JPH06501939A - セルトインドールプロドラッグ - Google Patents

セルトインドールプロドラッグ

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セルトインドールブロトラッグ 本発明は、異皇性神経弛緩化合物モルトインドール（推奨されたＩＮＮ名称）、 ５−クロロ−１−（４〜フルオロフエニル）−３−（１（２−（２−イミダゾリ ジノン−１−イル）エチルクー４−ピペリジル）−１８−インドールの新規誘導 体に関する。この誘導体はモルトインドールと酸又は活性化された酸誘導体との 反応から、モルトインドールとアシルオキシメチレンハライドとの反応から又は モルトインドールとホルムアルデヒド単独との又はアルコール又はアミンの存在 下での反応から得られる反応生成物である。この様な反応生成物は、精神障害、 たとえば拒絶及び従命自動症状の両方を含む精神分裂症、非精神分裂精神病、う つ病及び不安の治療に有用である。
モルトインドールは、米国特許第４．７１０．５００号明細書中に記載され、こ れはヨーロッパ特許第０２００３２２ＢＩ号明細書に対応する。古典的な精神弛 緩剤の副作用を生じることのないモルトインドールの精神弛緩作用は、本出願人 の出願中のヨーロッパ特許出願第ＥＰ０３９２９５９Ａ２号明細書中に記載され 、抗不安作用は、本出願人の出願中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ９１１００１ ６８中に記載されている。
プロドラッグ及び薬剤の長く作用する誘導体を、存在するヒドロキシル基のエス テル化によって得られる。米国特許第３．４０８．３５６．号明細書には、特定 の（ヒドロキシピペリジノ）ブチロフェノンの長鎖エステルに関し、これは長く 作用するトランキライザーであると述へられている。英国特許出願第２．０５４ ．３７１５号及びヨーロッパ特許公告第２６００７０号公報にはハロペリドール デカノアート及びアセタート夫々の長期作用か開示され、米国特許第３．９９６ ．２１１号及び第４．０３８．３９５号明細書には、クロペントキシオールのア シル誘導体か開示されている。更に、弁理士Ａ　ノンクラ（１９８５）　“プロ トラッグアプローチによって得られた置換されたドラッグ作用”、プロトラッグ の技術（ハンスバンガード纏集）、エルシヒアーサイエンス出版Ｂ、　Ｖ、には 、多くのプロドラッグ、たとえばステロイドエステル、神経弛緩剤のプロトラッ グエステル、ハムブチノール（チルプテリンのビスーＮ、Ｎ−ジメチルカーバマ ートブロトラソグ）及びポリマープロドラッグか記載されている。
古典的な神経弛緩剤は、錐体外路の副作用（たとえば筋緊張異常、長時正座不能 症及びパーキンソン症候群）を生じることは知られており、したがって臨床医の 間で気づかわれている。神経弛緩剤の長期間適用、疾病の性質及びその治療でデ ボ−製剤を使用する、十分に確認された利点を考えると、古典的神経弛緩剤の副 作用なしに長く作用する神経弛緩剤に対する多大な要求がある。
今や驚（べきことに、本発明者は、モルトインドールと酸又は活性化された酸誘 導体との、ホルムアルデヒド単独との又はアルコール又はアミンの存在下にホル ムアルデヒドとの、あるいはアシルオキシメチレンハライドとの反応生成物は、 モルトインドールのプロドラッグであり、これは適切な薬剤形に形づけられた時 所望された期間にわたってモルトインドールに分解することを見い出した。
したがって本発明はモルトインドールの新規プロドラッグに関し、これはモルト インドールと酸又は活性化された酸との、ホルムアルデヒド単独との、アルコー ル又はアミンの存在下でホルムアルデヒドとの、あるいはアシルオキシメチレ式 中ＸはＣ０１Ｃ８１又はＣＨ２から選ばれ、ＸがＣＯ又はＣＳである場合、Ｒは １）ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シ クロアルキルアルキル又はシクロアルケニルアルケニル、これらは場合によりヒ ドロキシ基ｌ又は２個によって置換されている、あるいはハロゲン、トリフルオ ロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチす、アシルオキシ又 はシアンから成る群より選ばれた置換基１又は数個によって置換されたフェニル ：又は ｉｉ）　ＹＲ’　、式中Ｙは０又はＳてあり、１ｌｉｌは上記１）てＲに関して 定義された置換基から選ばれる。そして １ｉｉ）　ＮＲ２Ｒ３、式中Ｒ２及びＲ３は独立して上記】）でＲに関して定義 された置換基から選ばれる、又はＲ２及びＲ２は結合して、窒素原子１〜３個及 び酸素又はイ才つ原子０〜３個を含有する４〜８員成へテロ環を形成する。
から成る群から選ばれ、あるいは ＸがＣＨ，である場合、Ｒは ｉｖ）　ｉｉ）で定義された基ＹＲ’。
ｖ）　１ｉｉ）で定義された基ＮＲ２Ｒ’　：又はｖｉ）基ＤＣ（０）Ｒ’　、 式中Ｒ４はＲ１に関して定義されたものである。
から成る群から選ばれる、 及びその薬学的に妥当な塩を有する。
すべての異性体、たとえば式１の化合物の光学的に活性な異性体及び位置異性体 は、本発明に含まれる。
したがって本発明の化合物は、恐らく次の構造２２は、より不安定てあり、対応 するＮ−アシル誘導体１に転位すると考えられる。
類似の転位反応は、一般に文献（コーン（Ｋｏｈｎ）等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈ ｅｍ、　１９７７、４２（６）。
９４１−９４８及び有機反応１９６５１４．１）中にチャツプマン転位として知 られている。
”アルキル“なる言葉は、炭素原子数１〜２４の直鎖状又は分枝状アルキル基を 意味する。同様に“アルケニノじなる言葉は、炭素原子数２〜２４の直鎖状又は 分枝状アルキル基を意味する。同様に“アルケニル″なる言葉は、炭素原子数２ 〜２４の直鎖状又は分枝状アルケニル基を意味する。′シクロアルキル”及び“ シクロアルケニル”なる言葉は、夫々炭素原子３〜８の飽和及び不飽和炭素環状 環から成る。
“低級アルキル”なる言葉は、炭素原子１〜４の直鎖状又は分枝状アルキル基を 意味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル 、Ｓ−ブチル等々である。低級アルコキシ、及び低級アルキルチオは同様に、ア ルキル部分か上記の低級アルキル基である様な基を示す。
低級アルケニルは、炭素原子数２〜４のアルケニル基を意味し、たとえばエチニ ル、ｌ−プロペニル、２−ブテニル等々である。
好ましい本発明の化合物は、構造ｌ、式中ａ）ＸはＣ０１ＲはＣ，−Ｃ，。−ア ルキル又は場合により置換されたフェニルである；又は ｂ）ＸはＣ）１．　、　Ｒは基ＮＲ”Ｒ’であり、Ｒ１は水素又はＣｌ−０１゜ −アルキル、Ｒ２はＣ１−Ｃ５゜−アルキル：１−モルホリノ基；基０ＣＯＲ’ 　、　１ｌｉ４はＣ，−Ｃ，。−アルキル：又は基ＹＲ’であり、ＹはＯ，Ｒ’ はＣｌ−Ｃｌ。−アルキルである。
ものである。
特に好ましい本発明の化合物は次のものである：３−　（１−（２−（３−アセ チル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−ク ロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、５−クロロ−３−（ １−（２−（３−デカノイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルクー４ −ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、３−　（ １−（２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４ −ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インド ール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（ １−モルホリノメチ・し）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチノリー４− ピペリジル）　−１８−インドール、５−クロ０−１−（４−フルオロフェニル ）−３−（１−Ｃ２−Ｃ３−ブタノイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エ チルクー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、５−クロロ−３−（１−（２− （３−（１−デカニル）オキシメチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチ ルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヘキサノ イル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペリジル）−１８− インドール、及び５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２ −（３−才クタノイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペ リジル］　−１８−インドール。
本発明の範囲内の他の特別な化合物として、次のものが挙げられる。
５−クロロ＝１＝（４−フルオロフェニル）−３−（１−〔２−（３−ピバロイ ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルゴー４−ピペリジツリーＩＨ−イ ンドール、５−クロロ−３−（１−（２−（３−シクロへキシルカルボニル−２ −イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル−１−（４−フルオ ロフェニル）−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル） −３−（１−（２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダブリジノン−１−イル ）−エチルツー４−ピペリジル）−１８−インドール、５−クロロ−１−（４− フルオロフェニル）−３−［１−（２−（３−（２，４，６−ドリメチルベンゾ イル）−２−イミダゾリジノン−１−イノリエチル〕−４−ピペリジル）　−１ Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−１：ｌ−（ ２−（３−才レイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）−４−ピペリ ジル）　−１８−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３ −（１−（２−（３−（１−ノニル）アミノカルボニル−２−イミダゾリジノン −１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）　−１８−インドール、５−クロロ− ３−（１−（２−（３−ジメチルカルバミル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）エチルツー４−ピペリジル）　−１−（４−フルオロフェニル）−１８−イン ドール、５−クロロ−３−（ｌ−１：２−（３−ジメチルチオカルバミル−２− イミダゾリジノン−１−イル）二升ル〕−４−ピペリジル）−１−（４−フルオ ロフェニル）−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル） −３−（１−（２−（３−メトキシカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イ ル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、５−クロロ−３−（１− （２−（３−（１−デンルオキシ力ルポニルー２−イミダゾリジノン−１−イル ）エチルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インド ール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヒ ドロキシメチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル ）　−１８−インドール、５−クロロ−３−（１−（２−（３−ジメチルアミノ メチル−２−イミダシリンノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１− （４−フルオロフェニル）−１８−インドール、５−クロロ−３−（１−（２− （３−ジプロピルアミノメチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー ４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−ＬＨ−インドール、５−ク ロロ−３−（１−［２−（３−ブチルアミノメチル−２−イミダゾリジノン−１ −イル）エチルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール、５−クロロ−３−（１−（２−（３−エトキシメチル−２−イミダ ゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）　−１−（４−フルオロフ ェニル）−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３ −（１−（２−（３−メトキシメチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチ ル）−４−ピペリジル）　−１８−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオ ロフェニル）−３−［１−（２−（３−（２−プロピルオキシメチル−２−イミ ダゾリジノン−１−イル〕エチル）−４−ピペリジル）　−１８−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（４−イ ソプロピルベンゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピ ペリジル〕−ＩＨ−インドール、５−クロロ−３−（１−（２−（３−（２−ク ロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル）−４−ピペリジ ル）−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール、３−　（１−（２− （３−（２−アセチルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕 エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１ ８−インドール５−クロロ−■−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２− （３−ピバロイルオキシメチル−２＝イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー ４−ピペリジル）　−１８−インドール、化合物を、無菌条件下で薬学的に妥当 な油中に溶解する。適切な薬学的に妥当な油の形で筋肉内投与をした場合、油か らの遊離及びモルトインドールへの本発明の化合物の分解は、モルトイントール が所望された長期の時間にわたって体内に遊離される方法で行われる。
本発明の反応生成物は、モルトインドールのアシル化誘導体及びアシルオキシメ チレンハライドと又はホルムアルデヒド単独又はアルコール又はアミンと一緒の ホルムアルデヒドとの反応生成物である誘導体に分けられる。
神経弛緩剤の公知デボ−誘導体は、遊離ヒドロキシ基を有する神経弛緩剤のカル ボン酸エステルである。この公知アシル化誘導体に反して、モルトインドールの アンル化反応生成物は、エステルでなく、アンル化されたイミダゾリジン−２− オン誘導体である。したがって、これらが存在しく適する薬剤形で安定である） 、そして適当に分解することができるという事実は、全く驚かされる。このこと は、テストプロドラッグかこの中で分解されると考えられるラット又は豚肝臓ホ モジナート又はヒト血しょうとの培養から成る試験管内テストてモルトインドー ルに分解されず、これは反してこれらか生体内で適当に分解するという事実によ って強調される。
本発明の他の誘導体に関して、プロトラッグの形態で反応成分のこの様なタイプ を使用する概念は新規であり、したかってこの様な誘導体が適度に元のモルトイ ンドールに分解することは驚かされる。
したがって、本発明の化合物は、極めて有望な薬剤であり、これは適当な薬学的 組成物に形成された場合、精神障害、たとえば拒絶及び洋傘自動症状の両方を含 む精神分裂症、非精神分裂精神病、うつ病及び不安及びモルトイントールか有用 であるかもしれない他の症状及びデボ−製剤が有利である他の症状の治療にデボ −薬剤として有用である。
したがって第二の点て本発明はセルチインドールのデボ−製剤に関し、これは本 発明のプロドラッグを適する薬学的形態中含有し、特にセルチインドールのデボ −製剤は、本発明のブ０ドラッグを適当に選択された薬学的に妥当な油中に含有 する。
好ましい油は、野菜起源のもの、たとえばヤンの実油、たとえばビスコレオ（商 品名Ｖｉｓｏｌｅｏ）、ビーナツツ曲、ゴマ油、綿実油、コーン曲、大豆油、オ リーブ油等々であり、又はこれらは脂肪酸と多官能アルコールとの合成エステル 、たとえばグリセロール又はプロピレングリコールである。
本発明に従って化合物の適切な薬用量は、注射あたり約０．０１〜１０ｍｇ／ｋ ｇ体重である。本発明の調製物は、単位投薬調製物として存在し、これは油中に 存在する化合物の量に相当するモルトインドールの重量として計算された０、１ 〜２０％重量／重量溶液に対して約０．５〜５．０ｍｌを含有する。
本発明の組成物を、無菌条件下で薬学的に妥当な油中に本発明の化合物を溶解す ることによって製造する。この油を、望まれる時間にわたって有効成分の遊離を 得るために選択する。適する油は、しかるへき実験によって当業者によって容易 に決定することができる。
これらの新規な調製物は、セルチインドールの注射用デボ−製剤として有用てあ り、これは約１週間から６ケ月間に及ぶ作用の持続を有する。
もう１つの点て、本発明は、次のことから成る本発明のプロドラッグを製造する 方法を提供する ａ）モルトイントール単独と又は適する塩基の存在下で不活性有機溶剤中でカル ホン酸ハライドＲＣＯ−ｈａｔとを又は対称又は混合無水カルボン酸ＲＣＯ−０ −ＯＣＲ’　、とを反応させ、この際Ｒは式Ｉ中で１）ないい１１）で前に定義 されている、ｈａｌはクロル又はブロムてあり、Ｒ’　Ｃｏ−０−は適当な離脱 基、たとえばＣＨ３ＣＨ，０ＣＯＯ−、ＣＨ，ＣＯＯ−を構成する：又はｂ）モ ルトイントール単独と又は適する塩基の存在下で不活性有機溶剤中で次式Ｒ’− Ｙ−ＣＹ’−ｈａｌ又はＲ”Ｒ”Ｎ−ＣＹ’−ｈａｌの炭酸又はチオ炭酸ハライ ドとを反応させ、この際Ｒ１［２、Ｒ３及びＹは前述の通りであり、Ｙｌは酸素 又はイオウてあり、ｈａｌはクロル又はブロムである：又は Ｃ）モルトインドールを不活性有機溶剤中で次式Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ’のイソシア ナート又はイソチオシアナートと反応させ、この際Ｒ１は前述の通りであり、Ｙ ｌは上述の通りである。又は ｄ）モルトイントールを、Ｒが式１中で１）ないし１ｉｉ）で前に定義さている カルボン酸ＲＣＯＯＨとカップリング試剤、及び場合により塩基性触媒を不活性 有機溶剤中で反応させる。又は ｅ）モルトインドールをホルムアルデヒド１当量は不活性有機溶剤中で反応させ る：又は ｆ）モルトインドールをホルムアルデヒド１当量とアミン又はアルコールの存在 下に不活性溶剤中で又は溶剤なしで反応させ、酸触媒は、アルコールが反応中に 沈殿した場合に加えるのが好ましい：又はｇ）モルトイントールを不活性溶剤中 てｈａｔ−ＣＨ２−０（ＣＯ）Ｒ’の様なアシルオキシメチレンハライドと反応 させ、この際Ｒ４は前述の通りであり、ｈａｌはクロル、ブロム又はヨードの様 な離脱基である。
方法ａ）及びｈ）に於て、適する塩基は、たとえばカリウムｔ−ブトキサイド、 ナトリウム又はカリウムアミド、水素　ナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリ ウム、又は炭酸すトリウム又はカリウムである。好ましい不活性溶剤はトルエン 、ジェヂルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ −メチルピロ１月・ン又はジメチルスルホキシドである。反応を、−２０°Ｃか ら溶剤の沸点までの温度で行うのか好ましい。
方法Ｃ）で、適する不活性有機溶剤は、たとえばジクロロメタン、１．１．］− トリクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである 。
方法ｄ）で、適する不活性有機溶剤は、ジクロ０メタン、１．１．１−１−シン クロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はジ メチルホルムアミドであり、適切なカップリング試剤は、ジアルキルカルボジイ ミド、たとえばシンクロヘキシル又はジイソプロピルであり、塩基性触媒は、ピ リジン、トリエチルアミン、４−ツメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリ ジン等々であってよい。他の可能なカンプリング試剤は、たとえばジアルキルカ ルボジイミド、置換されたンアンアミト、ケテンイミド及びケテンとのペンタハ ロフェノール錯体である。ピリジン又はトリエチルアミンを塩基性触媒として使 用する場合、これは通常溶剤も構成する。
方法ｅ）及びｆ）で、好ましい不活性溶剤は、テトラヒドロフラン、トルエン、 アセトンであり、又はアルコールを使用する場合、これは通常溶剤を構成する。
好ましい反応温度は室温から僅かに高められた温度、たとえば４０〜６０°Ｃま である。
酸触媒は、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、又は鉱酸（ＨＢｒ、　ＨＣＩ）で ある。
方法ｇ）に於ける反応条件は、方法ａ）及びｂ）に従って上述した通りである。
本発明を、次の図面に関しては例の後に説明する図１は人血清サンプル中のモル トイントールの濃度を示し、こねはＨＰＬＣ対セルトモルトール及び本発明の化 合物１ａ、　ｌｂ及び１ｆの投与後時間によって測定される。そして 図２は図１の最初の部分てあり、これは人血清サンプル中のモルトイントールの 濃度対テスト調製物の投与後最初の３日以内の時間を示す拡大された時間軸を有 する。
例 例を説明の目的にのみ記載し、本発明を限定するものではない。
構造指定 方法ｅ）及びｆ）に従って製造された化合物を、’ＨＮＭＲ核オーバーハウザー 増強効果によって構造１を有するとして決定的に指定する。アセチル化化合物、 例１ａ以下、かＸ−線分析によって構造１のＮ−アセチル化誘導体であることを 示す。すへての他のアシル化誘導体も、’）Ｉ　ＮＭＲスペクトルによれば恐ら く構造ｌのＮ−アシル化誘導体である。しかし特定の場合化合物は恐らく構造２ として存在するか又は２つの構造の混合物としても存在することは不可能ではな い。
製造例 ’ＨＮＭＲスペクトルを、例１−５および８から遊離塩基に関して他に明記しな い限りはクロロホルム−ｄ中て環境温度て、例６−７から塩に関して他に明記し ない限りジメチルスルホキサイド−δ６中で環境温度で２５０ＭＨｚでフルカー ＡＣ−２５０装置で記録する。ＴＭＳを、内部基準スタンダードとして加える。
ＮＭＲデータのリスト中で、次の略号を使用する。ｄ＝二重線、ｄｑ＝二重二重 線重線ｔ＝二重三重線、ｈ＝七重線、ｍ＝多重線、ｑ；四重線、ｑｎｉ＝五重線 、Ｓ＝−重線、ＳＸ＝六重線、ｔ＝三重線、Ｕ＝三重三重線。付加塩の場合、酸 性水素からのシグナルを除く。
例１（方法ａ） ３−　（１−（２−（３−アセチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル 〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ＝■−（４−フルオロフェニル）−１８−イ ンドール、フマラート、ｌａ。
０°Ｃて保たれた乾燥トルエン（ｌｏｏｍｌ）中にカリウムｔ−ブトキサイド（ １，２ｇ）の十分に撹拌された懸濁液に、５−クロロ−１−（４−フルオロフェ ニル）−３−（１−（２−（２−イミダブリジノン−１−イル）エチルシー４− ピペリジル〕−ＩＨ−インドール（４，４ｇ）を加える。混合物を加熱し、１． ５時間５０°Ｃて撹拌する。この様にして製造されたカリウム塩に、乾燥トルエ ン（２０ｍｌ）中にアセチルクロライド（０，８ｇ）の溶液を０°Ｃて滴加する 。混合物を最終的に室温に達しせしめ、次いて水中に注ぎ。エーテル（１００ｍ ｌ）及び２Ｍ　Ｎ）１４０Ｈ溶液（１０ｍｌ）を加え、有機相を分離し、乾燥し く無水Ｍｇ５Ｏａ）、溶剤を蒸発する。最後に、シリカゲル上てのカラムクロマ トグラフィー（酢酸エチル／メタノール２　ｌて溶離）は、目的化合物を純粋生 成物として生じる。収量２．５ｇ　Ｍ点　＋２７−１２８°Ｃ０フマール酸塩か エタノールから晶出する。融点　１６８−１７０°Ｃ０’Ｈ−Ｎλ（Ｒδ１．７ ９（２Ｈ，ｄｑ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２２（２Ｈ，ｔ）、 　２．５１（３Ｈ，ｓ）、　２．６０（２Ｈ，ｔ）、　２．８２（ｌＨ，ｔｔ） 、　３．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、３．４５（２Ｈ，ｔ）、３．８３（２ＨB ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）。
対応する方法で、次のカルボン酸誘導体を製造する。
５−クロロ−３−１：ｌ−（２−（３−デカノイル−２−イミダゾリジノン−１ −イル）エチル〕＝４−ピペリジル〕−（４−フルオロ−フェニル）−１８−イ ンドール、オキザラート、１ｂ、融点　＋７９−１８ビＣ，’ｌ（ＮＭ計６０． ８５（３）１．ｔ）、　１．２５（１２Ｈ，巾広いｓ）、　１．６１（２Ｈ，ｑ ｕｉ＞、　１．７６（２Ｈ，ｄｑ）、　２．０６（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２ ＋（２Ｈ，ｔ）、　２．６０（２Ｈ，ｔ）、　２．８２（２ＨCｕ）。
２．９３（２Ｈ，Ｉ）、　３．０７（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４４（２Ｈ，ｔ ）、　３．８５（２Ｈ，ｔ）、７．０−７．７（８Ｈ）：５−クロロ−１−（４ −フルオロフェニル）−３−（１（２〜（３−ピバロイル−２−イミダゾリジノ ン−１−イル）エチルシー４−ピペリジル）−１８−インドール、オキザラート 、ｌｃ、融点　１８６°Ｃ０’ＨＮＭＲ６１，４０（９Ｈ，ｓ）、　１．７６（ ２Ｈ，ｄｑ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２１（２Ｈ，ｔ）、　２ ．５９（２Ｈ，Ｔ）、　２．８１（Ｉ）１．ｔｔ）、　３．０８（２Ｈ，、巾広 いｄ）、　３．４３（２Ｈ，ｔ＞、　３D４９（２Ｈ。
ｔ）、　３．８５（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）：５−り０ロー３− 　Ｃ１（２−（３−シクロへキシルカルボニルー２−イミダゾリジノン−１−イ ル）エチルシー４−ピペリンル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イン ドール、ｌｄ。
融つ　１８９°Ｃ，’ＨＮＭＲδ１．１３−１．６０（６Ｈ，ｍ）、　１．６１ −１．９８（６Ｈ，ｍ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２１（２ｈ、 ｔ）、　２．８２（ｌＨ，ｔｔ）、　３．０７（２Ｈ，巾広いｄ）、３．４４（ ２Ｈ，ｔ）、　３．６２（ｌＨCｍ）、 ３、８２（２Ｈ，ｔ’、　７．０−７．７（８Ｈ）　：５−クロロ−１−（４− フルオロフェニル）−３−（１（２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダゾリ ／／〉−１−イル）エチル）−４−ピペリジル）−１８−インドール、オキザラ ート、１ｅ、融へ：１５９−１６０°Ｃ，’ＨＮ’ｌ（Ｒδ０．８７（３Ｈ，ｔ ）、　１．２３（２−ＩＨ巾広いＳ）、　１．６５（２Ｈ，ｑｕｉ）、１．７６ （２Ｈ，ｄｑ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２３（２Ｈ，ｔ）、　 ２．６１（２Ｈ，ｔ）、　２．８２iＩＨ。
ｔＩ）、　２．９３（ＦＨ，ｔ）、３．０９（２Ｈ，巾広いｄ）、３．４７（２ １（、ｔ）、　３．５２（２Ｈ，ｔ）、　３．８４（２Ｈ，煤j。
７、０−７．　ｙ（８ｕ） ３−　（ｉ　ｌ：２−＜３−　□＼〉シイルー２−イミダゾリジノン−１−イル ）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロ−フェニル） −Ｕ］−インドール、オキザラート１ｆ、融点　２３＋−２３３°Ｃ，’ＨＮＭ Ｒδ１．７８（２Ｈ，ＤＱ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．１９（２ Ｈ，ｔ）。
２．５７（２Ｈ，ｔ）、　２．８２（ＩＨ，ｔｔ）、　３．０５（２１（、巾広 いｄ）、　３．４３（２Ｈ，ｔ）、　３．６２（２Ｈ，ｔ）A　４．０４ （２Ｈ，ｔ）、７．０−７．７（１３Ｈ）：５−クロロ−１−（４−フルオロフ ェニル）−３−（１−（２−Ｃ３−（２，４，６−１−リメチルブンゾイル）− ２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリツル〕−ＩＨ−インド ール、オキサラート＋　Ｉｇ、融点　２０６−２０７°Ｃ，’ＨＮＭＲ：　δ１ ．７３（２Ｈ，ｄｑ）、　２．０５（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．１６（２Ｈ，ｔ ）、　２．１８（６Ｈ，ｓ）、　２．２２（３Ｈ，ｓ）、　２．６６（２Ｈ，ｔ ）、　２．７９（ｌＨ，ｔ煤j。
３、０２（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４９（２Ｈ，ｔ）、　４．０８（２Ｈ，ｔ ）、　６．８０（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．７（８Ｈ）。
例２（方法ｄ） ５−フクロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−才レイル −２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルシー４−ピペリジル〕−ＩＨ−イン ドール、フマラート、２ａ。
ジクロ０タン（４０ｍｌ）中に５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３ −（ｌ　Ｃ２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルシー４−ピペリジル ）　−１８−インドール（５ｇ）を有する撹拌する溶液に、１．３−シンクロへ キシルカルボジイミド（２，６５ｇ）　、４−ピロリジノピリジン（０，１７ｇ ）及びオレイン酸（９０％、食品品質、３．３２ｇ）を加える。室温で一晩撹拌 した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を、シリカゲル上て酢酸エチ ル／エタノール／ジエチルアミン８７　：　１０　：　３を用いて溶離して、純 粋生成物　１．４ｇを生しる。フマール酸塩かアセトンから晶出する。
融点：　１３１−１３３°Ｃ，’ＨＮＭＲ・６０．８７（３Ｈ，ｔ）、　１．２ ８（２０Ｈ，巾広いＳ）、　１．６３（２Ｈ。
ｑｕｉ）、　１．７８（２Ｈ，ｄｑ）、　２．００（４Ｈ１巾広いｑ）、　２． ０８（２ｔ（、巾広いｄ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ）、　２D６０ （２Ｈ，ｔ）、　２．８３（ＩＨ，ｕ）、２．９３（２Ｈ，ｔ）、　３．０９（ ２比巾広いｄ）、　３．４６（２Ｈ，ｔ）、　３．５２（２g。
ｔ）、３．８５（２Ｈ，ｔ）、５．３２（２Ｈ，ｔ）、７．０−７．７（８Ｈ） 。
例３（方法Ｃ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（１−ノ ニル）アミノカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピ ペリジル〕−ＩＨ−インドール、オキサラート、３ａ。
ｌ−ノニルイソシアナート（１，９ｇ）及び５−クロロ−１−（４−フルオロフ ェニル）−３−［：１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル）− ４−ピペリジル）　−１８−インドール（４，４ｇ）を、１６時間乾燥１．１． １−１−シンクロエタン（７０ｍｌ）中で還流する。溶剤を蒸発し、残存する粗 生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ′−ル ｌ　１て溶離）によってｙｉＩ製する。目的化合物の遊離塩基か、粘性油として 得られる。オキザラート塩かアセトンから沈殿する。収量２．９ｇ、融へ１７６ −１７８°Ｃ，’ＨＮＭＲ６０，８７（３Ｈ，ｔ）、１．２５（１２Ｈ，ｓ）、 １．５３（２Ｈ，ｑ旧）、１．７８（２Ｈ，ｄｑ＞。
２、０６（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２１（２Ｈ，ｔ）、　２．６０（２＋（、 ｔ）、　２．８４（ＩＨ，ｕ）、　３．０８（２Ｈ，巾広いпj。
３．２８（２Ｈ，ｑ）、　３．４２（２Ｈ，ｔ）、　３．５３（２Ｈ，ｔ）、　 ３．８８（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）、　８．P２（ＩＨ，ｔ） 例４（方法ｂ） ５−クロロ−３−（１−（２−（３−ツメチルカルバミル−２−イミダゾリジノ ン−Ｉ−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）− １Ｈ−インド−ル、ハイドロクロライド塩４ａ。
乾燥トリエン（３００ｍｌ）中に５−クロｏ−１−（４−フルオロフェニル）− ３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジ ル）−１８−インＩ・−ル（８，８ｇ：）を有する溶液に、カリウムｔ−ブトキ サイド（２，５ｇ）を０°Ｃで加える。懸濁液を、６０°Ｃて２時間加熱する。
室温に冷却後、ジメチルカルバミルクロライド（２，５ｇ）を加え、混合物を最 終的に８０°Ｃて４時間加熱する。反応混合物を、氷上に注ぎ次いて酢酸エチル （２Ｘ１００ｍｌ）で抽出する。有機相を分離し、乾燥し、溶剤を蒸発する。純 粋な目的化合物が、シリカゲル１てカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ タノール２　ｌて溶離）によって粘性油として得られる。ハイドロクロライド塩 か、エヤ２ノール１０％を含有するアセトンから晶出する。収量５．４ｇ。
融点・　２２２　７２４°Ｃ，’ＨＮＭＲ−δ１．７６（２１（、ｄｑ）、　２ ．０７（２Ｈ１巾広いｄ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ）。
２．５９（２１（、Ｉ）、　２．８０（ｌＨ，ｔｔ’）、　３．０４（６Ｈ，ｓ ）、　３．０８（２Ｈ，巾広いｄ）、３．＋２（２Ｈ，ｔ）A　３゜ ５０（２Ｈ，ｔｌ）、　３．７５（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）。
対応する方法で、次の炭酸誘導体を製造する５−クロロ−３−（１（２−（３− ）メチルチオカルバミル−２−イミダプリンノン−１−イル）エチル）−４−ピ ペリジル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール、オキザラート 、４ｂ、融点　１４０−１４２℃、’ＨＮＭＲを３６０’　ＫてＤＭＳＯ−ｄ、 中て記録　６１．７１（２ｔ（、ｄｑ）、　１．９７（２Ｈ，巾広いｄ）、　２ ．２０（２１（、ｔ）、　２．５２（２Ｈ，ｔ）、　２．８２（ｌＨ，ｔ煤j。
３．０２（２比巾広いｄ）、　３．２３（６Ｈ，ｓ）、　３．３１（２Ｈ，ｔ） 、　３．４５（２Ｈ，ｔ）、　３．８３（３Ｈ，Ｄ。
７、１−７．７（８Ｈ）　： ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニルロ−３−（１−（２−（３−メトキシ カルボニルー２−イミダプリンノン・−１−イル）エチル〕−４−ピペリノル） −１）１−インド−ル、ノ＼イトロクロライト、４ｃ、融へ：　１９４−１９５ °Ｃ，’ＨＮＭＲ６１，７８（２Ｈ，ｄｑ）、　２．０７（２Ｈ，巾広いｄ）、 　２．２０（２Ｈ，Ｔ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ）、　２．８０（ＩＨ，ｔｔ） 、　３．ｏ８（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４０（２ＨCｔ）。
３．５１（２Ｈ，ｔ）、３．８５（２Ｈ，ｔ）、３．８６（３１（、ｓ）、７． ０−７．７（８Ｈ）；５−クロロ−３−（１−（２−（３−（１−デシルオキシ 力ルボニルー２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル）− １−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール−オキザラート、４ｄ、融点 　１１４−１＋６°Ｃ，’ＨＮＭＲ：　δ０．８８（３Ｈ，ｔ’）、　１．２２ （１４Ｈ，巾広いｓ）、１．７０（２Ｈ，ｑｕｉ）、１．７８（２Ｈ，ｄｑ）、 ２．０６（２比　巾広いｄ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ）、　２．５９（２Ｈ，ｔ ）、　２．８１（ｌＨ，ｔｔ）、　３゜０８（２＋（、巾広いｄ’）、　３．４ ３（２Ｈ，ｔ）、　３．５２（２Ｈ，ｔ）、　３D８２（２１（。
ｔ）、　４．２１（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）、例５（方法ｅ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−ヒドロキ シメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−Ｉ Ｈ−インドール５ａ。
室温でテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に５−クロロ−１−（４−フルオロフ ェニル）−３−（１−Ｃ２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４ −ピペリジル〕−ＩＨ−インドール（４，４ｇ）を育する溶液に、ホルムアルデ ヒド（８００ｍｇ）の３０％水性溶液を液加する。混合物を、５０゛Ｃて２時間 加熱する。溶剤を減圧で蒸発し、過剰のＨ２Ｏを、トルエンと共に蒸発して除去 する。アセトンの添加によって、目的化合物が晶出する。アセトンからの再結晶 は、純粋５ａ３．２ｇを生しる。融点：　１１８−１１９°Ｃ’ＨＮＭＲδ１． ８５（２Ｈ，ｄｑ）、　２．ｏ５（２８，巾広いｄ）、　２．２０（２Ｈ，ｔ） 、　２．８５（ＩＨ，ｔｔ）、　３．１０（２Ｈ１巾広いｄ）、　３．４０（２ Ｈ，ｔ）、　３．５０（４Ｈ）、　４．８０（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．７（ ８Ｈ）。
例６（方法ｆ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（１−モ ルホリノメチル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ ル）−１８−インドール、ジタルトラート、６ａ。
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル ）−３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペ リジル：ｌ　−ＩＨ−インドール（４，４ｇ）を育する溶液に、モルホリン（９ ００ｍｇ）　、次いて３０％水性ホルムアルデヒド（１，７ｇ）を連続して加え る。混合物を３時間還流し、最後に氷（５００ｇ）中に注ぐ。酢酸エチルを加え 、ｐＨを水性ＮＨ４ＯＨの添加によって〉９に調整する。有機相を分離し、上述 の様に後処理する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／テト ラヒトロフラ〉／トリエチルアミン６０　：　４０　：　４て溶離）によって精 製する。この様に単離された純粋な目的生成物かアセトンからジ酒石醒塩として 晶出する。
収！：２．８ｇ　融点・　１８０°Ｃ（分解）、’ＨＮλＩＲδ１．８２（２Ｈ ，ｄｑ）、　２．０８（２Ｈ，巾広いｓ）、　２．４３（４Ｈ，ｔ）、　２．５ ９（２Ｈ，ｔ）、　２．８４（２Ｈ，ｔ）、　２．９（ｌＨ，ｔｔｌ　３．３１ （４Ｈ，ｍ）、　R．３８（４Ｈ。
ｓｌ　３．５５（４Ｈ，ｔ）、　３．７９（２Ｈ，ｓ）、　４．２０（４Ｈ，Ｓ ）、　７．１−７．９（８）（）。
対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造する５−クロロ−３−（１ （２−（３−ジメチルアミンメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル（エチル ツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１８−インドール、ジ オキサラートハイドラート、６ｂ、融点　＋４５−１５３°Ｃ（分解）、’ＨＮ ＭＲ６２，０２（２Ｈ。
巾広いＱ）、　２．１８（２比巾広いｄ）、　２．６２（６Ｈ，ｓ）３．１２（ ３Ｈ，ｍ）、　３．２７（２Ｈ，ｔ’）、　３．５０（８ＨCｍ’）。
４．３３（２Ｈ，ｓ）、　７．１−７．９（８Ｈ）：５−クロロ−３−（１−［ ２−（３−ジプロピルアミノメチル−２−イミダブリジノン−１−イル）エチル ツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、ン オキサラートハイトラート、６Ｃ１ ５−クロロ−３−（１−（２−（３−ブチルアミノメチル−２−イミダゾリジノ ン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）− １Ｈ−インドール、ンオキサラート、バイトラード、６ｄ 例７（方法ｆ） ５−クロロ−３−（１−（２−（３−二トキシメチル−２−イミダゾリジノン− １−イル）エチルツー４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１８ −インドール、オキザラート、７ａ。
エタノール（４０ｍｌ）中に、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３ −（１−（２−（２−イミダブリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル ）　−１Ｈ−インドール（４，４ｇ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を有する 溶液を、４０゛Ｃに加熱し、３０％水性ホルムアルデヒド（８００ｍｇ）を液加 する。
混合物を、更に３時間４０〜５０°Ｃて加熱する。溶剤のほとんどを、減圧で蒸 発し、氷（２００ｇ）及び酢酸エチルを加える。ｐＨを希ＮＨ４ＯＨの添加によ って〉９に調整する。
有機相を上述の様に後処理する。目的化合物かアセトンからオキザラート塩の形 として晶出する。収量３．１ｇ、融点：　１０６−１０７°Ｃ（分解）、１Ｈ間 計６１．０９　（３Ｈ，ｔ）、１．９８（２Ｈ，巾広い（＋）、　２．０８（２ Ｈ，巾広いｄ）、　３．０５（３Ｈ，ｍ）、　３．１７（２Ｈ，ｔ）、　３．４ O（２ Ｈ，ｑ）、　３．４２（４Ｈ，ｓ）、　３．４８（４Ｈ，ｍ）、　４．５８（２ Ｈ，ｓ）、　７．１−７．９（８Ｈ）。
対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造する。
５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−メトキシ メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ビペリンル〕−ＩＨ −インドール、オキザラート、７ｂ、融点：　１００−＋０５°Ｃ，’ＨＮλ（ Ｒδ２．００（２Ｈ，巾広いｑ）、　２．１６（２Ｈ，巾広いｄ）。
３．０３（３Ｈ，ｍ）、　３．１８（３Ｈ，ｓ）、　３．２０（２Ｈ，ｔ）、　 ３．４４（４Ｈ，ｓ）、　３．５２（４Ｈ，ｍ）、　４．５R（２Ｈ，ｓ）。
７、１−７．９（８Ｈ）　： ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−（２−プ ロピル）オキシメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペ リジル）−１８−インドール、オキザラート、７ｃ、融点：　９６−１００’Ｃ ，’ＨＮＭＲ：　６１．１０（６Ｈ，ｄ）、　２．００（２Ｈ，巾広いｑ）。
２、１７（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．０８（３Ｈ，ｍ）、　３．２１（２ｈ、ｔ ）、　３．４２（４Ｈ，ｓ）、　３．４９（２Ｈ，ｔ）、　R．５５ （２Ｈ１巾広いｄ）、　３．６０（１）１．ｈ）、　４．５９（２Ｈ，ｓ）、　 ７．１−７．９（８Ｈ）：５−クロロ−３−（１−（２−（３−（１−デカニル ）オキシメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル ）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール、７ｄ、油として単離。
クロロホルム−ｄ中で’ＨＮＭＲ：　６０．８８（３Ｈ，ｓ）、　１．２７（１ ４Ｈ，巾広いｓ）、　１．５３（２Ｈ，ｑｕｉ）、１．７７（２Ｈ，ｄｑ）、２ ．０３（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２０（２Ｈ，ｄｔ）、　２．５８（QＨ。
Ｄ、　２．７８（ＩＨ，ｔｔ）、　３．０７（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４０（ ２Ｈ，ｑ）、　３．４２（２８，ｔ）、　３．４８（４Ｈ，刀j。
４．６９（２Ｈ，ｓ）、　７．０−７．７（８Ｍ）。
例８（方法ａ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（ｌ　Ｃ２−（３−（４−イ ソプロピルベンゾイル）−２−イミダブリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピ ペリジル）　−１）１−インドール、フマラート、８ａ。
乾燥トルエン（ｌＯＯＭＬ）中に５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）− ３−（１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジ ル〕−ＩＨ−インドール（ｌＯ，Ｏｇ）を有する冷たい溶液に、炭酸カリウム（ ４，０ｇ）を加える。１０°Ｃ以下の温度を保ちながら、４−イソプロピルベン ゾイルクロライト（４，７７ｇ）を加える。混合物を−晩撹拌し、次いて１００ °Ｃに４時間加熱する。混合物を一晩撹拌し、次いて＋００’Ｃに４時間加熱す る。次いで混合物を冷却し、濾過し、減圧で蒸発する。残留物を、シリカゲル上 でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／トリエチルアミン９５・５て溶離）によ って精製する。収量５．５３ｇ、フマール酸塩がエタノールから晶出する融点： 　１９６−１９８°Ｃ，’ＨＮＭＲ・δｔ２１（６Ｈ，ｄ）、　１．７７（２Ｈ ，ｄｑ）、　２．ｏ５（２Ｈ，巾広いｄ）。
２．１７（２Ｈ，ｔ）、　２．５６（２Ｈ，ｔ）、　２．８０（ＩＨ，ｔｔ）、 　２．８８（ｌＨ，ｈ）、　３．０４（２Ｈ，巾広いｄ）、R゜ ４２（２Ｈ，ｔ）、　３．５８（２Ｈ，ｔ）、　３．９５（２Ｈ，ｔ）、　７． ０−７．７（＋２８）。
対応する方法で、次のカルホン酸誘導体を製造する：５−クロロー３−　ＣＩ− Ｃ２−（３−（２−クロロベンゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エ チル〕−４−ピペリジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール 、フマラート、　８ｂ、融点：　２０９−２１１°Ｃ，’ＨＮＭＲ：　δ１．７ ４（２Ｈ，ｄＱ）、　２．０２（２Ｈ，巾広いｄ）。
２．１６（２Ｈ，ｄｔ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ）、　２．７９（ＩＨ，ｔｔ） 、　３．００（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．３９（２Ｈ，ｔ）A　３．６６ （２Ｈ，ｔ）、４．ｏ６（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（１２８）、３−　（ １−（２−（３−（２−アセチルオキシベンゾイル）−２−イミダゾリジノン− １−イノリエチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフェ ニル）−１Ｈ−インドール、マレアート、８ｃ、融点　＋７５−１７７°Ｃ，’ ＨＮＭＲ：　６１．７５（２Ｈ，ｄｑ）、　２．０７（２Ｈ，巾広いｄ）、　２ ．１８（２Ｈ，ｄｔ）、　２．２５（３Ｈ，ｓ）、　２．５７（２Ｈ，ｔ）、　 ２．８０（ＩＨ，ｔｔ）、　３．０３（２Ｈ，■Lいｄ）。
３．９０（２Ｈ，ｔ）、　３．６１（２１（、ｔ）、　４．００（２Ｈ，ｔ）、 　７．０−８．２（１２Ｈ）：３−　（１−（２−（３−ブタノイル−２−イミ ダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４ −フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール、フマラート、８ｄ。
融点：　１８１−１８３°Ｃ，’ＨＮＭＲ：　δ０．９７（３Ｈ，ｔ）、　１． ６９（２Ｈ，ＳＸ）、　１．７８（２Ｈ，ｄｑ）。
２、０７（２Ｈ，巾広いｄ）、２．２１（２Ｈ，ｄｔ）、　２．６０（２Ｈ，ｔ ）、　２．８２（ＩＨ，ｔｔ）、　２．９２（２Ｈ，ｔ）、@３゜０９ （２Ｈ１巾広いｄ）、　３．４４（２Ｈ，ｔ）、　３．５３（２Ｈ，ｔ）、３． ８５（２Ｈ，ｔ）、　７．０−７．７（８Ｈ）；５−クロロ−１−（４−フルオ ロフェニル）−３−ＣＩ−（２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリフノン− １−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ−インドール、フマラート、８ｅ 。
融点　１１０−１１２°Ｃ，’ＨＮＬＩＲ：　６０．８８（３Ｈ，ｔ）、　１． ３０（４Ｈ，ｍ）、　１．６４（２Ｈ，ｑｕｉ）、　１．８P （２Ｈ，ｄｑ）、　２．０６（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２２（２Ｈ，ｄｔ）、 　２．６２（２Ｈ，ｔ）、　２．８２（ＩＨ，ｔｔ）、　２D９４ （２Ｈ，ｔ）、　３．１３（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４６（２Ｈ，ｔ）、　３ ．５２（２Ｈ，ｔ）、　３．８４（２Ｈ，ｔ）、　７．０−V．７ （８Ｈ）　： ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（２−（３−オクタノ イル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルツー４−ピペリジル〕−ＩＨ− インドール、フマラート、８ｆ。
融点：　１５５−１５７°Ｃ，’ＨＮＬ＋Ｒ：　６０．８８（３Ｈ，ｔ）、１． ３２（６Ｈ，ｍ）、　１．６６（２Ｈ，ｑｕｉ）、　１．８Q （２Ｈ，ｄｑ）、　２．０６（２Ｈ，巾広いｄ）、　２．２３（２Ｈ，ｄｔ）、 　２．６３（２Ｈ，ｔ）、　２．８１（ＩＨ，ｔｔ）、　２D９３ （２Ｈ，ｔ）、　３．１１（２Ｈ，巾広いｄ）、　３．４５（２Ｈ，ｔ）、　３ ．５０（２Ｈ，ｔ）、　３．８５（２Ｈ，ｔ）、　７．０−V．７ （８Ｈ）。
薬理学 モルトインドールは、試験管内及び生体内両方で極めて有力なセロトニン５２（ ５−ＨＴ、）拮抗剤である。本発明のプロドラッグを、試験管内で５−ＨＴ！レ セプター親和性（’Ｈ−ケタンセリン結合）に関して及び生体内で５−ＨＴ、拮 抗効果（キパジン誘発された頭けいれん）に関してテストする。十分に確認され かつ信頼のあるテストを以下に記載し、その結果を表１中に示す。
試験管内で、ラット皮質に於けるセロトニンＳ、（５−ＨＴ、）レセプターへの ３Ｈ−ゲタンセリンの結合阻害 この方法によって、ラットから膜中でセロトニンＳ、（５−ＨＴ、）レセプター への３Ｈ−ケタンセリン（０，５ｎ　Ｍ）の結語を薬剤によって阻害することを 、試験管内で測定する。方法：ヒテル、薬理学及び毒物学、６１、＋２６−１２ ９．１９８７゜処理 雄性ウスター（Ｍｏｌ　：　Ｗｉｓｔ）ラット（１２５−２５０ｇ）を殺し、皮 質組織を切開し、秤量する。組織を氷冷５０＋ｕＭ　ｌ−リス緩衝液ｐＨ７，７ （２５”Ｃで）１０ｍｌ中で均一化する（ウルトラタラックス、１０秒）。この 段階で使用される遠心分離ガラス容器を１０分間、エタノール中で超音波で洗浄 する。ホモジナートをペレットを水冷緩衝液１０ｍ１中で再均−化しながら、２ 回、２０．０００ｇて１０分間４°Ｃで遠心分離する。最終ペレットを氷冷緩衝 液５００容量（Ｗ／い中で均一化する。
三組の氷上に維持された培養管は、水（又全結合に対する水）中の薬剤溶液１０ ０μｌ及び組織懸濁液２０００μｌ（ｊ’）終組織含有量は元の組織４ＭＧに相 当する。）を受ける。結合実験を３Ｈ−ケタンセリン１００μｌ（最終濃度０． ５ＨＭ）の添加によって及び３７°Ｃ水浴中に管の設置して開始する。３０分間 培養後、サンプルを減圧（０−５０ミリバール）下でワットマンＧＦ／Ｆフィル ター（２５ｍｍ）を通して濾過する。管をフィルターに注がれる、水冷緩衝液５ ｍｌで洗滌する。その後フィルターを緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター を計測ガラスヒレ中に置き、適当なシンチレーション流体（たとえばピコフラワ ーＴＭＩ５）４ｍｌを加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵後、放射能含 有量を液体シンチレーション計数器によって測定する。特異的結果は、ミアンセ リンｌμＭの存在下で非特異的結合を差し引いて得られる。
結合阻害の測定に関して、３０個の薬剤の５つの濃度を使用する。
測定されたｃｐｍを、片対数紙上に薬剤濃度に対してプロットし、最も良く適合 するＳ−型カーブを描く。ＩＣ６゜−値を濃度として決定する。この濃度で結合 は、ミアンセリンｌμλ（の存在下で非特異的結合を差し引いた、コントロール サンプル中に於ける全結合の５０％である。
３Ｈ−ケタンセリン＝ニューイングランドヌクレアーからの〔エチレン−’Ｈ） 　−ケタンセリンハイドロクロリド、比活性６Ｏ−８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ　。
キパジン阻害 キパジン（Ｑｕｉｐａｚｉｎｅ）は、ラットに於て頭けいれんを誘発する５−Ｈ Ｔ２拮抗物質である。この試験は５−ＨＴ２−拮抗作用のための試験であり、こ れて頭けいれんを阻害する能力を試験する。その方法及びいくつかの参考物質に 関する試験結果は、アーシト（Ａｒｎｔ）等によって出版されている（トラッグ ディベロブメントリサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒ＝ｓｅａｒ ｃｈ、　１６．５９−７０．１９８９）。
処理 試験物質を、キパジン投与（６，８ｍｇ／ｋｇ　、皮下、ジマレアート）２時間 前に皮下注射するか又は２４時間前に経口注射する。ラット４匹−雄性ウスター （Ｍｏｌ・Ｗｉｓｔ）ＳＰＦ、体重１７ｌ７０−２４Ｏを、夫々の投薬量レベル で使用する。コントロールグループは、夫々の試験日に含まれる。しかし試験を くり返すまで、Ｃ２，２４時間）、コントロールグループは同一である。キバジ ン投与後、ラットを別々に観察かご中に置き、頭けいれんをキパジンの注射後３ ０−４０分の観察間隔てカウントする。
夫々のグループ中て頭けいれんの全体数を計算し、夫々の投薬量に関する結果を 、コントロールグループ中ての応答の百分率として表わす。ＥＤ、。値を、対数 −プロビット分析によって算出する。頭けいれんの平均数は、コントロールグル ープ中て９より小さい場合、試験をくり返さねばならない。
表１ 化合物Ｎｏ、　’Ｈケタンセリン結合　キパジン阻害（２４時間、経口） ［Ｃｓｏ（ｎＭｏｌ）　ＥＤｉｏ　（μｍｏｉ／ｋｇ）ｌａ　１．２　０．０２ ９ １ｂ　５７　０．０９ １ｅ　４７　０．７７ Ｉｆ　９．３　０．０５ ２ａ　２６０　０．５５ ４ａ　０．９０　０．２４ ４ｄ　１３　１．１ ５ａ　ｏ、　４７　０．０３７ ６ａ　０．９７　０．０７９ ６ｂ　０．６０ ７ａ　１．２　０．０８１ ７ｄ　４９　０．１５ ８ａ　２０　０．＋２ ８ｃ　２４　０．０５７ ８ｄ　５．６　０．０１４ ８ｅ　３８　０．０３９ ８ｆ　１４０　０．０９２ セルトイントール　０．７２　０．０４表１から、本発明の化合物のいくつかが 試験管内で低い５−ＨＴ２活性、３Ｈケタレセリン結合テスト参照を有し、一方 生体内て高い５−ＨＴ２活性、キパジン阻害テ２ト参照することが明白であり、 これらが生体内で分解して活性物質を示す。しかし他の化合物は、試験管内及び 生体内両方で高い活性を育する。二の場合生体Ｆ′、。
活性を、化合物その自体の活性、化合物とモルトインドールとの混合活性又は− ；・ルトインドールの活性によることができる。
薬理運動学 本発明の化合物のデポ−効果を、次の例に記載した様にして測定する。
動物及び投薬量 ７匹のピーグル犬を使用する。１匹の雄性及び１匹の雌性犬を、たった１匹の雌 性犬を使用したｌａを除いた夫々の調製物に対して使用する。
化合物をビスコレオ中に溶解する。ビスコレオ１ｍｌは犬１ｋｇに相当する。犬 にそれぞれの腿に約５ｍｌを筋肉投与する。
サンプル 血液サンプルを、投薬後１．２．４．８及び２４時間で、及び投薬後２．４．７ ．１０及び１４日で取り出す。
犬血清中のモルトイントール濃度 血清サンプルを、スフエリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）Ｓ５Ｗカラム（２５ ｃｍ　ｘ　４．６ｍｍ）及び測定波長２５４ｎｍを有するＨＰ１０５０聞−吸収 検出器を備えたヒユーレットパラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ’） ＨＰ１０９０り０７トグラフから成るシステムを用いてＨＰＬＣによって分析す る。溶離を、溶離剤として割合＋００／１８．４１０．５１０．２．　ｖ／ｖて ｎ−へブタン／２−プロパツール／濃アンモニア／水で、環境温度で約７０バー ルの圧力及び１ｍｌ／分の移動速度で行われる。
結果を、図１及び２中に示す。
結果 図１及び２は、それぞれモルトイントール及び本発明の化合物の投与後血液中て の時間に関するモルトイントール濃度を示す。本発明の化合物の投与は、血清・ ＼のモルトイントールの長期の遊離を結果として生しることか分る。図１に示さ れる様に、試験管内て高い活性を有することが分る化合物、たとえば化合物ｌの もデポ−製剤の注射後モルトインドールに分解する。
したかって本発明の化合物は、体へのモルトイントールの長期の遊離用デポ−製 剤として有用なセルトイシトールブロトラノグであることか分る。
製剤例 例Ａ 化合物１　ａ　２０ｍｇ ビスコレオ　全量１．０ｍ１ 例Ｂ 化合物１　ｂ　５０ｍｇ ゴマ油ＢＰ　全量２．０ｍ１ 例Ｃ 化合物２　ａ　３００ｍｇ ビスコレオ　全量５．０ｍ１ 例り 化合物７　ｄ　５０ｍｇ ビスコレオ　全量５．０ｍ１ 例Ａ−Ｄによる溶液を、無菌条件下で油の一部に本発明の化合物を溶解し、所望 の容量に調整し、適するアンプル又は小瓶に充填して製造する。
濃度　（ｎｍｏｌ／ｌ） 濃度　（ｒｘｍｏｌ／ｌ） 補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） 平成５年４月１日

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．セルトインドールを酸又は活性化された酸と、ホルムアルデヒド単独、アル コール又はアミンの存在下にホルムアルデヒドと、あるいはアシルオキシメチレ ンハライドとの反応生成物であり、そして一般式Ｉ：▲数式、化学式、表等があ ります▼１ 式中、ＸはＣＯ，ＣＳ，又はＣＨ２から選ばれ、ＸがＣＯ又はＣＳである場合、 Ｒはｉ）ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル 、シクロアルキルアルキル又はシクロアルケニルアルケニル、これらは場合によ りヒドロキシ器１又は２個によって置換されている、あるいはハロゲン、トリフ ルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキ シ又はシアノから成る群より選ばれた置換基１又は数個によって置換されたフェ ニル；又は ｉｉ）ＹＲ１、式中ＹはＯ又はＳであり、Ｒ１は上記ｉ）でＲに関して定義され た置換基から選ばれる；そして ｉｉｉ）ＮＲ２Ｒ３、式中Ｒ２及びＲ３は独立して上記ｉ）でＲに関して定義さ れた置換基から選ばれる、又はＲ２は及びＲ３は、結合して窒素原子１〜３個及 び酸素又はイオウ原子０〜３個を含有する４〜８員成ヘテロ環を形成する；から 成る群から選ばれ、あるいは ＸがＣＨ２である場合、Ｒは ｉｖ）ｉｉ）で定義された基ＹＲ１； ｖ）ｉｉｉ）で定義された基ＮＲ２Ｒ３；又はｖｉ）基ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、式中Ｒ ４はＲ１に関して定義されたものである；から成る群から選ばれる、 及びその薬学的に妥当な塩を有することを特徴とする、セルトインドールのプロ ドラッグ。
  2. ２．ａ）ＸはＣＯ，ＲはＣ１−Ｃ１０−アルキル又は場合により置換されたフェ ニルである；又は ｂ）ＸはＣＨ２、Ｒは基ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２は水素又はＣ１−Ｃ１０−アル キル、Ｒ２はＣ１−Ｃ１０−アルキル；１−モルホリノ基；ＫＯＣＯＲ４，Ｒ４ はＣ１−１０−アルキル；又は基ＹＲ１であり、ＹはＯ，Ｒ１はＣ１−Ｃ１０− アルキルである、であることを特徴とする請求の範囲１記載のセルトインド−ル のプロドラッグ誘導体。
  3. ３．３−〔１−［２−（３−アセチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ ル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ− インドール、５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−イミダゾリ ジノン−２−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフェニル （−１Ｈ−インドール、３−〔２−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオ ロフェニル）−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル） −３−〔１−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダブリジノン− １−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、５−クロロ−１− （４−フルオロフェニル）−３−〔１−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾ リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−インドール、５−ク ロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）オキシメチル−２−イミダゾリ ジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフェニル ）−１Ｈ−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−〔２−（３−ヘキサノ イル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ− インドール、及び５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−３−〔１−〔２ −（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペ リジル〕−１Ｈ−インドール。 から選択されることを特徴とする、請求の範囲２記載のプロドラッグ誘導体。
  4. ４．請求の範囲１，２又は３のいずれかに記載のプロラッグ誘導体の治療上有効 な量及び薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤を含有することを特徴とする、薬 学的組成物。
  5. ５．適する薬学的形態中で請求の範囲１，２又は３のいずれかに記載のプロドラ ッグ誘導体の治療上有効量又はその薬学的に妥当な酸付加塩を含有するデポー組 成物であることを特徴とする、請求の範囲４記載の組成物。
  6. ６．適する薬学的に妥当な油中に、請求の範囲１，２又は３のいずれかに記載の プロラッグ誘導体の治療上有効な量及び薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤を 含有する筋肉内注射用デポー組成物であることを特徴とする、デポー組成物。
  7. ７．薬学的に妥当な油は、ヤシの実油、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン 油、大豆油、オリーブ油及び脂肪酸と多官能性アルコールとのエステルから成る 群より選択されることを特徴とする、請求の範囲６記載のデポー製剤。
  8. ８．請求の範囲１，２又は３のいずれかに記載のプロドラッグ又はその薬学的に 妥当な酸付加塩を、拒絶及び従命自動症状の両方を含む精神分裂症、非精神分裂 精神病、うつ病および不安を治療するための薬品を製造するのに使用する方法。
  9. ９．請求の範囲１記載のプロドラッグ誘導体を製造するにあたり、ａ）セルトイ ンドール単独と又は適する塩基の存在下で不活性有機溶剤中でカルボン酸ハライ ドＲＣＯ−ｈａｌとを又は対称又は混合無水カルボン酸ＲＣＯ−Ｏ−ＯＣＲ′． とを反応させ、この際Ｒは式１中でｉ）ないし（ｉｉｉ）で前に定義されている 、ｈａｌはクロル又はブロムであり、Ｒ′ＣＯ−Ｏ−は適当な離脱基、たとえば ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＯＯ−を構成する；又はｂ）セルトインドー ル単独と又は適する塩基の存在下で不活性有機溶剤中で次式Ｒ１−Ｙ−ＣＹ１− ｈａｌ又はＲ２Ｒ３Ｎ−ＣＹ１−ｈａｌの炭酸又はチオ炭酸ハライドとを反応さ せ、この際Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＹは前述の通りであり、Ｙ１は酸素又はイオウ であり、ｈａｌはクロル又はブロムである；又はｃ）セルトインドールを不活性 有機溶剤中で次式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ１のイソシアナート又はイソチオシアナート と反応させ、この際Ｒ１は前述の通りであり、Ｙ１は上述の通りである；又は ｄ）セルトインドールを、Ｒが式１中でｉ）ないしｉｉｉ）で前に定義されてい るカルボン酸ＲＣＯＯＨとカップリング試剤、及び場合により塩基性触媒を有す る不活性有機溶剤中で反応させる；又は ｅ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量と不活性有機溶剤中で反応させ る；又は ｆ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量とアミン又はアルコールの存在 下に不活性溶剤中で又は溶剤なしで反応させ、酸触媒は、アルコールが反応中に 沈殿した場合に加えるのが好ましい；又はｇ）セルトインドールを不活性溶剤中 でｈａｌ−ＣＨ２−Ｏ（ＣＯ）Ｒ４の様なアシルオキシメチレンハライドと反応 させ、この際Ｒ４は前述の通りであり、ｈａｌはクロル、ブロム又はヨードの様 な離脱基であることから成る、上記化合物の製造方法。
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