KR20230005194A - 미세소관 관련된 단백질 TAU (MAPT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

미세소관 관련된 단백질 TAU (MAPT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20230005194A
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제임스 디. 맥키닌치
엘란 피쉴레비흐
아담 카스토레노
카랄람보스 카이타니스
마크 케이. 슈레겔
조나단 에드워드 파레이
제프리 주버
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알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본원의 개시내용은 이중 가닥 리보핵산 간섭 (dsRNAi) 제제 및 미세소관 관련 단백질 tau (MAPT) 유전자를 표적화하는 조성물, 및 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 방법 및 MAPT 관련 질환 또는 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매, 진행성 진행성 핵상 마비 또는 다른 타우병증을 갖는 대상체를 상기 dsRNAi 제제 및 조성물을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

미세소관 관련된 단백질 Tau (MAPT) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/002,030호에 대한 우선권 이득을 주장하고, 2021년 3월 22일자로 출원된 미국 가출원 제62/164,467호의 우선권 이득을 주장한다. 이전 출원 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 인용된다. 2021년 3월 24일자로 생성된 상기 ASCII 복사본은 파일명이 A108868_1030WO_SL.txt이고, 크기가 1,018,753 바이트이다.
미세소관 관련된 단백질 계열의 구성원인 단백질 미세소관 관련된 단백질 Tau (Mapt)를 암호화하는 미세소관 관련된 단백질 tau (MAPT) 유전자는 염색체 영역 17q21.31 (염색체 17 상의 염기쌍 45,894,382 내지 46,028,334)에 위치한다. MAPT 유전자는 16개 엑손으로 이루어진다. 대안적 mRNA 스플라이싱은 6개의 MAPT 이소형을 생성시키고 총 352-441개의 아미노산을 갖는다. 6개의 MAPT 이소형 중 3개에서, MAPT의 미세소관 결합 도메인은 3개의 반복되는 분절을 함유하는 반면, 상응하는 도메인은 다른 3개의 MAPT 이소형에서 4개의 반복되는 분절을 함유한다.
MAPT 전사체는 주로 중추 및 말초 신경계에서 신체 전반에 걸쳐 다르게 발현된다. 야생형 Tau는 신경 축삭에서 미세소관을 안정화시키고, 수지상 가시를 유지시키고, 축삭 수송, 미세소관 역학 및 세포 분열을 조절하는데 관여한다. MAPT의 병원성 변이체는 원발성 타우병증을 갖는 환자의 대략 10%에서 발견된다. 변이체는 주로 미스센스 돌연변이이고, 엑손 9-13(미세소관 결합 도메인)에 국한되며 많은 부분이 엑손 10의 대안적 스플라이싱에 영향을 미친다.
타우병증은 병리학적으로 뇌에서 Tau 응집체의 존재를 특징으로 하는 진행성 신경변성 장애의 이종성 부류이다. 표현형적으로, 타우병증은 운동, 인지 및 행동 장애의 다양한 진행을 보여준다. 타우병증은 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD) 및 진행성 핵상 마비(PSP)를 포함되지만 이에 제한되지 않는다. Tau는 알츠하이머 질환의 특징인 뉴런 세포질에서 신경섬유 엉킴의 주요 성분이다. 또한 파킨슨 질환을 갖는 환자의 뇌의 대략 50%에서 Tau의 응집 및 침착이 관찰되었다.
FTD는 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA) 및 피질기저 증후군(CBS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
현재 타우병증에 대한 치유 치료요법은 없고 치료법은 증상을 완화하고 환자의 삶의 질을 개선시키는 데에만 목적이 있다. 따라서, MAPT 관련 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 다른 타우병증을 갖는 대상체가 효과적으로 치료될 수 있도록 MAPT 유전자의 발현을 선택적으로 및 효율적으로 억제하거나 조정할 수 있는 제제가 필요하다.
발명의 간단한 요약
본원의 개시내용은 MAPT 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도된 사일런싱 복합체 (RISC)-매개된 절단에 영향을 미치는 RNAi 조성물을 제공한다. MAPT 유전자는 세포, 예를 들어, 사람과 같은 대상체 내 세포 내에 존재할 수 있다. 이들 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자 (MAPT 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다.
본 발명의 iRNA는 MAPT 유전자, 예를 들어, 유전자의 엑손에서 미스센스 및/또는 결실 돌연변이를 갖고 뉴클레오타이드 변형의 조합을 갖는 MAPT 유전자를 표적화 하도록 디자인되었다. 본 발명의 iRNA는 MAPT 유전자의 발현을 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%로 억제하고, 센스- 및 안티센스-함유 병소의 수준을 감소시킨다. 이론에 의해 제한하고자 하는 의도 없이, 이들 iRNA에서 이전의 성질 및 특이적 표적 부위 또는 특이적 변형의 조합 또는 서브-조합은 본 발명의 iRNA에 개선된 효능, 안정성, 효능, 내구성 및 안전성을 부여하는 것으로 사료된다. 하나의 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 센스 가닥은 서열번호 1 또는 서열번호 3의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2 또는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 서열번호 2 또는 서열번호 4의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 표 3-8 및 16-28 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 3의 뉴클레오타이드 512-532, 513-533, 514-534, 515-535, 516-536, 517-537, 518-538, 519-539, 520-540, 1063-1083, 1067-1087, 1072-1092, 1074-1094, 1075-1095, 1125-1145, 1126-1146, 1127-1147, 1129-1149, 1170-1190, 1395-1415, 1905-1925, 1906-1926, 1909-1929, 1911-1931, 1912-1932, 1913-1933, 1914-1934, 1915-1935, 1916-1936, 1919-1939, 1951-1971, 1954-1974, 1958-1978, 2387-2407, 2409-2429, 2410-2430, 2469-2489, 2471-2491, 2472-2492, 2476-2496, 2477-2497, 2478-2498, 2480-2500, 2481-2501, 2482-2502, 2484-2504, 2762-2782, 2764-2784, 2766-2786, 2767-2787, 2768-2788, 2769-2789, 2819-2839, 2821-2841, 2828-2848, 2943-2963, 2944-2964, 2946-2966, 2947-2967, 3252-3272, 3277-3297, 3280-3300, 3281-3301, 3282-3302, 3284-3304, 3285-3305, 3286-3306, 3331-3351, 3332-3352, 3333-3353, 3334-3354, 3335-3355, 3336-3356, 3338-3358, 3340-3360, 3342-3362, 3343-3363, 3344-3364, 3345-3365, 3346-3366, 3347-3367, 3349-3369, 3350-3370, 3353-3373, 3364-3384, 3366-3386, 3367-3387, 3368-3388, 3369-3389, 3370-3390, 3412-3432, 3414-3434, 3415-3435, 3416-3436, 3417-3437, 3419-3439, 3420-3440, 3424-3444, 3425-3445, 3426-3446, 3427-3447, 3428-3448, 3429-3449, 3430-3450, 3431-3451, 3434-3454, 4132-4152, 4134-4154, 4179-4199, 4182-4202, 4184-4204, 4395-4415, 4425-4445, 4426-4446, 4429-4449, 4469-4489, 4470-4490, 4471-4491, 4472-4492, 4473-4493, 4474-4494, 4569-4589, 4571-4591, 4572-4592, 4596-4616, 4623-4643, 4721-4741, 4722-4742, 4725-4745, 4726-4746, 4766-4786, 4767-4787, 4768-4788, 4769-4789, 4770-4790, 4779-4799, 4805-4825, 4806-4826, 4807-4827, 4808-4828, 4809-4829, 4812-4832, 4813-4833, 4814-4834, 4936-4956, 5072-5092, 5073-5093, 5345-5365, 5346-5366, 5349-5369, 5350-5370, 5351-5371, 5460-5480, 5461-5481, 5463-5483, 5465-5485, 5467-5487, 5468-5488, 5469-5489, 5470-5490, 5471-5491, 5505-5525, 5506-5526, 5507-5527, 5508-5528, 5509-5529, 5511-5531, 5513-5533, 5514-5534, 5541-5561, 5544-5564, 5546-5566, 5547-5567, 5548-5568, 5550-5570, 5551-5571, 5574-5594, 5576-5596, 5614-5634, 521-541, 522-542, 523-543, 524-544, 525-545, 526-546, 527-547, 528-548, 529-549, 530-550, 531-551, 532-552, 533-553, 534-554, 535-555, 536-556, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063, 1044-1064, 1045-1065, 1046-1066, 1047-1067, 1048-1068, 1049-1069, 1050-1070, 1051-1071, 1052-1072, 1053-1073, 1054-1074, 1062-1082, 1064-1084, 1065-1085, 1066-1086, 1068-1088, 1069-1089, 1070-1090, 1071-1091, 1073-1093, 1076-1096, 1077-1097, 1078-1098, 1079-1099, 1080-1100, 1081-1101, 1082-1102, 1128-1148, 1129-1149, 1130-1150, 1131-1151, 1132-1152, 1133-1153, 1134-1154, 1135-1155, 1136-1156, 1137-1157, 1138-1158, 1139-1159, 1140-1160, 1141-1161, 1142-1162, 1143-1163, 1144-1164, 1145-1165, 1146-1166, 1147-1167, 1148-1168, 975-995, 976-996, 977-997, 978-998, 979-999, 980-1000, 981-1001, 982-1002, 983-1003, 984-1004, 985-1005, 986-1006, 987-1007, 988-1008, 989-1009, 990-1010, 991-1011, 992-1012, 993-1013, 994-1014, 995-1015, 996-1016, 997-1017, 998-1018, 999-1019, 1000-1020, 1001-1021, 1002-1022, 1003-1023, 1004-1024, 1005-1025, 1006-1026, 1007-1027, 1008-1028, 1009-1029, 1010-1030, 1011-1031, 1012-1032, 1013-1033, 1014-1034, 1015-1035, 1016-1036, 1017-1037, 1018-1038, 1019-1039, 1020-1040, 1021-1041, 1022-1042, 1023-1043, 1024-1044, 1025-1045, 1026-1046, 1027-1047, 1028-1048, 1029-1049, 1030-1050, 1031-1051, 1032-1052, 1033-1053, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063 및 1045-1065의 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 뉴클레오타이드 그룹으로부터 선택된 서열번호 4의 단편과 이의 전체 길이 상에서 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 3의 뉴클레오타이드 520-541, 520-556, 510-534, 512-536, 516-541, 516-540, 520-544, 524-547, 526-551, 529-556, 532-556, 1065-1089, 1068-1095, 1068-1094, 1075-1100, 1076-1100, 1079-1103, 1123-1147, 1127-1151, 1130-1155, 1903-1934, 1903-1930, 1914-1940, 1949-1975, 2470-2497, 2941-2965, 3275-3302, 3278-3302, 3329-3353, 3333-3357, 3338-3367, 3338-3366, 3348-3390, 3348-3388, 3351-3385, 5507-5562 및 5549-5597의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 977-997, 980-1000, 973-993, 988-1008, 987-1007, 972-992, 979-999, 1001-1021, 976-996, 994-1014, 1002-1022, 978-998, 974-994, 520-540, 521-541, 5464-5484, 1813-1833, 2378-2398, 3242-3262, 5442-5462, 1665-1685, 524-544, 5207-5227, 4670-4690, 3420-3440, 3328-3348, 5409-5429, 5439-5459, 4527-4547, 5441-5461, 5410-5430, 및 5446-5466의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, AD-526957.1, AD-526993.1, AD-1397070.1, AD-1397070.2, AD-1397071.1, AD-1397071.2, AD-1397072.1, AD-1397072.2, AD-1397073.1, AD-1397073.2, AD-1397074.1, AD-1397074.2, AD-1397075.1, AD-1397075.2, AD-1397076.1, AD-1397076.2, AD-1397077.1, AD-1397077.2, AD-1397078.1, AD-1397078.2, AD-1397250.1, AD-1397251.1, AD-1397252.1, AD-1397253.1, AD-1397254.1, AD-1397255.1, AD-1397256.1, AD-1397257.1, AD-1397258.1, AD-1397259.1, AD-1397260.1, AD-1397261.1, AD-1397262.1, AD-1397263.1, AD-1397264.1, AD-1397265.1, AD-1423242.1, AD-1423243.1, AD-1423244.1, AD-1423245.1, AD-1423246.1, AD-1423247.1, AD-1423248.1, AD-1423249.1, AD-1423250.1, AD-1423251.1, AD-1423252.1, AD-1423253.1, AD-1423254.1, AD-1423255.1, AD-1423256.1, AD-1423257.1, AD-1423258.1, AD-1423259.1, AD-1423260.1, AD-1423261.1, AD-1423262.1, AD-1423263.1, AD-1423264.1, AD-1423265.1, AD-1423266.1, AD-1423267.1, AD-1423268.1, AD-1423269.1, AD-1423270.1, AD-1423271.1, AD-1423272.1, AD-1423273.1, AD-1423274.1, AD-1423275.1, AD-1423276.1, AD-1423277.1, AD-1423278.1, AD-1423279.1, AD-1423280.1, AD-1423281.1, AD-1423282.1, AD-1423283.1, AD-1423284.1, AD-1423285.1, AD-1423286.1, AD-1423287.1, AD-1423288.1, AD-1423289.1, AD-1423290.1, AD-1423291.1, AD-1423292.1, AD-1423293.1, AD-1423294.1, AD-1423295.1, AD-1423296.1, AD-1423297.1, AD-1423298.1, AD-1423299.1, AD-1423300.1, AD-1397266.1, AD-1397266.2, AD-1397267.1, AD-1423301.1, AD-1397268.1, AD-1397268.2, AD-1397269.1, AD-1423302.1, AD-1397270.1, AD-1397270.2, AD-1397271.1, AD-1397271.2, AD-1397272.1, AD-1423303.1, AD-1397273.1, AD-1423304.1, AD-1397274.1, AD-1423305.1, AD-1397275.1, AD-1423306.1, AD-1397276.1, AD-1397277.1, AD-1397277.2, AD-1397278.1, AD-1397279.1, AD-1397280.1, AD-1397281.1, AD-1397282.1, AD-1397283.1, AD-1397284.1, AD-1397285.1, AD-1397286.1, AD-1397287.1, AD-1397079.1, AD-1397079.2, AD-1397288.1, AD-1397289.1, AD-1397290.1, AD-1397080.1, AD-1397080.2, AD-1397291.1, AD-1397292.1, AD-1397293.1, AD-1397294.1, AD-1397081.1, AD-1397081.2, AD-1397295.1, AD-1397082.1, AD-1397082.2, AD-1397083.1, AD-1397083.2, AD-1397296.1, AD-1397297.1, AD-1397298.1, AD-1397299.1, AD-1397300.1, AD-1397301.1, AD-1397302.1, AD-1397084.1, AD-1397085.1, AD-1397086.1, AD-1397303.1, AD-1397087.1, AD-1397087.2, AD-1397304.1, AD-1397305.1, AD-1397306.1, AD-1397307.1, AD-1397308.1, AD-1397309.1, AD-1397310.1, AD-1397311.1, AD-1397312.1, AD-1397313.1, AD-1397314.1, AD-1397315.1, AD-1397316.1, AD-1397317.1, AD-1397318.1, AD-1397319.1, AD-1397320.1, AD-1397321.1, AD-1397322.1, AD-1397088.1, AD-1397089.1, AD-1397090.1, AD-1397091.1, AD-1397092.1, AD-1397093.1, AD-1397094.1, AD-1397095.1, AD-1397096.1, AD-1397097.1, AD-1397098.1, AD-1397099.1, AD-1397101.1, AD-1397102.1, AD-1397103.1, AD-1397104.1, AD-1397105.1, AD-1397106.1, AD-1397107.1, AD-1397108.1, AD-1397109.1, AD-1397110.1, AD-1397111.1, AD-1397112.1, AD-1397113.1, AD-1397114.1, AD-1397115.1, AD-1397116.1, AD-1397117.1, AD-1397118.1, AD-1397119.1, AD-1397120.1, AD-1397121.1, AD-1397122.1, AD-1397123.1, AD-1397124.1, AD-1397125.1, AD-1397126.1, AD-1397127.1, AD-1397128.1, AD-1397129.1, AD-1397130.1, AD-1397131.1, AD-1397132.1, AD-1397133.1, AD-1397134.1, AD-1397135.1, AD-1397136.1, AD-1397137.1, AD-1397138.1, AD-1397139.1, AD-1397140.1, AD-1397141.1, AD-1397142.1, AD-1397143.1, AD-1397144.1, AD-1397145.1, AD-1397146.1, AD-1397147.1, AD-1397148.1, AD-1397149.1, AD-1397150.1, AD-1397151.1, AD-1397152.1, AD-1397153.1, AD-1397154.1, AD-1397155.1, AD-1397156.1, AD-1397157.1, AD-1397158.1, AD-1397159.1, AD-1397160.1, AD-1397161.1, AD-1397162.1, AD-1397163.1, AD-1397164.1, AD-1397165.1, AD-1397166.1, AD-1397167.1, AD-1397168.1, AD-1397169.1, AD-1397170.1, AD-1397171.1, AD-1397172.1, AD-1397173.1, AD-1397174.1, AD-1397175.1, AD-1397176.1, AD-1397177.1, AD-1397178.1, AD-1397179.1, AD-1397180.1, AD-1397181.1, AD-1397182.1, AD-1397183.1 ,AD-1397184.1, AD-1397185.1, AD-1397186.1, AD-1397187.1, AD-1397188.1, AD-1397189.1, AD-1397190.1, AD-1397191.1, AD-1397192.1, AD-1397193.1, AD-1397194.1, AD-1397195.1, AD-1397196.1, AD-1397197.1, AD-1397198.1, AD-1397199.1, AD-1397200.1, AD-1397201.1, AD-1397202.1, AD-1397203.1, AD-1397204.1, AD-1397205.1, AD-1397206.1, AD-1397207.1, AD-1397208.1, AD-1397209.1, AD-1397210.1, AD-1397211.1, AD-1397212.1, AD-1397213.1, AD-1397214.1, AD-1397215.1, AD-1397216.1, AD-1397217.1, AD-1397218.1, AD-1397219.1, AD-1397220.1, AD-1397221.1, AD-1397222.1, AD-1397223.1, AD-1397224.1, AD-1397225.1, AD-1397226.1, AD-1397227.1, AD-1397228.1, AD-1397229.1, AD-1397230.1, AD-1397231.1, AD-1397232.1, AD-1397233.1, AD-1397234.1, AD-1397235.1, AD-1397236.1, AD-1397237.1, AD-1397238.1, AD-1397239.1, AD-1397240.1, AD-1397241.1, AD-1397242.1, AD-1397243.1, AD-1397244.1, AD-1397245.1, AD-1397246.1, AD-1397247.1, AD-1397248.1, AD-1397249.1, AD-523565.1, AD-1397072.3, AD-1397073.3, AD-1397076.3, AD-1397077.3, AD-1397078.3, AD-1397252.2, AD-1397257.2, AD-1397258.2, AD-1397259.2, AD-1397263.2, AD-1397264.2, AD-1397309.2, AD-64958.114, AD-393758.4, AD-1397080.3, AD-1397293.2, AD-1397294.2, AD-1397081.3, AD-1397083.3, AD-1397298.2, AD-1397299.2, AD-1397084.2, AD-1397085.2, AD-1397087.3, AD-1397306.2, AD-1397307.2, AD-1397308.2, AD-1397088.2, AD-1566238, AD-1566239, AD-1566240, AD-1566241, AD-1566242, AD-1566243, AD-1566244, AD-1566245, AD-1566246, AD-1091965, AD-1566248, AD-1566249, AD-1566250, AD-1091966, AD-1566251, AD-1566252, AD-1566253, AD-1566254, AD-1566255, AD-1566256, AD-1566257, AD-1566258, AD-1566259, AD-692906, AD-1566575, AD-1566576, AD-1566577, AD-1566580, AD-1566581, AD-1566582, AD-1566583, AD-1566584, AD-1566586, AD-1566587, AD-1566588, AD-1566590, AD-1566591, AD-1566634, AD-1566635, AD-1566638, AD-1566639, AD-1566641, AD-1566642, AD-1566643, AD-1566679, AD-1566861, AD-1567153, AD-1567154, AD-1567157, AD-1567159, AD-1567160, AD-1567161, AD-1567164, AD-1567167, AD-1567199, AD-1567202, AD-1567550, AD-1567554, AD-1567784, AD-1567896, AD-1567897, AD-1568105, AD-1568108, AD-1568109, AD-1568139, AD-1568140, AD-1568143, AD-1568144, AD-1568148, AD-1568150, AD-1568151, AD-1568152, AD-1568153, AD-1568154, AD-1568158, AD-1568161, AD-1568172, AD-1568174, AD-1568175, AD-692908, AD-1568176, AD-1569830, AD-1569832, AD-1569834, AD-1569835, AD-1569862, AD-1569872, AD-1569890 및 AD-1569892로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, 및 AD-526957.1, 및 AD-526993.1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1; AD-523802.1; AD-523795.1; AD-523810.1; AD-523809.1; AD-1019331.1; AD-523801.1; AD-523823.1; AD-523798.1; AD-523816.1; AD-523824.1; AD-960471.1; AD-960474.2; AD-523800.2; 및 AD-523796.1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열은 표 3-8 및 16-28 중 어느 하나에서 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1533에 제시된 MAPT 유전자 엑손 10 센스 가닥 서열에 상응하는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 이에 상보성인 서열을 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 센스 가닥은 서열번호 5의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 표 12-13 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 5의 뉴클레오타이드 1065-1085, 1195-1215, 1066-1086, 1068-1088, 705-725, 1067-1087, 4520-4540, 3341-3361, 4515-4535, 5284-5304, 5285-5305, 344-364, 5283-5303, 5354-5374, 2459-2479, 1061-1081, 706-726, 972-992, 4564-4584, 995-1015, 4546-4566, 968-988, 1127-1147, 4534-4554, 158-178, 4494-4514, 1691-1711, 3544-3564, 198-218, 979-999, 4548-4568, 4551-4571, 543-563, 715-735, 542-562, 352-372, 362-382, 4556-4576, 4547-4567, 4542-4562, 4558-4578, 4549-4569, 5074-5094, 4552-4572, 5073-5093, 5076-5096, 4550-4570 및 2753-2773의 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 6의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로 부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-393758.1, AD-393888.1, AD-393759.1, AD-393761.1, AD-393495.1, AD-393760.1, AD-396425.1, AD-395441.1, AD-396420.1, AD-397103.1, AD-397104.1, AD-393239.1, AD-397102.1, AD-397167.1, AD-394791.1, AD-393754.1, AD-393496.1, AD-393667.1, AD-396467.1, AD-393690.1, AD-396449.1, AD-393663.1, AD-393820.1, AD-396437.1, AD-393084.1, AD-396401.1, AD-394296.1, AD-395574.1, AD-393124.1, AD-393674.1, AD-396451.1, AD-396454.1, AD-393376.1, AD-393505.1, AD-393375.1, AD-393247.1, AD-393257.1, AD-396459.1, AD-396450.1, AD-396445.1, AD-396461.1, AD-396452.1, AD-396913.1, AD-396455.1, AD-396912.1, AD-396915.1, AD-396453.1 및 AD-394991.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘다는 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 dsRNA 제제의 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 내부 위치에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 링커 또는 캐리어에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티의 친유성은 logKow에 의한 측정시 0을 초과한다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 RNA 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 미결합된 분획에 의한 측정시 이중 가닥 RNA 제제의 소수성은 0.2를 초과한다.
하나의 구현예에서, 혈장 단백질 결합 검정은 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기용동 이동 전환 검정이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제에서 5개 이하의 센스 가닥 뉴클레오타이드 및 5개 이하의 뉴클레오타이드는 변형되지 않은 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제에서 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제의 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나는 데옥시-뉴클레오타이드, 3'-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2'-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2'-하이드록실-변형된 뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5'-메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5'-포스페이트 또는 5'-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 비닐 포스포네이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 아데노신-글리콜 핵산 (GNA)을 포함하는 뉴클레오타이드, 티미딘-글리콜 핵산 (GNA) S-이성체를 포함하는 뉴클레오타이드, 2-하이드록시메틸-테트라하이드로푸란-5-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 2'-데옥시티미딘-3'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 2'-데옥시구아노신-3'-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 및 콜레스테릴 유도체 및 도데칸산 비스데실아미드 그룹에 연결된 말단 뉴클레오타이드; 및 이의 조합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제의 변형된 뉴클레오타이드는 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 3'-말단 데옥시티미딘 뉴클레오타이드 (dT), 잠긴 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 및 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드로 이루어진 그루브로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, dsRNA의 변형된 뉴클레오타이드는 3'-말단 데옥시티미딘 뉴클레오타이드 (dT)의 짧은 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제의 뉴클레오타이드 상의 변형은 2'-O-메틸, GNA 및 2'플루오로 변형이다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 6-8개 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA의 각각의 가닥은 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3' 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드의 3' 오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, dsRNA 제제의 이중 가닥 영역은 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍; 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍; 길이가 17-25개 뉴클레오타이드 쌍; 길이가 23-27개 뉴클레오타이드 쌍; 길이가 19-21개 염기쌍 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA의 각각의 가닥은 19-30개 뉴클레오타이드;19-23개 뉴클레오타이드; 또는 21-23개 뉴클레오타이드를 가질 수 있다.
하나의 구현예에서,하나 이상의 친유성 모이어티는 예를 들어, 링커 또는 캐리어를 통해 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합된다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 2개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 내부 위치는 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 3개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여 위치 9 내지 12를 제외한 모든 위치를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 내부 위치는 센스 가닥의 3'-말단으로부터 계수하여 위치 11 내지 13을 제외한 모든 위치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 안티센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여 위치 12 내지 14를 제외한 모든 위치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 내부 위치는 3'-말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 11-13, 및 5'-말단으로부터 계수하여 안티센스 가닥 상의 위치 12-14를 제외한 모든 위치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 각각의 가닥의 5' 말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 4-8 및 13-18 및 안티센스 가닥 상의 위치 6-10 및 15-18로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합된다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 친유성 모이어티는 각각의 가닥의 5' 말단으로부터 계수하여 센스 가닥 상의 위치 5, 6, 7, 15 및 17 및 안티센스 가닥 상의 위치 15 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합된다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 영역에서 내부 위치는 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 길이가 21개 뉴클레오타이드이고, 안티센스 가닥은 길이가 23개 뉴클레오타이드이고 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 위치 7, 위치 6, 또는 위치 2 또는 안티센스 가닥의 위치 16에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 또는 위치 7에 접합된다.
또 다른 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 또는 위치 15에 접합된다.
또 다른 구현예에서, 친유성 모이어티는 센스 가닥의 위치 20 또는 위치 15에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 안티센스 가닥의 위치 16에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 지방족, 지환족 또는 다중지환족 화합물이다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 지질, 콜레스테롤, 레틴산, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥산올, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C4-C30 탄화수소 쇄, 및 하이드록실, 아민, 카복실산, 설포네이트, 포스페이트, 티올, 아지드 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 관능성 그룹을 함유한다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C6-C18 탄화수소 쇄를 함유한다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄를 함유한다.
하나의 구현예에서, 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄는 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여 위치 6에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 내부 위치(들) 또는 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 뉴클레오타이드(들)을 대체하는 캐리어를 통해 접합된다.
하나의 구현예에서, 캐리어는 피롤리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 그룹이거나; 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본을 기반으로 하는 비환형 모이어티이다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 이중 가닥 iRNA 제제에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합된다.
하나의 구현예에서, 친유성 모이어티 또는 표적화 리간드는 DNA, RNA, 디설파이드, 아미드, 관능화된 모노사카라이드 또는 갈락토사민, 글루코사민, 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 이의 조합의 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 바이오-링커를 통해 접합된다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단은 아민을 갖는 사이클릭 그룹인 말단 캡을 통해 보호되고, 상기 사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 뉴런 세포를 표적화하는 표적화 리간드를 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 간 세포를 표적화하는 표적화 리간드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 표적화 리간드는 GalNAc 접합체이다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 상기 dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에 제1, 제2 및 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는 안티센스 가닥의 3' 말단에 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는, 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 3' 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 안티센스 가닥의 5' 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및 Rp 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 센스 가닥의 5' 말단에 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 추가로 안티센스 가닥의 5'-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다.
하나의 구현예에서, 포스페이트 모사체는 5'-비닐 포스포네이트 (VP)이다.
하나의 구현예에서, 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5-말단의 1 위치에서 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 총 21개 뉴클레오타이드를 갖고, 안티센스 가닥은 총 23개 뉴클레오타이드를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 dsRNA 제제 및 지질 제형을 포함하는 세포 및 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 dsRNA 제제를 포함하는 MAPT를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 dsRNA 제제를 포함하는 엑손 10-함유 MAPT 전사체의 선택적 억제 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 식염수 또는 물과 같은 비완충 용액 중에 있다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트, 또는 포스페이트 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 완충 용액과 같은 완충 용액; 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS) 중에 있다.
하나의 양상에서, 본 발명은 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 세포를 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시켜 상기 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 세포에서 엑손 10-함유 MAPT 전사체의 선택적 억제를 포함하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 세포를 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시켜 상기 세포에서 엑손 10-함유 MAPT 전사체를 선택적으로 분해시키는 단계를 포함한다.
하나의 구현예에서, 세포는 대상체내에 있다.
하나의 구현예에서, “대상체”는 사람이다.
하나의 구현예에서, 대상체는 MAPT 관련 장애를 갖는다.
하나의 구현예에서, 대상체는 신경변성 장애인 MAPT 관련 장애를 갖는다.
하나의 구현예에서, 대상체의 신경변성 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 연관된다.
하나의 구현예에서, MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도한다.
하나의 구현예에서, 신경변성 장애는 가족성 장애이다.
하나의 구현예에서, 신경변성 장애는 산발적 장애이다.
하나의 구현예에서, MAPT 관련된 장애는 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서 세포와 dsRNA 제제의 접촉은 MAPT 유전자의 발현을 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%로 억제한다. 하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 MAPT의 발현을 적어도 약 25%로 억제한다.
일부 구현예에서 세포와 dsRNA 제제의 접촉은 MAPT 유전자의 발현을 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%로 억제한다. 하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체의 혈청 중 Tau 단백질 수준을 적어도 약 25%로 감소시킨다.
하나의 양상에서, 본 발명은 MATP 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 치료학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료함을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 예방학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방함을 포함한다.
하나의 구현예에서, 장애는 MAPT 관련된 장애이다.
하나의 구현예에서, 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau와 관련된다.
하나의 구현예에서, MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도한다.
하나의 구현예에서, MAPT 관련된 장애는 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경원섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 대상체는 사람이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 대상체의 뇌에서 Tau 응집의 감소를 유도한다.
하나의 구현예에서, 대상체에 제제의 투여는 Tau 축적의 감소를 유발한다.
하나의 구현예에서, dsRNA 제제는 약 0.01　mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체에 척추강내로 투여된다.
또 다른 구현예에서, dsRNA 제제는 대상체에 수조내(intracisternally)로 투여된다. 비제한적인 예시적인 수조내 투여는 후두하 천자에 의한 대수조(소뇌수질 수조)로의 주사를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체 기원의 샘플(들) 중에서 MAPT의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 대상체 샘플(들) 중에 MAPT의 수준은 혈액, 혈청 또는 뇌척수액 샘플(들) 중의 Tau 단백질 수준이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 추가의 치료학적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 바이알을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 주사기를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명의 dsRNA 제제 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 척추강내 펌프를 제공한다.
도 1은 MAPT 발현에 대한 RNAi 조성물의 효과를 결정하기 위한 간에서의 AAV 스크리닝을 보여준다. 수직 축은 PBS가 투여된 마우스에서의 MAPT 발현 수준에 비해 RNAi 조성물이 투여된 마우스에서의 사람 MAPT 발현을 나타낸다.
도 2는 사람 MAPT RNA를 발현하는 마우스에서 센스- 또는 안티센스-함유 병소 둘 다의 수준에 대해 표 25-26에서 선택된 dsRNA 작용제의 효과를 결정하기 위한 간에서의 AAV 스크리닝을 보여준다. 수직 축은 PBS가 투여된 마우스에서의 MAPT 발현 수준에 비해 RNAi 조성물이 투여된 마우스에서의 사람 MAPT 발현을 나타낸다.
도 3은 사람 MAPT RNA를 발현하는 마우스에서 센스- 또는 안티센스-함유 병소 둘 다의 수준에 대해 표 25-26에서 선택된 dsRNA 제제의 효과를 결정하기 위한 간에서의 AAV 스크리닝을 보여준다. 수직 축은 PBS가 투여된 마우스에서의 MAPT 발현 수준에 비해 RNAi 조성물이 투여된 마우스에서의 사람 MAPT 발현을 나타낸다.
본원의 개시내용은 MAPT 유전자의 RNA 전사체의 RNA-유도된 사일런싱 복합체 (RISC)-매개된 절단에 영향을 미치는 RNAi 조성물을 제공한다. MAPT 유전자는 세포, 예를 들어, 사람과 같은 대상체 내 세포 내에 존재할 수 있다. 이들 iRNA의 사용은 포유류에서 상응하는 유전자 (MAPT 유전자)의 mRNA의 표적화된 분해를 가능하게 한다.
본 발명의 iRNA는 MAPT 유전자, 예를 들어, 뉴클레오타이드 변형이 있거나 없는 MAPT 유전자를 표적으로 하도록 디자인되었다. 본 발명의 iRNA는 MAPT 유전자의 발현을 적어도 약 25%로 억제하고, 센스 및 안티센스 함유 병소의 수준을 감소시킨다. 이론에 의해 제한하고자 하는 의도 없이, 이들 iRNA에서 이전의 성질 및 특이적 표적 부위 또는 특이적 변형의 조합 또는 서브-조합은 본 발명의 iRNA에 개선된 효능, 안정성, 효능, 내구성 및 안전성을 부여하는 것으로 사료된다.
따라서, 본원의 개시내용은 또한 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위해 또는 MAPT 유전자의 발현을 억제 또는 감소시키는 것이 이득이 되는 장애, 예를 들어, MAPT 관련 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 또 다른 타우병증을 갖는 대상체를 치료하기 위해 본원 개시내용의 RNAi 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 길이가 약 30개 이하의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 15-30, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드인 영역을 갖는 RNA 가닥(안티센스 가닥)을 포함하고, 상기 영역은 MAPT 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부, 예를 들어, MAPT 엑손에 실질적으로 상보성이다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 길이가 약 21-23개의 뉴클레오타이드인 영역을 갖는 RNA 가닥 (안티센스 가닥)을 포함하고, 상기 영역은 실질적으로 MAPT 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 상보성이다.
특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 예를 들어, 길이가 66개 이하인 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 36-66, 26-36, 25-36, 31-60, 22-43, 27-53개의 뉴클레오타이드인 보다 긴 길이를 포함할 수 있는 RNA 가닥 (안티센스 가닥)을 포함하고, MAPT 유전자의 mRNA 전사체의 적어도 일부에 실질적으로 상보성인 적어도 19개 연속 뉴클레오타이드의 영역을 갖는다. 보다 긴 길이의 안티센스 가닥을 갖는 이들 iRNA 제제는 바람직하게 길이가 20-60개의 뉴클레오타이드인 제2 RNA 가닥 (센스 가닥)을 포함하고, 여기서, 센스 및 안티센스 가닥은 18-30개의 연속 뉴클레오타이드의 듀플렉스를 형성한다.
이들 RNAi 제제의 사용은 포유류에서 MAPT 유전자의 mRNA의 표적화된 분해 및/또는 억제를 가능하게 한다. 따라서, 이들 RNAi 제제를 포함하는 방법 및 조성물은 Tau의 수준 또는 활성 감소가 이득이 되는 대상체, 예를 들어, 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 타우병증과 같은 MAPT 관련 질환을 갖는 대상체를 치료하는 데 유용하다.
하기의 상세한 설명은 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제를 함유하는 조성물 및 유전자의 발현의 억제 또는 감소가 이득이 되는 질환 및 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제조하고 사용하는 방법을 개시한다.
I. 정의
본원 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 또한, 파라미터의 값 또는 값의 범위가 언급될 때마다, 언급된 값의 중간 값 및 범위도 본 발명의 일부인 것으로 의도된다는 점에 유의해야 한다.
단수형 관사 ("a" 및 "an")는 본원에서 하나 또는 하나 이상 (즉, 적어도 하나)의 해당 관사의 문법적 대상을 지칭하는데 사용된다. 예를 들어, “요소”는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소, 예를 들어, 다수의 요소를 의미한다.
용어 "포함하는"은 문구 “을 포함하지만 이에 제한되지 않는”을 의미하기 위해 본원에 사용되고 이와 상호교환적으로 사용된다. 용어 "또는"은 달리 명백하게 지적되지 않는 경우, 용어 “및/또는”을 의미하기 위해 본원에 사용되고 이와 상호교환적으로 사용된다.
용어 “약”은 당업계에서 전형적인 허용되는 범위내에 있음을 의미하기 위해 본운에 사용된다. 예를 들어, “약”은 평균으로부터 약 2 표준 편차로서 이해될 수 있다. 특정 구현예에서, 약은 ±10%를 의미한다. 특정 구현예에서, 약은 ±5%를 의미한다. 약이 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “약”은 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
숫자 또는 일련의 숫자 앞의 "적어도"라는 용어는 "적어도"라는 용어에 인접한 숫자와 문맥상 분명한 바와 같이 논리적으로 포함될 수 있는 모든 후속 숫자 또는 정수를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 핵산 분자 내 뉴클레오타이드의 수는 정수이어야 한다. 예를 들어, “21개 뉴클레오타이드 핵산 분자의 적어도 18개 뉴클레오타이드”는 18, 19, 20, 또는 21개 뉴클레오타이드가 지적된 성질을 가짐을 의미한다. 적어도가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “적어도”는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 “이하” 또는 “미만”은 문구에 인접한 값으로 이해되고, 문맥상 논리적으로 0까지 논리적으로 낮은 값 또는 정수로서 이해된다. 예를 들어, “2개 이하의 뉴클레오타이드”의 오버행을 갖는 듀플렉스는 2, 1, 또는 0개의 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. “이하”가 일련의 숫자 또는 범위 앞에 존재하는 경우, “이하”는 일련의 또는 범위내 숫자 각각을 수식할 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 파라미터, 양 등과 같은 측정 가능한 값을 언급할 때 용어 "적어도 약"은 명시된 값으로부터 +/-20%, 바람직하게는 +/-10%, 보다 바람직하게는 +/-5%, 여전히 보다 바람직하게는 +/-1%를 포괄하는 것으로 의미되고, 상기 변형은 기재된 발명에서 수행하기에 적절하다. 예를 들어, "적어도 약 25%"에 의한 MAPT 유전자의 발현 억제는 MAPT 유전자의 발현 억제가 명시된 25%의 임의의 값 +/- 20%, 즉 20%, 30% 또는 20-30% 사이의 중간 값인 것으로 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "대조군 수준"은 본원에 기재된 RNAi 제제가 발현되는 세포, 조직 또는 시스템과 동일한, 조절되지 않은 세포, 조직 또는 시스템에서 유전자의 발현 수준, 또는 RNA 분자의 발현 수준, 또는 하나 이상의 단백질 또는 단백질 서브유닛의 발현 수준을 지칭한다.
RNAi 제제가 발현되는 세포, 조직 또는 시스템은 RNAi 제제의 부재 하에 관찰된 것으로부터 상기 기재된 유전자, RNA 및/또는 단백질의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 2배, 3배, 4배, 5배 또는 그 이상의 발현을 갖는다. % 및/또는 배수 차이는 대조군 수준과 대비하여 계산될 수 있고, 예를 들어,
[RNAi 제제의 존재하의 발현 - RNAi 제제의 부재하의 발현]
% 차이 --------------------------------------------------------- X 100
NAi 제제의 부재하의 발현
본원에 사용된 바와 같이, 검출 방법은 존재하는 분석물의 양이 상기 방법의 검출 수준 미만인 결정을 포함할 수 있다.
지정된 표적 부위와 센스 또는 안티센스 가닥에 대한 뉴클레오타이드 서열에 모순이 있는 경우, 지정된 서열이 우선된다.
화학 구조와 화학명이 모순되는 경우 화학 구조가 우선된다.
용어 "MAPT" 유전자는 "DDPAC", "FTDP-17", "MAPTL", "MSTD", "MTBT1", "MTBT2", "PPND", "PPP1R103", "TAU" 및 " 미세소관 관련된 단백질 tau"는 미세소관 관련된 단백질 tau (MAPT)라고 불리는 단백질을 암호화하는 유전자를 지칭한다.
MAPT mRNA는 주로 중추 신경계(즉, 뇌 및 척수)와 말초 신경계에서 신체 전반에 걸쳐 발현된다. 야생형 Tau는 신경 축삭의 미세소관을 안정화시키고, 축삭 수송 및 미세소관 역학을 조절하고, 수지상 가시를 유지하고 게놈 DNA 무결성에 기여하는 데 관여한다.
타우병증은 병리학적으로 뇌에서 Tau 응집체의 존재를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 장애의 이종성 부류이다. 세포내 및 세포외 뉴런 Tau 응집체는 미세소관 분해 및 축삭 변성, 손상된 시냅스 소포 방출 및 "씨딩"이라고 하는 tau 응집체의 프리온 유사 뉴런간 확산을 유발한다.
표현형적으로, 타우병증은 운동, 인지 및 행동 장애의 다양한 진행을 보여준다. 타우병증은 주로 선택적 기억 장애로 시작되고 뇌의 전두엽, 측두엽(해마 포함) 및 두정엽의 변성과 관련이 있는 가장 흔한 형태의 노년기 치매인 알츠하이머병; 행동, 언어 및 운동 장애의 스펙트럼을 나타내는 전두엽 및 측두엽의 뉴런 위축과 관련된 두 번째로 흔한 형태의 노년기 치매인 전두측두엽 치매(FTD); 및 시선 기능 장애, 추체외로 증상(사지 실행증, 운동 장애/완동증, 강직 및 근긴장 이상을 포함한 파킨슨병 증상) 및 인지 기능 장애를 나타내는 뇌간 및 기저핵의 변성인 진행성 핵상 마비(PSP)를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들은 미국에서 대략 20,000명의 사람들에 영향을 미친다.
FTD는 추가로 병리학적으로 전전두엽 및 전측두엽의 진행성 위축 및 임상적으로는 복잡한 사고, 성격 및 행동의 변화와 관련되어 미국에서 대략 30,000명의 사람들에게 영향을 미치는 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD); 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 단어를 이해하는 데 어려움이 있고 명명하는데 어려움을 겪는 것과 관련된 전두엽 및 측두엽의 변성; 미국에서 대략 1,000명의 사람들에게 영향을 미치는, 좌후전두엽 및 섬엽의 변성을 포함하고, 빈약한 문법과 복잡한 문장을 이해할 수 없는 능력을 나타내는 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA); 단어 검색의 어려움 및 빈번한 일시 중지와 관련된 좌후/박차 측두엽 및 내측 두정엽의 변성인, 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L); 병리학적으로는 전두엽 및 측두엽의 변성 및 임상적으로는 언어 및 운동 장애와 관련이 있는 17번 염색체와 연관된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매; 언어 및 사고 및 행동 변화의 어려움과 관련된 전두엽 및 측두엽의 변성인 픽 질환(PiD); 피질 및 운동 뉴런의 변성을 수반하는 운동 뉴런 질환이 있는 FTD; 및 미국에서 대략 2,000명 사람들에게 영향을 미치는, 후전두엽 및 측두엽 및 기저핵의 변성[즉, 피질기저 변성(CBD)]이고, 추체외로 증상(파킨슨 질환 및 PSP에서와 유사) 및 인지 기능 장애를 나타내는 피질기저 증후군(CBS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. MAPT의 돌연변이는 각각 bvFTD, nfvPPA, CBS 및 PSP를 갖는 환자의 대략 10%에서 보고된다. MAPT는 알츠하이머 질환의 특징인 뉴런 세포질에서 신경섬유 엉킴의 주요 성분이다. 또한 MAPT의 응집 및 침착은 파킨슨 질환을 갖는 환자의 뇌의 대략 50%에서 관찰되었다. Tau의 관여는 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구상 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 뇌염후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 제1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 질환의 병리에서 나타난다.
MAPT 유전자는 16개 엑손(E1-E16)으로 이루어진다. E2, E3, 및 E10의 대안적 mRNA 스플라이싱은 6개 tau 이소형(352-441개 아미노산)을 생성시킨다. E1, E4, E5, E7, E9, E11, E12, E13은 항시성으로 스플라이싱된 엑손이다. E6 및 E8은 사람 뇌에서 전사되지 않는다. E4a는 단지 말초 신경계에서 발현된다. E0 (프로모터 부분) 및 E14는 비암호화 엑손이다.
MAPT에서 병원성 변이체는 원발성 타우병증을 갖는 환자의 대략 10%에서 발견된다. 변이체는 주로 미스센스 돌연변이이고, 엑손 9-13(미세소관 결합 도메인)에 국한되며 많은 부분이 엑손 10의 대안적 스플라이싱에 영향을 미친다. 암호화 영역 돌연변이의 예는 MAPT 유전자에서 E1에서 R5H 및 R5L; E9에서 K257T, I260V, L266V, G272V, 및 G273R; E10에서 N279K, L284L, ΔN296N, N296H, ΔN298, P301S, P301T, G303V, G304S, S305I, S305N 및 S305S; E11에서 L315R, K317M, S320F, P332S; E12에서 G335S, G335V, Q336R, V337M, E342V, S352L, S356T, V363I, P364S, G366R, 및 K369I; E13에서 G389R, R406W, 및 T427M을 포함한다. MAPT (tau) 널 (-/-) 사람은 가능하게 생존할 수 없다. MAPT 이형접합체(+/-) 사람은 불명확하거나 공지되지 않은 표현형을 갖는다. MAPT 과발현 (+/+/+) 사람은 조기 발병 치매, FTD, PSP, 및 CBD와 관련된다.
MAPT (tau) 단백질의 6개 이소형 각각은 이의 미세소관 결합 도메인에서 3개 또는 4개의 반복되는 분절 (R1, R2, R3, 및 R4)을 함유한다. 각각의 반복체는 길이가 31개 또는 32개 아미노산이다. E9, E10, E11 및 E12의 스플라이싱은 각각 MAPT의 미세소관 결합 도메인에서 반복된 분절의 R1, R2, R3 및 R4를 생성한다. E10이 스플라이싱되어 내포된 3개의 MAPT(tau) 이소형은 4개의 반복된 분절(4R)을 포함하는 반면, E10이 스플라이싱되어 제외된 다른 3개의 MAPT 이소형은 3개의 반복된 세그먼트(3R)를 포함한다.
E2 및 E3의 해독은 각각 N1 및 N2 분절을 생성한다. E2와 E3의 대안적 스플라이싱은 tau 이소형 0N(E2와 E3이 스플라이싱으로 제외되어 N 분절이 없다), 1N(E2가 스플라이싱 내포되고 E3이 스플라이싱 제외되어 하나의 N 분절을 생성한다) 및 2N(E2와 E3이 스플라이싱 내포되어 2개의 N 분절을 생성한다)을 생성한다. 따라서, 대안적 스플라이싱으로부터 비롯된 6개 MAPT (tau) 이소형은 2N4R, 1N4R, 0N4R, 2N3R, 1N3R, 및 0N3R이다.
건강한 개체에서 3R 및 4R MAPT 전사체 이소형은 1:1 비율로 존재한다. 3R/4R 이소형 비율은 질환 상태에서 왜곡되어 비율은 타우 응집체 유형을 예측한다. 4개-반복체 tau의 필라멘트로의 어셈블리는 PSP, CBD, 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD) 및 FTD 스펙트럼 (4R 타우병증)에 속하는 구상 신경교 봉입물이 있는 백색질 타우병증(GGI를 갖는 FTD)의 특징이다. 대조적으로, 픽 질환에서는 3-반복체 tau가 뉴런 세포 봉입체에서 우세하다(3R 타우병증). 알츠하이머 질환에서 또는 신경섬유 엉킴가 있는 기타 신경변성 질환(NFT 치매)에서 3개 및 4개 반복체 tau 이소형 둘다는 신경섬유 병변(3/4R 타우병증)을 구성한다. MAPT 돌연변이가 있는 FTLD는 3R, 4R, 또는 3/4R 타우병증일 수 있다.
운동 뉴런 질환이 있는 FTD는 FTLD-TDP43 및 FTLD-FUS 병리와 관련된다. 이것은 C9ORF72, FUS, TARDBP, 및 VCP의 유전자 돌연변이와 관련된다.
bvFTD는 FTLD-Tau (3R) 및 FTLD-TDP43 병리와 관련된다. 상기 사례의 10 퍼센트는 MAPT 돌연변이를 포함한다. 이것은 C9ORF72, GRN, 및 VCP의 유전자 돌연변이와 관련된다.
PPA-S는 산발적일 수 있다. 이것은 FTLD-TDP43 병리와 관련된다.
nfvPPA는 유의성 순으로 FTLD-Tau (4R), 알츠하이머 질환, 및 FTLD-TDP43 병리와 관련된다. 상기 사례의 10 퍼센트는 MAPT 돌연변이를 포함한다. nfvPPA는 추가로 GRN의 돌연변이와 관련된다.
PPA-L은 산발적일 수 있다. 이것은 유의성 순으로 알츠하이머 질환 및 FTLD-Tau 병리와 관련된다.
CBS는 유의성 순으로 FTLD-Tau (4R) 및 알츠하이머 질환 병리와 관련된다. 상기 사례의 10 퍼센트는 MAPT 돌연변이와 관련된다. 상기 사례의 나머지는 산발적일 수 있다.
PSP는 FTLD-Tau (4R) 병리를 포함한다. 상기 사례의 10 퍼센트는 MAPT 돌연변이와 관련된다. 상기 사례의 나머지는 산발적일 수 있다.
타우병증은 일반적으로 60 내지 80 세 연령에서 개시하고 나머지 6 내지 10년의 일생에 영향을 미친다. 타우병증은 표현형적으로 이종성이고 운동, 인지 및 행동 장애가 다양하게 관여한다. 특히, 운동 증상의 진행은 다양하다.
현재 타우병증에 대해 승인된 질혼 변형 치료요법은 없다. 사용 가능한 치료법은 단지 질환이 진행됨에 따라 증상을 완화하고 환자의 삶의 질을 개선시키는 데 목적이 있다. 전임상 또는 임상 개발 중인 약물은 능동 및 수동 면역치료요법; O-탈글리코실화, 응집, 키나제, 아세틸화, 카스파제 또는 tau 발현의 억제제; 포스파타제 활성화제; 미세소관 안정화제; 및 자가포식 또는 프로테오솜 분해의 조절제를 포함한다. 타우병증을 평가하기 위한 임상 시험에 사용되는 바이오마커 및 시험은 트레오닌 181에서 인산화된 tau 단백질(pTau), 총 tau 단백질(tTau), 신경필라멘트 경쇄(NfL) 및 용적 MRI(vMRI)를 포함한다.
MAPT의 예시적인 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 예를 들어, GenBank 승인 번호 NM_016841.4 (호모 사피엔스(Homo sapiens) MAPT 변이체 4, 서열번호 1, 역 상보체, 서열번호 2); GenBank 승인 번호 NM_005910 (호모 사피엔스 MAPT 변이체 2, 서열번호 3, 역 상보체, 서열번호 4); GenBank 승인 번호 NM_001038609.2 (무스 무스쿨루스(Mus musculus) MAPT, 서열번호 5; 역 상보체, 서열번호 6); GenBank 승인 번호: XM_005584540.1 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) MAPT 변이체 X13, 서열번호 7, 역 상보체, 서열번호 8); GenBank 승인 번호: XM_008768277.2 (라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus) MAPT, 변이체 X7, 서열번호 9, 역 상보체, 서열번호 10) 및 GenBank 승인 번호: XM_005624183.3 (카니스 루프스(Canis lupus) MAPT 변이체 X23, 서열번호 11, 역 상보체, 서열번호 12)에서 찾을 수 있다.
MAPT 유전자를 포함하는 사람 염색체의 게놈 영역의 뉴클레오타이드 서열은 예를 들어 GenBank에서 입수 가능한 게놈 참조 컨소시엄 사람 빌드 (Genome Reference Consortium Human Build) 38(사람 게놈 빌드 38 또는 GRCh38로도 지칭됨)에서 찾을 수 있다. MAPT 유전자를 함유하는 사람 염색체 17의 게놈 영역의 뉴클레오타이드 서열은 또한 예를 들어 사람 염색체 17의 뉴클레오타이드 45894382-46028334에 상응하는 GenBank 승인 번호 NC_000017.11에서 찾을 수 있다. 사람 MAPT 유전자의 뉴클레오타이드 서열은 예를 들어 GenBank 승인 번호 NG_007398.2에서 찾을 수 있다.
MAPT 서열의 추가의 예는 예를 들어, 대중에게 가용한 데이터베이스, 예를 들어, GenBank, OMIM, 및 UniProt에서 찾을 수 있다.
MAPT에 대한 추가 정보는 예를 들어 유전자 100128977을 참조하는 NCBI 웹 사이트에서 찾을 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 MAPT는 또한 임상 변이 데이터베이스, 예를 들어 mapt라는 용어를 언급하는 NCBI 임상 변이체 웹 사이트에 제공된 변이체를 포함하는 MAPT 유전자의 변이를 지칭한다.
전술한 GenBank 접근 번호 및 유전자 데이터베이스 번호 각각의 전체 내용은 본 출원을 제출한 날짜를 기준으로 여기에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 "표적 서열"은 1차 전사 생성물의 RNA 처리 생성물인 mRNA를 포함하는 MAPT 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자(예를 들어, 대안적 스플라이싱으로부터 비롯된 MAPT mRNA)의 뉴클레오타이드 서열의 연속 부분을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 서열의 표적 부분은 MAPT 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오타이드 서열 부분에서 또는 그 부분 근처에서 iRNA-지시된 절단을 위한 기질로 작용하기에 충분히 길 것이다.
표적 서열은 길이가 약 15-30개 뉴클레오타이드이다. 예를 들어, 표적 서열은 길이가 약 15-30개 뉴클레오타이드, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드일 수 있다. 특정 구현예에서, 표적 서열은 길이가 19-23개 뉴클레오타이드, 임의로 길이가 21-23개 뉴클레오타이드이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
본원에 사용된 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오타이드 명명법을 사용하여 언급된 서열에 의해 기재된 뉴클레오타이드 쇄를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. "G", "C", "A", "U"는 각각 일반적으로 변형된 또는 비변형된 뉴클레오타이드와 관련하여 각각 염기로서 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 함유하는 뉴클레오타이드를 의미한다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오타이드" 또는 "뉴클레오타이드"는 또한 하기에 추가로 상세히 설명되는 바와 같이 변형된 뉴클레오타이드, 또는 대용 치환 모이어티(예를 들어, 표 1 참조)를 지칭할 수 있음이 이해된다. 통상의 기술자는 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실이 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드의 염기 쌍 형성 성질을 실질적으로 변경하지 않고 다른 모이어티로 대체될 수 있음을 잘 알고 있다. 예를 들어, 제한 없이 이노신을 염기로 포함하는 뉴클레오타이드는 아데닌, 시토신 또는 우라실을 포함하는 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오타이드는 예를 들어 이노신을 함유하는 뉴클레오타이드에 의해 본원의 개시내용에서 특성화된 dsRNA의 뉴클레오타이드 서열에서 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오타이드의 어느 곳에서나 아데닌 및 시토신은 각각 구아닌 및 우라실로 대체되어 표적 mRNA와 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본원 개시내용에서 특성화된 조성물 및 방법에 적합하다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "iRNA", "RNAi 제제", "iRNA 제제", "RNA 간섭 제제"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같은 RNA를 함유하고 RNA 유도된 사일런싱 복합체(RISC) 경로를 통한 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 제제를 지칭한다. RNA 간섭 (RNAi)은 mRNA의 서열 특이적 분해를 지시하는 공정이다. RNAi는 세포, 예를 들어, 대상체, 예를 들어, 포유동물 대상체 내 세포에서 MAPT의 발현을 조절, 예를 들어, 억제한다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 표적 RNA 서열, 예를 들어, MAPT 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는 단일 가닥 RNAi를 포함한다. 이론에 얽매이고자 하는 것 없이 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서(Dicer)로 알려진 III형 엔도뉴클레아제에 의해 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 이중 가닥 짧은 간섭 RNA로 분해되는 것으로 사료된다(문헌참조: Sharp et al. (2001) Genes Dev. 15:485). 리보뉴클레아제 III형 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2개의 염기 3' 오버행을 갖는 19-23개 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 가공한다(문헌참조: Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363). 이어서 이들 siRNA는 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 듀플렉스를 푸는 RNA 유도된 사일런싱 복합체(RISC)에 통합되어 상보성 안티센스 가닥이 표적 인지를 안내할 수 있게 한다(문헌참조: Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309). 적절한 표적 mRNA에 결합하면 RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 사일런싱을 유도한다(문헌참조: Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188). 따라서, 하나의 양상에서 본원의 개시내용은 세포 내에서 생성되고 RISC 복합체의 형성을 촉진하여 표적 유전자, 즉, MAPT 유전자의 사일런싱을 수행하는 단일 가닥 RNA(ssRNA) (siRNA 듀플렉스의 안티센스 가닥)에 관한 것이다. 따라서, 용어 "siRNA"는 또한 상기된 바와 같은 iRNA를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 표적 mRNA를 억제하기 위해 세포 또는 유기체 내로 도입되는 단일 가닥 RNA일 수 있다. 단일 가닥 RNAi 제제는 RISC 엔도뉴클레아제인 Argonaute 2에 결합하여 표적 mRNA를 절단한다. 단일 가닥 siRNA는 일반적으로 15-30개 뉴클레오타이드이고 화학적으로 변형된다. 단일 가닥 RNA의 디자인 및 시험은 미국 특허 제8,101,348호 및 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재되어 있고 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본원에 기재된 임의의 안티센스 뉴클레오타이드는 본원에 기재된 바와 같거나 문헌(참조: Lima et al., (2012) Cell 150:883-894)에 기재된 방법에 의해 화학적으로 변형된 바와 같은 단일 가닥 siRNA로서 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 “제제”는 이중 가닥 RNA이고, 본원에서 “이중 가닥 RNAi 제제”, “이중 가닥 RNA (dsRNA) 분자”, “dsRNA 제제” 또는 “dsRNA”로서 언급된다. 용어 "dsRNA"는 표적 RNA, 즉, MAPT 유전자에 대해 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 지칭되는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보성인 핵산 가닥을 포함하는 듀플렉스 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 지칭한다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 본원에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 전사후 유전자 사일런싱 기전을 통해 표적 RNA, 예를 들어 mRNA의 분해를 촉발한다.
일반적으로, dsRNA 분자는 리보뉴클레오타이드를 포함할 수 있지만, 본원에 상세히 기재된 바와 같이, 각각 또는 양쪽 가닥은 또한 하나 이상의 비-리보뉴클레오타이드, 예를 들어, 데옥시리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "RNAi 제제"는 화학적 변형을 갖는 리보뉴클레오타이드를 포함할 수 있고; RNAi 제제는 다중 뉴클레오타이드에서 실질적인 변형을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "변형된 뉴클레오타이드"는 독립적으로 변형된 당 모이어티, 변형된 뉴클레오타이드 간 연결, 또는 변형된 뉴클레오염기를 갖는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 따라서, 용어 변형된 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 간 연결, 당 모이어티 또는 뉴클레오염기에 대한 예를 들어 관능성 그룹 또는 원자의 치환, 추가 또는 제거를 포함한다. 본원 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 변형은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 모든 유형의 변형을 포함한다. siRNA 유형의 분자에 사용된 바와 같은 임의의 상기 변형은 본원 명세서 및 청구범위의 목적을 위해 “RNAi 제제”에 의해 포괄된다.
본원 개시내용의 특정 구현예에서, RNAi 제제 내 데옥시-뉴클레오타이드의 내포는 변형된 뉴클레오타이드를 구성하는 것으로 고려될 수 있다.
듀플렉스 영역은 RISC 경로를 통해 목적하는 표적 RNA의 특이적 분해를 가능하게 하는 임의의 길이를 가질 수 있고, 길이가 약 15-36 염기쌍, 예를 들어, 길이가 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 또는 36개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 약 15-30, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 염기쌍 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 듀플렉스 영역은 길이가 19-21개 염기쌍, 예를 들어, 21개 염기쌍이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 가닥은 하나의 더 큰 RNA 분자의 상이한 부분일 수 있거나 이들은 별도의 RNA 분자일 수 있다. 2개의 가닥이 하나의 더 큰 분자의 일부이고 따라서 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 연속적인 뉴클레오타이드 쇄로 연결되어 있는 경우, 연결 RNA 쇄는 "헤어핀 루프"로서 언급된다. 헤어핀 루프는 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 23개 이상의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이들 또는 dsRNA의 표적 부위에 지시되지 않는 뉴클레오타이드들을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 10개 이하의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 8개 이하의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4-10개의 쌍을 형성하지 않는 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 헤어핀 루프는 4-8개의 뉴클레오타이드일 수 있다.
dsRNA의 2개의 실질적으로 상보성인 가닥이 별도의 RNA 분자로 구성되는 경우, 이들 분자는 공유적으로 연결될 필요는 없지만 공유적으로 연결될 수 있다. 2개의 가닥이 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 연속적인 뉴클레오타이드 쇄 이외의 다른 수단에 의해 공유적으로 연결되어 있는 특정 구현예에서, 연결 구조는 "링커"로서 언급된다(본원의 다른 곳에 정의된 특정 다른 구조가 또한 “링커”로서 지칭될 수 있다는 것이 주지된다 하더라도). RNA 가닥은 동일하거나 상이한 수의 뉴클레오타이드를 가질 수 있다. 염기쌍의 최대 수는 dsRNA의 최단 가닥 마이너스(minus) 듀플렉스에 존재하는 임의의 오버행에서 뉴클레오타이드의 수이다. 듀플렉스 구조 이외에, RNAi는 하나 이상의 뉴클레오타이드 오버행을 포함할 수 있다. RNAi 제제의 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3' 오버행을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오타이드의 3' 오버행을 포함한다. 다른 구현예에서, RNAi 제제의 적어도 하나의 가닥은 적어도 1개 뉴클레오타이드의 5' 오버행을 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 가닥은 적어도 2개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15개 뉴클레오타이드의 5' 오버행을 포함한다. 여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제의 하나의 가닥의 3' 및 5' 말단 둘다는 적어도 1개 뉴클레오타이드의 오버행을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 dsRNA이고, 이의 각각의 가닥은 19-23개 뉴클레오타이드를 포함하고, 표적 RNA 서열, 예를 들어, MAPT 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 표적 RNA 서열, 예를 들어, MAPT 표적 mRNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 지시하는 24-30개 뉴클레오타이드의 dsRNA이다.
본원에 사용된 용어 "뉴클레오타이드 오버행"은 RNAi 제제의 듀플렉스 구조, 예를 들어, dsRNA로부터 돌출된 적어도 하나의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 지칭한다. 예를 들어, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 확장되거나 그 반대의 경우 뉴클레오타이드 오버행이 있다. dsRNA는 적어도 하나의 뉴클레오타이드의 오버행을 포함할 수 있고; 대안적으로 오버행은 적어도 2개의 뉴클레오타이드, 적어도 3개의 뉴클레오타이드, 적어도 4개의 뉴클레오타이드, 적어도 5개의 뉴클레오타이드 또는 그 이상을 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 오버행은 데옥시뉴클레오타이드/뉴클레오사이드를 포함하는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오타이드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
하나의 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3'-말단 또는 5'-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 하나의 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3'-말단 또는 5'-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 티오포스페이트로 대체된다.
특정 구현예에서, dsRNA의 안티센스 가닥은 3'-말단 또는 5'-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 0-3, 1-3, 2-4, 2-5, 4-10, 5-10개, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. 하나의 구현예에서, dsRNA의 센스 가닥은 3'-말단 또는 5'-말단에 1-10개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오타이드를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 상기 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 티오포스페이트로 대체된다.
특정 구현예에서, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥상의 오버행은 10개 초과의 뉴클레오타이드 길이, 예를 들어 1-30개 뉴클레오타이드, 2-30개 뉴클레오타이드, 10-30개 뉴클레오타이드, 또는 10-25개 뉴클레오타이드의 길이 보다 긴 연장된 길이를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥 상에 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥의 3' 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 센스 가닥의 5' 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥 상에 있다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥의 3' 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 연장된 오버행은 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5' 말단 상에 존재한다. 특정 구현예에서, 오버행에서 하나 이상의 뉴클레오타이드는 뉴클레오사이드 티오포스페이트로 대체된다. 특정 구현예에서, 오버행은 생리학적 조건하에서 안정한 헤어핀 구조를 형성할 수 있도록 자체 상보성인 부분을 포함한다.
dsRNA와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 “평활” 또는 “평활 말단”은 dsRNA의 소정의 말단에서 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유사체가 없는, 즉 뉴클레오타이드 오버행이 없음을 의미한다. dsRNA의 말단 중 하나 또는 둘다는 평활 말단일 수 있다. dsRNA의 말단 둘다가 평활 말단인 경우, dsRNA는 평활 말단인 것으로 일컬어진다. 명백하게, “평활 말단화된” dsRNA는 양말단이 평활 말단인 dsRNA이고, 즉 상기 분자의 어느 말단에도 뉴클레오타이드 오버행이 없다. 가장 흔하게, 상기 분자는 이의 전체 길이에 걸쳐 이중 가닥이다.
용어 “안티센스 가닥” 또는 "가이드 가닥"은 RNAi 제제의 가닥, 예를 들어, 표적 서열, 예를 들어, MAPT mRNA에 실질적으로 상보성인 영역을 포함하는 dsRNA를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 영역"은 본원에 정의된 바와 같은 서열, 예를 들어 표적 서열, 예를 들어, MAPT 뉴클레오타이드 서열에 실질적으로 상보성인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성 영역이 표적 서열에 완전히 상보성이지 않은 경우, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 있을 수 있다. 일반적으로 가장 허용되는 미스매치는 말단 영역, 예를 들어 RNAi 제제의 5'- 또는 3'-말단의 5, 4, 3 또는 2개 뉴클레오타이드 내에 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 안티센스 가닥 내에 뉴클레오타이드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어 안티센스 가닥은 표적 mRNA와 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 안티센스 가닥은 센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어, 안티센스 가닥은 센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제는 센스 가닥 내에 뉴클레오타이드 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNA 제제의 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4개 이하의 미스매치를 포함하고, 예를 들어 센스 가닥은 안티센스 가닥과 4, 3, 2, 1, 또는 0개의 미스매치를 포함한다. 일부 구현예에서, 뉴클레오타이드 미스매치는 예를 들어 iRNA의 3'-말단으로부터 5, 4, 3개의 뉴클레오타이드 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 뉴클레오타이드 미스매치는 예를 들어, iRNA 제제의 3'-말단 뉴클레오타이드 내에 있다. 일부 구현예에서, 미스매치(들)은 씨드 영역내에 있지 않다.
따라서, 본원에 기재된 RNAi 제제는 표적 서열과 하나 이상의 미스매치를 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 3개 이하의 미스매치(즉, 3, 2, 1, 또는 0개 미스매치)를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 2개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 1개 이하의 미스매치를 함유한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제는 0개의 미스매치를 함유한다. 특정 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥이 표적 서열과 미스매치를 함유하는 경우, 상기 미스매치는 임의로 상보성 영역의 5'- 또는 3'-말단으로부터 마지막 5개 뉴클레오타이드 내에 있는 것으로 제한될 수 있다. 예를 들어, 상기 구현예에서, 23개 뉴클레오타이드 RNAi 제제에 대해, MAPT 유전자의 영역에 상보성인 가닥은 일반적으로 중앙 13개 뉴클레오타이드 내에 임의의 미스매치를 함유하지 않는다. 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여, 표적 서열과 미스매치를 함유하는 RNAi 제제가 MAPT 유전자의 발현을 억제하는데 효과적인지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 문헌(참조: Jackson et al. (Nat. Biotechnol. 2003;21: 635-637)은 발현 프로필 연구를 기재하였고, 여기서, 센스 가닥의 12-18 nt에서만 MAPK14 siRNA와의 서열 동일성the expression of a small set of genes with 을 갖는 유전자의 소형 세트의 발현은 MAPK14와 유사한 약역학으로 하향조절되었다. 유사하게, qPCR 및 리포터 검정을 사용한 린 등(Lin et al.) (문헌참조: Nucleic Acids Res. 2005; 33(14): 4527-4535)은 siRNA와 표적 간의 7 nt 상보체가 표적의 mRNA 분해를 유발시키는데 충분함을 보여주었다. MAPT 유전자의 발현을 억제하는데 있어서 미스매치를 갖는 RNAi 제제의 효능의 고려는 중요하고, 특히 MAPT 유전자 내 상보성의 특정 영역이 집단 내 다형태 서열 변화를 갖는 것으로 공지된 경우 그러하다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 모든 뉴클레오타이드가 변형된다"는 대부분이 그러나 완전히 변형되지는 않으며 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 변형되지 않은 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "센스 가닥" 또는 "패신저 가닥"은 용어가 본원에 정의된 바와 같은 안티센스 가닥의 영역에 실질적으로 상보성인 영역을 포함하는 RNAi 제제의 가닥을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "절단 영역"은 절단 부위에 바로 인접하여 위치하는 영역을 지칭한다. 절단 부위는 절단이 일어나는 표적 상의 부위이다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 및 이에 바로 인접하여 3개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 영역은 절단 부위의 어느 하나의 말단 상에 및 이에 바로 인접하여 2개의 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 절단 부위는 구체적으로 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 10 및 11에 의해 결합된 부위에 존재하고, 절단 영역은 뉴클레오타이드 11, 12 및 13을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같고, 달리 지적되지 않는 경우, 용어 “상보성”은 제2 뉴클레오타이드 서열과 관련하여 제1 뉴클레오타이드 서열을 기재하기 위해 사용되는 경우, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 특정 조건하에서 하이드리드화하여 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 지칭한다. 상기 조건은 예를 들어, “엄중 조건”일 수 있고, 여기서, 엄중 조건은 다음을 포함할 수 있다: 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 12 내지 16시간 동안 50℃ 또는 70℃이어서 세척(문헌참조: 예를 들어, “Cloning: A Laboratory Manual, Sambrook, et al. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press). 본원에 사용된 바와 같은 "엄중 조건" 또는 "엄중 하이브리드화 조건"은 안티센스 화합물이 이의 표적 서열에 하이브리드화하지만 다른 서열에는 최소수로 하이브리화하는 조건을 지칭한다. 엄중 조건은 서열 의존성이고, 다양한 상황에서 상이할 것이고, 안티센스 화합물이 표적 서열에 혼성화되는 "엄중 조건"은 안티센스 화합물의 성질 및 조성 및 이들이 조사되는 검정에 의해 결정된다. 유기체 내부에서 접할 수 있는 바와 같은 생리학적 관련 조건과 같은 다른 조건을 적용할 수 있다. 당업자는 하이브리드화된 뉴클레오타이드의 궁극적인 적용에 따라 2개의 서열의 상보성 시험에 가장 적합한 조건 세트를 결정할 수 있을 것이다.
RNAi 제제 내, 예를 들어, 본원에 기재된 dsRNA 내 상보성 서열은 제1 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 하나 또는 둘다의 뉴클레오타이드 서열의 전체 길이에 걸쳐 제2 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 염기쌍 형성을 포함한다. 상기 서열은 본원에서 서로에 대해 “완전한 상보성”으로서 언급될 수 있다. 그러나, 제1 서열이 본원의 제2 서열과 관련하여 “실질적으로 상보성”인 것으로 언급되는 경우, 2개의 서열은 완전히 상보성일 수 있거나, 이들은 30개 이하의 염기쌍의 듀플렉스에 대해 하이브리드화시 하나 이상, 그러나 일반적으로 5, 4, 3 또는 2개 이하의 미스매칭된 염기쌍을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 “실질적 상보성” 서열은 표적 MAPT 서열의 등가 영역에 대해 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95% , 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오타이드가 하이브리드화시 하나 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 디자인된 경우, 상기 오버행은 상보성 결정과 관련하여 미스매치로서 간주되지 않는다. 예를 들어, 보다 긴 올리고뉴클레오타이드가 보다 짧은 올리고뉴클레오타이드에 완전히 상보성인 21개 뉴클레오타이드의 서열을 포함하는, 길이가 21개 뉴클레오타이드인 하나의 올리고뉴클레오타이드 및 길이가 23개 뉴클레오타이드인 또 다른 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 dsRNA는 본원에 기재된 목적을 위해 “완전히 상보성”으로서 여전히 언급될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "상보성" 서열은 또한 하이브리드화하는 이들의 능력과 관련하여 상기 요건이 충족되는 한, 비-왓슨-클릭 염기쌍 또는 비-천연 및 변형된 뉴클레오타이드로부터 형성된 염기쌍을 포함하거나 이들로부터 전적으로 형성될 수 있다. 상기 비-왓슨-클릭 염기쌍은 G:U 워블 또는 후그슈타인 염기쌍 형성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 “상보성”, “완전히 상보성” 및 “실질적으로 상보성”은 이들의 사용과 관련된 내용으로부터 이해되는 바와 같이 dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 간의 염기 매칭 또는 RNAi 제제의 안티센스 가닥과 표적 서열간의 염기 매칭과 관련하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 전령 RNA (mRNA)의 “적어도 일부와 실질적으로 상보성”인 폴리뉴클레오타이드는 관심 대상의 mRNA (예를 들어, Tau를 암호화하는 mRNA)의 연속 부분에 실질적으로 상보성인 폴리뉴클레오타이드를 언급한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오타이드는 서열이 실질적으로 Tau를 암호화하는 mRNA의 비-중단 부분에 실질적으로 상보성인 경우 MAPT mRNA의 적어도 일부에 상보성이다.
따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열에 완전히 상보성이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열에 실질적으로 상보성이고 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9 및 11 중 어느 하나의 뉴클레오타이드 서열의 등가 영역 또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9 또는 11 중 어느 하나의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고, 서열번호 1의 뉴클레오타이드 977-997, 980-1000, 973-993, 988-1008, 987-1007, 972-992, 979-999, 1001-1021, 976-996, 994-1014, 1002-1022, 978-998, 974-994, 981-1001, 995-1015, 1003-1023, 989-1009, 1031-1051, 975-995, 983-1003, 992-1012, 982-1002, 1236-1256, 1023-1043, 986-1006, 1014-1034, 1237-1257, 1030-1050, 997-1017, 1009-1029, 1013-1033, 1027-1047, 998-1018, 1026-1046, 1022-1042, 1065-1085, 1025-1045, 1017-1037, 1006-1026, 1000-1020, 984-1004, 1010-1030, 1064-1084, 1016-1036, 993-1013, 1033-1053, 971-991, 1008-1028, 1032-1052, 1015-1035, 1063-1083, 1020-1040, 985-1005, 999-1019, 1004-1024, 1024-1044, 1104-1124, 990-1010, 1005-1025, 1021-1041, 1028-1048, 996-1016, 1011-1031, 991-1011, 1018-1038, 1228-1248, 1230-1250, 1029-1049, 1019-1039, 1012-1032, 1062-1082, 1231-1251, 1229-1249, 1226-1246, 1227-1247, 975-997, 978-1000, 971-993, 986-1008, 985-1007, 977-999, 999-1021, 974-996, 992-1014, 1000-1022, 976-998, 972-994, 979-1001, 993-1015, 1001-1023, 987-1009, 1029-1051, 973-995, 981-1003, 990-1012, 980-1002, 1234-1256, 1021-1043, 984-1006, 1012-1034, 1235-1257, 1028-1050, 995-1017, 1007-1029, 1011-1033, 1025-1047, 996-1018, 1024-1046, 1020-1042, 1063-1085, 1023-1045, 1015-1037, 1004-1026, 998-1020, 982-1004, 1008-1030, 1062-1084, 1014-1036, 991-1013, 1031-1053, , 1006-1028, 1030-1052, 1013-1035, 1018-1040, 983-1005, 997-1019, 1002-1024, 1022-1044, 988-1010, 1003-1025, 1019-1041, 1026-1048, 994-1016, 1009-1031, 989-1011, 1016-1038, 1226-1248, 1228-1250, 1027-1049, 1017-1039, 1010-1032, 1229-1251, 1227-1249, 1224-1246, 및 1225-1247의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 520-540, 521-541, 5464-5484, 1813-1833, 2378-2398, 3242-3262, 5442-5462, 1665-1685, 1816-1836, 4667-4687, 3183-3203, 3422-3442, 3326-3346, 2379-2399, 3338-3358, 5446-5466, 5440-5460, 5410-5430, 3246-3266, 3181-3201, 2297-2317, 2380-2400, 3328-3348, 5460-5480, 3184-3204, 3420-3440, 3321-3341, 4529-4549, 5473-5493, 5466-5486, 5439-5459, 5369-5389, 4528-4548, 3338-3358, 4670-4690, 3421-3441, 2298-2318, 5444-5464, 5448-5468, 3337-3357, 5415-5435, 3340-3360, 3318-3338, 5207-5227, 1812-1832, 5409-5429, 4629-4649, 4628-4648, 3344-3364, 1809-1829, 5443-5463, 3244-3264, 3180-3200, 3327-3347, 4522-4542, 2667-2687, 4668-4688, 4083-4103, 5445-5465, 2294-2314, 4842-4862, 5438-5458, 4084-4104, 2668-2688, 4526-4546, 4521-4541, 5459-5479, 3188-3208, 5467-5487, 5441-5461, 4519-4539, 4669-4689, 5450-5470, 3341-3361, 5458-5478, 4520-4540, 4329-4349, 4525-4545, 4524-4544, 5208-5228, 5305-5325, 4475-4495, 2666-2686, 4086-4106, 4523-4543, 4527-4547, 4085-4105, 5259-5279, 518-540, 519-541, 5462-5484, 1811-1833, 2376-2398, 3240-3262, 5440-5462, 1663-1685, 1814-1836, 4665-4687, 3181-3203, 3420-3442, 3324-3346, 2377-2399, 3336-3358, 5444-5466, 5438-5460, 5408-5430, 3244-3266, 3179-3201, 2295-2317, 2378-2400, 3326-3348, 5458-5480, 3182-3204, 3418-3440, 3319-3341, 4527-4549, 5471-5493, 5464-5486, 5437-5459, 5367-5389, 4526-4548, 4668-4690, 3419-3441, 2296-2318, 5442-5464, 5446-5468, 3335-3357, 5413-5435, 3338-3360, 3316-3338, 1810-1832, 5407-5429, 4627-4649, 4626-4648, 3342-3364, 1807-1829, 5441-5463, 3242-3264, 3178-3200, 3325-3347, 4520-4542, 2665-2687, 4666-4688, 4081-4103, 5443-5465, 2292-2314, 4840-4862, 5436-5458, 4082-4104, 2666-2688, 4524-4546, 4519-4541, 5457-5479, 3186-3208, 5465-5487, 5439-5461, 4517-4539, 4667-4689, 5448-5470, 3339-3361, 5456-5478, 4518-4540, 4327-4349, 4523-4545, 4522-4544, 5206-5228, 5303-5325, 4473-4495, 2664-2686, 4084-4106, 4521-4543, 4525-4547, 4083-4105, 및 5257-5279의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 520-540, 524-544, 521-541, 5207-5227, 4670-4690, 3420-3440, 3328-3348, 1665-1685, 5409-5429, 5439-5459, 4527-4547, 5441-5461, 5410-5430, 5446-5466, 5467-5487, 5369-5389, 3421-3441, 5442-5462, 2379-2399, 4715-4735, 5464-5484, 3244-3264, 5440-5460, 1812-1832, 3181-3201, 3327-3347, 5448-5468, 4529-4549, 2378-2398, 4668-4688, 5438-5458, 5465-5485, 3326-3346, 3180-3200, 5458-5478, 3321-3341, 3338-3358, 3188-3208, 2294-2314, 4628-4648, 5415-5435, 5459-5479, 3184-3204, 2375-2395, 3422-3442, 3246-3266, 3337-3357, 2297-2317, 4528-4548, 3183-3203, 5450-5470, 5444-5464, 5466-5486, 2380-2400, 3242-3262, 4520-4540, 5445-5465, 3318-3338, 1816-1836, 5443-5463, 5460-5480, 4842-4862, 3338-3358, 1809-1829, 3423-3443, 4720-4740, 5259-5279, 4084-4104, 1813-1833, 4522-4542, 4822-4842, 4523-4543, 2298-2318, 4521-4541, 4086-4106, 4524-4544, 2668-2688, 4667-4687, 4083-4103, 4085-4105, 4629-4649, 4329-4349, 2667-2687, 4475-4495, 3344-3364, 4669-4689, 3340-3360, 4519-4539, 2666-2686, 5208-5228, 4526-4546, 4525-4545, 3341-3361, 518-540, 522-544, 519-541, 4668-4690, 3418-3440, 3326-3348, 1663-1685, 5407-5429, 5437-5459, 4525-4547, 5439-5461, 5408-5430, 5444-5466, 5465-5487, 5367-5389, 3419-3441, 5440-5462, 2377-2399, 4713-4735, 5462-5484, 3242-3264, 5438-5460, 1810-1832, 3179-3201, 3325-3347, 5446-5468, 4527-4549, 2376-2398, 4666-4688, 5436-5458, 5463-5485, 3324-3346, 3178-3200, 5456-5478, 3319-3341, 3336-3358, 3186-3208, 2292-2314, 4626-4648, 5413-5435, 5457-5479, 3182-3204, 2373-2395, 3420-3442, 3244-3266, 3335-3357, 2295-2317, 4526-4548, 3181-3203, 5448-5470, 5442-5464, 5464-5486, 2378-2400, 3240-3262, 4518-4540, 5443-5465, 3316-3338, 1814-1836, 5441-5463, 5458-5480, 4840-4862, 1807-1829, 3421-3443, 4718-4740, 5257-5279, 4082-4104, 1811-1833, 4520-4542, 4820-4842, 4521-4543, 2296-2318, 4519-4541, 4084-4106, 4522-4544, 2666-2688, 4665-4687, 4081-4103, 4083-4105, 4627-4649, 4327-4349, 2665-2687, 4473-4495, 3342-3364, 4667-4689, 3338-3360, 4517-4539, 2664-2686, 5206-5228, 4524-4546, 4523-4545, 및 3339-3361의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편과 실질적으로 상보성이고 서열번호 1의 뉴클레오타이드 977-997, 980-1000, 973-993, 988-1008, 987-1007, 972-992, 979-999, 1001-1021, 976-996, 994-1014, 1002-1022, 978-998, 974-994, 520-540, 521-541, 5464-5484, 1813-1833, 2378-2398, 3242-3262, 5442-5462, 1665-1685, 524-544, 5207-5227, 4670-4690, 3420-3440, 3328-3348, 5409-5429, 5439-5459, 4527-4547, 5441-5461, 5410-5430 및 5446-5466의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 1의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편과 실질적으로 상보성이고 서열번호 3의 뉴클레오타이드 512-532, 513-533, 514-534, 515-535, 516-536, 517-537, 518-538, 519-539, 520-540, 1063-1083, 1067-1087, 1072-1092, 1074-1094, 1075-1095, 1125-1145, 1126-1146, 1127-1147, 1129-1149, 1170-1190, 1395-1415, 1905-1925, 1906-1926, 1909-1929, 1911-1931, 1912-1932, 1913-1933, 1914-1934, 1915-1935, 1916-1936, 1919-1939, 1951-1971, 1954-1974, 1958-1978, 2387-2407, 2409-2429, 2410-2430, 2469-2489, 2471-2491, 2472-2492, 2476-2496, 2477-2497, 2478-2498, 2480-2500, 2481-2501, 2482-2502, 2484-2504, 2762-2782, 2764-2784, 2766-2786, 2767-2787, 2768-2788, 2769-2789, 2819-2839, 2821-2841, 2828-2848, 2943-2963, 2944-2964, 2946-2966, 2947-2967, 3252-3272, 3277-3297, 3280-3300, 3281-3301, 3282-3302, 3284-3304, 3285-3305, 3286-3306, 3331-3351, 3332-3352, 3333-3353, 3334-3354, 3335-3355, 3336-3356, 3338-3358, 3340-3360, 3342-3362, 3343-3363, 3344-3364, 3345-3365, 3346-3366, 3347-3367, 3349-3369, 3350-3370, 3353-3373, 3364-3384, 3366-3386, 3367-3387, 3368-3388, 3369-3389, 3370-3390, 3412-3432, 3414-3434, 3415-3435, 3416-3436, 3417-3437, 3419-3439, 3420-3440, 3424-3444, 3425-3445, 3426-3446, 3427-3447, 3428-3448, 3429-3449, 3430-3450, 3431-3451, 3434-3454, 4132-4152, 4134-4154, 4179-4199, 4182-4202, 4184-4204, 4395-4415, 4425-4445, 4426-4446, 4429-4449, 4469-4489, 4470-4490, 4471-4491, 4472-4492, 4473-4493, 4474-4494, 4569-4589, 4571-4591, 4572-4592, 4596-4616, 4623-4643, 4721-4741, 4722-4742, 4725-4745, 4726-4746, 4766-4786, 4767-4787, 4768-4788, 4769-4789, 4770-4790, 4779-4799, 4805-4825, 4806-4826, 4807-4827, 4808-4828, 4809-4829, 4812-4832, 4813-4833, 4814-4834, 4936-4956, 5072-5092, 5073-5093, 5345-5365, 5346-5366, 5349-5369, 5350-5370, 5351-5371, 5460-5480, 5461-5481, 5463-5483, 5465-5485, 5467-5487, 5468-5488, 5469-5489, 5470-5490, 5471-5491, 5505-5525, 5506-5526, 5507-5527, 5508-5528, 5509-5529, 5511-5531, 5513-5533, 5514-5534, 5541-5561, 5544-5564, 5546-5566, 5547-5567, 5548-5568, 5550-5570, 5551-5571, 5574-5594, 5576-5596, 5614-5634, 521-541, 522-542, 523-543, 524-544, 525-545, 526-546, 527-547, 528-548, 529-549, 530-550, 531-551, 532-552, 533-553, 534-554, 535-555, 536-556, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063, 1044-1064, 1045-1065, 1046-1066, 1047-1067, 1048-1068, 1049-1069, 1050-1070, 1051-1071, 1052-1072, 1053-1073, 1054-1074, 1062-1082, 1064-1084, 1065-1085, 1066-1086, 1068-1088, 1069-1089, 1070-1090, 1071-1091, 1073-1093, 1076-1096, 1077-1097, 1078-1098, 1079-1099, 1080-1100, 1081-1101, 1082-1102, 1128-1148, 1129-1149, 1130-1150, 1131-1151, 1132-1152, 1133-1153, 1134-1154, 1135-1155, 1136-1156, 1137-1157, 1138-1158, 1139-1159, 1140-1160, 1141-1161, 1142-1162, 1143-1163, 1144-1164, 1145-1165, 1146-1166, 1147-1167, 1148-1168, 975-995, 976-996, 977-997, 978-998, 979-999, 980-1000, 981-1001, 982-1002, 983-1003, 984-1004, 985-1005, 986-1006, 987-1007, 988-1008, 989-1009, 990-1010, 991-1011, 992-1012, 993-1013, 994-1014, 995-1015, 996-1016, 997-1017, 998-1018, 999-1019, 1000-1020, 1001-1021, 1002-1022, 1003-1023, 1004-1024, 1005-1025, 1006-1026, 1007-1027, 1008-1028, 1009-1029, 1010-1030, 1011-1031, 1012-1032, 1013-1033, 1014-1034, 1015-1035, 1016-1036, 1017-1037, 1018-1038, 1019-1039, 1020-1040, 1021-1041, 1022-1042, 1023-1043, 1024-1044, 1025-1045, 1026-1046, 1027-1047, 1028-1048, 1029-1049, 1030-1050, 1031-1051, 1032-1052, 1033-1053, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063 및 1045-1065의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 3의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편과 실질적으로 상보성이고 서열번호 5의 뉴클레오타이드 1065-1085, 1195-1215, 1066-1086, 1068-1088, 705-725, 1067-1087, 4520-4540, 3341-3361, 4515-4535, 5284-5304, 5285-5305, 344-364, 5283-5303, 5354-5374, 2459-2479, 1061-1081, 706-726, 972-992, 4564-4584, 995-1015, 4546-4566, 968-988, 1127-1147, 4534-4554, 158-178, 4494-4514, 1691-1711, 3544-3564, 198-218, 979-999, 4548-4568, 4551-4571, 543-563, 715-735, 542-562, 352-372, 362-382, 4556-4576, 4547-4567, 4542-4562, 4558-4578, 4549-4569, 5074-5094, 4552-4572, 5073-5093, 5076-5096, 4550-4570 및 2753-2773의 그룹으로부터 선택되는 서열번호 5의 단편과 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
다른 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열과 실질적으로 상보성이고, 표 3-8, 12-13, 및 16-28의 임의의 하나에서 센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나, 또는 표 3-8, 12-13, 및 16-28 중 어느 하나에서 센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 단편에 대해 이의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 실질적으로 상보성이고 이어서 표적 MAPT 서열과 동일한 센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥 폴리뉴클레오타이드는 서열 번호 1, 3, 5, 7, 9 또는 11의 뉴클레오타이드 서열의 등가 영역 또는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9 또는 11 중 어느 하나의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95% , 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 안티센스 폴리뉴클레오타이드에 실질적으로 상보성이고 이어서 표적 MAPT 서열에 상보적인 센스 가닥을 포함하고, 여기서, 상기 센스 가닥 폴리뉴클레오타이드는 표 3-8, 12-13, 및 16-28의 어느 하나에서 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나 또는 표 3-8, 및 16-28의 어느 하나에서 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나의 단편에 대한 전체 길이에 걸쳐 적어도 80% 상보성, 예를 들어, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95% , 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-523803.1, AD-523817.1, AD-523825.1, AD-523811.1, AD-523854.1, AD-523797.1, AD-523805.1, AD-523814.1, AD-523804.1, AD-1019356.1, AD-523846.1, AD-523808.1, AD-523835.1, AD-1019357.1, AD-523853.1, AD-523819.1, AD-523830.1, AD-523834.1, AD-523850.1, AD-523820.1, AD-523849.1, AD-523845.1, AD-393758.3, AD-523848.1, AD-523840.1, AD-523828.1, AD-523822.1, AD-523806.1, AD-523831.1, AD-393757.1, AD-523839.1, AD-523815.1, AD-523856.1, AD-1019330.1, AD-523829.1, AD-523855.1, AD-523836.1, AD-1019329.1, AD-523843.1, AD-523807.1, AD-523821.1, AD-523826.1, AD-523847.1, AD-523786.1, AD-523812.1, AD-523827.1, AD-523844.1, AD-523851.1, AD-523818.1, AD-523832.1, AD-523813.1, AD-523841.1, AD-1019352.1, AD-1019354.1, AD-523852.1, AD-523842.1, AD-523833.1, AD-1019328.1, AD-1019355.1, AD-1019353.1, AD-1019350.1 및 AD-1019351.1 중 어느 하나로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1 및 AD-523796.1 중 어느 하나로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-535925.1, AD-538012.1, AD-536872.1, AD-536954.1, AD-536964.1, AD-536318.1, AD-536976.1, AD-538630.1, AD-538624.1, AD-538594.1, AD-536915.1, AD-536870.1, AD-536236.1, AD-536319.1, AD-536966.1, AD-538643.1, AD-536873.1, AD-536952.1, AD-536959.1, AD-537921.1, AD-538652.1, AD-538649.1, AD-538623.1, AD-538573.1, AD-537920.1, AD-536939.1, AD-538015.1, AD-536953.1, AD-536237.1, AD-538628.1, AD-538632.1, AD-536975.1, AD-538599.1, AD-536978.1, AD-536956.1, AD-538571.1, AD-535921.1, AD-538593.1, AD-537974.1, AD-537973.1, AD-536982.1, AD-535918.1, AD-538627.1, AD-536913.1, AD-536869.1, AD-536965.1, AD-537914.1, AD-536504.1, AD-538013.1, AD-537579.1, AD-538629.1, AD-536233.1, AD-538141.1, AD-538622.1, AD-537580.1, AD-536505.1, AD-537918.1, AD-537913.1, AD-538642.1, AD-536877.1, AD-538650.1, AD-538625.1, AD-537911.1, AD-538014.1, AD-538634.1, AD-536979.1, AD-538641.1, AD-537912.1, AD-537761.1, AD-537917.1, AD-537916.1, AD-538432.1, AD-538529.1, AD-537867.1, AD-536503.1, AD-537582.1, AD-537915.1, AD-537919.1, AD-537581.1 및 AD-538483.1 중 어느 하나로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1 및 AD-535864.1 중 어느 하나로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, AD-526957.1, AD-526993.1, AD-527013.1, AD-526936.1, AD-395453.1, AD-526989.1, AD-524719.1, AD-526423.1, AD-527010.1, AD-525305.1, AD-526987.1, AD-524331.1, AD-525266.1, AD-525342.1, AD-526995.1, AD-526298.1, AD-524718.1, AD-526392.1, AD-526985.1, AD-527011.1, AD-525341.1, AD-525265.1, AD-527004.1, AD-525336.1, AD-525353.1, AD-525273.1, AD-524638.1, AD-526350.1, AD-526962.1, AD-527005.1, AD-525269.1, AD-524715.1, AD-395454.1, AD-525307.1, AD-525352.1, AD-524641.1, AD-526297.1, AD-525268.1, AD-526997.1, AD-526991.1, AD-527012.1, AD-524720.1, AD-525303.1, AD-526289.1, AD-526992.1, AD-525333.1, AD-524335.1, AD-526990.1, AD-527006.1, AD-526505.1, AD-525309.1, AD-524328.1, AD-395455.1, AD-526428.1, AD-526847.1, AD-525957.1, AD-524332.1, AD-526291.1, AD-526485.1, AD-526292.1, AD-524642.1, AD-526290.1, AD-525959.1, AD-526293.1, AD-524899.1, AD-526391.1, AD-525956.1, AD-525958.1, AD-526351.1, AD-526138.1, AD-524898.1, AD-526244.1, AD-525359.1, AD-526393.1, AD-525355.1, AD-526288.1, AD-524897.1, AD-526796.1, AD-526295.1, AD-526294.1 및 AD-525356.1 중 어느 하나로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, AD-526957.1, 및 AD-526993.1 중 어느 하나로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-393758.1, AD-393888.1, AD-393759.1, AD-393761.1, AD-393495.1, AD-393760.1, AD-396425.1, AD-395441.1, AD-396420.1, AD-397103.1, AD-397104.1, AD-393239.1, AD-397102.1, AD-397167.1, AD-394791.1, AD-393754.1, AD-393496.1, AD-393667.1, AD-396467.1, AD-393690.1, AD-396449.1, AD-393663.1, AD-393820.1, AD-396437.1, AD-393084.1, AD-396401.1, AD-394296.1, AD-395574.1, AD-393124.1, AD-393674.1, AD-396451.1, AD-396454.1, AD-393376.1, AD-393505.1, AD-393375.1, AD-393247.1, AD-393257.1, AD-396459.1, AD-396450.1, AD-396445.1, AD-396461.1, AD-396452.1, AD-396913.1, AD-396455.1, AD-396912.1, AD-396915.1, AD-396453.1 및 AD-394991.1 중 어느 하나로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 듀플렉스 AD-1397070.1, AD-1397070.2, AD-1397071.1, AD-1397071.2, AD-1397072.1, AD-1397072.2, AD-1397073.1, AD-1397073.2, AD-1397074.1, AD-1397074.2, AD-1397075.1, AD-1397075.2, AD-1397076.1, AD-1397076.2, AD-1397077.1, AD-1397077.2, AD-1397078.1, AD-1397078.2, AD-1397250.1, AD-1397251.1, AD-1397252.1, AD-1397253.1, AD-1397254.1, AD-1397255.1, AD-1397256.1, AD-1397257.1, AD-1397258.1, AD-1397259.1, AD-1397260.1, AD-1397261.1, AD-1397262.1, AD-1397263.1, AD-1397264.1, AD-1397265.1, AD-1423242.1, AD-1423243.1, AD-1423244.1, AD-1423245.1, AD-1423246.1, AD-1423247.1, AD-1423248.1, AD-1423249.1, AD-1423250.1, AD-1423251.1, AD-1423252.1, AD-1423253.1, AD-1423254.1, AD-1423255.1, AD-1423256.1, AD-1423257.1, AD-1423258.1, AD-1423259.1, AD-1423260.1, AD-1423261.1, AD-1423262.1, AD-1423263.1, AD-1423264.1, AD-1423265.1, AD-1423266.1, AD-1423267.1, AD-1423268.1, AD-1423269.1, AD-1423270.1, AD-1423271.1, AD-1423272.1, AD-1423273.1, AD-1423274.1, AD-1423275.1, AD-1423276.1, AD-1423277.1, AD-1423278.1, AD-1423279.1, AD-1423280.1, AD-1423281.1, AD-1423282.1, AD-1423283.1, AD-1423284.1, AD-1423285.1, AD-1423286.1, AD-1423287.1, AD-1423288.1, AD-1423289.1, AD-1423290.1, AD-1423291.1, AD-1423292.1, AD-1423293.1, AD-1423294.1, AD-1423295.1, AD-1423296.1, AD-1423297.1, AD-1423298.1, AD-1423299.1, AD-1423300.1, AD-1397266.1, AD-1397266.2, AD-1397267.1, AD-1423301.1, AD-1397268.1, AD-1397268.2, AD-1397269.1, AD-1423302.1, AD-1397270.1, AD-1397270.2, AD-1397271.1, AD-1397271.2, AD-1397272.1, AD-1423303.1, AD-1397273.1, AD-1423304.1, AD-1397274.1, AD-1423305.1, AD-1397275.1, AD-1423306.1, AD-1397276.1, AD-1397277.1, AD-1397277.2, AD-1397278.1, AD-1397279.1, AD-1397280.1, AD-1397281.1, AD-1397282.1, AD-1397283.1, AD-1397284.1, AD-1397285.1, AD-1397286.1, AD-1397287.1, AD-1397079.1, AD-1397079.2, AD-1397288.1, AD-1397289.1, AD-1397290.1, AD-1397080.1, AD-1397080.2, AD-1397291.1, AD-1397292.1, AD-1397293.1, AD-1397294.1, AD-1397081.1, AD-1397081.2, AD-1397295.1, AD-1397082.1, AD-1397082.2, AD-1397083.1, AD-1397083.2, AD-1397296.1, AD-1397297.1, AD-1397298.1, AD-1397299.1, AD-1397300.1, AD-1397301.1, AD-1397302.1, AD-1397084.1, AD-1397085.1, AD-1397086.1, AD-1397303.1, AD-1397087.1, AD-1397087.2, AD-1397304.1, AD-1397305.1, AD-1397306.1, AD-1397307.1, AD-1397308.1, AD-1397309.1, AD-1397310.1, AD-1397311.1, AD-1397312.1, AD-1397313.1, AD-1397314.1, AD-1397315.1, AD-1397316.1, AD-1397317.1, AD-1397318.1, AD-1397319.1, AD-1397320.1, AD-1397321.1, AD-1397322.1, AD-1397088.1, AD-1397089.1, AD-1397090.1, AD-1397091.1, AD-1397092.1, AD-1397093.1, AD-1397094.1, AD-1397095.1, AD-1397096.1, AD-1397097.1, AD-1397098.1, AD-1397099.1, AD-1397101.1, AD-1397102.1, AD-1397103.1, AD-1397104.1, AD-1397105.1, AD-1397106.1, AD-1397107.1, AD-1397108.1, AD-1397109.1, AD-1397110.1, AD-1397111.1, AD-1397112.1, AD-1397113.1, AD-1397114.1, AD-1397115.1, AD-1397116.1, AD-1397117.1, AD-1397118.1, AD-1397119.1, AD-1397120.1, AD-1397121.1, AD-1397122.1, AD-1397123.1, AD-1397124.1, AD-1397125.1, AD-1397126.1, AD-1397127.1, AD-1397128.1, AD-1397129.1, AD-1397130.1, AD-1397131.1, AD-1397132.1, AD-1397133.1, AD-1397134.1, AD-1397135.1, AD-1397136.1, AD-1397137.1, AD-1397138.1, AD-1397139.1, AD-1397140.1, AD-1397141.1, AD-1397142.1, AD-1397143.1, AD-1397144.1, AD-1397145.1, AD-1397146.1, AD-1397147.1, AD-1397148.1, AD-1397149.1, AD-1397150.1, AD-1397151.1, AD-1397152.1, AD-1397153.1, AD-1397154.1, AD-1397155.1, AD-1397156.1, AD-1397157.1, AD-1397158.1, AD-1397159.1, AD-1397160.1, AD-1397161.1, AD-1397162.1, AD-1397163.1, AD-1397164.1, AD-1397165.1, AD-1397166.1, AD-1397167.1, AD-1397168.1, AD-1397169.1, AD-1397170.1, AD-1397171.1, AD-1397172.1, AD-1397173.1, AD-1397174.1, AD-1397175.1, AD-1397176.1, AD-1397177.1, AD-1397178.1, AD-1397179.1, AD-1397180.1, AD-1397181.1, AD-1397182.1, AD-1397183.1 ,AD-1397184.1, AD-1397185.1, AD-1397186.1, AD-1397187.1, AD-1397188.1, AD-1397189.1, AD-1397190.1, AD-1397191.1, AD-1397192.1, AD-1397193.1, AD-1397194.1, AD-1397195.1, AD-1397196.1, AD-1397197.1, AD-1397198.1, AD-1397199.1, AD-1397200.1, AD-1397201.1, AD-1397202.1, AD-1397203.1, AD-1397204.1, AD-1397205.1, AD-1397206.1, AD-1397207.1, AD-1397208.1, AD-1397209.1, AD-1397210.1, AD-1397211.1, AD-1397212.1, AD-1397213.1, AD-1397214.1, AD-1397215.1, AD-1397216.1, AD-1397217.1, AD-1397218.1, AD-1397219.1, AD-1397220.1, AD-1397221.1, AD-1397222.1, AD-1397223.1, AD-1397224.1, AD-1397225.1, AD-1397226.1, AD-1397227.1, AD-1397228.1, AD-1397229.1, AD-1397230.1, AD-1397231.1, AD-1397232.1, AD-1397233.1, AD-1397234.1, AD-1397235.1, AD-1397236.1, AD-1397237.1, AD-1397238.1, AD-1397239.1, AD-1397240.1, AD-1397241.1, AD-1397242.1, AD-1397243.1, AD-1397244.1, AD-1397245.1, AD-1397246.1, AD-1397247.1, AD-1397248.1, AD-1397249.1, AD-523565.1, AD-1397072.3, AD-1397073.3, AD-1397076.3, AD-1397077.3, AD-1397078.3, AD-1397252.2, AD-1397257.2, AD-1397258.2, AD-1397259.2, AD-1397263.2, AD-1397264.2, AD-1397309.2, AD-64958.114, AD-393758.4, AD-1397080.3, AD-1397293.2, AD-1397294.2, AD-1397081.3, AD-1397083.3, AD-1397298.2, AD-1397299.2, AD-1397084.2, AD-1397085.2, AD-1397087.3, AD-1397306.2, AD-1397307.2, AD-1397308.2 및 AD-1397088.2 중 어느 하나로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, MAPT 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제는 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일하지만 처리되지 않거나 처리된 적이 없는 제2 세포 또는 세포 그룹 (대조군 세포)와 비교하여, MAPT 유전자가 전사되고 MAPT 유전자 발현이 억제되도록 처리되거나 처리된 적이 있는 제1 세포 또는 세포 그룹으로부터 단리되거나 여기에서 검출될 수 있는 MAPT mRNA, 예를 들어, 센스 mRNA, 안티센스 mRNA, 총 MAPT mRNA의 양의 감소에 의해 평가된다. 억제 정도는 하기의 관점에서 표시될 수 있다:
Figure pct00001
본원에 사용된 dsRNA와 같은 "RNAi 제제와 세포의 접촉"이라는 문구는 임의의 가능한 수단에 의해 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 세포와 RNAi 제제의 접촉은 시험관내 세포와 RNAi 제제를 접촉시키는 것 또는 생체내 세포와 RNAi 제제를 접촉시키는 것을 포함한다. 상기 접촉은 직접적으로 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, RNAi 제제는 방법을 수행하는 개체에 의해 세포와 물리적 접촉에 놓일 수 있거나, 대안적으로, RNAi 제제는 후속적으로 세포와 접촉하도록 허용하거나 야기하는 상황에 놓일 수 있다.
시험관내 세포와의 접촉은 예를 들어, 상기 세포를 RNAi 제제로 항온처리함에 의해 수행될 수 있다. 생체내 세포와의 접촉은 예를 들어, RNAi 제제를 세포가 위치한 조직에 또는 이의 부근에 주사함에 의해 또는 RNAi 제제를 임의로 척추강내, 유리체내, 수조내 또는 다른 주사를 통해 또 다른 영역, 예를 들어, 중추신경계 (CNS)로 또는 혈류 또는 피하 공간으로 주사하여 제제가 후속적으로 접촉될 세포가 위치한 조직에 도달하도록함에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, RNAi 제제는 관심 대상의 부위, 예를 들어, CNS에서 RNAi 제제를 지시하거나 다르게는 안정화시키는 리간드, 예를 들어, 하기되고 추가로 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 PCT/US2019/031170에 상세히 기재된 친유성 모이어티 또는 모이어티들을 함유할 수 있거나 이에 커플링될 수 있다. 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합도 가능하다. 예를 들어, 세포는 또한 RNAi 제제와 시험관내 접촉될 수 있고, 후속적으로 대상체에 이식될 수 있다.
하나의 구현예에서, 세포를 RNAi 제제와 접촉시키는 것은 세포 내로의 취득 또는 흡수를 촉진하거나 수행함에 의해 "RNAi 제제를 세포 내로 “도입" 또는 "전달하는 것"을 포함한다. RNAi 제제의 흡수 또는 취득은 비보조 확산 또는 활성 세포 과정을 통해, 또는 보조제 또는 장치에 의해 일어날 수 있다. RNAi 제제의 세포내로의 도입은 시험관내 또는 생체내일 수 있다. 예를 들어, 생체내 도입을 위해, RNAi 제제는 조직 부위에 주사될 수 있거나 전신 투여될 수 있다. 세포로의 시험관내 도입은 전기천공 및 지질감염과 같은 당업계에 공지된 방법을 포함한다. 추가의 접근법은 하기 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지되어 있다.
용어 “친유성” 또는 “친유성 모이어티”는 광범위하게 지질에 대해 친화성을 갖는 임의의 화합물 또는 화학적 모이어티를 지칭한다. 친유성 모이어티의 친유성을 특징 분석하기 위한 한 가지 방법은 옥탄올-물 분배 계수 logKow에 의한 것이고, 여기서 Kow는 평형 상태에서 2상 시스템의 수성 상에서 이의 농도에 대한 옥탄올 상에서의 화학물질 농도의 비율이다. 옥탄올-물 분배 계수는 물질의 연구 측정된 성질이다. 그러나 제1원리 또는 경험적 방법을 사용하여 계산된 화학물질의 구조적 성분에 기인하는 계수를 사용하여 예측할 수도 있다(문헌참조: 예를 들어, Tetko et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 41:1407-21 (2001), 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 이것은 물 보다 비수성 또는 유성 환경을 선호하는 물질의 경향 (즉, 이의 친수성/친유성 균형)의 열역학 척도를 제공한다. 원칙적으로 화학 물질은 이의 logKow가 0을 초과할 때 특징이 친유성이다. 전형적으로, 친유성 모이어티는 1 초과, 1.5 초과, 2 초과, 3 초과, 4 초과, 5 초과 또는 10 초과의 logKow를 보유한다. 예를 들어, 6-아미노 헥산올의 logKow는 대략 0.7인 것으로 예상된다. 동일한 방법을 사용하여 콜레스테릴 N-(헥산-6-올) 카바메이트의 logKow는 10.7인 것으로 예상된다.
분자의 친유성은 이것이 갖는 관능성 그룹과 관련하여 변화할 수 있다. 예를 들어, 친유성 모이어티의 말단에 하이드록실 그룹 또는 아민 그룹의 첨가는 친유성 모이어티의 분배 계수(예를 들어, logKow) 값을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합된 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성은 이의 단백질 결합 특징에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 결합되지 않은 분획은 이중 가닥 RNAi 제제의 상대적 소수성과 양의 상관관계가 있는 것으로 결정될 수 있고, 이는 이어서 이중 가닥 RNAi 제제의 사일런싱 활성과 양의 상관관계가 있을 수 있다.
하나의 구현예에서, 결정된 혈장 단백질 결합 검정은 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기영동 운동 전환 검정(EMSA)이다. 상기 결합 검정의 예시적인 프로토콜은 예를 들어, PCT/US2019/031170에 상세히 기재되어 있다. 간략하게, 듀플렉스는 사람 혈청 알부민과 항온처리하였고 미결합된 분획을 결정하였다. 예시적인 검정 프로토콜은 1x PBS에 0, 20 또는 90% 혈청을 포함하는 0.5 μM(20 μL 총 용적)의 최종 농도로 희석된 10 μM의 스톡 농도에서 듀플렉스를 포함한다. 샘플을 혼합하고 30초 동안 원심분리한 다음 실온에서 10분 동안 항온처리할 수 있다. 항온처리 단계가 완료되면 4 μL의 6x EMSA 겔 로딩 용액을 각 샘플에 첨가하고 30초 동안 원심분리할 수 있으며 각 샘플의 12 μL를 26웰 BioRad 10% PAGE(폴리아크릴아미드 겔 전기영동)에 로딩할 수 있다. 겔은 1시간 동안 100 볼트에서 전개될 수 있다. 전개 완료 후 겔을 케이싱에서 제거하고 50mL의 10% TBE(Tris 염기, 붕산 및 EDTA)로 세척한다. 세척이 완료되면 5 μL의 SYBR 골드를 겔에 첨가하고 이어서 실온에서 10분 동안 배양한 다음 50 mL의 10% TBE로 겔로 다시 세척할 수 있다. 상기 예시적인 검정에서 겔 Doc XR+ 겔 문서화 시스템은 다음 파라미터를 사용하여 겔을 판독하는 데 사용될 수 있다: 이미지화 적용이 SYBR 골드로 설정되고 크기가 Bio-Rad 기준 겔로 설정되고, 노출이 강렬한 밴드에 대해 자동으로 설정되고, 하이라이트 포화 픽셀이 1로 바뀌고 색상이 회색으로 설정된다. 검출, 분자량 분석 및 아웃풋 모두는 비활성화될 수 있다. 겔의 깨끗한 사진이 수득되면, 이미지 랩(Image Lab) 5.2를 사용하여 이미지를 처리할 수 있다. 레인 및 밴드는 밴드 강도를 측정하기 위해 수동으로 설정될 수 있다. 각각의 샘플의 밴드 강도는 PBS로 정규화시켜 미결합된 siRNA 분획을 수득할 수 있다. 상기 측정으로부터, 상대적 소수성이 결정될 수 있다. 결합 검정에서 미결합 siRNA의 분획으로 측정된 이중 가닥 RNAi 제제의 소수성은 siRNA의 증진된 생체내 전달에 대해 0.15 초과이거나, 0.2 초과이거나, 0.25 초과이거나, 0.3 초과이거나, 0.35 초과이거나, 0.4 초과이거나, 0.45 초과이거나 0.5 초과이다.
따라서, 이중 가닥 RNAi 제제의 내부 위치(들)로 친유성 모이어티의 접합은 siRNA의 증진된 생체내 전달을 위한 최적의 소수성을 제공한다.
용어 "지질 나노입자" 또는 "LNP"는 핵산 분자, 예를 들어 RNAi 제제 또는 RNAi 제제가 전사되는 플라스미드와 같은 약제학적 활성 분자를 캡슐화하는 지질 층을 포함하는 소포이다. LNP는 예를 들어, 미국 특허 제6,858,225호, 제6,815,432호, 제8,158,601호, 및 제8,058,069호에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 "대상체"는 영장류(예를 들어, 사람, 비사람 영장류, 예를 들어, 몽키 및 침팬지) 또는 비영장류(예를 들어, 래트 또는 마우스)를 포함하는 포유류와 같은 동물이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태에 대해 치료 또는 평가되는 사람과 같은 사람; MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태에 대한 위험에 처한 사람; MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태를 갖는 사람; 또는 본원에 기재된 바와 같이 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태에 대해 치료받은 사람이다. 일부 구현예에서, 대상체는 여성 사람이다. 다른 구현예에서, 대상체는 남성 사람이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 성인 대상체이다. 하나의 구현예에서, 대상체는 소아 대상체이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 청소년 대상체, 즉, 20세 연령 미만의 대상체이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 다른 타우병증과 같은 MAPT 관련된 질환에서 MAPT 유전자 발현 또는 Tau 생산과 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상의 완화 또는 개선을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익한 또는 목적하는 결과를 지칭한다. “치료”는 또한 치료의 부재하에 예상된 생존률과 비교하여 생존을 연장시킴을 의미할 수 있다.
대상체에서 MAPT의 수준 또는 질환 마커 또는 증상과 관련하여 용어 “보다 낮은”은 상기 수준에서 통계적으로 유의적인 감소를 지칭한다. 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, %, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 감소는 적어도 20%이다. 특정 구현예에서, 상기 감소는 질환 마커, 예를 들어, 센스 또는 안티센스 함유 병소의 수준 및/또는 비정상 디펩타이드 반복체 단백질의 수준에서 적어도 50%이고, 예를 들어, 감소는 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 이상이다. 일부 구현예에서, 감소는 질환 마커에서 적어도 약 25%이고, 예를 들어, Tau 단백질 및/또는 유전자 발현 수준은 예를 들어, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%로 감소한다. 대상체에서 MAPT 수준과 관련하여 “보다 낮은”은 바람직하게 상기 장애가 없는 개체에 대한 정상 범위 내에 있는 것으로서 허용되는 수준으로 하향된다. 특정 구현예에서, "보다 낮은"은 질환을 앓고 있는 대상체에 대한 마커 또는 증상의 수준과 개체에 대한 정상 범위 내에서 허용되는 수준, 예를 들어 비만인 개체와 정상 범위 내에서 허용되는 체중을 갖는 개체간의 체중에서의 감소 수준에서의 차이에서의 감소이다.
본원에 사용된 바와 같은, MAPT 유전자의 발현 또는 Tau 생산의 감소가 이득이 되는 질환, 장애 또는 병태와 관련하여 사용되는 경우 "예방" 또는 "예방하는"은 대상체가 이러한 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상, 예를 들어 MAPT 관련 질환의 증상을 발병할 가능성에서의 감소를 지칭한다. 질환, 장애 또는 병태 발병의 실패 또는 그러한 질환, 장애 또는 병태와 관련된 증상의 발병 감소(예를 들어, 상기 질환 또는 장애에 대한 임상적으로 허용되는 스케일에서 적어도 약 10% 감소) 또는 지연된 증상의 발생(예를 들어, 일, 주, 월 또는 년에 의해)은 효과적인 예방으로 간주된다.
본원에 사용된 용어 "MAPT 관련 질환" 또는 "MAPT 관련 장애” 또는 “타우병증”은 MAPT의 발현 및/또는 활성의 감소가 이득이 되는 임의의 질환 또는 장애를 포함한다. 예시적인 MAPT 관련 질환은 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)을 포함한다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 MAPT 관련된 질환을 갖는 대상체에게 투여되는 경우 질환의 치료에 영향을 미치기에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 의도된다(예를 들어, 기존 질환 또는 질환의 하나 이상의 증상을 감소, 완화 또는 유지함에 의해). “치료학적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환 및 중증도, 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행 또는 병용 치료의 유형 및 치료될 대상체의 기타 개별적인 특징에 따라 다양할 수 있다.
본원에 사용된 "예방학적 유효량"은 MAPT 관련 장애를 갖는 대상체에게 투여될 때 질환 또는 상기 질환의 하나 이상의 증상을 예방하거나 개선하기에에 충분한 RNAi 제제의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 질환의 개선은 질환 과정을 서행시키거나 후기 발병 질환의 중증도를 감소시킴을 포함한다. “예방학적 유효량"은 RNAi 제제, 제제가 투여되는 방식, 질환 위험 정도, 병력, 연령, 체중, 가족력, 유전적 구성, 경우에 따라 선행 또는 병용 치료의 유형 및 치료될 환자의 기타 개별적인 특징에 따라 다양할 수 있다.
“치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"은 또한 임의의 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이득/위험 비율로 일부 목적하는 국소 또는 전신 효과를 생성하는 RNAi 제제의 양을 포함한다. 본원의 개시내용의 방법에 사용되는 iRNA 제제는 그러한 치료에 적용할 수 있는 합리적인 이득/위험 비율을 생성하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 문구 "약제학적으로 허용되는" 이란, 완전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한, 사람 대상체 및 동물 대상체의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “약제학적으로 허용되는 담체”는 신체의 하나의 기관 또는 부위로부터 또 다른 신체의 또 다른 기관 또는 부위로 화합물을 운반하거나 수송하는데 관여하는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제(예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성일수 있고 치료받는 대상체에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; (2) 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크; (8) 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면화씨유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 ; (12) 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원 부재 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 다중무수물; (22) 벌크제, 예를 들어, 폴리펩타이드 및 아미노산; (23) 혈청 성분, 예를 들어, 혈청 알부민, HDL 및 LDL; 및 (22) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "샘플"은 대상체로부터 단리된 유사한 체액, 세포 또는 조직뿐만 아니라 대상체 내에 존재하는 체액, 세포 또는 조직의 집합체를 포함한다. 생물학적 유체의 예는 혈액, 혈청 및 장액, 혈장, 뇌척수액, 안액, 림프, 소변, 타액 등을 포함한다. 조직 샘플은 조직, 기관 또는 국소 영역으로부터의 샘플을 포함할 수 있다. 예를 들어, 샘플은 특정 기관, 기관의 일부 또는 해당 기관 내의 체액이나 세포로부터 유래할 수 있다. 특정 구현예에서, 샘플은 뇌로부터 유래될 수 있다(예를 들어, 전체 뇌 또는 뇌의 특정 분절, 예를 들어, 선조체 또는 뇌 내의 특정 유형의 세포, 예를 들어, 뉴런 및 신경아교 세포 (성상세포, 희소돌기아교세포, 미세아교세포). 일부 구현예에서, "대상체로부터 유래된 샘플"은 대상체로부터 수득된 혈액 또는 이로부터 유래된 혈장 또는 혈청을 지칭한다. 추가의 구현예에서, “대상체로부터 유래된 샘플”은 대상체로부터 유래된 뇌 조직(또는 이의 서브성분) 또는 망막 조직(또는 이의 서브성분)을 지칭한다.
용어 "치환된"은 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼을 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 치환체의 라디칼로 대체하는 것을 지칭한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 할로, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬, 아릴설포닐알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬아미노, 하이드록시, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬, 아실, 아르알콕시카보닐, 카복실산, 설폰산, 설포닐, 포스폰산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 지방족. 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 포화 및 불포화 비방향족 탄화수소 쇄(프로필, 알릴 또는 프로파르길을 포함하나 이에 제한되지 않음)를 지칭하고, 여기에는 N, O 또는 S가 삽입될 수 있다. 예를 들어, "(C1-C6) 알킬"은 선형 또는 분지형 배열로 16개의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 의미한다. “(C1-C6) 알킬”은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 친유성 모이어티는 C6-C18 알킬 탄화수소 쇄를 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 포화 지방족 분지쇄 또는 직쇄 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "(C1-C6) 알킬렌"은 선형 정열로 1-6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 라디칼, 예를 들어 [(CH2)n]을 의미하고, 여기서 n은 1 내지 6의 정수이다. “(C1-C6) 알킬렌”은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 대안적으로, “알킬렌”은 분지된 정렬로 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 2가 포화 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 다음과 같다: [(CH2CH2CH2CH2CH(CH3)], [(CH2CH2CH2CH2C(CH3)2], [(CH2C(CH3)2CH(CH3))], 등. 용어 "알킬렌디옥소"는 구조 -O-R-O-의 2가 종을 지칭하고, 여기서 R은 알킬렌을 나타낸다.
용어 “머캅토”는 ―SH 라디칼을 지칭한다. 용어 “티오알콕시”는 ―S― 알킬 라디칼을 지칭한다.
"할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 지칭한다. “할로겐” 및 “할로”는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 달리 명시되지 않는 경우 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 탄화수소 환 그룹을 의미한다. 예를 들어, “사이클로알킬”은 (3-10)-원 포화된 지방족 사이클릭 탄화수소 환의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬은 다중 스피로- 또는 융합 환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 정상 원자가에 의해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 경우 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 비방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이러한 그룹에는 최대 5개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 예를 들어, "C2-C6" 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼로 정의된다. 알케닐 그룹의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 분지 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 정상 원자가에 의해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다. 용어 "사이클로알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 달리 명시되지 않는 경우 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 최대 5개 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, “알키닐”은 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹의 예는 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄 또는 분지형 부분은 정상 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 정상 원자가에 이해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환될 수 있다.
본원에 사용된 "알콕실" 또는 "알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, “(C1-C3)알콕시”는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. 예를 들어, “(C1-C6)알콕시”는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, “(C1-C8)알콕시”는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, 및 C8 알콕시 그룹을 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시, n-헵톡시 및 n- 옥톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "알킬티오"는 황 연결 원자를 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬아미노" 또는 "아미노알킬"은 NH 연결을 통해 부착된 알킬 라디칼을 의미한다. “디알킬아미노”는 질소 연결 원자를 통해 부착된 2개의 알킬을 의미한다. 아미노 그룹은 비치환되거나, 일치환되거나 이치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 알킬 라디칼은 동일하다(예를 들어, N,N-디메틸아미노). 일부 구현예에서, 2개의 알킬 라디칼은 상이하다(예를 들어, N-에틸-N-메틸아미노).
본원에 사용된 “아릴” 또는 “방향족”은 각각의 환에서 최대 7개 원자의 임의의 안정한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 환을 의미하고, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 바이페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비-방향족인 경우에, 부착은 방향족 환을 통해 수행되는 것으로 이해된다. 아릴 그룹은 정상 원자가에 의해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다. 용어 “아릴알킬” 또는 용어 “아르알킬”은 아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 “아릴알콕시”는 아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.
“헤테로”는 환 시스템 중 적어도 하나의 탄소 원자가 N, S 및 O로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자로 대체된 것을 지칭한다. “헤테로”는 또한 비환식 시스템에서 적어도 하나의 탄소 원자가 대체된 것을 지칭한다. 헤테로 환 시스템 또는 헤테로 비환식 시스템은 예를 들어, 헤테로원자에 의해 대체된 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 각 환에서 7개 이하의 원자의 안정한 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 환을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 아크리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤족사졸로닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소인돌로닐, 이미다조피리디닐, 이소인돌로닐, 인다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. “헤테로아릴”은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-산화물 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환체가 바이사이클릭이고 하나의 환이 비방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착은 방향족 환을 통해 또는 헤테로원자 함유 환을 통해 이루어지는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 그룹은 정상 원자가에 의해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은 폴리사이클릭 그룹을 포함하는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 14-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릭"은 또한 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"과 동의어로 간주되고, 본원에서 제시한 동일한 정의를 갖는 것으로 이해된다. “헤테로사이클릴”은 상기 언급된 헤테로아릴 및 이의 디하이드로 및 테트라하이드로 유사체를 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹의 예는 아제티디닐, 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카바졸릴, 카보디닐, 시놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥소옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸린, 옥소피페라지닐, 옥소피롤리디닐, 옥소모르폴리닐, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리디노닐, 피리미딜, 피리미디노닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 1,4-디옥사닐, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로벤조이미다졸릴, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤족사졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 디하이드로이소티아졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로테트라졸릴, 디하이드로티아디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로티에닐, 디하이드로트리아졸릴, 디하이드로아제티디닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로티에닐, 및 이의 N-산화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 치환체의 부착은 탄소 원자를 통해 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 정상 원자가에 의해 허용되는 임의의 위치에서 임의로 일치환, 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 1 내지 4개의 탄소가 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자로 대체된 사이클로알킬 잔기를 지칭한다. 이의 라디칼이 헤테로사이클릴 그룹인 헤테로사이클의 예는 테트라하이드로피란, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 티아졸리딘, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우 1-9개 헤테로원자를 갖는 방향족 5-8원 모노사이클릭, 8-12원 바이사이클릭 또는 11-14원 트리사이클릭 환 시스템을 지칭하고 상기 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택되고(예를 들어, 각각 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭인 경우 탄소 원자 및 1-3, 1-6 또는 1-9개의 헤테로원자), 여기서 각각의 환의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴 등을 포함한다. 용어 “헤테로아릴알킬” 또는 용어 “헤테로아르알킬”은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 지칭한다. 용어 “헤테로아릴알콕시”는 헤테로아릴로 치환된 알콕시를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소, 예를 들어 3 내지 8개의 탄소, 및 예를 들어 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화 및 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 포함하고, 여기서 사이클로알킬 그룹은 추가로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
용어 "아실"은 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐 또는 헤테로아릴카보닐 치환체를 지칭하고, 이들 중 임의의 것은 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "케토"는 카보닐 브릿지를 통해 부착된 본원 에서 정의된 바와 같은 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹을 지칭한다.
케토 그룹의 예는 알카노일(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일), 알케노일(예를 들어, 아크릴로일) 알키노일(예를 들어, 에티노일, 프로피노일, 부티노일, 펜티노일, 헥시노일), 아릴로일 (예를 들어, 벤조일), 헤테로아릴로일(예를 들어, 피롤로일, 이미다졸로일, 퀴놀리노일, 피리디노일)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "알콕시카보닐"은 카보닐 브릿지를 통해 부착된 상기 정의된 바와 같은 임의의 알콕시 그룹(즉, -C(O)O-알킬)을 지칭한다. 알콕시카르보닐 그룹의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소-프로폭시카보닐, n-프로폭시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 n-펜톡시카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아릴옥시카보닐"은 옥시카보닐 브릿지를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 임의의 아릴 그룹(즉, -C(O)O-아릴)을 지칭한다. 아릴옥시카보닐 그룹의 예는 페녹시카보닐 및 나프틸옥시카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 “헤테로아릴옥시카보닐”은 옥시카보닐 브릿지를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 임의의 헤테로아릴 그룹(즉, ―C(O)O-헤테로아릴)을 지칭한다. 헤테로아릴옥시카보닐 그룹의 예는 2-피리딜옥시카보닐, 2-옥사졸릴옥시카보닐, 4-티아졸릴옥시카보닐, 또는 피리미디닐옥시카보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착되는 경우 카보닐을 형성하고, 질소에 부착되는 경우 N-옥사이드를 형성하고, 황에 부착되는 경우 설폭사이드 또는 설폰을 형성하는 산소 원자를 지칭한다.
당업자는 본원에 기재된 화합물 및 조성물이, 화합물 또는 조성물이 위치하는 환경에 의존하여, 양성자화된 또는 탈양성자화된 상태의 특정 원자(예를 들어, N, O 또는 S 원자)를 가질 수 있음을 용이하게 이해하고 인식할 것이다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 기재된 구조는 예를 들어 OH, SH 또는 NH와 같은 특정 관능성 그룹이 양성자화되거나 탈양성자화될 수 있음을 예상한다. 본원의 개시내용은 당업자에 의해 용이하게 이해되는 바와 같이 환경의 pH에 기초한 양성자화 상태에 관계없이 기재된 화합물 및 조성물을 포함하도록 의도된다.
II. 본원 개시내용의 RNAi 제제
본원에 기재된 것은 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 RNAi 제제이다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 대상체, 예를 들어 포유류, 예를 들어, MAPT 관련 질환, 예를 들어, 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 또 다른 타우병증을 갖는 사람 내의 세포와 같은 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) 분자를 포함한다. dsRNA는 MAPT 유전자의 발현에서 형성된 mRNA의 적어도 일부에 상보성인 상보성 영역을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 상보성 영역은 길이가 약 15-30개 뉴클레오타이드이다. MAPT 유전자를 발현하는 세포와의 접촉시, RNAi 제제는 RNAi 제제와 접촉되지 않은 유사한 세포 또는 MAPT 유전자와 상보적이지 않은 RNAi 제제와 비교하는 경우 MAPT 유전자(예를 들어, 사람 유전자, 영장류 유전자, 비-영장류 유전자)의 발현을 본원에 기재된 바와 같이 적어도 25% 이상으로 억제한다. MAPT 유전자의 발현은 예를 들어, PCR 또는 분지형 DNA(bDNA) 기반 방법에 의해, 또는 예를 들어 웨스턴 블롯팅 또는 유동세포측정 기술을 사용하는 면역형광 분석에 의한 것과 같은 단백질 기반 방법에 의해 검정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 녹다운 수준은 하기 실시예 1에 제공된 검정 방법을 사용하여 BE(2)-C 세포에서 검정된다. 일부 구현예에서, 녹다운 수준은 원발성 마우스 간세포에서 검정된다. 일부 구현예에서, 녹다운 수준은 신경-2a 세포에서 검정된다.
dsRNA는 상보성이고 하이브리드화하여 dsRNA가 사용되는 조건하에서 듀플렉스 구조를 형성하는 2개의 RNA 가닥을 포함한다. dsRNA의 하나의 가닥(안티센스 가닥)은 표적 서열에 that is 실질적으로 상보성이고, 일반적으로 완전히 상보성인 상보성 영역을 포함한다. 표적 서열은 MAPT 유전자의 발현 동안에 형성된 mRNA의 서열로부터 유래할 수 있다. 다른 가닥 (센스 가닥)은 안티센스 가닥에 상보적인 영역을 포함하여, 2개의 가닥은 적합한 조건하에서 조합되는 경우 하이브리드화하여 듀플렉스 구조를 형성한다. 본원 다른 곳에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이, dsRNA의 상보성 서열은 또한 별개의 올리고뉴클레오타이드 상에 존재하는 것과는 대조적으로 단일 핵산 분자의 자가-상보성 영역으로서 포함될 수 있다.
일반적으로, 듀플렉스 구조는 길이가 15 내지 30개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 염기쌍이다. 특정 바람직한 구현예에서, 듀플렉스 구조는 길이가 18 내지 25개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-25, 21-24, 21-23, 21-22, 22-25, 22-24, 22-23, 23-25, 23-24 또는 24-25개 염기쌍, 예를 들어, 길이가 19-21개 염기쌍이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
유사하게, 표적 서열에 대한 상보성 영역은 길이가 15 내지 30개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드이다. 상기 언급된 범위 및 길이의 중간 범위 및 길이는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
일부 구현예에서, 듀플렉스 구조는 길이가 19 내지 30개 염기쌍이다. 유사하게, 표적 서열과 상보성 영역은 길이가 19 내지 30개 뉴클레오타이드이다.
일부 구현예에서, dsRNA는 길이가 15 내지 23개의 뉴클레오타이드, 길이가 19 내지 23개 뉴클레오타이드 또는 길이가 약 25 내지 약 30개의 뉴클레오타이드이다. 일반적으로, dsRNA는 다이서 효소에 대한 기질로서 작용하기에 충분히 길다. 예를 들어, 약 21-23개 뉴클레오타이드보다 긴 dsRNA가 다이서에 대한 기질로 작용할 수 있다는 것은 당업계에 널리 공지되어 있다. 당업자가 또한 인지하는 바와 같이, 절단을 위해 표적화된 RNA의 영역은 가장 흔히 보다 큰 RNA 분자, 종종 mRNA 분자의 일부일 것이다. 관련되는 경우, mRNA 표적의 "일부"는 그것이 RNAi-지시된 절단(즉, RISC 경로를 통한 절단)을 위한 기질이 되도록 하기에 충분한 길이의 mRNA 표적의 연속 서열이다.
당업자는 또한 듀플렉스 영역이 dsRNA의 1차 관능성 부분이고, 예를 들어, 듀플렉스 영역은 약 15 내지 36개 염기쌍, 예를 들어, 15-29, 15-28, 15-27, 15-26, 15-25, 15-24, 15-23, 15-22, 15-21, 15-20, 15-19, 15-18, 15-17, 18-30, 18-29, 18-28, 18-27, 18-26, 18-25, 18-24, 18-23, 18-22, 18-21, 18-20, 19-30, 19-29, 19-28, 19-27, 19-26, 19-25, 19-24, 19-23, 19-22, 19-21, 19-20, 20-30, 20-29, 20-28, 20-27, 20-26, 20-25, 20-24,20-23, 20-22, 20-21, 21-30, 21-29, 21-28, 21-27, 21-26, 21-25, 21-24, 21-23, 또는 21-22개 염기쌍임을 인지할 것이다. 따라서, 하나의 구현예에서, 절단을 위해 목적하는 RNA를 표적화하는, 예를 들어 15-30개 염기쌍의 관능성 듀플렉스로 가공되는 정도로, 30개 초과의 염기쌍의 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 RNA 분자의 복합체는 dsRNA이다. 따라서, 당업자는 하나의 구현예에서 miRNA가 dsRNA임을 인지할 것이다. 또 다른 구현예에서, dsRNA는 천연적으로 존재하는 miRNA가 아니다. 또 다른 구현예에서, MAPT 발현을 표적화하기 위해 유용한 RNAi 제제는 보다 큰 dsRNA의 절단에 의해 표적 세포에서 생성되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 dsRNA는 추가로 하나 이상의 단일 가닥 뉴클레오타이드 오버행, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 뉴클레오타이드 오버행은 데옥시뉴클레오타이드/뉴클레오사이드를 포함하는 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥, 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 또한, 오버행의 뉴클레오타이드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5'-말단, 3'-말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
dsRNA는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 이중 가닥 RNAi 화합물은 2단계 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 첫번째로, 이중 가닥 RNA 분자의 개별 가닥은 별도로 제조된다. 이어서, 성분 가닥은 어닐링된다. siRNA 화합물의 개별 가닥은 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘다를 사용하여 제조될 수 있다. 유기 합성은 비천연 또는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 가닥을 용이하게 제조할 수 있다는 이점을 제공한다. 유사하게, 본 발명의 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드는 용액상 또는 고체상 유기 합성 또는 둘다를 사용하여 제조될 수 있다.
하나의 양상에서, 본원 개시내용의 dsRNA는 적어도 2개의 뉴클레오타이드 서열, 센스 서열 및 안티센스 서열을 포함한다. MAPT에 대한 센스 가닥 서열은 표 3-8, 12-13, 및 16-28 중 어느 하나에 제공된 서열 그룹으로부터 선택될 수 있고, 센스 가닥의 안티센스 가닥의 상응하는 뉴클레오타이드 서열은 표 3-8, 12-13, 및 16-28의 어느 하나의 서열 그룹으로부터 선택될 수 있다. 상기 양상에서, 2개의 서열 중 하나는 2개의 서열 중 다른 하나와 상보성이고, 서열 중 하나는 실질적으로 MAPT 유전자의 발현에서 생성된 mRNA의 서열에 상보성이다. 이와 같이 상기 양상에서, dsRNA는 2개의 올리고뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 하나의 올리고뉴클레오타이드는 표 3-8, 12-13, 및 16-28 중 어느 하나에서 센스 가닥(패신서 가닥)으로서 기재되고, 제2 올리고뉴클레오타이드는 표 3-8, 12-13, 및 16-28 중 어느 하나에서 센스 가닥의 상응하는 안티센스 가닥 (가이드 가닥)으로서 기재된다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 3의 뉴클레오타이드 512-532, 513-533, 514-534, 515-535, 516-536, 517-537, 518-538, 519-539, 520-540, 1063-1083, 1067-1087, 1072-1092, 1074-1094, 1075-1095, 1125-1145, 1126-1146, 1127-1147, 1129-1149, 1170-1190, 1395-1415, 1905-1925, 1906-1926, 1909-1929, 1911-1931, 1912-1932, 1913-1933, 1914-1934, 1915-1935, 1916-1936, 1919-1939, 1951-1971, 1954-1974, 1958-1978, 2387-2407, 2409-2429, 2410-2430, 2469-2489, 2471-2491, 2472-2492, 2476-2496, 2477-2497, 2478-2498, 2480-2500, 2481-2501, 2482-2502, 2484-2504, 2762-2782, 2764-2784, 2766-2786, 2767-2787, 2768-2788, 2769-2789, 2819-2839, 2821-2841, 2828-2848, 2943-2963, 2944-2964, 2946-2966, 2947-2967, 3252-3272, 3277-3297, 3280-3300, 3281-3301, 3282-3302, 3284-3304, 3285-3305, 3286-3306, 3331-3351, 3332-3352, 3333-3353, 3334-3354, 3335-3355, 3336-3356, 3338-3358, 3340-3360, 3342-3362, 3343-3363, 3344-3364, 3345-3365, 3346-3366, 3347-3367, 3349-3369, 3350-3370, 3353-3373, 3364-3384, 3366-3386, 3367-3387, 3368-3388, 3369-3389, 3370-3390, 3412-3432, 3414-3434, 3415-3435, 3416-3436, 3417-3437, 3419-3439, 3420-3440, 3424-3444, 3425-3445, 3426-3446, 3427-3447, 3428-3448, 3429-3449, 3430-3450, 3431-3451, 3434-3454, 4132-4152, 4134-4154, 4179-4199, 4182-4202, 4184-4204, 4395-4415, 4425-4445, 4426-4446, 4429-4449, 4469-4489, 4470-4490, 4471-4491, 4472-4492, 4473-4493, 4474-4494, 4569-4589, 4571-4591, 4572-4592, 4596-4616, 4623-4643, 4721-4741, 4722-4742, 4725-4745, 4726-4746, 4766-4786, 4767-4787, 4768-4788, 4769-4789, 4770-4790, 4779-4799, 4805-4825, 4806-4826, 4807-4827, 4808-4828, 4809-4829, 4812-4832, 4813-4833, 4814-4834, 4936-4956, 5072-5092, 5073-5093, 5345-5365, 5346-5366, 5349-5369, 5350-5370, 5351-5371, 5460-5480, 5461-5481, 5463-5483, 5465-5485, 5467-5487, 5468-5488, 5469-5489, 5470-5490, 5471-5491, 5505-5525, 5506-5526, 5507-5527, 5508-5528, 5509-5529, 5511-5531, 5513-5533, 5514-5534, 5541-5561, 5544-5564, 5546-5566, 5547-5567, 5548-5568, 5550-5570, 5551-5571, 5574-5594, 5576-5596, 5614-5634, 521-541, 522-542, 523-543, 524-544, 525-545, 526-546, 527-547, 528-548, 529-549, 530-550, 531-551, 532-552, 533-553, 534-554, 535-555, 536-556, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063, 1044-1064, 1045-1065, 1046-1066, 1047-1067, 1048-1068, 1049-1069, 1050-1070, 1051-1071, 1052-1072, 1053-1073, 1054-1074, 1062-1082, 1064-1084, 1065-1085, 1066-1086, 1068-1088, 1069-1089, 1070-1090, 1071-1091, 1073-1093, 1076-1096, 1077-1097, 1078-1098, 1079-1099, 1080-1100, 1081-1101, 1082-1102, 1128-1148, 1129-1149, 1130-1150, 1131-1151, 1132-1152, 1133-1153, 1134-1154, 1135-1155, 1136-1156, 1137-1157, 1138-1158, 1139-1159, 1140-1160, 1141-1161, 1142-1162, 1143-1163, 1144-1164, 1145-1165, 1146-1166, 1147-1167, 1148-1168, 975-995, 976-996, 977-997, 978-998, 979-999, 980-1000, 981-1001, 982-1002, 983-1003, 984-1004, 985-1005, 986-1006, 987-1007, 988-1008, 989-1009, 990-1010, 991-1011, 992-1012, 993-1013, 994-1014, 995-1015, 996-1016, 997-1017, 998-1018, 999-1019, 1000-1020, 1001-1021, 1002-1022, 1003-1023, 1004-1024, 1005-1025, 1006-1026, 1007-1027, 1008-1028, 1009-1029, 1010-1030, 1011-1031, 1012-1032, 1013-1033, 1014-1034, 1015-1035, 1016-1036, 1017-1037, 1018-1038, 1019-1039, 1020-1040, 1021-1041, 1022-1042, 1023-1043, 1024-1044, 1025-1045, 1026-1046, 1027-1047, 1028-1048, 1029-1049, 1030-1050, 1031-1051, 1032-1052, 1033-1053, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063 및 1045-1065의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 뉴클레오타이드 그룹으로부터 선택된 서열번호 4의 단편과 이의 전체 길이 상에서 적어도 80% 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 3의 뉴클레오타이드 520-541, 520-556, 510-534, 512-536, 516-541, 516-540, 520-544, 524-547, 526-551, 529-556, 532-556, 1065-1089, 1068-1095, 1068-1094, 1075-1100, 1076-1100, 1079-1103, 1123-1147, 1127-1151, 1130-1155, 1903-1934, 1903-1930, 1914-1940, 1949-1975, 2470-2497, 2941-2965, 3275-3302, 3278-3302, 3329-3353, 3333-3357, 3338-3367, 3338-3366, 3348-3390, 3348-3388, 3351-3385, 5507-5562 및 5549-5597의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 안티센스 폴리뉴클레오타이드는 표적 MAPT 서열의 단편에 실질적으로 상보성이고 뉴클레오타이드 그룹으로부터 선택된 서열번호 4의 단편과 이의 전체 길이 상에서 상보성인 연속 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 여기서, 센스 가닥은 서열번호 3의 뉴클레오타이드 520-541, 520-556, 510-534, 512-536, 516-541, 516-540, 520-544, 524-547, 526-551, 529-556, 532-556, 1065-1089, 1068-1095, 1068-1094, 1075-1100, 1076-1100, 1079-1103, 1123-1147, 1127-1151, 1130-1155, 1903-1934, 1903-1930, 1914-1940, 1949-1975, 2470-2497, 2941-2965, 3275-3302, 3278-3302, 3329-3353, 3333-3357, 3338-3367, 3338-3366, 3348-3390, 3348-3388, 3351-3385, 5507-5562 및 5549-5597의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1의 뉴클레오타이드 977-997, 980-1000, 973-993, 988-1008, 987-1007, 972-992, 979-999, 1001-1021, 976-996, 994-1014, 1002-1022, 978-998, 974-994, 520-540, 521-541, 5464-5484, 1813-1833, 2378-2398, 3242-3262, 5442-5462, 1665-1685, 524-544, 5207-5227, 4670-4690, 3420-3440, 3328-3348, 5409-5429, 5439-5459, 4527-4547, 5441-5461, 5410-5430, 및 5446-5466의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, AD-526957.1, AD-526993.1, AD-1397070.1, AD-1397070.2, AD-1397071.1, AD-1397071.2, AD-1397072.1, AD-1397072.2, AD-1397073.1, AD-1397073.2, AD-1397074.1, AD-1397074.2, AD-1397075.1, AD-1397075.2, AD-1397076.1, AD-1397076.2, AD-1397077.1, AD-1397077.2, AD-1397078.1, AD-1397078.2, AD-1397250.1, AD-1397251.1, AD-1397252.1, AD-1397253.1, AD-1397254.1, AD-1397255.1, AD-1397256.1, AD-1397257.1, AD-1397258.1, AD-1397259.1, AD-1397260.1, AD-1397261.1, AD-1397262.1, AD-1397263.1, AD-1397264.1, AD-1397265.1, AD-1423242.1, AD-1423243.1, AD-1423244.1, AD-1423245.1, AD-1423246.1, AD-1423247.1, AD-1423248.1, AD-1423249.1, AD-1423250.1, AD-1423251.1, AD-1423252.1, AD-1423253.1, AD-1423254.1, AD-1423255.1, AD-1423256.1, AD-1423257.1, AD-1423258.1, AD-1423259.1, AD-1423260.1, AD-1423261.1, AD-1423262.1, AD-1423263.1, AD-1423264.1, AD-1423265.1, AD-1423266.1, AD-1423267.1, AD-1423268.1, AD-1423269.1, AD-1423270.1, AD-1423271.1, AD-1423272.1, AD-1423273.1, AD-1423274.1, AD-1423275.1, AD-1423276.1, AD-1423277.1, AD-1423278.1, AD-1423279.1, AD-1423280.1, AD-1423281.1, AD-1423282.1, AD-1423283.1, AD-1423284.1, AD-1423285.1, AD-1423286.1, AD-1423287.1, AD-1423288.1, AD-1423289.1, AD-1423290.1, AD-1423291.1, AD-1423292.1, AD-1423293.1, AD-1423294.1, AD-1423295.1, AD-1423296.1, AD-1423297.1, AD-1423298.1, AD-1423299.1, AD-1423300.1, AD-1397266.1, AD-1397266.2, AD-1397267.1, AD-1423301.1, AD-1397268.1, AD-1397268.2, AD-1397269.1, AD-1423302.1, AD-1397270.1, AD-1397270.2, AD-1397271.1, AD-1397271.2, AD-1397272.1, AD-1423303.1, AD-1397273.1, AD-1423304.1, AD-1397274.1, AD-1423305.1, AD-1397275.1, AD-1423306.1, AD-1397276.1, AD-1397277.1, AD-1397277.2, AD-1397278.1, AD-1397279.1, AD-1397280.1, AD-1397281.1, AD-1397282.1, AD-1397283.1, AD-1397284.1, AD-1397285.1, AD-1397286.1, AD-1397287.1, AD-1397079.1, AD-1397079.2, AD-1397288.1, AD-1397289.1, AD-1397290.1, AD-1397080.1, AD-1397080.2, AD-1397291.1, AD-1397292.1, AD-1397293.1, AD-1397294.1, AD-1397081.1, AD-1397081.2, AD-1397295.1, AD-1397082.1, AD-1397082.2, AD-1397083.1, AD-1397083.2, AD-1397296.1, AD-1397297.1, AD-1397298.1, AD-1397299.1, AD-1397300.1, AD-1397301.1, AD-1397302.1, AD-1397084.1, AD-1397085.1, AD-1397086.1, AD-1397303.1, AD-1397087.1, AD-1397087.2, AD-1397304.1, AD-1397305.1, AD-1397306.1, AD-1397307.1, AD-1397308.1, AD-1397309.1, AD-1397310.1, AD-1397311.1, AD-1397312.1, AD-1397313.1, AD-1397314.1, AD-1397315.1, AD-1397316.1, AD-1397317.1, AD-1397318.1, AD-1397319.1, AD-1397320.1, AD-1397321.1, AD-1397322.1, AD-1397088.1, AD-1397089.1, AD-1397090.1, AD-1397091.1, AD-1397092.1, AD-1397093.1, AD-1397094.1, AD-1397095.1, AD-1397096.1, AD-1397097.1, AD-1397098.1, AD-1397099.1, AD-1397101.1, AD-1397102.1, AD-1397103.1, AD-1397104.1, AD-1397105.1, AD-1397106.1, AD-1397107.1, AD-1397108.1, AD-1397109.1, AD-1397110.1, AD-1397111.1, AD-1397112.1, AD-1397113.1, AD-1397114.1, AD-1397115.1, AD-1397116.1, AD-1397117.1, AD-1397118.1, AD-1397119.1, AD-1397120.1, AD-1397121.1, AD-1397122.1, AD-1397123.1, AD-1397124.1, AD-1397125.1, AD-1397126.1, AD-1397127.1, AD-1397128.1, AD-1397129.1, AD-1397130.1, AD-1397131.1, AD-1397132.1, AD-1397133.1, AD-1397134.1, AD-1397135.1, AD-1397136.1, AD-1397137.1, AD-1397138.1, AD-1397139.1, AD-1397140.1, AD-1397141.1, AD-1397142.1, AD-1397143.1, AD-1397144.1, AD-1397145.1, AD-1397146.1, AD-1397147.1, AD-1397148.1, AD-1397149.1, AD-1397150.1, AD-1397151.1, AD-1397152.1, AD-1397153.1, AD-1397154.1, AD-1397155.1, AD-1397156.1, AD-1397157.1, AD-1397158.1, AD-1397159.1, AD-1397160.1, AD-1397161.1, AD-1397162.1, AD-1397163.1, AD-1397164.1, AD-1397165.1, AD-1397166.1, AD-1397167.1, AD-1397168.1, AD-1397169.1, AD-1397170.1, AD-1397171.1, AD-1397172.1, AD-1397173.1, AD-1397174.1, AD-1397175.1, AD-1397176.1, AD-1397177.1, AD-1397178.1, AD-1397179.1, AD-1397180.1, AD-1397181.1, AD-1397182.1, AD-1397183.1 ,AD-1397184.1, AD-1397185.1, AD-1397186.1, AD-1397187.1, AD-1397188.1, AD-1397189.1, AD-1397190.1, AD-1397191.1, AD-1397192.1, AD-1397193.1, AD-1397194.1, AD-1397195.1, AD-1397196.1, AD-1397197.1, AD-1397198.1, AD-1397199.1, AD-1397200.1, AD-1397201.1, AD-1397202.1, AD-1397203.1, AD-1397204.1, AD-1397205.1, AD-1397206.1, AD-1397207.1, AD-1397208.1, AD-1397209.1, AD-1397210.1, AD-1397211.1, AD-1397212.1, AD-1397213.1, AD-1397214.1, AD-1397215.1, AD-1397216.1, AD-1397217.1, AD-1397218.1, AD-1397219.1, AD-1397220.1, AD-1397221.1, AD-1397222.1, AD-1397223.1, AD-1397224.1, AD-1397225.1, AD-1397226.1, AD-1397227.1, AD-1397228.1, AD-1397229.1, AD-1397230.1, AD-1397231.1, AD-1397232.1, AD-1397233.1, AD-1397234.1, AD-1397235.1, AD-1397236.1, AD-1397237.1, AD-1397238.1, AD-1397239.1, AD-1397240.1, AD-1397241.1, AD-1397242.1, AD-1397243.1, AD-1397244.1, AD-1397245.1, AD-1397246.1, AD-1397247.1, AD-1397248.1, AD-1397249.1, AD-523565.1, AD-1397072.3, AD-1397073.3, AD-1397076.3, AD-1397077.3, AD-1397078.3, AD-1397252.2, AD-1397257.2, AD-1397258.2, AD-1397259.2, AD-1397263.2, AD-1397264.2, AD-1397309.2, AD-64958.114, AD-393758.4, AD-1397080.3, AD-1397293.2, AD-1397294.2, AD-1397081.3, AD-1397083.3, AD-1397298.2, AD-1397299.2, AD-1397084.2, AD-1397085.2, AD-1397087.3, AD-1397306.2, AD-1397307.2, AD-1397308.2, AD-1397088.2, AD-1566238, AD-1566239, AD-1566240, AD-1566241, AD-1566242, AD-1566243, AD-1566244, AD-1566245, AD-1566246, AD-1091965, AD-1566248, AD-1566249, AD-1566250, AD-1091966, AD-1566251, AD-1566252, AD-1566253, AD-1566254, AD-1566255, AD-1566256, AD-1566257, AD-1566258, AD-1566259, AD-692906, AD-1566575, AD-1566576, AD-1566577, AD-1566580, AD-1566581, AD-1566582, AD-1566583, AD-1566584, AD-1566586, AD-1566587, AD-1566588, AD-1566590, AD-1566591, AD-1566634, AD-1566635, AD-1566638, AD-1566639, AD-1566641, AD-1566642, AD-1566643, AD-1566679, AD-1566861, AD-1567153, AD-1567154, AD-1567157, AD-1567159, AD-1567160, AD-1567161, AD-1567164, AD-1567167, AD-1567199, AD-1567202, AD-1567550, AD-1567554, AD-1567784, AD-1567896, AD-1567897, AD-1568105, AD-1568108, AD-1568109, AD-1568139, AD-1568140, AD-1568143, AD-1568144, AD-1568148, AD-1568150, AD-1568151, AD-1568152, AD-1568153, AD-1568154, AD-1568158, AD-1568161, AD-1568172, AD-1568174, AD-1568175, AD-692908, AD-1568176, AD-1569830, AD-1569832, AD-1569834, AD-1569835, AD-1569862, AD-1569872, AD-1569890 및 AD-1569892로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, 및 AD-526957.1, 및 AD-526993.1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-523799.1; AD-523802.1; AD-523795.1; AD-523810.1; AD-523809.1; AD-1019331.1; AD-523801.1; AD-523823.1; AD-523798.1; AD-523816.1; AD-523824.1; AD-960471.1; AD-960474.2; AD-523800.2; 및 AD-523796.1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 MAPT의 발현을 억제하기 위한 dsRNA 제제를 제공하고, 여기서, 상기 dsRNA 제제는 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역은 표 12-13 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 5의 뉴클레오타이드 1065-1085, 1195-1215, 1066-1086, 1068-1088, 705-725, 1067-1087, 4520-4540, 3341-3361, 4515-4535, 5284-5304, 5285-5305, 344-364, 5283-5303, 5354-5374, 2459-2479, 1061-1081, 706-726, 972-992, 4564-4584, 995-1015, 4546-4566, 968-988, 1127-1147, 4534-4554, 158-178, 4494-4514, 1691-1711, 3544-3564, 198-218, 979-999, 4548-4568, 4551-4571, 543-563, 715-735, 542-562, 352-372, 362-382, 4556-4576, 4547-4567, 4542-4562, 4558-4578, 4549-4569, 5074-5094, 4552-4572, 5073-5093, 5076-5096, 4550-4570 및 2753-2773의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 6의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 AD-393758.1, AD-393888.1, AD-393759.1, AD-393761.1, AD-393495.1, AD-393760.1, AD-396425.1, AD-395441.1, AD-396420.1, AD-397103.1, AD-397104.1, AD-393239.1, AD-397102.1, AD-397167.1, AD-394791.1, AD-393754.1, AD-393496.1, AD-393667.1, AD-396467.1, AD-393690.1, AD-396449.1, AD-393663.1, AD-393820.1, AD-396437.1, AD-393084.1, AD-396401.1, AD-394296.1, AD-395574.1, AD-393124.1, AD-393674.1, AD-396451.1, AD-396454.1, AD-393376.1, AD-393505.1, AD-393375.1, AD-393247.1, AD-393257.1, AD-396459.1, AD-396450.1, AD-396445.1, AD-396461.1, AD-396452.1, AD-396913.1, AD-396455.1, AD-396912.1, AD-396915.1, AD-396453.1 및 AD-394991.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함한다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열은 서열번호 1533에 제시된 MAPT 유전자 엑손 10 센스 가닥 서열에 상응하는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고 안티센스 가닥은 이와 상보적인 서열을 포함한다.
하나의 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보성인 서열은 별도의 올리고뉴클레오타이드 상에 함유된다. 또 다른 구현예에서, dsRNA의 실질적으로 상보성인 서열은 단일 올리고뉴클레오타이드 상에 함유된다.
표 6-8, 13, 17, 19, 21, 23, 26 및 28 중에 서열이 변형되거나 접합된 서열로서 기재되어 있지만, 본원 개시내용의 RNAi 제제의 RNA, 예를 들어, 본원 개시내용의 dsRNA는 변형되지 않거나, 접합되지 않거나 본원에 기재된 것과는 상이하게 변형되거나 접합된 표 3-8, 12-13, 및 16-28 중의 어느 하나에 제시된 서열의 어느 하나를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 발명의 제제의 센스 가닥이 GalNAc 리간드에 접합될 수 있지만, 이들 제제는 CNS로의 전달을 지시하는 모이어티, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 C16 리간드에 접합될 수 있다. 하나의 구현예에서, 친유성 모이어티는 포화되거나 불포화된 C16 탄화수소 쇄 (예를 들어, 선형 C16 알킬 또는 알케닐)를 함유한다. 친유성 리간드는 본원의 출원에 제공된 임의의 위치에 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 친유성 모이어티는 이중 가닥 iRNA 제제의 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합된다. 예를 들어, C16 리간드는 하기의 구조에 나타낸 바와 같이 리보뉴클레오타이드의 2'-산소를 통해 접합될 수 있다:
Figure pct00002
여기서, *는 인접한 뉴클레오타이드에 대한 결합을 나타내고, B는 뉴클레오염기 또는 뉴클레오염기 유사체이고, 임의로 여기서 B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다. 본원에 제공된 리간드 및 단량체의 디자인 및 합성은 예를 들어, PCT 공개 공보 WO2019/217459, WO2020/132227, 및 Wo2020/257194에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제는 추가로 안티센스 가닥의 5'-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 포스페이트 모사체는 5'-비닐 포스포네이트 (VP)이다. 일부 구현예에서, 이중 가닥 iRNA 제제의 안티센스 가닥의 5'-말단은 5'-비닐 포스포네이트 (VP)를 함유하지 않는다.
당업자는 dsRNA가 약 20 내지 23개 염기쌍의 듀플렉스 구조를 갖는다는 것을 잘 알고 있고, 예를 들어 21개 염기쌍은 RNA 간섭을 유도하는 데 특히 효과적인 것으로 환영받았다(문헌참조: Elbashir et al., (2001) EMBO J., 20:6877-6888). 그러나, 다른 당업자들은 보다 짧거나 보다 긴 RNA 듀플렉스 구조가 또한 효과적일 수 있음을 밝혔다(문헌참조: Chu and Rana (2007) RNA 14:1714-1719; Kim et al. (2005) Nat Biotech 23:222-226). 상기된 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오타이드 서열의 특성에 의해, 본원에 기재된 dsRNA는 최소로 21개 뉴클레오타이드 길이의 적어도 하나의 가닥을 포함할 수 있다. 보다 짧은 듀플렉스 마이너스 하나 또는 양 말단 상의 단지 소수의 뉴클레오타이드가 상기된 dsRNA와 비교하여 유사하게 효과적일 수 있음이 합리적으로 예상될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 서열 중 하나로부터 유래된 적어도 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 연속 뉴클레오타이드의 서열을 갖고 본원의 실시예에 제공된 바와 같은 예를 들어, A549 세포 및 10 nM 농도의 RNA 제제 및 PCR 검정과 함께 시험관내 검정을 사용한 완전한 서열을 포함하는 dsRNA로부터의 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 95% 억제로 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 이들의 능력이 상이한 dsRNA는 본원 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 완전한 서열을 포함하는 dsRNA로부터의 억제는 1차 마우스 간세포와 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정하였다.
추가로, 본원에 기재된RNA는 RISC-매개된 절단에 민감할 수 있는, MAPT 전사체에서의 부위(들)을 동정한다. 이와 같이 본원의 개시내용은 상기 부위(들)내를 표적화하는 RNAi 제제를 추가로 특징으로 한다. 본원에 사용된 바와 같이, RNAi 제제는 RNAi 제제가 상기 특정 부위 내 어느 곳에서의 전사체의 절단을 촉진시키는 경우 RNA 전사체의 특정 부위 내를 표적화하는 것으로 일컬어진다. 상기 RNAi 제제는 일반적으로 MAPT 유전자에서 선택된 서열에 연속하는 영역으로부터 취해진 추가의 뉴클레오타이드 서열에 커플링된 본원에 제공된 서열의 하나로부터 적어도 약 15개 연속 뉴클레오타이드, 바람직하게 적어도 19개 뉴클레오타이드를 포함한다.
III. 본원 개시내용의 변형된 RNAi 제제
하나의 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제, 예를 들어 dsRNA의 RNA는 변형되지 않고, 예를 들어 당업계에 공지되고 본원에 기재된 화학적 변형 또는 접합을 포함하지 않는다. 바람직한 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제, 예를 들어, dsRNA의 RNA는 화학적으로 변형되어 안정성 또는 다른 이로운 특징을 증진시킨다. 본원 개시내용의 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제의 실질적으로 모든 뉴클레오타이드는 변형된다. 본원 개시내용의 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제의 모든 뉴클레오타이드는 변형된다. “실질적으로 모든 뉴클레오타이드가 변형된다"는 개시내용의 RNAi 제제는 대부분이 변형되지만 그러나 완전히 변형되지는 않으며 5, 4, 3, 2개 이하의 변형되지 않은 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 본원 개시내용의 여전히 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
본원 개시내용에서 특성화된 핵산은 문헌(참조: “Current protocols in nucleic acid chemistry,”Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NYm USA, 이는 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 것들과 같이 당업계에서 널리 확립된 방법에 의해 합성되거나 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어, 말단 변형, 예를 들어, 5'-말단 변형 (인산화, 접합, 역위 연결) 또는 3'-말단 변형(접합, DNA 뉴클레오타이드, 역위 연결 등); 염기 변형, 예를 들어, 안정화 염기, 또는 파트너의 확장된 레퍼토리와 염기쌍을 형성하는 염기로의 대체, 염기의 제거(무염기 뉴클레오타이드), 또는 접합된 염기; 당 변형(예를 들어, 2'-위치 또는 4'-위치에서) 또는 당의 대체; 또는 포스포디에스테르 연결의 변형 또는 대체를 포함하는 골격 변형을 포함한다. 본원에 기재된 구현예에 유용한 RNAi 제제의 특정 예는 변형된 골격을 함유하거나 어떠한 천연 뉴클레오타이드 간 연결을 함유하지 않는 RNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 변형된 백본을 갖는 RNA는 무엇 보다 백본 내 인 원자를 갖지 않는 것들을 포함한다. 본 명세서의 목적을 위해서 및 당업계에서 때로 언급되는 바와 같이, 이들의 뉴클레오타이드 간 백본 내 인 원자를 갖지 않는 변형된 RNA는 또한 올리고뉴클레오타이드인 것으로 고려될 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 RNAi는 이의 뉴클레오사이드 간 골격 내 인 원자를 갖는다.
변형된 RNA 백본은 예를 들어, 포스포로티오에이트, 키랄 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포트리에스테르, 아미노알킬포스포트리에스테르, 3'-알킬렌 포스포네이트 및 키랄 포스포네이트를 포함하는 메틸 및 다른 알킬 포스포네이트, 포스피네이트, 3'-아미노 포스포르아미데이트 및 아미노알킬포스포르아미데이트를 포함하는 포스포르아미데이트, 티오노포스포르아미데이트, 티오노알킬포스포네이트, 티오노알킬포스포트리에스테르, 및 정상 3'-5' 연결을 갖는 보라노포스페이트, 이들의 2'-5' 연결된 유사체, 및 뉴클레오사이드 유닛의 인접한 쌍이 3'-5'에서 5'-3'로 연결되거나, 2'-5'에서 5'-2'로 연결된 역위 극성을 갖는 것들을 포함한다. 다양한 염, 혼합 염 및 유리된 산 형태가 또한 포함된다. 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 유리산 형태로 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 염 형태로 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제는 나트륨 염 형태로 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 있는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 실질적으로 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 그룹에 대한 역이온으로서 제제 중에 존재한다. 실질적으로 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 연결이 나트륨 역이온을 갖는 제제는 나트륨 역이온 없이 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 dsRNA 제제가 나트륨 염 형태로 있는 경우, 나트륨 이온은 제제에 존재하는 모든 포스포디에스테르 및/또는 포스포로티오에이트 그룹에 대한 역이온으로서 제제 중에 존재한다.
상기 인-함유 연결의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제3,687,808호; 제4,469,863호; 제4,476,301호; 제5,023,243호; 제5,177,195호; 제5,188,897호; 제5,264,423호; 제5,276,019호; 제5,278,302호; 제5,286,717호; 제5,321,131호; 제5,399,676호; 제5,405,939호; 제5,453,496호; 제5,455,233호; 제5,466,677호; 제5,476,925호; 제5,519,126호; 제5,536,821호; 제5,541,316호; 제5,550,111호; 제5,563,253호; 제5,571,799호; 제5,587,361호; 제5,625,050호; 제6,028,188호; 제6,124,445호; 제6,160,109호; 제6,169,170호; 제6,172,209호; 제6, 239,265호; 제6,277,603호; 제6,326,199호; 제6,346,614호; 제6,444,423호; 제6,531,590호; 제6,534,639호; 제6,608,035호; 제6,683,167호; 제6,858,715호; 제6,867,294호; 제6,878,805호; 제7,015,315호; 제7,041,816호; 제7,273,933호; 제7,321,029호; 및 미국 특허 제RE39464호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원에서 인 원자를 포함하지 않는 변형된 RNA 백본은 단쇄 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 혼합 헤테로원자 및 알킬 또는 사이클로알킬 뉴클레오사이드 간 연결, 또는 하나 이상의 단쇄 헤테로원자 또는 헤테로사이클릭 뉴클레오사이드 간 연결에 의해 형성된 백본을 갖는다. 이들은 모르폴리노 연결 (부분적으로 뉴클레오사이드의 당 부분으로부터 형성된); 실록산 골격; 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 골격; 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 메틸렌 포름아세틸 및 티오포름아세틸 골격; 알켄 함유 골격; 설파메이트 골격; 메틸렌이미노 및 메틸렌하이드라지노 골격; 설포네이트 및 설폰아미드 골격; 아미드 골격; 및 혼합 N, O, S 및 CH2 성분 부분을 갖는 기타의 것들을 갖는 것들을 포함한다.
상기 올리고뉴클레오타이드의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,034,506호; 제5,166,315호; 제5,185,444호; 제5,214,134호; 제5,216,141호; 제5,235,033호; 제5,64,562호; 제5,264,564호; 제5,405,938호; 제5,434,257호; 제5,466,677호; 제5,470,967호; 제5,489,677호; 제5,541,307호; 제5,561,225호; 제5,596,086호; 제5,602,240호; 제5,608,046호; 제5,610,289호; 제5,618,704호; 제5,623,070호; 제5,663,312호; 제5,633,360호; 제5,677,437호; 및 제5,677,439호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
다른 구현예에서, 적합한 RNA 모사체는 당 및 뉴클레오사이드 간 연결, 즉, 뉴클레오타이드 유닛의 골격 둘다가 신규 그룹으로 대안적 그룹으로 대체되는 RNAi 제제에서 사용하기 위해 고려된다. 염기 유닛은 적당한 핵산 표적 화합물과의 하이브리드화를 위해 유지된다. 우수한 하이브리드화 성질을 갖는 것으로 나타난 RNA 모사체인 하나의 상기 올리고머 화합물은 펩타이드 핵산 (PNA)으로서 언급된다. PNA 화합물에서, RNA의 당 백본은 아미드 함유 백본, 특히 아미노에틸글라이신 백본으로 대체된다. 뉴클레오염기는 보유되고 직접적으로 또는 간접적으로 백본의 아미드 부분의 아자 질소 원자에 결합된다. PNA 화합물의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제5,539,082호; 제5,714,331호; 및 제5,719,262호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 본원 개시내용의 RNAi 제제에 사용하기 위해 적합한 추가의 PNA 화합물은 예를 들어, 문헌(참조: Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500)에 기재되어 있다.
본원 개시내용에서 특징으로 하는 일부 구현예는 포스포로티오에이트 골격을 갖는 RNA 및 헤테로원자 골격을 갖는 올리고뉴클레오타이드 및 특히 상기 언급된 미국 특허 제5,489.677호의 --CH2--NH--CH2-, --CH2--N(CH3)--O--CH2--[메틸렌(메틸이미노) 또는 MMI 백본으로서 공지된], --CH2--O--N(CH3)--CH2--, --CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2-- 및 --N(CH3)--CH2----[여기서 상기 고유 포스포디에스테르 백본은 --O--P--O--CH2--로 나타낸다] 및 상기 언급된 미국 특허 제5,602,240호의 아미드 백본을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 특징으로 하는 RNA는 상기 언급된 미국 특허 제5,034,506호의 모르폴리노 골격 구조를 갖는다.
변형된 RNA는 또한 하나 이상의 치환된 당 모이어티를 함유할 수 있다. 본원에서 특성화된 RNAi 제제, 예를 들어, dsRNA는 2'-위치에서 하기 중 하나를 포함할 수 있다: OH; F; O-, S-, 또는 N-알킬; O-, S-, 또는 N-알케닐; O-, S- 또는 N-알키닐; 또는 O-알킬-O-알킬로서, 여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 치환되거나 치환되지 않은 C1 내지 C10 알킬 또는 C2 내지 C10 알케닐 및 알키닐일 수 있다. 예시적인 적합한 변형은 O[(CH2)nO] mCH3, O(CH2).nOCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, 및 O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2을 포함하고, 여기서 n 및 m은 1 내지 약 10이다. 다른 구현예에서, dsRNA는 2' 위치에서 하기 중 하나를 포함한다: C1 내지 C10 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알크아릴, 아르알킬, O-알크아릴 또는 O-아르알킬, SH, SCH3, OCN, Cl, Br, CN, CF3, OCF3, SOCH3, SO2CH3, ONO2, NO2, N3, NH2, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알크아릴, 아미노알킬아미노, 폴리알킬아미노, 치환된 실릴, RNA 절단 그룹, 리포터 그룹, 삽입제, RNAi 제제의 약동학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 또는 RNAi 제제의 약력학 성질을 개선시키기 위한 그룹, 및 유사한 성질을 갖는 기타 치환체. 일부 구현예에서, 변형은 2'-메톡시에톡시 (2'-O--CH2CH2OCH3, 또한 2'-O-(2-메톡시에틸) 또는 2'-MOE로서 공지된) (문헌참조: Martin et al., Helv. Chim. Acta, 1995, 78:486-504), 즉, 알콕시-알콕시 그룹을 포함한다. 또 다른 예시적인 변형은 하기에서 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 2'-DMAOE로서도 공지된 2'-디메틸아미노옥시에톡시, 즉, O(CH2)2ON(CH3)2 그룹, 및 2'-디메틸아미노에톡시에톡시(또한 당업계에서 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 또는 2'-DMAEOE로서 공지된), 즉, 2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2이다. 추가의 예시적인 변형은 다음을 포함한다: 5'-Me-2'-F 뉴클레오타이드, 5'-Me-2'-OMe 뉴클레오타이드, 5'-Me-2'-데옥시뉴클레오타이드, (이들 3개의 계열 중 R 및 S 이성체 둘다); 2'-알콕시알킬; 및 2'-NMA (N-메틸아세트아미드).
기타 변형은 2'-메톡시(2'-OCH3), 2'-아미노프로폭시 (2'-OCH2CH2CH2NH2), 2'-O-헥사데실 및 2'-플루오로 (2'-F)를 포함한다. 유사한 변형은 또한 RNAi 제제의 RNA 상의 다른 위치, 특히 3' 말단 뉴클레오타이드 상의 당의 3' 위치 또는 2'-5' 연결된 dsRNA 및 5' 말단 뉴클레오타이드의 5' 위치에서 이루어질 수 있다. RNAi 제제는 또한 펜토푸라노실 당 대신에 사이클로부틸 모이어티와 같은 당 모사체를 가질 수 있다. 상기 변형된 당 구조의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,981,957호; 제5,118,800호; 제5,319,080호; 제5,359,044호; 제5,393,878호; 제5,446,137호; 제5,466,786호; 제5,514,785호; 제5,519,134호; 제5,567,811호; 제5,576,427호; 제5,591,722호; 제5,597,909호; 제5,610,300호; 제5,627,053호; 제5,639,873호; 제5,646,265호; 제5,658,873호; 제5,670,633호; 및 제5,700,920호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들의 특정 부분은 일반적으로 본원에서 소유된다. 이전 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 뉴클레오염기(흔히 단순히 “염기”로서 언급되는) 변형 또는 치환을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 “비변형된” 또는 “천연” 뉴클레오염기는 퓨린 염기 아데닌 (A) 및 구아닌(G), 및 피리미딘 염기 티민(T), 시토신 (C) 및 우라실 (U)을 포함한다. 변형된 뉴클레오염기는 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 크산틴, 하이포산틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 기타 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 기타 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오시토신, 5-할로우라실 및 시토신, 5-프로피닐 우라실 및 시토신, 6-아조 우라실, 시토신 및 티민, 5-우라실(슈도우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 기타 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 기타 5-치환된 우라실 및 시토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-다아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌과 같은 다른 합성 및 천연 뉴클레오염기를 포함한다. 추가의 뉴클레오염기는 미국 특허 제3,687,808호에 기재된 것들, 문헌(참조: Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)에 기재된 것들; 문헌(참조: The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering, pages 858-859, Kroschwitz, J. L, ed. John Wiley & Sons, 1990)에 기재된 것들, 문헌(참조: Englisch et al., (1991) Angewandte Chemie, International Edition, 30:613)에 기재된 것들, 및 문헌(참조: Sanghvi, Y S., Chapter 15, dsRNA Research and Applications, pages 289-302, Crooke, S. T. and Lebleu, B., Ed., CRC Press, 1993)에 기재된 것들을 포함한다. 특정 이들 뉴클레오염기는 특히 본원 개시내용에서 특성화된 올리고머 화합물의 결합 친화성을 증가시키기 위해 유용하다. 이들은 2-아미노프로필아데닌, 5-프로필우라실 및 5-프로피닐시토신을 포함하는, 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 0-6개 치환된 퓨린을 포함한다. 5-메틸시토신 치환은 0.6-1.2 °C 까지 핵산 듀플렉스 안정성을 증가시키는 것으로 나타났고(문헌참조: Sanghvi, Y. S., Crooke, S. T. and Lebleu, B., Eds., dsRNA Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278) 예시적으로 염기 치환이며, 보다 더 특히 2'-O-메톡시에틸 당 변형과 조합되는 경우이다.
상기 특정 주지된 변형된 뉴클레오염기 및 기타 변형된 뉴클레오염기의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 주지된 미국 특허 제3,687,808호, 제4,845,205호; 제5,130,30호; 제5,134,066호; 제5,175,273호; 제5,367,066호; 제5,432,272호; 제5,457,187호; 제5,459,255호; 제5,484,908호; 제5,502,177호; 제5,525,711호; 제5,552,540호; 제5,587,469호; 제5,594,121호, 제5,596,091호; 제5,614,617호; 제5,681,941호; 제5,750,692호; 제6,015,886호; 제6,147,200호; 제6,166,197호; 제6,222,025호; 제6,235,887호; 제6,380,368호; 제6,528,640호; 제6,639,062호; 제6,617,438호; 제7,045,610호; 제7,427,672호; 및 제7,495,088호를 포함하지만 이에 제한되지 않고 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 잠김 핵산(LNA)을 포함하도록 변형될 수 있다. 잠김 핵산은 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드이고, 여기서, 상기 리보스 모이어티는 2' 및 4' 탄소를 연결하는 여분의 브릿지를 포함한다. 상기 구조는 3'-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 “잠군다”. siRNA로의 잠김 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 오프-표적 효과를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193).
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하도록 변형될 수 있다. “바이사이클릭 당”은 2개 원자의 브릿징에 의해 변형된 푸라노실 환이다. “바이사이클릭 뉴클레오사이드” (“BNA”)는 당 환의 2개의 탄소 원자를 연결하여 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 브릿지를 포함하는 당 모이어티를 갖는 뉴클레오사이드이다. 특정 구현예에서, 브릿지는 당 환의 4'-탄소 및 2'-탄소를 연결한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 제제는 하나 이상의 잠김 핵산 (LNA)를 포함할 수 있다. 잠김 핵산은 변형된 리보스 모이어티를 갖는 뉴클레오타이드이고, 여기서, 상기 리보스 모이어티는 2' 및 4' 탄소를 연결하는 여분의 브릿지를 포함한다. 다른 말로, LNA는 4'-CH2-O-2' 브릿지를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드이다. 상기 구조는 3'-엔도 구조 형태에서 리보스를 효과적으로 “잠군다”. siRNA로의 잠김 핵산의 첨가는 혈청에서 siRNA 안정성을 증가시키고 오프-표적 효과를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Elmen, J. et al., (2005) Nucleic Acids Research 33(1):439-447; Mook, OR. et al., (2007) Mol Canc Ther 6(3):833-843; Grunweller, A. et al., (2003) Nucleic Acids Research 31(12):3185-3193). 본원 개시내용의 폴리뉴클레오타이드에 사용하기 위한 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 예는 4'와 2' 리보실 고리 원자 사이에 브릿지를 포함하는 뉴클레오사이드를 제한 없이 포함한다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 안티센스 폴리뉴클레오타이드 제제는 4′에서 2′로의 브릿지를 포함하는 하나 이상의 바이사이클릭 뉴클레오사이드를 포함한다. 상기 4′에서 2′로 브릿지된 바이사이클릭 뉴클레오사이드의 예는 4'-(CH2)―O-2'(LNA); 4'-(CH2)―S-2'; 4'-(CH2)2―O-2′(ENA); 4'-CH(CH3)―O-2′(또한 “속박된 에틸” 또는 “cEt”로서 언급되는) 및 4'-CH(CH2OCH3)―O-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제7,399,845호를 참조한다); 4'-C(CH3)(CH3)―O-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,283호를 참조한다); 4'-CH2―N(OCH3)-2′(및 이의 유사체; 예를 들어, 미국 특허 제8,278,425호를 참조한다); 4'-CH2―O―N(CH3)-2′(예를 들어,미국 특허 공개 공보 제2004/0171570호 참조); R이 H, C1-C12 알킬 또는 보호 그룹인 4'-CH2―N(R)―O-2′(예를 들어, 미국 특허 제7,427,672호를 참조한다); 4'-CH2―C(H)(CH3)-2′(예를 들어, Chattopadhyaya et al., J. Org. Chem., 2009, 74, 118-134를 참조한다); 및 4'-CH2―C(=CH2)-2′ (및 이의 유사체; 예를 들어 미국 특허 제8,278,426호를 참조한다). 이전 문헌의 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
잠김 핵산 뉴클레오타이드의 제조를 교시하는 추가의 대표적인 미국 특허 및 미국 특허 공개 공보는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 이들 각각의 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제6,268,490호; 제6,525,191호; 제6,670,461호; 제6,770,748호; 제6,794,499호; 제6,998,484호; 제7,053,207호; 제7,034,133호; 제7,084,125호; 제7,399,845호; 제7,427,672호; 제7,569,686호; 제7,741,457호; 제8,022,193호; 제8,030,467호; 제8,278,425호; 제8,278,426호; 제8,278,283호; 미국 공개 공보 제2008/0039618호; 및 미국 공개 공보 제2009/0012281호.
임의의 전술한 바이사이클릭 뉴클레오사이드는 예를 들어 α-L-리보푸라노스 및 β-D-리보푸라노스를 포함하는 하나 이상의 입체화학적 당 배열을 갖도록 제조될 수 있다(WO 99/14226 참조).
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 속박된 에틸 뉴클레오타이드를 포함하도록 변형될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "속박된 에틸 뉴클레오타이드" 또는 "cEt"는 4'-CH(CH3)-O-2' 브릿지를 포함하는 바이사이클릭 당 모이어티를 포함하는 잠김 핵산이다. 하나의 구현예에서, 속박된 에틸 뉴클레오타이드는 본원에서 "S-cEt"로 지칭되는 S 형태로 있다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 "형태적으로 제한된 뉴클레오타이드" ("CRN")를 포함할 수 있다. CRN은 리보스의 C2' 및 C4' 탄소 또는 리보스의 C3 및 -C5' 탄소를 연결하는 링커를 갖는 뉴클레오타이드 유사체이다. CRN은 리보스 환을 안정한 형태로 잠그고 mRNA에 대한 하이브리드화 친화성을 증가시킨다. 링커는 안정성과 친화성을 위한 최적의 위치에 산소를 배치하여 리보스 환 퍼커링(puckering)을 감소시키는 데 충분한 길이이다.
특정 상기 주지된 CRN의 제조를 교시하는 대표적인 공개 공보는 미국 특허 공개 공보 제2013/0190383호; 및 공개공보 WO 2013/036868를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 UNA (잠김 해제된 핵산) 뉴클레오타이드인 하나 이상의 단량체를 포함한다. UNA는 잠김 해제된 비환형 핵산이고, 여기서 당의 임의의 결합은 제거되었고 잠김 해제된 “당” 잔기를 형성한다. 하나의 예에서, UNA는 또한 C1'-C4' 사이의 결합 (즉, C1'과 C4' 탄소 사이의 공유 탄소-산소-탄소 결합)이 제거된 단량체를 포괄한다. 또 다른 예에서, 당의 C2'-C3' 결합 (즉, C2'와 C3' 탄소 사이의 공유 탄소-탄소 결합)이 제거되었다(문헌참조: Nuc. Acids Symp. Series, 52, 133-134 (2008) and Fluiter et al., Mol. Biosyst., 2009, 10, 1039, 이는 본원에 참조로 인용됨).
UNA의 제조를 교시하는 대표적인 미국 공개 공보는 미국 특허 314,227호; 및 미국 특허 공개 공보 제2013/0096289호; 제2013/0011922호; 및 제2011/0313020호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 또한 하나 이상의 “사이클로헥센 핵산” 또는 ("CeNA")을 포함할 수 있다. CeNA는 DNA의 푸라노스 모이어티가 사이클로헥센 환으로 대체된 뉴클레오타이드 유사체이다. DNA 쇄에서 사이클로헥세닐 뉴클레오시드의 혼입은 DNA/RNA 하이브리드의 안정성을 증가시킨다. CeNA는 혈청에서 분해에 대하여 안정하고 CeNA/RNA 하이브리드는 이. 콜리(E. Coli) RNase H를 활성화시켜 RNA 가닥을 절단시킬 수 있다. (문헌참조: Wang et al., Am. Chem. Soc. 2000, 122, 36, 8595-8602, 본원에 참조로 인용됨).
RNA 분자의 말단으로 잠재적으로 안정화된 변형은 N- (아세틸아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-C6-NHAc), N-(카프로일-4-하이드록시피롤리놀 (Hyp-C6), N-(아세틸-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-NHAc), 티미딘-2'-0-데옥시티미딘 (에테르), N-(아미노카프로일)-4-하이드록시프롤리놀 (Hyp-C6-아미노), 2-도코사노일-우리딘-3"-포스페이트, 역위 염기 dT(idT) 등을 포함할 수 있다. 상기 변형의 개시내용은 WO 2011/005861에서 찾을 수 있다.
본원 개시내용의 RNAi 제제의 기타 변형은 RNAi 제제의 안티센스 가닥 상의 5' 포스페이트 또는 5' 포스페이트 모사체, 예를 들어, 5'-말단 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 포함한다. 적합한 포스페이트 모사체는 예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제2012/0157511호에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
A. 본원 개시내용의 모티프를 포함하는 변형된 RNAi 제제
본원 개시내용의 특정 양상에서, 본원 개시내용의 이중 가닥 RNAi 제제는 예를 들어, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO2013/075035에 기재된 것과 같은 화학적 변형을 갖는 제제를 포함한다. 본원 및 WO2013/075035에 나타낸 바와 같이, 보다 우수한 결과는 RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥으로, 특히 절단 부위에서 또는 이의 부근에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 이상의 모티프를 도입함에 의해 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다르게는 완전히 변형될 수 있다. 이들 모티프의 도입은 경우에 따라 센스 또는 안티센스 가닥의 변형 패턴을 방해한다. RNAi 제제는 임의로 친유성 리간드, 예를 들어, 센스 가닥 상의 C16 리간드와 접합될 수 있다. RNAi 제제는 임의로 예를 들어, 안티센스 가닥의 하나 이상의 잔기 상에서 (S)-글리콜 핵산 (GNA) 변형으로 변형될 수 있다. 수득한 RNAi 제제는 보다 우수한 유전자 사일런싱 활성을 제공한다.
따라서, 본원의 개시내용은 표적 유전자 (즉, MAPT 유전자)의 발현을 생체내 억제할 수 있는 이중 가닥 RNAi 제제를 제공한다. RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. RNAi 제제의 각각의 가닥은 길이가 15-30개 뉴클레오타이드일 수 있다. 예를 들어, 각각의 가닥은 길이가 16-30개 뉴클레오타이드, 길이가 17-30개 뉴클레오타이드, 길이가 25-30개 뉴클레오타이드, 길이가 27-30개 뉴클레오타이드, 길이가 17-23개 뉴클레오타이드, 길이가 17-21개 뉴클레오타이드, 길이가 17-19개 뉴클레오타이드, 길이가 19-25개 뉴클레오타이드, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드, 길이가 19-21개 뉴클레오타이드, 길이가 21-25개 뉴클레오타이드, 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드일 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 가닥은 길이가 19-23개 뉴클레오타이드이다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥은 전형적으로 듀플렉스 이중 가닥 RNA("dsRNA")를 형성하며, 이는 본원에서 "RNAi 제제"로서도 지칭된다. RNAi 제제의 듀플렉스 영역은 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 예를 들어, 듀플렉스 영역은 길이가 16-30개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 17-30개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 27-30개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 17-21개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 17-19개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-25개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-23개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍, 길이가 21-25개 뉴클레오타이드 쌍, 또는 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍일 수 있다. 또 다른 예에서, 듀플렉스 영역은 길이가 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 및 27개인 뉴클레오타이드로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 듀플렉스 영역은 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍이다.
하나의 구현예에서, dsRNAi 제제는 가닥 하나 또는 둘다의 3'-말단. 5'-말단 또는 말단 둘다에서 하나 이상의 오버행 영역 또는 캡핑 그룹을 함유할 수 있다. 오버행은 길이가 1-6개 뉴클레오타이드, 예를 들어, 길이가 2-6개 뉴클레오타이드, 길이가 1-5개 뉴클레오타이드, 길이가 2-5개 뉴클레오타이드, 길이가 1-4개 뉴클레오타이드, 길이가 2-4개 뉴클레오타이드, 길이가 1-3개 뉴클레오타이드, 길이가 2-3개 뉴클레오타이드, 또는 길이가 1-2개 뉴클레오타이드일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 뉴클레오타이드 오버행 영역은 길이가 2개의 뉴클레오타이드이다. 오버행은 한 가닥이 다른 가닥보다 길거나 동일한 길이의 두 가닥이 엇갈려서 생긴 결과일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 다른 서열일 수 있다. 제1 및 제2 가닥은 또한 예를 들어 추가 염기에 의해 연결되어 헤어핀을 형성하거나 다른 비염기 링커에 의해 연결될 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 오버행 영역 내의 뉴클레오타이드는 각각 독립적으로 2-F, 2'-O-메틸, 티미딘(T) 및 이들의 임의의 조합과 같은 변형된 2'-당을 포함하지만 이에 제한되지 않는 변형되거나 변형되지 않을 수 있다.
예를 들어, TT는 어느 한 가닥의 어느 한 말단에 대해 오버행 서열일 수 있다. 오버행은 표적 mRNA와 미스매치를 형성할 수 있거나 이것은 표적화된 유전자 서열에 상보적일 수 있거나 다른 서열일 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다에서 5'- 또는 3'- 오버행은 인산화될 수 있다. 일부 구현예에서, 오버행 영역(들)은 2개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트를 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 함유하고, 여기서 2개의 뉴클레오타이드는 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 구현예에서, 오버행은 센스 가닥, 안티센스 가닥 및 가닥 둘다의 3'-말단에 존재한다. 하나의 구현예에서, 상기 3'-오버행은 안티센스 가닥에 존재한다. 하나의 구현예에서, 상기 3'-오버행은 센스 가닥에 존재한다.
RNAi 제제는 전체 안정성에 영향을 미치지 않으면서 RNAi의 간섭 활성을 강화할 수 있는 단일 오버행만을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 가닥 오버행은 센스 가닥의 3'-말단 또는 대안적으로 안티센스 가닥의 3'-말단에 위치할 수 있다. RNAi는 또한 안티센스 가닥의 5'-말단(또는 센스 가닥의 3'-말단) 또는 그 반대로 위치한 평활 말단을 가질 수 있다. 일반적으로, RNAi의 안티센스 가닥은 3'-말단에서 뉴클레오타이드 오버행을 갖고, 5'-말단은 평활 말단이다. 이론에 의해 국한시키고자 하는 것 없이, 안티센스 가닥의 5'- 말단에서 및 안티센스 가닥의 3'-말단 오버행에서 비대칭 평활 말단은 RISC 공정으로의 가이드 안내 로딩을 선호한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 19개 뉴클레오타이드 길이의 이중 말단 평활말단체이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 7, 8, 9에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제는 20개 뉴클레오타이드 길이의 이중 말단 평활말단체이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 8, 9, 10에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 적어도 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제는 21개 뉴클레오타이드 길이의 이중 말단 평활말단체이고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다. 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 21개 뉴클레오타이드 센스 가닥 및 23개 뉴클레오타이드 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 9, 10, 11에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고; 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, RNAi 제제의 하나의 말단은 평활 말단이고 다른 말단은 2개 뉴클레오타이드 오버행을 포함한다. 바람직하게, 2개 뉴클레오타이드 오버행은 안티센스 가닥의 3'-말단에 있다. 2개 뉴클레오타이드 오버행이 안티센스 가닥의 3'-말단에 있는 경우, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이의 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결일 수 있고, 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고, 3번째의 뉴클레오타이드는 오버행 뉴클레오타이드 옆에 쌍을 형성한 뉴클레오타이드이다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제는 추가로 센스 가닥의 5'-말단에서 및 안티센스 가닥의 5'-말단 둘다에서 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 갖는다. 하나의 구현예에서, 모티프의 일부인 뉴클레오타이드를 포함하는 RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드이다. 하나의 구현예에서, 각각의 잔기는 독립적으로 예를 들어, 교호(alternating) 모티프에서 2'-O-메틸 또는 3'-플루오로로 변형된다. 임의로, RNAi 제제는 추가로 리간드(예를 들어, 친유성 리간드, 임의로 C16 리간드)를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 길이가 25-30개의 뉴클레오타이드 잔기이고, 여기서 5' 말단 뉴클레오타이드(위치 1)로부터 출발하여 제1 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하고; 안티센스 가닥은 길이가 36-66개 뉴클레오타이드 잔기이고, 3' 말단 뉴클레오타이드에서 시작하여 센스 가닥의 위치 1-23과 쌍을 형성하는 위치에 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하여 듀플렉스를 형성하고; 안티센스 가닥의 적어도 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않고, 최대 6개의 연속 3' 말단 뉴클레오타이드가 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않아 1-6개 뉴클레오타이드의 3' 단일 가닥 오버행을 형성하고; 여기서 안티센스 가닥의 5' 말단은 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않는 10-30개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 10-30개의 뉴클레오타이드 단일 가닥 5' 오버행을 형성하고; 여기서 적어도 센스 가닥 5' 말단 및 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 안티센스 가닥이 최대 상보성을 위해 정렬될 때 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하여 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 실질적으로 듀플렉스 영역을 형성하고; 안티센스 가닥은 이중 가닥 핵산이 포유동물 세포 내로 도입될 때 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 안티센스 가닥 길이의 적어도 19개의 리보뉴클레오타이드를 따라 표적 RNA에 충분히 상보성이며; 센스 가닥은 3개의 연속적인 뉴클레오타이드 상에 3개의 2'-F 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 모티프 중 적어도 하나는 절단 부위에서 또는 그 부근에 존재한다. 안티센스 가닥은 안티센스 절단 부위에서 또는 그 부근에 있는 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 RNAi 제제는 적어도 25개 및 최대 29개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 제1 가닥 및 5' 말단으로부터 위치 11, 12, 13에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 2'-O-메틸 변형의 적어도 하나의 모티프를 갖는 최대 30개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 제2 가닥을 포함하고; 여기서 제1 가닥의 3' 말단과 제2 가닥의 5' 말단은 평활 말단을 형성하고 제2 가닥은 제1 가닥보다 이의 3' 말단에서 1-4개 뉴클레오타이드 더 길며, 여기서 듀플렉스 영역은 적어도 25개 뉴클레오타이드 길이이고, 제2 가닥은 제2 가닥 길이의 적어도 19개 뉴클레오타이드를 따라 표적 mRNA에 충분히 상보적이어서 RNAi 제제가 포유동물 세포 내로 도입될 때 표적 유전자 발현을 감소시키고, 여기서 RNAi 제제의 다이서 절단이 우선적으로 제2 가닥의 3'-말단을 포함하는 siRNA를 생성하여 포유류에서 표적 유전자의 발현을 감소시킨다. 임의로, 상기 RNAi 제제는 추가로 리간드를 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함하고, 여기서 모티프 중 하나는 센스 가닥 내 절단 부위에 존재한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 또한 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에서 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있고, 여기서 모티프 중 하나는 안티센스 가닥 내 절단 부위에 또는 그 부근에 존재한다.
17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 RNAi 제제에 대해, 안티센스 가닥의 절단 부위는 전형적으로 5'말단으로부터 10, 11 및 12 위치 주변에 있다. 따라서 3개의 동일한 변형의 모티프는 안티센스 가닥의 9, 10, 11 위치; 10, 11, 12 위치; 11, 12, 13 위치; 12, 13, 14 위치; 또는 13, 14, 15 위치에 존재할 수 있고, 계수는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 첫 번째 뉴클레오타이드에서 개시하거나, 계수는 안티센스 말단의 5'-말단에서 듀플렉스 영역 내 첫 번째 쌍을 형성하는 뉴클레오타이드에서 개시한다. 안티센스 가닥 내 절단 부위는 또한 5'-말단으로부터 RNAi의 듀플렉스 영역의 길이에 따라 변화할 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 포함할 수 있고; 안티센스 가닥은 가닥의 절단 부위에서 또는 그 근처에서 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 적어도 하나의 모티프를 가질 수 있다. 센스 가닥과 안티센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스를 형성할 때, 센스 가닥과 안티센스 가닥은 센스 가닥상에 3개의 뉴클레오타이드의 하나의 모티프와 안티센스 가닥상에 3개의 뉴클레오타이드 하나의 모티프가 적어도 하나의 뉴클레오타이드 중복을 갖도록 정렬될 수 있고, 즉, 상기 센스 가닥에서 모티프의 3개의 뉴클레오타이드의 적어도 하나는 안티센스 가닥에서 모티프의 3개의 뉴클레오타이드의 적어도 하나와 염기쌍을 형성한다. 대안적으로, 적어도 2개의 뉴클레오타이드는 중복될 수 있거나, 모든 3개의 뉴클레오타이드는 중복될 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 포함할 수 있다. 제1 모티프는 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 존재할 수 있고, 다른 모티프는 윙(wing) 변형일 수 있다. 본원에서 용어 "윙 변형"은 동일한 가닥의 절단 부위에 또는 그 부근에 모티프로부터 분리된 가닥의 다른 부분에 존재하는 모티프를 지칭한다. 윙 변형은 첫 번째 모티프에 인접하거나 적어도 하나 이상의 뉴클레오타이드에 의해 분리된다. 모티프가 서로 바로 인접해 있는 경우, 모티프의 화학은 서로 구별되며, 모티프가 하나 이상의 뉴클레오타이드에 의해 분리되어 있는 경우 상기 화학과 동일하거나 상이할 수 있다. 2개 이상의 윙 변형이 존재할 수 있다. 예를 들어, 2개의 윙 변형이 존재하는 경우, 각각의 윙 변형은 절단 부위에 또는 그 부근에 있는 첫 번째 모티프에 대해 하나의 말단에 존재하거나 리드(lead) 모티프의 어느 한 측면상에 존재할 수 있다.
센스 가닥과 마찬가지로, RNAi 제제의 안티센스 가닥은 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나 초과의 모티프를 함유할 수 있으며, 모티프 중 적어도 하나는 가닥의 절단 부위에 또는 그 근처에 존재한다. 상기 안티센스 가닥은 또한 센스 가닥에 존재할 수 있는 윙 변형과 유사한 정렬로 하나 이상의 윙 변형을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 양쪽 말단에서 처음 1개 또는 2개의 말단 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
또 다른 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 윙 변형은 전형적으로 가닥의 3'-말단, 5'-말단, 또는 양쪽 말단에서 듀플렉스 영역 내 처음 1개 또는 2개의 쌍형성 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 하나의 윙 변형을 포함하는 경우, 윙 변형은 듀플렉스 영역의 동일한 말단에 가해질 수 있고 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드의 중복을 가질 수 있다.
RNAi 제제의 센스 가닥 및 안티센스 가닥이 각각 적어도 2개의 윙 변형을 포함하는 경우, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 한 가닥의 2개의 변형이 각각 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드가 중복된 듀플렉스 영역의 하나의 말단상에 가해지고; 하나의 가닥으로부터 각각 2개의 변형이 1, 2, 또는 3개의 뉴클레오타이드를 갖는 듀플렉스 영역의 다른 말단에 가해지도록 하고; 한 가닥의 2개의 변형은 듀플렉스 영역에서 1개, 2개 또는 3개의 뉴클레오타이드를 갖는 리드 모티프의 각 측면에 가해지도록 정렬될 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 표적과, 듀플렉스 내 및 이의 조합으로 미스매치(들)를 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 경향에 따라 순위가 매겨질 수 있다(예를 들어, 특정 쌍형성의 결합 또는 해리의 자유 에너지에 따라 가장 간단한 접근법은 개별 쌍을 기준으로 쌍을 검사하는 것이지만 다음 인접(neighbor) 또는 유사한 분석이 또한 사용될 수도 있다). 해리를 촉진시키는 측면에서: A:U는 G:C 보다 선호되고; G:U는 G:C 보다 바람지하고; I:C는 G:C 보다 바람직하다 (I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성(본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이)은 카노니칼 (A:T, A:U, G:C) 쌍형성 보다 바람직하고; 범용 염기를 포함하는 쌍형성은 카노니칼 쌍형성 보다 바람직하다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 A:U, G:U, I:C, 및 예를 들어, 듀플렉스의 5'-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진시키기 위해 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성 또는 범용 염기를 포함하는 쌍형성의 미스매치된 쌍의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2, 3, 4 또는 5개 염기쌍 중 적어도 하나를 포함한다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥 내 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 1 위치에 있는 뉴클레오타이드는 A, dA, dU, U, 및 dT로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2 또는 3개의 염기쌍의 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
또 다른 구현예에서, 센스 가닥의 3'-말단에 뉴클레오타이드는 데옥시-티민(dT)이다. 또 다른 구현예에서, 안티센스 가닥의 3'-말단에 뉴클레오타이드는 데옥시-티민(dT)이다. 하나의 구현예에서, 센스 또는 안티센스 가닥의 3'-말단 상에 데옥시-티민 뉴클레오타이드, 예를 들어, 2개의 dT 뉴클레오타이드의 짧은 서열이 있다.
하나의 구현예에서, 센스 가닥 서열은 화학식 I로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-(X X )i-Nb-Y Y -Nb-(Z )j-Na-nq 3' (I)
상기식에서:
i 및 j는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
각각의 np 및 nq는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
여기서 Nb 및 Y는 동일한 변형을 갖지 않고;
XXX, YYY, 및 ZZZ 각각은 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상에 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다. 바람직하게 YYY는 모든 2'-F 변형된 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, Na 또는 Nb는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에서 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, 상기 RNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, YYY 모티프는 센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재할 수 있고 (예를 들어, 위치 6, 7, 8, 7, 8, 9, 8, 9, 10, 9, 10, 11, 10, 11,12 또는 11, 12, 13에 존재할 수 있다), 계수는 처음 뉴클레오타이드에서 5'말단으로부터 개시하거나; 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5'-말단으로부터 개시한다.
하나의 구현예에서, i는 1이고, j는 0이거나, i는 0이고 j는 1이거나, i 및 j 둘다는 1이다. 센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Ib);
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Na-nq 3' (Ic); 또는
5' np-Na-XXX-Nb-YYY-Nb-ZZZ-Na-nq 3' (Id).
센스 가닥이 화학식 (Ib)로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Ic로 나타내는 경우, Nb는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
센스 가닥이 화학식 Id로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 바람직하게, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
X, Y 및 Z 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
다른 구현예에서, i는 0이고, j는 0이고, 센스 가닥은 하기 화학으로 나타낼 수 있다:
5' np-Na-YYY-Na-nq 3' (Ia).
센스 가닥이 화학식 Ia로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낼 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi의 안티센스 가닥 서열은 화학식 II로 나타낼 수 있다:
5' nq'-Na'-(Z'Z'Z')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(X'X'X')l-N'a-np'-3' (II)
상기식에서:
k 및 l은 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p' 및 q'는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na'는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb'는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
각각의 np' 및 nq'는 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
여기서 Nb' 및 Y'는 동일한 변형을 갖지 않고;
X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
하나의 구현예에서, Na' 또는 Nb'는 교호 패턴의 변형을 포함한다.
Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 절단 부위에 또는 이의 부근에 존재한다. 예를 들어, RNAi 제제가 17-23개 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 갖는 경우, Y'Y'Y' 모티프는 안티센스 가닥의 위치 9, 10, 11; 10, 11, 12; 11, 12, 13; 12, 13, 14; 또는 13, 14, 15에 존재할 수 있고, 계수는 처음 뉴클레오타이드에서, 5' 말단으로부터 개시하거나; 임의로 계수는 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 5'-말단으로부터 개시한다. 바람직하게, Y'Y'Y' 모티프는 위치 11, 12, 13에 존재한다.
하나의 구현예에서, Y'Y'Y' 모티프는 모든 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드이다.
하나의 구현예에서, k는 1이고, l은 0이거나, k는 0이고 l은 1이거나, k 및 l 둘다는 1이다.
안티센스 가닥은 따라서 하기의 화학식으로 나타낼 수 있다:
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Na'-nq' 3' (IIb);
5' nq'-Na'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-np'3' (IIc); 또는
5' nq'-Na'-Z'Z'Z'-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-X'X'X'-Na'-nq'-3' (IId).
안티센스 가닥이 화학식 IIb로 나타내는 경우, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IIc로 나타내는 경우, Nb'는 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
안티센스 가닥이 화학식 IId로 나타내는 경우, 각각의 Nb'는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na'는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 바람직하게, Nb는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
다른 구현예에서, k는 0이고, l은 0이고, 안티센스 가닥은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
5' np'-Na'-Y'Y'Y'- Na'-nq' 3' (Ia).
안티센스 가닥이 화학식 IIa로 나타내는 경우, 각각의 Na'는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
X', Y' 및 Z' 각각은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 LNA, HNA, CeNA, 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-하이드록실, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 뉴클레오타이드는 독립적으로 2'- O-메틸 또는 2'-플루오로로 변형된다. 각각의 X, Y, Z, X′, Y′ 및 Z′는 특히 2'-O-메틸 변형 또는 2'-플루오로 변형을 나타낼 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제의 센스 가닥은 듀플렉스 영역이 21개 nt인 경우 가닥의 9, 10 및 11 위치에 존재하는 YYY 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5'말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고; Y는 2'-F 변형을 나타낸다. 센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 XXX 모티프 또는 ZZZ 모티프를 함유할 수 있고; XXX 및 ZZZ는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 안티센스 가닥은 가닥의 위치 11, 12, 13에 존재하는 Y'Y'Y' 모티프를 함유할 수 있고, 계수는 5'-말단으로부터의 처음 뉴클레오타이드로부터 개시하거나 임의로 계수는 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 쌍형성 뉴클레오타이드에서 개시하고; Y'는 2'-O-메틸 변형을 나타낸다. 안티센스 가닥은 추가로 듀플렉스 영역의 반대 말단에 윙 변형으로서 X'X'X' 모티프 또는 Z'Z'Z' 모티프를 함유할 수 있고; X'X'X' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 2'-OMe 변형 또는 2'-F 변형을 나타낸다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id 중 어느 하나에 의해 나타낸 센스 가닥은 각각 화학식 IIa, IIb, IIc, 및 IId 중 어느 하나에 의해 나타낸 안티센스 가닥과 듀플렉스를 형성한다.
따라서, 본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함할 수 있고, 각각의 가닥은 14 내지 30개 뉴클레오타이드를 갖고, iRNA 듀플렉스는 화학식 III에 의해 나타낸다:
센스: 5' np -Na-(X X X)i-Nb- Y Y Y-Nb-(Z Z Z)j-Na-nq 3'
안티센스: 3' np'-Na'-(X'X'X')k-Nb'-Y'Y'Y'-Nb'-(Z'Z'Z')l-Na'-nq' 5' (III)
상기식에서:
i, j, k, 및 l는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
p, p′q, 및 q′는 각각 독립적으로 0-6이고;
각각의 Na 및 Na'는 독립적으로 0-25개 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고, 각각의 서열은 적어도 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고;
각각의 Nb 및 Nb'는 독립적으로 0-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타내고;
상기식에서,
각각의 np', np, nq', 및 nq는 이의 각각이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 독립적으로 오버행 뉴클레오타이드를 나타내고;
XXX, YYY, ZZZ, X'X'X', Y'Y'Y' 및 Z'Z'Z'는 각각 독립적으로 3개의 연속 뉴클레오타이드 상의 3개의 동일한 변형의 하나의 모티프를 나타낸다.
하나의 구현예에서, i는 0이고, j는 0이거나; i는 1이고 j는 0이거나; i는 0이고, j는 1이거나; i 및 j 둘다는 0이거나; i 및 j 둘다는 1이다. 또 다른 구현예에서, k는 0이고, l는 0이거나; k는 1이고, l는 0이고; k는 0이고, l는 1이거나; k 및 l 둘다는 0이거나; k 및 l 둘다는 1이다.
RNAi 듀플렉스를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 예시적인 조합은 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00003
RNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타내는 경우, 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15, 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIb로 나타내는 경우, 각각의 Nb는 독립적으로 1-10, 1-7, 1-5, 또는 1-4의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIIc로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb'는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다.
RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타내는 경우, 각각의 Nb, Nb'는 독립적으로 0-10, 0-7, 0-10, 0-7, 0-5, 0-4, 0-2, 또는 0개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na'는 독립적으로 2-20, 2-15 또는 2-10개의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 올리고뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 각각의 Na, Na', Nb, 및 Nb'는 독립적으로 교호 패턴의 변형을 포함한다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이다. 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np′>0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결된다. 여전히 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np′>0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 C16 (또는 관련된) 모이어티에 접합된다(하기된 바와 같이). 또 다른 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIId로 나타낸 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np′>0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 임의로 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 친유성, 예를 들어, C16 (또는 관련된) 모이어티에 접합된다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제가 화학식 IIIa로 나타낸 경우, Na 변형은 2'-O-메틸 또는 2'-플루오로 변형이고, np′>0이고 적어도 하나의 np′는 인접 뉴클레오타이드에 포스포로티오에이트 연결을 통해 연결되고, 센스 가닥은 적어도 하나의 포스포로티오에이트 연결을 포함하고, 센스 가닥은 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 친유성, 예를 들어, C16 (또는 관련된) 된다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 적어도 2개의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 상기 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
하나의 구현예에서, RNAi 제제는 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 적어도 3개, 4개, 5개, 6개 이상의 듀플렉스를 함유하는 다량체이고, 여기서 듀플렉스는 링커에 의해 연결된다. 링커는 절단가능하거나 절단가능하지 않을 수 있다. 임의로, 다량체는 추가로 리간드를 포함한다. 듀플렉스 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 듀플렉스 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
하나의 구현예에서, 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc, 및 IIId로 나타낸 2개의 RNAi 제제는 5' 말단, 및 3' 말단의 하나 또는 둘다에서 서로 연결되고, 임의로 리간드에 접합된다. 제제의 각각은 동일한 유전자 또는 2개의 상이한 유전자를 표적화할 수 있거나; 제제의 각각은 2개의 상이한 표적 부위에서 동일한 유전자를 표적화할 수 있다.
다양한 공보는 본원의 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 다량체 RNAi 제제를 기재한다. 상기 공개 공보는 WO2007/091269, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520; 및 US 7858769을 포함하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
특정 구현예에서, 본원 개시내용의 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제의 비닐 포스포네이트 (VP) 변형을 포함한다. 예시적인 구현예에서, 본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 본원 개시내용의 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥에 부착될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원 개시내용의 비닐 포스포네이트는 임의로 dsRNA의 안티센스 가닥의 5' 말단에서 dsRNA의 안티센스 가닥에 부착된다. dsRNA 제제는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 인-함유 그룹을 포함할 수 있다. 5'-말단 인-함유 그룹은 5'-말단 포스페이트 (5'-P), 5'-말단 포스포로티오에이트 (5'-PS), 5'-말단 포스포로티오에이트 (5'-PS2), 5'-말단 비닐포스포네이트 (5'-VP), 5'-말단 메틸포스포네이트 (MePhos), 또는 5'-데옥시-5'-C-말로닐일 수 있다. 5'-말단 인-함유 그룹이 5'-말단 비닐포스포네이트(5'-VP)인 경우, 5'-VP는 5'-E-VP 이성체(즉, 트랜스-비닐포스페이트, ), 5'-Z-VP 이성체 (즉, 시스-비닐포스페이트, ), 또는 이의 혼합물이다.
예를 들어, 포스페이트 모사체가 5'-비닐 포스포네이트 (VP)인 경우, 5'-말단 뉴클레오타이드는 하기의 구조를 가질 수 있고,
Figure pct00005
여기서, *는 인접한 뉴클레오타이드의 5'-위치에 대한 결합 위치를 지적하고;
R은 수소, 하이드록시, 메톡시 또는 플루오로(예를 들어, 하이드록시)이고;
B는 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기이고, 임의로, 여기서, B는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민 또는 우라실이다.
비닐 포스포네이트 변형은 또한 본원 개시내용의 조성물 및 방법을 위해 고려된다. 예시적인 비닐 포스포네이트 구조는 다음과 같다:
Figure pct00006
i. 열적으로 불안정화 변형
특정 구현예에서, dsRNA 분자는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2 내지 9에서) 열적으로 불안정화 변형을 혼입시켜 오프-표적 유전자 사일런싱을 감소시키거나 억제함에 의해 RNA 간섭을 위해 최적화될 수 있다. 안티센스 가닥의 5' 말단으로부터 계수하여 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥을 갖는 dsRNA가 오프-표적 유전자 사일런싱 활성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 5' 영역의 처음 9개 뉴클레오타이드 위치 내 듀플렉스의 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상)의 열적으로 불안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 하나 이상의 열적으로 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 2 내지 9, 또는 바람직하게 위치 4 내지 8에 위치한다. 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 하나 이상의 열적으로 불안정화 변형(들)은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 6, 7 또는 8에 위치한다. 여전히 일부 추가의 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 7에 위치한다. 용어 “열적으로 불안정화 변형(들)은 보다 낮은 전체 용융 온도 (Tm) (바람직하게, 상기 변형(들)을 갖지 않는 dsRNA의 Tm 보다 1, 2, 3 또는 4도 낮은 Tm)을 갖는 dsRNA를 생성시키는 변형(들)을 포함한다. 일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 위치 2, 3, 4, 5 또는 9에 위치한다.
열적으로 불안정화 변형은 무염기 변형; 반대 가닥 내 반대 뉴클레오타이드와의 미스매치; 및 2'-데옥시 변형, 비환형 뉴클레오타이드, 예를 들어, 잠김 해제된 핵산(UNA), 및 글리콜 핵산(GNA)과 같은 당 변형을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
예시된 무염기 변형은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00007
여기서 R = H, Me, Et 또는 OMe이고; R' = H, Me, Et 또는 OMe이고; R”= H, Me, Et 또는 OMe이고,
Figure pct00008
방식2 방식 3 방식 4 방식 5
(2'-OMe 무염기 (3'-OMe) (5'-Me) (Hyp-스페이서)
스페이서) X=OMe, F
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이다.
예시된 당 변형은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
및
Figure pct00015
여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이고 각각의 구조 상에 별표는 R, S 또는 라세믹을 나타낸다.
용어 "비환형 뉴클레오타이드"는 비환형 리보스 당을 갖는 임의의 뉴클레오타이드를 지칭하고, 예를 들어, 여기서, 리보스 탄소 간의 임의의 결합(예를 들어, C1'-C2', C2'-C3', C3'-C4', C4'-O4', 또는 C1'-O4')은 부재이거나 리보스 탄소 또는 산소 (예를 들어, C1', C2', C3', C4' 또는 O4') 중 적어도 하나는 독립적으로 또는 조합으로 뉴클레오타이드가 부재이다. 일부 구현예에서, 비환형 뉴클레오타이드는
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고, 여기서 B는 변형되거나 변형되지 않은 뉴클레오염기이고, R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, OR3, 또는 알킬이고; R3은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 당이다. 비환형 유도체는 왓슨-크릭 쌍형성에 영향을 주는 것 없이 보다 큰 골격 가요성을 제공한다. 비환형 뉴클레오타이드는 2'-5' 또는 3'-5' 연결을 통해 연결될 수 있다.
용어 'GNA'는 DNA 또는 RNA와 유사하지만 포스포디에스테르 결합에 의해 연결된 반복 글리세롤 유닛으로 구성된다는 점에서 이의 “백본”의 조성이 상이한 중합체인 글리콜 핵산을 지칭한다:
Figure pct00018
듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 dsRNA 듀플렉스 내 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드와 반대 가닥 내 반대 뉴클레오타이드 간의 미스매치 (즉, 비상보성 염기쌍)일 수 있다. 예시적인 미스매치 염기쌍은 G:G, G:A, G:U, G:T, A:A, A:C, C:C, C:U, C:T, U:U, T:T, U:T, 또는 이의 조합을 포함한다. 당업계에 공지된 다른 미스매치 염기쌍 형성은 또한 본 발명에 적합할 수 있다. 미스매치는 천연적으로 존재하는 뉴클레오타이드 또는 변형된 뉴클레오타이드인 뉴클레오타이드 간에 존재할 수 있고, 즉, 미스매치 염기쌍 형성은 뉴클레오타이드의 리보스 당에 대한 변형과는 무관하게 각각의 뉴클레오타이드로부터의 뉴클레오염기 사이에 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, dsRNA 분자는 2'-데옥시 뉴클레오염기인, 미스매치 쌍형성에서 적어도 하나의 뉴클레오염기를 포함하고; 예를 들어, 2'-데옥시 뉴클레오염기는 센스 가닥 내에 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 하기와 같은 표적 mRNA 상의 상보성 염기로의 손상된 W-C H-결합을 갖는 뉴클레오타이드를 포함한다:
Figure pct00019
무염기 뉴클레오타이드, 비환형 뉴클레오타이드 변형 (UNA 및 GNA를 포함하는) 및 미스매치 변형의 보다 많은 예는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2011/133876에 상세히 기재되었다.
열적으로 불안정화 변형은 또한 반대 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 감소되거나 폐지된 범용 염기, 및 포스페이트 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 반대 가닥의 염기와 수소 결합을 형성하는 능력이 손상되거나 완전히 폐지된 뉴클레오염기 변형과 같은 비카노니칼 염기를 갖는 뉴클레오타이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 뉴클레오염기 변형은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2010/0011895에 기재된 바와 같이 dsRNA 듀플렉스의 중심 영역의 불안정화에 대해 평가되었다. 예시적인 뉴클레오염기 변형은 다음과 같다:
Figure pct00020
이노신 네불라린 2'-아미노퓨린
Figure pct00021
Figure pct00022
2,4- 5-니트로인돌 3-니트로피롤 4-플루오로-6- 4-메틸벤즈이미다졸
디플루오로톨루엔 메틸벤즈이미다졸
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형은 하기와 같은 표적 mRNA 상의 염기와 상보성인 하나 이상의 -뉴클레오타이드를 포함한다:
Figure pct00023
여기서 R은 H, OH, OCH3, F, NH2, NHMe, NMe2 또는 O-알킬이다.
천연 포스포디에스테르 연결과 비교하여 dsRNA 듀플렉스의 열 안정성을 감소시키는 것으로 공지된 예시적 포스페이트 변형은 다음과 같다:
Figure pct00024
R= 알킬
R 그룹에 대한 알킬은 C1-C6 알킬일 수 있다. R 그룹에 대한 특이적 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
뉴클레오염기의 기능적 역할의 관점에서 당업자가 인지하는 바와 같이 본원 개시내용의 RNAi 제제의 특이성을 한정하고, 뉴클레오염기 변형은 예를 들어, 불안정화 변형을 본원 개시내용의 RNAi 제제로 도입하기 위해, 예를 들어, 오프-표적 효과에 상대적으로 온-표적 효과를 증진시킬 목적을 위해 본원에 기재된 바와 같이 다양한 방식으로 수행될 수 있고, 다양한 범위의 변형이 가용하고 일반적으로 본원 개시내용의 RNAi 제제 상에 존재시 비-뉴클레오염기 변형, 예를 들어, 폴리리보뉴클레오타이드의 당 그룹 또는 포스페이트 골격에 대한 변형에 대해 보다 큰 경향이 있다. 상기 변형은 본원 개시내용의 다른 섹션에서 보다 상세히 기재되고 명백하게 본원 개시내용의 RNAi 제제에 대해 고려되고, 상기된 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 본래의 뉴클레오염기 또는 변형된 뉴클레오염기를 소유한다.
열적으로 불안정화 변형을 포함하는 안티센스 가닥에 추가로, dsRNA는 또한 하나 이상의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, dsRNA는 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함할 수 있다. 제한 없이, 안정화 변형은 모두 하나의 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘다는 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다. 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드상에 존재할 수 있거나; 각각의 안정화 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 존재할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 안정화 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 안정화 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥에서 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 8, 9, 14, 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 14 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다. 여전히 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 14 및 16에서의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형에 인접하게 적어도 하나의 안정화 변형을 포함한다. 예를 들어, 안정화 변형은 불안정화 변형의 5'-말단 또는 3'-말단에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 또는 +1에서의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 5'-말단 및 3'-말단 각각에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 및 +1에서 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 3'-말단에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 +1 및 +2에서 적어도 2개의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 안정화 변형을 포함한다. 제한 없이, 센스 가닥에서 안정화 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 10 및 11에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 9, 10 및 11에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서의 안정화 변형을 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 13 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 안정화 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 2, 3, 또는 4개의 안정화 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥에서 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형과 반대 또는 상보적인 위치에서 안정화 변형을 포함하지 않는다.
예시적인 열적으로 안정화 변형은 2'-플루오로 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 열적으로 안정화 변형은 LNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA는 적어도 4개(예를 들어, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 또는 그 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 하나 가닥에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘다는 적어도 2개의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 임의의 뉴클레오타이드 상에 존재할 수 있다. 예를 들어, 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드상에 존재할 수 있거나; 각각의 2'-플루오로 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 존재할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 2'-플루오로 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 2'-플루오로 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 안티센스 가닥에서 2'-플루오로 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 8, 9, 14 및 16에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 6, 14 및 16에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 여전히 일부 다른 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 2, 14 및 16에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형에 인접하게 적어도 하나의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 예를 들어, 2'-플루오로 뉴클레오타이드는 불안정화 변형의 5'-말단 또는 3'-말단에서, 즉, 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 또는 +1에서의 뉴클레오타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 5'-말단 및 3'-말단 각각에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 -1 및 +1에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 불안정화 변형의 3'-말단에서, 즉 불안정화 변형의 위치로부터 위치 +1 및 +2에서 적어도 2개의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 적어도 2개(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 이상)의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 제한 없이, 센스 가닥에서 2'-플루오로 변형은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 안티센스는 5'-말단으로부터 위치 7, 10 및 11에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 5'-말단으로부터 위치 7, 9, 10 및 11에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여, 안티센스 가닥의 위치 11, 12, 13 및 15에 반대 또는 상보적인 위치에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 2, 3, 또는 4개의 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 안티센스 가닥에서 듀플렉스의 열적으로 불안정화 변형과 반대 또는 상보적인 위치에서 2'-플루오로 뉴클레오타이드를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 21개 뉴클레오타이드 (nt) 센스 가닥 및 23개 뉴클레오타이드 (nt) 안티센스를 포함하고, 여기서 상기 안티센스 가닥은 적어도 하나의 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서) 존재하고, 여기서 dsRNA의 하나의 말단은 평활 말단이고, 다른 말단은 2nt 오버행을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하기의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 모두 7개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 평활 말단을 포함한다. 바람직하게, 2nt 오버행은 안티센스의 3'-말단에 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 여기서 센스 가닥은 길이가 25-30개의 뉴클레오타이드 잔기이고, 여기서 5' 말단 뉴클레오타이드(위치 1)로부터 출발하여 상기 센스 가닥의 위치 1 내지 23은 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하고; 안티센스 가닥은 길이가 36-66개 뉴클레오타이드 잔기이고, 3' 말단 뉴클레오타이드에서 시작하여 센스 가닥의 위치 1-23과 쌍을 형성하는 위치에 적어도 8개의 리보뉴클레오타이드를 포함하여 듀플렉스를 형성하고; 안티센스 가닥의 적어도 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않고, 최대 6개의 연속 3' 말단 뉴클레오타이드가 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않아 1-6개 뉴클레오타이드의 3' 단일 가닥 오버행을 형성하고; 여기서 안티센스 가닥의 5' 말단은 센스 가닥과 쌍을 형성하지 않는 10-30개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하여 10-30개의 뉴클레오타이드 단일 가닥 5' 오버행을 형성하고; 여기서 적어도 센스 가닥 5' 말단 및 3' 말단 뉴클레오타이드는 센스 가닥과 안티센스 가닥이 최대 상보성을 위해 정렬될 때 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드와 염기쌍을 형성하여 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 실질적으로 듀플렉스 영역을 형성하고; 안티센스 가닥은 상기 이중 가닥 핵산이 포유동물 세포 내로 도입될 때 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 안티센스 가닥 길이의 적어도 19개의 리보뉴클레오타이드를 따라 표적 RNA에 충분히 상보적이며; 안티센스 가닥은 적어도 하나의 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 불안정화 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서)에 있다. 예를 들어, 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드는 센스 가닥의 5'-말단의 위치 14-17에 반대 또는 상보적인 위치 사이에 존재하고 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하기의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 모두 7개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 12-30개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 센스 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 dsRNA 분자는 적어도 25개 및 최대 29개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 센스 가닥 및 센스 가닥과 최대 30개 뉴클레오타이드인 길이를 갖는 안티센스 가닥은 5' 말단으로부터 위치 11에서 효소 분해에 민감할 수 있는 변형된 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 상기 센스 가닥의 3' 말단 및 상기 안티센스 가닥의 5' 말단은 평활 말단을 형성하고, 상기 안티센스 가닥은 센스 가닥 보다 이의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오타이드 보다 길고, 여기서 적어도 25개 뉴클레오타이드 길이인 듀플렉스 영역 및 상기 안티센스 가닥은 상기 dsRNA 분자가 포유동물 세포에 도입되는 경우 표적 유전자 발현을 감소시키기 위해 적어도 19nt의 상기 안티센스 가닥 길이를 따라 표적 mRNA에 충분히 상보적이고, 여기서 상기 dsRNA의 다이서 절단은 상기 안티센스 가닥의 상기 3' 말단을 포함하는 siRNA를 유도하여 포유류에서 표적 유전자의 발현을 감소시키고, 여기서 상기 안티센스 가닥은 적어도 하나의 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드를 포함하고, 여기서 적어도 하나의 열적으로 불안정화 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 씨드 영역 내 (즉. 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서)에 있고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하기의 특징 중 적어도 1개 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 모두 7개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 12-29개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 갖는다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 센스 가닥 및 안티센스 가닥에서 모든 뉴클레오타이드는 변형될 수 있다. 각각의 뉴클레오타이드는 비-연결 포스페이트 산소의 하나 또는 둘다 또는 연결 포스페이트 산소의 하나 이상의 하나 이상의 변경; 리보스 당의 성분, 예를 들어, 리보스 당 상에 2-하이드록실의 변경; 포스페이트 모이어티의 “탈포스포” 링커로의 다수의 대체; 천연적으로 존재하는 염기의 변형 또는 대체; 및 리보스-포스페이트 백본의 대체 또는 변형을 포함할 수 있는 동일하거나 상이한 변형으로 변형될 수 있다.
핵산은 서브유닛의 중합체임으로, 많은 변형은 핵산 내 반복되는 위치에서 일어나고, 예를 들어, 염기 또는 포스페이트 모이어티의 변형, 또는 포스페이트 모이어티의 비-연결 O가 있다. 일부 경우에 핵산의 모든 대상 위치에서 변형이 일어나지만 많은 경우에는 일어나지 않을 것이다. 예를 들어, 변형은 3'- 또는 5' 말단 위치에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어 말단 뉴클레오타이드 상의 위치 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5, 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있다. 변형은 이중 가닥 영역, 단일 가닥 영역 또는 둘 다에서 발생할 수 있다. 변형은 RNA의 이중 가닥 영역에서만 발생할 수 있거나 RNA의 단일 가닥 영역에서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 비-연결 O 위치에서 포스포로티오에이트 변형은 한쪽 또는 양쪽 말단에서만 발생할 수 있고, 말단 영역, 예를 들어, 말단 뉴클레오타이드 상의 위치에서 또는 가닥의 마지막 2, 3, 4, 5 , 또는 10개 뉴클레오타이드에서만 발생할 수 있거나, 이중 가닥 및 단일 가닥 영역, 특히 말단에서 발생할 수 있다. 5'-말단 또는 말단들은 인산화될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 증진시키거나, 오버행에 특정 염기를 포함하거나, 변형된 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 대용물을 단일 가닥 오버행, 예를 들어 5'- 또는 3'-오버행에 포함하거나, 둘 다에 포함하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 오버행에 퓨린 뉴클레오타이드를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서 3' 또는 5' 오버행의 염기 모두 또는 일부는 예를 들어 본원에 기재된 변형으로 변형될 수 있다. 변형은 예를 들어 당업계에 공지된 변형을 갖는 리보스 당의 2' 위치에서의 변형의 사용, 예를 들어 데옥시리보뉴클레오타이드, 2'-데옥시-2'-플루오로(2'-F) 또는 뉴클레오염기의 리보당 대신 변형된 2'-O-메틸의 사용, 및 포스페이트 그룹에서의 변형, 예를 들어 포스포로티오에이트 변형의 사용을 포함할 수 있다. 오버행은 표적 서열과 상동성일 필요는 없다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 잠긴 핵산 (LNA), 잠김 해제된 핵산(UNA), 사이클로헥센 핵산 (CeNA), 2'-메톡시에틸, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-C-알릴, 2'-데옥시, 또는 2'-플루오로로 독립적으로 변형된다. 가닥은 하나 초과의 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로 2'- O-메틸 또는 2'-플루오로로 변형된다. 이들 변형은 안티센스 가닥 내 존재하는 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형에 추가로 있는 것으로 이해되어야만 한다.
적어도 2개의 상이한 변형은 전형적으로 센스 가닥 및 안티센스 가닥 상에 존재한다. 상기 2개의 변형은 2'-데옥시, 2'- O-메틸 또는 2'-플루오로 변형, 비환형 뉴클레오타이드 또는 기타일 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 각각은 2'-O-메틸 또는 2'-데옥시로부터 선택된 2개의 상이하게 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 각각의 잔기는 독립적으로 2'-O-메틸 뉴클레오타이드, 2'-데옥시 뉴클레오타이드, 2´데옥시-2'-플루오로 뉴클레오타이드, 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA) 뉴클레오타이드, 2'-O-디메틸아미노에톡시에틸 (2'-O-DMAEOE) 뉴클레오타이드, 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP) 뉴클레오타이드 또는 2'-ara-F 뉴클레오타이드로 변형된다. 다시, 이들 변형은 안티센스 가닥 내 존재하는 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형에 추가로 있는 것으로 이해되어야만 한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 특히 B1, B2, B3, B1', B2', B3', B4' 영역에서 교호 패턴의 변형을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "교호 모티프” 또는 “교호 패턴”은 하나 이상의 변형을 갖는 모티프를 지칭하며, 각각의 변형은 한 가닥의 교호 뉴클레오타이드 상에서 발생한다. 교호 뉴클레오타이드는 하나 걸러 뉴클레오타이드 하나 또는 3개의 뉴클레오타이드 당 하나 또는 유사한 패턴을 지칭할 수 있다. 예를 들어, A, B 및 C 각각이 뉴클레오타이드에 대한 하나의 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 모티프는 “ABABABABABAB…,” “AABBAABBAABB…,” “AABAABAABAAB…,” “AAABAAABAAAB…,” “AAABBBAAABBB…,” 또는 “ABCABCABCABC…” 등일 수 있다. 교호 모티프에 포함된 변형의 유형은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, A, B, C, D 각각이 뉴클레오타이드 상에 하나 유형의 변형을 나타내는 경우, 교호 패턴, 즉, 하나 걸러 뉴클레오타이드 상의 변형은 동일할 수 있지만, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 각각은 교호 모티프, 예를 들어 “ABABAB…”, “ACACAC…” “BDBDBD…” 또는 “CDCDCD…” 등 내 여러 변형의 가능성으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 전환된 안티센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴에 비해 센스 가닥 상의 교호 모티프에 대한 변형 패턴을 포함한다. 전환(shift)은 센스 가닥의 뉴클레오타이드의 변형된 그룹이 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드의 상이하게 변형된 그룹에 상응하도록할 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지일 수 있다. 예를 들어, 센스 가닥이 dsRNA 듀플렉스 내 안티센스 가닥과 쌍을 형성하는 경우, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5'-3'로 "ABABAB"로 개시할 수 있고 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀프렉스 영역 내 가닥의 3'에서 5'로 "BABABA"로 개시할 수 있다. 또 다른 예로서, 센스 가닥 내 교호 모티프는 가닥의 5'-3'로 “AABBAABB”로 개시할 수 있고, 안티센스 가닥 내 교호 모티프는 듀플렉스 영역 내 가닥의 3'에서 5'로 “BBAABBAA”로 개시할 수 있어 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 변형 패턴의 완전하거나 부분적인 전환이 있다.
본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 적어도 하나의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함할 수 있다. 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 가닥의 임의의 위치에서 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 가닥 둘다의 임의의 뉴클레오타이드 상에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 모든 뉴클레오타이드에서 발생할 수 있거나; 각각의 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 교호 패턴으로 발생할 수 있거나; 센스 가닥 또는 안티센스 가닥은 교호 패턴으로 뉴클레오타이드 간 연결 변형 둘다를 포함한다. 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥과 동일하거나 상이할 수 있고, 센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴은 안티센스 가닥 상의 뉴클레오타이드 간 연결 변형의 교호 패턴에 상대적인 전환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자는 오버행 영역에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 오버행 영역은 2개의 뉴클레오타이드 사이에 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 갖는 2개의 뉴클레오타이드를 포함한다. 뉴클레오타이드 간 연결 변형은 또한 듀플렉스 영역 내의 말단 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4개, 또는 모든 오버행 뉴클레오타이드는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있고, 임의로 오버행 뉴클레오타이드 옆에 있는 쌍형성 뉴클레오타이드와 오버행 뉴클레오타이드를 연결하는 추가의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결일 수 있다. 예를 들어, 말단 3개의 뉴클레오타이드 사이에 적어도 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결이 있을 수 있고, 여기서 3개의 뉴클레오타이드 중 2개는 오버행 뉴클레오타이드이고 세 번째는 오버행 뉴클레오타이드 옆의 쌍형성 뉴클레오타이드이다. 바람직하게, 이들 말단 3개 뉴클레오타이드는 안티센스 가닥의 3'-말단에 있을 수 있다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 2 내지 10개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 1 내지 10개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 안티센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 3개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 4개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 6개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 7개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 8개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, dsRNA 분자의 안티센스 가닥은 1, 2, 3, 또는 4개 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결에 의해 분리된 9개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결의 2개 블록을 포함하고, 여기서, 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 중 하나가 올리고뉴클레오타이드 서열 내 임의의 위치에 위치하고, 상기 안티센스 가닥은 포스포로티오에이트, 메틸포스포네이트 및 포스페이트 뉴클레오타이드 간 연결의 임의의 조합을 포함하는 센스 가닥 또는 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 또는 포스페이트 연결을 포함하는 안티센스 가닥과 쌍을 형성한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 또는 안티센스 가닥의 말단 위치(들) 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 가닥의 하나의 말단 또는 말단 둘다에서 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 또는 안티센스 가닥의 각각의 듀플렉스의 내부 영역의 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다. 예를 들어, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 뉴클레오타이드는 센스 가닥의 5'-말단으로부터 계수하여 듀플렉스 영역의 위치 8 내지 16에서 포스포로티오에이트 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결을 통해 연결될 수 있고; dsRNA 분자는 임의로 추가로 말단 위치(들)의 1 내지 10 내에 하나 이상의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(들) 및 위치 18-23 내 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형(들) 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 1 내지 5개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1 내지 5개를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 또는 메틸포스포네이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1-5 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 18-23 내 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 또는 2에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 18-23 내 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 20 및 21에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 20 및 21에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 21 및 22에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 21 및 22에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 22 및 23에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 추가로 센스 가닥(5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 위치 21에서 1개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형 및 안티센스 가닥 (5'-말단으로부터 계수하여)의 위치 1 및 2에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들 및 위치 23에서 2개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결 변형들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 백본 키랄 중심 패턴을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 5개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 6개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 7개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 8개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 9개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 10개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 11개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 12개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 13개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 14개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 15개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 16개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 17개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 18개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 19개의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 3개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 2개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Rp 배위에서 1개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 (비제한저인 예로서, 포스포디에스테르) 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 3개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 2개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 키랄이 아닌 1개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 골격 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 10개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 8개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 11개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 7개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 12개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 13개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 6개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 14개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 5개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, 백본 키랄 중심의 공통 패턴은 Sp 배위에서 적어도 15개의 뉴클레오타이드 간 연결 및 키랄이 아닌 4개 이하의 뉴클레오타이드 간 연결을 포함한다. 일부 구현예에서, Sp 배위에서 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다. 일부 구현예에서, Rp 배위에서 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다. 일부 구현예에서, 키랄이 아닌 뉴클레오타이드 간 연결은 임의로 연속성이거나 연속성이 아니다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 블록을 포함하고 이는 입체화학 블록이다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드 간 연결이 Rp인 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Rp 블록이다. 일부 구현예에서, 블록은 블록의 각각의 뉴클레오타이드 간 연결이 Sp인 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Rp 및 Sp 블록 둘다를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Sp 블록이 아닌 하나 이상의 Rp를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 Rp 블록이 아닌 하나 이상의 Sp를 포함한다. 일부 구현예에서, 제공된 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 PO 블록을 포함하고, 여기서 각각의 뉴클레오타이드 간 연결은 천연 포스페이트 연결이다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 5'-블록을 포함하고 이는 Sp 블록이고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 변형된 뉴클레오타이드 간 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 포스포로티오에이트 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 5'-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다.일부 구현예에서, 5'-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 변형된 뉴클레오타이드 간 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 Sp 블록이고, 여기서, 뉴클레오타이드 간 연결 각각은 포스포로티오에이트 연결이고, 각각의 당 모이어티는 2'-F 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 4개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 5개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 6개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-블록은 7개 이상의 뉴클레오사이드 유닛을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 화합물은 특정 영역에서 한 유형의 뉴클레오사이드 또는 올리고뉴클레오타이드에 이어서 특정 유형의 뉴클레오타이드 간 연결, 예를 들어, 천연 포스페이트 연결, 변형된 뉴클레오타이드 간 연결, Rp 키랄 뉴클레오타이드 간 연결, Sp 키랄 뉴클레오타이드 간 연결 등을 포함한다. 일부 구현예에서, A에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, A에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, A에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, U에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, C에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, G에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 Rp가 있다. 일부 구현예에서, C 및 U에 이어서 천연 포스페이트 연결(PO)이 있다. 일부 구현예에서, A 및 G에 이어서 Sp가 있다. 일부 구현예에서, A 및 G에 이어서 Rp가 있다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 뉴클레오타이드 위치 21 및 22 사이에 및 뉴클레오타이드 22 및 23 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서) 위치한 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하니의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 7개 또는 모두 8개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 12 내지 40개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하고; (viii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 평활 말단을 갖는다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 뉴클레오타이드 위치 1 및 2 사이에 및 뉴클레오타이드 2 및 3 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서) 위치한 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하니의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 또는 모두 8개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iii) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (iv) 센스 가닥은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (v) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vi) dsRNA는 12 내지 40개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하고; (vii) dsRNA는 12 내지 40개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하고; (viii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 평활 말단을 갖는다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 뉴클레오타이드 위치 1 및 2 사이에 및 뉴클레오타이드 2 및 3 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서) 위치한 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하니의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 7개 또는 모두 8개)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 안티센스는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (iii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iv) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (v) 센스 가닥은 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (vi) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vii) dsRNA는 12 내지 40개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하고; (viii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 평활 말단을 갖는다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 뉴클레오타이드 위치 1 및 2 사이에 및 뉴클레오타이드 2 및 3 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 안티센스 가닥은 뉴클레오타이드 위치 1 및 2 사이에, 뉴클레오타이드 위치 2 및 3 사이에, 뉴클레오타이드 위치 21 및 22 사이에 및 뉴클레오타이드 위치 22 및 23 사이에 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 안티센스 가닥의 씨드 영역 내에 (즉, 안티센스 가닥의 5'-말단의 위치 2-9에서) 위치한 듀플렉스의 적어도 하나의 열적으로 불안정화 변형을 포함하고, 여기서 dsRNA는 임의로 추가로 하니의 특징 중 적어도 하나 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 모두)를 갖는다: (i) 안티센스는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (ii) 센스 가닥은 리간드와 접합되고; (iii) 센스 가닥은 2, 3, 4 또는 5개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (iv) 센스 가닥은 3, 4 또는 5개의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하고; (v) dsRNA는 적어도 4개의 2'-플루오로 변형을 포함하고; (vi) dsRNA는 12 내지 40개 뉴클레오타이드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 포함하고; (vii) dsRNA는 안티센스 가닥의 5'-말단에서 평활 말단을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 표적과, 듀플렉스 내 및 이의 조합으로 미스매치(들)를 포함한다. 미스매치는 오버행 영역 또는 듀플렉스 영역에서 발생할 수 있다. 염기쌍은 해리 또는 용융을 촉진하는 경향에 따라 순위가 매겨질 수 있다(예를 들어, 특정 쌍형성의 결합 또는 해리의 자유 에너지에 따라 가장 간단한 접근법은 개별 쌍을 기준으로 쌍을 검사하는 것이지만 다음 인접(neighbor) 또는 유사한 분석이 또한 사용될 수도 있다). 해리를 촉진시키는 측면에서: A:U는 G:C 보다 선호되고; G:U는 G:C 보다 바람지하고; I:C는 G:C 보다 바람직하다 (I=이노신). 미스매치, 예를 들어, 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성(본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이)은 카노니칼 (A:T, A:U, G:C) 쌍형성 보다 바람직하고; 범용 염기를 포함하는 쌍형성은 카노니칼 쌍형성 보다 바람직하다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 A:U, G:U, I:C, 및 예를 들어, 듀플렉스의 5'-말단에서 안티센스 가닥의 해리를 촉진시키기 위해 비-카노니칼 또는 카노니칼 이외의 쌍형성 또는 범용 염기를 포함하는 쌍형성의 미스매치된 쌍의 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2, 3, 4 또는 5개 염기쌍 중 적어도 하나를 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥 내 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내의 1 위치에 있는 뉴클레오타이드는 A, dA, dU, U, 및 dT로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 대안적으로, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터의 듀플렉스 영역 내 처음 1, 2 또는 3개의 염기쌍의 적어도 하나는 AU 염기쌍이다. 예를 들어, 안티센스 가닥의 5'-말단으로부터 듀플렉스 영역 내 처음 염기쌍은 AU 염기쌍이다.
단일 가닥 또는 이중 가닥 올리고뉴클레오타이드의 임의의 위치에서 4'-변형된 또는 5'-변형된 뉴클레오타이드의 디뉴클레오타이드의 포스포티에스테르 (PO), 포스포로티오에이트 (PS), 또는 포스포로디티오에이트 (PS2) 연결의 3'-말단으로의 도입이 뉴클레오타이드 연결에 대한 입체 효과를 나타낼 수 있어 뉴클레아제에 대해 이를 보호하거나 안정화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 일부 구현예에서, 디뉴클레오타이드의 PO, PS 또는 PS2 연결의 3'-말단으로의 4'-변형된 또는 5'-변형된 뉴클레오타이드의 도입은 디뉴클레오타이드 쌍에서 제2 뉴클레오타이드를 변형시킨다. 다른 구현예에서, 디뉴클레오타이드의 PO, PS 또는 PS2 연결의 3'-말단으로의 4'-변형된 또는 5'-변형된 뉴클레오타이드의 도입은 디뉴클레오타이드 쌍의 3'-말단에서 뉴클레오타이드를 변형시킨다.
일부 구현예에서, 5'-변형된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3'-말단에 도입된다. 예를 들어, 5'-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3'-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 5' 위치에서 알킬 그룹은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 5'-알킬화된 뉴클레오타이드는 5'-메틸 뉴클레오사이드이다. 5'-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4'-변형된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3'-말단에 도입된다. 예를 들어, 4'-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3'-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 4' 위치에서 알킬 그룹은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4'-알킬화된 뉴클레오타이드는 4'-메틸 뉴클레오사이드이다. 4'-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 대안적으로, 4'-O-알킬화된 뉴클레오사이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥 siRNA의 임의의 위치에서 디뉴클레오타이드의 3'-말단에 도입될 수 있다. 리보스 당의 4'-O-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4'-O-알킬화된 뉴클레오타이드는 4'-O-메틸 뉴클레오사이드이다. 4'-O-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 5'-알킬화된 뉴클레오타이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 5'-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 5'-알킬화된 뉴클레오타이드는 5'-메틸 뉴클레오사이드이다. 5'-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4'-알킬화된 뉴클레오타이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 4'-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4'-알킬화된 뉴클레오타이드는 4'-메틸 뉴클레오사이드이다. 4'-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 4'-O-알킬화된 뉴클레오타이드는 dsRNA의 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상의 임의의 위치에 도입되고 상기 변형은 dsRNA의 효능을 유지하거나 개선시킨다. 5'-알킬은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다. 예시적인 4'-O-알킬화된 뉴클레오타이드는 4'-O-메틸 뉴클레오사이드이다. 4'-O-메틸은 라세믹 또는 키랄적으로 순수한 R 또는 S 이성체일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 2'-5' 연결(2'-H, 2'-OH 및 2'-OMe와 함께 및 P=O 또는 P=S와 함께)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2'-5' 연결 변형을 사용하여 뉴클레아제 내성을 촉진시키거나 센스 가닥의 안티센스 가닥으로의 결합을 억제할 수 있거나 센스 가닥의 5' 말단에서 사용하여 RISC에 의한 센스 가닥 활성화를 회피할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 dsRNA 분자는 L 당 (예를 들어, L 리보스, 2'-H, 2'-OH 및 2'-OMe를 갖는 L-아라비노스)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이들 L 당 변형을 사용하여 뉴클레아제 내성을 촉진시키거나 센스 가닥의 안티센스 가닥으로의 결합을 억제할 수 있거나 센스 가닥의 5' 말단에서 사용하여 RISC에 의한 센스 가닥 활성화를 회피할 수 있다.
다양한 공개 공보는 모두 본원 개시내용의 dsRNA와 함께 사용될 수 있는 다량체 siRNA를 기재한다. 상기 공개 공보는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용되는 WO2007/091269, US 7858769, WO2010/141511, WO2007/117686, WO2009/014887, 및 WO2011/031520을 포함한다.
하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 RNAi 제제로의 접합을 함유하는 RNAi 제제는 RNAi 제제의 하나 이상의 성질을 최적화할 수 있다. 많은 경우에, 탄수화물 모이어티는 iRNA 제제의 변형된 서브유닛에 부착된다. 예를 들어, dsRNA 제제의 하나 이상의 리보뉴클레오타이드 서브유닛의 리보스 당은 또 다른 모이어티, 예를 들어, 탄수화물 리간드가 부착된 비-탄수화물(바람직하게는 사이클릭) 캐리어로 대체될 수 있다. 서브유닛의 리보스 당이 그렇게 대체된 리보뉴클레오타이드 서브유닛은 본원에서 리보스 대체 변형 서브유닛(RRMS)으로 지칭된다. 사이클릭 캐리어는 카보사이클릭 환 시스템일 수 있고, 즉, 모든 환 원자는 탄소 원자 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이고, 즉 하나 이상의 환 원자는 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소, 황일 수 있다. 사이클릭 캐리어는 모노사이클릭 환 시스템일 수 있거나, 2개 이상의 환, 예를 들어, 융합된 환을 함유할 수 있다. 사이클릭 캐리어는 완전히 포화된 환 시스템일 수 있거나, 이것은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다.
리간드는 캐리어를 통해 폴리뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. 캐리어는 (i) 적어도 하나의 "백본 부착점", 바람직하게는 2개의 "백본 부착점" 및 (ii) 적어도 하나의 "테더링 부착점"을 포함한다. 본원에 사용된 "백본 부착점"은 관능성 그룹, 예를 들어, 하이드록실 그룹, 또는 일반적으로 이를 위해 가용한 결합을 지칭하고 이는 백본, 예를 들어, 리보핵산의 포스페이트, 또는 변형된 포스페이트, 예를 들어 황 함유 백본으로 캐리어의 혼입을 위해 적합한 관능성 그룹을 지칭한다. 일부 구현예에서 "테더링 부착점"(TAP)은 선택된 모이어티를 연결하는, 사이클릭 캐리어의 구성 환 원자, 예를 들어, 탄소 원자 또는 헤테로원자(백본 부착점을 제공하는 원자와 구별됨)를 지칭한다. 모이어티는 예를 들어, 탄수화물, 예를 들어, 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드일 수 있다. 임의로 선택된 모이어티는 사이클릭 캐리어로의 삽입 테더에 의해 연결된다. 따라서, 사이클릭 캐리어는 종종 관능성 그룹, 예를 들어 아미노 그룹을 포함하거나, 일반적으로 다른 화학적 실체, 예를 들어 구성 환에 대한 리간드의 도입 또는 테더링에 적합한 결합을 제공한다.
RNAi 제제는 캐리어를 통해 리간드에 접합될 수 있고, 여기서 캐리어는 사이클릭 그룹 또는 비환형 그룹일 수 있고; 바람직하게는, 사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸릴 및 데칼린로부터 선택되고; 바람직하게는, 비환형 그룹은 세리놀 백본 또는 디에탄올아민 백본으로부터 선택된다.
특정 구체적 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 표 2-5, 9 또는 10 중 어느 하나에 열거된 제제의 그룹으로부터 선택된 제제이다. 이들 제제는 추가로 리간드를 포함할 수 있다.
IV. 리간드에 접합된 iRNA
본 발명의 iRNA의 RNA의 또 다른 변형은 iRNA의 활성, 세포 분포, 또는 예를 들어, iRNA의 세포로의 세포 흡수를 증진시키는 하나 이상의 리간드, 모이어티 또는 접합체를 iRNA에 화학적으로 연결하는 것을 포함한다. 상기 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤 모이어티 (문헌참조: Letsinger et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA, 1989, 86: 6553-6556), 콜산(문헌참조: Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1994, 4:1053-1060), 티오에테르, 예를 들어, 베릴-S-트리틸티올(문헌참조: Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306-309; Manoharan et al., Biorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765-2770), 티오콜레스테롤 (문헌참조: Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533-538), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기(문헌참조, Saison-Behmoaras et al., EMBO J, 1991, 10:1111-1118; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327-330; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49-54), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸-암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-포스포네이트(문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777-3783), 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄(문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969-973), 또는 아다만탄 아세트산(문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651-3654), 팔미틸 모이어티(문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229-237), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐옥시콜레스테롤 모이어티(문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923-937)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 리간드는 이것이 도입되는 iRNA 제제의 분포, 표적화 또는 수명을 변경시킨다. 일부 구현예에서 리간드는 예를 들어, 리간드가 부재인 종과 비교하여 선택된 표적, 예를 들어 분자, 세포 또는 세포 유형, 구획, 예를 들어 세포 또는 기관 구획, 조직, 기관 또는 신체의 영역에 대해 증진된 친화성을 제공한다. 전형적인 리간드는 듀플렉스된 핵산에서 듀플렉스 쌍형성에 관여하지 않는다.
리간드는 단백질(예를 들어, 사람 혈청 알부민(HSA), 저밀도 지단백질(LDL) 또는 글로불린); 탄수화물(예를 들어, 덱스트란, 풀루란, 키틴, 키토산, 이눌린, 사이클로덱스트린 또는 히알루론산); 또는 지질과 같은 천연적으로 존재하는 물질을 포함할 수 있다. 리간드는 또한 합성 중합체, 예를 들어 합성 폴리아미노산과 같은 재조합 또는 합성 분자일 수 있다. 폴리아미노산의 예는 폴리라이신(PLL), 폴리　L아스파르트산, 폴리 L-글루탐산, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 폴리(L-락타이드-코-글리콜화된) 공중합체, 디비닐 에테르-말레산 무수물 공중합체, N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아미드 공중합체 (HMPA), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리우레탄, 폴리(2-에틸아크릴산), N-이소프로필아크릴아미드 중합체 또는 폴리포스파진을 포함한다. 폴리아민의 예는 다음을 포함한다: 폴리에틸렌이민, 폴리라이신 (PLL), 스퍼민, 스퍼미딘, 폴리아민, 슈도펩타이드-폴리아민, 펩티도모사체 폴리아민, 덴드리머 폴리아민, 아르기닌, 아미딘, 프로타민, 양이온성 지질, 양이온성 포르피린, 폴리아민의 4급 염, 또는 α 나선 펩타이드.
리간드는 또한 표적화 그룹, 예를 들어, 세포 또는 조직 표적화제, 예를 들어, 렉틴, 당단백질, 지질 또는 단백질, 예를 들어, 콩팥 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. 표적화 그룹은 티로트로핀, 멜라노트로핀, 렉틴, 당단백질, 계면활성제 단백질 A, 뮤신 탄수화물, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토스아민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스, 다가 푸코스, 글리코실화된 폴리아미노산, 다가 갈락토스, 트랜스페린, 비스포스포네이트, 폴리글루타메이트, 폴리아스파르테이트, 지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 담즙산, 폴레이트, 비타민 B12, 비오틴, 또는 RGD 펩타이드 또는 RGD 펩타이드 모사체일 수 있다. 특정 구현예에서, 리간드는 다가 갈락토스, 예를 들어, N-아세틸-갈락토사민이다.
리간드의 다른 예는 염료, 삽입제(예를 들어, 아크리딘), 가교 결합제(예를 들어, 소랄렌, 미토마이신 C), 포르피린(TPPC4, 텍사피린, 사피린), 폴리사이클릭 방향족 탄화수소(예를 들어, 페나진, 디하이드로페나진), 인공 엔도뉴클레아제(예를 들어, EDTA), 친지성 분자, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜린산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥실 그룹, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올 , 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸 또는 페녹사진) 및 펩타이드 접합체(예를 들어, 안테나페디아 펩타이드, Tat 펩타이드), 알킬화제, 포스페이트, 아미노 , 머캅토, PEG(예를 들어, PEG-40K), MPEG, [MPEG]2, 폴리아미노, 알킬, 치환된 알킬, 방사성 표지된 마커, 효소, 합텐(예를 들어, 비오틴), 수송/흡수 촉진제(예를 들어, 아스피린, 비타민 E, 폴산), 합성 리보뉴클레아제(예를 들어, 이미다졸, 비심 이다졸, 히스타민, 이미다졸 클러스터, 아크리딘-이미다졸 접합체, 테트라아자마크로사이클의 Eu3+ 복합체), 디니트로페닐, HRP 또는 AP를 포함한다.
리간드는 단백질, 예를 들어, 당단백질, 또는 펩타이드, 예를 들어 공동-리간드에 대한 특이적 친화성을 갖는 분자, 또는 항체, 예를 들어, 암 세포, 내피 세포 또는 골 세포와 같은 특정 세포 유형에 결합하는 항체일 수 있다. 리간드는 또한 호르몬 및 호르몬 수용체를 포함할 수 있다. 이들은 또한 비-펩타이드 종, 예를 들어, 지질, 렉틴, 탄수화물, 비타민, 조인자, 다가 락토스, 다가 갈락토스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민 다가 만노스 또는 다가 푸코스를 포함할 수 있다. 리간드는 예를 들어 리포폴리사카라이드, p38 MAP 키나제의 활성화제 또는 NF-κ의 활성화제일 수 있다.
리간드는 예를 들어 세포의 세포골격을 붕괴시킴에 의해, 예를 들어, 세포의 미세소관, 마이크로필라멘트 또는 중간 필라멘트를 붕괴시킴에 의해 iRNA 제제의 세포로의 흡수를 증가시킬 수 있는 물질, 예를 들어 약물일 수 있다. 약물은 예를 들어 탁손, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 사이토칼라신, 노코다졸, 자플라키놀리드, 라트룬쿨린 A, 팔로이딘, 스윈홀리드 A, 인다노신 또는 미오세르빈일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 iRNA에 부착된 리간드는 약동학적 조절제(PK 조절제)로서 작용한다. PK 조절제는 친지질제, 담즙산, 스테로이드, 인지질 유사체, 펩타이드, 단백질 결합제, PEG, 비타민 등을 포함한다. 예시적인 PK 조절제는 콜레스테롤, 지방산, 콜산, 리토콜산, 디알킬글리세리드, 디아실글리세리드, 인지질, 스핑고지질, 나프록센, 이부프로펜, 비타민 E, 비오틴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 또한 혈청 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있고, 따라서, 짧은 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 골격 내 다수의 포스포로티오에이트 연결을 포함하는 약 5개 염기, 10개 염기, 15개 염기 또는 20개 염기의 올리고뉴클레오타이드도 본 발명에 리간드로서(예를 들어, PK 조절 리간드로서) 적용될 수 있다. 추가로, 혈청 성분 (예를 들어, 혈청 단백질)에 결합하는 압타머는 또한 본원에 기재된 구현예에서 PK 조절 리간드로서 사용하기 위해 적합하다.
본 발명의 리간드-접합된 iRNA는 올리고뉴클레오타이드 상으로 연결 분자의 부착으로부터 유래된 것과 같은 펜던트 관능기를 함유한 올리고뉴클레오타이드의 사용에 의해 합성될 수 있다. 상기 반응성 올리고뉴클레오타이드는 상업적으로 가용한 리간드, 임의의 다양한 보호기를 보유하는 합성된 리간드, 또는 이에 부착된 연결 모이어티를 갖는 리간드와 직접 반응할 수 있다.
본 발명의 접합체에 사용되는 올리고뉴클레오타이드는 널리 공지된 고체상 합성 기술을 통해 편리하고 통상적으로 제조될 수 있다. 상기 합성을 위한 기구는 여러 판매업자에 의해 시판되고 있고, 예를 들어, Applied Biosystems®(Foster City, Calif.)을 포함한다. 당업계에 공지된 상기 합성을 위한 임의의 다른 수단은 추가로 또는 대안적으로 사용될 수 있다. 또한 다른 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어, 포스포로티오에이트 및 알킬화된 유도체를 제조하기 위한 유사한 기술을 사용하는 것이 공지되어 있다.
본 발명의 리간드-접합된 올리고뉴클레오타이드 및 리간드-분자 보유 서열-특이적 연결된 뉴클레오사이드에서, 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오사이드는 표준 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 전구체, 또는 이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드 접합 전구체, 이미 리간드 분자를 보유하는 리간드-뉴클레오타이드 또는 뉴클레오사이드-접합체 전구체, 또는 비-뉴클레오사이드 리간드-보유 빌딩 블록을 사용하여 적합한 DNA 합성기 상에서 제조될 수 있다.
이미 연결 모이어티를 보유하는 뉴클레오타이드-접합체 전구체를 사용하는 경우, 서열 특이적 연결된 뉴클레오사이드의 합성은 전형적으로 완료되고 리간드 분자는 연결 오이어티와 반응하여 리간드-접합 올리고뉴클레오타이드를 형성한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 올리고뉴클레오타이드 또는 연결된 뉴클레오사이드는 상업적으로 입수가능하고 올리고뉴클레오타이드 합성에 통상적으로 사용되는 표준 포스포르아미디트 및 비표준 포스포르아미디트에 추가하여 리간드-뉴클레오사이드 접합체로부터 유래된 포스포르아미디트를 사용하여 자동화된 합성기에 의해 합성된다.
A. 지질 접합체
특정 구현예에서, 리간드 또는 접합체는 지질 또는 지질 기반 분자이다. 상기 지질 또는 지질 기반 분자는 전형적으로 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민(HSA)에 결합할 수 있다. HSA 결합 리간드는 표적 조직, 예를 들어 신체의 비-콩팥 표적 조직으로의 접합체의 분포를 가능하게 한다. 예를 들어, 표적 조직은 간의 실질 세포를 포함하는 간일 수 있다. HSA에 결합할 수 있는 다른 분자는 또한 리간드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 나프록센 또는 아스피린이 사용될 수 있다. 지질 또는 지질-기반 리간드는 (a) 접합체의 분해에 대한 내성을 증가시킬 수 있거나, (b) 표적 세포 또는 세포막으로의 표적화 또는 수송을 증가시킬 수 있거나, (c) 혈청 단백질, 예를 들어, HSA로의 결합을 조정하기 위해 사용될 수 있다.
지질 기반 리간드를 사용하여 접합체의 표적 조직으로의 결합을 조절, 예를 들어, 제어 (예를 들어, 억제)할 수 있다. 예를 들어, 보다 강하게 HSA에 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드는 콩팥으로 표적화될 가능성이 적고 따라서 신체로부터 제거될 가능성이 적다. HSA에 덜 강하게 결합하는 지질 또는 지질 기반 리간드를 사용하여 접합체를 콩팥에 표적화시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 결합한다. 예를 들어, 리간드는 충분한 친화성으로 HSA에 결합하여 비-콩팥 조직으로의 접합체의 분포는 증진될 수 있다. 그러나, 친화성은 전형적으로 HSA-리간드 결합이 역행될 수 없을 정도로 강하지 않다.
특정 구현예에서, 지질 기반 리간드는 HSA에 약하게 결합하거나 전혀 결합하지 않아 접합체의 콩팥으로의 분포는 증진된다. 콩팥 세포에 표적화하는 다른 모이어티는 또한 지질 기반 리간드 대신에 또는 이에 추가로 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 리간드는 모이어티, 예를 들어, 표적 세포, 예를 들어, 증식 세포에 의해 흡수되는 비타민이다. 이들은 특히 예를 들어 악성 또는 비악성 유형의 원치 않는 세포 증식을 특징으로 하는 장애, 예를 들어 암세포를 치료하는 데 유용하다. 예시적인 비타민은 비타민 A, E, 및 K를 포함한다. 다른 예시적인 비타민은 B 비타민, 예를 들어, 폴산, B12, 리보플라빈, 비오틴, 피리독살 또는 암 세포에 의해 흡수되는 다른 비타민 또는 영양물을 포함한다. 또한 HSA 및 저밀도 지질단백질(LDL)이 포함된다.
B. 세포 투과제
또 다른 양상에서, 리간드는 세포 투과 제제, 예를 들어 나선 세포 투과 제제이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는 양친매성이다. 예시적인 제제는 tat 또는 안테노페디아와 같은 펩타이드이다. 제제가 펩타이드인 경우, 이는 펩티딜모사체, 인버토머, 비펩타이드 또는 슈도-펩타이드 연결 및 D-아미노산의 사용을 포함하여 변형될 수 있다. 나선 제제는 전형적으로 α-나선 제제이고 친유성 및 소유성(lipophobic) 상을 가질 수 있다.
리간드는 펩타이드 또는 펩티도모사체일 수 있다. 펩티도모사체 (또한 본원에서 올리고펩티도모사체)는 천연 펩타이드와 유사한 한정된 3차원 구조로 폴딩할 수 있는 분자이다. iRNA 제제로의 펩타이드 및 펩티도모사체의 접착은 예를 들어, 세포 인지 및 흡착을 증진시킴에 의해 iRNA의 약동학적 분포에 영향을 미칠 수 있다. 펩타이드 또는 펩티도모사체 모이어티는 약 5-50개 아미노산 길이, 예를 들어, 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
펩타이드 또는 펩티도모사체는 예를 들어, 세포 투과 펩타이드, 양이온성 펩타이드, 양친매성 펩타이드 또는 소수성 펩타이드 (예를 들어, 주로 Tyr, Trp, 또는 Phe로 이루어진)일 수 있다. 펩타이드 모사체는 덴드리머 펩타이드, 속박된 펩타이드 또는 가교결합된 펩타이드일 수 있다. 또 다른 대안에서, 펩타이드 모이어티는 소수성 막 전좌 서열 (MTS)을 포함할 수 있다. 예시적인 소수성 MTS-함유 펩타이드는 아미노산 서열 AAVALLPAVLLALLAP (서열번호 1534)를 갖는 RFGF이다. 소수성 MTS를 함유하는 RFGF 유사체(예를 들어, 아미노산 서열 AALLPVLLAAP (서열번호 1535)은 또한 표적화 모이어티일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 세포막에 걸쳐 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및 단백질을 포함하는 대형 극성 분자를 운반할 수 있는 “전달” 펩타이드일 수 있다. 예를 들어, HIV Tat 단백질로부터의 서열 (GRKKRRQRRRPPQ (서열번호 1536)) 및 드로소필라 안테나페디아(Drosophila Antennapedia) 단백질(RQIKIWFQNRRMKWKK (서열번호 1537))은 전달 펩타이드로서 기능할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 펩타이드 또는 펩티도모사체는 DNA의 무작위 서열에 의해 암호화될 수 있고, 예를 들어, 파아지-디스플레이 라이브러리 또는 하나-비드-하나-화합물 (OBOC) 조합 라이브러리로 부터 동정된 펩타이드이다(문헌참조: Lam et al., Nature, 354:82-84, 1991). 전형적으로, 혼입된 단량체 유닛을 통한 dsRNA 제제에 테더링된 펩타이드 또는 펩티도모사체는 아르기닌-글라이신-아스파르트산 (RGD)-펩타이드 또는 RGD 모사체와 같은 세포 표적화 펩타이드이다. 펩타이드 모이어티는 길이가 약 5개 아미노산 내지 약 40개 아미노산 범위일 수 있다. 펩타이드 모이어티는 예를 들어, 안정성을 증가시키거나 형태적 성질을 지시하기 위해 구조적 변형을 가질 수 있다. 하기된 임의의 구조적 변형이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 RGD 펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있고, 변형되어, 예를 들어, 글리코실화되거나 메틸화되어 특이적 조직(들)로의 표적화를 촉진시킬 수 있다. RGD-함유 펩타이드 및 펩티도모사체는 합성 RGD 모사체 뿐만 아니라 D-아미노산을 포함할 수 있다. RGD에 추가로, 당업자는 인테그린 리간드를 표적화하는 다른 모이어티를 사용할 수 있다. 상기 리간드의 바람직한 접합체는 PECAM-1 또는 VEGF를 표적화한다.
RGD 펩타이드 모이어티를 사용하여 특정 세포 유형, 예를 들어, 종양 세포, 예를 들어, 내피 종양 세포 또는 유방암 종양 세포를 표적화할 수 있다(문헌참조: Zitzmann et al., Cancer Res., 62:5139-43, 2002). RGD 펩타이드는 폐, 콩팥, 비장 또는 간을 포함하는 다양한 다른 조직의 종양으로 dsRNA 제제의 표적화를 용이하게 할 수 있다(문헌참조: Aoki et al., Cancer Gene Therapy 8:783-787, 2001). 전형적으로, RGD 펩타이드는 iRNA 제제의 콩팥으로의 표적화를 용이하게 한다. RGD 펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있고, 특이적 조직으로의 표적화를 용이하게 하기 위해 변형, 예를 들어, 글리코실화 또는 메틸화될 수 있다. 예를 들어, 글리코실화된 RGD 펩타이드는 iRNA 제제를 αVß를 발현하는 종양 세포로 전달할 수 있다(문헌참조: Haubner et al., Jour. Nucl. Med., 42:326-336, 2001).
“세포 투과 펩타이드”는 세포, 예를 들어, 미생물 세포, 예를 들어, 세균 또는 진균류 세포 또는 포유동물 세포, 예를 들어, 사람 세포를 투과할 수 있다. 미생물 세포-투과 펩타이드는 예를 들어, α-나선 선형 펩타이드(예를 들어, LL-37 또는 세로핀 P1), 디설파이드 결합-함유 펩타이드(예를 들어, α -데펜신, β데페닌 또는 박테네신), 또는 단지 하나 또는 2개의 주요 아미노산을 함유하는 펩타이드(예를 들어, PR-39 또는 인돌리시딘)일 수 있다. 세포 투과 펩타이드는 또한 핵 국소화 신호 (NLS)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 투과 펩타이드는 HIV-1 gp41의 융합 펩타이드 도메인 및 SV40 대형 T 항원의 NLS로부터 유래된 MPG와 같은 이분형 양친매성 펩타이드일 수 있다(문헌참조: Simeoni et al., Nucl. Acids Res. 31:2717-2724, 2003).
C. 탄수화물 접합체
본 발명의 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, iRNA는 추가로 탄수화물을 포함한다. 탄수화물 접합된 iRNA는 본원에 기재된 바와 같이 생체내 치료학적 사용을 위해 적합한 조성물 뿐만 아니라 핵산의 생체내 전달을 위해 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은, “탄수화물”은 각각의 탄소 원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 적어도 6개의 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛 (선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 자체인 화합물; 또는 각각의 탄소원자에 결합된 산소, 질소 또는 황 원자와 함께 각각 어도 6개 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 모노사카라이드 유닛(선형, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있는)으로 구성된 탄수화물 모이어티를 일부로서 갖는 화합물을 언급한다. 대표적인 탄수화물은 당 (모노-, 디-, 트리-, 및 약 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 모노사카라이드 유닛을 함유하는 올리고사카라이드) 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 전분, 글리코겐, 셀룰로스 및 폴리사카라이드 검을 포함한다. 특이적 모노사카라이드는 C5 이상 (예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8) 당을 포함하고; 디사카라이드 및 트리사카라이드는 2개 또는 3개의 모노사카라이드 유닛(예를 들어, C5, C6, C7, 또는 C8)을 갖는 당을 포함한다.
특정 구현예에서, 탄수화물 접합체는 모노사카라이드를 포함한다.
특정 구현예에서, 모노사카라이드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc)이다. 하나 이상의 N-아세틸갈락토스아민 (GalNAc) 유도체를 포함하는 GalNAc 접합체는 예를 들어, US 8,106,022에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 iRNA를 특정 세포로 표적화하는 리간드로서 작용한다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 예를 들어, 간 세포(예를 들어, 간 세포 (hepatocyte))의 아시알로당단백질(asialoglycoprotein) 수용체에 대해 리간드로서 작용함에 의해 iRNA를 간 세포로 표적화한다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 하나 이상의 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc 유도체는 링커, 예를 들어, 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 3' 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 제제에(예를 들어, 센스 가닥의 3' 말단에) 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 센스 가닥의 5' 말단에 접합된다. 일부 구현예에서, GalNAc 접합체는 링커, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 링커를 통해 iRNA 제제에(예를 들어, 센스 가닥의 5' 말단에) 접합된다.
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 다른 구현에에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 4가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오타이드에 부착되어 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 듀플렉스의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다. 헤어핀 루프는 또한 듀플렉스의 하나의 가닥에 연장된 오버행에 의해 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, GalNAc 접합체는
Figure pct00025
화학식 II.
일부 구현예에서, RNAi 제제는 하기의 도식에 나타낸 바와 같이 링커를 통해 탄수화물 접합체에 부착되고, 여기서 X는 O 또는 S이다.
Figure pct00026
일부 구현예에서, RNAi 제제는 표 1에 정의된 바와 같이 L96에 접합되고 하기에 나타낸다:
Figure pct00027
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
Figure pct00028
화학식 II,
Figure pct00029
화학식 III,
Figure pct00030
화학식 IV,
Figure pct00031
화학식 V,
Figure pct00032
화학식 VI,
Figure pct00033
화학식 VII,
Figure pct00034
화학식 VIII,
Figure pct00035
화학식 IX,
Figure pct00036
화학식 X,
Figure pct00037
화학식 XI,
Figure pct00038
화학식 XII,
Figure pct00039
화학식 XIII,
Figure pct00040
화학식 XIV,
Figure pct00041
화학식 XV,
Figure pct00042
화학식 XVI,
Figure pct00043
화학식 XVII,
Figure pct00044
화학식 XVIII,
Figure pct00045
화학식 XIX,
Figure pct00046
화학식 XX,
Figure pct00047
화학식 XXI,
Figure pct00048
화학식 XXII,
Figure pct00049
화학식 XXIII;
Figure pct00050
여기서, Y는 O 또는 S이고, n은 3-6이고(화학식 XXIV);
Figure pct00051
여기서, Y는 O 또는 S이고, n은 3-6이고(화학식 XXV);
Figure pct00052
화학식 XXVI;
Figure pct00053
여기서, X는 O 또는 S이고(화학식 XXVII);
Figure pct00054
화학식 XXVIII;
Figure pct00055
화학식 XXIX;
Figure pct00056
화학식 XXX;
Figure pct00057
화학식 XXXI;
화학식 XXXII;
Figure pct00058
및
Figure pct00059
화학식 XXXIII.
Figure pct00060
화학식 XXXIV.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 탄수화물 접합체는 모노사카라이드이다. 특정 구현예에서, 모노사카라이드는 N-아세틸갈락토사민, 예를 들어,
Figure pct00061
화학식 II이다.
본원에 기재된 구현예에 사용하기 위한 또 다른 대표적인 탄수화물 접합체는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00062
(화학식 XXXVI),
X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
일부 구현예에서, 적합한 리간드는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 WO 2019/055633에 기재된 리간드이다. 하나의 구현예에서, 리간드는 하기의 구조를 포함한다:
Figure pct00063
특정 구현예에서, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 상기 GalNAc 리간드가 현재 본원 개시내용의 바람직한 척추강내/CNS 전달 경로(들)에 대해 제한된 값인 것으로 계획되어 있지만 GalNAc 리간드를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 1가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 일부 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 2가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, GalNAc 또는 GalNAc 유도체는 3가 링커를 통해 본 발명의 iRNA 제제에 부착된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 iRNA 제제에 부착된 하나 이상의 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함한다. GalNAc는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 상에서 링커를 통해 임의의 뉴클레오타이드에 부착될 수 있다. GalNac는 센스 가닥의 5'-말단, 센스 가닥의 3'-말단, 안티센스 가닥의 5'-말단 또는 안티센스 가닥의 3'-말단에 부착될 수 있다. 하나의 구현예에서, GalNAc는 예를 들어, 3가 링커를 통해 센스 가닥의 3' 말단에 부착된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 이중 가닥 RNAi 제제는 다수의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 6개) GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 포함하고, 각각은 독립적으로 다수의 링커, 예를 들어, 1가 링커를 통해 이중가닥 RNAi 제제의 다수의 뉴클레오타이드에 부착되어 있다.
일부 구현예에서, 예를 들어, 본 발명의 iRNA 제제의 2개의 가닥이 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이에 중단되지 않은 뉴클레오타이드 쇄에 의해 연결되어 다수의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드를 포함하는 헤어핀 루프를 형성하는 하나의 더 큰 분자의 일부인 경우, 헤어핀 루프 내의 각각의 쌍을 형성하지 않은 뉴클레오타이드는 1가 링커를 통해 부착된 GalNAc 또는 GalNAc 유도체를 독립적으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 탄수화물 접합체는 추가로 상기된 바와 같은 하나 이상의 추가의 리간드, 이에 제한되지 않지만 예를 들어, PK 조절제 또는 세포 투과 펩타이드를 포함한다.
본 발명에 사용하기 위해 적합한 추가의 탄수화물 접합체 및 링커는 WO 2014/179620 및 WO 2014/179627에 기재된 것들을 포함하고, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
D. 링커
일부 구현예에서, 본원에 기재된 접합체 또는 리간드는 절단될 수 있거나 절단되지 않을 수 있는 다양한 링커를 사용하여 iRNA 올리고뉴클레오타이드에 부착될 수 있다.
용어 "링커" 또는 "연결 그룹"은 화합물의 두 부분을 연결하는, 예를 들어 화합물의 두 부분을 공유적으로 부착시키는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 직접적인 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, 유닛, 예를 들어 NR8, C(O), C(O)NH, SO, SO2, SO2NH 또는 원자 쇄를 포함하고, 이제 제한되지 않지만 예를 들어, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아릴, 알키닐아릴, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴를 포함하고, 여기서 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(R8), C(O), 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 중단되거나 말단화될 수 있고; 여기서, R8은 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다. 특정 구현예에서, 링커는 약 1-24개 원자, 2-24, 3-24, 4-24, 5-24, 6-24, 6-18, 7-18, 8-18개 원자, 7-17, 8-17, 6-16, 7-17, 또는 8-16개 원자이다.
절단가능한 연결 그룹은 세포 외부에서 충분히 안정할 수 있지만 표적 세포로 진입이 절단되어 링커가 함께 유지하고 있는 2개의 부분을 방출시키는 그룹이다. 바람직한 구현예에서, 절단 가능한 연결 그룹은 대상체의 혈액에서 또는 제2 참조 조건 (예를 들어, 혈액 또는 혈청 중에서 발견되는 조건을 모방하거나 나타내는 것으로 선택될 수 있는)하에서 보다 표적 세포에서 또는 제1 참조 조건 (예를 들어, 세포내 조건을 모방하거나 나타내도록 선택될 수 있는)하에서 적어도 약 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 이상 또는 적어도 약 100배 신속하게 절단된다.
절단가능한 연결 그룹은 절단제, 예를 들어, pH, 산화환원 전위 또는 분해 분자의 존재에 민감할 수 있다. 일반적으로, 절단제는 혈청 또는 혈액에서 보다 세포 내부에서 보다 높은 수준 또는 활성인 상태로 보다 만연되어 있거나 발견된다. 상기 분해제의 예는 다음을 포함한다: 특정 기질에 대해 선택되거나 어떠한 기질 특이성을 갖지 않는 산화환원제로서, 이는 예를 들어, 산화 또는 환원 효소 또는 환원제, 예를 들어, 환원에 의해 산화환원 절단가능한 연결 그룹을 분해시킬 수 있는 세포에 존재하는 머캅탄을 포함하는 산화환원제; 에스테라제; 엔도좀 또는 산성 환경을 생성시킬 수 있는 제제, 예를 들어, 5 이하의 pH를 유도하는 것들; 일반산으로서 작용함에 의해 산 절단가능한 연결 그룹을 가수분해시키거나 분해할 수 있는 효소, 펩티다제 (이는 기질 특이적일 수 있다), 및 포스파타제.
절단가능한 연결 그룹, 예를 들어, 디설파이드 결합은 pH에 민감할 수 있다. 사람 혈청의 pH는 7.4이고, 평균 세포내 pH는 약간 보다 낮아 약 7.1-7.3이다. 엔도좀은 5.5-6.0의 범위에서 보다 산성의 pH를 갖고, 리소좀은 약 5.0에서 심지어 보다 산성의 pH를 갖는다. 일부 링커는 바람직한 pH에서 절단되어 세포 내부의 리간드로부터 양이온성 지질을 방출하거나 세포의 목적하는 구획으로 양이온성 지질을 방출하는 절단가능한 연결 그룹을 갖는다.
링커는 특정 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 연결 그룹을 포함할 수 있다. 링커로 혼입된 절단가능한 연결 그룹의 유형은 표적화될 세포에 의존할 수 있다. 예를 들어, 간-표적화 리간드는 에스테르 그룹을 포함하는 링커를 통해 양이온성 지질에 연결될 수 있다. 간 세포에는 에스테라제가 풍부하고, 따라서 링커는 에스테라제가 풍부하지 않은 세포 유형에서 보다 간 세포에서 보다 효율적으로 절단된다. 에스테라제가 풍부한 다른 세포 유형은 폐, 신피질 및 고환의 세포를 포함한다.
펩타이드 결합을 함유하는 링커는 간 세포 및 활막세포와 같은 펩티다제가 풍부한 세포 유형을 표적화하는 경우 사용될 수 있다.
일반적으로, 후보 절단가능한 연결 그룹의 적합성은 후보 연결 그룹을 절단하는 분해제(또는 조건)의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 또한 혈액 내에서 또는 다른 비표적 조직과 접촉할 때 절단에 저항하는 능력에 대해 후보 절단가능한 연결 그룹을 테스트하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 당업자는 제1 조건과 제2 조건 사이의 절단에 대한 상대적인 감수성을 결정할 수 있고, 여기서 제1 조건은 표적 세포에서 절단을 나타내도록 선택되고, 제2 조건은 다른 조직 또는 생물학적 유체, 예를 들어 혈액 또는 혈청 내 절단을 나타내도록 선택된다. 평가는 무세포 시스템, 세포, 세포 배양물, 기관 또는 조직 배양물 또는 전체 동물에서 수행될 수 있다. 무세포 또는 배양 조건에서 초기 평가를 수행하고 전체 동물에서 추가의 평가에 의해 확인하기 위해 유용할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 또는 혈청 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 이상 신속하게 절단된다.
i. 산화환원 절단가능한 연결 그룹
특정 구현예에서, 절단가능한 연결 그룹은 환원 또는 산화시 절단되는 산화환원 절단가능한 연결 그룹이다. 환원 절단가능한 연결 그룹의 예는 디설파이드 연결 그룹 (-S-S-)이다. 후보 절단 가능한 연결 그룹이 적합한 "환원적으로 절단가능한 연결 그룹"인지 또는 예를 들어 특정 iRNA 모이어티 및 특정 표적화제와 함께 사용하기에 적합한지의 여부를 결정하기 위해, 당업자는 본원에 기재된 방법을 살펴볼 수 있다. 예를 들어, 후보물은 세포, 예를 들어 표적 세포에서 관찰되는 절단 속도를 모방하는 당업계에 공지된 시약을 사용하여 디티오트레이톨(DTT) 또는 기타 환원제를 사용한 항온처리에 의해 평가될 수 있다. 후보물은 또한 혈액 또는 혈청 조건을 모방하도록 선택된 조건 하에서 평가될 수 있다. 하나에서, 후보 화합물은 혈액에서 최대 약 10%까지 절단된다. 다른 구현예에서, 유용한 후보 화합물은 혈액 (또는 세포외 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)과 비교하여 세포(또는 세포내 조건을 모방하도록 선택된 시험관내 조건하에서)에서 적어도 약 2, 4, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 약 100배 보다 신속하게 분해된다. 후보 화합물의 절단 속도는 세포내 배지를 모방하도록 선택된 조건 및 세포외 배지를 모방하도록 선택된 조건과 비교하여 표준 효소 동역학 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
ii. 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹
특정 구현예에서, 절단가능한 링커는 포스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 표스페이트 기반 절단가능한 연결 그룹은 포스페이트 그룹을 분해하거나 가수분해하는 제제에 의해 절단된다. 세포에서 포스페이트 그룹을 절단하는 제제의 예는 세포 내 포스파타제와 같은 효소이다. 포스페이트 기반 연결 그룹의 예는 -O-P(O)(ORk)-O-, -O-P(S)(ORk)-O-, -O-P(S)(SRk)-O-, -S-P(O)(ORk)-O-, -O-P(O)(ORk)-S-, -S-P(O)(ORk)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(ORk)-O-, -O-P(O)(Rk)-O-, -O-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-O-, -S-P(S)(Rk)-O-, -S-P(O)(Rk)-S-, -O-P(S)(Rk)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-이다. 바람직한 구현예는 -O-P(O)(OH)-O-이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iii. 산 절단가능한 연결 그룹
특정 구현예에서, 절단가능한 링커는 산 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 산 절단가능한 연결 그룹은 산성 조건하에서 절단되는 연결 그룹이다. 바람직한 구현예에서, 산 절단가능한 연결 그룹은 pH가 약 6.5 이하 (예를 들어, 약 6.0, 5,75, 5.5, 5.25, 5.0 이하)인 산성 환경에서 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단된다. 세포에서 엔도좀 및 리소좀과 같은 특정 낮은 pH 기관은 산 절단 가능한 연결 그룹에 대한 절단 환경을 제공할 수 있다. 산 절단가능한 연결 그룹의 예는 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 산 절단가능한 그룹은 화학식 -C=NN-, C(O)O, 또는 -OC(O)를 가질 수 있다. 바람직한 구현예는 에스테르의 산소에 부착된 탄소 (알콕시 그룹)가 아릴 그룹, 치환된 알킬 그룹 또는 3급 알킬 그룹, 예를 들어, 디메틸 펜틸 또는 t-부틸인 경우이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
iv. 에스테르-기반 절단가능한 연결 그룹
특정 구현예에서, 절단가능한 링커는 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포내 에스테라제 및 아미다제와 같은 효소에 의해 절단된다. 에스테르 기반 절단가능한 연결 그룹의 예는 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹의 에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에스테르 절단가능한 연결 그룹은 일반식 -C(O)O- 또는 -OC(O)-를 갖는다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
v. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹
여전히 또 다른 구현예에서, 절단가능한 링커는 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹을 포함한다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 세포에서 펩티다제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단된다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결 그룹은 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합이고 올리고펩타이드 (예를 들어, 디펩타이드, 트리펩타이드 등) 및 폴리펩타이드를 생성한다. 펩타이드 기반 절단가능한 그룹은 아미드 그룹 (-C(O)NH-)을 포함하지 않는다. 아미드 그룹은 임의의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키넬렌 사이에 형성될 수 있다. 펩타이드 결합은 아미노산 사이에 형성된 특별한 유형의 아미드 결합이고 펩타이드 및 단백질을 생성한다. 펩타이드 기반 절단 그룹은 일반적으로 펩타이드 및 단백질을 생성하는 아미노산 사이에 형성된 펩타이드 결합 (즉, 아미드 결합)으로 제한되고, 전체 아미드 관능성 그룹을 포함하지 않는다. 펩타이드-기반 절단가능한 연결 그룹은 일반 화학식 - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-을 갖고, 여기서, RA 및 Rb는 2개의 인접한 아미노산의 R 그룹이다. 이들 후보물은 상기된 것들과 유사한 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 iRNA는 링커를 통해 탄수화물에 접합된다. 본 발명의 조성물 및 방법의 링커와 iRNA 탄수화물 접합체의 비제한적인 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00064
(화학식 XXXVII),
Figure pct00065
(화학식 XXXVIII),
Figure pct00066
(화학식 XXXIX),
Figure pct00067
(화학식 XL),
Figure pct00068
(화학식 XLI),
Figure pct00069
(화학식 XLII),
Figure pct00070
(화학식 XLIII), 및
Figure pct00071
(화학식 XLIV), X 또는 Y 중 하나가 올리고뉴클레오타이드인 경우, 다른 하나는 수소이다.
본 발명의 조성물 및 방법의 특정 구현예에서, 리간드는 2가 또는 3가 측쇄 링커를 통해 부착된 하나 이상의 “GalNAc”(N-아세틸갈락토사민) 유도체이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 dsRNA는 임의의 화학식 (XLV) - (XLVI)으로 나타낸 구조의 그룹으로부터 선택된 2가 또는 3가 측쇄 링커에 접합된다:
Figure pct00072
Figure pct00073
화학식 XLV 화학식 XLVI
Figure pct00074
화학식 XLVII
Figure pct00075
; 화학식 XLVIII
여기서, q2A, q2B, q3A, q3B, q4A, q4B, q5A, q5B 및 q5C는 독립적으로 각각 0 내지 20을 나타내고, 여기서, 반복 단위는 동일하거나 상이할 수 있고;
P2A, P2B, P3A, P3B, P4A, P4B, P5A, P5B, P5C, T2A, T2B, T3A, T3B, T4A, T4B, T4A, T5B, T5C는 각각 독립적으로 각각의 존재에 대해 부재이거나, CO, NH, O, S, OC(O), NHC(O), CH2, CH2NH 또는 CH2O이고;
Q2A, Q2B, Q3A, Q3B, Q4A, Q4B, Q5A, Q5B, Q5C는 독립적으로 각각의 존재에 대해 부재이거나, 알킬렌, 치환된 알킬렌이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, N(RN), C(R')=C(R''), C≡C 또는 C(O) 중 하나 이상에 의해 중단되거나 종결될 수 있고;
R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R5C는 각각 독립적으로 각각의 존재에 대해 부재이거나, NH, O, S, CH2, C(O)O, C(O)NH, NHCH(Ra)C(O), -C(O)-CH(Ra)-NH-, CO, CH=N-O,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
또는 헤테로사이클릴이고;
L2A, L2B, L3A, L3B, L4A, L4B, L5A, L5B 및 L5C는 리간드를 나타내고; 즉, 각각은 독립적으로 각각의 존재에 대해 모노사카라이드(예를 들어, GalNAc), 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 올리고사카라이드, 또는 폴리사카라이드이고; Ra는 H 또는 아미노산 측쇄이다. 3가 접합 GalNAc 유도체는 특히 화학식 XLIX의 것들과 같은 표적 유전자의 발현을 억제하기 위한 RNAi 제제와 함께 사용하기 위해 유용하다:
화학식 XLIX
Figure pct00078
여기서, L5A, L5B 및 L5C는 모노사카라이드, 예를 들어, GalNAc 유도체를 나타낸다.
GalNAc 유도체를 접합시키는 적합한 2가 및 3가 측쇄 링커 그룹의 예는 화학식 II, VII, XI, X, 및 XIII로서 상기된 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 미국 특허 제4,828,979호; 제4,948,882호; 제5,218,105호; 제5,525,465호; 제5,541,313호; 제5,545,730호; 제5,552,538호; 제5,578,717호, 제5,580,731호; 제5,591,584호; 제5,109,124호; 제5,118,802호; 제5,138,045호; 제5,414,077호; 제5,486,603호; 제5,512,439호; 제5,578,718호; 제5,608,046호; 제4,587,044호; 제4,605,735호; 제4,667,025호; 제4,762,779호; 제4,789,737호; 제4,824,941호; 제4,835,263호; 제4,876,335호; 제4,904,582호; 제4,958,013호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,082,830호; 제5,112,963호; 제5,214,136호; 제5,245,022호; 제5,254,469호; 제5,258,506호; 제5,262,536호; 제5,272,250호; 제5,292,873호; 제5,317,098호; 제5,371,241호, 제5,391,723호; 제5,416,203호, 제5,451,463호; 제5,510,475호; 제5,512,667호; 제5,514,785호; 제5,565,552호; 제5,567,810호; 제5,574,142호; 제5,585,481호; 제5,587,371호; 제5,595,726호; 제5,597,696호; 제5,599,923호; 제5,599,928호; 제5,688,941호; 제6,294,664호; 제6,320,017호; 제6,576,752호; 제6,783,931호; 제6,900,297호; 제7,037,646호; 및 제8,106,022호를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
주어진 화합물의 모든 위치가 균일하게 변형될 필요는 없고, 실제로 상기한 변형 중 하나 이상은 단일 화합물 또는 심지어 iRNA 내의 단일 뉴클레오시드에 도입될 수 있다. 본 발명은 또한 키메라 화합물인 iRNA 화합물을 포함한다.
본 발명과 관련하여 “키메라” iRNA 화합물 또는 “키메라”는 iRNA 화합물, 바람직하게 dsRNA 제제이고 이는 2개 이상의 화학적으로 특유의 영역을 함유하고, 이들 각각은 적어도 하나의 단량체 유닛, 즉 dsRNA 화합물의 경우에 뉴클레오타이드로 구성된다. 이들 iRNA는 전형적으로 적어도 하나의 영역을 함유하고, 여기서, 상기 RNA는 iRNA에 뉴클레아제 분해에 대해 증가된 내성, 표적 핵산에 대한 증가된 세포 취득 또는 증가된 결합 친화성을 부여하도록 변형된다. iRNA의 추가의 영역은 RNA:DNA 또는 RNA:RNA 하이브리드를 절단할 수 있는 효소에 대한 기질로서 작용할 수 있다. 예를 들어, RNase H는 RNA:DNA 듀플렉스의 RNA 가닥을 절단하는 세포 엔도뉴클레아제이다. RNase H의 활성화는 따라서 RNA 표적을 절단하여 유전자 발현의 iRNA 억제의 효율을 증진시킨다. 결과적으로, 상응하는 결과는 흔히 키메라 dsRNA가 사용되는 경우 동일한 표적 영역에 하이브리드화하는포스포로티오에이트 데옥시 dsRNA와 비교하여, 보다 짧은 iRNA를 사용하여 수득될 수 있다. RNA 표적의 절단은 통상적으로 겔 전기영동 및 필요한 경우, 당업계에 공지된 연합된 핵산 하이브리드화 기술에 의해 검출될 수 있다.
특정 경우에, iRNA의 RNA는 비-리간드 그룹에 의해 변형될 수 있다. 다수의 비-리간드 분자는 iRNA에 접합되어 iRNA의 활성, 세포 분포 또는 세포 취득을 증진시키고, 상기 접합을 수행하기 위한 과정은 과학 문헌에서 가용하다. 상기 비-리간드 모이어티는 지질 모이어티, 예를 들어, 콜레스테롤(문헌참조: Kubo, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 2007, 365(1):54-61; Letsinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86:6553), 콜산 (문헌참조: Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4:1053), 티오에테르, 예를 들어, 헥실-S-트리틸티올 (문헌참조: Manoharan et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1992, 660:306; Manoharan et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765), 티오콜레스테롤(문헌참조: Oberhauser et al., Nucl. Acids Res., 1992, 20:533), 지방족 쇄, 예를 들어, 도데칸디올 또는 운데실 잔기 (문헌참조: Saison-Behmoaras et al., EMBO J., 1991, 10:111; Kabanov et al., FEBS Lett., 1990, 259:327; Svinarchuk et al., Biochimie, 1993, 75:49), 인지질, 예를 들어, 디-헥사데실-rac-글리세롤 또는 트리에틸암모늄 1,2-디-O-헥사데실-rac-글리세로-3-H-포스포네이트 (문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651; Shea et al., Nucl. Acids Res., 1990, 18:3777), a 폴리아민 또는 폴리에틸렌 글리콜 쇄 (문헌참조: Manoharan et al., Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969), 또는 아다만탄 아세트산(문헌참조: Manoharan et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36:3651), 팔미틸 모이어티(문헌참조: Mishra et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, 1264:229), 또는 옥타데실아민 또는 헥실아미노-카보닐-옥시콜레스테롤 모이어티(문헌참조: Crooke et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 277:923)를 포함한다. 상기 RNA 접합체의 제조를 교시하는 대표적인 미국 특허는 상기 열거되어 있다. 전형적인 접합 프로토콜은 서열의 하나 이상의 위치에서 아미노링커를 함유하는 RNA의 합성을 포함한다. 아미노 그룹은 이어서 적당한 커플링 또는 활성화 시약을 사용하여 접합된 분자와 반응시킨다. 접합 반응은 고체 지지체에 여전히 결합된 RNA를 사용하거나 용액 상에서 RNA의 절단 후 수행될 수 있다. HPLC에 의한 RNA 접합체의 정제는 전형적으로 순수한 접합체를 제공한다.
V. 본원 개시내용의 RNAi 제제의 전달
본원 개시내용의 RNAi 제제의 세포, 예를 들어, 대상체, 예를 들어, 사람 대상체 (예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, MAPT 관련 장애, 예를 들어, 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 또 다른 타우병증을 갖는 대상체) 내 세포로의 전달은 다수의 상이한 방식으로 성취될 수 있다. 예를 들어, 전달은 세포를 본원 개시내용의 RNAi 제제와 시험관내 또는 생체내 접촉시킴에 의해 수행될 수 있다. 생체내 전달은 또한 RNAi 제제, 예를 들어, dsRNA를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함에 의해 직접적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 생체내 전달은 RNAi 제제를 암호화하고 이의 발현을 지시하는 하나 이상의 벡터를 투여함에 의해 간접적으로 수행될 수 있다. 이들 대안은 추가로 하기에서 논의된다.
일반적으로, 핵산 분자를 전달(시험관내 또는 생체내)하는 임의의 방법은 본원 개시내용의 RNAi 제제와 함께 사용하기 위해 채택될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Akhtar S. and Julian RL. (1992) Trends Cell. Biol. 2(5):139-144 및 WO94/02595, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다). 생체내 전달을 위해, RNAi 제제를 전달하기 위해 고려할 인자들은 예를 들어, 전달된 제제의 생물학적 안정성, 비-특이적 효과의 예방, 및 표적 조직에서 전달된 제제의 축적을 포함한다. RNAi 제제의 비특이적 효과는 국소 투여에 의해, 예를 들어, 조직으로의 직접적인 주사 또는 이식에 의해 또는 국소적으로 제제를 투여함에 의해 최소화될 수 있다. 치료 부위로의 국소 투여는 제제의 국소 농도를 최대화하고, 다르게는 제제에 의해 방해될 수 있거나 제제를 분해시킬 수 있는 전신 조직으로의 제제의 노출을 제한하고, 보다 낮은 총 용량의 RNAi 제제가 투여될 수 있게 한다. 여러 연구는 RNAi 제제가 국소로 투여되는 경우 유전자 생성물의 성공적인 녹다운을 보여주었다. 예를 들어, 시노몰구스 몽키에서 유리체내 주사에 의해 VEGF dsRNA의 안내 전달(문헌참조: Tolentino, MJ. et al., (2004) Retina 24:132-138) 및 마우스에서 망막하 주사(문헌참조: Reich, SJ. et al. (2003) Mol. Vis. 9:210-216)는 둘다 노화 관련 황반 변성의 실험 모델에서 신생혈관을 예방하는 것으로 나타났다. 추가로, 마우스에서 dsRNA의 직접적인 종양내 주사는 종양 용적을 감소시키고(문헌참조: Pille, J. et al. (2005) Mol. Ther. 11:267-274) 종양 보유 마우스의 생존률을 연장시킬 수 있다(문헌참조: Kim, WJ. et al., (2006) Mol. Ther. 14:343-350; Li, S. et al., (2007) Mol. Ther. 15:515-523). RNA 간섭은 직접적인 주사에 의해 CNS로 (Dorn, G. et al., (2004) Nucleic Acids 32:e49; Tan, PH. et al. (2005) Gene Ther. 12:59-66; Makimura, H. et a.l (2002) BMC Neurosci. 3:18; Shishkina, GT., et al. (2004) Neuroscience 129:521-528; Thakker, ER., et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:17270-17275; Akaneya,Y., et al. (2005) J. Neurophysiol. 93:594-602) 및 비강내 투여에 의해 폐로(문헌참조: Howard, KA. et al., (2006) Mol. Ther. 14:476-484; Zhang, X. et al., (2004) J. Biol. Chem. 279:10677-10684; Bitko, V. et al., (2005) Nat. Med. 11:50-55)의 국소 전달로 성공하였다. 질환의 치료를 위한 RNAi 제제의 전신 투여를 위해, RNA는 변형될 수 있거나 대안적으로 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있고; 방법 둘다는 엔도- 및 엑소-뉴클레아제에 의해 생체내 dsRNA의 신속한 분해를 방지하는 작용을 한다. RNA 또는 약제학적 담체의 변형은 또한 RNAi 제제의 표적 조직으로의 표적화를 가능하게 하고 바람직하지 못한 오프-표적 효과를 회피한다(예를 들어, 이론에 의해 국한시키고자 하는 것 없이, 본원에 기재된 바와 같은 GNA의 사용은 dsRNA의 씨드 영역을 불안정화시키는 동정되었고, 상기 오프-표적 효과가 상기 씨드 영역 불안정화에 의해 유의적으로 약해짐에 따라서 오프-표적에 비해 온-표적 효과를 위한 상기 dsRNA의 증진된 선호도를 유도한다). RNAi 제제는 콜레스테롤과 같은 친유성 그룹으로의 화학적 접합에 의해 변형되어 세포 흡수를 증진시키고 분해를 방지할 수 있다. 예를 들어, 친유성 콜레스테롤 모이어티에 접합된 ApoB에 대해 지시된 RNAi 제제는 마우스에 전신 주사하고 간과 공장 둘다에서 apoB mRNA의 녹다운을 유도하였다(문헌참조: Soutschek, J., et al (2004) Nature 432:173-178). RNAi 제제의 압타머로의 접합은 전립선암의 마우스 모델에서 종양 성장을 억제하고 종양 퇴행을 매개하는 것으로 나타났다(문헌참조: McNamara, JO. et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24:1005-1015). 대안적 구현예에서, RNAi 제제는 나노입자, 덴드리머, 중합체, 리포좀 또는 양이온성 전달 시스템과 같은 약물 전달 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 양으로 하전된 양이온성 전달 시스템은 분자 RNAi 제제(음으로 하전된)의 결합을 촉진시키고 또한 음으로 하전된 세포막에서 상호작용을 증진시켜 세포에 의한 RNAi 제제의 효율적인 흡수를 가능하게 한다. 양이온성 지질, 덴드리머 또는 중합체는 iRNA 제제에 결합될 수 있거나 iRNA 제제가 내장된 소포 또는 마이셀을 형성하도록 유도될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Kim SH, et al (2008) Journal of Controlled Release 129(2):107-116). 소포 또는 마이셀의 형성은 전신 투여되는 경우 RNAi 제제의 분해를 추가로 방지한다. 양이온성-RNAi 제제 복합체를 제조하고 투여하기 위한 방법은 능히 당업자의 능력 범위내에 있다(문헌참조: 예를 들어, Sorensen, DR., et al. (2003) J. Mol. Biol 327:761-766; Verma, UN. et al., (2003) Clin. Cancer Res. 9:1291-1300; Arnold, AS et al. (2007) J. Hypertens. 25:197-205, 이는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다). RNAi 제제의 전신 전달을 위해 유용한 약물 전달 시스템의 일부 비제한적인 예는 DOTAP (문헌참조: Sorensen, DR., et al (2003), supra; Verma, UN, et al (2003), supra), 올리고펙타민, "고체 핵산 지질 입자" (문헌참조: Zimmermann, TS, et al (2006) Nature 441:111-114), 카디오리핀(문헌참조: Chien, PY, et al (2005) Cancer Gene Ther. 12:321-328; Pal, A, et al (2005) Int J. Oncol. 26:1087-1091), 폴리에틸렌이민(Bonnet ME, et al (2008) Pharm. Res. Aug 16 Epub ahead of print; Aigner, A. (2006) J. Biomed. Biotechnol. 71659), Arg-Gly-Asp (RGD) 펩타이드 (문헌참조: Liu, S. (2006) Mol. Pharm. 3:472-487), 및 폴리아미도아민(문헌참조: Tomalia, DA, et al (2007) Biochem. Soc. Trans. 35:61-67; Yoo, H., et al (1999) Pharm. Res. 16:1799-1804)를 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 제제는 전신 투여를 위해 사이클로덱스트린과 복합체를 형성한다. RNAi 제제 및 사이클로덱스트린의 약제학적 조성물을 투여하기 위한 방법은 이의 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제7,427,605호에서 찾을 수 있다.
본원 개시내용의 특정 양상은 세포에서 MAPT 표적 유전자의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 세포를 본원 개시내용의 이중 가닥 RNAi 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 세포는 간외 세포, 임의로 CNS 세포이다. 다른 구현예에서, 세포는 간 세포이다.
본원 개시내용의 특정 양상은 대상체에서 MAPT 표적 유전자의 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에 본원 개시내용의 이중 가닥 RNAi 제제를 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원 개시내용의 또 다른 양상은 CNS 장애(신경변성 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 본원 개시내용의 치료학적 유효량의 이중 가닥 MAPT 표적화 RNAi 제제를 투여하여 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 대상체의 신경변성 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 연관된다. MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도할 수 있다.
본원 개시내용의 방법에 의해 치료될 수 있는 예시적인 CNS 장애는 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)과 같은 MAPT 관련 질환 CNS를 포함한다.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 척추강내로 투여된다. 이중 가닥 RNAi 제제의 척추강내 투여에 의해, 상기 방법은 뇌 (예를 들어, 선조체) 또는 척추 조직, 예를 들어, 피질, 소뇌, 경추, 요추 및 흉추, 단핵구 및 T 세포와 같은 면역 세포에서 MAPT 표적 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
설명의 용이함을 위해 본 섹션에서 조성물 및 방법은 변형된 siRNA 화합물과 관련하여 주로 논의된다. 그러나, 이들 제형, 조성물 및 방법은 다른 siRNA 화합물, 예를 들어, 비변형 siRNA 화합물과 함께 실시될 수 있고, 이러한 실시는 본원 개시내용 내에 있는 것으로 이해될 수 있다. RNAi 제제를 포함하는 조성물은 다양한 경로에 의해 대상체에 전달될 수 있다. 예시적인 경로는 척추강내, 정맥내, 국소, 직장, 항문, 질, 비강, 폐 및 안구를 포함한다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 전형적으로 하나 이상의 종의 RNAi 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 활성 물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(안과, 질, 직장, 비강내, 경피 포함), 척추강내, 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내 점적, 피하, 복강내 또는 근육내 주사, 또는 척추강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다.
투여 경로 및 부위는 표적화를 증진시키기 위해 선택될 수 있다. 예를 들어, 신경 또는 척추 조직을 표적화하기 위해, 척추강내 주사는 논리적인 선택이다. 폐 세포는 에어로졸 형태로 RNAi 제제를 투여함에 의해 표적화될 수 있다. 혈관 내피 세포는 볼룬 카테터에 RNAi 제제를 코팅하고 RNA를 기계적으로 도입함으로써 표적화될 수 있다.
국소 투여용의 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 적가제, 좌제, 분무, 액체, 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 캐리어, 수성 분말 또는 오일 기제, 증점제 등이 필요하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등이 또한 유용할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 분말 또는 과립, 물, 시럽, 엘릭시르 또는 비수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 정제, 캡슐, 로젠지 또는 트로키를 포함한다. 정제의 경우에, 사용될 수 있는 담체는 락토스, 나트륨 시트레이트 및 인산의 염을 포함한다. 정제에는 전분과 같은 다양한 붕해제와 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 일반적으로 사용된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 핵산 조성물은 유화제 및 현탁제와 배합될 수 있다. 경우에 따라, 특정 감미제 및/또는 향제가 첨가될 수 있다.
척추강내 또는 뇌실내 투여용 조성물은 완충제, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 완충제, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다. 심실내 주사는 예를 들어 저장소에 부착된 심실내 카테터에 의해 촉진될 수 있다. 정맥내 사용의 경우, 용질의 총 농도를 제어하여 제제가 등장성이 되도록 할 수 있다.
하나의 구현예에서, siRNA 화합물, 예를 들어 이중 가닥 siRNA 화합물, 또는 ssiRNA 화합물, 조성물의 투여는 비경구, 예를 들어, 정맥내(예를 들어, 볼루스로서 또는 확산성 주입으로서), 피내, 복강내, 근육내, 척추강내, 뇌실내, 두개내, 피하, 경점막, 협측, 설하, 내시경, 직장, 구강, 질, 국소, 폐, 비강내, 요도 또는 안구이다. 투여는 대상체 또는 다른 사람, 예를 들어 의료 제공자에 의해 제공될 수 있다. 약물은 측정된 용량으로 제공되거나 계량된 용량을 전달하는 분배기로 제공될 수 있다. 선택된 전달 방식은 하기에 보다 상세하게 논의된다.
A. 척추강내 투여.
하나의 구현예에서, 이중 가닥 RNAi 제제는 척추강내 주사(즉, 뇌 및 척수 조직을 담고 있는 척수액으로의 주사)에 의해 전달된다. 척수액에 RNAi 제제의 척추강내 주사는 볼러스 주사 또는 피부 아래에 이식될 수 있는 미니펌프를 통해 수행되어 siRNA를 척수액으로 규칙적이고 일정하게 전달할 수 있다. 맥락막 신경총에서 생성되는 척수액의 순환은 척수 및 후근 신경절 주위를 따라 아래로, 이어서 소뇌를 지나 피질을 거쳐 지주막 과립으로 흐르며, 여기서 유체가 CNS를 빠져나갈 수 있고 주사된 화합물의 크기, 안정성 및 용해도에 따라 척추강내로 전달된 분자는 CNS 전체에 걸쳐 표적을 공략할 수 있다.
일부 구현예에서, 척추강내 투여는 펌프를 통해서이다. 펌프는 수술적으로 이식된 삼투압 펌프일 수 있다. 하나의 구현예에서, 삼투압 펌프는 척추강내 투여를 용이하게 하기 위해 척수관의 지주막하 공간으로 이식된다.
일부 구현예에서, 척추강내 투여는 일정 용적의 약제학적 제제를 함유하는 저장소, 및 저장소에 함유된 약제학적 제제의 일부를 전달하도록 구성된 펌프를 포함하는 약제용 척추강내 전달 시스템을 통해서이다. 상기 척추강내 전달 시스템에 대한 더 자세한 내용은 WO 2015/116658에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 참조로 인용된다.
척추강내 주사된 RNAi 제제의 양은 하나의 표적 유전자로부터 또 다른 표적 유전자에 따라 다양할 수 있고 적용되어야 하는 적절한 양은 각각의 표적 유전자에 대해 개별적으로 결정되어야 할 수 있다. 전형적으로, 상기 양은 10 μg 내지 2 mg, 바람직하게 50 μg 내지 1500 μg, 보다 바람직하게 100 μg 내지 1000 μg의 범위이다.
B. 본원 개시내용의 벡터 암호화된 RNAi 제제
MAPT 유전자를 표적화하는 RNAi 제제는 DNA 또는 RNA 벡터에 삽입된 전사 유닛으로부터 발현될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Couture, A, et al., TIG. (1996), 12:5-10; WO 00/22113, WO 00/22114, 및 US 6,054,299). 발현은 바람직하게 사용된 특정 작제물 및 표적 조직 또는 세포 유형에 따라 지속된다(수개월 또는 그 이상). 이들 전이유전자는 선형 작제물, 환형 플라스미드 또는 바이러스 벡터로서 도입될 수 있고, 이는 통합 또는 비-통합 벡터일 수 있다. 전이유전자는 또한 염색체외 플라스미드로서 이것이 유전될 수 있도록 작제될 수 있다(문헌참조: Gassmann, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292).
RNAi 제제의 개별 가닥 또는 가닥들은 발현 벡터 상의 프로모터로부터 전사될 수 있다. 예를 들어, dsRNA를 생성하기 위해 2개의 별도의 가닥이 발현되어야 하는 경우, 2개의 별도의 발현 벡터가 표적 세포 내로 (예를 들어, 형질감염 또는 감염에 의해) 동시 도입될 수 있다. 대안적으로, dsRNA의 각각의 개별 가닥은 동일한 발현 플라스미드에 둘다 위치한 프로모터에 의해 전사될 수 있다. 하나의 구현예에서, dsRNA는 dsRNA가 스템 및 루프 구조를 갖도록 링커 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 연결된 역위 반복 폴리뉴클레오타이드로서 발현된다.
RNAi 제제 발현 벡터는 일반적으로 DNA 플라스미드 또는 바이러스 벡터이다. 진핵 세포와 상용성인 발현 벡터, 바람직하게 영양 세포와 상용성인 것들을 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제의 발현을 위한 재조합 작제물을 생성할 수 있다. RNAi 제제 발현 벡터의 전달은 예를 들어 정맥내 또는 근육내 투여, 환자로부터 추출된 표적 세포에 투여한 후 환자에게 재도입함에 의해, 또는 목적하는 표적 세포로의 도입을 허용하는 임의의 다른 수단에 의해 전신적일 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물을 사용하여 사용될 수 있는 바이러스 벡터는 (a) 아데노바이러스 벡터; (b) 렌티바이러스 벡터, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 등을 포함하지만 이에 제힌되지 않는 레트로바이러스 벡터; (c) 아데노 관련 바이러스 벡터; (d) 헤르페스 심플렉스 바이러스 벡터; (e) SV 40 벡터; (f) 폴리오마 바이러스 벡터; (g) 파필로마 바이러스 벡터; (h) 피코나바이러스 벡터; (i) 폭스 바이러스 벡터, 예를 들어, 오르토폭스, 예를 들어, 백시니아 바이러스 벡터 또는 아비폭스, 예를 들어. 카나리 폭스 또는 파울 폭스; 및 (j) 헬퍼 의존성 또는 거트리스(gutless) 아데노바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 복제 결함 바이러스가 또한 유리할 수 있다. 상이한 벡터는 세포의 게놈에 도입되거나 도입되지 않는다. 작제물은 경우에 따라 형질감염을 위한 바이러스 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 작제물은 에피좀 복제할 수 있는 벡터, 예를 들어, EPV 및 EBV 벡터에 도입될 수 있다. RNAi 제제의 재조합 발현을 위한 작제물은 일반적으로 표적 세포에서 RNAi 제제의 발현을 확실히 하기 위해 조절 요소, 예를 들어, 프로모터, 인핸서 등을 필요로 한다. 벡터 및 작제물을 위해 고려할 다른 양상은 당업계에 공지되어 있다.
VI. 본 발명의 약제학적 조성물
본원의 개시내용은 또한 본원 개시내용의 RNAi 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 제형을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에서는 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. RNAi 제제를 함유하는 약제학적 조성물은 MAPT의 발현 또는 활성과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어 MAPT-관련된 질환을 치료하기 위해 유용하다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 엑손 10 함유 MAPT 전사체의 선택적 억제를 위한 dsRNA 제제이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균성이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 발열원 부재이다.
상기 약제학적 조성물은 전달 방식을 기준으로 제형화된다. 하나의 예는 비경구 전달을 통한, 예를 들어 정맥내 (IV), 근육내(IM) 또는 피하 (subQ) 전달에 의한 전신 투여용으로 제형화된 조성물이다. 또 다른 예는 예를 들어 척추강내 또는 유리체내 주사 경로에 의해, 임의로 뇌(예를 들어, 선조체)로의 주입, 예를 들어 연속 펌프 주입에 의해 CNS로의 직접 전달을 위해 제형화된 조성물이다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물은 MAPT 유전자의 발현을 억제하기에 충분한 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본원 개시내용의 RNAi의 적합한 용량은 하루 수용자의 체중 킬로그램 당 약 0.001 내지 약 200.0 밀리그램의 범위이고, 일반적으로 하루 체중 킬로그램 당 약 1 내지 50mg 범위이다.
반복 투여 용법은 정기적 기준으로, 예를 들어, 매월 내지 6개월 마다 1회 치료학적 양의 RNAi 제제의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, RNAi 제제는 약 분기당 1회(즉, 약 3개월마다 1회) 내지 연간 약 2회 투여된다.
초기 치료 용법 (예를 들어, 부하 용량) 후, 치료제는 덜 빈번한 기준으로 투여될 수 있다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물의 단일 용량은 장기간 지속되어 후속 용량은 1, 2, 3, 또는 4개월 이하의 간격으로 투여될 수 있다. 본원 개시내용의 일부 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 단일 용량은 1개월 마다 1회 투여된다. 본원 개시내용의 다른 구현예에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 단일 용량은 분기 당 1회 내지 연간 2회 투여된다.
당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 대상체의 일반 건강 및/또는 연령 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 대상체를 효과적으로 치료하기 위해 요구되는 용량 및 타이밍에 영향을 줄 수 있임을 인지한다. 또한, 치료학적 유효량의 조성물을 사용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
마우스 유전학의 발전으로 MAPT의 발현 감소가 이득이 되는 ALS 및 FTD와 같은 다양한 사람 질환 연구를 위해 다수의 마우스 모델을 생성하였다. 이러한 모델은 RNAi 제제의 생체 내 시험과 치료학적 유효량을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 설치류 모델은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌(참조: SCepeda, et al. (ASN Neuro (2010) 2(2):e00033) and Pouladi, et al. (Nat Reviews (2013) 14:708))에 기재된 것들을 포함한다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소(예를 들어, 경피 패치에 의함), 폐, 예를 들어 분무기를 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기에 의해; 기관내, 비강내, 표피 및 경피, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 예를 들어 이식된 장치를 통한 피하; 또는 두개내, 예를 들어 실질내, 척추강내 또는 뇌실내 투여에 의한 것을 포함한다.
RNAi 제제는 CNS와 같은 특정 조직(예를 들어, 뇌의 뉴런, 신경교 또는 혈관 조직)을 표적화하는 방식으로 전달될 수 있다.
국소 투여용의 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 적가제, 좌제, 분무, 액체 및 산제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성 분말 또는 오일 기제, 증점제 등이 필요하거나 요구될 수 있다. 코팅된 콘돔, 글로브 등이 또한 유용할 수 있다. 적합한 국소 제형은 본원 개시내용에 특성화된 RNAi 제제가 지질, 리포좀, 지방산, 지방산 에스테르, 스테로이드, 킬레이트화제 및 계면활성제와 같은 국소 전달제와 혼합되어 있는 것들을 포함한다. 적합한 지질 및 리포좀은 중성(예를 들어, 디올레오일포스파티딜 DOPE 에탄올아민, 디미리스토일포스파티딜 콜린 DMPC, 디스테아롤리포스파티딜 콜린), 음이온성(예를 들어, 디미리스토일포스파티딜 글리세롤 DMPG) 및 양이온성(예를 들어, 디올레오일테트라메틸아미노프로필 DOTAP 및 디올레오일포스파티딜 에탄올아민 DOTMA)을 포함한다. 본원 개시내용에 특성화된 RNAi 제제는 리포좀 내에 캡슐화될 수 있거나 이것과 특히 양이온성 리포좀과 복합체를 형성할 수 있다. 대안적으로, RNAi 제제는 지질, 특히 양이온성 지질과 복합체화될 수 있다. 적합한 지방산 및 에스테르는 아라키돈산, 올레산, 에이코산산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린 또는 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 이소프로필미리스테이트 IPM), 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 국소 제형은 본원에 참조로 인용된 US 6,747,014에 상세히 기재되어 있다.
A. 막 분자 어셈블리를 포함하는 RNAi 제제 제형
본원 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 막 분자 어셈블리, 예를 들어, 리포좀 또는 마이셀에서의 전달을 위해 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "리포좀"은 적어도 하나의 이중층, 예를 들어, 하나의 이중층 또는 다수의 이중층에 배열된 양친매성 지질로 구성된 소포를 지칭한다. 리포좀은 친유성 물질과 수성 내부로 형성된 막을 갖는 단층 및 다중층 소포를 포함한다. 수성 부분은 RNAi 제제 조성물을 함유한다. 친유성 물질은 전형적으로 RNAi 제제 조성물을 포함하지 않지만, 일부 예에서는 그럴 수 있는 수성 외부로부터 수성 내부를 단리한다. 리포좀은 활성 성분을 작용 부위로 전이 및 전달하는데 유용하다. 리포좀 막은 구조적으로 생물학적 막과 유사하기 때문에 리포좀이 조직에 적용되는 경우, 리포좀 이중층은 세포막의 이중층과 융합된다. 리포좀과 세포의 병합이 진행됨에 따라, RNAi 제제를 포함하는 내부 수성 내용물은 RNAi 제제가 표적 RNA에 특이적으로 결합할 수 있고 RNAi를 매개할 수 있는 세포로 전달된다. 일부 경우에, 리포좀은 또한 특이적으로 표적화되고, 예를 들어, RNAi 제제를 특정 세포 유형으로 지시한다.
RNAi 제제를 함유하는 리포좀은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 예에서, 리포좀의 지질 성분은 세제에 용해되어 마이셀은 지질 성분과 형성으로 형성된다. 예를 들어, 지질 성분은 양친매성 양이온성 지질 또는 지질 접합체일 수 있다. 세제는 높은 임계 마이셀 농도를 가질 수 있고 비이온성일 수 있다. 예시적인 세제는 콜레이트, CHAPS, 옥틸글루코사이드, 데옥시콜레이트 및 라우로일 사르코신을 포함한다. 이어서 RNAi 제제는 지질 성분을 포함하는 마이셀에 첨가한다. 지질 상의 양이온성 그룹은 RNAi 제제와 상호작용하고 RNAi 제제 주변에 서 응축하여 리포좀을 형성한다. 응축 후 세제는 예를 들어 투석에 의해 제거되어 RNAi 제제의 리포솜 제제를 생성한다.
필요한 경우 응축을 보조하는 캐리어 화합물이 응축 반응 동안, 예를 들어 제어된 첨가에 의해 첨가될 수 있다. 예를 들어, 캐리어 화합물은 핵산 이외의 중합체(예를 들어, 스퍼민 또는 스퍼미딘)일 수 있다. pH는 또한 응축을 선호하도록 조정될 수 있다.
전달 비히클의 구조적 성분으로서 폴리뉴클레오타이드/양이온성 지질 복합체를 포함하는 안정한 폴리뉴클레오타이드 전달 비히클을 제조하는 방법은 예를 들어, WO 96/37194에 추가로 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 리포좀 형성은 또한 문헌(참조: Felgner, P. L. et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:7413-7417; United States Patent No. 4,897,355; United States Patent No. 5,171,678; Bangham et al., (1965) M. Mol. Biol. 23:238; Olson et al., (1979) Biochim. Biophys. Acta 557:9; Szoka et al., (1978) Proc. Natl. Acad. Sci. 75: 4194; Mayhew et al., (1984) Biochim. Biophys. Acta 775:169; Kim et al., (1983) Biochim. Biophys. Acta 728:339; and Fukunaga et al., (1984) Endocrinol. 115:757)에 기재된 예시적 방법의 하나 이상의 양상을 포함할 수 있다. 전달 비히클로서 사용하기에 적절한 크기의 지질 응집체를 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 기술은 초음파 처리 및 동결-해동 및 압출을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Mayer et al., (1986) Biochim. Biophys. Acta 858:161). 미세유동화는 일관되게 작고(50 내지 200nm) 비교적 균일한 응집체가 필요한 경우 사용할 수 있다(문헌참조: Mayhew et al., (1984) Biochim. Biophys. Acta 775:169). 이들 방법은 RNAi 제제를 리포좀으로 팩키징하는데 용이하게 적용된다.
리포좀은 2개의 광범위 부류로 분류된다. 양이온성 리포좀은 안정한 복합체를 형성하기 위해 음으로 하전된 핵산 분자와 상호작용하는 양으로 하전된 리포좀이다. 양으로 하전된 핵산/리포좀 복합체는 음으로 하전된 세포 표면에 결합하고 엔도좀에 내재화된다. 엔도좀 내 산성 pH로 인해, 리포좀은 붕괴되어, 이들의 내용물을 세포질로 방출한다(문헌참조: Wang et al. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun., 147:980-985).
pH 민감성이거나 음으로 하전된 리포좀은 이들과의 복합체 보다는 핵산을 포집한다. 핵산과 지질 둘다는 유사하게 하전되기 때문에 복합체 형성보다는 반발이 일어난다. 그럼에도 불구하고, 일부 핵산은 이들 리포좀의 수성 내부에 포집된다. pH 민감성 리포좀은 티미딘 키나제 유전자를 암호화하는 핵산을 배양 중의 세포 단층으로 전달하기 위해 사용되어 왔다. 외인성 유전자의 발현은 표적 세포에서 검출되었다(문헌참조: Zhou et al. (1992) Journal of Controlled Release, 19:269-274).
하나의 주요 유형의 리포좀 조성물은 천연적으로 유래된 포스파티딜콜린 이외의 다른 인지질을 포함한다. 예를 들어, 중성 리포좀 조성물은 디미리스토일 포스파티딜콜린(DMPC) 또는 디팔미토일 포스파티딜콜린(DPPC)으로부터 형성될 수 있다. 음이온성 리포좀 조성물은 일반적으로 디미리스토일 포스파티딜글리세롤로부터 형성되는 반면, 음이온성 융합 리포좀은 주로 디올레오일 포스파티딜에탄올아민(DOPE)으로부터 형성된다. 또 다른 유형의 리포좀 조성물은 예를 들어, 대두 PC 및 계란 PC와 같은 포스파티딜콜린 (Pc)으로 부터 형성된다. 또 다른 유형은 인지질 또는 포스파티딜콜린 또는 콜레스테롤의 혼합물로부터 형성된다.
리포좀을 시험관내 및 생체내 세포로 도입하기 위한 다른 방법의 예는 문헌(미국 특허 제5,283,185호; 미국 특허 제5,171,678호; WO 94/00569; WO 93/24640; WO 91/16024; Felgner, (1994) J. Biol. Chem. 269:2550; Nabel, (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 90:11307; Nabel, (1992) Human Gene Ther. 3:649; Gershon, (1993) Biochem. 32:7143; and Strauss, (1992) EMBO J. 11:417)을 포함한다.
비이온성 리포좀 시스템은 또한 피부, 특히 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템으로의 약물 전달에서의 유용성을 결정하기 위해 조사되었다. NovasomeTM I (글리세릴 딜라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 NovasomeTM II (글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포좀 제형은 마우스 피부의 진피로 사이클로스포린-A를 전달하기 위해 사용되었다. 결과는 이러한 비이온성 리포좀 시스템이 피부의 다른 층에 사이클로스포린 A의 침착을 촉진하는 데 효과적임을 나타냈다(문헌참조: Hu et al., (1994) S.T.P.Pharma. Sci., 4(6):466).
리포좀은 또한 "입체적으로 안정화된" 리포좀을 포함하며, 이 용어는 본원에서 사용되는 바와 같이, 리포좀에 혼입될 때 이러한 특수화된 지질이 결여된 리포좀에 비해 순환 수명을 증진시키는 하나 이상의 특수화된 지질을 포함하는 리포좀을 지칭한다. 입체적으로 안정화된 리포좀의 예는 리포좀(A)의 소포 형성 지질 부분의 일부가 모노시알로강글리오사이드 GM1과 같은 하나 이상의 당지질을 포함하거나 (B)는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티와 같은 하나 이상의 친수성 중합체로 유도체화된다. 임의의 특정 이론에 국한시키고자 하는 것 없이, 당업계에서 적어도 강글리오사이드, 스핑고마이엘린 또는 PEG 유도체화된 지질을 함유하는 적어도 입체적으로 안정화된 리포좀을 위해, 이들 입체적으로 안정화된 리포좀의 증진된 순환 반감기는세망내피 시스템(RES)의 세포로의 감소된 흡수로부터 유래한다(문헌참조: Allen et al., (1987) FEBS Letters, 223:42; Wu et al., (1993) Cancer Research, 53:3765).
하나 이상의 당지질을 포함하는 다양한 리포좀은 당업계에 공지되어 있다. 파파하드조포울로스 등(Papahadjopoulos et al.) (문헌참조: Ann. N.Y. Acad. Sci., (1987), 507:64)은 모노시알로강글리오사이드 GM1, 갈락토세레브로사이드 설페이트 및 포스파티딜이노시톨이 리포좀의 혈액 반감기를 개선시키는 능력을 보고하였다. 이들 발견은 문헌(참조: Gabizon et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., (1988), 85,:6949)에 의해 설명되었다. 둘다 알렌 등 (Allen et al)의 것인 미국 특허 제4,837,028호 및 WO 88/04924는 (1) 스핑고마이엘린 및 (2) 강글리오사이드 GM1 또는 갈락토세레브로사이드 설페이트 에스테르를 포함하는 리포좀을 기재한다. 미국 특허 제5,543,152호 (Webb et al.)는 스핑고마이엘린을 포함하는 리포좀을 기재한다. 1,2-sn-디미리스토일포스파티딜콜린을 포함하는 리포좀은 WO 97/13499 (Lim et al)에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 양이온성 리포좀이 사용된다. 양이온성 리포좀은 세포 막에 융합할 수 있는 이점을 갖는다. 비-양이온성 리포좀은 원형질막과 효율적으로 융합할 수 없지만, 생체내 대식세포에 의해 흡수되고 RNAi 제제를 대식세포에 전달하기 위해 사용될 수 있다.
리포좀의 추가의 이점은 다음을 포함한다: 천연 인지질로부터 수득된 리포좀은 생체적합성 및 생분해성이고; 리포좀에는 광범위한 수용성 및 지용성 약물이 혼입될 수 있고; 리포좀은 대사 및 분해로부터 이들의 내부 격실에서 캡슐화된 RNAi 제제를 보호할 수 있다(문헌참조: Rosoff, in "Pharmaceutical Dosage Forms," Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, volume 1, p. 245). 리포좀 제형의 제조에서 중요한 고려사항은 지질 표면 전하, 소포 크기 및 리포좀의 수성 용적이다.
양으로 하전된 합성 양이온성 지질, N-[1-(2,3-디올레일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드 (DOTMA)는 핵산과 자발적으로 상호작용하여 조직 배양 세포의 세포 막의 음으로 하전된 지질과 융합하여 RNAi 제제를 전달할 수 있는 지질-핵산 복합체를 형성하는 작은 리포좀을 형성시키기 위해 사용될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, DOTMA 및 DNA와의 이의 사용에 대해 Felgner, P. L. et al., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 8:7413-7417, 및 미국 특허 제4,897,355호).
DOTMA 유사체, 1,2-비스(올레오일옥시)-3-(트리메틸암모니아)프로판 (DOTAP)은 인지질과 배합되어 사용되어 DNA-복합 소포를 형성할 수 있다. Lipofectin™(Bethesda Research Laboratories, Gaithersburg, Md.)은 음으로 하전된 폴리뉴클레오타이드와 자발적으로 상호작용하여 복합체를 형성하는 양으로 하전된 DOTMA 리포좀을 포함하는 생 조직 배양 세포로 고도의 음이온성 핵산의 전달을 위한 효과적인 제제이다. 충분히 양으로 하전된 리포좀이 사용되는 경우, 수득한 복합체 상의 총 전하는 또한 양성이다. 상기 방식으로 제조된 양으로 하전된 복합체는 음으로 하전된 세포 표면에 자발적으로 부착하고 세포질막과 융합하여 효율적으로 관능성 핵산을 예를 들어, 조직 배양 세포로 전달한다. 또 다른 시판되는 양이온성 지질, 1,2-비스(올레오일옥시)-3,3-(트리메틸암모니아)프로판("DOTAP"”(Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana)은 올레오일 모이어티가 에테르 연결 보다는 차라리 에스테르에 의해 연결되어 있다는 점에서 DOTMA와 상이하다.
다른 보고된 양이온성 지질 화합물은 예를 들어, 2개 유형의 지질 중 하나에 접합되고, 5-카복시스퍼밀글라이신 디옥타올레오일아미드 ("DOGS")(Transfectam™, Promega, Madison, Wisconsin) 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민 5-카복시스퍼밀-아미드 ("DPPES")와 같은 화합물을 포함하는, 카복시스퍼민을 포함하는 다양한 모이어티에 접합된 것들을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,171,678호).
또 다른 양이온성 지질 접합체는 DOPE와 배합된 리포좀으로 제형화된 콜레스테롤 ("DC-Chol")을 사용한 지질의 유도체화를 포함한다(문헌참조: Gao, X. and Huang, L., (1991) Biochim. Biophys. Res. Commun. 179:280). 폴리라이신을 DOPE에 접합시킴에 의해 제조된 리포폴리라이신은 혈청의 존재하의 형질감염을 위해 효과적인 것으로 보고되었다(문헌참조: Zhou, X. et al., (1991) Biochim. Biophys. Acta 1065:8). 특정 세포주에 대해, 접합된 양이온성 지질을 함유하는 이들 리포좀은 DOTMA-함유 조성물 보다 낮은 독성을 나타내고 보다 효율적인 형질감염을 제공하는 것으로 알려져 있다. 기타 시판되는 양이온성 지질 제품은 DMRIE 및 DMRIE-HP(Vical, La Jolla, California) 및 리포펙타민(DOSPA)(Life Technology, Inc., Gaithersburg, Maryland)을 포함한다. 올리고뉴클레오타이드의 전달을 위해 적합한 다른 양이온성 지질은 WO 98/39359 및 WO 96/37194에 기재된다.
리포좀 제형은 특히 국소 투여를 위해 적합하고 리포좀은 다른 제형 보다 여러 이점들을 제공한다. 이러한 이점들은 투여된 약물의 높은 전신 흡수와 관련된 부작용 감소, 목적하는 표적에서 투여된 약물의 증가된 축적, 및 RNAi 제제를 피부에 투여하는 능력을 포함한다. 일부 구현에서, 리포좀은 RNAi 제제를 상피 세포에 전달하기 위해 사용되고 또한 RNAi 제제의 진피 조직, 예를 들어 피부로의 투과를 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 리포좀은 국소적으로 적용될 수 있다. 리포좀으로서 제형화된 약물의 피부로의 국소 전달은 보고되었다(문헌참조: 예를 들어, Weiner et al., (1992) Journal of Drug Targeting, vol. 2,405-410 and du Plessis et al., (1992) Antiviral Research, 18:259-265; Mannino, R. J. and Fould-Fogerite, S., (1998) Biotechniques 6:682-690; Itani, T. et al., (1987) Gene 56:267-276; Nicolau, C. et al. (1987) Meth. Enzymol. 149:157-176; Straubinger, R. M. and Papahadjopoulos, D. (1983) Meth. Enzymol. 101:512-527; Wang, C. Y. and Huang, L., (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:7851-7855).
비이온성 리포좀 시스템은 또한 피부, 특히 비이온성 계면활성제 및 콜레스테롤을 포함하는 시스템으로의 약물 전달에서의 유용성을 결정하기 위해 조사되었다. Novasome I (글리세릴 딜라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르) 및 Novasome II (글리세릴 디스테아레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르)를 포함하는 비이온성 리포좀 제형은 마우스 피부의 진피로 약물을 전달하기 위해 사용되었다. RNAi 제제를 사용한 상기 제형은 피부 장애를 치료하기 위해 유용하다.
RNAi 제제를 포함하는 리포좀은 고도로 변형 가능하게 제조될 수 있다. 이러한 변형성은 리포좀의 평균 반경보다 작은 기공을 통해 리포좀을 투과시킬 수 있다. 예를 들어, 트랜스퍼좀은 일종의 변형될 수 있는 리포좀이다. 트랜스퍼좀은 표면 엣지 활성화인자, 일반적으로 계면활성제를 표준 리포좀 조성물에 첨가함에 의해 제조될 수 있다. RNAi 제제를 포함하는 트랜스퍼좀은 예를 들어 피부의 각질형성세포에 RNAi 제제를 전달하기 위해 감염에 의해 피하로 전달될 수 있다. 온전한 포유동물 피부를 통과하기 위해 지질 소포는 적합한 경피 농도구배의 영향 하에 각각 직경이 50nm 미만인 일련의 미세 공극을 통과해야 한다. 또한, 지질 성질로 인해 이러한 트랜스페로좀은 자가 최적화(예를 들어, 피부에서 공극 형태에 적응), 자가 복구가 가능하고 흔히 단편화 및 자가 로딩 없이 이들의 표적에 도달할 수 있다.
본원 개시내용에 적용 가능한 다른 제형은 2008년 1월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/018,616호; 2008년 1월 2일에 출원된 제61/018,611호; 2008년 3월 26일에 출원된 제61/039,748호; 2008년 4월 22일에 출원된 제61/047,087호 및 2008년 5월 8일에 출원된 제61/051,528호에 기재되어 있다. 2007년 10월 3일자로 출원된 PCT 출원 번호 PCT/US2007/080331은 또한 본원 개시내용에 따를 수 있는 제형을 기재한다.
트랜스퍼좀, 또 다른 유형의 리포좀은 약물 전달 비히클을 위한 매력적인 후보인 고도로 변형 가능한 지질 응집체이다. 트랜스퍼좀은 변형이 매우 커서 액적보다 작은 공극을 통해 쉽게 투과할 수 있는 지질 액적으로서 기재될 수 있다. 트랜스퍼좀은 이들이 사용되는 환경에 적응할 수 있고, 예를 들어, 이들은 자가 최적화(피부의 공극 형태에 적응), 자가 복구하고, 흔히 단편화 없이 이들의 표적에 도달하고 종종 자가 로딩한다. 트랜스퍼좀을 제조하기 위해 표면 엣지 활성화제, 일반적으로 계면활성제를 표준 리포솜 조성물에 첨가할 수 있다. 트랜스퍼좀은 혈청 알부민을 피부에 전달하기 위해 사용되었다. 혈청 알부민의 트랜스퍼좀 매개 전달은 혈청 알부민을 함유한 용액의 피하 주사만큼 효과적인 것으로 나타났다.
계면활성제는 본원에 기재된 것과 같은 제형, 특히 에멀젼(마이크로에멀젼 포함) 및 리포좀에 광범위하게 적용된다. 천연 및 합성 계면활성제의 많은 다양한 유형의 성질을 분류하고 순위를 매기는 가장 일반적인 방법은 친수성/친유성 균형(HLB)을 사용하는 것이다. 친수성 그룹("헤드"로서도 공지된)의 특성은 제형에 사용되는 다양한 계면활성제를 분류하는 데 가장 유용한 수단을 제공한다(문헌참조: Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
계면활성제 분자가 이온화되지 않으면 비이온성 계면활성제로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 약제 및 화장품에 광범위하게 적용되며 광범위한 pH 값에서 사용할 수 있다. 일반적으로 이들의 HLB 값은 이들의 구조에 의존하여 2 내지 약 18 범위이다. 비이온성 계면활성제는 에틸렌 글리콜 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 에스테르, 폴리글리세릴 에스테르, 소르비탄 에스테르, 슈크로스 에스테르, 및 에톡실화된 에스테르와 같은 비이온성 에스테르를 포함한다. 지방 알콜 에톡실레이트, 프로폭실화된 알콜 및 에톡실화된/프로폭실화된 블록 중합체와 같은 비이온성 알칸올아미드 및 에테르도 상기 부류에 포함된다. 폴리옥시에틸렌 계면활성제는 비이온성 계면활성제 부류의 가장 대중적인 구성원이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산될 때 음전하를 띠면 계면활성제는 음이온성으로 분류된다. 음이온성 계면활성제는 비누와 같은 카복실레이트, 아실 락틸레이트, 아미노산의 아실 아미드, 황산의 에스테르, 예를 들어, 알킬 설페이트 및 에톡실화된 알킬 설페이트, 설포네이트, 예를 들어, 알킬 벤젠 설포네이트, 아실 이세티오네이트, 아실 타우레이트 및 설포숙시네이트, 및 포스페이트를 포함한다. 음이온성 계면활성제 부류의 가장 중요한 구성원은 알킬 설페이트와 비누이다.
계면활성제 분자가 물에 용해되거나 분산될 때 양전하를 띠면 계면활성제는 양이온성으로 분류된다. 양이온성 계면활성제는 4급 암모늄 염 및 에톡실화된 아민을 포함한다. 4급 암모늄 염은 상기 부류의 가장 널리 사용되는 구성원이다.
계면활성제 분자가 양전하 또는 음전하를 운반하는 능력을 갖는 경우, 계면활성제는 양쪽성으로 분류된다. 양쪽성 계면활성제는 아크릴산 유도체, 치환된 알킬아미드, N-알킬베타인 및 포스파타이드를 포함한다. 약품, 제형 및 에멀젼 중에 계면활성제의 용도가 검토되었다(문헌참조: Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, p. 285).
본원 개시내용의 방법에 사용하기 위한 RNAi 제제는 또한 마이셀 제형으로서 제공될 수 있다. "마이셀"은 분자의 모든 소수성 부분이 안쪽으로 향하고 친수성 부분이 주변 수성상과 접촉한 상태로 남아있도록 양친매성 분자가 구형 구조로 배열된 특정 유형의 분자 어셈블리로 본원에서 정의된다. 환경이 소수성인 경우 반대 배열이 존재한다.
경피막을 통한 전달에 적합한 혼합 마이셀 제형은 siRNA 조성물의 수용액, 알칼리 금속 C8 내지 C22 알킬 설페이트 및 마이셀 형성 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 예시적인 마이셀 형성 화합물은 렉시틴, 하이알루론산, 하이알루론산의 약제학적으로 허용되는 염, 글리콜산, 락트산, 카모마일 추출물, 오이 추출물, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 모노올레인, 모노올레에이트, 모노라우레이트, 보리지 오일, 달맞이꽃 오일, 멘톨, 트리하이드록시 옥소 콜라닐 글라이신 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 글리세린, 폴리글리세린, 라이신, 폴리라이신, 트리올레인, 폴리옥시에틸렌 에테르 및 이의 유사체, 폴리도칸올 알킬 에테르 및 이의 유사체, 케노데옥시콜레이트, 데옥시콜레이트, 및 이의 혼합물을 포함한다. 마이셀 형성 화합물은 동시에 또는 알칼리 금속 알킬 설페이트의 첨가 후 첨가될 수 있다. 혼합 마이셀은 성분들의 실질적으로 임의의 종류의 혼합으로 형성되지만 왕성한 혼합으로 보다 작은 크기의 마이셀을 제공한다.
하나의 방법에서, siRNA 조성물 및 적어도 알칼리 금속 알킬 설페이트를 함유하는 제1 마이셀 조성물이 제조된다. 이어서, 제1 마이셀 조성물을 3종 이상의 마이셀 형성 화합물과 혼합하여 혼합 마이셀 조성물을 형성한다. 또 다른 방법에서, 마이셀 조성물은 siRNA 조성물, 알칼리 금속 알킬 설페이트 및 마이셀 형성 화합물 중 하나 이상을 혼합한 후, 왕성한 혼합과 함께 나머지 마이셀 형성 화합물을 첨가함으로써 제조된다.
페놀 또는 m-크레졸을 혼합 마이셀 조성물에 첨가하여 제형을 안정화하고 세균 성장으로부터 보호할 수 있다. 대안적으로, 페놀 또는 m-크레졸이 마이셀 형성 성분과 함께 첨가될 수 있다. 혼합 마이셀 조성물의 형성 후에 글리세린과 같은 등장제를 첨가할 수도 있다.
마이셀 제형을 분무로 전달하기 위해 제형을 에어로졸 분배기에 넣고 분배기에 추진제를 충전할 수 있다. 압력하에 있는 추진제는 분배기에 액체 형태로 있다. 성분의 비율은 수성 및 추진제 상이 하나가 되도록 조정되고, 즉, 하나의 상이 있다. 2개의 상이 있는 경우, 내용물의 일부를 예를 들어, 계량 밸브를 통해 분배하기 전에 분배기를 흔들 필요가 있다. 분배된 용량의 약제는 미세 분말로 계량된 밸브로부터 추진된다.
추진제는 수소-함유 클로로플루오로카본, 수소-함유 플루오로카본, 디메틸 에테르 및 디에틸 에테르를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, HFA 134a (1,1,1,2 테트라플루오로에탄)가 사용될 수 있다.
필수 성분들의 특이적 농도는 상대적으로 직접적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 구강을 통한 흡수의 경우, 위장관을 통한 주사 또는 투여에 대해 투여량을 예를 들어 적어도 2배 또는 3배로 증가시키는 것이 종종 바람직할 수 있다.
B. 지질 입자
RNAi 제제, 예를 들어, 본원 개시내용의 dsRNA는 액체 제형, 예를 들어, LNP 또는 기타 핵산-지질 입자에 완전히 캡슐화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "LNP"는 안정한 핵산-지질 입자를 지칭한다. LNP는 전형적으로 양이온성 지질, 비-양이온성 지질 및 입자의 응집을 방지하는 지질(예를 들어, PEG-지질 접합체)을 포함한다. LNP는 이들이 정맥내(i.v.) 주사 후 연장된 순환 수명을 나타내고 말단 부위(예를 들어, 투여 부위에서 물리적으로 분리된 부위)에 축적되기 때문에 전신 적용에 매우 유용하다. LNP는 WO 00/03683에 제시된 캡슐화된 응축 제제-핵산 복합체를 포함하는 "pSPLP"를 포함한다. 본원 개시내용의 입자는 전형적으로 약 50 nm 내지 약 150 nm, 보다 전형적으로 약 60 nm 내지 약 130 nm, 보다 전형적으로 약 70 nm 내지 약 110 nm, 가장 전형적으로 약 70 nm 내지 약 90 nm의 평균 직경을 갖고, 실질적으로 무독성이다. 또한, 본원 개시내용의 핵산-지질 입자에 존재할 때 핵산은 뉴클레아제에 의한 분해에 대해 수용액에서 저항성이다. 핵산-지질 입자 및 이의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,976,567호; 제5,981,501호; 제6,534,484호; 제6,586,410호; 제6,815,432호; 미국 특허 공개 공보 제2010/0324120호 및 WO 96/40964에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 지질 대 약물 비(질량/질량 비)(예를 들어, 지질 대 dsRNA 비)는 약 1:1 내지 약 50:1, 약 1:1 내지 약 25:1, 약 3:1 내지 약 15:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 6:1 내지 약 9:1의 범위에 있다. 상기 언급된 범위의 중간 범위는 또한 본원 개시내용의 일부인 것으로 고려된다.
RNAi 제제의 전달을 위한 특정 특이적 LNP 제형은 당업계에 보고되었고, 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 WO 2008/042973에 기재된 바와 같이 "LNP01" 제형을 포함한다.
추가의 예시적인 지질-dsRNA 제형은 하기의 표 1에서 확인된다.
[표 1]
Figure pct00079
Figure pct00080
DSPC: 디스테아로일포스파티딜콜린; DPPC: 디팔미토일포스파티딜콜린; PEG-DMG: PEG-디디미리스토일 글리세롤 (C14-PEG, 또는 PEG-C14) (평균 분자량이 2000인 PEG); PEG-DSG: PEG-디스티릴 글리세롤 (C18-PEG, 또는 PEG-C18) (평균 분자량이 2000인 PEG); PEG-cDMA:PEG-카바모일-1,2-디미리스틸옥시프로필아민 (평균 분자량이 2000인 PEG) 및 SNALP (l,2-딜리놀레닐옥시-N,N-디메틸아미노프로판 (DLinDMA))을 포함하는 제형은 본원에 참조로 인용된 WO 2009/127060에 기재되어 있다.
XTC를 포함하는 제형은 WO 2010/088537에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. MC3을 포함하는 제형은 예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제 2010/0324120호에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
ALNY-100을 포함하는 제형은 WO 2010/054406에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
C12-200을 포함하는 제형은 WO 2010/129709에 기재되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 미세미립자, 나노미립자, 물 또는 비수성 매질 중 현탁액 또는 용액, 캡슐, 겔 캡슐, 사쉐, 정제 또는 소형정제를 포함한다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 본 개시내용에서 특성화된 dsRNA가 하나 이상의 투과 증진제 계면활성제 및 킬레이트제와 함께 투여되는 제형이다. 적합한 계면활성제는 지방산 또는 에스테르 또는 이의 염, 담즙산 또는 이의 염을 포함한다. 적합한 담즙산/염은 케노데옥시콜산(CDCA) 및 우르소데옥시케노데옥시콜산(UDCA), 콜산, 데하이드로콜산, 데옥시콜산, 글루콜산, 글리콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 나트륨 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트 및 나트륨 글리코디하이드로푸시데이트를 포함한다. 적합한 지방산은 아라키돈산, 운데칸산, 올레산, 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인, 디라우린, 글리세릴 1-모노카프레이트, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 또는 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 나트륨)을 포함한다. 일부 구현예에서, 투과 증진제들의 조합이 사용되고, 예를 들어, 담즙산/염과 조합된 지방산/염이 사용된다. 하나의 예시적인 조합은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 나트륨 염이다. 추가의 투과 증진제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다. 본원 개시내용에서 특성화된 DsRNA는 분무된 건조 입자 또는 마이크로 또는 나노입자를 형성하도록 복합체화된 입자를 포함하는 과립 형태로 경구적으로 전달될 수 있다. dsRNA 복합 제제는 폴리아미노산; 폴리이민; 폴리아크릴레이트; 폴리알킬아크릴레이트, 폴리옥시에탄, 폴리알킬시아노아크릴레이트; 양이온화된 젤라틴, 알부민, 전분, 아크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 전분; 폴리알킬시아노아크릴레이트; DEAE 유도체화된 폴리이민, 꽃가루, 셀룰로스 및 전분을 포함한다. 적합한 복합 제제는 키토산, N-트리메틸키토산, 폴리-L-리신, 폴리히스티딘, 폴리오르니틴, 폴리스퍼민, 프로타민, 폴리비닐피리딘, 폴리티오디에틸아미노메틸에틸렌 P(TDAE), 폴리아미노스티렌(예를 들어, p-아미노), 폴리(메틸시아노아크릴레이트), 폴리(에틸시아노아크릴레이트), 폴리(부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소부틸시아노아크릴레이트), 폴리(이소헥실시아노아크릴레이트), DEAE-메타크릴레이트, DEAE-헥실아크릴레이트, DEAE-아크릴아미드, DEAE-알부민 및 DEAE-덱스트란, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리헥실아크릴레이트, 폴리(D,L-락트산), 폴리(DL-락트산-코-글리콜산(PLGA), 알기네이트 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 포함한다. dsRNA에 대한 제형 및 이들의 제조는 미국 특허 제6,887,906호, 미국 공개 공보 제2003/0027780호, 및 미국 특허 제6,747,014호에 상세히 기재되어 있고 이들 각각은 본원에 참조로 인용된다.
비경구, 실질내(뇌로), 척추강내, 뇌실내 또는 간내 투여를 위한 조성물 및 제형은 완충제, 희석제 및 이에 제한되지 않지만 투과 증진제, 담체 화합물와 같은 기타 적합한 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 또한 함유할 수 있는 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
본원 개시내용의 약제학적 조성물은 용제, 에멀젼 및 리포좀 함유 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 조성물은 미리 형성된 액체, 자가-유화 고체 및 자가-유화 반고체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 성분으로부터 생성될 수 있다. MAPT 관련 질환 또는 장애를 치료하는 경우 뇌를 표적화하는 제형이 특히 바람직하다.
유닛 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있는 본원 개시내용의 약제학적 제형은 제약 산업에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 상기 기술은 활성 성분을 약제학적 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 활성 성분을 균일하게 및 친밀하게 연합시키고 이어서 필요하다면 생성물을 성형함에 의해 제조된다.
본원 개시내용의 조성물은 이에 제한되지 않지만 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액체 시럽, 연질 겔, 좌제 및 관장제와 같은 임의의 많은 가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본원 개시내용의 조성물은 또한 수성, 비-수성 또는 혼합 매질 중에 현탁제로서 제형화될 수 있다. 수성 현탁제는 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함하는 현탁제의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
C. 추가의 제형
i. 에멀젼
본원 개시내용의 조성물은 에멀젼으로서 제조되고 제형화될 수 있다. 에멀젼은 전형적으로 일반적으로 직경이 0.1 μm를 초과하는 액적의 형태로 또 다른 액체에 분산된 하나의 액체의 이종성 시스템이다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Volume 1, p. 245; Block in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 2, p. 335; Higuchi et al., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 301). 에멀젼은 흔히 서로 친밀하게 혼합되고 분산된 2개의 불혼화성 액체 상을 포함하는 2상 시스템이다. 일반적으로, 에멀젼은 유중수(w/o) 또는 수중유 (o/w) 종류일 수 있다. 수성상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 유중수(w/o) 에멀젼으로 불리운다. 대안적으로 오일상이 미세하게 나누어져 미세한 액적으로서 벌크 오일상으로 분산되는 경우, 생성된 조성물은 수중유(o/w) 에멀젼으로 불리운다. 에멀젼은 분산상 외에 추가 성분을 함유할 수 있으며, 수성상, 오일상 또는 별도의 상으로 자체적으로 용액으로 존재할 수 있는 활성 약물을 함유할 수 있다. 유화제, 안정화제, 염료 및 항산화제와 같은 약제학적 부형제는 또한 필요에 따라 에멀젼에 존재할 수 있다. 약제학적 에멀젼은 또한 예를 들어 유중수중유(o/w/o) 및 수중유중수 (w/o/w) 에멀젼의 경우에 2개 이상의 상으로 구성된 다중 에멀젼일 수 있다. 이러한 복합 제형은 종종 단순 이원 에멀젼이 제공하지 않는 특정 이점을 제공한다. o/w 에멀젼의 개별 오일 액적이 작은 물 액적을 내포하는 다중 에멀젼은 w/o/w 에멀젼을 구성한다. 또한, 오일 연속 상으로 안정화된 물의 구체에 내포된 오일 액적 시스템은 o/w/o 에멀젼을 제공한다.
에멀젼은 거의 열역학 안정성이 없음을 특징으로 한다. 흔히, 에멀젼의 분산 또는 불연속 상은 외부 또는 연속 상으로 잘 분산되고 유화제 또는 제형의 점도를 통해 이러한 형태로 유지된다. 에멀젼의 상 중 어느 하나는 에멀젼 유형의 연고 기제 및 크림의 경우에서와 같이 반고체 또는 고체일 수 있다. 에멀젼을 안정화시키는 다른 수단은 에멀젼의 어느 하나의 상에 도입될 수 있는 유화제의 사용을 수반한다. 유화제는 광범위하게 합성 계면활성제, 천연 유화제, 흡수 기제, 미세 분산 고체의 4가지 범주로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
표면 활성제라고도 하는 합성 계면활성제는 에멀젼 제형에 광범위하게 적용할 수 있으며 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., 1988, volume 1, p. 199). 계면활성제는 전형적으로 양친매성이고 친수성 및 소수성 부분을 포함한다. 계면활성제의 친수성 대 소수성 특성의 비율을 친수성/친유성 균형(HLB)이라고 하며 제형의 제조에서 계면활성제를 분류하고 선택하는 데 유용한 도구이다. 계면활성제는 친수성 그룹의 성질에 따라 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 등의 상이한 부류로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY Rieger, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 285).
에멀젼 제형에 사용되는 천연적으로 존재하는 유화제는 라놀린, 밀랍, 포스파티드, 렉시틴 및 아카시아를 포함한다. 흡수 기제는 물을 흡수하여 w/o 에멀젼을 형성하면서도 무수 라놀린 및 친수성 바셀린(petrolatum)과 같은 반고체 농도를 유지할 수 있는 친수성을 가지고 있다. 미분된 고체는 특히 계면활성제 및 점성 제제와 조합하여 우수한 유화제로서 사용되었다. 이들은 중금속 수산화물과 같은 극성 무기 고체, 벤토나이트, 아타풀기트, 헥토라이트, 카올린, 몬모릴로나이트, 콜로이드성 알루미늄 실리케이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 비팽윤성 점토, 안료 및 탄소 또는 글리세릴 트리스테아레이트와 같은 비극성 고체를 포함한다.
다양한 비-유화 재료는 또한 에멀젼 제형에 포함되고, 에멀젼의 성질에 기여한다. 이들은 지방, 오일, 왁스, 지방산, 지방 알코올, 지방 에스테르, 보습제, 친수성 콜로이드, 방부제 및 항산화제를 포함한다(문헌참조: Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199).
친수성 콜로이드 또는 하이드로콜로이드는 천연적으로 존재하는 검 및 합성 중합체, 예를 들어 폴리사카라이드(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 카라기난, 구아 검, 카라야 검 및 트라가칸트), 셀룰로스 유도체(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스 및 카복시프로필셀룰로스) 및 합성 중합체(예를 들어, 카보머, 셀룰로오스 에테르 및 카르복시비닐 중합체)를 포함한다. 이들은 물에 분산되거나 팽창하여 분산상 액적 주위에 강한 계면 필름을 형성하고 외부 상의 점도를 증가시켜 에멀젼을 안정화하는 콜로이드 용액을 형성한다.
에멀젼은 종종 미생물의 성장을 용이하게 지원할 수 있는 탄수화물, 단백질, 스테롤 및 포스파티드와 같은 많은 성분을 포함하기 때문에 이러한 제형은 종종 보존제가 혼입된다. 에멀젼 제형에 포함된 일반적으로 사용되는 보존제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 4차 암모늄 염, 벤잘코늄 클로라이드, p-히드록시벤조산의 에스테르 및 붕산을 포함한다. 항산화제는 또한 제형의 악화를 방지하기 위해 일반적으로 에멀젼 제형에 첨가된다. 사용되는 항산화제는 토코페롤, 알킬 갈레이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔과 같은 자유 라디칼 소거제 또는 아스코르브산 및 나트륨 메타바이설피트와 같은 환원제 및 시트르산, 타르타르산 및 렉시틴과 같은 항산화 상승작용제일 수 있다.
피부과, 경구 및 비경구 경로를 통한 에멀젼 제형의 적용 및 제조 방법은 문헌에서 검토되었다(문헌참조: 예를 들ㄹ어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199). 경구 전달용 에멀젼 제형은 제형화가 용이할 뿐만 아니라 흡수 및 생체이용률 측면에서 효능 때문에 매우 널리 사용되어 왔다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Idson, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199). 미네랄-오일 기반 완하제, 지용성 비타민 및 고지방 영양 제제는 일반적으로 o/w 에멀젼으로 경구 투여되는 물질 중에 있다.
ii. 마이크로에멀젼
본원 개시내용의 하나의 구현예에서, iRNA 제제 및 핵산의 조성물은 마이크로에멀젼으로서 제형화된다. 마이크로에멀젼은 물, 오일 및 단일 광학 등방성 및 열역학적으로 안정한 액체 용액인 양친매성 시스템으로 정의할 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245). 전형적으로 마이크로에멀젼은 먼저 수성 계면활성제 용액에 오일을 분산시킨 다음 충분한 양의 제4 성분, 일반적으로 중간 쇄 길이의 알콜을 첨가하여 투명한 시스템을 형성함으로써 제조되는 시스템이다. 따라서, 마이크로에멀젼은 또한 표면 활성 분자의 계면 필름에 의해 안정화되는 두 개의 불혼화성 액체의 열역학적으로 안정하고 등방성으로 투명한 분산액으로 기재되었다(문헌참조: Leung and Shah, in: Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, Rosoff, M., Ed., 1989, VCH Publishers, New York, pages 185-215). 마이크로에멀젼은 일반적으로 오일, 물, 계면활성제, 보조계면활성제 및 전해질을 포함하는 3 내지 5개 성분의 조합을 통해 제조된다. 마이크로에멀젼이 유중수(w/o) 또는 수중유(o/w) 유형인지 여부는 사용된 오일 및 계면활성제의 성질, 및 계면활성제 분자의 극성 헤드와 탄화수소 꼬리의 구조 및 기하학적 팩킹에 따라 상이하다(문헌참조: Schott, in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1985, p. 271).
위상 다이아그램을 활용하는 현상학적 접근법은 광범위하여 연구되었고 마이크로에멀젼을 제형화하는 방법의 포괄적 지식을 당업자에게 제공하였다(문헌참조: 예를 들어, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Allen, LV., Popovich NG., and Ansel HC., 2004, Lippincott Williams & Wilkins (8th ed.), New York, NY; Rosoff, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; Block, in Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335). 통상적인 에멀젼과 비교하여 마이크로에멀젼은 자발적으로 형성되는 열역학적으로 안정적인 액적의 제형에서 수불용성 약물을 가용화하는 이점을 제공한다.
마이크로에멀젼의 제조에 사용되는 계면활성제는 단독으로 또는 보조계면활성제와 조합된, 이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, Brij 96, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 테트라글리세롤 모노라우레이트(ML310), 테트라글리세롤 모노올레에이트(MO310), 헥사글리세롤 모노올레에이트(PO310), 헥사글리세롤 펜타올레에이트(PO500), 데카글리세롤 모노카프레이트(MCA750), 데카글리세롤 모노올레에이트(MO750), 데카글리세롤 세퀴올레에이트(SO750), 데카글리세롤 데카올레에이트(DAO750)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일반적으로 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올과 같은 단쇄 알콜인 보조계면활성제는 계면활성제 필름에 침투하여 결과적으로 계면활성제 분자 사이에 생성된 보이드(void) 공간으로 인해 무질서한 필름을 생성함으로써 계면 유동성을 증가시키는 작용을 한다. 그러나 마이크로에멀젼은 보조계면활성제를 사용하지 않고 제조될 수 있으며 무알콜 자가-유화 마이크로에멀젼 시스템은 당업계에 공지되어 있다. 수성상은 전형적으로 물, 약물의 수용액, 글리세롤, PEG300, PEG400, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜의 유도체일 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 오일상은 Captex 300, Captex 355, Capmul MCM, 지방산 에스테르, 중쇄(C8-C12) 모노, 디 및 트리-글리세리드, 폴리옥시에틸화된 글리세릴 지방산 에스테르, 지방 알콜, 폴리글리콜화된 글리세리드, 포화된 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세리드, 식물성 오일 및 실리콘 오일을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
마이크로에멀젼은 특히 약물 가용화 및 약물의 증진된 흡수의 관점에서 관심 대상이다. 지질 기반 마이크로에멀젼(o/w 및 w/o 둘다)은 펩타이드를 포함한 약물의 경구 생체이용률을 증진시키기 위해 제안되었다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385-1390; Ritschel, Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 1993, 13, 205). 마이크로에멀젼은 개선된 약물 가용화, 효소 가수분해로부터 약물의 보호, 계면활성제에 의한 막 유동성 및 투과성 변경으로 인한 약물 흡수의 가능한 증진, 제조 용이성, 고체 투여 형태에 대한 경구 투여의 용이성, 개선된 임상 효능 및 감소된 독성의 이점을 제공한다(문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,191,105호; 제7,063,860호; 제7,070,802호; 제7,157,099호; Constantinides et al., Pharmaceutical Research, 1994, 11, 1385; Ho et al., J. Pharm. Sci., 1996, 85, 138-143). 흔히 마이크로에멀젼은 이들의 성분이 주위 온도에서 함께 합쳐지는 경우 자발적으로 형성될 수 있다. 이것은 특히 열 불안정성 약물, 펩타이드 또는 RNAi 제제를 제형화할 때 유리할 수 있다. 마이크로에멀젼은 또한 화장품 및 제약 적용 둘다에서 활성 성분의 경피 전달에 효과적이었다.
본원 개시내용의 마이크로에멀젼 조성물 및 제형은 위장관으로부터 RNAi 제제 및 핵산의 증가된 전신 흡수를 촉진할 뿐만 아니라 RNAi 제제 및 핵산의 국소 세포 흡수를 개선시킬 것으로 예상된다. 본원 개시내용의 마이크로에멀젼은 또한 제형의 성질을 개선하고 본원 개시내용의 RNAi 제제 및 핵산의 흡수를 증진시키기 위해 소르비탄 모노스테아레이트(그릴 3), 라브라솔 및 투과 증진제와 같은 추가 성분 및 첨가제를 함유할 수 있다. 본원 개시내용의 마이크로에멀젼에 사용되는 투과 증진제는 5개의 광범위 카테고리--계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이팅제, 및 비-킬레이팅 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로서 분류될 수 있다(문헌참조: Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p. 92). 이들 부류의 각각은 상기에서 논의되었다.
iii. 마이크로입자
본원 개시내용의 RNAi 제제는 입자, 예를 들어, 마이크로입자에 혼입될 수 있다. 마이크로입자는 분무 건조에 의해 생성될 수 있지만 또한 동결건조, 증발, 유동층 건조, 진공 건조 또는 이러한 기술의 조합을 비롯한 다른 방법에 의해 생성될 수도 있다.
iv. 투과 증진제
하나의 구현예에서, 본원의 개시내용은 핵산, 특히 RNAi 제제를 동물의 피부에 효율적으로 전달하기 위해 다양한 투과 증진제를 사용한다. 대부분의 약물은 이온화된 및 비이온화된 형태 둘다로 용액 중에 존재한다. 그러나, 일반적으로 지용성 또는 친유성 약물만이 용이하게 세포막을 통과한다. 비친유성 약물이라도 통과될 막이 투과 증진제로 처리되는 경우 세포막을 통과할 수 있다는 것이 발견되었다. 세포막을 통한 비친유성 약물의 확산을 돕는 것 외에도 투과 증진제는 또한 친유성 약물의 투과성을 증진시킨다.
투과 증진제는 5가지 광범위한 범주 중 하나, 즉 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이팅제 및 비-킬레이팅 비-계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92). 상기 언급된 부류의 침투 증진제 각각은 하기에 보다 상세하게 기재한다.
계면활성제 (또는 "표면 활성제")는 수용액에 용해되는 경우 수용액과 또 다른 액체 간의 표면 장력 또는 계면 장력을 감소시켜 그 결과 점막을 통한 RNAi 제제의 흡수를 증진시키는 화학적 실체이다. 담즙염 및 지방산에 추가로, 이들 투과 증진제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에테르를 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92); and perfluorochemical emulsions, such as FC-43. Takahashi et al., J. Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 252).
투과 증강제로 작용하는 다양한 지방산 및 이들의 유도체는 예를 들어 올레산, 라우르산, 카프르산(n-데칸산), 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 디카프레이트, 트리카프레이트, 모노올레인(1-모노올레오일-rac-글리세롤), 디라우린, 카프릴산, 아라키돈산, 글리세롤 1-모노카프레이트, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 아실카르니틴, 아실콜린, 이들의 C1-20 알킬 에스테르(예를 들어, 메틸, 이소프로필 및 t-부틸), 및 이들의 모노- 및 디-글리세리드(즉, 올레에이트, 라우레이트, 카프레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 리놀레에이트 등)을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Touitou, E., et al. Enhancement in Drug Delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, p.92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; El Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol., 1992, 44, 651-654).
담즙의 생리학적 역할은 지질과 지방 가용성 비타민의 분산 및 흡수 촉진을 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Brunton, Chapter 38 in: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Hardman et al. Eds., McGraw-Hill, New York, 1996, pp. 934-935). 다양한 천연 담즙염, 및 이들의 합성 유도체는 투과 증진제로서 작용한다. 따라서, 용어 "담즙염"은 이들의 임의의 합성 유도체 뿐만 아니라 담즙의 임의의 천연적으로 존재하는 성분을 포함한다. 적합한 담즙염은 예를 들어, 콜산(또는 이의 약제학적으로 허용되는 나트륨 염, 나트륨 콜레이트), 데하이드로콜산(나트륨 데하이드로콜레이트), 데옥시콜산(나트륨 데옥시콜레이트), 글루콜산(나트륨 글루콜레이트), 글리콜산(나트륨 글리코콜레이트), 글리코데옥시콜산(나트륨 글리코데옥시콜레이트), 타우로콜산(나트륨 타우로콜레이트), 타우로데옥시콜산(나트륨 타우로데옥시콜레이트), 케노데옥시콜산(나트륨 케노데옥시콜레이트), 우르소데옥시콜산(UDCA), 나트륨 타우로-24,25-디하이드로-푸시데이트(STDHF), 나트륨 글리코디하이드로푸시데이트 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르(POE)를 포함한다(문헌참조: 예를 들어, Malmsten, M. Surfactants and polymers in drug delivery, Informa Health Care, New York, NY, 2002; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991 참조) , 92페이지, Swinyard, 39장 In: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990, 페이지 782-783, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Sys 1990, 7, 1-33; Yamamoto et al., J. Pharm. 특급 Ther., 1992, 263, 25; Yamashita et al., J. Pharm. Sci., 1990, 79, 579-583).
본원 개시내용과 관련하여 사용되는 킬레이팅제는 금속 이온과 복합체를 형성하여 용액으로부터 금속 이온을 제거하여 그 결과 점막을 통한 RNAi 제제의 흡수를 증진시키는 화합물로서 정의될 수 있다. 본원 개시내용에서 투과 증진제로서의 이들의 용도와 관련하여, 킬레이팅제는 대부분의 특징 분석된 DNA 뉴클레아제가 촉매를 위해 2가 금속 이온을 필요로함에 따라서 킬레이팅제에 의해 억제되기 때문에 DNase 억제제로서 작용한다는 추가의 이점을 갖는다(문헌참조: Jarrett, J. Chromatogr., 1993, 618, 315-339). 적합한 킬레이팅제는 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA), 시트르산, 살리실레이트(예를 들어, 나트륨 살리실레이트, 5-메톡시살리실레이트 및 호모바닐레이트), 콜라겐의 N-아실 유도체, 라우레스-9 및 베타-디케톤(엔아민)의 N-아미노 아실 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌참조: 예를 들어, Katdare, A. et al., Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery, CRC Press, Danvers, MA, 2006; Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33; Buur et al., J. Control Rel., 1990, 14, 43-51).
본원에 사용된 바와 같이, 비-킬레이팅 비-계면활성제 투과 증진 화합물은 킬레이팅제 또는 계면활성제로서 미미한 활성을 나타내지만 그럼에도 불구하고 소화 점막을 통한 RNAi 제제의 흡수를 증진시키는 화합물로 정의될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1990, 7, 1-33). 상기 부류의 투과 증진제는 예를 들어, 불포화 사이클릭 우레아, 1-알킬- 및 1-알케닐아자사이클로-알카논 유도체(문헌참조: Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1991, page 92); 및 비-스테로이드성 항-염증성 제제, 예를 들어, 디클로페낙 나트륨, 인도메타신 및 페닐부타존(문헌참조: Yamashita et al., J. Pharm. Pharmacol., 1987, 39, 621-626)을 포함한다.
세포 수준에서 RNAi 제제의 흡수를 증진시키는 제제는 또한 본원 개시내용의 약제 및 기타 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예를 들어, 리포펙틴(문헌참조: Junichi et al, 미국 특허 제5,705,188호), 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다가양이온성 분자, 예를 들어, 폴리라이신 (WO 97/30731)은 또한 dsRNA의 세포 흡수를 증진시키는 것으로 공지되어 있다.
에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 2-피롤과 같은 피롤, 아존, 및 리모넨 및 멘톤과 같은 테르펜을 포함하는 다른 제제를 활용하여 투여된 핵산의 투과를 증진시킬 수 있다.
v. 부형제
담체 화합물과 대조적으로, "약제학적 담체" 또는 "부형제"는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 약제학적으로 허용되는 용매, 현탁제, 또는 임의의 다른 약리학적 불활성 비히클이다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있고 주어진 약제학적 조성물의 핵산 및 기타 성분과 조합될 때 목적하는 벌크, 일관성 등을 제공하기 위해 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 전형적인 약제학적 담체는 결합제(예를 들어, 사전 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 등); 충전제(예를 들어, 락토스 및 기타 당, 미세결정질 셀룰로스, 펙틴, 젤라틴, 황산칼슘, 에틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트 또는 인산수소칼슘 등); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 금속 스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트 등); 붕해제(예를 들어, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트 등); 및 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 등)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
핵산과 해롭게 반응하지 않는 비경구 투여가 아닌 투여를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제를 또한 사용하여 본원 개시내용의 조성물을 제형화할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
핵산의 국소 투여를 위한 제형은 멸균 및 비멸균 수용액, 알콜과 같은 일반적인 용매 중의 비수성 용액, 또는 액체 또는 고체 오일 기제 중의 핵산 용액을 포함할 수 있다. 용액은 또한 완충제, 희석제 및 기타 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 핵산과 해롭게 반응하지 않는 비경구 투여가 아닌 투여를 위해 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 부형제가 사용될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
vi. 다른 성분
본원 개시내용의 조성물은 약제학적 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부가 성분을 당업계에 확립된 사용 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 예를 들어 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 항염증제와 같은 추가의 상용성 약제학적 활성 물질을 함유할 수 있거나 본원 개시내용의 조성물의 다양한 투여 형태를 물리적으로 제형화하는 데 유용한 추가 물질, 예를 들어, 염료, 향미제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 때 본원 개시내용의 조성물의 성분의 생물학적 활성을 과도하게 방해해서는 안 된다. 제형은 멸균화될 수 있고, 경우에 따라, 보조제, 예를 들어 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 또는 방향 물질 등과 혼합될 수 있고, 이들은 제형의 핵산(들)과 유해하게 상호 작용하지 않는다.
수성 현탁액은 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원 개시내용에서 특성화된 약제학적 조성물은 (a) 하나 이상의 RNAi 제제 및 (b) 비-RNAi 기전에 의해 기능하고 MAPT 관련 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 제제를 포함한다. 상기 제제의 예는 콜린에스테라제 억제제, 메만틴, 모노아민 억제제, 레세르핀, 항우울제, 항정신병제, 및 항우울제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 예방학적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물 중에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량비가 치료학적 지수이고, 이는 LD50/ED50 비율로 나타낼 수 있다. 높은 치료학적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 본원 개시내용에서 특성화된 조성물의 용량은 일반적으로 독성이 거의 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용되는 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 의존하여 상기 범위내에서 다양할 수 있다. 본원 개시내용에서 특성화된 방법에 사용되는 임의의 화합물에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 평가될 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화하여 화합물의 순환 혈장 농도 범위를 성취하거나 적절한 경우 세포 배양물 중에서 결정된 바와 같이 IC50 (즉, 증상의 절반-최대 억제를 성취하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 표적 서열의 폴리펩타이드 생성물의 순환 혈장 농도 범위 (예를 들어, 폴리펩타이드의 감소된 농도를 성취하는)를 성취할 수 있다. 상기 정보를 사용하여 보다 정확하게 사람에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정할 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이 이들의 투여에 추가로, 본원 개시내용에서 특성화된 RNAi 제제는 뉴클레오타이드 반복 발현에 의해 매개되는 병리학적 과정의 치료에서 효과적인 다른 공지된 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 어떠한 경우에도, 투여 의사는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 효능의 표준 측정을 사용하여 관찰된 결과에 기초하여 RNAi 제제 투여의 양 및 타이밍을 조정할 수 있다.
VII. 키트
특정 양상에서, 본원 개시내용은 siRNA 화합물, 예를 들어, 이중 가닥 siRNA 화합물 또는 ssiRNA 화합물 (예를 들어, 전구체, 예를 들어, ssiRNA 화합물로 가공될 수 있는 보다 큰 siRNA 화합물, 또는 siRNA 화합물, 예를 들어, 이중 가닥 siRNA 화합물, 또는 ssiRNA 화합물, 또는 그의 전구체를 암호화하는 DNA)의 약제학적 제형을 함유하는 적합한 컨테이너를 포함하는 키트를 제공한다.
이러한 키트는 하나 이상의 dsRNA 제제(들) 및 사용 지침서, 예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 유효량의 dsRNA 제제(들)를 투여하기 위한 지침서를 포함한다. dsRNA 제제는 바이알 또는 미리-충전된 주사기에 있을 수 있다. 키트는 임의로 dsRNA 제제를 투여하기 위한 수단(예를 들어, 사전 충전된 주사기와 같은 주사 장치), 또는 MAPT 억제를 측정하기 위한 수단(예를 들어, MAPT mRNA, Tau 및/또는 MAPT 활성의 억제를 측정하기 위한 수단)을 추가로 포함할 수 있다. MAPT의 억제를 측정하기 위한 상기 수단은 예를 들어 CSF 및/또는 혈장 샘플과 같은 대상체로부터 샘플을 수득하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 임의로 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량을 결정하기 위한 수단을 추가로 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약제학적 제형의 개별 성분은 하나의 컨테이너에 제공될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 제형의 성분을 2개 이상의 컨테이너, 예를 들어 siRNA 화합물 제제를 위한 하나의 컨테이너 및 담체 화합물을 위한 적어도 하나의 컨테이너에 별도로 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 키트는 단일 박스에 하나 이상의 컨테이너와 같은 다양한 구성으로 팩키징될 수 있다. 예를 들어 키트와 함께 제공된 지침에 따라 다양한 성분들이 조합될 수 있다. 성분들은 예를 들어 약제학적 조성물을 제조 및 투여하기 위해 본원에 기재된 방법에 따라 조합될 수 있다. 키트는 또한 전달 장치를 포함할 수 있다.
VIII. MAPT 발현을 억제하기 위한 방법
본원의 개시내용은 또한 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 RNAi 제제, 예를 들어, 이중 가닥 RNA 제제와 세포에서 MAPT의 발현 및/또는 활성을 억제하는 유효량으로 접촉시켜 세포에서 MAPT의 발현 및/또는 활성을 억제하는 단계를 포함한다. 본원의 개시내용은 또한 세포에서 엑손-10 함유 MAPT 전사체의 선택적 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 세포를 본원 개시내용의 dsRNA 제제, 또는 본원 개시내용의 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써 세포에서 엑손 10-함유 MAPT 전사체를 선택적으로 분해시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포는 대상체내에 있다. 특정 구현예에서, 대상체는 사람이다. 특정 구현예에서, 대상체는 MAPT 관련 장애를 갖는다. 특정 구현예에서, MAPT 관련 장애는 신경변성 장애이다. 특정 구현예에서, 신경변성 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 관련된다. 특정 구현예에서, MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도한다.
본원 개시내용의 특정 구현예에서, MAPT 발현 및/또는 활성은 CNS (예를 들어, 뇌)에서 우선적으로 적어도 30%까지 억제된다. 특정 구현예에서, MAPT 발현 및/또는 활성은 적어도 30%까지 억제된다. 특정 구현예에서, 대상체의 혈청 중에 Tau 단백질은 적어도 30%까지 억제된다. 본원 개시내용의 특정 구현예에서, MAPT 발현 및/또는 활성은 간세포에서 우선적으로 적어도 30%까지 억제된다.
세포와 iRNA 제제, 예를 들어, 이중 가닥 RNA 제제의 접촉은 시험관내 또는 생체내 수행될 수 있다. 세포와 iRNA 제제의 생체내 접촉은 대상체, 예를 들어, 사람 대상체 내 세포 또는 세포 그룹과 iRNA 제제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포와 접촉시키는 시험관내 및 생체내 접촉 방법의 조합도 가능하다. A108868_1030US_P2_Specification
세포와의 접촉은 상기 논의된 바와 같이 직접적이거나 간접적일 수 있다. 추가로, 세포의 접촉은 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 임의의 리간드를 포함하는 표적화 리간드를 통해 성취될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 탄수화물 모이어티, 예를 들어 GalNAc 리간드, 또는 RNAi 제제를 관심 대상의 부위로 지시하는 임의의 다른 리간드이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 “억제하는”은 “감소시키는”, “사일런싱”, “하향조절하는”, “억제하는 (suppressing)”및 기타 유사 용어와 상호교환적으로 사용되고, 임의의 억제 수준을 포함한다. 특정 구현예에서, 예를 들어, 본원 개시내용의 RNAi 제제에 대한 억제 수준은 세포 배양 조건에서 평가될 수 있고, 여기서 세포 배양에서 세포는 10nM 이하, 1nM 이하 등의 세포 부근 농도에서 LipofectamineTM-매개 형질감염을 통해 형질감염된다. 소정의 RNAi 제제의 녹다운은 세포 배양물에서 전처리된 수준 대 세포 배양물에서 후처리된 수준의 비교를 통해 결정될 수 있고, 임의로 스크램블된 또는 다른 형태의 대조군 RNAi 제제와 병행하여 처리된 세포와 비교하기도 한다. 예를 들어, 적어도 약 30%의 세포 배양에서의 녹다운은 "억제하는" 또는 "감소시키는", "하향조절하는" 또는 "억제하는(suppressing)" 등이 발생했음을 나타내는 것으로 식별될 수 있다. 표적화된 mRNA 또는 암호화된 단백질 수준의 평가(따라서 본원 개시내용의 RNAi 제제에 의해 유발된 "억제하는" 정도 등)는 또한 당업계에 기술된 바와 같이 적절하게 제어된 조건 하에서 본원 개시내용의 RNAi 제제에 대한 생체내 시스템에서 평가될 수 있음이 명백히 고려된다.
본원에 사용된 "MAPT 유전자의 발현을 억제하는" 또는 "MAPT의 발현을 억제하는"이라는 문구는 임의의 MAPT 유전자(예를 들어, 마우스 MAPT 유전자, 래트 MAPT 유전자, 몽키 MAPT 유전자 또는 사람 MAPT 유전자) 및 MAPT 단백질을 암호화하는 MAPT 유전자의 변이체 또는 돌연변이체의 발현 억제를 포함한다. 따라서, MAPT 유전자는 유전학적으로 조작된 세포, 세포 그룹, 또는 유기체의 맥락에서 야생형 MAPT 유전자, 돌연변이체 MAPT 유전자, 또는 유전자전이 MAPT 유전자일 수 있다.
“MAPT 유전자의 발현을 억제하는"은 MAPT 유전자의 임의의 억제 수준, 예를 들어 MAPT 유전자의 발현의 적어도 부분적 억제, 예를 들어 적어도 약 25%의 억제의 수준을 포함한다. 특정 구현예에서 억제는 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 95%이다. MAPT 억제는 예를 들어, A549 세포를 사용한 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있고, 본원의 실시예에 제공된 바와 같은 RNA 제제의 10 nM 농도 및 PCR 검정은 본원 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, MAPT 억제는 BE(2)-C 세포와의 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, MAPT 억제는 신경-2a 세포와의 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, MAPT 억제는 Cos-7 (이중-루시퍼라제 psiCHECK2 벡터)와 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, MAPT 억제는 원발성 마우스 간세포와 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
MAPT 유전자의 발현은 MAPT 유전자 발현과 관련된 임의의 변수의 수준, 예를 들어, MAPT mRNA 수준 (예를 들어, 센스 mRNA, 안티센스 mRNA, 총 MAPT mRNA, 센스 MAPT 반복체-함유 mRNA, 및/또는 안티센스 MAPT 반복체-함유 mRNA) 또는 Tau 수준 (예를 들어, 총 Tau, 야생형 Tau, 또는 확장된 반복체-함유 단백질) 또는 예를 들어, 센스- 또는 안티센스-함유 병소(foci)의 수준 및/또는 비정상저 디펩타이드 반복체 단백질의 수준을 기준으로 평가될 수 있다.
억제는 대조군 수준과 비교하여 이러한 변수 중 하나 이상의 절대적 또는 상대적 수준의 감소로 평가될 수 있다. 대조군 수준은 당업계에서 사용되는 임의의 유형의 대조군 수준, 예를 들어, 투여 전 수준, 처리되지 않거나 대조군(예를 들어, 완충제만의 대조군 또는 불활성 제제 대조군)으로 처리된 유사 대상체, 세포 또는 샘플로부터 결정된 수준일 수 있다.
예를 들어, 본원 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, MAPT 유전자의 발현(예를 들어, 센스- 또는 안티센스-함유 병소 및/또는 비정상 디펩타이드 반복체 단백질 수준에 의해 평가시)은 대조군 수준과 비교하여 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 까지 억제되거나 검정의 검출 수준 미만으로 억제된다. 본원 개시내용의 방법의 다른 구현예에서, MAPT 유전자의 발현(mRNA 또는 단백질 발현 수준에 의한 평가시)은 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%까지 억제한다. 특정 구현예에서, 방법은 MAPT, 예를 들어, MAPT의 발현을 감소시키는 제제로 대상체를 치료한 후 임상적으로 관련된 결과에 의해 입증된 바와 같이, MAPT 발현의 임상적으로 관련된 억제를 포함한다.
MAPT 유전자의 발현의 억제는 MAPT 유전자가 전사되고, 처리된 (예를 들어, 세포 또는 세포들과 본원 개시내용의 iRNA를 접촉시킴에 의해 또는 본원 개시내용의 iRNA 제제를 세포가 존재하거나 존재했던 대상체에게 투여함에 의해) 제1 세포 또는 세포 그룹 (상기 세포는 예를 들어, 대상체로부터 유래된 샘플 중에 존재할 수 있다)에 의해 발현되는 mRNA의 양의 감소에 의해 나타나 MAPT 유전자의 발현은 제1 세포 또는 세포 그룹과 실질적으로 동일하지만 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포 그룹 (RNAi 제제로 처리되지 않거나 관심 대상의 유전자에 표적화된 RNAi 제제로 처리되지 않은 대조군 세포)과 비교하여 MAPT 유전자의 발현은 억제된다.
억제 정도는 하기의 관점에서 표시될 수 있다:
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다른 구현예에서, MAPT 유전자의 발현 억제는 MAPT 유전자 발현, 예를 들어, MAPT 유전자 발현, 예를 들어, Tau 발현, 센스- 또는 안티센스 함유 병소 및/또는 비정상 디펩타이드 반복체 단백질의 수준에 기능적으로 연결된 파라미터의 감소의 관점에서 평가될 수 있다. MAPT 유전자 사일런싱은 발현 작제물로부터 내인성 또는 이종성인 MAPT를 발현하는 임의의 세포에서, 그리고 당업계에 공지된 임의의 검정에 의해 결정될 수 있다.
MAPT 유전자의 발현 억제는 세포 또는 세포 그룹에 의해 발현되는 Tau 단백질의 수준(예를 들어, 대상체로부터 유래된 샘플에서 발현된 단백질 수준)의 감소(또는 기능적 파라미터, 예를 들어, 미세소관 어셈블리에서 감소)에 의해 나타날 수 있다. 상기 설명한 바와 같이 mRNA 억제의 평가를 위해 처리된 세포 또는 세포 그룹에서 단백질 발현 수준의 억제는 대조군 세포 또는 세포 그룹에서 단백질 수준의 퍼센트로서 유사하게 표현될 수 있다. 일부 구현예에서, “를 억제하는” 문구는 또한 Tau 단백질 발현의 억제, 예를 들어, Tau 발현의 적어도 부분적 억제, 예를 들어, 적어도 약 25%까지의 억제를 지칭할 수 있다. 특정 구현예에서, MAPT 활성의 억제는 대조군 수준에 비해 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 99%이다. Tau 단백질 수준은 예를 들어, 문헌(참조: Rubenstein et al. (2015) J. Neurotrauma 2015 Mar1: 32 (5):342-352; Lim et al. (2014) Comput Struct Biotechnol J. 2014;12(20-21):7-13)에 기재된 검정과 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다. MAPT 발현은 예를 들어, 문헌(참조: Caillet-Boudin et al. (2015) Mol Neurodegener. 2015; 10:28; Hefti et al. (2018) PLoS ONE 13(4): e0195771)에 기재된 검정과 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
MAPT 유전자의 발현 억제를 평가하기 위해 사용할 수 있는 대조군 세포 또는 세포 그룹은 아직 본원 개시내용의 RNAi 제제와 접촉되지 않은 세포, 또는 세포 그룹을 포함한다. 예를 들어, 대조군 세포 또는 세포 그룹은 RNAi 제제를 사용한 대상체의 치료 전에 개별 대상체(예를 들어, 사람 또는 동물 대상체)로부터 유래될 수 있다.
세포 또는 세포 그룹에 의해 발현되는 MAPT mRNA의 수준은 mRNA 발현을 평가하기 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 하나의 구현예에서, 샘플에서 MAPT의 발현 수준은 전사된 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 일부, 예를 들어 MAPT 유전자의 mRNA를 검출함으로써 결정된다. RNA는 예를 들어 산 페놀/구아니딘 이소티오시아네이트 추출(RNAzol B; Biogenesis), RNeasyTM RNA 제조 키트(Qiagen®또는 PAXgeneTM(PreAnalytixTM, Switzerland)을 사용함을 포함하는 RNA 추출 기술을 사용하여 세포로부터 추출될 수 있다. 리보핵산 하이브리드화를 사용하는 전형적인 검정 포맷은 핵 전개-온(run-on) 검정, RT-PCR, RNase 보호 검정, 노던 블롯팅, 동일계 하이브리드화 및 마이크로어레이 분석을 포함한다. 가닥 특이적 MAPT mRNA는 예를 들어, 문헌(Jiang, et al. supra, Lagier-Tourenne, et al., supra and Jiang, et al., supra.)에 기재된 정량적 RT-PCR 및 또는 액적 디지탈 PCR 방법을 사용하여 검출될 수 있다. 순환 MAPT mRNA는 WO2012/177906에 기재된 방법을 사용하여 검출할 수 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, MAPT의 발현 수준은 핵산 프로브를 사용하여 결정된다. 본원에 사용된 용어 "프로브"는 특정 MAPT 핵산 또는 단백질, 또는 이의 단편에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 프로브는 당업자에 의해 합성될 수 있거나 적당한 생물학적 제제로부터 유래할 수 있다. 프로브는 특이적으로 표지되도록 디자인될 수 있다. 프로브로서 사용될 수 있는 분자의 예는 RNA, DNA, 단백질, 항체 및 유기 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단리된 mRNA는 서던 또는 노던 분석, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 분석 및 프로브 어레이를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하이브리드화 또는 증폭 검정에 사용할 수 있다. mRNA 수준의 결정을 위한 한 가지 방법은 단리된 mRNA를 MAPT mRNA에 하이브리드화할 수 있는 핵산 분자(프로브)와 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, mRNA는 예를 들어 아가로스 겔 상에서 단리된 mRNA를 전개시키고 겔로부터의 mRNA를 전달함으로써 니트로셀룰로스와 같은 막 상에 전달하여 고체 상 표면에고정화되고 프로브와 접촉시킨다. 대안적 구현예에서, 프로브(들)는 고체 표면 상에 고정화시키고, 상기 mRNA는 예를 들어, Affymetrix®유전자 칩 어레이에서 프로브(들)과 접촉시킨다. 당업자는 MAPT mRNA의 수준을 결정하는 데 사용하기 위해 공지된 mRNA 검출 방법을 용이하게 채택할 수 있다.
샘플 중에 MAPT의 발현 수준을 결정하기 위한 대안적 방법은 예를 들어, RT-PCR (문헌(참조: Mullis, 1987, 미국 특허 제4,683,202호에 제시된 실험 구현예), 리가제 연쇄 반응(문헌참조: Barany (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:189-193), 자가 지속적 서열 복제 (문헌참조: Guatelli et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1874-1878), 전사 증폭 시스템(문헌참조: Kwoh et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:1173-1177), Q-베타 레플리카제(문헌참조: Lizardi et al. (1988) Bio/Technology 6:1197), 롤링 서클 복제(문헌참조: Lizardi et al., 미국 특허 제5,854,033호) 또는 임의의 다른 핵산 증폭 방법에 이어서 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용한 증폭된 분자의 검출에 의해 샘플 중에 예를 들어, mRNA의 핵산 증폭 또는 역전사 효소 (cDNA를 제조하기 위해)의 공정을 포함한다. 이들 검출 기획은 핵산 분자가 매우 적은 수로 존재하는 경우 핵산 분자의 검출에 특히 유용하다. 본원 개시내용의 특정 양상에서, MAPT의 발현 수준은 정량적 형광원성 RT-PCR(즉, TaqMan™시스템), Dual-Glo®루시퍼라제 검정에 의해, 또는 MAPT 발현 또는 mRNA 수준의 측정을 위해 당업계에서 인지된 다른 방법에 의해 결정된다.
MAPT mRNA의 발현 수준은 막 블롯(예를 들어, 노던, 서던, 도트 등과 같은 하이브리드화 분석에 사용된 바와 같은), 또는 마이크로웰, 샘플 튜브, 겔, 비드 또는 섬유(또는 결합된 핵산을 포함하는 임의의 고체 지지체)를 사용하여 모니터링될 수 있다. 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제5,770,722호, 제5,874,219호, 제5,744,305호, 제5,677,195호 및 제5,445,934호를 참조한다. MAPT 발현 수준의 결정은 또한 용액 중에 핵산 프로브를 사용함을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, mRNA 발현의 수준은 측쇄 DNA (bDNA) 검정 또는 실시간 PCR (qPCR)을 사용하여 평가된다. 이들 PCR 방법의 사용은 본원에 제공된 실시예에 기재되고 예시된다. 상기 방법은 또한 MAPT 핵산의 검출을 위해 사용될 수 있다.
Tau 발현의 수준은 단백질 수준의 측정을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 전기영동, 모세관 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC), 과확산 크로마토그래피, 유체 또는 겔 침전 반응, 흡수 분광법, 비색 검정, 분광광도측정 검정, 유동 세포측정, 면역확산(단일 또는 이중), 면역전기영동, 웨스턴 블롯팅, 방사선면역검정(RIA), 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA), 면역형광 검정, 전기화학발광 검정 등을 포함한다. 상기 검정은 또한 Tau의 존재 또는 복제를 나타내는 단백질의 검출을 위해 사용될 수 있다. Tau 단백질 수준은 예를 들어, 문헌(참조: Rubenstein et al. (2015) J. Neurotrauma 2015 Mar1: 32 (5):342-352; Lim et al. (2014) Comput Struct Biotechnol J. 2014;12(20-21):7-13)에 기재된 검정과 함께 시험관내 검정을 사용하여 측정될 수 있다.
센스- 또는 안티센스-함유 병소의 수준 및 비정상 반복체 디펩타이드 단백질의 수준은 예를 들어, 형광성 동일계 하이브리드화 (FISH), 면역조직화학 및 면역검정을 포하하는 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 평가될 수 있다(문헌참조: 예를 들어, Jiang, et al. supra). 일부 구현예에서, MAPT-관련 질환의 치료에서 본원 개시내용의 방법의 효능은 MAPT mRNA 수준의 감소에 의해 (예를 들어, 뇌 생검 또는 기타 다른 것에 의한 MAPT 수준에 대한 CSF 샘플 및/또는 혈장 샘플의 평가에 의해) 평가된다.
본원 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, RNAi 제제는 대상체 내의 특정 부위에 iRNA가 전달되도록 대상체에게 투여된다. MAPT의 발현 억제는 대상체, 예를 들어, CNS 세포로부터 유래된 샘플 중에 MAPT mRNA(예를 들어, 센스 mRNA, 안티센스 mRNA, 총 MAPT mRNA), Tau 단백질(예를 들어, 총 Tau 단백질, 야생형 Tau 단백질), 센스-함유 병소, 안티센스-함유 병소, 비정상 디펩타이드 반복체 단백질의 수준 또는 수준 변화의 측정을 사용하여 평가될 수 있다. 특정 구현예에서, 방법은 예를 들어, MAPT의 발현을 감소시키는 제제를 사용한 대상체의 치료 후 임상적으로 관련된 결과에 의해 입증된 바와 같이 MAPT의 발현의 임상적으로 관련된 억제, 예를 들어 꼬리 위축의 안정화 또는 억제(예를 들어, 용적측정 MRI(vMRI)에 의해 평가된 바와 같이)), 대상체로부터 CSF 샘플에서 신경필라멘트 경쇄 (Nf1) 수준에서의 안정화 또는 감소, 돌연변이체 MAPT mRNA 또는 절단된 돌연변이체 Tau, 예를 들어, 전장 돌연변이체 MAPT mRNA 또는 단백질 및 절단된 돌연변이체 MAPT mRNA 또는 단백질의 감소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 분석물의 수준을 검출하거나 결정하는 용어는 물질, 예를 들어 단백질, RNA가 존재하는지의 여부를 결정하기 위한 단계를 수행하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 바와 같이, 검출 또는 결정 방법은 사용된 방법에 대한 검출 수준 미만인 임의의 분석물 수준의 검출 또는 측정을 포함한다.
IX. MAPT 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법
본원의 개시내용은 또한 세포에서 MAPT 발현을 감소 또는 억제하기 위해 본원 개시내용의 RNAi 제제 또는 본원 개시내용의 RNAi 제제를 함유하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본원 개시내용의 dsRNA와 접촉시키는 단계 및 MAPT 유전자의 mRNA 전사체의 분해를 수득하기에 충분한 시간 동안 세포를 유지함으로써 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다.
추가로, 본원의 개시내용은 또한 세포에서 센스- 및 안티센스-함유 병소의 수준을 감소시키고/시키거나 이의 형성을 억제하기 위해 본원 개시내용의 RNAi 제제 또는 본원 개시내용의 RNAi 제제를 함유하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 방법은 세포를 본원 개시내용의 dsRNA와 접촉시킴으로써 세포에서 MAPT 센스- 및 안티센스-함유 병소의 수준을 감소시킴을 포함한다.
본원의 개시내용은 또한 세포에서 비정상 디펩타이드 반복체 단백질의 수준을 감소시키고/시키거나 이의 형성을 억제하기 위해 본원 개시내용의 RNAi 제제를 함유하는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 방법은 세포를 본원 개시내용의 dsRNA와 접촉시킴으로써 세포에서 비정상적 디펩타이드 반복체 단백질의 수준을 감소시킴을 포함한다.
유전자 발현, MAPT 센스- 및 안티센스-함유 병소 및/또는 비정상적 디펩타이드 반복체 단백질의 수준의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, MAPT의 발현 감소는 당업자에게 일상적인 방법, 예를 들어 노던 블롯팅, qRT-PCR을 사용하여 MAPT의 mRNA 발현 수준을 결정함에 의해 또는 웨스턴 블롯팅, 면역학적 기술과 같은 당업자에게 일상적인 방법을 사용하여 MAPT의 단백질 수준을 결정함에 의해 결정될 수 있다.
본원 개시내용의 방법에서, 세포는 시험관내 접촉될 수 있거나, 생체내 접촉될 수 있고, 즉 세포는 대상체내에 있을 수 있다. 대상체는 사람일 수 있다. 대상체는 MAPT 관련 장애를 가질 수 있다. MAPT-관련 장애는 신경변성 장애일 수 있다. 대상체의 신경변성 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 연관될 수 있다. MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도할 수 있다.
본원 개시내용의 방법을 사용한 치료에 적합한 세포는 MAPT 유전자를 발현하는 임의의 세포일 수 있다. 본원 개시내용의 방법에 사용하기에 적합한 세포는 포유동물 세포, 예를 들어 영장류 세포(예를 들어 사람 세포 또는 비-사람 영장류 세포, 예를 들어 몽키 세포 또는 침팬지 세포), 비-영장류 세포(예를 들어 래트 세포 또는 마우스 세포)일 수 있다. 하나의 구현예에서, 세포는 사람 세포, 예를 들어, 사람 CNS 세포이다.
MAPT 발현 (예를 들어, 센스 mRNA, 안티센스 mRnA, 총 MAPT mRNA, 총 Tau 단백질에 의한 평가시)은 대조군 세포에서의 발현에 비해 세포에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50%까지 억제된다. 특정 구현예에서, MAPT 발현은 대조군 수준에 비해 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%이다.
바람직한 구현예에서, MAPT 발현은 적어도 30%까지 억제된다. 특정 구현예에서, MAPT의 발현 억제는 대상체의 혈청 중 Tau 단백질 수준을 적어도 30%까지 감소시킬 수 있다.
센스- 또는 안티센스-함유 병소 및/또는 비정상 디펩타이드 반복체 단백질 수준에 의한 평가시 억제는 세포에서 적어도 20%, 30%, 40%, 바람직하게 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%, 또는 검정 검출 수준의 미만으로 억제된다.
본원 개시내용의 생체내 방법은 RNAi 제제를 함유하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 상기 RNAi 제제는 치료될 포유류의 MAPT 유전자의 RNA 전사체의 적어도 일부에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 치료될 유기체가 사람과 같은 포유류인 경우, 조성물은 경구, 복막내, 또는 두개내(예를 들어, 뇌실내, 실질내 및 척추강내), 정맥내, 근육내, 유리체내, 피하, 경피, 기도(에어로졸 ), 비강, 직장 및 국소(협측 및 설하 포함) 투여를 포함하는 비경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 피하 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 조성물은 척추강내 주사에 의해 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 데포 주사를 통해서이다. 데포 주사는 장기간 동안 일정한 방식으로 RNAi 제제를 방출할 수 있다. 따라서, 데포 주사는 목적하는 효과, 예를 들어 목적하는 MAPT 억제, 또는 치료학적 또는 예방학적 효과를 수득하기 위해 필요한 투여 빈도를 감소시킬 수 있다. 데포 주사는 또한 보다 일관된 혈청 농도를 제공할 수 있다. 데포 주사는 피하 주사 또는 근육내 주사를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 데포 주사는 피하 주사이다.
일부 구현예에서, 투여는 펌프를 통해서이다. 펌프는 외용 펌프 또는 수술적으로 이식된 펌프일 수 있다. 특정 구현예에서, 펌프는 피하 이식된 삼투압 펌프이다. 다른 구현예에서, 펌프는 주입 펌프이다. 주입 펌프는 두개내, 정맥내, 피하, 동맥 또는 경막외 주입을 위해 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 주입 펌프는 피하 주입 펌프이다. 다른 구현예에서, 펌프는 RNAi 제제를 CNS에 전달하는 수술적으로 이식된 펌프이다.
투여 방식은 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 및 치료될 영역에 기초하여 선택될 수 있다. 투여 경로 및 부위는 표적화를 증진시키기 위해 선택될 수 있다.
하나의 양상에서, 본원의 개시내용은 또한 포유류 내 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 포유류의 세포에서 MAPT 유전자를 표적화하는 dsRNA를 포함하는 조성물을 포유류에 투여하여 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함한다. 유전자 발현에서의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법 및 본원에 기재된 방법, 예를 들어, qRT-PCR에 의해 평가될 수 있다. 단백질 생성에서의 감소는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 본원에 기재된 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 평가될 수 있다. 하나의 구현예에서, CNS 생검 샘플 또는 뇌척수액(CSF) 샘플은 MAPT 유전자 또는 단백질 발현(또는 이에 따른 프록시)의 감소를 모니터링하기 위한 조직 물질로서 작용한다.
본원 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체의 치료 방법을 추가로 제공한다. 본원 개시내용의 치료 방법은 MAPT 유전자를 표적화하는 RNAi 제제의 치료학적 유효량으로 본원 개시내용의 RNAi 제제를 대상체, 예를 들어, MAPT 발현의 억제가 이득이 되는 대상체, 예를 들어, MAPT 유전자 내 미스센스 및/또는 결실 돌연변이를 갖는 대상체에게 투여하거나 MAPT 유전자를 표적화하는 RNAi 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가로, 본원 개시내용은 대상체에서 MAPT 관련 질환 또는 장애 (예를 들어, 알츠하이머 질환, FTD, PSP 또는 또 다른 타우병증)을 예방하거나, 치료하거나 이의 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 치료학적 유효량의 임의의 RNAi 제제, 예를 들어, dsRNA 제제, 또는 본원에 제공된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 MAPT 관련 질환 또는 장애를 예방하거나 치료하거나 이의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 본원 개시내용의 방법에 의해 예방될 수 있는 MAPT 관련 질환 또는 장애는 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 관련될 수 있다. MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상은 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도한다. 대상체는 사람일 수 있다. 본원 개시내용의 dsRNA 제제 또는 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 대상체의 뇌에서 Tau 응집의 감소를 유발할 수 있다.
본원 개시내용의 RNAi 제제는 “유리된 RNAi 제제”로서 투여될 수 있다. 유리된 RNAi 제제는 약제학적 조성물의 부재하에 투여된다. 나출된 RNAi 제제는 적합한 완충 용액 중에 있을 수 있다. 완충 용액은 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 완충 용액은 포스페이트 완충 식염수(PBS)이다. RNAi 제제를 함유하는 완충 용액의 pH 및 삼투압은 대상체에게 투여하기에 적합하도록 조정될 수 있다.
대안적으로, 본원 개시내용의 RNAi 제제는 dsRNA 리포좀 제형과 같은 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
MAPT 유전자 발현의 감소 또는 억제가 이득이 되는 대상체는 MAPT 관련 질환을 갖는 대상체이다. 예시적인 MAPT 관련 질환은 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원 개시내용은 추가로 MAPT 발현의 감소 및/또는 억제가 이득이 되는 대상체, 예를 들어 MAPT 관련 장애를 갖는 대상체를 다른 약제학적 또는 다른 치료학적 방법, 예를 들어, 이들 장애를 치료하기 위해 현재 사용되는 것들과 같은 공지된 약제학적 또는 공지된 치료학적 방법과 조합하여 치료하기 위한 RNAi 제제 또는 이의 약제학적 조성물의 사용 방법을 제공한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, MAPT를 표적화하는 RNAi 제제는, 예를 들어, 본원의 다른 곳에 기재되거나 당업계에 달리 공지된 바와 같은 MAPT 관련 장애를 치료하는 데 유용한 제제와 조합하여 투여된다. 예를 들어, MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 대상체, 예를 들어 MAPT 관련 장애를 갖는 대상체를 치료하기에 적합한 추가 제제는 MAPT의 증상을 치료하기 위해 현재 사용되는 제제를 포함할 수 있다. RNAi 제제 및 추가의 치료학적 제제는 동시에 또는 동일한 조합으로 투여, 예를 들어, 척추강내로 투여될 수 있거나, 추가의 치료학적 제제는 별도의 조성물의 일부로서 또는 별도의 시간에 및/또는 당업계에 공지되거나 본원에 기재된 또 다른 방법에 의해 투여될 수 있다.
예시적인 추가 치료제는 예를 들어 모노아민 억제제, 예를 들어 테트라베나진(Xenazine), 듀테트라베나진(Austedo), 및 레세르핀, 항경련제, 예를 들어 발프로산(Depakote, Depakene, Depacon) 및 항정신병제인 클로나제팜(Klonopin), 예를 들어 리스페리돈(Risperdal) 및 할로페리돌(Haldol) 및 항우울제, 예를 들어 파록세틴(Paxil)을 포함한다.
하나의 구현예에서, 방법은 표적 MAPT 유전자의 발현이 감소되도록 본원에서 특성화된는 조성물을 적어도 1개월 동안 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 발현은 적어도 2개월, 3개월, 또는 6개월 동안 감소된다.
바람직하게는, 본원에 특성화된 방법 및 조성물에 유용한 RNAi 제제는 표적 MAPT 유전자의 RNA(1차 또는 가공)를 특이적으로 표적화한다. RNAi를 사용한 이들 유전자의 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법은 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 수행될 수 있다.
본원 개시내용의 방법에 따른 dsRNA의 투여는 MAPT 관련 장애를 갖는 환자에서 이러한 질환 또는 장애의 중증도, 징후, 증상 또는 마커의 감소를 유도할 수 있다. 상기 맥락에서 "감소"는 이러한 수준에서 통계학적으로 유의적이거나 임상적으로 유의적인 감소를 의미한다. 상기 감소는 예를 들어, 대조군 수준에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100%일 수 있다. 질환의 치료 또는 예방의 효능은 예를 들어 질병 진행, 질환 완화, 증상 중증도, 통증 감소, 삶의 질, 치료 효과를 유지하는 데 필요한 약물의 용량, 질환 마커의 수준 또는 예방을 위해 치료되거나 표적화된 소정의 질환에 적절한 임의의 다른 측정 가능한 파라미터를 측정함에 의해 평가될 수 있다. 이러한 파라미터 중 어느 하나 또는 파라미터의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 예방의 효능을 모니터링하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. 예를 들어, MAPT 관련 장애의 치료 효능은 예를 들어 대상체의 주기적 모니터링에 의해 평가될 수 있다. 이후 판독값과 초기 판독값의 비교는 의사에게 치료가 효과적인지의 징후를 제공한다. 이러한 파라미터 중 어느 하나 또는 파라미터의 임의의 조합을 측정함으로써 치료 또는 예방의 효능을 모니터링하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다. MAPT를 표적화하는 RNAi 제제 또는 이의 약제학적 조성물의 투여와 관련하여, MAPT 관련 장애 "에 대해 효과적인"은 임상적으로 적절한 방식으로의 투여가 환자의 적어도 통계학적으로 유의적인 부분에 대해 이로운 효과, 예를 들어, 증상의 개선, 치유, 질환의 감소, 수명 연장, 삶의 질 개선 또는 MAPT 관련 장애 및 관련 원인 치료에 정통한 의사가 일반적으로 양성으로 인정하는 기타 효과를 유도함을 지적한다.
치료 또는 예방 효과는 질환 상태의 하나 이상의 파라미터에서 통계학적으로 유의적인 개선이 있거나 그렇지 않으면 예상되는 증상이 악화되거나 발병하지 않음으로써 명백하다. 하나의 예로서, 질환의 측정 가능한 파라미터에서 적어도 10%, 및 바람직하게는 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상의 유리한 변화는 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 소정의 RNAi 제제 약물 또는 상기 약물의 제형에 대한 효능은 또한 당업계에 공지된 바와 같은 소정의 질환에 대한 실험 동물 모델을 사용하여 판단될 수 있다. 실험 동물 모델을 사용하는 경우, 치료 효능은 마커 또는 증상에서 통계학적으로 유의적인 감소가 관찰되는 경우 입증된다.
대안적으로, 효능은 임상적으로 허용되는 질환 중증도 등급화 스케일을 기준으로 하는 진단에 대해 당업자에 의해 결정된 바와 같은 질환 중증도의 감소에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 적절한 스케일을 사용하여 측정된 질환의 중증도의 감소를 초래하는 임의의 양성 변화는 본원에 기재된 바와 같은 RNAi 제제 또는 RNAi 제제 제형을 사용한 적절한 치료를 나타낸다.
특정 구현예에서, 대상체는 치료학적 양의 dsRNA, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 투여받을 수 있다. 다른 구현예에서, 대상체는 치료학적 양의 dsRNA, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg을 투여받을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 약 500 mg/kg 이상의 치료학적 양의 dsRNA를 투여받을 수 있다.
RNAi 제제는 규칙적으로 일정 기간 동안 척추강내로, 유리체내 주사를 통해 또는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 치료 용법 후, 치료는 덜 빈번한 기반으로 투여될 수 있다. RNAi 제제의 투여는 예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, CSF 샘플 또는 다른 격실에서 MAPT 수준을 감소시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, RNAi 제제의 투여는 예를 들어, 환자의 세포, 조직, 혈액, CSF 샘플 또는 다른 격실에서 MAPT 수준을 대조군에 비해 적어도 약 25%, 예를 들어, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 95%까지 감소시킬 수 있다.
전체 용량의 RNAi 제제를 투여하기 전에 환자에게 5% 주입 반응과 같은 보다 적은 용량을 투여하고 알레르기 반응과 같은 부작용에 대해 모니터링될 수 있다. 또 다른 예에서, 환자는 증가된 사이토킨(예를 들어, TNF-알파 또는 INF-알파) 수준과 같은 원치 않는 면역자극 효과에 대해 모니터링될 수 있다.
대안적으로, RNAi 제제는 피하, 즉 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 하나 이상의 주사를 사용하여 목적하는 용량, 예를 들어, 매월 용량의 RNAi 제제를 대상체에게 전달할 수 있다. 주사는 일정 기간 동안 반복될 수 있다. 투여는 정기적 기반으로 반복될 수 있다. 특정 구현예에서, 초기 치료 용법 후, 치료는 덜 빈번한 기반으로 투여될 수 있다. 반복-용량 용법은 예를 들어 매월 또는 분기 1회로의 연장, 1년에 2회, 1년에 1회와 같이 정기적으로 치료학적 양의 RNAi 제제의 투여를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, RNAi 제제는 약 1개월에 1회 내지 약 분기별 1회(즉, 약 3개월 마다 1회) 투여된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명에서 특성화된 RNAi 제제 및 방법의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 내용 전체가 참조로 인용된다. 상기 문헌들과 내용상 상충하는 경우가 발생하는 경우에는, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 추가로, 상기 재료, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
비공식적 서열 목록이 이와 함께 제출되고 제출된 명세서의 일부를 구성한다
실시예
실시예 1. RNAi 제제 디자인, 합성, 선택 및 시험관내 평가
본 실시예는 MAPT RNAi 제제의 디자인, 합성, 선택 및 시험관내 평가를 위한 방법을 기재한다.
시약 공급원
시약의 공급원이 여기에 구체적으로 주어지지 않는 경우, 상기 시약은 분자 생물학에 적용하기 위한 품질/순도 표준에서 분자 생물학 시약 공급업체로부터 수득될 수 있다.
생물정보학
사람 MAPT 전사체를 표적화하는 siRNA(호모 사피엔스 미세소관 관련 단백질 tau (MAPT), 전사체 변이체 4, mRNA, NCBI refseqID NM_016841.4; NCBI GeneID: 4137 및 호모 사피엔스 미세소관 관련 단백질 tau (MAPT), 전사체 변이체 2, mRNA, NCBI refseqID NM_005910.6; NCBI GeneID: 4137)는 커스텀 R 및 피톤 (Python) 스크립트를 사용하여 디자인하였다. 사람 NM_016841.4mRNA는 5544개 염기 길이를 갖는다. 사람 NM_005910.6 mRNA는 5639개 염기 길이를 갖는다.
사람 MAPT 전사체를 표적화하는 변형되지 않은 MAPT 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 세부 항목은 표 3-5, 16, 18, 20, 22, 25 및 27에 나타낸다. 사람 MAPT 전사체를 표적화하는 변형된 MAPT 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 세부 항목은 표 6-8, 17, 19, 21, 23, 26 및 28에 나타낸다.
마우스 MAPT 전사체를 표적화하는 siRNA(무스 무스쿨루스(Mus musculus)) 미세소관 관련 단백질 tau (Mapt), mRNA, NCBI refseqID NM_001038609; NCBI GeneID: 17762)는 커스텀 R 및 피톤 스크립트를 사용하여 디자인하였다. 마우스 NM_001038609.2 mRNA는 5396 염기의 길이를 갖는다.
마카쿠에 MAPT 전사체를 표적화하는 siRNA(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) 미세소관 관련 단백질 tau (MAPT), 전사체 변이체 X13, NCBI refseqID XM_005584540.1; NCBI GeneID: 102119414)는 커스텀 R 및 피톤 스크립트를 사용하여 디자인하였다. 마우스 XM_005584540.1 mRNA는 5790 염기의 길이를 갖는다.
마우스 MAPT 전사체를 표적화하는 변형되지 않은 MAPT 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 세부 항목은 표 12에 나타낸다. 마우스 MAPT 전사체를 표적화하는 변형된 MAPT 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 세부 항목은 표 13에 나타낸다.
본원 전반에 걸쳐, 소수가 없는 듀플렉스 명칭은 단지 듀플렉스의 배치 번호를 참조하는 소수가 있는 듀플렉스 명칭과 동일한 것으로 이해해야한다. 예를 들어, AD-523561은 AD-523561.1과 동등하다.
BE(2)-C 및 Neuro-2a 세포에서 시험관내 스크리닝
i. 세포 배양 및 형질감염:
BE(2)-C (ATCC)는 각각의 siRNA 듀플렉스의 4개 복사체와 함께 웰당 5 μL의 siRNA 듀플렉스에 대한 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)당 5 μL의 Opti-MEM + 0.1 μL의 리포펙타민 RNAimax을 384-웰 플레이트에 첨가함에 의해 형질감염시키고, 15분동안 실온에서 항온처리하였다. ~5 x103 세포를 함유하는 최소 필수 배지 및 F12 배지 (ThermoFisher)의 40 μl의 1:1 혼합물은 이어서 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 전에 24시간 동안 항온처리하였다. BE(2)-C 세포에서 표 3-8 및 12-13에 열거된 dsRNA 제제의 스크리닝의 결과는 각각 표 9-11 및 표 14에 나타낸다. 표 9에 나타낸 스크리닝 1을 위해, 4개 용량 실험들은 50nM, 10nM, 1nM 및 0.1nM에서 수행하였다. 표 10-11에 나타낸 스크리닝 2-3을 위해, 3개 용량 실험들은 10nM, 1nM 및 0.1nM에서 수행하였다. 표 14에 나타낸 스크리닝 4를 위해, 2개 용량 실험들은 10nM 및 0.1nM에서 수행하였다. BE(2)-C 세포에서 표 16-23에 열거된 스크리닝 5-8에 대한 dsRNA 제제의 스크리닝의 결과는 표 24에 나타낸다. 스크리닝 5-8을 위해, 3개 용량 실험들은 10nM, 1nM 및 0.1nM에서 수행하였다.
Neuro-2a (ATCC)는 각각의 siRNA 듀플렉스의 4개 복사체와 함께 웰당 5 μL의 siRNA 듀플렉스에 대한 웰(Invitrogen, Carlsbad CA. cat # 13778-150)당 5 μL의 Opti-MEM + 0.1 μL의 리포펙타민 RNAimax을 384-웰 플레이트에 첨가함에 의해 형질감염시키고, 15분동안 실온에서 항온처리하였다. 이어서, ~5 x103 세포를 함유하는 최소 필수 배지 (ThermoFisher) 40 ml를 siRNA 혼합물에 첨가하였다. 세포는 RNA 정제 전에 24시간 동안 항온처리하였다. Neuro-2a (마우스) 세포에서 표 12-13에 열거된 dsRNA 제제의 스크리닝의 결과는 표 15에 나타낸다. 표 15에 나타낸 스크리닝 4를 위해, 2개 용량 실험들은 10nM 및 0.1nM에서 수행하였다.
ii. DYNABEADS mRNA 단리 키트를 사용한 총 RNA 단리
RNA는 DYNABEAD (Invitrogen, cat#61012)를 사용한 BioTek-EL406 플랫폼 상에서 자동화 프로토콜을 사용하여 단리하였다. 간략하게, 70 μL의 용해/결합 완충액 및 3 μL의 자기 비드를 함유하는 10 μL의 용해 완충액을 세포를 갖는 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 전자기 진탕기 상에서 항온처리한 다음, 자기 비드를 포획하고 상등액을 제거하였다. 그런 다음 비드 결합된 RNA를 150μL 세척 완충액 A로 2회 세척하고 세척 완충액 B로 1회 세척하였다. 이어서 비드를 150μL의 용출 완충액으로 세척하고 다시 포획하고 상등액을 제거하였다.
iii. ABI 고성능 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, Foster City, CA, Cat #4368813)를 사용한 cDNA 합성;
반응당 1μL의 10X 완충액, 0.4μL의 25X dNTP, 1μL의 10x 무작위 프라이머, 0.5μL의 역전사효소, 0.5μL의 RNase 억제제 및 6.6μL의 H2O를 함유하는 10μL의 마스터 혼합물을 상기 단리된 RNA에 첨가하였다. 플레이트는 밀봉시키고, 혼합하고, 실온에서 10분동안 전자기 진탕기 상에서 항온처리하고, 이어서 37oC에서 2시간 항온처리하였다.
iv. 실시간 PCR:
2 μl의 cDNA 및 5μl의 Lightcycler 480 프로브 마스터 믹스 (Roche Cat # 04887301001)는 384 웰 플레이트(Roche cat # 04887301001)에서 웰당 0.5μl의 사람 GAPDH TaqMan 프로브 (4326317E) 및 0.5μl의 사람 MAPT 프로브 (hs00902194_m1, Thermo) 또는 0.5μl의 마우스 GAPDH TaqMan 프로브(4352339E) 및 0.5μl의 마우스 MAPT 프로브(Mm00521988_m1, Thermo)에 첨가하였다. 실시간 PCR은 라이트사이클러480 실시간 PCR 시스템(Roche)에서 수행하였다. 각각의 듀플렉스는 적어도 2회 시험하였고 데이터는 비표적화 대조군 siRNA로 형질감염된 세포로 정규화하였다. 상대적 배수 변화를 계산하기 위해, 실시간 데이터를 ΔΔCt 방법을 사용하여 분석하고 비표적화 대조군 siRNA로 형질감염된 세포로 수행된 검정에 대해 정규화하였다.
[표 2]
핵산 서열 제공에서 사용되는 뉴클레오타이드 단량체의 약어. 올리고뉴클레오타이드에 존재하는 경우 이들 단량체들은 5'-3'-포스포디에스테르 결합에 의해 상호 연결되어 있는 것으로 이해되고, 뉴클레오타이드가 2’-플루오로 변형을 함유하는 경우, 이어서 플루오로는 모 뉴클레오타이드 (즉, 이것은 2’-데옥시-2’-플루오로뉴클레오타이드)에서 상기 위치에서 하이드록시를 대체하는 것으로 이해된다.
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[표 3]
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[표 18]
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[표 19]
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[표 20]
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[표 28]
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실시예 2. 유전자전이 마우스에서 생체내 평가
본 실시예는 사람 MAPT RNA를 발현하는 유전자전이 마우스에서 MAPT RNAi 제제의 생체내 평가 방법을 기재한다.
실시예 1에서 디자인되고 검정된 선택된 dsRNA 작용제의 능력은 사람 MAPT RNA를 발현하는 마우스에서 센스- 또는 안티센스-함유 병소 둘다의 수준을 감소시키는 능력에 대해 평가된다.
간략하게, 상기 시험관내 연구로부터 동정되고 표 2-7 및 11-12에 나타낸 관심 대상의 듀플렉스는 생체내 평가하였다. 특히, 투여 전 14일째에 야생형, 8주령 암컷 마우스(C57BL/6)는 사람 MAPT 유전자의 일부를 발현하는 AAV의 2x1010 게놈 카피의 안와후 투여에 의해 형질도입하였다. 특히, AAV에 클로닝된 NM_016841.4의 사람 MAPT 유전자 암호화 서열(323-1648)의 일부 및 3'UTR(4473-5811)의 일부를 암호화하는 AAV를 마우스에 투여하였다.
2주 후 및 0일에, 마우스에 3mg/Kg의 관심 대상의 dsRNA 제제 중 하나의 단일 용량 또는 PBS 대조군을 피하 투여하였다. 투여된 듀플렉스는 AD-393752, AD-396420, AD-396425, AD-393239, AD-397167, AD-523561, AD-523565, AD-523562, 및 Ad-535094로부터 선택한다. 듀플렉스 투여 후 2주 및 14일째에, 동물을 희생시키고, 간 샘플을 수거하고 액체 질소에서 순간 동결시켰다. 조직 mRNA는 MAPT 발현에 대한 RT-QPCR 방법에 의해 추출하고 분석하였다.
사람 MAPT mRNA 수준은 하우스키핑 유전자 GAPDH와 비교하였다. 상기 값은 이어서 PBS 비히클 대조군 그룹의 평균으로 정규화시켰다. 데이터는 기준선 값의 퍼센트로서 나타내고, 평균 + 표준 편차로서 나타냈다. 표 29에 열거되고 도 1에 나타낸 결과는 시험된 예시적인 듀플렉스 제제가 생체내 사람 MAPT mRNA의 수준을 효과적으로 감소시킴을 입증한다.
[표 29]
Figure pct00175
실시예 3. 마우스에서 MAPT mRNA 억제의 생체내 평가
본 실시예는 사람 MAPT RNA를 발현하는 유전자전이 마우스에서 MAPT RNAi 제제의 생체내 평가 방법을 기재한다.
실시예 1에서 표 25-26에서 디자인되고 검정된 선택된 dsRNA 제제의 능력은 사람 MAPT RNA를 발현하는 마우스에서 센스- 또는 안티센스-함유 병소 둘다의 수준을 감소시키는 능력에 대해 평가된다.
간략하게, 상기 시험관내 연구로부터 동정되고 표 25-26에 나타낸 관심 대상의 듀플렉스는 생체내 평가하였다. 특히, 제1 연구는 투여 전날에 사람 MAPT 유전자의 일부를 발현하는 AAV의 2x1010 게놈 카피의 안와후 투여에 의해 형질도입된 72 마리 야생형 6-8주령 암컷 마우스 (C57BL/6)를 포함하였다. 제2 연구는 투여 전날 사람 MAPT 유전자의 일부를 발현하는 AAV의 2x1010 게놈 카피의 안와후 투여에 의해 형질도입된 60마리 야생형 6-8주령 암컷 마우스 (C57BL/6)를 포함하였다. 제1 및 제2 연구 둘다에서 AAV에 클로닝된 NM_005910의 사람 MAPT 유전자 암호화 서열의 일부를 암호화하는 AAV를 마우스에 투여하였다.
2주 후 및 0일에, 그룹 당 3마리 동물씩 16개 그룹으로 나누어진 제1 연구에서 48마리의 마우스에 3mg/Kg의 관심 대상의 dsRNA 제제 중 하나의 단일 용량 또는 PBS 대조군을 피하 투여하였다. 투여된 듀플렉스는 AD-397167.1, AD-523565.1, AD-1397072.3, AD-1397073.3, AD-1397076.3, AD-1397077.3, AD-1397078.3, AD-1397252.2, AD-1397257.2, AD-1397258.2, AD-1397259.2, AD-1397263.2, AD-1397264.2, AD-1397309.2 및 Ad-64958.114로부터 선택된다. 유사하게, 0일에, 그룹 당 3마리 동물씩 18개 그룹으로 나누어진 제2 연구에서 54마리의 마우스에 3mg/Kg의 관심 대상의 dsRNA 제제 중 하나의 단일 용량 또는 PBS 대조군을 피하 투여하였다. 투여된 듀플렉스는 AD-397167.1, AD-393758.4, AD-1397080.3, AD-1397293.2, AD-1397294.2, AD-1397081.3, AD-1397083.3, AD-1397298.2, AD-1397299.2, AD-1397084.2, AD-1397085.2, AD-1397087.3, AD-1397306.2, AD-1397307.2, AD-1397308.2 및 AD-1397088.2로부터 선택된다. 듀플렉스 투여 후 2주 및 14일째에, 연구 둘다에서 동물을 희생시키고, 간 샘플을 수거하고 액체 질소에서 순간 동결시켰다. 조직 mRNA는 MAPT 발현에 대한 RT-QPCR 방법에 의해 추출하고 분석하였다.
사람 MAPT mRNA 수준을 하우스키핑 유전자 GAPDH와 비교하고 상응하는 PBS 비히클 대조군에서 수준의 평균으로 정규화하였다. 데이터는 기준선 값의 퍼센트로서 나타내고, 평균 + 표준 편차로서 나타냈다. 결과는 각각 표 29 및 30에 열거하고 각각 도 2 및 3에 나타낸다. 결과는 효과적으로 시험된 선택된 예시적인 듀플렉스 제제가 생체내 사람 MAPT mRNA의 수준을 효과적으로 감소시킴을 입증한다.
[표 29]
Figure pct00176
[표 30]
Figure pct00177
등가물
당업자는 단지 통상의 실험, 본원에 기재된 개시내용의 특정 구현예 및 방법에 대한 많은 등가물을 인지하거나 이를 사용하여 확인할 수 있다. 이러한 균등물을 하기의 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Figure pct00178
Figure pct00179
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Figure pct00192
Figure pct00193
SEQUENCE LISTING <110> ALNYLAM PHARMACEUTICALS, INC. <120> MICROTUBULE ASSOCIATED PROTEIN TAU (MAPT) IRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> A108868 1030WO <140> <141> <150> 63/164,467 <151> 2021-03-22 <150> 63/002,030 <151> 2020-03-30 <160> 3723 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5544 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ggacggccga gcggcagggc gctcgcgcgc gcccactagt ggccggagga gaaggctccc 60 gcggaggccg cgctgcccgc cccctcccct ggggaggctc gcgttcccgc tgctcgcgcc 120 tgcgccgccc gccggcctca ggaacgcgcc ctcttcgccg gcgcgcgccc tcgcagtcac 180 cgccacccac cagctccggc accaacagca gcgccgctgc caccgcccac cttctgccgc 240 cgccaccaca gccaccttct cctcctccgc tgtcctctcc cgtcctcgcc tctgtcgact 300 atcaggtgaa ctttgaacca ggatggctga gccccgccag gagttcgaag tgatggaaga 360 tcacgctggg acgtacgggt tgggggacag gaaagatcag gggggctaca ccatgcacca 420 agaccaagag ggtgacacgg acgctggcct gaaagctgaa gaagcaggca ttggagacac 480 ccccagcctg gaagacgaag ctgctggtca cgtgacccaa gctcgcatgg tcagtaaaag 540 caaagacggg actggaagcg 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gagaggagag aatgagagag tgtggaaaaa 1440 aaaagaataa tgacccggcc cccgccctct gcccccagct gctcctcgca gttcggttaa 1500 ttggttaatc acttaacctg cttttgtcac tcggctttgg ctcgggactt caaaatcagt 1560 gatgggagta agagcaaatt tcatctttcc aaattgatgg gtgggctagt aataaaatat 1620 ttaaaaaaaa acattcaaaa acatggccac atccaacatt tcctcaggca attccttttg 1680 attctttttt cttccccctc catgtagaag agggagaagg agaggctctg aaagctgctt 1740 ctgggggatt tcaagggact gggggtgcca accacctctg gccctgttgt gggggtgtca 1800 cagaggcagt ggcagcaaca aaggatttga aacttggtgt gttcgtggag ccacaggcag 1860 acgatgtcaa ccttgtgtga gtgtgacggg ggttggggtg gggcgggagg ccacggggga 1920 ggccgaggca ggggctgggc agaggggaga ggaagcacaa gaagtgggag tgggagagga 1980 agccacgtgc tggagagtag acatccccct ccttgccgct gggagagcca aggcctatgc 2040 cacctgcagc gtctgagcgg ccgcctgtcc ttggtggccg ggggtggggg cctgctgtgg 2100 gtcagtgtgc caccctctgc agggcagcct gtgggagaag ggacagcggg taaaaagaga 2160 aggcaagctg gcaggagggt ggcacttcgt ggatgacctc cttagaaaag actgaccttg 2220 atgtcttgag agcgctggcc tcttcctccc tccctgcagg gtagggggcc tgagttgagg 2280 ggcttccctc tgctccacag aaaccctgtt ttattgagtt ctgaaggttg gaactgctgc 2340 catgattttg gccactttgc agacctggga ctttagggct aaccagttct ctttgtaagg 2400 acttgtgcct cttgggagac gtccacccgt ttccaagcct gggccactgg catctctgga 2460 gtgtgtgggg gtctgggagg caggtcccga gccccctgtc cttcccacgg ccactgcagt 2520 caccccgtct gcgccgctgt gctgttgtct gccgtgagag cccaatcact gcctataccc 2580 ctcatcacac gtcacaatgt cccgaattcc cagcctcacc accccttctc agtaatgacc 2640 ctggttggtt gcaggaggta cctactccat actgagggtg aaattaaggg aaggcaaagt 2700 ccaggcacaa gagtgggacc ccagcctctc actctcagtt ccactcatcc aactgggacc 2760 ctcaccacga atctcatgat ctgattcggt tccctgtctc ctcctcccgt cacagatgtg 2820 agccagggca ctgctcagct gtgaccctag gtgtttctgc cttgttgaca tggagagagc 2880 cctttcccct gagaaggcct ggccccttcc tgtgctgagc ccacagcagc aggctgggtg 2940 tcttggttgt cagtggtggc accaggatgg aagggcaagg cacccagggc aggcccacag 3000 tcccgctgtc ccccacttgc accctagctt gtagctgcca acctcccaga cagcccagcc 3060 cgctgctcag ctccacatgc atagtatcag ccctccacac ccgacaaagg ggaacacacc 3120 cccttggaaa tggttctttt cccccagtcc cagctggaag ccatgctgtc tgttctgctg 3180 gagcagctga acatatacat agatgttgcc ctgccctccc catctgcacc ctgttgagtt 3240 gtagttggat ttgtctgttt atgcttggat tcaccagagt gactatgata gtgaaaagaa 3300 aaaaaaaaaa aaaaaaggac gcatgtatct tgaaatgctt gtaaagaggt ttctaaccca 3360 ccctcacgag gtgtctctca cccccacact gggactcgtg tggcctgtgt ggtgccaccc 3420 tgctggggcc tcccaagttt tgaaaggctt tcctcagcac ctgggaccca acagagacca 3480 gcttctagca gctaaggagg ccgttcagct gtgacgaagg cctgaagcac aggattagga 3540 ctgaagcgat gatgtcccct tccctacttc cccttggggc tccctgtgtc agggcacaga 3600 ctaggtcttg tggctggtct ggcttgcggc gcgaggatgg ttctctctgg tcatagcccg 3660 aagtctcatg gcagtcccaa aggaggctta caactcctgc atcacaagaa aaaggaagcc 3720 actgccagct ggggggatct gcagctccca gaagctccgt gagcctcagc cacccctcag 3780 actgggttcc tctccaagct cgccctctgg aggggcagcg cagcctccca ccaagggccc 3840 tgcgaccaca gcagggattg ggatgaattg cctgtcctgg atctgctcta gaggcccaag 3900 ctgcctgcct gaggaaggat gacttgacaa gtcaggagac actgttccca aagccttgac 3960 cagagcacct cagcccgctg accttgcaca aactccatct gctgccatga gaaaagggaa 4020 gccgcctttg caaaacattg ctgcctaaag aaactcagca gcctcaggcc caattctgcc 4080 acttctggtt tgggtacagt taaaggcaac cctgagggac ttggcagtag aaatccaggg 4140 cctcccctgg ggctggcagc ttcgtgtgca gctagagctt tacctgaaag gaagtctctg 4200 ggcccagaac tctccaccaa gagcctccct gccgttcgct gagtcccagc aattctccta 4260 agttgaaggg atctgagaag gagaaggaaa tgtggggtag atttggtggt ggttagagat 4320 atgcccccct cattactgcc aacagtttcg gctgcatttc ttcacgcacc tcggttcctc 4380 ttcctgaagt tcttgtgccc tgctcttcag caccatgggc cttcttatac ggaaggctct 4440 gggatctccc ccttgtgggg caggctcttg gggccagcct aagatcatgg tttagggtga 4500 tcagtgctgg cagataaatt gaaaaggcac gctggcttgt gatcttaaat gaggacaatc 4560 cccccagggc tgggcactcc tcccctcccc tcacttctcc cacctgcaga gccagtgtcc 4620 ttgggtgggc tagataggat atactgtatg ccggctcctt caagctgctg actcacttta 4680 tcaatagttc catttaaatt gacttcagtg gtgagactgt atcctgtttg ctattgcttg 4740 ttgtgctatg gggggagggg ggaggaatgt gtaagatagt taacatgggc aaagggagat 4800 cttggggtgc agcacttaaa ctgcctcgta acccttttca tgatttcaac cacatttgct 4860 agagggaggg agcagccacg gagttagagg cccttggggt ttctcttttc cactgacagg 4920 ctttcccagg cagctggcta gttcattccc tccccagcca ggtgcaggcg taggaatatg 4980 gacatctggt tgctttggcc tgctgccctc tttcaggggt cctaagccca caatcatgcc 5040 tccctaagac cttggcatcc ttccctctaa gccgttggca cctctgtgcc acctctcaca 5100 ctggctccag acacacagcc tgtgcttttg gagctgagat cactcgcttc accctcctca 5160 tctttgttct ccaagtaaag ccacgaggtc ggggcgaggg cagaggtgat cacctgcgtg 5220 tcccatctac agacctgcag cttcataaaa cttctgattt ctcttcagct ttgaaaaggg 5280 ttaccctggg cactggccta gagcctcacc tcctaataga cttagcccca tgagtttgcc 5340 atgttgagca ggactatttc tggcacttgc aagtcccatg atttcttcgg taattctgag 5400 ggtgggggga gggacatgaa atcatcttag cttagctttc tgtctgtgaa tgtctatata 5460 gtgtattgtg tgttttaaca aatgatttac actgactgtt gctgtaaaag tgaatttgga 5520 aataaagtta ttactctgat taaa 5544 <210> 2 <211> 5544 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 tttaatcaga gtaataactt tatttccaaa ttcactttta cagcaacagt cagtgtaaat 60 catttgttaa aacacacaat acactatata gacattcaca gacagaaagc taagctaaga 120 tgatttcatg tccctccccc caccctcaga attaccgaag aaatcatggg acttgcaagt 180 gccagaaata gtcctgctca acatggcaaa ctcatggggc taagtctatt aggaggtgag 240 gctctaggcc agtgcccagg gtaacccttt tcaaagctga agagaaatca gaagttttat 300 gaagctgcag gtctgtagat gggacacgca ggtgatcacc tctgccctcg ccccgacctc 360 gtggctttac ttggagaaca aagatgagga gggtgaagcg agtgatctca gctccaaaag 420 cacaggctgt gtgtctggag ccagtgtgag aggtggcaca gaggtgccaa cggcttagag 480 ggaaggatgc caaggtctta gggaggcatg attgtgggct taggacccct gaaagagggc 540 agcaggccaa agcaaccaga tgtccatatt cctacgcctg cacctggctg gggagggaat 600 gaactagcca gctgcctggg aaagcctgtc agtggaaaag agaaacccca agggcctcta 660 actccgtggc tgctccctcc ctctagcaaa tgtggttgaa atcatgaaaa gggttacgag 720 gcagtttaag tgctgcaccc caagatctcc ctttgcccat gttaactatc ttacacattc 780 ctcccccctc cccccatagc acaacaagca atagcaaaca ggatacagtc tcaccactga 840 agtcaattta aatggaacta ttgataaagt gagtcagcag cttgaaggag ccggcataca 900 gtatatccta tctagcccac ccaaggacac tggctctgca ggtgggagaa gtgaggggag 960 gggaggagtg cccagccctg gggggattgt cctcatttaa gatcacaagc cagcgtgcct 1020 tttcaattta tctgccagca ctgatcaccc taaaccatga tcttaggctg gccccaagag 1080 cctgccccac aagggggaga tcccagagcc ttccgtataa gaaggcccat ggtgctgaag 1140 agcagggcac aagaacttca ggaagaggaa ccgaggtgcg tgaagaaatg cagccgaaac 1200 tgttggcagt aatgaggggg gcatatctct aaccaccacc aaatctaccc cacatttcct 1260 tctccttctc agatcccttc aacttaggag aattgctggg actcagcgaa cggcagggag 1320 gctcttggtg gagagttctg ggcccagaga cttcctttca ggtaaagctc tagctgcaca 1380 cgaagctgcc agccccaggg gaggccctgg atttctactg ccaagtccct cagggttgcc 1440 tttaactgta cccaaaccag aagtggcaga attgggcctg aggctgctga gtttctttag 1500 gcagcaatgt tttgcaaagg cggcttccct tttctcatgg cagcagatgg agtttgtgca 1560 aggtcagcgg gctgaggtgc tctggtcaag gctttgggaa cagtgtctcc tgacttgtca 1620 agtcatcctt cctcaggcag gcagcttggg cctctagagc agatccagga caggcaattc 1680 atcccaatcc ctgctgtggt cgcagggccc ttggtgggag gctgcgctgc ccctccagag 1740 ggcgagcttg gagaggaacc cagtctgagg ggtggctgag gctcacggag cttctgggag 1800 ctgcagatcc ccccagctgg cagtggcttc ctttttcttg tgatgcagga gttgtaagcc 1860 tcctttggga ctgccatgag acttcgggct atgaccagag agaaccatcc tcgcgccgca 1920 agccagacca gccacaagac ctagtctgtg ccctgacaca gggagcccca aggggaagta 1980 gggaagggga catcatcgct tcagtcctaa tcctgtgctt caggccttcg tcacagctga 2040 acggcctcct tagctgctag aagctggtct ctgttgggtc ccaggtgctg aggaaagcct 2100 ttcaaaactt gggaggcccc agcagggtgg caccacacag gccacacgag tcccagtgtg 2160 ggggtgagag acacctcgtg agggtgggtt agaaacctct ttacaagcat ttcaagatac 2220 atgcgtcctt tttttttttt ttttttcttt tcactatcat agtcactctg gtgaatccaa 2280 gcataaacag acaaatccaa ctacaactca acagggtgca gatggggagg gcagggcaac 2340 atctatgtat atgttcagct gctccagcag aacagacagc atggcttcca gctgggactg 2400 ggggaaaaga accatttcca agggggtgtg ttcccctttg tcgggtgtgg agggctgata 2460 ctatgcatgt ggagctgagc agcgggctgg gctgtctggg aggttggcag ctacaagcta 2520 gggtgcaagt gggggacagc gggactgtgg gcctgccctg 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900 gaggcggtca ggtggaagtc aaatctgaga agctggactt caaggacaga gtccagtcga 960 agatcgggtc cctggacaac atcacccacg tccctggcgg agggaataaa aagatcgaaa 1020 cccacaagct gaccttccgt gagaacgcca aagccaagac cgaccacggg gcggagatcg 1080 tgtacaagtc gcccgtggtg tccggggaca cgtctccgcg gcacctgagc aacgtgtcct 1140 ccacgggcag catcgacatg gtcgactcgc cccagctcgc cacgctagcc gacgaagtgt 1200 ccgcctccct ggccaagcag ggtttgtgat caggcccccg gggcggtcaa tgatcgtgga 1260 gagaagagag tgtggaaaaa aaaagaataa tgatctggcc cttctcgccc tctgccctcc 1320 cccagctgct cctcacagac cggttaatcg gttaatcact taacctgctt ttgtcgctcg 1380 gctctggctc gggacttcaa aatcagtgac gggaaaaagc aaatttcatc tttccaaatt 1440 gatgggtggg ctaataataa taaaatattt ttaaaaccat ttaaaaa 1487 <210> 12 <211> 1487 <212> DNA <213> Canis lupus familiaris <400> 12 tttttaaatg gttttaaaaa tattttatta ttattagccc acccatcaat ttggaaagat 60 gaaatttgct ttttcccgtc actgattttg aagtcccgag ccagagccga gcgacaaaag 120 caggttaagt gattaaccga ttaaccggtc tgtgaggagc agctggggga gggcagaggg 180 cgagaagggc cagatcatta 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21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 28 caaggugacc uccaagugug a 21 <210> 29 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 29 ccaguugacc ugagcaaggu a 21 <210> 30 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 30 ggcaacaucc aucauaaacc a 21 <210> 31 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 31 aaauagucua caaaccaguu a 21 <210> 32 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 32 uacaaaccag uugaccugag a 21 <210> 33 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 33 guugaccuga gcaaggugac a 21 <210> 34 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 34 cuacaaacca guugaccuga a 21 <210> 35 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 35 gugugcaaau agucuacaaa a 21 <210> 36 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 36 gcucauuagg caacauccau a 21 <210> 37 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 37 aaaccaguug accugagcaa a 21 <210> 38 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 38 ccaagugugg cucauuaggc a 21 <210> 39 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 39 ugugcaaaua gucuacaaac a 21 <210> 40 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 40 aggcaacauc caucauaaac a 21 <210> 41 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 41 ccugagcaag gugaccucca a 21 <210> 42 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 42 gaccuccaag uguggcucau a 21 <210> 43 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 43 uccaagugug gcucauuagg a 21 <210> 44 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 44 auuaggcaac auccaucaua a 21 <210> 45 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 45 cugagcaagg ugaccuccaa a 21 <210> 46 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 46 cauuaggcaa cauccaucau a 21 <210> 47 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 47 ggcucauuag gcaacaucca a 21 <210> 48 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 48 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 49 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 49 ucauuaggca acauccauca a 21 <210> 50 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 50 aguguggcuc auuaggcaac a 21 <210> 51 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 51 ggugaccucc aaguguggcu a 21 <210> 52 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 52 gagcaaggug accuccaagu a 21 <210> 53 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 53 acaaaccagu ugaccugagc a 21 <210> 54 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 54 accuccaagu guggcucauu a 21 <210> 55 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 55 cagugugcaa auagucuaca a 21 <210> 56 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 56 aaguguggcu cauuaggcaa a 21 <210> 57 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 57 uugaccugag caaggugacc a 21 <210> 58 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 58 caacauccau cauaaaccag a 21 <210> 59 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 59 gugcaaauag ucuacaaacc a 21 <210> 60 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 60 ugaccuccaa guguggcuca a 21 <210> 61 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 61 gcaacaucca ucauaaacca a 21 <210> 62 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 62 caaguguggc ucauuaggca a 21 <210> 63 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 63 gcagugugca aauagucuac a 21 <210> 64 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 64 guggcucauu aggcaacauc a 21 <210> 65 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 65 caaaccaguu gaccugagca a 21 <210> 66 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 66 ugagcaaggu gaccuccaag a 21 <210> 67 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 67 aaggugaccu ccaagugugg a 21 <210> 68 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 68 cucauuaggc aacauccauc a 21 <210> 69 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 69 gugaccucca aguguggcuc a 21 <210> 70 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 70 caguugaccu gagcaaggug a 21 <210> 71 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 71 aggugaccuc caaguguggc a 21 <210> 72 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 72 uggcucauua ggcaacaucc a 21 <210> 73 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 73 uuaggcaaca uccaucauaa a 21 <210> 74 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 74 accugagcaa ggugaccucc a 21 <210> 75 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 75 ccuccaagug uggcucauua a 21 <210> 76 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 76 aguugaccug agcaagguga a 21 <210> 77 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 77 guguggcuca uuaggcaaca a 21 <210> 78 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 78 aggcggcagu gugcaaauag a 21 <210> 79 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 gcggcagugu gcaaauaguc a 21 <210> 80 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 uaggcaacau ccaucauaaa a 21 <210> 81 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 uguggcucau uaggcaacau a 21 <210> 82 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 82 cuccaagugu ggcucauuag a 21 <210> 83 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 83 ggcagugugc aaauagucua a 21 <210> 84 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 84 cggcagugug caaauagucu a 21 <210> 85 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 85 ggcggcagug ugcaaauagu a 21 <210> 86 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 86 ggaggcggca gugugcaaau a 21 <210> 87 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 87 gaggcggcag ugugcaaaua a 21 <210> 88 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 88 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<400> 106 uaacugguuu guagacuauu ugc 23 <210> 107 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 107 ucucagguca acugguuugu aga 23 <210> 108 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 108 ugucaccuug cucaggucaa cug 23 <210> 109 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 109 uucaggucaa cugguuugua gac 23 <210> 110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 110 uuuuguagac uauuugcaca cug 23 <210> 111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 111 uauggauguu gccuaaugag cca 23 <210> 112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 112 uuugcucagg ucaacugguu ugu 23 <210> 113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 113 ugccuaauga gccacacuug gag 23 <210> 114 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 114 uguuuguaga cuauuugcac acu 23 <210> 115 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 115 uguuuaugau ggauguugcc uaa 23 <210> 116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 116 uuggagguca ccuugcucag guc 23 <210> 117 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 117 uaugagccac acuuggaggu cac 23 <210> 118 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 118 uccuaaugag ccacacuugg agg 23 <210> 119 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 119 uuaugaugga uguugccuaa uga 23 <210> 120 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 120 uuuggagguc accuugcuca ggu 23 <210> 121 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 121 uaugauggau guugccuaau gag 23 <210> 122 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 122 uuggauguug ccuaaugagc cac 23 <210> 123 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 123 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 124 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 124 uugauggaug uugccuaaug agc 23 <210> 125 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 125 uguugccuaa ugagccacac uug 23 <210> 126 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 126 uagccacacu uggaggucac cuu 23 <210> 127 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 127 uacuuggagg ucaccuugcu cag 23 <210> 128 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 128 ugcucagguc aacugguuug uag 23 <210> 129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 129 uaaugagcca cacuuggagg uca 23 <210> 130 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 130 uuguagacua uuugcacacu gcc 23 <210> 131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 131 uuugccuaau gagccacacu ugg 23 <210> 132 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 132 uggucaccuu gcucagguca acu 23 <210> 133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 133 ucugguuuau gauggauguu gcc 23 <210> 134 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 134 ugguuuguag acuauuugca cac 23 <210> 135 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 135 uugagccaca cuuggagguc acc 23 <210> 136 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 136 uugguuuaug auggauguug ccu 23 <210> 137 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 137 uugccuaaug agccacacuu gga 23 <210> 138 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 138 uguagacuau uugcacacug ccg 23 <210> 139 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 139 ugauguugcc uaaugagcca cac 23 <210> 140 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 140 uugcucaggu caacugguuu gua 23 <210> 141 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 141 ucuuggaggu caccuugcuc agg 23 <210> 142 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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<400> 273 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 274 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 274 uugauggaug uugccuaaug agc 23 <210> 275 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 275 uguugccuaa ugagccacac uug 23 <210> 276 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 276 uagccacacu uggaggucac cuu 23 <210> 277 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 277 uacuuggagg ucaccuugcu cag 23 <210> 278 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 278 ugcucagguc aacugguuug uag 23 <210> 279 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 279 uaaugagcca cacuuggagg uca 23 <210> 280 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 280 uuguagacua uuugcacacu gcc 23 <210> 281 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 281 uuugccuaau gagccacacu ugg 23 <210> 282 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 282 uggucaccuu gcucagguca acu 23 <210> 283 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 283 ucugguuuau gauggauguu gcc 23 <210> 284 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 284 ugguuuguag acuauuugca cac 23 <210> 285 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 285 uugagccaca cuuggagguc acc 23 <210> 286 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 286 uugguuuaug auggauguug ccu 23 <210> 287 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 287 uugccuaaug agccacacuu gga 23 <210> 288 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 288 uguagacuau uugcacacug ccg 23 <210> 289 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 289 ugauguugcc uaaugagcca cac 23 <210> 290 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 290 uugcucaggu caacugguuu gua 23 <210> 291 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 291 ucuuggaggu caccuugcuc agg 23 <210> 292 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 292 uccacacuug gaggucaccu ugc 23 <210> 293 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 293 ugauggaugu ugccuaauga gcc 23 <210> 294 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 294 ugagccacac uuggagguca ccu 23 <210> 295 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 295 ucaccuugcu caggucaacu ggu 23 <210> 296 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 296 ugccacacuu ggaggucacc uug 23 <210> 297 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 297 uggauguugc cuaaugagcc aca 23 <210> 298 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 298 uuuaugaugg auguugccua aug 23 <210> 299 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 299 uggaggucac cuugcucagg uca 23 <210> 300 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 300 uuaaugagcc acacuuggag guc 23 <210> 301 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 301 uucaccuugc ucaggucaac ugg 23 <210> 302 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 302 uuguugccua augagccaca cuu 23 <210> 303 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 303 ucuauuugca cacugccgcc ucc 23 <210> 304 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 304 ugacuauuug cacacugccg ccu 23 <210> 305 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 305 uuuuaugaug gauguugccu aau 23 <210> 306 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 306 uauguugccu aaugagccac acu 23 <210> 307 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 307 ucuaaugagc cacacuugga ggu 23 <210> 308 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 308 uuagacuauu ugcacacugc cgc 23 <210> 309 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 327 uugaccugag caaggugacc ucc 23 <210> 328 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 328 agcaagguga ccuccaagug ugg 23 <210> 329 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 329 aaccaguuga ccugagcaag gug 23 <210> 330 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 330 uaggcaacau ccaucauaaa cca 23 <210> 331 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 331 gcaaauaguc uacaaaccag uug 23 <210> 332 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 332 ucuacaaacc aguugaccug agc 23 <210> 333 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 333 caguugaccu gagcaaggug acc 23 <210> 334 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 334 gucuacaaac caguugaccu gag 23 <210> 335 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 335 cagugugcaa auagucuaca aac 23 <210> 336 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 336 uggcucauua ggcaacaucc auc 23 <210> 337 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 337 acaaaccagu ugaccugagc aag 23 <210> 338 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 338 cuccaagugu ggcucauuag gca 23 <210> 339 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 339 agugugcaaa uagucuacaa acc 23 <210> 340 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 340 uuaggcaaca uccaucauaa acc 23 <210> 341 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 341 gaccugagca aggugaccuc caa 23 <210> 342 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 342 gugaccucca aguguggcuc auu 23 <210> 343 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 343 ccuccaagug uggcucauua ggc 23 <210> 344 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 344 ucauuaggca acauccauca uaa 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<400> 362 uccaagugug gcucauuagg caa 23 <210> 363 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 363 gcagugugca aauagucuac a 21 <210> 364 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 364 guguggcuca uuaggcaaca ucc 23 <210> 365 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 365 uacaaaccag uugaccugag caa 23 <210> 366 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 366 ccugagcaag gugaccucca agu 23 <210> 367 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 367 gcaaggugac cuccaagugu ggc 23 <210> 368 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <400> 374 ugaccugagc aaggugaccu cca 23 <210> 375 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 375 gaccuccaag uguggcucau uag 23 <210> 376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 376 ccaguugacc ugagcaaggu gac 23 <210> 377 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 377 aaguguggcu cauuaggcaa cau 23 <210> 378 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 378 ggaggcggca gugugcaaau agu 23 <210> 379 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 379 aggcggcagu gugcaaauag ucu 23 <210> 380 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 434 gcuagauagg auauacugua a 21 <210> 435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 435 ggcuagauag gauauacugu a 21 <210> 436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 436 aagagguuuc uaacccaccc a 21 <210> 437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 437 guggcagcaa caaaggauuu a 21 <210> 438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 438 ucugugaaug ucuauauagu a 21 <210> 439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 439 guuggauuug ucuguuuaug a 21 <210> 440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 502 uaagcatuuc aagauacaug cgu 23 <210> 503 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 503 uuuaagauca caagccagcg ugc 23 <210> 504 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 504 uguguaaauc auuuguuaaa aca 23 <210> 505 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 505 uucauutguu aaaacacaca aua 23 <210> 506 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 506 uuauagacau ucacagacag aaa 23 <210> 507 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 507 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uuacagtaua uccuaucuag ccc 23 <210> 523 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 523 uacaguauau ccuaucuagc cca 23 <210> 524 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 524 uggguggguu agaaaccucu uua 23 <210> 525 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 525 uaaauccuuu guugcugcca cug 23 <210> 526 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 526 uacuauauag acauucacag aca 23 <210> 527 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 527 ucauaaacag acaaauccaa cua 23 <210> 528 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 528 uuguauaugu ucagcugcuc cag 23 <210> 529 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 529 ucuuuacaag cauuucaaga uac 23 <210> 530 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 530 ucacaagcca gcgugccuuu uca 23 <210> 531 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 531 uuaauutcac ccucaguaug gag 23 <210> 532 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 532 ucuauugaua aagugaguca gca 23 <210> 533 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 533 uuaacuguac ccaaaccaga agu 23 <210> 534 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 534 uacacuauau agacauucac aga 23 <210> 535 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 535 uuaaaacagg guuucugugg agc 23 <210> 536 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 536 uuagcaaaug ugguugaaau cau 23 <210> 537 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 537 uauagacauu cacagacaga aag 23 <210> 538 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 538 uuuaactgua cccaaaccag aag 23 <210> 539 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <400> 555 ugaugggaca cgcaggugau cac 23 <210> 556 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 556 uuaagucuau uaggagguga ggc 23 <210> 557 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 557 uuaaaccaug aucuuaggcu ggc 23 <210> 558 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 558 uaauuucacc cucaguaugg agu 23 <210> 559 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 559 ucuuuaacug uacccaaacc aga 23 <210> 560 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 560 uucacaagcc agcgugccuu uuc 23 <210> 561 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 573 gcugacucac uuuaucaaua a 21 <210> 574 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 574 gcagcugaac auauacauag a 21 <210> 575 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 575 aggacgcaug uaucuugaaa a 21 <210> 576 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 576 uaucuugaaa ugcuuguaaa a 21 <210> 577 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 577 cuaaccaguu cucuuuguaa a 21 <210> 578 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 578 cuuguaaaga gguuucuaac a 21 <210> 579 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 633 ugucugugaa ugucuauaua a 21 <210> 634 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 634 uugaaaaggc acgcuggcuu a 21 <210> 635 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 635 ugacucacuu uaucaauagu a 21 <210> 636 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 636 augucuauau aguguauugu a 21 <210> 637 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 637 guaaagaggu uucuaaccca a 21 <210> 638 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 638 auaguguauu guguguuuua a 21 <210> 639 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 667 uuacactaua uagacauuca cag 23 <210> 668 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 668 uauauagaca uucacagaca gaa 23 <210> 669 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 669 uuaagatgau uucauguccc ucc 23 <210> 670 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 670 uagcauaaac agacaaaucc aac 23 <210> 671 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 671 uauguataug 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 730 uaucacaagc cagcgugccu uuu 23 <210> 731 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 731 ugaugggaca cgcaggugau cac 23 <210> 732 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 732 uuaagucuau uaggagguga ggc 23 <210> 733 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 733 uuaaaccaug aucuuaggcu ggc 23 <210> 734 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 734 uaauuucacc cucaguaugg agu 23 <210> 735 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 735 ucuuuaacug uacccaaacc aga 23 <210> 736 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 736 uucacaagcc agcgugccuu uuc 23 <210> 737 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 737 uaagaucaca agccagcgug ccu 23 <210> 738 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 738 uuuuaacugu acccaaacca gaa 23 <210> 739 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 739 ucuuuucaaa gcugaagaga aau 23 <210> 740 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 740 caagcucgca uggucaguaa aag 23 <210> 741 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 741 aagcucgcau ggucaguaaa agc 23 <210> 742 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 742 uguauugugu guuuuaacaa aug 23 <210> 743 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 743 ggcagcaaca aaggauuuga aac 23 <210> 744 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 744 gggcuaacca guucucuuug uaa 23 <210> 745 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 745 uguaguugga uuugucuguu uau 23 <210> 746 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 746 cugucuguga augucuauau agu 23 <210> 747 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 747 cucaggcaau uccuuuugau ucu 23 <210> 748 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 748 agcaacaaag gauuugaaac uug 23 <210> 749 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 749 cugcugacuc acuuuaucaa uag 23 <210> 750 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 750 gagcagcuga acauauacau aga 23 <210> 751 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 751 aaaggacgca uguaucuuga aau 23 <210> 752 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 752 uguaucuuga aaugcuugua aag 23 <210> 753 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 753 ggcuaaccag uucucuuugu aag 23 <210> 754 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 754 ugcuuguaaa gagguuucua acc 23 <210> 755 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 755 cugugaaugu cuauauagug uau 23 <210> 756 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 756 uucugucugu gaaugucuau aua 23 <210> 757 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 757 ggagggacau gaaaucaucu uag 23 <210> 758 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 758 guuggauuug ucuguuuaug cuu 23 <210> 759 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 759 uggagcagcu gaacauauac aua 23 <210> 760 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 760 ccacagaaac ccuguuuuau uga 23 <210> 761 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 761 gcuaaccagu ucucuuugua agg 23 <210> 762 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 762 uaucuugaaa ugcuuguaaa gag 23 <210> 763 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 763 auaguguauu guguguuuua aca 23 <210> 764 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 764 agcagcugaa cauauacaua gau 23 <210> 765 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 765 aaaaaggacg cauguaucuu gaa 23 <210> 766 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 766 acgcauguau cuugaaaugc uug 23 <210> 767 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 767 gcacgcuggc uugugaucuu aaa 23 <210> 768 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 768 uguuuuaaca aaugauuuac acu 23 <210> 769 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 769 uauugugugu uuuaacaaau gau 23 <210> 770 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 770 uuucugucug ugaaugucua uau 23 <210> 771 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 771 uugcaagucc caugauuucu ucg 23 <210> 772 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 772 ggcacgcugg cuugugaucu uaa 23 <210> 773 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 773 gauucaccag agugacuaug aua 23 <210> 774 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 774 cugacucacu uuaucaauag uuc 23 <210> 775 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 775 aaaaggacgc auguaucuug aaa 23 <210> 776 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 776 cacagaaacc cuguuuuauu gag 23 <210> 777 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 777 gucugugaau gucuauauag ugu 23 <210> 778 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 778 gugaaugucu auauagugua uug 23 <210> 779 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 779 augcuuguaa agagguuucu aac 23 <210> 780 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 780 gacaugaaau caucuuagcu uag 23 <210> 781 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 781 cuuguaaaga gguuucuaac cca 23 <210> 782 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 782 aggacgcaug uaucuugaaa ugc 23 <210> 783 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 783 acuugcaagu cccaugauuu cuu 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cuccauacug agggugaaau uaa 23 <210> 796 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 796 ugcugacuca cuuuaucaau agu 23 <210> 797 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 797 acuucugguu uggguacagu uaa 23 <210> 798 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 798 ucugugaaug ucuauauagu gua 23 <210> 799 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 799 gcuccacaga aacccuguuu uau 23 <210> 800 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 800 augauuucaa ccacauuugc uag 23 <210> 801 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 801 cuuucugucu gugaaugucu aua 23 <210> 802 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 802 cuucugguuu ggguacaguu aaa 23 <210> 803 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 803 uccauacuga gggugaaauu aag 23 <210> 804 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 804 aaggcacgcu ggcuugugau cuu 23 <210> 805 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 805 uugaaaaggc acgcuggcuu gug 23 <210> 806 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 806 uauaguguau uguguguuuu aac 23 <210> 807 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 807 gcugaacaua uacauagaug uug 23 <210> 808 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 808 auuguguguu uuaacaaaug auu 23 <210> 809 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 809 ucugucugug aaugucuaua uag 23 <210> 810 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 810 aauugaaaag gcacgcuggc uug 23 <210> 811 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 811 gcugacucac uuuaucaaua guu 23 <210> 812 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 812 gaaugucuau auaguguauu gug 23 <210> 813 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 813 uuguaaagag guuucuaacc cac 23 <210> 814 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 814 auauagugua uuguguguuu uaa 23 <210> 815 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 815 auugaaaagg cacgcuggcu ugu 23 <210> 816 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 816 cccucauuac ugccaacagu uuc 23 <210> 817 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 817 aaaggcacgc uggcuuguga ucu 23 <210> 818 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 818 aaaaggcacg cuggcuugug auc 23 <210> 819 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 819 gugaucaccu gcguguccca ucu 23 <210> 820 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 820 gccucaccuc cuaauagacu uag 23 <210> 821 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 821 gccagccuaa gaucaugguu uag 23 <210> 822 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 822 acuccauacu gagggugaaa uua 23 <210> 823 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 823 ucugguuugg guacaguuaa agg 23 <210> 824 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 824 gaaaaggcac gcuggcuugu gau 23 <210> 825 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 825 aggcacgcug gcuugugauc uua 23 <210> 826 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 826 uucugguuug gguacaguua aag 23 <210> 827 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 827 auuucucuuc agcuuugaaa agg 23 <210> 828 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 828 agcucgcaug gucaguaaaa a 21 <210> 829 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 829 cgcaugguca guaaaagcaa a 21 <210> 830 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 830 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 831 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 831 uugcaagucc caugauuucu a 21 <210> 832 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 832 gacucacuuu aucaauaguu a 21 <210> 833 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 833 aaaggacgca uguaucuuga a 21 <210> 834 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 834 ucuugaaaug cuuguaaaga a 21 <210> 835 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 835 caggcaauuc cuuuugauuc a 21 <210> 836 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 836 gagggacaug aaaucaucuu a 21 <210> 837 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 927 uucuuuacaa gcauuucaag aua 23 <210> 928 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 928 ugaaucaaaa ggaauugccu gag 23 <210> 929 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 929 uaagaugauu ucaugucccu ccc 23 <210> 930 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 930 uuauagacau ucacagacag aaa 23 <210> 931 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 931 uaagaucaca agccagcgug ccu 23 <210> 932 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 932 uuauauagac auucacagac aga 23 <210> 933 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 933 uuaagaugau uucauguccc ucc 23 <210> 934 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 934 uuacacuaua uagacauuca cag 23 <210> 935 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 935 uaucauuugu uaaaacacac aau 23 <210> 936 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 936 ugaagaaauc augggacuug caa 23 <210> 937 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 937 uuucaagaua caugcguccu uuu 23 <210> 938 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 938 ucuauauaga cauucacaga cag 23 <210> 939 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1028 uguguguuuu aacaaaugau a 21 <210> 1029 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1029 gcaaguccca ugauuucuuc a 21 <210> 1030 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1030 aaggacgcau guaucuugaa a 21 <210> 1031 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1031 gucugugaau gucuauauag a 21 <210> 1032 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1032 cuaaccaguu cucuuuguaa a 21 <210> 1033 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1033 gacuguaucc uguuugcuau a 21 <210> 1034 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1034 uauugugugu uuuaacaaau a 21 <210> 1035 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1035 guuggauuug ucuguuuaug a 21 <210> 1036 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1036 cugucuguga augucuauau a 21 <210> 1037 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1037 gcagcaacaa aggauuugaa a 21 <210> 1038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1038 gagcagcuga acauauacau a 21 <210> 1039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1039 aucuugaaau gcuuguaaag a 21 <210> 1040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1040 gaaugucuau auaguguauu a 21 <210> 1041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1041 acgcuggcuu gugaucuuaa a 21 <210> 1042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1042 gcuaaccagu ucucuuugua a 21 <210> 1043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1043 cugacucacu uuaucaauag a 21 <210> 1044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1044 uucugucugu gaaugucuau a 21 <210> 1045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1045 auuguguguu uuaacaaaug a 21 <210> 1046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1046 uaucuugaaa ugcuuguaaa a 21 <210> 1047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1047 ggagcagcug aacauauaca a 21 <210> 1048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1048 auaguguauu guguguuuua a 21 <210> 1049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1049 gcauguaucu ugaaaugcuu a 21 <210> 1050 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1050 cuuguaaaga gguuucuaac a 21 <210> 1051 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1051 ugaacauaua 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oligonucleotide <400> 1069 ugaaaaggca cgcuggcuug a 21 <210> 1070 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1070 ugugaauguc uauauagugu a 21 <210> 1071 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1071 gacgcaugua ucuugaaaug a 21 <210> 1072 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1072 caacaaagga uuugaaacuu a 21 <210> 1073 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1073 ucugugaaug ucuauauagu a 21 <210> 1074 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1074 aguguauugu guguuuuaac a 21 <210> 1075 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1075 gauuucaacc acauuugcua a 21 <210> 1076 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1076 uucaccagag ugacuaugau a 21 <210> 1077 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1077 guggcagcaa caaaggauuu a 21 <210> 1078 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1078 ggacgcaugu aucuugaaau a 21 <210> 1079 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1079 uauccuguuu gcuauugcuu a 21 <210> 1080 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1080 uucucuucag cuuugaaaag a 21 <210> 1081 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1081 ucugguuugg guacaguuaa a 21 <210> 1082 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1082 cagcaacaaa ggauuugaaa a 21 <210> 1083 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1083 aaaaggcacg cuggcuugug a 21 <210> 1084 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1084 ugccucguaa cccuuuucau a 21 <210> 1085 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1085 aaaggcacgc uggcuuguga a 21 <210> 1086 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1086 cagaaacccu guuuuauuga a 21 <210> 1087 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1087 gaaaaggcac gcuggcuugu a 21 <210> 1088 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1088 ugguuugggu acaguuaaag a 21 <210> 1089 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1089 aaggcacgcu ggcuugugau a 21 <210> 1090 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1090 cauacugagg gugaaauuaa a 21 <210> 1091 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1091 gcugacucac uuuaucaaua a 21 <210> 1092 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1092 uucugguuug gguacaguua a 21 <210> 1093 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1093 cugguuuggg uacaguuaaa a 21 <210> 1094 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1094 gcuagauagg auauacugua a 21 <210> 1095 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1095 cucauuacug ccaacaguuu a 21 <210> 1096 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1096 ccauacugag ggugaaauua a 21 <210> 1097 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1097 cagccuaaga ucaugguuua a 21 <210> 1098 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1098 aagagguuuc uaacccaccc a 21 <210> 1099 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1099 ugacucacuu uaucaauagu a 21 <210> 1100 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1100 uguaaagagg uuucuaaccc a 21 <210> 1101 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1101 uugaaaaggc acgcuggcuu a 21 <210> 1102 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1102 uccauacuga gggugaaauu a 21 <210> 1103 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1103 gaucaccugc gugucccauc a 21 <210> 1104 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1104 ggcacgcugg cuugugaucu a 21 <210> 1105 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1105 aggcacgcug gcuugugauc a 21 <210> 1106 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1106 guaaagaggu uucuaaccca a 21 <210> 1107 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1107 uuuuuacuga ccaugcgagc uug 23 <210> 1108 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1108 uuugcuuuua cugaccaugc gag 23 <210> 1109 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1109 ucuuuuacug accaugcgag cuu 23 <210> 1110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1110 uagaaaucau gggacuugca agu 23 <210> 1111 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1111 uaacuauuga uaaagugagu cag 23 <210> 1112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1112 uucaagauac augcguccuu uuu 23 <210> 1113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1113 uucuuuacaa gcauuucaag aua 23 <210> 1114 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1114 ugaaucaaaa ggaauugccu gag 23 <210> 1115 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1115 uaagaugauu ucaugucccu ccc 23 <210> 1116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1116 uuauagacau ucacagacag aaa 23 <210> 1117 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augggacuug caa 23 <210> 1123 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1123 uuucaagaua caugcguccu uuu 23 <210> 1124 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1124 ucuauauaga cauucacaga cag 23 <210> 1125 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1125 uuuacaaaga gaacugguua gcc 23 <210> 1126 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1126 uauagcaaac aggauacagu cuc 23 <210> 1127 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1127 uauuuguuaa aacacacaau aca 23 <210> 1128 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1128 ucauaaacag acaaauccaa cua 23 <210> 1129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1129 uauauagaca uucacagaca gaa 23 <210> 1130 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1130 uuucaaaucc uuuguugcug cca 23 <210> 1131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1131 uauguauaug uucagcugcu cca 23 <210> 1132 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1132 ucuuuacaag cauuucaaga uac 23 <210> 1133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1133 uaauacacua uauagacauu cac 23 <210> 1134 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1134 uuuaagauca caagccagcg ugc 23 <210> 1135 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1135 uuacaaagag aacugguuag ccc 23 <210> 1136 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1136 ucuauugaua aagugaguca gca 23 <210> 1137 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1137 uauagacauu cacagacaga aag 23 <210> 1138 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1138 ucauuuguua aaacacacaa uac 23 <210> 1139 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1139 uuuuacaagc auuucaagau aca 23 <210> 1140 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1140 uuguauaugu ucagcugcuc cag 23 <210> 1141 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1141 uuaaaacaca caauacacua uau 23 <210> 1142 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1142 uaagcauuuc aagauacaug cgu 23 <210> 1143 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1143 uguuagaaac cucuuuacaa gca 23 <210> 1144 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1144 uaacaucuau guauauguuc agc 23 <210> 1145 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1145 uuaaaacagg guuucugugg agc 23 <210> 1146 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1146 uacaguauau ccuaucuagc cca 23 <210> 1147 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1147 uuaagcuaag augauuucau guc 23 <210> 1148 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1148 uuuaaaacac acaauacacu aua 23 <210> 1149 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1149 uucuauguau auguucagcu gcu 23 <210> 1150 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1150 uaaagagaac ugguuagccc uaa 23 <210> 1151 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1151 uuuucaagau acaugcgucc uuu 23 <210> 1152 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1152 uagcauaaac agacaaaucc aac 23 <210> 1153 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1153 uuuagaaacc ucuuuacaag cau 23 <210> 1154 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1154 ucaauaaaac aggguuucug ugg 23 <210> 1155 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1155 uuaagaucac aagccagcgu gcc 23 <210> 1156 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1156 ucuauguaua uguucagcug cuc 23 <210> 1157 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1157 uacaauacac uauauagaca uuc 23 <210> 1158 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1158 ucacuauaua gacauucaca gac 23 <210> 1159 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1159 uucauuuguu aaaacacaca aua 23 <210> 1160 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1160 ucuuacaaag agaacugguu agc 23 <210> 1161 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1161 uuaaacagac aaauccaacu aca 23 <210> 1162 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1162 ucaagccagc gugccuuuuc aau 23 <210> 1163 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1163 uacacuauau agacauucac aga 23 <210> 1164 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1164 ucauuucaag auacaugcgu ccu 23 <210> 1165 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1165 uaaguuucaa auccuuuguu gcu 23 <210> 1166 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1166 uacuauauag acauucacag aca 23 <210> 1167 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1167 uguuaaaaca cacaauacac uau 23 <210> 1168 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1168 uuagcaaaug ugguugaaau cau 23 <210> 1169 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1169 uaucauaguc acucugguga auc 23 <210> 1170 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1170 uaaauccuuu guugcugcca cug 23 <210> 1171 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1171 uauuucaaga uacaugcguc cuu 23 <210> 1172 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1172 uaagcaauag caaacaggau aca 23 <210> 1173 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1173 ucuuuucaaa gcugaagaga aau 23 <210> 1174 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1174 uuuaacugua cccaaaccag aag 23 <210> 1175 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1175 uuuucaaauc cuuuguugcu gcc 23 <210> 1176 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1176 ucacaagcca gcgugccuuu uca 23 <210> 1177 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1177 uaugaaaagg guuacgaggc agu 23 <210> 1178 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1178 uucacaagcc agcgugccuu uuc 23 <210> 1179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1179 uucaauaaaa caggguuucu gug 23 <210> 1180 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1180 uacaagccag cgugccuuuu caa 23 <210> 1181 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1181 ucuuuaacug uacccaaacc aga 23 <210> 1182 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1182 uaucacaagc cagcgugccu uuu 23 <210> 1183 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1183 uuuaauuuca cccucaguau gga 23 <210> 1184 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1184 uuauugauaa agugagucag cag 23 <210> 1185 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1185 uuaacuguac ccaaaccaga agu 23 <210> 1186 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1186 uuuuaacugu acccaaacca gaa 23 <210> 1187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1187 uuacaguaua uccuaucuag ccc 23 <210> 1188 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1188 uaaacuguug gcaguaauga ggg 23 <210> 1189 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1189 uuaauuucac ccucaguaug gag 23 <210> 1190 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1190 uuaaaccaug aucuuaggcu ggc 23 <210> 1191 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1191 uggguggguu agaaaccucu uua 23 <210> 1192 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1192 uacuauugau aaagugaguc agc 23 <210> 1193 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1193 uggguuagaa accucuuuac aag 23 <210> 1194 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1194 uaagccagcg ugccuuuuca auu 23 <210> 1195 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1195 uaauuucacc cucaguaugg agu 23 <210> 1196 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1196 ugaugggaca cgcaggugau cac 23 <210> 1197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1197 uagaucacaa gccagcgugc cuu 23 <210> 1198 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1198 ugaucacaag ccagcgugcc uuu 23 <210> 1199 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1199 uuggguuaga aaccucuuua caa 23 <210> 1200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1200 caagcucgca uggucaguaa aag 23 <210> 1201 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1201 cucgcauggu caguaaaagc aaa 23 <210> 1202 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1202 aagcucgcau ggucaguaaa agc 23 <210> 1203 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1203 acuugcaagu cccaugauuu cuu 23 <210> 1204 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1204 cugacucacu uuaucaauag uuc 23 <210> 1205 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1205 aaaaaggacg cauguaucuu gaa 23 <210> 1206 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1206 uaucuugaaa ugcuuguaaa gag 23 <210> 1207 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1207 cucaggcaau uccuuuugau ucu 23 <210> 1208 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1208 gggagggaca ugaaaucauc uua 23 <210> 1209 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1209 uuucugucug ugaaugucua uau 23 <210> 1210 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1210 aggcacgcug gcuugugauc uua 23 <210> 1211 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1211 ucugucugug aaugucuaua uag 23 <210> 1212 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1212 ggagggacau gaaaucaucu uag 23 <210> 1213 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1213 cugugaaugu cuauauagug uau 23 <210> 1214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1214 auuguguguu uuaacaaaug auu 23 <210> 1215 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1215 uugcaagucc caugauuucu ucg 23 <210> 1216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1216 aaaaggacgc auguaucuug aaa 23 <210> 1217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1217 cugucuguga augucuauau agu 23 <210> 1218 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1218 ggcuaaccag uucucuuugu aag 23 <210> 1219 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1219 gagacuguau ccuguuugcu auu 23 <210> 1220 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1220 uguauugugu guuuuaacaa aug 23 <210> 1221 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1221 uaguuggauu ugucuguuua ugc 23 <210> 1222 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1222 uucugucugu gaaugucuau aua 23 <210> 1223 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1223 uggcagcaac aaaggauuug aaa 23 <210> 1224 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1224 uggagcagcu gaacauauac aua 23 <210> 1225 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1225 guaucuugaa augcuuguaa aga 23 <210> 1226 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1226 gugaaugucu auauagugua uug 23 <210> 1227 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1227 gcacgcuggc uugugaucuu aaa 23 <210> 1228 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1228 gggcuaacca guucucuuug uaa 23 <210> 1229 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1229 ugcugacuca cuuuaucaau agu 23 <210> 1230 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1230 cuuucugucu gugaaugucu aua 23 <210> 1231 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1231 guauugugug uuuuaacaaa uga 23 <210> 1232 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1232 uguaucuuga aaugcuugua aag 23 <210> 1233 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1233 cuggagcagc ugaacauaua cau 23 <210> 1234 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1234 auauagugua uuguguguuu uaa 23 <210> 1235 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1235 acgcauguau cuugaaaugc uug 23 <210> 1236 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1236 ugcuuguaaa gagguuucua acc 23 <210> 1237 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1237 gcugaacaua uacauagaug uug 23 <210> 1238 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1238 gcuccacaga aacccuguuu uau 23 <210> 1239 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1239 ugggcuagau aggauauacu gua 23 <210> 1240 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1240 gacaugaaau caucuuagcu uag 23 <210> 1241 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1241 uauaguguau uguguguuuu aac 23 <210> 1242 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1242 agcagcugaa cauauacaua gau 23 <210> 1243 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1243 uuagggcuaa ccaguucucu uug 23 <210> 1244 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1244 aaaggacgca uguaucuuga aau 23 <210> 1245 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1245 guuggauuug ucuguuuaug cuu 23 <210> 1246 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1246 augcuuguaa agagguuucu aac 23 <210> 1247 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1247 ccacagaaac ccuguuuuau uga 23 <210> 1248 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1248 ggcacgcugg cuugugaucu uaa 23 <210> 1249 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1249 gagcagcuga acauauacau aga 23 <210> 1250 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1250 gaaugucuau auaguguauu gug 23 <210> 1251 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1251 gucugugaau gucuauauag ugu 23 <210> 1252 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1252 uauugugugu uuuaacaaau gau 23 <210> 1253 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1253 gcuaaccagu ucucuuugua agg 23 <210> 1254 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1254 uguaguugga uuugucuguu uau 23 <210> 1255 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1255 auugaaaagg cacgcuggcu ugu 23 <210> 1256 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1256 ucugugaaug ucuauauagu gua 23 <210> 1257 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1257 aggacgcaug uaucuugaaa ugc 23 <210> 1258 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1258 agcaacaaag gauuugaaac uug 23 <210> 1259 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1259 ugucugugaa ugucuauaua gug 23 <210> 1260 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1260 auaguguauu guguguuuua aca 23 <210> 1261 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1261 augauuucaa ccacauuugc uag 23 <210> 1262 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1262 gauucaccag agugacuaug aua 23 <210> 1263 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1263 caguggcagc aacaaaggau uug 23 <210> 1264 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1264 aaggacgcau guaucuugaa aua 23 <210> 1265 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1265 uguauccugu uugcuauugc uug 23 <210> 1266 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1266 auuucucuuc agcuuugaaa agg 23 <210> 1267 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1267 cuucugguuu ggguacaguu aaa 23 <210> 1268 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1268 ggcagcaaca aaggauuuga aac 23 <210> 1269 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1269 ugaaaaggca cgcuggcuug uga 23 <210> 1270 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1270 acugccucgu aacccuuuuc aug 23 <210> 1271 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1271 gaaaaggcac gcuggcuugu gau 23 <210> 1272 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1272 cacagaaacc cuguuuuauu gag 23 <210> 1273 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1273 uugaaaaggc acgcuggcuu gug 23 <210> 1274 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1274 ucugguuugg guacaguuaa agg 23 <210> 1275 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1275 aaaaggcacg cuggcuugug auc 23 <210> 1276 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1276 uccauacuga gggugaaauu aag 23 <210> 1277 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1277 cugcugacuc acuuuaucaa uag 23 <210> 1278 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1278 acuucugguu uggguacagu uaa 23 <210> 1279 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1279 uucugguuug gguacaguua aag 23 <210> 1280 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1280 gggcuagaua ggauauacug uau 23 <210> 1281 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1281 cccucauuac ugccaacagu uuc 23 <210> 1282 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1282 cuccauacug agggugaaau uaa 23 <210> 1283 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1283 gccagccuaa gaucaugguu uag 23 <210> 1284 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1284 uaaagagguu ucuaacccac ccu 23 <210> 1285 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1285 gcugacucac uuuaucaaua guu 23 <210> 1286 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1286 cuuguaaaga gguuucuaac cca 23 <210> 1287 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1287 aauugaaaag gcacgcuggc uug 23 <210> 1288 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1288 acuccauacu gagggugaaa uua 23 <210> 1289 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1289 gugaucaccu gcguguccca ucu 23 <210> 1290 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1290 aaggcacgcu ggcuugugau cuu 23 <210> 1291 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1291 aaaggcacgc uggcuuguga ucu 23 <210> 1292 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1292 uuguaaagag guuucuaacc cac 23 <210> 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21 <210> 1299 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1299 uuuaucaaua guuccauuua a 21 <210> 1300 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1300 accagaguga cuaugauagu a 21 <210> 1301 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1301 uucacuuuau caauaguucc a 21 <210> 1302 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1302 ugugaauguc cauauagugu a 21 <210> 1303 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1303 gugaaugucc auauagugua a 21 <210> 1304 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1304 cgaugcuaag 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<400> 1316 cauuuaaauu gacuucaaug a 21 <210> 1317 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1317 ucugucgauu aucaggcuuu a 21 <210> 1318 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1318 cugguuccuc caagcucuua a 21 <210> 1319 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1319 ccaaauugau uugugggcua a 21 <210> 1320 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1320 auguuuugaa ggguuucuuc a 21 <210> 1321 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1321 cgccaggagu uugacacaau a 21 <210> 1322 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1322 agauaauuaa uaagaagcug a 21 <210> 1323 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1323 ucaaugauaa gaguguaucc a 21 <210> 1324 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1324 augauaagag uguaucccau a 21 <210> 1325 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1325 gacaggacag gaaaugacga a 21 <210> 1326 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1326 caccaaaauc cggagaacga a 21 <210> 1327 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1327 agacaggaca ggaaaugacg a 21 <210> 1328 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1328 agagcacucc aacugcugaa a 21 <210> 1329 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1329 aacugcugaa gacgugacug a 21 <210> 1330 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1330 aagaguguau cccauuugag a 21 <210> 1331 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1331 uucaaugaua agaguguauc a 21 <210> 1332 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1332 uugacuucaa ugauaagagu a 21 <210> 1333 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1333 gaguguaucc cauuugagau a 21 <210> 1334 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1334 caaugauaag aguguauccc a 21 <210> 1335 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1335 aucuguggcu uuaugagccu a 21 <210> 1336 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1336 ugauaagagu guaucccauu a 21 <210> 1337 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1337 gaucuguggc uuuaugagcc a 21 <210> 1338 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1338 cuguggcuuu augagccuuc a 21 <210> 1339 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1339 aaugauaaga guguauccca a 21 <210> 1340 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1340 caauaucugc ucuacacuag a 21 <210> 1341 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1341 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 1342 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1342 uaaucuucga cuggacucug ucc 23 <210> 1343 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1343 ucuuguagac uauuugcaca cug 23 <210> 1344 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1344 uggcuuguag acuauuugca cac 23 <210> 1345 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1345 ugauuuuggu gguucaccug acc 23 <210> 1346 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1346 ugcuuguaga cuauuugcac acu 23 <210> 1347 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1347 uuaaauggaa cuauugauaa agu 23 <210> 1348 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1348 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 1349 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1349 uggaacuauu gauaaaguga auu 23 <210> 1350 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1350 uacacuauau ggacauucac aga 23 <210> 1351 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1351 uuacacuaua uggacauuca cag 23 <210> 1352 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1352 uuuggagugc ucuuagcauc gga 23 <210> 1353 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1353 ucacuauaug gacauucaca gac 23 <210> 1354 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1354 ugaguaauaa cuuuauuucc aaa 23 <210> 1355 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1355 uugguuagcc cuaaaguccc agg 23 <210> 1356 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1356 uagacuauuu gcacacugcc ucc 23 <210> 1357 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1357 uggauuuugg ugguucaccu gac 23 <210> 1358 <211> 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uauuguguca aacuccuggc gag 23 <210> 1370 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1370 ucagcuucuu auuaauuauc ugc 23 <210> 1371 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1371 uggauacacu cuuaucauug aag 23 <210> 1372 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1372 uaugggauac acucuuauca uug 23 <210> 1373 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1373 uucgucauuu ccuguccugu cuu 23 <210> 1374 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1374 uucguucucc ggauuuuggu ggu 23 <210> 1375 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1375 ucgucauuuc cuguccuguc uuu 23 <210> 1376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1376 uuucagcagu uggagugcuc uua 23 <210> 1377 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1377 ucagucacgu cuucagcagu ugg 23 <210> 1378 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1378 ucucaaaugg gauacacucu uau 23 <210> 1379 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1379 ugauacacuc uuaucauuga agu 23 <210> 1380 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1380 uacucuuauc auugaaguca auu 23 <210> 1381 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1381 uaucucaaau gggauacacu cuu 23 <210> 1382 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1382 ugggauacac ucuuaucauu gaa 23 <210> 1383 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1383 uaggcucaua aagccacaga ucu 23 <210> 1384 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1384 uaaugggaua cacucuuauc auu 23 <210> 1385 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1385 uggcucauaa agccacagau cua 23 <210> 1386 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1386 ugaaggcuca uaaagccaca gau 23 <210> 1387 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1387 uugggauaca cucuuaucau uga 23 <210> 1388 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1388 ucuaguguag agcagauauu gcc 23 <210> 1389 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1389 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 1390 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1390 acagagucca gucgaagauu a 21 <210> 1391 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1391 gugugcaaau agucuacaag a 21 <210> 1392 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1392 gugcaaauag ucuacaagcc a 21 <210> 1393 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1393 ucaggugaac caccaaaauc a 21 <210> 1394 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1394 ugugcaaaua gucuacaagc a 21 <210> 1395 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1395 uuuaucaaua guuccauuua a 21 <210> 1396 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1396 accagaguga cuaugauagu a 21 <210> 1397 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1397 uucacuuuau caauaguucc a 21 <210> 1398 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1398 ugugaauguc cauauagugu a 21 <210> 1399 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1399 gugaaugucc auauagugua a 21 <210> 1400 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1400 cgaugcuaag agcacuccaa a 21 <210> 1401 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1401 cugugaaugu ccauauagug a 21 <210> 1402 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1402 uggaaauaaa guuauuacuc a 21 <210> 1403 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1403 ugggacuuua gggcuaacca a 21 <210> 1404 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1404 aggcagugug caaauagucu a 21 <210> 1405 <211> 21 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1411 agggaacauc caucacaagc a 21 <210> 1412 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1412 cauuuaaauu gacuucaaug a 21 <210> 1413 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1413 ucugucgauu aucaggcuuu a 21 <210> 1414 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1414 cugguuccuc caagcucuua a 21 <210> 1415 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1415 ccaaauugau uugugggcua a 21 <210> 1416 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1416 auguuuugaa ggguuucuuc a 21 <210> 1417 <211> 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21 <210> 1429 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1429 gaguguaucc cauuugagau a 21 <210> 1430 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1430 caaugauaag aguguauccc a 21 <210> 1431 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1431 aucuguggcu uuaugagccu a 21 <210> 1432 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1432 ugauaagagu guaucccauu a 21 <210> 1433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1433 gaucuguggc uuuaugagcc a 21 <210> 1434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1434 cuguggcuuu augagccuuc a 21 <210> 1435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1435 aaugauaaga guguauccca a 21 <210> 1436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1436 caauaucugc ucuacacuag a 21 <210> 1437 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1437 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 1438 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1438 uaaucuucga cuggacucug ucc 23 <210> 1439 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1439 ucuuguagac uauuugcaca cug 23 <210> 1440 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1440 uggcuuguag acuauuugca cac 23 <210> 1441 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1441 ugauuuuggu gguucaccug acc 23 <210> 1442 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1442 ugcuuguaga cuauuugcac acu 23 <210> 1443 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1443 uuaaauggaa cuauugauaa agu 23 <210> 1444 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1444 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 1445 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1445 uggaacuauu gauaaaguga auu 23 <210> 1446 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1446 uacacuauau ggacauucac aga 23 <210> 1447 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1447 uuacacuaua uggacauuca cag 23 <210> 1448 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1448 uuuggagugc ucuuagcauc gga 23 <210> 1449 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1449 ucacuauaug gacauucaca gac 23 <210> 1450 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1450 ugaguaauaa cuuuauuucc aaa 23 <210> 1451 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1451 uugguuagcc cuaaaguccc agg 23 <210> 1452 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1452 uagacuauuu gcacacugcc ucc 23 <210> 1453 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1453 uggauuuugg ugguucaccu gac 23 <210> 1454 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1454 uuuauuaauu aucugcaccu ugc 23 <210> 1455 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1455 ucaagcaauc ucaaauggga uac 23 <210> 1456 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1456 uggacguugc uaagauccag cuu 23 <210> 1457 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1457 uauacacucu uaucauugaa guc 23 <210> 1458 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1458 uuaauuaucu gcaccuugcc acc 23 <210> 1459 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1459 ugcuugugau ggauguuccc uaa 23 <210> 1460 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1460 ucauugaagu caauuuaaau gga 23 <210> 1461 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1461 uaaagccuga uaaucgacag aag 23 <210> 1462 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1462 uuaagagcuu ggaggaacca ggc 23 <210> 1463 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1463 uuagcccaca aaucaauuug gaa 23 <210> 1464 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1464 ugaagaaacc cuucaaaaca ugg 23 <210> 1465 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1465 uauuguguca aacuccuggc gag 23 <210> 1466 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1466 ucagcuucuu auuaauuauc ugc 23 <210> 1467 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1467 uggauacacu cuuaucauug aag 23 <210> 1468 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1468 uaugggauac acucuuauca uug 23 <210> 1469 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1469 uucgucauuu ccuguccugu cuu 23 <210> 1470 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1470 uucguucucc ggauuuuggu ggu 23 <210> 1471 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1471 ucgucauuuc cuguccuguc uuu 23 <210> 1472 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1472 uuucagcagu uggagugcuc uua 23 <210> 1473 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1473 ucagucacgu cuucagcagu ugg 23 <210> 1474 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1474 ucucaaaugg gauacacucu uau 23 <210> 1475 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1475 ugauacacuc uuaucauuga agu 23 <210> 1476 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1476 uacucuuauc auugaaguca auu 23 <210> 1477 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1477 uaucucaaau gggauacacu cuu 23 <210> 1478 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1478 ugggauacac ucuuaucauu gaa 23 <210> 1479 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1479 uaggcucaua aagccacaga ucu 23 <210> 1480 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1480 uaaugggaua cacucuuauc auu 23 <210> 1481 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1481 uggcucauaa agccacagau cua 23 <210> 1482 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1482 ugaaggcuca uaaagccaca gau 23 <210> 1483 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1483 uugggauaca cucuuaucau uga 23 <210> 1484 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1484 ucuaguguag agcagauauu gcc 23 <210> 1485 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1485 gcagugugca aauagucuac aag 23 <210> 1486 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1486 ggacagaguc cagucgaaga uug 23 <210> 1487 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1487 cagugugcaa auagucuaca agc 23 <210> 1488 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1488 gugugcaaau agucuacaag ccg 23 <210> 1489 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1489 ggucagguga accaccaaaa ucc 23 <210> 1490 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1490 agugugcaaa uagucuacaa gcc 23 <210> 1491 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1491 acuuuaucaa uaguuccauu uaa 23 <210> 1492 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1492 ucaccagagu gacuaugaua gug 23 <210> 1493 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1493 aauucacuuu aucaauaguu cca 23 <210> 1494 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1494 ucugugaaug uccauauagu gua 23 <210> 1495 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1495 cugugaaugu ccauauagug uau 23 <210> 1496 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1496 uccgaugcua agagcacucc aac 23 <210> 1497 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1497 gucugugaau guccauauag ugu 23 <210> 1498 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1498 uuuggaaaua aaguuauuac ucu 23 <210> 1499 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1499 ccugggacuu uagggcuaac cag 23 <210> 1500 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1500 ggaggcagug ugcaaauagu cua 23 <210> 1501 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1501 gucaggugaa ccaccaaaau ccg 23 <210> 1502 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1502 gcaaggugca gauaauuaau aag 23 <210> 1503 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1503 guaucccauu ugagauugcu ugc 23 <210> 1504 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1504 aagcuggauc uuagcaacgu cca 23 <210> 1505 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1511 uuccaaauug auuugugggc uaa 23 <210> 1512 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1512 ccauguuuug aaggguuucu ucu 23 <210> 1513 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1513 cucgccagga guuugacaca aug 23 <210> 1514 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1514 gcagauaauu aauaagaagc ugg 23 <210> 1515 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1515 cuucaaugau aagaguguau ccc 23 <210> 1516 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1516 caaugauaag aguguauccc auu 23 <210> 1517 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1517 aagacaggac aggaaaugac gag 23 <210> 1518 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1518 accaccaaaa uccggagaac gaa 23 <210> 1519 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1519 aaagacagga caggaaauga cga 23 <210> 1520 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1520 uaagagcacu ccaacugcug aag 23 <210> 1521 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1521 ccaacugcug aagacgugac ugc 23 <210> 1522 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1522 auaagagugu aucccauuug aga 23 <210> 1523 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1523 acuucaauga uaagagugua ucc 23 <210> 1524 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1524 aauugacuuc aaugauaaga gug 23 <210> 1525 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1525 aagaguguau cccauuugag auu 23 <210> 1526 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1526 uucaaugaua agaguguauc cca 23 <210> 1527 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1527 agaucugugg cuuuaugagc cuu 23 <210> 1528 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1528 aaugauaaga guguauccca uuu 23 <210> 1529 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1529 uagaucugug gcuuuaugag ccu 23 <210> 1530 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1530 aucuguggcu uuaugagccu uca 23 <210> 1531 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1531 ucaaugauaa gaguguaucc cau 23 <210> 1532 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1532 ggcaauaucu gcucuacacu agg 23 <210> 1533 <211> 82 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1533 gtgcaaatag tctacaaacc agttgacctg agcaaggtga cctccaagtg tggctcatta 60 ggcaacatcc atcataaacc ag 82 <210> 1534 <211> 16 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: RFGF sequence <400> 1534 Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro 1 5 10 15 <210> 1535 <211> 11 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> Description of Unknown: RFGF analogue sequence <400> 1535 Ala Ala Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 <210> 1536 <211> 13 <212> PRT <213> Human immunodeficiency virus <400> 1536 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 1 5 10 <210> 1537 <211> 16 <212> PRT <213> Drosophila sp. <400> 1537 Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys 1 5 10 15 <210> 1538 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1538 acgugaccca agcucgcaug a 21 <210> 1539 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1539 cgugacccaa gcucgcaugg a 21 <210> 1540 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1540 gugacccaag cucgcauggu a 21 <210> 1541 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1541 ugacccaagc ucgcaugguc a 21 <210> 1542 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1542 gacccaagcu cgcaugguca a 21 <210> 1543 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1543 acccaagcuc gcauggucag a 21 <210> 1544 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1544 cccaagcucg cauggucagu a 21 <210> 1545 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1545 ccaagcucgc auggucagua a 21 <210> 1546 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1546 caagcucgca uggucaguaa a 21 <210> 1547 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1547 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 1548 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1548 ugcaaauagu cuacaaacca a 21 <210> 1549 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1549 auagucuaca aaccaguuga a 21 <210> 1550 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1550 agucuacaaa ccaguugacc a 21 <210> 1551 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1551 gucuacaaac caguugaccu a 21 <210> 1552 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1552 aggcaacauc 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uggcagcaac aaaggauuug a 21 <210> 1559 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1559 ggcagcaaca aaggauuuga a 21 <210> 1560 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1560 agcaacaaag gauuugaaac a 21 <210> 1561 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1561 caacaaagga uuugaaacuu a 21 <210> 1562 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1562 aacaaaggau uugaaacuug a 21 <210> 1563 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1563 acaaaggauu ugaaacuugg a 21 <210> 1564 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1564 caaaggauuu gaaacuuggu a 21 <210> 1565 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1565 aaaggauuug aaacuuggug a 21 <210> 1566 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1566 aaggauuuga aacuuggugu a 21 <210> 1567 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1567 gauuugaaac uugguguguu a 21 <210> 1568 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1568 ggcagacgau gucaaccuug a 21 <210> 1569 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1569 agacgauguc aaccuugugu a 21 <210> 1570 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1570 gaugucaacc uugugugagu a 21 <210> 1571 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1571 gcuccacaga aacccuguuu a 21 <210> 1572 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1572 uugaguucug aagguuggaa a 21 <210> 1573 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1573 ugaguucuga agguuggaac a 21 <210> 1574 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1574 uagggcuaac caguucucuu a 21 <210> 1575 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1575 gggcuaacca guucucuuug a 21 <210> 1576 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1576 ggcuaaccag uucucuuugu a 21 <210> 1577 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1577 aaccaguucu cuuuguaagg a 21 <210> 1578 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1578 accaguucuc uuuguaagga a 21 <210> 1579 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1579 ccaguucucu uuguaaggac a 21 <210> 1580 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1580 aguucucuuu guaaggacuu a 21 <210> 1581 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1581 guucucuuug uaaggacuug a 21 <210> 1582 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1582 uucucuuugu aaggacuugu a 21 <210> 1583 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1583 cucuuuguaa ggacuugugc a 21 <210> 1584 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1584 ccauacugag ggugaaauua a 21 <210> 1585 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1585 auacugaggg ugaaauuaag a 21 <210> 1586 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1586 acugagggug aaauuaaggg a 21 <210> 1587 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1587 cugaggguga aauuaaggga a 21 <210> 1588 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1588 ugagggugaa auuaagggaa a 21 <210> 1589 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1589 gagggugaaa uuaagggaag a 21 <210> 1590 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1590 gccucucacu cucaguucca a 21 <210> 1591 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1591 cucucacucu caguuccacu a 21 <210> 1592 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1592 ucucaguucc acucauccaa a 21 <210> 1593 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1593 uagguguuuc ugccuuguug a 21 <210> 1594 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1594 agguguuucu gccuuguuga a 21 <210> 1595 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1595 guguuucugc cuuguugaca a 21 <210> 1596 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1596 uguuucugcc uuguugacau a 21 <210> 1597 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1597 gaagccaugc ugucuguucu a 21 <210> 1598 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1598 agcagcugaa cauauacaua a 21 <210> 1599 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1599 agcugaacau auacauagau a 21 <210> 1600 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1600 gcugaacaua uacauagaug a 21 <210> 1601 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1601 cugaacauau acauagaugu a 21 <210> 1602 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1602 gaacauauac auagauguug a 21 <210> 1603 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1603 aacauauaca uagauguugc a 21 <210> 1604 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1604 acauauacau agauguugcc a 21 <210> 1605 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1605 gaguuguagu uggauuuguc a 21 <210> 1606 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1606 aguuguaguu ggauuugucu a 21 <210> 1607 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1607 guuguaguug gauuugucug a 21 <210> 1608 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1608 uuguaguugg auuugucugu a 21 <210> 1609 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1609 uguaguugga uuugucuguu a 21 <210> 1610 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1610 guaguuggau uugucuguuu a 21 <210> 1611 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1611 aguuggauuu gucuguuuau a 21 <210> 1612 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1612 uuggauuugu cuguuuaugc a 21 <210> 1613 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1613 ggauuugucu guuuaugcuu a 21 <210> 1614 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1614 gauuugucug uuuaugcuug a 21 <210> 1615 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1615 auuugucugu uuaugcuugg a 21 <210> 1616 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1616 uuugucuguu uaugcuugga a 21 <210> 1617 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1617 uugucuguuu augcuuggau a 21 <210> 1618 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1618 ugucuguuua ugcuuggauu a 21 <210> 1619 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1619 ucuguuuaug cuuggauuca a 21 <210> 1620 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1620 cuguuuaugc uuggauucac a 21 <210> 1621 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1621 uuuaugcuug gauucaccag a 21 <210> 1622 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1622 auucaccaga gugacuauga a 21 <210> 1623 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1623 ucaccagagu gacuaugaua a 21 <210> 1624 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1624 caccagagug acuaugauag a 21 <210> 1625 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1625 accagaguga cuaugauagu a 21 <210> 1626 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1626 ccagagugac uaugauagug a 21 <210> 1627 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1627 ucaugcgagc utgggucacg uga 23 <210> 1628 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1628 uccatgcgag cuugggucac gug 23 <210> 1629 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1629 uaccaugcga gcuuggguca cgu 23 <210> 1630 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1630 ugaccatgcg agcuuggguc acg 23 <210> 1631 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1631 uugaccaugc gagcuugggu cac 23 <210> 1632 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1632 ucugaccaug cgagcuuggg uca 23 <210> 1633 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1633 uacugaccau gcgagcuugg guc 23 <210> 1634 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1634 uuactgacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 1635 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1635 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 1636 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1636 uuugtagacu auuugcacac ugc 23 <210> 1637 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1637 uuggtutgua gacuauuugc aca 23 <210> 1638 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1638 uucaactggu uuguagacua uuu 23 <210> 1639 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1639 uggucaacug guuuguagac uau 23 <210> 1640 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1640 uaggtcaacu gguuuguaga cua 23 <210> 1641 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1641 uguutatgau ggauguugcc uaa 23 <210> 1642 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1642 uggutuauga uggauguugc cua 23 <210> 1643 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1643 uuggtutaug auggauguug ccu 23 <210> 1644 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1644 uccuggtuua ugauggaugu ugc 23 <210> 1645 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1645 uugaagtcaa gcuucucaga uuu 23 <210> 1646 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1646 uagucuacca ugucgaugcu gcc 23 <210> 1647 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1647 ucaaauccuu uguugcugcc acu 23 <210> 1648 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1648 utcaaatccu utguugcugc cac 23 <210> 1649 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1649 uguutcaaau ccuuuguugc ugc 23 <210> 1650 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1650 uaagtutcaa auccuuuguu gcu 23 <210> 1651 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1651 ucaagutuca aauccuuugu ugc 23 <210> 1652 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1652 uccaagtuuc aaauccuuug uug 23 <210> 1653 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1653 uaccaaguuu caaauccuuu guu 23 <210> 1654 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1654 ucaccaaguu ucaaauccuu ugu 23 <210> 1655 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1655 uacaccaagu utcaaauccu uug 23 <210> 1656 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1656 uaacacacca aguuucaaau ccu 23 <210> 1657 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1657 ucaaggtuga caucgucugc cug 23 <210> 1658 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1658 uacacaaggu ugacaucguc ugc 23 <210> 1659 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1659 uacucacaca agguugacau cgu 23 <210> 1660 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1660 uaaacagggu uucuguggag cag 23 <210> 1661 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1661 uuuccaaccu ucagaacuca aua 23 <210> 1662 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1662 uguuccaacc uucagaacuc aau 23 <210> 1663 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1663 uaagagaacu gguuagcccu aaa 23 <210> 1664 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1664 ucaaagagaa ctgguuagcc cua 23 <210> 1665 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1665 uacaaagaga acugguuagc ccu 23 <210> 1666 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1666 uccutacaaa gagaacuggu uag 23 <210> 1667 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1667 uucctuacaa agagaacugg uua 23 <210> 1668 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1668 uguccutaca aagagaacug guu 23 <210> 1669 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1669 uaagtccuua caaagagaac ugg 23 <210> 1670 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1670 ucaaguccuu acaaagagaa cug 23 <210> 1671 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1671 uacaagtccu uacaaagaga acu 23 <210> 1672 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1672 ugcacaaguc ctuacaaaga gaa 23 <210> 1673 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1673 uuaatutcac ccucaguaug gag 23 <210> 1674 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1674 ucuuaatuuc acccucagua ugg 23 <210> 1675 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1675 uccctuaauu ucacccucag uau 23 <210> 1676 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1676 utcccutaau utcacccuca gua 23 <210> 1677 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1677 uuuccctuaa uuucacccuc agu 23 <210> 1678 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1678 ucuucccuua auuucacccu cag 23 <210> 1679 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1679 uuggaacuga gagugagagg cug 23 <210> 1680 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1680 uaguggaacu gagagugaga ggc 23 <210> 1681 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1681 uuuggatgag uggaacugag agu 23 <210> 1682 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1682 ucaacaaggc agaaacaccu agg 23 <210> 1683 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1683 utcaacaagg cagaaacacc uag 23 <210> 1684 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1684 uugucaacaa ggcagaaaca ccu 23 <210> 1685 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1685 uaugtcaaca aggcagaaac acc 23 <210> 1686 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1686 uagaacagac agcauggcuu cca 23 <210> 1687 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1687 uuauguauau guucagcugc ucc 23 <210> 1688 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1688 uauctatgua uauguucagc ugc 23 <210> 1689 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1689 ucaucuaugu atauguucag cug 23 <210> 1690 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1690 uacatctaug uauauguuca gcu 23 <210> 1691 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1691 ucaacatcua uguauauguu cag 23 <210> 1692 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1692 ugcaacaucu auguauaugu uca 23 <210> 1693 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1693 uggcaacauc uauguauaug uuc 23 <210> 1694 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1694 ugacaaaucc aacuacaacu caa 23 <210> 1695 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1695 uagacaaauc caacuacaac uca 23 <210> 1696 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1696 ucagacaaau ccaacuacaa cuc 23 <210> 1697 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1697 uacagacaaa uccaacuaca acu 23 <210> 1698 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1698 uaacagacaa auccaacuac aac 23 <210> 1699 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1699 uaaacagaca aauccaacua caa 23 <210> 1700 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1700 uauaaacaga caaauccaac uac 23 <210> 1701 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1701 ugcataaaca gacaaaucca acu 23 <210> 1702 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1702 uaagcataaa cagacaaauc caa 23 <210> 1703 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1703 ucaagcauaa acagacaaau cca 23 <210> 1704 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1704 uccaagcaua aacagacaaa ucc 23 <210> 1705 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1705 uuccaagcau aaacagacaa auc 23 <210> 1706 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1706 uauccaagca uaaacagaca aau 23 <210> 1707 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1707 uaauccaagc auaaacagac aaa 23 <210> 1708 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1708 uugaauccaa gcauaaacag aca 23 <210> 1709 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1709 ugugaatcca agcauaaaca gac 23 <210> 1710 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1710 ucuggugaau ccaagcauaa aca 23 <210> 1711 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1711 uucataguca cucuggugaa ucc 23 <210> 1712 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1712 uuaucatagu cacucuggug aau 23 <210> 1713 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1713 ucuatcauag ucacucuggu gaa 23 <210> 1714 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1714 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 1715 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1715 ucactatcau agucacucug gug 23 <210> 1716 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1716 acgugaccca agcucgcaug a 21 <210> 1717 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1717 cgugacccaa gcucgcaugg a 21 <210> 1718 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1718 gugacccaag cucgcauggu a 21 <210> 1719 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1719 ugacccaagc ucgcaugguc a 21 <210> 1720 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1720 gacccaagcu cgcaugguca a 21 <210> 1721 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1721 acccaagcuc gcauggucag a 21 <210> 1722 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1722 cccaagcucg cauggucagu a 21 <210> 1723 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1723 ccaagcucgc auggucagua a 21 <210> 1724 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1724 caagcucgca uggucaguaa a 21 <210> 1725 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1725 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 1726 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1726 ugcaaauagu cuacaaacca a 21 <210> 1727 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1727 auagucuaca aaccaguuga a 21 <210> 1728 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1728 agucuacaaa ccaguugacc a 21 <210> 1729 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1729 gucuacaaac caguugaccu a 21 <210> 1730 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1730 aggcaacauc caucauaaac a 21 <210> 1731 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1731 ggcaacaucc aucauaaacc a 21 <210> 1732 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1732 gcaacaucca ucauaaacca a 21 <210> 1733 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1733 aacauccauc auaaaccagg a 21 <210> 1734 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1734 aucugagaag cuugacuuca a 21 <210> 1735 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1735 cagcaucgac augguagacu a 21 <210> 1736 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1736 uggcagcaac aaaggauuug a 21 <210> 1737 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1737 ggcagcaaca aaggauuuga a 21 <210> 1738 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1738 agcaacaaag gauuugaaac a 21 <210> 1739 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1739 caacaaagga uuugaaacuu a 21 <210> 1740 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1740 aacaaaggau uugaaacuug a 21 <210> 1741 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1741 acaaaggauu ugaaacuugg a 21 <210> 1742 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1742 caaaggauuu gaaacuuggu a 21 <210> 1743 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1743 aaaggauuug aaacuuggug a 21 <210> 1744 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1744 aaggauuuga aacuuggugu a 21 <210> 1745 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1745 gauuugaaac uugguguguu a 21 <210> 1746 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1746 ggcagacgau gucaaccuug a 21 <210> 1747 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1747 agacgauguc aaccuugugu a 21 <210> 1748 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1748 gaugucaacc uugugugagu a 21 <210> 1749 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1749 gcuccacaga aacccuguuu a 21 <210> 1750 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1750 uugaguucug aagguuggaa a 21 <210> 1751 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1751 ugaguucuga agguuggaac a 21 <210> 1752 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1752 uagggcuaac caguucucuu a 21 <210> 1753 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1753 gggcuaacca guucucuuug a 21 <210> 1754 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1754 ggcuaaccag uucucuuugu a 21 <210> 1755 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1755 aaccaguucu cuuuguaagg a 21 <210> 1756 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1756 accaguucuc uuuguaagga a 21 <210> 1757 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1757 ccaguucucu uuguaaggac a 21 <210> 1758 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1758 aguucucuuu guaaggacuu a 21 <210> 1759 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1759 guucucuuug uaaggacuug a 21 <210> 1760 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1760 uucucuuugu aaggacuugu a 21 <210> 1761 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1761 cucuuuguaa ggacuugugc a 21 <210> 1762 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1762 ccauacugag ggugaaauua a 21 <210> 1763 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1763 auacugaggg ugaaauuaag a 21 <210> 1764 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1764 acugagggug aaauuaaggg a 21 <210> 1765 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1765 cugaggguga aauuaaggga a 21 <210> 1766 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1766 ugagggugaa auuaagggaa a 21 <210> 1767 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1767 gagggugaaa uuaagggaag a 21 <210> 1768 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1768 gccucucacu cucaguucca a 21 <210> 1769 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1769 cucucacucu caguuccacu a 21 <210> 1770 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1770 ucucaguucc acucauccaa a 21 <210> 1771 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1771 uagguguuuc ugccuuguug a 21 <210> 1772 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1772 agguguuucu gccuuguuga a 21 <210> 1773 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1773 guguuucugc cuuguugaca a 21 <210> 1774 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1774 uguuucugcc uuguugacau a 21 <210> 1775 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1775 gaagccaugc ugucuguucu a 21 <210> 1776 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1776 agcagcugaa cauauacaua a 21 <210> 1777 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1777 agcugaacau auacauagau a 21 <210> 1778 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1778 gcugaacaua uacauagaug a 21 <210> 1779 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1779 cugaacauau acauagaugu a 21 <210> 1780 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1780 gaacauauac auagauguug a 21 <210> 1781 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1781 aacauauaca uagauguugc a 21 <210> 1782 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1782 acauauacau agauguugcc a 21 <210> 1783 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1783 gaguuguagu uggauuuguc a 21 <210> 1784 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1784 aguuguaguu ggauuugucu a 21 <210> 1785 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1785 guuguaguug gauuugucug a 21 <210> 1786 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1786 uuguaguugg auuugucugu a 21 <210> 1787 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1787 uguaguugga uuugucuguu a 21 <210> 1788 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1788 guaguuggau uugucuguuu a 21 <210> 1789 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1789 aguuggauuu gucuguuuau a 21 <210> 1790 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1790 uuggauuugu cuguuuaugc a 21 <210> 1791 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1791 ggauuugucu guuuaugcuu a 21 <210> 1792 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1792 gauuugucug uuuaugcuug a 21 <210> 1793 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1793 auuugucugu uuaugcuugg a 21 <210> 1794 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1794 uuugucuguu uaugcuugga a 21 <210> 1795 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1795 uugucuguuu augcuuggau a 21 <210> 1796 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1796 ugucuguuua ugcuuggauu a 21 <210> 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Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1807 uaccaugcga gcuuggguca cgu 23 <210> 1808 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1808 ugaccatgcg agcuuggguc acg 23 <210> 1809 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1809 uugaccaugc gagcuugggu cac 23 <210> 1810 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1810 ucugaccaug cgagcuuggg uca 23 <210> 1811 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1811 uacugaccau gcgagcuugg guc 23 <210> 1812 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1812 uuactgacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 1813 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1813 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 1814 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1814 uuugtagacu auuugcacac ugc 23 <210> 1815 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1815 uuggtutgua gacuauuugc aca 23 <210> 1816 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1816 uucaactggu uuguagacua uuu 23 <210> 1817 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1817 uggucaacug guuuguagac uau 23 <210> 1818 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1818 uaggtcaacu gguuuguaga cua 23 <210> 1819 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1819 uguutatgau ggauguugcc uaa 23 <210> 1820 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1820 uggutuauga uggauguugc cua 23 <210> 1821 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1821 uuggtutaug auggauguug ccu 23 <210> 1822 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1822 uccuggtuua ugauggaugu ugc 23 <210> 1823 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1823 uugaagtcaa gcuucucaga uuu 23 <210> 1824 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1824 uagucuacca ugucgaugcu gcc 23 <210> 1825 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1825 ucaaauccuu uguugcugcc acu 23 <210> 1826 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1826 utcaaatccu utguugcugc cac 23 <210> 1827 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of 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Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1887 ugugaatcca agcauaaaca gac 23 <210> 1888 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1888 ucuggugaau ccaagcauaa aca 23 <210> 1889 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1889 uucataguca cucuggugaa ucc 23 <210> 1890 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1890 uuaucatagu cacucuggug aau 23 <210> 1891 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1891 ucuatcauag ucacucuggu gaa 23 <210> 1892 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1892 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 1893 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 1893 ucactatcau agucacucug gug 23 <210> 1894 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1894 ucacgugacc caagcucgca ugg 23 <210> 1895 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1895 cacgugaccc aagcucgcau ggu 23 <210> 1896 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1896 acgugaccca agcucgcaug guc 23 <210> 1897 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1897 cgugacccaa gcucgcaugg uca 23 <210> 1898 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1898 gugacccaag cucgcauggu cag 23 <210> 1899 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1899 ugacccaagc ucgcaugguc agu 23 <210> 1900 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1900 gacccaagcu cgcaugguca gua 23 <210> 1901 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1901 acccaagcuc gcauggucag uaa 23 <210> 1902 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1902 cccaagcucg cauggucagu aaa 23 <210> 1903 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1903 gcagugugca aauagucuac aaa 23 <210> 1904 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1904 ugugcaaaua gucuacaaac cag 23 <210> 1905 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1905 aaauagucua caaaccaguu gac 23 <210> 1906 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1906 auagucuaca aaccaguuga ccu 23 <210> 1907 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1907 uagucuacaa accaguugac cug 23 <210> 1908 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1908 uuaggcaaca uccaucauaa acc 23 <210> 1909 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1909 uaggcaacau ccaucauaaa cca 23 <210> 1910 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1910 aggcaacauc caucauaaac cag 23 <210> 1911 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1911 gcaacaucca ucauaaacca gga 23 <210> 1912 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1912 aaaucugaga agcuugacuu caa 23 <210> 1913 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1913 ggcagcaucg acaugguaga cuc 23 <210> 1914 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1914 aguggcagca acaaaggauu uga 23 <210> 1915 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1915 guggcagcaa caaaggauuu gaa 23 <210> 1916 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1916 gcagcaacaa aggauuugaa acu 23 <210> 1917 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1917 agcaacaaag gauuugaaac uug 23 <210> 1918 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1918 gcaacaaagg auuugaaacu ugg 23 <210> 1919 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1919 caacaaagga uuugaaacuu ggu 23 <210> 1920 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1920 aacaaaggau uugaaacuug gug 23 <210> 1921 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1921 acaaaggauu ugaaacuugg ugu 23 <210> 1922 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1922 caaaggauuu gaaacuuggu gug 23 <210> 1923 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1923 aggauuugaa acuuggugug uuc 23 <210> 1924 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1924 caggcagacg augucaaccu ugu 23 <210> 1925 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1925 gcagacgaug ucaaccuugu gug 23 <210> 1926 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1926 acgaugucaa ccuuguguga gug 23 <210> 1927 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1927 cugcuccaca gaaacccugu uuu 23 <210> 1928 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1928 uauugaguuc ugaagguugg aac 23 <210> 1929 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1929 auugaguucu gaagguugga acu 23 <210> 1930 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1930 uuuagggcua accaguucuc uuu 23 <210> 1931 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1931 uagggcuaac caguucucuu ugu 23 <210> 1932 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1932 agggcuaacc aguucucuuu gua 23 <210> 1933 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1933 cuaaccaguu cucuuuguaa gga 23 <210> 1934 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1934 uaaccaguuc ucuuuguaag gac 23 <210> 1935 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1935 aaccaguucu cuuuguaagg acu 23 <210> 1936 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1936 ccaguucucu uuguaaggac uug 23 <210> 1937 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1937 caguucucuu uguaaggacu ugu 23 <210> 1938 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1938 aguucucuuu guaaggacuu gug 23 <210> 1939 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1939 uucucuuugu aaggacuugu gcc 23 <210> 1940 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1940 cuccauacug agggugaaau uaa 23 <210> 1941 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1941 ccauacugag ggugaaauua agg 23 <210> 1942 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1942 auacugaggg ugaaauuaag gga 23 <210> 1943 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1949 ccuagguguu ucugccuugu uga 23 <210> 1950 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1950 cuagguguuu cugccuuguu gac 23 <210> 1951 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1951 agguguuucu gccuuguuga cau 23 <210> 1952 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1952 gguguuucug ccuuguugac aug 23 <210> 1953 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1953 uggaagccau gcugucuguu cug 23 <210> 1954 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1954 ggagcagcug aacauauaca uag 23 <210> 1955 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1955 gcagcugaac auauacauag aug 23 <210> 1956 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1956 cagcugaaca uauacauaga ugu 23 <210> 1957 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1957 agcugaacau auacauagau guu 23 <210> 1958 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1958 cugaacauau acauagaugu ugc 23 <210> 1959 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1959 ugaacauaua cauagauguu gcc 23 <210> 1960 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1960 gaacauauac auagauguug ccc 23 <210> 1961 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1961 uugaguugua guuggauuug ucu 23 <210> 1962 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1962 ugaguuguag uuggauuugu cug 23 <210> 1963 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1963 gaguuguagu uggauuuguc ugu 23 <210> 1964 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1964 aguuguaguu ggauuugucu guu 23 <210> 1965 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1965 guuguaguug gauuugucug uuu 23 <210> 1966 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1966 uuguaguugg auuugucugu uua 23 <210> 1967 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1967 guaguuggau uugucuguuu aug 23 <210> 1968 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1968 aguuggauuu gucuguuuau gcu 23 <210> 1969 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1969 uuggauuugu cuguuuaugc uug 23 <210> 1970 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1970 uggauuuguc uguuuaugcu ugg 23 <210> 1971 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1971 ggauuugucu guuuaugcuu gga 23 <210> 1972 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1972 gauuugucug uuuaugcuug gau 23 <210> 1973 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1973 auuugucugu uuaugcuugg auu 23 <210> 1974 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1974 uuugucuguu uaugcuugga uuc 23 <210> 1975 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1975 ugucuguuua ugcuuggauu cac 23 <210> 1976 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1976 gucuguuuau gcuuggauuc acc 23 <210> 1977 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1977 uguuuaugcu uggauucacc aga 23 <210> 1978 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1978 ggauucacca gagugacuau gau 23 <210> 1979 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1979 auucaccaga gugacuauga uag 23 <210> 1980 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1980 uucaccagag ugacuaugau agu 23 <210> 1981 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1981 ucaccagagu gacuaugaua gug 23 <210> 1982 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1982 caccagagug acuaugauag uga 23 <210> 1983 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1983 cagagugacu augauaguga a 21 <210> 1984 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1984 ggacgcaugu aucuugaaau a 21 <210> 1985 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1985 acgcauguau cuugaaaugc a 21 <210> 1986 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1986 cgcauguauc uugaaaugcu a 21 <210> 1987 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1987 gcauguaucu ugaaaugcuu a 21 <210> 1988 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1988 cauguaucuu gaaaugcuug a 21 <210> 1989 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1989 uguaucuuga aaugcuugua a 21 <210> 1990 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1990 guaucuugaa augcuuguaa a 21 <210> 1991 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1991 cuugaaaugc uuguaaagag a 21 <210> 1992 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1992 uugaaaugcu uguaaagagg a 21 <210> 1993 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1993 ugaaaugcuu guaaagaggu a 21 <210> 1994 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1994 gaaaugcuug uaaagagguu a 21 <210> 1995 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1995 aaaugcuugu aaagagguuu a 21 <210> 1996 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1996 aaugcuugua aagagguuuc a 21 <210> 1997 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1997 augcuuguaa agagguuucu a 21 <210> 1998 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1998 ugcuuguaaa gagguuucua a 21 <210> 1999 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1999 uuguaaagag guuucuaacc a 21 <210> 2000 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2000 auugcugccu aaagaaacuc a 21 <210> 2001 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2001 ugcugccuaa agaaacucag a 21 <210> 2002 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2002 ucugguuugg guacaguuaa a 21 <210> 2003 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2003 gguuugggua caguuaaagg a 21 <210> 2004 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2004 uuuggguaca guuaaaggca a 21 <210> 2005 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2005 gauuuggugg ugguuagaga a 21 <210> 2006 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2006 ucauuacugc caacaguuuc a 21 <210> 2007 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2007 cauuacugcc aacaguuucg a 21 <210> 2008 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2008 uacugccaac aguuucggcu a 21 <210> 2009 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2009 guuccucuuc cugaaguucu a 21 <210> 2010 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2010 uuccucuucc ugaaguucuu a 21 <210> 2011 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2011 uccucuuccu gaaguucuug a 21 <210> 2012 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2012 ccucuuccug aaguucuugu a 21 <210> 2013 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2013 cucuuccuga aguucuugug a 21 <210> 2014 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2014 ucuuccugaa guucuugugc a 21 <210> 2015 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2015 ccagccuaag aucaugguuu a 21 <210> 2016 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2016 agccuaagau caugguuuag a 21 <210> 2017 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2017 gccuaagauc augguuuagg a 21 <210> 2018 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2018 ucagugcugg cagauaaauu a 21 <210> 2019 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2019 cacgcuggcu ugugaucuua a 21 <210> 2020 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2020 ugggcuagau aggauauacu a 21 <210> 2021 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2021 gggcuagaua ggauauacug a 21 <210> 2022 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2022 cuagauagga uauacuguau a 21 <210> 2023 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2023 uagauaggau auacuguaug a 21 <210> 2024 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2024 acucacuuua ucaauaguuc a 21 <210> 2025 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2025 cucacuuuau caauaguucc a 21 <210> 2026 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2026 ucacuuuauc aauaguucca a 21 <210> 2027 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2027 cacuuuauca auaguuccau a 21 <210> 2028 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2028 acuuuaucaa uaguuccauu a 21 <210> 2029 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2029 auaguuccau uuaaauugac a 21 <210> 2030 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2030 ggugagacug uauccuguuu a 21 <210> 2031 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2031 gugagacugu 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guauccuguu ugcuauugcu a 21 <210> 2038 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2038 ugauuucaac cacauuugcu a 21 <210> 2039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2039 uauggacauc ugguugcuuu a 21 <210> 2040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2040 auggacaucu gguugcuuug a 21 <210> 2041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2041 acuucugauu ucucuucagc a 21 <210> 2042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2042 cuucugauuu cucuucagcu a 21 <210> 2043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2043 cugauuucuc uucagcuuug a 21 <210> 2044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2044 ugauuucucu ucagcuuuga a 21 <210> 2045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2045 gauuucucuu cagcuuugaa a 21 <210> 2046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2046 acuugcaagu cccaugauuu a 21 <210> 2047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2047 cuugcaaguc ccaugauuuc a 21 <210> 2048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2048 ugcaaguccc augauuucuu a 21 <210> 2049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <400> 2055 agggacauga aaucaucuua a 21 <210> 2056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2056 gggacaugaa aucaucuuag a 21 <210> 2057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2057 ggacaugaaa ucaucuuagc a 21 <210> 2058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2058 gacaugaaau caucuuagcu a 21 <210> 2059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2059 acaugaaauc aucuuagcuu a 21 <210> 2060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2060 augaaaucau cuuagcuuag a 21 <210> 2061 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2061 gaaaucaucu uagcuuagcu a 21 <210> 2062 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2062 aaaucaucuu agcuuagcuu a 21 <210> 2063 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2063 gugaaugucu auauagugua a 21 <210> 2064 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2064 aaugucuaua uaguguauug a 21 <210> 2065 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2065 ugucuauaua guguauugug a 21 <210> 2066 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2066 gucuauauag uguauugugu a 21 <210> 2067 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2067 ucuauauagu guauugugug a 21 <210> 2068 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2068 uauauagugu auuguguguu a 21 <210> 2069 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2069 auauagugua uuguguguuu a 21 <210> 2070 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2070 caaaugauuu acacugacug a 21 <210> 2071 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2071 aaugauuuac acugacuguu a 21 <210> 2072 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2072 gaaauaaagu uauuacucug a 21 <210> 2073 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2073 utcacuauca uagucacucu ggu 23 <210> 2074 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2074 uauutcaaga uacaugcguc cuu 23 <210> 2075 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2075 ugcatutcaa gauacaugcg ucc 23 <210> 2076 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2076 uagcautuca agauacaugc guc 23 <210> 2077 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2077 uaagcatuuc aagauacaug cgu 23 <210> 2078 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2078 ucaagcauuu caagauacau gcg 23 <210> 2079 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2079 uuacaagcau uucaagauac aug 23 <210> 2080 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2080 uuuacaagca uuucaagaua cau 23 <210> 2081 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2081 ucuctutaca agcauuucaa gau 23 <210> 2082 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2082 uccucutuac aagcauuuca aga 23 <210> 2083 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2083 uacctctuua caagcauuuc aag 23 <210> 2084 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2084 uaaccucuuu acaagcauuu caa 23 <210> 2085 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2085 uaaacctcuu uacaagcauu uca 23 <210> 2086 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2086 ugaaaccucu uuacaagcau uuc 23 <210> 2087 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2087 uagaaaccuc utuacaagca uuu 23 <210> 2088 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2088 utagaaaccu ctuuacaagc auu 23 <210> 2089 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2089 uggutagaaa ccucuuuaca agc 23 <210> 2090 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2090 ugagtutcuu uaggcagcaa ugu 23 <210> 2091 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2091 ucugagtuuc uuuaggcagc aau 23 <210> 2092 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2092 uuuaactgua cccaaaccag aag 23 <210> 2093 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2093 uccutuaacu gtacccaaac cag 23 <210> 2094 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2094 uugccutuaa cuguacccaa acc 23 <210> 2095 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2095 utcucuaacc accaccaaau cua 23 <210> 2096 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2096 ugaaactguu ggcaguaaug agg 23 <210> 2097 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2097 ucgaaacugu uggcaguaau gag 23 <210> 2098 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2098 uagccgaaac uguuggcagu aau 23 <210> 2099 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2104 ugcacaagaa ctucaggaag agg 23 <210> 2105 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2105 uaaaccauga ucuuaggcug gcc 23 <210> 2106 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2106 ucuaaaccau gaucuuaggc ugg 23 <210> 2107 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2107 uccuaaacca ugaucuuagg cug 23 <210> 2108 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2108 uaautuaucu gccagcacug auc 23 <210> 2109 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2109 uuaagatcac aagccagcgu gcc 23 <210> 2110 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2110 uaguauaucc uaucuagccc acc 23 <210> 2111 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2111 ucagtatauc ctaucuagcc cac 23 <210> 2112 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2112 uauacaguau auccuaucua gcc 23 <210> 2113 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2113 ucauacagua uauccuaucu agc 23 <210> 2114 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2114 ugaacuauug ataaagugag uca 23 <210> 2115 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2115 uggaactauu gauaaaguga guc 23 <210> 2116 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2116 uuggaacuau ugauaaagug agu 23 <210> 2117 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2117 uauggaacua uugauaaagu gag 23 <210> 2118 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2118 uaauggaacu auugauaaag uga 23 <210> 2119 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2119 ugucaatuua aauggaacua uug 23 <210> 2120 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2120 uaaacaggau acagucucac cac 23 <210> 2121 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2121 ucaaacagga uacagucuca cca 23 <210> 2122 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2122 ugcaaacagg atacagucuc acc 23 <210> 2123 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2123 uagcaaacag gauacagucu cac 23 <210> 2124 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2124 utagcaaaca ggauacaguc uca 23 <210> 2125 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2125 ucaatagcaa acaggauaca guc 23 <210> 2126 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2126 ugcaauagca aacaggauac agu 23 <210> 2127 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2127 uagcaatagc aaacaggaua cag 23 <210> 2128 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2128 uagcaaaugu gguugaaauc aug 23 <210> 2129 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2129 uaaagcaacc agauguccau auu 23 <210> 2130 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2130 ucaaagcaac cagaugucca uau 23 <210> 2131 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2131 ugcugaagag aaaucagaag uuu 23 <210> 2132 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2132 uagctgaaga gaaaucagaa guu 23 <210> 2133 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2133 ucaaagcuga agagaaauca gaa 23 <210> 2134 <211> 23 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2139 ucgaagaaau caugggacuu gca 23 <210> 2140 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2140 uaccgaagaa atcaugggac uug 23 <210> 2141 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2141 utaccgaaga aaucauggga cuu 23 <210> 2142 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2142 utuaccgaag aaaucauggg acu 23 <210> 2143 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2143 uauuaccgaa gaaaucaugg gac 23 <210> 2144 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2144 uaautaccga agaaaucaug gga 23 <210> 2145 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2145 uuaagatgau uucauguccc ucc 23 <210> 2146 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2146 ucuaagauga utucaugucc cuc 23 <210> 2147 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2167 gcauguaucu ugaaaugcuu a 21 <210> 2168 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2168 cauguaucuu gaaaugcuug a 21 <210> 2169 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2169 uguaucuuga aaugcuugua a 21 <210> 2170 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2170 guaucuugaa augcuuguaa a 21 <210> 2171 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2171 cuugaaaugc uuguaaagag a 21 <210> 2172 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2172 uugaaaugcu uguaaagagg a 21 <210> 2173 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2173 ugaaaugcuu guaaagaggu a 21 <210> 2174 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2174 gaaaugcuug uaaagagguu a 21 <210> 2175 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2175 aaaugcuugu aaagagguuu a 21 <210> 2176 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2176 aaugcuugua aagagguuuc a 21 <210> 2177 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2177 augcuuguaa agagguuucu a 21 <210> 2178 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2178 ugcuuguaaa gagguuucua a 21 <210> 2179 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2179 uuguaaagag guuucuaacc a 21 <210> 2180 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2180 auugcugccu aaagaaacuc a 21 <210> 2181 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2181 ugcugccuaa agaaacucag a 21 <210> 2182 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2182 ucugguuugg guacaguuaa a 21 <210> 2183 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2183 gguuugggua caguuaaagg a 21 <210> 2184 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2184 uuuggguaca guuaaaggca a 21 <210> 2185 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2185 gauuuggugg ugguuagaga a 21 <210> 2186 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2186 ucauuacugc caacaguuuc a 21 <210> 2187 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2187 cauuacugcc aacaguuucg a 21 <210> 2188 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2188 uacugccaac aguuucggcu a 21 <210> 2189 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2189 guuccucuuc cugaaguucu a 21 <210> 2190 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2190 uuccucuucc ugaaguucuu a 21 <210> 2191 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2191 uccucuuccu gaaguucuug a 21 <210> 2192 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2192 ccucuuccug aaguucuugu a 21 <210> 2193 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2193 cucuuccuga aguucuugug a 21 <210> 2194 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2194 ucuuccugaa guucuugugc a 21 <210> 2195 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2195 ccagccuaag aucaugguuu a 21 <210> 2196 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2196 agccuaagau caugguuuag a 21 <210> 2197 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2197 gccuaagauc augguuuagg a 21 <210> 2198 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2198 ucagugcugg cagauaaauu a 21 <210> 2199 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2199 cacgcuggcu ugugaucuua a 21 <210> 2200 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2200 ugggcuagau aggauauacu a 21 <210> 2201 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2201 gggcuagaua ggauauacug a 21 <210> 2202 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2202 cuagauagga uauacuguau a 21 <210> 2203 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2203 uagauaggau auacuguaug a 21 <210> 2204 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2204 acucacuuua ucaauaguuc a 21 <210> 2205 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2205 cucacuuuau caauaguucc a 21 <210> 2206 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2206 ucacuuuauc aauaguucca a 21 <210> 2207 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2207 cacuuuauca auaguuccau a 21 <210> 2208 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2208 acuuuaucaa 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agacuguauc cuguuugcua a 21 <210> 2215 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2215 cuguauccug uuugcuauug a 21 <210> 2216 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2216 uguauccugu uugcuauugc a 21 <210> 2217 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2217 guauccuguu ugcuauugcu a 21 <210> 2218 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2218 ugauuucaac cacauuugcu a 21 <210> 2219 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2219 uauggacauc ugguugcuuu a 21 <210> 2220 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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oligonucleotide <400> 2226 acuugcaagu cccaugauuu a 21 <210> 2227 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2227 cuugcaaguc ccaugauuuc a 21 <210> 2228 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2228 ugcaaguccc augauuucuu a 21 <210> 2229 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2229 caagucccau gauuucuucg a 21 <210> 2230 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2230 agucccauga uuucuucggu a 21 <210> 2231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2231 gucccaugau uucuucggua a 21 <210> 2232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2232 ucccaugauu ucuucgguaa a 21 <210> 2233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2233 cccaugauuu cuucgguaau a 21 <210> 2234 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2234 ccaugauuuc uucgguaauu a 21 <210> 2235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2235 agggacauga aaucaucuua a 21 <210> 2236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2236 gggacaugaa aucaucuuag a 21 <210> 2237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2237 ggacaugaaa ucaucuuagc a 21 <210> 2238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2238 gacaugaaau caucuuagcu a 21 <210> 2239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2239 acaugaaauc aucuuagcuu a 21 <210> 2240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2240 augaaaucau cuuagcuuag a 21 <210> 2241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2241 gaaaucaucu uagcuuagcu a 21 <210> 2242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2242 aaaucaucuu agcuuagcuu a 21 <210> 2243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2243 gugaaugucu auauagugua a 21 <210> 2244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2244 aaugucuaua uaguguauug a 21 <210> 2245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2245 ugucuauaua guguauugug a 21 <210> 2246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2246 gucuauauag uguauugugu a 21 <210> 2247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2247 ucuauauagu guauugugug a 21 <210> 2248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2248 uauauagugu auuguguguu a 21 <210> 2249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2249 auauagugua uuguguguuu a 21 <210> 2250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2250 caaaugauuu acacugacug a 21 <210> 2251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2251 aaugauuuac acugacuguu a 21 <210> 2252 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2252 gaaauaaagu uauuacucug a 21 <210> 2253 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2253 ucaugcgagc utgggucacg uga 23 <210> 2254 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2254 uccatgcgag cuugggucac gug 23 <210> 2255 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2259 uacugaccau gcgagcuugg guc 23 <210> 2260 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2260 uuactgacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 2261 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2261 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 2262 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2262 uuugtagacu auuugcacac ugc 23 <210> 2263 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2263 uuggtutgua gacuauuugc aca 23 <210> 2264 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2264 uucaactggu uuguagacua uuu 23 <210> 2265 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2265 uggucaacug guuuguagac uau 23 <210> 2266 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2266 uaggtcaacu gguuuguaga cua 23 <210> 2267 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2267 uguutatgau ggauguugcc uaa 23 <210> 2268 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2268 uggutuauga uggauguugc cua 23 <210> 2269 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2269 uuggtutaug auggauguug ccu 23 <210> 2270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2270 uccuggtuua ugauggaugu ugc 23 <210> 2271 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2271 uugaagtcaa gcuucucaga uuu 23 <210> 2272 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2272 uagucuacca ugucgaugcu gcc 23 <210> 2273 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2273 ucaaauccuu uguugcugcc acu 23 <210> 2274 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2274 utcaaatccu utguugcugc cac 23 <210> 2275 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2275 uguutcaaau ccuuuguugc ugc 23 <210> 2276 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2276 uaagtutcaa auccuuuguu gcu 23 <210> 2277 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2277 ucaagutuca aauccuuugu ugc 23 <210> 2278 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2278 uccaagtuuc aaauccuuug uug 23 <210> 2279 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2339 ugcaaacagg atacagucuc acc 23 <210> 2340 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2340 uagcaaacag gauacagucu cac 23 <210> 2341 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2341 utagcaaaca ggauacaguc uca 23 <210> 2342 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2342 ucaatagcaa acaggauaca guc 23 <210> 2343 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2343 accagaguga cuaugauagu gaa 23 <210> 2344 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2344 aaggacgcau guaucuugaa aug 23 <210> 2345 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2345 ggacgcaugu aucuugaaau gcu 23 <210> 2346 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2346 gacgcaugua ucuugaaaug cuu 23 <210> 2347 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2347 acgcauguau cuugaaaugc uug 23 <210> 2348 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2348 cgcauguauc uugaaaugcu ugu 23 <210> 2349 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2349 cauguaucuu gaaaugcuug uaa 23 <210> 2350 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2350 auguaucuug aaaugcuugu aaa 23 <210> 2351 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2351 aucuugaaau gcuuguaaag agg 23 <210> 2352 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2352 ucuugaaaug cuuguaaaga ggu 23 <210> 2353 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2353 cuugaaaugc uuguaaagag guu 23 <210> 2354 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2354 uugaaaugcu uguaaagagg uuu 23 <210> 2355 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2355 ugaaaugcuu guaaagaggu uuc 23 <210> 2356 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2356 gaaaugcuug uaaagagguu ucu 23 <210> 2357 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2357 aaaugcuugu aaagagguuu cua 23 <210> 2358 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2358 aaugcuugua aagagguuuc uaa 23 <210> 2359 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2359 gcuuguaaag agguuucuaa ccc 23 <210> 2360 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2360 acauugcugc cuaaagaaac uca 23 <210> 2361 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2361 auugcugccu aaagaaacuc agc 23 <210> 2362 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2362 cuucugguuu ggguacaguu aaa 23 <210> 2363 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2363 cugguuuggg uacaguuaaa ggc 23 <210> 2364 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2364 gguuugggua caguuaaagg caa 23 <210> 2365 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2365 uagauuuggu ggugguuaga gau 23 <210> 2366 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2366 ccucauuacu gccaacaguu ucg 23 <210> 2367 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2367 cucauuacug ccaacaguuu cgg 23 <210> 2368 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2368 auuacugcca acaguuucgg cug 23 <210> 2369 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2369 cgguuccucu uccugaaguu cuu 23 <210> 2370 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2370 gguuccucuu ccugaaguuc uug 23 <210> 2371 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2371 guuccucuuc cugaaguucu ugu 23 <210> 2372 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2372 uuccucuucc ugaaguucuu gug 23 <210> 2373 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2373 uccucuuccu gaaguucuug ugc 23 <210> 2374 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2374 ccucuuccug aaguucuugu gcc 23 <210> 2375 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2375 ggccagccua agaucauggu uua 23 <210> 2376 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2376 ccagccuaag aucaugguuu agg 23 <210> 2377 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2377 cagccuaaga ucaugguuua ggg 23 <210> 2378 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2378 gaucagugcu ggcagauaaa uug 23 <210> 2379 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2379 ggcacgcugg cuugugaucu uaa 23 <210> 2380 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2380 ggugggcuag auaggauaua cug 23 <210> 2381 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2381 gugggcuaga uaggauauac ugu 23 <210> 2382 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2382 ggcuagauag gauauacugu aug 23 <210> 2383 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2383 gcuagauagg auauacugua ugc 23 <210> 2384 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2384 ugacucacuu uaucaauagu ucc 23 <210> 2385 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2385 gacucacuuu aucaauaguu cca 23 <210> 2386 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2386 acucacuuua ucaauaguuc cau 23 <210> 2387 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2387 cucacuuuau caauaguucc auu 23 <210> 2388 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2388 ucacuuuauc aauaguucca uuu 23 <210> 2389 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2389 caauaguucc auuuaaauug acu 23 <210> 2390 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2390 guggugagac uguauccugu uug 23 <210> 2391 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2391 uggugagacu guauccuguu ugc 23 <210> 2392 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2392 ggugagacug uauccuguuu gcu 23 <210> 2393 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2393 gugagacugu auccuguuug cua 23 <210> 2394 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2394 ugagacugua uccuguuugc uau 23 <210> 2395 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2395 gacuguaucc uguuugcuau ugc 23 <210> 2396 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2396 acuguauccu guuugcuauu gcu 23 <210> 2397 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2397 cuguauccug uuugcuauug cuu 23 <210> 2398 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2398 caugauuuca accacauuug cua 23 <210> 2399 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2399 aauauggaca ucugguugcu uug 23 <210> 2400 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2400 auauggacau cugguugcuu ugg 23 <210> 2401 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2401 aaacuucuga uuucucuuca gcu 23 <210> 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Synthetic oligonucleotide <400> 2419 ggacaugaaa ucaucuuagc uua 23 <210> 2420 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2420 acaugaaauc aucuuagcuu agc 23 <210> 2421 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2421 augaaaucau cuuagcuuag cuu 23 <210> 2422 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2422 ugaaaucauc uuagcuuagc uuu 23 <210> 2423 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2423 cugugaaugu cuauauagug uau 23 <210> 2424 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2424 ugaaugucua uauaguguau ugu 23 <210> 2425 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2425 aaugucuaua uaguguauug ugu 23 <210> 2426 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2426 augucuauau aguguauugu gug 23 <210> 2427 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2427 ugucuauaua guguauugug ugu 23 <210> 2428 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2428 ucuauauagu guauugugug uuu 23 <210> 2429 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2429 cuauauagug uauugugugu uuu 23 <210> 2430 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2430 aacaaaugau uuacacugac ugu 23 <210> 2431 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2431 caaaugauuu acacugacug uug 23 <210> 2432 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2432 uggaaauaaa guuauuacuc uga 23 <210> 2433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2433 acgugaccca agcucgcaug a 21 <210> 2434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2434 cgugacccaa gcucgcaugg a 21 <210> 2435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2435 gugacccaag cucgcauggu a 21 <210> 2436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2436 ugacccaagc ucgcaugguc a 21 <210> 2437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2437 gacccaagcu cgcaugguca a 21 <210> 2438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2438 acccaagcuc gcauggucag a 21 <210> 2439 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2439 cccaagcucg cauggucagu a 21 <210> 2440 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2440 ccaagcucgc auggucagua a 21 <210> 2441 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2441 caagcucgca uggucaguaa a 21 <210> 2442 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2442 aagcucgcau ggucaguaaa a 21 <210> 2443 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2443 agcucgcaug gucaguaaaa a 21 <210> 2444 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2444 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 2445 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2445 cucgcauggu caguaaaagc a 21 <210> 2446 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2446 ucgcaugguc aguaaaagca a 21 <210> 2447 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2447 cgcaugguca guaaaagcaa a 21 <210> 2448 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2448 gcauggucag uaaaagcaaa a 21 <210> 2449 <211> 21 <212> 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Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2502 acauccauca uaaaccagga a 21 <210> 2503 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2503 cauccaucau aaaccaggag a 21 <210> 2504 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2504 auccaucaua aaccaggagg a 21 <210> 2505 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2505 uccaucauaa accaggaggu a 21 <210> 2506 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2506 ccaucauaaa ccaggaggug a 21 <210> 2507 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2507 caucauaaac caggaggugg a 21 <210> 2508 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2508 aucauaaacc aggagguggc a 21 <210> 2509 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2509 ucauaaacca ggagguggcc a 21 <210> 2510 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2510 cauaaaccag gagguggcca a 21 <210> 2511 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2511 auaaaccagg agguggccag a 21 <210> 2512 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2512 uaaaccagga gguggccagg a 21 <210> 2513 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2513 aaaccaggag guggccaggu a 21 <210> 2514 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2514 aaccaggagg uggccaggug a 21 <210> 2515 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2515 accaggaggu ggccaggugg a 21 <210> 2516 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2516 ccaggaggug gccaggugga a 21 <210> 2517 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2517 caggaggugg ccagguggaa a 21 <210> 2518 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2518 aggagguggc cagguggaag a 21 <210> 2519 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2519 ggagguggcc agguggaagu a 21 <210> 2520 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2534 uugctutuac ugaccaugcg agc 23 <210> 2535 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2535 uuugcutuua cugaccaugc gag 23 <210> 2536 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2536 uuuugctuuu acugaccaug cga 23 <210> 2537 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2537 ucuutgcuuu uacugaccau gcg 23 <210> 2538 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2538 uucutugcuu uuacugacca ugc 23 <210> 2539 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2539 uguctutgcu uuuacugacc aug 23 <210> 2540 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2540 ucgucutugc uuuuacugac cau 23 <210> 2541 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2541 uccgtctuug ctuuuacuga cca 23 <210> 2542 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2542 ucccgucuuu gcuuuuacug acc 23 <210> 2543 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2543 utcccgtcuu ugcuuuuacu gac 23 <210> 2544 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2544 ugucccgucu uugcuuuuac uga 23 <210> 2545 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2545 uagucccguc uuugcuuuua cug 23 <210> 2546 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2546 ucgggacgug utugauauua ucc 23 <210> 2547 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2547 uccgggacgu guuugauauu auc 23 <210> 2548 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2548 ucccgggacg uguuugauau uau 23 <210> 2549 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2549 uucccgggac guguuugaua uua 23 <210> 2550 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2550 ucucccggga cguguuugau auu 23 <210> 2551 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2551 uccucccggg acguguuuga uau 23 <210> 2552 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2552 ugcctcccgg gacguguuug aua 23 <210> 2553 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2553 ucgccucccg ggacguguuu gau 23 <210> 2554 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2554 uccgcctccc gggacguguu uga 23 <210> 2555 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2555 ugccgccucc cgggacgugu uug 23 <210> 2556 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2556 uugccgccuc ccgggacgug uuu 23 <210> 2557 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2557 ucugccgccu cccgggacgu 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2590 uucctgguuu augauggaug uug 23 <210> 2591 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2591 ucuccugguu uaugauggau guu 23 <210> 2592 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2592 uccucctggu utaugaugga ugu 23 <210> 2593 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2593 uacctccugg uuuaugaugg aug 23 <210> 2594 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2594 ucaccuccug gtuuaugaug gau 23 <210> 2595 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2595 uccacctccu gguuuaugau gga 23 <210> 2596 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2596 ugccaccucc ugguuuauga ugg 23 <210> 2597 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2597 uggccaccuc cugguuuaug aug 23 <210> 2598 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2598 uuggccaccu ccugguuuau gau 23 <210> 2599 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2599 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Synthetic oligonucleotide <400> 2615 cccaagcucg cauggucagu a 21 <210> 2616 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2616 ccaagcucgc auggucagua a 21 <210> 2617 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2617 caagcucgca uggucaguaa a 21 <210> 2618 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2618 aagcucgcau ggucaguaaa a 21 <210> 2619 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2619 agcucgcaug gucaguaaaa a 21 <210> 2620 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2620 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 2621 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2627 uggucaguaa aagcaaagac a 21 <210> 2628 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2628 ggucaguaaa agcaaagacg a 21 <210> 2629 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2629 gucaguaaaa gcaaagacgg a 21 <210> 2630 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2630 ucaguaaaag caaagacggg a 21 <210> 2631 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2631 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 2632 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2632 aguaaaagca aagacgggac a 21 <210> 2633 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2633 guaaaagcaa agacgggacu a 21 <210> 2634 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2634 auaauaucaa acacgucccg a 21 <210> 2635 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2635 uaauaucaaa cacgucccgg a 21 <210> 2636 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2636 aauaucaaac acgucccggg a 21 <210> 2637 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2637 auaucaaaca cgucccggga a 21 <210> 2638 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2638 uaucaaacac gucccgggag a 21 <210> 2639 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2798 gcucgcaugg ucaguaaaag caa 23 <210> 2799 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2799 cucgcauggu caguaaaagc aaa 23 <210> 2800 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2800 ucgcaugguc aguaaaagca aag 23 <210> 2801 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2801 cgcaugguca guaaaagcaa aga 23 <210> 2802 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2802 gcauggucag uaaaagcaaa gac 23 <210> 2803 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2803 cauggucagu aaaagcaaag acg 23 <210> 2804 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2898 cuuagcaacg uccaguccaa a 21 <210> 2899 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2899 uuagcaacgu ccaguccaag a 21 <210> 2900 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2900 uagcaacguc caguccaagu a 21 <210> 2901 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2901 agcaacgucc aguccaagug a 21 <210> 2902 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2902 gcaacgucca guccaagugu a 21 <210> 2903 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2903 caacguccag uccaagugug a 21 <210> 2904 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2992 utugauauua uccuuugagc cac 23 <210> 2993 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2993 utuugatauu atccuuugag cca 23 <210> 2994 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2994 uguutgauau uauccuuuga gcc 23 <210> 2995 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2995 utgutugaua utauccuuug agc 23 <210> 2996 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2996 ugugtutgau atuauccuuu gag 23 <210> 2997 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2997 ucgugutuga uauuauccuu uga 23 <210> 2998 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 2998 uacgtgtuug atauuauccu uug 23 <210> 2999 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2999 ugacguguuu gauauuaucc uuu 23 <210> 3000 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3000 uggacgtguu ugauauuauc cuu 23 <210> 3001 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3001 ugggacgugu utgauauuau ccu 23 <210> 3002 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3002 ucgggacgug utugauauua ucc 23 <210> 3003 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3003 uccgggacgu gtuugauauu auc 23 <210> 3004 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3004 ucccgggacg uguuugauau uau 23 <210> 3005 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3005 utcccgggac gtguuugaua uua 23 <210> 3006 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3006 ucucccggga cguguuugau auu 23 <210> 3007 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3007 uccucccggg acguguuuga uau 23 <210> 3008 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3008 ugcctcccgg gacguguuug aua 23 <210> 3009 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3009 ucgccucccg ggacguguuu gau 23 <210> 3010 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3010 uccgcctccc gggacguguu uga 23 <210> 3011 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3011 ugccgccucc cgggacgugu uug 23 <210> 3012 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3012 ucugccgccu cccgggacgu guu 23 <210> 3013 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3013 gcagauaauu aauaagaagc a 21 <210> 3014 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3014 cagauaauua 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auuaauaaga agcuggaucu a 21 <210> 3021 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3021 uuaauaagaa gcuggaucuu a 21 <210> 3022 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3022 uaauaagaag cuggaucuua a 21 <210> 3023 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3023 aauaagaagc uggaucuuag a 21 <210> 3024 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3024 auaagaagcu ggaucuuagc a 21 <210> 3025 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3025 uaagaagcug gaucuuagca a 21 <210> 3026 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide 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Synthetic oligonucleotide <400> 3038 cuuagcaacg uccaguccaa a 21 <210> 3039 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3039 uuagcaacgu ccaguccaag a 21 <210> 3040 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3040 uagcaacguc caguccaagu a 21 <210> 3041 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3041 agcaacgucc aguccaagug a 21 <210> 3042 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3042 gcaacgucca guccaagugu a 21 <210> 3043 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3043 caacguccag uccaagugug a 21 <210> 3044 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3044 aacguccagu ccaagugugg a 21 <210> 3045 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3045 acguccaguc caaguguggc a 21 <210> 3046 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3046 cguccagucc aaguguggcu a 21 <210> 3047 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3047 guccagucca aguguggcuc a 21 <210> 3048 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3048 uccaguccaa guguggcuca a 21 <210> 3049 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3049 ccaguccaag uguggcucaa a 21 <210> 3050 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3050 caguccaagu guggcucaaa a 21 <210> 3051 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3051 aguccaagug uggcucaaag a 21 <210> 3052 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3052 guccaagugu ggcucaaagg a 21 <210> 3053 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3053 uccaagugug gcucaaagga a 21 <210> 3054 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3054 ccaagugugg cucaaaggau a 21 <210> 3055 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3055 caaguguggc ucaaaggaua a 21 <210> 3056 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3056 aaguguggcu caaaggauaa a 21 <210> 3057 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3057 aguguggcuc aaaggauaau a 21 <210> 3058 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3058 guguggcuca aaggauaaua a 21 <210> 3059 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3059 uguggcucaa aggauaauau a 21 <210> 3060 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3060 guggcucaaa ggauaauauc a 21 <210> 3061 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3061 uggcucaaag gauaauauca a 21 <210> 3062 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3080 aaacacgucc cgggaggcgg a 21 <210> 3081 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3081 aacacguccc gggaggcggc a 21 <210> 3082 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3082 cacgucccgg gaggcggcag a 21 <210> 3083 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3083 ugcutctuau uaauuaucug cac 23 <210> 3084 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3084 uagctucuua utaauuaucu gca 23 <210> 3085 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3085 ucagcutcuu atuaauuauc ugc 23 <210> 3086 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3086 uccagctucu uauuaauuau cug 23 <210> 3087 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3087 utccagcuuc utauuaauua ucu 23 <210> 3088 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3088 uauccagcuu ctuauuaauu auc 23 <210> 3089 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3089 ugauccagcu ucuuauuaau uau 23 <210> 3090 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3090 uagatccagc utcuuauuaa uua 23 <210> 3091 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3091 uaagauccag ctucuuauua auu 23 <210> 3092 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3092 utaagatcca gcuucuuauu aau 23 <210> 3093 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3093 ucuaagaucc agcuucuuau uaa 23 <210> 3094 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3094 ugcuaagauc cagcuucuua uua 23 <210> 3095 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3095 utgctaagau ccagcuucuu auu 23 <210> 3096 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3096 utugcuaaga uccagcuucu uau 23 <210> 3097 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3097 uguugctaag atccagcuuc uua 23 <210> 3098 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3098 ucgutgcuaa gauccagcuu cuu 23 <210> 3099 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3099 uacgtugcua agauccagcu ucu 23 <210> 3100 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3100 ugacgutgcu aagauccagc uuc 23 <210> 3101 <211> 23 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3109 ucuuggacug gacguugcua aga 23 <210> 3110 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3110 uacutggacu ggacguugcu aag 23 <210> 3111 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3111 ucactuggac uggacguugc uaa 23 <210> 3112 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3112 uacacutgga ctggacguug cua 23 <210> 3113 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3113 ucacactugg acuggacguu gcu 23 <210> 3114 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3114 uccacacuug gacuggacgu ugc 23 <210> 3115 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3115 ugccacacuu ggacuggacg uug 23 <210> 3116 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3116 uagccacacu uggacuggac guu 23 <210> 3117 <211> 23 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uaauaagaag cuggaucuua gca 23 <210> 3165 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3165 aauaagaagc uggaucuuag caa 23 <210> 3166 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3166 auaagaagcu ggaucuuagc aac 23 <210> 3167 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3167 uaagaagcug gaucuuagca acg 23 <210> 3168 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3168 aagaagcugg aucuuagcaa cgu 23 <210> 3169 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3169 agaagcugga ucuuagcaac guc 23 <210> 3170 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3170 gaagcuggau cuuagcaacg ucc 23 <210> 3171 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3171 aagcuggauc uuagcaacgu cca 23 <210> 3172 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3172 agcuggaucu uagcaacguc cag 23 <210> 3173 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3173 gcuggaucuu agcaacgucc agu 23 <210> 3174 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3174 cuggaucuua gcaacgucca guc 23 <210> 3175 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3175 uggaucuuag caacguccag ucc 23 <210> 3176 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3176 ggaucuuagc aacguccagu cca 23 <210> 3177 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3177 gaucuuagca acguccaguc caa 23 <210> 3178 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3178 aucuuagcaa cguccagucc aag 23 <210> 3179 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3179 ucuuagcaac guccagucca agu 23 <210> 3180 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3180 cuuagcaacg uccaguccaa gug 23 <210> 3181 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3181 uuagcaacgu ccaguccaag ugu 23 <210> 3182 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3182 uagcaacguc caguccaagu gug 23 <210> 3183 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3183 agcaacgucc aguccaagug ugg 23 <210> 3184 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3184 gcaacgucca guccaagugu ggc 23 <210> 3185 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3185 caacguccag uccaagugug gcu 23 <210> 3186 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3186 aacguccagu ccaagugugg cuc 23 <210> 3187 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3187 acguccaguc caaguguggc uca 23 <210> 3188 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3188 cguccagucc aaguguggcu caa 23 <210> 3189 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3189 guccagucca aguguggcuc aaa 23 <210> 3190 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3190 uccaguccaa guguggcuca aag 23 <210> 3191 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3191 ccaguccaag uguggcucaa agg 23 <210> 3192 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3192 caguccaagu guggcucaaa gga 23 <210> 3193 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3193 aguccaagug uggcucaaag gau 23 <210> 3194 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3194 guccaagugu ggcucaaagg aua 23 <210> 3195 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3195 uccaagugug gcucaaagga uaa 23 <210> 3196 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3196 ccaagugugg cucaaaggau aau 23 <210> 3197 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3197 caaguguggc ucaaaggaua aua 23 <210> 3198 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3198 aaguguggcu caaaggauaa uau 23 <210> 3199 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3199 aguguggcuc aaaggauaau auc 23 <210> 3200 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3200 guguggcuca aaggauaaua uca 23 <210> 3201 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3201 uguggcucaa aggauaauau caa 23 <210> 3202 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3202 guggcucaaa ggauaauauc aaa 23 <210> 3203 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3203 uggcucaaag gauaauauca aac 23 <210> 3204 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3204 ggcucaaagg auaauaucaa aca 23 <210> 3205 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3205 gcucaaagga uaauaucaaa cac 23 <210> 3206 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3206 cucaaaggau aauaucaaac acg 23 <210> 3207 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3207 ucaaaggaua auaucaaaca cgu 23 <210> 3208 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3208 caaaggauaa uaucaaacac guc 23 <210> 3209 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3209 aaaggauaau aucaaacacg ucc 23 <210> 3210 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3210 aaggauaaua ucaaacacgu ccc 23 <210> 3211 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3211 aggauaauau caaacacguc ccg 23 <210> 3212 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3212 ggauaauauc aaacacgucc cgg 23 <210> 3213 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3213 gauaauauca aacacguccc ggg 23 <210> 3214 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3214 auaauaucaa acacgucccg gga 23 <210> 3215 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3215 uaauaucaaa cacgucccgg gag 23 <210> 3216 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3216 aauaucaaac acgucccggg agg 23 <210> 3217 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3217 auaucaaaca cgucccggga ggc 23 <210> 3218 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3218 uaucaaacac gucccgggag gcg 23 <210> 3219 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3219 aucaaacacg ucccgggagg cgg 23 <210> 3220 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3220 ucaaacacgu cccgggaggc ggc 23 <210> 3221 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3221 caaacacguc ccgggaggcg gca 23 <210> 3222 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3222 aacacguccc gggaggcggc agu 23 <210> 3223 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3223 uggaaauaaa guuauuacuc a 21 <210> 3224 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3224 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 3225 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3225 ugcaaauagu cuacaaacca a 21 <210> 3226 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3226 aaauagucua caaaccaguu a 21 <210> 3227 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3227 aauagucuac aaaccaguug a 21 <210> 3228 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3228 auagucuaca aaccaguuga a 21 <210> 3229 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3229 gucuacaaac caguugaccu a 21 <210> 3230 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3230 uacaaaccag uugaccugag a 21 <210> 3231 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3231 acaaaccagu ugaccugagc a 21 <210> 3232 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3232 aggcaacauc caucauaaac a 21 <210> 3233 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3233 ggcaacaucc aucauaaacc a 21 <210> 3234 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3234 aacauccauc auaaaccagg a 21 <210> 3235 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3235 auccaucaua aaccaggagg a 21 <210> 3236 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3236 uccaucauaa accaggaggu a 21 <210> 3237 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3237 ccaucauaaa ccaggaggug a 21 <210> 3238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3238 aucugagaag cuugacuuca a 21 <210> 3239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3239 cgcaugguca guaaaagcaa a 21 <210> 3240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3240 gugacccaag cucgcauggu a 21 <210> 3241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3241 ugacccaagc ucgcaugguc a 21 <210> 3242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3242 cccaagcucg cauggucagu a 21 <210> 3243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3243 ccaagcucgc auggucagua a 21 <210> 3244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3244 caagcucgca uggucaguaa a 21 <210> 3245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3245 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 3246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3246 cauggucagu aaaagcaaag a 21 <210> 3247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3247 auggucagua aaagcaaaga a 21 <210> 3248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3248 uggucaguaa aagcaaagac a 21 <210> 3249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3249 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 3250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3250 aguaaaagca aagacgggac a 21 <210> 3251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3251 caucauaaac caggaggugg a 21 <210> 3252 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3252 ugaguaauaa cuuuauuucc aaa 23 <210> 3253 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3253 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 3254 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3254 uuggtutgua gacuauuugc aca 23 <210> 3255 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3255 uaactgguuu guagacuauu ugc 23 <210> 3256 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3256 ucaacugguu uguagacuau uug 23 <210> 3257 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3257 uucaactggu uuguagacua uuu 23 <210> 3258 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3258 uaggtcaacu gguuuguaga cua 23 <210> 3259 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3259 ucucagguca acugguuugu aga 23 <210> 3260 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3260 ugcucagguc aacugguuug uag 23 <210> 3261 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3261 uguutatgau ggauguugcc uaa 23 <210> 3262 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3262 uggutuauga uggauguugc cua 23 <210> 3263 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3263 uccuggtuua ugauggaugu ugc 23 <210> 3264 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3264 uccucctggu utaugaugga ugu 23 <210> 3265 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3265 uacctccugg uuuaugaugg aug 23 <210> 3266 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3266 ucaccuccug gtuuaugaug gau 23 <210> 3267 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3267 uugaagtcaa gcuucucaga uuu 23 <210> 3268 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3268 uuugcuuuua cugaccaugc gag 23 <210> 3269 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3269 uaccaugcga gcuuggguca cgu 23 <210> 3270 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3270 ugaccatgcg agcuuggguc acg 23 <210> 3271 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3271 uacugaccau gcgagcuugg guc 23 <210> 3272 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3272 uuactgacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 3273 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3273 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 3274 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3274 ucuutuacug accaugcgag cuu 23 <210> 3275 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3275 ucuutgcuuu uacugaccau gcg 23 <210> 3276 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3276 uucutugcuu uuacugacca ugc 23 <210> 3277 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3277 uguctutgcu uuuacugacc aug 23 <210> 3278 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3278 utcccgtcuu ugcuuuuacu gac 23 <210> 3279 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3279 ugucccgucu 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3285 aauagucuac aaaccaguug a 21 <210> 3286 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3286 auagucuaca aaccaguuga a 21 <210> 3287 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3287 gucuacaaac caguugaccu a 21 <210> 3288 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3288 uacaaaccag uugaccugag a 21 <210> 3289 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3289 acaaaccagu ugaccugagc a 21 <210> 3290 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3290 aggcaacauc caucauaaac a 21 <210> 3291 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3291 ggcaacaucc aucauaaacc a 21 <210> 3292 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3292 aacauccauc auaaaccagg a 21 <210> 3293 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3293 auccaucaua aaccaggagg a 21 <210> 3294 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3294 uccaucauaa accaggaggu a 21 <210> 3295 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3295 ccaucauaaa ccaggaggug a 21 <210> 3296 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3296 aucugagaag cuugacuuca a 21 <210> 3297 <211> 21 <212> RNA <213> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3303 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 3304 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3304 cauggucagu aaaagcaaag a 21 <210> 3305 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3305 auggucagua aaagcaaaga a 21 <210> 3306 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3306 uggucaguaa aagcaaagac a 21 <210> 3307 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3307 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 3308 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3308 aguaaaagca aagacgggac a 21 <210> 3309 <211> 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3330 uuactgacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 3331 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3331 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 3332 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3332 ucuutuacug accaugcgag cuu 23 <210> 3333 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3333 ucuutgcuuu uacugaccau gcg 23 <210> 3334 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3334 uucutugcuu uuacugacca ugc 23 <210> 3335 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3335 uguctutgcu uuuacugacc aug 23 <210> 3336 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3336 utcccgtcuu ugcuuuuacu gac 23 <210> 3337 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3337 ugucccgucu uugcuuuuac uga 23 <210> 3338 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <223> Description of Combined DNA/RNA Molecule: Synthetic oligonucleotide <400> 3338 uccacctccu gguuuaugau gga 23 <210> 3339 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3339 uuuggaaaua aaguuauuac ucu 23 <210> 3340 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3340 gcagugugca aauagucuac aag 23 <210> 3341 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3341 ugugcaaaua gucuacaaac cag 23 <210> 3342 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3342 gcaaauaguc uacaaaccag uug 23 <210> 3343 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3343 caaauagucu 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Synthetic oligonucleotide <400> 3355 cucgcauggu caguaaaagc aaa 23 <210> 3356 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3356 acgugaccca agcucgcaug guc 23 <210> 3357 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3357 cgugacccaa gcucgcaugg uca 23 <210> 3358 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3358 gacccaagcu cgcaugguca gua 23 <210> 3359 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3359 acccaagcuc gcauggucag uaa 23 <210> 3360 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3360 cccaagcucg cauggucagu aaa 23 <210> 3361 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3361 aagcucgcau ggucaguaaa agc 23 <210> 3362 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3362 cgcaugguca guaaaagcaa aga 23 <210> 3363 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3363 gcauggucag uaaaagcaaa gac 23 <210> 3364 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3364 cauggucagu aaaagcaaag acg 23 <210> 3365 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3365 gucaguaaaa gcaaagacgg gac 23 <210> 3366 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3366 ucaguaaaag caaagacggg acu 23 <210> 3367 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3385 uggucaguaa aagcaaagac a 21 <210> 3386 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3386 ggucaguaaa agcaaagacg a 21 <210> 3387 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3387 gucaguaaaa gcaaagacgg a 21 <210> 3388 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3388 ucaguaaaag caaagacggg a 21 <210> 3389 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3389 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 3390 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3390 aguaaaagca aagacgggac a 21 <210> 3391 <211> 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Synthetic oligonucleotide <400> 3432 gaguuguagu uggauuuguc a 21 <210> 3433 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3433 aguuguaguu ggauuugucu a 21 <210> 3434 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3434 uguaguugga uuugucuguu a 21 <210> 3435 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3435 guaguuggau uugucuguuu a 21 <210> 3436 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3436 uuggauuugu cuguuuaugc a 21 <210> 3437 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3437 ggauuugucu guuuaugcuu a 21 <210> 3438 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3450 augaaaucau cuuagcuuag a 21 <210> 3451 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3451 gaaaucaucu uagcuuagcu a 21 <210> 3452 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3452 aaaucaucuu agcuuagcuu a 21 <210> 3453 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3453 gugaaugucu auauagugua a 21 <210> 3454 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3454 auauagugua uuguguguuu a 21 <210> 3455 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3455 caaaugauuu acacugacug a 21 <210> 3456 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3462 ucugaccaug cgagcuuggg uca 23 <210> 3463 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3463 uacugaccau gcgagcuugg guc 23 <210> 3464 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3464 uuacugacca ugcgagcuug ggu 23 <210> 3465 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3465 uuuacugacc augcgagcuu ggg 23 <210> 3466 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3466 uuuuuacuga ccaugcgagc uug 23 <210> 3467 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3467 ucuuuuacug accaugcgag cuu 23 <210> 3468 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3468 ugcuuuuacu gaccaugcga gcu 23 <210> 3469 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3469 uugcuuuuac ugaccaugcg agc 23 <210> 3470 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3470 uuugcuuuua cugaccaugc gag 23 <210> 3471 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3471 uuuugcuuuu acugaccaug cga 23 <210> 3472 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3472 ucuuugcuuu uacugaccau gcg 23 <210> 3473 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3473 uucuuugcuu uuacugacca ugc 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oligonucleotide <400> 3485 uucaacuggu uuguagacua uuu 23 <210> 3486 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3486 ugucaacugg uuuguagacu auu 23 <210> 3487 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3487 uggucaacug guuuguagac uau 23 <210> 3488 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3488 uaggucaacu gguuuguaga cua 23 <210> 3489 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3489 uucaggucaa cugguuugua gac 23 <210> 3490 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3490 ucucagguca acugguuugu aga 23 <210> 3491 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3497 uuccugguuu augauggaug uug 23 <210> 3498 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3498 uccuccuggu uuaugaugga ugu 23 <210> 3499 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3499 uaccuccugg uuuaugaugg aug 23 <210> 3500 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3500 ucaccuccug guuuaugaug gau 23 <210> 3501 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3501 uugaagucaa gcuucucaga uuu 23 <210> 3502 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3502 uagucuacca ugucgaugcu gcc 23 <210> 3503 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial 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RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3509 uacaccaagu uucaaauccu uug 23 <210> 3510 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3510 uaacacacca aguuucaaau ccu 23 <210> 3511 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3511 ucaagguuga caucgucugc cug 23 <210> 3512 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3512 uacacaaggu ugacaucguc ugc 23 <210> 3513 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3513 uacaaagaga acugguuagc ccu 23 <210> 3514 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3514 uccuuacaaa gagaacuggu uag 23 <210> 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Synthetic oligonucleotide <400> 3532 ucuggugaau ccaagcauaa aca 23 <210> 3533 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3533 uucauaguca cucuggugaa ucc 23 <210> 3534 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3534 uuaucauagu cacucuggug aau 23 <210> 3535 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3535 ucuaucauag ucacucuggu gaa 23 <210> 3536 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3536 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 3537 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3537 ucacuaucau agucacucug gug 23 <210> 3538 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3538 uaagcuaaga ugauuucaug ucc 23 <210> 3539 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3539 ucuaagcuaa gaugauuuca ugu 23 <210> 3540 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3540 uagcuaagcu aagaugauuu cau 23 <210> 3541 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3541 uaagcuaagc uaagaugauu uca 23 <210> 3542 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3542 uuacacuaua uagacauuca cag 23 <210> 3543 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3543 uaaacacaca auacacuaua uag 23 <210> 3544 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3556 gcucgcaugg ucaguaaaag a 21 <210> 3557 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3557 cucgcauggu caguaaaagc a 21 <210> 3558 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3558 ucgcaugguc aguaaaagca a 21 <210> 3559 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3559 cgcaugguca guaaaagcaa a 21 <210> 3560 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3560 gcauggucag uaaaagcaaa a 21 <210> 3561 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3561 cauggucagu aaaagcaaag a 21 <210> 3562 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3562 auggucagua aaagcaaaga a 21 <210> 3563 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3563 uggucaguaa aagcaaagac a 21 <210> 3564 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3564 ggucaguaaa agcaaagacg a 21 <210> 3565 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3565 gucaguaaaa gcaaagacgg a 21 <210> 3566 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3566 ucaguaaaag caaagacggg a 21 <210> 3567 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3567 caguaaaagc aaagacggga a 21 <210> 3568 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3568 aguaaaagca aagacgggac a 21 <210> 3569 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3569 agugugcaaa uagucuacaa a 21 <210> 3570 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3570 gugcaaauag ucuacaaacc a 21 <210> 3571 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3571 ugcaaauagu cuacaaacca a 21 <210> 3572 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3572 gcaaauaguc uacaaaccag a 21 <210> 3573 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3573 aauagucuac aaaccaguug a 21 <210> 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oligonucleotide <400> 3603 aaccaguucu cuuuguaagg a 21 <210> 3604 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3604 ucucaguucc acucauccaa a 21 <210> 3605 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3605 uagguguuuc ugccuuguug a 21 <210> 3606 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3606 agguguuucu gccuuguuga a 21 <210> 3607 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3607 agcagcugaa cauauacaua a 21 <210> 3608 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3608 agcugaacau auacauagau a 21 <210> 3609 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3609 gcugaacaua uacauagaug a 21 <210> 3610 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3610 gaguuguagu uggauuuguc a 21 <210> 3611 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3611 aguuguaguu ggauuugucu a 21 <210> 3612 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3612 uguaguugga uuugucuguu a 21 <210> 3613 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3613 guaguuggau uugucuguuu a 21 <210> 3614 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3614 uuggauuugu cuguuuaugc a 21 <210> 3615 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3615 ggauuugucu guuuaugcuu a 21 <210> 3616 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3616 gauuugucug uuuaugcuug a 21 <210> 3617 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3617 auuugucugu uuaugcuugg a 21 <210> 3618 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3618 uuugucuguu uaugcuugga a 21 <210> 3619 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3619 uugucuguuu augcuuggau a 21 <210> 3620 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3620 cuguuuaugc uuggauucac a 21 <210> 3621 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3621 uuuaugcuug gauucaccag a 21 <210> 3622 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3622 auucaccaga gugacuauga a 21 <210> 3623 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3623 ucaccagagu gacuaugaua a 21 <210> 3624 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3624 caccagagug acuaugauag a 21 <210> 3625 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3625 accagaguga cuaugauagu a 21 <210> 3626 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3626 ccagagugac uaugauagug a 21 <210> 3627 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3627 acaugaaauc aucuuagcuu a 21 <210> 3628 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3628 augaaaucau cuuagcuuag a 21 <210> 3629 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3629 gaaaucaucu uagcuuagcu a 21 <210> 3630 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3630 aaaucaucuu agcuuagcuu a 21 <210> 3631 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3631 gugaaugucu auauagugua a 21 <210> 3632 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3632 auauagugua uuguguguuu a 21 <210> 3633 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3633 caaaugauuu acacugacug a 21 <210> 3634 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3634 aaugauuuac acugacuguu a 21 <210> 3635 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3635 ucaugcgagc uugggucacg uga 23 <210> 3636 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3636 uccaugcgag cuugggucac gug 23 <210> 3637 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3637 uaccaugcga gcuuggguca cgu 23 <210> 3638 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3638 ugaccaugcg agcuuggguc acg 23 <210> 3639 <211> 23 <212> RNA <213> 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23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3645 ucuuuuacug accaugcgag cuu 23 <210> 3646 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3646 ugcuuuuacu gaccaugcga gcu 23 <210> 3647 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3647 uugcuuuuac ugaccaugcg agc 23 <210> 3648 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3648 uuugcuuuua cugaccaugc gag 23 <210> 3649 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3649 uuuugcuuuu acugaccaug cga 23 <210> 3650 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3650 ucuuugcuuu uacugaccau gcg 23 <210> 3651 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3651 uucuuugcuu uuacugacca ugc 23 <210> 3652 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3652 ugucuuugcu uuuacugacc aug 23 <210> 3653 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3653 ucgucuuugc uuuuacugac cau 23 <210> 3654 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3654 uccgucuuug cuuuuacuga cca 23 <210> 3655 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3655 ucccgucuuu gcuuuuacug acc 23 <210> 3656 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3656 uucccgucuu ugcuuuuacu gac 23 <210> 3657 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3657 ugucccgucu uugcuuuuac uga 23 <210> 3658 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3658 uuuguagacu auuugcacac ugc 23 <210> 3659 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3659 ugguuuguag acuauuugca cac 23 <210> 3660 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3660 uugguuugua gacuauuugc aca 23 <210> 3661 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3661 ucugguuugu agacuauuug cac 23 <210> 3662 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3662 ucaacugguu uguagacuau uug 23 <210> 3663 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3663 uucaacuggu uuguagacua uuu 23 <210> 3664 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3664 ugucaacugg uuuguagacu auu 23 <210> 3665 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3665 uggucaacug guuuguagac uau 23 <210> 3666 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3666 uaggucaacu gguuuguaga cua 23 <210> 3667 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3667 uucaggucaa cugguuugua gac 23 <210> 3668 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3668 ucucagguca acugguuugu aga 23 <210> 3669 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3669 ugcucagguc aacugguuug uag 23 <210> 3670 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3670 uuugcucagg ucaacugguu ugu 23 <210> 3671 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3671 ucuugcucag gucaacuggu uug 23 <210> 3672 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3672 uguuuaugau ggauguugcc uaa 23 <210> 3673 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3673 ugguuuauga uggauguugc cua 23 <210> 3674 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3674 uccugguuua ugauggaugu ugc 23 <210> 3675 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3675 uuccugguuu augauggaug uug 23 <210> 3676 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3676 uccuccuggu uuaugaugga ugu 23 <210> 3677 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3677 uaccuccugg uuuaugaugg aug 23 <210> 3678 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3678 ucaccuccug guuuaugaug gau 23 <210> 3679 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3679 uugaagucaa gcuucucaga uuu 23 <210> 3680 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3680 uagucuacca ugucgaugcu gcc 23 <210> 3681 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3681 ucaaauccuu uguugcugcc acu 23 <210> 3682 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3682 uucaaauccu uuguugcugc cac 23 <210> 3683 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3683 uguuucaaau ccuuuguugc ugc 23 <210> 3684 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3684 uaaguuucaa auccuuuguu gcu 23 <210> 3685 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3685 ucaaguuuca aauccuuugu ugc 23 <210> 3686 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3686 uccaaguuuc aaauccuuug uug 23 <210> 3687 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3687 uacaccaagu uucaaauccu uug 23 <210> 3688 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3688 uaacacacca aguuucaaau ccu 23 <210> 3689 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3689 ucaagguuga caucgucugc cug 23 <210> 3690 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3690 uacacaaggu ugacaucguc ugc 23 <210> 3691 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3691 uacaaagaga acugguuagc ccu 23 <210> 3692 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3692 uccuuacaaa gagaacuggu uag 23 <210> 3693 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3693 uuuggaugag uggaacugag agu 23 <210> 3694 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3694 ucaacaaggc agaaacaccu agg 23 <210> 3695 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3695 uucaacaagg cagaaacacc uag 23 <210> 3696 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3696 uuauguauau guucagcugc ucc 23 <210> 3697 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3697 uaucuaugua uauguucagc ugc 23 <210> 3698 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3698 ucaucuaugu auauguucag cug 23 <210> 3699 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3699 ugacaaaucc aacuacaacu caa 23 <210> 3700 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3700 uagacaaauc caacuacaac uca 23 <210> 3701 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3701 uaacagacaa auccaacuac aac 23 <210> 3702 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3702 uaaacagaca aauccaacua caa 23 <210> 3703 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3703 ugcauaaaca gacaaaucca acu 23 <210> 3704 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3704 uaagcauaaa cagacaaauc caa 23 <210> 3705 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3705 ucaagcauaa acagacaaau cca 23 <210> 3706 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3706 uccaagcaua aacagacaaa ucc 23 <210> 3707 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3707 uuccaagcau aaacagacaa auc 23 <210> 3708 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3708 uauccaagca uaaacagaca aau 23 <210> 3709 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3709 ugugaaucca agcauaaaca gac 23 <210> 3710 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3710 ucuggugaau ccaagcauaa aca 23 <210> 3711 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3711 uucauaguca cucuggugaa ucc 23 <210> 3712 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3712 uuaucauagu cacucuggug aau 23 <210> 3713 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3713 ucuaucauag ucacucuggu gaa 23 <210> 3714 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3714 uacuaucaua gucacucugg uga 23 <210> 3715 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3715 ucacuaucau agucacucug gug 23 <210> 3716 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3716 uaagcuaaga ugauuucaug ucc 23 <210> 3717 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3717 ucuaagcuaa gaugauuuca ugu 23 <210> 3718 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3718 uagcuaagcu aagaugauuu cau 23 <210> 3719 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3719 uaagcuaagc uaagaugauu uca 23 <210> 3720 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3720 uuacacuaua uagacauuca cag 23 <210> 3721 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3721 uaaacacaca auacacuaua uag 23 <210> 3722 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3722 ucagucagug uaaaucauuu guu 23 <210> 3723 <211> 23 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3723 uaacagucag uguaaaucau uug 23

Claims (122)

  1. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 센스 가닥이 서열번호 1 및 서열번호 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2 및 서열번호 4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  2. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 안티센스 가닥이 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역이 서열번호 2 및 서열번호 4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  3. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 안티센스 가닥이 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역이 표 3-8 및 16-28 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 3의 뉴클레오타이드 512-532, 513-533, 514-534, 515-535, 516-536, 517-537, 518-538, 519-539, 520-540, 1063-1083, 1067-1087, 1072-1092, 1074-1094, 1075-1095, 1125-1145, 1126-1146, 1127-1147, 1129-1149, 1170-1190, 1395-1415, 1905-1925, 1906-1926, 1909-1929, 1911-1931, 1912-1932, 1913-1933, 1914-1934, 1915-1935, 1916-1936, 1919-1939, 1951-1971, 1954-1974, 1958-1978, 2387-2407, 2409-2429, 2410-2430, 2469-2489, 2471-2491, 2472-2492, 2476-2496, 2477-2497, 2478-2498, 2480-2500, 2481-2501, 2482-2502, 2484-2504, 2762-2782, 2764-2784, 2766-2786, 2767-2787, 2768-2788, 2769-2789, 2819-2839, 2821-2841, 2828-2848, 2943-2963, 2944-2964, 2946-2966, 2947-2967, 3252-3272, 3277-3297, 3280-3300, 3281-3301, 3282-3302, 3284-3304, 3285-3305, 3286-3306, 3331-3351, 3332-3352, 3333-3353, 3334-3354, 3335-3355, 3336-3356, 3338-3358, 3340-3360, 3342-3362, 3343-3363, 3344-3364, 3345-3365, 3346-3366, 3347-3367, 3349-3369, 3350-3370, 3353-3373, 3364-3384, 3366-3386, 3367-3387, 3368-3388, 3369-3389, 3370-3390, 3412-3432, 3414-3434, 3415-3435, 3416-3436, 3417-3437, 3419-3439, 3420-3440, 3424-3444, 3425-3445, 3426-3446, 3427-3447, 3428-3448, 3429-3449, 3430-3450, 3431-3451, 3434-3454, 4132-4152, 4134-4154, 4179-4199, 4182-4202, 4184-4204, 4395-4415, 4425-4445, 4426-4446, 4429-4449, 4469-4489, 4470-4490, 4471-4491, 4472-4492, 4473-4493, 4474-4494, 4569-4589, 4571-4591, 4572-4592, 4596-4616, 4623-4643, 4721-4741, 4722-4742, 4725-4745, 4726-4746, 4766-4786, 4767-4787, 4768-4788, 4769-4789, 4770-4790, 4779-4799, 4805-4825, 4806-4826, 4807-4827, 4808-4828, 4809-4829, 4812-4832, 4813-4833, 4814-4834, 4936-4956, 5072-5092, 5073-5093, 5345-5365, 5346-5366, 5349-5369, 5350-5370, 5351-5371, 5460-5480, 5461-5481, 5463-5483, 5465-5485, 5467-5487, 5468-5488, 5469-5489, 5470-5490, 5471-5491, 5505-5525, 5506-5526, 5507-5527, 5508-5528, 5509-5529, 5511-5531, 5513-5533, 5514-5534, 5541-5561, 5544-5564, 5546-5566, 5547-5567, 5548-5568, 5550-5570, 5551-5571, 5574-5594, 5576-5596, 5614-5634, 521-541, 522-542, 523-543, 524-544, 525-545, 526-546, 527-547, 528-548, 529-549, 530-550, 531-551, 532-552, 533-553, 534-554, 535-555, 536-556, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063, 1044-1064, 1045-1065, 1046-1066, 1047-1067, 1048-1068, 1049-1069, 1050-1070, 1051-1071, 1052-1072, 1053-1073, 1054-1074, 1062-1082, 1064-1084, 1065-1085, 1066-1086, 1068-1088, 1069-1089, 1070-1090, 1071-1091, 1073-1093, 1076-1096, 1077-1097, 1078-1098, 1079-1099, 1080-1100, 1081-1101, 1082-1102, 1128-1148, 1129-1149, 1130-1150, 1131-1151, 1132-1152, 1133-1153, 1134-1154, 1135-1155, 1136-1156, 1137-1157, 1138-1158, 1139-1159, 1140-1160, 1141-1161, 1142-1162, 1143-1163, 1144-1164, 1145-1165, 1146-1166, 1147-1167, 1148-1168, 975-995, 976-996, 977-997, 978-998, 979-999, 980-1000, 981-1001, 982-1002, 983-1003, 984-1004, 985-1005, 986-1006, 987-1007, 988-1008, 989-1009, 990-1010, 991-1011, 992-1012, 993-1013, 994-1014, 995-1015, 996-1016, 997-1017, 998-1018, 999-1019, 1000-1020, 1001-1021, 1002-1022, 1003-1023, 1004-1024, 1005-1025, 1006-1026, 1007-1027, 1008-1028, 1009-1029, 1010-1030, 1011-1031, 1012-1032, 1013-1033, 1014-1034, 1015-1035, 1016-1036, 1017-1037, 1018-1038, 1019-1039, 1020-1040, 1021-1041, 1022-1042, 1023-1043, 1024-1044, 1025-1045, 1026-1046, 1027-1047, 1028-1048, 1029-1049, 1030-1050, 1031-1051, 1032-1052, 1033-1053, 1034-1054, 1035-1055, 1036-1056, 1037-1057, 1038-1058, 1039-1059, 1040-1060, 1041-1061, 1042-1062, 1043-1063 및 1045-1065의 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 3의 뉴클레오타이드 516-540, 520-544, 524-547, 526-551, 529-556, 532-556, 1065-1089, 1068-1095, 1068-1094, 1075-1100, 1076-1100, 1079-1103, 1123-1147, 1127-1151, 1130-1155, 1903-1934, 1903-1930, 1914-1940, 1949-1975, 2470-2497, 2941-2965, 3275-3302, 3278-3302, 3329-3353, 3333-3357, 3338-3367, 3338-3366, 3348-3390, 3348-3388, 3351-3385, 5507-5562 및 5549-5597의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 4의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 1의 뉴클레오타이드 977-997, 980-1000, 973-993, 988-1008, 987-1007, 972-992, 979-999, 1001-1021, 976-996, 994-1014, 1002-1022, 978-998, 974-994, 520-540, 521-541, 5464-5484, 1813-1833, 2378-2398, 3242-3262, 5442-5462, 1665-1685, 524-544, 5207-5227, 4670-4690, 3420-3440, 3328-3348, 5409-5429, 5439-5459, 4527-4547, 5441-5461, 5410-5430 및 5446-5466의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 2의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 AD-523799.1, AD-523802.1, AD-523795.1, AD-523810.1, AD-523809.1, AD-1019331.1, AD-523801.1, AD-523823.1, AD-523798.1, AD-523816.1, AD-523824.1, AD-523800.1, AD-523796.1, AD-535094.1, AD-535094.1, AD-535095.1, AD-538647.1, AD-535922.1, AD-536317.1, AD-536911.1, AD-538626.1, AD-535864.1, AD-523561.1, AD-523565.1, AD-523562.1, AD-526914.1, AD-526394.1, AD-395452.1, AD-525343.1, AD-524274.1, AD-526956.1, AD-526986.1, AD-526296.1, AD-526988.1, AD-526957.1, AD-526993.1, AD-1397070.1,AD-1397070.2,AD-1397071.1,AD-1397071.2,AD-1397072.1,AD-1397072.2,AD-1397073.1,AD-1397073.2,AD-1397074.1,AD-1397074.2,AD-1397075.1,AD-1397075.2,AD-1397076.1,AD-1397076.2,AD-1397077.1,AD-1397077.2,AD-1397078.1,AD-1397078.2,AD-1397250.1,AD-1397251.1,AD-1397252.1,AD-1397253.1,AD-1397254.1,AD-1397255.1,AD-1397256.1,AD-1397257.1,AD-1397258.1,AD-1397259.1,AD-1397260.1,AD-1397261.1,AD-1397262.1,AD-1397263.1,AD-1397264.1,AD-1397265.1,AD-1423242.1,AD-1423243.1,AD-1423244.1,AD-1423245.1,AD-1423246.1,AD-1423247.1,AD-1423248.1,AD-1423249.1,AD-1423250.1,AD-1423251.1,AD-1423252.1,AD-1423253.1,AD-1423254.1,AD-1423255.1,AD-1423256.1,AD-1423257.1,AD-1423258.1,AD-1423259.1,AD-1423260.1,AD-1423261.1,AD-1423262.1,AD-1423263.1,AD-1423264.1,AD-1423265.1,AD-1423266.1,AD-1423267.1,AD-1423268.1,AD-1423269.1,AD-1423270.1,AD-1423271.1,AD-1423272.1,AD-1423273.1,AD-1423274.1,AD-1423275.1,AD-1423276.1,AD-1423277.1,AD-1423278.1,AD-1423279.1,AD-1423280.1,AD-1423281.1,AD-1423282.1,AD-1423283.1,AD-1423284.1,AD-1423285.1,AD-1423286.1,AD-1423287.1,AD-1423288.1,AD-1423289.1,AD-1423290.1,AD-1423291.1,AD-1423292.1,AD-1423293.1,AD-1423294.1,AD-1423295.1,AD-1423296.1,AD-1423297.1,AD-1423298.1,AD-1423299.1,AD-1423300.1,AD-1397266.1,AD-1397266.2,AD-1397267.1,AD-1423301.1,AD-1397268.1,AD-1397268.2,AD-1397269.1,AD-1423302.1,AD-1397270.1,AD-1397270.2,AD-1397271.1,AD-1397271.2,AD-1397272.1,AD-1423303.1,AD-1397273.1,AD-1423304.1,AD-1397274.1,AD-1423305.1,AD-1397275.1,AD-1423306.1,AD-1397276.1,AD-1397277.1,AD-1397277.2,AD-1397278.1,AD-1397279.1,AD-1397280.1,AD-1397281.1,AD-1397282.1,AD-1397283.1,AD-1397284.1,AD-1397285.1,AD-1397286.1,AD-1397287.1,AD-1397079.1,AD-1397079.2,AD-1397288.1,AD-1397289.1,AD-1397290.1,AD-1397080.1,AD-1397080.2,AD-1397291.1,AD-1397292.1,AD-1397293.1,AD-1397294.1,AD-1397081.1,AD-1397081.2,AD-1397295.1,AD-1397082.1,AD-1397082.2,AD-1397083.1,AD-1397083.2,AD-1397296.1,AD-1397297.1,AD-1397298.1,AD-1397299.1,AD-1397300.1,AD-1397301.1,AD-1397302.1,AD-1397084.1,AD-1397085.1,AD-1397086.1,AD-1397303.1,AD-1397087.1,AD-1397087.2,AD-1397304.1,AD-1397305.1,AD-1397306.1,AD-1397307.1,AD-1397308.1,AD-1397309.1,AD-1397310.1,AD-1397311.1,AD-1397312.1,AD-1397313.1,AD-1397314.1,AD-1397315.1,AD-1397316.1,AD-1397317.1,AD-1397318.1,AD-1397319.1,AD-1397320.1,AD-1397321.1,AD-1397322.1,AD-1397088.1,AD-1397089.1,AD-1397090.1,AD-1397091.1,AD-1397092.1,AD-1397093.1,AD-1397094.1,AD-1397095.1,AD-1397096.1,AD-1397097.1,AD-1397098.1,AD-1397099.1,AD-1397101.1,AD-1397102.1,AD-1397103.1,AD-1397104.1,AD-1397105.1,AD-1397106.1,AD-1397107.1,AD-1397108.1,AD-1397109.1,AD-1397110.1,AD-1397111.1,AD-1397112.1,AD-1397113.1,AD-1397114.1,AD-1397115.1,AD-1397116.1,AD-1397117.1,AD-1397118.1,AD-1397119.1,AD-1397120.1,AD-1397121.1,AD-1397122.1,AD-1397123.1,AD-1397124.1,AD-1397125.1,AD-1397126.1,AD-1397127.1,AD-1397128.1,AD-1397129.1,AD-1397130.1,AD-1397131.1,AD-1397132.1,AD-1397133.1,AD-1397134.1,AD-1397135.1,AD-1397136.1,AD-1397137.1,AD-1397138.1,AD-1397139.1,AD-1397140.1,AD-1397141.1,AD-1397142.1,AD-1397143.1,AD-1397144.1,AD-1397145.1,AD-1397146.1,AD-1397147.1,AD-1397148.1,AD-1397149.1,AD-1397150.1,AD-1397151.1,AD-1397152.1,AD-1397153.1,AD-1397154.1,AD-1397155.1,AD-1397156.1,AD-1397157.1,AD-1397158.1,AD-1397159.1,AD-1397160.1,AD-1397161.1,AD-1397162.1,AD-1397163.1,AD-1397164.1,AD-1397165.1,AD-1397166.1,AD-1397167.1,AD-1397168.1,AD-1397169.1,AD-1397170.1,AD-1397171.1,AD-1397172.1,AD-1397173.1,AD-1397174.1,AD-1397175.1,AD-1397176.1,AD-1397177.1,AD-1397178.1,AD-1397179.1,AD-1397180.1,AD-1397181.1,AD-1397182.1,AD-1397183.1,AD-1397184.1,AD-1397185.1,AD-1397186.1,AD-1397187.1,AD-1397188.1,AD-1397189.1,AD-1397190.1,AD-1397191.1,AD-1397192.1,AD-1397193.1,AD-1397194.1,AD-1397195.1,AD-1397196.1,AD-1397197.1,AD-1397198.1,AD-1397199.1,AD-1397200.1,AD-1397201.1,AD-1397202.1,AD-1397203.1,AD-1397204.1,AD-1397205.1,AD-1397206.1,AD-1397207.1,AD-1397208.1,AD-1397209.1,AD-1397210.1,AD-1397211.1,AD-1397212.1,AD-1397213.1,AD-1397214.1,AD-1397215.1,AD-1397216.1,AD-1397217.1,AD-1397218.1,AD-1397219.1,AD-1397220.1,AD-1397221.1,AD-1397222.1,AD-1397223.1,AD-1397224.1,AD-1397225.1,AD-1397226.1,AD-1397227.1,AD-1397228.1,AD-1397229.1,AD-1397230.1,AD-1397231.1,AD-1397232.1,AD-1397233.1,AD-1397234.1,AD-1397235.1,AD-1397236.1,AD-1397237.1,AD-1397238.1,AD-1397239.1,AD-1397240.1,AD-1397241.1,AD-1397242.1,AD-1397243.1,AD-1397244.1,AD-1397245.1,AD-1397246.1,AD-1397247.1,AD-1397248.1,AD-1397249.1,AD-523565.1,AD-1397072.3,AD-1397073.3,AD-1397076.3,AD-1397077.3,AD-1397078.3,AD-1397252.2,AD-1397257.2,AD-1397258.2,AD-1397259.2,AD-1397263.2,AD-1397264.2,AD-1397309.2,AD-64958.114,AD-393758.4,AD-1397080.3,AD-1397293.2,AD-1397294.2,AD-1397081.3,AD-1397083.3,AD-1397298.2,AD-1397299.2,AD-1397084.2,AD-1397085.2,AD-1397087.3,AD-1397306.2,AD-1397307.2,AD-1397308.2,AD-1397088.2,AD-1566238,AD-1566239,AD-1566240,AD-1566241,AD-1566242,AD-1566243,AD-1566244,AD-1566245,AD-1566246,AD-1091965,AD-1566248,AD-1566249,AD-1566250,AD-1091966,AD-1566251,AD-1566252,AD-1566253,AD-1566254,AD-1566255,AD-1566256,AD-1566257,AD-1566258,AD-1566259,AD-692906,AD-1566575,AD-1566576,AD-1566577,AD-1566580,AD-1566581,AD-1566582,AD-1566583,AD-1566584,AD-1566586,AD-1566587,AD-1566588,AD-1566590,AD-1566591,AD-1566634,AD-1566635,AD-1566638,AD-1566639,AD-1566641,AD-1566642,AD-1566643,AD-1566679,AD-1566861,AD-1567153,AD-1567154,AD-1567157,AD-1567159,AD-1567160,AD-1567161,AD-1567164,AD-1567167,AD-1567199,AD-1567202,AD-1567550,AD-1567554,AD-1567784,AD-1567896,AD-1567897,AD-1568105,AD-1568108,AD-1568109,AD-1568139,AD-1568140,AD-1568143,AD-1568144,AD-1568148,AD-1568150,AD-1568151,AD-1568152,AD-1568153,AD-1568154,AD-1568158,AD-1568161,AD-1568172,AD-1568174,AD-1568175,AD-692908,AD-1568176,AD-1569830,AD-1569832,AD-1569834,AD-1569835,AD-1569862,AD-1569872,AD-1569890 및 AD-1569892로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 센스 및 안티센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열이 표 3-8 및 16-28 중 어느 하나에서 센스 및 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나를 포함하는, dsRNA 제제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 센스 가닥의 뉴클레오타이드 서열이 서열번호 1533에 제시된 MAPT 유전자 엑손 10 센스 가닥 서열에 상응하는 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 안티센스 가닥이 이에 상보성인 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  10. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 센스 가닥이 서열번호 5의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  11. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 안티센스 가닥이 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역이 서열번호 6의 뉴클레오타이드 서열과 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  12. MAPT의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제로서, 여기서, 상기 dsRNA 제제가 이중 가닥 영역을 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고,
    상기 안티센스 가닥이 Tau를 암호화하는 mRNA와의 상보성 영역을 포함하고, 상기 상보성 영역이 표 12-13 중 어느 하나에서 안티센스 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, 이중 가닥 리보핵산 (dsRNA) 제제.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 서열번호 5의 뉴클레오타이드 1065-1085, 1195-1215, 1066-1086, 1068-1088, 705-725, 1067-1087, 4520-4540, 3341-3361, 4515-4535, 5284-5304, 5285-5305, 344-364, 5283-5303, 5354-5374, 2459-2479, 1061-1081, 706-726, 972-992, 4564-4584, 995-1015, 4546-4566, 968-988, 1127-1147, 4534-4554, 158-178, 4494-4514, 1691-1711, 3544-3564, 198-218, 979-999, 4548-4568, 4551-4571, 543-563, 715-735, 542-562, 352-372, 362-382, 4556-4576, 4547-4567, 4542-4562, 4558-4578, 4549-4569, 5074-5094, 4552-4572, 5073-5093, 5076-5096, 4550-4570 및 2753-2773의 뉴클레오타이드 서열 중 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하고, 상기 안티센스 가닥이 서열번호 6의 상응하는 뉴클레오타이드 서열로부터의 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥이 AD-393758.1, AD-393888.1, AD-393759.1, AD-393761.1, AD-393495.1, AD-393760.1, AD-396425.1, AD-395441.1, AD-396420.1, AD-397103.1, AD-397104.1, AD-393239.1, AD-397102.1, AD-397167.1, AD-394791.1, AD-393754.1, AD-393496.1, AD-393667.1, AD-396467.1, AD-393690.1, AD-396449.1, AD-393663.1, AD-393820.1, AD-396437.1, AD-393084.1, AD-396401.1, AD-394296.1, AD-395574.1, AD-393124.1, AD-393674.1, AD-396451.1, AD-396454.1, AD-393376.1, AD-393505.1, AD-393375.1, AD-393247.1, AD-393257.1, AD-396459.1, AD-396450.1, AD-396445.1, AD-396461.1, AD-396452.1, AD-396913.1, AD-396455.1, AD-396912.1, AD-396915.1, AD-396453.1 및 AD-394991.1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 듀플렉스의 안티센스 가닥 뉴클레오타이드 서열의 어느 하나와 3개 이하의 뉴클레오타이드가 상이한 적어도 15개 연속 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥, 상기 안티센스 가닥 또는 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥 둘다가 하나 이상의 친유성 모이어티에 접합되는, dsRNA 제제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 dsRNA 제제의 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티의 친유도가 logKow에 의한 측정시 0을 초과하는, dsRNA 제제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 RNA 제제의 소수성이 상기 이중 가닥 RNA 제제의 혈장 단백질 결합 검정에서 미결합된 분획에 의한 측정시 0.2를 초과하는, dsRNA 제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 혈장 단백질 결합 검정이 사람 혈청 알부민 단백질을 사용한 전기영동 이동 전환 검정인, dsRNA 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, dsRNA 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 5개 이하의 뉴클레오타이드가 변형되지 않은 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
  23. 제21항에 있어서, 상기 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드 및 상기 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형된 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드 중 적어도 하나가 데옥시-뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 (dT) 뉴클레오타이드, 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오타이드, 2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 잠긴 뉴클레오타이드, 잠김 해제된 뉴클레오타이드, 형태적으로 제한된 뉴클레오타이드, 속박된 에틸 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알릴-변형된 뉴클레오타이드, 2’-C-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 2’-하이드록실-변형된 뉴클레오타이드, 2’-메톡시에틸 변형된 뉴클레오타이드, 2’-O-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드, 테트라하이드로피란 변형된 뉴클레오타이드, 1,5-언하이드로헥시톨 변형된 뉴클레오타이드, 사이클로헥세닐 변형된 뉴클레오타이드, 포스포로티오에이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-메틸포스포네이트 그룹을 포함하는 뉴클레오타이드, 5’-포스페이트 또는 5’-포스페이트 모사체를 포함하는 뉴클레오타이드, 비닐 포스포네이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 아데노신-글리콜 핵산 (GNA)을 포함하는 뉴클레오타이드, 티미딘-글리콜 핵산 (GNA) S-이성체를 포함하는 뉴클레오타이드, 2-하이드록시메틸-테트라하이드로푸란-5-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 2’-데옥시티미딘-3’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 2’-데옥시구아노신-3’-포스페이트를 포함하는 뉴클레오타이드, 및 콜레스테릴 유도체 및 도데칸산 비스데실아미드 그룹에 연결된 말단 뉴클레오타이드; 및 이의 조합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드가 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오타이드, 2'-데옥시-변형된 뉴클레오타이드, 3’-말단 데옥시티미딘 뉴클레오타이드 (dT), 잠긴 뉴클레오타이드, 무염기 뉴클레오타이드, 2’-아미노-변형된 뉴클레오타이드, 2’-알킬-변형된 뉴클레오타이드, 모르폴리노 뉴클레오타이드, 포스포르아미데이트, 및 비-천연 염기 포함 뉴클레오타이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  26. 제24항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드가 3’-말단 데옥시티미딘 뉴클레오타이드 (dT)의 짧은 서열을 포함하는, dsRNA 제제.
  27. 제24항에 있어서, 상기 뉴클레오타이드 상의 변형이 2’-O-메틸, GNA 및 2’플루오로 변형인, dsRNA 제제.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 6-8개 포스포로티오에이트 뉴클레오타이드 간 연결을 포함하는, dsRNA 제제.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 길이가 30개 이하의 뉴클레오타이드인, dsRNA 제제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 1개 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가닥이 적어도 2개의 뉴클레오타이드의 3’ 오버행을 포함하는, dsRNA 제제.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 15-30개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  34. 제33항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 17-23개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  35. 제33항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 17-25개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  36. 제33항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 23-27개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  37. 제33항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 19-21개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  38. 제33항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역이 길이가 21-23개 뉴클레오타이드 쌍인, dsRNA 제제.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 19-30개의 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
  40. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 19-23개의 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 가닥이 21-23개의 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
  42. 제16항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 친유성 모이어티가 적어도 하나의 가닥 상에 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
  43. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 링커 또는 캐리어를 통해 적어도 하나의 가닥 상의 하나 이상의 내부 위치에 접합되는, dsRNA 제제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 2개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  45. 제43항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 적어도 하나의 가닥의 각각의 말단으로부터 말단 3개의 위치를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 9 내지 12를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  48. 제46항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 센스 가닥의 3’-말단으로부터 계수하여 위치 11 내지 13을 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  49. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 안티센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
  50. 제49항에 있어서, 상기 내부 위치가 상기 안티센스 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여 위치 12 내지 14를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  51. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내부 위치가 3’-말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 11-13, 및 5’-말단으로부터 계수하여 상기 안티센스 가닥 상의 위치 12-14를 제외하고는 모든 위치를 포함하는, dsRNA 제제.
  52. 제16항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 4-8 및 13-18 및 상기 안티센스 가닥 상의 위치 6-10 및 15-18로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 내부 위치 중 하나 이상에 접합되는, dsRNA 제제.
  53. 제52항에 있어서, 상기 하나 이상의 친유성 모이어티가 각각의 가닥의 5’ 말단으로부터 계수하여 상기 센스 가닥 상의 위치 5, 6, 7, 15 및 17 및 상기 안티센스 가닥 상의 위치 15 및 17로 이루어진 그룹으로부터 선택된 내부 위치 중 하나 이상에 접합되는, dsRNA 제제.
  54. 제16항에 있어서, 상기 이중 가닥 영역에서 내부 위치가 상기 센스 가닥의 절단 부위 영역을 배제하는, dsRNA 제제.
  55. 제15항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 길이가 21개 뉴클레오타이드이고, 상기 안티센스 가닥이 길이가 23개 뉴클레오타이드이고, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 위치 7, 위치 6, 또는 위치 2 또는 상기 안티센스 가닥의 위치 16에 접합되는, dsRNA 제제.
  56. 제55항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 위치 15, 위치 1, 또는 위치 7에 접합되는, dsRNA 제제.
  57. 제55항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 21, 위치 20, 또는 위치 15에 접합되는, dsRNA 제제.
  58. 제55항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 센스 가닥의 위치 20 또는 위치 15에 접합되는, dsRNA 제제.
  59. 제55항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 안티센스 가닥의 위치 16에 접합되는, dsRNA 제제.
  60. 제15항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 지방족, 지환족 또는 폴리지환족 화합물인, dsRNA 제제.
  61. 제60항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 지질, 콜레스테롤, 레틴산, 콜산, 아다만탄 아세트산, 1-피렌 부티르산, 디하이드로테스토스테론, 1,3-비스-O(헥사데실)글리세롤, 게라닐옥시헥산올, 헥사데실글리세롤, 보르네올, 멘톨, 1,3-프로판디올, 헵타데실 그룹, 팔미트산, 미리스트산, O3-(올레오일)리토콜산, O3-(올레오일)콜렌산, 디메톡시트리틸, 또는 페녹사진으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  62. 제60항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C4-C30 탄화수소 쇄, 및 하이드록실, 아민, 카복실산, 설포네이트, 포스페이트, 티올, 아지드 및 알킨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 관능성 그룹을 함유하는, dsRNA 제제.
  63. 제62항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C6-C18 탄화수소 쇄를 함유하는, dsRNA 제제.
  64. 제62항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄를 함유하는, dsRNA 제제.
  65. 제64항에 있어서, 상기 포화 또는 불포화 C16 탄화수소 쇄가 상기 가닥의 5’-말단으로부터 계수하여, 위치 6에 접합되는, dsRNA 제제.
  66. 제15항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 상기 내부 위치(들) 또는 상기 이중 가닥 영역에서 하나 이상의 뉴클레오타이드(들)을 대체하는 캐리어를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
  67. 제66항에 있어서, 상기 캐리어가 피롤리디닐, 파라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 그룹이거나; 세리놀 골격 또는 디에탄올아민 골격을 기반으로 하는 비환형 모이어티인, dsRNA 제제.
  68. 제15항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 에테르, 티오에테르, 우레아, 카보네이트, 아민, 아미드, 말레이미드-티오에테르, 디설파이드, 포스포디에스테르, 설폰아미드 연결, 클릭 반응의 생성물 또는 카바메이트를 함유하는 링커를 통해 상기 이중 가닥 iRNA 제제에 접합되는, dsRNA 제제.
  69. 제15항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티가 뉴클레오염기, 당 모이어티 또는 뉴클레오사이드 간 연결에 접합되는, 이중 가닥 iRNA 제제.
  70. 제15항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 모이어티 또는 표적화 리간드가 DNA, RNA, 디설파이드, 아미드, 관능화된 모노사카라이드, 또는 갈락토사민, 글루코사민, 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생-절단가능한 링커를 통해 접합되는, dsRNA 제제.
  71. 제15항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥의 3’ 말단이 아민을 갖는 사이클릭 그룹인 말단 캡을 통해 보호되고, 상기 사이클릭 그룹이 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, [1,3]디옥솔라닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 테트라하이드로푸라닐 및 데칼리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, dsRNA 제제.
  72. 제15항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 뉴런 세포를 표적화하는 표적화 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  73. 제15항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 간 세포를 표적화하는 표적화 리간드를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  74. 제73항에 있어서, 상기 표적화 리간드가 GalNAc 접합체인, dsRNA 제제.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
    Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 상기 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형
    을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  76. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
    Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 상기 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형
    을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  77. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1, 제2 및 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
    Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 상기 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형
    을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  78. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제3 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는, 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
    Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 상기 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형
    을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  79. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
    Sp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 3’ 말단에 제1 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형,
    Rp 배위로 연결 인 원자를 갖는, 상기 안티센스 가닥의 5’ 말단에서 제1, 및 제2 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형, 및
    Rp 배위 또는 Sp 배위 중 어느 하나로 연결 인 원자를 갖는, 상기 센스 가닥의 5’ 말단에 제1 뉴클레오타이드 간 연결에 존재하는 말단, 키랄 변형을 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 5’-말단에 포스페이트 또는 포스페이트 모사체를 추가로 포함하는, dsRNA 제제.
  81. 제80항에 있어서, 상기 포스페이트 모사체가 5’-비닐 포스포네이트 (VP)인, dsRNA 제제.
  82. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 듀플렉스의 안티센스 가닥의 5'-말단의 1 위치에서 염기쌍이 AU 염기쌍인, dsRNA 제제.
  83. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥이 총 21개 뉴클레오타이드를 갖고, 상기 안티센스 가닥이 총 23개 뉴클레오타이드를 갖는, dsRNA 제제.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 함유하는 세포.
  85. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 포함하는, MAPT를 암호화하는 유전자의 발현을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  86. 제1항 내지 제83항 중 어느 항의 dsRNA 제제 및 지질 제형을 포함하는 약제학적 조성물.
  87. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제를 포함하는, 엑손 10-함유 MAPT 전사체의 선택적 억제를 위한 약제학적 조성물.
  88. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA 제제가 비완충 용액에 있는, 약제학적 조성물.
  89. 제88항에 있어서, 상기 비완충 용액이 식염수 또는 물인, 약제학적 조성물.
  90. 제85항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 완충 용액에 있는, 약제학적 조성물.
  91. 제90항에 있어서, 상기 완충 용액이 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카보네이트 또는 포스페이트 또는 이의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
  92. 제90항에 있어서, 상기 완충 용액이 포스페이트 완충 식염수(PBS)인, 약제학적 조성물.
  93. 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시켜 상기 세포에서 MAPT 유전자의 발현을 억제하는 단계를 포함하는, 방법.
  94. 세포에서 엑손 10-함유 MAPT 전사체의 선택적 억제 방법으로서, 상기 방법이 상기 세포를 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과 접촉시켜 상기 세포에서 엑손 10-함유 MAPT 전사체를 선택적으로 분해하는 단계를 포함하는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, 상기 세포가 대상체내에 있는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 대상체가 MAPT 관련 장애를 갖는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 MAPT 관련 장애가 신경변성 장애인, 방법.
  99. 제98항에 있어서, 상기 신경변성 장애가 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 관련된, 방법.
  100. 제99항에 있어서, MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상이 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도하는, 방법.
  101. 제99항에 있어서, 상기 신경변성 장애가 가족성 장애인, 방법.
  102. 제99항에 있어서, 상기 신경변성 장애가 산발적 장애인, 방법.
  103. 제97항에 있어서, 상기 장애가 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA)(nonfluent variant primary progressive aphasia), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(primary progressive aphasia - semantic)(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(primary progressive aphasia - logopenic)(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  104. 제93항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포와 상기 dsRNA 제제의 접촉이 MAPT의 발현을 적어도 25%까지 억제하는, 방법.
  105. 제93항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, MAPT의 발현의 억제가 상기 대상체의 혈청 중에 Tau 단백질 수준을 적어도 25%까지 감소시키는, 방법.
  106. MAPT 유전자 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체를 치료함을 포함하는, 방법.
  107. MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 예방학적 유효량의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하여 MAPT 발현의 감소가 이득이 되는 장애를 갖는 대상체에서 적어도 하나의 증상을 예방함을 포함하는, 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, 상기 장애가 MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상과 관련된, 방법.
  109. 제108항에 있어서, MAPT 유전자 암호화된 단백질 Tau의 비정상이 대상체의 뇌에서 Tau의 응집을 유도하는, 방법.
  110. 제108항에 있어서, 상기 장애가 타우병증, 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매(FTD), 행동 변이형 전두측두엽 치매(bvFTD), 비유창성 변이형 원발성 진행성 실어증(nfvPPA), 원발성 진행성 실어증 - 의미론적(PPA-S), 원발성 진행성 실어증 - 대수증(PPA-L), 17번 염색체와 관련된 파킨슨병을 동반한 전두측두엽 치매(FTDP-17), 픽 질환(PiD), 호은성 곡물 질환(AGD), 노인성 치매를 동반한 다계통 타우병증(MSTD), 구형 아교 봉입물이 있는 백질 타우병증(GGI가 있는 FTLD), MAPT 돌연변이가 있는 FTLD, 신경섬유 엉킴(NFT) 치매, 운동 뉴런 질환이 있는 FTD, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피질기저 증후군(CBS), 피질기저 퇴행(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 파킨슨 질환, 뇌염 후 파킨슨병, 니만-픽 질환, 헌팅턴 질환, 1형 근긴장성 이영양증 및 다운 증후군(DS)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  111. 제107항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 사람인, 방법.
  112. 제111항에 있어서, 상기 dsRNA 제제 또는 약제학적 조성물의 투여가 대상체의 뇌에서 Tau 응집에서 감소를 유발하는, 방법.
  113. 제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  114. 제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 척추강내로 투여되는, 방법.
  115. 제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 dsRNA 제제가 상기 대상체에게 수조내로(intracisternally) 투여되는, 방법.
  116. 제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 기원의 샘플(들) 중에서 MAPT의 수준을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 상기 대상체 샘플(들) 중에 MAPT의 수준이 뇌척수액 샘플(들) 중의 Tau 단백질 수준인, 방법.
  118. 제98항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료학적 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  119. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  120. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 바이알.
  121. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 주사기.
  122. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항의 dsRNA 제제 또는 제85항 내지 제92항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 포함하는 척추강내 펌프.


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