CN115175685A

CN115175685A - 用于治疗血管生成素样4(angptl4)相关疾病的寡核苷酸

Info

Publication number: CN115175685A
Application number: CN202080096133.7A
Authority: CN
Inventors: 奥马里·戈特斯曼; 香农·布鲁斯; 布赖恩·加耶斯; 大卫·路易斯; 大卫·罗泽马
Original assignee: Eperik Co
Current assignee: Eperik Co
Priority date: 2019-12-09
Filing date: 2020-12-08
Publication date: 2022-10-11
Also published as: US20220002731A1; WO2021119019A1; CA3164050A1; US20220340907A1; JP2023514000A; AU2020399633A1; US11377658B2; EP4072562A1; KR20220112290A; EP4072562A4

Abstract

提供了组合物，所述组合物包含靶向血管生成素样4(ANGPTL4)的寡核苷酸。所述寡核苷酸可以包括小干扰RNA(siRNA)或反义寡核苷酸(ASO)。本文还提供了通过向有需要的对象提供靶向ANGPTL4的寡核苷酸来治疗代谢或心血管病症的方法。

Description

用于治疗血管生成素样4(ANGPTL4)相关疾病的寡核苷酸

交叉引用

本申请要求2019年12月9日提交的美国临时申请号62/945,732的权益，所述美国临时申请通过引用以其全文并入本文。

通过引用序列表并入

本申请包含按ASCII格式以电子方式提交并特此通过引用以其全文并入的序列表。创建于2020年12月8日的所述ASCII副本被命名为54462-712_601_SL.txt，并且大小是4,087,518字节。

背景技术

心血管和代谢病症正变得越来越大量，并且可能影响到各种各样的人。需要治疗这些病症的改善的疗法。

发明内容

在一些实施方案中，本文公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯、降低循环葡萄糖、增加循环高密度脂蛋白(HDL)或增加胰岛素敏感性，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯、总胆固醇或葡萄糖降低了约10％或更多，或者HDL或胰岛素敏感性增加了约10％或更多。在一些实施方案中，反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。在一些实施方案中，反义链包含与表4中siRNA的反义链序列至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含表4中siRNA的反义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含表4中siRNA的反义链序列的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含与表4中siRNA的有义链序列至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯(acetamidate)或羧甲基酯、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，有义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，反义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’O甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’ara-F、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’氟修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’O甲基修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链或反义链包含15-21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链或反义链包含至少2个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S：5’NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn 3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式1AS：5’nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn 3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn 3’(SEQ IDNO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

本文公开了治疗有需要的对象的代谢或心血管病症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。在一些实施方案中，病症包括高脂血症、高甘油三酯血症、胰腺炎、家族性乳糜微粒血症综合征、糖尿病、2型糖尿病、心脏病、心肌梗塞、心绞痛或动脉粥样硬化。在一些实施方案中，相对于基线测量值，有效量的组合物使对象的甘油三酯测量值降低了、胆固醇测量值降低了、葡萄糖测量值降低了、HDL测量值增加了、或胰岛素敏感性测量值增加了约10％或更多。在一些实施方案中，反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ IDNO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ IDNO:13970-13973中的任一个的核苷序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键，所述经修饰的核苷间连接键包括：烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷，所述经修饰的核苷包括：锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’O甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’ara-F、或其组合。在一些实施方案中，有义链或反义链包含至少2个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S：5’NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn 3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式1AS：5’nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn 3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn 3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn 3’(SEQ IDNO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

本文公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了约10％或更多。本文还公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环总胆固醇。在一些实施方案中，如与施用前相比，总胆固醇降低了约10％或更多。本文还公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加循环高密度脂蛋白(HDL)。在一些实施方案中，如与施用前相比，HDL增加了约10％或更多。本文还公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环葡萄糖。在一些实施方案中，如与施用前相比，葡萄糖降低了约10％或更多。本文还公开了组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加胰岛素敏感性。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约10％或更多。在一些实施方案中，寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，有义链的长度为14-30个核苷。在一些实施方案中，反义链的长度为14-30个核苷。本文还公开了组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13935的约14-30个连续核苷的核苷序列。本文还公开了组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13936的约14-30个连续核苷的核苷序列。在一些实施方案中，有义链和反义链形成双链RNA双链体。在一些实施方案中，双链RNA双链体的第一碱基对是AU碱基对。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的17聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与不具有次要等位基因频率(MAF)大于或等于1％的SNP(位置2-18)的人ANGPTL4 mRNA靶位点结合。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID 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ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2050、2053、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2489、2491、2494、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2756、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2799、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3029、3036、3038、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3373、3377、3410、3415、3417、3418、3419、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3465、3467、3468、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3642、3652、3653、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780或1784中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、2126、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2756、2799、2855、2856、2859、2987、2988、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3169、3197、3201、3202、3283、3284、3425、3426、3465、3634或3638中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802或1803或3638中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1911、1912、1915、1916、1933、1934、1971、1973、1979、1980、1982、2003、2006、2011、2012、2013、2015、2019、2020、2021、2022、2023、2028、2050、2065、2066、2071、2072、2073、2084、2085、2099、2100、2107、2114、2115、2116、2125、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2248、2253、2267、2268、2269、2276、2277、2278、2279、2280、2289、2371、2373、2374、2419、2425、2461、2462、2466、2471、2474、2489、2494、2526、2527、2528、2529、2532、2533、2535、2537、2538、2541、2546、2696、2697、2704、2705、2708、2720、2722、2730、2746、2747、2756、2765、2766、2767、2768、2770、2773、2799、2855、2856、2860、2864、2882、2906、2907、2908、2909、2911、2966、2978、2981、3001、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3029、3036、3038、3113、3130、3139、3169、3197、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3269、3272、3418、3425、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3467、3468、3547、3555、3576、3594、3599、3605、3609、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343或1571中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID:1890、1910、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2289、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2494、2696、2697、2704、2730、2756、2799、2855、2856、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3169、3197或3425中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755或1787中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1912、1915、1916、1934、1971、1973、1980、2006、2008、2011、2012、2013、2015、2020、2023、2028、2031、2050、2065、2066、2071、2072、2084、2085、2099、2107、2114、2115、2125、2126、2134、2143、2147、2158、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2207、2210、2240、2242、2245、2246、2248、2268、2269、2276、2277、2278、2280、2289、2374、2425、2462、2466、2471、2507、2526、2532、2533、2535、2537、2546、2696、2697、2705、2708、2713、2730、2746、2754、2767、2768、2773、2822、2855、2856、2908、2911、2918、2966、2978、3011、3018、3036、3038、3102、3113、3197、3205、3206、3269、3272、3418、3435、3456、3468、3547、3555、3576、3594、3605、3609或3641中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164或1343中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1890、1910、2126、2134、2143、2147、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2289、2374、2696、2697、2730、2855、2856、3011、3018或3197中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链和/或反义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，3’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括一个或多个硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷间连接键、3个或更多个经修饰的核苷间连接键、4个或更多个经修饰的核苷间连接键、5个或更多个经修饰的核苷间连接键、6个或更多个经修饰的核苷间连接键、7个或更多个经修饰的核苷间连接键、8个或更多个经修饰的核苷间连接键、9个或更多个经修饰的核苷间连接键、10个或更多个经修饰的核苷间连接键、11个或更多个经修饰的核苷间连接键、12个或更多个经修饰的核苷间连接键、13个或更多个经修饰的核苷间连接键、14个或更多个经修饰的核苷间连接键、15个或更多个经修饰的核苷间连接键、16个或更多个经修饰的核苷间连接键、17个或更多个经修饰的核苷间连接键、18个或更多个经修饰的核苷间连接键、19个或更多个经修饰的核苷间连接键、或20个或更多个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟或2’-脱氧、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括LNA。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’,4’受约束乙基核酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷或2’-ara-F、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括一个或多个2’氟修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’O-烷基修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在寡核苷酸的3’或5’末端的脂质。在一些实施方案中，脂质包括胆固醇、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、石胆酰基、二十二碳酰基、二十二碳六烯酰基、肉豆蔻基、棕榈基硬脂基或α-生育酚、或其组合。在一些实施方案中，寡核苷酸包含用于肝细胞靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷、3个或更多个经修饰的核苷、4个或更多个经修饰的核苷、5个或更多个经修饰的核苷、6个或更多个经修饰的核苷、7个或更多个经修饰的核苷、8个或更多个经修饰的核苷、9个或更多个经修饰的核苷、10个或更多个经修饰的核苷、11个或更多个经修饰的核苷、12个或更多个经修饰的核苷、13个或更多个经修饰的核苷、14个或更多个经修饰的核苷、15个或更多个经修饰的核苷、16个或更多个经修饰的核苷、17个或更多个经修饰的核苷、18个或更多个经修饰的核苷、19个或更多个经修饰的核苷、20个或更多个经修饰的核苷、或21个或更多个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S。在一些，修饰模式1S-6S中的任一种可以在5’或3’端包含GalNAc配体。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式2AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式3AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式4AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式5AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式6AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式7AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式8AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式9AS。修饰模式1AS-9AS中的任一种可以在5’或3’端包含GalNAc配体。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包含ASO。在一些实施方案中，ASO的长度为12-30个核苷。本文还公开了组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并包含与SEQ ID NO:13935的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的反义寡核苷酸(ASO)；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。本文还公开了组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并包含与SEQ ID NO:13936的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，ASO包含修饰模式：5’-nsnsnsnsnsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsnsnsnsnsn-3’，其中“dN”是任何脱氧核苷酸，“n”是2’O-甲基或2’O-甲氧基乙基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，ASO包含锁核酸(LNA)或2’,4’受约束乙基核酸中的一种或多种。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列和修饰模式ASO1，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物是无菌的。一些实施方案包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

本文公开了治疗有需要的对象的心脏代谢病症的方法，所述方法包括向对象施用包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物。在一些实施方案中，心脏代谢病症包括心血管病症。在一些实施方案中，心脏代谢病症包括代谢病症。本文还公开了治疗有需要的对象的代谢病症的方法，所述方法包括向对象施用包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物。在一些实施方案中，代谢病症包括高脂血症。在一些实施方案中，代谢病症包括高甘油三酯血症。在一些实施方案中，代谢病症包括糖尿病。在一些实施方案中，代谢病症包括2型糖尿病。本文还公开了治疗有需要的对象的心血管病症的方法，所述方法包括向对象施用包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物。在一些实施方案中，心血管病症包括心脏病。在一些实施方案中，心血管病症包括心肌梗塞。在一些实施方案中，心血管病症包括心绞痛。在一些实施方案中，心血管病症包括动脉粥样硬化。在一些实施方案中，对象是动物、哺乳动物、狗、猫、牛、啮齿动物、小鼠、大鼠、灵长类动物或猴。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，对象≥40岁。在一些实施方案中，对象≤85岁。在一些实施方案中，对象≥40岁且≤85岁。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之前，在从对象获得的样品中获得基线测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线甘油三酯测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线胆固醇测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线HDL测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线葡萄糖测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线胰岛素测量值。在一些实施方案中，基线测量值是基线ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，样品是血液、血浆或血清样品。在一些实施方案中，样品是血清样品。在一些实施方案中，基线测量值是通过免疫测定、比色测定或荧光测定获得的。在一些实施方案中，基线测量值是基线ANGPTL4 mRNA测量值。在一些实施方案中，样品是组织样品。在一些实施方案中，组织样品包括肝脏、脂肪、小肠、肠系膜淋巴结或心脏组织。在一些实施方案中，组织样品是肝脏样品。在一些实施方案中，基线测量值是通过PCR获得的。在一些实施方案中，样品是在过夜禁食期之后从对象获得的。在一些实施方案中，样品是从处于进食状态的对象获得的。在一些实施方案中，组合物相对于基线甘油三酯测量值减少循环甘油三酯。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的甘油三酯。在一些实施方案中，组合物相对于基线胆固醇测量值减少循环胆固醇。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的胆固醇。在一些实施方案中，组合物相对于基线HDL测量值增加循环HDL。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量增加的HDL。在一些实施方案中，组合物相对于基线葡萄糖测量值减少循环葡萄糖。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的葡萄糖。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少循环ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值减少ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA。在一些实施方案中，有义链的长度为14-30个核苷。在一些实施方案中，反义链的长度为14-30个核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13935的约14-30个连续核苷的核苷序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13936的约14-30个连续核苷的核苷序列。在一些实施方案中，有义链和反义链形成双链RNA双链体。在一些实施方案中，双链RNA双链体的第一碱基对是AU碱基对。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的17聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与不具有次要等位基因频率(MAF)大于或等于1％的SNP(位置2-18)的人ANGPTL4mRNA靶位点结合。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和/或反义链包含SEQ ID 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ID 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ID NO:33、34、35、36、56、121、272、280、282、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、481、484、509、517、519、520、565、620、635、637、640、830、834、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、897、902、945、1001、1002、1005、1037、1133、1134、1137、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1315、1338、1343、1347、1348、1429、1430、1570、1571、1572、1610、1611、1617、1780、1784或1787中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、1975、2126、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2335、2338、2363、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2751、2756、2799、2855、2856、2859、2891、2987、2988、2991、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3169、3192、3197、3201、3202、3283、3284、3424、3425、3426、3464、3465、3471、3634、3638或3641中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、112、116、117、118、119、120、125、126、127、128、129、149、150、152、153、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、196、199、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、484、517、519、520、565、570、571、572、607、608、610、611、612、616、617、620、635、637、640、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、902、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、945、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1175、1182、1184、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1519、1523、1556、1561、1563、1564、1565、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1611、1613、1614、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1788、1798、1799、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2050、2053、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2489、2491、2494、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2756、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2799、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3029、3036、3038、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3373、3377、3410、3415、3417、3418、3419、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3465、3467、3468、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3642、3652、3653、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ IDNO:33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780或1784中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、2126、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2756、2799、2855、2856、2859、2987、2988、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3169、3197、3201、3202、3283、3284、3425、3426、3465、3634或3638中的任一个的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802或1803或3638中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1911、1912、1915、1916、1933、1934、1971、1973、1979、1980、1982、2003、2006、2011、2012、2013、2015、2019、2020、2021、2022、2023、2028、2050、2065、2066、2071、2072、2073、2084、2085、2099、2100、2107、2114、2115、2116、2125、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2248、2253、2267、2268、2269、2276、2277、2278、2279、2280、2289、2371、2373、2374、2419、2425、2461、2462、2466、2471、2474、2489、2494、2526、2527、2528、2529、2532、2533、2535、2537、2538、2541、2546、2696、2697、2704、2705、2708、2720、2722、2730、2746、2747、2756、2765、2766、2767、2768、2770、2773、2799、2855、2856、2860、2864、2882、2906、2907、2908、2909、2911、2966、2978、2981、3001、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3029、3036、3038、3113、3130、3139、3169、3197、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3269、3272、3418、3425、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3467、3468、3547、3555、3576、3594、3599、3605、3609、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343或1571中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID:1890、1910、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2289、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2494、2696、2697、2704、2730、2756、2799、2855、2856、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3169、3197或3425中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755或1787中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1912、1915、1916、1934、1971、1973、1980、2006、2008、2011、2012、2013、2015、2020、2023、2028、2031、2050、2065、2066、2071、2072、2084、2085、2099、2107、2114、2115、2125、2126、2134、2143、2147、2158、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2207、2210、2240、2242、2245、2246、2248、2268、2269、2276、2277、2278、2280、2289、2374、2425、2462、2466、2471、2507、2526、2532、2533、2535、2537、2546、2696、2697、2705、2708、2713、2730、2746、2754、2767、2768、2773、2822、2855、2856、2908、2911、2918、2966、2978、3011、3018、3036、3038、3102、3113、3197、3205、3206、3269、3272、3418、3435、3456、3468、3547、3555、3576、3594、3605、3609或3641中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164或1343中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ IDNO:1890、1910、2126、2134、2143、2147、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2289、2374、2696、2697、2730、2855、2856、3011、3018或3197中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链和/或反义链还包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。在一些实施方案中，3’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括一个或多个硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷间连接键、3个或更多个经修饰的核苷间连接键、4个或更多个经修饰的核苷间连接键、5个或更多个经修饰的核苷间连接键、6个或更多个经修饰的核苷间连接键、7个或更多个经修饰的核苷间连接键、8个或更多个经修饰的核苷间连接键、9个或更多个经修饰的核苷间连接键、10个或更多个经修饰的核苷间连接键、11个或更多个经修饰的核苷间连接键、12个或更多个经修饰的核苷间连接键、13个或更多个经修饰的核苷间连接键、14个或更多个经修饰的核苷间连接键、15个或更多个经修饰的核苷间连接键、16个或更多个经修饰的核苷间连接键、17个或更多个经修饰的核苷间连接键、18个或更多个经修饰的核苷间连接键、19个或更多个经修饰的核苷间连接键、或20个或更多个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟或2’-脱氧、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括LNA。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’,4’受约束乙基核酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷或2’-ara-F、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括一个或多个2’氟修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’O-烷基修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含附接在寡核苷酸的3’或5’末端的脂质。在一些实施方案中，脂质包括胆固醇、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、石胆酰基、二十二碳酰基、二十二碳六烯酰基、肉豆蔻基、棕榈基硬脂基或α-生育酚、或其组合。在一些实施方案中，寡核苷酸包含用于肝细胞靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷、3个或更多个经修饰的核苷、4个或更多个经修饰的核苷、5个或更多个经修饰的核苷、6个或更多个经修饰的核苷、7个或更多个经修饰的核苷、8个或更多个经修饰的核苷、9个或更多个经修饰的核苷、10个或更多个经修饰的核苷、11个或更多个经修饰的核苷、12个或更多个经修饰的核苷、13个或更多个经修饰的核苷、14个或更多个经修饰的核苷、15个或更多个经修饰的核苷、16个或更多个经修饰的核苷、17个或更多个经修饰的核苷、18个或更多个经修饰的核苷、19个或更多个经修饰的核苷、20个或更多个经修饰的核苷、或21个或更多个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S。在一些，修饰模式1S-6S中的任一种可以在5’或3’端包含GalNAc配体。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式2AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式3AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式4AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式5AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式6AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式7AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式8AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式9AS。修饰模式1AS-9AS中的任一种可以在5’或3’端包含GalNAc配体。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列和修饰模式2S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，寡核苷酸包含ASO。在一些实施方案中，ASO的长度为12-30个核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13935的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的反义寡核苷酸(ASO)；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13936的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，ASO包含修饰模式：5’-nsnsnsnsnsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsnsnsnsnsn-3’，其中“dN”是任何脱氧核苷酸，“n”是2’O-甲基或2’O-甲氧基乙基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，ASO包含锁核酸(LNA)或2’,4’受约束乙基核酸中的一种或多种。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ IDNO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列和修饰模式ASO1，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物是无菌的。在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液

具体实施方式

大规模的人类遗传学数据可以提高药物发现与开发的成功率。全基因组关联研究(GWAS)可以检测群体样品中的遗传变体与性状之间的关联。GWAS可以使得能够更好地理解疾病的生物学，并提供适用的治疗方法。GWAS可以利用基因分型和/或测序数据，并且通常涉及对数百万个相对均匀地分布在基因组上的遗传变体的评价。最常见的GWAS设计是病例对照研究，其涉及比较病例相对于对照中的变体频率。如果变体在病例相对于对照中具有显著不同的频率，则称该变体与疾病相关联。可以在GWAS中使用的关联统计是作为统计显著性的度量的p值；作为效应量的度量的优势比(OR)；或作为效应量的度量的β系数(β)。研究人员通常假设加性遗传模型并计算等位基因优势比，其是每个另外的等位基因拷贝所赋予的增加(或减少)的疾病风险(与不携带该等位基因拷贝相比)。GWAS设计和解释中的另一概念是连锁不平衡，其是等位基因的非随机关联。连锁不平衡的存在可能会混淆哪个变体是“因果的”。

变体的功能注释和/或湿实验室实验可以鉴定经由GWAS鉴定出的因果遗传变体，并且在许多情况下可能导致对致病基因的鉴定。特别地，理解因果遗传变体的功能效应(例如，蛋白质功能的丧失、蛋白质功能的获得、基因表达的增加、或基因表达的减少)可以允许该变体用作用于靶基因的治疗调节的代表，或深入了解调节该靶标的治疗剂的潜在治疗功效和安全性。

此类基因-疾病关联的鉴定已经提供了对疾病生物学的见解，并可用于鉴定制药行业的新颖治疗靶标。为了转化源自人类遗传学的治疗见解，可以将患者中的疾病生物学外源性地“编程”为复制来自人类遗传学的观察结果。在将经由人类遗传学鉴定的治疗靶标转化为新颖药物中存在若干种可以利用的潜在治疗方式选择。这些可以包括良好确立的治疗方式，诸如小分子和单克隆抗体；成熟方式，诸如寡核苷酸；以及新兴的方式，诸如基因疗法和基因编辑。治疗方式的选择可取决于若干种因素，包括靶标的位置(例如，细胞内、细胞外或分泌的)、相关组织(例如，肝脏)和相关适应症。

心血管和代谢疾病是死亡的主要原因，占全球所有死亡数的约三分之一。血管生成素样蛋白(ANGPTL)是脂蛋白代谢的调节剂，并且可作为用于调节脂质水平和心脏代谢疾病风险的治疗靶标。ANGPTL是由八种蛋白质组成的家族，与血管生成素有一些功能相似性。它们通常具有特征性结构，所述特征性结构包括介导同源寡聚化的N末端卷曲螺旋结构域和参与信号传导的C末端纤维蛋白原结构域。

血管生成素样4(ANGPTL4；UniProt ID Q9BY76)是脂蛋白脂肪酶(LPL)的内源性抑制剂，脂蛋白脂肪酶是水解富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)(诸如乳糜微粒和极低密度脂蛋白)中所包含的甘油三酯的酶。ANGPTL4是一种分泌蛋白，其在人体中通常在肝脏和脂肪组织中最高度表达。在细胞分泌之后，ANGPTL4通常被切割为37kD C末端片段和15kD N末端片段，并且这些寡聚化的N末端片段抑制LPL。在一些实施方案中，ANGPTL4是糖基化的。在一些实施方案中，ANGPTL4具有卷曲螺旋N末端结构域。在一些实施方案中，ANGPTL4具有纤维蛋白原样C末端结构域。

循环甘油三酯是心血管疾病风险和全因死亡率的强且独立的积极预测因子，并且还与血浆葡萄糖水平、糖尿病风险、代谢综合征和胰腺炎呈正相关。另外，TRL基因中的突变可能引起遗传性病症，包括家族性乳糜微粒血症综合征和家族性高甘油三酯血症。在此，已显示引起人中ANGPTL4失活的遗传变体与甘油三酯降低、HDL增加以及糖尿病和心血管疾病风险降低相关联。因此，抑制ANGPTL4可以充当用于治疗一系列心脏代谢疾病的治疗策略。

本文公开了包含靶向血管生成素样4(ANGPTL4)的寡核苷酸的组合物。寡核苷酸可以包括小干扰RNA(siRNA)或反义寡核苷酸(ASO)。本文还提供了通过向有需要的对象提供靶向ANGPTL4的寡核苷酸来治疗代谢或心血管病症的方法。

I.组合物

在一些实施方案中，本文公开了包含寡核苷酸的组合物。在一些实施方案中，组合物包含靶向血管生成素样4(ANGPTL4)的寡核苷酸。在一些实施方案中，组合物由靶向ANGPTL4的寡核苷酸组成。在一些实施方案中，本文所述的组合物在治疗有需要的对象的病症的方法中使用。一些实施方案涉及包含寡核苷酸的组合物，用于在治疗如本文所述的病症的方法中使用。一些实施方案涉及包含寡核苷酸的组合物在治疗如本文所述的病症的方法中的用途。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低细胞或组织中的ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，细胞是肝细胞。在一些实施方案中，组织是肝脏或脂肪组织。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4 mRNA水平降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低细胞或组织中的循环ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低流体(诸如血液、血清或血浆)中的ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，ANGPTL4蛋白水平降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白水平降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，甘油三酯降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，甘油三酯降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环胆固醇。在一些实施方案中，循环胆固醇包括循环总胆固醇。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胆固醇降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胆固醇降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胆固醇降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胆固醇降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胆固醇降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胆固醇降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，循环胆固醇降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加循环高密度脂蛋白(HDL)。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环HDL增加了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环HDL增加了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环HDL增加了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环HDL增加了约200％或更多、约300％或更多、约400％或更多、约500％或更多、约600％或更多、约700％或更多、约800％或更多、约900％或更多、或约1000％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，HDL降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，HDL降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，HDL降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，HDL降低了不超过约200％、不超过约300％、不超过约400％、不超过约500％、不超过约600％、不超过约700％、不超过约800％、不超过约900％、或不超过约1000％。在一些实施方案中，循环HDL增加了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环葡萄糖。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环葡萄糖降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环葡萄糖降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环葡萄糖降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，葡萄糖降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，葡萄糖降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，葡萄糖降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，循环葡萄糖降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加胰岛素敏感性。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约200％或更多、约300％或更多、约400％或更多、约500％或更多、约600％或更多、约700％或更多、约800％或更多、约900％或更多、或约1000％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了不超过约200％、不超过约300％、不超过约400％、不超过约500％、不超过约600％、不超过约700％、不超过约800％、不超过约900％、或不超过约1000％。在一些实施方案中，胰岛素敏感性增加了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环胰岛素。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胰岛素降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胰岛素降低了约10％或更多。在一些实施方案中，如与施用前相比，循环胰岛素降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素降低了不超过约10％。在一些实施方案中，如与施用前相比，胰岛素降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、或不超过约90％。在一些实施方案中，循环胰岛素降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

A.siRNA

在一些实施方案中，组合物包含靶向血管生成素样4(ANGPTL4)的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，组合物包含靶向血管生成素样4(ANGPTL4)的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)。在一些实施方案中，有义链包括RNA。在一些实施方案中，反义链包括RNA。

在一些实施方案中，siRNA包含有义链和反义链，反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。在一些实施方案中，siRNA包含有义链和反义链，反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。

在一些实施方案中，siRNA包含有义链和反义链，反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分100％互补，并且每条链具有12至30个核苷酸。在一些实施方案中，siRNA包含有义链和反义链，反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分100％互补，并且每条链具有12至30个核苷酸。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链的长度为14-30个核苷。在一些实施方案中，组合物包含长度为至少约10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷，或由任何两个前述数字定义的范围的有义链。在一些实施方案中，组合物包含长度为14-30个核苷的反义链。在一些实施方案中，组合物包含长度为至少约10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷，或由任何两个前述数字定义的范围的反义链。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有全长人ANGPTL4 mRNA序列(诸如SEQ ID NO:13935)的约14-30个连续核苷的核苷序列。在一些实施方案中，有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQID NO:13935之一的至少约10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个连续核苷的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且有义链和反义链中的至少一者包含含有全长人ANGPTL4前mRNA序列SEQ ID NO:13936的约14-30个连续核苷的核苷序列。在一些实施方案中，有义链和反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13936之一的至少约10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个连续核苷的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链和反义链形成双链RNA双链体。在一些实施方案中，双链RNA双链体的第一碱基对是AU碱基对。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，有义链还包含3’突出端。在一些实施方案中，3’突出端包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷，或由任何两个前述数字定义的核苷酸范围。在一些实施方案中，3’突出端包含1、2个或更多个核苷。在一些实施方案中，3’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，有义链还包含5’突出端。在一些实施方案中，5’突出端包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷，或由任何两个前述数字定义的核苷酸范围。在一些实施方案中，5’突出端包含1、2个或更多个核苷。在一些实施方案中，5’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列，或其在3’端具有1或2个核苷添加的核酸序列。SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列可以包括SEQ ID NO:1-1854中的任一个的序列。SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列可以包括SEQ ID NO:13970-13977中的任一个的序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链序列包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，反义链还包含3’突出端。在一些实施方案中，3’突出端包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷，或由任何两个前述数字定义的核苷酸范围。在一些实施方案中，3’突出端包含1、2个或更多个核苷。在一些实施方案中，3’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，反义链还包含5’突出端。在一些实施方案中，5’突出端包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷，或由任何两个前述数字定义的核苷酸范围。在一些实施方案中，5’突出端包含1、2个或更多个核苷。在一些实施方案中，5’突出端包含2个核苷。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列，或其在3’端具有1或2个核苷添加的核酸序列。SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列可以包括SEQ IDNO:1855-3708中的任一个的序列。SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列可以包括SEQ ID NO:13978-13985中的任一个的序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的12聚体、13聚体、14聚体、15聚体、16聚体、17聚体、18聚体、19聚体、20聚体、21聚体、22聚体、23聚体、24聚体或25聚体结合。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的17聚体结合。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的12聚体、13聚体、14聚体、15聚体、16聚体、17聚体、18聚体、19聚体、20聚体、21聚体、22聚体、23聚体、24聚体或25聚体结合。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体或其组合结合。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的12聚体、13聚体、14聚体、15聚体、16聚体、17聚体和18聚体、19聚体、20聚体、21聚体、22聚体、23聚体、24聚体或25聚体结合。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，其中反义链中有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于10个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于30个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于40个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于50个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于10个人脱靶结合，在反义链中具有不超过3个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，在反义链中具有不超过3个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于30个人脱靶结合，在反义链中具有不超过3个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于40个人脱靶结合，在反义链中具有不超过3个错配。在一些实施方案中，siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于50个人脱靶结合，在反义链中具有不超过3个错配。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，siRNA与不具有次要等位基因频率(MAF)大于或等于1％的SNP(位置2-18)的人ANGPTL4mRNA靶位点结合。在一些实施方案中，MAF大于或等于约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其在3’端具有1或2个核苷添加的核酸序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其在3’端具有1或2个核苷添加的核酸序列。例如，核酸序列可以在3’端具有2个尿嘧啶核苷添加。核酸序列可以在3’端具有1个尿嘧啶核苷添加。核酸序列可以在3’端具有多于2个核苷添加。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、121、272、280、282、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、481、484、509、517、519、520、565、620、635、637、640、830、834、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、897、902、945、1001、1002、1005、1037、1133、1134、1137、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1315、1338、1343、1347、1348、1429、1430、1570、1571、1572、1610、1611、1617、1780、1784或1787中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、1975、2126、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2335、2338、2363、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2751、2756、2799、2855、2856、2859、2891、2987、2988、2991、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3169、3192、3197、3201、3202、3283、3284、3424、3425、3426、3464、3465、3471、3634、3638或3641中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、112、116、117、118、119、120、125、126、127、128、129、149、150、152、153、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、196、199、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、484、517、519、520、565、570、571、572、607、608、610、611、612、616、617、620、635、637、640、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、902、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、945、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1175、1182、1184、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1519、1523、1556、1561、1563、1564、1565、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1611、1613、1614、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1788、1798、1799、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2050、2053、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2489、2491、2494、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2756、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2799、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3029、3036、3038、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3373、3377、3410、3415、3417、3418、3419、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3465、3467、3468、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3642、3652、3653、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780或1784中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、2126、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2756、2799、2855、2856、2859、2987、2988、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3169、3197、3201、3202、3283、3284、3425、3426、3465、3634或3638中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802或1803或3638中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1911、1912、1915、1916、1933、1934、1971、1973、1979、1980、1982、2003、2006、2011、2012、2013、2015、2019、2020、2021、2022、2023、2028、2050、2065、2066、2071、2072、2073、2084、2085、2099、2100、2107、2114、2115、2116、2125、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2248、2253、2267、2268、2269、2276、2277、2278、2279、2280、2289、2371、2373、2374、2419、2425、2461、2462、2466、2471、2474、2489、2494、2526、2527、2528、2529、2532、2533、2535、2537、2538、2541、2546、2696、2697、2704、2705、2708、2720、2722、2730、2746、2747、2756、2765、2766、2767、2768、2770、2773、2799、2855、2856、2860、2864、2882、2906、2907、2908、2909、2911、2966、2978、2981、3001、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3029、3036、3038、3113、3130、3139、3169、3197、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3269、3272、3418、3425、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3467、3468、3547、3555、3576、3594、3599、3605、3609、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，有义链包含SEQ ID 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343或1571中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID 1890、1910、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2289、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2494、2696、2697、2704、2730、2756、2799、2855、2856、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3169、3197或3425中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755或1787中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1886、1890、1910、1912、1915、1916、1934、1971、1973、1980、2006、2008、2011、2012、2013、2015、2020、2023、2028、2031、2050、2065、2066、2071、2072、2084、2085、2099、2107、2114、2115、2125、2126、2134、2143、2147、2158、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2207、2210、2240、2242、2245、2246、2248、2268、2269、2276、2277、2278、2280、2289、2374、2425、2462、2466、2471、2507、2526、2532、2533、2535、2537、2546、2696、2697、2705、2708、2713、2730、2746、2754、2767、2768、2773、2822、2855、2856、2908、2911、2918、2966、2978、3011、3018、3036、3038、3102、3113、3197、3205、3206、3269、3272、3418、3435、3456、3468、3547、3555、3576、3594、3605、3609或3641中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含SEQ ID NO:36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164或1343中的任一个的核苷序列；和/或反义链包含SEQ ID NO:1890、1910、2126、2134、2143、2147、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2289、2374、2696、2697、2730、2855、2856、3011、3018或3197中的任一个的核苷序列。

在一些实施方案中，siRNA包含子集A的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集A的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集A的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含表4中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表4中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表4中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集B的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集B的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集B的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集C的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集C的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集C的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集D的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集D的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集D的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集E的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集E的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集E的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集F的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集F的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集F的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含子集G的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集G的siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含子集G的siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。siRNA可以包含一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含表5中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表5中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表5中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表5中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表5中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。在一些实施方案中，表5中siRNA的有义链序列包含修饰模式1S。在一些实施方案中，表5中siRNA的有义链序列包含修饰模式3S或6S。在一些实施方案中，表5中siRNA的有义链序列包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，表5中siRNA的有义链序列包含修饰模式4AS、5AS、7AS或8AS。

在一些实施方案中，相对于对照，siRNA使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、或90％或更多。在一些实施方案中，相对于对照，siRNA使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更少、20％或更少、30％或更少、40％或更少、50％或更少、60％或更少、70％或更少、80％或更少、或90％或更少。在一些实施方案中，减少是在诸如U-138MG细胞的细胞系中。在一些实施方案中，减少是响应于1nM的siRNA。在一些实施方案中，减少是响应于10nM的siRNA。

相对于对照，表5中的一些siRNA使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多。在一些实施方案中，siRNA包括ETD00646、ETD00648、ETD00649、ETD00651、ETD00653、ETD00654、ETD00655、ETD00656、ETD00658、ETD00660、ETD00661、ETD00662、ETD00667、ETD00669、ETD00683、ETD00684、ETD00686、ETD00688、ETD00689、ETD00691、ETD00692、ETD00694、ETD00702、ETD00709、ETD00713、ETD00714、ETD00715、ETD00716、ETD00717、ETD00719、ETD00721、ETD00726、ETD00727、ETD00728、ETD00729、ETD00730、ETD00731、ETD00733、ETD00736、ETD00738或ETD00743的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包括ETD00646、ETD00648、ETD00649、ETD00651、ETD00653、ETD00654、ETD00655、ETD00656、ETD00658、ETD00660、ETD00661、ETD00662、ETD00667、ETD00669、ETD00683、ETD00684、ETD00686、ETD00688、ETD00689、ETD00691、ETD00692、ETD00694、ETD00702、ETD00709、ETD00713、ETD00714、ETD00715、ETD00716、ETD00717、ETD00719、ETD00721、ETD00726、ETD00727、ETD00728、ETD00729、ETD00730、ETD00731、ETD00733、ETD00736、ETD00738或ETD00743的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包括ETD00646、ETD00648、ETD00649、ETD00651、ETD00653、ETD00654、ETD00655、ETD00656、ETD00658、ETD00660、ETD00661、ETD00662、ETD00667、ETD00669、ETD00683、ETD00684、ETD00686、ETD00688、ETD00689、ETD00691、ETD00692、ETD00694、ETD00702、ETD00709、ETD00713、ETD00714、ETD00715、ETD00716、ETD00717、ETD00719、ETD00721、ETD00726、ETD00727、ETD00728、ETD00729、ETD00730、ETD00731、ETD00733、ETD00736、ETD00738或ETD00743的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00646、ETD00648、ETD00649、ETD00651、ETD00653、ETD00654、ETD00655、ETD00656、ETD00658、ETD00660、ETD00661、ETD00662、ETD00667、ETD00669、ETD00683、ETD00684、ETD00686、ETD00688、ETD00689、ETD00691、ETD00692、ETD00694、ETD00702、ETD00709、ETD00713、ETD00714、ETD00715、ETD00716、ETD00717、ETD00719、ETD00721、ETD00726、ETD00727、ETD00728、ETD00729、ETD00730、ETD00731、ETD00733、ETD00736、ETD00738或ETD00743的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00646、ETD00648、ETD00649、ETD00651、ETD00653、ETD00654、ETD00655、ETD00656、ETD00658、ETD00660、ETD00661、ETD00662、ETD00667、ETD00669、ETD00683、ETD00684、ETD00686、ETD00688、ETD00689、ETD00691、ETD00692、ETD00694、ETD00702、ETD00709、ETD00713、ETD00714、ETD00715、ETD00716、ETD00717、ETD00719、ETD00721、ETD00726、ETD00727、ETD00728、ETD00729、ETD00730、ETD00731、ETD00733、ETD00736、ETD00738或ETD00743的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

siRNA可以包含表5中所列siRNA的有义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，表5中所列的siRNA包含与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的子集A siRNA的任何有义链序列。siRNA可以包含表5中所列siRNA的反义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，表5中所列的siRNA包含与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的子集A siRNA的任何反义链序列。

在一些实施方案中，siRNA包含表6中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表6中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表6中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表6中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表6中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

siRNA可以包含表6中所列siRNA的反义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的有义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的有义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的有义链序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的有义链序列，以及本文所述的修饰模式。例如，包含SEQ IDNO:32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840或1842的序列的有义链中的任一种在一些情况下可以包含修饰模式1S、2S、3S或6S。

siRNA可以包含表6中所列siRNA的反义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的反义链序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的反义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的反义链序列，以及本文所述的修饰模式。例如，包含SEQ ID NO:1886、2424、2425、2426、2443、2461、2613、2655、3130、3139、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3556、3694或3696的序列的反义链中的任一种可以包含修饰模式1AS、3AS、4AS、5AS、7AS或8AS。

相对于对照，表6中的一些siRNA使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00915、ETD00916、ETD00917、ETD00921、ETD00924、ETD00925、ETD00926、ETD00927、ETD00928、ETD00929、ETD00930、ETD00931、ETD00932、ETD00933或ETD00934的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00915、ETD00916、ETD00917、ETD00921、ETD00924、ETD00925、ETD00926、ETD00927、ETD00928、ETD00929、ETD00930、ETD00931、ETD00932、ETD00933或ETD00934的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00915、ETD00916、ETD00917、ETD00921、ETD00924、ETD00925、ETD00926、ETD00927、ETD00928、ETD00929、ETD00930、ETD00931、ETD00932、ETD00933或ETD00934的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00915、ETD00916、ETD00917、ETD00921、ETD00924、ETD00925、ETD00926、ETD00927、ETD00928、ETD00929、ETD00930、ETD00931、ETD00932、ETD00933或ETD00934的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含ETD00915、ETD00916、ETD00917、ETD00921、ETD00924、ETD00925、ETD00926、ETD00927、ETD00928、ETD00929、ETD00930、ETD00931、ETD00932、ETD00933或ETD00934的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

siRNA可以包含在表5或表6中的相对于对照使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多的siRNA的有义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14012、14014、14015、14017、14019、14020、14021、14022、14024、14026、14027、14028、14033、14035、14049、14050、14052、14054、14055、14057、14058、14060、14068、14075、14079、14080、14081、14082、14083、14085、14087、14092、14093、14094、14095、14096、14097、14099、14102、14104、14109、14114、14115、14116、14120、14123、14124、14125、14126、14127、14128、14129、14130、14131、14132或14133中的任一个的有义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14012、14014、14015、14017、14019、14020、14021、14022、14024、14026、14027、14028、14033、14035、14049、14050、14052、14054、14055、14057、14058、14060、14068、14075、14079、14080、14081、14082、14083、14085、14087、14092、14093、14094、14095、14096、14097、14099、14102、14104、14109、14114、14115、14116、14120、14123、14124、14125、14126、14127、14128、14129、14130、14131、14132或14133中的任一个的有义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14012、14014、14015、14017、14019、14020、14021、14022、14024、14026、14027、14028、14033、14035、14049、14050、14052、14054、14055、14057、14058、14060、14068、14075、14079、14080、14081、14082、14083、14085、14087、14092、14093、14094、14095、14096、14097、14099、14102、14104、14109、14114、14115、14116、14120、14123、14124、14125、14126、14127、14128、14129、14130、14131、14132或14133中的任一个的有义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含14012、14014、14015、14017、14019、14020、14021、14022、14024、14026、14027、14028、14033、14035、14049、14050、14052、14054、14055、14057、14058、14060、14068、14075、14079、14080、14081、14082、14083、14085、14087、14092、14093、14094、14095、14096、14097、14099、14102、14104、14109、14114、14115、14116、14120、14123、14124、14125、14126、14127、14128、14129、14130、14131、14132或14133的有义链的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含14012、14014、14015、14017、14019、14020、14021、14022、14024、14026、14027、14028、14033、14035、14049、14050、14052、14054、14055、14057、14058、14060、14068、14075、14079、14080、14081、14082、14083、14085、14087、14092、14093、14094、14095、14096、14097、14099、14102、14104、14109、14114、14115、14116、14120、14123、14124、14125、14126、14127、14128、14129、14130、14131、14132或14133的有义链的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

siRNA可以包含在表5或表6中的相对于对照使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多的siRNA的反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14167、14169、14170、14172、14174、14175、14176、14177、14179、14181、14182、14183、14188、14190、14204、14205、14207、14209、14210、14212、14213、14215、14223、14230、14234、14235、14236、14237、14238、14240、14242、14247、14248、14249、14250、14251、14252、14254、14257、14259、14264、14269、14270、14271、14275、14278、14279、14280、14281、14282、14283、14284、14285、14286、14287或14288中的任一个的反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14167、14169、14170、14172、14174、14175、14176、14177、14179、14181、14182、14183、14188、14190、14204、14205、14207、14209、14210、14212、14213、14215、14223、14230、14234、14235、14236、14237、14238、14240、14242、14247、14248、14249、14250、14251、14252、14254、14257、14259、14264、14269、14270、14271、14275、14278、14279、14280、14281、14282、14283、14284、14285、14286、14287或14288中的任一个的反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:14167、14169、14170、14172、14174、14175、14176、14177、14179、14181、14182、14183、14188、14190、14204、14205、14207、14209、14210、14212、14213、14215、14223、14230、14234、14235、14236、14237、14238、14240、14242、14247、14248、14249、14250、14251、14252、14254、14257、14259、14264、14269、14270、14271、14275、14278、14279、14280、14281、14282、14283、14284、14285、14286、14287或14288中的任一个的反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含14167、14169、14170、14172、14174、14175、14176、14177、14179、14181、14182、14183、14188、14190、14204、14205、14207、14209、14210、14212、14213、14215、14223、14230、14234、14235、14236、14237、14238、14240、14242、14247、14248、14249、14250、14251、14252、14254、14257、14259、14264、14269、14270、14271、14275、14278、14279、14280、14281、14282、14283、14284、14285、14286、14287或14288的反义链的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含14167、14169、14170、14172、14174、14175、14176、14177、14179、14181、14182、14183、14188、14190、14204、14205、14207、14209、14210、14212、14213、14215、14223、14230、14234、14235、14236、14237、14238、14240、14242、14247、14248、14249、14250、14251、14252、14254、14257、14259、14264、14269、14270、14271、14275、14278、14279、14280、14281、14282、14283、14284、14285、14286、14287或14288的反义链的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

siRNA可以包含在表5或表6中的相对于对照使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多的siRNA的有义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的有义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的有义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的有义链序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的有义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1S、2S、3S、4S、5S或6S)。

siRNA可以包含在表5或表6中的相对于对照使ANGPTL mRNA测量值减少了10％或更多的siRNA的反义链序列的未修饰形式。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含SEQID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的反义链序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的反义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的反义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS)。

在一些实施方案中，siRNA包含表7中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表7中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表7中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表7中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表7中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

在一些实施方案中，siRNA包含表8中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表8中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表8中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表8中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表8中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

在一些实施方案中，siRNA包含表10中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表10中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表10中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表10中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表10中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

在一些实施方案中，siRNA包含表15中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表15中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表15中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表15中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表15中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

在一些实施方案中，siRNA包含表16中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表16中siRNA的有义链和/或反义链序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，siRNA包含表16中siRNA的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，siRNA包含表16中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰中的一种或多种。在一些实施方案中，siRNA包含表16中siRNA的核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA是未修饰的。

在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的有义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1S、2S、3S、4S、5S或6S)。有义链可以包含突出端(例如2个核苷酸突出端，诸如2个尿嘧啶核苷酸)。

在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的有义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS)。反义链可以包含突出端(例如2个核苷酸突出端，诸如2个尿嘧啶核苷酸)。

在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13974-13977中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的核苷序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的有义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1S、2S、3S、4S、5S或6S)。有义链可以包含突出端。

在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13982-13985中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的核苷序列。siRNA可以包含SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的有义链序列，以及一个或多个核苷间连接键和/或一个或多个核苷修饰。siRNA可以包含SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的有义链序列，以及本文所述的修饰模式(例如修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS)。反义链可以包含突出端。

在一些实施方案中，有义链和/或反义链包含与EDT01062至ETD01065、EDT01062.1至ETD01065.1、EDT01062.2至ETD01065.2、EDT01062.3至ETD01065.3、EDT01062.4至ETD01065.4、EDT01062.5至ETD01065.5、EDT01062.6至ETD01065.6、EDT01062.7至ETD01065.7、或EDT01062.8至ETD01065.8中的任一个的有义链和/或反义链至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链和/或反义链包含EDT01062至ETD01065、EDT01062.1至ETD01065.1、EDT01062.2至ETD01065.2、EDT01062.3至ETD01065.3、EDT01062.4至ETD01065.4、EDT01062.5至ETD01065.5、EDT01062.6至ETD01065.6、EDT01062.7至ETD01065.7、或EDT01062.8至ETD01065.8中的任一个的有义链和/或反义链，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链和/或反义链序列。在一些实施方案中，有义链和/或反义链包含EDT01062至ETD01065、EDT01062.1至ETD01065.1、EDT01062.2至ETD01065.2、EDT01062.3至ETD01065.3、EDT01062.4至ETD01065.4、EDT01062.5至ETD01065.5、EDT01062.6至ETD01065.6、EDT01062.7至ETD01065.7或EDT01062.8至ETD01065.8中的任一个的有义链和/或反义链。有义链和/或反义链可以包含GalNAc配体。有义链和/或反义链可以不包含任何GalNAc配体。

有义链可以包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13973至少85％相同的核苷序列。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包括包含与SEQ ID NO:13973至少85％相同的核苷序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13973的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。包含SEQ ID NO:13973衍生物的核苷序列的有义链可以包括包含具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核苷序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13973的核苷序列。有义链序列可以由SEQ ID NO:13973的核苷酸序列组成。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含GalNAc配体(例如附接至3’或5’端)。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含2个核苷酸的突出端。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式1S。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式2S。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式3S。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式4S。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式5S。包含SEQ ID NO:13973的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式6S。

有义链可以包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物。在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:13977至少85％相同的核苷序列。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包括包含与SEQ ID NO:13977至少85％相同的核苷序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13977的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。包含SEQ ID NO:13977衍生物的核苷序列的有义链可以包括包含具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核苷序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:13977的核苷序列。有义链序列可以由SEQ ID NO:13977的核苷酸序列组成。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含GalNAc配体(例如附接至3’或5’端)。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含2个核苷酸的突出端。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式1S。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式2S。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式3S。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式4S。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式5S。包含SEQ ID NO:13977的核苷序列或其衍生物的有义链可以包含修饰模式6S。

反义链可以包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13981至少85％相同的核苷序列。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包括包含与SEQ ID NO:13981至少85％相同的核苷序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13981的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。包含SEQ ID NO:13981衍生物的核苷序列的反义链可以包括包含具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核苷序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13981的核苷序列。反义链序列可以由SEQ ID NO:13981的核苷酸序列组成。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含GalNAc配体(例如附接至3’或5’端)。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含2个核苷酸的突出端。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式1AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式2AS。包含SEQ IDNO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式3AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式4AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式5AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式6AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式7AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式8AS。包含SEQ ID NO:13981的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式9AS。

反义链可以包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:13985至少85％相同的核苷序列。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包括包含与SEQ ID NO:13985至少85％相同的核苷序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13985的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。包含SEQ ID NO:13985衍生物的核苷序列的反义链可以包括包含具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核苷序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:13985的核苷序列。反义链序列可以由SEQ ID NO:13985的核苷酸序列组成。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含GalNAc配体(例如附接至3’或5’端)。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含2个核苷酸的突出端。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式1AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式2AS。包含SEQ IDNO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式3AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式4AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式5AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式6AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式7AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式8AS。包含SEQ ID NO:13985的核苷序列或其衍生物的反义链可以包含修饰模式9AS。

在一些实施方案中，有义链包含与SEQ ID NO:14006-14011中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:14006-14011中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。在一些实施方案中，有义链包含SEQ ID NO:14006-14011中的任一个的核苷序列。有义链可以包含GalNAc配体。在一些实施方案中，反义链包含与SEQ ID NO:14158-14166中的任一个至少85％相同的核苷序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:14158-14166中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。在一些实施方案中，反义链包含SEQ ID NO:14158-14166中的任一个的核苷序列。反义链可以包含GalNAc配体。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13970的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13970的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13970的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13978的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13978的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13978的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13971的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13971的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13971的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13979的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13979的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13979的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13972的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13972的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13972的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13980的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13980的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13980的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13973的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13973的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13973的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13981的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13981的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13981的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1285的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1285的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1285的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3139的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3139的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3139的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1580的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1580的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:1580的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3434的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3434的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:3434的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13974的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13974的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13974的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13982的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13982的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13982的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13975的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13975的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13975的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13983的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13983的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13983的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13976的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13976的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13976的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13984的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13984的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13984的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13977的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13977的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的有义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13977的序列的有义链。在一些实施方案中，有义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13985的序列或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13985的序列或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列的反义链。在一些实施方案中，siRNA包含含有SEQ ID NO:13985的序列的反义链。在一些实施方案中，反义链包含一个或多个核苷间连接键和/或核苷修饰。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。在一些实施方案中，siRNA与非人灵长类动物(NHP)ANGPTL4 mRNA交叉反应。例如，反义链可以与NHP ANGPTL4mRNA结合或互补。

B.ASO

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括反义寡核苷酸(ASO)。在一些实施方案中，ASO的长度为12-30个核苷。在一些实施方案中，ASO的长度为14-30个核苷。在一些实施方案中，ASO的长度为至少约10、11、12、13、14、15、15、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷，或由任何两个前述数字定义的范围。在一些实施方案中，ASO的长度为15-25个核苷。在一些实施方案中，ASO的长度为20个核苷。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与全长人ANGPTL4mRNA序列诸如SEQ ID NO:13935的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的反义寡核苷酸(ASO)；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与全长人ANGPTL4mRNA序列诸如SEQ ID NO:13936的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO；其中(i)寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括ASO，所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

C.修饰模式

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键，和/或(ii)组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，寡核苷酸包含修饰，所述修饰包括经修饰的核苷和/或经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷间连接键包括一个或多个硫代磷酸酯连接键。经修饰的核苷间连接键的益处可以包括降低的毒性或改善的药代动力学。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键，其中寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个经修饰的核苷间连接键，或由任何两个前述数字定义的经修饰的核苷间连接键范围。在一些实施方案中，寡核苷酸包含不超过18个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含不超过20个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷间连接键、3个或更多个经修饰的核苷间连接键、4个或更多个经修饰的核苷间连接键、5个或更多个经修饰的核苷间连接键、6个或更多个经修饰的核苷间连接键、7个或更多个经修饰的核苷间连接键、8个或更多个经修饰的核苷间连接键、9个或更多个经修饰的核苷间连接键、10个或更多个经修饰的核苷间连接键、11个或更多个经修饰的核苷间连接键、12个或更多个经修饰的核苷间连接键、13个或更多个经修饰的核苷间连接键、14个或更多个经修饰的核苷间连接键、15个或更多个经修饰的核苷间连接键、16个或更多个经修饰的核苷间连接键、17个或更多个经修饰的核苷间连接键、18个或更多个经修饰的核苷间连接键、19个或更多个经修饰的核苷间连接键、或20个或更多个经修饰的核苷间连接键。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含经修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-氟或2’-脱氧、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括LNA。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’,4’受约束乙基核酸。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括HLA。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括CeNA。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-甲氧基乙基。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-烷基。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-烯丙基。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-氟基。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-脱氧基。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷或2’-ara-F、或其组合。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-脱氧氟核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-NMA核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-DMAEOE核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’-ara-F。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括一个或多个2’氟修饰的核苷。在一些实施方案中，经修饰的核苷包括2’O-烷基修饰的核苷。经修饰的核苷的益处可以包括降低的毒性或改善的药代动力学。

在一些实施方案中，寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个经修饰的核苷，或由任何两个前述数字定义的核苷范围。在一些实施方案中，寡核苷酸包含不超过19个经修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含不超过21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷、3个或更多个经修饰的核苷、4个或更多个经修饰的核苷、5个或更多个经修饰的核苷、6个或更多个经修饰的核苷、7个或更多个经修饰的核苷、8个或更多个经修饰的核苷、9个或更多个经修饰的核苷、10个或更多个经修饰的核苷、11个或更多个经修饰的核苷、12个或更多个经修饰的核苷、13个或更多个经修饰的核苷、14个或更多个经修饰的核苷、15个或更多个经修饰的核苷、16个或更多个经修饰的核苷、17个或更多个经修饰的核苷、18个或更多个经修饰的核苷、19个或更多个经修饰的核苷、20个或更多个经修饰的核苷、或21个或更多个经修饰的核苷。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含附接在寡核苷酸的3’或5’末端的脂质。在一些实施方案中，脂质包括胆固醇、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、石胆酰基、二十二碳酰基、二十二碳六烯酰基、肉豆蔻基、棕榈基硬脂基或α-生育酚、或其组合。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包含用于肝细胞靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体。“GalNAc配体”可以是指去唾液酸糖蛋白受体(例如在肝细胞上)的配体，所述配体包含一个或多个GalNAc部分。GalNAc配体可以结合去唾液酸糖蛋白受体(例如在肝细胞上)。GalNAc配体可以包含一个或多个GalNAc部分。GalNAc部分的实例包括附接至接头的GalNAc。GalNAc配体可以包含3个GalNAc部分。GalNAc配体可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个GalNAc部分。

GalNAc配体可以缀合至寡核苷酸。GalNAc配体可以缀合至寡核苷酸的5’端。GalNAc配体可以缀合至寡核苷酸的3’端。第一GalNAc配体可以缀合至寡核苷酸的5’端，并且第二GalNAc配体可以缀合至寡核苷酸的3’端。GalNAc配体可以缀合至ASO的3’或5’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的有义链的3’或5’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的有义链的3’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的有义链的5’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的反义链的3’或5’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的反义链的3’端。GalNAc配体可以缀合至siRNA的反义链的5’端。第一GalNAc配体可以缀合至siRNA的有义链，并且第二GalNAc配体可以缀合至siRNA的反义链。

1.siRNA修饰模式

在一些实施方案中，有义链包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个经修饰的核苷间连接键，或由任何两个前述整数定义的经修饰的核苷间连接键范围。在一些实施方案中，有义链包含1-11个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，有义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，有义链包含5个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，有义链包含4个经修饰的核苷间连接键。

在一些实施方案中，反义链包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29个经修饰的核苷间连接键，或由任何两个前述整数定义的经修饰的核苷间连接键范围。在一些实施方案中，反义链包含1-11个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，反义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，反义链包含5个经修饰的核苷间连接键。在一些实施方案中，反义链包含4个经修饰的核苷间连接键。

在一些实施方案中，有义链包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个经修饰的核苷，或由任何两个前述整数定义的经修饰的核苷范围。在一些实施方案中，有义链包含12-19个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链包含12-21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链包含19个经修饰的核苷。在一些实施方案中，有义链包含21个经修饰的核苷。

在一些实施方案中，反义链包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个经修饰的核苷，或由任何两个前述整数定义的经修饰的核苷范围。在一些实施方案中，反义链包含12-19个经修饰的核苷。在一些实施方案中，反义链包含12-21个经修饰的核苷。在一些实施方案中，反义链包含19个经修饰的核苷。在一些实施方案中，反义链包含21个经修饰的核苷。

在一些实施方案中，有义链或反义链还包含附接至有义链或反义链的3’末端的至少2个附加核苷。在一些实施方案中，有义链或反义链包含附接至有义链或反义链的3’末端的2个附加核苷。作为有义链的一部分，附加核苷可以与或可以不与ANGPTL4 mRNA互补。反义链的附加核苷可以包括尿嘧啶。反义链的2个附加核苷可以都包括尿嘧啶。

在一些实施方案中，有义链或有义链还包含附接至有义链或反义链的3’末端的至少2个附加核苷。在一些实施方案中，有义链或有义链包含附接至有义链或反义链的3’末端的2个附加核苷。有义链的附加核苷可以包括尿嘧啶。有义链的2个附加核苷可以都包括尿嘧啶。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ IDNO:13957)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S：5’-NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQID NO:13959)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。修饰模式1S-6S中的任一种可以包括附接至3’端的GalNAc配体。修饰模式1S-6S中的任一种可以包括附接至5’端的GalNAc配体。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13963)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式5AS：5’-nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13964)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式6AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13965)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式7AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQID NO:13966)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式8AS：5’-nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13967)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式9AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13968)，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。修饰模式1AS-9AS中的任一种可以包括附接至3’端的GalNAc配体。修饰模式1AS-9AS中的任一种可以包括附接至5’端的GalNAc配体。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含修饰模式1S并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式4S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式5S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，有义链或反义链包含修饰模式ASO1。

可以使用有义修饰模式和反义修饰模式的任何组合。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式1S，并且反义链包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S，并且反义链包含修饰模式2AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式2S，并且反义链包含修饰模式3AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式4AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式5AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式6AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式7AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式3S，并且反义链包含修饰模式8AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式1AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式4AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式5AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式6AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式7AS。在一些实施方案中，有义链包含修饰模式6S，并且反义链包含修饰模式8AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式2S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式3S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式4S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式4S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式4S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式5S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式5S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式5S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中有义链包含核苷序列和修饰模式6S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式6S。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式6S。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式2AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式4AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式4AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式4AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式5AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式5AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式5AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式6AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式6AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式6AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式7AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式7AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式7AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式8AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式8AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式8AS。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，其中反义链包含核苷序列和修饰模式9AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式9AS。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式9AS。

在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式2S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式3S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式4S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式5S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，有义链包含核苷序列、突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式6S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ IDNO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式2AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式4AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式5AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式6AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式7AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式8AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，反义链包含核苷序列和突出端(诸如2个碱基的3’突出端)和修饰模式9AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。在一些实施方案中，突出端包含一个或多个尿嘧啶核苷。在一些实施方案中，突出端的一个或多个尿嘧啶核苷在3’端经由硫代磷酸酯连接键连接至另一个核苷。在一些实施方案中，突出端包含一个尿嘧啶核苷。在一些实施方案中，突出端包含两个尿嘧啶核苷。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当施用至细胞时降低ANGPTL4的表达，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，其中有义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:759、1285、1580或1840的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:759、1285、1580或1840的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列，并且其中反义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:2613、3139、3434或3694的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQID NO:2613、3139、3434或3694的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当施用至细胞时降低ANGPTL4的表达，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，其中有义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列，并且其中反义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当施用至细胞时降低ANGPTL4的表达，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，其中有义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13974-13977中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列，并且其中反义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13982-13985中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当施用至细胞时降低ANGPTL4的表达，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，其中有义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13990-14005中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:13990-14005中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列，并且其中反义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:14134-14157中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:14134-14157中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列。

一些实施方案包括组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当施用至细胞时降低ANGPTL4的表达，其中寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，其中有义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:1-1854中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:1-1854中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列，并且其中反义链包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:1855-3708中的任一个的寡核苷酸序列，或者包含其中至少一个核苷间连接键被修饰并且至少一个碱基被修饰的SEQ ID NO:1855-3708中的任一个的1或2个核苷取代、添加或缺失的寡核苷酸序列。

2.ASO修饰模式

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括反义寡核苷酸(ASO)。在一些实施方案中，ASO包含修饰模式ASO1：5’-nsnsnsnsnsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsnsnsnsnsn-3’，其中“dN”是任何脱氧核苷酸，“n”是2’O-甲基或2’O-甲氧基乙基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。在一些实施方案中，ASO包含修饰模式1S、2S、3S、4S、5S、6S、1AS、2AS、3AS、4AS、5AS、6AS、7AS、8AS或9AS。在一些实施方案中，ASO包含DNA。

在一些实施方案中，组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括反义寡核苷酸(ASO)。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列和修饰模式ASO1，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。在一些实施方案中，ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有3或4个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。

ASO1修饰模式ASO1可以包含附接至3’端的GalNAc配体。ASO1修饰模式ASO1可以包含附接至5’端的GalNAc配体。

D.制剂

在一些实施方案中，组合物是药物组合物。在一些实施方案中，组合物是无菌的。在一些实施方案中，组合物还包含药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括缓冲剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括盐水溶液。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。在一些实施例中，组合物包含脂质体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括脂质体、脂质、纳米颗粒、蛋白质、蛋白质-抗体复合物、肽、纤维素、纳米凝胶或其组合。

II.方法和用途

在一些实施方案中，本文公开了将本文所述的组合物施用至对象的方法。一些实施方案涉及使用本文所述的组合物，诸如将组合物施用至对象。

一些实施方案涉及治疗有需要的对象的病症的方法。一些实施方案涉及本文所述的组合物在治疗方法中的用途。一些实施方案包括将本文所述的组合物施用至患有病症的对象。在一些实施方案中，施用治疗对象的病症。在一些实施方案中，组合物治疗对象的病症。

在一些实施方案中，治疗包括预防、抑制或逆转对象的病症。一些实施方案涉及本文所述的组合物在预防、抑制或逆转病症的方法中的用途。一些实施方案涉及预防、抑制或逆转有需要的对象的病症的方法。一些实施方案包括将本文所述的组合物施用至患有病症的对象。在一些实施方案中，施用预防、抑制或逆转对象的病症。在一些实施方案中，组合物预防、抑制或逆转对象的病症。

一些实施方案涉及预防有需要的对象的病症的方法。一些实施方案涉及本文所述的组合物在预防病症的方法中的用途。一些实施方案包括将本文所述的组合物施用至患有病症的对象。在一些实施方案中，施用预防对象的病症。在一些实施方案中，组合物预防对象的病症。

一些实施方案涉及抑制有需要的对象的病症的方法。一些实施方案涉及本文所述的组合物在抑制病症的方法中的用途。一些实施方案包括将本文所述的组合物施用至患有病症的对象。在一些实施方案中，施用抑制对象的病症。在一些实施方案中，组合物抑制对象的病症。

一些实施方案涉及逆转有需要的对象的病症的方法。一些实施方案涉及本文所述的组合物在逆转病症的方法中的用途。一些实施方案包括将本文所述的组合物施用至患有病症的对象。在一些实施方案中，施用逆转对象的病症。在一些实施方案中，组合物逆转对象的病症。

A.病症

本文所述方法的一些实施方案包括治疗有需要的对象的病症。在一些实施方案中，病症是代谢病症。代谢病症的实例包括高脂血症(例如，高甘油三酯血症)和糖尿病(例如，II型糖尿病)。在一些实施方案中，代谢病症包括高脂血症。在一些实施方案中，代谢病症包括高甘油三酯血症。在一些实施方案中，代谢病症包括家族性乳糜微粒血症。在一些实施方案中，代谢病症包括家族性乳糜微粒血症背景下的高甘油三酯血症。在一些实施方案中，代谢病症包括胰腺炎。在一些实施方案中，代谢病症包括急性胰腺炎。在一些实施方案中，代谢病症包括高甘油三酯血症和相关联的急性胰腺炎。在一些实施方案中，代谢病症包括糖尿病。在一些实施方案中，代谢病症包括2型糖尿病。一些实施方案包括治疗有需要的对象的代谢病症的方法，所述方法包括向对象施用包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物。

在一些实施方案中，病症是心脏代谢病症，诸如心血管病症或代谢病症。在一些实施方案中，病症是心血管病症。心血管病症的实例包括心脏病、心肌梗塞、绞痛(例如，心绞痛)和动脉粥样硬化。在一些实施方案中，心血管病症包括心脏病。在一些实施方案中，心血管病症包括心肌梗塞。在一些实施方案中，心血管病症包括心绞痛。在一些实施方案中，心血管病症包括动脉粥样硬化。一些实施方案包括治疗有需要的对象的心血管病症的方法，所述方法包括向对象施用包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物。

B.对象

本文所述的方法的一些实施方案包括对象的治疗。对象的实例包括脊椎动物、动物、哺乳动物、狗、猫、牛、啮齿动物、小鼠、大鼠、灵长类动物、猴和人。在一些实施方案中，对象是脊椎动物。在一些实施方案中，对象是动物。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是狗。在一些实施方案中，对象是猫。在一些实施方案中，对象是牛。在一些实施方案中，对象是小鼠。在一些实施方案中，对象是大鼠。在一些实施方案中，对象是灵长类动物。在一些实施方案中，对象是猴。在一些实施方案中，对象是动物、哺乳动物、狗、猫、牛、啮齿动物、小鼠、大鼠、灵长类动物或猴。在一些实施方案中，对象是人。

在一些实施方案中，对象的体质指数(BMI)为25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或更高，或由任何两个前述整数定义的范围。在一些实施方案中，对象是超重的。在一些实施方案中，对象具有25或更高的BMI。在一些实施方案中，对象具有25-29的BMI。在一些实施方案中，对象是肥胖的。在一些实施方案中，对象具有30或更高的BMI。在一些实施方案中，对象具有30-39的BMI。在一些实施方案中，对象具有40-50的BMI。在一些实施方案中，对象具有25-50的BMI。

在一些实施方案中，对象≥90岁。在一些实施方案中，对象≥85岁。在一些实施方案中，对象≥80岁。在一些实施方案中，对象≥70岁。在一些实施方案中，对象≥60岁。在一些实施方案中，对象≥50岁。在一些实施方案中，对象≥40岁。在一些实施方案中，对象≥30岁。在一些实施方案中，对象≥20岁。在一些实施方案中，对象≥10岁。在一些实施方案中，对象≥1岁。在一些实施方案中，对象≥0岁。

在一些实施方案中，对象≤100岁。在一些实施方案中，对象≤90岁。在一些实施方案中，对象≤85岁。在一些实施方案中，对象≤80岁。在一些实施方案中，对象≤70岁。在一些实施方案中，对象≤60岁。在一些实施方案中，对象≤50岁。在一些实施方案中，对象≤40岁。在一些实施方案中，对象≤30岁。在一些实施方案中，对象≤20岁。在一些实施方案中，对象≤10岁。在一些实施方案中，对象≤1岁。

在一些实施方案中，对象是0至100岁。在一些实施方案中，对象是20至90岁。在一些实施方案中，对象是30至80岁。在一些实施方案中，对象是40至75岁。在一些实施方案中，对象是50至70岁。在一些实施方案中，对象是40至85岁。

C.基线测量值

本文所述的方法的一些实施方案包括从对象获得基线测量值。例如，在一些实施方案中，基线测量值在治疗对象之前从所述对象获得。

在一些实施方案中，基线测量值是通过对从对象获得的样品进行诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。在一些实施方案中，基线测量值是通过免疫测定、比色测定或荧光测定获得的。在一些实施方案中，基线测量值是通过PCR获得的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线甘油三酯测量值。在一些实施方案中，基线甘油三酯测量值是基线甘油三酯浓度(例如，mg/dL)。在一些实施方案中，基线甘油三酯测量值是基线循环甘油三酯测量值。

在一些实施方案中，基线甘油三酯测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线胆固醇测量值。在一些实施方案中，基线胆固醇测量值是基线胆固醇浓度。在一些实施方案中，基线胆固醇浓度是基线总胆固醇浓度。在一些实施方案中，基线胆固醇测量值是基线循环胆固醇测量值。在一些实施方案中，基线胆固醇测量值是基线低密度脂蛋白(LDL)测量值。在一些实施方案中，基线胆固醇测量值是基线极低密度脂蛋白(VLDL)测量值。在一些实施方案中，基线胆固醇测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线HDL测量值。在一些实施方案中，基线HDL测量值是基线HDL浓度。在一些实施方案中，基线HDL测量值相对于基线总胆固醇测量值来表示。在一些实施方案中，基线HDL测量值是基线循环HDL测量值。在一些实施方案中，基线HDL测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线葡萄糖测量值。在一些实施方案中，基线葡萄糖测量值是基线葡萄糖浓度(例如，mg/dL)。在一些实施方案中，基线葡萄糖测量值包括基线葡萄糖浓度。在一些实施方案中，基线葡萄糖测量值是基线循环葡萄糖测量值。在一些实施方案中，基线葡萄糖测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。在一些实施方案中，获得基线葡萄糖测量值

在一些实施方案中，基线葡萄糖测量包括基线葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，基线葡萄糖耐量测试包括向对象施用葡萄糖，然后在向对象施用葡萄糖之后随时间推移获得多个基线葡萄糖测量值。在一些实施方案中，口服施用葡萄糖。在一些实施方案中，通过注射施用葡萄糖。在一些实施方案中，将多个基线葡萄糖测量值整合为基线葡萄糖曲线下面积(AUC)测量值。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行基线葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，基线葡萄糖测量包括除基线葡萄糖耐量测试以外的基线葡萄糖测量。

在一些实施方案中，基线测量值是基线胰岛素测量值。在一些实施方案中，基线胰岛素测量值是基线胰岛素敏感性测量值。在一些实施方案中，基线胰岛素敏感性测量值使用葡萄糖钳夹技术(诸如高胰岛素正常血糖钳夹)获得。在一些实施方案中，基线胰岛素测量值是基线胰岛素浓度。在一些实施方案中，基线胰岛素测量值包括基线胰岛素浓度。在一些实施方案中，基线胰岛素测量值是基线循环胰岛素测量值。在一些实施方案中，基线胰岛素测量值是通过诸如免疫测定(例如，ELISA或免疫印迹)、比色测定或荧光测定的测定获得的。在一些实施方案中，基线胰岛素敏感性测量包括基线葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，基线胰岛素敏感性测量包括除了基线葡萄糖耐量测试以外的基线胰岛素敏感性测量。

在一些实施方案中，基线胰岛素测量包括基线胰岛素反应测试。在一些实施方案中，基线胰岛素反应测试包括向对象施用葡萄糖，然后在向对象施用葡萄糖之后随时间推移获得多个基线胰岛素测量值。在一些实施方案中，口服施用葡萄糖。在一些实施方案中，通过注射施用葡萄糖。在一些实施方案中，将多个基线胰岛素测量值整合为基线胰岛素AUC测量值。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行基线胰岛素反应测试。

在一些实施方案中，基线胰岛素测量包括基线葡萄糖反应测试。在一些实施方案中，基线葡萄糖反应测试包括向对象施用胰岛素，然后在向对象施用胰岛素之后随时间推移获得多个基线葡萄糖测量值。在一些实施方案中，通过注射施用胰岛素。在一些实施方案中，将多个基线葡萄糖测量值整合为基线葡萄糖AUC测量值。在一些实施方案中，多个基线葡萄糖测量值用血糖仪获得。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行葡萄糖反应测试。在一些实施方案中，葡萄糖反应测试是在向对象施用食物、饮料或葡萄糖之后对所述对象进行的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值包括基线ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白水平表示为ANGPTL4蛋白的质量或百分比/样品重量。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白水平表示为ANGPTL4蛋白的质量或百分比/样品体积。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白水平表示为样品内ANGPTL4蛋白的质量或百分比/总蛋白。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值是基线细胞(例如肝细胞)ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值是基线组织(例如肝组织)ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值是基线循环ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，基线测量值是基线ANGPTL4 mRNA测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA测量值包括基线ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，基线ANGPTL4mRNA水平表示为ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/样品重量。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA水平表示为ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/样品体积。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA水平表示为样品内ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/总mRNA。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA水平表示为样品内ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/总核酸。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA水平相对于样品内的另一mRNA水平，诸如管家基因的mRNA水平来表示。在一些实施方案中，基线ANGPTL4 mRNA测量值是通过诸如聚合酶链式反应(PCR)测定的测定获得的。在一些实施方案中，PCR包括定量PCR(qPCR)。在一些实施方案中，PCR包括ANGPTL4 mRNA的逆转录。

本文所述方法的一些实施方案包括从对象获得样品。在一些实施方案中，基线测量值是在从对象获得的样品中获得的。在一些实施方案中，样品是在施用本文所述的组合物或用本文所述的组合物治疗对象之前从所述对象获得的。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之前，在从对象获得的样品中获得基线测量值。在一些实施方案中，样品是从处于禁食状态的对象获得的。在一些实施方案中，样品是在过夜禁食期之后从对象获得的。在一些实施方案中，样品是从处于进食状态的对象获得的。

在一些实施方案中，样品包括流体。在一些实施方案中，样品是流体样品。在一些实施方案中，样品是血液、血浆或血清样品。在一些实施方案中，样品包括血液。在一些实施方案中，样品是血液样品。在一些实施方案中，样品是全血样品。在一些实施方案中，血液是分级分离或离心的。在一些实施方案中，样品包括血浆。在一些实施方案中，样品是血浆样品。在一些实施方案中，样品包括血清。在一些实施方案中，样品是血清样品。例如，基线甘油三酯33测量值、基线胆固醇测量值、基线HDL测量值、基线葡萄糖测量值、基线胰岛素测量值或基线ANGPTL4蛋白测量值可以在来自患者的血清样品中获得。

在一些实施方案中，样品包括组织。在一些实施方案中，样品是组织样品。在一些实施方案中，样品包括肝组织。在一些实施方案中，样品是肝脏样品。在一些实施方案中，样品包含脂肪组织。在一些实施方案中，样品是脂肪样品。在一些实施方案中，样品包括胰腺组织。在一些实施方案中，样品包括胰腺样品。例如，基线ANGPTL4 mRNA测量值或基线ANGPTL4蛋白测量值可以在来自患者的肝脏或脂肪样品中获得。在一些实施方案中，样品包括肠组织，诸如小肠组织。在一些实施方案中，样品是小肠样品。在一些实施方案中，样品包括淋巴结组织，诸如肠系膜淋巴结组织。在一些实施方案中，样品是肠系膜淋巴结样品。在一些实施方案中，样品包括心脏组织，诸如心室或心房组织。在一些实施方案中，样品是心脏样品。在一些实施方案中，组织样品包括肝脏、脂肪、小肠、肠系膜淋巴结或心脏组织。在一些实施方案中，组织样品包括棕色脂肪组织、白色脂肪组织、肾脏组织或肌肉组织。

D.效应

在一些实施方案中，相对于基线测量值，组合物或组合物的施用影响诸如甘油三酯测量值、胆固醇测量值、HDL测量值、葡萄糖测量值、胰岛素测量值、ANGPTL4蛋白测量值(例如，循环或组织ANGPTL4蛋白水平)或ANGPTL4 mRNA测量值的测量值。

本文所述的方法的一些实施方案包括从对象获得测量值。例如，可以在治疗对象之后从对象获得测量值。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品(诸如本文所述的流体或组织样品)中获得测量值。在一些实施方案中，测量值是病症已得到治疗的指示。

在一些实施方案中，测量值是通过如本文所述的测定获得的。例如，测定可以包括免疫测定、比色测定、荧光测定或PCR测定。

在一些实施方案中，测量值是在施用组合物后的1周内、2周内、3周内、1个月内、2个月内、3个月内、6个月内、1年内、2年内、3年内、4年内或5年内获得的。在一些实施方案中，测量值是在施用组合物后的1周之后、2周之后、3周之后、1个月之后、2个月之后、3个月之后、6个月之后、1年之后、2年之后、3年之后、4年之后或5年之后获得的。

在一些实施方案中，测量值是甘油三酯测量值。在一些实施方案中，甘油三酯测量值是甘油三酯浓度(例如，mg/dL)。在一些实施方案中，甘油三酯测量值是循环甘油三酯测量值。在一些实施方案中，甘油三酯测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，组合物相对于基线甘油三酯测量值减少甘油三酯测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线甘油三酯测量值减少循环甘油三酯。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的甘油三酯。

在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线甘油三酯测量值，甘油三酯测量值降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，甘油三酯测量值降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是胆固醇测量值。在一些实施方案中，胆固醇测量值是总胆固醇测量值。在一些实施方案中，胆固醇测量值是胆固醇浓度。在一些实施方案中，胆固醇浓度是总胆固醇浓度。在一些实施方案中，胆固醇测量值是循环胆固醇测量值。在一些实施方案中，胆固醇测量值是低密度脂蛋白(LDL)测量值。在一些实施方案中，胆固醇测量值是极低密度脂蛋白(VLDL)测量值。在一些实施方案中，胆固醇测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，组合物相对于基线胆固醇测量值减少胆固醇测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线胆固醇测量值减少循环胆固醇。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的胆固醇。

在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。

在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线胆固醇测量值，胆固醇测量值降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，胆固醇测量值降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是HDL测量值。在一些实施方案中，HDL测量值是HDL浓度。在一些实施方案中，HDL测量值相对于总胆固醇测量值来表示。在一些实施方案中，HDL测量值是循环HDL测量值。在一些实施方案中，HDL测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，组合物相对于基线HDL测量值减少HDL测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线HDL测量值增加循环HDL。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量增加的HDL。

在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％或更多。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了约200％或更多、约300％或更多、约400％或更多、约500％或更多、约600％或更多、约700％或更多、约800％或更多更多、约900％或更多、或约1000％或更多。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，相对于基线HDL测量值，HDL测量值增加了不超过约200％、不超过约300％、不超过约400％、不超过约500％、不超过约600％、不超过约700％、不超过约800％、不超过约900％、或不超过约1000％。在一些实施方案中，HDL测量值增加了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是葡萄糖测量值。在一些实施方案中，葡萄糖测量值包括葡萄糖浓度(例如，mg/dL)。在一些实施方案中，葡萄糖测量值是葡萄糖浓度。在一些实施方案中，葡萄糖测量值是循环葡萄糖测量值。在一些实施方案中，葡萄糖测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。在一些实施方案中，葡萄糖测量值使用血糖仪获得。

在一些实施方案中，葡萄糖测量包括葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，葡萄糖耐量测试包括向对象施用葡萄糖，然后在向对象施用葡萄糖之后随时间推移获得多个葡萄糖测量值。在一些实施方案中，口服施用葡萄糖。在一些实施方案中，通过注射施用葡萄糖。在一些实施方案中，将多个葡萄糖测量值整合为葡萄糖曲线下面积(AUC)测量值。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，葡萄糖测量包括除葡萄糖耐量测试以外的葡萄糖测量。

在一些实施方案中，组合物相对于基线葡萄糖测量值减少葡萄糖测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线葡萄糖测量值减少循环葡萄糖。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的葡萄糖。在一些实施方案中，组合物相对于基线葡萄糖耐量测试的多个葡萄糖测量值中的一个或多个减少葡萄糖耐量测试的多个葡萄糖测量值中的一个或多个。在一些实施方案中，组合物相对于基线葡萄糖AUC测量值减少葡萄糖AUC测量值。

在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖测量值降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。

在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线葡萄糖测量值，葡萄糖降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，葡萄糖测量值降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是胰岛素测量值。在一些实施方案中，胰岛素测量值是胰岛素敏感性测量值。在一些实施方案中，胰岛素敏感性测量值使用葡萄糖钳夹技术(诸如高胰岛素正常血糖钳夹)获得。在一些实施方案中，胰岛素测量值包括胰岛素浓度。在一些实施方案中，胰岛素测量值是胰岛素浓度。在一些实施方案中，胰岛素测量值是循环胰岛素测量值。在一些实施方案中，胰岛素测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。在一些实施方案中，胰岛素敏感性测量包括葡萄糖耐量测试。在一些实施方案中，胰岛素敏感性测量包括除了葡萄糖耐量测试以外的胰岛素敏感性测量。

在一些实施方案中，胰岛素测量包括胰岛素反应测试。在一些实施方案中，胰岛素反应测试包括向对象施用葡萄糖，然后在向对象施用葡萄糖之后随时间推移获得多个胰岛素测量值。在一些实施方案中，口服施用葡萄糖。在一些实施方案中，通过注射施用葡萄糖。在一些实施方案中，将多个胰岛素测量值被整合为胰岛素AUC测量值。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行胰岛素反应测试。

在一些实施方案中，胰岛素测量包括葡萄糖反应测试。在一些实施方案中，葡萄糖反应测试包括向对象施用胰岛素，然后在向对象施用胰岛素之后随时间推移获得多个葡萄糖测量值。在一些实施方案中，通过注射施用胰岛素。在一些实施方案中，将多个葡萄糖测量值整合为葡萄糖AUC测量值。在一些实施方案中，多个葡萄糖测量值用血糖仪测量。在一些实施方案中，对处于禁食状态(诸如在过夜禁食之后)的对象进行葡萄糖反应测试。在一些实施方案中，葡萄糖反应测试是在向对象施用食物、饮料或葡萄糖之后对所述对象进行的。

在一些实施方案中，组合物相对于基线胰岛素敏感性测量值增加胰岛素敏感性。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了约200％或更多、约300％或更多、约400％或更多、约500％或更多、约600％或更多、约700％或更多、约800％或更多更多、约900％或更多、或约1000％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素敏感性测量值，胰岛素敏感性增加了不超过约200％、不超过约300％、不超过约400％、不超过约500％、不超过约600％、不超过约700％、不超过约800％、不超过约900％、或不超过约1000％。在一些实施方案中，胰岛素敏感性增加了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，组合物相对于基线胰岛素测量值减少胰岛素测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线胰岛素测量值减少循环胰岛素。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的胰岛素。在一些实施方案中，组合物相对于基线胰岛素AUC测量值减少胰岛素AUC测量值。

在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素测量值降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。

在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线胰岛素测量值，胰岛素降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，胰岛素测量值降低了2.5％、5％、7.5％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白测量值包括ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白水平表示为ANGPTL4蛋白的质量或百分比/样品重量。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白水平表示为ANGPTL4蛋白的质量或百分比/样品体积。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白水平表示为样品内ANGPTL4蛋白的质量或百分比/总蛋白。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白测量值是细胞(例如肝细胞)ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白测量值是组织(例如肝组织)ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白测量值是循环ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，基线ANGPTL4蛋白测量值是通过诸如免疫测定、比色测定或荧光测定的测定而获得的。

在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少ANGPTL4蛋白测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少循环ANGPTL4蛋白水平。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少组织ANGPTL4蛋白水平(诸如肝组织ANGPTL蛋白水平)。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少细胞ANGPTL4蛋白水平(诸如肝细胞ANGPTL蛋白水平)。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4蛋白水平。

在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4蛋白测量值，ANGPTL4蛋白测量值降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，ANGPTL4蛋白测量值降低了2.5％、5％、7.5％、19％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

在一些实施方案中，测量值是ANGPTL4 mRNA测量值。在一些实施方案中，ANGPTL4mRNA测量值包括ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平表示为ANGPTL4mRNA的质量或百分比/样品重量。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平表示为ANGPTL4mRNA的质量或百分比/样品体积。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平表示为样品内ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/总mRNA。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平表示为样品内ANGPTL4 mRNA的质量或百分比/总核酸。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA水平相对于样品内的另一mRNA水平，诸如管家基因的mRNA水平来表示。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA测量值是通过诸如PCR测定的测定获得的。在一些实施方案中，PCR包括qPCR。

在一些实施方案中，PCR包括ANGPTL4 mRNA的逆转录。

在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值减少ANGPTL4 mRNA测量值。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中获得ANGPTL4 mRNA测量值。在一些实施方案中，组合物相对于基线ANGPTL4 mRNA水平减少ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，在将组合物施用至对象之后，在从对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4 mRNA水平。在一些实施方案中，第二样品是肝脏样品。在一些实施方案中，第二样品是脂肪样品。

在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值，ANGPTL4 mRNA测量值减少了约2.5％或更多、约5％或更多、或约7.5％或更多。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值，ANGPTL4 mRNA测量值降低了约10％或更多。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值，ANGPTL4 mRNA测量值降低了约20％或更多、约30％或更多、约40％或更多、约50％或更多、约60％或更多、约70％或更多、约80％或更多更多、约90％或更多、或约100％。

在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值，ANGPTL4mRNA测量值降低了不超过约2.5％、不超过约5％、或不超过约7.5％。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4mRNA测量值，ANGPTL4mRNA测量值降低了不超过约10％。在一些实施方案中，相对于基线ANGPTL4 mRNA测量值，ANGPTL4 mRNA测量值降低了不超过约20％、不超过约30％、不超过约40％、不超过约50％、不超过约60％、不超过约70％、不超过约80％、不超过约90％、或不超过约100％。在一些实施方案中，ANGPTL4 mRNA测量值降低了2.5％、5％、7.5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或由任何两个前述百分比定义的范围。

III.定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语、符号以及其他技术和科学术语或专业术语旨在具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。在一些情况下，为了清楚和/或为了便于参考而在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且本文中包含的此类定义不一定应当被理解为表示与本领域通常所理解的含义有实质性差异。

贯穿本申请，各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，而不应当被理解为对本公开范围的硬性限制。因此，范围的描述应当被视为具有确切公开的所有可能的子范围以及该范围内的单独数值。例如，范围诸如1至6的描述应当被视为具有确切公开的子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及此范围内的单独数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都是适用的。

除非上下文另有明确指示，否则如说明书和权利要求中所用，单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指示物。例如，术语“样品”包括多个样品，包括其混合物。

术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中通常可互换使用以指测量形式。所述术语包括确定要素是否存在(例如，检测)。这些术语可以包括定量、定性、或定量和定性确定。评估可以是相对的或绝对的。除了根据背景确定某物是存在还是不存在之外，“检测……的存在”还可以包括确定存在的某物的量。

术语“对象”和“患者”在本文中可互换使用。“对象”可以是含有所表达的遗传物质的生物实体。生物实体可以是植物、动物或微生物，包括例如细菌、病毒、真菌和原生动物。对象可以是哺乳动物。哺乳动物可以是人。对象可能被诊断或怀疑处于疾病的高风险中。在一些情况下，对象不一定被诊断或怀疑处于疾病的高风险中。

如本文所用，术语“约”数字是指该数字加或减该数字的10％。术语“约”范围是指该范围减其最低值的10％且加其最大值的10％。

如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”用于指用于在受者中获得有益或所需结果的药物或其他干预方案。有益或所需结果包括但不限于治疗性益处和/或预防益处。治疗性益处可以是指根除或改善正在进行治疗的潜在病症或其症状。另外，治疗性益处可以通过根除或改善与潜在病症相关联的一种或多种生理症状以使得在对象中观察到改善来实现，尽管对象仍可能被潜在病症困扰。预防性效果包括延缓、防止或消除疾病或病况的出现，延缓或消除疾病或病况的症状发作，减缓、终止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。对于预防性益处，可以对有发生特定疾病风险的对象或对报告疾病的一种或多种生理症状的对象(即使可能还未作出此疾病的诊断)进行治疗。

本文使用的章节标题仅出于组织的目的，而不应被解释为限制所描述的主题。

IV.序列信息

一些实施方案包括下表中的一种或多种核酸序列：

表1.序列信息

V.实施方案

一些实施方案包括以下中的一项或多项：

1.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯。

2.如实施方案1所述的组合物，其中如与施用前相比，甘油三酯降低了约10％或更多。

3.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环总胆固醇。

4.如实施方案3所述的组合物，其中如与施用前相比，所述总胆固醇降低了约10％或更多。

5.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加循环高密度脂蛋白(HDL)。

6.如实施方案5所述的组合物，其中如与施用前相比，HDL增加了约10％或更多。

7.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时降低循环葡萄糖。

8.如实施方案7所述的组合物，其中如与施用前相比，葡萄糖降低了约10％或更多。

9.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向ANGPTL4并且当以有效量施用至对象时增加胰岛素敏感性。

10.如实施方案9所述的组合物，其中如与施用前相比，胰岛素敏感性增加了约10％或更多。

11.如实施方案1-10中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。

12.如实施方案11所述的组合物，其中所述经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

13.如实施方案11所述的组合物，其中所述经修饰的核苷间连接键包括一个或多个硫代磷酸酯连接键。

14.如实施方案1-13中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个经修饰的核苷间连接键。

15.如实施方案1-14中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷间连接键、3个或更多个经修饰的核苷间连接键、4个或更多个经修饰的核苷间连接键、5个或更多个经修饰的核苷间连接键、6个或更多个经修饰的核苷间连接键、7个或更多个经修饰的核苷间连接键、8个或更多个经修饰的核苷间连接键、9个或更多个经修饰的核苷间连接键、10个或更多个经修饰的核苷间连接键、11个或更多个经修饰的核苷间连接键、12个或更多个经修饰的核苷间连接键、13个或更多个经修饰的核苷间连接键、14个或更多个经修饰的核苷间连接键、15个或更多个经修饰的核苷间连接键、16个或更多个经修饰的核苷间连接键、17个或更多个经修饰的核苷间连接键、18个或更多个经修饰的核苷间连接键、19个或更多个经修饰的核苷间连接键、或20个或更多个经修饰的核苷间连接键。

16.如实施方案1-15中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷。

17.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟或2’-脱氧、或其组合。

18.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括LNA。

19.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括2’,4’受约束乙基核酸。

20.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷或2’-ara-F、或其组合。

21.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括一个或多个2’氟修饰的核苷。

22.如实施方案16所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括2’O-烷基修饰的核苷。

23.如实施方案16所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含附接在所述寡核苷酸的3’或5’末端的脂质。

24.如实施方案23所述的组合物，其中所述脂质包括胆固醇、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、石胆酰基、二十二碳酰基、二十二碳六烯酰基、肉豆蔻基、棕榈基硬脂基或α-生育酚、或其组合。

25.如实施方案1-24中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个经修饰的核苷。

26.如实施方案1-25中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷、3个或更多个经修饰的核苷、4个或更多个经修饰的核苷、5个或更多个经修饰的核苷、6个或更多个经修饰的核苷、7个或更多个经修饰的核苷、8个或更多个经修饰的核苷、9个或更多个经修饰的核苷、10个或更多个经修饰的核苷、11个或更多个经修饰的核苷、12个或更多个经修饰的核苷、13个或更多个经修饰的核苷、14个或更多个经修饰的核苷、15个或更多个经修饰的核苷、16个或更多个经修饰的核苷、17个或更多个经修饰的核苷、18个或更多个经修饰的核苷、19个或更多个经修饰的核苷、20个或更多个经修饰的核苷、或21个或更多个经修饰的核苷。

27.如实施方案1-26中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含用于肝细胞靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体。

28.如实施方案1-27中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)。

29.如实施方案28所述的组合物，其中所述有义链的长度为14-30个核苷。

30.如实施方案28或29所述的组合物，其中所述反义链的长度为14-30个核苷。

31.一种组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且所述有义链和所述反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13935的约14-30个连续核苷的核苷序列。

32.一种组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且所述有义链和所述反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13936的约14-30个连续核苷的核苷序列。

33.如实施方案28-32中任一项所述的组合物，其中所述有义链和所述反义链形成双链RNA双链体。

34.如实施方案33所述的组合物，其中所述双链RNA双链体的第一碱基对是AU碱基对。

35.如实施方案28-34中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。

36.如实施方案35所述的组合物，其中所述有义链的所述3’突出端包含2个核苷。

37.如实施方案28-36中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。

38.如实施方案37所述的组合物，其中所述反义链的所述3’突出端包含2个核苷。

39.如实施方案28-38中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

40.如实施方案28-39中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

41.如实施方案28-40中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

42.如实施方案28-41中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

43.如实施方案28-42中任一项所述的组合物，其中所述siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的17聚体结合。

44.如实施方案28-43中任一项所述的组合物，其中所述siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。

45.如实施方案28-44中任一项所述的组合物，其中所述siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。

46.如实施方案28-45中任一项所述的组合物，其中所述siRNA与不具有次要等位基因频率(MAF)大于或等于1％的SNP(位置2-18)的人ANGPTL4 mRNA靶位点结合。

47.如实施方案28-46中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

48.如实施方案28-47中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

49.如实施方案28-48中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、121、272、280、282、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、481、484、509、517、519、520、565、620、635、637、640、830、834、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、897、902、945、1001、1002、1005、1037、1133、1134、1137、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1315、1338、1343、1347、1348、1429、1430、1570、1571、1572、1610、1611、1617、1780、1784或1787中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、1975、2126、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2335、2338、2363、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2751、2756、2799、2855、2856、2859、2891、2987、2988、2991、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3169、3192、3197、3201、3202、3283、3284、3424、3425、3426、3464、3465、3471、3634、3638或3641中的任一个的核苷序列。

50.如实施方案28-49中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、112、116、117、118、119、120、125、126、127、128、129、149、150、152、153、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、196、199、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、484、517、519、520、565、570、571、572、607、608、610、611、612、616、617、620、635、637、640、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、902、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、945、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1175、1182、1184、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1519、1523、1556、1561、1563、1564、1565、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1611、1613、1614、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1788、1798、1799、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ IDNO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2050、2053、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2489、2491、2494、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2756、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2799、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3029、3036、3038、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3373、3377、3410、3415、3417、3418、3419、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3465、3467、3468、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3642、3652、3653、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

51.如实施方案28-50中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780或1784中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、2126、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2756、2799、2855、2856、2859、2987、2988、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3169、3197、3201、3202、3283、3284、3425、3426、3465、3634或3638中的任一个的核苷序列。

52.如实施方案28-51中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。

53.如实施方案28-52中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802或1803或3638中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQID NO:1886、1890、1910、1911、1912、1915、1916、1933、1934、1971、1973、1979、1980、1982、2003、2006、2011、2012、2013、2015、2019、2020、2021、2022、2023、2028、2050、2065、2066、2071、2072、2073、2084、2085、2099、2100、2107、2114、2115、2116、2125、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2248、2253、2267、2268、2269、2276、2277、2278、2279、2280、2289、2371、2373、2374、2419、2425、2461、2462、2466、2471、2474、2489、2494、2526、2527、2528、2529、2532、2533、2535、2537、2538、2541、2546、2696、2697、2704、2705、2708、2720、2722、2730、2746、2747、2756、2765、2766、2767、2768、2770、2773、2799、2855、2856、2860、2864、2882、2906、2907、2908、2909、2911、2966、2978、2981、3001、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3029、3036、3038、3113、3130、3139、3169、3197、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3269、3272、3418、3425、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3467、3468、3547、3555、3576、3594、3599、3605、3609、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

54.如实施方案28-53中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343或1571中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID 1890、1910、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2289、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2494、2696、2697、2704、2730、2756、2799、2855、2856、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3169、3197或3425中的任一个的核苷序列。

55.如实施方案28-54中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。

56.如实施方案28-55中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755或1787中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ IDNO:1886、1890、1910、1912、1915、1916、1934、1971、1973、1980、2006、2008、2011、2012、2013、2015、2020、2023、2028、2031、2050、2065、2066、2071、2072、2084、2085、2099、2107、2114、2115、2125、2126、2134、2143、2147、2158、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2207、2210、2240、2242、2245、2246、2248、2268、2269、2276、2277、2278、2280、2289、2374、2425、2462、2466、2471、2507、2526、2532、2533、2535、2537、2546、2696、2697、2705、2708、2713、2730、2746、2754、2767、2768、2773、2822、2855、2856、2908、2911、2918、2966、2978、3011、3018、3036、3038、3102、3113、3197、3205、3206、3269、3272、3418、3435、3456、3468、3547、3555、3576、3594、3605、3609或3641中的任一个的核苷序列。

57.如实施方案28-56中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164或1343中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1890、1910、2126、2134、2143、2147、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2289、2374、2696、2697、2730、2855、2856、3011、3018或3197中的任一个的核苷序列。

58.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

59.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

60.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

61.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。

62.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。

63.如实施方案28-62中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

64.如实施方案28-62中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

65.如实施方案28-62中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

66.如实施方案28-62中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

67.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式1S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

68.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式2S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

69.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式3S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

70.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式4S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

71.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1S。

72.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

73.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。

74.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含核苷序列和修饰模式2S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

75.如实施方案28-57或71-74中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。

76.如实施方案28-57或71-74中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

77.如实施方案28-57或71-74中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。

78.如实施方案28-57或71-74中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含核苷序列和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

79.如实施方案1-27中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包括反义寡核苷酸(ASO)。

80.如实施方案79所述的组合物，其中所述ASO的长度为12-30个核苷。

81.一种组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13935的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO。

82.一种组合物，所述组合物包含抑制ANGPTL4的表达的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13936的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO。

83.如实施方案79-82中任一项所述的组合物，其中所述ASO的长度为15-25个核苷。

84.如实施方案79-83中任一项所述的组合物，其中所述ASO的长度为20个核苷。

85.如实施方案79-84中任一项所述的组合物，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

86.如实施方案79-85中任一项所述的组合物，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。

87.如实施方案79-86中任一项所述的组合物，其中所述ASO包含修饰模式：

5’-nsnsnsnsnsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsnsnsnsnsn-3’，其中“dN”是任何脱氧核苷酸，“n”是2’O-甲基或2’O-甲氧基乙基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

88.如实施方案79-86中任一项所述的组合物，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。

89.如实施方案79-86中任一项所述的组合物，其中所述ASO包含核苷序列和修饰模式ASO1，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。

90.如实施方案1-89中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。

91.如实施方案1-90中任一项所述的方法，其中所述组合物是无菌的。

92.如实施方案1-91中任一项所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体。

93.如实施方案92所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

94.包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物在治疗有需要的对象的代谢病症的方法中的用途，所述方法包括向所述对象施用所述组合物。

95.如实施方案94所述的用途，其中所述代谢病症包括高脂血症。

96.如实施方案94所述的用途，其中所述代谢病症包括高甘油三酯血症。

97.如实施方案94所述的用途，其中所述代谢病症包括糖尿病。

98.如实施方案94所述的用途，其中所述代谢病症包括2型糖尿病。

99.包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物在治疗有需要的对象的心血管病症的方法中的用途，所述方法包括向所述对象施用所述组合物。

100.如实施方案99所述的用途，其中所述心血管病症包括心脏病。

101.如实施方案99所述的用途，其中所述心血管病症包括心肌梗塞。

102.如实施方案99所述的用途，其中所述心血管病症包括心绞痛。

103.如实施方案99所述的用途，其中所述心血管病症包括动脉粥样硬化。

104.如实施方案94-103中任一项所述的用途，其中所述对象是动物、哺乳动物、狗、猫、牛、啮齿动物、小鼠、大鼠、灵长类动物或猴。

105.如实施方案94-104中任一项所述的用途，其中所述对象是人。

106.如实施方案94-105中任一项所述的用途，其中所述对象≥40岁。

107.如实施方案94-105中任一项所述的用途，其中所述对象≤85岁。

108.如实施方案94-105中任一项所述的用途，其中所述对象≥40岁且≤85岁。

109.如实施方案94-109中任一项所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之前，在从所述对象获得的样品中获得基线测量值。

110.如实施方案109所述的用途，其中所述样品是在过夜禁食期之后从所述对象获得的。

111.如实施方案109所述的用途，其中所述样品是从处于进食状态的所述对象获得的。

112.如实施方案109-111中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是通过免疫测定、比色测定或荧光测定获得的。

113.如实施方案109-112中任一项所述的用途，其中所述样品是血液、血浆或血清样品。

114.如实施方案109-113中任一项所述的用途，其中所述样品是血清样品。

115.如实施方案109-114中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线甘油三酯测量值。

116.如实施方案109-114中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线胆固醇测量值。

117.如实施方案109-114中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线HDL测量值。

118.如实施方案109-114中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线葡萄糖测量值。

119.如实施方案109-114中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线胰岛素敏感性测量值。

120.如实施方案109-112中任一项所述的用途，其中所述样品是组织样品。

121.如实施方案120所述的用途，其中所述组织样品包括肝脏、脂肪、小肠、肠系膜淋巴结或心脏组织。

122.如实施方案120或121所述的用途，其中所述组织样品是肝脏样品。

123.如实施方案109-122中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线ANGPTL4蛋白测量值。

124.如实施方案109-122中任一项所述的用途，其中所述基线测量值是基线ANGPTL4 mRNA测量值。

125.如实施方案124所述的用途，其中所述基线测量值是通过PCR获得的。

126.如实施方案115所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线甘油三酯测量值减少循环甘油三酯。

127.如实施方案126所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量减少的甘油三酯。

128.如实施方案116所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线胆固醇测量值减少循环胆固醇。

129.如实施方案128所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量减少的胆固醇。

130.如实施方案117所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线HDL测量值增加循环HDL。

131.如实施方案130所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量增加的HDL。

132.如实施方案118所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线葡萄糖测量值减少循环葡萄糖。

133.如实施方案132所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量减少的葡萄糖。

134.如实施方案119所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线胰岛素敏感性测量值改善胰岛素敏感性。

135.如实施方案134所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量改善的胰岛素敏感性。

136.如实施方案123所述的用途，其中所述组合物相对于基线ANGPTL4蛋白测量值减少循环ANGPTL4蛋白水平。

137.如实施方案136所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4蛋白水平。

138.如实施方案124或125所述的用途，其中所述组合物相对于所述基线ANGPTL4mRNA测量值减少ANGPTL4 mRNA水平。

139.如实施方案138所述的用途，其中在将所述组合物施用至所述对象之后，在从所述对象获得的第二样品中测量减少的ANGPTL4mRNA水平。

140.如实施方案94-139中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。

141.如实施方案140所述的用途，其中所述经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

142.如实施方案140所述的用途，其中所述经修饰的核苷间连接键包括一个或多个硫代磷酸酯连接键。

143.如实施方案94-142中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个经修饰的核苷间连接键。

144.如实施方案94-143中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷间连接键、3个或更多个经修饰的核苷间连接键、4个或更多个经修饰的核苷间连接键、5个或更多个经修饰的核苷间连接键、6个或更多个经修饰的核苷间连接键、7个或更多个经修饰的核苷间连接键、8个或更多个经修饰的核苷间连接键、9个或更多个经修饰的核苷间连接键、10个或更多个经修饰的核苷间连接键、11个或更多个经修饰的核苷间连接键、12个或更多个经修饰的核苷间连接键、13个或更多个经修饰的核苷间连接键、14个或更多个经修饰的核苷间连接键、15个或更多个经修饰的核苷间连接键、16个或更多个经修饰的核苷间连接键、17个或更多个经修饰的核苷间连接键、18个或更多个经修饰的核苷间连接键、19个或更多个经修饰的核苷间连接键、或20个或更多个经修饰的核苷间连接键。

145.如实施方案94-144中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷。

146.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟或2’-脱氧、或其组合。

147.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括LNA。

148.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括2’,4’受约束乙基核酸。

149.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰氨基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷或2’-ara-F、或其组合。

150.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括一个或多个2’氟修饰的核苷。

151.如实施方案145所述的用途，其中所述经修饰的核苷包括2’O-烷基修饰的核苷。

152.如实施方案145所述的用途，其中所述寡核苷酸包含附接在所述寡核苷酸的3’或5’末端的脂质。

153.如实施方案152所述的用途，其中所述脂质包括胆固醇、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、石胆酰基、二十二碳酰基、二十二碳六烯酰基、肉豆蔻基、棕榈基硬脂基或α-生育酚、或其组合。

154.如实施方案94-153中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个经修饰的核苷。

155.如实施方案94-154中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含2个或更多个经修饰的核苷、3个或更多个经修饰的核苷、4个或更多个经修饰的核苷、5个或更多个经修饰的核苷、6个或更多个经修饰的核苷、7个或更多个经修饰的核苷、8个或更多个经修饰的核苷、9个或更多个经修饰的核苷、10个或更多个经修饰的核苷、11个或更多个经修饰的核苷、12个或更多个经修饰的核苷、13个或更多个经修饰的核苷、14个或更多个经修饰的核苷、15个或更多个经修饰的核苷、16个或更多个经修饰的核苷、17个或更多个经修饰的核苷、18个或更多个经修饰的核苷、19个或更多个经修饰的核苷、20个或更多个经修饰的核苷、或21个或更多个经修饰的核苷。

156.如实施方案94-155中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含用于肝细胞靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体。

157.如实施方案94-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA。

158.如实施方案157所述的用途，其中所述有义链的长度为14-30个核苷。

159.如实施方案157或158所述的用途，其中所述反义链的长度为14-30个核苷。

160.如实施方案94-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且所述有义链和所述反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13935的约14-30个连续核苷的核苷序列。

161.如实施方案94-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的siRNA，每条链的长度独立地为约14-30个核苷，并且所述有义链和所述反义链中的至少一者包含含有SEQ ID NO:13936的约14-30个连续核苷的核苷序列。

162.如实施方案157-161中任一项所述的用途，其中所述有义链和所述反义链形成双链RNA双链体。

163.如实施方案162所述的用途，其中所述双链RNA双链体的第一碱基对是AU碱基对。

164.如实施方案157-163中任一项所述的用途，其中所述有义链包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。

165.如实施方案164所述的用途，其中所述有义链的所述3’突出端包含2个核苷。

166.如实施方案157-165中任一项所述的用途，其中所述反义链包含含有1、2个或更多个核苷的3’突出端。

167.如实施方案166所述的用途，其中所述反义链的所述3’突出端包含2个核苷。

168.如实施方案157-167中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

169.如实施方案157-168中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

170.如实施方案157-169中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

171.如实施方案157-170中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

172.如实施方案157-171中任一项所述的用途，其中所述siRNA与非人灵长类动物ANGPTL4 mRNA中的17聚体结合。

173.如实施方案157-172中任一项所述的用途，其中所述siRNA与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体结合。

174.如实施方案157-173中任一项所述的用途，其中所述siRNA与人ANGPTL4 mRNA和少于或等于20个人脱靶结合，在反义链中具有不超过2个错配。

175.如实施方案157-174中任一项所述的用途，其中所述siRNA与不具有次要等位基因频率(MAF)大于或等于1％的SNP(位置2-18)的人ANGPTL4 mRNA靶位点结合。

176.如实施方案157-175中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

177.如实施方案157-176中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、84、111、112、116、117、118、119、120、121、125、126、127、128、129、149、150、152、153、154、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、177、196、198、199、210、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、282、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、377、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、417、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、481、484、506、509、517、519、520、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、616、617、620、623、635、637、640、643、653、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、834、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、859、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、897、900、902、907、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、925、945、968、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1037、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1064、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1136、1137、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1163、1164、1165、1166、1171、1172、1175、1181、1182、1184、1248、1249、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1338、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1352、1378、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1477、1487、1488、1489、1493、1494、1519、1523、1538、1556、1561、1563、1564、1565、1570、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1611、1613、1614、1617、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1787、1788、1798、1799、1800、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQID NO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1938、1965、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1975、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2008、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2031、2050、2052、2053、2064、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2231、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2271、2273、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2335、2338、2360、2363、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2443、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2477、2489、2491、2494、2497、2507、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2713、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2751、2754、2756、2761、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2779、2799、2822、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2891、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2918、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、2990、2991、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3017、3018、3019、3020、3025、3026、3029、3035、3036、3038、3102、3103、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3192、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3206、3232、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3331、3341、3342、3343、3347、3348、3373、3377、3392、3410、3415、3417、3418、3419、3424、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3452、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3464、3465、3467、3468、3471、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3641、3642、3652、3653、3654、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

178.如实施方案157-177中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、121、272、280、282、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、481、484、509、517、519、520、565、620、635、637、640、830、834、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、897、902、945、1001、1002、1005、1037、1133、1134、1137、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1315、1338、1343、1347、1348、1429、1430、1570、1571、1572、1610、1611、1617、1780、1784或1787中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、1975、2126、2134、2136、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2335、2338、2363、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2688、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2751、2756、2799、2855、2856、2859、2891、2987、2988、2991、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3169、3192、3197、3201、3202、3283、3284、3424、3425、3426、3464、3465、3471、3634、3638或3641中的任一个的核苷序列。

179.如实施方案157-178中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、112、116、117、118、119、120、125、126、127、128、129、149、150、152、153、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、196、199、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、484、517、519、520、565、570、571、572、607、608、610、611、612、616、617、620、635、637、640、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、902、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、945、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1175、1182、1184、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1519、1523、1556、1561、1563、1564、1565、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1611、1613、1614、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1788、1798、1799、1801、1802或1803中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ IDNO:1886、1887、1888、1889、1890、1910、1911、1912、1913、1915、1916、1917、1918、1933、1934、1966、1970、1971、1972、1973、1974、1979、1980、1981、1982、1983、2003、2004、2006、2007、2011、2012、2013、2015、2018、2019、2020、2021、2022、2023、2026、2028、2029、2050、2053、2065、2066、2068、2069、2070、2071、2072、2073、2075、2076、2077、2082、2084、2085、2094、2095、2099、2100、2104、2106、2107、2108、2109、2114、2115、2116、2117、2119、2120、2125、2126、2128、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2153、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2204、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2247、2248、2251、2252、2253、2256、2258、2259、2265、2266、2267、2268、2269、2274、2275、2276、2277、2278、2279、2280、2281、2282、2283、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2424、2425、2426、2461、2462、2464、2465、2466、2470、2471、2474、2489、2491、2494、2526、2527、2528、2529、2530、2531、2532、2533、2535、2536、2537、2538、2540、2541、2543、2546、2549、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2705、2706、2707、2708、2710、2711、2720、2722、2725、2726、2730、2741、2742、2744、2746、2747、2748、2756、2765、2766、2767、2768、2769、2770、2771、2772、2773、2774、2775、2776、2799、2855、2856、2859、2860、2863、2864、2865、2867、2882、2886、2906、2907、2908、2909、2911、2912、2966、2976、2978、2980、2981、2987、2988、3001、3002、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3029、3036、3038、3106、3107、3113、3130、3139、3164、3169、3197、3201、3202、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3268、3269、3270、3271、3272、3283、3284、3302、3373、3377、3410、3415、3417、3418、3419、3425、3426、3434、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3465、3467、3468、3547、3553、3555、3556、3557、3576、3594、3595、3596、3599、3601、3602、3603、3605、3608、3609、3633、3634、3638、3642、3652、3653、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

180.如实施方案157-179中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780或1784中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1887、1888、1889、1890、1910、2126、2134、2143、2144、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2183、2184、2185、2186、2187、2188、2189、2191、2192、2193、2196、2201、2203、2265、2266、2284、2285、2289、2338、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2491、2494、2684、2695、2696、2697、2698、2704、2725、2726、2730、2741、2742、2748、2756、2799、2855、2856、2859、2987、2988、3003、3005、3007、3008、3009、3011、3012、3015、3016、3018、3019、3020、3169、3197、3201、3202、3283、3284、3425、3426、3465、3634或3638中的任一个的核苷序列。

181.如实施方案157-180中任一项所述的用途，其中所述反义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。

182.如实施方案157-181中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802或1803或3638中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQID NO:1886、1890、1910、1911、1912、1915、1916、1933、1934、1971、1973、1979、1980、1982、2003、2006、2011、2012、2013、2015、2019、2020、2021、2022、2023、2028、2050、2065、2066、2071、2072、2073、2084、2085、2099、2100、2107、2114、2115、2116、2125、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2158、2175、2177、2179、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2206、2207、2210、2234、2236、2240、2242、2245、2246、2248、2253、2267、2268、2269、2276、2277、2278、2279、2280、2289、2371、2373、2374、2419、2425、2461、2462、2466、2471、2474、2489、2494、2526、2527、2528、2529、2532、2533、2535、2537、2538、2541、2546、2696、2697、2704、2705、2708、2720、2722、2730、2746、2747、2756、2765、2766、2767、2768、2770、2773、2799、2855、2856、2860、2864、2882、2906、2907、2908、2909、2911、2966、2978、2981、3001、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3029、3036、3038、3113、3130、3139、3169、3197、3203、3204、3205、3259、3261、3267、3269、3272、3418、3425、3435、3443、3451、3455、3456、3457、3458、3459、3460、3467、3468、3547、3555、3576、3594、3599、3605、3609、3655、3656或3657中的任一个的核苷序列。

183.如实施方案157-182中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343或1571中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID 1890、1910、2126、2134、2143、2145、2146、2147、2175、2177、2180、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2192、2196、2201、2203、2289、2371、2373、2374、2419、2474、2489、2494、2696、2697、2704、2730、2756、2799、2855、2856、3003、3005、3007、3009、3011、3018、3169、3197或3425中的任一个的核苷序列。

184.如实施方案157-183中任一项所述的用途，其中所述有义链包含与人miRNA的种子区不同的种子区。

185.如实施方案157-184中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755或1787中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ IDNO:1886、1890、1910、1912、1915、1916、1934、1971、1973、1980、2006、2008、2011、2012、2013、2015、2020、2023、2028、2031、2050、2065、2066、2071、2072、2084、2085、2099、2107、2114、2115、2125、2126、2134、2143、2147、2158、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2207、2210、2240、2242、2245、2246、2248、2268、2269、2276、2277、2278、2280、2289、2374、2425、2462、2466、2471、2507、2526、2532、2533、2535、2537、2546、2696、2697、2705、2708、2713、2730、2746、2754、2767、2768、2773、2822、2855、2856、2908、2911、2918、2966、2978、3011、3018、3036、3038、3102、3113、3197、3205、3206、3269、3272、3418、3435、3456、3468、3547、3555、3576、3594、3605、3609或3641中的任一个的核苷序列。

186.如实施方案157-185中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164或1343中的任一个的核苷序列；并且其中所述反义链包含SEQ ID NO:1890、1910、2126、2134、2143、2147、2182、2184、2185、2186、2187、2188、2191、2196、2201、2203、2289、2374、2696、2697、2730、2855、2856、3011、3018或3197中的任一个的核苷序列。

187.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

188.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

189.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

190.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。

191.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括一个或多个核苷。

192.如实施方案157-192中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

193.如实施方案157-192中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

194.如实施方案157-192中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

195.如实施方案157-192中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’，其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

196.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式1S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

197.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式2S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

198.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式3S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

199.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式4S并且所述反义链包含修饰模式1AS、2AS、3AS或4AS。

200.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

201.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列和修饰模式1S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

202.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式2S。

203.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含核苷序列和修饰模式2S，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1-1854或13970-13977中的任一个的序列。

204.如实施方案157-186或200-203中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式1AS。

205.如实施方案157-186或200-203中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列和修饰模式1AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

206.如实施方案157-186或200-203中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式3AS。

207.如实施方案157-186或200-203中任一项所述的用途，其中所述反义链包含核苷序列和修饰模式3AS，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:1855-3708或13978-13985中的任一个的序列。

208.如实施方案90-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含ASO。

209.如实施方案208所述的用途，其中所述ASO的长度为12-30个核苷。

210.如实施方案90-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13935的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的反义寡核苷酸(ASO)。

211.如实施方案90-156中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包括长度为约12-30个核苷并且包含与SEQ ID NO:13936的约12-30个连续核苷互补的核苷序列的ASO。

212.如实施方案208-211中任一项所述的用途，其中所述ASO的长度为15-25个核苷。

213.如实施方案208-212中任一项所述的用途，其中所述ASO的长度为20个核苷。

214.如实施方案208-213中任一项所述的用途，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列。

215.如实施方案208-214中任一项所述的用途，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。

216.如实施方案208-215中任一项所述的用途，其中所述ASO包含修饰模式：5’-nsnsnsnsnsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsdNsnsnsnsnsn-3’，其中“dN”是任何脱氧核苷酸，“n”是2’O-甲基或2’O-甲氧基乙基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

217.如实施方案208-215中任一项所述的用途，其中所述ASO包含核苷序列，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列；或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的核酸序列；和修饰模式ASO1。

218.如实施方案208-215中任一项所述的用途，其中所述ASO包含核苷序列和修饰模式ASO1，所述核苷序列包含以下或由以下组成：SEQ ID NO:3709-13934中的任一个的序列。

219.如实施方案90-218中任一项所述的用途，其中所述组合物是药物组合物。

220.如实施方案90-219中任一项所述的用途，其中所述组合物是无菌的。

221.如实施方案90-220中任一项所述的用途，所述组合物还包含药学上可接受的载体。

222.如实施方案221所述的用途，其中所述药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

223.如实施方案28-57中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式6S。

224.如实施方案28-62或223中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式5AS。

225.如实施方案28-62或223中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式6AS。

226.如实施方案28-62或223中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式7AS。

227.如实施方案28-62或223中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式8AS。

228.如实施方案28-62或223中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式9AS。

229.如实施方案157-186中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式6S。

230.如实施方案157-192或229中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式5AS。

231.如实施方案157-192或229中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式6AS。

232.如实施方案157-192或229中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式7AS。

233.如实施方案157-192或229中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式8AS。

234.如实施方案157-192或229中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式9AS。

VI.其他实施方案

一些实施方案包括以下中的一项或多项：

1.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯、降低循环总胆固醇、降低循环葡萄糖、增加循环高密度脂蛋白(HDL)或增加胰岛素敏感性，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，所述反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。

2.如实施方案1所述的组合物，其中如与施用前相比，甘油三酯、总胆固醇或葡萄糖降低了约10％或更多，或者HDL或胰岛素敏感性增加了约10％或更多。

3.如实施方案1或2所述的组合物，其中所述反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。

4.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含与表4中siRNA的任何反义链序列至少85％相同的核苷序列。

5.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含表4中siRNA的任何反义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

6.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含表4中siRNA的任何反义链序列的核苷序列。

7.如实施方案4-6中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含与表4中siRNA的有义链序列至少85％相同的核苷序列。

8.如实施方案4-6中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

9.如实施方案4-6中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列。

10.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个至少85％相同的核苷序列。

11.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

12.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的核苷序列。

13.如实施方案10-12中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个至少85％相同的核苷序列。

14.如实施方案10-12中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

15.如实施方案10-12中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的核苷序列。

16.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。

17.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

18.如实施方案1-3中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。

19.如实施方案16-18中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。

20.如实施方案16-18中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

21.如实施方案16-18中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。

22.如实施方案1-21中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷间连接键。

23.如实施方案22所述的组合物，其中所述一个或多个经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

24.如实施方案22或23所述的组合物，其中所述一个或多个经修饰的核苷间连接键包括硫代磷酸酯连接键。

25.如实施方案22-24中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。

26.如实施方案22-25中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。

27.如实施方案1-26中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷。

28.如实施方案27所述的组合物，其中所述一个或多个经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’-ara-F、或其组合。

29.如实施方案27或28所述的组合物，其中所述一个或多个经修饰的核苷包括2’氟修饰的核苷。

30.如实施方案27-29中任一项所述的组合物，其中所述一个或多个经修饰的核苷包括2’O-甲基修饰的核苷。

31.如实施方案27-30中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含15-21个经修饰的核苷，并且/或者所述反义链包含15-21个经修饰的核苷。

32.如实施方案1-31中任一项所述的组合物，其中所述有义链或所述反义链包含至少2个核苷的3’突出端。

33.如实施方案1-32中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含附接在所述有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

34.如实施方案1-33中任一项所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含附接在所述反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

35.如实施方案1-34中任一项所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’-NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。

36.如实施方案1-35中任一项所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’-nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’-nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

37.如实施方案1-36中任一项所述的组合物，其中所述组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。

38.如实施方案37所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

39.包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸的组合物在治疗有需要的对象的代谢或心血管病症的方法中的用途，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，所述反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸，所述方法包括向所述对象施用有效量的所述组合物。

40.如实施方案39所述的用途，其中所述病症包括高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、2型糖尿病、心脏病、心肌梗塞、心绞痛或动脉粥样硬化。

41.如实施方案39或40所述的用途，其中相对于基线测量值，所述有效量的所述组合物使所述对象的甘油三酯测量值降低了、胆固醇测量值降低了、葡萄糖测量值降低了、HDL测量值增加了、或胰岛素敏感性测量值增加了约10％或更多。

42.如实施方案39-41中任一项所述的用途，其中所述反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。

43.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个至少85％相同的核苷序列。

44.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

45.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696中的任一个的核苷序列。

46.如实施方案43-45中任一项所述的用途，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个至少85％相同的核苷序列。

47.如实施方案43-45中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

48.如实施方案43-45中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842中的任一个的核苷序列。

49.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。

50.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

51.如实施方案39-42中任一项所述的用途，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。

52.如实施方案49-51中任一项所述的用途，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。

53.如实施方案49-51中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

54.如实施方案49-51中任一项所述的用途，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。

55.如实施方案39-54中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷间连接键，所述经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

56.如实施方案39-55中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含一个或多个经修饰的核苷，所述经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’-ara-F、或其组合。

57.如实施方案39-56中任一项所述的用途，其中所述有义链或所述反义链包含至少2个核苷的3’突出端。

58.如实施方案39-57中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含附接在所述有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

59.如实施方案39-58中任一项所述的用途，其中所述寡核苷酸包含附接在所述反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

60.如实施方案39-59中任一项所述的用途，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’-NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。

61.如实施方案39-60中任一项所述的用途，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’-nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’-nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

VII.实施例

包括以下实施例仅出于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。

实施例1：ANGPTL4的功能丧失变体与降低的心血管和代谢疾病风险相关联

分析了来自UK Biobank队列的约375,000名个体中的大约30,000,000个估算变体与心脏代谢性状的关联，所述心脏代谢性状包括循环甘油三酯水平、高脂血症、慢性缺血性心脏病、心肌梗塞、2型糖尿病以及降脂和糖尿病药物使用。另外，在来自UK Biobank队列的约45,000名个体的子集中的基因负荷测试中，利用可用的外显子组测序数据评价了罕见的功能丧失变体。完整队列和外显子组测序队列中的病例数如表2所示。

表2.所测试的心脏代谢性状的病例和值计数

观察到了ANGPTL4内的低频和罕见错义变体(rs116843064；MAF＝0.02，以及rs140744493；MAF＝0.003)与心脏代谢性状之间的保护性关联(参见表3)。rs116843064变体的主要等位基因(chr19-8429323-G，hg19)编码谷氨酸残基，并且次要等位基因(chr19-8429323-A，hg19)编码全长ANGPTL4蛋白的氨基酸位置40处的赖氨酸(Glu40Lys；E40K)。位置40处的赖氨酸减少了ANGPTL4对LPL的抑制；因此，rs116843064是功能丧失变体。rs140744493变体的主要等位基因(chr19-8436373-C，hg19)编码精氨酸残基，并且次要等位基因(chr19-8436373-T，hg19)编码全长ANGPTL4蛋白的氨基酸位置336处的半胱氨酸(Arg336Cys；R336C)。位置336处的半胱氨酸损害了ANGPTL4的细胞分泌；因此，rs140744493也是功能丧失变体。这两种变体的次要等位基因的携带者具有减少的一系列心脏代谢疾病风险，以及减少的循环甘油三酯(对于rs116843064和rs140744493分别为p＝2.35x10^-145；β＝-0.048和p＝2.64x10^-4；β＝-0.018)和增加的高密度脂蛋白水平(对于rs116843064和rs140744493分别为p＝2.35x10^-145；β＝-0.048和p＝2.64x10^-4；β＝-0.018)。因此，在一些情况下，对ANGPTL4的治疗性抑制或调节可能是治疗心血管和代谢疾病的有效的基因告知方法。

表3.ANGPTL4错义变体与心脏代谢性状的关联

NS＝不显著，OR＝优势比

使用具有可用外显子组测序数据的个体子集(375,000名个体中的大约45,000名个体)，应用基因负荷测试来评估ANGPTL4功能丧失变体与心脏代谢性状的关联。使用基因负荷测试来按功能类别聚合基因中太罕见而无法单独测试的罕见变体。总共测试了72名携带者中的17种罕见的预测功能丧失变体(移码、终止获得和剪接供体/受体变体)。当与非携带者相比时，携带预测的ANGPTL4功能丧失变体的个体具有显著较低的甘油三酯水平(p＝2.64E-4；β＝-0.097)。这些结果与在较大队列中获得的rs116843064和rs140744493失活错义变体的结果在方向上一致，并且进一步确认ANGPTL4功能丧失导致较低的循环甘油三酯水平。

实施例2：生物信息学选择序列以鉴定下调ANGPTL4 mRNA的表达的治疗性siRNA

基于生物信息学分析定义筛选集合。治疗性siRNA被设计为靶向人ANGPTL4以及至少一种毒理学相关物种(在这种情况下，非人灵长类动物(NHP)恒河猴和食蟹猴)的ANGPTL4序列。筛选集合设计的驱动因素是siRNA对相关物种的转录物组的预测特异性以及物种之间的交叉反应性。确定了有义链(S)和反义链(AS)在人、恒河猴、食蟹猴、小鼠和大鼠中的预测特异性。这些被分配“特异性得分”，所述特异性得分考虑了通过siRNA链的完全或部分互补性(位置2-18内的至多4个错配)以及错配的数量和位置而意外下调任何其他转录物的可能性。因此，鉴定了每种siRNA的反义链和有义链的脱靶。此外，潜在脱靶的数量用作特异性得分中的附加特异性因素。如所鉴定的，具有高特异性和少量预测脱靶的siRNA提供了增加靶向特异性的益处。

除了选择对ANGPTL4 mRNA具有高序列特异性的siRNA序列外，还分析了种子区内的siRNA序列与已知miRNA的种子区的相似性。siRNA可以经由与mRNA分子的3’-UTR内的互补序列进行碱基配对来以miRNA样方式发挥作用。互补性通常涵盖miRNA的位置2-7(种子区)处的5’-碱基。为了规避siRNA经由功能性miRNA结合位点起作用，避免了含有天然miRNA种子区的siRNA链。在来自人、小鼠、大鼠、恒河猴、狗、兔和猪的miRNA中鉴定出的种子区被称为“保守的”。将“特异性得分”与miRNA种子分析相组合产生了“特异性类别”。这分为类别1-4，其中1具有最高特异性，并且4具有最低特异性。siRNA的每条链都被分配到特异性类别。

评估了人、食蟹猴、恒河猴、小鼠和大鼠的物种交叉反应性。所述分析基于使用19个碱基和17个碱基(不考虑位置1和19)进行交叉反应的经典siRNA设计。包括完全匹配分析以及单一错配分析。

还进行了用于鉴定具有已知SNP的siRNA靶向区域的人单核苷酸多态性(SNP)数据库(NCBI-DB-SNP)分析，以鉴定在含有SNP的个体中可能没有功能的siRNA。在此分析中获得了关于SNP在靶序列内的位置以及病例数据中的次要等位基因频率(MAF)的信息。

相关ANGPTL4 mRNA序列的初始分析揭示出满足特异性参数并同时靶向所有分析的相关物种中的ANGPTL4 mRNA的少数序列。因此，决定为治疗性siRNA设计独立的筛选子集。

这些子集中的siRNA识别人ANGPTL4序列，因为选择了人细胞培养系统来确定体外活性。因此，这些子集中的siRNA可用于在治疗性环境中靶向人ANGPTL4。

在不考虑特异性或物种交叉反应性的情况下，源自人ANGPTL4mRNA(NM_139314.3)的siRNA的数量为1,854(反义和有义链序列包括在SEQ ID NO:1-3708中)。

如上所述的针对靶特异性、物种交叉反应性、miRNA种子区序列和SNP的优先序列产生了子集A。子集A中的siRNA包括在表4中。

表4.子集A

子集A包括102种与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的siRNA序列(siRNA 33、34、35、36、56、121、272、280、282、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、481、484、509、517、519、520、565、620、635、637、640、830、834、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、897、902、945、1001、1002、1005、1037、1133、1134、1137、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1315、1338、1343、1347、1348、1429、1430、1570、1571、1572、1610、1611、1617、1780、1784和1787)。在体外测试了子集A中可以与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的siRNA(参见例如表5)。在一些情况中，这些siRNA中的任一种的有义链包含修饰模式1S。在一些情况中，这些siRNA中的任一种的反义链包含修饰模式1AS。

子集A中的siRNA具有以下特征：

交叉反应性：与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体，与NHP ANGPTL4中的17聚体/19聚体

特异性类别：对于人和NHP：AS2或更佳，SS3或更佳

miRNA种子：AS+SS链：在人、小鼠和大鼠中不保守并且不存在于>4个物种中的种子区

脱靶频率：≤20个与反义链中的2个错配匹配的人脱靶

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

针对更严格的特异性对子集A中的siRNA序列进行选择以产生子集B。子集B包括323种siRNA(siRNA 32、33、34、35、36、56、57、58、59、61、62、63、64、79、80、112、116、117、118、119、120、125、126、127、128、129、149、150、152、153、157、158、159、161、164、165、166、167、168、169、172、174、175、196、199、211、212、214、215、216、217、218、219、221、222、223、228、230、231、240、241、245、246、250、252、253、254、255、260、261、262、263、265、266、271、272、274、280、289、290、291、292、293、299、304、321、323、325、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、350、352、353、356、380、382、386、388、391、392、393、394、397、398、399、402、404、405、411、412、413、414、415、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、435、484、517、519、520、565、570、571、572、607、608、610、611、612、616、617、620、635、637、640、672、673、674、675、676、677、678、679、681、682、683、684、686、687、689、692、695、830、841、842、843、844、850、851、852、853、854、856、857、866、868、871、872、876、887、888、890、892、893、894、902、911、912、913、914、915、916、917、918、919、920、921、922、945、1001、1002、1005、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1032、1052、1053、1054、1055、1057、1058、1112、1122、1124、1126、1127、1133、1134、1147、1148、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1175、1182、1184、1252、1253、1259、1276、1285、1310、1315、1343、1347、1348、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1429、1430、1448、1519、1523、1556、1561、1563、1564、1565、1571、1572、1580、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1611、1613、1614、1693、1699、1701、1702、1703、1722、1740、1741、1742、1745、1747、1748、1749、1751、1754、1755、1779、1780、1784、1788、1798、1799、1801、1802和1803)。此子集包括85种与NHP ANGPTL4mRNA交叉反应的siRNA序列(siRNA 33、34、35、36、56、272、280、289、290、291、292、293、321、323、326、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、342、347、349、411、412、430、431、435、484、517、519、520、565、620、635、637、640、830、841、842、843、844、850、871、872、876、887、888、894、902、945、1001、1002、1005、1133、1134、1149、1151、1153、1154、1155、1157、1158、1161、1162、1164、1165、1166、1315、1343、1347、1348、1429、1430、1571、1572、1611、1780和1784)。

子集B中的siRNA具有以下特征：

特异性类别：对于人和NHP：AS2或更佳，SS3或更佳

脱靶频率：≤15个与反义链中的2个错配匹配的人脱靶

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

针对AS链中与已知人miRNA的种子区相同的种子区的不存在对子集B中的siRNA序列进行进一步选择以产生子集C。子集C包括183种siRNA(siRNA 32、36、56、57、58、61、62、79、80、117、119、125、126、128、149、152、157、158、159、161、165、166、167、168、169、174、196、211、212、217、218、219、230、231、245、246、253、260、261、262、271、272、280、289、291、292、293、304、321、323、325、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、352、353、356、380、382、386、388、391、392、394、399、413、414、415、422、423、424、425、426、435、517、519、520、565、571、607、608、612、617、620、635、640、672、673、674、675、678、679、681、683、684、687、692、842、843、850、851、854、866、868、876、892、893、902、911、912、913、914、916、919、945、1001、1002、1006、1010、1028、1052、1053、1054、1055、1057、1112、1124、1127、1147、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1175、1182、1184、1259、1276、1285、1315、1343、1349、1350、1351、1405、1407、1413、1415、1418、1564、1571、1581、1589、1597、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1613、1614、1693、1701、1722、1740、1745、1751、1755、1801、1802和1803)。此子集包括47种与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的siRNA序列(siRNA 36、56、272、280、289、291、292、293、321、323、326、328、330、331、332、333、334、337、338、342、347、349、435、517、519、520、565、620、635、640、842、843、850、876、902、945、1001、1002、1149、1151、1153、1155、1157、1164、1315、1343和1571)。

子集C中的siRNA具有以下特征：

特异性类别：对于人和NHP：AS2或更佳，SS3或更佳

miRNA种子：AS+SS链：在人、小鼠和大鼠中不保守并且不存在于>4个物种中的种子区。AS链：种子区与已知人miRNA的种子区不同

脱靶频率：≤15个与反义链的2个错配匹配的人脱靶

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

还针对AS或S链中与已知人miRNA的种子区相同的种子区的不存在对子集C中的siRNA序列进行选择以产生子集D。子集D包括114种siRNA(siRNA 32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、154、157、158、159、161、166、169、174、177、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、653、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、859、876、892、900、913、914、919、968、1001、1002、1054、1057、1064、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1248、1259、1343、1351、1352、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751、1755和1787)。此子集包括26种与NHP ANGPTL4mRNA交叉反应的siRNA序列(siRNA 36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164和1343)。

子集D中的siRNA具有以下特征：

特异性类别：对于人和NHP：AS2或更佳，SS3或更佳

miRNA种子：AS+SS链：在人、小鼠和大鼠中不保守并且不存在于>4个物种中的种子区。AS+SS链：种子区与已知人miRNA的种子区不同

脱靶频率：≤20个与反义链的2个错配匹配的人脱靶

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

还针对更严格的特异性对子集D中的siRNA序列进行选择以产生子集E。子集E包括104种siRNA(siRNA 32、36、56、58、61、62、80、117、119、126、152、157、158、159、161、166、169、174、196、211、212、217、218、230、231、245、253、260、261、271、272、280、289、293、304、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、353、356、386、388、391、392、394、414、415、422、423、424、426、435、520、571、608、612、617、672、678、679、681、683、692、842、843、851、854、876、892、913、914、919、1001、1002、1054、1057、1112、1124、1157、1164、1182、1184、1259、1343、1351、1415、1418、1564、1581、1602、1614、1693、1701、1722、1740、1751和1755)。此集合包括26种与NHP ANGPTL4 mRNA交叉反应的siRNA序列(siRNA 36、56、272、280、289、293、328、330、331、332、333、334、337、342、347、349、435、520、842、843、876、1001、1002、1157、1164和1343)。

子集E中的siRNA具有以下特征：

特异性类别：对于人和NHP：AS2或更佳，SS3或更佳

脱靶频率：≤15个与反义链的2个错配匹配的人脱靶

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

还可以使用其他标准选择靶向ANGPTL4的siRNA序列。子集F包括115种siRNA(siRNA 32、57、119、120、125、126、127、128、164、165、166、167、168、169、174、175、176、177、199、250、252、255、260、261、262、263、353、356、363、372、403、404、412、413、417、423、424、425、426、427、428、429、565、570、571、572、589、607、608、610、611、612、672、673、674、675、676、677、678、679、689、695、759、801、851、852、853、854、857、859、866、868、907、911、912、913、914、915、918、919、972、1006、1009、1010、1011、1013、1028、1034、1037、1048、1126、1276、1285、1349、1489、1490、1564、1565、1580、1581、1589、1597、1598、1601、1602、1603、1604、1605、1606、1610、1701、1702、1789、1840和1842)。

子集F中的siRNA满足以下标准：

交叉反应性：与人ANGPTL4 mRNA中的19聚体。与恒河猴或食蟹猴中的19聚体有一个或更少的错配。

特异性类别：对于人：AS2或更佳，SS3或更佳。对于NHP：AS3或更佳，SS3或更佳

miRNA种子：AS+SS链：在(7个物种中的)<4个物种中保守的种子区。AS和SS链：在人、小鼠与大鼠之间不保守的种子区

脱靶频率：对于人：没有完美匹配或单一错配。对于NHP：没有完美匹配

SNP：siRNA靶位点不具有MAF≥1％的SNP(位置2-18)

子集G包括20种siRNA(siRNA 32、570、571、572、589、607、759、801、1276、1285、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1702、1840和1842)。子集G中的siRNA包括来自子集F的在体外测试的siRNA(参见例如表6)。在一些情况中，子集G的siRNA中的任一种的有义链包含修饰模式2S。在一些情况中，子集G的siRNA中的任一种的反义链包含修饰模式3AS。子集G中的siRNA可以包含任何其他修饰模式。

子集A-G中的任一个中的任何siRNA可以包含本文所述的任何修饰模式。如果序列在长度上与修饰模式具有不同数量的核苷酸，则修饰模式仍可与5’或3’添加的适当数量的附加核苷酸一起使用，以匹配修饰模式中的核苷酸数量。例如，如果子集A-G中的任一个中的siRNA的有义或反义链包含19个核苷酸，并且修饰模式包含21个核苷酸，则可以将UU添加到有义或反义链的5’端上。

实施例3：经化学修饰的ANGPTL4 siRNA

靶向ANGPTL4的siRNA可以使用以下化学修饰合成，其中有义链具有修饰模式1S(SEQ ID NO:13954)并且反义链具有修饰模式1AS(SEQ ID NO:13960)。此外，腺苷可置于有义链中的位置19处，而尿苷可置于反义链中的位置1处。

靶向ANGPTL4的siRNA还可以使用以下化学修饰合成，其中有义链具有修饰模式2S(SEQ ID NO:13955)并且反义链具有修饰模式3AS(SEQ ID NO:13962)。此外，腺苷可置于有义链中的位置19处，而尿苷可置于反义链中的位置1处。

靶向ANGPTL4的siRNA还可以使用以下化学修饰合成，其中有义链具有修饰模式2S(SEQ ID NO:13955)并且反义链具有修饰模式9AS(SEQ ID NO:13968)。此外，腺苷可置于有义链中的位置19处，而尿苷可置于反义链中的位置1处。

靶向ANGPTL4的siRNA还可以使用以下化学修饰合成，其中有义链具有修饰模式3S(SEQ ID NO:13954)并且反义链具有修饰模式3AS(SEQ ID NO:13962)。此外，腺苷可置于有义链中的位置19处，而尿苷可置于反义链中的位置1处。

实施例4：筛选ANGPTL4 siRNA在培养中的细胞中的活性

在培养中的细胞中测定对人和非人灵长类动物有交叉反应性的经化学修饰的ANGPTL4 siRNA的ANGPTL4 mRNA敲低活性。将U-138MG(

HTB-16)细胞以7,500个细胞/孔的细胞密度接种在96孔组织培养板中的补充有10％胎牛血清的EMEM(BDBiosciences目录号670086)中，并且在由空气加5％二氧化碳构成的气氛中在37℃的水套加湿培养箱中孵育过夜。使用0.3μL Lipofectamine RNAiMax(Fisher)/孔，将ANGPTL4siRNA以10nM最终浓度单独转染至平行测定孔中的U-138MG细胞中。将Silencer Select阴性对照#1(ThermoFisher，目录号4390843)以10nM最终浓度转染作为对照。在37℃下孵育48小时后，从每个孔中收获总RNA，并且根据制造商的说明书使用

FastAdvanced Cells-to-CT^TM试剂盒(ThermoFisher，目录号A35374)制备cDNA。使用用于人ANGPTL4的TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs01101127_m1)，在AppliedBiosystems 7500快速实时PCR机器上通过实时qPCR一式三份地测量来自每个孔的ANGPTL4mRNA的水平。使用TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs99999904_m1)测量PPIAmRNA的水平，并且将其用于使用Δ-ΔCt方法确定每个孔中的相对ANGPTL4 mRNA水平。将所有数据均针对未处理的U-138MG细胞中的相对ANGPTL4 mRNA水平进行归一化。还以1nM浓度测试了siRNA的子集。结果示出于表5和表6中。表5中的siRNA(ETD00646-ETD00747)各自包含具有修饰模式1S的有义链和具有修饰模式1AS的有义链。表6中的siRNA(ETD00915-ETD00934)各自包含具有修饰模式2S的有义链和具有修饰模式3AS的有义链。

表5.人U-138MG细胞中1nM和10nM的ANGPTL4特异性siRNA的敲低活性

“-”未处理的U-138MG细胞；阴性对照siRNA：Silencer Select阴性对照#1；ND：未确定

表6.人U-138MG细胞中1nM和10nM的ANGPTL4特异性siRNA的敲低活性

实施例5：确定ANGPTL4 siRNA的IC50

在U-138MG细胞中确定通过选择的ANGPTL4 siRNA敲低ANGPTL4 mRNA的IC50值。在30nM、10nM、3nM、1nM和0.3nM，或3nM、1nM、0.3nM、0.1nM或0.03nM、或30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM下单独测定siRNA。将U-138MG(

HTB-16)细胞以7,500个细胞/孔的细胞密度接种在96孔组织培养板中的补充有10％胎牛血清的EMEM(BDBiosciences目录号670086)中，并且在由空气加5％二氧化碳构成的气氛中在37℃的水套加湿培养箱中孵育过夜。使用0.3μL Lipofectamine RNAiMax(Fisher)/孔，将ANGPTL4siRNA单独转染至一式三份孔中的U-138MG细胞中。在37℃下孵育48小时后，从每个孔中收获总RNA，并且根据制造商的说明书使用

Fast Advanced Cells-to-CT^TM试剂盒(ThermoFisher，目录号A35374)制备cDNA。使用用于人ANGPTL4的TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs01101127_m1)，在Applied Biosystems 7500快速实时PCR机器上通过实时qPCR一式三份地测量来自每个孔的ANGPTL4 mRNA的水平。使用TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs99999904_m1)测量PPIA mRNA的水平，并且将其用于使用Δ-ΔCt方法确定每个孔中的相对ANGPTL4 mRNA水平。将所有数据均针对未处理的U-138MG细胞中的相对ANGPTL4 mRNA水平进行归一化。曲线拟合是使用GraphPad Prism软件中的[抑制剂]相对于响应(三个参数)函数完成的。结果示出于表7中。

表7.ANGPTL4 siRNA在人U-138MG细胞中的IC50值

“-”未处理的U-138MG细胞；ND：未确定

用替代性修饰模式合成一些具有根据SEQ ID NO:13974-13977的有义链且具有根据SEQ ID NO:13982-13985的反义链的siRNA，并且包括在表8中。表8中siRNA至少部分地基于具有包含SEQ ID NO:759、1285、1580和SEQ ID NO:1840的序列的有义链序列且具有包含SEQ ID NO:2613、3139、3434、和SEQ ID NO:3694的序列的反义链序列的siRNA。

表8.选择的siRNA的替代性修饰模式

在U-138MG细胞中确定ETD01062、ETD01063、ETD01064和ETD01065 ANGPTL4 siRNA敲低ANGPTL4 mRNA的IC50值。在30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM和0.03nM下单独测定siRNA。将U-138MG(

HTB-16)细胞以7,500个细胞/孔的细胞密度接种在96孔组织培养板中的补充有10％胎牛血清的EMEM(BD Biosciences目录号670086)中，并且在由空气加5％二氧化碳构成的气氛中在37℃的水套加湿培养箱中孵育过夜。使用0.3μLLipofectamine RNAiMax(Fisher)/孔，将ANGPTL4 siRNA单独转染至一式三份孔中的U-138MG细胞中。在37℃下孵育48小时后，从每个孔中收获总RNA，并且根据制造商的说明书使用

Fast Advanced Cells-to-CTTM试剂盒(ThermoFisher，目录号A35374)制备cDNA。使用用于人ANGPTL4的TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs01101127_m1)，在Applied Biosystems7500快速实时PCR机器上通过实时qPCR一式三份地测量来自每个孔的ANGPTL4 mRNA的水平。使用TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs99999904_m1)测量PPIA mRNA的水平，并且将其用于使用Δ-ΔCt方法确定每个孔中的相对ANGPTL4 mRNA水平。将所有数据均针对未处理的U-138MG细胞中的相对ANGPTL4 mRNA水平进行归一化。曲线拟合是使用GraphPad Prism软件中的[抑制剂]相对于响应(三个参数)函数完成的。结果示出于表9中。

表9.ETD01062、ETD01063、ETD01064和ETD01065ANGPTL4 siRNA在人U-138MG细胞中的IC50值

“-”未处理的U-138MG细胞；ND：未确定

实施例6：评估ANGPTL4 siRNA的核酸酶抗性程度

选择的ANGPTL4 siRNA对核酸酶消化的抗性通过在大鼠肝脏去污溶酶体(tritosome)中孵育siRNA来评估。将每种siRNA(7ng/μL最终浓度)置于含有在冰上制备的混合物的PCR管中，所述混合物含有1x分解代谢缓冲剂(Xenotech，目录号K5200，批号18-1-0698)、0.5x大鼠三体(Xenotech，目录号R0610.LT，批号1610405)、0.1U/μL猪肠肝素(Zageno，目录号H3149-10KU)。取出等分试样，添加等体积的50mM EDTA，并且将样品置于-80℃下。此样品被指定为0小时时间点。将反应的剩余部分置于Eppendorf Mastercycler梯度中并在37℃下孵育。在孵育4小时和24小时后，从反应中取出等分试样，并且通过添加等体积的50mM EDTA终止并置于-80℃下直至通过凝胶电泳进行分析。然后将所有样品在冰上解冻，并且添加6x DNA凝胶加载染料(ThermoFisher目录号R0611)至1x最终浓度。将20μL的每个样品加载至20％聚丙烯酰胺TBE凝胶(ThermoFisher，目录号EC63155BOX)上。使用1xTBE(Tris/硼酸/EDTA)(Fisher，目录号FERB52)作为罐缓冲剂，在XCell SureLock小型槽电泳系统(ThermoFisher)中以恒定100V进行电泳75分钟。通过在室温下在摇动下用SYBRGold(ThermoFisher，目录号S-11494)在TBE中的1:10,000稀释液染色凝胶15分钟，使siRNA可视化。将凝胶用1x TBE洗涤15分钟，然后置于FotoPrep1 UV透照仪(Fotodyne)上。使用iPhone 6s上设置为MONO的相机应用程序对凝胶进行成像，其中在镜头上放置了黄色凝胶滤镜(Neewer)。使用NIH ImageJ，使用“Analyze:Gels”功能测量谱带强度。将剩余的siRNA百分比针对该siRNA在0小时时间点获得的值进行归一化。结果示出于表10中。通过使用此测定，我们能够确定与具有相同修饰模式的其他siRNA相比，一些siRNA对核酸酶消化更有抗性，并且随着时间的推移更保持完整。

表10.ANGPTL4 siRNA对大鼠肝脏去污溶酶体中存在的核酸酶的抗性

实施例7：筛选ANGPTL4 ASO在培养中的细胞中的活性

将在培养中的细胞中测试具有在SEQ ID NO:3709-13934中提供的序列的ANGPTL4ASO和具有修饰模式ASO1(SEQ ID NO:13969)的那些的ANGPTL4 mRNA减少活性。将表达ANGPTL4(

CRL-2302)的细胞系诸如ARPE-19以10,000个细胞/孔的细胞密度接种在96孔组织培养板中的补充有10％胎牛血清的DMEM中，并且在空气加5％二氧化碳的气氛中在37℃的水套加湿培养箱中孵育过夜。使用0.3uL Lipofectamine RNAiMax(Fisher)/孔，将ANGPTL4 ASO以1uM的最终浓度单独转染至一式两份孔中的细胞中。将阴性对照ASO(SEQ ID NO:13953)也以1uM最终浓度转染。在37℃下孵育48小时后，从每个孔中收获总RNA，并且根据制造商的说明书使用

Fast Advanced Cells-to-CT^TM试剂盒(ThermoFisher，目录号A35374)制备cDNA。使用用于人ANGPTL4的TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs01101127_m1)，将在Applied Biosystems 7500快速实时PCR机器上通过实时qPCR一式三份地测量来自每个孔的ANGPTL4 mRNA的水平。使用TaqMan基因表达测定(ThermoFisher，测定号Hs99999904_m1)测量PPIA mRNA的水平，并且将其用于使用Δ-ΔCt方法确定每个孔中的相对ANGPTL4 mRNA水平。将数据均针对未处理的ARPE-19细胞中的相对ANGPTL4 mRNA水平进行归一化。

在1uM时显示出最大程度的ANGPTL4 mRNA减少的ANGPTL4 ASO将使用如上所述的转染程序以100nM浓度在第二筛选中测试活性。

实施例8：用于寡核苷酸的肝细胞靶向的GalNAc配体

在不将公开内容限于这些单独的方法的情况下，存在至少两种用于将多价N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体附接至寡核苷酸的通用方法：固相或溶液相缀合。可以使用GalNAc亚磷酰胺试剂将GalNAc配体附接至固相树脂以进行3’缀合或在5’末端。可以将GalNAc亚磷酰胺与寡核苷酸序列中在序列中的任何位置处的其他核苷一样偶联在固相上。用于将GalNAc缀合至寡核苷酸的试剂示出于表11中。

表11.GalNAc缀合试剂

在溶液相缀合中，寡核苷酸序列—包含反应性缀合位点—在树脂上形成。然后将寡核苷酸从树脂上移除，并将GalNAc缀合至反应性位点。

羧基GalNAc衍生物可以偶联至氨基修饰的寡核苷酸。肽偶联条件是本领域技术人员已知的，使用碳二亚胺偶联剂如DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺)或EDC.HCl(N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐以及添加剂如HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)、TBTU(N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐、HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)或HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑及其常见组合(诸如TBTU/HOBt或HBTU/HOAt)来形成活化的胺反应性酯。

可以使用多种已知的、可商购获得的试剂在5’末端、3’末端或两者之间的任何地方将胺基掺入寡核苷酸中。

用于寡核苷酸合成以掺入氨基的试剂的非限制性实例包括：

5’附接：

6-(4-单甲氧基三苯甲基氨基)己基-(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺，CAS号：114616-27-2

5’-氨基修饰剂TEG CE-亚磷酰胺

10-(O-三氟乙酰胺基-N-乙基)-三甘醇-1-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺

3’附接：

3’-氨基修饰剂丝氨醇CPG

3-二甲氧基三苯甲基氧基-2-(3-(芴基甲氧基羰基氨基)丙酰胺基)丙基-1-O-琥珀酰基-长链烷基氨基-CPG(其中CPG代表可控孔度玻璃并且是固相载体)

氨基修饰剂丝氨醇亚磷酰胺

3-二甲氧基三苯甲基氧基-2-(3-(芴基甲氧基羰基氨基)丙酰胺基)丙基-1-O-(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺

内部(碱基修饰的)：

氨基修饰剂C6 dT

5’-二甲氧基三苯甲基-5-[N-(三氟乙酰氨基己基)-3-丙烯酰亚胺]-2’-脱氧尿苷,3’-[(2-氰乙基)-(N,N-二异丙基)]-亚磷酰胺。CAS号：178925-21-8

在寡核苷酸合成后，可经由附接至寡核苷酸的非核苷亲核官能团与亲电GalNAc试剂之间的反应发生溶液相缀合。亲核基团的实例包括胺和硫醇，并且亲电子试剂的实例包括活化的酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯基)和马来酰亚胺。

实施例9：在高甘油三酯血症小鼠模型中对ANGPTL4的抑制

在此实验中，将使用高甘油三酯血症鼠类模型来评价与抗小鼠ANGPTL4抗体相比，siRNA或ASO对肝脏中表达的ANGPTL4的抑制效应。小鼠品系C57Bl/6Apoetm1Unc小鼠(Jackson Labs)将维持高脂肪西方饮食(Research Diets，D12492；按卡路里计60％脂肪)。

此研究中将利用四组小鼠(n＝12只/组)。在研究期间，动物将维持高脂肪饮食。在第一次注射之前的第-4天，将移除食物以进行过夜禁食。在第一次注射之前的第-3天，将所有动物麻醉，并且经由下颌下静脉在血清分离管中收集300uL血液以评估基线甘油三酯、血清葡萄糖、胰岛素敏感性、总胆固醇水平、HDL胆固醇水平、肝功能和ANGPTL4蛋白的血清水平。在研究第0天，将向第1组小鼠腹膜内注射600uL盐水，将向第2组小鼠腹膜内注射600uL中的600ug抗小鼠ANGPTL4抗体，将向第3组小鼠皮下注射在200uL生理盐水中的100ug靶向小鼠ANGPTL4的GalNAc-ANGPTL4 siRNA(具有选自SEQ ID NO:13937-13944、14289或14291中提供的序列的正义链和选自SEQ ID NO:13945-13952、14290或14292中提供的序列的反义链)，并且将向第4组小鼠皮下注射在200uL生理盐水中的150ug靶向小鼠ANGPTL4的GalNAc-ANGPTL4 ASO。选自SEQ ID NO:13937-13944、14289或14291中提供的序列的有义链将包含附接至有义链的3’端的GalNAc配体。在第3天的下午，将从所有组中移除食物，以进行过夜禁食。在第4天，将来自所有组的动物麻醉，并且通过下颌下静脉在血清分离管中收集150uL血液，以评估血清甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇、HDL胆固醇和ANGPTL4蛋白水平。然后将对来自所有组的动物进行口服葡萄糖耐量测试和胰岛素耐量测试以评价胰岛素敏感性。在已经收集血液并进行胰岛素敏感性测试后，将再次正常供应食物。此后在第7天开始每周地，将如第0天一样向来自第2组的动物给药，总共15次注射。此后在第14天开始每隔一周，将如第0天一样向来自第3组和第4组的动物给药，总共8次注射。在第10天开始每隔一周，将对来自所有组的小鼠进行禁食(过夜)并放血(150uL到血清分离管中)以评估血清甘油三酯、葡萄糖、总胆固醇、HDL胆固醇和ANGPTL4蛋白水平，并进行胰岛素敏感性测试。在最后一次注射后的第三天，将从所有组中移除食物以进行过夜禁食。在最后一次注射后的第四天，将来自所有组的动物麻醉，安乐死并经由心脏穿刺放血以收集500uL血液到血清分离管中，以评估甘油三酯、血清葡萄糖、胰岛素敏感性、总胆固醇水平、HDL胆固醇水平、肝功能和ANGPTL4蛋白血清水平。将从所有动物收集来自肝脏、小肠和肠系膜淋巴结的组织，并浸入10％中性缓冲福尔马林中以进行组织病理学分析。还将从所有动物收集肝脏样品并将其置于RNAlater中。将通过RT-qPCR，使用TaqMan测定评估小鼠ANGPTL4(ThermoFisher，测定号Mm00480431_m1)和小鼠管家基因PPIA(ThermoFisher，测定号Mm02342430_g1)的ANGPTL4mRNA水平。

与来自第1组的小鼠(盐水)相比，预期用抗小鼠ANGPTL4抗体治疗的动物(第2组)、用GalNAc-ANGPTL4 siRNA治疗的小鼠(第3组)和用GalNAc-ANGPTL4 ASO治疗的小鼠(第4组)具有降低的甘油三酯、总血清胆固醇、血清葡萄糖以及降低的血清ANGPTL4蛋白水平，以及增加的HDL胆固醇和胰岛素敏感性。预期第2组和第3组中的动物也在肝脏样品中具有降低的ANGPTL4 mRNA。

实施例10：使用GalNAc-ANGPTL4 siRNA和GalNAc-ANGPTL4 ASO在非人灵长类动物中对ANGPTL4的抑制

在此实验中，使用高甘油三酯血症NHP模型来评价siRNA或ASO对肝脏中表达的ANGPTL4的抑制效应。将使用三组食蟹猴(n＝5只/组)，在研究开始前将它们置于高脂肪饮食(西方灵长类动物饮食，5S2T)上。可替代地，将使用三组恒河猴(n＝5只/组)，在研究开始之前将它们置于高果糖饮食上。每两周7次向动物给予盐水(第1组)、GalNAc-ANGPTL4siRNA(第2组)或GalNAc-ANGPTL4 ASO(第3组)的皮下注射。经修饰的GalNAc-ANGPTL4siRNA序列选自在人与NHP之间有交叉反应性的子集A，并且包含修饰模式1S、2S或3S以及1AS或3AS。其他GalNAc-ANGPTL4 siRNA序列可以选自在人与NHP之间有交叉反应性的子集F或其修饰物。将在基线以及在研究的第4周、第8周和第14周收集用于血脂和血糖测量的血液样品，并分析其脂质含量、血清葡萄糖、胰岛素敏感性和ANGPTL4蛋白。在最后一次血液收集后2周对来自每组的所有动物进行尸检。将从所有动物收集来自肝脏、小肠和肠系膜淋巴结的组织，并浸入10％中性缓冲福尔马林中以进行组织病理学分析。还将从所有动物收集肝脏样品并将其置于RNAlater中。将通过RT-qPCR，使用TaqMan测定来评估食蟹猴ANGPTL4(ThermoFisher，测定号Mf01101127_m1)或恒河猴ANGPTL4以及食蟹猴管家基因PPIA(ThermoFisher，测定号Mf04932064_gH)或恒河猴PPIA的ANGPTL4 mRNA水平。

预期与来自第1组的动物(盐水)相比，用GalNAc ANGPTL4siRNA治疗的动物(第2组)和用GalNAc-ANGPTL4 ASO治疗的动物(第3组)将显示出降低的甘油三酯、总血清胆固醇和血清葡萄糖以及降低的血清ANGPTL4蛋白水平，以及增加的HDL胆固醇和胰岛素敏感性。还预期第1组和第3组中的动物将在肝脏样品中显示出降低的ANGPTL4mRNA。

实施例11：使用GalNAc-ANGPTL4 siRNA和GalNAc-ANGPTL4 ASO在临床试验中对 ANGPTL4的抑制

在此研究中，使用患有高甘油三酯血症的人对象来评价siRNA或ASO对肝脏中表达的ANGPTL4的抑制效应。纳入研究的选择标准是40-90岁、BMI≥30并且血清甘油三酯≥250mg/dL。在本研究中将包括三组对象(n＝15名/组)。每周5次向对象给予盐水(第1组)、GalNAc-ANGPTL4 siRNA(第2组)或GalNAc-ANGPTL4 ASO(第3组)的皮下注射。经修饰的GalNAc-ANGPTL4 siRNA序列选自在实施例4的实验中在培养的细胞中显示出高活性的子集A。将在基线以及在研究的第3周、第6周和第12周收集用于血脂和血糖测量的血液样品，并分析其脂质含量、血清葡萄糖、胰岛素敏感性、ANGPTL4蛋白以及肝肾功能。

预期与来自第1组的对象(盐水)相比，用GalNAc ANGPTL4siRNA治疗的对象(第2组)和用GalNAc-ANGPTL4 ASO治疗的对象(第3组)将显示出降低的甘油三酯、总血清胆固醇和血清葡萄糖以及降低的血清ANGPTL4蛋白水平，以及增加的HDL胆固醇和胰岛素敏感性。

实施例12：高甘油三酯血症小鼠模型中siRNA介导的ANGPTL4敲低

在高甘油三酯血症鼠模型中研究了肝脏中siRNA介导的ANGPTL4敲低的效应。在第0天的研究开始之前，将8至10周龄的C57Bl/6Apoetm1Unc小鼠(Jackson Labs)置于高脂肪西方饮食(Research Diets，D12492；按卡路里计60％的脂肪)上持续两周。在第0天和第7天，向第1组中的小鼠(n＝4)给予200uL磷酸盐缓冲盐水(PBS)，并通过皮下注射向第2组中的小鼠(n＝4)给予在200uL PBS中的200ug靶向小鼠ANGPTL4的siRNA(ETD00642：具有SEQID NO:13941的序列和3’缀合的GalNAc配体的有义链，以及具有SEQ ID NO:13949的序列的反义链)。在第13天从所有任意喂食的小鼠收集血清样品。在第14天，在禁食24小时后从所有小鼠收集血清样品。在IDEXX Laboratories,Incorporated处进行临床化学测定，包括针对甘油三酯和葡萄糖的临床化学测定。然后对所有小鼠进行安乐死，并且收集来自每只小鼠的肝脏样品并将其置于RNAlater(ThermoFisher，目录号AM7020)中。通过使用设置为5000rpm的Percellys 24组织匀浆器(Bertin Instruments)将肝脏组织在匀浆缓冲剂(Maxwell RSC simplyRNA组织试剂盒)中匀浆化两个10秒循环来制备总肝脏RNA。根据制造商的建议，在Maxwell RSC 48平台(Promega Corporation)上纯化来自裂解物的总RNA。将通过RT-qPCR，使用TaqMan测定评估小鼠ANGPTL4(ThermoFisher，测定号Mm00480431_m1)和小鼠管家基因PPIA(ThermoFisher，测定号Mm02342430_g1)的肝脏ANGPTL4 mRNA水平。将数据针对接受PBS的动物(第1组)中的水平进行归一化。结果示出于表12中。与接受PBS的小鼠(第1组)相比，接受ETD00642的小鼠(第2组)具有减少的肝脏ANGPTL4 mRNA水平。

表12.在用ETD00642治疗的小鼠中的第14天ANGPTL4 mRNA水平

甘油三酯和葡萄糖的水平示出于表13中。与接受PBS的对照小鼠(第1组)相比，在接受ETD00642的小鼠(第2组)中，在第13天的进食小鼠和第14天的禁食小鼠中的血清甘油三酯水平更低。与接受PBS的对照小鼠(第1组)相比，在接受ETD00642的小鼠(第2组)中，在第13天的进食小鼠中的血清葡萄糖水平更低。与接受PBS的对照小鼠(第1组)相比，在接受ETD00642的小鼠(第2组)中，第14天的禁食小鼠中的血清葡萄糖水平也更低，但组间的差异小于禁食小鼠中的差异。

表13.用ETD00642治疗的小鼠中的甘油三酯和葡萄糖水平

实施例13：靶向ANGPTL4的siRNA在非人灵长类动物中的活性

在食蟹猴中单独测试了四种靶向ANGPTL4的siRNA的活性。此研究中利用的siRNA包括ETD01117、ETD01118、ETD01119和ETD01120(有关siRNA细节，参见表16)。

在研究开始时，雌性食蟹猴(长尾猕猴(Macaca fascicularis)，柬埔寨血统，Orient BioResource Center，Alice，TX)为至少18月龄并且体重为2.5-3kg。在到达后，将动物成对饲养在悬挂在冲洗盘上方的不锈钢笼子中。使用12小时开/关循环的荧光照明并将温度维持在18-29℃下，目标相对湿度为30-70％，并且每小时换气至少10-15次。使动物适应至少二十八天的时段，在此期间检查它们的总体健康状况并每日观察它们。每日用经过认证的灵长类动物饮食(5048)对动物进行限制喂食。任意提供自来水。

如表14中所述，在第0天通过皮下注射向猴(3只/组)施用siRNA测试品一次。在生活中，对动物的毒性临床体征、体重和食物消耗进行评价。在研究之前和期间，进行对临床化学参数的评价。

表14.siRNA给药信息

在第一剂量之前(第-7天和第-2天)两次从禁食动物收集全血(大约2-3mL)，并在第7天、第14天从存活动物收集全血。在给药前(第-8天)一次从非禁食动物收集全血(大约2-3mL)。分析血液样品的临床化学参数，将所述血液样品处理为血清以用于测量ANGPTL4水平，并处理为血浆以进行脂蛋白谱测定。

根据制造商提供的推荐方案，使用AlphaLISA免疫测定(PerkinElmer AL3017)测量血清ANGPTL4水平。简而言之，在1X AlphaLISA测定缓冲剂(PerkinElmer AL000C)中制备标准分析物(重组人ANGPTL4编码残基Gly26-Ser406)和血清样品。对于每次测定，将5μL制备的标准分析物或稀释样品添加至96孔白色1/2面积的OptiPlate(PerkinElmer 6002290)中，之后添加10μL受体珠混合物。然后将板用TopSeal A-PLUS(PerkinElmer 6050185)密封并在室温下孵育30分钟。接下来，将10μL生物素化的抗体添加至板的每个孔中。将板密封并在室温下孵育60分钟。此后，在黑暗中添加25μL链霉亲和素供体珠以防止光漂白。在测量AlphaLISA信号之前，将板密封，用箔覆盖，并在室温下孵育30分钟。所有Alpha测定均在启用Alpha的EnVision多标签酶标仪上使用640as镜像模块(#444)和M570w发射滤光片(#244)进行测量。使用标准Alpha测量设置：使用680nm的激发波长以激发供体珠，并测量615nm的发射波长作为Alpha信号；使用550ms总测量时间和180ms激发时间。使用用于macOS的GraphPad Prism版本9(GraphPad软件)，通过相对于分析物浓度绘制Alpha信号计数来生成标准曲线。根据使用4参数逻辑方程(具有可变斜率的S型剂量反应曲线)和1/Y2数据加权的非线性回归来拟合曲线。将样品的信号根据来自每个板的标准曲线的插值转换为pg/mL，并针对测定前样品的稀释度进行校正。结果示出于表15中。结果表明，在用靶向ANGPTL4的siRNA治疗后，血清中ANGPTL4蛋白的平均水平减少。此外，进食动物中的血清ANGPTL4蛋白水平的平均水平低于禁食动物。

表15.用ANGPTL4 siRNA治疗的非人灵长类动物中的血清ANGPTL4蛋白水平

*相对于每组中第-7天和第-2天值的平均值

实施例14：靶向ANGPTL4的siRNA

siRNA的一些非限制性实例具有表16中siRNA的一种或多种特征。

表16.示例性经修饰的siRNA

虽然已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅为通过举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求及其等同项范围内的方法和结构。

Claims

1.一种组合物，所述组合物包含寡核苷酸，所述寡核苷酸靶向血管生成素样4(ANGPTL4)并且当以有效量施用至对象时降低循环甘油三酯、降低循环葡萄糖、增加循环高密度脂蛋白(HDL)或增加胰岛素敏感性，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，所述反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。

2.如权利要求1所述的组合物，其中如与施用前相比，甘油三酯、总胆固醇或葡萄糖降低了约10％或更多，或者HDL或胰岛素敏感性增加了约10％或更多。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含与表4中siRNA的反义链序列至少85％相同的核苷序列。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含表4中siRNA的反义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

6.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含表4中siRNA的反义链序列的核苷序列。

7.如权利要求4所述的组合物，其中所述有义链包含与表4中siRNA的有义链序列至少85％相同的核苷序列。

8.如权利要求4所述的组合物，其中所述有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

9.如权利要求4所述的组合物，其中所述有义链包含表4中siRNA的有义链序列的核苷序列。

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696至少85％相同的核苷序列。

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

12.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列。

13.如权利要求10所述的组合物，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842至少85％相同的核苷序列。

14.如权利要求10所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

15.如权利要求10所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列。

16.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。

17.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

18.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。

19.如权利要求16所述的组合物，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。

20.如权利要求16所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

21.如权利要求16所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。

22.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键。

23.如权利要求22所述的组合物，其中所述经修饰的核苷间连接键包括烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

24.如权利要求22所述的组合物，其中所述经修饰的核苷间连接键包括硫代磷酸酯连接键。

25.如权利要求1所述的组合物，其中所述有义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。

26.如权利要求1所述的组合物，其中所述反义链包含2-6个经修饰的核苷间连接键。

27.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷。

28.如权利要求27所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’-ara-F、或其组合。

29.如权利要求27所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括2’氟修饰的核苷。

30.如权利要求27所述的组合物，其中所述经修饰的核苷包括2’O-甲基修饰的核苷。

31.如权利要求1所述的组合物，其中所述有义链或反义链包含15-21个经修饰的核苷。

32.如权利要求1所述的组合物，其中所述有义链或所述反义链包含至少2个核苷的3’突出端。

33.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含附接在所述有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

34.如权利要求1所述的组合物，其中所述寡核苷酸包含附接在所述反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

35.如权利要求32所述的组合物，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’-NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。

36.如权利要求35所述的组合物，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’-nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’-nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。

37.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。

38.如权利要求37所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括水、缓冲剂或盐水溶液。

39.一种治疗有需要的对象的代谢或心血管病症的方法，所述方法包括向所述对象施用有效量的组合物，所述组合物包含靶向ANGPTL4的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包括包含有义链和反义链的小干扰RNA(siRNA)，所述反义链与具有SEQ ID NO:13936的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配，并且每条链具有12至30个核苷酸。

40.如权利要求39所述的方法，其中所述病症包括高脂血症、高甘油三酯血症、胰腺炎、家族性乳糜微粒血症综合征、糖尿病、2型糖尿病、心脏病、心肌梗塞、心绞痛或动脉粥样硬化。

41.如权利要求39所述的方法，其中相对于基线测量值，所述有效量的所述组合物使所述对象的甘油三酯测量值降低了、葡萄糖测量值降低了、HDL测量值增加了、或胰岛素敏感性测量值增加了约10％或更多。

42.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链与具有SEQ ID NO:13935的核苷序列的核酸的一部分互补且具有不超过2个错配。

43.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696至少85％相同的核苷序列。

44.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

45.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含SEQ ID NO:1886、1887、1889、1890、1975、2134、2136、2143、2144、2146、2175、2177、2180、2186、2188、2338、2363、2373、2419、2424、2425、2474、2491、2494、2613、2688、2730、2855、2987、2988、2991、3003、3005、3008、3011、3019、3020、3025、3026、3102、3103、3139、3192、3202、3284、3343、3344、3418、3434、3435、3443、3451、3465、3556、3694或3696的核苷序列。

46.如权利要求43所述的方法，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842至少85％相同的核苷序列。

47.如权利要求43所述的方法，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

48.如权利要求43所述的方法，其中所述有义链包含SEQ ID NO:32、33、35、36、121、280、282、289、290、292、321、323、326、332、334、484、509、519、565、570、571、620、637、640、759、834、876、1001、1133、1134、1137、1149、1151、1154、1157、1165、1166、1171、1172、1248、1249、1285、1338、1348、1430、1489、1490、1564、1580、1581、1589、1597、1611、1702、1840或1842的核苷序列。

49.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含与SEQ ID NO:13978-13981中的任一个至少85％相同的核苷序列。

50.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的反义链序列。

51.如权利要求39所述的方法，其中所述反义链包含SEQ ID NO:13978-13981中的任一个的核苷序列。

52.如权利要求49所述的方法，其中所述有义链包含与SEQ ID NO:13970-13973中的任一个至少85％相同的核苷序列。

53.如任何权利要求49所述的方法，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列，或其具有1或2个核苷取代、添加或缺失的有义链序列。

54.如权利要求49所述的方法，其中所述有义链包含SEQ ID NO:13970-13973中的任一个的核苷序列。

55.如权利要求39所述的方法，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷间连接键，所述经修饰的核苷间连接键包括：烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、二硫代磷酸酯、烷基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、乙酰胺酯或羧甲基酯、或其组合。

56.如权利要求39所述的方法，其中所述寡核苷酸包含经修饰的核苷，所述经修饰的核苷包括：锁核酸(LNA)、己糖醇核酸(HLA)、环己烯核酸(CeNA)、2’,4’受约束乙基、2’-甲氧基乙基、2’-O-烷基、2’-O-烯丙基、2’-O-烯丙基、2’-氟、2’-脱氧、2’-O-甲基核苷、2’-脱氧氟核苷、2’-O-N-甲基乙酰胺基(2’-O-NMA)核苷、2’-O-二甲基氨基乙氧基乙基(2’-O-DMAEOE)核苷、2’-O-氨基丙基(2’-O-AP)核苷、2’-ara-F、或其组合。

57.如权利要求39所述的方法，其中所述有义链或所述反义链包含至少2个核苷的3’突出端。

58.如权利要求39所述的方法，其中所述寡核苷酸包含附接在所述有义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

59.如权利要求39所述的方法，其中所述寡核苷酸包含附接在所述反义链的3’或5’末端的GalNAc配体。

60.如权利要求57所述的方法，其中所述有义链包含修饰模式1S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13954)，修饰模式2S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13955)，修饰模式3S：5’-nsnsnnNfnNfnNfnnnnnnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13956)，修饰模式4S：5’-NfsnsNfnNfnNfNfNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsnN-3’(SEQ ID NO:13957)，修饰模式5S：5’-nsnsnnNfnNfNfNfnnnnnnnnnnsnsnN-3’(SEQ ID NO:13958)，修饰模式6S：5’-NfsnsNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfsnsn-3’(SEQ ID NO:13959)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，“s”是硫代磷酸酯连接键，并且N包括核苷。

61.如权利要求60所述的方法，其中所述反义链包含修饰模式1AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13960)，修饰模式2AS：5’-nsNfsnnnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13961)，修饰模式3AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13962)，修饰模式4AS：5’-nsNfsnNfnNfnnnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13963)，修饰模式5AS：5’-nsNfsnnnNfnNfnnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13964)，修饰模式6AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13965)，修饰模式7AS：5’-nsNfsnNfnNfnNfNfnnnnNfnNfnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13966)，修饰模式8AS：5’-nsNfsnnnnnnnnnnnNfnnnnnsnsn-3’(SEQ ID NO:13967)或修饰模式9AS：5’-nsNfsnnnNfnnnnnnnNfnNfnNfnsnsn-3’(SEQ ID NO:13968)；其中“Nf”是2’氟修饰的核苷，“n”是2’O-甲基修饰的核苷，并且“s”是硫代磷酸酯连接键。