2或1個保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:487之胺基酸序列。於一具體實例中,輕鏈可變區包含具10或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:44之胺基酸序列。於另一具體實例中,輕鏈可變區包含具8或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:44之胺基酸序列。於另一具體實例中,輕鏈可變區包含具6或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:44之胺基酸序列。於另一具體實例中,輕鏈可變區包含具4或更少保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:44之胺基酸序列。於另一具體實例中,輕鏈可變區包含具2或1個保守性胺基酸取代的序列辨識碼編號:44之胺基酸序列。
除另有特別限定,於此使用之術語「抗體」應被理解為囊括含有兩個免疫球蛋白重鏈及兩個免疫球蛋白輕鏈(亦即「完全抗體分子」)之抗體分子及其抗原結合片段,於此使用之術語「抗體之抗原結合部份」、「抗體之抗原結合片段」與諸如此類之名詞包括任何自生、酶產生、合成或遺傳工程之多肽或糖蛋白,其專一性結合抗原而形成複合體,抗體之抗原結合片段可使用任何適宜標準技術,諸如:蛋白質分解作用,或涉及操作並表現編碼抗體變異(任意性)及固定功能域之去氧核糖核酸的重組遺傳工程,而源自,例如完全抗體分子,此去氧核糖核酸係已知及/或可輕易獲得,由例如商業來源、去氧核糖核酸基因庫(包括例如噬菌體表面展示抗體基因庫),或可被合成,該去氧核糖核酸可被定序,及化學性或使用分子生物技術操作,例如安排一或多個變異及/或固定功能域至適宜之結構配置,或導入密碼子,以形成半胱胺酸殘基,修飾、添加或刪除胺基酸等。
抗原結合片段的非限定實例包括:(i)Fab片段;(ii)F(ab')2
片段;(iii)Fd片段;(iv)Fv片段;(v)單鏈Fv(scFv)分子;(vi)dAb片段;及(vii)最小辨識單位,其含有摹擬抗體高度可變區之胺基酸殘基(例如一分離的互補決定區(CDR)),其他遺傳工程分子,諸如雙價抗體、三價抗體、四價抗體及微型抗體亦囊括於本文所使用之表示「抗原結合片段」中。
一抗體之抗原結合片段典型將包含至少一個可變功能域,該可變功能域可為任何尺寸或胺基酸成份,並將普遍包含至少一個互補決定區,其鄰近或合架於一或多個骨架序列,於具有與VL
功能域相關之VH
功能域的抗原結合片段中,該VH
與VL
功能域可彼此相對處於任何適宜的排列中,例如該可變區可為二聚體,並含有VH
-VH
、VH
-VL
或VL
-VL
二聚體。此外,抗體之抗原結合片段可含有單聚體之VH
或VL
功能域。
於某些具體實例中,抗體之抗原結合片段可含有至少一個變異功能域,其共價性聯結至少一個固定功能域,可於本發明抗體之抗原結合片段內發現之變異及固定功能域的非限定示範結構配置包括:(i) VH
-CH
1;(ii) VH
-CH
2;(iii) VH
-CH
3;(iv) VH
-CH
1-CH
2;(v) VH
-CH
1-CH
2-CH
3;(vi) VH
-CH
2-CH
3;(vii) VH
-CL
;(viii) VL
-CH
1;(ix) VL
-CH
2;(x) VL
-CH
3;(xi) VL
-CH
1-CH
2;(xii) VL
-CH
1-CH
2-CH
3;(xiii) VL
-CH
2-CH
3;及(xiv) VL
-CL
。於任何變異及固定功能域的結構配置中包括上述列出之任何示範結構配置,該變異及固定功能域可直接彼此聯結,或可經由一完全或部份鉸鏈或鏈節區域聯結,鉸鏈區可存在至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多)胺基酸,其導致在單一多肽分子內鄰近變異及固定功能域之間的柔性或半柔性聯結。此外,本發明抗體之抗原結合片段可包含任何上述列出之可變及固定功能域結構配置的同型二聚體或異型二聚體(或其他多聚體),該結構配置非共價性與另一結構配置及/或與一或多個單聚體VH
或VL
功能域(例如經由雙硫鍵)相關。
當與完全抗體分子一起時,抗原結合片段可為單專一性或多專一性(例如雙專一性),抗體之多專一性抗原結合片段典型將包含至少兩個不同可變功能域,其中個別變異功能域可專一性結合至分離抗原,或於該相同抗原上的不同抗原決定部位,任何多專一性抗體形式,包括本文揭示之示範性雙專一性抗體形式,可適用於上下文中使用該領域常規技術的本發明抗體之抗原結合片段。
於某些具體實例中,本發明抗體或抗體片段可配合一治療部份(「免疫偶合」),諸如:細胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素。
該術語「專一性結合」或諸如此類名詞意指一個抗體或其抗原結合片段,與抗原形成複合體,該抗原於生理狀況下相對穩定,可經由約1x10-6
莫耳濃度或更小的(亦即更小的平衡解離常數代表更緊密的結合)平衡解離常數(KD
)定性專一性結合。測定是否兩個分子專一性結合的方法為該領域所熟知,且包括,例如平衡透析、表面電漿子共振等。然而,專一性結合人類類血管生成素蛋白4之分離抗體呈現與其他抗原之交叉反應性,諸如:來自其他物種之類血管生成素蛋白4分子,例如馬來猴類血管生成素蛋白4,及/或具有序列辨識碼編號:485之胺基酸序列的人類類血管生成素蛋白3。此外,結合至人類類血管生成素蛋白4及一或多個附加抗原的多專一性抗體(例如雙專一性)仍被視為「專一性結合」此處使用之人類類血管生成素蛋白4的抗體。
該術語「高親和力」抗體意指那些具有對人類類血管生成素蛋白4之結合親和力的抗體,表示為約1x10-9
莫耳濃度或更小,約0.5x10-9
莫耳濃度或更小,約0.25x10-9
莫耳濃度或更小,約1x10-10
莫耳濃度或更小,或約0.5x10-10
M莫耳濃度或更小的平衡解離常數,該值由表面電漿子共振,例如BIACORETM
或溶液親和力酵素免疫測定法測量。
[0010]
於此使用之術語「平衡解離常數(KD
)」意指一個特定抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。
由該術語「緩慢脫離率」,「Koff」或「kd
」係意指一個抗體以1 x 10-3
s-1
或更小,較佳為1 x 10-4
s-1
或更小的速率常數由人類類血管生成素蛋白4脫離,該值由表面電漿子共振測定,例如BIACORETM
。
該術語「內部親和力常數」或「ka
」係意指抗體以1 x 103
M-1
s-1
或更大之速率常數與人類類血管生成素蛋白4連結,該值由表面電漿子共振測定,例如BIACORETM
。
於此使用之「游離抗體」意指一抗體,其大致上游離於其他具有不同抗原專一性之單株抗體(例如專一性結合人類類血管生成素蛋白4的游離抗體大致上游離於單株抗體,該單株抗體專一性結合人類類血管生成素蛋白4之外的抗原)。然而,專一性結合人類類血管生成素蛋白的游離抗體可具有對其他抗原之交叉反應性,諸如:來自其他物種的類血管生成素蛋白4分子,如:馬來猴,及/或其他相關蛋白質,如:人類類血管生成素蛋白3。
於此使用之「中和抗體」(或「中和類血管生成素蛋白4活性的抗體」)意指一抗體,其結合至類血管生成素蛋白4,導致抑制至少一項類血管生成素蛋白4之生物活性,可經由該領域已知的一或多種各不相同標準活體外或活體內測定法測量一或多個類血管生成素蛋白4之指示物,而評估此類血管生成素蛋白4生物活性之抑制作用(亦參見以下實例)。
於此使用之術語「表面電漿子共振」意指一種光學現象,其經由偵測生物感測器基質中蛋白質濃度之變化,得以分析即時生物專一性交互作用,例如使用BIACORETM
(Pharmacia Biosensor AB,Uppsala,Sweden and Piscataway,N.J.)。
該術語「抗原決定部位」係被抗體結合之抗原的一區域,抗原決定部位可被定義為結構性或功能性,功能性抗原決定部位通常是結構性抗原決定部位的一個子集,並具有直接促成交互作用之親和力的彼等殘基。抗原決定部位亦可為形態性,其由非線形胺基酸構成。於某些具體實例中,抗原決定部位可包括決定區,其為分子之化學活性表面基團,諸如:胺基酸、醣側鏈、磷酸基或磺醯基,且於某些具體實例中可能具有特殊三度空間結構特性及/或特殊電荷特性。
當提及核酸或其片段,該術語「實質相同一致性」或「實質相同」表示當最佳比對特定核苷酸之插入或刪除與另一段核酸(或其互補股)時,此核苷酸序列的一致性為至少約90%,及更佳為至少約核苷酸鹼基的95%、96%、97%、98%或99%,該值由任何熟知的序列一致性之演算法測量,諸如:以下討論之FASTA、BLAST或GAP。
至於應用於多肽,該術語「實質相似性」或「實質相似」意指兩段胜肽序列於最佳比對時,諸如:經由使用內定差距重量的GAP或BESTFIT程式,享有至少90%序列一致性,甚至更佳為至少95%、98%或99%序列一致性。最好是經由保守性胺基酸取代,不同的殘基位置有差別。「保守性胺基酸取代」係一個胺基酸殘基被另一個胺基酸殘基取代,其具有一相似化學性質(例如電荷或疏水性)之側鏈(R基)。一般而言,保守性胺基酸取代實質上不會改變蛋白質的功能屬性,在經由保守性取代使二或多個胺基酸序列彼此相異的情況下,可向上調整相似性的百分比或程度,以修正該取代作用之保守性本質,作此調整之方法為該領域技術人士所熟知,參見,例如Pearson(1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331。具有相似化學性質側鏈之胺基酸群的實例包括:1)脂肪性側鏈:甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸;2)脂肪性-羥基側鏈:絲胺酸及蘇胺酸;3)含醯胺側鏈:天門冬醯胺酸及麩胺醯胺酸;4)芳香性側鏈:苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸;5)鹼性側鏈:離胺酸、精胺酸及組胺酸;6)酸性側鏈:天門冬胺酸及麩胺酸;及7)含硫側鏈:半胱胺酸及甲硫胺酸。較佳保守性胺基酸取代基團係:纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天門冬胺酸及天門冬醯胺酸-麩胺醯胺酸。此外,一個保守性置換係於PAM250對數概度矩陣具有正值的任何變化,其被揭示於Gonnet等人之(1992) Science 256: 144345。「中度保守性」置換係於PAM250對數概度矩陣具有非負值的任何變化。
通常使用序列分析軟體測量多肽之序列相似性,蛋白質分析軟體以相似性程度配對相似序列,該相似性歸因於各種取代、刪除及其他修飾作用,包括保守性胺基酸取代。例如GCG軟體含有程式,如:GAP及BESTFIT,其與內定參數用於決定序列同源性或序列一致性,該序列同源性或序列一致性介於親近相關多肽之間,諸如:來自不同物種生物的同源多肽,或介於野生型蛋白質及其突變之間,參見,例如GCG 6.1版,亦可使用具內定或建議參數的FASTA比較多肽序列;GCG 6.1版的一種程式-FASTA(例:FASTA2及FASTA3)提供於查詢及搜尋序列之間最佳重疊區域的比對及序列一致性百分率(Pearson(2000)supra
),當比較本發明序列與含有來自不同生物的大量序列之數據庫時,另一最佳演算法係使用內定參數的電腦程式BLAST,特別是BLASTP或TBLASTN,參見,例:Altschulet al
.(1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 and(1997) Nucleic Acids Res.25:3389 402。
「治療有效量」一詞係意指產生預期效果的施藥劑量,確切劑量取決於治療目的、治療患者之年齡及體型、施藥途徑等,並由該領域技術人士使用已知技術確定用量(參見例如Lloyd(1999)。
於轉殖小鼠中產生人類抗體之方法為該領域所知,可使用任何已知方法於本發明範圍,以製造專一性結合類血管生成素蛋白4的人類抗體。
使用VELOCIMMUNETM
技術或任何其他已知方法產生單株抗體,初步分離出對於類血管生成素蛋白4之高親和力嵌合抗體,其具有一個人類可變區及一個小鼠固定區,如同以下實驗部份,定性該抗體並選擇所欲特性,包括:親和力、選擇性、抗原決定部位,與諸如此類之特性。
一般而言,該直接發明之抗體具有極高親和力,當經由結合至抗原,或固定於固相或溶液相進行測量時,通常具有約10-12
至10-9
莫耳濃度之平衡解離常數值,該小鼠固定區被所欲之人類固定區置換,例如野生型IgG1(序列辨識碼編號:481)或IgG4(序列辨識碼編號:482),或經修飾的IgG1或IgG4(例如序列辨識碼編號:483),而產生本發明之完全人類抗體,可依照具體用法變更所選固定區,該抗體之高親和力抗原結合性及目標專一性特徵位於可變區中。
為了篩選結合至特定抗原決定部位之抗體,可進行常規交叉阻斷測定法,諸如:Antibodies,Harlow及Lane(Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harb.,NY)所述之方法;其他方法包括:丙胺酸掃瞄式突變分析、胜肽點墨法(Reineke(2004) Methods Mol Biol 248:443-63),或胜肽斷裂分析,此外,可運用方法諸如:抗原決定部位切除法、抗原決定部位萃取法,及抗原化學性修飾法(Tomer(2000) Protein Science 9: 487-496)。
該術語「抗原決定部位」係一個抗原上對B及/或T細胞反應的位置,可經由蛋白質三級折疊而並列的相鄰胺基酸或不相鄰胺基酸形成B細胞抗原決定部位。當暴露於變性溶劑中,由相鄰胺基酸形成的抗原決定部位通常可維持原樣,而喪失由三級折疊形成的抗原決定部位。一抗原決定部位典型包括至少3個,或通常更多,至少5或8-10個胺基酸於獨特空間構形中。
修飾輔助鑒定法(MAP),亦稱為基於抗原結構之抗體鑒定法(ASAP),係一種分類大量單株抗體(mAbs)的方法,該單株抗體依據每一抗體對化學性或酵素性修飾之抗原表面的結合外觀相似性,直接對抗該相同抗原(US 2004/0101920),每一類別可反映一個獨特抗原決定部位,其明顯異於另一類別的抗原決定部位,或與另一類別的抗原決定部位部份重疊,此技術得以迅速篩檢基因相同的單株抗體,使鑒定集中於基因相異的單株抗體;當應用於融合瘤篩選時,修飾輔助鑒定法有助於識別稀有融合瘤殖株,該殖株產生具有所欲特性的單株抗體,修飾輔助鑒定法亦可用於分類本發明之抗類血管生成素蛋白4單株抗體為結合不同抗原決定部位的單株抗體組。
類血管生成素蛋白4含有胺端螺旋結構功能域及一個羧端類纖維蛋白原結構功能域,且該全長之類血管生成素蛋白4形成一個由分子間雙硫鍵聯結的寡聚物(Geet al
.,2004,J Bio Chem
279(3):2038-2045),其已被報導該胺端螺旋結構功能域調節類血管生成素蛋白4的低聚合反應(Geet al
.,supra
),且亦對脂蛋白脂酶活性的抑制作用十分重要(Geet al
.,2005,J lipid Res
46:1484-1490;及Onoet al
.,2003,J Biol Chem
278:41804-41809)。因此,於某些具體實例中,該抗人類類血管生成素蛋白4抗體或抗體之抗原結合片段結合至人類類血管生成素蛋白4(序列辨識碼編號:476)胺端螺旋結構功能域(殘基1-123)內的抗原決定部位。於某些具體實例中,抗人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段結合抗原決定部位,其約位於人類類血管生成素蛋白4(序列辨識碼編號:476)的殘基1至殘基25,殘基25至殘基50,殘基50至殘基75,殘基75至殘基100,殘基100至殘基125,殘基125至殘基150之區域。於一些具體實例中,該抗體或抗體片段結合一個抗原決定部位,其包括多於一種所列舉之人類類血管生成素蛋白4胺端螺旋結構功能域中的抗原決定部位;於其他具體實例中,人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段結合一或多個人類類血管生成素蛋白4之片段,例如一段由殘基26至406、由殘基26至148、由殘基34至66及/或殘基165至406的序列辨識碼編號:476之片段。
本發明包括人類類血管生成素蛋白4抗體,其如同任何於此所述之特別列舉抗體,結合至該相同抗原決定部位。同樣地,本發明亦包括抗人類類血管生成素蛋白4抗體,其與任何於此所述之特別列舉抗體競爭結合至人類類血管生成素蛋白4,或人類類血管生成素蛋白4之片段。
經由使用該領域已知的常規方法,可輕易測定是否抗體如同抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體,結合至該相同抗原決定部位,或與其為結合而競爭。例如為了測定是否一測試抗體如同本發明之抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體,結合至該相同抗原決定部位,在飽和狀況下,使該參考基準抗體結合至人類類血管生成素蛋白4蛋白質或胜肽,之後評估該測試抗體結合至該人類類血管生成素蛋白4分子的能力,若人類類血管生成素蛋白4與該抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體飽和結合之後,該測試抗體可結合人類類血管生成素蛋白4,則可推論該測試抗體異於抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體,結合至不同的抗原決定部位。另一方面,若人類類血管生成素蛋白4與該抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體飽和結合之後,該測試抗體無法結合人類類血管生成素蛋白4分子,則該測試抗體可能結合至相同抗原決定部位,如同該抗原決定部位被本發明之抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體結合一般。
為了測定是否一抗體為結合而與抗人類類血管生成素蛋白4參考基準抗體競爭,於兩方面進行上述結合方法:第一方面,在飽和狀況下,使該參考基準抗體結合至人類類血管生成素蛋白4分子,之後評估該測試抗體對人類類血管生成素蛋白4分子之結合力;第二方面,在飽和狀況下,使該測試抗體結合至人類類血管生成素蛋白4分子,之後評估該參考基準抗體對人類類血管生成素蛋白4分子之結合力,在彼此兩方面,若僅有第一個(飽和)抗體可結合人類類血管生成素蛋白4分子,則可推論該測試抗體與該參考基準抗體兩者競爭和人類類血管生成素蛋白4結合,如同一位該領域熟悉技術人士所瞭解,一個與參考基準抗體競爭結合之抗體未必如同參考基準抗體一般,結合至相同抗原決定部位,但可能經由結合至重疊或鄰近抗原決定部位,而在空間上阻斷參考基準抗體之結合。
若個別競爭性抑制(阻斷)彼此對抗原之結合,兩個抗體可結合至相同或重疊的抗原決定部位,此為1-、5-、10-、20-或100倍過量的一個抗體抑制另一個抗體至少50%,或較佳為75%、90%,或甚至99%之結合力,該值以競爭性結合測定法測量(參見,例如Junghanset al
.,Cancer Res,1990:50:1495-1502)。或者,若基本上所有會減低或消除對一個抗體結合力之抗原胺基酸突變會減低或消除對另一個抗體結合力,則兩抗體具有相同抗原決定部位。若一些會減低或消除對一個抗體結合力之抗原胺基酸突變會減低或消除對另一個抗體結合力,則兩抗體具有重疊的抗原決定部位。
之後可進行額外常規實驗法(例如胜肽突變與結合分析)以確認是否所觀察到的測試抗體結合力不足,其實歸因於如同該參考基準抗體般結合至相同抗原決定部位,或是空間上阻斷(或其他現象)造成所觀察到的結合力不足,可使用酵素免疫測定法、放射免疫分析法、表面電漿子共振、流動式細胞測量術,或任何其他該領域可用之定量或定性抗體結合力測定法進行此類實驗。
本發明囊括一個人類抗類血管生成素蛋白4單株抗體,其配合一治療部份(「免疫偶合」),諸如:細胞毒素、化療藥物、免疫抑制劑或放射性同位素,細胞毒素藥劑包括任何不利於細胞之藥劑,形成免疫偶合物的適宜細胞毒素藥劑及化療藥劑之實例為該領域所知,參見例如WO 05/103081。
本發明之抗體可為單專一性、雙專一性或多專一性。多專一性單株抗體可專一針對一個目標多肽之不同抗原決定部位,或可含有專一針對一或多個目標多肽的抗原結合功能域,參見例如Tutt et al.(1991) J. Immunol. 147:60-69。該人類抗人類類血管生成素蛋白4單株抗體可被聯結至另一功能性分子,或與另一功能性分子共同表現,例如另一胜肽或蛋白質。例如抗體或其片段可被聯結(例如經由化學性聯結、基因融合、非共價性締合或其他)至一或多種分子性實體,諸如:另一抗體或抗體片段,而產生具有第二種結合專一性的雙專一性或多專一性抗體。
可用於本發明內容之範例雙專一性抗體形式涉及一個主要免疫球蛋白(Ig)CH
3功能域及一個副免疫球蛋白CH
3功能域之使用,其中該主要及副免疫球蛋白CH
3功能域彼此至少一個胺基酸有差異,且與缺少該胺基酸差異的雙專一性抗體相較,其中至少一個胺基酸之差異會降低該雙專一性抗體對蛋白質A的結合力。於一具體實例中,該主要免疫球蛋白CH
3功能域結合蛋白質A,而該副免疫球蛋白CH
3功能域含有一會降低或消除蛋白質A結合力之突變,諸如:H95R修飾作用(由免疫基因學資料庫外顯子編號;H435R由EU編號),該副CH
3可進一步包含Y96F修飾作用(由免疫基因學資料庫外顯子編號;Y436F由EU編號),在副CH
3內發現之進一步修飾作用包括:於IgG1抗體之實例的D16E、L18M、N44S、K52N、V57M及V82I(由免疫基因學資料庫外顯子編號;D356E、L358M、N384S、K392N、V397M及V422I由EU編號);於IgG2抗體之實例的N44S、K52N及V82I(由免疫基因學資料庫外顯子編號;N384S、K392N及V422I由EU編號);及於IgG4抗體之實例的Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q及V82I(由免疫基因學資料庫外顯子編號;Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q及V422I由EU編號),於上述雙專一性抗體形式上的變化為本發明範疇所預期。
本發明之抗人類類血管生成素蛋白4抗體及抗體片段囊括具有胺基酸序列之蛋白質,該胺基酸序列異於那些所述單株抗體,但仍保留結合人類類血管生成素蛋白4之能力,與親本序列相較,此相異單株抗體及抗體片段包含一或多種胺基酸添加、刪除或取代,但展現本質上相當於所述單株抗體生物活性的活性;同樣地,本發明之編碼人類類血管生成素蛋白4抗體的去氧核糖核酸序列囊括多段序列,與所揭示序列相較,該序列包含一或多種核苷酸添加、刪除或取代,但該編碼抗人類類血管生成素蛋白4抗體或抗體片段之序列本質上相當於本發明之抗人類類血管生成素蛋白4抗體或抗體片段,已於上文討論此相異胺基酸及去氧核糖核酸序列之實例。
兩抗原結合蛋白質或抗體被視為生物等價,若例如它們為藥物等價物或藥物替代物,當於類似實驗條件下,以相同克分子劑量單劑量或多劑量施藥,它們的吸收速率與程度未呈現明顯差異,一些抗體被視為等價物或藥物替代物,若它們的吸收程度相同但吸收速率不同,且仍可被視為生物等價,因為吸收速率的差異是主觀的,並且被反映在標示上,不足以達到有效身體藥物濃度於,例如長期使用中,並被視為對所研究的特定藥物產品不具醫藥意義。於一具體實例中,若其安全性、純度及效力無臨床意義之差異,兩抗原結合蛋白質係生物等價。
於一具體實例中,兩抗原結合蛋白質係生物等價,若一位患者可被一或多次於參考基準產品與生物性產品之間轉換,而沒有所預期的不利結果風險之增加,該不利結果包括:與無轉換之持續療法相較的免疫原性臨床顯著變化,或功效降低。
於一具體實例中,兩抗原結合蛋白質係生物等價,若它們兩者以一種共同機制作用,或以某種程度上已知對該條件或使用條件之作用機制作用。
可經由活體內及活體外方法證實生物等價性,生物等價性的測量法包括例如(a)一項於人類或其他哺乳動物中的活體內測試,其中該抗體或其代謝物的濃度於血液、血漿或其他體液中被測量為一項時間函數;(b)一項活體外測試,其已與生物有效性相關,並合理預測人類活體內生物有效性數據;(c)一項於人類或其他哺乳動物中的活體內測試,其中該抗體(或其目標)之特定急性藥理作用被測量為一項時間函數;及(d)於一項建立抗體之安全性、功效,或生物有效性或生物等價性的良好控制臨床試驗中。
可構建本發明之抗人類類血管生成素蛋白4抗體的生物等價變體,經由例如製造各種殘基或序列之取代,或刪除生物活性不需要的末端或內部殘基或序列,例如生物活性不需要的半胱胺酸殘基可被去除,或被其他胺基酸置換,而防止在復性時形成不必要或不正確的分子內雙硫鍵。
本發明提供治療成份,其包含本發明之抗人類類血管生成素蛋白4抗體或其抗原結合片段,以及使用該相同物的治療方法,依照本發明之治療成份的施藥法將與適宜的媒介物、賦形藥及其他藥劑一起施用,該其他藥劑合併入配方中,以增進轉運力、輸送力、耐受性及諸如此類性質,可於所有藥物化學家已知的藥典中找到許多適合的配方:Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,這些配方包括例如粉末、糊狀物、軟膏、膠狀物、臘、油、脂質、含脂質(陽離子性或陰離子性)囊泡(諸如:LIPOFECTINTM
)、去氧核糖核酸共軛物、無水的吸收膏、水包油及油包水乳劑、聚乙二醇乳劑(各種分子量的聚乙二醇)、半固體膠,及含有聚乙二醇之半固體混合物,亦參見Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311。
可依據所施藥患者之年齡及體型、目標疾病、治療目的、病情、施藥途徑等變更劑量,當本發明之抗體被用於治療各種直接或間接與類血管生成素蛋白4相關的病痛及疾病,包括高膽固醇血症、低密度脂蛋白及脂蛋白元B相關之失調、及脂質代謝作用失調等時,於成年患者中,其有利於靜脈或皮下施藥單劑量約0.01至20毫克/公斤體重,更佳為約0.02至7、約0.03至5,或約0.05至3毫克/公斤體重的本發明抗體,依據病情嚴重性調整治療的頻率及時間。於某些具體實例中,本發明之抗體或其抗原結合片段可施藥初始劑量至少約0.1毫克至800毫克,約1至500毫克,約5至300毫克,或約10至約200毫克,至約100毫克,或至約50毫克。於某些具體實例中,該初始劑量之後可接續施藥第二劑或連續多劑的抗體或其抗原結合片段,該劑量可大約相同或少於初始劑量,其中該連續劑量間隔至少1日至3日,至少1週,至少2週,至少3週,至少4週,至少5週,至少6週,至少7週,至少8週,至少9週,至少10週,至少12週,或至少14週。
已知各種輸送系統,並可被用於施予本發明之藥物成份,例包於微脂體、微粒、微膠囊中、可表現突變病毒的重組細胞、受體媒介式胞噬作用(參見例如Wuet al.
(1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432),導入的方法包括但不限於:皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈、皮下、鼻內、硬膜外及口服途徑,可經由任何便利途徑施予該成份,例如輸注或丸藥注射、上皮或黏膜層吸收(例如口腔黏膜、直腸及腸黏膜...等),並可與其他生物活性劑一起施予,施藥法可為系統性或局部性。
該藥物成份亦可由載體輸送,特別是微脂體(參見Langer(1990) Science 249:1527-1533;Treatet al.
(1989) in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp. 353-365;Lopez-Berestein,同上,pp. 317-327;一般參見同上)。
在某些狀況下,該藥物成份可由控制釋放系統輸送。於一具體實例中,可使用一唧筒(參見上文Langer;Sefton(1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201);於另一具體實例中,可使用聚合性材料,參見Medical Applications of Controlled Release,Langerand Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974)。於另一具體實例中,控制釋放系統可被置放於該成份的目標附近,因此僅需一部份的劑量(參見例如Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,上文之vol. 2,pp. 115-138,1984)。
該可注射製備物可包括對靜脈、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等之劑量形式。可由眾所周知的方法製備這些可注射製備物,例如可製備該可注射製備物,經由例如溶解、懸浮,或乳化該抗體或其上述鹽類於無菌水樣介質中,或習用於注射之油狀介質中。可使用例如生理食鹽水、含葡萄糖或其他輔助劑等的等張溶液作為水樣注射介質,其可與一適當助溶劑合併使用,該助溶劑,諸如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子性介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、加氫環氧化篦麻油(聚氧乙烯(50莫耳)加合氫化之篦麻油hydrogenated castor oil)]...等。可應用例如芝麻油、大豆油等作為油狀介質,其可與一適當助溶劑合併使用,該助溶劑諸如苯甲酸苄酯、苯甲醇等,因此所製備之注射液最好填裝於適當之安瓿中,本發明之藥物成份可由標準針頭及注射器皮下或靜脈輸送。此外,關於皮下輸送,一種筆型輸送器已應用於輸送本發明之藥物成份,此筆型輸送器可重覆使用或使用後即扔棄,可重覆使用的筆型輸送器通常採用一個可替換性含有藥物成份的匣,一旦匣中所有藥物成份用頃,該匣已空,可輕易丟棄該空匣,並替換一個含有該藥物成份的新匣,之後可再重覆使用該筆型輸送器;於使用後即扔棄的筆型輸送器中沒有可替換性匣。相反地,使用後即扔棄的筆型輸送器已於輸送器中的貯藏槽預先裝填該藥物成份,一旦該貯藏槽用完藥物成份,即丟棄整個裝置。
多種可重覆使用的筆型輸送器及自動注射器已應用於皮下輸送本發明之藥物成份,僅列出一些例證,包括但必定不限於:AUTOPENTM
(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM
筆型輸送器(Disetronic Medical Systems,Burghdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM
筆型輸送器、HUMALOGTM
筆型輸送器、HUMALIN 70/30TM
筆型輸送器(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM
I、II及III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM
(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM
筆型輸送器(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM
、OPTIPEN PROTM
、OPTIPEN STARLETTM
及OPTICLIKTM
(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany);已應用於皮下輸送本發明藥物成份之使用後即扔棄的筆型輸送器包括但必定不限於:SOLOSTARTM
筆型輸送器(sanofi-aventis)、FLEXPENTM
(Novo Nordisk)及KWIKPENTM
(Eli Lilly)。
有利地,上述口腔或非經腸道使用的藥物成份被製成恰適合一劑量的活性成份之單位劑量形式,此單位劑量形式包括例如藥片、藥丸、膠囊、注射液(安瓿)、栓劑等,通常每一單位劑量含有約0.1至800毫克的前述抗體,特別是注射液形式含有約1至500毫克、約5至300毫克、約8至200毫克的前述抗體,而其他劑量形式含有約10至100毫克的前述抗體。
經由施予本發明之人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段與一或多種附加治療劑,本發明進一步提供治療直接或間接與人類類血管生成素蛋白4有關之疾病或失調的療法。該附加治療劑可為任何一或多種與本發明抗體或其片段有利結合的藥劑,包括:3-羥基-3-甲基戊二乙醯輔酶A還原酶抑制劑,諸如西立伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、帕伐他汀及其類似物;菸鹼酸;各種纖維酸類降血脂藥,諸如非諾貝特、苯扎貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、氯苯丁酯(clofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)及其類似物;LXR轉錄因子活化劑及其類似物。此外,與其他分子之抑制劑相同,本發明之人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段可與其他人類類血管生成素蛋白4抑制劑共同施藥,諸如類血管生成素蛋白3、類血管生成素蛋白5、類血管生成素蛋白6及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9),其涉及脂質代謝作用,特別是膽固醇及/或三酸甘油酯的體內恆定,這些分子之抑制劑包括專一性結合至這些分子,並阻斷其活性的小分子及抗體(參見例如U.S. 2010/0166768 A1所揭示的抗PCSK9抗體)。
此外,該附加治療劑可為一或多種抗癌劑,諸如化療劑、抗血管生成劑、生長抑制劑、細胞毒性劑、細胞凋亡劑,及其他本領域中熟知治療癌症或其他增生疾病或失調之其他藥劑,抗癌劑的例子包括,但不限於抗有絲分裂劑,如歐洲紫杉醇、太平洋紫杉醇及類似物;以鉑為基礎的化療化合物,如順鉑、卡鉑、異丙鉑、草酸鉑及類似物;或其他習知細胞毒性劑,如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)、菊白葉酸、吉西他濱(gemcitabine)及類似物,以及抗血管生成劑,包括血管內皮生長因子(VEGF)拮抗劑,如抗血管內皮生長因子抗體,例如癌思停(bevacizumab)(基因技術公司的癌思停注射劑(AVASTIN))及以受體為基礎的血管內皮生長因子阻斷劑,例如US Patent No. 7,070,959所述之“血管內皮生長因子夾”,類戴爾他配體4(D114)拮抗劑,如美國專利申請案公開號2008/0181899所述之抗類戴爾他配體4抗體,以及含有類戴爾他配體4細胞外功能域的融合蛋白,例如美國專利申請案公開號2008/0107648所述之類戴爾他配體4-Fc;受體酪胺酸激酶及/或血管生成之抑制劑,包括蕾莎瓦(sorafenib)(拜耳製藥股份有限公司的蕾莎瓦膜衣錠(NEXAVAR))、舒尼替尼(sunitinib)(輝瑞藥廠的紓癌特膠囊(SUTENT))、帕唑帕尼(pazopanib)(葛蘭素史克藥廠的沃存特藥片(VOTRIENTTM
))、突塞然尼(toceranib)(輝瑞藥廠的帕拉迪亞膜衣錠(PALLADIATM
))、凡德他尼(vandetanib)(阿斯特捷立康藥廠的裁癌速膜衣錠(ZACTIMATM
))、西迪然尼(cediranib)(阿斯特捷立康藥廠的瑞森廷膜衣錠(RECENTIN))、瑞果然芬尼(regorafenib)(拜耳藥廠的BAY 73-4506)、愛西汀尼(axitinib)(輝瑞藥廠的AG013736)、萊司塔汀尼(lestaurtinib)(瑟法隆生物製藥公司(Cephalon)的CEP-701)、爾洛汀尼(erlotinib)(基因技術公司的得舒緩膜衣錠(TARCEVA))、健費汀尼(gefitinib)(阿斯特捷立康藥廠的艾瑞莎膜衣錠(IRESSATM
))、BIBW 2992(百靈佳殷格翰股份有限公司的突福克膜衣錠(TOVOKTM
))、拉帕汀尼(lapatinib)(葛蘭素史克藥廠的泰嘉錠(TYKERB))、耐拉汀尼(neratinib)(HKI-272惠氏/輝瑞藥廠的)及類似物,以及藥物上可使用的鹽類、酸類,及上述藥物的任何衍生物。此外,其他治療劑,諸如止痛藥、消炎劑,包括非類固醇消炎藥物(NSAIDS),諸如Cox-2抑制劑及類似物,可與本發明之人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段一起施藥,如此以改善及/或減輕潛在癌症/腫瘤伴隨之症狀。
本發明之人類類血管生成素蛋白4抗體或其片段及該附加治療劑可一起共同施藥或分別施藥,凡使用個別劑量配方,可同時或分別於錯開時間(亦即於適當順序按期)施予本發明之抗體或其片段及附加劑。
本發明之抗類血管生成素蛋白4抗體亦可被用於偵測及/或測量樣本中的類血管生成素蛋白4,例如用於診斷之目的,例如抗類血管生成素蛋白4抗體或其片段可被用於診斷具有類血管生成素蛋白4異常表現(例如過度表現、低量表現、缺乏表現等)特徵的病變或疾病,類血管生成素蛋白4的典型診斷性測定法可包含,例如以本發明之抗類血管生成素蛋白4抗體接觸取自患者的樣本,其中該抗類血管生成素蛋白4抗體被標記一可偵測性的標誌或報導分子,以用來由患者樣本中選擇性捕獲與分離出類血管生成素蛋白4蛋白質。此外,一未標記的抗類血管生成素蛋白4抗體可結合其本身被可偵測性標記的第二種抗體,一起被用於診斷性應用,該可偵測性標誌或報導分子可為一種放射性同位素,諸如3
H、14
C、32
P、35
S、131
I或125
I;一種螢光或化學發光物質,諸如螢光黃異硫氰酸鹽或玫瑰紅;或一種酶,諸如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶或螢光素酶。可用於偵測或測量樣本中類血管生成素蛋白4的測定法包括酵素免疫測定法(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)、螢光活化細胞分類術(FACS)及類似方法。
提出下列實例以提供該熟悉此項技術人士完整公開說明,如何製作及使用本發明之方法與成份,並非意圖限制發明者之發明範疇。已努力確保所使用數字方面之精確性,但仍應計入一些實驗誤差及偏差,除非另有說明,分子量係平均分子量,溫度係攝氏溫度,而壓力係達到或接近大氣壓力。
實例1.對於人類類血管生成素蛋白4之人類抗體的製備
以人類類血管生成素蛋白4免疫VELOCIMMUNETM
小鼠,並經由使用取自這些小鼠的血清之抗原專一性免疫測定法監測抗體免疫反應,自呈現高抗人類類血管生成素蛋白4抗體效價之免疫小鼠的脾臟收取表現抗人類類血管生成素蛋白4的B細胞,並與小鼠骨髓瘤細胞融合而形成融合瘤,使用下述測定法篩選與選擇該融合瘤,以鑒別表現抗人類類血管生成素蛋白4專一性抗體的細胞株,該測定法鑒定出數個產生嵌合性抗人類類血管生成素蛋白4抗體的細胞株,命名為H1M222、H1M223、H1M224、H1M225、H1M234及H1M236。
如U.S. 2007/0280945 A1所述,亦由未融合至骨髓瘤細胞的抗原免疫化B細胞中,直接分離出人類類血管生成素蛋白4專一性抗體,選殖重及輕鏈可變區,以產生完全人類抗人類類血管生成素蛋白4抗體,命名為H1H257、H1H268、H1H283、H1H284、H1H285、H1H291、H1H292、H1H295、H1H624、H1H637、H1H638、H1H644及H1H653,建立穩定表現重組抗體的中華倉鼠卵巢細胞(Chinese hamster ovary cell,CHO cell)株。
實例2. 變異基因利用分析
為了分析所產生之抗體的結構,選殖並定序該編碼抗體可變區的核酸,由該核酸序列及所預測的抗體胺基酸序列,對抗體的個別重鏈可變區(HCVR)及輕鏈可變區(LCVR)鑒定基因使用度,表1顯示依據本發明所選擇的抗體之基因使用度。
表1
表2顯示所選之抗人類類血管生成素蛋白4抗體及其對應抗體相同物的重與輕鏈可變區胺基酸序列對,編號N、P及L代表具有重與輕鏈的抗體,該重與輕鏈具相同互補決定區序列,但於該互補決定區序列之外(亦即在骨架區)具序列變異,因此,一個特定抗體的N、P及L變體於其重與輕鏈可變區具有相同互補決定區序列,但於骨架區內含有改變。
表2
實例3.人類類血管生成素蛋白4之結合親和力測定
經由使用即時生物感測表面電漿子共振分析系統(BIACORETM
T100)表面動力學,測定抗原結合至所選抗體的平衡解離常數(KD
值),該所選抗體結合至人類類血管生成素蛋白4融合小鼠IgG2A(人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc;序列辨識碼編號:480)的胺基酸殘基26-148,以山羊抗小鼠IgG多株抗體(奇異醫療設備股份有限公司)捕捉人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc,該山羊抗小鼠IgG多株抗體透過游離胺基化學性耦合至BIACORETM
的晶片上,注入各種濃度的(範圍由12.5 nM至50 nM)抗類血管生成素蛋白4抗體到被捕獲之抗原表面達90秒,於攝氏25℃及37℃即時監測抗原-抗體的結合與解離,進行動力學分析,以計算平衡解離常數及抗原/抗體複合物解離作用的半生期,結果顯示於表3,使用人類抗上皮生長因子受體(anti-EGFR)的抗體作為負對照組,其不與被捕獲的人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc結合。
表3
對於H1H268P及H1H284P,經由木瓜酶分解作用製備Fab片段,並經由標準純化方法純化,且主要依據上述方法使用BIACORETM
測量對人類類血管生成素蛋白4於攝氏25℃,酸鹼值7.2及7.5之結合親和力。簡言之,注射各種濃度的(3.125 nM-100 nM)抗人類類血管生成素蛋白4抗體(亦即H1H268 Fab、完整H1H268單株抗體、H1H284 Fab及完整H1H284單株抗體)至低密度抗小鼠Fc捕獲之人類類血管生成素蛋白4(26-148)-小鼠Fc(~68±4共振單位(resonance unit,RU))的表面上,或胺耦合的人類類血管生成素蛋白4(26-406)-組胺酸(安迪生物科技(R&D Systems))(450共振單位)的表面上,或與一個C端六組胺酸標誌(Mf類血管生成素蛋白4(1-130)-組胺酸)(1,028共振單位)共同表現的胺耦合馬來猴N端區(序列辨識碼編號:490的胺基酸殘基1-130)的表面上,進行動力學分析,以測量內部親和力常數(ka
)及緩慢脫離率(kd
),並計算平衡解離常數及抗原/抗體複合物解離作用的半生期,結果顯示於表4(H1H268P)及表5(H1H284P)。
表4
表5
雖然具低於完整抗體分子的親和力,兩Fab片段可結合至所有形式的類血管生成素蛋白4。
實例4. 抗人類類血管生成素蛋白4抗體之交叉反應性測定
為所選之抗體,亦即H1H268P及H1H284P,使用BIACORETM
檢測抗人類類血管生成素蛋白4抗體對相關蛋白質,亦即人類類血管生成素蛋白3、人類類血管生成素蛋白5(hANGPTL5)及小鼠類血管生成素蛋白4(mANGPTL4)的可能交叉反應性。簡言之,3.125微克/毫升-50微克/毫升的抗人類類血管生成素蛋白4抗體與負對照組,亦即兩個不與任何類血管生成素蛋白結合的單株抗體(對照組a及對照組b),分別被注射至5228共振單位的人類類血管生成素蛋白3-組胺酸(安迪生物科技,貨號#3829-AN)、6247共振單位的人類類血管生成素蛋白4-組胺酸(安迪生物科技,貨號#4487-AN)、5265共振單位的人類類血管生成素蛋白5-組胺酸(亞諾法生技股份有限公司(Abnova Corp.),貨號#H00253935-P01),以及5233共振單位的小鼠類血管生成素蛋白4-組胺酸[小鼠類血管生成素蛋白4(序列辨識碼編號:478)之R26-S410以AS鍵結與一C端六組胺酸標誌融合]之胺耦合晶片表面上,亦測試一專一性針對人類類血管生成素蛋白3(安迪生物科技,貨號#BAF3485)的多株抗體,測定以專門共振單位表示的個別抗體結合力,結果顯示於表6。
表6
H1H268P及H1H284P僅專一性結合人類類血管生成素蛋白4-組胺酸,而不結合任何其他類血管生成素蛋白相關蛋白質。
此外,亦由BIACORETM
測定H1H268P及H1H284P對各種類血管生成素蛋白3及人類類血管生成素蛋白4胜肽的結合親和力。簡言之,H1H268P(1348±11共振單位)及H1H284P(868±13共振單位)被捕捉於抗人類Fc表面上,並注射各種濃度(62.5 nM-500 nM)的人類類血管生成素蛋白3及人類類血管生成素蛋白4胜肽,所測試之胜肽係人類類血管生成素蛋白4(序列辨識碼編號:476之R34-L66)、胺端加上生物素的人類類血管生成素蛋白4(序列辨識碼編號:476之R34-L66)、人類類血管生成素蛋白3(序列辨識碼編號:485之R36-I68),以及胺端加上生物素的人類類血管生成素蛋白3(序列辨識碼編號:485之R36-I68),進行動力學分析,以測量內部親和力常數及緩慢脫離率,並計算平衡解離常數及抗原/抗體複合物解離作用的半生期,結果顯示於表7,NB:於所述實驗條件下無結合。
表7
該抗體不與任何人類類血管生成素蛋白3胜肽結合,此外,H1H284P不與任何人類類血管生成素蛋白4胜肽結合,甚至以最高濃度胜肽(500 nM)測試亦如此,而H1H268P可結合兩種人類類血管生成素蛋白4胜肽,此暗示H1H268P辨識34-
66區域內的線形抗原決定部位。相反地,H1H284P不與此區域外部結合,亦無法辨識此區域的線形抗原決定部位。
實例5.抗人類類血管生成素蛋白4抗體對人類類血管生成素蛋白4的抑制作用
脂蛋白脂酶(LPL)於人類脂質代謝作用扮演重要角色,脂蛋白脂酶催化三酸甘油酯的水解作用,並釋出脂肪酸以被代謝,類血管生成素蛋白4抑制脂蛋白脂酶活性,導致脂質量增加(Oikeet al.
,2005,Trends in Molecular Medicine
11(10):473-479),當單獨存在及被加入到羧端類纖維蛋白原結構域區時,血管生成素蛋白4的胺端螺旋結構區經受同質多聚化作用,當不與羧端類纖維蛋白原結構區表現時,該胺端區亦抑制脂蛋白脂酶,開發一種不用細胞的生物測定法,以測定所選的抗人類類血管生成素蛋白4抗體抑制類血管生成素蛋白4引發的脂蛋白脂酶活性減低的能力。
使用CONFLUOLIPTM
連續螢光脂酶試驗(德國普健生物科技)測定所選的抗人類類血管生成素蛋白4抗體對人類類血管生成素蛋白4活性的抑制作用,該試驗使用兩種人類類血管生成素蛋白4蛋白質:具一C端六組胺酸標誌的全長人類類血管生成素蛋白4(亦即序列辨識碼編號:476的胺基酸殘基26-406)(人類類血管生成素蛋白4-組胺酸;安迪生物科技,明尼蘇達州),及含有N端螺旋結構區的人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc(序列辨識碼編號:480)。
簡言之,於96孔測定盤中預先混合2 nM牛脂蛋白脂酶、0.25 μM人類脂蛋白原CII(一種脂蛋白脂酶的輔因子)、2毫克/毫升牛血清蛋白及1.6mM氯化鈣,加入人類類血管生成素蛋白4-組胺酸或人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc蛋白質至該脂蛋白原/脂蛋白脂酶混合物,分別至最終濃度為10 nM及2 nM,之後該脂蛋白原/脂蛋白脂酶/人類類血管生成素蛋白4蛋白質混合物一起被加入至連續稀釋的抗人類類血管生成素蛋白4抗體,該抗體的初始濃度為300 nM(對於人類類血管生成素蛋白4-組胺酸的抑制作用),或100 nM(對於人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc的抑制作用),並於室溫下培養30分鐘(最終體積50微升),培養後,加入200微升的重組脂酶受質─1-三硝基苯基-氨基-十二醯基-2-苯甲菲癸醯基-3-0-十六烷基-sn
-丙三醇(LS-A,普健生物科技)至該抗體混合物,並於攝氏37℃培養2小時,之後使用FlexStation3微量盤分析儀(分子儀器公司,加州)測量於342奈米/400奈米(激發/放射)的螢光,螢光直接與脂蛋白脂酶活性成正比,結果顯示於表8。對照組I:專一性針對類血管生成素蛋白4的兔子多株抗體(生販科技公司(BioVendor)),對照組II:不與人類類血管生成素蛋白4結合的不相關人類抗體,NT:未測試。總抑制量(亦即100%抑制)由含2 nM牛脂蛋白脂酶、0.25 μM人類脂蛋白原CII、2毫克/毫升牛血清蛋白及1.6mM氯化鈣,缺少抗類血管生成素蛋白4抗體及類血管生成素蛋白4蛋白質之測定實驗的相對螢光單位(RFU)決定。
表8
包括對照組多株人類類血管生成素蛋白4抗體,於所測試抗體之中,抗體H1H284P及H1H268P展現對脂蛋白脂酶最高的類血管生成素蛋白4之抑制活性,對於抗體H1H284P及H1H268P,測得2 nM人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc的半數抑制量(IC50)所需之抗體濃度分別是0.8 nM及1.2 nM。此外,10 nM人類類血管生成素蛋白4-組胺酸的半數抑制濃度(IC50)所需之抗體濃度分別是0.5 nM及0.2 nM。
同樣地,以脂蛋白脂酶生物測定法測試H1H284P及H1H268P抑制跨物種直系同源物的能力,該跨物種直系同源物係:與一N端六組胺酸標誌共同表現的馬來猴N端區(胺基酸殘基26-148)(組胺酸-Mf類血管生成素蛋白4;序列辨識碼編號:488),及具一個羧端六組胺酸標誌的小鼠全長直系同源物(序列辨識碼編號:478的胺基酸殘基26-410)(小鼠類血管生成素蛋白4-組胺酸),首先於脂蛋白脂酶測定法中使用類血管生成素蛋白4蛋白質,進行全劑量反應,以測定每一實驗的類血管生成素蛋白4的半數有效濃度,之後使用如表9所示之固定濃度的類血管生成素蛋白4蛋白質測定每一抗體的半數抑制濃度,抗體濃度範圍由0至100 nM,NB:未阻斷。
表9
兩抗體以約0.3-0.5 nM的半數抑制濃度抑制人類類血管生成素蛋白4(全長及N端)與猴子類血管生成素蛋白4(N端)蛋白質活性;但兩抗體不抑制高達最高測試濃度(亦即100 nM)的小鼠類血管生成素蛋白4(全長)。
實例6. 類血管生成素蛋白4對血漿中脂質量的活體內效果
靜脈施予人類類血管生成素蛋白4至C57BL/6小鼠,以測定人類類血管生成素蛋白4對血漿中脂質量的生物性效用。簡言之,C57BL/6小鼠被分為4組,每組5隻動物,並對每一組施予不同量的人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc蛋白質(序列辨識碼編號:480):每一隻小鼠25微克、50微克、100微克及300微克,一對照組接受磷酸緩衝液的注射,經由尾靜脈,靜脈注射(i.v.)人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc蛋白質及磷酸緩衝液,小鼠於注射人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc或磷酸緩衝液15分鐘、30分鐘、60分鐘及120分鐘之後採血,並由ADVIA1650化學系統(西門子公司)測定血漿中脂質量,對每一劑量組測定三酸甘油酯、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、非酯化脂肪酸(NEFA-C)及高密度脂蛋白的量,每一劑量組於注射後每一時間點之總膽固醇、低密度脂蛋白、非酯化脂肪酸及高密度脂蛋白的量並無顯著差別,與注射後30分鐘的對照組小鼠(磷酸緩衝液)相較,每一小鼠注射25微克之人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc的循環性三酸甘油酯增加超過2倍。因此,25微克劑量的人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc被選為分析由下述所選抗人類類血管生成素蛋白4抗體對類血管生成素蛋白4-引發之血清中三酸甘油酯量增加的抑制作用之最低可能劑量。
實例7.抗類血管生成素蛋白4抗體對類血管生成素蛋白4之活體內抑制作用
於另一組實驗中,測試所選之抗人類類血管生成素蛋白4抗體對人類類血管生成素蛋白4引發的三酸甘油酯量增加之抑制能力,亦測量總膽固醇(Total-C)、低密度脂蛋白、非酯化脂肪酸及高密度脂蛋白的量。簡言之,C57BL/6小鼠被分為對每一測試抗體5隻小鼠為一組,經由皮下注射劑量5毫克/公斤的抗體。對照組I,亦即不注射抗人類類血管生成素蛋白4抗體或人類類血管生成素蛋白4的小鼠,被施予磷酸緩衝液;抗體注射後24小時,對每一抗體組施予劑量25微克/小鼠的人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc(序列辨識碼編號:480),小鼠於注射人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc 30分鐘後採血,並由ADVIA1650化學系統(西門子公司)測定脂質量,計算每一抗體組及對照組之三酸甘油酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、非酯化脂肪酸及高密度脂蛋白量的平均值;亦使用標準酵素免疫測定法測定循環性抗人類類血管生成素蛋白4抗體(血清抗體)的量。簡言之,以山羊抗人類Fc抗體(西格瑪奧德里奇生技公司)塗覆測定盤,以捕捉血清抗體,之後加入血清至該測定盤中,經由使用聯結辣根過氧化酶(HRP)的山羊抗人類IgG抗體(西格瑪奧德里奇生技公司)之化學螢光偵測被捕捉的抗人類類血管生成素蛋白4抗體,以血清中脂質濃度之(平均值±平均標準誤差)表示的結果顯示於表10-12。對照組I:注射磷酸緩衝液,但不注射抗人類類血管生成素蛋白4抗體或人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc的小鼠。對照組II:注射一種專一性針對CD20(亦即具有揭示於US 2008/0260641之2F2殖株序列的單株抗體)人類抗體及人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc的小鼠。
表10
表11
表12
注射人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc(25微克)後,與注射不相關抗體的小鼠(對照組II)相較,所測試的大部份抗人類類血管生成素蛋白4抗體(顯示於表10-12)呈現顯著降低血清中三酸甘油酯的量。
實例8.具人類IgG4同型之抗類血管生成素蛋白4抗體的製備
經由以序列辨識碼編號:483的人類IgG4胺基酸序列置換各自的固定區,具人類IgG1同型的H1H268P 及 H1H284P抗體被轉換為人類IgG4同型,其中該IgG4胺基酸序列於樞紐區含有一個S108P突變,此外,導入一個單一胺基酸取代作用至H1H268P(序列辨識碼編號:42)的骨架區1,以形成一個IgG4形式的H4H268P2(序列辨識碼編號:487),依照上述實例3之步驟,由BIACORE於酸鹼值7.4及攝氏25℃,測得個別命名為H4H268P2及H4H284P的IgG4抗體對人類類血管生成素蛋白4-小鼠Fc(序列辨識碼編號:480)結合力的平衡解離常數(pM)及半生期數值,結果顯示於下表13。
表13
如上述實例5所述,以脂蛋白脂酶抑制作用測定法測試H4H268P2及H4H284P,與個別對應的IgG1形式,H1H268P及H1H284P,以測定半數抑制濃度,結果顯示於表14,NB:未阻斷。
表14
於此測定法中,H1H268P及H1H284P對於人類類血管生成素蛋白4全長與N端之蛋白質的半數抑制濃度範圍約為0.2-0.7 nM,而H4H268P2及H4H284P的半數抑制濃度範圍約為1.0-2.0 nM。
實例9. 抗類血管生成素蛋白4抗體之藥物動力學研究
於野生型小鼠及表現人類類血管生成素蛋白4的轉殖小鼠[人類類血管生成素蛋白4(+/+)小鼠]中,測定抗人類類血管生成素蛋白4抗體H4H268P2及H4H284P之藥物動力清除率,野生型及轉殖小鼠兩者的品系背景為C57BL6(75%)及129Sv(25%),包含5隻野生型或人類類血管生成素蛋白4(+/+)小鼠的個別群組接受皮下注射(s.c.)1毫克/公斤的H4H268P2、H4H284P,或一種具不相關專一性的同型配對(人類IgG4)對照組抗體,於注射後0小時、6小時、1日、2日、3日、4日、7日、10日、15日、22日及30日採集血液樣本,由三明治型酵素免疫測定法測定血清中人類抗體量。簡言之,以濃度1微克/毫升的山羊多株抗人類IgG(專一性針對Fc)抗體(傑克森免疫研發公司,賓州)塗覆96孔測定盤,並於攝氏4℃隔夜培養,以牛血清蛋白堵斷測定盤之後,加入6段式連續稀的血清樣本及12段式連續稀釋之個別抗體的參考基準抗體至分析盤中,並於室溫下培養1小時,以適宜的清洗緩衝溶液清洗後,使用聯結辣根過氧化酶(HRP)之同一山羊多株抗人類IgG(專一性針對Fc)抗體(傑克森免疫研發公司,賓州)偵測被捕捉的人類抗體,並由使用四甲基聯苯胺(TMB)受質的標準色度反應顯影,於測定盤讀值儀中測量在波長450奈米的吸收值,血清中人類抗體濃度由對相同樣本測定盤產生的參考基準曲線決定,結果顯示於表15及圖3A與3B。
表15
如表15所示,兩抗人類類血管生成素蛋白4抗體呈現近似該同型配對對照組抗體於野生型小鼠的清除率,其反映於超過30日期間所計算的曲線下面積(AUC),對H4H268P2、H4H284P及人類IgG4對照組其值分別為318、200及199(小時*微克/毫升)(亦參見圖3A),於僅表現人類類血管生成素蛋白4的轉殖小鼠[人類類血管生成素蛋白4(+/+)]中,反映於曲線下面積的對於H4H268P2(37.0小時*微克/毫升)及H4H284P(7.60小時*微克/毫升)的清除率較野生型小鼠中的清除率(分別為318及200小時*微克/毫升)快,並較人類類血管生成素蛋白4(+/+)小鼠中的同型配對對照組抗體清除率(168小時*微克/毫升)或於野生型小鼠中的同型配對對照組抗體清除率(199小時*微克/毫升)快(亦參見圖3B);於人類類血管生成素蛋白4(+/+)小鼠中,H4H284P之30日期間的曲線下面積(7.60小時*微克/毫升)約5倍小於H4H268P2之30日期間的曲線下面積(37.0小時*微克/毫升),綜合這些結果推測,兩抗人類類血管生成素蛋白4抗體於表現人類類血管生成素蛋白4的小鼠中展現目標媒介之清除率,且H4H284P較H4H268P2展現大體上較快的清除率。
實例10. IgG1抗人類類血管生成素蛋白4抗體對於人源化類血管生成素蛋白4小鼠中的循環性三酸甘油酯量的活體內功效
於表現含有人類胺端螺旋結構區的類血管生成素蛋白4之小鼠(「人源化類血管生成素蛋白4小鼠」)中,測定抗人類類血管生成素蛋白4抗體H1H268P及H1H284P對血清中三酸甘油酯量的效果,經由在C57BL6/129(F1H4)胚胎幹細胞中,以對應的人類胺端螺旋結構類血管生成素蛋白4序列置換小鼠類血管生成素蛋白4基因(胺端螺旋結構區)的首3個外顯子,製成人源化類血管生成素蛋白4小鼠,建立遺傳生殖系後,於C57BL6遺傳背景下育種異型小鼠(ANGPTL4hum/+)以產生同型小鼠[ANGPTL4hum/hum或ANGPTL4(+/+)],人源化類血管生成素蛋白4小鼠於實驗前7日(-7日)預先採血,並被分為對每一測試抗體6隻小鼠為一組,經由皮下注射施予10毫克/公斤劑量的抗體(H1H268P、H1H284P,及不具已知對小鼠抗原交叉反應性之同型配對(人類IgG1)對照組抗體),小鼠於注射抗體後1、4、7及11日,空腹4小時後採血;由ADVIA1800化學系統(西門子公司)測定血清中三酸甘油酯量,計算每一抗體於每一時間點的平均三酸甘油酯量,以血清中三酸甘油酯濃度之(平均值±平均標準誤差)表示的結果顯示於表16。
表16
亦使用標準酵素免疫測定法測定循環性抗人類類血管生成素蛋白4抗體(「血清中人類抗體」)量。簡言之,以山羊抗人類Fc抗體(西格瑪奧德里奇生技公司)塗覆測定盤,以捕捉血清中人類抗體,之後加入血清至該測定盤中,經由使用聯結辣根過氧化酶(HRP)的山羊抗人類IgG抗體(西格瑪奧德里奇生技公司)之化學螢光偵測被捕捉的抗人類類血管生成素蛋白4抗體,以血清中人類抗體之(平均值±平均標準誤差)表示的結果顯示於表17。
表17
對人源化類血管生成素蛋白4小鼠施予H1H268P,導致循環性三酸甘油酯於施予抗體4-11日後,與注射同型配對對照組抗體的小鼠相較,減少約25-30%,於抗體注射後4日,由施予H1H284P造成的三酸甘油酯減少最明顯(三酸甘油酯減少約34%),但可能由於該抗體的快速清除率,三酸甘油酯量於11日增加回復至對照組量。
實例11. IgG4抗人類類血管生成素蛋白4抗體對於人源化類血管生成素蛋白4小鼠中的循環性三酸甘油酯量的活體內功效
於人源化類血管生成素蛋白4小鼠中,測定抗人類類血管生成素蛋白4抗體H4H268P2及H4H284P對血清中三酸甘油酯量的效果,人源化類血管生成素蛋白4小鼠於實驗前7日預先採血,並被分為對每一測試抗體6隻小鼠為一組,經由皮下注射施予10毫克/公斤劑量的抗體(H4H268P2、H4H284P,及不具已知對小鼠抗原交叉反應性之同型配對(人類IgG4)對照組抗體),小鼠於注射抗體後1、4、7及11日,空腹4小時後採血;由ADVIA1800化學系統(西門子公司)測定血清中三酸甘油酯量,計算每一抗體於每一時間點的平均三酸甘油酯量,以血清中三酸甘油酯濃度之(平均值±平均標準誤差)表示的結果顯示於表18。
表18
與注射同型配對對照組抗體的小鼠相較,對人源化類血管生成素蛋白4小鼠施予H4H268P2及H4H284P,導致循環性三酸甘油酯於施予抗體後1日(H4H268P2)及4日(H4H268P2及H4H284P)顯著減少。
進一步於人源化類血管生成素蛋白4小鼠雜交脂蛋白元E缺失小鼠中,研究H4H268P2對循環性三酸甘油酯量的效果,該脂蛋白元E缺失小鼠模型已知為一種由於極低密度脂蛋白餘物清除力受損,大部份膽固醇及三酸甘油酯流通於極低密度脂蛋白顆粒中的高度動脈粥狀化及高脂質之模型,人源化類血管生成素蛋白4x脂蛋白元E缺失小鼠於實驗前7日預先採血,並被分為對2組,每一組6隻小鼠,經由皮下注射施予10毫克/公斤劑量的H4H268P2抗體及對照組抗體,小鼠於注射抗體後1、4、7及11日,空腹4小時後採血,並由ADVIA1800化學系統(西門子公司)測定三酸甘油酯量,顯示於圖4的三酸甘油酯降低量以相對於對照組抗體的三酸甘油酯量之百分比表示。
與注射對照組抗體的小鼠相較,施予H4H268P2後,整體17日內的三酸甘油酯量顯著減少(超過42%),於第7日減少最多(~50%)。
實例12. 抗人類類血管生成素蛋白4抗體合併非諾貝特對於血清中三酸甘油酯量的活體內功效
於人源化類血管生成素蛋白4小鼠中,評估個別單一或合併的抗人類類血管生成素蛋白4抗體H4H268P2,及降三酸甘油酯藥物非諾貝特對血清中三酸甘油酯量的效果,該小鼠於實驗前7日空腹4小時後預先採血,並被分為4組,每組6隻小鼠,第2及4組於第0日經由皮下注射施予10毫克/公斤的H4H268P2,且第1(對照組)及2組小鼠處以普通飲食,第3及4組接受含0.05%(重量百分比)非諾貝特(由一試驗研究實驗決定該劑量)的飲食補給,由施予H4H268P2及/或非諾貝特後7日(空腹4小時後)的最終血液中採集血清,並由ADVIA1800化學系統(西門子公司)分析,結果顯示於圖5。
單獨施予H4H268P2或合併非諾貝特施藥導致於施藥後7日循環性三酸甘油酯量顯著降低,與處以正常飲食的對照組相較,單獨施予H4H268P2後7日,三酸甘油酯量降低約40%(平均),單獨處以非諾貝特之後,三酸甘油酯量降低約25%,合併處以H4H268P2及非諾貝特之後,三酸甘油酯量降低約50%,H4H268P2於小鼠模型中顯示較非諾貝特更有效降低循環性三酸甘油酯量,組合物療法顯示H4H268P2及非諾貝特對三酸甘油酯量的協同功效,值得注意的是,與食用對照組飲食的小鼠(第1及2組)相較,由食用非諾貝特7日的小鼠(第3及4組)收取之肝明顯增大(1.8倍,肝重/體重)(未顯示資料)。
實例13.對於肥胖恆河猴中抗類血管生成素蛋白4抗體之藥物動力學/藥物效力學試驗研究
階段I:於一個試驗性非優良實驗程序之藥物動力學/藥物效力學(PK/PD)研究中,對肥胖恆河猴(恆河獼猴)靜脈注射(IV)單一劑H4H268P2及H4H284P,選擇恆河猴是由於此物種與人類於系統發生及生理上密切相關,並且是一種常用於非臨床毒性評估的物種,選擇已處於高脂肪飲食超過6個月的肥胖猴子是由於它們通常顯現中度升高之三酸甘油酯量(亦即,平均值>100毫克/分升;高三酸甘油酯),於施藥前7日馴化8隻已確認健康的雄性猴子,並分配到基線評定研究中,所有動物於實驗前五日接受賦形劑(10 mM組胺酸,pH 6)靜脈輸注,之後於第0日,其中4隻猴子靜脈注射10毫克/公斤之H4H268P2,而其他4隻猴子靜脈注射10毫克/公斤之H4H284P,於輸注後任何時間點沒有觀察到注射部位反應或其他不良反應。
自基線期間至施藥後35日收取血清樣本,並由ADVIA1800化學系統(西門子公司)評估血清中脂質量,根據實驗前7、5、0日所採的樣本決定個別動物之平均基線,施予賦形劑後所採的樣本之初步分析顯示,來自每一組的3隻肥胖動物呈現被提高的空腹三酸甘油酯量(亦即,三酸甘油酯>100毫克/分升),而來自每一組的1隻動物具有完全於正常範圍(亦即,42毫克/分升及84毫克/分升的平均空腹三酸甘油酯量)內的平均三酸甘油酯量,因此於每一組的3隻動物中進行數據分析,對每一動物測定自基線的血清中三酸甘油酯量之變化百分比(%),並對每一組平均自基線的血清中三酸甘油酯量之變化百分比,結果顯示於圖6。
對3隻中度高三酸甘油酯的動物施打H4H268P2,於注射後4日呈現57%的最大降低量,處以H4H268P2之後,這些動物的平均血清中三酸甘油酯量保持於或低於100毫克/分升,直至約第25日,觀察到對其他脂質,諸如:低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白-膽固醇的適度功效。然而,總膽固醇未變化(未顯示資料),對具低三酸甘油酯量的單一肥胖動物施打H4H268P2,未得到任何明顯效果以降低空腹三酸甘油酯或任何其他脂質的參數(未顯示資料),推測該抗體有下限降低三酸甘油酯量。
階段II:於第二個非優良實驗程序之藥物動力學/藥物效力學(PK/PD)研究中,對8隻肥胖恆河猴(恆河獼猴)僅靜脈注射(IV)單一劑的H4H268P2,此研究略去施藥前注射賦形劑的步驟,於研究前7、3、0日得到3個基線評估值,且所有8隻動物於第0日靜脈注射10毫克/公斤之H4H268P2,自基線期間至施藥後35日收取血清樣本,並由ADVIA1800化學系統(西門子公司)評估血清中脂質量,為了分析數據,依據平均基線三酸甘油酯量分組動物,以便將來預測該效用:A.三酸甘油酯<150毫克/分升(n=3);B.150毫克/分升<三酸甘油酯<500毫克/分升(n=4);及C.三酸甘油酯>1000毫克/分升(n=1)。
圖7顯示來自3個三酸甘油酯基線平均值,以三酸甘油酯量變化百分比表示的3個實驗組之三酸甘油酯量,如同基於臨床前數據所預測,於具較高基礎血清中三酸甘油酯量的動物中觀察到空腹三酸甘油酯量降低較多,於基線三酸甘油酯值大於1000毫克/分升的動物個體中,發現三酸甘油酯量特別劇烈及迅速降低,於具基線值150毫克/分升<三酸甘油酯<500毫克/分升的動物中,發現巨大的三酸甘油酯量降低(50-68%),於施打H4H268P2的肥胖猴子實驗組中,高密度脂蛋白-膽固醇增加,但對低密度脂蛋白-膽固醇或總膽固醇沒有影響(未顯示資料),具基線三酸甘油酯值小於150毫克/分升(正常三酸甘油酯量)的動物對H4H268P2主要無反應。
圖1
顯示抗體H1H268P、H1H284P、H1H291P及H1H292P重鏈可變區(HCVR)之序列比對。
圖2
顯示抗體H1H268P、H1H284P、H1H291P及H1H292P輕鏈可變區(LCVR)之序列比對。
圖3A及3B
顯示抗類血管生成素蛋白4抗體於野生型小鼠(圖3A)中及於表現人類類血管生成素蛋白4[hANGPTL4(+/+)小鼠;或「人源化類血管生成素蛋白4小鼠」]之轉殖小鼠(圖3B)中的藥物動力學清除率,H4H268P2(□),H4H284P(▲),及對照組hIgG4(●)。
圖4
顯示抗類血管生成素蛋白4抗體,H4H268P2,在經雜交脂蛋白元E缺失小鼠之人源化類血管生成素蛋白4小鼠中之血清中三酸甘油酯(TG)之量的功效,與具不相關專一性的對照組抗體相較,H4H268P2呈現血清中三酸甘油酯量之百分比(%)變化,對照組抗體(○)及H4H268P2(■)。
圖5
顯示單獨個別或合併組合之抗類血管生成素蛋白4抗體H4H268P2,及降三酸甘油酯藥物非諾貝特(fenofibrate)對人源化類血管生成素蛋白4小鼠血清中三酸甘油酯之量的功效。
圖6顯示抗類血管生成素蛋白4抗體對肥胖恆河猴(Macaca mulatta
)其他脂質中空腹血清三酸甘油酯量的第一階段試驗研究功效之結果,所有猴子於實驗前五日接受賦形劑(10 mM組胺酸,pH 6)靜脈(IV)輸注,並於第0日接受10毫克/公斤之H4H268P2(n=3)(●)或H4H284P(n=3)(□)靜脈注射,自基線期間至施藥後35日收取血清樣本,根據於實驗前7、5、0日,及自每一抗體組所測定與平均之基線的血清中三酸甘油酯量之變化百分比(%)決定個別動物之平均基線。
圖7
顯示抗類血管生成素蛋白4抗體H4H268P2對肥胖猴之空腹血清中三酸甘油酯量的第二階段試驗研究功效之結果,如圖6所述,只是略去賦形劑輸注步驟,根據於實驗前7、3、0日所採之樣本得到每一猴子的平均基線值,根據它們的基線值分組猴子:A.三酸甘油酯<150毫克/分升(n=3;□):B.150毫克/分升<三酸甘油酯<500毫克/分升(n=4;●);及C.三酸甘油酯>1000毫克/分升(n=1;▽),對每一猴子測定自基線的禁食三酸甘油酯量之變化百分比(%),並對每一組平均自基線的禁食三酸甘油酯量之變化百分比(%)。
所有圖形中誤差槓表示平均值±平均標準誤差。
<210> 435
<211> 24
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 435
<210> 436
<211> 8
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 436
<210> 437
<211> 30
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 437
<210> 438
<211> 10
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 438
<210> 439
<211> 39
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 439
<210> 440
<211> 13
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 440
<210> 441
<211> 321
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 441
<210> 442
<211> 107
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 442
<210> 443
<211> 18
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 443
<210> 444
<211> 6
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 444
<210> 445
<211> 9
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 445
<210> 446
<211> 3
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 446
<210> 447
<211> 27
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 447
<210> 448
<211> 9
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 448
<210> 449
<211> 366
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 449
<210> 450
<211> 122
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 450
<210> 451
<211> 321
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 451
<210> 452
<211> 107
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 452
<210> 453
<211> 366
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 453
<210> 454
<211> 122
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 454
<210> 455
<211> 322
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 455
<210> 456
<211> 107
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 456
<210> 457
<211> 363
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 457
<210> 458
<211> 121
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 458
<210> 459
<211> 24
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 459
<210> 460
<211> 8
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 460
<210> 461
<211> 24
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 461
<210> 462
<211> 8
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 462
<210> 463
<211> 42
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 463
<210> 464
<211> 14
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 464
<210> 465
<211> 363
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 465
<210> 466
<211> 121
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 466
<210> 467
<211> 363
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 467
<210> 468
<211> 121
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 468
<210> 469
<211> 8
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
(223> Xaa=Gly
(220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Gly或Phe
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ser或Thr
<220>
<221> 變體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Phe
<220>
<221> 變體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=ser
<220>
<221> 變體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Ile,Ser,或Thr
<220>
<221> 變體
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=His或Tyr
<220>
<221> 變體
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=His,Gly,或Asp
<400> 469
<210> 470
<211> 8
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Ile
<220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Asn,Ser,或Gly
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=His,Phe,Ser,或Val
<220>
<221> 變體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Arg,Asp,或Ala
<220>
<221> 變體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Gly
<220>
<221> 變體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Gly或從缺
<220>
<221> 變體
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Ser,Asn,或Asp
<220>
<221> 變體
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Thr或Lys
<400> 470
<210> 471
<211> 20
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Arg或Lys
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Gly或Glu
<220>
<221> 變體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Gly,Asp,或從缺
<220>
<221> 變體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Asp或從缺
<220>
<221> 變體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Leu,Arg,或從缺
<220>
<221> 變體
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Arg或Ser
<220>
<221> 變體
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Phe,Gly,或Arg
<220>
<221> 變體
<222> (9)...(9)
<223> Xaa=Leu,His,或Asn
<220>
<221> 變體
<222> (10)...(10)
<223> Xaa=Asp,Pro,或Tyr
<220>
<221> 變體
<222> (11)...(11)
<223> Xaa=Trp,Tyr,或Phe
<220>
<221> 變體
<222> (12)...(12)
<223> Xaa=Leu,Phe,Val,或Asp
<220>
<221> 變體
<222> (13)...(13)
<223> Xaa=Ser,Tyr,或Gly
<220>
<221> 變體
<222> (14)...(14)
<223> Xaa=Ser,Tyr,或Asp
<220>
<221> 變體
<222> (15)...(15)
<223> Xaa=Tyr
<220>
<221> 變體
<222> (16)...(16)
<223> Xaa=Phe或Gly
<220>
<221> 變體
<222> (17)...(17)
<223> Xaa=Leu或從缺
<220>
<221> 變體
<222> (18)...(18)
<223> Xaa=Asp
<220>
<221> 變體
<222> (19)...(19)
<223> Xaa=Tyr,Val,或Phe
<220>
<221> 變體
<222> (20)...(20)
<223> Xaa=Trp
<400> 471
<210> 472
<211> 6
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Gly或Ser
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ile
<220>
<221> 變體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Ser或Asn
<220>
<221> 變體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Asp,Ser,或Arg
<220>
<221> 變體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Tyr或Trp
<400> 472
<210> 473
<211> 3
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Ala或Lys
<220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Ala
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Ser
<400> 473
<210> 474
<211> 10
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<220>
<221> 變體
<222> (1)...(1)
<223> Xaa=Gln
<220>
<221> 變體
<222> (2)...(2)
<223> Xaa=Asn或Gln
<220>
<221> 變體
<222> (3)...(3)
<223> Xaa=Tyr或Leu
<220>
<221> 變體
<222> (4)...(4)
<223> Xaa=Asn,His,Ser,或Asp
<220>
<221> 變體
<222> (5)...(5)
<223> Xaa=Thr或Ser
<220>
<221> 變體
<222> (6)...(6)
<223> Xaa=Ala或Tyr
<220>
<221> 變體
<222> (7)...(7)
<223> Xaa=Pro,Ser,或Phe
<220>
<221> 變體
<222> (8)...(8)
<223> Xaa=Leu或Arg
<220>
<221> 變體
<222> (9)...(9)
<223> Xaa=Thr
<220>
<221> 變體
<222> (10)...(10)
<223> Xaa=Phe
<400> 474
<210> 475
<211> 1221
<212> 去氧核糖核酸
<213> 智人
<400> 475
<210> 476
<211> 406
<212> 蛋白質
<213> 智人
<400> 476
<210> 477
<211> 1233
<212> 去氧核糖核酸
<213> 家鼷鼠
<400> 477
<210> 478
<211> 410
<212> 蛋白質
<213> 家鼷鼠
<400> 478
<210> 479
<211> 1110
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 479
<210> 480
<211> 369
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 480
<210> 481
<211> 330
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 481
<210> 482
<211> 327
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 482
<210> 483
<211> 327
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 483
<210> 484
<211> 455
<212> 蛋白質
<213> 家鼷鼠
<400> 484
<210> 485
<211> 460
<212> 蛋白質
<213> 智人
<400> 485
<210> 486
<211> 366
<212> 去氧核糖核酸
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 486
<210> 487
<211> 122
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 487
<210> 488
<211> 130
<212> 蛋白質
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成
<400> 488
<210> 489
<211> 444
<212> 去氧核糖核酸
<213> 長尾獼猴
<400> 489
<210> 490
<211> 148
<212> 蛋白質
<213> 長尾獼猴
<400> 490
<210> 491
<211> 444
<212> 去氧核糖核酸
<213> 恆河獼猴
<400> 491
<210> 492
<211> 148
<212> 蛋白質
<213> 恆河獼猴
<400> 492
Claims (14)
- 一種單離之人類抗體或其抗原結合片段,其專一性結合人類類血管生成素蛋白4(hANGPTL4),包含三個重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2及HCDR3以及三個輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2及LCDR3,其中HCDR1之胺基酸序列為序列辨識碼編號:28、HCDR2之胺基酸序列為序列辨識碼編號:30及HCDR3之胺基酸序列為序列辨識碼編號:32,且LCDR1之胺基酸序列為序列辨識碼編號:36、LCDR2之胺基酸序列為序列辨識碼編號:38及LCDR3之胺基酸序列為序列辨識碼編號:40,其中該抗原結合片段選自下列所組成之群組:Fab片段;F(ab')2片段;Fd片段;Fv片段;單鏈Fv(scFv)分子;dAb片段;雙價抗體;三價抗體;四價抗體;及微型抗體。
- 依據申請專利範圍第1項之單離之人類抗體或其抗原結合片段,包含選自序列辨識碼編號:26、42、46及487之重鏈可變區(HCVR)。
- 依據申請專利範圍第1項之單離之人類抗體或其抗原結合片段,其包含選自序列辨識碼編號:34、44及48之輕鏈可變區(LCVR)。
- 依據申請專利範圍第1至3項中任一項之單離之人類抗體或其抗原結合片段,其包含選自序列辨識碼編號:26/34、42/44、487/44及46/48之重鏈可變區/輕鏈可變區序列對。
- 依據申請專利範圍第4項之單離之人類抗體或其抗原結合片段,其包含序列辨識碼編號:487/44之重鏈可變區/輕鏈可變區序列對。
- 一種單離之核酸分子,其編碼申請專利範圍第1-3項中任一項之單離之人類抗體或其抗原結合片段。
- 一種表現載體,其包含申請專利範圍第6項之核酸分子。
- 一種單離之宿主細胞,其包含申請專利範圍第7項之表現載體。
- 一種製造申請專利範圍第1-3項中任一項之單離之人類抗體或其抗原結合片段的方法,其包含於允許產生該抗體或其片段的條件下,生長申請專利範圍第8項之宿主細胞,以及回收所產生的抗體或其片段。
- 一種醫藥組成物,其包含申請專利範圍第1至5項中任一項之單離之人類抗體或其抗原結合片段,以及醫藥可接受之載劑。
- 依據申請專利範圍第10項之醫藥組成物,其進一步包含一或多種額外之治療劑,其選自3-羥基-3-甲基戊二乙醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑;膽固醇吸收或膽酸再吸收,或兩者之抑制劑;增進脂蛋白分解代謝之藥劑;降低非致命性心臟病發作次數之藥劑;及肝X受體(Liver X Receptor;LXR)轉錄因子之活化劑。
- 依據申請專利範圍第10項之醫藥組成物,其進一步包含一或多種額外之治療劑,其選自史達汀、菸鹼酸、纖維酸類降血脂藥及抗前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9;PCSK9)抗體。
- 一種申請專利範圍第1至5項中任一項之單離之人類抗體或其抗原結合片段於製造醫藥上之用途,該醫藥用以改善、減輕或抑制一種類血管生成素蛋白4調節的疾病或失調。
- 依據申請專利範圍第13項之用途,其中該經類血管生成 素蛋白4調節的疾病或失調係選自:高三酸甘油脂血症、高膽固醇血症、高乳糜微粒血症、致動脈粥狀化之異常血脂症、心血管疾病或失調、急性胰臟炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病及肥胖症。
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