JP3100980B2 - セルトインドールプロドラッグ - Google Patents
セルトインドールプロドラッグInfo
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- JP3100980B2 JP3100980B2 JP03516372A JP51637291A JP3100980B2 JP 3100980 B2 JP3100980 B2 JP 3100980B2 JP 03516372 A JP03516372 A JP 03516372A JP 51637291 A JP51637291 A JP 51637291A JP 3100980 B2 JP3100980 B2 JP 3100980B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、異型性神経弛緩化合物セルトインドール
（推奨されたINN名称）、５−クロロ−１−（４−フル
オロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イルエチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドールの新規誘導体に関する。この誘導体はセルトイン
ドールと酸又は活性化された酸誘導体との反応から、セ
ルトインドールとアシルオキシメチレンハライドとの反
応から又はセルトインドールとホルムアルデヒド単独と
の又はアルコール又はアミンの存在下での反応から得ら
れる反応生成物である。この様な反応生成物は、精神障
害、たとえば陰性症状及び陽性症状の両方を含む精神分
裂症、非精神分裂精神病、うつ病及び不安の治療に有用
である。
（推奨されたINN名称）、５−クロロ−１−（４−フル
オロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イルエチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドールの新規誘導体に関する。この誘導体はセルトイン
ドールと酸又は活性化された酸誘導体との反応から、セ
ルトインドールとアシルオキシメチレンハライドとの反
応から又はセルトインドールとホルムアルデヒド単独と
の又はアルコール又はアミンの存在下での反応から得ら
れる反応生成物である。この様な反応生成物は、精神障
害、たとえば陰性症状及び陽性症状の両方を含む精神分
裂症、非精神分裂精神病、うつ病及び不安の治療に有用
である。
セルトインドールは、米国特許第4,710,500号明細書
中に記載され、これはヨーロッパ特許第0200322B1号明
細書に対応する。古典的な精神弛緩剤の副作用を生じる
ことのないセルトインドールの精神弛緩作用は、本出願
人の出願中のヨーロッパ特許出願第EP0392959A2号明細
書中に記載され、抗不安作用は、本出願人の出願中の国
際特許出願第PCT/DK91/00168中に記載されている。
中に記載され、これはヨーロッパ特許第0200322B1号明
細書に対応する。古典的な精神弛緩剤の副作用を生じる
ことのないセルトインドールの精神弛緩作用は、本出願
人の出願中のヨーロッパ特許出願第EP0392959A2号明細
書中に記載され、抗不安作用は、本出願人の出願中の国
際特許出願第PCT/DK91/00168中に記載されている。
プロドラッグ及び薬剤の長く作用する誘導体を、存在
するヒドロキシル基のエステル化によって得られる。米
国特許第3,408,356,号明細書には、特定の（ヒドロキシ
ピペリジノ）ブチロフエノンの長鎖エステルに関し、こ
れは長く作用するトランキライザーであると述べられて
いる。英国特許出願第2,054,3715号及びヨーロッパ特許
公告第260070号公報にはハロペリドールデカノアート及
びアセタート夫々の長期作用が開示され、米国特許第3,
966,211号及び第4,038,395号明細書には、クロペントキ
シオールのアシル誘導体が開示されている。更に、弁理
士A.シンクラ（1985）“プロドラッグアプローチによっ
て得られた置換されたドラッグ作用”、プロドラッグの
技術（ハンスバンガード編集）、エルシビアーサイエン
ス出版B.V.には、多くのプロドラッグ、たとえばステロ
イドエステル、神経弛緩剤のプロドラッグエステル、バ
ムブテノール（テルブテリンのビス−N,N−ジメチルカ
ーバマートプロドラッグ）及びポリマープロドラッグが
記載されている。
するヒドロキシル基のエステル化によって得られる。米
国特許第3,408,356,号明細書には、特定の（ヒドロキシ
ピペリジノ）ブチロフエノンの長鎖エステルに関し、こ
れは長く作用するトランキライザーであると述べられて
いる。英国特許出願第2,054,3715号及びヨーロッパ特許
公告第260070号公報にはハロペリドールデカノアート及
びアセタート夫々の長期作用が開示され、米国特許第3,
966,211号及び第4,038,395号明細書には、クロペントキ
シオールのアシル誘導体が開示されている。更に、弁理
士A.シンクラ（1985）“プロドラッグアプローチによっ
て得られた置換されたドラッグ作用”、プロドラッグの
技術（ハンスバンガード編集）、エルシビアーサイエン
ス出版B.V.には、多くのプロドラッグ、たとえばステロ
イドエステル、神経弛緩剤のプロドラッグエステル、バ
ムブテノール（テルブテリンのビス−N,N−ジメチルカ
ーバマートプロドラッグ）及びポリマープロドラッグが
記載されている。
古典的な神経弛緩剤は、錐体外路の副作用（たとえば
筋緊張異常、長時正座不能症及びパーキンソン症候群）
を生じることは知られており、したがって臨床医の間で
気づかわれている。神経弛緩剤の長期間適用、疾病の性
質及びその治療でデポ剤を使用する、十分に確認された
利点を考えると、古典的神経弛緩剤の副作用なしに長く
作用する神経弛緩剤に対する多大な要求がある。
筋緊張異常、長時正座不能症及びパーキンソン症候群）
を生じることは知られており、したがって臨床医の間で
気づかわれている。神経弛緩剤の長期間適用、疾病の性
質及びその治療でデポ剤を使用する、十分に確認された
利点を考えると、古典的神経弛緩剤の副作用なしに長く
作用する神経弛緩剤に対する多大な要求がある。
今や驚くべきことに、本発明者は、セルトインドール
と酸又は活性化された酸誘導体との、ホルムアルデヒド
単独との又はアルコール又はアミンの存在下にホルムア
ルデヒドとの、あるいはアシルオキシメチレンハライド
との反応生成物は、セルトインドールのプロドラッグで
あり、これは適切な薬剤形に形づけられた時所望された
期間にわたってセルトインドールに分解することを見い
出した。
と酸又は活性化された酸誘導体との、ホルムアルデヒド
単独との又はアルコール又はアミンの存在下にホルムア
ルデヒドとの、あるいはアシルオキシメチレンハライド
との反応生成物は、セルトインドールのプロドラッグで
あり、これは適切な薬剤形に形づけられた時所望された
期間にわたってセルトインドールに分解することを見い
出した。
したがって本発明はセルトインドールの新規プロドラ
ッグに関し、これはセルトインドールと酸又は活性化さ
れた酸との、ホルムアルデヒド単独との、アルコール又
はアミンの存在下でホルムアルデヒドとの、あるいはア
シルオキシメチレンハライドとの反応生成物であり、そ
して式1: 式中、ＸはCO、CS、又はCH2から選ばれ、ＸがCO又はCS
である場合、Ｒは ｉ）ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、又はシクロアル（キ／ケニ）ル
アル（キ／ケニ）ル−これらは場合によりヒドロキシ基
１又は２個によって置換されている−あるいはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、アシルオキシ又はシアノから成
る群より選ばれた置換基１個又は数個によって置換され
たフエニル；又は ii）YR1、式中ＹはＯ又はＳであり、R1は上記ｉ）でＲ
に関して定義された置換基から選ばれる；そして iii）NR2R3、式中R2及びR3は独立して上記ｉ）でＲに関
して定義された置換基から選ばれる、又はR2及びR3は結
合して、窒素原子１〜３個及び酸素又はイオウ原子０〜
３個を含有する４〜８員成ヘテロ環を形成する； から成る群から選ばれ、あるいは ＸがCH2である場合、Ｒは iv）ii）で定義された基YR1; ｖ）iii）で定義されたNR2R3;又は vi）基OC（Ｏ）R4、式中R4はR1に関して定義されたもの
である； から成る群から選ばれる、 及びその薬学的に妥当な塩を有する。
ッグに関し、これはセルトインドールと酸又は活性化さ
れた酸との、ホルムアルデヒド単独との、アルコール又
はアミンの存在下でホルムアルデヒドとの、あるいはア
シルオキシメチレンハライドとの反応生成物であり、そ
して式1: 式中、ＸはCO、CS、又はCH2から選ばれ、ＸがCO又はCS
である場合、Ｒは ｉ）ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、又はシクロアル（キ／ケニ）ル
アル（キ／ケニ）ル−これらは場合によりヒドロキシ基
１又は２個によって置換されている−あるいはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルキルチオ、アシルオキシ又はシアノから成
る群より選ばれた置換基１個又は数個によって置換され
たフエニル；又は ii）YR1、式中ＹはＯ又はＳであり、R1は上記ｉ）でＲ
に関して定義された置換基から選ばれる；そして iii）NR2R3、式中R2及びR3は独立して上記ｉ）でＲに関
して定義された置換基から選ばれる、又はR2及びR3は結
合して、窒素原子１〜３個及び酸素又はイオウ原子０〜
３個を含有する４〜８員成ヘテロ環を形成する； から成る群から選ばれ、あるいは ＸがCH2である場合、Ｒは iv）ii）で定義された基YR1; ｖ）iii）で定義されたNR2R3;又は vi）基OC（Ｏ）R4、式中R4はR1に関して定義されたもの
である； から成る群から選ばれる、 及びその薬学的に妥当な塩を有する。
すべての異性体、たとえば式１の化合物の光学的に活
性な異性体及び位置異性体は、本発明に含まれる。
性な異性体及び位置異性体は、本発明に含まれる。
したがって本発明の化合物は、恐らく次の構造２ 式中R1およびＸは構造１中に定義されている、を有す
る位置異性体として、又は式１及び２の２つの異性体の
混合物として得られる。一般にＯ−アシル化誘導体２
は、より不安定であり、対応するＮ−アシル誘導体１に
転位すると考えられる。類似の転位反応は、一般に文献
（コーン（Kohn）等、J.Org.Chem.1977,42（６）,941−
948及び有機反応1965 14.1）中にチャップマン転位とし
て知られている。
る位置異性体として、又は式１及び２の２つの異性体の
混合物として得られる。一般にＯ−アシル化誘導体２
は、より不安定であり、対応するＮ−アシル誘導体１に
転位すると考えられる。類似の転位反応は、一般に文献
（コーン（Kohn）等、J.Org.Chem.1977,42（６）,941−
948及び有機反応1965 14.1）中にチャップマン転位とし
て知られている。
“アルキル”なる言葉は、炭素原子数１〜24の直鎖状
又は分枝状アルキル基を意味する。同様に“アルケニ
ル”なる言葉は、炭素原子数２〜24の直薬状又は分枝状
アルキル基を意味する。“シクロアルキル”及び“シク
ロアルケニル”なる言葉は、夫々炭素原子３〜８の飽和
及び不飽和炭素環状環から成る。
又は分枝状アルキル基を意味する。同様に“アルケニ
ル”なる言葉は、炭素原子数２〜24の直薬状又は分枝状
アルキル基を意味する。“シクロアルキル”及び“シク
ロアルケニル”なる言葉は、夫々炭素原子３〜８の飽和
及び不飽和炭素環状環から成る。
“低級アルキル”なる言葉は、炭素原子１〜４の直鎖
状又は分枝状アルキル基を意味し、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル等々である。低級アルコキシ、及び低級アルキ
ルチオは同様に、アルキル部分が上記の低級アルキル基
である様な基を示す。
状又は分枝状アルキル基を意味し、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
−ブチル等々である。低級アルコキシ、及び低級アルキ
ルチオは同様に、アルキル部分が上記の低級アルキル基
である様な基を示す。
低級アルケニルは、炭素原子数２〜４のアルケニル基
を意味し、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−ブ
テニル等々である。
を意味し、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−ブ
テニル等々である。
好ましい本発明の化合物は、構造１、式中 ａ）ＸはCO,RはC1−C10−アルキル又は場合により置換
されたフエニルである；又は ｂ）ＸはCH2、Ｒは基NR2R3であり、R2は水素又はC1−C
10−アルキル、R3はC1−C10−アルキル;1−モルホリノ
基；基OCOR4、R4はC1−C10−アルキル；又は基YR1であ
り、ＹはO,R1はC1−C10−アルキルである。
されたフエニルである；又は ｂ）ＸはCH2、Ｒは基NR2R3であり、R2は水素又はC1−C
10−アルキル、R3はC1−C10−アルキル;1−モルホリノ
基；基OCOR4、R4はC1−C10−アルキル；又は基YR1であ
り、ＹはO,R1はC1−C10−アルキルである。
ものである。
特に好ましい本発明の化合物は次のものである： ３−〔１−〔２−（３−アセチル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドー
ル、 ３−〔１−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダ
ゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−
1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）
オキシメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、及び ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル。
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドー
ル、 ３−〔１−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダ
ゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−
1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）
オキシメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、及び ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル。
本発明の範囲内の他の特別な化合物として、次のもの
が挙げられる： ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フロオロフエニル〕−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）−エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（2,4,6−トリメチルベンゾイル）−２
−イミダゾリジノ−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オレイル−２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−ノニル）アミノカルボニル−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルカルバミ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）〕エチル−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルチオカル
バミル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシカルボニル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デシルオキ
シカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−３−〔１−〔２−（３−ヒドロキシメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルアミノメ
チル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジプロピルアミノ
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ブチルアミノメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−エトキシメチル−
２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インド
ール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシメチル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インド
ール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピルオキシメチル−２−イミ
ダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕
−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−クロロベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、 ３−〔１−〔２−〔３−（２−アセチルオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフエ
ニル）−1H−インドール ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイルオキシメチル−２−イミダゾ
リジノン−１−イル〕エチル−４−ピペリジル〕−1H−
インドール、 化合物を、無菌条件下で薬学的に妥当な油中に溶解す
る。適切な薬学的に妥当な油の形で筋肉内投与をした場
合、油からの遊離及びセルトインドールへの本発明の化
合物の分解は、セルトインドールが所望された長期の時
間にわたって体内に遊離される方法で行われる。
が挙げられる： ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フロオロフエニル〕−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）−エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（2,4,6−トリメチルベンゾイル）−２
−イミダゾリジノ−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オレイル−２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−ノニル）アミノカルボニル−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルカルバミ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）〕エチル−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルチオカル
バミル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシカルボニル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デシルオキ
シカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、５−クロロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−３−〔１−〔２−（３−ヒドロキシメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルアミノメ
チル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジプロピルアミノ
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ブチルアミノメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−エトキシメチル−
２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インド
ール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシメチル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インド
ール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピルオキシメチル−２−イミ
ダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕
−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−クロロベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、 ３−〔１−〔２−〔３−（２−アセチルオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフエ
ニル）−1H−インドール ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイルオキシメチル−２−イミダゾ
リジノン−１−イル〕エチル−４−ピペリジル〕−1H−
インドール、 化合物を、無菌条件下で薬学的に妥当な油中に溶解す
る。適切な薬学的に妥当な油の形で筋肉内投与をした場
合、油からの遊離及びセルトインドールへの本発明の化
合物の分解は、セルトインドールが所望された長期の時
間にわたって体内に遊離される方法で行われる。
本発明の反応生成物は、セルトインドールのアシル化
誘導体及びアシルオキシメチレンハライドと又はホルム
アルデヒド単独又はアルコール又はアミンと一緒のホル
ムアルデヒドとの反応生成物である誘導体に分けられ
る。
誘導体及びアシルオキシメチレンハライドと又はホルム
アルデヒド単独又はアルコール又はアミンと一緒のホル
ムアルデヒドとの反応生成物である誘導体に分けられ
る。
神経弛緩剤の公知デポ誘導体は、遊離ヒドロキシ基を
有する神経弛緩剤のカルボン酸エステルである。この公
知アシル化誘導体に反して、セルトインドールのアシル
化反応生成物は、エステルでなく、アシル化されたイミ
ダゾリジン−２−オン誘導体である。したがって、これ
が存在し（適する薬剤形で安定である）、そして適当に
分解することができるという事実は、全く驚かされる。
このことは、テストプロドラッグがこの中で分解される
と考えられるラット又は豚肝臓ホモジナート又はヒト血
しょうとの培養から成る試験管内テストでセルトインド
ールに分解されず、これは反してこれらが生体内で適当
に分解するという事実によって強調される。
有する神経弛緩剤のカルボン酸エステルである。この公
知アシル化誘導体に反して、セルトインドールのアシル
化反応生成物は、エステルでなく、アシル化されたイミ
ダゾリジン−２−オン誘導体である。したがって、これ
が存在し（適する薬剤形で安定である）、そして適当に
分解することができるという事実は、全く驚かされる。
このことは、テストプロドラッグがこの中で分解される
と考えられるラット又は豚肝臓ホモジナート又はヒト血
しょうとの培養から成る試験管内テストでセルトインド
ールに分解されず、これは反してこれらが生体内で適当
に分解するという事実によって強調される。
本発明の他の誘導体に関して、プロドラッグの形態で
反応成分のこの様なタイプを使用する概念は新規であ
り、したがってこの様な誘導体が適度に元のセルトイン
ドールに分解することは驚かされる。
反応成分のこの様なタイプを使用する概念は新規であ
り、したがってこの様な誘導体が適度に元のセルトイン
ドールに分解することは驚かされる。
したがって、本発明の化合物は、極めて有望な薬剤で
あり、これは適当な薬学的調合物として形成された場
合、精神障害、たとえば陰性症状及び陽性症状の両方を
含む精神分裂症、非精神分裂精神病、うつ病及び不安及
びセルトインドールが有用であるかもしれない他の症状
及びデポ剤が有用である他の症状の治療にデポ薬として
として有用である。
あり、これは適当な薬学的調合物として形成された場
合、精神障害、たとえば陰性症状及び陽性症状の両方を
含む精神分裂症、非精神分裂精神病、うつ病及び不安及
びセルトインドールが有用であるかもしれない他の症状
及びデポ剤が有用である他の症状の治療にデポ薬として
として有用である。
したがって第二の点で本発明はセルトインドールのデ
ポ剤に関し、これは本発明のプロドラッグを適する薬学
的調合物に含有し、特にセルトインドールのデポ剤は、
本発明のプロドラッグを適当に選択された薬学的に妥当
な油中に含有する。
ポ剤に関し、これは本発明のプロドラッグを適する薬学
的調合物に含有し、特にセルトインドールのデポ剤は、
本発明のプロドラッグを適当に選択された薬学的に妥当
な油中に含有する。
好ましい油は、野菜起源のもの、たとえばヤシの実
油、たとえばビスコレオ（商品名Visoleo）、ピーナッ
ツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ油
等々であり、又はこれらは脂肪酸と多官能アルコールと
の合成エステル、たとえばグリセロール又はプロピレン
グリコールである。
油、たとえばビスコレオ（商品名Visoleo）、ピーナッ
ツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ油
等々であり、又はこれらは脂肪酸と多官能アルコールと
の合成エステル、たとえばグリセロール又はプロピレン
グリコールである。
本発明に従って化合物の適切な薬用量は、注射あたり
約0.01〜10mg/kg体重である。本発明の調合物は、単位
投薬調製物として存在し、これは油中に存在する化合物
の量に相当するセルトインドールの重量として計算され
た0.1〜20％重量／重量溶液に対して約0.5〜5.0mlを含
有する。
約0.01〜10mg/kg体重である。本発明の調合物は、単位
投薬調製物として存在し、これは油中に存在する化合物
の量に相当するセルトインドールの重量として計算され
た0.1〜20％重量／重量溶液に対して約0.5〜5.0mlを含
有する。
本発明の調合物を、無菌条件下で薬学的に妥当な油中
に本発明の化合物を溶解することによって製造する。こ
の油を、望まれる時間にわたって有効成分の遊離を得る
ために選択する。適する油は、しかるべき実験によって
当業者によって容易に決定することができる。
に本発明の化合物を溶解することによって製造する。こ
の油を、望まれる時間にわたって有効成分の遊離を得る
ために選択する。適する油は、しかるべき実験によって
当業者によって容易に決定することができる。
これらの新規な調合物は、セルトインドールの注射用
デポ剤として有用であり、これは約１週間から６ケ月間
に及ぶ作用の持続を有する。
デポ剤として有用であり、これは約１週間から６ケ月間
に及ぶ作用の持続を有する。
もう１つの点で、本発明は、次のことから成る本発明
のプロドラッグを製造する方法を提供する： ａ）セルトインドール単独と又は適する塩基の存在下で
不活性有機溶剤中でカルボン酸ハライドRCO−halとを又
は対称又は混合無水カルボン酸RCO−Ｏ−OCR'、とを反
応させ、この際Ｒは式１中でｉ）ないしiii）で前に定
義されている、halはクロル又はブロムであり、R'CO−
Ｏ−は適当な離脱基、たとえば CH3CH2OCOO−、CH3COO−を構成する；又は ｂ）セルトインドール単独と又は適する塩基の存在下で
不活性有機溶剤中で次式R1−Ｙ−CY1−hal又はR2R3N−C
Y1−halの炭酸又はチオ炭酸ハライドとを反応させ、こ
の際R1,R2,R3及びＹは前述の通りであり、Y1は酸素又は
イオウであり、halはクロル又はブロムである；又は ｃ）セルトインドールを不活性有機溶剤中で次式R1−Ｎ
＝Ｃ＝Y1のイソジアナート又はイソチオシアナートと反
応させ、この際R1は前述の通りであり、Y1は上述の通り
である；又は ｄ）セルトインドールを、Ｒが式１中でｉ）ないしii
i）で前に定義されているカルボン酸RCOOHとカップリン
グ試剤、及び場合により塩基性触媒を不活性有機溶剤中
で反応させる；又は ｅ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量は不活
性有機溶剤中で反応させる；又は ｆ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量とアミ
ン又はアルコールの存在下に不活性溶剤中で又は溶剤の
不在下に反応させ、酸触媒は、アルコールが反応中に沈
殿した場合に加えるのが好ましい；又は ｇ）セルトインドールを不活性溶剤中でhal−CH2−Ｏ
（CO）R4の様なアシルオキシメチレンハライドと反応さ
せ、この際R4は前述の通りであり、halはクロル、ブロ
ム又はヨードの様な離脱基である。
のプロドラッグを製造する方法を提供する： ａ）セルトインドール単独と又は適する塩基の存在下で
不活性有機溶剤中でカルボン酸ハライドRCO−halとを又
は対称又は混合無水カルボン酸RCO−Ｏ−OCR'、とを反
応させ、この際Ｒは式１中でｉ）ないしiii）で前に定
義されている、halはクロル又はブロムであり、R'CO−
Ｏ−は適当な離脱基、たとえば CH3CH2OCOO−、CH3COO−を構成する；又は ｂ）セルトインドール単独と又は適する塩基の存在下で
不活性有機溶剤中で次式R1−Ｙ−CY1−hal又はR2R3N−C
Y1−halの炭酸又はチオ炭酸ハライドとを反応させ、こ
の際R1,R2,R3及びＹは前述の通りであり、Y1は酸素又は
イオウであり、halはクロル又はブロムである；又は ｃ）セルトインドールを不活性有機溶剤中で次式R1−Ｎ
＝Ｃ＝Y1のイソジアナート又はイソチオシアナートと反
応させ、この際R1は前述の通りであり、Y1は上述の通り
である；又は ｄ）セルトインドールを、Ｒが式１中でｉ）ないしii
i）で前に定義されているカルボン酸RCOOHとカップリン
グ試剤、及び場合により塩基性触媒を不活性有機溶剤中
で反応させる；又は ｅ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量は不活
性有機溶剤中で反応させる；又は ｆ）セルトインドールをホルムアルデヒド１当量とアミ
ン又はアルコールの存在下に不活性溶剤中で又は溶剤の
不在下に反応させ、酸触媒は、アルコールが反応中に沈
殿した場合に加えるのが好ましい；又は ｇ）セルトインドールを不活性溶剤中でhal−CH2−Ｏ
（CO）R4の様なアシルオキシメチレンハライドと反応さ
せ、この際R4は前述の通りであり、halはクロル、ブロ
ム又はヨードの様な離脱基である。
方法ａ）及びｂ）に於て、適する塩基は、たとえばカ
リウムｔ−ブトキサイド、ナトリウム又はカリウムアミ
ド、水素ナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリウム、
又は炭酸ナトリウム又はカリウムである。好ましい不活
性溶剤はトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン又はジメチルスルホキシドである。反応を、−20℃
から溶剤の沸点までの温度で行うのが好ましい。
リウムｔ−ブトキサイド、ナトリウム又はカリウムアミ
ド、水素ナトリウム、水酸化ナトリウム又はカリウム、
又は炭酸ナトリウム又はカリウムである。好ましい不活
性溶剤はトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン又はジメチルスルホキシドである。反応を、−20℃
から溶剤の沸点までの温度で行うのが好ましい。
方法ｃ）で、適する不活性有機溶剤は、たとえばジク
ロロメタン、1,1,1−トリクロロエタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである。
ロロメタン、1,1,1−トリクロロエタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、又はジオキサンである。
方法ｄ）で、適する不活性有機溶剤は、ジクロロメタ
ン、1,1,1−トリクロロエタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はジメチルホル
ムアミドであり、適切なカップリング試剤は、ジアルキ
ルカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシル又はジイ
ソプロピルであり、塩基性触媒は、ピリジン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ロリジノ
ピリジン等々があってよい。他の可能なカップリング試
剤は、たとえばジアルキルカルボジイミド、置換された
シアンアミド、ケテンイミド及びケテンとのペンタハロ
フエノール錯体である。ピリジン又はトリエチルアミン
を塩基性触媒として使用する場合、これは通常溶剤も構
成する。
ン、1,1,1−トリクロロエタン、クロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、トルエン又はジメチルホル
ムアミドであり、適切なカップリング試剤は、ジアルキ
ルカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシル又はジイ
ソプロピルであり、塩基性触媒は、ピリジン、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ロリジノ
ピリジン等々があってよい。他の可能なカップリング試
剤は、たとえばジアルキルカルボジイミド、置換された
シアンアミド、ケテンイミド及びケテンとのペンタハロ
フエノール錯体である。ピリジン又はトリエチルアミン
を塩基性触媒として使用する場合、これは通常溶剤も構
成する。
方法ｅ）及びｆ）で、好ましい不活性溶剤は、テトラ
ヒドロフラン、トルエン、アセトンであり、又はアルコ
ールを使用する場合、これは通常溶剤を構成する。好ま
しい反応温度は室温から僅かに高められた温度、たとえ
ば40〜60℃まである。酸触媒は、たとえば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、又は鉱酸（HBr,HCl）である。
ヒドロフラン、トルエン、アセトンであり、又はアルコ
ールを使用する場合、これは通常溶剤を構成する。好ま
しい反応温度は室温から僅かに高められた温度、たとえ
ば40〜60℃まである。酸触媒は、たとえば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、又は鉱酸（HBr,HCl）である。
方法ｇ）に於ける反応条件は、方法ａ）及びｂ）に従
って上述した通りである。
って上述した通りである。
本発明を、次の図面に関しては例の後に説明する： 図１は犬血清サンプル中のセルトインドールの濃度を
示し、これはHPLC対セルトインドール及び本発明の化合
物1a,1b及び1fの投与後時間によって測定される；そし
て 図２は図１の最初の部分であり、これは犬血清サンプ
ル中のセルトインドールの濃度対テスト調製物の投与後
最初の３日以内の時間を示す拡大された時間軸を有す
る。
示し、これはHPLC対セルトインドール及び本発明の化合
物1a,1b及び1fの投与後時間によって測定される；そし
て 図２は図１の最初の部分であり、これは犬血清サンプ
ル中のセルトインドールの濃度対テスト調製物の投与後
最初の３日以内の時間を示す拡大された時間軸を有す
る。
例 例を説明の目的にのみ記載し、本発明を限定するもの
ではない。
ではない。
構造指定 方法ｅ）及びｆ）に従って製造された化合物を、1H N
MR核オーバーハウザー増強効果によって構造１を有する
として決定的に指定する。アセチル化化合物、例1a以
下、がＸ−線分析によって構造１のＮ−アセチル化誘導
体であることを示す。すべての他のアシル化誘導体も、
1H NMRスペクトルによれば恐らく構造１のＮ−アシル化
誘導体である。しかし特定の場合化合物は恐らく構造２
として存在するか又は２つの構造の混合物としても存在
することは不可能ではない。
MR核オーバーハウザー増強効果によって構造１を有する
として決定的に指定する。アセチル化化合物、例1a以
下、がＸ−線分析によって構造１のＮ−アセチル化誘導
体であることを示す。すべての他のアシル化誘導体も、
1H NMRスペクトルによれば恐らく構造１のＮ−アシル化
誘導体である。しかし特定の場合化合物は恐らく構造２
として存在するか又は２つの構造の混合物としても存在
することは不可能ではない。
製造例 1H NMRスペクトルを、例１−５および８から遊離塩基
に関して他に明記しない限りはクロロホルム−ｄ中で環
境温度で、例６−７から塩に関して他に明記しない限り
ジメチルスルホキサイド−d6中で環境温度で250MHzでフ
ルカーAC−250装置で記録する。TMSを、内部基準スタン
ダードとして加える。NMRデータのリスト中で、次の略
号を使用する:d＝二重線、dq＝二重四重線、dt＝二重三
重線、ｈ＝七重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、qni＝五
重線、ｓ＝一重線、sx＝六重線、ｔ＝三重線、tt＝三重
三重線。付加塩の場合、酸性水素からのシグナルを除
く。
に関して他に明記しない限りはクロロホルム−ｄ中で環
境温度で、例６−７から塩に関して他に明記しない限り
ジメチルスルホキサイド−d6中で環境温度で250MHzでフ
ルカーAC−250装置で記録する。TMSを、内部基準スタン
ダードとして加える。NMRデータのリスト中で、次の略
号を使用する:d＝二重線、dq＝二重四重線、dt＝二重三
重線、ｈ＝七重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、qni＝五
重線、ｓ＝一重線、sx＝六重線、ｔ＝三重線、tt＝三重
三重線。付加塩の場合、酸性水素からのシグナルを除
く。
例１（方法ａ） ３−〔１−〔２−（３−アセチル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール、
フマラート、1a. ０℃で保たれた乾燥トルエン（100ml）中にカリウム
ｔ−ブトキサイド（1.2g）の十分に撹拌された懸濁液
に、５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール（4.4g）を加
える。混合物を加熱し、1.5時間50℃で撹拌する。この
様にして製造されたカリウム塩に、乾燥トルエン（20m
l）中にアセチルクロライド（0.8g）の溶液を０℃で滴
加する。混合物を最終的に温室に達しせしめ、次いで氷
中に注ぎ。エーテル（100ml）及び2M NH4OH溶液（10m
l）を加え、有機相を分離し、乾燥し（無水MgSO4）、溶
剤を蒸発する。最後に、シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール2:1で溶離）
は、目的化合物を純粋生成物として生じる。収量2.5g
融点:127−128℃。フマール酸塩がエタノールから晶出
する。融点:168−170℃。1H−NMR:δ1.79（2H,dq）,2.0
8（2H,巾広いｄ）,2.22（2H,t）,2.51（3H,s）,2.60（2
H,t）,2.82（1H,tt）,3.08（2H,巾広いｄ）,3.45（2H,
t）,3.83（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 対応する方法で、次のカルボン酸誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドール、
オキザラート、1b、融点:179−181℃。1H NMR:δ0.85
（3H,t）,1.25（12H,巾広いｓ）,1.61（2H,qui）,1.76
（2H,dq）,2.06（2H,巾広いｄ）,2.21（2H,t）,2.60（2
H,t）,2.82（2H,tt）,2.93（2H,t）,3.07（2H,巾広い
ｄ）,3.44（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、オキザラート、1c、融点:186℃。1H NMR:δ1.40（9
H,s）,1.76（2H,dq）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.21（2H,
t）,2.59（2H,T）,2.81（1H,tt）,3.08（2H,.巾広い
ｄ）,3.43（2H,t）,3.49（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−
7.7（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、1d,融点:189℃.1H NMR:δ1.13−1.60
（6H,m）,1.61−1.98（6H,m）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.
21（2h,t）,2.82（1H,tt）,3.07（2H,巾広いｄ）,3.44
（2H,t）,3.62（1H,m）,3.82（2H,t）,7.0−7.7（8
H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール、オキザラート、1e、融点:159−160℃.1H NMR:
δ0.87（3H,t）,1.23（24H,巾広いｓ）,1.65（2H,qu
i）,1.76（2H,dq）,2.08（2h,巾広いｄ）,2.23（2H,
t）,2.61（2H,t）,2.82（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.09
（2H,巾広いｄ）,3.47（2H,t）,3.52（2H,t）,3.84（2
H,t）,7.0−7.7（8H）； ３−〔１−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、オキザラート1f、融点:231−233℃.1H NMR:δ1.78
（2H,DQ）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.19（2H,t）,2.57（2
H,t）,2.82（1H,tt）,3.05（2H,巾広いｄ）,3.43（2H,
t）,3.62（2H,t）,4.04（2H,t）,7.0−7.7（13H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（2,4,6−トリメチルブンゾイル）−２
−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール、オキザラート、1g,融点:206
−207℃.1H NMR:δ1.73（2H,dq）,2.05（2H,巾広い
ｄ）,2.16（2H,t）,2.18（6H,s）,2.22（3H,s）,2.66
（2H,t）,2.79（2H,tt）,3.02（2H,巾広いｄ）,3.49（2
H,t）,4.08（2H,t）,6.80（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例２（方法ｄ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オレイル−２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、
フマラート、2a. ジクロロメタン（40ml）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（5g）を有する撹拌する溶液に、1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（2.65g）、４−ピロリ
ジノピリジン（0.17g）及びオレイン酸（90％、食品品
質、3.32g）を加える。室温で一晩撹拌した後、混合物
を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を、シリカゲル上で
酢酸エチル／エタノール／ジエチルアミン87:10:3を用
いて溶離して、純粋生成物1.4gを生じる。フマール酸塩
がアセトンから晶出する。
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−クロ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドール、
フマラート、1a. ０℃で保たれた乾燥トルエン（100ml）中にカリウム
ｔ−ブトキサイド（1.2g）の十分に撹拌された懸濁液
に、５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−
〔１−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール（4.4g）を加
える。混合物を加熱し、1.5時間50℃で撹拌する。この
様にして製造されたカリウム塩に、乾燥トルエン（20m
l）中にアセチルクロライド（0.8g）の溶液を０℃で滴
加する。混合物を最終的に温室に達しせしめ、次いで氷
中に注ぎ。エーテル（100ml）及び2M NH4OH溶液（10m
l）を加え、有機相を分離し、乾燥し（無水MgSO4）、溶
剤を蒸発する。最後に、シリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール2:1で溶離）
は、目的化合物を純粋生成物として生じる。収量2.5g
融点:127−128℃。フマール酸塩がエタノールから晶出
する。融点:168−170℃。1H−NMR:δ1.79（2H,dq）,2.0
8（2H,巾広いｄ）,2.22（2H,t）,2.51（3H,s）,2.60（2
H,t）,2.82（1H,tt）,3.08（2H,巾広いｄ）,3.45（2H,
t）,3.83（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 対応する方法で、次のカルボン酸誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドール、
オキザラート、1b、融点:179−181℃。1H NMR:δ0.85
（3H,t）,1.25（12H,巾広いｓ）,1.61（2H,qui）,1.76
（2H,dq）,2.06（2H,巾広いｄ）,2.21（2H,t）,2.60（2
H,t）,2.82（2H,tt）,2.93（2H,t）,3.07（2H,巾広い
ｄ）,3.44（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ピバロイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、オキザラート、1c、融点:186℃。1H NMR:δ1.40（9
H,s）,1.76（2H,dq）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.21（2H,
t）,2.59（2H,T）,2.81（1H,tt）,3.08（2H,.巾広い
ｄ）,3.43（2H,t）,3.49（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−
7.7（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−シクロヘキシルカ
ルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、1d,融点:189℃.1H NMR:δ1.13−1.60
（6H,m）,1.61−1.98（6H,m）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.
21（2h,t）,2.82（1H,tt）,3.07（2H,巾広いｄ）,3.44
（2H,t）,3.62（1H,m）,3.82（2H,t）,7.0−7.7（8
H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサデカノイル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール、オキザラート、1e、融点:159−160℃.1H NMR:
δ0.87（3H,t）,1.23（24H,巾広いｓ）,1.65（2H,qu
i）,1.76（2H,dq）,2.08（2h,巾広いｄ）,2.23（2H,
t）,2.61（2H,t）,2.82（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.09
（2H,巾広いｄ）,3.47（2H,t）,3.52（2H,t）,3.84（2
H,t）,7.0−7.7（8H）； ３−〔１−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、オキザラート1f、融点:231−233℃.1H NMR:δ1.78
（2H,DQ）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.19（2H,t）,2.57（2
H,t）,2.82（1H,tt）,3.05（2H,巾広いｄ）,3.43（2H,
t）,3.62（2H,t）,4.04（2H,t）,7.0−7.7（13H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（2,4,6−トリメチルブンゾイル）−２
−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール、オキザラート、1g,融点:206
−207℃.1H NMR:δ1.73（2H,dq）,2.05（2H,巾広い
ｄ）,2.16（2H,t）,2.18（6H,s）,2.22（3H,s）,2.66
（2H,t）,2.79（2H,tt）,3.02（2H,巾広いｄ）,3.49（2
H,t）,4.08（2H,t）,6.80（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例２（方法ｄ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オレイル−２−イミダゾリジノン−１−
イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドール、
フマラート、2a. ジクロロメタン（40ml）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（5g）を有する撹拌する溶液に、1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（2.65g）、４−ピロリ
ジノピリジン（0.17g）及びオレイン酸（90％、食品品
質、3.32g）を加える。室温で一晩撹拌した後、混合物
を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を、シリカゲル上で
酢酸エチル／エタノール／ジエチルアミン87:10:3を用
いて溶離して、純粋生成物1.4gを生じる。フマール酸塩
がアセトンから晶出する。
融点:131−133℃.1H NMR:δ0.87（3H,t）,1.28（20H,巾
広いｓ）,1.63（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.00（4H,巾
広いｑ）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.20（2H,t）,2.60（2
H,t）,2.83（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.09（2H,巾広い
ｄ）,3.46（2H,t）,3.52（2H,t）,3.85（2H,t）,5.32
（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 例３（方法ｃ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−ノニル）アミノカルボニル−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、オキザラート、3a. １−ノニルイソシアナート（1.9g）及び５−クロロ−１
−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール（4.4g）を、16時間乾燥1,1,1−
トリクロロエタン（70ml）中で還流する。溶剤を蒸発
し、残存する粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール1:1で溶離）によ
って精製する。目的化合物の遊離塩基が、粘性油として
得られる。オキザラート塩がアセトンから沈殿する。収
量2.9g.融点:176−178℃.1H NMR:δ0.87（3H,t）,1.25
（12H,s）,1.53（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.06（2H,巾
広いｄ）,2.21（2H,t）,2.60（2H,t）,2.84（1H,tt）,
3.08（2H,巾広いｄ）,3.28（2H,q）,3.42（2H,t）,3.53
（2H,t）,3.88（2H,t）,7.0−7.7（8H）,8.12（1H,
t）． 例４（方法ｂ） ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルカルバミ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、ハイドロクロライド、4a. 乾燥トリエン（300ml）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（8.8g）を有する溶液に、カリウムｔ−ブ
トキサイド（2.5g）を０℃で加える。懸濁液を、60℃で
２時間加熱する。室温に冷却後、ジメチルカルバミルク
ロライド（2.5g）を加え、混合物を最終的に80℃で４時
間加熱する。反応混合物を、氷上に注ぎ次いで酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶剤を蒸発する。純粋な目的化合物が、シリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー
ル2:1で溶離）によって粘性油として得られる。ハイド
ロクロライド塩が、エタノール10％を含有するアセトン
から晶出する。収量5.4g. 融点:222−224℃.1H NMR:δ1.76（2H,dq）,2.07（2H,巾
広いｄ）,2.20（2H,t）,2.59（2H,t）,2.80（1H,tt）,
3.04（6H,s）,3.08（2H,巾広いｄ）,3.42（2H,t）,3.50
（2H,t）,3.75（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 対応する方法で、次の炭素誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルチオカル
バミル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、オキザラート、4b、融点:140−142℃.1H
NMR:を360゜KでDMSO−d6中で記録：δ1.71（2H,dq）,
1.97（2H,巾広いｄ）,2.20（2H,t）,2.52（2H,t）,2.82
（1H,tt）,3.02（2H,巾広いｄ）,3.23（6H,s）,3.31（2
H,t）,3.45（2H,t）,3.83（3H,t）,7.1−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシカルボニル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、ハイドロクロライド、4c、融点:194−195℃.
1H NMR:δ1.78（2H,dq）,2.07（2H,巾広いｄ）,2.20（2
H,T）,2.28（2H,t）,2.80（1H,tt）,3.08（2H,巾広い
ｄ）,3.40（2H,t）,3.51（2H,t）,3.85（2H,t）,3.86
（3H,s）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デシルオキ
シカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、オキザラート、4d、融点:114−
116℃.1H NMR:δ0.88（3H,t）,1.22（14H,巾広いｓ）,
1.70（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.06（2H,巾広いｄ）,
2.20（2H,t）,2.59（2H,t）,2.81（1H,tt）,3.08（2H,
巾広いｄ）,3.43（2H,t）,3.52（2H,t）,3.82（2H,t）,
4.21（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 例５（方法ｅ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヒドロキシメチル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール5a. 室温でテトラヒドロフラン（25ml）中に５−クロロ−
１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール（4.4g）を有する溶液に、ホル
ムアルデヒド（800mg）の30％水性溶液を滴加する。混
合物を、50℃で２時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発し、
過剰のH2Oを、トルエンと共に蒸発して除去する。アセ
トンの添加によって、目的化合物が晶出する。アセトン
からの再結晶は、純粋5a 3.2gを生じる。融点:118−119
℃ 1H NMR:δ1.85（2H,dq）,2.05（2H,巾広いｄ）,2.2
0（2H,t）,2.85（1H,tt）,3.10（2H,巾広いｄ）,3.40
（2H,t）,3.50（4H）,4.80（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例６（方法ｆ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダ
ゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−
1H−インドール、ジタルトラート、6a. テトラヒドロフラン（50ml）中に５−クロロ−１−
（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール（4.4g）を有する溶液に、モルホ
リン（900mg）、次いで30％水性ホルムアルデヒド（1.7
g）を連続して加える。化合物を３時間還流し、最後に
氷（500g）中に注ぐ。酢酸エチルを加え、pHを水性NH4O
Hの添加によって＞９に調整する。有機相を分離し、上
述の様に後処理する。粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン／トリエチル
アミン60:40:4で溶離）によって精製する。この様に単
離された単純な目的生成物がアセトンからジ酒石酒塩と
して晶出する。収量:2.8g.融点:180℃（分解）.1H NMR:
δ1.82（2H,dq）,2.08（2H,巾広いｓ）,2.43（4H,t）,
2.59（2H,t）,2.84（2H,t）,2.9（1H,tt）,3.31（4H,
m）,3.38（4H,s）,3.55（4H,t）,3.79（2H,s）,4.20（4
H,s）,7.1−7.9（8H）． 対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造
する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルアミノメ
チル−２−イミダゾリジノン−１−イル（エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、ジオキサラートハイドラート、6b.融点:14
5−153℃（分解）.1H NMR:δ2.02（2H,巾広いｑ）,2.18
（2H,巾広いｄ）,2.62（6H,s）3.12（3H,m）,3.27（2H,
t）,3.50（8H,m）,4.33（2H,s）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジプロピルアミノ
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、ジオキサラートハイドラート、6c; ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ブチルアミノメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、ジオキサラート、ハイドラート、6d; 例７（方法ｆ） ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−エトキシメチル−
２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インド
ール、オキザラート、7a. エタノール（40ml）中に、５−クロロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−
インドール（4.4g）及びトリフルオロ酢酸（5ml）を有
する溶液を、40℃に加熱し、30％水性ホルムアルデヒド
（800mg）を滴加する。
広いｓ）,1.63（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.00（4H,巾
広いｑ）,2.08（2H,巾広いｄ）,2.20（2H,t）,2.60（2
H,t）,2.83（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.09（2H,巾広い
ｄ）,3.46（2H,t）,3.52（2H,t）,3.85（2H,t）,5.32
（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 例３（方法ｃ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−ノニル）アミノカルボニル−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、オキザラート、3a. １−ノニルイソシアナート（1.9g）及び５−クロロ−１
−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−
イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール（4.4g）を、16時間乾燥1,1,1−
トリクロロエタン（70ml）中で還流する。溶剤を蒸発
し、残存する粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール1:1で溶離）によ
って精製する。目的化合物の遊離塩基が、粘性油として
得られる。オキザラート塩がアセトンから沈殿する。収
量2.9g.融点:176−178℃.1H NMR:δ0.87（3H,t）,1.25
（12H,s）,1.53（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.06（2H,巾
広いｄ）,2.21（2H,t）,2.60（2H,t）,2.84（1H,tt）,
3.08（2H,巾広いｄ）,3.28（2H,q）,3.42（2H,t）,3.53
（2H,t）,3.88（2H,t）,7.0−7.7（8H）,8.12（1H,
t）． 例４（方法ｂ） ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルカルバミ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、ハイドロクロライド、4a. 乾燥トリエン（300ml）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（8.8g）を有する溶液に、カリウムｔ−ブ
トキサイド（2.5g）を０℃で加える。懸濁液を、60℃で
２時間加熱する。室温に冷却後、ジメチルカルバミルク
ロライド（2.5g）を加え、混合物を最終的に80℃で４時
間加熱する。反応混合物を、氷上に注ぎ次いで酢酸エチ
ル（２×100ml）で抽出する。有機相を分離し、乾燥
し、溶剤を蒸発する。純粋な目的化合物が、シリカゲル
上でカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー
ル2:1で溶離）によって粘性油として得られる。ハイド
ロクロライド塩が、エタノール10％を含有するアセトン
から晶出する。収量5.4g. 融点:222−224℃.1H NMR:δ1.76（2H,dq）,2.07（2H,巾
広いｄ）,2.20（2H,t）,2.59（2H,t）,2.80（1H,tt）,
3.04（6H,s）,3.08（2H,巾広いｄ）,3.42（2H,t）,3.50
（2H,t）,3.75（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 対応する方法で、次の炭素誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルチオカル
バミル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、オキザラート、4b、融点:140−142℃.1H
NMR:を360゜KでDMSO−d6中で記録：δ1.71（2H,dq）,
1.97（2H,巾広いｄ）,2.20（2H,t）,2.52（2H,t）,2.82
（1H,tt）,3.02（2H,巾広いｄ）,3.23（6H,s）,3.31（2
H,t）,3.45（2H,t）,3.83（3H,t）,7.1−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシカルボニル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イ
ンドール、ハイドロクロライド、4c、融点:194−195℃.
1H NMR:δ1.78（2H,dq）,2.07（2H,巾広いｄ）,2.20（2
H,T）,2.28（2H,t）,2.80（1H,tt）,3.08（2H,巾広い
ｄ）,3.40（2H,t）,3.51（2H,t）,3.85（2H,t）,3.86
（3H,s）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デシルオキ
シカルボニル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、オキザラート、4d、融点:114−
116℃.1H NMR:δ0.88（3H,t）,1.22（14H,巾広いｓ）,
1.70（2H,qui）,1.78（2H,dq）,2.06（2H,巾広いｄ）,
2.20（2H,t）,2.59（2H,t）,2.81（1H,tt）,3.08（2H,
巾広いｄ）,3.43（2H,t）,3.52（2H,t）,3.82（2H,t）,
4.21（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 例５（方法ｅ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヒドロキシメチル−２−イミダゾリジノ
ン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−イン
ドール5a. 室温でテトラヒドロフラン（25ml）中に５−クロロ−
１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリ
ジル〕−1H−インドール（4.4g）を有する溶液に、ホル
ムアルデヒド（800mg）の30％水性溶液を滴加する。混
合物を、50℃で２時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発し、
過剰のH2Oを、トルエンと共に蒸発して除去する。アセ
トンの添加によって、目的化合物が晶出する。アセトン
からの再結晶は、純粋5a 3.2gを生じる。融点:118−119
℃ 1H NMR:δ1.85（2H,dq）,2.05（2H,巾広いｄ）,2.2
0（2H,t）,2.85（1H,tt）,3.10（2H,巾広いｄ）,3.40
（2H,t）,3.50（4H）,4.80（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例６（方法ｆ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダ
ゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−
1H−インドール、ジタルトラート、6a. テトラヒドロフラン（50ml）中に５−クロロ−１−
（４−フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール（4.4g）を有する溶液に、モルホ
リン（900mg）、次いで30％水性ホルムアルデヒド（1.7
g）を連続して加える。化合物を３時間還流し、最後に
氷（500g）中に注ぐ。酢酸エチルを加え、pHを水性NH4O
Hの添加によって＞９に調整する。有機相を分離し、上
述の様に後処理する。粗生成物を、カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン／トリエチル
アミン60:40:4で溶離）によって精製する。この様に単
離された単純な目的生成物がアセトンからジ酒石酒塩と
して晶出する。収量:2.8g.融点:180℃（分解）.1H NMR:
δ1.82（2H,dq）,2.08（2H,巾広いｓ）,2.43（4H,t）,
2.59（2H,t）,2.84（2H,t）,2.9（1H,tt）,3.31（4H,
m）,3.38（4H,s）,3.55（4H,t）,3.79（2H,s）,4.20（4
H,s）,7.1−7.9（8H）． 対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造
する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジメチルアミノメ
チル−２−イミダゾリジノン−１−イル（エチル〕−４
−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−
インドール、ジオキサラートハイドラート、6b.融点:14
5−153℃（分解）.1H NMR:δ2.02（2H,巾広いｑ）,2.18
（2H,巾広いｄ）,2.62（6H,s）3.12（3H,m）,3.27（2H,
t）,3.50（8H,m）,4.33（2H,s）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ジプロピルアミノ
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−
４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、ジオキサラートハイドラート、6c; ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−ブチルアミノメチ
ル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−
ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−イ
ンドール、ジオキサラート、ハイドラート、6d; 例７（方法ｆ） ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−エトキシメチル−
２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペ
リジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インド
ール、オキザラート、7a. エタノール（40ml）中に、５−クロロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−
インドール（4.4g）及びトリフルオロ酢酸（5ml）を有
する溶液を、40℃に加熱し、30％水性ホルムアルデヒド
（800mg）を滴加する。
混合物を、更に３時間40〜50℃で加熱する。溶剤のほ
とんどを、減圧で蒸発し、氷（200g）及び酢酸エチルを
加える。pHを希NH4OHの添加によって＞９に調整する。
有機相を上述の様に後処理する。目的化合物がアセトン
からオキザラート塩の形として晶出する。収量3.1g.融
点:106−107℃.1H NMR:δ1.09（3H,t）,1.98（2H,巾広
いｑ）,2.08（2H,巾広いｄ）,3.05（3H,m）,3.17（2H,
t）,3.40（2H,q）,3.42（4H,s）,3.48（4H,m）,4.58（2
H,s）,7.1−7.9（8H）． 対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造
する： ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシメチル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インド
ール、オキザラート、7b.融点:100−105℃.1H NMR:δ2.
00（2H,巾広いｑ）,2.16（2H,巾広いｄ）,3.03（3H,
m）,3.18（3H,s）,3.20（2H,t）,3.44（4H,s）,3.52（4
H,m）,4.53（2H,s）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）オキシメチル−２−イ
ミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、オキザラート、7c.融点:96−10
0℃.1H NMR:δ1.10（6H,d）,2.00（2H,巾広いｑ）,2.17
（2H,巾広いｄ）,3.08（3H,m）,3.21（2h,t）,3.42（4
H,s）3.49（2H,t）,3.55（2H,巾広いｄ）,3.60（1H,
h）,4.59（2H,S）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）
オキシメチル−２−イミダゾリジノン１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、7d.油として単離。クロロホル
ム−ｄ中で1H NMR:δ0.88（3H,s）,1.27（14H,巾広い
ｓ）,1.53（2H,qui）,1.77（2H,dq）,2.03（2H,巾広い
ｄ）,2.20（2H,dt）,2.58（2H,t）,2.78（1H,tt）,3.07
（2H,巾広いｄ）,3.40（2H,q）,3.42（2H,t）,3.48（4
H,s）,4.69（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例８（方法ａ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、フマラート、8a. 乾燥トルエン（100ML）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（10.0g）を有する冷たい溶液に、炭酸カ
リウム（4.0g）を加える。10℃以下の温度を保ちなが
ら、４−イソプロピルベンゾイルクロライド（4.77g）
を加える。混合物を一晩撹拌し、次いで100℃に４時間
加熱する。混合物を一晩撹拌し、次いで100℃に４時間
加熱する。次いで混合物を冷却し、濾過し、減圧で蒸発
する。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トリエチルアミン95:5で溶離）によって
精製する。収量5.53g.フマール酸塩がエタノールから晶
出する：融点:196−198℃.1H NMR:δ1.21（6H,d）,1.77
（2H,dq）,2.05（2H,巾広いｄ）,2.17（2H,t）,2.56（2
H,t）,2.80（2H,tt）,2.88（2H,h）,3.04（2H,巾広い
ｄ）,3.42（2H,t）,3.58（2H,t）,3.95（2H,t）,7.0−
7.7（12H）． 対応する方法で、次のカルボン酸誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−クロロベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、フマラート,8b.融点:209−211℃.1H N
MR:δ1.74（2H,dq）,2.02（2H,巾広いｄ）,2.16（2H,d
t）,2.58（2H,t）,2.79（1H,tt）,3.00（2H,巾広い
ｄ）,3.39（2H,t）,3.66（2H,t）,4.06（2H,t）,7.0−
7.7（12H）； ３−〔１−〔２−〔３−（２−アセチルオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフエ
ニル）−1H−インドール、マレアート、8c.融点:175−1
77℃.1H NMR:δ1.75（2H,dq）,2.07（2H,巾広いｄ）,2.
18（2H,dt）,2.25（3H,s）,2.57（2H,t）,2.80（1H,t
t）,3.03（2H,巾広いｄ）,3.90（2H,t）,3.61（2H,t）,
4.00（2H,t）,7.0−8.2（12H）； ３−〔１−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、フマレート、8d.融点:181−183℃.1H NMR:δ0.97
（3H,t）,1.69（2H,sx）,1.78（2H,dq）,2.07（2H,巾広
いｄ）,2.21（2H,dt）,2.60（2H,t）,2.82（1H,tt）,2.
92（2H,t）,3.09（2H,巾広いｄ）,3.44（2H,t）,3.53
（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、フマラート、8e.融点:110−112℃.1H NMR:δ0.88
（3H,t）1.30（4H,m）,1.64（2H,qui）,1.18（2H,dq）
2.06（2H,巾広いｄ）,2.22（2H,dt）2.62（2H,t）,2.82
（1H,tt）,2.94（2H,t）,3.13（2H,巾広いｄ）,3.46（2
H,t）,3.52（2H,t）,3.84（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、フマラート、8f.融点:155−157℃.1H NMR:δ0.88
（3H,t）1.32（6H,m）,1.66（2H,qui）,1.82（2H,dq）
2.06（2H,巾広いｄ）,2.23（2H,dt）2.63（2H,t）,2.81
（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.11（2H,巾広いｄ）,3.45（2
H,t）,3.50（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 薬理学 セルトインドールは、試験管内及び生体内両方で極め
て有力なセロトニンS2（５−HT2）拮抗剤である。本発
明のプロドラッグを、試験管内で５−HT2レセプター親
和性（3H−ケタンセリン結合）に関して及び生体内で５
−HT2拮抗効果（キパジン誘発された頭けいれん）に関
してテストする。十分に確認されかつ信頼のあるテスト
を以下に記載し、その結果を表１中に示す。
とんどを、減圧で蒸発し、氷（200g）及び酢酸エチルを
加える。pHを希NH4OHの添加によって＞９に調整する。
有機相を上述の様に後処理する。目的化合物がアセトン
からオキザラート塩の形として晶出する。収量3.1g.融
点:106−107℃.1H NMR:δ1.09（3H,t）,1.98（2H,巾広
いｑ）,2.08（2H,巾広いｄ）,3.05（3H,m）,3.17（2H,
t）,3.40（2H,q）,3.42（4H,s）,3.48（4H,m）,4.58（2
H,s）,7.1−7.9（8H）． 対応する方法で、次のアルコキシメチル誘導体を製造
する： ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−メトキシメチル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インド
ール、オキザラート、7b.融点:100−105℃.1H NMR:δ2.
00（2H,巾広いｑ）,2.16（2H,巾広いｄ）,3.03（3H,
m）,3.18（3H,s）,3.20（2H,t）,3.44（4H,s）,3.52（4
H,m）,4.53（2H,s）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（２−プロピル）オキシメチル−２−イ
ミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、オキザラート、7c.融点:96−10
0℃.1H NMR:δ1.10（6H,d）,2.00（2H,巾広いｑ）,2.17
（2H,巾広いｄ）,3.08（3H,m）,3.21（2h,t）,3.42（4
H,s）3.49（2H,t）,3.55（2H,巾広いｄ）,3.60（1H,
h）,4.59（2H,S）,7.1−7.9（8H）； ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）
オキシメチル−２−イミダゾリジノン１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、7d.油として単離。クロロホル
ム−ｄ中で1H NMR:δ0.88（3H,s）,1.27（14H,巾広い
ｓ）,1.53（2H,qui）,1.77（2H,dq）,2.03（2H,巾広い
ｄ）,2.20（2H,dt）,2.58（2H,t）,2.78（1H,tt）,3.07
（2H,巾広いｄ）,3.40（2H,q）,3.42（2H,t）,3.48（4
H,s）,4.69（2H,s）,7.0−7.7（8H）． 例８（方法ａ） ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（４−イソプロピルベンゾイル）−２−
イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−1H−インドール、フマラート、8a. 乾燥トルエン（100ML）中に５−クロロ−１−（４−
フルオロフエニル）−３−〔１−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H
−インドール（10.0g）を有する冷たい溶液に、炭酸カ
リウム（4.0g）を加える。10℃以下の温度を保ちなが
ら、４−イソプロピルベンゾイルクロライド（4.77g）
を加える。混合物を一晩撹拌し、次いで100℃に４時間
加熱する。混合物を一晩撹拌し、次いで100℃に４時間
加熱する。次いで混合物を冷却し、濾過し、減圧で蒸発
する。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー
（酢酸エチル／トリエチルアミン95:5で溶離）によって
精製する。収量5.53g.フマール酸塩がエタノールから晶
出する：融点:196−198℃.1H NMR:δ1.21（6H,d）,1.77
（2H,dq）,2.05（2H,巾広いｄ）,2.17（2H,t）,2.56（2
H,t）,2.80（2H,tt）,2.88（2H,h）,3.04（2H,巾広い
ｄ）,3.42（2H,t）,3.58（2H,t）,3.95（2H,t）,7.0−
7.7（12H）． 対応する方法で、次のカルボン酸誘導体を製造する： ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（２−クロロベン
ゾイル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕
−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニル）−
1H−インドール、フマラート,8b.融点:209−211℃.1H N
MR:δ1.74（2H,dq）,2.02（2H,巾広いｄ）,2.16（2H,d
t）,2.58（2H,t）,2.79（1H,tt）,3.00（2H,巾広い
ｄ）,3.39（2H,t）,3.66（2H,t）,4.06（2H,t）,7.0−
7.7（12H）； ３−〔１−〔２−〔３−（２−アセチルオキシベンゾイ
ル）−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４
−ピペリジル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフエ
ニル）−1H−インドール、マレアート、8c.融点:175−1
77℃.1H NMR:δ1.75（2H,dq）,2.07（2H,巾広いｄ）,2.
18（2H,dt）,2.25（3H,s）,2.57（2H,t）,2.80（1H,t
t）,3.03（2H,巾広いｄ）,3.90（2H,t）,3.61（2H,t）,
4.00（2H,t）,7.0−8.2（12H）； ３−〔１−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロ−フエニル）−1H−インドー
ル、フマレート、8d.融点:181−183℃.1H NMR:δ0.97
（3H,t）,1.69（2H,sx）,1.78（2H,dq）,2.07（2H,巾広
いｄ）,2.21（2H,dt）,2.60（2H,t）,2.82（1H,tt）,2.
92（2H,t）,3.09（2H,巾広いｄ）,3.44（2H,t）,3.53
（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、フマラート、8e.融点:110−112℃.1H NMR:δ0.88
（3H,t）1.30（4H,m）,1.64（2H,qui）,1.18（2H,dq）
2.06（2H,巾広いｄ）,2.22（2H,dt）2.62（2H,t）,2.82
（1H,tt）,2.94（2H,t）,3.13（2H,巾広いｄ）,3.46（2
H,t）,3.52（2H,t）,3.84（2H,t）,7.0−7.7（8H）； ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、フマラート、8f.融点:155−157℃.1H NMR:δ0.88
（3H,t）1.32（6H,m）,1.66（2H,qui）,1.82（2H,dq）
2.06（2H,巾広いｄ）,2.23（2H,dt）2.63（2H,t）,2.81
（1H,tt）,2.93（2H,t）,3.11（2H,巾広いｄ）,3.45（2
H,t）,3.50（2H,t）,3.85（2H,t）,7.0−7.7（8H）． 薬理学 セルトインドールは、試験管内及び生体内両方で極め
て有力なセロトニンS2（５−HT2）拮抗剤である。本発
明のプロドラッグを、試験管内で５−HT2レセプター親
和性（3H−ケタンセリン結合）に関して及び生体内で５
−HT2拮抗効果（キパジン誘発された頭けいれん）に関
してテストする。十分に確認されかつ信頼のあるテスト
を以下に記載し、その結果を表１中に示す。
試験管内で、ラット皮質に於けるセロトニンS2（５−
HT2）レセプターへの3H−ケタンセリンの結合阻害 この方法によって、ラットから膜中でセロトニンS
2（５−HT2）レセプターへの3H−ケタンセリン（0.5n
M）の結語を薬剤によって阻害することを、試験管内で
測定する。方法；ヒテル、薬理学及び毒物学、61、126
−129.1987。
HT2）レセプターへの3H−ケタンセリンの結合阻害 この方法によって、ラットから膜中でセロトニンS
2（５−HT2）レセプターへの3H−ケタンセリン（0.5n
M）の結語を薬剤によって阻害することを、試験管内で
測定する。方法；ヒテル、薬理学及び毒物学、61、126
−129.1987。
処理 雄性ウスター（Mol:Wist）ラット（125−250g）を殺
し、皮質組織を切開し、秤量する。組織を氷冷50mMトリ
ス緩衝液pH7.7（25℃で）10mM中で均一化する（ウルト
ラタラックス、10秒）。この段階で使用される遠心分離
ガラス容器を10分間、エタノール中で超音波で洗浄す
る。ホモジナートをペレットを氷冷緩衝液10ml中で再均
一化しながら、２回、20,000gで10分間４℃で遠心分離
する。最終ペレットを氷冷緩衝液500容量（w/v）中で均
一化する。
し、皮質組織を切開し、秤量する。組織を氷冷50mMトリ
ス緩衝液pH7.7（25℃で）10mM中で均一化する（ウルト
ラタラックス、10秒）。この段階で使用される遠心分離
ガラス容器を10分間、エタノール中で超音波で洗浄す
る。ホモジナートをペレットを氷冷緩衝液10ml中で再均
一化しながら、２回、20,000gで10分間４℃で遠心分離
する。最終ペレットを氷冷緩衝液500容量（w/v）中で均
一化する。
三組の氷上に維持された培養管は、水（又全結合に対
する水）中の薬剤溶液100μｌ及び組織懸濁液2000μｌ
（最終組織含有量は元の組織4MGに相当する。）を受け
る。結合実験を、3H−ケタンセリン100μｌ（最終濃度
0.5nM）の添加によって及び37℃水浴中に管の設置して
開始する。30分間培養後、サンプルを減圧（０−50ミリ
バール）下でワットマンGF/Fフィルター（25mm）の通し
て濾過する。管をフィルターに注がれる、氷冷緩衝液5m
lで洗滌する。その後フィルターを緩衝液２×5mlで洗滌
する。フィルターを計測ガラスビン中に置き、適当のシ
ンチレーション流体（たとえばピコフラワーTM15）4ml
を加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵後、放射
能含有量を液体シンチレーション計数器によって測定す
る。特異的結果は、ミアンセリン１μＭの存在下で非特
異的結合を差し引いて得られる。結合阻害の測定に関し
て、30個の薬剤の５つの濃度を使用する。
する水）中の薬剤溶液100μｌ及び組織懸濁液2000μｌ
（最終組織含有量は元の組織4MGに相当する。）を受け
る。結合実験を、3H−ケタンセリン100μｌ（最終濃度
0.5nM）の添加によって及び37℃水浴中に管の設置して
開始する。30分間培養後、サンプルを減圧（０−50ミリ
バール）下でワットマンGF/Fフィルター（25mm）の通し
て濾過する。管をフィルターに注がれる、氷冷緩衝液5m
lで洗滌する。その後フィルターを緩衝液２×5mlで洗滌
する。フィルターを計測ガラスビン中に置き、適当のシ
ンチレーション流体（たとえばピコフラワーTM15）4ml
を加える。１時間振とうし、暗所で２時間貯蔵後、放射
能含有量を液体シンチレーション計数器によって測定す
る。特異的結果は、ミアンセリン１μＭの存在下で非特
異的結合を差し引いて得られる。結合阻害の測定に関し
て、30個の薬剤の５つの濃度を使用する。
測定されたcpmを、片対数紙上に薬剤濃度に対してプ
ロットし、最も良く適合するＳ−型カーブを描く。IC50
−値を濃度として決定する。この濃度で結合は、ミアン
セリン１μＭの存在下で非特異的結合を差し引いた、コ
ントロールサンプル中に於ける全結合の50％である。
ロットし、最も良く適合するＳ−型カーブを描く。IC50
−値を濃度として決定する。この濃度で結合は、ミアン
セリン１μＭの存在下で非特異的結合を差し引いた、コ
ントロールサンプル中に於ける全結合の50％である。
3H−ケタンセリン＝ニューイングランドヌクレアーか
らの〔エチレン−3H〕−ケタンセリンハイドロクロリ
ド、比活性60−80Ci/mmol。
らの〔エチレン−3H〕−ケタンセリンハイドロクロリ
ド、比活性60−80Ci/mmol。
キパジン阻害 キパジン（Quipazine）は、ラットに於て頭けいれん
を誘発する５−HT2拮抗物質である。この試験は５−HT2
−拮抗作用のための試験であり、これで頭けいれんを阻
害する能力を試験する。その方法及びいくつかの参考物
質に関する試験結果は、アーント（Arnt）等によって出
版されている（ドラッグディベロプメントリサーチ（Dr
ug Development Reearch,16,59−70,1989）。
を誘発する５−HT2拮抗物質である。この試験は５−HT2
−拮抗作用のための試験であり、これで頭けいれんを阻
害する能力を試験する。その方法及びいくつかの参考物
質に関する試験結果は、アーント（Arnt）等によって出
版されている（ドラッグディベロプメントリサーチ（Dr
ug Development Reearch,16,59−70,1989）。
処理 試験物質を、キパジン投与（6.8mg/kg、皮下、ジマレ
アート）２時間前に皮下注射するか又は24時間前に経口
注射する。ラット４匹−雄性ウスター（Mol:Wist）SPF,
体重170−240g−を、夫々の投薬量レベルで使用する。
コントロールグループは、夫々の試験日に含まれる。し
かし試験をくり返すまで、（2,24時間）、コントロール
グループは同一である。キパジン投与後、ラットを別々
に観察かご中に置き、頭けいれんをキパジンの注射後30
−40分の観察間隔でカウントする。
アート）２時間前に皮下注射するか又は24時間前に経口
注射する。ラット４匹−雄性ウスター（Mol:Wist）SPF,
体重170−240g−を、夫々の投薬量レベルで使用する。
コントロールグループは、夫々の試験日に含まれる。し
かし試験をくり返すまで、（2,24時間）、コントロール
グループは同一である。キパジン投与後、ラットを別々
に観察かご中に置き、頭けいれんをキパジンの注射後30
−40分の観察間隔でカウントする。
夫々のグループ中で頭けいれんの全体数を計算し、夫
々の投薬量に関する結果を、コントロールグループ中で
の応答の百分率として表わす。ED50値を、対数−プロビ
ット分析によって算出する。頭けいれんの平均数は、コ
ントロールグループ中で９より小さい場合、試験をくり
返さねばならない。
々の投薬量に関する結果を、コントロールグループ中で
の応答の百分率として表わす。ED50値を、対数−プロビ
ット分析によって算出する。頭けいれんの平均数は、コ
ントロールグループ中で９より小さい場合、試験をくり
返さねばならない。
表１から、本発明の化合物のいくつかが試験管内で低
い５−HT2活性、3Hケタンセリン結合テスト参照を有
し、一方生体内で高い５−HS2活性、キパジン阻害テス
ト参照することが明白であり、これらが生体内で分解し
て活性物質を示す。しかし他の化合物は、試験管内及び
生体内両方で高い活性を有する。この場合生体内活性
を、化合物その自体の活性、化合物とセルトインドール
との混合活性又はセルトインドールの活性によることが
できる。
い５−HT2活性、3Hケタンセリン結合テスト参照を有
し、一方生体内で高い５−HS2活性、キパジン阻害テス
ト参照することが明白であり、これらが生体内で分解し
て活性物質を示す。しかし他の化合物は、試験管内及び
生体内両方で高い活性を有する。この場合生体内活性
を、化合物その自体の活性、化合物とセルトインドール
との混合活性又はセルトインドールの活性によることが
できる。
薬理運動学 本発明の化合物のデポー効果を、次の例に記載した様
にして測定する： 動物及び投薬量 ７匹のビーグル犬を使用する。１匹の雄性及び１匹の
雌性犬を、たった１匹の雌性犬を使用した1aを除いた夫
々の調製物に対して使用する。
にして測定する： 動物及び投薬量 ７匹のビーグル犬を使用する。１匹の雄性及び１匹の
雌性犬を、たった１匹の雌性犬を使用した1aを除いた夫
々の調製物に対して使用する。
化合物をビスコレオ中に溶解する。ビスコレオ1mlは
犬1kgに相当する。犬にそれぞれ腿に約5mlを筋肉投与す
る。
犬1kgに相当する。犬にそれぞれ腿に約5mlを筋肉投与す
る。
サンプル 血液サンプルを、投薬後1,2,4,8及び24時間で、及び
投薬後2,4,7,10及び14日間で取り出す。
投薬後2,4,7,10及び14日間で取り出す。
犬血清中のセルトインドール濃度 血清サンプルを、スフエチソルブ（Spherisorb）S5W
カラム（25cm×4.6mm）及び測定波長254nmを有するHP10
50UV−吸収検出器を備えたヒューレットパッカード（He
wlett Packrd）HP1090クロマトグラフから成るシステム
を用いてHPLCによって分析する。溶離を、溶離剤として
割合100/18.4/0.5/0.2,v/vでｎ−ヘプタン/2−プロパノ
ール／濃アンモニア／水で、環境温度で約70バールの圧
力及び1ml/分の移動速度で行われる。
カラム（25cm×4.6mm）及び測定波長254nmを有するHP10
50UV−吸収検出器を備えたヒューレットパッカード（He
wlett Packrd）HP1090クロマトグラフから成るシステム
を用いてHPLCによって分析する。溶離を、溶離剤として
割合100/18.4/0.5/0.2,v/vでｎ−ヘプタン/2−プロパノ
ール／濃アンモニア／水で、環境温度で約70バールの圧
力及び1ml/分の移動速度で行われる。
結果を、図１及び２中に示す。
結果 図１及び２は、それぞれセルトインドール及び本発明
の化合物の投与後血液中での時間に関するセルトインド
ール濃度を示す。本発明の化合物の投与は、血清へのセ
ルトインドールの長期の遊離を結果として生じることが
分る。図１に示される様に、試験管内で高い活性を有す
ることが分る化合物、たとえば化合物１のもデポー製剤
の注射後セルトインドールに分解する。
の化合物の投与後血液中での時間に関するセルトインド
ール濃度を示す。本発明の化合物の投与は、血清へのセ
ルトインドールの長期の遊離を結果として生じることが
分る。図１に示される様に、試験管内で高い活性を有す
ることが分る化合物、たとえば化合物１のもデポー製剤
の注射後セルトインドールに分解する。
したがって本発明の化合物は、体へのセルトインドー
ルの長期の遊離用デポー製剤として有用なセルトインド
ールプロドラッグであることが分る。
ルの長期の遊離用デポー製剤として有用なセルトインド
ールプロドラッグであることが分る。
製剤例 例Ａ 化合物1a 20mg ビスコレオ 全量1.0ml 例Ｂ 化合物1b 50mg ゴマ油BP 全量2.0ml 例Ｃ 化合物2a 300mg ビスコレオ 全量5.0ml 例Ｄ 化合物7d 50mg ビスコレオ 全量5.0ml 例Ａ−Ｄによる溶液を、無菌条件下で油の一部に本発
明の化合物を溶解し、所望の容量に調整し、適するアン
プル又は小瓶に充填して製造する。
明の化合物を溶解し、所望の容量に調整し、適するアン
プル又は小瓶に充填して製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】セルトインドールのプロドラッグにおい
て、セルトインドールと酸又は活性化された酸の、ホル
ムアルデヒド単独の、アルコール又はアミンの存在下に
ホルムアルデヒドの、あるいはアシルオキシメチレンハ
ライドの反応生成物であり、そして一般式1: ｛式中、ＸはCO,CS,又はCH2から選ばれ、ＸがCO又はCS
である場合、Ｒは ｉ）ハロゲン、C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、
C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル又はC4
−C26シクロアル（キ／ケニ）ルアル（キ／ケニ）ル−
これらは置換されていないか又はヒドロキシ基１又は２
個によって置換されている−あるいはハロゲン、トリフ
ルオロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1
−C4アルキルチオ、C1−C5アシルオキシ又はシアノから
成る群より選ばれた置換基１個又はそれ以上によって置
換されたフエニル；又は ii）YR1、式中ＹはＯ又はＳであり、R1は上記ｉ）でＲ
に関して定義された置換基から選ばれる；そして iii）NR2R3、式中R2及びR3は独立して上記ｉ）でＲに関
して定義された置換基から選ばれるか又はR2は及びR
3は、結合して窒素原子１〜３個及び酸素又はイオウ原
子０〜３個を含有する４〜８員成ヘテロ環を形成する； から成る群から選ばれるか、あるいは ＸがCH2である場合、Ｒは iv）ii）で定義された基YR1; ｖ）iii）で定義されたNR2R3;又は vi）基OC（Ｏ）R4、式中R4はR1に関して定義されたもの
である； から成る群から選ばれる。｝ 又はその薬学的に妥当な塩を有することを特徴とする、
上記セルトインドールのプロドラッグ。 - 【請求項２】ａ）ＸはCO,RはC1−C10−アルキル又は場
合により置換されたフエニルである；又は ｂ）ＸはCH2、Ｒは基NR2R3であり、R2は水素又はC1−C
10−アルキルであり、R3はC1−C10−アルキル;1−モル
ホリノ基；基OCOR4（R4はC1−C10−アルキルである）；
又は基YR1であり、ＹはＯ、R1はC1−C10−アルキルであ
る、 であることを特徴とする請求の範囲１記載のセルトイン
ドールのプロドラッグ。 - 【請求項３】３−〔１−〔２−（３−アセチル−２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H
−インドール、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−（３−デカノイル−２−
イミダゾリジノン−２−イル）エチル〕−４−ピペリジ
ル〕−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドー
ル、 ３−〔２−〔２−（３−ベンゾイル−２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−５−ク
ロロ−１−（４−フルオロフエニル）−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−〔３−（１−モルホリノメチル）−２−イミダ
ゾリジノン−１−イル〕エチル〕−４−ピペリジル〕−
1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ブタノイル−２−イミダゾリジノン−１
−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、 ５−クロロ−３−〔１−〔２−〔３−（１−デカニル）
オキシメチル−２−イミダゾリジノン−１−イル〕エチ
ル〕−４−ピペリジル〕−１−（４−フルオロフエニ
ル）−1H−インドール、 ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−ヘキサノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル、及び ５−クロロ−１−（４−フルオロフエニル）−３−〔１
−〔２−（３−オクタノイル−２−イミダゾリジノン−
１−イル）エチル〕−４−ピペリジル〕−1H−インドー
ル。 から選択されることを特徴とする、請求の範囲２記載の
プロドラッグ。 - 【請求項４】請求の範囲1,2又は３のいずれかに記載の
プロラッグの治療上有効な量及び薬学的に妥当なキャリ
ヤー又は希釈剤を含有することを特徴とする、陰性症状
及び陽性症状の両方を含む精神分裂症、非精神分裂神経
病、うつ病および不安用薬学的調合物。 - 【請求項５】適する薬学適調合物中に請求の範囲1,2又
は３のいずれかに記載のプロドラッグ又はその薬学的に
妥当な酸付加塩の治療上有効量を含有するデポ剤である
ことを特徴とする、請求の範囲４記載の調合物。 - 【請求項６】適する薬学的に妥当な油中に、請求の範囲
1,2又は３のいずれかに記載のプロラッグの治療上有効
な量及び薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤を含有す
る筋肉内注射用デポ剤であることを特徴とする、デポ
剤。 - 【請求項７】薬学的に妥当な油は、ヤシの実油、ピーナ
ッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、オリーブ
油及び脂肪酸と多官能性アルコールとのエステルから成
る群より選択されることを特徴とする、請求の範囲６記
載のデポ剤。 - 【請求項８】請求の範囲1,2又は３のいずれかに記載の
プロドラッグ又はその薬学的に妥当な酸付加塩を、陰性
症状及び陽性症状の両方を含む精神分裂症、非精神分裂
精神病、うつ病および不安用薬品を製造するのに使用す
る方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK238190A DK238190D0 (da) | 1990-10-03 | 1990-10-03 | Depotderivater |
| DK2381/90 | 1990-10-03 | ||
| PCT/DK1991/000291 WO1992006089A1 (en) | 1990-10-03 | 1991-09-27 | Sertindole prodrugs |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501939A JPH06501939A (ja) | 1994-03-03 |
| JP3100980B2 true JP3100980B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=8111993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03516372A Expired - Fee Related JP3100980B2 (ja) | 1990-10-03 | 1991-09-27 | セルトインドールプロドラッグ |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428036A (ja) |
| EP (1) | EP0592433B1 (ja) |
| JP (1) | JP3100980B2 (ja) |
| KR (1) | KR100212430B1 (ja) |
| AT (1) | ATE175964T1 (ja) |
| AU (1) | AU652783B2 (ja) |
| CA (1) | CA2093433C (ja) |
| DE (1) | DE69130803T2 (ja) |
| DK (2) | DK238190D0 (ja) |
| ES (1) | ES2125870T3 (ja) |
| FI (1) | FI102679B1 (ja) |
| GR (1) | GR3029399T3 (ja) |
| HK (1) | HK1009273A1 (ja) |
| IE (1) | IE913384A1 (ja) |
| IL (1) | IL99652A (ja) |
| NO (1) | NO301475B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ240051A (ja) |
| PH (1) | PH30129A (ja) |
| PT (1) | PT99142B (ja) |
| WO (1) | WO1992006089A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA917881B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPH0625964U (ja) * | 1992-05-25 | 1994-04-08 | ミクロン機器株式会社 | 通信機能付きコインカウンタ及び有料装置 |
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| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK206591D0 (da) * | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Lundbeck & Co As H | Behandling af psykoser |
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| US7816398B2 (en) | 2001-03-23 | 2010-10-19 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Fatty alcohol drug conjugates |
| JP2005500988A (ja) * | 2001-03-23 | 2005-01-13 | ルイトポルド・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 脂肪族アミン薬物複合体 |
| US20100168197A1 (en) * | 2007-02-28 | 2010-07-01 | Naresh Kumar | Muscarinic receptor antagonists |
| WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
| HRP20171415T4 (hr) | 2009-06-25 | 2023-03-03 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja |
| EP2585066B1 (en) * | 2010-06-24 | 2018-09-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
| JP7384812B2 (ja) | 2018-03-05 | 2023-11-21 | アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド | アリピプラゾール投与戦略 |
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