SK281761B6

SK281761B6 - Fenylindolová zlúčenina, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Info

Publication number: SK281761B6
Application number: SK534-96A
Authority: SK
Inventors: Jens Perregaard; Ejner Knud Moltzen; Kim Andersen; Henrik Pedersen; Klaus Peter Bogeso; Andre Pernet; Barbara Bopp; Darcy Mulford; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2001-07-10
Also published as: EP0726898A1; ZA948589B; FI116623B; IL111394A0; IL111394A; PT726898E; CA2175498C; SI0726898T1; EP0726898B1; CZ124896A3; CZ291403B6; PL176391B1; IL111395A0; US5703087A; HUT76063A; IL111395A; JP3898219B2; GR3035462T3; CN1134149A; FI961844A

Abstract

Sú opísané fenylindolové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 až R4 sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, deutéria, C1-4 alkylu, C1-4 alkoxylu, s výhradou, že všetky 4 substituenty nesmú byť vodík; alebo najmenej jeden pár substituentov (R1, R2 alebo R3, R4) tvorí oxoskupinu, a ak je prítomná len jedna oxo skupina, potom druhé dva substituenty sú vybraté zo skupiny definovanej pre R1 až R4, s výhradou, že oba nemôžu byť vodíky; alebo R1 a R2 a/alebo R3 a R4 sú navzájom spojené a tvoria 3 až 8-členný spiro kruh; nie sú kataleptogenické 5-HT2 receptorové antagonistické látky in vivo a vykazujú v modeli znaky antipsychotického účinku. Tieto látky teda môžu byť užitočné na liečenie psychózy, depresie, negatívnych symptómov schizofrénie, hypertenzie alebo extrapyramidálnych vedľajších účinkov vyvolaných antipsychotickými liečivami.ŕ

Description

Vynález sa zaoberá triedou nových fenylindolových zlúčenín príbuzných na atypický neuroleptický sertindol (1 -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfeny 1)-///-indol -3 -yl] piper idin-l-yl]etyl]-2-imidazolidinón), ktoré sú však substituované v polohe 4- a/alebo polohe 5-imidazolidinónového kruhu. Tieto látky alebo ich soli alebo ich prodrogy sú užitočné ako antipsychotiká, antidepresíva, antihypertenzíva a/alebo na liečenie extrapyramidálnych vedľajších účinkov vyvolaných antipsychotickými liečivami a negatívnych symptómov schizo&énie.

Doterajší stav techniky

US patent č. 4,710,500 zodpovedajúci EP 200,322 B opisuje všeobecne voliteľne 5-substituovaný l-aryl-3-(4-piperidyl)-, l-aryl-3-(l-piperazinyl)-, alebo l-aryl-3-(l,2,3,-6-tetrahydro-4-pyridyl)indolové deriváty, ktoré majú vodíkové alebo alkylové, alkenylové alebo určité heterocyklicko-alkylové substituenty na dusíkovom atóme piperidylovej, piperazinylovej alebo tetrahydropyridylovej skupiny.

Väčšina z týchto látok sa ukázala ako silné a dlhotrvajúce centrálne pôsobiace dopamínové antagonistické látky in vivo, a teda ako užitočné na liečenie psychóz a všetky zlúčeniny sa preukázali ako silné centrálne pôsobiace 5-HT₂ receptoravé antagonistické látky in vivo vykazujúc účinky pri liečení depresie, extrapyramidálnych vedľajších účinkov vyvolaných antipsychotickými liečivami a negatívnych symptómov schizofrénie. Antipsychotická aktivita jednej látky, t. j. atypickej neuroleptickej zlúčeniny sertindolu (odporučené INN meno), (l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-777-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-2-imidazolidinón), je opísaná v US patente č. 5,112,838 zodpovedajúcom EP 392,959A.

V našej Medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 92/00070 sa zistila podtrieda 3-(4-piperidyl)-ových zlúčenín, zahrnujúca sertindol, ktoré vykazujú anxiolytickú aktivitu. Ďalej boli tieto 3-(4-piperidyl)-ové zlúčeniny opísané ako užitočné pri liečení hypertenzie, porúch zo zneužívania liekov a kognitívnych porúch (Medzinárodné patentové publikácie č. WO 92/15301, WO 92/15302 a WO 92/15303).

Štúdium metabolizmu ukázalo, že u ľudí sa vyskytuje hlavný obiehajúci metabolit antipsychotickej zlúčeniny sertindolu. Predpokladá sa, že môže byť výhodné zabrániť tvorbe tohto hlavného metabolitu.

Predmetom tohto vynálezu je teda poskytnúť nové liečivá, ktoré majú podobné farmakologické vlastnosti ako sertindol, avšak pri týchto liečivách je tvorba spomínaného metabolitu spomalená alebo je jej zabránené.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, že týmto hlavným obiehajúcim metabolitom sertindolu je látka (l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-l -y1]etyl]-l ,3-dihydroimidazol-2-όη), ktorý je štruktúrne identický ako sertindol s výnimkou dvojitej väzby v l,3-dihydroimidazol-2-ónovom kruhu. Ďalej sa zistilo, že trieda nových fenylindolových zlúčenín príbuzných so sertindolom, kde metabolická premena imidazolidinónového kruhu na 1,3-dihydroimidazol-2-ónový kruh je spomalená alebo blokovaná, vykazuje podobné farmakologické vlastnosti, ako sú vlastnosti sertindolu.

Podľa toho sa tento vynález týka nových zlúčenín so všeobecným vzorcom (I)

kde R¹ až R⁴ sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, deutéria, C,.₄ alkylu, Cj.₄ alkoxylu, s výhradou, že všetky 4 substituenty nesmú byť vodík; alebo najmenej jeden pár substituentov, R¹, R², alebo R³, R⁴, tvorí oxoskupinu, a ak je prítomná len jedna oxo skupina, potom druhé dva substituenty sú vybraté zo skupiny definovanej pre R¹ až R⁴, s výhradou, že oba nemôžu byť vodíky; alebo

R¹ a R² a/alebo R³ a R⁴ sú navzájom spojené a tvoria 3 až 8-členný spiro kruh;

alebo jej kyslá adičná soľ.

Iný aspekt vynálezu sa týka farmaceutických zmesí obsahujúcich novú látku so vzorcom (I) spolu s vhodným farmaceutický prijateľným nosičom alebo zried’ovadlom.

Ešte iný aspekt vynálezu sa týka použitia látok so vzorcom (I) na prípravu farmaceutických zmesí na liečenie psychózy, depresie, negatívnych symptómov schizofrénie, hypertenzie alebo extrapyramidálnych vedľajších účinkov vyvolaných antipsychotickými liečivami.

Zistilo sa, že látky podľa tohto vynálezu vykazujú farmakologické vlastnosti podobné vlastnostiam sertindolu, pričom nie sú náchylné alebo sú menej náchylné na premenu imidazolidinónového kruhu na 1,3-dihydroimidazol-2-ónový kruh, ktorá sa vyskytuje pri sertindole. Farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny sú užitočné na liečenie zmienených porúch.

Niektoré z látok so všeobecným vzorcom (I) môžu existovať ako optické izoméry a takéto optické izoméry sú tiež zahrnuté do vynálezu.

Pojmy C_M alkyl, C_M alkoxy, označujú také rozvetvené alebo nerozvetvené skupiny, ktoré majú od jedného do štyroch uhlíkových atómov vrátane. Príkladmi takýchto skupín sú metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, metoxy, etoxy, 1-propoxy, metyltio, etyltio, 2-propyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl alebo podobné skupiny.

Farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín použité vo vynáleze sa tvoria s netoxickými organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinami maleínovou, filmárovou, benzoovou, askorbovou, embónovou, jantárovou, šťaveľovou, bis-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou benzénsulfónovou a teofilínoctovou, ako aj s 8-halogénteofilínmi, napríklad s 8-bróm-teofilínom. Príkladmi takýchto anorganických solí sú soli s kyselinami chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, amidosírovou, fosforečnou a dusičnou.

Výhodne oba substituenty najmenej jedeného páru substituentov (R¹, R² alebo R³, R⁴) sú iné ako vodík alebo spolu tvoria oxo skupinu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené nasledujúcim spôsobom:

a) reagovanie 1-nesubstituovaného piperidínu II s látkou so vzorcom III:

(II)

(III) kde R¹ až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície a „hal“ je chlór, bróm alebo jód;

b) redukovanie oxo zlúčeniny so vzorcom (IV) alebo (V) na zodpovedajúci hydroxy alebo metylénový derivát:

kde R¹ až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície;

c) reagovanie derivátu močoviny VI s dvojfunkčnou skupinou VII, čím sa vloží táto skupina a tvorí etylénový

(VI)

(VII) kde R¹ až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície, a X a Y sú chlór, bróm, jód, C_b6 alkoxy alebo hydroxyskupina;

d) reagovaním látky so vzorcom (VIII) s alkoholom so vzorcom R¹ OH:

kde R² až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície, a R¹ je Ci_₆ alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-C_M alkyl, aryl-C^ alkyl alebo aryl;

e) deprotektovanie látky so vzorcom IX, X alebo XI:

kde R¹ až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície, a ochrannou skupinou je trialkylsilyl, benzyl, acyl alebo iná ochranná skupina, ktorá sa dá odstrániť za nekyslých podmienok; alebo

f) reakciou uzatvárania kruhu etyléndiamínového derivátu so vzorcom XII:

kde R¹ až R⁴ sú podľa predchádzajúcej definície, pomocou močoviny, fosgénu, dialkyluhličitanu alebo karbamátu na začlenenie karbonylovej skupiny, čím sa vytvorí hetcrocyklický kruh vzorca (I).

Príprava medziproduktu II je opísaná v Perregaard a spol., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092 - 1101, a príprava medziproduktu III je zrejmá z príkladov. Alkylácia II s III sa všeobecne uskutočňuje pri zvýšených teplotách v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad acetón, metylizobutylketón alebo N-metyl-2-pyrolidón v prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu draselného.

Oxo zlúčeniny IV a V sa vhodne redukujú na zodpovedajúce hydroxyzlúčeniny pomocou LiAlH₄, A1H₃, B₂H₆ alebo BH₃ komplexov za miernych podmienok, ako je napríklad chladenie v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléter alebo suchý tetrahydrofurán. Príprava oxozlúčenín je opísaná v príkladoch.

Látky s dvojfunkčnými skupinami VII sú napríklad deriváty kyseliny šťaveľovej, ako napríklad oxalylchlorid alebo estery kyseliny šťaveľovej alebo deriváty kyseliny glyoxálovej. Reakcia týchto derivátov s VI sa vhodne uskutočňuje za kyslých alebo neutrálnych podmienok.

Reakcia látky so vzorcom VII s alkoholom R^ľOH sa vhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo s alkoholom ako rozpúšťadlom pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote.

Ochranné skupiny Z vo vzorcoch IX-XI sa odstraňujú metódami, ako je odštiepenie trialkylsilylovej skupiny fluoridom trialkylamónia v inertnom rozpúšťadle alebo miernou vodnou hydrolýzou. Benzylové skupiny sa odstraňujú katalytickou hydrogenáciou, napríklad pomocou Pd ako katalyzátora. Karboxylové kyslé estery sa hydrolyzujú za miernych neutrálnych alebo bázických podmienok dobre známych chemikom, ktorí sú odborníkmi v tejto oblasti. Medziprodukty so vzorcami IX-XI sa môžu získať konvenčnými metódami.

Látky so vzorcom XII sa pripravujú podľa metód opísaných v Medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029 alebo, ako je uvedené v Experimentálnej časti. Reakcia XII s močovinou, dialkyluhličitanmi alebo karbamátmi sa všeobecne uskutočňuje pri vysokých teplotách (100 až 200 °C) buď s čistými zložkami, alebo v inertnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N-metyl-2-pyrolidinón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej. Fosgén ako prekurzor karbonylu sa používa pri nízkych teplotách v inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad toluén, tetrahydrofurán, dietyléter voliteľne v prítomnosti zásady, ako je napríklad trietylamín alebo uhličitan draselný.

Kyslé adičné soli látok podľa tohto vynálezu sa môžu ľahko pripraviť metódami známymi v tejto oblasti. Zásada reaguje buď s vypočítaným množstvom organickej alebo anorganickej kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s oddelením soli zakoncentrovaním a chladením, alebo reagovaním s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter alebo chloroform, s oddelením požadovanej soli priamo. Tieto soli sa môžu tiež pripraviť klasickou metódou dvojitého rozkladu vhodných solí.

Látky so všeobecným vzorcom (I), a ich farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne alebo parenterálne, a tieto látky môžu byť v akejkoľvek vhodnej forme na takéto podávanie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov alebo roztokov alebo disperzií pre injekcie. Prodrogy sa môžu vhodne podávať ako zásobné prípravky pre injekcie, rozpustené vo vhodných olejoch.

Účinná denná dávka látky so všeobecným vzorcom (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli je od 10 pg/kg do 10 mg/kg hmotnosti tela.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou príkladov, ktoré nie sú zostavené ako ohraničenie vynálezu.

Všetky teploty topenia sa určili na prístroji Biichi SMP-20 a sú nekorigované. Spektrá 'H-NMR sa zaznamenali pri 250 MHz na spektrometri Bruker AC 250. Ako rozpúšťadlá sa použili deuterovaný chloroform (99,8 % hmotnostných D) alebo dimetylsulfoxid (99,9 % hmotnostných D). Ako interný štandard sa použil TMS. Hodnoty chemických posunov sú vyjadrené v ppm jednotkách. Na multiplicitu signálov NMR sa použili nasledujúce skratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = = kvartet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = = multiplet.

Príklad 1 (spôsob b)

1- [2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-ón, 1

-(2-chlóretyl)imidazolidin-2,5-dión, 1 a

K suspenzii glycínu (49 g) vo vode (750 ml) sa pridal hydroxid sodný (39 g) a zmes sa následne ochladila na 0°C.

Po kvapkách sa počas 1/2 hodiny pri 0 -10 °C pridal

2- chlór-etylizokyanát (75 g). Zmes sa premiešavala ďalšiu hodinu pri 10 °C. pH sa upravilo na hodnotu 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vyzrážaný glycín sa odfiltroval, premyl s vodou a nakoniec sa sušil za vákua. Výťažok: 106 g, t. t.: 146 až 149 °C. Všetky takto získané glycínové deriváty sa suspendovali v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (520 ml) a zahrievali 20 minút pod refluxom. Kyslé rozpúšťadlo sa odparilo za vákua. Zostávajúci surový produkt sa rozpustil v dichlórmetáne a sušil (bezvodý MgSO₄). Dichlórmetán sa odparil a kryštalický produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, poskytujúc výťažok 62 g látky z názvu tohto odstavca la. T. t.: 112 až 114 °C.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-ón, 1

Suspenzia 5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-3 -(4-piperidiny 1)-/H-indolu (45 g) (pripraveného ako je opísané v J. Med. Chem. 1992, 35, 1092 - 1101) l-(2-chlóretyl)imidazolidin-2,5-diónu, la (45 g), uhličitanu draselného (40 g) a j odídu draselného (10 g) sa refluxovala počas 5 hodín v metylizobutylketóne (MIBK) (400 ml). Zmes sa prefiltrovala, kým ešte bola horúca, a MIBK sa následne odparil za vákua. Zostávajúci surový produkt sa čistil kolenovou chromatografíou na silikagéli pomocou zmesi etylacetát/etanol/trietylamín (90 : 10 : 4) ako eluentu. Výsledný čistý hydantoinový derivát sa rekryštalizoval z etylacetátu. Výťažok: 21 g, 1.1. 165 až 166 °C. Takto získaný hydantoinový derivát (7 g) sa rozpustil v suchom THF (250 ml). Po kvapkách sa pri 5 až 10 °C pridal roztok LiAlH₄ (0,7 g) v suchom THF. Zmes sa nakoniec premiešavala počas 5 hodín pri laboratórnej teplote. Po ochladení na 0 °C sa kontinuálne pridal vodný NaOH (1,2 ml) a voda (3 ml). Anorganická soľ s odfiltrovala, rozpúšťadlo sa odparilo za vákua a zostávajúca surová tuhá látka sa rekryštalizovala z etylacetátu. Výťažok 5,3 g látky z názvu tohto príkladu 1,1.1. 174 až 175 °C. ‘H NMR (δ, CDClj): 8,45 (široký s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H),

5,25 (široký s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (široký d, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,25 (široký d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (široký t, 1H), 2,55 - 2,35 (m, 2H), 2,20 - 2,05 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H).

Príklad 2 (metóda c) l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-//7-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-ón, 2 l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-7#-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-imidazolidin-2,4-dión, 2a

Kyanatan draselný (30 g) sa suspendoval v dichlórmetáne (400 ml) a po kvapkách sa pri 5 až 8 °C pridala kyselina trifluóroctová (50 ml). Za chladenia sa potom

SK 281761 Β6 pridal roztok 5-chlór-3-[l-(N-kyanometyl-2-aminoetyl)-4-piperidyl]-l-(4-fluórfenyl)-///-indolu (50 g) (Medzinárodná patentová prihláška č. WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlórmetáne (200 ml) a zmes sa premiešavala do druhého dňa pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa dvakrát premyla so studeným zriedeným roztokom hydroxidu sodného, organická fáza sa sušila (bezvodý MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo za vákua, čím za získalo 53 g surového močovinového derivátu, ktorý sa refluxoval v etanole (700 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) počas 1 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes prefiltrovala, čím poskytla 33 g hydrochloridovej soli látky z názvu tohto odstavca 2a. Soľ sa rozpustila v zmesi metanol (150 ml) a trietylamín (33 ml) a po niekoľkých minútach sa kryštalizovala voľná báza, čím sa získala látka z názvu tohto odstavca2a. T. t.: 208 až 210 °C.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-7//-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-3-[N-(terc.butyldimetyl silyl)]imidazolidin-2,4-dión, 2b

Roztok 2a (8,24 g) v dichlórmetáne (500 ml), tetrahydrofurán (150 ml) a trietylamín (10 ml) sa zahrievali pod refluxom. Počas 15 minút sa pridal roztok terc.butyldimetylsilylchloridu (3,35 g) v dichlórmetáne (100 ml). Po dvoch hodinách sa pridal ďalší podiel terc.butyldimetylsilylchloridu (3 g) v dichlórmetáne (50 ml) a trietylamínu (10 ml), a po ďalších 2 hodinách sa pridal podobný podiel terc.butyldimetylsilylchloridu. Zmes sa refluxovala do druhého dňa a potom sa odparila za vákua. Zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne a premytý vodou a nasýtenou soľankou. Organická fáza sa sušila (bezvodý MgSO₄) a odparila za vákua, čím poskytla 12,6 g surovej látky z názvu tohto odstavca 2b ako olej.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-4-hydroxy-3-[N-(terc.butyldimetylsilyl)]imidazolidin-2-ón, 2c

K roztoku 2b (16,2 g v éteri (11) sa pridal hydrid hlinitolítny (1,62 g) po častiach počas 40 minút pri laboratórnej teplote. Zmes sa premiešavala počas ďalších 20 minút, reakcia bola zastavená s vodou a koncentrovaným hydroxidom sodným a zmes bola prefiltrovaná a odparená za vákua. Čistenie kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: trietylamín/etanol/etylacetát 4 : 4 : 100) poskytlo 10,1 g látky z názvu tohto odstavca 2c.

T. t.: 154 až 155 °C.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfcnyl)-7//-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4-hydroxy-imidazolidin-2-ón, 2.

Roztok trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu (1,5 g) v tetrahydrofuráne (600 ml) sa ochladil na -53 °C. Roztok 2c (1,5 g) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pridal počas 15 minút pri -53 °C. Zmes sa pri -53 °C premiešavala počas ďalších 90 minút a potom bola ochladená na -70 °C a vyliata na nasýtený roztok chloridu sodného pri 10 °C. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom a organická fáza sa premyla nasýtenou soľankou, sušila (bezvodý MgSO₄) a odparila za vákua pri laboratórnej teplote. Zvyšok bol znovu rozpustený v etylacetáte a pretrepaný s nasýtenou soľankou a potom sa pridal koncentrovaný vodný amoniak do pH 12. Organická fáza sa sušila (bezvodý MgSO₄) a odparila za vákua pri laboratórnej teplote. Čistenie kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent:

trietylamín/etanol/etylacetát 15 : 15 : 70) poskytlo látku z názvu tohto odstavca, ktorá kryštalizovala z etylaeetátu, čím poskytla 0,294 g s 1.1.: 176 až 178 °C.

'H NMR (δ, DMSO-dý): 7,70 (d, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (široký d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (široký t, 2H), 1,95 (široký d, 2H), 1,6 (široký q, 2H).

Príklad 3 (metóda d)

1- [2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-7//-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5-metoxy-imidazolidin-2-ón, fumarát 3

Roztok 1 - [2-[4-[5-chlór-1 -(4-íluórfcnyl)-//7-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-ónu (látka 1) (3 g) v metanole (1000 ml) sa refluxoval počas 24 hodín. Prebytok metanolu sa odparil za vákua. Zostávajúci surový produkt sa rozpustil v acetóne a pridala sa kyselina fumarová (0,75 g) po zahrievaní kryštalizovala látka z názvu tohto odstavca ako íumarátová soľ. Výťažok: 2,7 g, 1.1.: 126 až 127 °C.

Ή NMR (δ, DMSO-de): 7,75 (d,lH), 7,65 - 7,55(m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (široký s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 3,40 - 3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (široký t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,05 (široký d, 2H), 2,00 -1,80 (m, 2H).

Príklad 4 (metóda a)

- [2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-///-indo1-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, 4

N-(2-benzyloxyetyl)oxamid, 4a

Roztok 2-benzyloxyetylamínu (25 g) a uhličitanu draselného (50 g) v dichlórmetáne (500 ml) bol po kvapkách opracovaný metylchlóroxoacetátom (25 g) pri 0 °C. Po premiešavaní počas 3 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes premytá vodným hydrogenuhličitanom sodným a sušená nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo metyl(2-benzyloxyetyl)aminooxoacetát ako olej. Výťažok: 40 g.

Olej bol rozpustený v tetrahydrofuráne, pridal sa koncentrovaný vodný amoniak (500 ml), nasledoval reflux počas 1/2 hodiny. Po ochladení sa fázy oddelili, vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické fázy sa sušili nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 4a ako kryštalický materiál. Výťažok: 32 g.

2- (2-benzyloxyetylamino)-1,1,2,2-tetradeuteroetylamín, 4b

Suspenzia deuteridu hlinitolítneho (20 g) v tetrahydrofúráne (600 ml) sa po častiach opracovala s 4a (22 g). Po refluxe počas 16 hodín bola zmes ochladená a postupne opracovaná s vodou (40 ml), 15 % hydroxidom sodným (20 ml) a vodou (100 ml). Zmes bola prefiltrovaná a zrazenina extrahovaná dichlórmetánom (1000 ml). Filtrát sa skoncentroval za vákua a zostávajúci olej sa zmiešal s dichlórmetánovou fázou. Sušenie nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 4b ako žltý olej. Výťažok 19 g.

l-(2-chlóretyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, 4c

Zmes 4b (19 g) a močovina (7,5 g) sa zahrievala na 180 °C počas 1 hodiny. Čistenie kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: metanol/etylacetát 1 : 4) poskytlo l-(2-benzyloxyetyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, ako olej. Výťažok: 13,2 g.

Olej bol rozpustený v etanole (200 ml) a pridal sa 5 % Pd/C (3,5 g). Zmes bola opracovaná 0,4 MPa plynného vodíka počas 16 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla poskytlo l-(2-hydroxyetyl)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, ako olej. Výťažok: 7,8 g.

Olej bol suspendovaný v suchom toluéne (50 ml) Pridali sa tionylchlorid (7 ml) a dimetylformamid (0,5 ml), nasledovalo zahrievanie na 70 °C počas 2 hodín. Zmes bola skoncentrovaná za vákua, pridala sa soľanka, nasledovala extrakcia dichlórmetánom. Sušenie nad síranom horečnatým a opracovanie aktívnym uhlím poskytlo po odstránení rozpúšťadla za vákua, látku z názvu tohto odstavca ako kryštalickú tuhú látku. Výťažok: 7,4 g.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, 4

Zmes 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-(4-piperidinyl)-//7-indolu (12,5 g), 4c (4,5 g), uhličitanu draselného (10 g) a jodidu draselného (lg) v izopropylmetylketóne sa udržiaval počas 16 hodín pri 95 °C. Zmes sa ochladila, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua. Čistenie kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: trietylamín/metanol/etylacetát 1:2:17) poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako tuhú látku. Rekryštlizácia z etanolu poskytla výťažok 7,8 g kryštalickej látky 4. T. t.: 159 - 162 °C.

'H NMR (δ, CDClj): 7,64 (d, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 3H),

7,24 - 7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90 -1,69 (m, 2H).

Príklad 5 (metóda a)

1- [2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón, 5 (2-benzyloxyetyl)aminoacetonitril, 5a

Zmes 2-benzyIoxyetylamínu (40 g) a trietylamínu (50 ml) v tetrahydrofuráne (500 ml) bola po kvapkách opracovaná chlóracetonitrilom (23 g) pri laboratórnej teplote. Po refluxe počas 2 hodín sa zmes ochladila a prefiltrovala. Pridala sa voda (400 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, pridal sa éter (400 ml) a éterový roztok sa opracoval síranom horečnatým a aktívnym uhlím. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 5a ako žltý olej. Výťažok: 39 g.

2- (2-benzyloxyetylamino)-1,1 -dideuteroetylamín, 5b

Suspenzia deuteridu hlinitolítneho (15 g) v suchom tetrahydrofuráne (400 ml) sa po častiach opracovala pod plynným dusíkom chloridom hlinitým (23 g) pri laboratórnej teplote. Po premiešavaní počas 1/2 hodiny sa po kvapkách pridal roztok 5a (29 g) v tetrahydrofuráne (50 ml), nasledoval reflux počas 1 hodiny. Po ochladení sa pomaly pridal 15 % hydroxid sodný (80 ml), nasledovalo pridanie vody (40 ml). Zmes bola prefiltrovaná a zrazenina extrahovaná dichlórmetánom (800 ml). Filtrát z filtrácie sa skoncentroval za vákua a zostávajúci olej sa zmiešal s dichlórmetánovou fázou. Sušenie nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo zmes 5b a 2-benzyloxyetylmetylamínu, 22 g. Zmes bola použitá priamo v nasledujúcom kroku.

-(2-chlóretyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón, 5c

Zmes 5b a 2-benzyloxyetylmetylamínu (22 g) a močovina (7,5 g) sa zahrievala na 180 °C počas 1 hodiny. Čistenie kolónovou chromatografiou (silikagél, eluent: trietylamín/etanol/etylacetát 5 : 2 : 93) poskytlo l-(2-benzyloxyetyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón, ako olej. Výťažok: 6,4 g. Olej bol rozpustený v etanole (100 ml) a pridal sa 5 % Pd/C (1,5 g). Zmes bola opracovaná 0,4 MPa plynného vodíka počas 16 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla poskytlo l-(2- hydroxyetyl)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón, ako olej. Výťažok: 3,8 g. Olej bol suspendovaný v suchom toluéne (25 ml). Pridali sa tionylchlorid (3,5 ml) a dimetylformamid (0,1 ml), nasledovalo zahrievanie na 70 °C počas 2 hodín. Zmes bola skoncentrovaná za vákua, pridala sa soľanka, nasledovala extrakcia dichlórmetánom. Sušenie nad síranom horečnatým a opracovanie aktívnym uhlím poskytlo po odstránení rozpúšťadla za vákua látku z názvu tohto odstavca ako kryštalickú tuhú látku. Výťažok: 4,1 g.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/H-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón, 5

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 5c ako východiskového materiálu. T. t.: 159 až 162 °C.

Ή NMR (δ, CDClj): 7,64 (d, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 3H),

7,24 - 7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,90- 1,69 (m, 2H).

Príklad 6 (metóda a)

1- [2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ón, 6

Azido-N-(2-benzyloxyetyl)acetamid, 6a

Roztok 2-benzyloxyetylamínu (15 g) a uhličitanu draselného (40 g) v acetóne (400 ml) bol po kvapkách opracovaný azidoacetylchloridom pri 20 °C. Po premiešavaní počas 3 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes prefiltrovaná a skoncentrovaná za vákua. Pridal sa dichlórmetán (800 ml) a roztok sa premyl vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo žltý olej, ktorý sa prefiltroval cez silikagél pomocou etylacetátu. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 6a ako bezfarebný olej. Výťažok: 22 g.

2- (2-benzyloxyetylamino)-2,2-dideuteroetylamín, 6b

Suspenzia deuteridu hlinitolítneho (10 g) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa po kvapkách opracovala roztokom 6a (14 g) v tetrahydrofuráne (50 ml). Po refluxe počas 16 hodín sa zmes ochladila a postupne opracovala s vodou (20 ml), 15 % hydroxidom sodným (10 ml) a vodou (50 ml). Zmes bola prefiltrovaná a zrazenina extrahovaná dichlórmetánom (600 ml). Filtrát sa skoncentroval za vákua a zostávajúci olej sa zmiešal s dichlórmetánovou fázou. Sušenie nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo 6b ako žltý olej. Výťažok: 9,4 g.

-(2-chlóretyl)-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ón, 6c

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4c, s použitím 6b ako východiskového materiálu.

- [2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-/TZ-indo 1-3 -yljpiperidin-1 -yl]etyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-ón, 6

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 6c ako východiskového materiálu. T. t.: 160 až 162 °C.

'H NMR (5, CDClj): 7,64 (d, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 3H),

7,24 - 7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

Príklad 7 (metóda c)

-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-íluórfenyl)-7/Y-indol-3-yljpiperidin-l-yl]etyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dión, 7a a l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/W-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-dión, 7b 5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-3-[l-(2-ureidoetyl)piperidin-4-yl]-/fí-indol, 7c

Kyanatan draselný (4,9 g) sa suspendoval v dichlórmetáne (50 ml), nasledoval po kvapkách prídavok pri 0 °C kyseliny trifluóroctovej (4,4 ml). Po kvapkách sa pridal roztok 3-[l-(2-aminoetyl)piperidin-4-yl]-5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-///-indolu (10,8 g) (Medzinárodná patentová prihláška č. WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) v dichlórmetáne (100 ml), nasledovalo premiešavame počas 6 hodín pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda (100 ml) a reakčná zmes sa alkalizovala pomocou koncentrovaného amoniaku. Fázy sa oddelili, nasledovala extrakcia dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa sušili nad síranom horečnatým. Odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo ťažký olej, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent: trietylamín/etanol/etylacetát 5 : 20 : 75). Látka z názvu tohto odseku sa izolovala ako kryštalický materiál, 1.1. 161 až 163 °C. Výťažok 7,9 g.

l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/ŕŕ-indol-3-yl]piperidin-l-yljetyl]-4-hydroxyimidazolidin-2,5-dión, 7a a l-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-7//-indol-3-yl]piperidin-1 -yl]etyl]-5-hydroxyimidazolidin-2,4-dión, 7b

Zmes 7c (1,6 g) a monohydrátu kyseliny glyoxálovej (0,5 g) v 80 % kyseline octovej (25 ml) sa refluxovala počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa skoncentrovala za vákua, nasledoval prídavok nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Extrakcia dichlórmetánom, sušenie organickej fázy nad síranom horečnatým a odstránenie rozpúšťadla za vákua poskytlo ťažký olej, ktorý sa rozdelil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent: trietylamín/etanol/etylacetát 5:2: 93). Frakcia 1: kryštalická látka 7a, 1.1. 128 až 135 °C. Výťažok: 0,2 g ’H NMR (6, CDClj): 7,59 (d, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 3H),

7.24 - 7,08 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,71 - 3,56 (m, 2H), 3,40 - 3,22 (m, 2H), 3,00 - 2,54 (m, 3H), 2,32 -1,71 (m, 6H),

Frakcia 2: kryštalická látka 7b, 1.1. 172 až 180 “C. Výťažok: 0,35 g ’H NMR (Ô, CDClj): 7,59 (d, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,37 - 3,01 (m, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,63 (m, 1H), 2,61 - 2,42 (m, 2H), 2,32 - 2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).

Príklad 8 (metóda a)

-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-7//-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4-dimetylimidazolidin-2-ón, 8

2-(2-benzyloxyetylamino)-1,1 -dimetyletylamín, 8a

K zmesi 2-bróm-2-metylpropionylbromidu (76 g), K₂CO₃ (55 g) a dichlórmetánu (700 ml) sa pridal roztok 2-benzyloxyetylamínu (50 g) v dichlórmetáne (500 ml) pri -10 °C. Po premiešavaní počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote bola zmes premytá vodou (500 ml) a sušená (MgSO₄). Odparenie rozpúšťadiel za vákua poskytlo N-(2-benzyloxyetyl)-2-bróm-2- metylpropionamid ako olej: 104 g.

Zmes surového amidu (104 g), azid sodný (23,6 g) a N- metyl-2-pyrolidón (500 ml) sa zahrievala na 50 °C počas 22 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda a výsledná zmes sa extrahovala dietyléterom (2 x 400 ml). Spojené organické fázy sa premyli soľankou (3 x 500 ml) a sušili (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadiel za vákua poskytlo 2-azido-N-(2-benzyloxyetyl)-2-metylpropionamid ako olej: 78 g.

Roztok 2-azido-N-(2-benzyloxyetyl)-2-metylpropiónamidu (70 g) v THF (750 ml) sa pridal do suspenzie LiAlH₄ (20 g) v THF (500 ml) pri 0 °C počas 1 hodiny. Po refluxe počas 4 hodín sa zmes ochladila na 0 °C, pridali sa voda (20 ml) a vodný NaOH (20 ml), anorganické soli sa odfiltrovali a rozpúšťadlá sa sušili. Odparenie rozpúšťadiel poskytlo 8a ako olej: 53 g.

-(2-chlóretyl)-4,4-dimetylimidazolÍdin-2-ón, 8b

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4c, s použitím 8a ako východiskového materiálu.

-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4-dimetylimidazolidin-2-ón, 8

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 8b ako východiskového materiálu. T. t.: 142 až 144 °C.

’H NMR (δ, CDC1₃): 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H),

7.25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15 - 2,00, 1,90 -1,70 (m, 2H), 1,3 (s, 6H).

Príklad 9 (metóda a)

-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-///-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón, 9

-(2-benzyloxyetyl)-5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dión, 9a

Zmes 2-benzyloxyetylamínu (50 g), etyl 2-bróm-2-metylpropionátu (97,6 g) a N-metyl-2-pyrolidónu (1 1) sa zahrievala na 100 °C počas 7 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, pridala sa voda a výsledná zmes sa etrahovala etylacctátom (2 x 500 ml). Spojené organické fázy sa premyli vodou (4 x 500 ml) a soľankou (2 x x 500 ml), sušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Čistenie zostávajúceho oleja kolónovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát obsahujúci 4 % hmotnostné trietylamínu) poskytlo 2-(2-benzyloxyetylamino)-2-metylpropionát ako olej; 30 g.

Zmes 2-(2-benzyloxyetylamino)-2-metylpropionátu (29 g) a močoviny (8,5 g sa zahrievala na 180 °C počas 1 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda (250 ml) a výsledná zmes sa extrahovala dietyléterom (500 ml). Organická fáza sa premyla soľankou (400 ml) a sušila (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadiel za vákua poskytlo 9a ako olej 28 g.

l-(2-benzyloxyetyl)-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón, 9b

Roztok 9a (28 g) v THF (250 ml) sa pridal do suspenzie LíA1H₄ (8 g) v THF (250 ml) pri 20 až 25 °C. Po premiešavaní počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote sa zmes ochladila na 0 °C, pridali sa voda (10 ml) a vodný NaOH (10 ml), anorganické soli sa odfiltrovali a rozpúšťadlá sa odparili za vákua. Zostávajúci olej sa čistil kolónovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát), čím poskytol 9b ako olej: 10 g.

-(2-chlóretyl)-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón, 9c

9b (9 g) sa rozpustilo v etanole (150 ml) a pridal sa 5 % Pd/C (2,0 g). Zmes sa opracovala s 0,3 MPa plynného H₂ počas 36 hodín. Filtrácia a odstránenie rozpúšťadla poskytlo l-(2-hydroxyetyl)-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón ako olej. Výťažok: 5,1 g.

Olej sa suspendoval v suchom toluéne (50 ml). Pridali sa tionylchlorid (5 ml) a dimetylformamid (0,5 ml), nasledovalo zahrievanie na 70 °C počas 2 hodín. Zmes bola skoncentrovaná za vákua, pridala sa soľanka (100 ml), nasledovala extrakcia dichlórmetánom (100 ml). Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a rozpúšťadlá sa odparili za vákua, čím sa získala látka z názvu tohto odstavca ako olej. Výťažok: 5 g.

-(2- [4- [5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)- /ŕf-indol-3 -yljpiperidin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón, 9

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 9c ako východiskového materiálu. T. t.: 146 až 148 °C.

'H NMR (Ô, CDC1₃): 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H),

7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,15 - 2,00,1,95 -1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

Príklad 10 (metóda f) l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-7f/-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dión, 10

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 9a, s použitím 2-(4-(5

-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-7 Z/-indol-3-yljpiperi din 1 -yljetylamínu (pripraveného, ako je opísané pre podobné látky v J. Med. Chem., 1992, 35, 4813 - 4822) ako východiskového materiálu. Látka sa zrážala ako jej trietylamóniová soľ z etylacetátu. T. t.: 140 až 142 °C.

‘H NMR (δ, CDC1₃): 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3 H),

7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,80 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m,2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s,6H).

Príklad 11 (metóda b)

-[2-[4-[5-chlór-l -(4-fluórfenyl)-//7-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,5-imetylimidazolidin-2,4-dión, 11

Roztok 7a (0,5 g) v tetrahydrofúráne (25 ml) sa ochladil na 0 °C a opracoval po častiach s LiAlH₄(15 mg), za prísneho dodržiavania teploty 0 °C. Po premiešavaní počas 2 hodín pri 0 °C sa po častiach pridal ďalší LíA1H₄, nasledovalo premiešavame počas 2 hodín pri 0 °C. Reakcia bola zastavená pomocou zmesi voda/vodný 4 mol/1 NaOH, nasledovalo odstránenie rozpúšťadla za vákua. Pridal sa dichlórmetán (25 ml) a výsledný roztok sa sušil nad MgSO₄ a skoncentroval za vákua. Zostávajúci olej sa čistil bleskovou chromatografiou (silikagél, eluent: etylacetát/metanol/trietylamín 85 : 10 : 5). Látka z názvu tohto odstavca sa získala ako kryštalický materiál. T. 1.190 až 192 °C. Výťažok: 74 mg.

Ή NMR (δ, DMSO-dý): 7,70 (d, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55 - 3,05 (m, 3H), 3,00 - 2,70 (m, 2H), 2,60 - 2,20 (m, 3H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,60 (m, 2H).

Príklad 12

3-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-W-indol-3-yl]piperidin-1 -yljetyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón, 12 l-azido-N-(2-benzyloxyetyl)cyklopentán-l-karboxamid, 12a

1-azidocyklopentán-l-karbonylchlorid (16,8 g) sa pridal do zmesi 2-benzyloxyetylamínu (14,7 g), K₂CO₃(16,6 g) a acetónu pri 0 °C. Po premiešavaní počas 2 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes prefiltrovaná, skoncentrovaná za vákua a po pridaní vody (100 ml) sa extrahovala dietyléterom (2 x 100 ml). Spojené organické fázy sa premyli soľankou a sušili (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadiel poskytlo surový produkt 12a ako olej: 22,3 g.

-(2-benzyloxyetylaminometyl)cyklopentylamín, 12b

Roztok surového l-azido-N-(2-benzyloxyetyl)cyklopentán-l-karboxamidu 12 a (22,3 g) v tetrahydrofúráne (100 ml) sa pridal do suspenzie LiAlH₄ (6 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Po refluxe počas 2 hodín sa zmes ochladila na 0 °C a postupne sa opracovala s vodou (6 ml), 15 % vodným NaOH (6 ml) a vodou (6 ml). Zmes sa prefiltrovala a zrazenina a extrahovala dichlórmetánom (200 ml). Sušenie spojených organických fáz (MgSO₄) a odparenie rozpúšťadiel za vákua poskytlo látku z názvu tohto odstavca ako olej: 18,7 g.

SK 281761 Β6

3-(2-chlóretyl)-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón, 12c

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4c, s použitím 12 b ako východiskového materiálu.

3-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/H-indol-3-yl]piperidin-1 -y ljety 1] -1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón, 12d

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 12c ako východiskového materiálu: 1.1.176 až 178 °C;

‘H NMR (δ, CDC1₃): 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H),

7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 4H), 3,15 - 3,00 (m, 2H), 2,90 - 2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H), 2,15 -1,95 (m, 2H), 1,90 -1,55 (m, 10H).

Príklad 13 l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-/ŕ/-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-l,3-diazaspiro[4.4] nonan-2-ón, 13

-(2-benzyloxyacetamido)cyklopentyl-1 -karboxamid, 13a

Benzyloxyacetylchlorid (16,7 g) sa pridal do zmesi 1-aminocyklopentán-l-karboxamidu (10,2 g), K₂CO₃(13,3 g) a acetónu (150 ml) pri -5 °C až 0 °C. Po premiešavaní počas 2 hodín pri laboratórnej teplote bola zmes prefiltrovaná. Zrazenina sa extrahovala dietyléterom (50 ml), premyla vodou (100 ml) a sušila pri 50 °C za vákua počas 18 hodín, čim poskytla látku z názvu tohto odstavca ako kryštalický materiál: 13,8 g.

N-(l-aminometylcyklopentyl)-N-(2-benzyloxyetyl)amín, 13b

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 12b, s použitím 13a ako východiskového materiálu.

-(2-chlóretyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón, 13c

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4c, s použitím 13 b ako východiskového materiálu.

-[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)- 7 7/-in dol-3-yl] piperi din-l-yl]etyl]-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón, 13

Táto látka bola pripravená analogickým postupom, ako je postup opísaný pre syntézu 4, s použitím 13c ako východiskového materiálu: 1.1.143 až 145 °C;

'H NMR (δ, CDC1₃): 7,65 (d, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 3H),

7,25 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,95 -1,50 (m, 10H).

Farmakológia

Látky použité v tomto vynáleze sa testovali podľa nasledujúcich dobre známych a spoľahlivých testovacích metód.

Inhibícia viazania ³H-ketanserínu na 5-HT₂ receptory potkanieho cortexu in vitro.

Touto metódou sa určuje in vitro inhibícia liečivom viazania ³H-ketanserínu (0,5 nmol/1) na 5-HT₂ receptory v membránach z potkanov. Metóda je opísaná v Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126 - 129, 1987. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Inhibícia viazania ³H-spiperónu na dopamín D₂ receptory potkaních Corpus Striatum in vitro.

Touto metódou sa určuje in vitro inhibícia liečivom viazania ³H-spiperónu (0,5 nmol/1) na dopamínové D₂ receptory v membránach potkanieho corpus striatum. Metóda a výsledky pre štandardné látky sú opísané v Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615 - 1622, 1985). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Inhibícia chipazínu

Chipazín (2-[l-piperazinyl]chinolín) je 5-HT₂ agonistická látka, ktorá indukuje šklbanie hlavou u potkanov. Je to test in vivo na 5-HT₂-antagonistické účinky meraním schopnosti inhibovať chipazínom indukované šklbanie hlavou. Metóda a výsledky testu pre niektoré referenčné látky je publikovaná Amtom a spol. (Drug Development Research, 16, 59 - 70, 1989, pripojené). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Katalepsia

Hodnotenie katalepsie sa robí podľa Amta (Eur. J. Pharmacol. 90, 47 - 55 (1983)). Testovaná látka sa podáva s. c. v rôznych dávkach. Potkan (170 až 240 g) sa umiestni na zvislé drôtenné pletivo (priemer oka 12 mm). Potkan sa považuje za kataleptogenického, ak zostane nehybný počas viac ako 15 sekúnd. Maximálny počet potkanov vykazujúcich katalepsiu za prvých 6 hodín sa zaznamenáva pre každú dávkovú skupinu. Výsledky sú zaznamenané v zlomkoch a hodnoty ED50 sú počítané pomocou logaritmickej probitovej analýzy. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 1: Údaje viazania receptorov (hodnoty IC₅₍₎ v nmol/1)

Látkič.	Viazanie 5HT₈[Ή] - kotaneorinu	Viazanie dopamlrw Oj I*H] - epiroderiíoiu
1	M	5,8
á	15	13
4	1.1	é,i
5	0.09	0.9
β	0,08	7,é

7a		18
7b	0,8	23
e	2.0	U
9	1.7	n-----
10	12	20
11	M	13
12	4,7	1Ŕ
13	<.5	30
aortMoi	ÍS	4.1

Tabuľka 2: Aktivita in vivo (hodnoty ED₅₀ v pmol/kg)

Látka č.	Inhybkáa chipazínu	Katatepsta
2hodkiy(sc)	24 hodín (po)	1-6 hodín (ac)
1	0,099	’ύ,όδδ	3é
3			17
4	50?5	<0,0050	>45
5	Ď,óS5	0,0097	>45
6	0,020	0.012
7a			>42
7b			>21
δ	í®	Ô.Ó13	>43
9	535	WŤi	>43
10	033		>30
12	0,076	WŠ7	>4Ó
13	0,088	0.45	>40
wtindd	0,035	0.039	>91

Zistilo sa, že niektoré látky podľa tohto vynálezu tiež inhibujú zapaľovanie spontánne aktívnych DA neurónov v oblasti mozgu ventral tegmental počas 21 dní opakovaného orálneho podávania potkanom. Test, ktorý sa uskutočňuje podľa metódy opísanej Skarsfeldtom, T. a Perregaardom. J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 613 - 614 poukazuje na antipsychotické účinky u ľudí.

Výsledky

Z tabuľky 1 vidno, že podobne ako sertindol, majú látky podľa tohto vynálezu afinitu na serotonínový 5-HT₂receptor a dopamínový D₂ receptor. Ďalej z údajov testov in vivo v tabuľke 2 vidno, že látky sú v podstate nekataleptogenické, silné dlho pôsobiace 5-HT₂ antagonistické látky in vivo.

Príklady prípravkov

Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú konvenčné v tejto oblasti.

Napríklad: tablety sa môžu pripraviť zmiešaním aktívnej zložky s obvyklými adjuvansami a/alebo zried’ovadlami a následne zlisovaním zmesi v konvenčnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo zried’ovadiel zahrnujú: kukuričný škrob, laktózu, mastenec, stearát horečnatý, želatínu, laktózu, gumy, a podobne. Môže sa použiť akýkoľvek iný adjuvans alebo prídavok na farbenie, arómu, konzervovanie a podobne, za predpokladu, že je kompatibilný s aktívnymi zložkami.

Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zložky a možných aditív v časti vehikula, výhodne sterilnej vody, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampulí alebo fľaštičiek. Môže sa použiť akákoľvek vhodná aditívna látka konvenčné používaná v tejto oblasti, ako napríklad ionizujúce reagenty, konzervačné látky, antioxidanty atď.

Typické príklady predpisov prípravkov podľa tohto vynálezu sú nasledujúce:

1) Tablety obsahujúce 5 miligramov Látky 6 počítané ako voľná zásada:

Látka 6 5,0mg

Laktóza60 mg

Kukuričný škrob30 mg

Hydroxypropylcelulóza 2,4mg

Mikrokryštalická celulóza 19,2 mg

Kroskarmelóza sodná Typ A 2,4 mg

Stearát horečnatý 0,84 mg

2) Tablety obsahujúce 1 miligramov Látky 8 počítané ako voľná zásada:

Látka 8 1,0mg

Laktóza 46,9mg

Kukuričný škrob 23,5mg

Povidon 1,8mg

Mikrokryštalická celulóza 14,4mg

Kroskarmelóza sodná Typ A 1,8 mg

Stearát horečnatý 0,63 mg

3) Sirup obsahujúci v mililitri:

Látka 4 5,0 mg

Sorbitol 500 mg

Hydroxypropylcelulóza15 mg

Glycerol50 mg

Metylparabén1 mg

Propylparabén 0,1 mg

Etanol 0,005 ml

Príchuť 0,05 mg

Sacharín sodný 0,5 mg

Voda do 1 ml

4. Roztok pre injekciu obsahujúci v mililitri:

Látka 6 0,5 mg

Sorbitol 5,1 mg

Kyselina octová 0,08 mg

Voda pre injekciu do 1 ml

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

kde R¹ až R⁴ sú nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, deutéria, C_M alkylu, Ci^ alkoxylu, s výhradou, že všetky 4 substituenty nesmú byť vodík; alebo najmenej jeden pár substituentov, R¹, R², alebo R³, R⁴, tvorí oxoskupinu, a ak je prítomná len jedna oxo skupina, potom druhé dva substituenty sú vybraté zo skupiny definovanej pre R¹ až R⁴, s výhradou, že oba nemôžu byť vodíky; alebo

R¹ a R² a/alebo R³ a R⁴ sú navzájom spojené a tvoria 3 až 8-členný spiro kruh;

alebo jej kyslá adičná soľ.
2. Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, kde oba substituenty najmenej jedného z párov substituentov, R¹, R², alebo R³, R⁴, sú rôzne od vodíka alebo spolu tvoria oxoskupinu alebo sú navzájom spojené a tvoria spiro kruh.
3. Fenylindolová zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

1 -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5-metoxyimidazolidin-2-ón, • -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ón, • -[2-[4-[5 -chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3 -yl] piperidin-1 -yl]etyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ón,

1 -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin-1 -yljetyl]-5,5 -dideutero l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-4,4-dimetylimidazolidin-2-ón,

1 -[2-[4-[5-chlór-1 -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2-ón,

SK 281761 Β6 l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dión,

3-[2-[4-[5-chlór-l -(4-fluórfenyl)-1 H-indol-3-yl]piperidin-l-yl]etyl]-l,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón alebo l-[2-[4-[5-chlór-l-(4-fluórfenyl)-lH-indol-3-yl]piperidin-1 -y 1] etyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-ón.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo zried’ovadlom.
5. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 na prípravu prípravkov na liečenie psychózy, depresie, negatívnych symptómov schizofrénie, hypertenzie alebo extrapyramidálnych vedľajších účinkov vyvolaných antipsychotickými liečivami.