FI116623B

FI116623B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-indoliyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI116623B
Application number: FI961844A
Authority: FI
Inventors: Klaus Peter Boegesoe; Henrik Pedersen; Jens Perregaard; Kim Andersen; Ejner K Moltzen; Barbara Bopp; Darcy Mulford; Andre Pernet; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1996-04-30
Publication date: 2006-01-13
Also published as: IL111395A; JPH09506083A; CA2175498A1; JP3898219B2; SK53496A3; CN1134149A; HU9601144D0; NZ275086A; IL111394A; KR960705814A; PL314181A1; NO309038B1; US5703087A; NO961746L; CZ124896A3; EP0726898A1; NO961746D0; AU683700B2; LV12805A; CZ291403B6

Description

l i 116623

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten fenyyli-indoliyhdisteiden valmistamiseksi

Keksinnön ala 5 Esillä oleva keksintö koskee uusien fenyyli-indoli- yhdisteiden valmistusta, jotka yhdisteet ovat sukua poikkeukselliselle jännitystä laukaisevalle sertindolille (1— [2 — [4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-2-imidatsolidinoni), mutta jotka yhdisteet 10 on kuitenkin substituoitu imidatsolidinonirenkaan 4- ja/tai 5-asemasta. Tällaiset yhdisteet tai niiden suolat tai lääkkeen esiasteet ovat hyödyllisiä psykoosilääkkeinä, masennuslääkkeinä, verenpainelääkkeinä ja/tai psykoosilääkkeiden aiheuttamien ekstrapyramidaalisten sivuvaikutusten ja skit-15 sofrenian negatiivisten oireiden hoidossa.

Keksinnön tausta US-patentissa nro 4 710 500, joka vastaa julkaisua EP 200 322 B, selostetaan yleisesti valinnaisesti 5-subs-tituoituja l-aryyli-3-(4-piperidyyli)-, l-aryyli-3-(1-pipe-20 ratsinyyli)- tai l-aryyli-3-(1,3,4,6-tetrahydro-4-pyridyy-li)indolijohdannaisia, joiden piperidyyli-, piperatsinyyli-tai tetrahydropyridyyliryhmän typpiatomissa on vety- tai ti]j’ alkyyli-, alkenyyli- tai tiettyjä hetrosykli-alempia alkyy- lisubstituentte j a.

• I

25 Useimpien yhdisteistä osoitettiin olevan voimakkai- . .·, ta ja pitkään kestäviä, keskushermostoon vaikuttavia dopa- • « · «Il t·j t miinin vasta-aineita in vivo ja olevan näin ollen hyödylli siä psykoosien hoidossa ja kaikkien yhdisteiden osoitettiin , , olevan voimakkaita keskushermostoon vaikuttavia 5-HT2- * * · ;·· : 30 reseptorin vasta-aineita in vivo, mikä osoittaa vaikutuksia » 1 * masennuksen, psykoosilääkkeiden aiheuttamien ekstrapyrami-·;··· daalisten sivuvaikutusten ja skitsofrenian negatiivisten oireiden hoidossa. Erään yhdisteen, ts. poikkeuksellisen ·_ jännitystä laukaisevan yhdisteen sertindolin (suositel- ·>· 35 tu INN-nimi) , 1- [2-[4-[5-kloori-l- (4-fluorifenyyli)-lH-in- ’,dol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli-2-imidatsolidinonin psy- 2 116623 koosia vastustavaa aktiivisuutta kuvataan US-patentissa nro 5 112 838, joka vastaa julkaisua EP 392 959 A.

Kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro W0 92/ 00 070 3-(4-piperidyyli)yhdisteiden alaluokan, sertindoli

5 mukaan lukien, havaittiin osoittavan tuskaa lievittävää aktiivisuutta. Lisäksi mainittujen 3-(4-piperidyyli)yhdisteiden on ilmoitettu olevan hyödyllisiä verenpaineen, lääkkeiden väärinkäytön ja kognitiivisten sairauksien hoidossa (kansainväliset patenttijulkaisut nro WO 92/15 301, WO

10 92/15 302 ja WO 92/15 303).

Aineenvaihduntatutkimukset ovat osoittaneet, että psykoosilääkeyhdisteen sertindolin pääasiallinen kiertävä aineenvaihduntatuote esiintyy ihmisissä. Arvellaan, että mainitun pääasiallisen aineenvaihduntatuotteen muodostumi-15 sen estäminen saattaisi olla edullista.

Näin ollen tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan uusia lääkkeitä, joilla on samanlainen farmakologinen profiili kuin sertindolilla, mutta joissa lääkkeissä mainitun aineenvaihduntatuotteen muodostumista on joko viivytet-20 ty tai se on estetty.

Keksinnön yhteenveto

Nyt on havaittu, että mainittu sertindolin pääasi- ttjj* allinen kiertävä aineenvaihduntatuote on yhdiste nimeltä 1- : [2-[4- [5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperi- ·;··· 25 din-l-yyli] etyyli]-1,3-dihydroimidatsol-2-oni, joka on ra- . kenteellisesti identtinen sertindolin kanssa lukuun otta- • · · • il matta kaksoissidosta 1,3-dihydroimidatsol-2-onirenkaassa.

• · t

Lisäksi uusien sertindolin sukuisten fenyyli-indoliyhdis-, . teiden luokalla, jossa imidatsolidinonirenkaan aineenvaih- - * t 30 dunnallista muuttumista 1,3-dihydroimidatsol-2-onirenkaaksi * · '···’ on viivytetty tai estetty, on havaittu olevan samanlainen ; ·i farmakologinen profiili kuin sertindolilla.

-•N Näin ollen esillä oleva keksintö koskee uusia yh-

·, disteitä, joilla on yleinen kaava I

3 116623 R2 R3 rU_Lr4 “XXr0^"" φ

F

jossa R1 - R4 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä vety, deuterium, Ci-4-alkyyli ja Ci-4-alkoksi edellyttäen, 5 että kaikki neljä substituenttia eivät voi olla vetyatomeja; tai ainakin toinen pari substituenteista (R1, R2 tai R3, R4) muodostaa oksoryhmän ja jos vain yksi oksoryhmä on läsnä, niin kaksi muuta substituenttia valitaan edellä radi-I kaaleille R1 - R4 määritellystä ryhmästä edellyttäen, että 10 ne eivät molemmat voi olla vetyatomeja; tai R1 ja R2 ja/tai R3 ja R4 ovat liittyneet yhteen muodostaen 3 - 8-jäsenisen spirorenkaan.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan samanlainen farmakologinen profiili kuin sertindolilla, 15 mutta ne eivät ole taipuvaisia tai ovat vähemmän taipuvai- siä imidatsolidinonirenkaan muutokselle 1,3-dihydroimidat- ·...: sol-2-onirenkaaksi, joka muutos tapahtuu sertindolille. Nyt . .·. kuvattujen yhdisteiden farmakologinen profiili osoittaa, t.|.# että ne ovat hyödyllisiä edellä mainittujen sairauksien • · · 20 hoidossa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus • 1 · Eräät yleisen kaavan I yhdisteistä voivat esiintyä • · · niiden optisissa isomeereissä ja yhdisteryhmä kattaa myös tällaiset optiset isomeerit.

25 Yleisen kaavan I määrittelyssä termit Ci-4-alkyyli » · * ja Ci-4-alkoksi tarkoittavat sellaisia haarautuneita tai •>d haarautumattomia ryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia. Esi- merkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, 1-pro- 4 116623 pyyli, 2-propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-pro-i pyyli, 2-metyyli-l-propyyli, metoksi, etoksi ja 1-propoksi.

Tässä käytettyjen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat suoloja, jotka on muo-5 dostettu myrkyttömien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ! ovat ne, jotka on muodostettu maleiini-, fumariini-, bent- soe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bis-mety-leenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, etikka-, ; 10 propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoosi-, maito- | , manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartaami-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutaami-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapon samoin kuin 8-haloteofylliinien, esimerkiksi 8-bromitrofylliinin kans-15 sa. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat ne, jotka on muodostettu kloorivety-, bromivety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori- ja typpihapon kanssa.

Edullisesti molemmat substituentit ainakin toisesta substituenttiparista (R1, R2 tai R3, R4) ovat muita kuin ve-20 tyatomeja tai muodostavat yhdessä oksoryhmän.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-ten, että II' a) saatetaan 1-substituoimaton piperidiini II rea- : : goimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa: : Cl. _ jC n—H oi R2 r3

ΤΧί^" Y^R

:T: N^.N-H

I hai li

ύ ¢) π III

f 25 ’1"· joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja '·**': "hai" on kloori, bromi tai jodi, tai ! ! > 5 116623 b) kaavan IV tai V mukainen oksoyhdiste pelkistetään vastaavaksi metyleenijohdannaiseksi: O R2 o j—t R-A—f 1 °ΧΧί° * Φ " Φ v

F F

5 jossa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai I c) ureajohdannainen VI saatetaan reagoimaan bi- | funktionaalisen ryhmän VII kanssa etyleenisillan muodosta- j miseksi: IT) ° ,R* R’ ,

lii· ¢) VI x y VII

*·· F

10 • · , joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja • t i ;;; X ja Y tarkoittavat klooria, bromia, jodia, Ci-6-alkoksia • · · *·* * tai hydroksia, tai d) kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoi- : 15 maan kaavan R1,OH mukaisen alkoholin kanssa: * » * · » » · «iti» t : s i 6 116623 _^R4 W° 1 φ) vm

F

jossa kaavassa R2 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on Ci-4-alkyyli, tai 5 e) suojaus poistetaan kaavan IX, X tai XI mukai sesta yhdisteestä: j> Rl|* |/oz c,y^_yON'^VH VtyC’^V' kANJ 0 φ „ φ , ’ ·; f f r1 rZ r3r4 i; φ a

‘h F

10 joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ;· suojaryhmä Z on trialkyylisilyyli, bentsyyli, asyyli tai muu suojaryhmä, joka on poistettavissa ei-happamissa olosuhteissa, tai 7 116623 f) kaavan XII mukaiselle etyleenidiamiinijohdan-naiselle suoritetaan renkaansulkemisreaktio: O /Λ Τ-Γ xx/-' ^ - Φ „

F

5 jossa kaavassa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ; käyttäen ureaa, fosgeenia, dialkyylikarbonaattia tai -kar- bamaatteja karbonyyliryhmän liittämiseen ja kaavan I mu-! kaisen yhdisteen heterosyklisen renkaan muodostamiseksi.

; 10 Välituotteen II valmistusta on selostettu julkaisussa Perregaard et ai., J. Med. Chem. , 1992, 35, 1092 - ; 1101 ja välituotteen III valmistus ilmenee esimerkeistä.

Yhdisteen II alkylointi yhdisteellä III suoritetaan yleensä ··· korotetuissa lämpötiloissa inertissä liuottimessa, kuten 15 asetonissa, metyyli-isobutyyliketonissa tai N-metyyli-2- < ♦ · pyrrolidonissa, emäksen, kuten esim. kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa.

* *

Oksoyhdisteet IV ja V on sopivaa pelkistää vastaa- # » · ’lii* viksi hydroksiyhdisteiksi käyttäen L1AIH4-, AIH3-, B2H6- tai • t t V * 20 BH3-kompleksia lievissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen inerteissä liuottimissa, kuten esimerkiksi dietyylieette-jj j rissä tai kuivassa tetrahydrofuraanissa. Näiden kahden ok- soyhdisteen valmistusta kuvataan esimerkeissä.

Bifunktionaalisia ryhmiä VII sisältäviä yhdisteitä * · , 25 ovat esim. oksaalihappojohdannaiset, kuten oksalyylikloridi tai oksaalihapon esterit tai glyoksyylihappojohdannaiset.

*: Näiden johdannaisten reaktio yhdisteen VI kanssa on sopivaa suorittaa happamissa tai neutraaleissa olosuhteissa.

8 116623

Kaavan VIII yhdisteen reaktio alkoholin R1'OH kanssa on sopivaa suorittaa inertissä liuottimessa tai käyttäen ko. alkoholia liuottimena huoneenlämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa.

5 Kaavoissa IX - XI olevat suojaavat ryhmät Z poiste taan sellaisilla menetelmillä kuin suojaavan trialky-lisilyyliryhmän lohkaisulla tetra-alkyyliammoniumfluoridil-la inertissä liuottimessa tai lievällä vesihydrolyysillä. Bentsyyliryhmät poistetaan katalyyttisellä hydrauksella 10 käyttäen esim. Pd: a katalyyttinä. Karboksyylihappoesterit hydrolysoidaan lievissä neutraaleissa tai emäksisissä olosuhteissa, jotka ovat alaan perehtyneelle kemistille hyvin tunnettuja. Kaavojen IX - XI välituotteet voidaan saada alalla tavanomaisilla menetelmillä.

15 Kaavan XII yhdisteet valmistetaan niiden menetelmi en mukaisesti, joita on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa nro W0 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029 tai kuten kokeellisessa osassa esitetään. Yhdisteen XII reaktio urean, dialkyylikarbonaattien tai -karbamaat-20 tien kanssa suoritetaan yleensä korkeissa lämpötiloissa (100 - 200 °C) joko puhtailla komponenteilla tai inertissä :* aproottisessa liuottimessa, kuten N,N-dimetyyliformamidis- sa, N-metyyli-2-pyrrolidinonissa tai heksametyylifosfori-triamidissa. Fosgeenia karbonyyliryhmän edeltäjäyhdisteenä yf 25 käytetään alhaisissa lämpötiloissa inerteissä liuottimissa, ; kuten tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä valinnaisesti emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kalium- * · · karbonaatin, läsnä ollessa.

, . Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ♦ < 3 0 on helppo valmistaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Emäksen annetaan reagoida joko lasketun määrän kanssa or-d”: gaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liu- ottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristäen suola \ väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai sen annetaan reagoida 35 happoylimäärän kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimes-sa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, jolloin ha- 9 116623 luttu suola erottuu suoraan. Nämä suolat voidaan myös valmistaa klassillisella sopivien suolojen kaksoishajotusmene-telmällä.

Yleisen kaavan I yhdisteitä, niiden lääkkeen esias-5 teitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happolisäys-suoloja voidaan antaa potilaille millä tahansa sopivalla tavalla, esim. suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuo-: lisesti ja yhdisteitä voidaan tarjota missä tahansa tällai- | seen antamiseen sopivassa muodossa, esim. tablettien, kap- 10 seleiden, pulvereiden, siirappien tai ruiskeisiin tarkoi- | tettujen liuosten tai dispersioiden muodossa. Lääkkeiden [ esiasteita voidaan sopivasti antaa ruiskeisiin tarkoitet tuina varastovalmisteina sopiviin öljyihin liuotettuna.

Yleisen kaavan I yhdisteen tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävän suolan tehokas päivittäinen annos on 10 pg/ ; kg - 10 mg/kg kehon painoa.

Esimerkit

Seuraavassa tätä keksintöä kuvataan tarkemmin esimerkeillä, joita ei ole millään lailla pidettävä keksintöä 20 rajoittavina.

Kaikki sulamispisteet määritettiin Biichi SMP-20 ;· -laitteella ja ne ovat korjaamattomia. 1H-NMR-spektrit re- ·· kisteröitiin taajuudella 250 NHz Bruker AC 250 -spektro metrillä. Deuteroitua kloroformia (99,8 % D) tai dimetyyli-25 sulfoksidia (99,9 % D) käytettiin liuottimena. TMS:a käy tettiin sisäisenä vertailustandardina. Kemialliset siirty-;;; mäarvot ilmoitetaan ppm-arvoina. Seuraavia lyhenteitä käy- ’*’ ’ tetään NMR-signaalien monikerroille: s = singletti, d = dupletti, t = tripletti, q = kvartetti, h = heptetti, dd = * i 30 kaksoisdupletti, dt = kaksoistripletti, dq = kaksoiskvar-tetti, tt = kolmoistripletti, m = multipletti.

> t » t t 10 116623

Esimerkki 1 (menetelmä b) 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-5-hydroksi-imidatsolidin-2-oni, 1 5 1-(2-kloorietyyli)imidatsolidin-2,5-dioni, la

Glysiinin (49 g) ja veden (750 ml) suspensioon lisättiin natriumhydroksidia (39 g) ja seos jäädhytettiin sen jälkeen 0 °C:seen. 2-kloorietyyli-isosyanaattia (75 g) lisättiin tipottain 0-10 °C:ssa 1/2 tunnin aikana. Seosta 10 hämmennettiin vielä tunnin ajan 10 °C:ssa. pH säädettiin arvoon 1 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Saostunut glysiinijohdannainen suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin lopuksi alipaineessa. Saanto: 106 g, sp.: 146 - 149 °C. Kaikki näin saatu glysiinijohdannainen suspendoi-15 tiin väkevään kloorivetyhappoon (520 ml) ja kuumennettiin refluksoivaksi 20 minuutin ajaksi. Hapan liuotin haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt epäpuhdas tuote liuotettiin dikloorimetaaniin ja kuivattiin (kidevedetön MgSO-j) . Dikloorimetaani haihdutettiin ja kiteinen tuote kiteytet-20 tiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 62 g otsikon yhdistettä la. Sp.: 112 - 114 °C.

/* 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indoli)-3- ;· yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-5-hydroksi-imidatsolidin-2- oni, 1 25 Suspensiota, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyy- , ,·, li)-3-(4-piperidinyyli)-lH-indolia (45 g) (valmistettu ku- « > · ten on esitetty julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35, 1092 -’ 1101), 1-(2-kloorietyyli)imidoksolidin-2,5-dionia, la (45 g), kaliumkarbonaattia (40 g) ja kaliumjodidia (10 g), ref- · 30 luksoitiin 5 tuntia metyyli-isobutyyliketonissa (MIBK) (400 > » ml). Seos suodatettiin sen ollessa vielä kuuma ja MIBK haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäljelle jäänyt epäpuh-das tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti piidioksi-• digeelillä käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyli- 35 amiinin seosta (90:10:4) eluenttina. Tuloksena oleva puhdas hydantoiinij ohdannainen kitetytettiin uudelleen etyyliase- 11 116623 taatista. Saanto: 21 g, sp.: 165 - 166 °C. Nän saatua hy- dantoiinijohdannaista (7 g) liuotettiin kuivaan THFriin (250 ml). Liuos, jossa oli LiAlH4:ä (0,7 g) kuivassa THF:ssa (50 ml), lisättiin tipoittain 5-10 °C: n lämpöti-5 lassa. Seosta hämmennettiin lopuksi 5 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Kun se oli jäähdytetty 0 °C:seen, NaOH:n vesiliuosta (1,2 ml) ja vettä (3 ml) lisättiin varovasti. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, liuottimet haihdutettiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt epäpuhdas kiinteä aine ki-10 teytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saanto 5,3 grammaa otsikon yhdistettä 1, sp.: 174 - 175 °C.

1H-NMR (δ, CDCla) : 8,45 (leveä s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,40 - 7,30 (m, 3H) , 7,25 - 7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H), 5,25 (leveä s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (leveä d, 1H), 15 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,25 (leveä d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H) , 2,75 (leveä t, 1H) , 2,55 - 2,35 (m, 2H), 2,20 -2,05 (m, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 2H).

Esimerkki 2 (menetelmä e) 1-[2-(4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-20 yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4-hydroksi-imidatsolidin-2-oni, 2 1- [2- [4- [5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -lH-indol-3-:* yyli[]piperidin-l-yyli]etyyli]imidatsolidin-2,4-dioni, 2a

Kaliumsyanaattia (30 g) suspendoitiin dikloorime-25 taaniin (400 ml) ja trifluorietikkahappoa (50 ml) lisättiin . ,·, tipoittain 5-8 °C:ssa. Liuos, jossa oli 5-kloori-3-[ 1-(N- • i · syaanimetyyli-2-aminoetyyli) -4-piperidyyli] -1- (4-fluorife- • » · nyyli)-lH-indolia (50 g) [kansainvälinen patenttihakemus nro W0 92/15 302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029] dikloori-I : 30 metaanissa (200 ml), lisättiin jäähdyttäen ja seosta häm- > > t riennettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin kahdesti kylmällä laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja orgaaninen faasi kuivattiin (kidevedetön MgS04) ja liuotin • » • haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 53 g epäpuhdas- 35 ta ureajohdannaista, jota refluksoitiin etanolissa (700 ml) ’...· ja väkevöidyssä kloorivetyhapossa (50 ml) tunnin ajan. Kun 12 116623 seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, se suodatettiin, jolloin saatiin 33 g otsikon yhdisteen 2a kloorivetysuolaa. Suola liuotettiin metanolin (150 ml) ja trietyyliamiinin (33 ml) seokseen ja muutaman minuutin kuluttua vapaa emäs 5 kiteytyi, jolloin saatiin 24 g otsikon yhdsitettä 2a. Sp.: 208 - 210 °C.

1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli.)-lH-indol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-3-[N-(tert.-butyylidimetyyli-silyyli)imidatsolidin-2,4-dioni, 2b 10 Liuos, jossa oli yhdistettä 2a (8,24 g) dikloorime- taanissa (500 ml) , tetrahydrofuraanissa (150 ml) ja tri-etyyliamiinissa (10 ml), kuumennettiin refluksoivaksi. Liuos, jossa oli tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia (3,35 g) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin 15 minuutin aika-15 na. Kahden tunnin kuluttua lisättiin toinen annos tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia (3 g) dikloorimetaanissa (50 ml) ja trietyyliamiinissa (10 ml) ja vielä kahden tunnin kuluttua lisättiin samanlainen annos tert.-butyyli-dimetyylisilyylikloridia. Seosta refluksoitiin yli yön ja 20 se haihdutettiin sitten alipaineessa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suo-|* laliuokssella. Orgaaninen faasi kuivattiin (kidevedetön ·;· MgSOi) ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 12,6 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä 2b öljynä.

25 1-[2-[4- [5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -lH-indol-3- . ,·, yyli]piperidin-1-yyli]etyyli] -4-hydroksi-3-[N- (tert. -butyy- • · * !!! lidimetyylisilyyli] ] imdiatsolidin-2-oni, 2c * ’ Liuokseen, jossa oli yhdistettä 2b (16,2 g) eette rissä (1 1), lisättiin litiumalumiinihydridiä (1,62 g) an- * * O ί 30 noksittain 40 minuutin aikana huoneenlämpötilassa. Seosta » » · hämmennettiin vielä 20 minuuttia. Reaktio sammutettiin ve-dellä ja väkevällä natriumhydroksidilla ja seos suodatet-iii(; tiin ja haihdutettiin alipaineessa. Puhdistus pylväskroma- . tografisesti (piidioksidigeeli, eluentti: trietyyliamii- 35 ni/etanoli/etyyliasetaatti 4:4:100) tuotti 10,1 g otsikon yhdistettä 2c. Sp.: 154 - 155 °C.

13 116623 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4-hydroksi-imidatsolidin-2-oni, 2

Liuos, jossa oli tetrabutyyliammoniumfluoridin tri-5 hydraattia (1,5 g) tetrahydrofuraanissa (600 ml), jäähdytettiin -53 °C:seen. Yhdisteen 2c (1,5 g) liuos tetrahydrofuraanissa (300 ml) lisättiin 15 minuutin aikana -53 °C:ssa. Seosta hämmennettiin -53 °C:ssa vielä 90 minuuttia ja se jäähdytettiin sitten -70 °C:seen ja kaadet-10 tiin 10 °C:ssa olevaan kyllästettyyn natriumkloridiliuok-seen. Seos uutettiin dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (kideve-detön MgSCh) ja haihdutettiin alipaineessa huoneenlämpötilassa. Jäännös liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin ja 15 sitä ravisteltiin yhdessä kyllästetyn suolaliuoksen kanssa ja väkevää ammoniakin vesiliuosta lisättiin sitten pH-arvoon 12 asti. Orgaaninen faasi kuivattiin (kidevedetön MgS04) ja haihdutettiin alipaineessa huoneenlämpötilassa. Puhdistus pylväskromatografisesti (piidioksidigeeli, elu-20 entti: trietyyliamiini/etanoli/etyyliasetaatti 15:15: 70) tuotti otsikon yhdistettä, joka kiteytettiin etyyliasetaa-tista, jolloin saatiin 0,294 g yhdistettä 2. Sp.: 176 - *> 178 °C.

1H-NMR (δ, DMSO-de) ; 7,70 (d, 1H) , 7,62 - 7,58 (m, 25 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,47 - 7,34 (m, 3H) , 7,16 (dd, 1H) , 7,00 > · (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28 -3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H) , 2,99 (leveä d, 2H) , 2,80 (tt, i t i 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (leveä t, 2H), 1,95 (leveä d, 2H), 1,69 (leveä q, 2H) .

• · J : 30 Esimerkki 3 (menetelmä d) ·...· 1- [2- [4- [5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -lH-indo-3-yy- li]piperidin-l-yyli]etyyli] -5-metoksi-imdiatsolidin-2-oni, ,.,,: fumaraatti, 3 . Liuosta, jossa oli 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorife- 35 nyyli) -lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli] -etyyli] -5-hydrok-si-imidatsolidin-2-onia (yhdiste 1) (3 g) metanolissa (1 1 1 6623 14 000 ml), refluksoitiin 24 tuntia. Ylimääräinen metanoli haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt epäpuhdas tuote liuotettiin asetoniin ja fumaarihappoa (0,75 g) lisättiin. Kuumennettaessa otsikon yhdiste 3 kiteytyi fumaraattisuola-5 na. Saanto: 2,7 g, sp.: 126 - 127 °C.

1H-NMR (δ, DMSO-de) : 7,75 (d, 1H) , 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50 - 7,30 (m. 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (leveä s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H) , 3,40 - 3,15 (m, 5H) , 3,15 (s, 3H) , 2,95 (leveä t, 1H) , 10 2,80 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,05 (leveä d, 2H), 2,00 - 1,80 (m, 2H).

Esimerkki 4 (menetelmä a) 1- [2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4,4,5,5-tetradeuteroimidatso- 15 lidin-2-oni, 4 N-(2-bentsyylioksietyyli)oksamidi, 4a

Liuosta, jossa oli 2-bentsyylioksietyyliamiinia (25 g) ja kaliumkarbonaattia (50 g) dikloorimetaanissa (500 ml), käsiteltiin tipoittain metyylikloorioksoasetaatilla 2 0 (25 g) 0 °C:ssa. Kun seosta oli hämmennetty 3 tuntia huo neenlämpötilassa, se pestiin natriumbikarbonaatin vesiliu-oksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen t ;:* poisto alipaineessa tuotti metyyli(2-bentsyylioksietyyli)- :Y: amino-oksoasetaattia öljynä. Saanto: 40 g. Öljy liuotettiin ·;··· 25 tetrahydrof uraani in, väkevää ammoniakin vesiliuosta (500 . ml) lisättiin, minkä jälkeen seosta refluksoitiin 1/2 tun- • t · tia. Jäähtymisen jälkeen faasit erotettiin, vesifaasi uu- t · · tettiin dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit , , kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto tuotti • · '“t* 30 yhdistettä 4a kiteisenä materiaalina. Saanto: 32 g.

2- (2-bentsyylioksietyyliamino) -1,1,2,2-tetradeute- *:**: roetyyliamiini, 4b ·;·· Litiumalumiinideuteridin (20 g) suspensiota tetra- hydrofuraanissa (600 ml) käsiteltiin annoksittain yhdis-' ; 35 teellä 4a (22 g). Kun seosta oli refluksoitu 16 tuntia, se ‘ jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin sen jälkeen vedellä (40 15 116623 ml), 15-%:isella natriumhydroksidilla (20 ml) ja vedellä (100 ml) . Seos suodatettiin ja sakka uutettiin dikloorime-taanilla (1 000 ml) . Suodos väkevöitiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy sekoitettiin dikloorimetaanifaasiin.

5 Kuivaus magnesiumsulfaatilla ja liuottimen poisto alipaineessa tuottivat yhdistettä 4b keltaisena öljynä. Saanto: 19 g.

1-(2-kloorietyyli)-4,4,5,5-tetradeuteroimidatsoli-din-2-oni, 4c 10 Yhdisteen 4b (19 g) ja urean (7,5 g) seos kuumen nettiin 180 °C:seen 1 tunniksi. Puhdistus pylväskromatogra-fisesti (piidioksidigeeli, eluentti: metanoli/etyyliase- taatti 1:4) tuotti 1-(2-bentsyylioksietyyli)-4,4,5,5-tetra-deuteroimidatsolidin-2-onia öljynä. Saanto: 13,2 g.

15 Öljy liuotettiin etanoliin (200 ml) ja 5-%:ista

Pd/C-katalyyttiä (3,5 g) lisättiin. Seosta käsiteltiin 400 kPa paineisella vetykaasulla 16 tunnin ajan. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat 1-(2-hydroksietyyli)-4,4,5, 5-tetradeuteroimidatsolidin-2-onia öljynä. Saanto: 7,8 g.

20 Öljy suspendoitiin kuivaan tolueeniin (50 ml). Tio- nyylikloridia (7 ml) ja dimetyyliformamidia (0,5 ml) lisät-tiin, minkä jälkeen seos lämmitettiin 70 °C:seen 2 tunnik-:· si. Seos väkevöitiin alipaineessa, suolaliuosta lisättiin, mitä seurasi uutto dikloorimetaanilla. Kuivaus magnesium- 25 sulfaatilla ja käsittely puuhiilellä tuottivat liuottimen . .·. alipaineessa suoritetun poiston jälkeen otsikon yhdistettä >·;·< kiteisenä kiinteänä aineena. Saanto: 7,4 g.

» · * 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3- , yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4,4,5,5-tetradeuteroimidatso- • · ·· * 30 lidin-2-oni, 4

Seosta, jossa oli 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-·;·; (4-piperidinyyli)-lH-indolia (12,5 g), yhdistettä 4c (4,5 grammaa), kaliumkarbonaattia (10 g) ja kaliumjodidia (1 g) ·_ isopropyylimetyyliketonissa, pidettiin 95 °C:ssa 16 tuntia, -h 35 Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja väkevöitiin alipainees- *...· sa. Puhdistus pylväskromatograf isesti (piidioksidigeeli, 16 116623 eluentti: trietyyliamiini/metanoli/etyyliasetaatti 1:2:17) tuotti otsikon yhdistettä kiinteänä aineena. Uudelleenki-teytys etanolista tuotti 7,8 g kiteistä yhdistettä 4. Sp. : 159 - 162 °C.

5 ^-NMR (δ, CDC13) : 7,64 (d, 1H) , 7,45 - 7,28 (m, 3H), 7,24 - 7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H) , 5,13 (s, 1H) , 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H) , 2,28 - 2,13 (m, 2H) , 2,11 - 1,98 (m, 2H) , 1,90 - 1,69 (m, 2H).

10 Esimerkki 5 (menetelmä a) 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]-piperidin-l-yyli]etyyli]-4,4-dideuteroimidatsolidin- 2-oni, 5 (2-bentsyylioksietyyli)aminoasetonitriili, 5a 15 Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksietyyliamiinia (40 grammaa) ja trietyyliamiinia (50 ml) tetrahydrofuraanissa | (500 ml), käsiteltiin tipoittain klooriasetonitriilillä (23 g) huoneenlämpötilassa. Kun seosta oli refluksoitu 2 tuntia, se jäähdytettiin ja suodatettiin, vettä (400 ml) li- 20 sättiin ja seos uutettiin diklorimetaanilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, eetteriä (400 ml) lisättiin ja eette-riliuos käsiteltiin magnesiumsulfaatilla ja puuhiilellä.

;· Suodatus ja liuottimen poisto alipaineessa tuottivat yhdis- tettä 5a keltaisena öljynä. Saanto: 39 g.

25 2-(2-bentsyylioksietyyliamino) -1,1-dideuteroe tyyli- , amiini, 5b * i * !!! Litiumalumiinideuteridin (15 g) suspensiota kuivas- « 4 t I · · ’ sa tetrahydrofuraanisa (400 ml) käsiteltiin annoksittain typpikaasun alaisena alumiinikloridilla (23 g) huoneenläm- d : 30 pötilassa. Kun seosta oli hämmennetty 1/2 tuntia, yhdisteen » t · *,,,· 5a (29 g) liuos tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin ti- pottain ja seosta refluksoitiin sen jälkeen 1 tunti. Jääh-it(1; tymisen jälkeen 15-%:ista natriumhydroksidia (80 ml) lisät- < i • tiin hitaasti, minkä jälkeen lisättiin vettä (40 ml). Seos 35 suodatettiin ja sakka uutettiin dikloorimetaanilla (800 ml). Suodatuksesta saatu suodos väkevöitiin alipaineessa ja 17 116623 jäljelle jäänyt öljy sekoitettiin dikloorimetaanifaasiin. Kuivaus magnesiumsulfaatilla ja liuottimen poisto alipaineessa tuottivat 22 g yhdisteen 5b ja 2-bentsyylioksi-etyylimetyyliamiinin seosta. Seosta käytettiin suoraan seu-5 raavassa vaiheessa.

1-(2-kloorietyyli)-4,4-dideuteroimdiatsolidin-2- oni, 5c

Yhdisteen 5b ja 2-bentsyylioksietyylimetyyliamiinin seosta (22 g) ja ureaa (7,5 g) kuumennettiin 180 °C:seen 10 tunniksi. Puhdistus pylväskromatografisesti (piidioksidi-geeli, eluentti; trietyyliamiini/metanoli/etyyliasetaatti 5:2:93) tuotti 1-(2-bentsyylioksietyli)-4,4-dideuteroimi-datsolidin-2-onia öljynä. Saanto: 6,4 g, Öljy liuotettiin etanoliin (100 ml) ja 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (1,5 g) li-15 sättiin. Seosta käsiteltiin 400 kPa paineisella vetykaasul-la 16 tuntia. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat 1—{2 — hydroksietyyli)-4,4-dideuteroimidatsolidin-2-onia öljynä. Saanto: 3,8 g. Öljy suspendoitiin kuivaan tolueeniin (25 ml). Tionyylikloridia (3,5 ml) ja dimetyyliformamidia (0,1 20 ml) lisättiin, mitä seurasi lämmitys 70 °C:n lämpötilaan 2 tunniksi. Seos väkevöitiin alipaineessa, suolaliuosta li-sättiin ja sitä seurasi uutto dikloorimetaanilla. Kuivaus magnesiumsulfaatilla, käsittely puuhiilellä ja liuottimen poisto alipaineessa tuottivat otsikon yhdistettä kiteisenä ·;·· 25 kiinteänä aineena. Saanto: 4,1 g.

. .·. 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fuorifenyyli) -lH-indol-3-yy- • i t li]piperidin-l-yyli] etyyli] -4,4-dideutroimidatsolidin-2- • * · oni, 5 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl-

* I

: 30 lä yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt- '··’ täen yhdistettä 5c lähtöaineena. Sp. : 159 - 162 °C.

;··; 1H-NMR (δ, CDC13) : 7,64 (d, 1H) , 7,45 - 7,28 (m, 3H) , 7,24 - 7,09 (m, 3H) , 7,08 (s, 1H) , 4,45 (s, 1H) , 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, • =; 35 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 2H) , 2,11 - 1,98 (m, 2H) , 1,90 - 1,69 (m, 2H) .

116623 ! 18

Esimerkki 6 (menetelmä a) 1- [2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]-piperidin-l-yyli]etyyli]-5,5-dideuteroimidatsolidin- 2-oni, 6 5 Atsido-N-(2-bentsyylioksietyyli)asetamidi, 6a

Liuosta, jossa oli 2-bentsyylioksietyyliamiinia (15 grammaa) ja kaliumkarbonaattia (40 g) asetonissa (400 ml), käsitelttiin tipoittain atsidoasetyylikloridilla 20 °C:n lämpötilassa. Kun seosta oli hämmennetty 3 tuntia huoneen-10 lämpötilassa, se suodatettiin ja väkevöitiin alipaineessa. Dikloorimetaania (800 ml) lisättiin ja liuos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin | magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto alipaineessa tuotti keltaista öljyä, joka suodatettiin piidioksidigeelin läpi 15 etyyliasetaatilla. Liuottimen poisto alipaineessa tuotti yhdistettä 6a värittömänä öljynä. Saanto: 22 g.

2- (2-bentsyylioksietyyliamino)-2,2-dideuteroetyyli-amiini , 6b

Litiumalumiinideuteridin (10 g) suspensiota tetra-20 hydrofuraanissa (300 ml) käsiteltiin tipoittain yhdisteen 6a (14 g) liuoksella tetrahydrofuraanissa (50 ml). Kun seosta oli refluksoitu 16 tuntia, se jäähdytettiin ja sitä d* käsiteltiin sen jälkeen vedellä (20 ml), 15-%:isella natri- ; umhydroksidilla (10 ml) ja vedellä (50 ml) . Seos suodatet- ·;··· 25 tiin ja sakka uutettiin dikloorimetaanilla (600 ml) . Suodos . väkevöitiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt öljy sekoitet- tiin dikloorimetaanifaasiin. Kuivaus MgSO^lla ja liuotti- · · men poisto alipaineessa tuottivat yhdistettä 6b keltaisena , , öljynä. Saanto: 9,4 g.

; * 30 1-(2-kloorietyyi)-5,5-dideuteroimidatsolidin-2-oni, ;/ 6c ·;·· Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl- lä yhdisteen 4c synteesille kuvatun menetelyn kanssa käyt-•( täen yhdistettä 6b lähtöaineena.

19 116623 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]-piperidin-1-yyli]etyyli]-5,5-dideuteroimidatsolin-2-oni, 6 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl-5 lä yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyttäen yhdistettä 6c lähtöaineena. Sp.: 160 - 162 °C.

1H-NMR (δ, CDC13) : 7,64 (d, 1H) , 7,45 - 7,28 (m, 3H) , 7,24 - 7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 10 1H) , 2,57 (t, 2H) , 2,28 - 2,13 (m, 2H) , 2,11 - 1,98 (m, 2H) , 1, 90 - 1, 69 (m, 2H) .

Esimerkki 7 (menetelmä c) 1- [2- [4-[5-kloori-l-(4-fruorifenyyli)-lH-indol-3-yyli)piperidin-l-yyli]etyyli]-4-hydroksi-imidatsolidin-2,5-15 dioni, 7a ja 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli-lH-indol- 3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-5-hydroksi-imidatsolidin-2,4-dioni, 7b 5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-3-[1-(2-ureidoetyyli)-piperidin-4-yyli]-lH-indoli, 7c 20 Kaliumsyanaattia (4,9 g) suspendoitiin dikloorime- taaniin (50 ml), minkä jälkeen lisättiin tipoittain trif- , !:* luorietikkahappoa (4,4 ml) 0 °C:ssa. Liuos, jossa oli 3 — [ 1 — 1’ (2-aminoetyyli)piperidin-4-yyli]-5-kloori-l-(4-fluorifenyy- : ; : li)-lH-indolia (10,8 g) [patenttihakemus nro WO 92/15 302, * <;··· 25 Chem. Abstr. 117 (1992) 247029] dikloorimetaanissa (100 . ml) , lisättiin tipoittain, mitä seurasi 6 tunnin hämmentä- minen huoneenlämpötilassa. Vettä (100 ml) lisättiin ja re- • * · aktioseos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Faa-. sit erotettiin, mitä seurasi uutto dikloorimetaanilla. Yh- 30 distetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto alipaineessa tuotti raskasta öljyä, joka ·;*·· puhdistettiin paisuntakromatograf isesti (piidioksidigeeli, eluentti: trietyyliamiini/metanoli/etyliasetaatti 5:20:75).

\ Otsikon yhdiste eristettiin kiteisenä materiaalina, sp. 161 35 - 163 °C. Saanto: 7,9 g.

20 116623 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-2-yyli)piperidin-1-yyli]etyyli]-4-hydroksi-imidatsolidin-2,5-dioni 7a ja 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol- 3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-5-hydroksi-imidatsolidin-5 2,4-dioni, 7b

Seosta, jossa oli yhdistettä 7c (1,6 g) ja glyok-syylihapon monohydraattia (0,5 g) 80-%:isessa etikkahapossa (25 ml), refluksoitiin 1 tunti. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa, mitä seurasi natriumbikarbonaatin kyllästetyn 10 vesiliuoksen (100 ml) lisäys. Uutto dikloorimetaanilla, orgaanisen faasin kuivaus magnesiumsulfaatilla ja liuottimen poisto alipaineessa tuottivat raskasta öljyä, joka erotettiin paisuntakromatografisesti (piidioksidigeeli, trietyy-liamiini/metanoli/etyliasetaatti 5:2:93) .

15 Jae 1: kiteinen yhdiste 7a, sp. 128 - 135 °C. Saan to: 0,2 g. 1H-NMR (δ, CDC13) : 7,59 (d, 1H), 7,45 - 7,28 (m, 3H) , 7,24 - 7,08 (m, 4H) , 5,35 (h, 1H) , 3,71 - 3,56 (m, 2H), 3, 40 - 3, 22 (m, 2H), 3, 00 - 2,54 (m, 3H) , 2,23 - 1,71 (m, 6H).

20 Jae 2: kiteinen yhdiste 7b, sp. 172 - 180 °C. Saanto: 0,35 g. 1H-NMR (δ, CDC13) : 7,59 (d, 1H) , 7,48 - 7,29 (m, 3H) , 7,28 - 7,12 (m, 3H) , 7,09 (s, 1H) , 5,09 (s, 1H) , .;* 4,20 - 4,06 (m, 1H) , 3,37 - 3,01 (m, 3H) , 3,00 - 2,82 (m, 1H), 2,81 - 2,63 (m, 1H), 2,61 - 2,42 (m, 2H), 2,32 - 2,04 :··· 25 (m, 3H) , 1, 98 - 1, 74 (m, 2H) .

; Esimerkki 8 (menetelmä a) 1- [2- [4- [5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -lH-indol-3- * * f yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-oni, 8 30 2- (2-bentsyyliuoksietyyliamino) -1,1-dimetyylietyy- ;*' liemiini, 8a ·;·*: Seokseen, jossa oli 2-bromi-2-metyylipropionyyli- bromidia (76 g), K2C03:a (55 g) ja dikloorimetaania (700 ml), lisättiin liuos, jossa oli 2-bentsyylioksietyyli-

i t I

· · 35 amiinia (50 g) dikloorimetaanissa (500 ml) -10 °C:ssa. Kun '·.* seosta oli hämmennetty huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, se 21 116623 pestiin vedellä (500 ml) ja kuivattiin (MgS04) · Liuottimen haihdutus alipaineessa tuotti N-(2-bentsyylioksietyyli)-2-bromi-2-metyylipropionamidia öljynä: 104 g.

Seosta, jossa oli epäpuhdasta amidia (104 g), nat-5 riumatsidia (23,6 g) ja N-metyyli-2-pyrrolidonia (500 ml), pidettiin 50 °C:ssa 22 tuntia. Kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, vettä lisättiin ja saatu seos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 400 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella (3 x 500 ml) ja kuivattiin 10 (Na2S04) . Liuottimien haihdutus alipaineessa tuotti 2-at- sido-N-(2-bentsyylioksietyyli)-2-metyylipropionamidia öljynä: 78 g.

Liuos, jossa oli 2-atsido-N-(2-bentsyylioksietyy-li)-2-metyylipropionamidia (70 g) THF:ssa (750 ml), lisät-15 tiin LiAlH4:n (20 g) suspensioon THF:ssa (500 ml) 0 °C:ssa 1 tunnin aikana. Kun seosta oli refluksoitu 4 tuntia, se jäähdytettiin 0 °C:seen, vettä (20 ml) ja NaOH:n vesiliuosta (20 ml) lisättiin, epäorgaaniset suolat suodatettiin pois ja liuottimet kuivattiin. Liuottimien haihdutus ali-20 paineessa tuotti yhdistettä 8a öljynä: 53 g 1- (2-kloorietyyli)-4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2- oni, 8b *:* Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl- . lä yhdisteen 4c synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt- 25 täen yhdistettä 8a lähtömateriaalina.

. 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli) -lH-indol-3- • ;>i yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4,4-dimetyyli-imidatsolidin- • » * 2-oni, 8 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl-•Ί · 30 lä yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt- täen yhdistettä 8b lähtömateriaalina: sp. 142 - 144 °C.

1H-NMR (CDC13) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 3H) , 7,25 - 7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,40 (s, 1H) , 3,35 (t, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 3,15 - 3,00 (m, 2H) , 2,90 - 2,70 (m, 35 1H) , 2,60 (t, 2H) , 2,30 - 2,15 (m, 2H) , 2,15 - 2,00, 1,90 -1,70 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) .

22 116623

Esimerkki 9 (menetelmä a) 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-5,5-dimetyyli-imidatsolidin- 2-oni, 9 5 1-(2-bentsyylioksietyyli)-5,5-dimetyyli-imidatsoli- din-2,4-dioni, 9a

Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksietyyliamiinia (50 g), etyyli-2-bromi-2-metyylipropionaattia (97,5 g) ja N-(metyyli-2-pyrrolidonia (1 1), pidettiin 100 °C:ssa 7 tun-10 tia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, vettä lisättiin ja tuloksena oleva seos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja suolaliuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin (Na2SCh) ja liuottimet haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle 15 jääneen öljyn puhdistus pylväskromatografisesti piidioksi-digeelillä (etyyliasetaatti, joka sisälsi 4 % trietyyli- amiinia) tuotti etyyli-2-(2-bentsyylioksietyyliamino)-2-metyylipropionaattia öljynä: 30 g.

Seosta, jossa oli etyyli-2-(2-bentsyylioksietyyli-20 amino)-2-metyylipropionaattia (29 g) ja ureaa (8,5 g), pidettiin 180 °C:ssa 1 tunti. Jäähdytyksen jälkeen huoneen-.,!!* lämpötilaan vettä (250 ml) lisättiin ja tuloksena oleva '·* seos uutettiin dietyylieetterillä (500 ml). Orgaaninen faa si pestiin suolaliuoksella (400 ml) ja kuivattiin (Na2S04). ;··· 25 Liuottimien haihdutus alipaineessa tuotti yhdistettä 9a öl- . .·. jynä: 28 g.

1- (2-betnsyylioksietyyli) -5,5-dimetyyli-imidatsoli- * · · din-2-oni, 9b . . Yhdisteen 9a (28 g) liuos THF:ssa (250 ml) lisät- 30 tiin LiAlHiin (8 g) suspensioon THFrssa (250 ml) 20 '··' 25 °C:ssa. Kun seosta oli hämmennetty huoneenlämpötilassa tunti, se jäähdytettiin 0 °C:seen, vettä (10 ml) ja NaOH:n ·;·.ί vesiliuosta (10 ml) lisättiin, epäorgaaniset suolat suoda- *, tettiin ja liuottimet haihdutettiin alipaineessa. Jäljelle *;;* 35 jäänyt öljy puhdistettiin pylväskromatograf isesti piidiok- 23 116623 sidigeelillä (etyyliasetaatti), jolloin saatiin yhdistettä 9b öljynä: 10 g.

1-(2-kloorietyyli)-5,5-dimetyyli-imdiatsolidin-2- oni, 9c 5 Yhdistettä 9b (9 g) liuotettiin etanoliin (150 ml) ja 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä (2,0 g) lisättiin. Seosta käsiteltiin 300 kPa paineisella fk-kaasulla 36 tuntia. Suodatus ja liuottimen poisto tuottivat 1-(2-hydroksietyyli)-5,5-dimetyyli-imidatsolidin-2-onia öljynä. Saanto: 5,1 g.

10 Öljy suspendoitiin kuivaan tolueeniin (50 ml). Tionyyliklo-ridia (5 ml) ja dimetyyliformamidia (0,5 ml) lisättiin, mitä seurasi lämmitys 70 °C:seen 2 tunniksi. Seos väkevöitiin alipaineessa, suolaliuosta (100 ml) lisättiin, mitä seurasi uutto dikloorimetaanilla (100 ml). Orgaaninen faasi kuivat- 15 tiin (MgSCh) ja liuottimet haihdutettiin alipaineessa, mikä tuotti otsikon yhdistettä öljynä. Saanto: 5 g.

1- [2- [4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-5,5-dimetyyli-imdiatsolidin- 2-oni, 9 20 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl lä yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt-täen yhdistettä 9c lähtömateriaalina, sp. 146 - 148 °C.

1H-NMR (CDCla) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 3H) , ; 7,25 - 7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,70 (s, 1H) , 3,25 (t, ·:·: 25 2H) , 3,15 (s, 2H) , 3,20 - 3,05 (m, 2H) , 2,90 - 2,70 (m, . 1H) , 2,60 (t, 2H) , 2,35 - 2,20 (m, 2H) , 2,15 - 2,00 (m, 2H) , 1,95 - 1,70 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) .

Esimerkki 10 (menettely b) 1“[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-(,* 30 yyli]piperidin-l-yyli] etyyli] -5,5-dimetyyli-imidatsolidin- •y‘ 2,4-dioni, 10 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl-lä yhdisteen 9a synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt-täen 2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]pi-·; ; 35 peridin-l-yyli]etyyliamiinia (valmistettu kuten vastaaville h..1 yhdisteille on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1992, 35, 24 116623 4813 - 4822) lähtömateriaalina. Yhdiste saostettiin sen trietyyliammoniumsuolana etyyliasetaatista, sp. 140 142 °c.

1H-NMR (CDC13) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 3H) , 5 7,25 - 7, 10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 3,65 (q, 6H) , 3,45 (t, 2H) , 3,20 - 3, 05 (m, 2H) , 2, 90 - 2, 80 (m, 1H) , 2,70 (t, 2H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 2,15 - 2,00 (m, 2H) , 1,95 - 1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).

Esimerkki 11 (menetelmä b) 10 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3- yyli]piperidin-1-yyli]etyyli]-4,5-dihydroksi-imidatsolidin-2-oni, 11

Yhdisteen 7a (0,5 g) liuos tetrahydrofuraanissa (25 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä käsiteltiin annoksit-15 tain LiAlH^llä (15 mg), samalla kun lämpötila pidettiin ehdottomasti 0 °C:ssa. Kun seosta oli hämmennetty 2 tuntia 0 °C:ssa, lisää LiAlH4:ää (15 mg) lisättiin annoksittain, mitä seurasi 2 tunnin hämmentäminen 0 °C:ssa. Reaktio sammutettiin vedellä ja 4-N NaOH:n vesiliuoksella, mitä seura-20 si liuottimen poisto alipaineessa. Metyleenikloridia (25 ml) lisättiin ja tuloksena oleva liuos kuivattiin MgS04:lla .g* ja väkevöitiin alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy puhdis- :· tettiin paisuntakromatografisesti (piidioksidigeeli, elu- entti: etyyliasetaatti/metanoli/trietyliamiini 85:10: 5).

25 Otsikon yhdiste saatiin kiteisenä materiaalina, sp. 190 . .·. 192 °C. Saanto: 74 mg.

1H-NMR (DMSO-de) δ 7,70 (d, 1H) , 7,65 - 7,50 (m, 2H) , 7,50 - 7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55 - 3,05 (m, 3H), 3,00 - 2, 70 (m, 2H) , 2,60 -]} 30 2,20 (m, 3H), 2,20 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,60 (m, 2H).

25 116623

Esimerkki 12 3-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]-1,3-diatsoaspiro [4.4]-nonan-2-oni, 12 5 1-atsido-N-(2-bentsyylioksietyyli)syklopentaani-1- karboksamidi, 12a 1-atsidosyklopentaani-l-karbonyylikloridia (16,8 g) lisättiin seokseen, jossa oli 2-bentsyylioksietyyliamiinia (14,7 g), K2CC>3:a (16,6 g) ja asetonia 0 °C:ssa. Kun seosta 10 oli hämmennetty huoneenlämpötilassa 2 tuntia, se suodatettiin, väkevöitiin alipaineessa ja veden (100 ml) lisäyksen jälkeen uutettiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04) . Liuottimien haihdutus tuotti epäpuhdasta yhdis-15 tettä 12a öljynä: 22,3 g.

1-(2-bentsyylioksietyyliaminometyyli)syklopentyyli-amiini , 12b

Epäpuhtaan 1-atsido-N-(2-bentsyylioksietyyli)syklo-pentaani-l-karboksamidin 12a (22,3 g) liuos tetrahydrofu- 20 raanissa (100 ml) lisättiin LiAlH4:n (6 g) suspensioon tet-rahydrofuraanissa (100 ml). Kun seosta oli refluksoitu 2 tuntia, se jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä käsiteltiin sen jälkeen vedellä (6 ml), 15-%:isella NaOH:n vesiliuoksella (6 ml) ja vedellä (6 ml). Seos suodatettiin ja sakka uutet- » ·;··: 25 tiin dikloorimetaanilla (200 ml) . Yhdistettyjen orgaanisten . ,·. faasien kuivaus (MgS04) ja liuottimien haihdutus alipai- * « · neessa tuottivat otsikon yhdistettä öljynä: 18,7 g.

» · · 3-(2-kloorietyyli)-1,3-diatsopiro[4.4]nonan-2-oni, 12c ·* · 30 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl- lä yhdisteen 4c synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt- t ·;·· täen yhdistettä 12b lähtömateriaalina.

• » * * · 26 116623 3- [2- [4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]-1,3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-oni, 12d Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyllä yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt-5 täen yhdisteestä 12c lähtömateriaalina: sp. 176 - 178 °C.

1H-NMR (CDC13) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 3H) , 7,25 - 7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 3,40 - 3,30 (m, 4H) , 3,15 - 3,00 (m, 2H) , 2,90 - 2,70 (m, 1H) , 2,55 (t, 2H) , 2,30 - 2,15 (m, 2H) , 2,15 - 1,95 (m, 2H) , 10 1, 90 - 1,55 (m, 10H) .

Esimerkki 13 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli)piperidin-l-yyli]etyyli]-1,3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-oni, 13 15 1-(2-bentsyylioksiasetamido)-syklopentyyli-l-kar- boksamidi, 13a

Bentsyylioksiasetyylikloridia (16,7 g) lisättiin seokseen, jossa oli 1-aminosyklopentaani-l-karboksamidia (10,2 g), K2CC>3:a (13,3 g) ja asetonia (150 ml) -5 -20 0 °C:ssa. Kun reaktioseosta oli hämmennetty huoneenlämpöti lassa 2 tuntia, se suodatettiin. Suodos uutettiin dietyyli-Γ eetterillä (50 ml), pestiin vedellä (100 ml) ja sitä kui- ·’ vattiin 50 °C:ssa alipaineessa 18 tuntia, jolloin saatiin otsikon yhdistettä kiteisenä materiaalina: 13,8 g.

;··· 25 N- (1-aminometyylisyklopentyyli) -N-2-bentsyylioksi- . etyyli)amiini, 13b Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl- * * · lä yhdisteen 12b synteetisille kuvatun menettelyn kanssa , käyttäen yhdistettä 13a lähtömateriaalina.

t 1 ; : 30 1-(2-kloorietyyli)-1,3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-oni, 13c g·*» Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl- lä yhdisteen 4c synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyt-_ täen yhdistettä 13b lähtömateriaalina.

27 116623 1-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-1,3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-oni, 13 Tämä yhdiste valmistettiin analogisella menettelyl-5 la yhdisteen 4 synteesille kuvatun menettelyn kanssa käyttäen yhdistettä 13c lähtömateriaalina: sp. 143 - 145 °C.

^-NMR (CDCla) δ 7,65 (d, 1H) , 7,45 - 7,30 (m, 3H) , 7,25 - 7,10 (m, 3H) , 7,05 (s, 1H) , 4,65 (s, 1H) , 3,30 - 3,15 (m, 4H) , 3,15 - 3,05 (m, 2H) , 2,90 - 2,75 (m, 1H) , 10 2,60 (t, 2H) , 2,35 - 2,20 (m, 2H) , 2,10 - 2,00 (m, 2H) , 1, 95 - 1,50 (m, 10H).

Farmakologia Tässä keksinnössä käytetyt yhdisteet testattiin seuraavien hyviksi koettujen ja luotettavien koemenettely-15 jen mukaisesti.

o H-ketaseriinin sitoutumisen ehkäiseminen 5-HT2-reseptoreihin rotan aivokuoressa in vitro Tällä menetelmällä määritetään in vitro lääkkeiden ehkäisevä vaikutus 3H-ketanseriinin (0,5 nM) sitoutumiseen 20 5-HT2-reseptoreihin rotasta saaduissa kalvoissa. Menetelmää on kuvattu artikkelissa Hyttel, Pharmacology & Toxiocoloqy ,,‘i* _61, 126 - 129, 1987. Tulokset esitetään taulukossa 1.

·* 3H-spiperonin sitoutuminen ehkäiseminen dopamiini- , . : D2-reseptoreihin rotan aivojuoviossa in vitro * · ·,···· 25 Tällä menetelmällä määritetään in vitro lääkkeiden . .·. ehkäisevä vaikutus 3H-spiperonin (0,5 nM) sitoutumiseen do- « ♦ * pamiini-D2-reseptoreihin rotan aivojuoviosta saaduissa kalvoissa. Menetelmää ja tuloksia standardiyhdisteillä on kuvattu artikkelissa Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 4_4 1615 - > * "· · 30 1622, 1985. Tulokset esitetään taulukossa 1.

I * t ’ ;·’ Kipatsiinin ehkäiseminen ·;·*· Kipatsiini on 5-HT2-vaikuttaja, joka aiheuttaa pään nykimistä rotilla. Koe on in vivo -koe 5-HT2-*, vastavaikutuksen selvillesaamiseksi, jolla mitataan kykyä f » · ’yj 35 ehkäistä kipatsiinin aiheuttamaa pään nykimistä. Menetelmän ja koetuloksia joillekin vertailuaineille ovat julkaisseet 28 116623

Arnt et al. (Drug Development Research, 16, 59 - 70, 1989, ohessa). Tulokset esitetään taulukossa 2.

Jänni tys j äykkyys Jännitysjäykkyyden arviointi suoritetaan Arntin mu-5 kaan [Eur. J. Pharmacol. 90, 47 - 55 (1983)]. Koeyhdistettä annetaan ihonalaisesti eri annoksia. Rotta (170 - 240 g) asetetaan pystysuoralle lankaverkolle (silmän halkaisija 12 mm) . Rottaa pidetään jännitysjäykkyyttä synnyttävänä, jos se pysyy liikkumattomana yli 15 s. Jännitysjäykkyyttä 10 osoittavien rottien maksimilukumäärä ensimmäisen 6 tunnin aikana rekisteröidään kullekin annosryhmälle. Tulokset rekisteröidään jakeina ja EDso-arvo lasketaan log-probi- analyysin avulla. Tulokset esitetään taulukossa 2.

15 Taulukko 1

Reseptoriin sitoutumisen tulokset (ICso-arvot nM-yksiköissä)

Yhdiste nro 5-HT2:n sitoma Dopamiini-D2: n sitoma [3H]-ketanseriini [3H]-spiroperidoli -;· 1 1,4 5,5 3 1,5 13 » ' \ 4 1,1 8,3 » · 5 0, 69 5,9 6 0, 98 7,6 7a 6,6 18 !·: : 7b 9,8 23 8 2,0 18 9 1,7 14 10 12 20 t I · 11 2,5 18 ] 12 4,7 19 ) i M | 13 4,5 30 , ]·’ sertindoli 0, 39 4,1 29 116623

Taulukko 2

In vivo-aktiivisuus (EDso-arvot μηαοΐ/kg -yksiköissä)

Yhdiste Kipatisiinin ehkäisy Jännitysjäykkyys nro__ 2 h 24 h (suun 1 - 6 h (ihonalaises- kautta) (ihonalaisesti) __ti)__ 1 0,099 0,085 39 3 17 4 0,070 <0,0056 > 45 5 0,055 0,0097 > 45 6 0,020 0,012 30 7a > 42 7b > 21 8 0,035 0,013 > 43 9 0,13 0,078 > 43 10 0,33 > 30 12 0,076 0,037 > 40 13 0,088 0,45 > 40 sertindo- 0,035 0,039 > 91 Γ li____ t I M | ‘ * 5 Eräiden tämän keksinnön yhdisteiden on havaittu myös ehkäisevän itsesyntyisesti aktiivisten DA-hermosolujen .* laukeamista aivojen sisäpeitteen alueella 21 vuorokauden toistuvan suun kautta tapahtuvan käsittelyn jälkeen rotil-la. Koe, joka suoritettiin sen menetelmän mukaisesti, jonka · · · 10 ovat esittäneet Skarsfeldt, T. ja Perregaard, J., Eur. J.

' 1 I

• Pharmacol. 1990, 182, 613 - 614, osoittaa mahdollisia psy- ♦ * i * · koosia vastustavia vaikutuksia ihmisillä.

• * Tulokset

Taulukosta 1 ilmenee, että kuten sertindolilla, tä-15 män keksinnön yhdisteilläkin on yhtymistaipumus serotonii-ni-5-HT2~reseptoriin ja dopamiini-D2-reseptoriin. Sitä 30 116623 paitsi taulukon 2 in vivo -koetuloksista nähdään, että yhdisteet ovat oleellisesti jännitysjäykkyyttä synnyttämättömiä, voimakkaita ja pitkään kestäviä 5-HT2:n vastavaikuttajia in vivo.

5 Kokoonpanoesimerkkejä Tämän keksinnön farmaseuttiset kokoonpanot voidaan valmistaa alan tavanomaisilla menetelmillä.

Esimerkiksi: Tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivista aineosaa tavallisiin apuaineisiin ja/tai 10 laimentimiin ja puristamalla sen jälkeen seos kokoon tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä apuaineista tai laimentimista ovat: maissitärkkelys, laktoosi, talkki, mag-nesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumihartsit yms. Mitä tahansa muita apuaineita tai lisäaineita, kuten väriai-15 neita, mausteita, säilytysaineita jne., voidaan käyttää edellyttäen, että ne ovat yhteensopivia aktiivisten aineosien kanssa.

Liuoksia ja ruiskeita voidaan valmistaa liuottamalla aktiivista aineosaa ja mahdollisia lisäaineita osaan 20 kantoainetta, edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuos haluttuun tilavuuteen, steriloimalla liuos ja täyttämällä t sopivat ampullit tai lääkepullot sillä. Mitä tahansa alalla ;· tavanomaisesti käytettyä sopivaa lisäainetta, kuten painet ta antavia aineita, säilytysaineita, antioksidantteja jne., 25 voidaan lisätä.

< · , ,·, Tyypillisiä esimerkkejä tämän keksinnön kokoon- t! panojen resepteistä ovat seuraavat: » t i ‘ 1) Tabletit, jotka sisältävät 5 mg yhdistettä 6 va paana emäksenä laskettuna: : 30 Yhdiste 6 5,0 mg ,,,·’ Laktoosi 60 mg

Maissitärkkelys 30 mg

Hydroksipropyyliselluloosa 2,4 mg * Mikrokiteinen selluloosa 19,2 mg 35 Natriumkroskarmelloosi, tyyppi A 2,4 mg

Magnesiumstearaatti 0,84 mg 31 116623 2) Tabletit, jotka sisältävät 1 mg yhdistettä 8 vapaana emäksenä laskettuna:

Yhdiste 8 1,0 mg

Laktoosi 46,9 mg 5 Maissitärkkelys 23,5 mg

Povidoni 1,8 mg

Mikrokiteinen selluloosa 14,4 mg

Natriumkroskarmelloosi, tyyppi A 1,8 mg

Magnesiumstearaatti 0,63 mg 10 3) Siirappi, joka sisältää millilitraa kohti:

Yhdiste 4 5,0 mg

Sorbitoli 500 mg

Hydroksipropyyliselluloosa 15 mg 15 Glyseroli 50 mg

Metyyliparabeeni 1 mg

Propyyliparabeeni 0,1 mg

Etanoli 0,005 ml

Mauste 0,05 mg 20 Natriumsakariini 0,5 mg

Vesi 1 ml:an asti 4) Ruiskeliuos, joka sisältää millilitraa kohti: :: Yhdiste 6 0,5 mg ;**: 25 Sorbitoli 5,1 mg . Etikkahappo 0,08 mg

Ruiskekelpoinen vesi 1 ml: an asti j * ·

Claims

32 116623 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten fenyyli-indoliyhdisteiden ja niiden 5 happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R2 R3 /-- RlJ Lr4 F jossa R1 - R4 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä 10 vety, deuterium, Ci_4-alkyyli, ja Ci-4-alkoksi edellyttäen, että kaikki neljä substituenttia eivät voi olla vetyatomeja; tai ainakin toinen pari substituenteista (R1 , R2 tai R3, R4) muodostaa oksoryhmän, ja, jos vain yksi oksoryhmä *;· on läsnä, niin kaksi muuta substituenttia valitaan edellä ··· 15 radikaaleille R1 - R4 määritellystä ryhmästä edellyttäen, että ne eivät molemmat voi olla vetyatomeja; tai R1 ja R2 ja/tai R3 ja R4 ovat liittyneet yhteen muodostaen 3-8- . jäsenisen spirorenkaan, tunnettu siitä, että > » · ”! a) saatetaan 1-substituoimaton piperidiini II rea- * 20 goimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa: CL _ N—H R, R2 r3 ΧΤΑ" Ί—Ρ* ·;· N N-H ΦΜβΙ II 11. m - . , . : F 33 116623 joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja "hai" on kloori, bromi tai jodi, tai b) kaavan IV tai V mukainen oksoyhdiste pelkistetään vastaavaksi metyleenijohdannaiseksi: 5 O . R2 O v-f "M—f 'C0°~y''χχΡ~'"Γ 6 6 · F F jossa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) ureajohdannainen VI saatetaan reagoimaan bi-10 funktionaalisen ryhmän VII kanssa etyleenisillan muodostamiseksi : C,VX—ΧΖ)ν^ΝΎΝΗ2 I Xl 0 # "V- :· Hy _ __ X Y yl VI VII • · · V * joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X ja Y tarkoittavat klooria, bromia, jodia, Ci-6~alkoksia _j : 15 tai hydroksia, tai d) kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoi- ’ . maan kaavan R1'OH mukaisen alkoholin kanssa: « · fr 34 116623 ηον|_γ* π / V .ΝΗ η/3” γ φ ™ F jossa kaavassa R2 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on Ci-4-alkyyli, tai 5 e) suojaus poistetaan kaavan IX, X tai XI mukai sesta yhdisteestä: zo R2 R3R4 r1 R2 R3 OZ zon|_|/ \J_|/ LjL J o LI J o o « ¢) x ·; f f //: _pR4 :: Φ a 'h F ’* I 10 ’ ' joissa kaavoissa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ··* suojaryhmä Z on trialkyylisilyyli, bentsyyli, asyyli tai 35 116623 muu suojaryhmä, joka on poistettavissa ei-happamissa olosuhteissa, tai f) kaavan XII mukaiselle etyleenidiamiinijohdan-naiselle suoritetaan renkaansulkemisreaktio: 5 RV °χχΡ^ "· φ m F jossa kaavassa R1 - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, käyttäen ureaa, fosgeenia, dialkyylikarbonaattia tai -kar-10 bamaatteja karbonyyliryhmän liittämiseen ja kaavan I mukaisen yhdisteen heterosyklisen renkaan muodostamiseksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai-nen yhdiste, jossa ainakin toinen pari substituenteista 15 (R1, R2 tai R3, R4) on muu kuin vety tai muodostaa oksoryh- män tai on liittynyt yhteen muodostaen 3 - 8-jäsenisen • · I. » spirorenkaan. ' ! 1 · · 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, M.- tunnettu siitä, että valmistetaan V · 20 l-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3- yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-5-metoksi-imidat soi idin-2-:: oni, l-[2-[4-[5-kloori-l- ( 4-fluorifenyyli) -lH-indol-3-‘ , yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4 , 4,5,5-tetradeuteroimidatso- ] 25 lidin-2-oni, l-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-’; yylijpiperidin-l-yyli]etyyli]-4,4-dideuteroimidatsolidin-2- ; oni, 36 116623 l-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yy 1 i]piperidin-l-yyli]etyyli]-5,5-dideuteroimidatsolidin-2- oni, l-[2-[4-[5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -lH-indol-3-5 yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-4 , 4-dimetyyli-imidatsolidin- 2-oni, l-[2-[4-[5-kloori-l- (4-fluorifenyyli) -lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-5, 5-dimetyyli-imidatsolidin- 2-oni, 10 l-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3- yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-5, 5-dimetyyli-imidatsolidin-2,4-dioni, 3-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-l, 3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-15 oni, tax l-[2-[4-[5-kloori-l-(4-fluorifenyyli)-lH-indol-3-yyli]piperidin-l-yyli]etyyli]-l, 3-diatsaspiro[4.4]nonan-2-oni . > a * « a I · a * · a » · a I > a • » a » a 1 a < > a 37 116623

1. Förfarande för framställning av nya terapeu-tiskt användbara fenylindolföreningar med formeln I och 5 syraadditionssalter därav, p2 p3 .—, rU Lr4 “XXr^V Φ F där R1 - R4 är oberoende av varandra valda ur gruppen vä-te, deuterium, Ci-4-alkyl och Ci_4-alkoxi, förutsatt att alla fyra substituenter ej kan vara väte; eller minst det 10 ena paret av substituenterna (R1, R2 eller R3, R4) bildar en oxogrupp, och, om endast en oxogrupp är närvarande, sä väljs de tvä övriga substituenterna ur den för radikalerna R1 - R4 definierade gruppen förutsatt att dessa bäda ej är ·;* väteatomer; eller R1 och R2 och/eller R3 och R4 är bundna ]· 15 tillsammans under bildande av en 3 - 8-ledad spiroring, kännetecknat därav, att it>t; a) ett 1-osubstituerat piperidin II omsätts med en • · förening med formeln III: t I · i · · CL _ X N —H □) R2 o3 y-^r< ΦΙίβΙ T „ !, 20 38 116623 i vilka formler R1 - R4 betecknar sauma som ovan och "hal" är klor, brom eller jod, eller b) en oxoförening med formeln IV eller V reduceras till motsvarande metylenförening: O R2 O —tR RM—f °~r φ " Φ · F F 5 i vilka formler R1 - R4 betecknar samma som ovan, eller c) ett ureaderivat med formeln VI omsätts med en bifunktionell grupp VII för bildande av en etylenbrygga: 10 IXi 0 ,r2r3r* ··; R’J_TR φ vi X Y VII :··: f • * · > » · t 4 « V * i vilka formler R1 - R4 betecknar samma som ovan och X och Y betecknar klor, brom, jod, Ci_6-alkoxi eller hydroxi, el-15 ler *; d) en förening med formeln VIII omsätts med en ‘t. alkohol med formeln R1>OH: 1 · 39 116623 H0V|^_^R4 π / V -Ν. ΝΗ ΧΧ1° 1 (φ VIII F i vilken formel R2 - R4 betecknar samma som ovan och R1' är Ci-4-alkyl, eller e) skyddet avlägsnas frän en förening med formeln 5 IX, X eller XI: zo rZ r3r< r1 R2 R3 oz 2°\|_|U \J_Y “γγγΟ^Υ" ciy-wOn-/"nynh KXj ° uy ό „ ό , F F ;· r^2 rV Φ n f 10. vilka formler R1 - R4 betecknar samma som ovan och ' ·' skyddsgruppen Z är trialkylsilyl, bensyl, acyl eller en annan skyddsgrupp, som kan avlägsnas under icke-sura be-tinge lser, eller 1 1 6623 40 f) ett etylendiaminderivat med formeln XII under-kastas en ringslutningsreaktion: R\f UR4 cly^N_nh2 Φ ™ F 5 i vilken formel R1 - R4 betecknar samma som ovan, under användning av urea, fosgen, diallylkarbonat eller -kar-bamat för införande av karbonylgruppen och för bildande av den heterocykliska ringen i föreningen med formeln I. 10

2. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- t e c k n a t därav, att man framställer en förening med formeln I, där minst det ena paret av substituenterna (R1, R2 eller R3, R4) är annat än väte eller bildar en oxogrupp ·. eller är bundna till varandra under bildande av en 3 - 8- 15 ledad spiroring. t

! 3. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- tecknat därav, att man framställer l-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]pi-M. * peridin-l-yl]etyl]-5-metoxiimidazolidin-2-on, *,· * 20 l-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]pi- peridin-l-yl]etyl]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-klor-l- (4-fluorfenyl) -lH-indol-3-yl]pi-peridin-l-yl]etyl]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on, ’ , l-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]pi- Mm» ’ 25 peridin-l-yl]etyl]-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on, l-[2-[4-[5-klor-l-(4-fluorfenyl)-lH-indol-3-yl]pi-;· peridin-l-yl]etyl]-4, 4-dimetylimidazolidin-2-on, ·“·. l-[2-[4-[5-klor-l- (4-fluorfenyl) -lH-indol-3-yl]pi- peridin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2-on, 41 116623 l-[2-[4-[5-klor-l- (4-fluorfenyl) -lH-indol-3-yl]pi-peridin-l-yl]etyl]-5,5-dimetylimidazolidin-2,4-dion, 3-[2-[4-[5-klor-l- (4-fluorfenyl) -lH-indol-3-yl]pi-peridin-l-yl]etyl]-l, 3-diazaspiro[4 .

4]nonan-2-on, eller 5 l-[2-[4-[5-klor-l- (4-fluorfenyl) -lH-indol-3-yl]pi- peridin-l-yl]etyl]-l, 3-diazaspiro[4.4]nonan-2-on . » » · I · * > · * * * • · » * * i · ! t · '··*»* >