PT99142B - Processo para a preparacao de pro-medicamentos de sertindole e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a novos derivados do composto neurolóptico atíico sertindole (nome INN recomendado), 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole, cujos derivados são os produtos da reacção de sertindole com um ácido ou com um derivado de ácido activado, da reacção com sertindole com halogenetos de aciloximetileno, ou da reacção do sertindole com formalaldeído isolado ou na presença de um álcool ou de uma amina. Esses produtos de reacção são úteis no tratamento de doenças mentais como por exemplo a esquizofrenia incluindo os sintomas negativos e positivos, psicoses não esquizofrénicas, depressão e ansiedade.
sertindole é referido na Patente NorteAmericana No. 4,710,500, correspondendo a EP 0200322 Bl. A acção neuroléptica de sertindole sem causar os efeitos laterais dos neurolópticos clássicos é descrita no Pedido de Patente Europeia No. EP 0392959 A2, e a acção ansiolítica é descrita no Pedido de Patente Intervencionai copendente No. PCT/DK91/00168.
É bem sabido que os medicamentos e os derivados de longa actuação de medicamentos podem ser obtidos por esterificação e um grupo hidroxilo presente. 0 Pedido de Patente Norte-Americana No. 3,408,356 refere-se a ésteres de cadeia longa de certas (hidroxipiperidino)butirofenonas que se referem como sendo tranquilizantes de longa duração. 0 Pedido de Patente GB No. 2,054,371 e a Publicação de Patente Europeia No. 260,070 referem a acção prolongada do decanoato e acetato de haloperidol, respectivamente, e as Patentes Norte-Americanas Nos. 3,996,211 e 4,038,395 descrevem derivados de acilo do clopentixol. Além disso, Anthony À. Sinkula (1985) Sustained Drug Action Accomplished by the Produg Approach em Design of Produgs (Hans Bundgaard ed.), Elsevier Science Publishers B.V., descreve vários pró-medicamentos, como por exemplo os ésteres esteróides, ésteres do tipo pró-medicamento de neurolépticos, (bambuterol bis-N,N-carbamato de pró medicamento de terbutalina) e pró medicamentos poliméricos.
Sabe-se que os neurolépticos clássicos provocam efeitos laterais extrapirimidais (por exemplo distonia, acatisia e doença de Parkinson) e dão assim preocupações aos médicos. Tendo em consideração o longo período de aplicação de neurolépticos, a natureza da doença e as vantagens bem reconhecidas de utilizar preparações de depósito no seu tratamento, existe uma longa procura de neurolépticos de longa duração que não causam os efeitos laterais dos neurolépticos clássicos.
Foi descoberto agora com surpresa que os produtos da reacção do sertindole com um ácido ou com um derivado de ácido activado, com apenas formaldeído ou formaldeído na presença de álcool ou de uma amina, ou com um halogeneto de aciloximetileno, são pró-medicamentos de sertindole, que se decompõem para sertindole durante um período pretendido de tempo quando formulados numa forma farmacêutica adequada.
Assim a presente invenção refere-se a novos prómedicamentos de sertindole que são produtos da reacção do sertindole com um ácido ou com um ácido activado, com apenas formaldeído, com formaldeído na presença de um álcool ou de uma amina, ou com um halogeneto de aciloximetileno, e que têm a formula geral 1:
na qual X é escolhido de entre CO, CS, ou CH2, e se X for CO ou CS, R é escolhido de entre os grupos consistindo em:
i) hidrogénio, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalc(en)ilalc(en)ilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, ou fenilo opcionalmente substituído com um mais substituintes escolhidos de entre o grupo consistindo em halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, aciloxi, ou ciano, ou ii) YR1, em que Y é 0 ou S e R1 é escolhido de entre os substituintes definidos para R em i) anterior, e iii) NR2R3, em que R2 e R3 são independentemante escolhidos de entre os substituintes definidos para R em i) anterior ou R2 e R3 são combinados para formarem um anel heterociclico com quatro a oito membros contendo um a três átomos de azoto e enxofre, ou se X for CH2, R é em:
escolhido de entre os grupos consistindo iv) um grupo YR1 tal como definido em ii),
v) um grupo NR2R3 tal como definido em iii), ou vi) um grupo OC(O)R4, em que R4 é como definido para e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Qualquer isómero, como por exemplo os isómeros e regioisómeros opticamente activos dos compostos com a fórmula 1 estão englobados pela invenção.
Assim, pode ser possivelmente obtido um composto de invenção como redioisómero com a formula de estrutura 2 da invenção
na qual R1 e X são como definidos na Formula de Estrutura 1, ou como mistura dos dois isómeros com as fórmulas 1 e 2. Em geral, os derivados O-acilados 2 são mais lábeis e é de esperar que eles se rearrangem para os derivados de N-acilo correspondentes 1. São geralmente conhecidas reacções de rearranjo semelhantes na literatura (Kohn e col., J. Org. Chem. 1977,42 (6), 941-948 e Organic Reactions 1965 14,1) tal como o rearranjo de Chapman.
termo alquilo pretende significar um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a vinte e quatro átomos de carbono, inclusive. 0 termo alcenilo” pretende de forma semelhante significar um grupo alcenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de dois a vinte e quatro átomos de carbono, inclusive. Os termos cicloalquilo e cicloalcenilo compreendem anéis carbocíclicos saturados e insaturados, respectivamente, contendo de três a oito átomos de carbono, inclusivé.
termo alquilo inferior pretende significar um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a quatro átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, etc. Alcoxi inferior, e alquilo inferior tio designam de forma semelhante os grupos em que o radical alquilo é um grupo alquilo inferior tal como acima definido.
Alcenilo inferior pretende significar um grupo alcenilo que contem dois a quatro átomos de carbono, por exemplo etenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, etc.
Os compostos preferidos da invenção são os que possuem a forma de estrutura 1 na qual
a) X é CO e R é alquiloCj-Cj0 ou fenilo opcionalmente substituído; ou
b) X é CH2 e R é um grupo NR2R3, R2 hidrogénio ou alquiloCj-C-LQ e R3 alquiloCj^-Cj^Q; um grupo 1-morfolíno; um grupo OCOR4, R4 é alquiloC^-C-LQ,· ou um grupo YR1 em que Y é 0 e R1 é alquiloC-^-C-LQ.
Os compostos particularmente preferidos da presente invenção são:
3-[1-[2-(3-Acetil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-5- cloro-1-(4-fluorofenil)-IH-indole,
5-cloro-3-[1-(2-(3-decanoi1-2-imidazolidinon-1il)etil]-4— piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indole,
3-[1-[2-(3-benzoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-IH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-[3-(1-morfolinometll)-2-imidazolidinon-l-il]etil]-4-piperidil]-lHindole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-butanoí1-2imidazoli-dinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole,
5-cloro-3-[1-[2-[3-(1-decanil)oximetil-2-imidazolidinon-l-il]etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-1Hindole
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3-hexanoil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole, e
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-octanol-2- 7 imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole.
Outros compostos específicos dentro do âmbito da presente invenção incluem os seguintes:
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-pivaloil-2imidazoli-dinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole,
5-cloro-3-[1—[2—(3-ciclohexilcarbonil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3-hexadecanoil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-[3-(2,4,6trimetilbenzoil)-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]IH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3-oleil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-[3-(1-nonil)aminocarbonil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1Hindole,
5-cloro-3-[l-[2-(3-dimetilcarbamil-2-imidazolidinon1- il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indole,
5-cloro-3-[l-[2-(3-dimetiltiocarbamil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3-metocxicarbonil2- imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole,
5-cloro-3-[l-[2-[3-(1-decil)oxicarbonil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indolef
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-hidroximetil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-IH-indole,
- 5-cloro-3- [1—[2— C3-dimetilaminometil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
5-cloro-3-[l-[2-(3-dipropilaminometil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
5-cloro-3-[l-[2-(3-t-butilaminometil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
5-cloro-3-[1—[2 —(3-etoximetil-2-imidazolidinon-lil)etil3-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)—3—[1—[2—(3-metoximetil-2imidazoli-dinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-(2-propil)oximetil-2-imidazolidinon-l-il)etil3-4-piperidil3-lH-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-(4-isopropilbenzoil))-2-imídazolidinon-l-il)etil3-4-piperidil3-1Hindole,
5-cloro-3-[1-[2-[3-(2-clorobenzoil)-2-imidazolidinon1-il)etil3-4-piperidil3-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
3-[1-[2-[3-(2-acetiloxibenzoil)-2-imidazolidinon-lil)etil3-4-piperidil3-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-pivaloiloximetil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole.
Os compostos são solúveis em óleos farmaceuticamente aceitáveis em condições esterolizadas. Quando administrados por via intra muscular num óleo farmaceuticamente aceitável adequado, a libertação do óleo e a decomposição dos compostos da invenção em sertindole tem lugar de forma a que o sertindole seja libertado no
corpo durante um período prolongado de tempo desejável.
Os produtos de reacção da presente invenção podem ser divididos em derivados acilados de sertindole e derivados que são produtos da reacção com um halogeneto de aciloximetileno ou com formaldeído isolado ou com formaldeído combinado com um álcool ou uma amina.
Os derivados de depósito conhecidos de neurolépticos são ésteres de ácidos carboxílicos de neurolépticos compreendendo um grupo hidroxi livre. Ao contrário dos referidos derivados acilados conhecidos, os produtos da reacção acilados do sertindole não são ésteres mas sim derivados de imidazoliâin-2-ona acilados. Assim, o facto de eles poderem existir (serem estáveis numa composição farmacêutica adequada) e se decomporem adequadamente é de facto bastante surpreendente. Isto é reforçado pelo facto de eles não serem decompostos em sertindole num ensaio in vitro compreendendo a incubação com homogeneizado de fígado de rato ou de porco ou plasma humano, em que se espera que os pró-medicamentos de ensaio se decomponham, dado que eles se decompõem adequadamente in vivo.
Em relação aos outros derivados da presente invenção, o conceito de se utilizar esses tipos de reagentes para a formação de pró-medicamentos é novo, e assim, é surpreendente que esses derivados se decomponham adequadamente no sertindole mãe.
Consequentemente, os compostos da presente
invenção são medicamentos muito promissores, que quando formulados em composições farmacêuticas adequadas são úteis como medicamentos de depósito para o tratamento de doenças mentais como por exemplo a esquizofrenia incluindo os sintomas negativos e positivos, psicoses não esquizofrénicas, depressão e ansiedade e qualquer outra indicação em que o sertindole possa ser útil e para a qual sejam vantajosas as composições de depósito.
Desta forma, num segundo aspecto a presente invenção refere-se a uma composição de depósito de sertindole, compreendendo um pró-medicamento da invenção numa composição farmacêutica adequada, em particular uma composição de depósito de sertindole compreendendo um pró medicamento da invenção num óleo farmaceuticamente aceitável adequadamente escolhido.
Os óleos preferidos são de origem vegetal como por exemplo óleo de coco, por exemplo viscóleo (R), óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, azeite, etc ou eles são ésteres sintéticos de ácidos gordos e de álcoois polifuncionais, como por exemplo o glicerol e o propilenoglicol.
Uma dose adequada de um composto de acordo com a invenção é de cerca de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por injecção. As composições da invenção são, de preferência, apresentadas sob a forma de composições de doses unitárias compreendendo cerca de 0,5 a 5,0 ml de uma solução a 0,1 até 20% em peso calculado como o peso de sertindole
correspondente à quantidade do composto da invenção presente no óleo.
As composições da presente invenção são preparadas por dissolução de um composto da invenção num óleo farmaceuticamente aceitável em condições esterolizadas. O óleo é escolhido de modo a ser obtida uma libertação do ingrediente activo durante um período pretendido de tempo. 0 óleo adequado pode ser facilmente determinado pelo especialista por experimentação adequada.
Estas novas composições são úteis como composições de depósito injectáveis de sertindole, com uma duração de acção que varia de entre de cerca de uma semana a cerca de 6 meses.
Num outro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a preparação de prómedicamentos da invenção que compreende:
a) fazer-se reagir o sertindole isolado ou na presença de uma base adequada num solvente orgânico inerte com um halogeneto de ácido carboxílico RCO-hal ou um anidrido de ácido carboxílico simétrico ou misto RCO-O-OCR, em que R é como acima definido em i) até iii) na fórmula l, hal é cloro ou bromo, e R'CO-O- constitui um grupo substituível adequado tal como por exemplo CH3CH2OCOO-, CH3COO-; ou
b) fazer-se reagir o sertindole isolado ou na presença de uma base adequada num solvente inerte orÂanico com um halogeneto de ácido carbónico ou tiocarbónico com a t
seguinte fórmula R1-Y-CY1-hal ou R2R3N-CY1-hal, em que R1 R , R e Y sao como anteriormente definidos e Y e oxigénio ou enxofre e hal é cloro ou bromo; ou
c) fazer-se reagir o sertindole num solvente orgânico inerte com um isocianato ou isotiocianato com a seguinte
| fórmula R1-N=C=Y1, em que R como acima definido, ou | 1 é | como acima | definido | e Y1 é |
| d) fazer-se reagir | o | sertindole | com um | ácido |
| carboxílico RCOOH, na qual | R é | como acima | definido | em i) |
| até III) na fórmula 1, | num | solvente | orgânico | inerte |
contendo um reagente de acoplamento, e opcionalmente um catalisador básico? ou
e) fazer-se reagir o sertindole com um equivalente de formaldeído num solvente orgânico inerte, ou
f) fazer-se reagir o sertindole com um equivalente de formaldeído na presença de uma amina ou de um álcool num solvente inerte ou sem um solvente. Os catalisadores ácidos são de preferência adicionados quando os álcoois participam na reacção; ou
g) fazer-se reagir o sertindole num solvente orgânico inerte com um halogeneto de aciloximetileno tal como o halCH2-O(CO)R4, em que R4 é como acima definido e hal é um grupo substituível tal como cloro, bromo ou iodo.
Nos Processos a) e b) uma base adequada é por t-butóxido de potássio, amida de sódio ou de hidreto de sódio, hidróxido de sódio ou de ou carbonato de sódio ou de exemplo o potássio, potássio, potássio. Os
adequado é clorofórmio, solventes inertes preferidos são o tolueno, éter de dietílico, tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, Nmetílpirrolidona ou sulfóxido de dimetilo. A reacção é de preferência efectuada a temperaturas desde -20°C até ao ponto de ebulição do solvente.
No Processo c) um solvente orgânico inerte adequado é por exemplo o diclorometano, 1,1,1tricloroetano, clorofórmio, tetrahidrofurano, ou dioxano.
No Processo d) um solvente orgânico inerte o diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno ou dimetilformamida, um reagente de acoplamento adequado é uma dialquilocarbodimida, por exemplo de diciclohexilo ou diisopropilo, e o catalisador básico pode ser a piridina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, 4-pirrolidinopiridina ou compostos semelhantes. Outros reagentes de acoplamento possíveis são por exemplo os complexos de pentahalofenol com dialquilcarbodiimidas, e cianamidas substituídas, ceteniminas e cetenos. Quando é utilizada a piridina ou a trietilamina como catalisador básico, elas podem também constituir convenientemente um solvente.
Nos Processos e) e f) os solventes inertes preferidos são tetrahidrofurano, tolueno, acetona ou quando são utilizados álcoois eles podem convenientemente constituir o solvente. As temperaturas da reacção preferidas variam desde a temperatura ambiente até temperaturas ligeiramente elevadas como por exemplo 40 a
°C. Os catalisadores ácidos são por exemplo o ácido acético, ácido trifluoroacético, ou ácidos inorgânicos (HBr, HCl).
As condições de reacção no Processo g) são as acima descritas para os Processos a) e b).
A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos com referência aos desenhos em que:
A Figura 1 mostra a concentração de sertindole em amostras de soro de cão, medidas por CLAR (Cromatografia Líquida de Alto Rendimento) em função do tempo após a administração do sertindole e a compostos la, lb e lf da invenção; e
A Figura 2 é a secção inicial da Figura l com um eixo de tempo expandido mostrando a concentração de sertindole em amostras de soro de cão em função do tempo dentro dos primeiros 3 dias após a administração da composição de ensaio.
EXEMPLOS
Os exemplos são dados apenas com o objectivo de
| ilustração | e não devem ser entendidos | como limitando | a |
| invenção. | |||
| ATRIBUIÇÃO | ESTRUTURAL | ||
| Os compostos preparados de | acordo com | os | |
| Processos | e) e f) foram inequivocamente | considerados como | |
| possuindo | a Fórmula de Estrutura 1 | por efeitos | de |
potenciação de Overhauser de 1H RMN nuclear. 0 composto acetilado, do Exemplo la seguinte, revelou ser, por análise
de raios-X, o derivado N-acetilado com a Fórmula de
Estrutura 1. Todos os outros derivados acilados são muito provavelmente os derivados N-acilados com a Fórmula de Estrutura 1 de acordo com os seus espectros de 1H RMN. Contudo, não é impossível que em alguns casos, os compostos possam possivelmente existir com a Fórmula de Estrutura 2, ou também com a mistura das duas fórmulas de estrutura. Exemplos de preparação
Foram registados os espectros de 1H RMN para as bases livres dos Exemplos 1 a 5 e 8 em clorofórmio-d à temperatura ambiente a menos que se diga o contrário e para os sais dos Exemplos 6 a 7 em sulfóxido de dimetilo-Dg à temperatura ambiente a menos que se diga o contrário a 250 MHz num instrumento Bruker AC-250. Foi adicionado o TMS como padrão de referência interno. Na listagem dos dados de RMN são utilizadas as seguintes abreviaturas: d = dobleto, qd = duplo quarteto, dt = duplo tripleto, h = hepteto, m = muitipleto, q = quarteto, qui = quinteto, s = singleto, sx = sexteto, t = tripleto, tt = triplo tripleto. No caso de sais de adição, são omitidos os sinais dos hidrogénios ácidos.
Exemplo 1 (Processo A)
Fumarato de 3-[l-[2-(3-acetil-2-imidazolidinon-l-il)etil] -4-piperidil]-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole, la.
A uma suspensão bem agitada de t-butóxido de potássio (1,2 g) em tolueno anidro (100 ml) mantido a 0°C foi adicionado o 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(216
imidazolidinon-l-il)etil)-4-piperidil]-lH-indole (4,4 g). A mistura foi aquecida e agitada durante 1,5 h a 50°C. Ao sal de potássio assim preparado foi adicionada gota a gota a 0°C uma solução de cloreto de acetilo (0,8 g) em tolueno anidro (20 ml). A mistura foi finalmente deixada atingir a temperatura ambiente e foi posteriormente deitada em gelo. Foram adicionados éter (100 ml) e uma solução de NH4OH 2M (10 ml), foi separada a fase orgânica, seca (MgSO4 anidro) e o solvente foi evaporado. Finalmente a cromatografia em coluna de gel de sílica (eluida com acetato de etilo/metanol 2:1) produziu o composto do título sob a forma de um produto puro. Obtiveram-se 2,5 g ponto de fusão: 127-128°C. o sal do ácido fumárico cristalizou de etanol. PF: 168-170°C. 1H RMN: 5 1,79 (2H, dq), 2,08 (2H, larga d), 2,22 (2H, t), 2,51 (3H, s), 2,60 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 3,08 (2H, larga d), 3,45 (2H, t), 3,83 (2H, t), 7,0-7,7 (8H).
Foram preparados de forma correspondente os seguintes derivados do ácido carboxílico:
Oxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-decanoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-1Hindole, lb, PF: 179-181°C. 1H RMN: S 0,85 (3H, t) , 1,25 (12H, larga s), 1,61 (2H, qui), 1,76 (2H, dq), 2,06 (2H, larga d), 2,21 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,82 (2H, tt), 2,93 (2H, t), 3,07 (2H, larga d), 3,44 (2H, t), 3,85 (2H, t), 7,0-7,7 (8H);
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(317
pivaloil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole,
| lc, | PF: 1: | 86°C. | IH RMN: | δ 1 | ,40 | (9H, | S), 1,76 | (2H, | dq), |
| 2,08 | (2H, | larga | d), 2,21 | (2H, | t), | 2,59 | (2H, t), | 2,81 | (IH, |
| tt) , | 3,08 | (2H, | larga d), | 3,43 | (2H, | , t), | 3,49 (2H, | t), | 3,85 |
(2H, t), 7,0-7,7 (8H);
Oxalato de 5-cloro-3-£l-[2-(3-cicloh.exilcarbonil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)ΙΗ-indole, ld, PF: 189°C. IH RMN: 5 1,13-1,60 (6H, m) ,
1,61-1,98 (6H, Hl), 2,08 (2H, larga d), 2,21 (2h, t) , 2,62 (2H, t), 2,82 (IH, tt), 3,07 (2H, larga d), 3,44 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,62 (IH, m), 3,82 (2H, t), 7,0-7,7 (8H)?
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3hexadecanoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1Hindole, le, PF: 159-160°C. IH RMN: δ 0,87 (3H, t) , 1,23 (24H, larga s), 1,65 (2H, qui), 1,76 (2H, dq) , 2,08 (2H, larga d), 2,23 (2H, t) , 2,61 (2H, t) , 2,82 (IH, tt), 2,93 (2H, t), 3,09 (2H, larga d), 3,47 (2H, t), 3 ,52 (2H, t), 3,84 (2H, t), 7,0-7,7 (8H)?
Oxalato de 3-[l-[2-(3-benzoil-2-imidazolidinon-lil)etil]-4-piperidil]-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole, If, PF: 231-233°C. IH RMN: 5 1,78 (2H, dg), 2,08 (2H, larga d), 2,19 (2H, t), 2,57 (2H, t), 2,82 (IH, tt), 3,05 (2H, larga d), 3,43 (2H, t), 3,62 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,0-7,7 (13H);
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-[3(2,4,6-trimetilbenzoil)-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-lH-indole, lg, PF: 206-207°C. IH RMN: δ 1,73
(2Η, dq), 2,05 (2H, larga d), 2,16 (2H, t), 2,18 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,66 (2H, t), 2,79 (1H, tt), 3,02 (2H, larga d), 3,49 (2H, t), 4,08 (2H, t), 6,80 (2H, s), 7,0-7,7 (8H) . Exemplo 2 (Processo d)
Fumarato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(3-oleil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole, 2a.
A uma solução agitada de 5-cloro-l-(4fluorofenil)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-lH-indole (5 g) em diclorometano (40 ml) foram adicionados 1,3-diciclohexilcarbodiimida (2,65 g), 4pirrolidinopiridina (0,17 g) e ácido oleico (90%, qualidade alimentar, 3,32 g). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi eluído em gel de sílica com acetato de etilo/etanol/dietilamina 87:10:3 para se obterem 1,4 g do produto. O sal do ácido fumárico cristalizou de acetona. PF: 131-133°C. 1H RMN: δ 0,87 (3H, t), 1,28 (20H, larga s), 1,63 (2H, qui), 1,78 (2H, dq) , 2,00 (4H, larga q), 2,08 (2H, larga d), 2,20 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,83 (1H, tt), 2,93 (2H, t), 3,09 (2H, larga d), 3,46 (2H, t), 3 ,52 (2H, t), 3,85 (2H, t) , 5,32, (2H, t) , 7,0-7,7 (8H);
Exemplo 3 (Processo c)
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-[3-(lnonil)aminocarbonil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-lH-indole, 3a.
Foram submetidos a refluxo o isocianato de 119
nonilo (1,9 g) e 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-(2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole (4,4 g) en 1,1,1-tricloroetanoamido (70 ml) durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto restante foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (eluida com acetato de etilo/metanol 1:1). A base livre do composto do título foi obtida sob a forma de um óleo viscoso. 0 sal oxalato precipitou de acetona. Obtiveram-se 2,9 g. PF: 176-178°C. IH RMN: 5 0,87 (3H, t) , 1,25 (12H, S), 1,53 (2H, qui), 1,78 (2H, dq), 2,06 (2H, larga d), 2,21 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,84 (IH, tt) , 3,08 (2H, larga d), 3,28 (2H, q), 3,42 (2H, t) , 3,53 (2H, t) , 3,88 (2H, t), 7,0-7,7 (8H), 8,12 (IH, t).
Exemplo 4 fProcesso b)
Cloridrato de 5-cloro-3-[1-(2-(3-dimetilcarbamil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole, 4a.
A uma solução de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l[2-(2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole (8,8 g) em tolueno anidro (300 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (2,5 g) a 0°C. A suspensão foi aquecida a 60°C durante 2 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente foi adicionado cloreto de dimetilcarbamilo (2,5 g) e a mistura foi finalmente aquecida a 80“c durante 4 horas. A mistura reacional foi deitada em gelo e foi posteriormente extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Separou-se a fase orgânica, secou-se e o solvente foi evaporado. Foi obtido o composto do título puro por cromatografia de
coluna em gel de sílica (eluído com acetato de etilo/metanol 2:1) sob a forma de um óleo viscoso. O sal cloridrato cristalizou de acetona contendo 10% de etanol. Obtiveram-se 5,4 g. PF: 222-224°C. 1H RMN: δ 1,76 (2H, dq), 2,07 (2H, larga d), 2,20 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,80 (1H, tt), 3,04 (6H, s), 3,08 (2H, larga d), 3,42 (2H, t), 3,50 (2H, t), 3,75 (2H, t), 7,0-7,7 (8H).
Foram preparados de forma correspondente os seguintes derivados de ácido carbónico:
Oxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-dimetiltiocarbamil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)ΙΗ-indole, 4b, PF: 140-142°C. 1H RMN registado a 360 °K em
| SODM-dg: | δ 1 | /71 | (2H, | dq) / | 1,97 | (2H, | larga d), 2,20 | (2H, |
| t), 2,52 | (2H, | t), | 2,82 | (1H, | tt) , | 3,02 | (2H, larga d), | 3,23 |
| (6H, S), | 3,31 | (2H, | t) , | 3,45 | (2H, | t), 3 | ,83 (2H, t), 7, | 0-7,7 |
(8H);
Cloridrato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l- [2-(3metoxicarbonil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1Hindole, 4c, PF: 194-195°C. 1H RMN: δ 1,78 (2H, dq),
I 2,07 (2H, larga d), 2,20 (2H, t), 2,58 (2H, t), 2,80 (1H, tt), 3,08 (2H, larga d), 3,40 (2H, t), 3,51 (2H, t), 3,85 (2H, t), 3,86 (3H, s), 7,0-7,7 (8H);
Oxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-decil)oxicarbonil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)IH-indole, 4d, PF: 114-116°C. 1H RMN: S 0,88 (3H, t) ,
1,22 (14H, larga s), 1,70 (2H, qui), 1,78 (2H, dq), (2H, larga d), 2,20 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,81 (1H,
2,06 tt) ,
3,08 (2Η, larga d), 3,43 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,82 (2H, t), 4,21 (2H, t), 7,0-7,7 (8H).
Exemplo 5 (Processo e)
5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-hidroximetil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole 5a.
A uma solução de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[ΙΕ 2-(2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole (4,4 g) em tetrahidrofurano (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionada gota a gota uma solução aquosa a 30% de formaldeído (800 mg). A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas. Os solventes foram evaporados em vazio e o excesso de ãgua foi removido por evaporação com tolueno. Por adição de acetona cristalizou o composto do título. A recristalização de acetona produziu 3,2 g de 5a puro. Pf: 118-119eC. 1H RMN: 6 1,85 (2H, dq), 2,05 (2H, larga d), 2,20 (2H, t), 2,60 (2H, t), 2,85 (1H, tt), 3,10 (2H, larga d), 3,40 (2H, t), 3,50 (4H), 4,80 (2H, s), 7,0-7,7 (8H). Exemplo 6 (Processo f)
Ditartarato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-[3-(lmorfolinometil)-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]IH-indole 6a.
A uma solução de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[ΙΕ 2-[3-(2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-lH-indole (4,4 g) em tetrahidrofurano (50 ml) foram adicionados morfolina (900 mg), e uma solução aquosa de formaldeído a 30% (1,7 g) sucessivamente. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 h e finalmente deitada em gelo (500 g).
Foi adicionado acetato de etilo e o valor do pH foi ajustado a um valor maior que 9 por adição de uma solução aquosa de NH4OH. A fase orgânica foi separada e processada da forma acima referida. Foi purificado o produto bruto por cromatografia de coluna (eluída com acetato de etilo/tetrahidrofurano/trietilamina 60:40:4). O composto do título puro assim isolado foi cristalizado como o sal do ácido ditartárico a partir de acetona, obtiveram-se: 2,8 g.
| Pf: | 180°C | (decc | mp.). 1H | RMN: | 6 1,82 | (2H, dq), 2,08 | (2H, |
| larg | a d), | 2,43 | (4H, t), | 2,59 | (2H, t) | , 2,84 (2H, t), | 2,9 |
| (1H, | tt), | 3,31 | (4H, m), | 3,38 | (4H, S), | 3,55 (4H, t), | 3,79 |
(2H, S), 4,20 (4H, S), 7,1-7,9 (8H).
Foram preparados de forma análoga os seguintes derivados de alcoxi metilo:
Dioxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-dimetilaminometil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)IH-indole, hidrato 6b, Pf: 145-153°C (decomp.). 1H RMN: 6 2,02 (2H, larga q), 2,18 (2H, larga d), 2,62 (6H, s), 3,12 (3H, m), 3,27 (2H, t), 3,50 (8H, m), 4,33 (2H, s), 7,1-7,9 ) (8H);
Dioxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-dipropilaminometil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)IH-indole, hidrato 6c;
Dioxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-t-butilaminometil-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)IH-indole, hidrato 6d;
Exemplo 7 (Processo f)
Oxalato de 5-cloro-3-[l-[2-(3-etoximetil-2-imidazolidinon1-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole, 7a.
Uma solução de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l[2-(-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperídil]-lH-indole (4,4 g) e ácido trifluoroacético (5 ml) em etanol (40 ml) foi aquecida a 40°C e foi adicionada gota a gota uma solução aquosa a 30% de formaldeído (800 mg). A mistura foi aquecida durante mais 3 h a 40-50c. A maior parte dos solventes foi evaporada em vazio e foram adicionados gelo (200 g) e acetato de etilo. 0 valor do pH foi ajustado a um valor superior a 9 por adição de NH4OH. A fase orgânica foi processada da forma acima referida. O composto do título cristalizou como o sal oxalato de acetona. Obtiveram-se 3,1 g. Pf: 106-107eC (decomp.). 1H RMN: <5 1,09 (3H, t), 1,98 (2H, larga q), 2,08 (2H, larga d), 3,05 (3H, m), 3,17 (2H, t), 3,40 (2H, q), 3,42 (4H, S) , 3,48 (4H, Itl), 4,58 (2H, s), 7,1-7,9 (8H).
Foram preparados de forma correspondente os seguintes derivados de alcoximetilo:
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-3-[l-[2-(3metoximetil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]indole, 7b, PF: 100-105°C. 1H RMN: δ 2,00 (2H, larga q), 2,16 (2H, larga d), 3,03 (3H, m) , 3,18 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,44 (4H, S), 3,52 (4H, m), 4,53 (2H, s), 7,1-7,9 (8H);
Oxalato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-3-[l-[2-[3(2-propil)oximetil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil ] -indole, 7c, PF: 96—100°C. 1H RMN: δ 1,10 (6H, d),
2,00 (2Η, larga q), 2,17 (2H, larga d), 3,08 (3H, m), 3,21 (2H, t), 3,42 (4H, s), 3,49 (2H, t), 3,55 (2H, larga d), 3,60, (1H, h), 4,59 (2H, s) , 7,1-7,9 (8H);
5-cloro-3-[1-[2-[3-(1-decanil)oximetil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-IH-indole, 7d. Isolado como um óleo. 1H RMN em clorofórmio-d: δ 0,88 (3H, s), 1,27 (14H, larga s), 1,53 (2H, qui), 1,77 (2H, dq), 2,03 (2H, larga d), 2,20 (2H, dt), 2,58 (2H, t), 2,78 (1H, tt), 3,07 (2H, larga d), 3,40 (2H, g), 3,42 (2H, t), 3,48 (4H, S), 4,69 (2H, S), 7,0-7,7 (8H).
Exemplo 8 (Processo a)
Fumarato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-3-[l-[2-[3-(4isopropilbenzoil)-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]indole, 8a.
A uma solução fria de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)1H-3-[1-[2—(2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-indole (10,0 g) em tolueno seco (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,0 g). Foi adicionado cloreto de 4isopropilbenzoílo (4,77 g) mantendo a temperatura inferior a 10°C. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida foi aquecida a 100°C durante 4 horas. Em seguida a mistura foi arrefecida, filtrada e evaporada em vazio. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluído com acetato de etilo/trietilamina 95:5). Obtiveram-se 5,53 g. 0 sal do ácido fumárico cristalizou de etanol: PF 196198°C. 1H RMN: δ 1,21 (6H, d), 1,77 (2HZ dg), 2,05 (2H, larga d), 2,17 (2H, t), 2,56 (2H, t) , 2,80 (1H, tt) , 2,88 (1Η, Ϊϊ), 3,04 (2H, larga d), 3,42 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,95 (2H, t), 7,0-7,7 (12H).
Foram preparados de forma correspondente os seguintes derivados de ácido carboxílico:
Fumarato de 5-cloro-3-[l-[2-[3-(2-clorobenzoil)-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)
| -IH-indole | , 8b, | PF 209-211°C, | . 1H | RMN: | δ 1,74 | (2H, | dq), |
| 2,02 (2H, | larga | d), 2,16 (2H, | dt), | 2,58 | (2H, t), | 2,79 | (1H, |
| tt), 3,00 | (2H, | larga d), 3,39 | (2H, | t), | 3,66 (2H, | t) , | 4,06 |
(2H, t), 7,0-7,7 (12H);
Maleato de 3-[l-[2-[3-(2-acetiloxibenzoil)-2imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-
| IH-indole, 8c, PF 175-177°C. | 1H | RMN: | 5 1,75 | (2H, | dg), |
| 2,07 (2H, larga d), 2,18 (2H, | dt) , | 2,25 | (3H, s), | 2,57 | (2H, |
| t), 2,80 (1H, tt), 3,03 (2H, | larga | d), | 3,90 (2H, | t), | 3,61 |
(2H, t), 4,00 (2H, t), 7,0-8,2 (12H)J
Fumarato de 3-[l-[2-(3-butanoil-2-imidazolidinon-lil)etil]-4-piperidil]-l-(4-fluorofenil)-IH-indole, 8d, PF 181-183°C. 1H RMN: δ 0,97 (3H, t) , 1,69 (2H, SX) , 1,78 (2H, dq), 2,07 (2H, larga d), 2,21 (2H, dt) , 2,60 (2H, t), 2,82 (1H, tt), 2,92 (2H, t), 3,09 (2H, larga d), 3,44 (2H, t), 3,53 (2H, t), 3,85 (2H, t), 7,0-7,7 (8H);
Fumarato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-3-[l-[2-(3hexanoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-indole, 8e, PF 110-112°C. 1H RMN: S 0,88 (3H, t) , 1,30 (4H, m), 1,64 (2H, qui), 1,81 (2H, dq), 2,06 (2H, larga d), 2,22 (2H, dt), 2,62 (2H, t), 2,82 (1H, tt) , 2,94 (2H, t) , 3,13
(2Η, larga d), 3,46 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, t), 7,0-7,7 (8H);
Fumarato de 5-cloro-l-(4-fluorofenil)-lH-3-[l-[2-(3octanoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-índole,
8f, PF 155—157°C. 1H RMN: δ 0,88 (3H, t) , 1,32 (6H, m), 1,66 (2H, qui), 1,82 (2H, dq), 2,06 (2H, larga d), 2,23 (2H, dt), 2,63 (2H, t), 2,81 (1H, tt) , 2,93 (2H, t), 3,11 (2H, larga d), 3,45 (2H, t), 3,50 (2H, t), 3,85 (2H, t), 7,0-7,7 (8H).
FARMACOLOGIA
O sertindole é um antagonista muito potente da Serotonina S2 (5-HT2) quer in vitro quer in vivo. Os prómedicamentos da invenção foram ensaiados in vitro para determinar a afinidade de receptores de 5-HT2 (ligação 3Hcetanserina) e para determinar o efeito in vivo antagonista da 5-HT2 (antagonismo das contorsões da cabeça induzidas pela quipazina). Os ensaios são bem conhecidos e fiáveis, e são descritos a seguir e os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1.
Inibição da Ligação de 3H-cetanserina a Receptores da Serotonina S2 f 5-HT2) no Córtex do Rato in vitro^
Por este processo foi determinada in vitro a inibição por medicamentos da ligação da 3H-cetanserina (0,5 nM) a receptores de serotonina S2 (5-HT2) em membranas do córtex do rato. O processo é referido em Hyttel, Pharmacol. & Toxicol., 61, 126-129. 1987.
Procedimento
São sacrificados ratos Wistar machos (Mol:Wist) e é dissectado e pesado o tecido cortical. Este tecido é homogeneizado (Ultra Turrax, lOseg.) em 10 ml de tampão refrigerado com gelo de tris 50 mM pH 7,7 (a 25°C). A louça de vidro da centrifugadora utilizada nesta fase tinha sido lavada por sonificação durante 10 minutos em etanol. O homogeneizado é centrifugado por duas vezes a 20 000 g durante 10 minutos a 4°C com rehomogeneização da pastilha em 10 ml de tampão refrigerado com gelo. A pastilha final é homogeneizada em 500 vol. (p/v) de tampão refrigerado com gelo. Os tubos de incubação mantidos em gelo em triplicado recebem 100 μΐ de solução de medicamento em água (ou água para a ligação total) e 2000 μΐ de suspensão de tecido (o teor final de tecido corresponde a 4 mg de tecido original). A experiência de ligação é iniciada pela adição de 100 μΐ de 3H-cetanserina (concentração final de 0,5 mM) e colocando os tubos num banho de água a 37 °C. Após incubação durante 30 minutos as amostras são filtradas em vazio (0-50 mBar) através de filtros Whatman GF/F (25 mm). Os tubos são lavados com 5 ml de tampão refrigerado com gelo e são em seguida vasados nos filtros. Em seguida, os filtros são lavados com 2 x 5 ml de tampão. Os filtros são colocados em frascos de contagem e são adicionados 4 ml de fluido de cintilação adequado (por exemplo Picofluor MR 15). Após agitação durante lhe armazenagem durante 2 h no escuro é determinado o valor da radioactividade por contagem de cintilação líquida. A ligação específica é
obtida por subtracção da ligação não específica na presença de mianserína ΙμΜ. Para a determinação da inibição da ligação são utilizzadas 5 concentrações de medicamentos cobrindo 3 décadas.
Os valores de cpm medidos são representados em função da concentração de medicamento em papel semilogarítmico e é desenhada a curva em forma de S que melhor se ajusta. 0 valor de IC50 é determinado como a concentração para a qual a ligação é de 50% da ligação total em amostras de controlo menos a ligação não específica na presença de mianserína 1 μΜ.
3H-cetanserina = [cloridrato de etileno-3H]-cetanserina obtida de New England Nuclear, actividade específica de 6080 Ci/mmol.
Inibição da Ouipazina
A quipazina é um agonista da 5-HT2, que induz controsões da cabeça em ratos. O ensaio é um ensaio para determinar o efeito antagonístico de 5-HT2 medindo a capacidade para inibir as contorsões da cabeça. 0 processo e os resultados do ensaio para algumas substâncias de referência são publicados por Arnt e col. (Drug Dev. Res., 16, 59-70, 1989).
Procedimento
A substância de ensaio é administrada p.o. 24 h antes da administração da quipazina (6,8 mg/kg, s.c., dimaleato). São utilizados quatro ratos, que são ratos machos Wistar (Mol:Wistar) SPF, para cada valor de dose. É
incluído um grupo de controlo para cada dia de ensaio. Após a administração de guipazina os ratos são individualmente colocados em gaiolas de observação e são contadas as contorsões da cabeça num período de observação de 10 minutos a 30-40 minutos após a injecção de guipazina.
É calculado o número total de contorsões de cabeça em cada grupo e expresso o resultado obtido para cada dose como a percentagem de resposta no grupo de controlo. São calculados os valores de ED50 por uma análise de log-probit. 0 ensaio deve ser repetido se o número médio de contorsões de cabeça for inferior a 9 no grupo de controlo.
Composto no.
Tabela 1
Ligação da 3H Inibição da guipazina (24 h, po) cetanserina IC50 (nMol)
ED50 (jumol/kg)
| la | 1,2 | 0,029 |
| lb | 57 | 0,09 |
| le | 47 | 0,77 |
| lf | 9,3 | 0,05 |
| 2a | 260 | 0,55 |
| 4a | 0,90 | 0,24 |
| 4d | 13 | 1,1 |
| 5a | 0,47 | 0,037 |
| 6a | 0,97 | 0,079 |
| 6b | 0,60 | |
| 7a | 1,2 | 0,081 |
| 7d | 49 | 0,15 |
| 8a | 20 | 0,12 |
| 8c | 24 | 0,057 |
| 8d | 5,6 | 0,014 |
| 8e | 38 | 0,039 |
| 8f | 140 | 0,092 |
| sertindole | 0,72 | 0,04 |
É aparente da Tabela 1 que alguns dos compostos da invenção têm uma baixa actividade in vitro de 5-HT2, de acordo com o ensaio de ligação de 3H cetanserina, enquanto que eles possuem uma elevada actividade de 5-HT2 in vivo, de acordo com o ensaio de inibição de Quipazina, indicando que eles se decompõem in vivo numa substância activa. Outros compostos têm, contudo, elevada actividade in vitro e in vivo. Neste caso a actividade in vivo pode ser devida á actividade do própio composto, actividade mista do composto e sertindole ou actividade do sertindole. Farmacocinética
Os efeitos de depósito dos compostos da invenção foram determinados da forma descrita no exemplo seguinte: Animais e dosagem
Foram utilizados sete cães da raça Beagle. Foram utilizados um macho e uma fêmea para cada preparação excepto para o composto la em que foi utilizada apenas uma fêmea.
Os compostos foram dissolvidos em ViscoleoR. Um
mililitro de ViscoleoR equivalente a Ikg de cão. Os cães foram doseados i.m. com aproximadamente 5 ml em cada coxa.
Amostras
Foram retiradas amostras de sangue a 1, 2, 4, 8 e 24 horas após dosagem, e 2, 4, 7, 10, e 14 dias após dosagem.
Concentração de Sertindole no soro do cão
As amostras de soro foram nalisadas por CLAR (Cromatografia Líquida de Alto Rendimento) utilizando um sistema consistindo numa coluna Spherisorb S5W (25 cm x 4,6 mm) e um cromatografo da marca Hewlett Packard HP 1090 com um detector de absorvância de UV HP 1050 com um comprimento de onda de medida de 254 nm. A eluição foi efectuada com nheptano/2-propanol/amoníaco concentrado/água na proporção de 100/18,4/0,5/0,2, v/v como eluente à temperatura ambiente com uma pressão de aproximadamente 70 bar e um caudal de 1 ml/min. Os resultados obtidos são apresentados nas figuras 1 e 2.
Resultados Obtidos
As Figuras l e 2 mostram a concentração de sertindole com o tempo no sangue após a aplicação de sertindole e dos compostos da invenção, respectivamente. Pode ver-se que a aplicação de um composto da invenção resulta numa libertação prolongada de sertindole para o soro. Como se mostra na Figura 1, também os compostos que revelaram ter uma elevada actividade in vitro. como por exemplo o compsoto 1, se decompoem para o sertindole após injecçâo âe uma composição de depósito.
Assim pode observar-se que os compsotos da presente invenção são pró-medicamentos de sertindole úteis como preparação de depósito para a libertação prolongada de
| sertindole para o corpo. | |
| Exemplos de Formulcão | |
| Exemplo A | |
| Composto la | 20 mg |
| ViscoleoR | Ad 1,0 ml |
| Exemplo B | |
| Composto 1b | 50 mg |
| Óleo de Sésamo BP | Ad 2,0 ml |
| Exemplo C | |
| Composto 2a | 300 mg |
| ViscoleoR | Ad 5,0 ml |
| Exemplo D | |
| Composto 7d | 50 mg |
| ViscoleoR | Ad 5,0 ml |
As soluções de acordo com os Exemplos A-D são preparadas em condições esterilizadas por dissolução do composto da invenção numa parte do óleo, ajustando para o volume pretendido e enchendo em frascos ou ampolas adequados.
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES- I3 Processo para a preparação de um pró-medicamento de sertindole, que é um produto da reacção de sertindole com um ácido ou com um ácido activado, com apenas formaldeído, formaldeído na presença de um álcool ou de uma amina, ou com um halogeneto de aciloximetileno, e possuindo a fórmula geral 1:na qual X é escolhido de entre,CO, CS, ou CH2, e se X for CO ou CS, R é escolhido de entre os grupos consistindo em:i) hidrogénio, alquilo, ' alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo ou cicloalc(en)ilalc(en)ilo, opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidróxi, ou fenilo opcionalmente substituído com um mais substituintes escolhidos de entre o grupo consistindo em halogéneo, trifluorometilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil inferior-tio, aciloxi, ou ciano, ou ii) YR1, em que Y é 0 ou S e R1 é escolhido de entre os substituintes definidos para R em i) anterior, e iii) NR2R3, em que R2 e R3 são independentemante escolhidos de entre os substituintes definidos para R em i) anterior ou R2 e R3 são combinados para formarem um anel heterociclico com quatro a oito membros contendo um a três átomos de azoto e de zero a três átomos de oxigénio ou de enxofre, ou se X for CH2, R é escolhido de entre os grupos consistindo em:iv) um grupo YR1 tal como definido em ii),v) um grupo NR2R3 tal como definido em iii), ou vi) um grupo OC(O)R4, em que R4 é como definido paraR1, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:a) fazer-se reagir o sertindole isolado ou na presença de uma base adequada num solvente orgânico inerte com um halogeneto de ácido carboxílico RCQ-hal ou um anidrido de ácido carboxílico simétrico ou misto RCO-OOCR', em que R é como definido anteriormente, hal é cloro ou bromo e R'CO-0- constitui um grupo substituível adequado tal como por exemplo CH3CH2OCOO-, ch3coo-, oub) fazer-se reagir o sertindole isolado ou na presença de uma base adequada num solvente orgânico inerte com um halogeneto de ácido carbónico ou tiocarbónico com a fórmula seguinte R1-Y-CY1-hal ou R2R3N-CY1-hal, em que R1, R2, R3, e Y são como definidos anteriormante e Y1 é oxigénio ou enxofre e hal é cloro ou bromo, ouc) fazer-se reagir o sertindole num solvente orgânico inerte com um isocianato ou um isotiocianato com a fórmula seguinte R1-N=C=Y1, em que R1 e Y1 são como definidos anteriormente, oud) fazer-se reagir o sertindole com um ácido carboxílico RCOOH, em que R é como definido anteriormente num solvente orgânico inerte contendo um reagente de acoplamento, e opcionalmente um catalisador básico, oue) fazer-se reagir o sertindole com um equivalente de formaldeído num solvente inerte, ouf) fazer-se reagir o sertindole com um equivalente de formaldeído na presença de uma amina ou de um álcool num solvente inerte ou sem solvente, oug) fazer-se reagir o sertindole num solvente orgânico inerte com um halogeneto de aciloximetileno tal como halCH2-O(CO)R4, na qual R4 é como anteriormante definido e hal é um grupo substituível.-
- 23 Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter um derivado de pró-medicamento em quea) X é CO e R é alquilo (Í-IOC) ou fenilo opcionalmente substituído, oub) X é CH2 e R é um grupo NR2R3, sendo R2 hidrogénio ou alquilo(l-lOC) e sendo R3 alquilo(1-10C), um grupo 1morfolino, um grupo OCOR4, sendo R4 alquilo(1-10C) ou um grupo YR1 em que Y é 0 e R1 é alquilo(l-lOC).- 3â Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
- 3—[1—[2—(3-Acetil-2-imidazolidinon-l-il)etil] -
- 4piperidil]-5- cloro-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,
- 5-cloro-3-[1-[2-(3-decanoil-2-imidazolidinon-lil)etil]-4- piperidil]-1-(4-fluorofenil)-ΙΗ-indole,3-[1-[2-(3-benzoil-2-imidazolidinon-l-il)etil]-4piperidil]-5-cloro-l-(4-fluorofenil)-ΙΗ-índole,5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[l-[2-[3-(1-morfolinometil)-2-imidazolidinon-l-il]etil]-4-piperidil]-1Hindole,5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-butanoil-2imidazoli-dinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole,5-cloro-3-[1—[2—[3—(1-decanil)oximetil-2-imidazolidinon-l-il]etil]-4-piperidil]-1-(4-fluorofenil)-1Hindole5-cloro-l-(4-fluorofenil)—3—[1—[2—(3-hexanoil-2imidazolidínon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole, e5-cloro-l-(4-fluorofenil)-3-[1-[2-(3-octanol-237 imidazolidinon-l-il)etil]-4-piperidil]-ΙΗ-indole.- 4S Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de pró-medicamento sendo preparado de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.- 5â Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se obter um composição de depósito compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de pró-medicamento quando preparado de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável numa formulação farmacêutica adequada.- 6â Processo de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por se obter uma composição de depósito para injecção intra muscularis compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de pró-medicamento quando preparado de acordo com as reivindicações l, 2 ou 3 ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável num óleo farmaceuticamente aceitável.- 7a Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o óleo farmaceuticamente aceitável ser escolhido no grupo consistindo em óleo de cõcõ, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo
de soja, azeite, e ésteres de óleos gordos e álcooles polifuncionais. -Se- Processo para a preparação de um medicamento para tratamento da esquizofrenia incluindo os sintomas negativos e positivos, psicose não esquizofrénica, depressão e ansiedade caracterizado por se incorporar como um ingrediente activo um pró-medicamento quando preparado de acordo com as 1, 2 ou 3 ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.A requerente reivindica a prioridade do pedido dinamarquês apresentado em 3 de Outubro de 1990, sob o ns 2381/90.
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