JP2023514000A

JP2023514000A - アンジオポエチン様４（ａｎｇｐｔｌ４）関連疾患の処置のためのオリゴヌクレオチド

Info

Publication number: JP2023514000A
Application number: JP2022533646A
Authority: JP
Inventors: ゴッテスマン，オムリ; ブルース，シャノン; カジェス，ブライアン; ルイス，デイビッド; ロゼマ，デイビッド
Original assignee: エンピリコインク．
Priority date: 2019-12-09
Filing date: 2020-12-08
Publication date: 2023-04-05
Also published as: KR20220112290A; US20220340907A1; EP4072562A1; EP4072562A4; CN115175685A; US11377658B2; WO2021119019A1; US20220002731A1; AU2020399633A1; CA3164050A1

Abstract

【解決手段】本開示は、乾癬などの炎症性疾病の処置に役立つＩＬ－１７Ａの調節のための化合物および医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

相互参照
本出願は、２０１９年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６２／９４５，７３２号の利益を主張し、その全体は引用によって本明細書に組み込まれる。

配列表の参照による取り込み
本出願は配列表を包含しており、これは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。２０２０年１２月８日に作成された上記ＡＳＣＩＩコピーは、５４４６２－７１２＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔのファイル名であり、４，０８７，５１８バイトのサイズである。

心血管障害や代謝障害は、近年ますます増加傾向にあり、様々な人が罹患する可能性がある。これらの疾患を治療するために、治療薬の改善が必要となっている。

いくつかの実施形態では、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させ、循環グルコースを減少させ、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、または、インスリン感受性を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物が本明細書に開示されており、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、投与前と比較して、トリグリセリド、総コレステロール、またはグルコースは、約１０％以上減少するか、あるいは、ＨＤＬまたはインスリン感受性は約１０％以上増加する。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’Ｏメチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏメチル修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖は、１５～２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、また
は、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む。

対象の代謝障害または心血管障害を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を有効量で対象に投与する工程を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、上記疾患は、高脂血症、高トリグリセリド血症、膵臓炎、家族性のカイロミクロン血症症候群、糖尿病、２型糖尿病、心臓病、心筋梗塞、狭心症、またはアテローム性動脈硬化症を含む。いくつかの実施形態では、有効量の組成物は、ベースライン測定値と比較して、対象において、トリグリセリド測定値を減少させるか、コレステロール測定値を減少させるか、グルコース測定値を減少させるか、ＨＤＬ測定を増加させるか、またはインスリン感受性測定値を約１０％以上増加させる。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む。センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはこれらの組み合わせを含む修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’Ｏメチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、または、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。

アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物が本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約１０％以上減少する。ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環総コレステロールを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、総コレステロールは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する。ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、ＨＤＬは、投与前と比較して、約１０％以上増加する。ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環グルコースを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、グルコースは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する。ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、インスリン感受性を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与の前と比較して、約１０％以上増加する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１４～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１４～３０ヌクレオシド長である。ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されており、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３５の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されており、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖とアンチセンス鎖は、二本鎖ＲＮＡ二重鎖（ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄＲＮＡｄｕｐｌｅｘ）を形成する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡ二重鎖の最初の塩基対は、ＡＵ塩基対である。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１７量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットに結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＳＮＰを保有しないヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ標的部位に結合し、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は１％以上である（位置２－１８）。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２
０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９７５、２１２６、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５１、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８９１、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１６９、３１９２、３１９７、
３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２４、３４２５、３４２６、３４６４、３４６５、３４７１、３６３４、３６３８、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０５０、２０５３、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２９、３０３６、３０３８、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３７３、３３７７、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６５、３４６７、３４６８、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４２、３６５２、３６５３、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、または１７８４のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２９８７、２９８８、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２５、３４２６、３４６５、３６３４、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８
０２、または１８０３、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１５、１９１６、１９３３、１９３４、１９７１、１９７３、１９７９、１９８０、１９８２、２００３、２００６、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２８、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０７３、２０８４、２０８５、２０９９、２１００、２１０７、２１１４、２１１５、２１１６、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２５３、２２６７、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２５、２４６１、２４６２、２４６６、２４７１、２４７４、２４８９、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５３８、２５４１、２５４６、２６９６、２６９７、２７０４、２７０５、２７０８、２７２０、２７２２、２７３０、２７４６、２７４７、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７７０、２７７３、２７９９、２８５５、２８５６、２８６０、２８６４、２８８２、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９６６、２９７８、２９８１、３００１、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３０２９、３０３６、３０３８、３１１３、３１３０、３１３９、３１６９、３１９７、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６９、３２７２、３４１８、３４２５、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６７、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３５９９、３６０５、３６０９、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、または１５７１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９４、２６９６、２６９７、２７０４、２７３０、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３１６９、３１９７、または３４２５のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１２、１９１５、１９１６、１９３４、１９７１、１９７３、１９８０、２００６、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０２０、２０２３、２０２８、２０３１、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０８４、２０８５、２０９９、２１０７、２１１４、２１１５、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１５８、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２０７、２２１０、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２８０、２２８９、２３７４、２４２５、２４６２、２４６６、２４７１、２５０７、２５２６、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５４６、２６９６、２６９７、２７０５、２７０８、２７１３、２７３０、２７４６、２７５４、２７６７、２７６８、２７７３、２８２２、２８５５、２８５６、２９０８、２９１１、２９１８、２９６６、２９７８、３０１１、３０１８、３０３６、３０３８、３１０２、３１１３、３１９７、３２０５、３２０６、３２６９、３２７２、３４１８、３４３５、３４５６、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３６０５、３６０９、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、または１３４３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７４、２６９６、２６９７、２７３０、２８５５、２８５６、３０１１、３０１８、または３１９７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾を含んでいる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、１個以上のホスホロチオエート結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１０以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、または２０個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、または２’－デオキシ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ＬＮＡを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’，４’拘束エチル核酸を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、または２’－ａｒａ－Ｆ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、１つ以上の２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－アルキル修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合された脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、コレステロール、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リトコロイル、ドコサノイル、ドコサヘキサエノイル、ミリスチル、パルミチルステアリル、またはα－トコフェロール、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつ
かの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、肝細胞標的化のためのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド、３個以上の修飾されたヌクレオシド、４個以上の修飾されたヌクレオシド、５個以上の修飾されたヌクレオシド、６個以上の修飾されたヌクレオシド、７個以上の修飾されたヌクレオシド、８個以上の修飾されたヌクレオシド、９個以上の修飾されたヌクレオシド、１０個以上の修飾されたヌクレオシド、１１個以上の修飾されたヌクレオシド、１２個以上の修飾されたヌクレオシド、１３個以上の修飾されたヌクレオシド、１４個以上の修飾されたヌクレオシド、１５個以上の修飾されたヌクレオシド、１６個以上の修飾されたヌクレオシド、１７個以上の修飾されたヌクレオシド、１８個以上の修飾されたヌクレオシド、１９個以上の修飾されたヌクレオシド、２０個以上の修飾されたヌクレオシド、または２１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、修飾パターン１Ｓ－６Ｓのいずれも、５’末端または３’末端でＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン９ＡＳを含む。修飾パターン１ＡＳ－９ＡＳのいずれも、５’末端または３’末端でＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン５Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドはＡＳＯを含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは１２～３０ヌクレオシド長である。ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されており、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含み、配列番号：１３９３５の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物も本明細書に開示されており、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のＡＳＯを含み、配列番号：１３９３６の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、修飾パターン：５’ｎｓｎｓｎｓｎｓｎｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｎｓｎｓｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「ｄＮ」は任意のデオキシヌクレオチドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチルまたは２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、および、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ロックド核酸（ＬＮＡ）または２’，４’拘束エチル核酸の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は無菌である。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む。

対象の心血管代謝障害を処置する方法が本明細書に開示され、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、心血管代謝障害は心血管障害を含む。いくつかの実施形態では、心血管代謝障害は代謝障害を含む。対象の代謝障害を処置する方法も本明細書に開示され、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は高脂血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は高トリグリセリド血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は糖尿病を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は２型糖尿病を含む。対象の心血管障害を処置する方法も本明細書に開示され、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は心臓病を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は心筋梗塞を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は狭心症を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害はアテローム性動脈硬化症を含む。いくつかの実施形態では、対象は、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、またはサルである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は４０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は８５歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は４０歳以上８５歳以下である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象への組成物の投与の前に対象から得られた試料中で得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースライントリグリセリド測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインコレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインＨＤＬ測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースライングルコース測定である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインインスリン測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインＡＮＧＰＬＴ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、生体試料は血液、血漿、または血清の試料である。いくつかの実施形態では、試料は血清試料である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法によって得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値である。いくつかの実施形態では、生体試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は肝臓、脂肪、小腸、腸間膜リンパ節、または心臓の組織を含む。いくつかの実施形態では、組織試料は肝臓試料である。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はＰＣＲによって得られる。いくつかの実施形態では、試料は一晩の絶食期間後に対象から得られる。いくつかの実施形態では、試料は食事を与えられた状態の対象に投与される。いくつかの実施形態では、組成物はベースライントリグリセリド測定値に対して、循環トリグリセリドを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したトリグリセリドは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインコレステロール測定値に対して、循環コレステロールを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したコレステロールは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースラインＨＤＬ測定値に対して循環ＨＤＬを増加させる。いくつかの実施形態では、増加したＨＤＬは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物はベースライングルコース測定値に対して、循環グルコースを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したグルコースは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、循環ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値に対して、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドはセンス鎖とアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含んでいる。いくつかの実施形態では、センス鎖は１４～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１４～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３５の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖とアンチセンス鎖は、二本鎖ＲＮＡ二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡ二重鎖の最初の塩基対は、ＡＵ塩基対である。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１７量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＳＮＰを保有しないヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ標的部位に結合し、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は１％以上である（位置２－１８）。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６
６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３
、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９７５、２１２６、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５１、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８９１、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２４、３４２５、３４２６、３４６４、３４６５、３４７１、３６３４、３６３８、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０５０、２０５３、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２９、３０３６、３０３８、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３７３、３３７７、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６５、３４６７、３４６８、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４２、３６５２、３６５３、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、または１７８４のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、２１２６、２１３
４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２９８７、２９８８、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２５、３４２６、３４６５、３６３４、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８０２、または１８０３、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１５、１９１６、１９３３、１９３４、１９７１、１９７３、１９７９、１９８０、１９８２、２００３、２００６、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２８、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０７３、２０８４、２０８５、２０９９、２１００、２１０７、２１１４、２１１５、２１１６、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２５３、２２６７、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２５、２４６１、２４６２、２４６６、２４７１、２４７４、２４８９、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５３８、２５４１、２５４６、２６９６、２６９７、２７０４、２７０５、２７０８、２７２０、２７２２、２７３０、２７４６、２７４７、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７７０、２７７３、２７９９、２８５５、２８５６、２８６０、２８６４、２８８２、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９６６、２９７８、２９８１、３００１、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３０２９、３０３６、３０３８、３１１３、３１３０、３１３９、３１６９、３１９７、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６９、３２７２、３４１８、３４２５、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６７、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３５９９、３６０５、３６０９、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、または１５７１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９４、２６９６、２６９７、２７０４、２７３０、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３１６９、３１９７、または３４２５のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１２、１９１５、１９１６、１９３４、１９７１、１９７３、１９８０、２００６、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０２０、２０２３、２０２８、２０３１、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０８４、２０８５、２０９９、２１０７、２１１４、２１１５、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１５８、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２０７、２２１０、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２８０、２２８９、２３７４、２４２５、２４６２、２４６６、２４７１、２５０７、２５２６、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５４６、２６９６、２６９７、２７０５、２７０８、２７１３、２７３０、２７４６、２７５４、２７６７、２７６８、２７７３、２８２２、２８５５、２８５６、２９０８、２９１１、２９１８、２９６６、２９７８、３０１１、３０１８、３０３６、３０３８、３１０２、３１１３、３１９７、３２０５、３２０６、３２６９、３２７２、３４１８、３４３５、３４５６、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３６０５、３６０９、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、または１３４３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７４、２６９６、２６９７、２７３０、２８５５、２８５６、３０１１、３０１８、または３１９７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングをさらに含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾を含んでいる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では
、修飾されたヌクレオシド間結合は、１個以上のホスホロチオエート結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１０以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、または２０個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、または２’－デオキシ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ＬＮＡを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’，４’拘束エチル核酸を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、または２’－ａｒａ－Ｆ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、１つ以上の２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－アルキル修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合された脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、コレステロール、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リトコロイル、ドコサノイル、ドコサヘキサエノイル、ミリスチル、パルミチルステアリル、またはα－トコフェロール、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、肝細胞標的化のためのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド、３個以上の修飾されたヌクレオシド、４個以上の修飾されたヌクレオシド、５個以上の修飾されたヌクレオシド、６個以上の修飾されたヌクレオシド、７個以上の修飾されたヌクレオシド、８個以上の修飾されたヌクレオシド、９個以上の修飾されたヌクレオシド、１０個以上の修飾されたヌクレオシド、１１個以上の修飾されたヌクレオシド、１２個以上の修飾されたヌクレオシド、１３個以上の修飾されたヌクレオシド、１４個以上の修飾されたヌクレオシド、１５個以上の修飾されたヌクレオシド、１６個以上の修飾されたヌクレオシド、１７個以上の修飾されたヌクレオシド、１８個以上の修飾されたヌクレオシド、１９個以上の修飾されたヌクレオシド、２０個以上の修飾されたヌクレオシド、または２１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、修飾パターン１Ｓ－６Ｓのいずれも、５’末端または３’末端でＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン９ＡＳを含む。修飾パターン１ＡＳ－９ＡＳのいずれも、５’末端または３’末端でＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン５Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドはＡＳＯを含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは１２～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含み、配列番号：１３９３５の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のＡＳＯを含み、配列番号：１３９３６の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、修飾パターン：５’ｎｓｎｓｎｓｎｓｎｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｎｓｎｓｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「ｄＮ」は任意のデオキシヌクレオチドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチルまたは２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、および、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、ロックド核酸（ＬＮＡ）または２’，４’拘束エチル核酸の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は無菌である。いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む。

大規模なヒトの遺伝子データは、医薬品の発見と開発の成功率を向上させることができる。ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）は、集団試料における遺伝子変異と形質との関連を検出することができる。ＧＷＡＳは、疾病の生物学的な理解を深め、適切な治療法を提供することができる。ＧＷＡＳは、ジェノタイピングデータおよび／またはシーケンシングデータを利用することができ、多くの場合、ゲノム上に比較的均一に分布している数百万の遺伝子変異を評価することを含んでいる。最も一般的なＧＷＡＳのデザインは症例対照研究であり、症例と対照における変異体頻度を比較することを含んでいる。ある変異体が症例と対照で有意に異なる頻度を有する場合、その変異体は疾患に関連していると言われる。ＧＷＡＳで使用される可能性のある関連統計は、統計的有意性の指標としてのｐ値、効果量の指標としてのオッズ比（ＯＲ）、または効果量の指標としてのベータ係数（β）である。研究者はしばしば加法遺伝モデルを仮定して、対立遺伝子オッズ比を計算し、これは、ある対立遺伝子のコピーが１つ増えるごとに（その対立遺伝子のコピーを持たない場合と比較して）、与えられる疾患のリスクが増加する（または減少する）ことを示すものである。ＧＷＡＳのデザインおよび解釈における追加的な概念は連鎖不平衡の概念であり、これは対立遺伝子のランダムではない関連性（ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）である。連鎖不平衡が存在すると、どの変異体が「原因である」のかが不明瞭になり得る。

変異体の機能的アノテーションおよび／またはウェットラボ実験は、ＧＷＡＳを介して同定された原因遺伝子変異体を特定することができ、多くの場合、疾患原因遺伝子の特定につなげることができる。とりわけ、原因遺伝子変異体の機能的効果（例えば、タンパク質機能の喪失、タンパク質機能の獲得、遺伝子発現の増加、または遺伝子発現の減少）を理解することにより、その変異体を標的遺伝子の治療的調節の代理として使用し、その標的を調節する治療薬の潜在的な治療効果および安全性についての洞察を得ることができるようになる。

このような遺伝子と疾患との関連性の特定は、疾患生物学に対する洞察を与え、製薬産業にとって新規の治療標的を特定するために使用することができる。ヒト遺伝学から得られた治療上の洞察を翻訳するためには、患者における疾患生物学が外来的に「プログラム」され、ヒト遺伝学からの観察を再現する必要がある。ヒト遺伝学によって同定された治療標的を新薬に応用する際に加えることができる治療モダリティにはいくつかの選択肢がある。これらは、低分子化合物およびモノクローナル抗体などの十分に確立された治療モダリティ、オリゴヌクレオチドなどの成熟したモダリティ、ならびに遺伝子治療や遺伝子編集などの新しいモダリティを含んでもよい。治療モダリティの選択は、標的の位置（例えば、細胞内、細胞外、または分泌物）、関連組織（例えば、肝臓）、および関連適応症を含むいくつかの要因に依存し得る。

心血管疾患および代謝疾患は主要な死因であり、全世界の全死亡者の約３分の１を占めている。アンジオポエチン様タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ）は、リポタンパク質代謝の調節因子であり、脂質レベルおよび心血管代謝疾患リスクを調節するための治療ターゲットとなる可能性がある。ＡＮＧＰＴＬは、アンジオポエチンと機能的に類似した８つのタンパク質のファミリーである。これらは、ホモオリゴマー化を媒介するＮ末端コイルドコイルドメインと、シグナル伝達に関与するＣ末端フィブリノーゲンドメインを含む特徴的な構造を有している。

アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４；ＵｎｉＰｒｏｔＩＤＱ９ＢＹ７６）は、カイロミクロンや超低密度リポタンパク質などのトリグリセリドに富むリポタンパク質（ＴＲＬ）に含まれるトリグリセリドを加水分解する酵素である、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の内因性の阻害剤である。ＡＮＧＰＴＬ４は、ヒトでは肝臓や脂肪組織で最も高度に発現していることが多い分泌型タンパク質である。細胞分泌後、ＡＮＧＰＴＬ４はしばしば３７ｋＤのＣ末端と１５ｋＤのＮ末端の断片に切断され、これらのオリゴマー化したＮ末端断片はＬＰＬを阻害する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４はグリコシル化されている。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４は、コイルドコイルＮ末端ドメインを有する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４は、フィブリノーゲン様Ｃ末端ドメインを有する。

循環トリグリセリドは、心血管疾患リスクおよび全死亡率の強力かつ独立した正の予測因子であり、血漿グルコースレベル、糖尿病リスク、メタボリックシンドローム、および膵炎とも正の相関がある。さらに、ＴＲＬ遺伝子の突然変異は、家族性カイロミクロン血症症候群や家族性高トリグリセリド血症を含む遺伝性疾患を引き起こす可能性がある。ここで、ヒトにおいてＡＮＧＰＴＬ４の不活性化を引き起こす遺伝子突然変異は、トリグリセリドの減少、ＨＤＬの増加、糖尿病と心血管疾患のリスクの減少に関連することが示されている。したがって、ＡＮＧＰＴＬ４の阻害は、様々な心血管代謝疾患の治療のための治療戦略として機能する可能性がある。

アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物が本明細書で開示される。オリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）またはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含んでもよい。本明細書では、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを、それを必要とする対象に提供することによって、代謝障害または心血管障害を処置する方法も提供される。

Ｉ．組成物
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドを含む組成物が本明細書で開示されるである。いくつかの実施形態では、組成物はアンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とするオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組成物はＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドからなる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、それを必要とする対象における障害を処置する方法において使用される。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される障害を処置する方法において使用するためのオリゴヌクレオチドを含む組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書に記載されるような障害を処置する方法における、オリゴヌクレオチドを含む組成物の使用に関する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、細胞または組織のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、細胞は肝細胞である。いくつかの実施形態では、組織は組織または脂肪組織である。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約１０％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、細胞または組織の循環ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、血液、血清、または血漿などの体液中のＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約１０％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、循環コレステロールを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、循環コレステロールは循環総コレステロールを含む。いくつかの実施形態では、循環コレステロールは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、循環コレステロールは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、循環コレステロールは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、循環ＨＤＬは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、増加する。いくつかの実施形態では、循環ＨＤＬは、投与前と比較して、約１０％以上増加する。いくつかの実施形態では、循環ＨＤＬは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、循環ＨＤＬは、投与前と比較して、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、約５００％以上、約６００％以上、約７００％以上、約８００％以上、約９００％以上、または約１０００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬは、投与前と比較して、約２００％以下、約３００％以下、約４００％以下、約５００％以下、約６００％以下、約７００％以下、約８００％以下、約９００％以下、または約１０００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、循環ＨＤＬは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、増加する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、循環グルコースを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、循環グルコースは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、循環グルコースは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、循環グルコースは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、循環グルコースは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、インスリン感受性を増加させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与の前と比較して、約１０％以上増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、約５００％以上、約６００％以上、約７００％以上、約８００％以上、約９００％以上、または約１０００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約１０％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、投与前と比較して、約２００％以下、約３００％以下、約４００％以下、約５００％以下、約６００％以下、約７００％以下、約８００％以下、約９００％以下、または約１０００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、増加する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、および、有効量で対象に投与されると、循環インスリンを減少させるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、循環インスリンは、投与前と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、循環インスリンは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、循環インスリンは、投与前と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、投与前と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、投与前と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、投与前と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、または約９０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、循環インスリンは、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％、あるいは前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

Ａ．ｓｉＲＮＡｓ
いくつかの実施形態では、組成物はアンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とするオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物はアンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とするオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、ＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、ＲＮＡを含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して１００％相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して１００％相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は１４－３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオシドの長さであり、あるいは、前述の２つの数字のいずれかによって定義される範囲の、センス鎖を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、１４～３０ヌクレオシド長のアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオシドの長さであり、あるいは、前述の２つの数字のいずれかによって定義される範囲の、アンチセンス鎖を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３５などの完全長のヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ配列の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号１３９３５の１つの少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含んでいる。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の完全長のヒトＡＮＧＰＴＬ４ｐｒｅ－ｍＲＮＡ配列の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の１つの１つの少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、またはそれ以上の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含んでいる。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖とアンチセンス鎖は、二本鎖ＲＮＡ二重鎖を形成する。いくつかの実施形態では、二本鎖ＲＮＡ二重鎖の最初の塩基対は、ＡＵ塩基対である。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖はさらに、３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオシド、あるいは前述の数のうちのいずれか２つによって定義された一連のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖はさらに、５’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオシド、あるいは前述の数のうちのいずれか２つによって定義された一連のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３’末端に１個または２個のヌクレオシド付加を有するその核酸配列を含む。配列番号：１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列は、配列番号：１～１８５４のいずれか１つの配列を含んでもよい。配列番号：１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列は、配列番号：１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖配列は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖はさらに、３’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオシド、あるいは前述の数のうちのいずれか２つによって定義された一連のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、３’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖はさらに、５’オーバーハングを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のヌクレオシド、あるいは前述の数のうちのいずれか２つによって定義された一連のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは、１、２、またはそれ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、５’オーバーハングは２つのヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３’末端に１個または２個のヌクレオシドの付加を有するその核酸配列を含む。配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列は、配列番号：１８５５～３７０８のいずれか１つの配列を含んでもよい。配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列は、配列番号：１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて、１２量体、１３量体、１４量体、１５量体、１６量体、１７量体、１８量体、１９量体、２０量体、２１量体、２２量体、２３量体、２４量体、または２５量体と結合する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１７量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて、１２量体、１３量体、１４量体、１５量体、１６量体、１７量体、１８量体、１９量体、２０量体、２１量体、２２量体、２３量体、２４量体、または２５量体と結合する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて、１２量体、１３量体、１４量体、１５量体、１６量体、１７量体、おおよび１８量体、１９量体、２０量体、２１量体、２２量体、２３量体、２４量体、または２５量体と結合する。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび１０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび３０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび４０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび５０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび１０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは３個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは３個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび３０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは３個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび４０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは３個以下である。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび５０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは３個以下である。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、ｓｉＲＮＡは、ＳＮＰを保有しないヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ標的部位に結合し、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は１％以上である（位置２－１８）。いくつかの実施形態では、ＭＡＦは、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、または約２０％以上である。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、３’末端に１個または２個のヌクレオシドの付加を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、３’末端に１個または２個のヌクレオシドの付加を有するその核酸配列を含む。例えば、核酸配列は３’末端で２個のウラシルヌクレオシド付加を有してもよい。核酸配列は、３’末端に１個のウラシルヌクレオシド付加を有してもよい。核酸配列は、３’末端に２個のウラシルヌクレオシド付加を有してもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９７５、２１２６、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５１、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８９１、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２４、３４２５、３４２６、３４６４、３４６５、３４７１、３６３４、３６３８、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０５０、２０５３、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２９、３０３６、３０３８、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３７３、３３７７、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６５、３４６７、３４６８、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４２、３６５２、３６５３、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、または１７８４のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２９８７、２９８８、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２５、３４２６、３４６５、３６３４、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８０２、または１８０３、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１５、１９１６、１９３３、１９３４、１９７１、１９７３、１９７９、１９８０、１９８２、２００３、２００６、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２８、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０７３、２０８４、２０８５、２０９９、２１００、２１０７、２１１４、２１１５、２１１６、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２５３、２２６７、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２５、２４６１、２４６２、２４６６、２４７１、２４７４、２４８９、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５３８、２５４１、２５４６、２６９６、２６９７、２７０４、２７０５、２７０８、２７２０、２７２２、２７３０、２７４６、２７４７、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７７０、２７７３、２７９９、２８５５、２８５６、２８６０、２８６４、２８８２、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９６６、２９７８、２９８１、３００１、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３０２９、３０３６、３０３８、３１１３、３１３０、３１３９、３１６９、３１９７、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６９、３２７２、３４１８、３４２５、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６７、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３５９９、３６０５、３６０９、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、または１５７１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９４、２６９６、２６９７、２７０４、２７３０、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３１６９、３１９７、または３４２５のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１２、１９１５、１９１６、１９３４、１９７１、１９７３、１９８０、２００６、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０２０、２０２３、２０２８、２０３１、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０８４、２０８５、２０９９、２１０７、２１１４、２１１５、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１５８、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２０７、２２１０、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２８０、２２８９、２３７４、２４２５、２４６２、２４６６、２４７１、２５０７、２５２６、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５４６、２６９６、２６９７、２７０５、２７０８、２７１３、２７３０、２７４６、２７５４、２７６７、２７６８、２７７３、２８２２、２８５５、２８５６、２９０８、２９１１、２９１８、２９６６、２９７８、３０１１、３０１８、３０３６、３０３８、３１０２、３１１３、３１９７、３２０５、３２０６、３２６９、３２７２、３４１８、３４３５、３４５６、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３６０５、３６０９、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、または１３４３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに／もしくは、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７４、２６９６、２６９７、２７３０、２８５５、２８５６、３０１１、３０１８、または３１９７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＡのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＡのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＡのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＢのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＢのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＢのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＣのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＣのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＣのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＤのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＤのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＤのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＥのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＥのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＥのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＦのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＦのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＦのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＧのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＧのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、サブセットＧのｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。ｓｉＲＮＡは、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表５のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表５のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。いくつかの実施形態では、表５のｓｉＲＮＡのセンス配列鎖は、修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列は、修飾パターン３Ｓまたは６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列は、修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、表５のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列は、修飾パターン４ＡＳ、５ＡＳ、７ＡＳ、または８ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上減少させる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、または９０％以下減少させる。いくつかの実施形態では、減少はＵ１３８ＭＧ細胞などの細胞株にある。いくつかの実施形態では、減少は１ｎＭのｓｉＲＮＡに応じる。いくつかの実施形態では、減少は１０ｎＭのｓｉＲＮＡに応じる。

表５のいくつかのｓｉＲＮＡは、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させた。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００６４６、ＥＴＤ００６４８、ＥＴＤ００６４９、ＥＴＤ００６５１、ＥＴＤ００６５３、ＥＴＤ００６５４、ＥＴＤ００６５５、ＥＴＤ００６５６、ＥＴＤ００６５８、ＥＴＤ００６６０、ＥＴＤ００６６１、ＥＴＤ００６６２、ＥＴＤ００６６７、ＥＴＤ００６６９、ＥＴＤ００６８３、ＥＴＤ００６８４、ＥＴＤ００６８６、ＥＴＤ００６８８、ＥＴＤ００６８９、ＥＴＤ００６９１、ＥＴＤ００６９２、ＥＴＤ００６９４、ＥＴＤ００７０２、ＥＴＤ００７０９、ＥＴＤ００７１３、ＥＴＤ００７１４、ＥＴＤ００７１５、ＥＴＤ００７１６、ＥＴＤ００７１７、ＥＴＤ００７１９、ＥＴＤ００７２１、ＥＴＤ００７２６、ＥＴＤ００７２７、ＥＴＤ００７２８、ＥＴＤ００７２９、ＥＴＤ００７３０、ＥＴＤ００７３１、ＥＴＤ００７３３、ＥＴＤ００７３６、ＥＴＤ００７３８、またはＥＴＤ００７４３のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００６４６、ＥＴＤ００６４８、ＥＴＤ００６４９、ＥＴＤ００６５１、ＥＴＤ００６５３、ＥＴＤ００６５４、ＥＴＤ００６５５、ＥＴＤ００６５６、ＥＴＤ００６５８、ＥＴＤ００６６０、ＥＴＤ００６６１、ＥＴＤ００６６２、ＥＴＤ００６６７、ＥＴＤ００６６９、ＥＴＤ００６８３、ＥＴＤ００６８４、ＥＴＤ００６８６、ＥＴＤ００６８８、ＥＴＤ００６８９、ＥＴＤ００６９１、ＥＴＤ００６９２、ＥＴＤ００６９４、ＥＴＤ００７０２、ＥＴＤ００７０９、ＥＴＤ００７１３、ＥＴＤ００７１４、ＥＴＤ００７１５、ＥＴＤ００７１６、ＥＴＤ００７１７、ＥＴＤ００７１９、ＥＴＤ００７２１、ＥＴＤ００７２６、ＥＴＤ００７２７、ＥＴＤ００７２８、ＥＴＤ００７２９、ＥＴＤ００７３０、ＥＴＤ００７３１、ＥＴＤ００７３３、ＥＴＤ００７３６、ＥＴＤ００７３８、またはＥＴＤ００７４３のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００６４６、ＥＴＤ００６４８、ＥＴＤ００６４９、ＥＴＤ００６５１、ＥＴＤ００６５３、ＥＴＤ００６５４、ＥＴＤ００６５５、ＥＴＤ００６５６、ＥＴＤ００６５８、ＥＴＤ００６６０、ＥＴＤ００６６１、ＥＴＤ００６６２、ＥＴＤ００６６７、ＥＴＤ００６６９、ＥＴＤ００６８３、ＥＴＤ００６８４、ＥＴＤ００６８６、ＥＴＤ００６８８、ＥＴＤ００６８９、ＥＴＤ００６９１、ＥＴＤ００６９２、ＥＴＤ００６９４、ＥＴＤ００７０２、ＥＴＤ００７０９、ＥＴＤ００７１３、ＥＴＤ００７１４、ＥＴＤ００７１５、ＥＴＤ００７１６、ＥＴＤ００７１７、ＥＴＤ００７１９、ＥＴＤ００７２１、ＥＴＤ００７２６、ＥＴＤ００７２７、ＥＴＤ００７２８、ＥＴＤ００７２９、ＥＴＤ００７３０、ＥＴＤ００７３１、ＥＴＤ００７３３、ＥＴＤ００７３６、ＥＴＤ００７３８、またはＥＴＤ００７４３のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００６４６、ＥＴＤ００６４８、ＥＴＤ００６４９、ＥＴＤ００６５１、ＥＴＤ００６５３、ＥＴＤ００６５４、ＥＴＤ００６５５、ＥＴＤ００６５６、ＥＴＤ００６５８、ＥＴＤ００６６０、ＥＴＤ００６６１、ＥＴＤ００６６２、ＥＴＤ００６６７、ＥＴＤ００６６９、ＥＴＤ００６８３、ＥＴＤ００６８４、ＥＴＤ００６８６、ＥＴＤ００６８８、ＥＴＤ００６８９、ＥＴＤ００６９１、ＥＴＤ００６９２、ＥＴＤ００６９４、ＥＴＤ００７０２、ＥＴＤ００７０９、ＥＴＤ００７１３、ＥＴＤ００７１４、ＥＴＤ００７１５、ＥＴＤ００７１６、ＥＴＤ００７１７、ＥＴＤ００７１９、ＥＴＤ００７２１、ＥＴＤ００７２６、ＥＴＤ００７２７、ＥＴＤ００７２８、ＥＴＤ００７２９、ＥＴＤ００７３０、ＥＴＤ００７３１、ＥＴＤ００７３３、ＥＴＤ００７３６、ＥＴＤ００７３８、またはＥＴＤ００７４３のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００６４６、ＥＴＤ００６４８、ＥＴＤ００６４９、ＥＴＤ００６５１、ＥＴＤ００６５３、ＥＴＤ００６５４、ＥＴＤ００６５５、ＥＴＤ００６５６、ＥＴＤ００６５８、ＥＴＤ００６６０、ＥＴＤ００６６１、ＥＴＤ００６６２、ＥＴＤ００６６７、ＥＴＤ００６６９、ＥＴＤ００６８３、ＥＴＤ００６８４、ＥＴＤ００６８６、ＥＴＤ００６８８、ＥＴＤ００６８９、ＥＴＤ００６９１、ＥＴＤ００６９２、ＥＴＤ００６９４、ＥＴＤ００７０２、ＥＴＤ００７０９、ＥＴＤ００７１３、ＥＴＤ００７１４、ＥＴＤ００７１５、ＥＴＤ００７１６、ＥＴＤ００７１７、ＥＴＤ００７１９、ＥＴＤ００７２１、ＥＴＤ００７２６、ＥＴＤ００７２７、ＥＴＤ００７２８、ＥＴＤ００７２９、ＥＴＤ００７３０、ＥＴＤ００７３１、ＥＴＤ００７３３、ＥＴＤ００７３６、ＥＴＤ００７３８、またはＥＴＤ００７４３のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

ｓｉＲＮＡは、表５に表記されたｓｉＲＮＡのセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、表５に表記されたｓｉＲＮＡは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性であるサブセットＡのｓｉＲＮＡの任意のセンス鎖配列を含む。ｓｉＲＮＡは、表５に表記されたｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、表５に表記されたｓｉＲＮＡは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性であるサブセットＡのｓｉＲＮＡの任意のアンチセンス鎖配列を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表６のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表６のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

ｓｉＲＮＡは、表６に表記されたｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２のセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２のセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２のセンス鎖配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２のセンス鎖配列、および、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２のセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターンを含んでもよい。例えば、配列番号：３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、または１８４２の配列を含むセンス鎖のいずれかは、場合によっては、修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、３Ｓ、または６Ｓを含んでもよい。

ｓｉＲＮＡは、表６に表記されたｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６のアンチセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６のアンチセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６のアンチセンス鎖配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６のアンチセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６のアンチセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターンを含んでもよい。例えば、配列番号：１８８６、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２６１３、２６５５、３１３０、３１３９、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３５５６、３６９４、または３６９６の配列を含むアンチセンス鎖のいずれかは、修飾パターン１ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、７ＡＳ、または８ＡＳを含んでもよい。

表６のいくつかのｓｉＲＮＡは、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させた。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００９１５、ＥＴＤ００９１６、ＥＴＤ００９１７、ＥＴＤ００９２１、ＥＴＤ００９２４、ＥＴＤ００９２５、ＥＴＤ００９２６、ＥＴＤ００９２７、ＥＴＤ００９２８、ＥＴＤ００９２９、ＥＴＤ００９３０、ＥＴＤ００９３１、ＥＴＤ００９３２、ＥＴＤ００９３３、またはＥＴＤ００９３４のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００９１５、ＥＴＤ００９１６、ＥＴＤ００９１７、ＥＴＤ００９２１、ＥＴＤ００９２４、ＥＴＤ００９２５、ＥＴＤ００９２６、ＥＴＤ００９２７、ＥＴＤ００９２８、ＥＴＤ００９２９、ＥＴＤ００９３０、ＥＴＤ００９３１、ＥＴＤ００９３２、ＥＴＤ００９３３、またはＥＴＤ００９３４のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００９１５、ＥＴＤ００９１６、ＥＴＤ００９１７、ＥＴＤ００９２１、ＥＴＤ００９２４、ＥＴＤ００９２５、ＥＴＤ００９２６、ＥＴＤ００９２７、ＥＴＤ００９２８、ＥＴＤ００９２９、ＥＴＤ００９３０、ＥＴＤ００９３１、ＥＴＤ００９３２、ＥＴＤ００９３３、またはＥＴＤ００９３４のセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００９１５、ＥＴＤ００９１６、ＥＴＤ００９１７、ＥＴＤ００９２１、ＥＴＤ００９２４、ＥＴＤ００９２５、ＥＴＤ００９２６、ＥＴＤ００９２７、ＥＴＤ００９２８、ＥＴＤ００９２９、ＥＴＤ００９３０、ＥＴＤ００９３１、ＥＴＤ００９３２、ＥＴＤ００９３３、またはＥＴＤ００９３４のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ００９１５、ＥＴＤ００９１６、ＥＴＤ００９１７、ＥＴＤ００９２１、ＥＴＤ００９２４、ＥＴＤ００９２５、ＥＴＤ００９２６、ＥＴＤ００９２７、ＥＴＤ００９２８、ＥＴＤ００９２９、ＥＴＤ００９３０、ＥＴＤ００９３１、ＥＴＤ００９３２、ＥＴＤ００９３３、またはＥＴＤ００９３４のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

ｓｉＲＮＡは、表５または表６において、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させたｓｉＲＮＡのセンス鎖配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４０１２、１４０１４、１４０１５、１４０１７、１４０１９、１４０２０、１４０２１、１４０２２、１４０２４、１４０２６、１４０２７、１４０２８、１４０３３、１４０３５、１４０４９、１４０５０、１４０５２、１４０５４、１４０５５、１４０５７、１４０５８、１４０６０、１４０６８、１４０７５、１４０７９、１４０８０、１４０８１、１４０８２、１４０８３、１４０８５、１４０８７、１４０９２、１４０９３、１４０９４、１４０９５、１４０９６、１４０９７、１４０９９、１４１０２、１４１０４、１４１０９、１４１１４、１４１１５、１４１１６、１４１２０、１４１２３、１４１２４、１４１２５、１４１２６、１４１２７、１４１２８、１４１２９、１４１３０、１４１３１、１４１３２、または１４１３３のいずれか１つのセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４０１２、１４０１４、１４０１５、１４０１７、１４０１９、１４０２０、１４０２１、１４０２２、１４０２４、１４０２６、１４０２７、１４０２８、１４０３３、１４０３５、１４０４９、１４０５０、１４０５２、１４０５４、１４０５５、１４０５７、１４０５８、１４０６０、１４０６８、１４０７５、１４０７９、１４０８０、１４０８１、１４０８２、１４０８３、１４０８５、１４０８７、１４０９２、１４０９３、１４０９４、１４０９５、１４０９６、１４０９７、１４０９９、１４１０２、１４１０４、１４１０９、１４１１４、１４１１５、１４１１６、１４１２０、１４１２３、１４１２４、１４１２５、１４１２６、１４１２７、１４１２８、１４１２９、１４１３０、１４１３１、１４１３２、または１４１３３のいずれか１つのセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４０１２、１４０１４、１４０１５、１４０１７、１４０１９、１４０２０、１４０２１、１４０２２、１４０２４、１４０２６、１４０２７、１４０２８、１４０３３、１４０３５、１４０４９、１４０５０、１４０５２、１４０５４、１４０５５、１４０５７、１４０５８、１４０６０、１４０６８、１４０７５、１４０７９、１４０８０、１４０８１、１４０８２、１４０８３、１４０８５、１４０８７、１４０９２、１４０９３、１４０９４、１４０９５、１４０９６、１４０９７、１４０９９、１４１０２、１４１０４、１４１０９、１４１１４、１４１１５、１４１１６、１４１２０、１４１２３、１４１２４、１４１２５、１４１２６、１４１２７、１４１２８、１４１２９、１４１３０、１４１３１、１４１３２、または１４１３３のいずれか１つのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１４０１２、１４０１４、１４０１５、１４０１７、１４０１９、１４０２０、１４０２１、１４０２２、１４０２４、１４０２６、１４０２７、１４０２８、１４０３３、１４０３５、１４０４９、１４０５０、１４０５２、１４０５４、１４０５５、１４０５７、１４０５８、１４０６０、１４０６８、１４０７５、１４０７９、１４０８０、１４０８１、１４０８２、１４０８３、１４０８５、１４０８７、１４０９２、１４０９３、１４０９４、１４０９５、１４０９６、１４０９７、１４０９９、１４１０２、１４１０４、１４１０９、１４１１４、１４１１５、１４１１６、１４１２０、１４１２３、１４１２４、１４１２５、１４１２６、１４１２７、１４１２８、１４１２９、１４１３０、１４１３１、１４１３２、または１４１３３のセンス鎖配列のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１４０１２、１４０１４、１４０１５、１４０１７、１４０１９、１４０２０、１４０２１、１４０２２、１４０２４、１４０２６、１４０２７、１４０２８、１４０３３、１４０３５、１４０４９、１４０５０、１４０５２、１４０５４、１４０５５、１４０５７、１４０５８、１４０６０、１４０６８、１４０７５、１４０７９、１４０８０、１４０８１、１４０８２、１４０８３、１４０８５、１４０８７、１４０９２、１４０９３、１４０９４、１４０９５、１４０９６、１４０９７、１４０９９、１４１０２、１４１０４、１４１０９、１４１１４、１４１１５、１４１１６、１４１２０、１４１２３、１４１２４、１４１２５、１４１２６、１４１２７、１４１２８、１４１２９、１４１３０、１４１３１、１４１３２、または１４１３３のセンス鎖配列のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

ｓｉＲＮＡは、表５または表６において、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させたｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４１６７、１４１６９、１４１７０、１４１７２、１４１７４、１４１７５、１４１７６、１４１７７、１４１７９、１４１８１、１４１８２、１４１８３、１４１８８、１４１９０、１４２０４、１４２０５、１４２０７、１４２０９、１４２１０、１４２１２、１４２１３、１４２１５、１４２２３、１４２３０、１４２３４、１４２３５、１４２３６、１４２３７、１４２３８、１４２４０、１４２４２、１４２４７、１４２４８、１４２４９、１４２５０、１４２５１、１４２５２、１４２５４、１４２５７、１４２５９、１４２６４、１４２６９、１４２７０、１４２７１、１４２７５、１４２７８、１４２７９、１４２８０、１４２８１、１４２８２、１４２８３、１４２８４、１４２８５、１４２８６、１４２８７、または１４２８８のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４１６７、１４１６９、１４１７０、１４１７２、１４１７４、１４１７５、１４１７６、１４１７７、１４１７９、１４１８１、１４１８２、１４１８３、１４１８８、１４１９０、１４２０４、１４２０５、１４２０７、１４２０９、１４２１０、１４２１２、１４２１３、１４２１５、１４２２３、１４２３０、１４２３４、１４２３５、１４２３６、１４２３７、１４２３８、１４２４０、１４２４２、１４２４７、１４２４８、１４２４９、１４２５０、１４２５１、１４２５２、１４２５４、１４２５７、１４２５９、１４２６４、１４２６９、１４２７０、１４２７１、１４２７５、１４２７８、１４２７９、１４２８０、１４２８１、１４２８２、１４２８３、１４２８４、１４２８５、１４２８６、１４２８７、または１４２８８のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１４１６７、１４１６９、１４１７０、１４１７２、１４１７４、１４１７５、１４１７６、１４１７７、１４１７９、１４１８１、１４１８２、１４１８３、１４１８８、１４１９０、１４２０４、１４２０５、１４２０７、１４２０９、１４２１０、１４２１２、１４２１３、１４２１５、１４２２３、１４２３０、１４２３４、１４２３５、１４２３６、１４２３７、１４２３８、１４２４０、１４２４２、１４２４７、１４２４８、１４２４９、１４２５０、１４２５１、１４２５２、１４２５４、１４２５７、１４２５９、１４２６４、１４２６９、１４２７０、１４２７１、１４２７５、１４２７８、１４２７９、１４２８０、１４２８１、１４２８２、１４２８３、１４２８４、１４２８５、１４２８６、１４２８７、または１４２８８のいずれか１つのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１４１６７、１４１６９、１４１７０、１４１７２、１４１７４、１４１７５、１４１７６、１４１７７、１４１７９、１４１８１、１４１８２、１４１８３、１４１８８、１４１９０、１４２０４、１４２０５、１４２０７、１４２０９、１４２１０、１４２１２、１４２１３、１４２１５、１４２２３、１４２３０、１４２３４、１４２３５、１４２３６、１４２３７、１４２３８、１４２４０、１４２４２、１４２４７、１４２４８、１４２４９、１４２５０、１４２５１、１４２５２、１４２５４、１４２５７、１４２５９、１４２６４、１４２６９、１４２７０、１４２７１、１４２７５、１４２７８、１４２７９、１４２８０、１４２８１、１４２８２、１４２８３、１４２８４、１４２８５、１４２８６、１４２８７、または１４２８８のアンチセンス鎖のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１４１６７、１４１６９、１４１７０、１４１７２、１４１７４、１４１７５、１４１７６、１４１７７、１４１７９、１４１８１、１４１８２、１４１８３、１４１８８、１４１９０、１４２０４、１４２０５、１４２０７、１４２０９、１４２１０、１４２１２、１４２１３、１４２１５、１４２２３、１４２３０、１４２３４、１４２３５、１４２３６、１４２３７、１４２３８、１４２４０、１４２４２、１４２４７、１４２４８、１４２４９、１４２５０、１４２５１、１４２５２、１４２５４、１４２５７、１４２５９、１４２６４、１４２６９、１４２７０、１４２７１、１４２７５、１４２７８、１４２７９、１４２８０、１４２８１、１４２８２、１４２８３、１４２８４、１４２８５、１４２８６、１４２８７、または１４２８８のアンチセンス鎖のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

ｓｉＲＮＡは、表５または表６において、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させたｓｉＲＮＡのセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのセンス鎖配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ、または６Ｓ）を含んでもよい。

ｓｉＲＮＡは、表５または表６において、対象と比較して、ＡＮＧＰＴＬｍＲＮＡ測定値を１０％以上減少させたｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列の未修飾バージョンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのアンチセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳ）を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表７のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表７のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表７のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表７のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表７のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表８のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表８のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表８のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表８のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表８のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１０のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１０のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１０のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１０のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１０のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１５のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１５のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１５のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１６のｓｉＲＮＡのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１６のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、表１６のｓｉＲＮＡのヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは未修飾である。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ、または６Ｓ）を含んでもよい。センス鎖はオーバーハング（例えば、２個のウラシルヌクレオチドなどの２個のヌクレオチドオーバーハング）を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳ）を含んでもよい。アンチセンス鎖はオーバーハング（例えば、２個のウラシルヌクレオチドなどの２個のヌクレオチドオーバーハング）を含んでもよい。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つのセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つのセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ、または６Ｓ）を含んでもよい。センス鎖はオーバーハングを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８２－１３９８５のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つのセンス鎖配列、ならびに、１つ以上のヌクレオシド間結合および／または１つ以上のヌクレオシド修飾を含んでもよい。ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つのセンス鎖配列、および、本明細書に記載される修飾パターン（例えば、修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳ）を含んでもよい。アンチセンス鎖はオーバーハングを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、ＥＤＴ０１０６２～ＥＴＤ０１０６５、ＥＤＴ０１０６２．１～ＥＴＤ０１０６５．１、ＥＤＴ０１０６２．２～ＥＴＤ０１０６５．２、ＥＤＴ０１０６２．３～ＥＴＤ０１０６５．３、ＥＤＴ０１０６２．４～ＥＴＤ０１０６５．４、ＥＤＴ０１０６２．５～ＥＴＤ０１０６５．５、ＥＤＴ０１０６２．６～ＥＴＤ０１０６５．６、ＥＤＴ０１０６２．７～ＥＴＤ０１０６５．７、またはＥＤＴ０１０６２．８～ＥＴＤ０１０６５．８のいずれか１つのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、ＥＤＴ０１０６２～ＥＴＤ０１０６５、ＥＤＴ０１０６２．１～ＥＴＤ０１０６５．１、ＥＤＴ０１０６２．２～ＥＴＤ０１０６５．２、ＥＤＴ０１０６２．３～ＥＴＤ０１０６５．３、ＥＤＴ０１０６２．４～ＥＴＤ０１０６５．４、ＥＤＴ０１０６２．５～ＥＴＤ０１０６５．５、ＥＤＴ０１０６２．６～ＥＴＤ０１０６５．６、ＥＤＴ０１０６２．７～ＥＴＤ０１０６５．７、またはＥＤＴ０１０６２．８～ＥＴＤ０１０６５．８のいずれか１つのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖の配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、ＥＤＴ０１０６２～ＥＴＤ０１０６５、ＥＤＴ０１０６２．１～ＥＴＤ０１０６５．１、ＥＤＴ０１０６２．２～ＥＴＤ０１０６５．２、ＥＤＴ０１０６２．３～ＥＴＤ０１０６５．３、ＥＤＴ０１０６２．４～ＥＴＤ０１０６５．４、ＥＤＴ０１０６２．５～ＥＴＤ０１０６５．５、ＥＤＴ０１０６２．６～ＥＴＤ０１０６５．６、ＥＤＴ０１０６２．７～ＥＴＤ０１０６５．７、またはＥＤＴ０１０６２．８～ＥＴＤ０１０６５．８のいずれか１つのセンス鎖および／またはアンチセンス鎖を含む。センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、ＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、任意のＧａｌＮＡｃリガンドも除外することがある。

センス鎖は、配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列またはその誘導体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７３に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、配列番号：１３９７３に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含むセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖は、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するヌクレオシド配列を含むセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含む。センス鎖配列は配列番号：１３９７３のヌクレオチド配列からなることがある。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、ＧａｌＮＡｃリガンド（例えば、３’末端または５’末端に結合している）を含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、２ヌクレオチドオーバーハングを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン１Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン２Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン３Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン４Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン５Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７３のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン６Ｓを含んでもよい。

センス鎖は、配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列またはその誘導体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７７に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、配列番号：１３９７７に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含むセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖は、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するヌクレオシド配列を含むセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含む。センス鎖配列は配列番号：１３９７７のヌクレオチド配列からなることがある。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、ＧａｌＮＡｃリガンド（例えば、３’末端または５’末端に結合している）を含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、２ヌクレオチドオーバーハングを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン１Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン２Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン３Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン４Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン５Ｓを含んでもよい。配列番号：１３９７７のヌクレオシド配列を含むセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン６Ｓを含んでもよい。

アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列またはその誘導体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８１に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、配列番号：１３９８１に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖は、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含む。アンチセンス鎖配列は配列番号：１３９８１のヌクレオチド配列からなることがある。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、ＧａｌＮＡｃリガンド（例えば、３’末端または５’末端に結合している）を含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、２ヌクレオチドオーバーハングを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン１ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン２ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン３ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン４ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン５ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン６ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン７ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン８ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８１のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン９ＡＳを含んでもよい。

アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列またはその誘導体を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８５に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、配列番号：１３９８５に少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖は、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含む。アンチセンス鎖配列は配列番号：１３９８５のヌクレオチド配列からなることがある。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、ＧａｌＮＡｃリガンド（例えば、３’末端または５’末端に結合している）を含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、２ヌクレオチドオーバーハングを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン１ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン２ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン３ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン４ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン５ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン６ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン７ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン８ＡＳを含んでもよい。配列番号：１３９８５のヌクレオシド配列を含むアンチセンス鎖またはその誘導体は、修飾パターン９ＡＳを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１４００６－１４０１１のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１４００６－１４０１１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号：１４００６－１４０１１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。センス鎖はＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１４１５８－１４１６６のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１４１５８－１４１６６のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号：１４１５８－１４１６６のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む。アンチセンス鎖はＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７０の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７０の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７０の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７８の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７８の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７８の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７１の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７１の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７１の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７９の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７９の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７９の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７２の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７２の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７２の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８０の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８０の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８０の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７３の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７３の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７３の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８１の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８１の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８１の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１２８５の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１２８５の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１２８５の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３１３９の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３１３９の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３１３９の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１５８０の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１５８０の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１５８０の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３４３４の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３４３４の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：３４３４の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７４の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７４の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７４の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８２の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８２の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８２の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７５の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７５の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７５の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８３の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８３の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８３の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７６の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７６の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７６の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８４の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８４の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８４の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７７の配列を含むセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７７の配列を含むセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９７７の配列を含むセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８５の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８５の配列を含むアンチセンス鎖、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、配列番号：１３９８５の配列を含むアンチセンス鎖を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は１つ以上のヌクレオシド間結合および／またはヌクレオシド修飾を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドはセンス鎖とアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドはセンス鎖とアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは非ヒト霊長類（ＮＨＰ）ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である。例えば、アンチセンス鎖は、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡに結合するか、相補的であってもよい。

Ｂ．ＡＳＯ
いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは１２～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは１４～３０ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、少なくとも約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０ヌクレオシドの長さであり、あるいは、前述の２つの数字のいずれかによって定義される範囲である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは１５～２５ヌクレオシド長である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは２０ヌクレオシド長である。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含み、配列番号：１３９３５などの完全長のヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ配列の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のＡＳＯを含み、配列番号：１３９３６などの完全長のヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ配列の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含み、ここで、（ｉ）オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／もしくは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含むＡＳＯを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む。

Ｃ．修飾パターン
いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含み、ならびに／あるいは、（ｉｉ）組成物は薬学的に許容可能な担体を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドおよび／または修飾されたヌクレオシド間結合を含む修飾を含んでいる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合は、１個以上のホスホロチオエート結合を含む。修飾されたヌクレオシド間結合の利点は、減少した毒性または改善された薬物動態を含み得る。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシド間結合を含み、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の修飾されたヌクレオシド間結合、あるいは前述の数のいずれか２つによっても定義された一連の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１８個以下の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２０個以下の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１０以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、または２０個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、または２’－デオキシ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ＬＮＡを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’，４’拘束エチル核酸を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ＨＬＡを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、ＣｅＮＡを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－メトキシエチル基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－アリル基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－フルオロ基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－デオキシ基を含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、または２’－ａｒａ－Ｆ、あるいはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－デオキシフルオロヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＮＭＡヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’－ａｒａ－Ｆを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、１つ以上の２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－アルキル修飾ヌクレオシドを含む。修飾されたヌクレオシドの利点は、減少した毒性または改善された薬物動態を含み得る。

いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１の修飾されたヌクレオシド、あるいは前述の数のいずれか２つによって定義された一連のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１９個以下の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２１個以下の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド、３個以上の修飾されたヌクレオシド、４個以上の修飾されたヌクレオシド、５個以上の修飾されたヌクレオシド、６個以上の修飾されたヌクレオシド、７個以上の修飾されたヌクレオシド、８個以上の修飾されたヌクレオシド、９個以上の修飾されたヌクレオシド、１０個以上の修飾されたヌクレオシド、１１個以上の修飾されたヌクレオシド、１２個以上の修飾されたヌクレオシド、１３個以上の修飾されたヌクレオシド、１４個以上の修飾されたヌクレオシド、１５個以上の修飾されたヌクレオシド、１６個以上の修飾されたヌクレオシド、１７個以上の修飾されたヌクレオシド、１８個以上の修飾されたヌクレオシド、１９個以上の修飾されたヌクレオシド、２０個以上の修飾されたヌクレオシド、または２１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合された脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質は、コレステロール、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リトコロイル、ドコサノイル、ドコサヘキサエノイル、ミリスチル、パルミチルステアリル、またはα－トコフェロール、あるいはこれらの組み合わせを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、肝細胞標的化のためのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む。「ＧａｌＮＡｃリガンド」とは、１つ以上のＧａｌＮＡｃ部分を含むアシアロ糖タンパク質受容体（例えば、肝細胞上）のためのリガンドを指すことがある。ＧａｌＮＡｃリガンドは、アシアロ糖タンパク質受容体（例えば、肝細胞上）に結合することがある。ＧａｌＮＡｃリガンドは、１つ以上のＧａｌＮＡｃ部分を含んでもよい。ＧａｌＮＡｃ部分の例としては、リンカーに結合したＧａｌＮＡｃが挙げられる。ＧａｌＮＡｃリガンドは、３つのＧａｌＮＡｃ部分を含んでもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以上のＧａｌＮＡｃ部分を含んでもよい。

ＧａｌＮＡｃリガンドは、オリゴヌクレオチドにコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合してもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合してもよい。第１のＧａｌＮＡｃリガンドは、オリゴヌクレオチドの５’末端にコンジュゲートしてもよく、第２のＧａｌＮＡｃリガンドは、オリゴヌクレオチドの３’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ＡＳＯの３’末端または５’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端または５’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の５’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の３’末端または５’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の３’末端にコンジュゲートしてもよい。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５’末端にコンジュゲートしてもよい。第１のＧａｌＮＡｃリガンドはｓｉＲＮＡのセンス鎖にコンジュゲートしてもよく、第２のＧａｌＮＡｃリガンドはｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖にコンジュゲートしてもよい。

１．ｓｉＲＮＡ修飾パターン
いくつかの実施形態では、センス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９の修飾されたヌクレオシド間結合、あるいは前述の整数のいずれか２つによって定義された一連の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１～１１個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、５個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、４個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９の修飾されたヌクレオシド間結合、あるいは前述の整数のいずれか２つによって定義された一連の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１～１１個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、５個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、４個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の修飾されたヌクレオシド、あるいは前述の整数のいずれか２つによって定義された一連の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１２～１９個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１２～２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、１９個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の修飾されたヌクレオシド、あるいは前述の整数のいずれか２つによって定義された一連の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１２～１９個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１２～２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、１９個の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、２１個の修飾されたヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖はさらに、センス鎖またはアンチセンス鎖の３’末端に結合した少なくとも２個のさらなるヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖は、センス鎖またはアンチセンス鎖の３’末端に結合した２個のさらなるヌクレオシドを含む。センス鎖の一部として、さらなるヌクレオシドは、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡに相補的なこともあれば、相補的ではないこともある。アンチセンス鎖のさらなるヌクレオシドは、ウラシルを含んでもよい。アンチセンス鎖の２個のさらなるヌクレオシドは、両方ともウラシルを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、センス鎖またはセンス鎖はさらに、センス鎖またはセンス鎖の３’末端に結合した少なくとも２個のさらなるヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはセンス鎖は、センス鎖またはセンス鎖の３’末端に結合した２個のさらなるヌクレオシドを含む。センス鎖のさらなるヌクレオシドは、ウラシルを含んでもよい。センス鎖の２個のさらなるヌクレオシドは、両方ともウラシルを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、センス鎖は以下の修飾パターン３Ｓを含む：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は以下の修飾パターン５Ｓを含む：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む。修飾パターン１Ｓ－６Ｓのいずれか１つが３’末端に結合したＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。修飾パターン１Ｓ－６Ｓのいずれか１つが５’末端に結合したＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。修飾パターン１ＡＳ－９ＡＳのいずれか１つが３’末端に結合したＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。修飾パターン１ＡＳ－９ＡＳのいずれか１つが５’末端に結合したＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン４Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン５Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖またはアンチセンス鎖は修飾パターンＡＳＯ１を含む。

センスとアンチセンスの修飾パターンの任意の組み合わせが使用されてもよい。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は修飾パターン６Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン４Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン５Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン６Ｓを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン４ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン５ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン６ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン７ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン８ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン９ＡＳを含む。

いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン１Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン２Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン３Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン４Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン５Ｓを含む。いくつかの実施形態では、センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、オーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン６Ｓを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン１ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン２ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン３ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン４ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン５ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン６ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン７ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン８ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、およびオーバーハング（２塩基３’オーバーハングなど）、および修飾パターン９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、オーバーハングは、１個以上の修飾されたウラシルヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オーバーハングの１つ以上のウラシルヌクレオシドは、ホスホロチオエート結合によって３’末端で別のヌクレオシドに接続される。いくつかの実施形態では、オーバーハングは、１個のウラシルヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態では、オーバーハングは２個のウラシルヌクレオシドを含む。

いくつかの実施形態は、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、細胞に投与されるとＡＮＧＰＴＬ４の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを含む組成物を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、センス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：７５９、１２８５、１５８０、または１８４０のオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：７５９、１２８５、１５８０、または１８４０の１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：２６１３、３１３９、３４３４、または３６９４のオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：２６１３、３１３９、３４３４、または３６９４の１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含む。

いくつかの実施形態は、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、細胞に投与されるとＡＮＧＰＴＬ４の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを含む組成物を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、センス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含む。

いくつかの実施形態は、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、細胞に投与されるとＡＮＧＰＴＬ４の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを含む組成物を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、センス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９７４－１３９７７のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９８２－１３９８５のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含む。

いくつかの実施形態は、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、細胞に投与されるとＡＮＧＰＴＬ４の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを含む組成物を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、センス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９９０－１４００５のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１３９９０－１４００５のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１４１３４－４１５７のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１４１３４－１４１５７のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含む。

いくつかの実施形態は、アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、細胞に投与されるとＡＮＧＰＴＬ４の発現を減少させるオリゴヌクレオチドを含む組成物を含み、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、センス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１－１８５４のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１－１８５４のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１８５５－３７０８のいずれか１つのオリゴヌクレオチド配列、あるいは、少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾され、かつ、少なくとも１つの塩基が修飾された、配列番号：１８５５－３７０８のいずれか１つの１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を含むオリゴヌクレオチド配列を含む。

２．ＡＳＯ修飾パターン
いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、修飾パターンＡＳＯ１：５’ｎｓｎｓｎｓｎｓｎｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｎｓｎｓｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「ｄＮ」は任意のデオキシヌクレオチドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチルまたは２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、および、「ｓ」はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ、６Ｓ、１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、４ＡＳ、５ＡＳ、６ＡＳ、７ＡＳ、８ＡＳ、または９ＡＳを含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯはＤＮＡを含む。

いくつかの実施形態では、組成物は、ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含み、オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは３個または４個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む。

ＡＳＯ１修飾パターンＡＳＯ１は、３’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。ＡＳＯ１修飾パターンＡＳＯ１は、５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含んでもよい。

Ｄ．製剤
いくつかの実施形態では、組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は無菌である。いくつかの実施形態では、組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体を含む。

いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は水を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤は食塩水である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む。いくつかの実施形態では、組成物はリポソームを含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体はリポソーム、脂質、ナノ粒子、タンパク質、タンパク質－抗体複合体、ペプチド、セルロース、ナノゲル、またはこれらの組み合わせを含む。

ＩＩ．方法と使用
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物を対象に投与する方法が本明細書で開示されている。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される組成物を対象に投与するなどの組成物の使用に関する。

いくつかの実施形態は、対象の障害を処置する方法に関する。いくつかの実施形態は、処置方法における本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を抱える対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は対象の障害を処置する。いくつかの実施形態では、組成物は対象の障害を処置する。

いくつかの実施形態では、処置は、対象の障害の予防、阻害、または復帰を含む。いくつかの実施形態は、障害を予防し、阻害し、または、撤回する方法における、本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、対象の障害を予防し、阻害し、または、撤回する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を抱える対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は、対象の障害を予防し、阻害し、または撤回する。いくつかの実施形態では、組成物は、対象の障害を予防し、阻害し、または撤回する。

いくつかの実施形態は、対象の障害を予防する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を予防する方法における本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を抱える対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は対象の障害を予防する。いくつかの実施形態では、組成物は対象の障害を予防する。

いくつかの実施形態は、対象の障害を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を阻害する方法における本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を抱える対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は対象の障害を阻害する。いくつかの実施形態では、組成物は対象の障害を阻害する。

いくつかの実施形態は、対象の障害を撤回する方法に関する。いくつかの実施形態は、障害を撤回する方法における本明細書に記載される組成物の使用に関する。いくつかの実施形態は、障害を抱える対象に、本明細書に記載される組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、投与は対象の障害を撤回する。いくつかの実施形態では、組成物は対象の障害を撤回する。

Ａ．障害
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象の障害を処置することを含む。いくつかの実施形態では、障害は代謝障害である。代謝障害の例は高脂血症（例えば、高トリグリセリド血症）および糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は高脂血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は高トリグリセリド血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は家族性カイロミクロン血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は、家族性のカイロミクロン血症の文脈で高トリグリセリド血症を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は膵臓炎を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は急性膵炎を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は高トリグリセリド血症および関連する急性膵炎を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は糖尿病を含む。いくつかの実施形態では、代謝障害は２型糖尿病を含む。いくつかの実施形態は、対象の代謝障害を処置する方法を含み、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与する工程を含む。

いくつかの実施形態では、障害は心血管障害または代謝障害などの心血管代謝障害である。いくつかの実施形態では、障害は心血管障害である。心血管障害の例は、心臓病、心筋梗塞、アンギナ（例えば、狭心症）、およびアテローム性動脈硬化症を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は心臓病を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は心筋梗塞を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害は狭心症を含む。いくつかの実施形態では、心血管障害はアテローム性動脈硬化症を含む。いくつかの実施形態は、対象の心血管障害を処置する方法を含み、上記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を対象に投与する工程を含む。

Ｂ．対象
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象の処置を含む。対象の例は脊椎動物、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、サル、およびヒトを含む。いくつかの実施形態では、対象は脊椎動物である。いくつかの実施形態では、対象は動物である。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はイヌである。いくつかの実施形態では、対象はネコである。いくつかの実施形態では、対象はウシである。いくつかの実施形態では、対象はマウスである。いくつかの実施形態では、対象はラットである。いくつかの実施形態では、対象は霊長類である。いくつかの実施形態では、対象はサルである。いくつかの実施形態では、対象は、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、またはサルである。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

いくつかの実施形態では、対象は、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、またはそれ以上の、あるいは、前述の整数のいずれか２つによっても定義される範囲の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する。いくつかの実施形態では、対象は体重過多である。いくつかの実施形態では、対象は２５以上のＢＭＩを有している。いくつかの実施形態では、対象は２５～２９のＢＭＩを有している。いくつかの実施形態では、対象は肥満である。いくつかの実施形態では、対象は３０以上のＢＭＩを有している。いくつかの実施形態では、対象は３０～３９のＢＭＩを有している。いくつかの実施形態では、対象は４０～５０のＢＭＩを有している。いくつかの実施形態では、対象は２５～５０のＢＭＩを有している。

いくつかの実施形態では、対象は９０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は８５歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は８０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は７０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は６０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は５０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は４０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は３０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は２０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は１０歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は１歳以上である。いくつかの実施形態では、対象は０歳以上である。

いくつかの実施形態では、対象は１００歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は９０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は８５歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は８０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は７０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は６０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は５０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は４０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は３０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は２０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は１０歳以下である。いくつかの実施形態では、対象は１歳以下である。

いくつかの実施形態では、対象は０～１００歳である。いくつかの実施形態では、対象は２０歳～９０歳である。いくつかの実施形態では、対象は３０歳～８０歳である。いくつかの実施形態では、対象は４０歳～７５歳である。いくつかの実施形態では、対象は５０歳～７０歳である。いくつかの実施形態では、対象は４０歳～８５歳である。

Ｃ．ベースライン測定値
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象からベースライン測定値を得ることを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象を処置する前に対象から得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象から得られた試料に対して、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイを実施することによって得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法によって得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はＰＣＲによって得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースライントリグリセリド測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライントリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド濃度（例えば、ｍｇ／ｄＬ）である。いくつかの実施形態では、ベースライントリグリセリド測定値は、ベースライン循環トリグリセリド測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライントリグリセリド測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインコレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール測定値はベースラインコレステロール濃度である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール濃度はベースライン総コレステロール濃度である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール測定値はベースライン循環コレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール測定値はベースライン低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール測定値はベースライン超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインコレステロール測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインＨＤＬ測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＤＬ測定値はベースラインＨＤＬ濃度である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＤＬ測定値はベースライン総コレステロール測定値と比較して示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＤＬ測定値はベースライン循環ＨＤＬ測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＨＤＬ測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースライングルコース測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値は、ベースライングルコース濃度（例えば、ｍｇ／ｄＬ）である。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値はベースライングルコース濃度である。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値は循環ベースライングルコース測定値である。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値が得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値はベースライングルコース負荷試験である。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース負荷試験は、対象にグルコースを投与すること、および、対象にグルコースを投与した後に、複数のベースライングルコース測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、グルコースは経口で投与される。いくつかの実施形態では、グルコースは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のベースライングルコース測定値は、ベースライングルコース曲線下面積（ＡＵＣ）測定値に統合される。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース負荷試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース測定値はベースライングルコース負荷試験以外のベースライングルコース測定値を含む。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値はベースラインインスリン測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値はベースラインインスリン感受性測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン感受性測定値は、高インスリン血症の正常血糖クランプなどのグルコースクランプ技術を使用して得られる。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値はベースラインインスリン濃度である。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値はベースラインインスリン濃度を含む。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値はベースライン循環インスリン測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値は、免疫測定法（例えば、ＥＬＩＳＡまたは免疫ブロット）、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン感受性測定値はベースライングルコース負荷試験を含む。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン感受性測定値はベースライングルコース負荷試験以外のベースラインインスリン感受性測定値を含む。

いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値はベースラインインスリン応答試験である。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン応答試験は、対象にグルコースを投与すること、および、対象にグルコースを投与した後に、複数のベースラインインスリン測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、グルコースは経口で投与される。いくつかの実施形態では、グルコースは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のベースラインインスリン測定値はベースラインインスリンＡＵＣ測定値に統合される。いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン応答試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。

いくつかの実施形態では、ベースラインインスリン測定値は、ベースライングルコース応答試験を含む。いくつかの実施形態では、ベースライングルコース応答試験は、対象にインスリンを投与すること、および、対象にインスリンを投与した後に、複数のベースライングルコース測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、インスリンは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のベースライングルコース測定値はベースライングルコースＡＵＣ測定値に統合される。いくつかの実施形態では、複数のベースライングルコース測定値は血糖値測定器を用いて得られる。いくつかの実施形態では、グルコース応答試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。いくつかの実施形態では、グルコース応答試験は食物、飲料、またはグルコースを対象に投与した後に、対象で行われる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＬＴ４タンパク質レベルを含む。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料重量あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料体積あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料内での総タンパク質あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースライン細胞（例えば、肝細胞）ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースライン組織（例えば、肝臓組織）ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースライン循環ＡＮＧＰＬＴ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＬＴ４ｍＲＮＡレベルである。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料重量あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、質量体積あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内での総ｍＲＮＡあたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内での総核酸あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内にハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡレベルなどの別のｍＲＮＡレベルと比較して示される。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アッセイなどのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、ＰＣＲは定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲはＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの逆転写を含む。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象から試料を得ることを含む。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は対象から得られた試料を得られる。いくつかの実施形態では、試料は、本明細書に記載される組成物を用いる対象の投与または処置の前に、対象から得られる。いくつかの実施形態では、ベースライン測定値は、対象への組成物の投与の前に対象から得られた試料中で得られる。いくつかの実施形態では、試料は絶食状態の対象から得られる。いくつかの実施形態では、試料は一晩の絶食期間後に対象から得られる。いくつかの実施形態では、試料は食事を与えられた状態の対象に投与される。

いくつかの実施形態では、試料は流体を含む。いくつかの実施形態では、試料は流体試料である。いくつかの実施形態では、試料は血液、血漿、または血清の試料である。いくつかの実施形態では、試料は血液を含む。いくつかの実施形態では、試料は血液試料である。いくつかの実施形態では、試料は全血試料である。いくつかの実施形態では、血液は分画または遠心分離される。いくつかの実施形態では、試料は血漿を含む。いくつかの実施形態では、試料は血漿試料である。いくつかの実施形態では、試料は血清を含む。いくつかの実施形態では、試料は血清試料である。例えば、ベースライントリグリセリド３３測定値、ベースラインコレステロール測定値、ベースラインＨＤＬ測定値、ベースライングルコース測定値、ベースラインインスリン測定値、またはベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、患者から血清試料中で得られてもよい。

いくつかの実施形態では、試料は組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は組織試料である。いくつかの実施形態では、試料は肝臓組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は肝臓試料である。いくつかの実施形態では、試料は脂肪組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は脂肪試料である。いくつかの実施形態では、試料は膵臓組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は膵臓試料を含む。例えば、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値またはベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、患者から肝臓試料または脂肪試料中で得られてもよい。いくつかの実施形態では、試料は小腸組織などの腸組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は小腸試料である。いくつかの実施形態では、試料は腸間膜リンパ節などのリンパ節組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は腸間膜リンパ節試料である。いくつかの実施形態では、試料は心室組織または心房組織などの心臓組織を含む。いくつかの実施形態では、試料は心臓試料である。いくつかの実施形態では、組織試料は肝臓、脂肪、小腸、腸間膜リンパ節、または心臓の組織を含む。いくつかの実施形態では、組織試料は褐色脂肪組織、白色脂肪組織、腎臓組織、または筋組織を含む。

Ｄ．効果
いくつかの実施形態では、組成物または組成物の投与は、ベースライン測定値と比較して、トリグリセリド測定値、コレステロール測定値、ＨＤＬ測定値、グルコース測定値、インスリン測定値、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値（例えば、循環ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルまたは組織ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベル）、またはＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値などの測定値に影響を与える。

本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態は、対象から測定値を得ることを含む。例えば、測定値は、対象を処置した後に対象から得られてもよい。いくつかの実施形態では、測定値は、組成物が対象に投与された後に対象から得られた第２の試料（本明細書に記載される流体または組織試料など）において得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、障害が処置されたことを示すものである。

いくつかの実施形態では、測定値は、本明細書に記載されるようなアッセイによって得られる。例えば、アッセイは免疫測定法、比色測定法、蛍光測定法、またはＰＣＲアッセイを含んでもよい。

いくつかの実施形態では、測定値は、組成物の投与後、１週間以内、２週間以内、３週間以内、１ヶ月以内、２ヶ月以内、３ヶ月以内、６ヶ月以内、１年以内、２年以内、３年以内、４年以内、または５年以内に得られる。いくつかの実施形態では、測定値は、組成物の投与後、１週間後、２週間後、３週間後、１ヶ月後、２ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、１年後、２年後、３年後、４年後、または５年後に得られる。

いくつかの実施形態では、測定値はトリグリセリド測定値である。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、トリグリセリド濃度（例えば、ｍｇ／ｄＬ）である。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、循環トリグリセリド測定値である。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、組成物はベースライントリグリセリド測定値に対して、トリグリセリド測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースライントリグリセリド測定値に対して、循環トリグリセリドを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したトリグリセリドは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。

いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、ベースライントリグリセリド測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、トリグリセリド測定値は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、測定値はコレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は総コレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値はコレステロール濃度である。いくつかの実施形態では、コレステロール濃度は総コレステロール濃度である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は循環コレステロール測定値である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）測定値である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）測定値である。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインコレステロール測定値に対して、コレステロール測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインコレステロール測定値に対して、循環コレステロールを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したコレステロールは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。

いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロールは、ベースラインコレステロール測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、コレステロール測定値は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、測定値はＨＤＬ測定値である。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値はＨＤＬ濃度である。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は総コレステロール測定値と比較して示される。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は循環ＨＤＬ測定値である。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＨＤＬ測定値に対して、ＨＤＬ測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースラインＨＤＬ測定値に対して循環ＨＤＬを増加させる。いくつかの実施形態では、増加したＨＤＬは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。

いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約１０％以上、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、約５００％以上、約６００％以上、約７００％以上、約８００％以上、約９００％以上、または約１０００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約１０％以下、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、ベースラインＨＤＬ測定値と比較して、約２００％以下、約３００％以下、約４００％以下、約５００％以下、約６００％以下、約７００％以下、約８００％以下、約９００％以下、または約１０００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、ＨＤＬ測定値は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、増加する。

いくつかの実施形態では、測定値はグルコース測定値である。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、グルコース濃度（例えば、ｍｇ／ｄＬ）を含む。いくつかの実施形態では、グルコース測定値はグルコース濃度である。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は循環グルコース測定値である。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は血糖値測定器を用いて得られる。

いくつかの実施形態では、グルコース測定値はグルコース負荷試験である。いくつかの実施形態では、グルコース負荷試験は、対象にグルコースを投与すること、および、対象にグルコースを投与した後に、複数のグルコース測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、グルコースは経口で投与される。いくつかの実施形態では、グルコースは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のグルコース測定値は、グルコース曲線下面積（ＡＵＣ）測定値に統合される。いくつかの実施形態では、グルコース負荷試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。いくつかの実施形態では、グルコース測定値はグルコース負荷試験以外のグルコース測定値を含む。

いくつかの実施形態では、組成物はベースライングルコース測定値に対して、グルコース測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースライングルコース測定値に対して、循環グルコースを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したグルコースは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースライングルコース負荷試験の複数のグルコース測定値の１つ以上に対して、グルコース負荷試験の複数のグルコース測定値の１つ以上を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースライングルコースＡＵＣ測定値に対して、グルコースＡＵＣ測定値を減少させる。

いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、ベースライングルコース測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、ベースライングルコース測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、ベースライングルコース測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、ベースライングルコース測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、ベースライングルコース測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、グルコースは、ベースライングルコース測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、グルコース測定値は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、測定値はインスリン測定値である。いくつかの実施形態では、インスリン測定値はインスリン感受性測定値である。いくつかの実施形態では、インスリン感受性測定値は、高インスリン血症の正常血糖クランプなどのグルコースクランプ技術を使用して得られる。いくつかの実施形態では、インスリン測定値はインスリン濃度を含む。いくつかの実施形態では、インスリン測定値はインスリン濃度である。いくつかの実施形態では、インスリン測定値は循環インスリン測定値である。いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、インスリン感受性測定値はグルコース負荷試験を含む。いくつかの実施形態では、インスリン感受性測定値はグルコース負荷試験以外のインスリン感受性測定値を含む。

いくつかの実施形態では、インスリン測定値はインスリン応答試験である。いくつかの実施形態では、インスリン応答試験は、対象にグルコースを投与すること、および、対象にグルコースを投与した後に、複数のインスリン測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、グルコースは経口で投与される。いくつかの実施形態では、グルコースは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のインスリン測定値はインスリンＡＵＣ測定値に統合される。いくつかの実施形態では、インスリン応答試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。

いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、グルコース応答試験を含む。いくつかの実施形態では、グルコース応答試験は、対象にインスリンを投与すること、および、対象にインスリンを投与した後に、複数のグルコース測定値を経時的に得ることを含む。いくつかの実施形態では、インスリンは注入により投与される。いくつかの実施形態では、複数のグルコース測定値はグルコースＡＵＣ測定値に統合される。いくつかの実施形態では、複数のグルコース測定値は血糖値測定器を用いて測定される。いくつかの実施形態では、グルコース応答試験は、一晩の絶食後などの絶食状態の対象で実施される。いくつかの実施形態では、グルコース応答試験は食物、飲料、またはグルコースを対象に投与した後に、対象で行われる。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインインスリン感受性測定値に対して、インスリン感受性を増加させる。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約１０％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２００％以上、約３００％以上、約４００％以上、約５００％以上、約６００％以上、約７００％以上、約８００％以上、約９００％以上、または約１０００％以上、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約１０％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、ベースラインインスリン感受性測定値と比較して、約２００％以下、約３００％以下、約４００％以下、約５００％以下、約６００％以下、約７００％以下、約８００％以下、約９００％以下、または約１０００％以下、増加する。いくつかの実施形態では、インスリン感受性は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１０００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、増加する。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインインスリン測定値に対して、インスリン測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインインスリン測定値に対して、循環インスリンを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したインスリンは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインインスリンＡＵＣ測定値に対して、インスリンＡＵＣ測定値を減少させる。

いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、ベースラインインスリン測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、ベースラインインスリン測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、ベースラインインスリン測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、ベースラインインスリン測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、ベースラインインスリン測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、インスリンは、ベースラインインスリン測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、インスリン測定値は、２．５％、５％、７．５％、１９％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、測定値はＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ＡＮＧＰＬＴ４タンパク質レベルを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料重量あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料体積あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、試料内での総タンパク質あたりのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、細胞（例えば、肝細胞）ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、組織（例えば、肝臓組織）ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、循環ＡＮＧＰＬＴ４タンパク質測定値である。いくつかの実施形態では、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法などのアッセイによって得られる。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、循環ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、組織ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベル（肝臓組織ＡＮＧＰＴＬタンパク質レベルなど）を減少させる。いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、細胞ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベル（肝細胞ＡＮＧＰＴＬタンパク質レベルなど）を減少させる。いくつかの実施形態では、減少したＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。

いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値は、２．５％、５％、７．５％、１９％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

いくつかの実施形態では、測定値はＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値である。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ＡＮＧＰＬＴ４ｍＲＮＡレベルを含む。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料重量あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、質量体積あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内での総ｍＲＮＡあたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内での総核酸あたりのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの質量または割合として示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、試料内にハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡレベルなどの別のｍＲＮＡレベルと比較して示される。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ＰＣＲアッセイなどのアッセイによって得られる。いくつかの実施形態では、ＰＣＲはｑＰＣＲを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲはＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの逆転写を含む。

いくつかの実施形態では、組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値に対して、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値を減少させる。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で得られる。いくつかの実施形態では、組成物は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルに対して、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを減少させる。いくつかの実施形態では、減少したＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される。いくつかの実施形態では、第２の試料は肝臓試料である。いくつかの実施形態では、第２の試料は脂肪試料である。

いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約２．５％以上、約５％以上、または約７．５％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約１０％以上減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約２０％以上、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、または約１００％以上、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約２．５％以下、約５％以下、または約７．５％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約１０％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値と比較して、約２０％以下、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約９０％以下、または約１００％以下、減少する。いくつかの実施形態では、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値は、２．５％、５％、７．５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または前述の割合のいずれか２つによって定義される範囲だけ、減少する。

ＩＩＩ．定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての専門用語、表記、その他の技術的および科学的な用語は、主張された主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。場合によっては、一般に理解されている意味を有する用語が、明確化のため、および／または、すぐに参照できるように本明細書に定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも、当該技術分野で一般に理解されているものと実質的に異なることを示すと解釈されてはならない。

本出願の全体にわたって、様々な実施形態が範囲フォーマット（ｒａｎｇｅｆｏｒｍａｔ）で提示されてもよい。範囲の形式における記載は単に利便性と簡潔さのためのものであり、本開示の範囲に対する確固たる制限として解釈されるべきでないことを、理解されたい。従って、範囲の記載は、すべての可能な部分範囲、同様にその範囲内の個々の数値を具体的に開示したものであると考慮されなければならない。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６といった、具体的に開示された部分範囲、同様に、例えば、１、２、３、４、５、および６といった範囲内にある個々の数字を有するものとして考慮されなければならない。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。

本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に示していない限り、複数の参照を含む。例えば、「試料」という用語は複数の試料を含み、その混合物も含む。

「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「査定すること」、「アッセイすること」、および「分析すること」は、測定の形態を参照するために、本明細書においてしばしば交換可能に使用される。上記用語は、要素が存在するかどうかを決定することを含む（例えば、検出）。このような用語は、定量的、定性的、または定量的かつ定性的な決定を含み得る。査定することは相対的または絶対的であり得る。「～の存在を検出すること」は、あるものが文脈次第で存在するか存在しないかを決定することに加えて、存在するあるものの量を決定することを含み得る。

「対象」および「患者」という用語は互換的に使用されてもよい。「対象」は、発現した遺伝物質を含む生物学的実体であり得る。生物学的実体は、例えば、細菌、ウイルス、真菌類、および原生動物を含む、植物、動物、または微生物であり得る。対象は哺乳動物で有り得る。哺乳動物はヒトで有り得る。対象は、疾患について高いリスクがあると診断されるか、またはそうであると疑われることもある。場合によっては、対象は必ずしも、疾患について高いリスクがあると診断されるか、またはそうであると疑われることはない。

本明細書で使用されるように、「約」という用語が付く数字は、その数字のプラスまたはマイナス１０％の数字を指す。「約」という用語が付く範囲は、最低値のマイナス１０％、および最大値のプラス１０％の範囲を指す。

本明細書で使用されるように、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、レシピエントにおける有益な結果または所望の結果を得るための医薬的またはその他の介入レジメンに関して使用される。有益な結果または所望の結果は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む。治療上の利点は、処置されている症状または根本的な障害の根絶または寛解を指すこともある。同様に、治療効果は、対象が依然として根本的な障害による影響を受ける可能性があるにもかかわらず、対象の改善が観察されるように、根本的な障害に関連した生理学的症状の１以上の根絶または寛解により達成され得る。予防効果は、疾患または疾病の出現を遅延、予防、または排除すること、疾患または疾病の症状の発症を遅延または排除すること、疾患または疾病の進行を遅くする、止める、または逆転させること、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。予防効果に関して、特定の疾患を進行させる危険のある対象、または、疾患の生理学低症状の１以上を報告する対象は、たとえこの疾患の診断が行われなかったとしても、処置を受けることができる。

本明細書で使用される章の見出しは、構成上の目的のためにすぎず、記載される主題を限定するものと解釈されるものではない。

ＩＶ．配列情報
いくつかの実施形態は、以下の表の１つ以上の核酸配列を含む：

Ｖ．実施形態
いくつかの実施形態は、以下の１つ以上を含む。
１．アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物。
２．トリグリセリドは、投与前と比較して、約１０％以上減少する、実施形態１の組成物。
３．ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環総コレステロールを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物。
４．総コレステロールは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する、実施形態３の組成物。
５．ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させる、オリゴヌクレオチドを組成物。
６．ＨＤＬは、投与前と比較して、約１０％以上増加する、実施形態５の組成物。
７．ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環グルコースを減少させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物。
８．グルコースは、投与の前と比較して、約１０％以上減少する、実施形態７の組成物。
９．ＡＮＧＰＴＬ４を標的とし、有効量で対象に投与されると、インスリン感受性を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物。
１０．インスリン感受性は、投与の前と比較して、約１０％以上増加する、実施形態９の組成物。
１１．オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１０のいずれか１つの組成物。
１２．修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１１の組成物。
１３．修飾されたヌクレオシド間結合は、１個以上のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１１の組成物。
１４．オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１３のいずれか１つの組成物。
１５．オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１０以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、または２０個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～１４のいずれか１つの組成物。
１６．オリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１～１５のいずれか１つの組成物。
１７．修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、または２’－デオキシ、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１６の組成物。
１８．修飾されたヌクレオシドは、ＬＮＡを含む、実施形態１６の組成物。
１９．修飾されたヌクレオシドは、２’，４’拘束エチル核酸を含む、実施形態１６の組成物。
２０．修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、または２’－ａｒａ－Ｆ、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１６の組成物。
２１．修飾されたヌクレオシドは、１個以上の２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１６の組成物。
２２．修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－アルキル修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１６の組成物。
２３．オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合された脂質を含む、実施形態１６の組成物。
２４．脂質は、コレステロール、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リトコロイル、ドコサノイル、ドコサヘキサエノイル、ミリスチル、パルミチルステアリル、またはα－トコフェロール、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態２３の組成物。
２５．オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１－２４のいずれか１つの組成物。
２６．オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド、３個以上の修飾されたヌクレオシド、４個以上の修飾されたヌクレオシド、５個以上の修飾されたヌクレオシド、６個以上の修飾されたヌクレオシド、７個以上の修飾されたヌクレオシド、８個以上の修飾されたヌクレオシド、９個以上の修飾されたヌクレオシド、１０個以上の修飾されたヌクレオシド、１１個以上の修飾されたヌクレオシド、１２個以上の修飾されたヌクレオシド、１３個以上の修飾されたヌクレオシド、１４個以上の修飾されたヌクレオシド、１５個以上の修飾されたヌクレオシド、１６個以上の修飾されたヌクレオシド、１７個以上の修飾されたヌクレオシド、１８個以上の修飾されたヌクレオシド、１９個以上の修飾されたヌクレオシド、２０個以上の修飾されたヌクレオシド、または２１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１－２５のいずれか１つの組成物。
２７．オリゴヌクレオチドは、肝細胞標的化のためのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む、実施形態１－２６のいずれか１つの組成物。
２８．オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含む、実施形態１－２７のいずれか１つの組成物。
２９．センス鎖は１４－３０ヌクレオシド長である、実施形態２８の組成物。
３０．アンチセンス鎖は１４－３０ヌクレオシド長である、実施形態２８または２９の組成物。
３１．ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３５の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む、組成物。
３２．ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む、組成物。
３３．センス鎖とアンチセンス鎖は、二本鎖ＲＮＡ二重鎖を形成する、実施形態２８－３２のいずれか１つの組成物。
３４．二本鎖ＲＮＡ二重鎖の最初の塩基対は、ＡＵ塩基対である、実施形態３３の組成物。
３５．センス鎖は、１つ、２つ、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングを含む、実施形態２８－３４のいずれか１つの組成物。
３６．センス鎖の３’オーバーハングは２個のヌクレオシドを含む、実施形態３５の組成物。
３７．アンチセンス鎖は、１つ、２つ、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングを含む、実施形態２８－３６のいずれか１つの組成物。
３８．アンチセンス鎖の３’オーバーハングは２個のヌクレオシドを含む、実施形態３７の組成物。
３９．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態２８－３８のいずれか１つの組成物。
４０．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる、実施形態２８－３９のいずれか１つの組成物。
４１．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態２８－４０のいずれか１つの組成物。
４２．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる、実施形態２８－４１のいずれか１つの組成物。
４３．ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１７量体と結合する、実施形態２８－４２のいずれか１つの組成物。
４４．ｓｉＲＮＡは、ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する、実施形態２８－４３のいずれか１つの組成物。
４５．ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である、実施形態２８－４４のいずれか１つの組成物。
４６．ｓｉＲＮＡは、ＳＮＰを保有しないヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ標的部位に結合し、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は１％以上である（位置２－１８）、実施形態２８－４５のいずれか１つの組成物。
４７．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態２８－４５のいずれか１つの組成物。
４８．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態２８－４７のいずれか１つの組成物。
４９．センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９７５、２１２６、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５１、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８９１、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２４、３４２５、３４２６、３４６４、３４６５、３４７１、３６３４、３６３８、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－４８のいずれか１つの組成物。
５０．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０５０、２０５３、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２９、３０３６、３０３８、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３７３、３３７７、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６５、３４６７、３４６８、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４２、３６５２、３６５３、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－４９のいずれか１つの組成物。
５１．センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、または１７８４のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２９８７、２９８８、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２５、３４２６、３４６５、３６３４、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－５０のいずれか１つの組成物。
５２．アンチセンス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む、実施形態２８－５１のいずれか１つの組成物。
５３．センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８０２、または１８０３、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１５、１９１６、１９３３、１９３４、１９７１、１９７３、１９７９、１９８０、１９８２、２００３、２００６、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２８、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０７３、２０８４、２０８５、２０９９、２１００、２１０７、２１１４、２１１５、２１１６、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２５３、２２６７、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２５、２４６１、２４６２、２４６６、２４７１、２４７４、２４８９、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５３８、２５４１、２５４６、２６９６、２６９７、２７０４、２７０５、２７０８、２７２０、２７２２、２７３０、２７４６、２７４７、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７７０、２７７３、２７９９、２８５５、２８５６、２８６０、２８６４、２８８２、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９６６、２９７８、２９８１、３００１、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３０２９、３０３６、３０３８、３１１３、３１３０、３１３９、３１６９、３１９７、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６９、３２７２、３４１８、３４２５、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６７、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３５９９、３６０５、３６０９、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－５２のいずれか１つの組成物。
５４．センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、または１５７１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９４、２６９６、２６９７、２７０４、２７３０、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３１６９、３１９７、または３４２５のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－５３のいずれか１つの組成物。
５５．センス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む、実施形態２８－５４のいずれか１つの組成物。
５６．センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１２、１９１５、１９１６、１９３４、１９７１、１９７３、１９８０、２００６、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０２０、２０２３、２０２８、２０３１、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０８４、２０８５、２０９９、２１０７、２１１４、２１１５、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１５８、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２０７、２２１０、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２８０、２２８９、２３７４、２４２５、２４６２、２４６６、２４７１、２５０７、２５２６、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５４６、２６９６、２６９７、２７０５、２７０８、２７１３、２７３０、２７４６、２７５４、２７６７、２７６８、２７７３、２８２２、２８５５、２８５６、２９０８、２９１１、２９１８、２９６６、２９７８、３０１１、３０１８、３０３６、３０３８、３１０２、３１１３、３１９７、３２０５、３２０６、３２６９、３２７２、３４１８、３４３５、３４５６、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３６０５、３６０９、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－５５のいずれか１つの組成物。
５７．センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、または１３４３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７４、２６９６、２６９７、２７３０、２８５５、２８５６、３０１１、３０１８、または３１９７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態２８－５６のいずれか１つの組成物。
５８．センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’－ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
５９．センス鎖は修飾パターン２Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６０．センス鎖は修飾パターン３Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６１．センス鎖は修飾パターン４Ｓ：５’－ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６２．センス鎖は修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６３．アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－６２のいずれか１つの組成物。
６４．アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－６２のいずれか１つの組成物。
６５．アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６６．アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２８－６２のいずれか１つの組成物。
６７．センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６８．センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
６９．センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７０．センス鎖は修飾パターン４Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７１．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７２．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１Ｓを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７３．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７４．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン２Ｓを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
７５．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む、実施形態２８－５７または７１－７４のいずれか１つの組成物。
７６．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１ＡＳを含む、実施形態２８－５７または７１－７４のいずれか１つの組成物。
７７．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む、実施形態２８－５７または７１－７４のいずれか１つの組成物。
７８．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３ＡＳを含む、実施形態２８－５７または７１－７４のいずれか１つの組成物。
７９．オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、実施形態１－２７のいずれか１つの組成物。
８０．ＡＳＯは１２～３０ヌクレオシド長である、実施形態７９の組成物。
８１．ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、配列番号：１３９３５の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含む、組成物。
８２．ＡＮＧＰＴＬ４の発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、配列番号：１３９３６の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含む、組成物。
８３．ＡＳＯは１５～２５ヌクレオシド長である、実施形態７９－８２のいずれか１つの組成物。
８４．ＡＳＯは２０ヌクレオシド長である、実施形態７９－８３のいずれか１つの組成物。
８５．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態７９－８４のいずれか１つの組成物。
８６．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、または配列からなるヌクレオシド配列を含む、実施形態７９－８５のいずれか１つの組成物。
８７．ＡＳＯは修飾パターン：５’－ｎｓｎｓｎｓｎｓｎｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｎｓｎｓｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「ｄＮ」は任意のデオキシヌクレオチドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチルまたは２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、および、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態７９－８６のいずれか１つの組成物。
８８．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む、実施形態７９－８６のいずれか１つの組成物。
８９．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターンＡＳＯ１を含む、実施形態７９－８６のいずれか１つの組成物。
９０．組成物は医薬組成物である、実施形態１－８９のいずれか１つの組成物。
９１．組成物は無菌である、実施形態１－９０のいずれか１つの組成物。
９２．薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態１－９１のいずれか１つの組成物。
９３．薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む、実施形態９２の組成物。
９４．対象の代謝異常を処置する方法における、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物の使用であって、方法は、組成物を対象に投与する工程を含む、使用。
９５．代謝障害は高脂血症を含む、実施形態９４の使用。
９６．代謝障害は高トリグリセリド血症を含む、実施形態９４の使用。
９７．代謝障害は糖尿病を含む、実施形態９４の使用。
９８．代謝障害は２型糖尿病を含む、実施形態９４の使用。
９９．対象の心血管障害を処置する方法における、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物の使用であって、方法は、組成物を対象に投与する工程を含む、使用。
１００．心血管障害は心臓病を含む、実施形態９９の使用。
１０１．心血管障害は心筋梗塞を含む、実施形態９９の使用。
１０２．心血管障害は狭心症を含む、実施形態９９の使用。
１０３．心血管障害はアテローム性動脈硬化症を含む、実施形態９９の使用。
１０４．対象は、動物、哺乳動物、イヌ、ネコ、ウシ、げっ歯類、マウス、ラット、霊長類、またはサルである、実施形態９４－１０３のいずれか１つの使用。
１０５．対象はヒトである、実施形態９４－１０４のいずれか１つの使用。
１０６．対象は４０歳以上である、実施形態９４－１０５のいずれか１つの使用。
１０７．対象は８５歳以下である、実施形態９４－１０５のいずれか１つの使用。
１０８．対象は４０歳以上８５歳以下である、実施形態９４－１０５のいずれか１つの使用。
１０９．ベースライン測定値は、対象への組成物の投与の前に対象から得られた試料中で得られる、実施形態９４－１０５のいずれか１つの使用。
１１０．試料は一晩の絶食期間後に対象から得られる、実施形態１０９の使用。
１１１．試料は食事を与えられた状態の対象から得られる、実施形態１０９に記載の使用。
１１２．ベースライン測定値は、免疫測定法、比色測定法、または蛍光測定法によって得られる、実施形態１０９－１１１のいずれか１つの使用。
１１３．試料は血液、血漿、または血清の試料である、実施形態１０９－１１２のいずれか１つの使用。
１１４．試料は血清試料である、実施形態１０９－１１３の１つの使用。
１１５．ベースライン測定値はベースライントリグリセリド測定値である、実施形態１０９－１１４のいずれか１つの使用。
１１６．ベースライン測定値はベースラインコレステロール測定値である、実施形態１０９－１１４のいずれか１つの使用。
１１７．ベースライン測定値はベースラインＨＤＬ測定値である、実施形態１０９－１１４のいずれか１つの使用。
１１８．ベースライン測定値はベースライングルコース測定値である、実施形態１０９－１１４のいずれか１つの使用。
１１９．ベースライン測定値はベースラインインスリン感受性測定値である、実施形態１０９－１１４のいずれか１つの使用。
１２０．試料は組織試料である、実施形態１０９－１１２のいずれか１つの使用。
１２１．組織試料は肝臓、脂肪、小腸、腸間膜リンパ節、または心臓の組織を含む、実施形態１２０の使用。
１２２．組織試料は肝臓試料である、実施形態１２０または１２１の使用。
１２３．ベースライン測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値である、実施形態１０９－１２２のいずれか１つの使用。
１２４．ベースライン測定値は、ベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値である、実施形態１０９－１２２のいずれか１つの使用。
１２５．ベースライン測定値はＰＣＲによって得られる、実施形態１２４の使用。
１２６．組成物はベースライントリグリセリド測定値に対して、循環トリグリセリドを減少させる、実施形態１１５の使用。
１２７．減少したトリグリセリドは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１２６の使用。
１２８．組成物はベースラインコレステロール測定値に対して、循環コレステロールを減少させる、実施形態１１６の使用。
１２９．減少したコレステロールは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１２８の使用。
１３０．組成物は、ベースラインＨＤＬ測定値に対して循環ＨＤＬを増加させる、実施形態１１７の使用。
１３１．増加したＨＤＬは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１３０の使用。
１３２．組成物はベースライングルコース測定値に対して、循環グルコースを減少させる、実施形態１１８の使用。
１３３．減少したグルコースは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１３２の使用。
１３４．組成物は、ベースラインインスリン感受性測定値に対して、インスリン感受性を改善する、実施形態１１９の使用。
１３５．改善したインスリン感受性は、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１３４の使用。
１３６．組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４タンパク質測定値に対して、循環ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させる、実施形態１２３の使用。
１３７．減少したＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１３６の使用。
１３８．組成物はベースラインＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ測定値に対して、ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを減少させる、実施形態１２４または１２５の使用。
１３９．減少したＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルは、対象へ組成物を投与後に対象から得られた第２の試料中で測定される、実施形態１３８の使用。
１４０．オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態９４～１３９のいずれか１つの使用。
１４１．修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態１４０の使用。
１４２．修飾されたヌクレオシド間結合は、１個以上のホスホロチオエート結合を含む、実施形態１４０の使用。
１４３．オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態９４－１４２のいずれか１つの使用。
１４４．オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１０以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１２個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１３個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１４個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１５個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１６個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１７個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１８個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、１９個以上の修飾されたヌクレオシド間結合、または２０個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態９４－１４３のいずれか１つの使用。
１４５．オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態９４－１４４のいずれか１つの使用。
１４６．修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、または２’－デオキシ、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１４５の使用。
１４７．修飾されたヌクレオシドはＬＮＡを含む、実施形態１４５の使用。
１４８．修飾されたヌクレオシドは、２’，４’拘束エチル核酸を含む、実施形態１４５の使用。
１４９．修飾されたヌクレオシドは、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、または２’－ａｒａ－Ｆ、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１４５の使用。
１５０．修飾されたヌクレオシドは、１つ以上の２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１４５の使用。
１５１．修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－アルキル修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１４５の使用。
１５２．オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの３’末端または５’末端に結合された脂質を含む、実施形態１４５の使用。
１５３．脂質は、コレステロール、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、リトコロイル、ドコサノイル、ドコサヘキサエノイル、ミリスチル、パルミチルステアリル、またはα－トコフェロール、あるいはこれらの組み合わせを含む、実施形態１５２の使用。
１５４．オリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態９４－１５３のいずれか１つの使用。
１５５．オリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオシド、３個以上の修飾されたヌクレオシド、４個以上の修飾されたヌクレオシド、５個以上の修飾されたヌクレオシド、６個以上の修飾されたヌクレオシド、７個以上の修飾されたヌクレオシド、８個以上の修飾されたヌクレオシド、９個以上の修飾されたヌクレオシド、１０個以上の修飾されたヌクレオシド、１１個以上の修飾されたヌクレオシド、１２個以上の修飾されたヌクレオシド、１３個以上の修飾されたヌクレオシド、１４個以上の修飾されたヌクレオシド、１５個以上の修飾されたヌクレオシド、１６個以上の修飾されたヌクレオシド、１７個以上の修飾されたヌクレオシド、１８個以上の修飾されたヌクレオシド、１９個以上の修飾されたヌクレオシド、２０個以上の修飾されたヌクレオシド、または２１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態９４－１５４のいずれか１つの使用。
１５６．オリゴヌクレオチドは、肝細胞標的化のためのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドを含む、実施形態９４－１５５のいずれか１つの使用。
１５７．オリゴヌクレオチドはセンス鎖とアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含んでいる、実施形態９４－１５６のいずれか１つの使用。
１５８．センス鎖は１４－３０ヌクレオシド長である、実施形態１５７の使用。
１５９．アンチセンス鎖は１４－３０ヌクレオシド長である、実施形態１５７または１５８の使用。
１６０．オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３５の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む、実施形態９４－１５６のいずれか１つの使用。
１６１．オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むｓｉＲＮＡを含み、各鎖は独立して約１４～３０ヌクレオシド長であり、センス鎖およびアンチセンス鎖の少なくとも１つは、配列番号：１３９３６の約１４～３０の隣接するヌクレオシドを含むヌクレオシド配列を含む、実施形態９４－１５６のいずれか１つの使用。
１６２．センス鎖とアンチセンス鎖は、二本鎖ＲＮＡ二重鎖を形成する、実施形態１５７－１６１のいずれか１つの使用。
１６３．二本鎖ＲＮＡ二重鎖の最初の塩基対は、ＡＵ塩基対である、実施形態１６２の使用。
１６４．センス鎖は、１つ、２つ、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングを含む、実施形態１５７－１６３のいずれか１つの使用。
１６５．センス鎖の３’オーバーハングは２個のヌクレオシドを含む、実施形態１６４の使用。
１６６．アンチセンス鎖は、１つ、２つ、またはそれ以上のヌクレオシドを含む３’オーバーハングを含む、実施形態１５７－１６５のいずれか１つの使用。
１６７．アンチセンス鎖の３’オーバーハングは２個のヌクレオシドを含む、実施形態１６６の使用。
１６８．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態１５７－１６７のいずれか１つの使用。
１６９．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる、実施形態１５７－１６８のいずれか１つの使用。
１７０．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態１５７－１６９のいずれか１つの使用。
１７１．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列を含んでいる、実施形態１５７－１７０のいずれか１つの使用。
１７２．ｓｉＲＮＡは、非ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１７量体と結合する、実施形態１５７－１７１のいずれか１つの使用。
１７３．ｓｉＲＮＡは、ヒト霊長類ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡにおいて１９量体と結合する、実施形態１５７－１７２のいずれか１つの使用。
１７４．ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡおよび２０個以下のヒトのオフターゲットと結合し、アンチセンス鎖のミスマッチは２個以下である、実施形態１５７－１７３のいずれか１つの使用。
１７５．ｓｉＲＮＡは、ＳＮＰを保有しないヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ標的部位に結合し、マイナーアレル頻度（ＭＡＦ）は１％以上である（位置２－１８）、実施形態１５７－１７４のいずれか１つの使用。
１７６．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態１５７－１７５のいずれか１つの使用。
１７７．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、８４、１１１、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１７７、１９６、１９８、１９９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３７７、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１７、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０６、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６２３、６３５、６３７、６４０、６４３、６５３、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８５９、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、８９７、９００、９０２、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９２５、９４５、９６８、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０３７、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１０６４、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１３６、１１３７、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６３、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１１７５、１１８１、１１８２、１１８４、１２４８、１２４９、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１３５２、１３７８、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１４７７、１４８７、１４８８、１４８９、１４９３、１４９４、１５１９、１５２３、１５３８、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７０、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１６１１、１６１３、１６１４、１６１７、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８７、１７８８、１７９８、１７９９、１８００、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９３８、１９６５、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７５、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０３１、２０５０、２０５２、２０５３、２０６４、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３１、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７１、２２７３、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６０、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４４３、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４７７、２４８９、２４９１、２４９４、２４９７、２５０７、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７１３、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５１、２７５４、２７５６、２７６１、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７７９、２７９９、２８２２、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２８９１、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９１８、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、２９９０、２９９１、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１７、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３０２９、３０３５、３０３６、３０３８、３１０２、３１０３、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２０６、３２３２、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３３１、３３４１、３３４２、３３４３、３３４７、３３４８、３３７３、３３７７、３３９２、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２４、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５２、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６４、３４６５、３４６７、３４６８、３４７１、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４１、３６４２、３６５２、３６５３、３６５４、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態１５７－１７６のいずれか１つの使用。
１７８．センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９７５、２１２６、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３５、２３３８、２３６３、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６８８、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５１、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８９１、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１６９、３１９２、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２４、３４２５、３４２６、３４６４、３４６５、３４７１、３６３４、３６３８、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１７７のいずれか１つの使用。
１７９．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、または１８０３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１３、１９１５、１９１６、１９１７、１９１８、１９３３、１９３４、１９６６、１９７０、１９７１、１９７２、１９７３、１９７４、１９７９、１９８０、１９８１、１９８２、１９８３、２００３、２００４、２００６、２００７、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１８、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２６、２０２８、２０２９、２０５０、２０５３、２０６５、２０６６、２０６８、２０６９、２０７０、２０７１、２０７２、２０７３、２０７５、２０７６、２０７７、２０８２、２０８４、２０８５、２０９４、２０９５、２０９９、２１００、２１０４、２１０６、２１０７、２１０８、２１０９、２１１４、２１１５、２１１６、２１１７、２１１９、２１２０、２１２５、２１２６、２１２８、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１５３、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２０４、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４７、２２４８、２２５１、２２５２、２２５３、２２５６、２２５８、２２５９、２２６５、２２６６、２２６７、２２６８、２２６９、２２７４、２２７５、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８１、２２８２、２２８３、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２４、２４２５、２４２６、２４６１、２４６２、２４６４、２４６５、２４６６、２４７０、２４７１、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３０、２５３１、２５３２、２５３３、２５３５、２５３６、２５３７、２５３８、２５４０、２５４１、２５４３、２５４６、２５４９、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７０５、２７０６、２７０７、２７０８、２７１０、２７１１、２７２０、２７２２、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４４、２７４６、２７４７、２７４８、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７６９、２７７０、２７７１、２７７２、２７７３、２７７４、２７７５、２７７６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２８６０、２８６３、２８６４、２８６５、２８６７、２８８２、２８８６、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９１２、２９６６、２９７６、２９７８、２９８０、２９８１、２９８７、２９８８、３００１、３００２、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３０２９、３０３６、３０３８、３１０６、３１０７、３１１３、３１３０、３１３９、３１６４、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６８、３２６９、３２７０、３２７１、３２７２、３２８３、３２８４、３３０２、３３７３、３３７７、３４１０、３４１５、３４１７、３４１８、３４１９、３４２５、３４２６、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６５、３４６７、３４６８、３５４７、３５５３、３５５５、３５５６、３５５７、３５７６、３５９４、３５９５、３５９６、３５９９、３６０１、３６０２、３６０３、３６０５、３６０８、３６０９、３６３３、３６３４、３６３８、３６４２、３６５２、３６５３、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１７８のいずれか１つの使用。
１８０．センス鎖は、配列番号：３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、または１７８４のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８７、１８８８、１８８９、１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４４、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８３、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１８９、２１９１、２１９２、２１９３、２１９６、２２０１、２２０３、２２６５、２２６６、２２８４、２２８５、２２８９、２３３８、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９１、２４９４、２６８４、２６９５、２６９６、２６９７、２６９８、２７０４、２７２５、２７２６、２７３０、２７４１、２７４２、２７４８、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、２８５９、２９８７、２９８８、３００３、３００５、３００７、３００８、３００９、３０１１、３０１２、３０１５、３０１６、３０１８、３０１９、３０２０、３１６９、３１９７、３２０１、３２０２、３２８３、３２８４、３４２５、３４２６、３４６５、３６３４、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１７９のいずれか１つの使用。
１８１．アンチセンス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む、実施形態１５７－１８０のいずれか１つの使用。
１８２．センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８０２、または１８０３、または３６３８のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１１、１９１２、１９１５、１９１６、１９３３、１９３４、１９７１、１９７３、１９７９、１９８０、１９８２、２００３、２００６、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０１９、２０２０、２０２１、２０２２、２０２３、２０２８、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０７３、２０８４、２０８５、２０９９、２１００、２１０７、２１１４、２１１５、２１１６、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１５８、２１７５、２１７７、２１７９、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２０６、２２０７、２２１０、２２３４、２２３６、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２５３、２２６７、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２７９、２２８０、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４２５、２４６１、２４６２、２４６６、２４７１、２４７４、２４８９、２４９４、２５２６、２５２７、２５２８、２５２９、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５３８、２５４１、２５４６、２６９６、２６９７、２７０４、２７０５、２７０８、２７２０、２７２２、２７３０、２７４６、２７４７、２７５６、２７６５、２７６６、２７６７、２７６８、２７７０、２７７３、２７９９、２８５５、２８５６、２８６０、２８６４、２８８２、２９０６、２９０７、２９０８、２９０９、２９１１、２９６６、２９７８、２９８１、３００１、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３０２９、３０３６、３０３８、３１１３、３１３０、３１３９、３１６９、３１９７、３２０３、３２０４、３２０５、３２５９、３２６１、３２６７、３２６９、３２７２、３４１８、３４２５、３４３５、３４４３、３４５１、３４５５、３４５６、３４５７、３４５８、３４５９、３４６０、３４６７、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３５９９、３６０５、３６０９、３６５５、３６５６、または３６５７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１８１のいずれか１つの使用。
１８３．センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、または１５７１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４５、２１４６、２１４７、２１７５、２１７７、２１８０、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９２、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７１、２３７３、２３７４、２４１９、２４７４、２４８９、２４９４、２６９６、２６９７、２７０４、２７３０、２７５６、２７９９、２８５５、２８５６、３００３、３００５、３００７、３００９、３０１１、３０１８、３１６９、３１９７、または３４２５のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１８２のいずれか１つの使用。
１８４．センス鎖は、ヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一ではないシード領域を含む、実施形態１５７－１８３のいずれか１つの使用。
１８５．センス鎖は、配列番号：３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、または１７８７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８９０、１９１０、１９１２、１９１５、１９１６、１９３４、１９７１、１９７３、１９８０、２００６、２００８、２０１１、２０１２、２０１３、２０１５、２０２０、２０２３、２０２８、２０３１、２０５０、２０６５、２０６６、２０７１、２０７２、２０８４、２０８５、２０９９、２１０７、２１１４、２１１５、２１２５、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１５８、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２０７、２２１０、２２４０、２２４２、２２４５、２２４６、２２４８、２２６８、２２６９、２２７６、２２７７、２２７８、２２８０、２２８９、２３７４、２４２５、２４６２、２４６６、２４７１、２５０７、２５２６、２５３２、２５３３、２５３５、２５３７、２５４６、２６９６、２６９７、２７０５、２７０８、２７１３、２７３０、２７４６、２７５４、２７６７、２７６８、２７７３、２８２２、２８５５、２８５６、２９０８、２９１１、２９１８、２９６６、２９７８、３０１１、３０１８、３０３６、３０３８、３１０２、３１１３、３１９７、３２０５、３２０６、３２６９、３２７２、３４１８、３４３５、３４５６、３４６８、３５４７、３５５５、３５７６、３５９４、３６０５、３６０９、または３６４１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１８４のいずれか１つの使用。
１８６．センス鎖は、配列番号：３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、または１３４３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含み、ならびに、アンチセンス鎖は、配列番号：１８９０、１９１０、２１２６、２１３４、２１４３、２１４７、２１８２、２１８４、２１８５、２１８６、２１８７、２１８８、２１９１、２１９６、２２０１、２２０３、２２８９、２３７４、２６９６、２６９７、２７３０、２８５５、２８５６、３０１１、３０１８、または３１９７のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１５７－１８５のいずれか１つの使用。
１８７．センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’－ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１８８．センス鎖は修飾パターン２Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１８９．センス鎖は修飾パターン３Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９０．センス鎖は修飾パターン４Ｓ：５’－ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９１．センス鎖は修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎは１つ以上のヌクレオシドを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９２．アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１９２のいずれか１つの使用。
１９３．アンチセンス鎖は修飾パターン２ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１９２のいずれか１つの使用。
１９４．アンチセンス鎖は修飾パターン３ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１９２のいずれか１つの使用。
１９５．アンチセンス鎖は修飾パターン４ＡＳ：５’－ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１５７－１９２のいずれか１つの使用。
１９６．センス鎖は修飾パターン１Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９７．センス鎖は修飾パターン２Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９８．センス鎖は修飾パターン３Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
１９９．センス鎖は修飾パターン４Ｓを含み、アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ、２ＡＳ、３ＡＳ、または４ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２００．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１Ｓを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２０１．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１Ｓを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２０２．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン２Ｓを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２０３．センス鎖は、配列番号１～１８５４または１３９７０～１３９７７のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン２Ｓを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２０４．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン１ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６または２００－２０３のいずれか１つの使用。
２０５．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン１ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６または２００－２０３のいずれか１つの使用。
２０６．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターン３ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６または２００－２０３のいずれか１つの使用。
２０７．アンチセンス鎖は、配列番号１８５５～３７０８または１３９７８～１３９８５のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターン３ＡＳを含む、実施形態１５７－１８６または２００－２０３のいずれか１つの使用。
２０８．オリゴヌクレオチドはＡＳＯを含む、実施形態９０－１５６のいずれか１つの使用。
２０９．ＡＳＯは１２－３０ヌクレオシド長である、実施形態２０８の使用。
２１０．オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含み、配列番号：１３９３５の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含む、実施形態９０－１５６のいずれか１つの使用。
２１１．オリゴヌクレオチドは、約１２～３０ヌクレオシド長のＡＳＯを含み、配列番号：１３９３６の約１２～３０の隣接するヌクレオシドに相補的なヌクレオシド配列を含む、実施形態９０－１５６のいずれか１つの使用。
２１２．ＡＳＯは１５～２５ヌクレオシド長である、実施形態２０８－２１１のいずれか１つの使用。
２１３．ＡＳＯは２０ヌクレオシド長である、実施形態２０８－２１２のいずれか１つの使用。
２１４．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列を含む、実施形態２０８－２１３のいずれか１つの使用。
２１５．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、または配列からなるヌクレオシド配列を含む、実施形態２０８－２１４のいずれか１つの使用。
２１６．ＡＳＯは修飾パターン：５’－ｎｓｎｓｎｓｎｓｎｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｄＮｓｎｓｎｓｎｓｎｓｎ－３’を含み、ここで、「ｄＮ」は任意のデオキシヌクレオチドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチルまたは２’Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシドであり、および、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態２０８－２１５のいずれか１つの使用。
２１７．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するその核酸配列、および、修飾パターンＡＳＯ１を含む、実施形態２０８－２１５のいずれか１つの使用。
２１８．ＡＳＯは、配列番号３７０９～１３９３４のいずれか１つの配列を含むか、またはこの配列からなるヌクレオシド配列、および修飾パターンＡＳＯ１を含む、実施形態２０８－２１５のいずれか１つの使用。
２１９．組成物は医薬組成物である、実施形態９０－２１８のいずれか１つの使用。
２２０．組成物は無菌である、実施形態９０－２１９のいずれか１つの使用。
２２１．薬学的に許容可能な担体をさらに含む、実施形態９０－２２０のいずれか１つの使用。
２２２．薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む、実施形態２２１の使用。
２２３．センス鎖は修飾パターン６Ｓを含む、実施形態２８－５７のいずれか１つの組成物。
２２４．アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む、実施形態２８－６２または２２３のいずれか１つの組成物。
２２５．アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む、実施形態２８－６２または２２３のいずれか１つの組成物。
２２６．アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む、実施形態２８－６２または２２３のいずれか１つの組成物。
２２７．アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む、実施形態２８－６２または２２３のいずれか１つの組成物。
２２８．アンチセンス鎖は修飾パターン９ＡＳを含む、実施形態２８－６２または２２３のいずれか１つの組成物。
２２９．センス鎖は修飾パターン６Ｓを含む、実施形態１５７－１８６のいずれか１つの使用。
２３０．アンチセンス鎖は修飾パターン５ＡＳを含む、実施形態１５７－１９２または２２９のいずれか１つの使用。
２３１．アンチセンス鎖は修飾パターン６ＡＳを含む、実施形態１５７－１９２または２２９のいずれか１つの使用。
２３２．アンチセンス鎖は修飾パターン７ＡＳを含む、実施形態１５７－１９２または２２９のいずれか１つの使用。
２３３．アンチセンス鎖は修飾パターン８ＡＳを含む、実施形態１５７－１９２または２２９のいずれか１つの使用。
２３４．アンチセンス鎖は修飾パターン９ＡＳを含む、実施形態１５７－１９２または２２９のいずれか１つの使用。

ＶＩ．さらなる実施形態
いくつかの実施形態は、以下の１つ以上を含む。
１．アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させ、循環総コレステロールを減少させ、循環グルコースを減少させ、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、または、インスリン感受性を増加させる、オリゴヌクレオチドを含む組成物であって、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する、組成物。
２．投与前と比較して、トリグリセリド、総コレステロール、またはグルコースは、約１０％以上減少するか、あるいは、ＨＤＬまたはインスリン感受性は約１０％以上増加する、実施形態１の組成物。
３．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である、実施形態１または２の組成物。
４．アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡの任意のアンチセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
５．アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡの任意のアンチセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
６．アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡの任意のアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
７．センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、実施形態４－６のいずれか１つの組成物。
８．センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、実施形態４－６のいずれか１つの組成物。
９．センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、実施形態４－６のいずれか１つの組成物。
１０．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つに少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１１．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１２．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１３．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態１０－１２のいずれか１つの組成物。
１４．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、実施形態１０－１２のいずれか１つの組成物。
１５．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１０－１２のいずれか１つの組成物。
１６．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１７．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１８．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１－３のいずれか１つの組成物。
１９．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態１６－１８のいずれか１つの組成物。
２０．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、実施形態１６－１８のいずれか１つの組成物。
２１．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態１６－１８のいずれか１つの組成物。
２２．オリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態１－２１のいずれか１つの組成物。
２３．１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミダート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミダート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、実施形態２２の組成物。
２４．１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合を含む、実施形態２２または２３の組成物。
２５．センス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態２２－２４のいずれか１つの組成物。
２６．アンチセンス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、実施形態２２－２５のいずれか１つの組成物。
２７．オリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態１－２６のいずれか１つの組成物。
２８．１個以上の修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’ －Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む、実施形態２７の組成物。
２９．１個以上の修飾されたヌクレオシドは、２’フルオロ修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態２７または２８の組成物。
３０．１個以上の修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏメチル修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態２７－２９のいずれか１つの組成物。
３１．センス鎖は１５～２１個の修飾されたヌクレオシドを含み、および／または、アンチセンス鎖は１５～２１個の修飾されたヌクレオシドを含む、実施形態２７－３０のいずれか１つの組成物。
３２．センス鎖またはアンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む、実施形態１－３１のいずれか１つの組成物。
３３．オリゴヌクレオチドは、センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、実施形態１－３２のいずれか１つの組成物。
３４．オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、実施形態１－３３のいずれか１つの組成物。
３５．センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む、実施形態１－３４のいずれか１つの組成物。
３６．アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、または、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態１－３５のいずれか１つの組成物。
３７．組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である、実施形態１－３６のいずれか１つの組成物。
３８．薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む、実施形態３７の組成物。
３９．対象の代謝障害または心血管障害を処置する方法における、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物の使用であって、オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有し、上記方法は、有効量の組成物を対象に投与する工程を含む、使用。
４０．上記疾患は、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、２型糖尿病、心臓病、心筋梗塞、狭心症、またはアテローム性動脈硬化症を含む、実施形態３９の使用。
４１．有効量の組成物は、ベースライン測定値と比較して、対象において、トリグリセリド測定値を減少させるか、コレステロール測定値を減少させるか、グルコース測定値を減少させるか、ＨＤＬ測定を増加させるか、またはインスリン感受性測定値を約１０％以上増加させる、実施形態３９または４０の使用。
４２．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である、実施形態３９－４１のいずれか１つの使用。
４３．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
４４．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
４５．アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
４６．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つに少なくとも８５％同一のセンス鎖配列を含む、実施形態４３－４５のいずれか１つの使用。
４７．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、実施形態４３－４５のいずれか１つの使用。
４８．センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態４３－４５のいずれか１つの使用。
４９．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
５０．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
５１．アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態３９－４２のいずれか１つの使用。
５２．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、実施形態４９－５１のいずれか１つの使用。
５３．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、実施形態４９－５１のいずれか１つの使用。
５４．センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれか１つのヌクレオシド配列を含む、実施形態４９－５１のいずれか１つの使用。
５５．オリゴヌクレオチドは、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミダート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミダート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む１個以上の修飾されたヌクレオシド間結合を含んでいる、実施形態３９－５４のいずれか１つの使用。
５６．オリゴヌクレオチドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む、１個以上の修飾されたヌクレオシドを含んでいる、実施形態３９－５５のいずれか１つの使用。
５７．センス鎖またはアンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む、実施形態３９－５６のいずれか１つの使用。
５８．オリゴヌクレオチドは、センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、実施形態３９－５７のいずれか１つの使用。
５９．オリゴヌクレオチドは、アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、実施形態３９－５８のいずれか１つの使用。
６０．センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む、実施形態３９－５９のいずれか１つの使用。
６１．アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、または、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、実施形態３９－６０のいずれか１つの使用。

ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、説明目的のためだけに含まれたものにすぎず、本発明の範囲を制限することは意図していない。

実施例１：ＡＮＧＰＴＬ４の機能喪失変異体は、心血管疾患および代謝疾患のリスク低下と関連する。

ＵＫバイオバンクコホートの約３７５，０００人において、循環トリグリセリドレベル、高脂血症、慢性虚血性心疾患、心筋梗塞、２型糖尿病、脂質低下薬、および糖尿病薬の使用を含む心血管代謝形質との関連について、約３０００万個の補完された変異体を解析した。さらに、エクソームシーケンシングデータが利用可能なＵＫバイオバンクコホートからの約４５，０００人のサブセットにおいて、まれな機能喪失変異体を遺伝子負荷試験で評価した。全コホートとエクソームシーケンシングされたコホートにおける症例数を表２に示す。

ＡＮＧＰＴＬ４内の低頻度およびまれなミスセンス変異体（ｒｓ１１６８４３０６４；ＭＡＦ＝０．０２およびｒｓ１４０７４４４９３；ＭＡＦ＝０．００３）と心血管代謝形質との間に保護的な関連性が認められた（表３参照）。ｒｓ１１６８４３０６４変異体のメジャーアレル（ｃｈｒ１９－８４２９３２３－Ｇ、ｈｇ１９）は、グルタミン酸残基をコードし、および、マイナーアレル（ｃｈｒ１９－８４２９３２３－Ａ、ｈｇ１９）は、完全長ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質のアミノ酸位置４０のリジン（Ｇｌｕ４０Ｌｙｓ、Ｅ４０Ｋ）をコードする。４０位のリジンは、ＡＮＧＰＴＬ４によるＬＰＬの阻害を減少させ、ｒｓ１１６８４３０６４は機能喪失変異体である。ｒｓ１４０７４４４９３変異体のメジャーアレル（ｃｈｒ１９－８４３６３７３－Ｃ、ｈｇ１９）は、アルギニン残基をコードし、および、マイナーアレル（ｃｈｒ１９－８４３６３７３－Ｔ、ｈｇ１９）は、完全長ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質のアミノ酸位置３３６のシステイン（Ａｒｇ３３６Ｃｙｓ、Ｒ３３６Ｃ）をコードしている。３３６位のシステインは、ＡＮＧＰＴＬ４の細胞内分泌を損ない、ｒｓ１４０７４４４９３は機能喪失変異体でもある。これらの変異体の両方のマイナーアレルのキャリアは、様々な心血管代謝疾患のリスクが低下し、循環トリグリセリドも減少し（ｒｓ１１６８４３０６４およびｒｓ１４０７４４４９３のそれぞれについて、ｐ＝２．３５ｘ１０＾－１４５；ｂｅｔａ＝０．０４８、ｐ＝２．６４ｘ１０＾－４；β＝－０．０１８）、ならびに、高密度リポタンパク質レベルが増加した（ｒｓ１１６８４３０６４およびｒｓ１４０７４４４９３のそれぞれについて、ｐ＝２．３５ｘ１０＾－１４５；ｂｅｔａ＝－０．０４８およびｐ＝２．６４ｘ１０＾－４；ｂｅｔａ＝－０．０１８）。したがって、場合によっては、ＡＮＧＰＴＬ４の治療的阻害または調節は、心血管疾患および代謝疾患の治療のための有効な遺伝学的情報に基づく方法であってもよい。

エクソームシーケンシングデータが利用可能な個体のサブセット（３７万５千人のうち約４万５千人）を用いて、ＡＮＧＰＴＬ４機能喪失変異体と心血管代謝形質との関連を査定するために遺伝子負荷試験を適用した。遺伝子負荷試験は、個々に試験することができないほどまれな遺伝子内の変異体を機能クラスごとに集約するために使用される。合計７２人のキャリアにおいて、１７のまれな予測される機能喪失変異体（フレームシフト、ストップゲイン、スプライスドナー／アクセプター変異体）を試験した。予測されるＡＮＧＰＴＬ４機能喪失変異体を持つ個体は、非キャリアと比較して、トリグリセリドレベルが有意に低かった（ｐ＝２．６４Ｅ－４；ｂｅｔａ＝－０．０９７）。これらの結果は、ｒｓ１１６８４３０６４およびｒｓ１４０７４４４９３の不活性化ミスセンス変異体について大規模コホートで得られた結果と方向性が一致しており、ＡＮＧＰＴＬ４の機能喪失が循環トリグリセリド値を低下させることをさらに確認するものである。

実施例２：ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの発現を下方制御するための治療用ｓｉＲＮＡを同定するための配列のバイオインフォーマティックな選択

スクリーニングセットを、バイオインフォーマティックな分析に基づいて定義した。治療用ｓｉＲＮＡは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４、および少なくとも１つの毒性学関連種、この場合、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）アカゲザルおよびカニクイザルのＡＮＧＰＴＬ４配列を標的とするように設計された。スクリーニングセットの設計の原動力は、関連種のトランスクリプトームに対するｓｉＲＮＡの予測される特異性と、種間の交差反応性であった。ヒト、アカゲザル、カニクイザル、マウス、およびラットにおける予測される特異性が、センス（Ｓ）鎖とアンチセンス（ＡＳ）鎖について決定された。「特異性スコア」が割り当てられ、これは、ミスマッチの数と位置と同様に、ｓｉＲＮＡ鎖の完全なまたは部分的な相補性（２－１８位内で最大４つのミスマッチ）により任意の他の転写物の意図しないダウンレギュレーションの可能性を考慮するものである。このようにして、各ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖およびセンス鎖のオフターゲットが同定された。加えて、可能性のあるオフターゲットの数は、特異性スコアの追加特異性因子として使用された。同定されたように、高い特異性と予測されるオフターゲットの数が少ないｓｉＲＮＡは、ターゲティングの特異性を高めるという利点を与える。

ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡに対して高い配列特異性を有するｓｉＲＮＡ配列を選択することに加えて、シード領域内のｓｉＲＮＡ配列を、既知のｍｉＲＮＡのシード領域との類似性について分析した。ｓｉＲＮＡは、ｍＲＮＡ分子の３’－ＵＴＲ内の相補的配列との塩基対形成を介して、ｍｉＲＮＡのように機能することができる。相補性は通常、ｍｉＲＮＡの２－７位の５’－塩基（シード領域）を包含している。機能的なｍｉＲＮＡ結合部位を介して作用するｓｉＲＮＡを回避するために、天然のｍｉＲＮＡシード領域を含むｓｉＲＮＡ鎖を回避した。ヒト、マウス、ラット、アカゲザル、イヌ、ウサギ、およびブタからのｍｉＲＮＡで同定されたシード領域は「保存型」と呼ばれる。「特異性スコア」とｍｉＲＮＡシード解析を組み合わせることで、「特異性カテゴリー」が得られる。これはカテゴリー１～４に分けられ、１が最も特異性が高く、４が最も特異性が低い。ｓｉＲＮＡの各鎖は特異性カテゴリーに割り当てられる。

種の交差反応性を、ヒト、カニクイザル、アカゲザル、マウス、およびラットについて評価した。解析は、１９塩基と１７塩基（１位と１９位を考慮しない）を用いたカノニカルｓｉＲＮＡ設計に基づき、交差反応性について評価された。完全一致と単一のミスマッチの解析も含まれた。

ヒト一塩基多型（ＳＮＰ）データベース（ＮＣＢＩ－ＤＢ－ＳＮＰ）の解析であって、既知のＳＮＰを有する領域を標的とするｓｉＲＮＡを同定するための解析は、ＳＮＰを含む個体において非機能的である可能性があるｓｉＲＮＡを同定するためにも実施された。この解析では、標的配列内のＳＮＰの位置に関する情報だけでなく、症例データにおけるマイナーアレル頻度（ＭＡＦ）も得られた。

関連するＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ配列の初期分析により、分析した関連種のすべてにおいて特異性パラメータを満たし、同時にＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡを標的とする配列はほとんどないことが判明した。従って、治療用ｓｉＲＮＡのための独立したスクリーニングサブセットを設計することが決まった。

これらのサブセットにおけるｓｉＲＮＡは、インビトロ活性の決定のためにヒト細胞培養系が選択されるように、ヒトＡＮＧＰＴＬ４配列を認識する。したがって、これらのサブセット中のｓｉＲＮＡは、治療環境においてヒトＡＮＧＰＴＬ４を標的にするために使用することができる。

特異性や種交差反応性を考慮することなくヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ（ＮＭ＿１３９３１４．３）に由来したｓｉＲＮＡの数は、１８５４個（配列番号：１－３７０８に含まれるアンチセンス鎖とセンス鎖の配列）であった。

上記のように標的特異性、種交差反応性、ｍｉＲＮＡシード領域配列、およびＳＮＰについて配列に優先順位を付けると、サブセットＡが得られる。サブセットＡのｓｉＲＮＡは表４に含まれている。

サブセットＡは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である１０２個のｓｉＲＮＡ配列を含む（ｓｉＲＮＡ３３、３４、３５、３６、５６、１２１、２７２、２８０、２８２、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８１、４８４、５０９、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８３４、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、８９７、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１０３７、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１３１５、１３３８、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７０、１５７１、１５７２、１６１０、１６１１、１６１７、１７８０、１７８４、および１７８７）。ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性であり得るサブセットＡのｓｉＲＮＡを、インビトロで試験した（例えば、表５を参照）。場合によっては、これらのｓｉＲＮＡのいずれかのセンス鎖は、修飾パターン１Ｓを含む。場合によっては、これらのｓｉＲＮＡのいずれかのアンチセンス鎖は、修飾パターン１ＡＳを含む。

サブセットＡにおけるｓｉＲＮＡは、以下の特徴を有する：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ中の１９量体との、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４中の１７量体／１９量体との
・特異性カテゴリー：ヒトとＮＨＰについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットでは保存されず、４個を超える種では存在しないシード領域
・オフターゲット頻度：アンチセンス鎖中で２つのミスマッチと一致した２０個のヒトオフターゲット
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

サブセットＡのｓｉＲＮＡ配列は、サブセットＢを得るために、よりストリンジェントな特異性のために選択された。サブセットＢは、３２３個のｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ３２、３３、３４、３５、３６、５６、５７、５８、５９、６１、６２、６３、６４、７９、８０、１１２、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４９、１５０、１５２、１５３、１５７、１５８、１５９、１６１、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７２、１７４、１７５、１９６、１９９、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２２、２２３、２２８、２３０、２３１、２４０、２４１、２４５、２４６、２５０、２５２、２５３、２５４、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、２６５、２６６、２７１、２７２、２７４、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９９、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、３５０、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９３、３９４、３９７、３９８、３９９、４０２、４０４、４０５、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、５７０、５７１、５７２、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６１６、６１７、６２０、６３５、６３７、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８１、６８２、６８３、６８４、６８６、６８７、６８９、６９２、６９５、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８５１、８５２、８５３、８５４、８５６、８５７、８６６、８６８、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９０、８９２、８９３、８９４、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１６、９１７、９１８、９１９、９２０、９２１、９２２、９４５、１００１、１００２、１００５、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３２、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１０５８、１１１２、１１２２、１１２４、１１２６、１１２７、１１３３、１１３４、１１４７、１１４８、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１１７５、１１８２、１１８４、１２５２、１２５３、１２５９、１２７６、１２８５、１３１０、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１４、１４１５、１４１６、１４１７、１４１８、１４２９、１４３０、１４４８、１５１９、１５２３、１５５６、１５６１、１５６３、１５６４、１５６５、１５７１、１５７２、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１１、１６１３、１６１４、１６９３、１６９９、１７０１、１７０２、１７０３、１７２２、１７４０、１７４１、１７４２、１７４５、１７４７、１７４８、１７４９、１７５１、１７５４、１７５５、１７７９、１７８０、１７８４、１７８８、１７９８、１７９９、１８０１、１８０２、および１８０３）を含む。このサブセットは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である８５個のｓｉＲＮＡ配列（ｓｉＲＮＡ３３、３４、３５、３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３３９、３４２、３４７、３４９、４１１、４１２、４３０、４３１、４３５、４８４、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６３７、６４０、８３０、８４１、８４２、８４３、８４４、８５０、８７１、８７２、８７６、８８７、８８８、８９４、９０２、９４５、１００１、１００２、１００５、１１３３、１１３４、１１４９、１１５１、１１５３、１１５４、１１５５、１１５７、１１５８、１１６１、１１６２、１１６４、１１６５、１１６６、１３１５、１３４３、１３４７、１３４８、１４２９、１４３０、１５７１、１５７２、１６１１、１７８０、および１７８４）を含む。

サブセットＢにおけるｓｉＲＮＡは、以下の特徴を有する：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ中の１９量体との、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４中の１７量体／１９量体との
・特異性カテゴリー：ヒトとＮＨＰについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットでは保存されず、４個を超える種では存在しないシード領域
・オフターゲット頻度：アンチセンス鎖中で２つのミスマッチと一致した１５個以下のヒトオフターゲット
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

サブセットＢのｓｉＲＮＡ配列は、サブセットＣを得るために、既知のヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一であるＡＳ鎖のシード領域がないものについてさらに選択された。サブセットＣは、１８３個のｓｉＲＮＡ（（ｓｉＲＮＡ３２、３６、５６、５７、５８、６１、６２、７９、８０、１１７、１１９、１２５、１２６、１２８、１４９、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２１９、２３０、２３１、２４５、２４６、２５３、２６０、２６１、２６２、２７１、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３０４、３２１、３２３、３２５、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、３５２、３５３、３５６、３８０、３８２、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、３９９、４１３、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、５７１、６０７、６０８、６１２、６１７、６２０、６３５、６４０、６７２、６７３、６７４、６７５、６７８、６７９、６８１、６８３、６８４、６８７、６９２、８４２、８４３、８５０、８５１、８５４、８６６、８６８、８７６、８９２、８９３、９０２、９１１、９１２、９１３、９１４、９１６、９１９、９４５、１００１、１００２、１００６、１０１０、１０２８、１０５２、１０５３、１０５４、１０５５、１０５７、１１１２、１１２４、１１２７、１１４７、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１１７５、１１８２、１１８４、１２５９、１２７６、１２８５、１３１５、１３４３、１３４９、１３５０、１３５１、１４０５、１４０７、１４１３、１４１５、１４１８、１５６４、１５７１、１５８１、１５８９、１５９７、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１３、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７４５、１７５１、１７５５、１８０１、１８０２、および１８０３）を含む。このサブセットは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である４７個のｓｉＲＮＡ配列（ｓｉＲＮＡ３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９１、２９２、２９３、３２１、３２３、３２６、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３３８、３４２、３４７、３４９、４３５、５１７、５１９、５２０、５６５、６２０、６３５、６４０、８４２、８４３、８５０、８７６、９０２、９４５、１００１、１００２、１１４９、１１５１、１１５３、１１５５、１１５７、１１６４、１３１５、１３４３、および１５７１）を含む。

サブセットＣにおけるｓｉＲＮＡは、以下の特徴を有する：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ中の１９量体との、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４中の１７量体／１９量体との
・特異性カテゴリー：ヒトとＮＨＰについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットでは保存されず、４個を超える種では存在しないシード領域。ＡＳ鎖：既知のヒトｍｉＲＮＡのシード領域とは同一ではないシード領域
・オフターゲット頻度：アンチセンス鎖によって２つのミスマッチと一致した１５個以下のヒトオフターゲット
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

サブセットＣのｓｉＲＮＡ配列は、サブセットＤを得るために、既知のヒトｍｉＲＮＡのシード領域と同一であるＡＳ鎖またはＳ鎖のシード領域がないものについても選択された。サブセットＤは、１１４個のｓｉＲＮＡ（３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５４、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１７７、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６５３、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８５９、８７６、８９２、９００、９１３、９１４、９１９、９６８、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１０６４、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２４８、１２５９、１３４３、１３５１、１３５２、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、１７５５、および１７８７）を含む。このサブセットは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である２６個のｓｉＲＮＡ配列（ｓｉＲＮＡ３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、および１３４３）を含む。

サブセットＤにおけるｓｉＲＮＡは、以下の特徴を有する：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ中の１９量体との、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４中の１７量体／１９量体との
・特異性カテゴリー：ヒトとＮＨＰについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットでは保存されず、４個を超える種では存在しないシード領域。ＡＳ＋ＳＳ鎖：既知のヒトｍｉＲＮＡのシード領域とは同一ではないシード領域
・オフターゲット頻度：アンチセンス鎖によって２つのミスマッチと一致した２０個以下のヒトオフターゲット
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

サブセットＤのｓｉＲＮＡ配列は、サブセットＥを得るために、よりストリンジェントな特異性のためにさらに選択された。サブセットＥは、１０４個のｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ３２、３６、５６、５８、６１、６２、８０、１１７、１１９、１２６、１５２、１５７、１５８、１５９、１６１、１６６、１６９、１７４、１９６、２１１、２１２、２１７、２１８、２３０、２３１、２４５、２５３、２６０、２６１、２７１、２７２、２８０、２８９、２９３、３０４、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、３５３、３５６、３８６、３８８、３９１、３９２、３９４、４１４、４１５、４２２、４２３、４２４、４２６、４３５、５２０、５７１、６０８、６１２、６１７、６７２、６７８、６７９、６８１、６８３、６９２、８４２、８４３、８５１、８５４、８７６、８９２、９１３、９１４、９１９、１００１、１００２、１０５４、１０５７、１１１２、１１２４、１１５７、１１６４、１１８２、１１８４、１２５９、１３４３、１３５１、１４１５、１４１８、１５６４、１５８１、１６０２、１６１４、１６９３、１７０１、１７２２、１７４０、１７５１、および１７５５）を含む。このセットは、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡと交差反応性である２６個のｓｉＲＮＡ配列（ｓｉＲＮＡ３６、５６、２７２、２８０、２８９、２９３、３２８、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３７、３４２、３４７、３４９、４３５、５２０、８４２、８４３、８７６、１００１、１００２、１１５７、１１６４、および１３４３）を含む。

サブセットＥにおけるｓｉＲＮＡは、以下の特徴を有する：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ中の１９量体との、ＮＨＰＡＮＧＰＴＬ４中の１７量体／１９量体との
・特異性カテゴリー：ヒトとＮＨＰについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットでは保存されず、４個を超える種では存在しないシード領域。ＡＳ＋ＳＳ鎖：既知のヒトｍｉＲＮＡのシード領域とは同一ではないシード領域
・オフターゲット頻度：アンチセンス鎖によって２つのミスマッチと一致した１５個以下のヒトオフターゲット
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡ配列は、他の基準を使用しても選択することができる。サブセットＦは、１１５個のｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ３２、５７、１１９、１２０、１２５、１２６、１２７、１２８、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７４、１７５、１７６、１７７、１９９、２５０、２５２、２５５、２６０、２６１、２６２、２６３、３５３、３５６、３６３、３７２、４０３、４０４、４１２、４１３、４１７、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、５６５、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、６０８、６１０、６１１、６１２、６７２、６７３、６７４、６７５、６７６、６７７、６７８、６７９、６８９、６９５、７５９、８０１、８５１、８５２、８５３、８５４、８５７、８５９、８６６、８６８、９０７、９１１、９１２、９１３、９１４、９１５、９１８、９１９、９７２、１００６、１００９、１０１０、１０１１、１０１３、１０２８、１０３４、１０３７、１０４８、１１２６、１２７６、１２８５、１３４９、１４８９、１４９０、１５６４、１５６５、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１５９８、１６０１、１６０２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６１０、１７０１、１７０２、１７８９、１８４０、および１８４２）を含む。

サブセットＦのｓｉＲＮＡは以下の基準を満たした：
・交差反応性：ヒトＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの１９量体との。アカゲザルまたはカニクイザルのいずれかの１９量体との１または少数のミスマッチ。
・特異性カテゴリー：ヒトについて：ＡＳ２またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い。ＮＨＰについて：ＡＳ３またはそれよりも良く、ＳＳ３またはそれよりも良い。
・ｍｉＲＮＡシード：ＡＳ＋ＳＳ鎖：（７のうちの）４未満の種で保存されたシード領域。ＡＳおよびＳＳ鎖：ヒト、マウス、およびラットの間では保存されないシード領域
・オフターゲット頻度：ヒトについて：完全一致または単一のミスマッチはない。ＮＨＰについて：完全一致はない。
・ＳＮＰ：ｓｉＲＮＡ標的部位は１％以上のＭＡＦを有するＳＮＰを保有していない（位置２－１８）

サブセットＧは２０個のｓｉＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ３２、５７０、５７１、５７２、５８９、６０７、７５９、８０１、１２７６、１２８５、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１７０２、１８４０、および１８４２）を含む。サブセットＧのｓｉＲＮＡは、インビトロで試験されたサブセットＦのｓｉＲＮＡを含む（例えば、表６を参照）。場合によっては、サブセットＧのｓｉＲＮＡのいずれかのセンス鎖は、修飾パターン２Ｓを含む。場合によっては、サブセットＧのｓｉＲＮＡのいずれかのアンチセンス鎖は、修飾パターン３ＡＳを含む。サブセットＧのｓｉＲＮＡは、任意の他の修飾パターンを含んでいてもよい。

サブセットＡ～Ｇのいずれかの中の任意のｓｉＲＮＡは、本明細書に記載される任意の修飾パターンを含んでいてもよい。配列が修飾パターンとは異なる数のヌクレオチド長である場合、修飾パターンは、修飾パターン中のヌクレオチドの数に一致するように５’または３’に追加された適切な数のヌクレオチドと共に依然として使用することができる。例えば、サブセットＡ～ＧのいずれかのｓｉＲＮＡのセンス鎖またはアンチセンス鎖が１９ヌクレオチドを含み、修飾パターンが２１ヌクレオチドを含む場合、センス鎖またはアンチセンス鎖の５’末端にＵＵを付加することができる。

実施例３：化学修飾されたＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡは、センス鎖が修飾パターン１Ｓ（配列番号：１３９５４）を有し、アンチセンス鎖が修飾パターン１ＡＳ（配列番号：１３９６０）を有する化学修飾で合成可能である。加えて、アデノシンをセンス鎖の１９位に、ウリジンをアンチセンス鎖の１位に配置することができる。

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡは、センス鎖が修飾パターン２Ｓ（配列番号：１３９５５）を有し、アンチセンス鎖が修飾パターン３ＡＳ（配列番号：１３９６２）を有する化学修飾でも合成可能である。加えて、アデノシンをセンス鎖の１９位に、ウリジンをアンチセンス鎖の１位に配置することができる。

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡは、センス鎖が修飾パターン２Ｓ（配列番号：１３９５５）を有し、アンチセンス鎖が修飾パターン９ＡＳ（配列番号：１３９６８）を有する化学修飾でも合成可能である。加えて、アデノシンをセンス鎖の１９位に、ウリジンをアンチセンス鎖の１位に配置することができる。

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡは、センス鎖が修飾パターン３Ｓ（配列番号：１３９５４）を有し、アンチセンス鎖が修飾パターン３ＡＳ（配列番号：１３９６２）を有する化学修飾でも合成可能である。加えて、アデノシンをセンス鎖の１９位に、ウリジンをアンチセンス鎖の１位に配置することができる。

実施例４：培養物中の細胞における活性についてのＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡｓのスクリーニング

ヒトおよび非ヒト霊長類に対して交差反応性を有する化学修飾されたＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡを、培養中の細胞におけるＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡノックダウン活性についてアッセイした。Ｕ－１３８ＭＧ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１６）細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充したＥＭＥＭ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣａｔａｌｏｇＮｏ．６７００８６）中、１ウェル当たり７，５００個の細胞密度で９６ウェル組織培養プレートに播種し、ウォータージャケット付きの加湿インキュベーターにおいて、空気＋５％二酸化炭素で構成される雰囲気中３７℃で一晩インキュベートした。ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡは、１ウェルあたり０．３μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＲＮＡｉＭａｘ（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、１０ｎＭの最終濃度でＵ－１３８ＭＧ細胞に個別に二連のウェルでトランスフェクトした。対照として、ＳｉｌｅｎｃｅｒＳｅｌｅｃｔＮｅｇａｔｉｖｅＣｏｎｔｒｏｌ＃１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃４３９０８４３）を１０ｎＭの最終濃度でトランスフェクトした。３７℃で４８時間インキュベートした後、各ウェルから総ＲＮＡを採取し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦａｓｔＡｄｖａｎｃｅｄＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ３５３７４）を用いて、製造者の指示に従ってｃＤＮＡを調製した。各ウェルからのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４用のＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ０１１０１１２７＿ｍ１）を用いて、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００ＦａｓｔＲｅａｌ－ＴｉｍｅＰＣＲマシンでリアルタイムｑＰＣＲによって３連で測定された。ＰＰＩＡｍＲＮＡのレベルは、ＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）を用いて測定し、デルタ－デルタＣｔ法を用いて各ウェルにおける相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを決定するために使用した。すべてのデータは、未処理のＵ－１３８ＭＧ細胞における相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルに対して正規化された。ｓｉＲＮＡのサブセットも１ｎＭの濃度で試験された。結果は、表５および表６に示されている。表５のｓｉＲＮＡ（ＥＴＤ００６４６－ＥＴＤ００７４７）はそれぞれ、修飾パターン１Ｓを有するセンス鎖、および修飾パターン１ＡＳを有するセンス鎖を含んでいた。表６のｓｉＲＮＡ（ＥＴＤ００９１５－ＥＴＤ００９３４）はそれぞれ、修飾パターン２Ｓを有するセンス鎖、および修飾パターン３ＡＳを有するセンス鎖を含んでいた。

実施例５：ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡのＩＣ５０の決定

選択したＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡによるＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのノックダウンに対するＩＣ５０値は、Ｕ－１３８ＭＧ細胞において決定された。ｓｉＲＮＡは、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、および０．３ｎＭ、または３ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、および０．０３ｎＭ、または３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、および０．０３ｎＭで個別にアッセイされた。Ｕ－１３８ＭＧ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１６）細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充したＥＭＥＭ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣａｔａｌｏｇＮｏ．６７００８６）中、１ウェル当たり７，５００個の細胞密度で９６ウェル組織培養プレートに播種し、ウォータージャケット付きの加湿インキュベーターにおいて、空気＋５％二酸化炭素で構成される雰囲気中３７℃で一晩インキュベートした。ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡは、１ウェルあたり０．３μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＲＮＡｉＭａｘ（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、Ｕ－１３８ＭＧ細胞に個別に二連のウェルでトランスフェクトした。３７℃で４８時間インキュベートした後、各ウェルから総ＲＮＡを採取し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦａｓｔＡｄｖａｎｃｅｄＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ３５３７４）を用いて、製造者の指示に従ってｃＤＮＡを調製した。各ウェルからのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４用のＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ０１１０１１２７＿ｍ１）を用いて、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００ＦａｓｔＲｅａｌ－ＴｉｍｅＰＣＲマシンでリアルタイムｑＰＣＲによって３連で測定された。ＰＰＩＡｍＲＮＡのレベルは、ＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）を用いて測定し、デルタ－デルタＣｔ法を用いて各ウェルにおける相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを決定するために使用した。すべてのデータは、未処理のＵ－１３８ＭＧ細胞における相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルに対して正規化された。カーブフィットは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアの［ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（阻害剤）］ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ（反応）（３つのパラメータ（ｔｈｒｅｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））関数を用いて達成された。結果を表７に示す。

配列番号：１３９７４－１３９７７に従ったセンス鎖を有し、配列番号：１３９８２－１３９８５に従ったアンチセンス鎖を有するいくつかのｓｉＲＮＡは、代替的な修飾パターンで合成され、表８に含まれる。表８のｓｉＲＮＡは、少なくとも部分的に、配列番号：７５９、１２８５、１５８０、および１８４０の配列を含むセンス鎖配列を有し、配列番号：２６１３、３１３９、３４３４、および３６９４の配列を含むアンチセンス鎖配列を有するｓｉＲＮＡに基づくものであった。

Ｕ－１３８ＭＧ細胞において、ＥＴＤ０１０６２、ＥＴＤ０１０６３、ＥＴＤ０１０６４、およびＥＴＤ０１０６５のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのノックダウンに関するＩＣ５０値を測定した。ｓｉＲＮＡは、３０ｎＭ、１０ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭ、０．３ｎＭ、０．１ｎＭ、および０．０３ｎＭで個別にアッセイされた。Ｕ－１３８ＭＧ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＨＴＢ－１６）細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充したＥＭＥＭ（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣａｔａｌｏｇＮｏ．６７００８６）中、１ウェル当たり７，５００個の細胞密度で９６ウェル組織培養プレートに播種し、ウォータージャケット付きの加湿インキュベーターにおいて、空気＋５％二酸化炭素で構成される雰囲気中３７℃で一晩インキュベートした。ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡは、１ウェルあたり０．３μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＲＮＡｉＭａｘ（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、Ｕ－１３８ＭＧ細胞に個別に二連のウェルでトランスフェクトした。３７℃で４８時間インキュベートした後、各ウェルから総ＲＮＡを採取し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦａｓｔＡｄｖａｎｃｅｄＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ３５３７４）を用いて、製造者の指示に従ってｃＤＮＡを調製した。各ウェルからのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４用のＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ０１１０１１２７＿ｍ１）を用いて、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００ＦａｓｔＲｅａｌ－ＴｉｍｅＰＣＲマシンでリアルタイムｑＰＣＲによって３連で測定された。ＰＰＩＡｍＲＮＡのレベルは、ＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）を用いて測定し、デルタ－デルタＣｔ法を用いて各ウェルにおける相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを決定するために使用した。すべてのデータは、未処理のＵ－１３８ＭＧ細胞における相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルに対して正規化された。カーブフィットは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアの［ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（阻害剤）］ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ（反応）（３つのパラメータ（ｔｈｒｅｅｐａｒａｍｅｔｅｒｓ））関数を用いて達成された。その結果を表９に示す。

実施例６：ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡのヌクレアーゼ耐性の範囲の査定

選択されたＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡのヌクレアーゼ消化に対する耐性を、ラット肝トリトソーム中でｓｉＲＮＡをインキュベートすることによって査定した。各ｓｉＲＮＡ（７ｎｇ／μＬの最終濃度）を、１ｘ異化緩衝液（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｋ５２００、Ｌｏｔ＃１８－１－０６９８）、０．５ｘラットトリトソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｒ０６１０．ＬＴ，Ｌｏｔ＃１６１０４０５）、０．１Ｕ／μＬ豚腸ヘパリン（Ｚａｇｅｎｏ、Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｈ３１４９－１０ＫＵ）を含む氷上で調製したカクテルの入ったＰＣＲチューブに入れた。アリコートを取り出し、等量の５０ｍＭＥＤＴＡを添加し、試料を－８０℃に置いた。この試料を０時間の時点として指定した。反応の残りは、ＥｐｐｅｎｄｏｒｆＭａｓｔｅｒｃｙｃｌｅｒＧｒａｄｉｅｎｔに入れ、３７℃でインキュベートした。４時間および２４時間のインキュベーション後、アリコートを反応から取り出し、等量の５０ｍＭＥＤＴＡの添加により停止し、ゲル電気泳動による分析まで－８０℃に置いた。その後、すべての試料を氷上で解凍させ、６ｘＤＮＡＧｅｌＬｏａｄｉｎｇＤｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＣａｔａｌｏｇ＃Ｒ０６１１）を添加して、１ｘ最終濃度にした。各試料２０μＬを２０％ポリアクリルアミドＴＢＥゲル（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃ＥＣ６３１５５ＢＯＸ）上にロードした。電気泳動は、１ｘＴＢＥ（Ｔｒｉｓ／ホウ酸／ＥＤＴＡ）（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃ＦＥＲＢ５２）をタンクバッファーとして、ＸＣｅｌｌＳｕｒｅＬｏｃｋＭｉｎｉ－ＣｅｌｌＥｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓＳｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で一定の１００Ｖで７５分間実施した。ＴＢＥ中のＳＹＢＲＧｏｌｄ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｓ－１１４９４）の１：１０，０００希釈液で、振動させながら室温で１５分間ゲルを染色することにより、ｓｉＲＮＡを可視化した。ゲルを１ｘＴＢＥで１５分間洗浄した後、ＦｏｔｏＰｒｅｐ１ＵＶトランスイルミネーター（Ｆｏｔｏｄｙｎｅ）に載せた。ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）６ｓのＭＯＮＯに設定したカメラアプリで、レンズの上に黄色のゲルフィルター（Ｎｅｅｗｅｒ）を置いてゲルを撮像した。バンド強度は、「Ａｎａｌｙｚｅ：ゲル」機能を用いてＮＩＨＩｍａｇｅＪで測定した。残りのｓｉＲＮＡのパーセントは、そのｓｉＲＮＡの０時間の時点で得られた値に正規化された。結果を表１０に示す。このアッセイを用いることで、ある種のｓｉＲＮＡは、同じ修飾パターンを持つ他のｓｉＲＮＡと比較して、ヌクレアーゼ消化に対してより耐性があり、時間が経ってもそのまま残っていると判定することができた。

実施例７：培養物中の細胞における活性についてのＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯのスクリーニング

配列番号：３７０９－１３９３４で提供される配列を有するＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯおよび修飾パターンＡＳＯ１（配列番号：１３９６９）を有するものは、培養中の細胞におけるＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡ減少活性についてアッセイされることになっている。ＡＮＧＰＴＬ４を発現するＡＲＰＥ－１９などの細胞株（ＡＴＣＣＲＣＲＬ－２３０２）を、９６ウェル組織培養プレートに１０％ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ中で１ウェルあたり１０，０００個の細胞密度で播種し、ウォータージャケット付きの加湿インキュベーター内で３７℃、空気＋５％二酸化炭素雰囲気下で一晩インキュベーションを行う。ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯは、１ウェルあたり０．３μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＲＮＡｉＭａｘ（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、１ｕＭの最終濃度で細胞に個別に二連のウェルでトランスフェクトされた。陰性対照ＡＳＯ（配列番号：１３９５３）も１ｕＭの最終濃度でトランスフェクトされる。３７℃で４８時間インキュベートした後、各ウェルから総ＲＮＡを採取し、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＦａｓｔＡｄｖａｎｃｅｄＣｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ３５３７４）を用いて、製造者の指示に従ってｃＤＮＡを調製した。各ウェルからのＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、ヒトＡＮＧＰＴＬ４用のＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ０１１０１１２７＿ｍ１）を用いて、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７５００ＦａｓｔＲｅａｌ－ＴｉｍｅＰＣＲマシンでリアルタイムｑＰＣＲによって３連で測定される。ＰＰＩＡｍＲＮＡのレベルは、ＴａｑＭａｎＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＡｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ａｓｓａｙ＃Ｈｓ９９９９９９０４＿ｍ１）を用いて測定し、デルタ－デルタＣｔ法を用いて各ウェルにおける相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルを決定するために使用した。データは、未処理のＡＲＰＥ－１９細胞における相対的なＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡレベルに対して正規化される。

１ｕＭでＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの最大の減少度を示すＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯは、上記のトランスフェクション手順を用いて、１００ｎＭの濃度で活性について第２のスクリーニングで試験されることになっている。

実施例８：オリゴヌクレオチドの肝細胞ターゲティングのためのＧａｌＮＡｃリガンド

これらの個々の方法に本開示を限定することなく、多価Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）リガンドのオリゴヌクレオチドへの結合のための少なくとも２つの一般的な方法：固相または溶液相のコンジュゲーションが存在する。ＧａｌＮＡｃリガンドは、ＧａｌＮＡｃホスホラミダイト試薬を用いて、３’コンジュゲーションのために、または５’末端において、固相樹脂に結合させることができる。ＧａｌＮＡｃホスホラミダイトは、オリゴヌクレオチド配列の他のヌクレオシドと同様に、配列中の任意の位置で固相で結合させることができる。オリゴヌクレオチドに対するＧａｌＮＡｃコンジュゲーションのための試薬を表１１に示す。

溶液相コンジュゲーションでは、反応性コンジュゲーション部位を含むオリゴヌクレオチド配列が樹脂上に形成される。次に、オリゴヌクレオチドは樹脂から除去され、ＧａｌＮＡｃは反応部位にコンジュゲートされる。

カルボキシＧａｌＮＡｃ誘導体は、アミノ修飾オリゴヌクレオチドに結合させることができる。ペプチドカップリング条件は、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）またはＥＤＣ．ＨＣｌ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）のようなカルボジイミドカップリング剤、およびＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンズトリアゾール）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ユーロニウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールのような添加剤、ならびに、ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔまたはＨＢＴＵ／ＨＯＡｔなどの一般的な組み合わせを用いて、活性化アミン反応エステルを形成することができることが当業者に知られている。

アミン基は、５’末端、３’末端、またはその間の任意の場所で、多数の既知の市販の試薬を使用して、オリゴヌクレオチドに組み込むことができる。

アミノ基を組み込むためのオリゴヌクレオチド合成用試薬の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
・５’結合：
・６－（４－モノメトキシトリチルアミノ）ヘキシル－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）－ホスホラミダイトＣＡＳＮｕｍｂｅｒ：１１４６１６－２７－２
・５’－アミノ－修飾因子ＴＥＧＣＥ－ホスホラミダイト
・１０－（Ｏ－トリフルオロアセトアミド－Ｎ－エチル）－トリエチレングリコール－１－［（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホラミダイト
・３’結合：
・３’アミノ－修飾因子セリノールＣＰＧ
・３－ジメトキシトリチルオキシ－２－（３－（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）プロピル－１－Ｏ－スクシニル－長鎖アルキルアミノ－ＣＰＧ（ここで、ＣＰＧは制御されたポアガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｐｏｒｅｇｌａｓｓ）の略で固体支持体である）
・アミノ－修飾因子セリノールホスホラミダイト
・３－ジメトキシトリチルオキシ－２－（３－（フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）プロピル－１－Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）－ホスホラミダイト

内部（塩基修飾）：
・アミノ－修飾因子Ｃ６ｄＴ
・５’－ジメトキシトリチル－５－［Ｎ－（トリフルオロアセチルアミノヘキシル）－３－アクリルイミド］－２’－デオキシウリジン，３’－［（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］ホスホラミダイト。ＣＡＳＮｕｍｂｅｒ：１７８９２５－２１－８

溶液相コンジュゲーションは、オリゴヌクレオチドに結合している非ヌクレオシド性求核性官能基と求電子性ＧａｌＮＡｃ試薬との間の反応を通じて、オリゴヌクレオチド合成後に起こり得る。求核性基の例としては、アミンおよびチオールが挙げられ、求電子性試薬の例としては、活性化エステル（例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ペンタフルオロフェニル）およびマレイミドが挙げられる。

実施例９：高トリグリセリド血症のマウスモデル中のＡＮＧＰＴＬ４の阻害

この実験では、高トリグリセリド血症のマウスモデルを使用して、抗マウスＡＮＧＰＴＬ４抗体と比較して、肝臓で発現するＡＮＧＰＴＬ４のｓｉＲＮＡまたはＡＳＯ阻害の効果を評価することになっている。マウス系統Ｃ５７Ｂｌ／６Ａｐｏｅｔｍ１Ｕｎｃマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ）は、高脂肪西洋食（ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ、Ｄ１２４９２；カロリーで６０％の脂肪）で維持される。

マウスの４つのグループ（ｎ＝１２／グループ）が、この研究に利用される。動物は、研究の間、高脂肪食で維持される。最初の注射の４日前（－４日目）に、一晩絶食させるために固形飼料を取り除く。最初の注射の３日前（－３日目）に、すべての動物に麻酔をかけ、顎下静脈から血清分離チューブに３００ｕＬの血液を採取し、ベースラインのトリグリセリド、血清グルコース、インスリン感受性、総コレステロール値、ＨＤＬコレステロール値、肝機能、および血清レベルのＡＮＧＰＴＬ４タンパク質を査定した。試験の０日目に、グループ１のマウスに６００ｕＬの通常生理食塩水を腹腔内注射し、グループ２のマウスに６００ｕＬの抗マウスＡＮＧＰＴＬ４抗体を腹腔内注射し、グループ３のマウスに、配列番号：１３９３７～１３９４４、１４２８９、または１４２９１で提供される配列から選択されたセンス鎖、および配列番号：１３９４５～１３９５２、１４２９０、または１４２９２で提供される配列から選択されたアンチセンス鎖を有する、マウスＡＮＧＰＴＬ４を標的とするＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡを、１００ｕｇを２００ｕＬの正常生理食塩水に溶かしたものを皮下注射し、グループ４のマウスは、２００ｕＬの通常生理食塩水中のマウスＡＮＧＰＴＬ４を標的とするＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯを１５０ｕｇ皮下投与する。配列番号：１３９３７－１３９４４、１４２８９、または１４２９１で提供される配列から選択されるセンス鎖は、センス鎖の３’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含むことになる。３日目の午後、一晩絶食させるために、すべてのグループから固形飼料を取り除く。４日目、すべてのグループの動物に麻酔をかけ、１５０ｕＬの血液を顎下静脈から血清分離チューブに採取し、血清トリグリセリド、グルコース、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＡＮＧＰＴＬ４タンパク質のレベルを査定する。その後、すべてのグループの動物に経口ブドウ糖負荷試験およびインスリン負荷試験を実施し、インスリン感受性を評価する。採血とインスリン感受性試験の実施後、再び固形飼料を通常通り与える。その後、７日目から毎週、グループ２の動物に０日目と同様に合計１５回注射を行う。その後、１４日目から隔週、グループ３とグループ４の動物に０日目と同様に合計８回注射を行う。その後、１０日目から隔週、すべてのグループのマウスを絶食させ（一晩）、採血（血清分離チューブに１５０ｕＬ）して、血清トリグリセリド、グルコース、総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、およびＡＮＧＰＴＬ４タンパク質のレベルを査定して、インスリン感受性試験を実施する。最後の注射から３日目に、一晩絶食させるために、すべてのグループから固形飼料を取り除く。最後の注射から４日目に、すべてのグループの動物に麻酔をかけ、安楽死させ、心臓穿刺により出血させて５００ｕＬの血液を血清分離チューブに採取して、トリグリセリド、血清グルコース、インスリン感受性、総コレステロールレベル、ＨＤＬコレステロールレベル、肝機能、およびＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の血清レベルを査定した。すべての動物から肝臓、小腸、および腸間膜リンパ節の組織を採取し、１０％中性緩衝ホルマリンに浸し、病理組織学的分析を行う。肝臓試料もすべての動物から採取し、ＲＮＡｌａｔｅｒに入れる。ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、マウスＡＮＧＰＴＬ４（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｍ００４８０４３１＿ｍ１）およびマウスハウスキーピング遺伝子ＰＰＩＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｍ０２３４２４３０＿ｇ１）用のＴａｑＭａｎａｓｓａｙを用いてＲＴ－ｑＰＣＲによって査定される。

抗マウスＡＮＧＰＴＬ４抗体で処理した動物（グループ２）、ＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡで処理したマウス（グループ３）、およびＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯで処理したマウス（グループ４）は、グループ１（生理食塩水）のマウスと比較して、トリグリセリド、総血清コレステロール、血清グルコース、および血清ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルを減少させ、ならびにＨＤＬコレステロールとインスリン感受性を増加させることが予想される。グループ２とグループ３の動物も肝臓試料中のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡを減少させたと予想される。

実施例１０：ＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡおよびＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯを使用する非ヒト霊長類のＡＮＧＰＴＬ４の阻害

この実験では、高トリグリセリド血症のＮＨＰモデルを用いて、肝臓で発現するＡＮＧＰＴＬ４のｓｉＲＮＡまたはＡＳＯ阻害の効果を評価する。試験開始前に高脂肪食（ＷｅｓｔｅｒｎＰｒｉｍａｔｅＤｉｅｔ、５Ｓ２Ｔ）を与えられる３つのグループのカニクイザル（ｎ＝５／グループ）を使用する。代替的に、試験開始前に高果糖食を与えられる３つのグループアカゲザル（ｎ＝５／グループ）を使用する。動物には、生理食塩水（グループ１）、ＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ（グループ２）、またはＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯ（グループ３）を隔週で７回皮下注射する。修飾されたＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ配列は、ヒトとＮＨＰとの間で交差反応性があるサブセットＡから選択され、修飾パターン１Ｓ、２Ｓ、または３Ｓ、および１ＡＳまたは３ＡＳを含む。他のＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ配列は、ヒトとＮＨＰとの間で交差反応性があるサブセットＦ、または、その修飾から選択されてもよい。脂質および血糖値測定のための血液試料は、ベースライン時と試験の４、８、および１４週目に採取され、脂質含量、血清グルコース、インスリン感受性、およびＡＮＧＰＴＬ４タンパク質について分析される。各グループのすべての動物を、最後の採血から２週間後に剖検する。すべての動物から肝臓、小腸、および腸間膜リンパ節の組織を採取し、１０％中性緩衝ホルマリンに浸し、病理組織学的分析を行う。肝臓試料もすべての動物から採取し、ＲＮＡｌａｔｅｒに入れる。ＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、カニクイザルＡＮＧＰＴＬ４（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｆ０１１０１１２７＿ｍ１）、または、アカゲザルＡＮＧＰＴＬ４、およびカニクイザルハウスキーピング遺伝子ＰＰＩＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｆ０４９３２０６４＿ｇＨ）またはアカゲザルＰＰＩＡについてＴａｑＭａｎａｓｓａｙを用いてＲＴ－ｑＰＣＲによって査定される。

ＧａｌＮＡｃＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡで処理した動物（グループ２）およびＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯで処理した動物（グループ３）は、グループ１（生理食塩水）の動物と比較して、トリグリセリド、総血清コレステロール、および血清グルコースの低下、ならびに血清ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルの低下、ならびにＨＤＬコレステロールとインスリン感受性の増加を示すことが予想される。また、グループ１およびグループ３の動物は、肝臓試料中のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡの減少を示すことも予想される。

実施例１１：ＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡおよびＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯを使用する臨床試験でのＡＮＧＰＴＬ４の阻害

この試験では、高トリグリセリド血症のヒト患者を用いて、肝臓で発現するＡＮＧＰＴＬ４のｓｉＲＮＡまたはＡＳＯ阻害の効果を評価する。本試験に包含される選択基準は、年齢４０－９０歳、ＢＭＩ≧３０、血清トリグリセリド≧２５０ｍｇ／ｄＬである。本試験では、３つのグループ（ｎ＝１５／グループ）が含まれる。対象には、生理食塩水（グループ１）、ＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ（グループ２）、またはＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯ（グループ３）が週５回皮下注射されることになっている。修飾されたＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡ配列は、実施例４の実験において、培養中の細胞で高い活性を示すサブセットＡから選択される。脂質および血糖値測定のための血液試料は、ベースライン時と試験の３、６、および１２週目に採取され、脂質含量、血清グルコース、インスリン感受性、およびＡＮＧＰＴＬ４タンパク質、ならびに肝臓と腎臓の機能について分析される。

ＧａｌＮＡｃＡＮＧＰＴＬ４ｓｉＲＮＡで処理した対象（グループ２）およびＧａｌＮＡｃ－ＡＮＧＰＴＬ４ＡＳＯで処理した対象（グループ３）は、グループ１の対象（生理食塩水）と比較して、トリグリセリド、総血清コレステロール、および血清グルコースの低下、ならびに血清ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルの低下、ならびにＨＤＬコレステロールとインスリン感受性の増加を示すことが予想される。

実施例１２：高トリグリセリド血症のマウスモデルのＡＮＧＰＴＬ４のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウン

肝臓におけるＡＮＧＰＴＬ４のｓｉＲＮＡ媒介性のノックダウンの効果を、高トリグリセリド血症のマウスモデルで検討した。８～１０週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ａｐｏｅｔｍ１Ｕｎｃマウス（ＪａｃｋｓｏｎＬａｂｓ）を、０日目の試験開始前の２週間、高脂肪西洋食（ＲｅｓｅａｒｃｈＤｉｅｔｓ、Ｄ１２４９２；カロリーで６０％の脂肪）を与えた。０日目と７日目に、グループ１（ｎ＝４）のマウスに２００ｕＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を与え、グループ２（ｎ＝４）のマウスに２００ｕＬのＰＢＳ中のマウスＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡ（ＥＴＤ００６４２：配列番号：１３９４１の配列と３’コンジュゲートしたＧａｌＮＡｃリガンドを有するセンス鎖、および配列番号：１３９４９の配列を有するアンチセンス鎖）２００ｕｇを皮下注入により与えた。１３日目に、自由裁量で餌を与えたすべてのマウスから血清試料を採取した。１４日目に、２４時間絶食させた後、すべてのマウスから血清試料を採取した。トリグリセリドおよびグルコースに関するものを含む臨床化学分析は、ＩＤＥＸＸＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄで実施された。その後、すべてのマウスを安楽死させ、それぞれから肝臓試料を採取し、ＲＮＡｌａｔｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＣａｔ＃ＡＭ７０２０）に入れた。５０００ｒｐｍに設定したＰｅｒｃｅｌｌｙｓ２４組織ホモジナイザー（ＢｅｒｔｉｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、１０秒サイクルを２回、ホモジナイゼーションバッファー（ＭａｘｗｅｌｌＲＳＣｓｉｍｐｌｙＲＮＡＴｉｓｓｕｅＫｉｔ）中で肝臓組織をホモジナイズすることによって、全肝ＲＮＡを調製した。ライセートからの総ＲＮＡは、製造者の推奨に従って、ＭａｘｗｅｌｌＲＳＣ４８プラットフォーム（ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で精製した。肝臓のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルは、マウスＡＮＧＰＴＬ４（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｍ００４８０４３１＿ｍ１）およびマウスハウスキーピング遺伝子ＰＰＩＡ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、ａｓｓａｙ＃Ｍｍ０２３４２４３０＿ｇ１）用のＴａｑＭａｎａｓｓａｙを用いてＲＴ－ｑＰＣＲによって査定された。データは、ＰＢＳを投与した動物（グループ１）のレベルに正規化した。結果を表１２に示す。ＥＴＤ００６４２を投与したマウス（グループ２）は、ＰＢＳを投与したマウス（グループ１）と比較して、肝臓のＡＮＧＰＴＬ４ｍＲＮＡのレベルが低下していた。

トリグリセリドおよびグルコースのレベルを表１３に示す。１３日目の摂食マウスおよび１４日目の絶食マウスの血清トリグリセリドレベルは、ＰＢＳを投与した対照マウス（グループ１）よりもＥＴＤ００６４２を投与したマウス（グループ２）の方が低かった。１３日目の摂食マウスの血清グルコースレベルは、ＰＢＳを投与した対照マウス（グループ１）よりもＥＴＤ００６４２を投与したマウス（グループ２）の方が低かった。１４日目の絶食マウスの血清グルコースレベルも、ＰＢＳを投与した対照マウス（グループ１）よりもＥＴＤ００６４２を投与したマウス（グループ２）の方が低かったが、グループ間の差は絶食マウスのそれよりも少なかった。

実施例１３：非ヒト霊長類のＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡｓの活性

ＡＮＧＰＴＬ４を標的とする４つのｓｉＲＮＡの活性を個々にカニクイザルで試験した。この研究で利用されたｓｉＲＮＡは、ＥＴＤ０１１１７、ＥＴＤ０１１１８、ＥＴＤ０１１１９、およびＥＴＤ０１１２０を含んでいた（ｓｉＲＮＡの詳細については表１６を参照のこと）。

雌のカニクイザル（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ，カンボジア起源、ＯｒｉｅｎｔＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅＣｅｎｔｅｒ，Ａｌｉｃｅ，ＴＸ）は、少なくとも１８ヶ月齢で、研究開始時に２．５～３ｋｇの体重があった。到着後、水洗パンの上に吊るされたステンレス鋼製のケージにこの動物を対で収容した。１２時間点灯／消灯サイクルの蛍光灯を使用し、温度は１８－２９℃、相対湿度を３０－７０％に維持し、１時間あたり少なくとも１０－１５回の空気交換を行った。動物を少なくとも２８日間馴化させ、その間に全体的な健康状態を調べ、毎日観察した。動物には毎日、霊長類公認飼料（５０４８）を制限給餌した。水道水は自由に飲めるようにした。

サル（３／グループ）には、表１４に記載されるように皮下注射によって０日目にｓｉＲＮＡ試験物質を一度投与した。生きている間に、毒性の臨床症状、体重、および食物摂取量について動物を評価した。試験前および試験中に、臨床化学パラメータの評価を行った。

全血（約２～３ｍＬ）を、最初の投与の前に２回（－７日目と－２日目）絶食動物から、および７日目、１４日目に生存している動物から、採取した。全血（約２～３ｍＬ）を、投与前に１回（－８日目）、非絶食動物から採取した。血液試料を臨床化学パラメータについて分析し、ＡＮＧＰＴＬ４レベルの測定のために血清に処理し、リポタンパク質プロファイルアッセイのために血漿に処理した。

ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＬ３０１７）を使用して、製造者が提供する推奨プロトコルに従って、血清ＡＮＧＰＴＬ４レベルを測定した。簡潔に言えば、標準分析物（残基Ｇｌｙ２６－Ｓｅｒ４０６をコードする組換えヒトＡＮＧＰＴＬ４）および血清試料を、１ＸＡｌｐｈａＬＩＳＡＡｓｓａｙＢｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＡＬ０００Ｃ）中で調製した。各アッセイとも、５μＬの調製した標準分析物または希釈試料を９６ウェル白色１／２ＡｒｅａＯｐｔｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６００２２９０）に添加し、その後、１０μＬのＡｃｃｅｐｔｏｒビーズミックスを添加した。その後、ＴｏｐＳｅａｌＡ－ＰＬＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ６０５０１８５）でプレートを密封し、室温で３０分間インキュベートした。次に、プレートの各ウェルにビオチン化抗体１０μＬを添加した。プレートを密封し、６０分間室温でインキュベートした。その後、光退色を防ぐために暗所でストレプトアビジンＤｏｎｏｒビーズを２５μＬ添加した。プレートを密封し、ホイルで覆い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡシグナルを測定する前に３０分間室温でインキュベートした。Ａｌｐｈａアッセイはすべて、６４０ａｓミラーモジュール（＃４４４）とＭ５７０ｗエミッションフィルター（＃２４４）を使用して、Ａｌｐｈａ対応ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで測定した。Ａｌｐｈａの標準的な測定設定を使用した。６８０ｎｍの励起波長を用いてドナービーズを励起し、６１５ｎｍの発光波長をＡｌｐｈａシグナルとして測定した。５５０ｍｓの総測定時間、１８０ｍｓの励起時間が用いられた。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍｖｅｒｓｉｏｎ９ｆｏｒｍａｃＯＳ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ）を用いて、Ａｌｐｈａ信号カウント対分析物濃度をプロットすることで、標準曲線を作成した。４パラメータロジスティック方程式（可変スロープを持つシグモイド用量反応曲線）と１／Ｙ２データ加重を用いた非線形回帰に従って、曲線を適合させた。試料のシグナルは、各プレートからの標準曲線の内挿分割からｐｇ／ｍＬに変換し、アッセイ前の試料の希釈を補正した。結果を表１５に示す。結果は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡで処理した後、血清中のＡＮＧＰＴＬ４タンパク質の平均レベルが減少したことを示す。加えて、血清ＡＮＧＰＴＬ４タンパク質レベルの平均レベルは、絶食動物よりも給餌動物において低かった。

実施例１４：ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするｓｉＲＮＡ

ｓｉＲＮＡのいくつかの非限定的な例は、表１６のｓｉＲＮＡの１つ以上の特性を有する。

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないことが当業者に明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims

アンジオポエチン様４（ＡＮＧＰＴＬ４）を標的とし、有効量で対象に投与されると、循環トリグリセリドを減少させ、循環グルコースを減少させ、循環高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を増加させ、または、インスリン感受性を増加させるオリゴヌクレオチドを含む組成物であって、前記オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する、組成物。
投与前と比較して、トリグリセリド、総コレステロール、またはグルコースは、約１０％以上減少するか、あるいは、ＨＤＬまたはインスリン感受性は約１０％以上増加する、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項４に記載の組成物。
前記センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、請求項４に記載の組成物。
前記センス鎖は、表４のｓｉＲＮＡのセンス鎖配列のヌクレオシド配列を含む、請求項４に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項１０に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、請求項１０に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列を含む、請求項１０に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列を含む、請求項１に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、請求項１６に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列、
あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、請求項１６に記載の組成物。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列を含む、請求項１６に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１に記載の組成物。
前記修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の組成物。
前記修飾されたヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合を含む、請求項２２に記載の組成物。
前記センス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１に記載の組成物。
前記アンチセンス鎖は、２～６個の修飾されたヌクレオシド間結合を含む、請求項１に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１に記載の組成物。
前記修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の組成物。
前記修飾されたヌクレオシドは、２’フルオロ修飾ヌクレオシドを含む、請求項２７に記載の組成物。
前記修飾されたヌクレオシドは、２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドを含む、請求項２７に記載の組成物。
前記センス鎖または前記アンチセンス鎖は、１５～２１個の修飾されたヌクレオシドを含む、請求項１に記載の組成物。
前記センス鎖または前記アンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む、請求項１に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドは、前記センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項１に記載の組成物。
前記オリゴヌクレオチドは、前記アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項１に記載の組成物。
前記センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む、
請求項３２に記載の組成物。
アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、または、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、請求項３５に記載の組成物。
前記組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物である、請求項１に記載の組成物。
前記薬学的に許容可能な担体は、水、緩衝液、または生理食塩水を含む、請求項３７に記載の組成物。
対象の代謝障害または心血管障害を処置する方法であって、前記方法は、ＡＮＧＰＴＬ４を標的とするオリゴヌクレオチドを含む組成物を有効量で対象に投与する工程を含み、前記オリゴヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を含み、アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３６のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的であり、各鎖は１２～３０ヌクレオチドを有する、方法。
前記代謝障害または前記心血管障害は、高脂血症、高トリグリセリド血症、膵臓炎、家族性のカイロミクロン血症症候群、糖尿病、２型糖尿病、心臓病、心筋梗塞、狭心症、またはアテローム性動脈硬化症を含む、請求項３９に記載の方法。
有効量の組成物は、ベースライン測定値と比較して、対象において、約１０％以上、トリグリセリド測定値を減少させるか、グルコース測定値を減少させるか、ＨＤＬ測定を増加させるか、またはインスリン感受性測定値を増加させる、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９３５のヌクレオシド配列を有する核酸の一部に対して２以下のミスマッチで相補的である、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１８８６、１８８７、１８８９、１８９０、１９７５、２１３４、２１３６、２１４３、２１４４、２１４６、２１７５、２１７７、２１８０、２１８６、２１８８、２３３８、２３６３、２３７３、２４１９、２４２４、２４２５、２４７４、２４９１、２４９４、２６１３、２６８８、２７３０、２８５５、２９８７、２９８８、２９９１、３００３、３００５、３００８、３０１１、３０１９、３０２０、３０２５、３０２６、３１０２、３１０３、３１３９、３１９２、３２０２、３２８４、３３４３、３３４４、３４１８、３４３４、３４３５、３４４３、３４５１、３４６５、３５５６、３６９４、または３６９６のヌクレオシド配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２に少なくとも８５％同一のヌクレオシド配列を含む、請求項４３に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列、あるいは１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、請求項４３に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：３２、３３、３５、３６、１２１、２８０、２８２、２８９、２９０、２９２、３２１、３２３、３２６、３３２、３３４、４８４、５０９、５１９、５６５、５７０、５７１、６２０、６３７、６４０、７５９、８３４、８７６、１００１、１１３３、１１３４、１１３７、１１４９、１１５１、１１５４、１１５７、１１６５、１１６６、１１７１、１１７２、１２４８、１２４９、１２８５、１３３８、１３４８、１４３０、１４８９、１４９０、１５６４、１５８０、１５８１、１５８９、１５９７、１６１１、１７０２、１８４０、または１８４２のヌクレオシド配列を含む、請求項４３に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのアンチセンス鎖配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は、配列番号：１３９７８－１３９８１のいずれかのヌクレオシド配列を含む、請求項３９に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかに少なくとも８５％同一であるヌクレオシド配列を含む、請求項４９に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列、あるいは、１個または２個のヌクレオシドの置換、付加、または欠失を有するそのセンス鎖配列を含む、請求項４９に記載の方法。
前記センス鎖は、配列番号：１３９７０－１３９７３のいずれかのヌクレオシド配列を含む、請求項４９に記載の方法。
前記オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシド間結合を含み、前記修飾されたヌクレオシド間結合は、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオエート、ホスホロアミデート、カルバメート、カーボネート、リン酸トリエステル、アセトアミデート、またはカルボキシメチルエステル、あるいはそれらの組み合わせを含む、請求項３９に記載の方法。
前記オリゴヌクレオチドは修飾されたヌクレオシドを含み、前記修飾されたヌクレオシドは、ロックド核酸（ＬＮＡ）、ヘキシトール核酸（ＨＬＡ）、シクロヘキセン核酸（ＣｅＮＡ）、２’，４’拘束エチル、２’－メトキシエチル、２’－Ｏ－アルキル、２’－Ｏ－アリル、２’－Ｏ－アリル、２’－フルオロ、２’－デオキシ、２’－Ｏ－メチルヌクレオシド、２’－デオキシフルオロヌクレオシド、２’－Ｏ－Ｎ－メチルアセトアミド（２’－Ｏ－ＮＭＡ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－ジメチルアミノエトキシエチル（２’－Ｏ－ＤＭＡＥＯＥ）ヌクレオシド、２’－Ｏ－アミノプロピル（２’－Ｏ－ＡＰ）ヌクレオシド、２’ａｒａ－Ｆ、またはこれらの組み合わせを含む、請求項３９に記載の方法。
前記センス鎖または前記アンチセンス鎖は、少なくとも２つのヌクレオシドの３’オーバーハングを含む、請求項３９に記載の方法。
前記オリゴヌクレオチドは、前記センス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項３９に記載の方法。
前記オリゴヌクレオチドは、前記アンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合されたＧａｌＮＡｃリガンドを含む、請求項３９に記載の方法。
前記センス鎖は修飾パターン１Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５４）、修飾パターン２Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５５）、修飾パターン３Ｓ：５’ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９５６）、修飾パターン４Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５７）、修飾パターン５Ｓ：５’－ｎｓｎｓｎｎＮｆｎＮｆＮｆＮｆｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｓｎｓｎＮ－３’（配列番号：１３９５８）、修飾パターン６Ｓ：５’ＮｆｓｎｓＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９５９）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合であり、Ｎはヌクレオシドを含む、請求項５７に記載の方法。
前記アンチセンス鎖は修飾パターン１ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６０）、修飾パターン２ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６１）、修飾パターン３ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ－３’（配列番号：１３９６２）、修飾パターン４ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６３）、修飾パターン５ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６４）、修飾パターン６ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６５）、修飾パターン７ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎＮｆｎＮｆｎＮｆＮｆｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６６）、修飾パターン８ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６７）、または、修飾パターン９ＡＳ：５’ｎｓＮｆｓｎｎｎＮｆｎｎｎｎｎｎｎＮｆｎＮｆｎＮｆｎｓｎｓｎ３’（配列番号：１３９６８）を含み、ここで、「Ｎｆ」は２’フルオロ修飾ヌクレオシドであり、「ｎ」は２’Ｏ－メチル修飾ヌクレオシドであり、「ｓ」はホスホロチオエート結合である、請求項６０に記載の方法。