KR100350550B1

KR100350550B1 - 페닐인돌 화합물

Info

Publication number: KR100350550B1
Application number: KR1019960702237A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 페레가르트 옌스; 크누드 몰첸 에이네르; 안데르센 킴; 페데르센 헨리크; 페테르 뵈게쇠 클라우스; 페네트 안드레; 봅프 바바라; 멀포드 다르시; 사카모토 기요시
Original assignee: 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 2002-12-12
Also published as: IL111395A; WO1995012591A1; HU9601144D0; LV12805A; NO309038B1; PT726898E; AU8057794A; DK0726898T3; CZ124896A3; US5703087A; FI961844A; ES2154303T3; FI116623B; RU2156249C2; NO961746D0; HUT76063A; NZ275086A; HK1013817A1; SI0726898T1; AU683700B2

Abstract

일반식 (I)을 갖는 페닐인돌 화합물은 생체내에서 비강경성 5-HT₂리셉터 길항제이며, 일정 모델에서 항정신병 효과를 나타낸다.

(상기 식에서 R¹-R⁴는 각각 수소, 중수소, 할로겐, 알킬, 아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오 및 아릴티오이거나; R¹및 R²과 또는 R³및 R⁴는 옥소 또는 티옥소기를 구성하거나; R¹및 R²및/또는 R³및 R⁴는 각각 함께 연결되어 3-8원 스피로 고리를 형성한다). 따라서 본 화합물은 정신병, 우울증, 정신분열증의 음성증상, 고혈압 또는 항정신병 약품에 의해 유도되는 추체외로의 부작용의 치료에 유용할 수 있다.

Description

페닐인돌 화합물

발명의 상세한 설명

발명의 분야

본 발명은 이형 신경이완 세르틴돌(sertindole)(1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-인]피페리딘-1-일]에틸]-2-이미다졸리딘올)과 관련되나, 이 미다졸리딘올 고리의 4- 및/또는 5-위치에 치환된 한 부류의 신규 페닐인돌 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물이나 그것의 염 또는 프로드럭(prodrug)은 항정신병제, 항우울증제, 항고혈압제로서 유용하고/하거나, 항정신병 약품에 의해 유도되는 추체외로의(extrapyramidal) 부작용과 정신분열증의 음성 증상의 치료에 유용하다.

발명의 배경

EP 200,322B에 대응하는 US 특허번호 4,710,500은 피페리딜, 피페라지닐 또는 테트라히드로피리딜기의 질소원자에 수소 또는 알킬, 알켄일 또는 일정한 헤테로고리-저급알킬 치환기를 갖는 임의적으로 5-치환된 1-아릴-3-(4-피페리딜)-, 1-아릴-3-(1-피페라지닐)- 또는 1-아릴-3-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리딜)인돌 유도체를 일반적으로 개시하고 있다.

대부분의 화합물은 생체내에서 유효하고 장기-지속하는 중추 작용 도파민 길항제이므로 정신병의 치료에 유용하다고 밝혀졌으며, 모든 화합물은 생체내에서 강한 중추 작용 5-HT₂리셉터 길항제이어서 우울증, 항정신병 약품에 의해 유도되는 추체외로의 부작용과 정신분열증의 음성 증상의 치료에 효과를 나타낸다고 증명되었다. 한가지 화합물, 즉 이형 신경 이완 화합물 세르틴돌(INN이라 칭함), 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-2-이미다졸리딘올의 항정신병 활성은 EP 392,959A에 대응하는 US 특허번호 5,112,838에 기술되어 있다.

본 출원인의 국제특허출원 공개번호 WO 92/00070에서, 세르틴돌을 포함하는 3-(4-피페리딜)화합물의 한 서브클래스는 불안제거 활성을 보인다고 밝혀졌다. 더욱이 상기 3-(4-피페리딜) 화합물은 고혈압, 약물남용 및 인식장애의 치료에 유용하다고 보고되었다(국제특허 공개번호 WO 92/15301, WO 92/15302 및 WO 92/15303).

물질대사 연구는 항정신병 화합물 세르틴돌의 주요 순환 대사산물이 인간에 존재한다는 것을 밝혀냈다. 상기 주요 대사산물의 형성을 방지하는 것이 유리할 것이라고 믿어진다. 따라서 본 발명의 목적은 세르틴돌의 약리학적 프로파일과 유사한 프로파일을 가지나, 상기 대사산물의 형성은 지연 또는 방지되는 신규 약품을 제공하는 것이다.

발명의 개요

세르틴돌의 상기 주요 순환 대사산물은 1,3-디히드로이미다졸-2-온 고리에서의 이중결합을 제외하고는 세르틴돌과 구조적으로 동일한 화합물 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-1,3-디히드로이미다졸-2-온이라는 것이 현재 밝혀졌다. 더욱이 이미다졸리딘온 고리에서 1,3-디히드로이미다졸-2-온 고리로의 대사 전환이 지연되거나 차단된 세르틴돌과 관련된 한 부류의 신규 페닐인돌 화합물은 세르틴돌의 약리학적 프로파일과 유사한 프로파일을 보이는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명은 일반식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그것의 프로드럭이나 산부가염에 관한 것이다:

상기 식에서 R¹-R⁴는 모든 4 치환기가 수소일 수는 없다는 조건하에 수소, 중수소, 할로겐, C_1-6알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-6알킬, 아릴-C_1-6알킬, 아릴, 히드록시, C_1-6알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬-C_1-6알킬옥시, 아릴-C_1-6알킬옥시, 아릴옥시, C_1-6알킬티오, 시클로알킬티오, 시클로알킬-C_1-6알킬티오, 아릴-C_1-6알킬티오 및 아릴티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

적어도 한쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)는 옥소기 또는 티옥소기를 구성하며, 만약 단 한개와 옥소 또는 티옥소기만이 존재한다면 다른 두개의 치환기는 둘다 수소일 수는 없다는 조건하에 R¹-R⁴에 대해 정의된 상기 군으로부터 선택되거나;

R¹및 R²및/또는 R³및 R⁴는 각각 함께 연결되어 고리안에 임의적으로 한 개의 산소 또는 황원자를 함유하는 3-8원 스피로 고리를 형성한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반식 I의 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반식 I의 신규 화합물과 함께 적합한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어진 약제 화합물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 정신병, 우울증, 정신분열증의 음성증상, 고혈압 또는 항정신병 약품에 의해 유도되는 추체외로의 부작용의 치료를 위한 약제 조성물을 제조하기 위한 일반식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 세르틴돌의 약리학적 프로파일과 유사한 프로파일을 보이는 반면, 그것들은 세르틴돌에 관해 일어나는 이미다졸리딘온 고리에서 1,3-디히드로이미다졸-2-온 고리로의 전환이 일어나기 쉽지 않거나 덜 쉽다고 밝혀졌다. 본 발명의 화합물의 약리학적 프로파일은 그것들이 상기 질병의 치료에 유용하다는 것을 가리킨다.

발명의 상세한 설명

일반식 I의 일부 화합물은 그것의 광학 이성질체로서 존재할 수 있으며, 그러한 광학이성질체는 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식 I에서 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.

시클로알킬이란 용어는 3-8 탄소원자, 바람직하게는 3-6 탄소원자를 갖는 탄소환 고리 또는 아다만틸과 같은 이환 또는 삼환 탄소고리를 표시한다.

C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오 등의 용어는 1 내지 6 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 그러한 분지된 또는 비분지된 기를 표시한다. 그러한 기의 예들은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 1-프로필티오, 2-프로필티오, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이다.

아릴이란 용어는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 저급알킬티오, 저급알킬-또는 디-알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메틸티오르부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환기를 임의적으로 함유하는 탄소환 또는 헤테로시클릭 방향족 기를 의미한다. 그러한 아릴기의 예들은 페닐, 티에닐 및 푸라닐이다.

본 발명에 사용되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 비독성 유기 또는 무기산과 형성된 염이다. 그러한 유기염의 예들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 엠본산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린아세트산 뿐만아니라, 예를 들어 8-브로모-테오필린과 같은 8-할로테오필린과의 염이다. 그러한 무기염의 예들은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.

본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 출원인의 국제특허출원 WO 92/06089에 개시된 세르틴돌의 프로드럭과 유사할 수 있거나, 그것들은 이미다졸리딘온 고리상의 가능한 히드록시기와 형성된 C_1-18카르복실산의 에스테르일 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, R¹-R⁴는 각각 수소, 중수소, C_1-6알킬, 히드록시 및 C_1-6알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 한쌍 또는 두쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)는 옥소기를 구성하거나, R¹, R²및/또는 R³, R⁴는 각각 연결되어 3-8원 스피로 고리를 형성한다.

바람직하게는 적어도 한쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)중 양쪽 치환기는 수소와 다르거나 함께 옥소기를 구성한다.

본 발명에 따르면, 일반식 I의 신규 화합물은 다음으로 이루어진 방법에 의해 제조된다:

a) 1-비치환된 피페리딘 Ⅱ를 일반식 Ⅲ의 화합물과 반응시키거나

(상기 식에서 R¹-R⁴는 상기된 바와 같고, "hal"은 클로로, 브로모 또는 요오도이다);

b) 일반식 Ⅳ 또는 V의 옥소화합물을 대응하는 히드록시 또는 메틸렌유도체로 환원시키거나

(상기 식에서 R¹-R⁴는 상기된 바와 같다);

c) 요소 유도체 Ⅵ을 이작용기 Ⅶ과 반응시키고, 그것에 의해 이 기를 삽입하여 화합물 I의 에틸렌다리를 형성하거나

(상기 식에서 R¹-R⁴는 상기한 바와 같고, X 및 Y는 염소, 브롬, 요오드, C_1-6알콕시 또는 히드록시이다);

d) 일반식 Ⅷ의 화합물을 일반식 R^1'OH의 알코올과 반응시키거나

(상기 식에서 R²-R⁴는 상기한 바와 같고, R^1'는 C_1-6알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-6알킬, 아릴-C_1-6알킬 또는 아릴이다);

e) 일반식 Ⅸ, X 또는 XI의 화합물을 탈보호하거나

(상기 식에서 R¹-R⁴는 상기된 바와 같고, 보호기 Z는 트리알킬실릴, 벤질, 아실 또는 비산성 조건하에 제거가능한 다른 보호기이다);

f) 카르보닐기를 통합시키는 요소, 포스겐, 디알킬카보네이트 또는 카르바메이트를 사용하여 일반식 XII의 에틸렌디아민 유도체를 폐환반응시켜 일반식 I의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

(상기 식에서 R¹-R⁴는 상기된 바와 같다).

중간체 Ⅱ의 제조는 Perregaard et al. J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101에 보고되어 있고, 중간체 Ⅲ의 제조는 실시예로부터 보여진다. Ⅲ에 의한 Ⅱ의 알킬화는 예를 들어 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 메틸이소부틸케톤 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 불활성 용매중에서 고온에서 일반적으로 수행한다.

옥소화합물 Ⅳ 및 V는 예를 들어 디에틸에테르 또는 건조 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매에서의 냉각과 같은 마일드 조건하에 LiAlH₄, AlH₃, B₂H₆또는 BH₃착체를 사용하여 대응하는 히드록시 화합물로 쉽게 환원시킨다. 옥소화합물의 제조는 실시예에 기술되어 있다.

이작용기를 갖는 화합물 VII은 예를 들어 염화옥살일 또는 옥살산에스테르와 같은 옥살산 유도체 또는 글리옥실산유도체이다. 이들 유도체와 VI의 반응은 산성또는 중성조건하에 편리하게 수행한다.

일반식 VIII의 화합물과 알코올 R^1'OH의 반응은 실온 또는 고온에서 불활성 용매 또는 용매로서의 알코올에서 편리하게 수행한다.

일반식 IX-XI에서의 보호기 Z는 불활성 용매에서 플루오로화테트라알킬암모늄으로 트리알킬실일 보호기의 절단과 같은 방법에 의해 또는 마일드 수성 가수분해에 의해 제거한다. 벤질기는 예를 들어 Pd를 촉매로 사용하여 촉매적 수소화에 의해 제거한다. 카르복실산에스테르는 당업계의 화학기술자에 잘 알려진 마일드 중성 또는 염기성 조건하에 가수분해시킨다. 일반식 IX-XI의 중간체는 당업계의 종래 방법에 의해 얻을 수 있다.

일반식 XII의 화합물은 국제특허 출원번호 WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029에 기술된 또는 실험부분에 보여지는 방법에 따라 제조한다. XII와 요소, 디알킬카보네이트 또는 카르바메이트의 반응은 순성분으로 또는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리딘 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 불활성 비양성자성 용매중에서 고온(100-200℃)에서 일반적으로 수행한다. 카르보닐 전구체로서의 포스겐은 임의적으로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르와 같은 불활성 용매중에서 저온에서 사용한다.

본 발명의 화합물의 산부가염은 당업계에 주지된 방법에 의해 쉽게 제조한다. 염기는 아세톤 또는 에탄올과 같은 수혼화성 용매에서 계산된 양의 유기 또는무기산과 반응시켜 농축 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 에틸에테르 또는 클로로포름과 같은 수비혼화성 용매에서 과량의 산과 반응시켜 원하는 염을 직접 분리한다. 이들 염은 또한 적당한 염의 이중 분해의 고전적 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반식 I의 화합물, 그것의 프로드럭 및 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 어떤 적합한 방법으로, 예를 들어 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 화합물은 그러한 투여를 위한 어떤 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 또는 주사용 용액또는 산제의 형태로 제공할 수 있다. 프로드럭은 적당한 오일에 용해된 주사용 데포(depot) 제제로서 편리하게 투여할 수 있다.

일반식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효 일일 투여량은 10㎍/kg 내지 10mg/kg 체중이다.

실시예

다음에서 본 발명은 실시예에 의해 더욱 예시되며, 실시예는 절대로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

모든 융점은 Bchi SMP-20 기구상에서 측정되었고 비교정되었다.¹H NMR 분광은 Bruker AC 250 분광측정기상에서 250MHz로 기록하였다. 중수소화된 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭사이드(99.9% D)를 용매로서 사용하였다. TMS를 내부 표준기준으로서 사용하였다. 화학적 이동치를 ppm값으로 표현하였다. 다음 약자는 NMR 신호의 다중성에 대해 사용한다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, h = 칠중항, dd = 이중이중항, dt = 이중삼중항, dp = 이중사중항, tt =삼중삼중항, m = 다중항.

실시예 1(방법 b)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-1일]에틸]-5-히드록시이미다졸리딘-2-온, 1

1-(2-클로로에틸)이미다졸리딘-2,5-디온, 1a

물(750ml)중 글리신(49g)의 현탁액에 수산화나트륨(39g)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-클로로에틸이소시아네이트(75g)를 1/2시간 동안 0-10℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 한시간 더 교반하였다. 농염산의 첨가에 의해 pH를 1로 조정하였다.

침전된 글리신 유도체를 여과시키고, 물로 세척하고, 마지막으로 진공에서 건조하였다. 수율: 106g, mp: 146-149℃. 그렇게 얻어진 모든 글리신 유도체를 농염산(520ml)에 현탁시키고, 20분 동안 가열 환류시켰다. 산성용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류 미정제 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조하였다(무수 MgSO₄). 디클로로메탄을 증발시키고, 결정 생성물을 아세트산에틸로부터 재결정화하여 62g의 표제화합물 1a를 얻었다. Mp:112-114℃.

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5-히드록시이미다졸리딘-2-온, 1

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌(45g)(J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101에 기술된 바대로 제조), 1-(2-클로로에틸)이미다졸리딘-2,5-디온, 1a(45g), 탄산칼륨(40g) 및 요오드화칼륨(10g)의 현탁액을 메틸이소부틸케톤(MIBK)(400ml)에서 5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 아직 뜨거운 동안 여과하고, 이어서 MIBK를 진공에서 증발시켰다. 잔류 미정제 생성물을 용출제로서 아세트산에틸/에탄올/트리에틸아민(90:10:4)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 결과의 순수 히단토인유도체를 아세트산에틸로부터 재결정화하였다. 수율: 21g, mp: 165-166℃. 그렇게 얻어진 히단토인유도체(7g)를 건조 THF(250ml)에 용해시켰다. 건조 THF(50ml)중의 LiAlH₄(0.7g)의 용액을 5-10℃에서 적가하였다. 혼합물을 마지막으로 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각후에 수성 NaOH(1.2ml) 및 물(3ml) 을 조심스럽게 첨가하였다. 무기염을 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류 미정제 고체를 아세트산에틸로부터 재결정화하였다. 표제화합물 1의

실시예 2(방법 e)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4-히드록시이미다졸리딘-2-온, 2

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-이미다졸리딘-2,4-디온, 2a

시안산칼륨(30g)을 디클로로메탄(400ml)에 현탁하고, 트리플루오로아세트산 (50ml)을 5-8 ℃에서 적가하였다. 디클로로메탄(200ml) 중의 5-클로로-3-[1-(N-시아노메틸-2-아미노에틸)-4-피페리딜]-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(50g)(국제특허 출원번호 WO 92/15302, Chem. Abst. 117 (1992) 247029)의 용액을 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안교반하였다. 반응혼합물을 차가운 묽은 수산화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 유기상을 건조하고(무수 MgSO₄), 용매를 진공에서 증발시켜 53g의 미정제 요소유도체를 얻고, 그것을 한시간 동안 에탄올(700ml) 및 농염산(500ml)에서 환류시켰다. 실온으로 냉각후에 혼합물을 여과시켜 33g의 표제화합물 2a의 염산염을 얻었다. 이 염을 메탄올(150ml) 및 트리에틸아민(33ml)의 혼합물에 용해시키고, 몇분후에 유리염기를 결정화하여 24g의 표제화합물 2a를 얻었다. Mp: 208-210℃.

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-3-[N-(tert-부틸디메틸실일)]이미다졸리딘-2,4-디온, 2b

디클로로메탄(500ml), 테트라히드로푸란(150ml) 및 트리에틸아민(10ml)중 2a(8.24g)의용액을 가열환류시켰다. 디클로로메탄(100ml) 중 염화 tert-부틸디메틸실일(3.35g)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 2시간 후에 디클로로메탄(50ml) 및 트리에틸아민(10ml)중 염화 tert-부틸디메틸실일(3g)의 또 다른 부분을 첨가하고, 또 다른 2시간 후에 염화 tert-부틸 디메틸실일의 유사한 부분을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 환류시킨 다음, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 포화염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(무수 MgSO₄), 진공에서 증발시켜 오일로서 12.6g의 미정제 표제화합물 26을 얻었다.

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4-히드록시-3-[N-(tert-부틸디메틸실일)]이미다졸리딘-2-온, 2c

에테르(1ℓ) 중 2b(16.2g)의 용액에 실온에서 40분 동안 수소화알루미늄리튬(1.62g)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 더 교반하였다. 반응을 물 및 농수산화나트륨으로 중단시키고, 혼합물을 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 트리에틸아민/에탄올/아세트산에틸 4:4:100)에 의해 정제하여 10.1g의 표제화합물 2c를 얻었다. Mp: 154-155℃.

테트라히드로푸란(600ml) 중 플루오르화테트라부틸암모늄, 트리하이드레이트(1.5g)의 용액을 -53℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(300ml) 중 2c(1.5g)의 용액을 -53℃에서 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 90분 동안 -53℃에서 교반한 다음, -70℃로 냉각하고, 10℃의 포화 염화나트륨 용액상에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 포화 염수로 세척하고, 건조하고(무수 MgSO₄), 실온에서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸에 재용해시키고, 포화염수로 진탕한 다음, 농암모니아수를 첨가하여 pH12를 만들었다. 유기상을 건조하고(무수 MgSO₄), 실온에서 진공하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 트리에틸아민/에탄올/아세트산에틸 15:15:70)에 의해 정제하여 표제화합물을 얻고, 그것을 아세트산에틸로부터 결정화하여 0.294g의 2를 얻었다. MP: 176-178℃

실시예 3(방법 d)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5-메톡시이미다졸리딘-2-온, 푸마레이트, 3

메탄올(1000ml) 중 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-IH-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5-히드록시이미다졸리딘-2-온(화합물 1)(3g)의 용액을 24시간 동안 환류시켰다. 잔류 미정제 생성물을 아세톤에 용해시키고, 푸마르산(0.75g)을 첨가하였다. 가열시 표제 화합물 3은 푸마르산염으로서 결정화하였다. 수율: 2.7g.

실시예 4(방법 a)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4,4,5,5-테트라중수소이미다졸리딘-2-온, 4

N-(2-벤질옥시에틸)옥사미드, 4a

디클로로메탄(500ml) 중 2-벤질옥시에틸아민(25g) 및 탄산칼륨(50g)의 용액에 0℃의 메틸클로로옥소아세테이트(25g)를 적하하였다. 실온에서 3시간 동안 교반후에, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 오일로서 메틸(2-벤질옥시에틸)아미노옥소아세테이트를 얻었다. 수율: 40g. 오일을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 농암모니아수(500ml)를 첨가한 후, 1/2시간 동안 환류시켰다. 냉각후에 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 결정물질로서 4a를 얻었다. 수율: 32g.

2-(2-벤질옥시에틸아미노)-1,1,2,2-테트라중소에틸아민, 4b

테트라히드로푸란(600ml)중 중수소화알루미늄리튬(20g)의 현탁액에 4a(22g)를 적하하였다. 16시간 동안 환류한 후 혼합물을 냉각하고, 이어서 물(40ml), 15%수산화나트륨(29ml) 및 물(100ml)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄(1000ml)으로 추출 하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류오일을 디클로로메탄상과 혼합하였다. 황산 마그네슘상에서 건조하고, 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 4b를 얻었다. 수율: 19g.

1-(2-클로로에틸)-4,4,5,5-테트라중수소이미다졸리딘-2-온, 4c

4b(19g) 및 요소(7.5g)의 혼합물을 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 메탄올/아세트산에틸 1:4)에 의해 정제하여 오일로서 1-(2-벤질옥시에틸)-4,4,5,5-테트라중수소이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 수율:13.2g. 오일을 에탄올(200ml)에 용해시키고, 5% Pd/C(3.5g)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 4기압의 수소 가스로 처리하였다. 여과하고 용매를 제거하여 오일로서 1-(2-히드록시에틸)-4,4,5,5-테트라중수소이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 수율: 7.8g.

오일을 건조 톨루엔(50ml)에 현탁하였다. 염화티오닐(7ml) 및 디메틸포름아미드(0.5ml)를 첨가한 후 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 염수를 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 목탄으로 처리하고 진공에서 용매를 제거하여 결정고체로서 표제화합물을 얻었다. 수율: 7.4g.

이소프로필메틸케톤에서 5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3-(4-피페리딘일)-1H-인돌(12.5 g), 4c(4.5g), 탄산칼륨(10g) 및 요오드화칼륨(1g)의 혼합물을 16시간 동안 95℃에서 방치하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 트리에틸아민/메탄올/아세트산에틸 1:2:17)에 의해 정제하여 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 에탄올로부터 재결정화하여 7.8g의 결정 4를 얻었다. Mp: 159-62 ℃.

실시예 5(방법 a)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4,4-디중수소이미다졸리딘-2-온, 5

(2-벤질옥시에틸)아미노아세토니트릴, 5a

테트라히드로푸란(500ml) 중 2-벤질옥시에틸아민(40g) 및 트리에틸아민(50ml)의 혼합물에 실온에서 클로로아세토니트릴(23g)을 적하하였다. 2시간 동안 환류한 후 혼합물을 냉각하고 여과하고, 물(400ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 에테르(400ml)를 첨가하고, 에테르 용액을 황산마그네슘 및 목탄으로 처리하였다. 여과하고 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 5a를 얻었다. 수율: 39g.

2-(2-벤질옥시에틸아미노)-1,1-디중수소에틸아민, 5b

건조 테트라히드로푸란(400ml) 중 중수소화알루미늄리튬(15g)의 현탁액을 실온에서 염화알루미늄(23g)으로 질소가스하에 조금씩 처리하였다. 1/2시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (50ml)중 5a(29g)의 용액을 적가한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 냉각후에 15% 수산화나트륨(80ml)을 서서히 첨가한 후, 물(40ml)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄(800ml)으로 추출하였다. 여과로부터의 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류 오일을 디클로로메탄상과 혼합하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 5b 및 2-벤질옥시에틸메틸아민의 혼합물 22g을 얻었다. 이 혼합물은 다음 단계에 직접 사용되었다.

1-(2-클로로에틸)-4,4-디중수소이미다졸리딘-2-온, 5c

5b 및 2-벤질옥시에틸메틸아민의 혼합물(22g)과 요소(7.5g)를 1시간 동안 180℃로 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 트리에틸아민/메탄올/아세트산에틸 5:2:93)에 의해 정제하여 오일로서 1-(2-벤질옥시에틸)-4,4-디중수소이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 수율: 6.4g. 오일을 에탄올(100ml)에 용해시키고, 5% Pd/C(1.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 4기압의 수소가스로 처리하였다. 여과하고 용매를 제거하여 오일로서 1-(2-히드록시에틸)-4,4-디중수소이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 수율: 3.8g. 오일을 건조 톨루엔 (25ml)에 현탁하였다. 염화티오닐(3.5ml) 및 디메틸포름아미드(0.1ml)를 첨가한 후, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 염수를 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 목탄으로 처리하고 진공에서 용매를 제거하여 결정고체로서 표제화합물을 얻었다. 수율: 4.1g.

이 화합물은 5c를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. Mp: 159-62℃.

실시예 6(방법 a)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5,5-디중수소이미다졸리딘-2-온, 6

아지도-N-(2-벤질옥시에틸)아세트아미드, 6a

아세톤(400ml) 중 2-벤질옥시에틸아민(15g) 및 탄산칼륨(40g)의 용액을 20℃의 염화아지도아세틸로 적하처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄(800ml)을 첨가하고, 용액을 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다.

유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 황색오일을 얻고, 이것을 아세트산에틸로 실리카겔을 통해 여과시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 무색오일로서 6a를 얻었다. 수율: 22g.

2-(2-벤질옥시에틸아미노)-2,2-디중수소에틸아민, 6b

테트라히드로푸란(300ml)중 중수소화알루미늄리튬(10g)의 현탁액을 테트라히드로푸란(50ml)중 6a(14g)의 용액으로 적하처리하였다. 16시간 동안 환류한 후, 혼합물을 냉각하고, 이어서 물(20ml), 15% 수산화나트륨(10ml) 및 물(50ml)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄(600ml)으로 추출하였다. 여과물을 진공에서 농축하고, 잔류 오일을 디클로로메탄상과 혼합하였다. MgSO₄상에서 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 황색오일로서 6b를 얻었다. 수율: 9.4g.

1-(2-클로로에틸)-5,5-디중수소이미다졸리딘-2-온, 6c

이 화합물은 6b를 출발물질로 사용하여 4c의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

이 화합물은 6c를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 7(방법 c)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4-히드록시이미다졸리딘-2,5-디온, 7a 및 1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5-히드록시이미다졸리딘-2,4-디온, 7b

5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-3[1-(2-우레이도에틸)피페리딘-4-일]-1H-인돌, 7c 시안산칼륨(4.9g)을 디클로로메탄(50ml)에 현탁시킨 후, 0℃의 트리플루오로아세트산(4.4ml)을 적가하였다. 디클로로메탄(100ml)중 3-[1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일]-5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌(10.8g)(특허출원번호 WO 9215302, Chem. Abstr. 117(1992) 247029)의 용액을 적가한 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 첨가하고, 반응혼합물을 농암모니아로 알칼리성으로 만들었다. 상을 분리한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거하여 중유를 얻고, 그것을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 용출제: 트리에틸아민/메탄올/아세트산에틸 5:20:75)에 의해 정제하였다. 표제화합물을 결정물질로서 단리하였다. mp. 161-63℃. 수율: 7.9g.

80% 아세트산 (25ml) 중 7c(1.6g) 및 글리옥실산일수화물(0.5g)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 진공에서 농축한 후, 중탄산나트륨 포화수용액(100ml)을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘상에서 유기상을 건조하고 진공에서 용매를 제거하여 중유를 얻었고, 이를 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 트리에틸아민/메탄올/아세트산에틸 5:2:93)에 의해 분리하였다.

실시예 8(방법 a)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4-디메틸이미다졸리딘-2-온, 8

1-(2-벤질옥시에틸아미노)-1,1-디메틸에틸아민, 8a

2-브로모-2-메틸프로피온일브로마이드(76g), K₂CO₃(55g) 및 디클로로메탄(700ml)의 혼합물에 -10℃의 디클로로메탄(500ml) 중 2-벤질옥시에틸아민(50g)의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 물(500ml)로 세척하고 건조하였다(MgSO₄). 진공에서 용매를 증발시켜 오일로서 N-(2-벤질옥시에틸)-2-브로모-2-메틸프로피온아미드를 얻었다: 104g.

미정제 아미드(104g), 아지드화나트륨(23.6g) 및 N-메틸-2-피롤리딘(500ml)의 혼합물을 22시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 디에틸에테르(2×400ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×500ml)로 세척하고 건조하였다 (Na₂SO₄). 진공에서 용매를 증발시켜 오일로서 2-아지도-N-(2-벤질옥시에틸)-2-메틸프로피온아미드를 얻었다: 78g.

THF(750ml) 중 2-아지도-N-(2-벤질옥시에틸)-2-메틸프로피온아미드(70g)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 THF(500ml)중 LiAlH₄(20g)의 현탁액에 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(20ml) 및 수성 NaOH(20ml)를 첨가하고, 무기염을 여과시키고, 용매를 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 오일로서 8a를 얻었다: 53g.

1-(2-클로로에틸)-4,4-디메틸이미다졸리딘-2-온, 8b

이 화합물은 8a를 출발물질로 사용하여 4c의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

이 화합물은 8b를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: mp 142-144℃;

실시예 9(방법 a)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온, 9

1-(2-벤질옥시에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 9a

2-벤질옥시에틸아민(50g), 에틸 2-브로모-2-메틸프로피온에이트(97.5g) 및 N-메틸-2-피롤리돈(1ℓ)의 혼합물을 7시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하고, 결과의 혼합물을 아세트산에틸(2×500ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(4×500ml) 및 염수(2×500ml)로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카겔(4% 트리에틸아민을 함유하는 아세트산에틸) 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류 오일을 정제하여 오일로서 에틸 2-(2-벤질옥시에틸아미노)-2-메틸프로피온에이트를 얻었다: 30g.

에틸 2-(2-벤질옥시에틸아미노)-2-메틸프로피온에이트(29g) 및 요소(8.5g)의 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(250ml)을 첨가하고, 결과의 혼합물을 디에틸에테르(500ml)로 추출하였다. 유기상을염수(400ml)로 세척하고, 건조하였다(Na₂SO₄). 진공에서 용매를 증발시켜 오일로서 9a를 얻었다: 28g.

1-(2-벤질옥시에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온, 9b

THF(250ml)중 9a(28g)의 용액을 20-25℃에서 THF(250ml)중 LiAlH₄(8g)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(10ml) 및 수성 NaOH(10ml)를 첨가하고, 무기염을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류오일을 실리카겔(아세트산에틸)상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 9b를 얻었다: 10g.

1-(2-클로로에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온, 9c

9b(9g)를 에탄올(150ml)에 용해시키고, 5% Pd/C(2.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 3기압의 H₂가스로 처리하였다. 여과하고 용매를 제거하여 오일로서 1-(2-히드록시에틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2-온을 얻었다. 수율: 5.1g. 오일을 건조톨루엔(50ml)에 현탁하였다. 염화티오닐(5ml) 및 디메틸포름아미드(0.5ml)를 첨가한 후, 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 염수(100ml)를 첨가한 후, 디클로로메탄(100ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조하고(MgSO₄), 용매를 진공에서 증발시켜 오일로서 표제화합물을 얻었다. 수율: 5g.

이 화합물은 9c를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. mp 146-148℃;

실시예 10(방법 f)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온, 10

이 화합물은 2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸아민(J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822에서의 유사한 화합물을 위해 기술된 바대로 제조)을 출발물질로 사용하여 9a의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 화합물은 아세트산에틸로부터 그것의 트리에틸 암모늄염으로서 침전시켰다.

실시예 11(방법 b)

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-4,5-디히드록시이미다졸리딘-2-온, 11

테트라히드로푸란(25ml)중 7a (0.5g)의 용액을 0℃로 냉각하고, LiAlH₄(15mg)로 적하 처리하면서, 온도를 엄격하게 0℃로 유지하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가의 LiAlH₄(15mg)를 적가한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물/수성 4N NaOH로 중단한 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 염화메틸렌(25ml)을 첨가하고, 결과의 용액을 MgSO₄상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류오일을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 용출제: 아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민 85:10:5)에 의해 정제하였다. 표제화합물은 결정물질로서 얻었다. mp. 190-92℃. 수율: 74mg.

실시예 12

3-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-1,3-디아자스피로[4,4]노난-2-온, 12

1-아지도-N-(2-벤질옥시에틸)시클로펜탄-1-카르복사미드, 12a

1-아지도시클로펜탄-1-카르보닐클로라이드(16.8g)를 0℃에서 2-벤질옥시에틸아민(14.7g), K₂CO₃(16.6g) 및 아세톤의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 물(100ml)을 첨가한 후, 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조하였다(Na₂SO₄). 용매를 증발시켜 오일로서 미정제 12a를 얻었다: 22.3g.

1-(2-벤질옥시에틸아미노메틸)시클로펜틸아민, 12b

테트라히드로푸란(100ml)중 미정제 1-아지도-N-(2-벤질옥시에틸)시클로펜탄-1-카르복사미드 12a(22.3g)의 용액을 테트라히드로푸란(100ml)중 LiAlH₄(6g)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 물(6ml), 15% 수성 NaOH (6ml) 및 물(6ml)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄(200ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조하고(MgSO₄) 진공에서 용매를 증발시켜 오일로서 표제화합물을 얻었다: 18.7g.

3-(2-클로로에틸)-1,3-디아자스피로[4,4]노난-2-온, 12c

이 화합물은 12b를 출발물질로 사용하여 4c의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

3-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-1,3-디아자스피로[4,4]노난-2-온, 12d

이 화합물은 12c를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: mp 176-178℃;

실시예 13

1-[2-[4-[5-클로로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]피페리딘-1-일]에틸]-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2-온, 13

1-(2-벤질옥시아세트아미드)-시클로펜틸-1-카르복사미드, 13a

벤질옥시아세틸클로라이드(16.7g)를 -5 내지 0℃에서 1-아미노시클로펜탄-1-카르복사미드(10.2g), K₂CO₃(13.3g) 및 아세톤(150ml)의 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응혼합물을 여과하였다. 침전물을 디에틸에테르(50ml)로 추출하고, 물(100ml)로 세척하고, 18시간 동안 진공에서 50℃에서 건조하여 결정물질로서 표제화합물을 얻었다: 13.8g.

N-(1-아미노메틸시클로펜틸)-N-(2-벤질옥시에틸)아민, 13b

이 화합물은 13a를 출발물질로 사용하여 12b의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

1-(2-클로로에틸)-1,3-디아자스피로[4.4]노난-2-온, 13c

이 화합물은 13b를 출발물질로 사용하여 4c의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

이 화합물을 13c를 출발물질로 사용하여 4의 합성에 대해 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다: mp 143-145℃;

약리학

본 발명에 사용된 화합물을 다음의 잘 인식되고 믿을 만한 시험방법에 따라시험하였다.

시험관내에서 쥐 피질에서의 5-HT₂리셉터에 대한³H-케탄세린 결합의 저해

이 방법에 의해 쥐로부터의 세포막내의 5-HT₂리셉터에 대한³H-케탄세린(0.5nM)의 결합의 약품에 의한 저해를 시험관내에서 측정한다. 그 방법은 Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126-129, 1987에 기술되어 있다. 결과는 표 1에 보여진다.

시험관내에서 쥐 선조체에서의 도파민 D₂리셉터에 대한³H-스피페론 결합의 저해

이 방법에 의해 쥐 선조체로부터의 세포막내의 도파민 D₂리셉터에 대한³H-스피페론(0.5nM)의 결합의 약품에 의한 저해를 시험관내에서 결정한다. 그 방법 및 표준화합물에 대한 결과는 Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985에 기술되어 있다. 결과는 표 1에 보여진다.

퀴파진 저해

퀴파진은 쥐에서 머리경련을 유도하는 5-HT₂작용제이다. 시험은 퀴파진 유도된 머리 경련을 저해하는 능력을 측정하는 5-HT₂길항적 효과에 대한 생체내 시험이다. 그 방법과 일부 기준물질에 대한 시험결과는 Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989, 첨부됨)에 의해 공표되었다. 결과는 표 2에 보여진다.

강경증

강경증의 평가는 Arnt(Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)) 에 따라 실행하였다. 시험화합물을 서로 다른 투여량으로 피하투여한다. 쥐(170-240g)를 수직철망(망직경 12mm)상에 놓는다. 쥐가 15초 이상 동안 움직이지 못하면 그것을 강경증이라고 간주한다. 최초 6시간이내 강경증을 보이는 쥐의 최대 갯수를 각각의 투여량군에 대해 기록한다. 결과를 분획별로 기록하고, ED₅₀값은 log-프로빗 분석의 수단에 의해 계산한다. 결과는 표 2에 보여진다.

표 1: 리셉터 결합 데이타 (IC₅₀값, nM)

표 2: 생체내 활성 (ED₅₀값, μmol/kg)

본 발명의 일부 화합물은 또한 쥐의 반복된 경구처리의 21일째에 뇌의 복피개 영역에서 자발적 활성 DA 뉴론의 자극을 저해한다고 밝혀졌다. Skarsfeldt, T. 및 Perregaard, J., Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 613-614 에 기술된 방법에 따라 수행된 시험은 인간에서의 항정신병 효과를 가리킨다.

결과

세르틴돌과 마찬가지로 본 발명의 화합물도 세르토닌 5-HT₂리셉터 및 도파민 D₂리셉터에 대해 각각 친화성을 가진다는 것이 표 1로부터 나타난다. 더욱이 화합물은 생체내에서 실질적으로 비강경성이고, 유효하고, 장기-지속하는 5-HT₂길항제이다는 것이 표 2에서의 생체내 시험데이타로부터 보여진다.

조제 실시예

본 발명의 약학적 제제는 당업계의 종래방법에 의해 제조할 수 있다.

예를 들어 정제는 활성성분을 통상 보조제 및/또는 희석제와 혼합한 후, 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압축함으로써 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예들은 옥수수전분, 락토스, 탈컴, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 다른 어떤 보조제 또는 첨가 색소, 향료, 방부제 등도 그것들이 활성성분과 상용적이라면 사용할 수 있다.

주사용 용액은 비히클부분, 바람직하게는 멸균수에 활성성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조정하고, 용액을 살균하고, 그것을 적합한 앰플 또는 바이얼에 채움으로써 제조할 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제 등과 같은 당업계에 통상적으로 사용되는 어떤 적합한 첨가제든 첨가할 수 있다.

본 발명의 조제를 위한 처방의 전형적 예들은 다음과 같다:

1) 유리염기로서 계산된 5mg의 화합물 6을 함유하는 정제:

화합물 6 5.0㎎

락토스 60㎎

옥수수전분 30㎎

히드록시프로필셀룰로스 2.4㎎

미세결정 셀룰로스 19.2㎎

크로스카멜로스나트륨 타입 A 2.4㎎

스테아르산마그네슘 0.84㎎

2) 유리염기로서 계산된 1mg의 화합물 8을 함유하는 정제:

화합물 8 1.0㎎

락토스 46.9㎎

옥수수전분 23.5㎎

포비돈 1.8㎎

미세결정 셀룰로스 14.4㎎

크로스카멜로스나트륨 타입 A 1.8㎎

스테아르산마그네슘 0.63㎎

3) 밀리리터당 다음을 함유하는 시럽:

화합물 4 5.0㎎

소르비톨 500㎎

히드록시프로필셀룰로스 15㎎

글리세롤 50㎎

메틸-파라벤 1㎎

프로필-파라벤 0.1㎎

에탄올 0.005㎎

향료 0.05㎎

사카린나트륨 0.5㎎

물 ad 1ml

4) 밀리리터당 다음을 함유하는 주사용 용액:

화합물 6 0.5㎎

소르비톨 5.1㎎

아세트산 0.08㎎

주사용 용액 ad 1ml

Claims

일반식 I을 갖는 페닐인돌 화합물 또는 그것의 프로드럭이나 산부가염:

(상기 식에서 R¹-R⁴는 모든 4 치환기가 수소일 수는 없다는 조건하에 수소, 중수소, 할로겐, C_1-6알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C_1-6알킬, 아릴-C_1-6알킬, 아릴, 히드록시, C_1-6알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알킬-C_1-6알킬옥시, 아릴-C_1-6알킬옥시, 아릴옥시, C_1-6알킬티오, 시클로알킬티오, 시클로알킬-C_1-6알킬티오, 아릴-C_1-6알킬티오 및 아릴티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;

적어도 한쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)는 옥소기 또는 티옥소기를 구성하며, 만약 단 한개의 옥소 또는 티옥소기만이 존재한다면 다른 두개의 치환기는 둘다 수소일 수는 없다는 조건하에 R¹-R⁴에 대해 정의된 상기 군으로부터 선택되거나; R¹및 R²및/또는 R³및 R⁴는 각각 함께 연결되어 고리안에 임의적으로 한개의 산소 또는 황원자를 함유하는 3-8원스피로 고리를 형성한다).
제 1항에 있어서, R¹-R⁴는 각각 수소, 중수소, 저급알킬, 히드록시 및 저급알콕시로 구성된 군으로부터 선택되거나; 한쌍 또는 두쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)는 옥소기를 구성하거나 함께 연결되어 3-8원 스피로 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 적어도 한쌍의 치환기(R¹, R²또는 R³, R⁴)중 양쪽 치환기는 둘다 수소와 다르거나 함께 옥소기를 구성하거나 연결되어 스피로 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한항의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 이루어지는 것을 특징으로 하는 정신병, 우울증, 정신분열증의 음성증상, 고혈압 또는 항정신병 약품에 의해 유도되는 추체외로 부작용을 치료하기 위한 약제 조성물.