HUT76063A

HUT76063A - Phenylindole compounds and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT76063A
Application number: HU9601144A
Authority: HU
Inventors: Kim Andersen; Klaus Peter Bogeso; Barbara Bopp; Ejner Knud Moltzen; Darcy Mulford; Henrik Pedersen; Andre Pernet; Jens Kristian Perregaard; Kiyoshi Sakamoto
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1993-11-01
Filing date: 1994-10-28
Publication date: 1997-06-30
Also published as: FI961844A0; NO961746D0; GR3035462T3; CZ291403B6; FI961844A; IL111394A; ZA948589B; KR960705814A; PL314181A1; LV12805B; DE69426462D1; US5703087A; EP0726898A1; KR100350550B1; DK0726898T3; CA2175498C; FI116623B; AU683700B2; SK53496A3; CA2175498A1

Description

Fenil-indol-származékok

A találmány tárgyát új fenil-indol-származékok képezik, ezek a vegyületek hasonlóak az atipikus neuroleptikus hatású szertindolhoz (1-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-2-imidazolidinon), ettől a vegyülettől abban különböznek, hogy az imidazolidinongyűrű 4- és/vagy 5helyzetében helyettesítettek. A találmány szerinti vegyületek és sóik, valamint prodrug alakjaik hatásos antipszichotikus, antidepresszáns és vérnyomáscsökkentő hatásúak és/vagy hatásosan alkalmazhatók az antipszichotikus gyógyszerek által okozott extrapiramidális mellékhatások, valamint a skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére.

Az US-PS 4 710 500 és a megfelelő EP-PS 200 322 B álAktaszám: 83661-3086-SZŐ-fa

- 2 talánosságban ismertet adott esetben 5-helyettesített 1 -aril-3(1-piperidil)-, 1 -aril-3-( 1 -piperazinil)- vagy 1-aril-3-(1,2,3,6-tetrahidro-4-piridil)-indol-származékokat, amelyek a piperidil-, piperazinil- illetve tetrahidropiridil-csoport nitrogénatomján hidrogénatomot, alkil-, alkenilcsoportot vagy bizonyos heterociklusos-rövidszénláncú alkil-csoport szubsztituenst tartalmaznak.

A vegyületek nagy része in vivő potenciális és hosszan tartó központi hatású dopamin antagonista, és így alkalmas a pszichózis kezelésére, emellett minden vegyület erős, központilag ható 5-HT₂-receptor antagonista hatású in vivő, és alkalmazható a depresszió, az antipszichotikus hatóanyagok által okozott extrapiramidális mellékhatások, és a skizofrénia negatív tüneteinek a kezelésére. Egyik vegyületnek, azaz az atipikus neuroleptikus hatású szertindolnak (ajánlott INN név), az 1-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-2-imidazolidinonnak az antipszichotikus aktivitását az US-PS 5 112 838 és a megfelelő EP-A 392 959 írja le.

A WO 92/00070 számú nemzetközi közrebocsátási iratunk szerint azt tapasztaltuk, hogy a 3-(4-piperidil)-vegyületek egy csoportja, ezen belül a szertindol anxiolitikus aktivitású. Leírták ezen kívül, hogy a 3-(4-piperidil)-vegyületek alkalmazhatók a magas vérnyomás, a túlzott gyógyszerfogyasztás és kognitív rendellenességek kezelésére (WO 92/15301, WO 92/15302 és WO 92/15303 számú közrebocsátási iratok).

Anyagcserevizsgálatok azt mutatták, hogy a szertindol

- 3 antipszichotikus hatású vegyület fő cirkuláló metabolitja emberekben előfordul. Feltételezhető, hogy ennek a fő metabolit képződésének a megakadályozása előnyös lehet.

Ennek megfelelően találmányunk tárgyát képezik a szertindolhoz hasonló farmakológiai profillal rendelkező új hatóanyagok, amely hatóanyagokban az előbb említett metabolit képződése vagy késleltetett vagy akadályozott.

Azt tapasztaltuk, hogy a szertindol fő cirkuláló metabolitja az 1-<2-{4-[5-klór-1 -(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-1,3-dihidroimidazol-2-on, amely szerkezetileg azonos a szertindollal, kivéve az 1,3-dihidroimidazol-2-on-gyűrű kettős kötését. A szertindolhoz hasonló új fenil-indol-származékok a szertindolhoz hasonló farmakológiai profilt mutatnak, és ezek a vegyületek késleltetik vagy blokkolják az imidazolidinongyűrűnek az 1,3-dihidroimidazol-2-on-gyűrűvé történő metabolikus átalakulását.

Találmányunk tehát az (I) általános képletű vegyületekre, ezek prodrug alakjaira vagy savaddíciós sóira vonatkozik. A képletben

R¹-R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, halogénatom, C_b6 alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-C₁₆ alkil-, aril-C₁₆ alkil-, aril-, hidroxil-, C_v6alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-C₁₆ alkil-oxi-, aril-C₁₆alkil-oxi-, aril-oxi-, C_ve alkil-tio-, cikloalkil-tio-, cikloalkil-C₁₆ alkil-tio-, βπΙ-Ο,.θ alkil-tio vagy aril-tiocsoport, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthet mind a négy szubsztituens egyszerre hidrogénatomot, vagy a szubsztituensek közül legalább kettő (R¹, R²

- 4 vagy R³, R⁴) oxo- vagy tioxocsoportot jelent, és ha csak egy oxo- vagy tioxocsoport van jelen, a másik két szubsztituens jelentése az előzőekben az R¹ - R⁴szubsztituenseknél megadott jelentés lehet, azzal a megkötéssel, hogy mindkettő nem jelenthet hidrogénatomot, vagy

R¹ és R² és/vagy R³ és R⁴ együtt 3-8 tagú spirogyűrűt jelentenek, amely adott esetben a gyűrűben egy oxigénvagy kénatomot tartalmaz.

Találmányunk tárgyát képezi eljárás is az új (I) általános képetű vegyületek előállítására.

Találmányunk további tárgyát képezi gyógyászati készítmény, amely az új (I) általános képletű vegyületet tartalmazza megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel együtt.

Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeknek az alkalmazása is gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a pszichózis, a depresszió, a skizofrénia negatív tünetei, a magas vérnyomás és az antipszichotikus hatóanyagok által kiváltott extrapiramidális mellékhatások kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek a szertindolhoz hasonló farmakológiai profilt mutatnak fel, de nem hajlamosak vagy kevésbé hajlamosak az imidazolidinongyűrűnek 1,3-dihidro-imidazol-2-on-gyűrűvé történő átalakítására, amely átalakulás megy végbe a szertindol esetén. A találmány szerinti ve• ·

- 5 gyületek farmakológiai profiljuk alapján alkalmasak az előzőekben felsorolt megbetegedések kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak optikai izomerekként, ezek az optikai izomerek szintén találmányunk tárgyát képezik.

Az (I) általános képletben a halognatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

A cikloalkilcsoport 3-8 szénatomos karbociklusos gyűrűt jelent, ez a gyűrű előnyösen 3-6 szénatomos, a csoportok lehetnek biciklusos vagy triciklusos gyűrűk is, ilyen például az adamantilgyűrű.

A C₁₆ alkil-, C₁₆ alkoxi-, C₁₆ alkil-tio-csoport, stb. 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos elágazó vagy egyenes szénláncú csoportokat jelentenek. Ilyen csoportok példáiként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-,

1-butil-, 2-butil-, 2-metil-2-propil-, 2-metil-1-propil-, metoxi-, etoxi-, 1-propoxi-, metil-tio-, etil-tio-, 1-propil-tio, 2-propil-tio-, metilszulfonil-, etilszulfonil-csoport vagy hasonlók.

Az arilcsoport karbociklusos vagy heterociklusos aromás csoportot jelent, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, ezek lehetnek hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- hidroxil-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkil- vagy dialkil-amino-, ciano-, trifluor-metil- vagy trifluor-metil-tio-csoport. Az árucsoportok példáiként megemlítjük a fenil-, tienil- és furanilcsoportot.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói nem-toxikus szerves vagy szervetlen savak- 6 kai képzett sók. A szerves sókat képezhetjük például a következő savakkal: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, embonsav, borostyánkősav, oxálsav, bisz-metilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, tejsav, almasav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, aszparaginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glükolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav és teofillin-ecetsav, valamint 8-halogén-teofillin-származékok, így például 8-bróm-teofillin. A szervetlen sók képzéséhez használt sav lehet például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, szulfaminsav, foszforsav és salétromsav.

A találmány szerinti vegyületek prodrug alakjai a szertindol prodrug alakjaival analóg vegyületek, ilyeneket ismertet a WO 92/06089 nemzetközi szabadalmi bejelentés, vagy lehetnek a prodrug alakok Cj-C^ karbonsav-észterek, amelyeket az imidazolidinongyűrű hidroxilcsoportján képezünk.

A találmányunk egyik előnyös megvalósítási módja szerint R¹ - R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, C_V6 alkil-, hidroxil-, Ο_ν6 alkoxicsoport, vagy ezek közül a szubsztituensek közül kettő vagy kettő-kettő (R¹, R²vagy R³, R⁴) oxocsoportot jelent, vagy R¹ és R² és/vagy R³ és R⁴ együtt 3-8 atomos spirogyűrűt képez.

A szubsztituensek közül legalább kettő (R¹, R² vagy R³, R⁴) jelentése hidrogénatomtól eltérő vagy együtt oxocsoportot jelentenek.

A találmányunk szerint az (I) általános képletű új vegyületeket a következő eljárással állítjuk elő:

• · ·

- 7 a) a (II) képletű 1-helyettesített piperidin-származékot egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R¹ - R⁴ jelentése a megadott, és „hal” jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, reagáltatjuk;

b) egy (IV) vagy (V) általános képletű oxovegyűletet a megfelelő hidroxil- vagy metilénszármazékká redukálunk, ahol a képletekben R¹ - R⁴ jelentése a megadott;

c) a (VI) képletű karbamidszármazékot egy (VII) általános képletű bifunkciós csoporttal, ahol R¹ - R⁴ jelentése a megadott, és X és Y jelentése klór-, bróm-, jódatom, C_V6alkoxi- vagy hidroxilcsoport, reagáltatunk, így ezt a csoportot úgy építjük be, hogy etilénhidat tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk;

d) egy (Vili) általános képletű vegyületet, ahol R² - R⁴ jelentése a megadott, R¹ OH általános képletű alkohollal, ahol R¹ jelentése C_b6 alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-C^e alkil-, aril-Ο^θ alkil- vagy arilcsoport reagáltatunk;

e) (IX). (X) vagy (XI) általános képletű vegyületből, ahol R¹ - R⁴ jelentése a megadott, és a Z védőcsoport jelentése triaIkil-sziliI-, benzil-, acil- vagy más nem-savas körülmények között eltávolítható védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk; vagy

f) egy (XII) általános képletű etilén-diamin-származékon, ahol R¹ - R⁴ jelentése a megadott, gyűrűzárást hajtunk végre karbamid, foszgén, dialkil-karbonát vagy -karbamát felhasználásával, és így karbonilcsoportot tartalmazó, heterociklusos gyűrűvel rendelkező (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.

• · ·

»»»· • « ·

- 8 A (II) képletű intermedier előállítását Perregaard és munkatársai J. Med. Chem., 1992, 35, 1092-1101 irodalmi hely ismerteti, a (III) általános képletű intermedierek előállítását pedig a példákban mutatjuk be. A (II) képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel lefolytatott alkilezését általában megemelt hőmérsékleten, inért oldószerben, így acetonban, metil-izobutil-ketonban vagy N-metil-2-pirrolidonban folytatjuk le bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében.

A (IV) és (V) általános képletű oxovegyületeket a megfelelő hidroxil-vegyületekké célszerűen LiAIH₄, AIH₃, B₂H₆ vagy BH₃ komplex vegyülettel redukáljuk enyhe reakciókörülmények között, így hűtés közben inért oldószerben, például dietil-éterben vagy száraz tetrahidrofuránban. Az oxovegyületek előállítását a példákban ismerterjük.

A (VII) általános képletű bifunkciós vegyületek, például oxálsavszármazékok, így oxalil-klorid vagy oxálsav-észterek vagy glikolsav-származékok. Ezeknek a vegyületeknek a (VI) képletű vegyülettel lefolytatott reakcióját savas vagy semleges körülmények között végezzük.

A (Vili) általános képletű vegyületnek az R1’OH általános képletű vegyülettel lefolytatott reakcióját célszerűen inért oldószerben folytatjuk le, vagy pedig az alkoholt alkalmazzuk oldószerként, és a reakciót szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végezzük.

A (IX) - (XI) általános képletű vegyületekből a védőcsoportot, például a trialkil-szilil védőcsoportnak tetraalkil-ammónium-fluoriddal inért oldószerben lefolytatott reakciójával

- 9 vagy enyhe körülmények között lefolytatott vizes hidrolízissel távolítjuk el. A benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el például katalizátorként palládiumot használva. A karbonsav-észereket enyhe semleges vagy bázikus körülmények között ismert módon hidrolizáljuk. A (IX) (XI) általános képletű intermediereket ismert módon állíthatjuk elő.

A (XII) általános képletű vegyületeket a WO 92/15302 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben, illetve a Chem. Abstr. 117 (1992) 247029 irodalmi helyen leírtak szerint, illetve a kísérleti részben bemutatottak szerint állítjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületnek karbamiddal, dialkil-karbonáttal vagy -karbamáttal lefolytatott reakcióját általában magas hőmérsékleten (100-200 °C) végezzük csak magukkal a komponensekkel, vagy pedig inért aprotikus oldószerben, így N,N-dimetil-formamidban, N-metil-2-pirrolidinonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban. A foszgént, amely karbonil-prekurzor, alacsony hőmérsékleten alkalmazzuk inért oldószerben, így toluolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, adott esetben bázis, így trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében.

A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő. A bázist vagy a számított mennyiségű szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, így acetonban vagy etanolban, és a sót bepárlással és hűtéssel izoláljuk, vagy pedig a bázist feleslegben alkalmazott savval reagáltatjuk vízzel nem elegyedő oldószerben, így etil-éterben vagy kloroformban, és így a sót közvetle• · · ··· ··· • · · · · · • · · · · · ·

- 10 nül elválaszthatjuk. A sókat előállíthatjuk hagyományos módon a megfelelő sók kétszeres elbontásával.

Az (I) általános képletű vegyületeket, prodrug alakjaikat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat bármely megfelelő módon, például orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A vegyületeket adagolhatjuk bármely adagolásra megfelelő formában, így tablettákként, kapszulákként, porokként, szirupokként vagy injekciós célra szolgáló oldatokként vagy diszperziókként. A prodrug alakokat célszerűen injekciós úton alkalmazható depót készítményekként alkalmazzuk megfelelő olajokban oldva.

Az (I) általános képletű vegyületnek, illetve gyógyászatilag elfogadható sójának a hatásos napi mennyisége 10 μς/kg -10 mg/kg testtömeg.

A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük bárminemű korlátozás nélkül.

Az olvadáspontokat Büchi SMP-20 berendezésben határoztuk meg, és nem korrigáltak. Az ¹H NMR spektrumokat 250 MHz-en vettük fel Brucker AC 250 spektrométerben. Oldószerként deutériumozott kloroformot (99,8 % D) vagy dimetil-szulfoxidot (99,9 % D) használtunk. Belső referencia standardként TMS-t használtunk. A kémiai eltolódás! értékeket ppm-ben fejezzük ki. Az NMR jeleknél a következő rövidítéseket használjuk: s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, h = heptett, dd = kettős dublett, dt = kettős triplett, dq = kettős kvartett, tt = háromszoros triplett, m = multiplett.

- 11 1. példa [b) eljárás]

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-p»peridin-1-il }-etil>-5-hidroxi-imidazolidin-2-on [(1) jelű vegyület]

-(2-Klór-etil)-imidazolidin-2,5-dion [(1a) jelű vegyület] Glicinnek (49 g) vízben (750 ml) készített szuszpenziójához hozzáadtunk nátrium-hidroxidot (39 g), majd az elegyet lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez fél óra alatt 0-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk 2-klór-etil-izocianátot (75 g). A kapott reakcióelegyet további 1 órán át kevertük 10 °C hőmérsékleten, pH-értékét tömény sósav-oldat adagolásával 1-re állítottuk be. A kiváló glicin-származékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 106 mg, op.: 146-149 °C. A kapott glicinszármazékot tömény sósav-oldatban (520 ml) szuszpendáltuk, és 20 percig visszafolyatás közben forraltuk. A savas oldószert vákuumban lepároltuk. A visszamaradó nyersterméket feloldottuk diklór-metánban és szárítottuk (vízmentes MgSO₄). A diklór-metánt lepároltuk, és a kapott kristályos terméket etil-acetátból átkristályosítottuk, így 62 g cím szerinti 1a) jelű vegyületet kaptunk. Op.: 112-114 °C.

-<2-{4-{5-klór-1 -(4-f luor-f enil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-5-hidroxi-imidazolidin-2-on [(1) jelű vegyület]

5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(4-piperidin)-1 H-indolnak (45 g) (J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101 irodalmi helyen leírt eljárás szerint állítottuk elő), 1 -(2-kiór-etil)-imidazoIidin-2,5-dionnak, az (1a) jelű vegyületnek (45 g), kálium-karbonátnak

- 12 (40 g) és kálium-jodidnak (10 g) a szuszpenzióját 5 órán át metil-izobutil-ketonban (MIBK) (400 ml) visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet forrón szűrtük, és az MIBK-t ezután vákuumban lepároltuk. A visszamaradó nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk etil-acetát/etanol/trietil-amin (90:10:4) elegyét eluálószerként használva. A kapott nyers hidantoin-származékot etil-acetátból átkristályosítottuk. Kitermelés: 21 g, op.: 165-166 °C. A kapott hidantoin-származékot (7 g) feloldottuk száraz THF-ben (250 ml). A kapott oldathoz 5-10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettük LiAIH₄-nek (0,7 g) száraz THF-ben (50 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. 0 °C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyhez óvatosan vizes NaOH-t (1,2 ml) és vizet (3 ml) adtunk. A szervetlen sókat kiszűrtük, az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó szilárd nyersterméket etil-acetátból átkristályosítottuk. Kitermelés

5,3 g (1) jelű cím szerinti vegyület, op.: 174-175 °C.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 8,45 (széles s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (széles s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (széles d, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,25 (széles d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (széles t, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H).

2. példa [e) eljárás]

-<2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4-hidroxi-imidazolidin-2-on [(2) jelű vegyület]

- 13 ··* ··

7-<2-{4-[5-klór-1 -(4-f luor-fenil)-1 H-indol-3-ilJ-piperidin-1 -il}-etil>-imidazolidin-2,4-dion [(2a) jelű vegyület]

Kálium-cianátot (30 g) diklór-metánban (400 ml) szuszpendáltunk, és a kapott szuszpenzióhoz 5-8 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk trifluor-ecetsavat (50 ml). Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadtuk 5-klór-3-[1 -(N-ciano-metil-2-amino-etil)-4-piperidil]-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indolnak (50 mg) [WO 92/15302 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029] diklór-metánban (200 ml) készített oldatát hűtés közben, és a reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet kétszer hideg híg nátrium-hidroxid-oldattal mostuk, és a szerves fázist szárítottuk (vízmentes MgSO₄), majd az oldószert lepároltuk, így 53 g nyers karbamidszármazékot kaptunk, amelyet etanolban (700 ml) és tömény sósav-oldatban (50 ml) visszafolyatás közben forraltunk 1 órán át. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyet szűrtük, így 33 g cím szerinti (2a) jelű vegyület hidrokloridsót kaptunk. A sót feloldottuk metanolnak (150 ml) és trietil-aminnak (33 ml) az elegyében, és így néhány perc után a szabad bázis kristályosodott, 24 g cím szerinti (2a) jelű vegyületet kaptunk. Op.: 208-210 ’C.

1-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-3-[N-(terc-butil-dimetil-szilil)J-imidazolidin-2,4-dion [(2b) jelű vegyület] ··· *· ···«

- 14 A (2a) jelű vegyületnek (8,24 g) diklór-metánban (500 ml), tetrahidrofuránban (150 ml) és trietil-aminban (10 ml) készített oldatát visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyhez 15 perc alatt hozzáadtuk terc-butil-dimetil-szilil-kloridnak (3,35 g) diklór-metánban (100 ml) készített oldatát. 2 óra elteltével további terc-butil-dimetil-szilil-kloridot (3 g) adagoltunk be diklór-metánban (50 ml) és trietil-aminban (10 ml), majd további 2 óra elteltével hasonló mennyiségű terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adtunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk diklór-metánban, és vízzel és telített sóoldattal mostuk. A szerves fázist szárítottuk (vízmentes MgSO₄) és vákuumban bepároltuk, így 12,6 g nyers, cím szerinti (2b) jelű vegyületet kaptunk olajként.

-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-4-hidroxi-3-[N-(terc-butil-dimetil-szilil)]-imidazolidin-2-on [(2c) jelű vegyület]

A (2b) jelű vegyületnek (16,2 g) éterben (1 I) készített oldatához szobahőmérsékleten 40 perc alatt részletekben hozzáadtunk lítium-alumínium-hidridet (1,62 g). A reakcióelegyet 20 percig kevertük. A kapott reakcióelegyhez vizet és tömény nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, és az így kapott reakcióelegyet szűrtük és vákuumban bepároltuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluálószer: trietil-amin/etanol/etil-acetát 4:4:100) után 10,1 g cím szerinti (2c) jelű vegyületet kaptunk. Op.: 154-155 °C.

- 15 ««« »* ··♦*

-<2-{4-f5-klór-1 -(4-fluor-f enil)-1 H-indol-3-HJ -piperidin -1 -il)-etil>-4-hidroxi-imidazolidin-2-on [(2) jelű vegyület]

Tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátnak (1,5 g) tetrahidrofuránban (600 ml) készített oldatát lehűtöttük -53 °C hőmérsékletre. Ezután -53 °C hőmérsékleten 15 perc alatt beadagoltuk a (2c) jelű vegyületnek (1,5 g) tetrahidrofuránban (300 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet -53 °C hőmérsékleten kevertük 90 percig, majd lehűtöttük -70 °C hőmérsékletre, és 10 °C hőmérsékleten telített nátrium-klorid-oldatra öntöttük. A kapott reakcióelegyet diklór-metánnal extraháltuk, a szerves fázist telített sóoldattal mostuk, szárítottuk (vízmentes MgSO₄), és vákuumban szobahőmérsékleten bepároltuk. A visszamaradó anyagólt feloldottuk etil-acetátban és telített sóoldattal kiráztuk, majd pH = 12 érték eléréséig tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk hozzá. A szerves fázist szárítottuk (vízmentes MgSO₄) és vákuumban szobahőmérsékleten bepároltuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluálószer: trietil-amin/etanol/etil-acetát 15:15:70) után a cím szerinti vegyületet kaptuk, amelyet etil-acetátból átkristályosítottunk, így 0,294 g (2) jelű vegyületet kaptunk. Op.: 176-178 °C.

¹H NMR (δ, DMSO-d₆) 7,70 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 3H), 7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (széles d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (széles t, 2H), 1,95 (széles d, 2H), 1,69 (széles q, 2H).

• 4* ·* ··*«·

- 16 3. példa [d) eljárás]

-<2-{4-[5-klór-1 -(4-f luor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-5-metoxi-imidazolidin-2-on- fumarát [(3) jelű vegyület]

-<2-{4-[5-klór-1 - (4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il }-etil>-5-hidroxi-imidazolidin-2-onnak [(1) jelű vegyület] (3 g) metanolban (1000 ml) készített oldatát 24 órán át viszszafolyatás közben forraltuk. A feleslegben lévő metanolt vákuumban lepároltuk. A visszamaradó nyersterméket feloldottuk acetonban és fumársavat (0,75 g) adtunk hozzá. Melegítés közben a (3) jelű cím szerinti vegyület fumarátsóként kristályosodott. Kitermelés: 2,7 g, op.: 126-127 °C.

¹H NMR (5, DMSO-d₆): 7,75 (d, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (széles s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (széles t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,05 (széles d, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H).

4. példa [(a) eljárás]

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on [(4) jelű vegyület]

N-f2-(Benzil-oxi)-etil]-oxamid [(4a) jelű vegyület]

2-(Benzil-oxi)-etil-aminnak (25 g) és kálium-karbonátnak (50 g) diklór-metánban (500 ml) készített oldatát 0 °C hőmérsékleten cseppenként metil-klór-oxo-acetáttal (25 g) kezeltük. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, és • ·

- 17 magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így kaptuk olajként a metil-[2-(benzil-oxi)-etil]amino-oxo-acetátot. Kitermelés: 40 g. A kapott olajat feloldottuk tetrahidrofuránban, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot (500 ml) adtunk hozzá, majd a reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk, és az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után a (4a) jelű vegyületet kristályos anyagként kaptuk. Kitermelés: 32 g.

2-[2-(Benzil-oxi)-etil-amino]-1,1,2,2-tetradeuteroetil-amin [(4b) jelű vegyület]

Lítium-alumínium-deuteridnek (20 g) tetrahidrofuránban (600 ml) készített szuszpenzióját részletekben a (4a) jelű vegyülettel (22 g) kezeltük. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük, és egymást követően vízzel (40 ml), 15 %-os nátrium-hidroxid-oldattal (20 ml) és vízzel (100 ml) kezeltük. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és a kiváló csapadékot diklór-metánnal (1000 ml) extraháltuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó olajat összekevertük a diklór-metános fázissal. Magnézium-szulfát felett történő szárítás és az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után kaptuk a (4b) jelű vegyületet sárga olajként. Kitermelés: 1 9 g.

-(2-Klór-etil)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on [(4c) jelű vegyület]

- 18 A (4b) jelű vegyületnek (19 g) és karbamidnak (7,5 g) az elegyét 1 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítettük. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluálószer: metanol/etil-acetát 1:4) után kaptuk olajként az 1-[2-(benzil-oxi)-etil]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ont. Kitermelés: 13,2 g. A kapott olajat feloldottuk etanolban (200 ml) és 5 %os Pd/C-t (3,5 g) adtunk hozzá. A reakcióelegyet 4 atmoszféra hidrogéngáznyomással kezeltük 16 órán át. Szűrés és az oldószer eltávolítása után kaptuk az 1-(2-hidroxietil)-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-ont olajként. Kitermelés: 7,8 g.

A kapott olajat száraz toluolban (50 ml) szuszpendáltuk. Ezután tionil-kloridot (7 ml) és dimetil-formamidot (0,5 ml) adtunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, sóoldatot adtunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháltuk. Magnézium-szulfát felett történő szárítás és csontszénnel történő kezelés után az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyagként kaptuk. Kitermelés: 7,4 g.

-<2-{4-[5-klór-1 -(4-fl uor-f eni l)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidin-2-on [(4) jelű vegyület]

5-Kló r-1 -(4-fluor-fenil)-3-(4-piperidinil)-1 H-indolnak (12,5

g), a (4c) jelű vegyületnek (4,5 g), kálium-karbonátnak (10 g) és kálium-jodidnak (1 g) izopropil-metil-ketonban készített elegyét 16 órán át 95 °C hőmérsékleten tartottuk. Ezután a

- 19 reakcióelegyet lehűtöttük, szűrtük és vákuumban bepároltuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluálószer: trietil-amin/metanol/etil-acetát 1:2:17) után a cím szerinti vegyületet kaptunk szilárd anyagként. A kapott terméket etanolból átkristályosítottuk, így 7,8 g kristályos (4) jelű vegyületet kaptunk. Op.: 159-62 °C.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

5. példa [a) eljárás]

-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4,4-di-deutero-imidazolidin-2-on [(5) jelű vegyület] {2-(Benzil-oxi)-etil]-amino-acetonitril [(5a) jelű vegyület]

2-(Benzil-oxi)-etil-aminnak (40 g) és trietil-aminnak (50 ml) tetrahidrofuránban (500 ml) készített elegyét cseppenként klór-acetonitrillel (23 g) kezeltük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és szűrtük, vizet (400 ml) adtunk hozzá, és a kapott elegyet diklór-metánnal extraháltuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, étert (400 ml) adtunk hozzá, és az éteres oldatot magnézium-szulfáttal és csontszénnel kezeltük. Szűrés és az oldószernek vákuumban történő eltávolí- 20 tása után sárga olajként kaptuk az (5a) jelű vegyületet. Kitermelés: 39 g.

2-[2-(Benzil-oxi)-etil-amino]-1,1 -dideuteroetil-amin [(5b) jelű vegyület]

Lítium-deuteridnek (15 g) száraz tetrahidrofuránban (400 ml) készített elegyét nitrogénlégkörben részletekben alumínium-kloriddal (23 g) kezeltük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután fél órán át kevertük, majd hozzácsepegtettük az (5a) jelű vegyületnek (29 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez lassan 15 %-os nátrium-hidroxid-oldatot (80 ml) adtunk, majd beadagoltunk vizet (40 ml). A reakcióelegyet szűrtük, és a kiváló csapadékot diklór-metánnal (800 ml) extraháltuk. A szűrésnél kapott szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó olajat összekevertük a diklór-metános fázissal. Magnézium-szulfát felett történő szárítás és az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után az (5b) jelű vegyületnek és 2-(benzil-oxi)-etil-metil-aminnak a keverékét kaptuk, ennek mennyisége 22 g volt. A kapott keveréket közvetlenül használtuk fel a következő lépésben.

-(2-Klór-etil)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on [(5c) jelű vegyület]

Az (5b) jelű vegyületnek és 2-(benzil-oxi)-etil-metil-aminnak (22 g) és karbamidnak (7,5 g) az elegyét 1 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítettük. Oszlopkromatográfiás tiszti• · ·

- 21 tás (szilikagél, eluálószer: trietil-amin/metanol/etil-acetát 5:2:93) után 1-[2-(benzil-oxi)-etil]-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ont kaptunk olajként. Kitermelés 6,4 g. Az olajat feloldottuk etanolban (100 ml), és 5 %-os Pd/C-t (1,5 g) adtunk hozzá. A reakcióelegyet 4 atmoszféra hidrogéngáznyomással kezeltük 16 órán át. Szűrés és az oldószer eltávolítása után kaptuk olajként az 1 -(2-hidroxi-etil)-4,4-dideuteroimidazolidin-2-ont. Kitermelés: 3,8 g. A kapott olajat száraz tolulban (25 ml) szuszpendáltuk. A kapott szuszpenzióhoz tionil-kloridot (3,5 ml) és dimetil-formamidot (0,1 ml) adtunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 70°C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, sóoldatot adtunk hozzá, majd diklór-metánnal extraháltuk. Magnézium-szulfát felett történő szárítás és csontszénnel történő kezelés, majd az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet szilárd kristályos anyagként kaptuk. Kitermelés:

4,1 g.

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4,4-dideuteroimidazolidin-2-on [(5) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő, kiindulási vegyületként az (5c) jelű vegyületet használva. Op.: 159-162 ’C.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

• · ·

- 22 6. példa [a) eljárás]

1- <2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on [(6) jelű vegyület]

Azido-N-f 2-(benzil-oxi)-etilJ-acetamid [(6a) jelű vegyület]

2- (Benzil-oxi)-etil-amínnak (15 g) és kálium-karbonátnak (40 g) acetonban (400 ml) készített oldatát cseppenként azido-acetil-kloriddal kezeltük 20 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt (800 ml) adtunk, és a kapott oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így sárga olaj maradt vissza, amelyet szilikagélen szűrtünk etil-acetát felhasználásával. Az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után a (6a) jelű vegyületet kaptuk színtelen olajként. Kitermelés: 22 g.

2-[2-(Benzil-oxi)-etil-aminoJ-2,2-dideuteroetil-amin [(6b) jelű vegyület]

Lítium-alumínium-deuteridnek (10 g) tetrahidrofuránban (300 ml) készített szuszpenzióját cseppenként a (6a) jelű vegyü,etnek (14 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatával kezeltük. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben • · ·

- 23 forraltuk, majd lehűtöttük, és vízzel (20 ml), 15 %-os nátrium-hidroxi-oldattal (10 ml) és vízzel (50 ml) kezeltük. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és a kapott csapadékot diklór-metánnal (600 ml) extraháltuk. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a visszamaradó olajat összekevertük a diklórmetános fázissal. MgSO₄ felett történő szárítás és az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után a (6b) jelű vegyületet sárga olajként kapjuk. Kitermelés: 9,4 g.

-(2-Klór-etil)-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on [(6c) jelű vegyület]

A vegyületet a (4c) jelű vegyület szintézisénél leírtak szerint állítottuk elő, kiindulási vegyületként a (6b) jelű vegyületet használva.

-<2-{4-f5-Klór-1 -(4-f luor-f enil)-1 H-indol-3-ilJ-piperidin-1 -il}-etil>-5,5-dideuteroimidazolidin-2-on [(6) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintézisénél leírtak szerint állítottuk elő, kiindulási vegyületként a (6c) jelű vegyületet használva. Op.: 160-162 °C.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).

• ·

- 24 7. példa [c) eljárás]

-<2-{4-[5-Kló r-1 - (4-f I uo r-f eni I)-1H-i ndol-3-i I]-p i perid i n-1 -il}-éti l>-4-hid roxi-i mid azol id in-2,5-d ion [(7a) jelű vegyület] és

1-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil >-5-hid roxi-i mid a zolid in-2,4-d ion [(7b) jelű vegyület]

5-Klór-1 -(4-f luor-fenil)-3-f 1 -(2-u reido-etil)-pi peridin-4-ilJ-1H-indol [(7c) jelű vegyület]

Kálium-cianátot (4,9 g) diklór-metánban (50 ml) szuszpendáltunk, majd cseppenként hozzáadtunk 0 °C hőmérsékleten trifluor-ecetsavat (4,4 ml). 3-[1-(2-Amino-etil)-piperidin-4-il]-5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indolnak (10,8 g) [WO 9215302 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029] diklór-metánban (100 ml) készített oldatát hozzácsepegtettük a kapott reakcióelegyhez, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután vizet (100 ml) adtunk, és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk. A fázisokat elválasztottuk, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, igy sűrű olaj maradt vissza, amelyet flash-kromatográfiásan (szilikagél, eluálószer: trietil-amin/metanol/etil-acetát 5:20:75) tisztítottunk. A cím szerinti vegyületet kristályos anyagként izoláltuk, op.: 161-63 °C. Kitermelés: 7,9 g.

« · · · • ·

- 25 1 - <2-{4-[5-Klór-1 - (4-f luor-fenil )-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il }-etil>-4-hidroxi-imidazolidin-2,5-dion [(7a) jelű vegyület] és

1-<2-{4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-5-hidroxi-imidazolidin-2,4-dion [(7b) jelű vegyület]

A (7c) jelű vegyületnek (1,6 g) és glioxilsav-monohidrátnak (0,5 g) 80 %-os ecetsav-oldatban (25 ml) készített elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (100 ml) adtunk hozzá. Diklór-metánnal történő extrahálás után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk, igy sűrű olajat kaptunk amelyet flash-kromatográfiásan (szilikagél, trietil-amin/metanol/etil-acetát 5:2:93) választottunk el.

1. frakció: kristályos (7a) jelű vegyület, op.: 128-135 °C. Kitermelés: 0,2 g.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 2H), 3,00-2,54 (m, 3H), 2,32-1,71 (m, 6H).

2. frakció: kristályos (7b) jelű vegyület, op.: 172-180 °C. Kitermelés: 0,35 g.

¹H NMR (δ, CDCI₃): 7,59 (d, 1H), 7,48-7,29 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,37-3,01 (m, 3H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).

* ·

- 26 8. példa [a) eljárás]

1- <2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il }-etil>-4,4-dimetil-imidazolidin-2-on [(8) jelű vegyület]

2- [ 2-(Benzil-oxi)-etil-ami noj-1,1 -dimetil-etil-amin [8a) jelű vegyület]

2-Bróm-2-metil-propionil-bromidnak (76 g), K₂CO₃-nak (55 g) és diklór-metánnak (700 ml) az elegyéhez -10 °C hőmérsékleten hozzzáadtuk 2-(benzil-oxi)-etil-aminnak (50 g) diklór-metánban (500 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel (500 ml) mostuk és szárítottuk (MgSO₄). Az oldószert vákuumban eltávolítottuk, így kaptuk az N-[2-(benzil-oxi)-etil]-2-bróm-2-metil-propion-amidot olajként, kitermelés: 104 g.

A kapott nyers amidnak (104 g), nátrium-azidnak (23,6 g) és N-metil-2-pirrolidonnak (500 ml) az elegyét 22 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adtunk, és a kapott reakcióelegyet dietil-éterrel (2 x 400 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal (3 x 500 ml) mostuk és szárítottuk (Na₂SO₄). Az oldószereket vákuumban lepároltuk, így kaptuk a 2-azido-N-[2-(benzil-oxi)-etil]-2-metil-propion-amidot olajként, kitermelés 78 g.

A kapott 2-azido-N-[2-(benzil-oxi)-etil]-2-metil-propion-amidnak (70 g) THF-ben (750 ml) készített oldatát hozzá- 27 adtuk LiAIH₄-nek (20 g) THF-ben (500 ml) készített szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, vizet (20 ml) és vizes NaOH-oldatot (20 ml) adtunk hozzá, majd a szervetlen sókat kiszűrtük és az oldószereket szárítottuk. Az oldószereket vákuumban lepároltuk, így a (8a) jelű vegyületet kaptuk olajként, kitermelés: 53 g.

-(2-Klór-etil)-4,4-dimetil-imidaolidin-2-on [(8b) jelű vegyület]

A vegyületet a (4c) jelű vegyület szintézisénél leírtak szerint állítottuk elő kiindulási vegyületként a (8a) jelű vegyületet használva.

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-f luor-f enil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-4,4-dimetil-imidazolidin-2-on [(8) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintéziséhez hasonlóan állítottuk elő kiindulási vegyületként a (8b) jelű vegyületet használva, op.: 142-144 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ: 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

- 28 9. példa [a) eljárás]

1- <2-{4-[5-Klór-1-(4-f I uor-fe n il)-1 H-indol-3-il]-p i peridin-1-il }-etil>-5,5-dimetil-imidazolidin-2-on [(9) jelű vegyület]

-[2-(Benzil-oxi)-etil]-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-dion [(9a) jelű vegyület]

2- (Benzil-oxi)-etil-aminnak (50 g), etil-2-bróm-2-metil-propionátnak (97,5 g) és N-metil-2-pirrolidonnak (1 I) az elegyét 7 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük szobahőmérsékletre, vizet adtunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 500 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (4 x 500 ml) és sóoldattal (2 x 500 ml) mostuk, szárítottuk (Na₂SO₄) és az oldószereket vákuumban lepároltuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (4 % trietil-amint tartalmazó etil-acetát), így kaptuk az etil-2-[2-(benzil-oxi)-etil-amino]-2-metil-propionátot olajként, kitermelés 30 g.

Az etil-2-[2-(benzil-oxi)-etil-amino]-2-metil-propionátnak (29 g) és karbamidnak (8,5 g) az elegyét 1 órán át 180 °C hőmérsékleten melegítettük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (250 ml) adtunk, és az így kapott reakcióelegyet dietil-éterrel (500 ml) extraháltuk. A szerves fázist sóoldattal (400 ml) mostuk és szárítottuk (Na₂SO₄). Az oldószereket vákuumban lepároltuk, így a (9a) jelű vegyületet kaptuk olajként, kitermelés: 28 g.

- 29 1 -/2-(Benzil-oxi)-etilJ-5,5-dimetil-imidazolidin-2-on [(9b) jelű vegyület]

A (9a) jelű vegyületnek (28 g) THF-ben (250 ml) készített oldatát hozzáadtuk 20-25 °C hőmérsékleten LiAIH₄-nek (8 g) THF-ben (250 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, vizet (10 ml) és vizes NaOH-oldatot (10 ml) adtuk hozzá, majd a szervetlen sókat kiszűrtük, és az oldószereket vákuumban lepároltuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (etil-acetát), így a (9b) jelű vegyületet kaptuk olajként, kitermelés: 10 g.

-(2-Klór-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2-on [(9c) jelű vegyület]

A (9b) jelű vegyületet (9 g) feloldottuk etanolban (150 ml) és 5 %-os Pd/C-t (2,0 g) adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 3 atmoszféra nyomású hidrogéngázzal kezeltük 36 órán át. Szűrés és az oldószer eltávolítása után kaptuk olajként az 1-(2-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-imidazolidin-2-ont. Kitermelés: 5,1 g.

A kapott olajat száraz toluolban (50 ml) szuszpendáltuk. A kapott szuszpenzióhoz tionil-kloridot (5 ml) és dimetil-formamidot (0,5 ml) adtunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, sóoldatot (100 ml) adtunk hozzá, majd diklór-metánnal (100 ml) extraháltuk. A szerves fá- 30 zist szárítottuk (MgSO₄) és az oldószereket vákuumban lepároltuk, Igy a cím szerinti vegyületet olajként kaptuk. Kitermelés: 5 g.

1-2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-5,5-dimetil-imidazolidin-2-on [(9) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintéziséhez hasonlóan állítottuk elő, kiindulási vegyületként a (9c) jelű vegyületet használva, op.: 146-148 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).

10. példa [f) eljárás]

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-fluor-fen il)-1 H-indol-3-i I] piperidin-1 -il}-etil>-5,5-dimetil-imidazolidin-2,4-dion [(10) jelű vegyület]

A vegyületet a (9a) jelű vegyület szintéziséhez hasonlóan állítottuk elő kiindulási vegyületként a 2-{4-[5-klór-1-(4-f I uo r-f e n i I)-1 H-i ndo l-3-i I ] - p i p e ri d i n-1-i I} - éti I-a m i nt (a J. Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822 irodalmi helyen leírtak szerint állítottuk elő) használva. A cím szerinti vegyületet etil-acetátból trietil-ammónium-sója formájában csaptuk ki, op.: 140-142 °C.

¹H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m,

- 31 2Η). 2,90-2,80 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).

11. példa [b) eljárás]

1-<2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-4,5-dihidroxi-imidazolidin-2-on [(11) jelű vegyület]

A (7a) jelű vegyületnek (0,5 g) tetrahidrofuránban (25 ml) készített oldatát lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és részletekben LiAIH₄-gyel (15 mg) kezeltük, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten, majd részletekben további LiAIH₄-et (15 mg) adtunk hozzá, és az így kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután víz/ 4 n vizes NaOH-oldattal elegyítettük, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A visszamaradó anyaghoz metilénkloridot (25 ml) adtunk, és az így kapott oldatot MgSO₄ felett szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A visszamaradó olajat flash-kromatográfiásan tisztítottuk (szilikagél, eluálószer: etil-acetát/metanol/trietil-amin 85:10:5). A cím szerinti vegyületet kristályos anyagként kaptuk, op.: 190-92 °C. Kitermelés: 74 mg.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7,70 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H).

- 32 12. példa

3-<2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1 -il}-etil>-1,3-diazaspiro-[4,4]-nonán-2-on [(12) jelű vegyület]

-Azido-N-[2-(benzil-oxi)-etil]-ciklopentán-1 -karboxa mid [(12a) jelű vegyület]

1-Azido-ciklopentán-1-karbonil-kloridot (16,8 g) 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 2-(benzil-oxi)-etil-aminnak (14,7 g), K₂CO₃-nak (16,6 g) és acetonnak az elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük, vákuumban bepároltuk, és víz (100 ml) adagolása után dietil-éterrel (2 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mostuk és szárítottuk (Na₂SO₄). Az oldószerek lepárlása után a nyers (12a) jelű vegyületet kaptuk olajként, kitermelés: 22,3 g.

~[2-(BenzH-oxi)-etil-amino-metil]-ciklopentil-amin [(12b) jelű vegyület]

A nyers (12a) jelű 1-azido-N-[2-(benzil-oxi)-etil]-ciklopentán-1-karboxamidnak (22,3 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához hozzáadtuk LiAIH₄-nek (6 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük 0 °C hőmérsékletre, és vízzel (6 ml), 15 %-os vizes NaOH-oldattal (6 ml) és vízzel (6 ml) kezeltük. A kapott reakcióelegyet szűrtük, és a kiváló csapadékot diklór-metánnal (200 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves fázist szárítottuk (MgSO₄), és az

- 33 oldószereket vákuumban lepároltuk, így a cím szerinti vegyületet olajként kaptuk, kitermelés: 18,7 g.

3-(2-Klór-etil)-1,3-diazaspiro[4,4]nonán-2-on [(12c) jelű vegyület]

A vegyületet a (4c) jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő kiindulási vegyületként a (12b) jelű vegyületet használva.

3-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-f luor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin -1 -il}-etil> 1,3-diazaspiro[4,4]nonán-2-on [(12d) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő kiindulási vegyületként a (12c) jelű vegyületet használva, op.: 176-178 °C.

¹H NMR (CDCI₃) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 10H).

13. példa

-<2-{4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etil>-1,3-diazaspiro-[4,4]-nonán-2-on [(13) jelű vegyület]

-[2-(Benzil-ox i)-acetam idő]-ciklopentil-1 -ka rboxa mid [(13a) jelű vegyület]

- 34 Benzil-oxi-acetil-kloridot (16,7 g) hozzáadtunk -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten 1-amino-ciklopentán-l-karboxamidnak (10,2 g), K₂CO₃-nak (13,3 g) és acetonnak (150 ml) az elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd szűrtük. A kiváló csapadékot dietil-éterrel (50 ml) extraháltuk, vízzel (100 ml) mostuk és 50 °C hőmérsékleten 18 órán át vákuumban szárítottuk, így a cím szerinti vegyületet kristályos anyagként kaptuk, kitermelés: 13,8 g.

N-f1 -[Amino-metil)-ciklopentilj-N-[2-(benzil-oxi]-etil]-amin [(13b) jelű vegyület]

A vegyületet a (12b) jelű vegyület szintéziséhez hasonlóan állítottuk elő kiindulási vegyületként a (13a) jelű vegyületet használva.

-(2-Klór-etil)-1,3-diazaspiro [4,4] nonán-2-on [(13c) jelű vegyület]

A vegyületet a (4c) jelű vegyület szintéziséhez hasonlóan állítottuk elő kiindulási vegyületként a (13b) jelű vegyületet használva.

-<2-{4-[5-Klór-1 -(4-fl uor-fenil)-1 H-indol-3-il]-piperidin-1-il]-etil> -1,3-diazaspiro ]4,4] non án-2-on [(13) jelű vegyület]

A vegyületet a (4) jelű vegyület szintéziséhez hasonló módon állítottuk elő kiindulási vegyületként a (13c) jelű vegyületet használva, op.: 143-145 °C.

- 35 ¹H NMR (CDCI₃) δ 7,65 (d, 1 Η), 7,45-7,30 (m, 3Η), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m,

2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H).

Farmakológia

A találmány szerinti vegyületeket a következő vizsgálati mószerekkel vizsgáltuk.

³H-Ketán-szerinnek 5-HT₂-receptorokhoz való kötődésének gátlása patkány kortexben in vitro

Ezzel az eljárással a hatóanyagoknak a ³H-ketán-szerinnek (0,5 nmól) az 5-HT₂-receptorokhoz való kötődésére kifejtett gátló hatását vizsgáltuk patkány membránokon in vitro. Az eljárást Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126-129, 1987 irodalmi hely ismerteti. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

³H-Spiperonnak dopamin D₂-receptorokhoz való kötődésének gátlása patkány korpusz striatumban in vitro

Ezzel az eljárással a hatóanyagok gátló hatását vizsgáltuk a ³H-spiperonnak (0,5 nmól) dopamin D₂-receptorokhoz való kötődésében patkány korpusz striatumból származó membránokban in vitro. Az eljárást Hyttel & Larsen, J. Neurochem, 44, 1615-1622, 1985 irodalmi hely ismerteti. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

- 36 Kipazin gátlása

A kipazin 5-HT₂-agonista, amely patkányoknál fejrángást okoz. A vizsgálatot in vivő végeztük az 5-HT₂-antagonista hatás meghatározására, és mértük a kipazin által indukált fejrángások gátlását. Az eljárást Arnt. és munkatársai (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989) szerint vizsgáltuk. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

Merevkór

A merevkor kiértékelését Arnt [Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)] szerint végeztük. A vizsgálati vegyületeket szubkután adagoltuk különböző mennyiségekben. A patkányokat (170-240 g) vertikális dróthálóra (a hálóátmérő 12 mm) helyeztük. A patkányokat merevkórban szenvedőnek tekintettük, ha 15 másodpercnél hosszabb ideig mozdulatlanok maradtak. Meghatároztuk az első 6 órában azoknak a patkányoknak a maximális számát, amelyek merevkórt mutattak, és ezt minden csoport esetén vizsgáltuk. Az eredményeket csoportonként adjuk meg, az ED₅₀-értékeket log-probit analízissel számoltuk. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

- 37 1. táblázat

Receptor kötődési adatok (IC₅₀-értékek nmól-ban)

A vegyület száma	[³H]-ketán-szerint kötő 5-HT₂	[³H]-spiroperidolt kötő dopamin D₂
1	1,4	5,5
3	1.5	13
4	1,1	8,3
5	0,69	5,9
6	0,98	7,6
7a	6,6	18
7b	9,8	23
8	2,0	18
9	1,7	14
10	12	20
11	2,5	18
12	4,7	19
13	4,5	30
szertindol	0,39	4,1

- 38 2. táblázat

In vivő hatásosság (ED₅₀-értékek μππόΙ/kg-ban)

A vegyület száma	Kipazin gátlása	Merevkór 1-6 óra (szubkután)
2 óra (szubkután)	24 óra (orálisan)
1	0,099	0,085	39
3			17
4	0,070	<0,0056	>45
5	0,055	0,0097	>45
6	0,020	0,012	30
7a			>42
7b			>21
8	0,035	0,013	>43
9	0,13	0,078	>43
10	0,33		>30
12	0,076	0,037	>40
13	0,088	0,45	>40
szertindol	0,035	0,039	>91

A találmány szerinti vegyületek közül némelyek gátolják az agy ventral tegmental területén a spontán aktív DA neuronok szétesését 21 nap alatt patkányoknak ismételt orális kezelését követően. A vizsgálatot Skarsfeldt T. és Perregaard J. Eur. J. Pharmacol. 1990, 182, 613-614 szerint • ·

- 39 végeztük, és ez jellemző az embereknél kifejtett antipszichotikus hatásra.

Eredmények

Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek a szertindolhoz hasonlóan affinitást mutatnak a szerotonin 5-HT₂-receptorhoz és a dopamin D₂-receptorhoz. A

2. táblázat in vivő adataiból az látható, hogy a vegyületek lényegében nem merevkórt okozó potenciális és hosszan tartó hatású 5-HT₂-antagonisták in vivő.

Készítményelőállítási példák

A találmány szerinti vegyületekből ismert módon állíthatunk elő gyógyászati készítményeket. így például tablettákat állíthatunk elő a hatóanyagnak szokásos adjuvánsokkal és/vagy hígítószerekkel történő összekeverésével, majd a keveréknek szokásos tablettázógépeken történő sajtolásával. Az adjuvánsok és hígítószerek például a következők: búzakeményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, zselatin, laktóz, gumik. Más adjuvánsok vagy adalékanyagok, így színezőanyagok, aromaanyagok, konzerválószerek is alkalmazhatók, feltéve, hogy a hatóanyagokkal kompatibilisek.

Az injekciós célra szolgáló oldatokat a hatóanyagnak és az adott esetben alkalmazott adalékanyagoknak a hordozóanyag, így a steril víz egy részében történő feloldásával, majd az oldatnak a kívánt térfogatra történő kiegészítésével, az oldat sterilizálásával és megfelelő ampullákba vagy edényekbe történő töltésével készítjük. A szokásos adalékanyagok alkal• · ·

- 40 mazhatók, így például tónust beállító szerek, konzerválószerek, antioxidánsok.

A találmány szerinti készítmények tipikus példái a következők:

1) Szabad bázisként 5 mg (6) jelű vegyületet tartalmazó tabletták:

(6) jelű vegyület 5,0 mg laktóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg

Hidroxi-propil-cellulóz 2,4 mg mikrokristályos cellulóz 19,2 mg kroszkarmellóz-nátrium A típus 2,4 mg magnézium-sztearát 0,84 mg

2) Szabad bázisként 1 mg (8) jelű vegyületet tartalmazó tabletták:

(8) jelű vegyület	1,0	mg
laktóz	46,9	mg
kukorica keményítő	23,5	mg
povidon	1,8	mg
mikrokristályos cellulóz	14,4	mg
kroszkarmellóz-nátrium A típus	1,8	mg
magnézium-sztearát	0,63 mg

3) Szirup, amely milliliterenként a következő komponenseket tartalmazza (4) jelű vegyület szorbit

5,0 mg 500 mg • «V ·· ·· « « · · · · « · * ··· ·»<

• · · · *

- 41 • ··*·

hidroxi-propil-cellulóz	15 mg
glicerin	50 mg
metil-parabén	1 mg
propil-parabén	0,1 mg
etanol	0,005ml
ízesítőanyag	0,05 mg
nátrium-szacharin	0,5 mg
víz	1 ml térfogatig
4) Injekciós célra szolgáló oldat, amely milliliterenként
vetkező komponenseket tartalmazza:
(6) jelű vegyület	0,5 mg
szorbit	5,1 mg
ecetsav	0,08 mg
injekciós célra szolgáló víz	1 ml térfogatig

kő-

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. (I) általános képletű fenil-índol-származékok, ahol

R¹-R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, halogénatom, Cv6 alkil-, cikloalkil-, cikloalkil-C5_6 alkil-, aril-C16 alkil-, aril-, hidroxil-, alkoxi-, cikloalkoxi-, cikloalkil-CV6 alkil-oxi-, aril-C16 alkil-oxi-, aril-oxi-, Cv6 alkil-tio-, cikloalkil-tio-, cikloalkil-C16 alkil-tio-, aril-C^g alkil-tio vagy aril-tiocsoport, azzal a megkötéssel, hogy nem jelenthet mind a négy szubsztituens egyszerre hidrogénatomot, vagy a szubsztituensek közül legalább kettő (R¹, R²vagy R3, R⁴) oxo- vagy tioxocsoportot jelent, és ha csak egy oxo- vagy tioxocsoport van jelen, a másik két szubsztituens jelentése az előzőekben az R¹ - R⁴szubsztituenseknél megadott jelentés lehet, azzal a megkötéssel, hogy mindkettő nem jelenthet hidrogénatomot, vagy

R¹ és R² és/vagy R³ és R⁴ együtt 3-8 tagú spirogyűrűt jelentenek, amely adott esetben a gyűrűben egy oxigénvagy kénatomot tartalmaz, valamint prodrug alakjaik és savaddiciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol

R¹ - R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, deutériumatom, rövidszénláncú alkil-, hidroxil vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, vagy • · · · · • ··· ··· • ·

- 43 a szubsztituensek közül kettő vagy kettő-kettő (R¹, R² vagy R³ és R⁴) oxocsoportot alkot, vagy együtt 3-8-tagú spirogyűrűt alkotnak.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a szubsztituenspárok (R¹, R² vagy R³, R⁴) közül legalább egyikben mindkét szubsztituens hidrogénatomtól eltérő vagy együtt oxocsoportot alkotnak vagy spirogyűrűt képeznek.
4. Gyógyászati készítmény, amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítószerrel.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmények alkalmazása pszichózis, depresszió, a skizofrénia negatív tünetei, a magas vérnyomás és antipszichotikus hatóanyagok által okozott extrapiramidális mellékhatások kezelésére.