SK144095A3 - : Piperidinyltioindolové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty - Google Patents

Abstract

Piperidinyltioindolové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom majú Xi, X2, Ri, R2 a R3 charakteristické významy uvedené v opise a p je celé číslo od 0 do 2, ktoré prejavujú analgetické účinky. Do rozsahu rovnako patrí postup prípravy uvedených zlúčenín, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto účinné látky a ich použitie ako prostriedkov s analgetickým účinkom.

Description

Vynález sa týka nových piperidinyltioindolových derivátov a ich adičných solí, najmä farmaceutický prijateľných adičných solí.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu majú veľmi cenný farmakologický profil, lebo prejavujú analgetické vlastnosti. Vzhladom k vyššie uvedenému sú tieto zlúčeniny podľa vynálezu určené najmä na liečenie bolestí. Napríklad je možné uviesť, že je možné tieto zlúčeniny použiť na liečenie svalových bolestí, artikulárnych (kĺbových) bolestí, bolestí nervov a ďalej bolestí zubov, na liečenie pásového oparu a migrény, pričom ďalej je možné tieto zlúčeniny použiť na liečenie reumatických ťažkostí a bolestí pochádzajúcich od nádorových ochorení a okrem toho je možné tieto zlúčeniny použiť ku komplementárnemu liečeniu infekcií a febrilných (horúčkovitých) stavov.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí postup prípravy uvedených zlúčenín a rovnako farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na prípravu farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu tvoria piperidinyltioindolové deriváty, ktoré je možné charakterizovať nasledujúcim všeobecným vzorcom I:

v ktorom:

X-]_ a X2 znamenajú nezávisle:

- atóm vodíka,

- atóm halogénu,

- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- trifluórmetylovú skupinu,

- hydroxylovú skupinu,

- nižšiu O-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- nitrilovú skupinu,

- kyselinovú skupinu,

- amidovú skupinu,

- hydroxymetylovú skupinu, < - aminometylovú skupinu, alebo

- sulfónamidometylovú skupinu, *- pričom tieto substituenty môžu byt umiestnené v 4., 5., 6. alebo

7. polohe indolového systému, znamená:

- atóm vodíka,

- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- metoxyskupinu,

- skupinu -COR', v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- skupinu -COOR'

- skupinu -ČSSR' v ktorých R'¹ znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, vinylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,

- skupinu -CSSM, v ktorej M je sodík alebo draslík,

- skupinu -(CH₂)_n~fenyl, alebo

- skupinu ~(CH₂)_n~pyrol, kde n znamená celé číslo od 0 do 4,

R₂ znamená:

- atóm vodíka,

- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu,

R₃ znamená:

- atóm vodíka,

- nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

- skupinu COOR'', v ktorej R'' má rovnaký význam ako bolo uvedené hore,

- alebo skupinu -(CH₂)_n-fenyl, v ktorej je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu a n je celé číslo od 0 do 4, a p je celé číslo od 0 do 2.

V ďalej uvedenom popise a v patentových nárokoch sa termínom « nižšia alkylová skupina mieni lineárny alebo rozvetvený uhlovodíkový retazec obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka. Touto i nižšou alkylovou skupinou je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc. butylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, hexylová skupina alebo izohexylová skupina.

Halogénom sa v tomto popise a v patentových nárokoch myslí atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru.

V popise uvedeného vynálezu sú použité nasledujúce skratky:

Ph	fenyl,
fenetyl	2-fenyletyl,
nBu	butyl,
tBu	terc.-butyl (1,1-dimetyletyl),
iPr	izopropyl (1-metyletyl),
Me	metyl,
Et	etyl,
THF	tetrahydrofurán,
Bn	benzyl,
Ac	acetyl.

Do rozsahu výhodných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu patria také zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, u ktorých je splnená prinajmenšom jedna z nasledujúcich podmienok:

- X₂ znamená atóm vodíka,

X_ľ znamená indolového systému,

- Xn znamená atóm indolového systému,

XjL znamená

ktorý	je	umiestnený v	5. polohe
ktorý	je	umiestnený v	5. polohe
ktorý	je	umiestnený v	5. polohe

indolového systému, ’ ^R] - ^R] ^R] ’ ^R1

- ^R]

- R- R- R'

- Rznamená atóm vodíka, znamená metylovú skupinu, znamená benzylovú skupinu, znamená karbonylvinyloxyskupinu, znamená metoxyskupinu, znamená atóm vodíka, znamená metylovú skupinu, znamená atóm vodíka, znamená metylovú skupinu,

- p znamená nulu.

Najmä výhodné zlúčeniny podľa uvedeného zlúčeniny nasledujúcich vzorcov:

vynálezu sú

Η \

/

Η

Zlúčeniny všeobecného vzorca I pódia uvedeného vynálezu je možné pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Pódia schémy, ktorá je ilustrovaná v nasledujúcom texte, sa do reakcie uvedie sírovodík v alkohole, ako je napríklad izopropanol, pri teplote pod 15 C, s piperidín-4-ónom všeobecného vzorca II, pričom potom nasleduje redukcia borohydridom sodným alebo borohydridom draselným v alkohole, ako je napríklad izopropanol, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca III. Tento postup je možné ilustrovať nasledujúcou schémou;

Vo vyššie uvedených všeobecných vzorcoch R nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 äž

II a III znamená 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu, chrániacu skupinu -COOtBu alebo metoxyskupinu.

Uvedené piperidinónové zlúčeniny všeobecného vzorca II predstavujú bežné obchodne dostupné látky, s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorej R znamená skupinu -COOtBu, ktorú je možné pripravit reakciou di-terc.-butyldikarbonátu s piperidín-4-ónom alebo s jeho bežne komerčne dostupným monohydrátom, pričom sa použije metóda, ktorá je popísaná v nasledujúcej publikácii: W. S. Saari, W. Halczenko, J. R. Huff, J. P. Guare Jr., C. A. Hunt, W.C. Randall, V. J. Lott, G. G.

Chem. 1984, 27, 1182 - 1185, a dalej všeobecného vzorca II, v ktorej R znamená metoxyskupinu, ktorá sa pripraví postupom uvedeným v nasledujúcej publikácii: R. T. Major, F. Dursch, J. Org. Chem. 1961, 26, 1867 - 1874.

Yarbrough, J. Med. s výnimkou zlúčeniny

Deriváty všeobecného vzorca III, v ktorých R znamená atóm vodíka, je možné pripravit z iných derivátov všeobecného vzorca III, v ktorých R znamená metylovú skupinu reakciou s etylesterom kyseliny chlórmravčej v acetóne, pričom potom nasleduje druhé spracovávanie s etylesterom kyseliny chlórmravčej v toluéne pri teplote varu pod spätným chladičom, načo potom nasleduje spracovanie s kyselinou chlorovodíkovou v kyseline octovej pri teplote varu pod spätným chladičom, pričom tento postup je možné ilustrovat na nasledujúcej reakčnej schéme:

HC1

-►

SH

H

HC1

Táto preparatívna metóda je popísaná v nasledujúcej publikácii: J. Engel, A. Bork, I. Nubert, H. Schônenberger: Árch. Pharm. (Weinheim) 1988, 321, 821 - 822.

Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu, chrániacu skupinu -COOtBu alebo atóm vodíka, s halogénketónom všeobecného vzorca IV:

X—CH ₂—CO—R' (IV) v ktorom:

R' znamená nižšiu alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu a

X znamená atóm halogénu, v optimálnom prípade atóm chlóru alebo brómu, sa získa derivát všeobecného vzorca V:

R—N

S — CH₂—CO—R' (V) v ktorom majú R a R' rovnaký význam ako bolo uvedené hore.

Táto vyššie uvedená reakcia sa vykonáva v prítomnosti alkoholátu sodného, draselného alebo lítneho v zodpovedajúcom alkohole alebo v tetrahydrofuráne alebo inak je možné túto reakciu vykonať pomocou fázového prechodu v prítomnosti uhličitanu sodného alebo draselného a tetrabutylamóniumjodidu v toluéne pri teplote pohybujúcej sa 130 ’C.

v rozmedzí od 20 °C do

Reakciou rovnakej vyššie uvedenej zlúčeniny všeobecného vzorca III s halogénaldehydom, ktorého aldehydická skupina je chránená ketalizáciou, všeobecného vzorca VI:

OR /

X—CH₂—C^ (VI)

OR v ktorom znamená:

R'' nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, v optimálnom prípade metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo dva uvedené zvyšky R'' spoločne tvoria skupinu -CH2-CH2“, a

X predstavuje atóm halogénu, v optimálnom prípade atóm chlóru alebo brómu, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII:

R—N

S—ch₂—C

OR (VII)

OR v ktorom majú R a R' ' rovnaký význam ako bolo uvedené hore.

Túto reakciu je možné vykonať rovnakým spôsobom ako to bolo uvedené vyššie v prípade halogénketónovej zlúčeniny, napríklad v prítomnosti metylátu sodného v tetrahydrofuráne.

Deriváty všeobecného vzorca V alebo VII sa potom uvedú do reakcie s fenylhydrazínom všeobecného vzorca VIII:

(VIII) v ktorom majú Χ_χ, X₂ a R₃ rovnaký význam ako bolo uvedené hore.

Tieto fenylhydrazínové zlúčeniny predstavujú bežné komerčne dostupné zlúčeniny alebo je možné ich pripraviť bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad diazotácia bežne komerčne dostupných anilínov všeobecného vzorca IX:

(ix) v ktorom majú X₃ a X₂ rovnaký význam ako bolo uvedené hore, s dusitanom sodným v kyslom médiu, pričom potom nasleduje spracovanie takto získaného diazotizovaného derivátu chloridom cínatým, čím sa získa fenylhydrazínová zlúčenina všeobecného vzorca X:

(X) v ktorom majú X^ a X₂ rovnaký význam ako bolo uvedené hore, načo sa potom prípadne takto získaný fenylhydrazín uvádza do reakcie s halogénovaným derivátom všeobecného vzorca XI:

R₃X (XI) v ktorom:

R₃ má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a X znamená atóm halogénu, v kvapalnom amoniaku a/alebo tetrahydrofuráne, v amidu sodného, pričom táto reakcia sa vykonáva -40°C, načo sa nechá táto reakčná zmes ohriať miestnosti.

prítomnosti pri teplote na teplotu

Vyššie uvedená reakcia derivátu všeobecného vzorca V alebo všeobecného vzorca VII s fenylhydrazínom všeobecného vzorca VIII sa vykonáva za bežných podmienok Fischerovej syntézy pre indolové systémy, v optimálnom prípade sa vykonáva v prítomnosti plynného chlorovodíka v izopropanole pri teplote 0 C, čím sa dosiahne iniciácia tejto reakcie, ktorá sa potom vykoná pri teplote miestnosti. Pomocou tejto reakcie sa pripraví derivát všeobecného vzorca XII:

(XII)

v ktorom:

Xj, X₂, ^R2 ^{a r}3 ^majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore u všeobecného vzorca I, a

R znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu alebo atóm vodíka.

V prípade, kedy sa reakcia, pri ktorej sa tvorí indol, vykoná so zlúčeninami, v ktorých R znamená skupinu -COOtBu, potom sa priamo získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorých R znamená atóm vodíka.

Zlúčeninu všeobecného vzorca XII, v ktorej R znamená atóm vodíka, je možné potom priamo uviesť do reakcie s halogenidmi všeobecného vzorca XIII:

R_TX (XIII) v ktorom:

R-^ má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a

X znamená atóm halogénu, v optimálnom prípade atóm chlóru, brómu alebo jódu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom p znamená nulu, pričom táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti terciárnej bázickej zlúčeniny, ako je napríklad trietylamín alebo pyridín, alebo v prítomnosti uhličitanu sodného alebo draselného, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén alebo dichlórmetán, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty miestnosti do 130 ’C, s výnimkou prípadov, kedy R-^ znamená skupinu CHO, pričom v tomto prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca XII, v ktorej R znamená atóm vodíka, uvádza do reakcie s kyselinou mravčou v dichlórmetáne v prítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, a s výnimkou zlúčenín, v ktorých R₁ predstavuje skupinu ČSSR'', pričom v tomto prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca XII, v ktorej R znamená atóm vodíka, uvádza do reakcie so sírouhlíkom v bázickom médiu a výsledná sol sa potom uvádza do reakcie s alkylhalogenidom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu, v ktorých X-j^ alebo X₂ znamenajú nitrilovú skupinu, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých X-^ alebo X₂ znamenajú atóm halogénu, vo výhodnom vyhotovení atóm brómu alebo jódu, zahrievaním pri teplote varu pod spätným chladičom s kyanidom med’ným v N-metylpyrolidóne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu, v ktorých X^ alebo X₂ znamenajú kyselinovú skupinu, je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Χ_χ alebo X₂ znamenajú atóm halogénu, vo výhodnom vyhotovení atóm brómu alebo jódu, po metalácii vykonanej s použitím nBuLi v tetrahydrofuráne pri teplote -78 ’C, načo potom nasleduje karbonácia oxidom uhličitým, v prípade potreby je však nutné postupovať opatrne a chrániť dusík indolového systému chrániacou skupinou, ako je napríklad tozylátová skupina, COOtBu, COOBn alebo tbutyldimetylsiloxanová skupina a dusík piperidínového kruhu chrániť napríklad skupinou COOtBu alebo COOBn.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X-^ alebo X₂ predstavujú amidovú skupinu, je možné pripraviť za rovnakých podmienok, ako to bolo v predchádzajúcom prípade, s tým rozdielom, že zlúčenina metalovaná s pomocou nBuLi sa uvádza do reakcie s trimetylsilylizokyanátom namiesto aby bola podrobená karbónovaniu, pričom tieto zlúčeniny je možné rovnako získať konverziou kyseliny získanej hore uvedeným spôsobom na chlorid kyseliny, napríklad za použitia tionylchloridu, pričom potom nasleduje reakcia tohto chloridu kyseliny s amínom, ako je napríklad amoniak.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Xj alebo X₂ predstavujú kyselinovú skupinu, je možné redukovať, napríklad s použitím lítiumalumíniumhydridu, čím sa získajú zlúčeniny, v ktorých X-^ alebo X₂ predstavujú hydroxymetylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X·^ alebo X₂ predstavujú nitrilovú skupinu, je možné redukovať, napríklad za použitia lítiumalumíniumhydridu, čím sa získajú zlúčeniny, v ktorých Xj alebo X₂ predstavujú aminometylovú skupinu, pričom takto získané zlúčeniny je možné potom uviesť do reakcie so sulfonylchloridom, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X-^ alebo X₂ znamenajú sulfónamidometylovú skupinu.

Ďalší možný spôsob získania posledne uvedených zlúčenín spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej X·^ alebo X₂ znamená hydroxymetylovú skupinu, uvedie do reakcie s mezylchloridom alebo tozylchloridom, pričom takto získaný mezylátový derivát alebo tozylátový derivát sa potom uvádza do reakcie s vopred metalovaným sulfonamidom, načo sa získajú deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých Χ_χ alebo X₂ znamená sulfonamidometylovú skupinu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých X·^ alebo X₂ predstavujú hydroxylovanú skupinu, je možné pripraviť z derivátov, v ktorých X-^ alebo X₂ znamenajú nižšiu O-alkylovú skupinu, reakciou s bromidom boritým v dichlórmetáne alebo chloroforme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R^ znamená atóm vodíka a p je nula, je možné substituovať na 1. polohe indolového systému reakciou s derivátmi všeobecného vzorca XI, čo sa vykoná bežne známymi metódami z doterajšieho stavu techniky, napríklad v prítomnosti metalačného činidla, ako je napríklad amid sodný, hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid lítny, alebo alkoholát sodný, draselný alebo lítny, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kvapalný amoniak, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, pričom táto reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -40 ’C do 80 ’C alebo je možné túto reakciu vykonať v prítomnosti hydroxidu sodného a činidla pre prenos fáz v toluéne.

Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca XIV:

za použitia

(XIV) u zlúčeniny v ktorom Χ_χ, X₂, R^, R₂ a R₃ majú rovnaký význam ako všeobecného vzorca I, je možné potom oxidovať s pomocou oxidačného činidla, ako je napríklad kyselina metachlórperbenzoová, v rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform alebo metylénchlorid, alebo ako je napríklad peroxymonosulfát draselný KHSO₅, v zmesi alkohol/voda, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 ’C do 30 ’C, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých p znamená 1 alebo 2. Množstvo oxidačného činidla sa zvolí takým spôsobom, aby p = 1 alebo p = 2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu, ktoré boli definované vyššie, a ich adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné adičné soli, prejavujú velmi dobrú analgetickú účinnost.

Tieto vlastnosti uvedených zlúčenín znamenajú, že je možné tieto deriváty všeobecného vzorca I použit pre terapeutické účely, pričom do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí použitie týchto látok všeobecného vzorca I, ktoré boli definované vyššie a ich adičné soli, hlavne farmaceutický prijateľné soli, ako liečivá.

Tieto adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I podlá uvedeného vynálezu je možné získať reakciou týchto zlúčenín s minerálnymi alebo organickými kyselinami, pričom sa použijú metódy bežne známe z doterajšieho stavu techniky. Medzi tieto kyseliny, ktoré je možné použiť pre vyššie uvedené účely, je možné zaradiť kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu toluén-4-sulfónovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu cyklohexylsulfámovú, kyselinu šťavelovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mravčiu, kyselinu fumarovú, kyselinu maleinovú, kyselinu citrónovú, kyselinu asparágovú, kyselinu škoricovú, kyselinu mliečnu, kyselinu glutamovú, kyselinu N-acetylasparágovú, kyselinu N-acetylglutamovú, kyselinu askorbovú, kyselinu jablčnú, kyselinu benzoovú, kyselinu nikotínovú a kyselinu octovú.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmaceutický účinné množstvá prinajmenšom jednej zlúčeniny definovaná vyššie, alebo prijatelnej adičnej soli táto látka môže byť alebo všeobecného vzorca I, ktorá bola prinajmenšom jednej farmaceutický odvodenej od tejto zlúčeniny, pričom nemusí byť vpravená do farmaceutický prijatelnej pomocnej látky, vehikula alebo nosičovej látky.

Tieto farmaceutické prostriedky podlá uvedeného vynálezu je možné podávať bukálnym, rektálnym, parenterálnym, alebo transdermálnym spôsobom alebo je možné ich aplikovať do očí, do nosa (nasálnym spôsobom) alebo do uší.

Tieto vyššie uvedené prostriedky môžu byt v pevnej forme alebo v kvapalnej forme, pričom môžu byt vo forme farmaceutických prostriedkov bežne používaných v ľudskej medicíne, ako sú napríklad jednoduché alebo povlečené tabletky, želatínové kapsule, granule, čapíky, prípravky určené pre injekcie, transdermálne systémy a očné tekuté liekové formy (lotióny), aerosóly a spreje, a rovnako môžu mat formu ušných kvapiek. Tieto prostriedky sa pripravia bežnými metódami známymi a používanými podía doterajšieho stavu techniky. Účinnú zložku, ktorou je farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola definovaná vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, je možné kombinovať s pomocnými látkami, ktoré sa bežne používajú pri príprave týchto farmaceutických prostriedkov, ako je napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, polyvidón, celulózové deriváty, kakaové maslo, polosyntetické glyceridy, vodné alebo nevodné vehikulura, tukové materiály živočíšneho alebo prírodného pôvodu, glykoly, rôzne zmáčacie činidlá, dispergačné alebo emulgačné látky, silikónové gély, rôzne polyméry alebo kopolyméry, konzervačné prísady, vonné prísady a farbivá.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky, ktoré majú analgetickú účinnosť, ktoré sú najmä vhodné na liečenie bolestí, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, definované vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, ktorá môže byt alebo nemusí byť vpravená alebo kombinovaná s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patrí postup prípravy farmaceutického prostriedku, ktorého podstata spočíva v tom, že sa vpraví alebo kombinuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola definovaná vyššie, alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny, s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, vehikulom alebo nosičovou látkou. Podľa jedného vyhotovenia sa týmto spôsobom pripraví farmaceutický prostriedok s analgetickou účinnosťou, ktorý je najmä vhodný na účinné liečenie bolestí.

Podľa jedného variantu tohto postupu sa pripraví farmaceutický prostriedok vo forme želatínovej kapsule alebo vo forme tabletky, ktoré obsahujú 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej zložky, alebo vo forme injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 až 500 miligramov účinnej látky. Rovnako je možné týmto spôsobom pripraviť také prostriedky, ako sú čapíky, masti, krémy, želé alebo aerosólové prípravky.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí spôsob terapeutického liečenia cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá bola definovaná vyššie alebo prinajmenšom jednej farmaceutický prijateľnej adičnej soli. Podľa jedného variantu tejto liečebnej metódy sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v takej forme, v akej sa nachádza alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, formuluje do formy želatínovej kapsule alebo tabletky, ktorá obsahuje 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej zložky, pre orálne podávanie, alebo do formy injikovateľného prípravku, ktorý obsahuje 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej látky, alebo do formy čapíku, masti, krému, želé alebo aerosólu.

Pri použití týchto terapeutických látok alebo prostriedkov pri liečení ľudí alebo zvierat je možné tieto vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré boli definované vyššie a ich soli podávať ako také alebo v kombinácii s fyziologicky prijateľnou pomocnou látkou v ľubovoľnej forme, najmä vo forme želatínovej kapsule alebo tabletky v prípade perorálneho podávania alebo vo forme injikovateľného roztoku v prípade parenterálneho podávania. Okrem toho je možné odporučiť i ďalšie formy vhodné na podávanie, ako sú napríklad čapíky, masti, krémy, želé alebo aerosólové prostriedky.

Na konci príkladovej časti sú uvedené farmakologické testy, pričom z týchto testov je zrejmé, že zlúčeniny podlá uvedeného vynálezu je možné podávať ako terapeutické látky s vyššie uvedenými indikáciami na liečenie ludí ako perorálne vo forme tabletiek alebo želatínových kapsúl, ktoré obsahujú 1 miligram až 1 000 miligramov účinnej látky, tak parenterálne vo forme injikovatelných prípravkov, ktoré obsahujú 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej látky, pričom tieto prostriedky je možné podávať dospelým s priemernou hmotnosťou v rozmedzí od 60 do 70 kilogramov vo forme jednej alebo viacerých denných dávok.

V prípade použitia týchto látok ako terapeutických prostriedkov pre zvieratá je možné použiť denné dávky, ktoré sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí od 0,01 miligramu do 20 miligramov účinnej látky na kilogram.

Ďalšie výhody a znaky uvedeného vynálezu budú zrejmé z nasledujúceho popisu a z konkrétnych príkladov vyhotovenia.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Zlúčeniny podía uvedeného vynálezu, ich postup prípravy a použitie a farmakologické účinky budú v ďalšom podrobnejšie popísané pomocou konkrétnych príkladov a testov, ktoré majú za účel iba vynález bližším spôsobom ilustrovať, pričom ho nijako neobmedzujú.

Na prípravu l-metylpiperidín-4-tiolu (čo je zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorej R znamená metylovú skupinu) je možné použiť metódy popísané v publikácii; H. Barrera, R. E. Lyle, J. Org. Chem. (1962), 27, 641 - 642, pričom tioly uvedené v nasledujúcich príkladoch 1 až 5 boli pripravené podobným spôsobom.

Príklad 1

1-(fenylmetyl)piperidín-4-tiol

Zlúčenina všeobecného vzorca III: R - CH₂Ph

Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

7,15 - 7,4 (m, 5H), 3,48 (s, CH₂ benz),

2,65 - 2,9 (m, 2CH + SCH), 1,9 - 2,15 (m, 4CH),

1,55 - 1,75 (m, 2CH), 1,5 (d, SH, J = 7 Hz)

Príklad 2 l-(2-fenyletyl)piperidín-4-tiol

Zlúčenina všeobecného vzorca III: R = CH₂CH₂Ph Olej .

^XH NMR (CDC1₃):

7,15 - 7,35 (m, 5H),

2,65 - 2,9 (m, CH₂ + SCH), 1,95 - 2,25 (m, 4CH),

1,54 (d, SH, J = 7,1 Hz).

2,9 - 3,05

2.5 - 2,65

1.6 - 1,85 (m, 2CH), (m, CH₂), (m, 2CH),

Príklad 3

1,1-dimetyletylester kyseliny 4-merkaptopiperidín1-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca III: R = CO₂tBu Olej .

¹³C NMR (CDC1₃):

155,0 (Cq), 79,7 (Cq),

36,5 (CH₂), 36,1 (CH₂),

43,6 (CHS), 28,5 (CH₃).

Príklad 4

1-(1-metyletyl)piperidín-4-tiol

Zlúčenina všeobecného vzorca III: R = iPr Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

2,6 - 2,9 (m, 4H), 1,95 - 2,1 (m, 2CH),

1,5 - 1,75 (m, 2CH),

2,1 - 2,3 (m, 2CH),

1,51 (d, SH, J = 7,6 Hz), 1,02 (d, 2CH₃, J = 6,5 Hz)

Príklad 5 l-metoxypiperidín-4-tiol

Zlúčenina všeobecného vzorca III: R = OMe

Táto zlúčenina bola pripravená z východiskového 1-metoxypiperidín-4-ónu metódou uvedenou v publikácii: R. T. Major, F. Dursch, J. Org. Chem. (1961), 26, 1867 - 1874.

Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

3,55 (s, CH₃), 3,4 - 2,2 (m, 5H),

2,2-1,4 (m, 4H + 5H).

Príklad 6

Postup prípravy 1-metyl-4-[(2-oxopropyl)tio] piperidínu

Zlúčenina všeobecného vzorca V: R - Me, R' = Me.

Podlá tohto príkladu bol metylát sodný (v množstve 5,9 gramov) pridaný po častiach do roztoku obsahujúceho 1-metylpiperidín-4-tiol (v množstve 14 gramov) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 mililitrov) pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri uvedenej teplote, bol po kvapkách pridaný chlóracetón (v množstve 8,8 mililitra). Po 24 hodinách bola takto vzniknutá zrazenina sfiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný a potom podrobený spracovávaniu chromátografickou metódou na silikagéli (eluačné činidlo : etylacetát, potom etanol), čím bol získaný l-metyl-4 [(2-oxopropyl)tiojpiperidín vo forme oleja.

Výťažok: 11,5 gramov.

^XH NMR (CDC1₃):

3,28 (s, CH₂S),

2,5 - 2,7 (m, CHS), 2,25 (s, CH₃),

2,75 - 2,90 (m, 2H), 2,30 (s, CH₃N),

1,85 - 2,15 (m, 4H),

1,5 - 1,75 (m, 2H).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 7 a 8 boli pripravené rovnakým spôsobom ako je vyššie uvedený postup s tým rozdielom, že boli použité vhodné chlórketóny a piperidín-4tioly.

Príklad 7

4-[(2-oxopropyl)tio]piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca V: R = H, R' = Me.

Žltá pevná látka.

Teplota topenia: 136 C.

Hydrochloridová soí: teplota topenia: 118 C.

¹H NMR (CDC1₃):

3,2 (s, CH₂S), 2,95 - 3,1 (m, 2H),

2,45 .- 2,75 (m, 3H + NH), 2,23 (s, CH₃) ,

1,75 - 1,95 (m, 2H), 1,25 - 1,5 (m, 2H).

Príklad 8

4—[[2-(4-chlórfenyl)-2-oxoetyl]tio]piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca (V): R = H, R' = 4-Cl-Ph. Oranžová pevná látka.

Teplota topenia: 202 “C.

¹H NMR (CDC1₃):

7,9 (d, 2CH, J = 8,5 Hz), 3,75 (S, SCH₂),

2,7 - 2,9 (m, SCH),

1,85 - 2,05 (m, 2CH),

7,43 (d, 2CH, J = 8,5 Hz), 2,95 - 3,25 (m, 2H + HN), 2,5 - 2,7 (m, 2CH),

1,35 - 1,6 (m, 2CH).

Príklad 9

Postup prípravy 4-[(2-oxopropyl)tio]-l-(fenylmetyl)piperidínu

Zlúčenina všeobecného vzorca V: R = CH₂Ph, R' = Me.

Podlá tohto príkladu bola suspenzia obsahujúca l-(fenylmetyl)piperidín-4-tiol (v množstve 70 gramov; táto zlúčenina bola získaná postupom podlá príkladu 1), chlóracetón (26,9 mililitra), uhličitan sodný (v množstve 71,6 gramov) a tetrabutylamóniumjodid (v množstve 31,2 gramov) v toluéne (350 mililitrov) premiešavaná pri teplote okolia po dobu 4 hodiny. Vzniknutý nerozpustný podiel bol sfiltrovaný a premytý toluénom. Vzniknutý nerozpustný podiel bol sfiltrovaný a premytý toluénom. Po skoncentrovaní bol filtrát vložený do dichlórmetánu a tento podiel bol premytý zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po usušení, vykonanom s pomocou síranu sodného, bol takto získaný roztok skoncentrovaný, čím bol získaný požadovaný 4-[(2-oxopropyl)tio]-l-(fenylmetyl)-piperidín vo forme oleja, ktorý bol dostatočne čistý na to, aby mohol byt použitý v nasledujúcej fáze postupu.

Výťažok: 82,2 gramov.

XH NMR (CDC13):
7,15 - 7,35 (m,	5H) ,	3,5 (s, CH2 benz),
3,2 (s, SCH2),		2,75 - 2,95 (m, 2H),
2,55 - 2,75 (m,	SCH) ,	2,28 (s, CH3),
1,85 - 2,15 (m,	4H) ,	1,5 - 1,75 (m, 2CH).

V nasledujúcich príkladoch 10 a 11 boli tu uvedené zlúčeniny pripravené rovnakým spôsobom, pričom boli použité iba vhodné piperidín-4-tioly.

Príklad 10

4-[(2-oxopropyl)tio]-l-(2-fenyletyl)-piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca V: R =

CH₂CH₂Ph, R' = Me.

Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

7,1 - 7,35 (m, 5H), 2,85 - 3,05 (m, 2H),

2,5 - 2,75 (m, 3H),

1,9 - 2,2 (m, 4H),

Príklad 11

3,27 (S, SCH2) 2,75 - 2,85 (m
2,29	(s,	CH3) ,
1,5 -	1,	8 (m,

1,1-dimetyletylester kyseliny 4-[(2-oxopropyl)tio] piperidín-l-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca V: R = C0₂tBu, R' = Me. Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

3,9 - 4,05 (m, 2CH),	3,26	(s, SCH2),
2,7 - 3 (m, 2CH + SCH),	2,32	(s, CH3),
1,85 - 2 (m, 2CH),	1,35	- 1,6 (m, 2CH),
1,45 (s, 3CH3).

Príklad 12

Postup prípravy 4-[(2,2-dietoxyetyl)tio]-l-metylpiperidínu

Zlúčenina všeobecného vzorca VII: R = Me, R'' = Et.

Podlá tohto príkladu bol metylát sodný (v množstve 18,1 gramov) pridaný po častiach k roztoku obsahujúcemu 1metylpiperidín-4-tiol (v množstve 22 gramov) v bezvodom tetrahydrofuráne (200 mililitrov). Po jednej hodine bol k tejto reakčnej zmesi pridaný dietylacetal brómacetaldehydu (v množstve 30,3 mililitra). Po 4 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote miestnosti, bol získaný roztok zahrievaný pri teplote 40 ’C po dobu dve hodiny. Vzniknutý nerozpustný podiel bol sfiltrovaný a opláchnutý tetrahydrofuránom. Tento filtrát bol potom skoncentrovaný a potom oddestilovaný pri zníženom tlaku, čím bol získaný požadovaný 4-[(2,2-dietoxyetyl) tio]-l-metylpiperidín vo forme oleja.

Výťažok: 36 gramov.

Teplota varu: 104 - 108 ’C (za tlaku 0,005 MPa).

¹H NMR (CDC1₃):

4,6 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 2,65 - 2,9 (m, 3CH),

2,26 (s, NCH₃),

1,5 - 1,75 (m, 2CH),

3,45 - 3,8 (m, 2CH₂O),

2,72 (d, SCH₂, J = 5,6 Hz), 1,9 - 2,1 (m, 4CH),

1,22 (t, 2CH₃, J = 7 Hz).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 13 až 16 boli pripravené rovnakým spôsobom ako je hore uvedený postup.

Príklad 13

4-[(2,2-dietoxyetyl)tio]-1-(fenylmetyl)piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca VII: R = CH₂Ph, R¹' = Et. Olej .

¹H NMR (CDC1₃):

7,2 - 7,4 (m, 5H),	4,6 (t, 1H, J =5,6 Hz),
3,46 (s, CH2 benz),	3,5 - 3,8 (m, 2CH2O),
2,65 - 2,95 (m, 4H),	2,75 (d, SCH2, J = 5,6 Hz) ,
1,85 - 2,15 (m, 4H),	1,5 - 1,8 (m, 2H),
1,22 (t, 2CH3, J = 7 Hz).

Príklad 14

4-[(2,2-dietoxyetyl)tio]-l-(1-metyletyl)piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca VII: R = iPr, R'' = Et. Olej .

^XH NMR (CDC1₃):

4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz),

2,6 - 2,9 (m, 4H),

2,1 - 2,25 (m, 2CH),

1,5 - 1,7 (m, 2CH),

1,02 (d, 2CH₃, J = 6,6 Hz).

3,45 - 3,75 (m, 2CH₂O),

2,73 (d, CH₂S, J = 5,6 Hz),

1,9 - 2,05 (m, 2CH),

1,22 (t, 2CH₃, J = 7 Hz),

Príklad 15

4-[(2,2-dietoxyetyl)tio]-1-metoxypiperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca VII: Olej .	R = OMe, R'	I __	Et.
1H NMR (CDC13):
4,55 (t, 1H, J = 5,6 Hz),	3,8 - 3,4	(m,	4H, 2CH2O),
3,46 (s, 3H, OCH3),	3,4 - 2,9	(m,	3H),
2,8 - 2,6 (m, 3H),	2,5 - 1,4	(m,	5H) ,
1,2 (t, 2CH3, J = 7 Hz).

Príklad 16

4-[(2,2-dietoxyetyl)tio]piperidín

Zlúčenina všeobecného vzorca VII: R = H, R'' = Et. Olej .

^H NMR (CDC1₃ ) :

4,6	(t, 1H, J	= 5,5 Hz),	3,8 -	3,45	(m,	4H, 2CH
3,2	- 3,05 (m,	2CHN),	2,95	- 2,8	(m,	CHS) ,
2,75	(d, ch2s,	J = 5,5 Hz),	2,7 -	2,55	(m,	2CHN),
2,05	- 1,9 (m,	2CH) ,	1,6 -	1,35	(m,	2CH) ,

1,22 (t, 2CH₃, J = 6,5 Hz).

Príklad 17

Postup prípravy hydrochloridu 2,5-dimetyl-3-[[l-(fenylmetyl )piperidín-4-yl]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R j = Bn, R 2 = Me, R₃ = H, ^X1 ^{= 5-Me},

X₂ = H, p=0.

Podía tohto vyhotovenia bol hydrochlorid paratolylhydrazínu (v množstve 20 gramov) pridaný k roztoku obsahujúcemu 4—[(2— oxopropyl)tio]-l-(fenylmetyl)piperidín (v množstve 33,2 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 9) v izopropanole (150 mililitrov), čo bolo vykonané pod atmosférou dusíka. Po 30 minútach bol tento roztok ochladený na teplotu 0 C a nasýtený plynným chlorovodíkom. Po 4 hodinách, kedy bola táto reakčná zmes udržiavaná pri teplote miestnosti, bola vzniknutá zrazenina sfiltrovaná, premytá vodou a potom bola vložená do horúceho etanolu. Po ochladení boli získané biele kryštáliky požadovaného hydrochloridu 2,5-dimetyl-3-[[1 -(fenylmetyl) piperidín-4-yl]tio]-lH-indolu, ktoré boli oddelené filtrovaním. Výíažok: 28,3 gramov.

Sumárny vzorec: ^C22^H26^N2^S · ^HC1

Teplota topenia: 258 ’C.

V nasledujúcich príkladoch 18 až 35 sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené rovnakým postupom ako je uvedené vyššie, pričom boli použité zodpovedajúce vhodné hydrazíny a ketóny.

Príklad 18

5-chlór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_x = H, R₂ = Me, R₃ = H, Χ_χ = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Šedavo biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇C1N₂S

Teplota topenia: 198 - 199 ’C.

Príklad 19

5-fluór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = H, R₂ = Me, R₃ = H, X_ľ = 5-F,

X₂ = H, p = 0 .

Šedavo biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇FN₂S

Teplota topenia: 201 °C (zlúčenina bola prečistená chromátografickou metódou na silikagéli s pomocou nasledujúceho eluačného činidla: CHCl₃/MeOH/NH₄OH : 80/20/1).

Príklad 20

5-metoxy-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ = H, R₂ = Me, R₃ = H, X₃ = 5-OMe,

X₂ = H, p = 0.

Svetlo žltá pevná látka.

Sumárny vzorec: C 15^H20^N2^OS

Teplota topenia: 217 - 218 °C (zlúčenina bola rekryštalizovaná zo xylénu).

Príklad 21

Hydrochlorid 2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)5-(trifluórmetyl)-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₃ = H, R₂ = Me, R₃ = H, X₁ = 5-CF₃,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H₁₇F₃N₂S . HC1 Teplota topenia: 298 - 301 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z vody).

Príklad 22

Hydrochlorid 5,7-dichlór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio) lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₃ = H, R₂ = Me, R₃ = H, X-_L = 5-Cl,

X₂ = 7-C1, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₆C1₂N₂S . HC1 Teplota topenia: > 275 °C.

Príklad 23

Hydrochlorid 4,6-dichlór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio) lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = H, R₂ = Me, R₃ = H, Χ_χ = 4-C1,

X₂ = 6-C1, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C14^H16^C12^N2^S · ^HC1

Teplota topenia: > 275 ’C.

Príklad 24

5-chlór-2-(4-chlórfenyl)-3-(piperidín-4-yltio)lH-ihdol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

= H, R₂ = 4-Cl-Ph, R₃ = H, Χ₃ = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Svetlo žltá pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C19^H18^Cl2^N2^S

Teplota topenia: 230 - 231 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná zo xylénu).

Príklad 25

5-chlór-l-[(4-chlórfenyl)mety1]-2-metyl-3-(piperidín4-yltio)-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_T = H, R₂ = Me, R₃ = 4-Cl-Bn, Χ_χ = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C_igH₂₂Cl₂N₂S Teplota topenia: 122 ’C.

Príklad 26

5-chlór-2-mety1-3-[(1-metylpiperidín-4-yl)tio]lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₃ = Me, R₂ = Me, R₃ = H, Χ_χ = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_igClN₂S Teplota topenia: 154 - 157 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 27

5-fluór-2-metyl-3-[(1-metylpiperidín-4-y1)tio]lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = Me, R₂ = Me, R_g = H, Χ₃ = 5-F,

X₂ = H, p = 0.

Svetlo žltá pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_igFN₂S Teplota topenia: 158 - 159 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 28

Hydrochlorid 5-bróm-2-metyl-3-[[1-(fenylmetyl)piperidín -4-yl]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

= Bn, R2 = Me, R₃ = H, ^Xl ^{= 5-Br},

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C2i^H23^BrN2^S . HC1 Teplota topenia: 266 - 267 C.

Príklad 29

Hydrochlorid 5-chlór-2,7-dimetyl-3-[[1-(fenylmetyl)piperidín-4-yl]tio]-1H-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = Bn, R₂ = Me, R₃ = H, Χ_χ = 5-C1,

X₂ = 7-Me, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₂₂H₂₅C1N2S . HCl Teplota topenia: 245 - 246 °C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu).

Príklad 30

7-chlór-2-metyl-3-[[1-(fenylmetyl)-piperidín-4-yl] tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = Bn, R₂ = Me, R₃ = H, X₃ = 7-C1,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C2i^H23^C1N2^S

Teplota topenia: 133 - 134 “C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z etanolu).

Príklad 31

Hydrochlorid 4,7-dichlór-2-metyl-3-[[1-(fenylmetyl) -piperidín-4-yl]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rj = Bn, R₂ — Me, R₃ - H, ^X1 ~ ^4-cl/

X₂ = 7-C1, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C21^H22^C12^N2^S ' ^HC1 Teplota topenia: 143 - 144 ’C.

Príklad 32

Hydrochlorid 5-chlór-l,2-dimetyl-3-[[1-(fenylmetyl) -piperidín-4-yl]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-^ = Bn, R₂ = Me, R₃ = Me, ^xl ⁼

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C22^H25^C'*'^N2^S . HC1 Teplota topenia: 231 - 233 °C.

Príklad 33

5-chlór-2-metyl-3-[[1-(2-fenyletyl)piperidín4-yl]tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 ^{= CH}2^CH2^Ph' R₂ = Me, R₃ = H, ^X1 ^{= 5_cl}>

X₂ = H, p = 0.

Svetlo žltá pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C22^H25^C1N2^S

Teplota topenia: 190 - 192 ’C.

Príklad 34

5-bróm-2-metyl-3-[[1-(2-fenyletyl)piperidín4- yl]tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = CH₂CH₂Ph, R₂ = Me, R₃ = H, Χ_χ = 5-Br, x₂ = H, 2=0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₂₂H₂₅BrN₂S Teplota topenia: 188 - 189 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu).

Príklad 35

5- chlór-l,2-dimetyl-3-[[1-(2-fenyletyl)piperidín4-yl]tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ = CH₂CH₂Ph, R₂ = Me, R₃ = Me, Χ_χ = 5-Cl,

X₂ = H, p=0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₂₃H₂₇C1N₂S Teplota topenia: 136 - 137 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu).

Príklad 36

Postup prípravy hydrochloridu 5-chlór-3-[[1-fenylmetyl) piperidín-4-y1]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ Bn, X2 = H,	R2 = H, E = 0.	R3	= H,	Xl =	5-C1,
Podľa	tohto postupu	bola	reakčná	zmes	obsahujúca
hydrochlorid	4-chlórfenylhydrazínu	(v množstve 1	gram) a 4-

[[2,2-dietoxyetyl)tio]-1-(fenylmetyl)piperidín (v množstve 1,8 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 13) v izopropanole (20 mililitrov) premiešavaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka tak dlho, kým nevznikol roztok. Po ochladení tohto roztoku na teplotu 0 ’C bol tento roztok nasýtený plynným chlorovodíkom. Po 4 hodinách bola takto získaná zrazenina sfiltrovaná, prevedená do roztoku hydroxidu sodného a extrahovaná éterom a potom etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy boli spojené a potom bol tento podiel usušený za pomoci síranu sodného a skoncentrovaný. Takto vzniknutý zvyšok bol vložený do roztoku chlorovodíka v étere, čím bol získaný požadovaný hydrochlorid 5-chlór-3-[[l-(fenylmetyl)piperidín-4yl]tio]-lH-indolu.

Výťažok: 1,4 gramu.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₂₀ ^H21^clN2^S · HC1 . 0,5 H₂0

Teplota topenia: 158 - 160 “C.

V nasledujúcich príkladoch 37 až 52 sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené rovnakým postupom ako je postup uvedený v tomto príklade, pričom boli použité vhodné hydrazíny a acetály.

Príklad 37

5-bróm-3-[[1-(fenylmetyl)piperidín-4-yl]tio]lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_x = Bn, R₂ = h, R₃ = H, Χ_± =

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

5-Br,

Sumárny vzorec: ^C20^H21^BrN2^S

Teplota topenia: 134 - 135 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 38

3-[[1-(fenylmetyl)piperidín-4-yl]tio]-5-(trifluórmetyl)-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = Bn, R₂ = H, R₃ = H,

X₂ = H, p = 0.

X,

5-CF₃,

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^c2i^H21^F3^N2^s

Teplota topenia: 154 - 155 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 39

Oxalát l-fenyl-3-[[l-(fenylmetyl)piperidín-4-yl] tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = Bn, R₂ = H, R₃ = Ph, X_ľ = H,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C26^H26^N2^S · ^C2^H2°4 Teplota topenia: 193 - 194 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z éteru).

Príklad 40

5-chlór-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

= Me, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Šedavo biela látka.

Sumárny vzorec: c₁₄h₁₇cin₂s Teplota topenia: 136 - 137 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 41

5-metoxy-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_T = Me, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-OMe,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C15^H20^N2^OS Teplota topenia: 153 “C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z izopropanolu).

Príklad 42

3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = Me, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = H,

X₂ = H, p = 0.

Svetlo žltá pevná látka.

Teplota topenia: 143 - 144 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 43

5-(1-metyletyl)-3-[(l-metylpiperidín-4-yl) tio]

-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-jL = Me, R₂ = H, R₃ = H, ^xl ⁼ 5-iPr

X₂ = H, p = 0.

Šedavo biela látka.

Teplota topenia: 110 C.

Príklad 44

5-bróm-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₃ ⁼ Me, R2 ⁼ H, R3 ~ H, X₃ ' 5^—Br,

X₂ = H, p = 0.

Svetlo béžová pevná látka.

Teplota topenia: 135 - 136 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 45

5-metyl-3-[ (l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = Me, R₂ = H, R₃ = H, X₁ = 5-Me,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^ci5^H20^N2^S Teplota topenia: 134 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z toluénu).

Príklad 46

5-jód-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_x = Me, R₂ = H, R₃ = H, X-l = 5-1,

X₂ = H, 2=0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇IN₂S Teplota topenia: 136 - 137 ’C.

Príklad 47

5-bróm-3-[[1-(1-metyletyl)piperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ = iPr, R₂ = H, R₃ = H, X-l = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: Ci₆H₂iBrN₂S Teplota topenia: 116 - 118 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu).

Príklad 48

5-chlór-3-[[l-(1-metyletyl)piperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = iPr, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ - 5-C1,

X₂ = H, 2=0.

Svetlo béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C16^H21^C1N2^S Teplota topenia: 123 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 49

5-bróm-3-(piperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rjl = H, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₃H₁₅BrN₂S

Teplota topenia: 180 - 181 °C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z toluénu).

Príklad 50

Hydrochlorid 5-chlór-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = H, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-Cl,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₃H₁₅C1N₂S . HCI

Teplota topenia: 251 - 252 ’C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z etanolu).

Príklad 51

5-bróm-3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = OMe, R₂ = H, R₃ = H, X₁ = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇BrN₂OS Teplota topenia: 134 - 135 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z cyklohexánu).

Príklad 52

5-chlór-3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = OMe, R₂ = H, R₃ = H, ^X]_ ^{= 5-cl} >

X₂ = H, p=0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇C1N₂OS Teplota topenia: 132 °C.

Príklad 53

Postup prípravy 5-bróm-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 = H, X₂ = H,

R₂ = Me, 2 = 0.

Ro = H,

X, = 5-Br,

Podľa tohto postupu bol hydrochlorid 4-brómfenylhydrazínu (v množstve 11,5 gramov) rozpustený v roztoku obsahujúcom 1,1dimetyletylester kyseliny 4-[(2-oxopropyl)tio]piperidín-lkarboxylove j (v množstve 14 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 11) v izopropanole (100 mililitrov), čo bolo vykonávané pod atmosférou dusíka. Takto získaný roztok bol potom ochladený na teplotu 0 C, načo bol nasýtený plynným chlorovodíkom. Reakcia prebiehala po dobu 4 hodiny pri teplote miestnosti, načo bola takto vzniknutá zrazenina sfiltrovaná, vložená do roztoku hydroxidu sodného, pričom tento podiel bol extrahovaný éterom a potom metylénchloridom. Organické fázy boli spojené a takto získaný spojený podiel bol usušený za pomoci síranu sodného a skoncentrovaný. Týmto spôsobom vznikla pevná látka, ktorá bola vložená do minimálneho množstva éteru a tento podiel bol rekryštalizovaný zo xylénu, čím bol získaný požadovaný 5-bróm-2 -mety1-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol.

Výťažok: 9,5 gramov.

Svetlo žltá pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇BrN₂OS

Teplota topenia: 207 - 208 C.

Príklad 54

Postup prípravy 5-chlór-2-metyl-3-[[l-[2-(lHpyrol-l-yl)-etyl]piperidín-4-yl]tio]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

CH₂—CH₂—N

r₂ = Me, r₃ = H, X₁ = 5-C1, X₂ = H, p = 0.

Podlá tohto roztoku bol toluénový roztok (100 mililitrov) obsahujúci 5-chlór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol (v množstve 1,09 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 18), uhličitan sodný (v množstve 0,78 gramu) a 1(2-jódetyl)-lH-pyrol (v množstve 0,92 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom popísaným v publikácii: Galeazzi E., Guzman A., Pinedo A., Saldana A., Torre D., Muchowski J. M., Can. J. Chem. (1983), 63, 454 - 460) zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu 15 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom vložená do zmesi voda/dichlórmetán. Získaná'organická fáza bola potom usušená síranom horečnatým a skoncentrovaná. Získaný zvyšok bol spracovaný chromátografickou metódou na silikageli (eluačné činidlo : CH₂Cl₂/MeOH : 90/10), čím bol získaný požadovaný 5-chlór-2-metyl-3-[[1-[2-(lH-pyrol-l-yl)-etyl] piperidín-4-yl]tio]-lH-indol.

Výťažok: 0,9 gramu.

Šedavo biela látka.

Sumárny vzorec: ^C20^H24^C^^N3^S

Teplota topenia: 169 - 171 ’C.

Postupom analogickým ako je vyššie uvedený postup bol pripravený i produkt podľa príkladu 55, pričom bol do reakcie uvedený jódetán a 5-chlór-3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol (pripravený postupom podľa príkladu 50).

Príklad 55

Hydrochlorid 5-chlór-3-[(l-etylpiperidín-4-yl)tio]

-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rj = Et, R₂ = H, R₃ = H, X-l = 5-C1,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_1QC1N₂S . HC1 . j H₂O

Teplota topenia: 75 - 77 ’C.

Príklad 56

Postup prípravy 3-[[1-(fenylmetyl]piperidín-4-yl)tio]1,2,5-trimetyl-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-^ = Bn, x₂ - H,

R₂ = Me, R₃ = Me, X_T = 5-Me, p = 0.

Podľa tohto postupu bol vodný roztok (s objemom 200 mililitrov) hydrochloridu 2,5-dimetyl-3-[[1-(fenylmetyl] piperidín-4-yl)tio]-lH-indolu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 17) zalkalizovaný na hodnotu pH 9 pomocou hydroxidu sodného. Potom bol tento roztok extrahovaný éterom a organická fáza bola usušená s pomocou síranu sodného a skoncentrovaná. Po prídavku heptánu vykryštalizoval indol (získaný v množstve 10,4 gramov).

Roztok tohto indolu (v množstve 10 gramov) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 mililitrov) bol potom pridaný po kvapkách do roztoku amidu sodného (v množstve 1,3 gramu) v kvapalnom amoniaku (20 mililitrov) pri teplote -40 C. Po 10 minútach bol pridaný metyljodid (v množstve 2 mililitre) v tetrahydrofuráne (50 mililitrov).

Takto získaná reakčná zmes bola udržiavaná po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti, načo bolo pridaných 10 mililitrov vody. Po skoncentrovaní bola táto reakčná zmes vložená do vody a extrahovaná etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza bola usušená za pomoci síranu sodného a potom bola skoncentrovaná. Po rekryštalizácii takto získaného produktu z etanolu bol získaný požadovaný 3-[[l-(fenylmetyl]piperidín-4-yl)tio]-l,2,5-trimetyl -ΙΗ-indol.

Výťažok: 8,3 gramov.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C23^H28^N2^S

Teplota topenia: 134 - 135 C.

V ďalej uvedených príkladoch 57 až 59 sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené podobným spôsobom ako zlúčeniny podía príkladov 40, 44 a 51.

Príklad 57

5-chlór-l-metyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rj = Me, R₂ = H, R₃ = Me,

Χ-£ = 5-C1,

Χ₂ = Η, ρ = Ο .

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_igClN₂S

Teplota topenia: 78 - 79 C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z heptánu).

Príklad 58

5-bróm-l-metyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ = Me, R₂ = H, R₃ = Me, ^xl ^{= 5-Br}»

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_igBrN₂S Teplota topenia: 83 - 84 °C (zlúčenina bola rekryštalizovaná z heptánu).

Príklad 59

5-bróm-3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]-l-metyl-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₃ = OMe, R₂ = H, R₃ = Me, ^X1 ⁼ 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H_igBrN₂OS Teplota topenia: 84 °C.

Príklad 60

Postup prípravy 5-chlór-2-metyl-3-(piperidín-4-ylsulfinyl)-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_x = H, X₂ = H,

R₂ = Me, p = 1.

R₃ = H,

X₃ = 5-C1, teplote -40 ’C. 4 hodiny pri

Podlá tohto príkladu sa postupovalo tak, že kyselina metachlórperbenzoová (v množstve 2,79 gramov) bola pridávaná po častiach do roztoku 5-chlór-2-metyl-3-(piperidín-4-yltio)-1Hindolu (v množstve 3 gramy; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 18) v dichlórmetáne (25 mililitrov) pri Potom bola táto reakčná zmes udržiavaná po dobu teplote miestnosti, pričom takto vzniknutý nerozpustený podiel bol odfiltrovaný. Filtrát bol premytý hydroxidom sodným a potom vodou. Vodné fázy boli spojené a tento podiel bol extrahovaný éterom a potom etylacetátom. Potom boli organické fázy spojené, tento spojený podiel bol usušený síranom horečnatým a skoncentrovaný. Týmto spôsobom bol získaný olejový zvyšok, ktorý bol spracovaný chromatografickým postupom na silikageli (eluačné činidlo: CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH : 90/10/1), pričom týmto spôsobom bol pripravený požadovaný 5-chlór-2-metyl-3(piperidín-4-ylsulfinyl)-lH-indol vo forme oleja, ktorý potom po prídavku éteru vykryštalizoval.

Výťažok: 0,4 gramu.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₇C1N₂OS . Teplota topenia: 140 - 145 ’C.

h₂0

Podobným spôsobom ako je uvedené vyššie bola pripravená zlúčenina uvedená v príklade 61, pričom ako východisková látka bola použitá zlúčenina podlá príkladu 49.

Príklad 61

5-bróm-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)sulfinyl]-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-· = Me,

R₉ = H,

R. = H,

X_n = 5-Br,

Χ₂ = H, p = 1.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C^4H₁₇BrN₂OS Teplota topenia: 215 - 216 C.

Príklad 62

Postup prípravy 5-(1-metyletyl)-3-[(1-metylpiperidín4-yl)sulfonyl]-lH-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

= Me, X₂ = H,

R₂ = H, 2=2.

R. = H,

X-, = 5-iPr, draselný (49,5 % KHSO₅, v mililitrov) pridávaný po k metanolickému roztoku (s

Podlá tohto postupu bol roztok obsahujúci peroxymonosulfát množstve 21,2 gramov) vo vode (95 kvapkách pri teplote 0 ’C objemom 95 mililitrov) 5-(1-metyletyl) -3-[(l-metylpiperidín-4-yl)-tio]-lH-indolu (v množstve 7,5 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 43). Táto reakčná zmes bola udržiavaná po dobu 4 hodiny pri teplote miestnosti, načo bola vzniknutá biela zrazenina sfiltrovaná a filtrát bol skoncentrovaný, potom bol zalkalizovaný uhličitanom sodným a extrahovaný etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza bola usušená za pomoci síranu sodného a potom bola skoncentrovaná. Takto získaný produkt bol potom prečistený na silikageli (eluačné činidlo : CH₂Cl₂/iPrNH₂ v pomere 95/5), čím bol získaný požadovaný 5-(1-metyletyl)-3-[(1-metylpiperidín-4-yl)sulfonyl]-lH-indol.

Výta žok: 2,4 gramu.

Béžová pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₇H₂₄N₂O₂S Teplota topenia: 127 - 129 °C.

Príklad 63

Postup prípravy oxalátu 3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]· 1H-indol-5-karbonitrilu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R^ = Me, X₂ = H,

R₂ - H, E = 0.

R. = H,

X, = 5-CN,

Podlá tohto vyhotovenia bola suspenzia obsahujúca kyanid med’ný (v množstve 17,7 gramov) a 5-bróm-3-[(l-metylpiperidín-4yl)tio]-lH-indol (v množstve 35,5 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa príkladu 44) v l-metylpyrolidín-2-óne (45 mililitrov) zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu po dobu 24 hodín. Takto získaný produkt bol potom zriedený vodou, načo bola oddelená hnedá zrazenina a potom bol tento produkt vložený do zmesi vody (110 mililitrov) a etyléndiamínu (170 mililitrov). Modrý roztok bol potom extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola usušená síranom sodným a potom Zvyškový olej bol potom spôsobom na silikagéli (eluačné

AcOEt/iPrNH₂ v pomere 95/5), čím bol získaný požadovaný 3-[(lmetylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol-5-karbonitril (v množstve 1,5 gramov), ktorý bol potom prevedený na oxalát v etanole.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C15^H17^N3^S Teplota topenia: 137 - 139 skoncentrovaná. chromatograf ickým spracovaný činidlo :

^2^2θ4 'C.

Príklad 64

Postup prípravy 3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]1H-indol-5-olu

Zlúčenina všeobecného vzorca I

R_ľ = Me,

R₂ = H,

R₃ = H,

Χ_χ = 5-OH,

Χο = Η, gramov; táto príkladu 41)

Podlá tohoto vyhotovenia bol roztok obsahujúci bromid boritý (v množstve 6,3 mililitra) v chloroforme (16 mililitrov) pridávaný po kvapkách do roztoku 5-metoxy-3-[(1metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indolu (v množstve zlúčenina bola pripravená postupom podlá v chloroforme (105 mililitrov) pri teplote 0 ’C. V ďalšom postupe bola táto reakčná zmes udržiavaná po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti, načo bola naliata na lad a potom zalkalizovaná vodným roztokom amoniaku. Organická fáza bola potom usušená s pomocou síranu sodného a skoncentrovaná. Takto získaný olejový zvyšok bol potom spracovaný chromatografickým spôsobom na silikagéli (eluačné činidlo : dichlórmetán/EtOH/i-PrNH₂ v pomere 79/20/1), čím bol získaný požadovaný 3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]lH-indol-5-ol, ktorý bol potom rekryštalizovaný zo xylénu. Výťažok: 0,8 gramov.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^ci4^His^N2^OS Teplota topenia: 183 - 184 C.

Príklad 65

Postup prípravy vinylesteru kyseliny 4-[(5-bróm-lH-indol3-yl)tio]piperidín-1-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 ⁼ CO₂-CH=CH₂, R₂ = H, R₃ = H, X_T = 5-Br,

X₂ = H, 2=0.

Podlá tohto vyhotovenia bol vinylchlórmravčan (v množstve 0,75 mililitra) pridávaný po kvapkách do roztoku obsahujúceho trietylamín (1,2 mililitra) a 5-bróm-3-(piperidín-4-yltio)-lHindol (2,5 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 49) v dichlórmetáne (25 mililitrov) pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes bola potom udržiavaná po dobu 2 hodiny pri teplote miestnosti, načo bol tento roztok premytý vodou. Organická fáza bola usušená síranom horečnatým a potom skoncentrovaná. Takto získaný produkt bol spracovaný chromatografickým postupom na silikageli (eluačné činidlo : cyklohexán/AcOEt v pomere 70/30, čím bol získaný požadovaný vinylester kyseliny 4-[(5-bróm-lH-indol-3-yl)tio]-piperidín-lkarboxylovej.

Výťažok: 1,8 gramov.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^ci6^Hi7^BrN2°2^S

Teplota topenia: 151 - 152 ’C.

V nasledujúcich príkladoch 66 až 69 sú uvedené zlúčeniny, ktoré boli pripravené analogickým spôsobom ako je vyššie uvedený postup, pričom pri týchto postupoch boli použité ako východiskové látky zlúčeniny podľa príkladov 49 a 50, ktoré boli uvedené do reakcie s acetylchloridom alebo etylesterom, vinylesterom alebo fenylesterom kyseliny chlórmravčej.

Príklad 66

3-[(l-acetylpiperidín-4-yl)tio]-5-bróm-lH-indol

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rj = Ac, R₂ = H, R^ = H, Xi = 5-Br,

X₂ = ^H, E = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₅H₁₇BrN₂OS Teplota topenia: 155 - 156 ’C.

Príklad 67

Etylester kyseliny 4-[(5-bróm-lH-indol-3-yl)tio]piperidín-l-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 ~ ^Co2^Et' ^R2 ^{= H}' ^R3 “ ^H' ^X1 ~ ^5-Br>

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₆H_igBrN₂O₂S Teplota topenia: 147 - 149 °Č (zlúčenina bola rekryštalizovaná z acetonitrilu).

Príklad 68

Vinylester kyseliny 4-[(5-chlór-lH-indol-3-yl)tio]piperidín-l-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 ^{= Co}2^-CH=CH2' ^R2 ^{= H}' ^R3 ^{= H}' ^X1 = ⁵“^c1'

X₂ = H, E = 0.

Šedavo biela látka.

Sumárny vzorec: ^C16^H17^C1N2°2^S Teplota topenia: 157 ’C.

Príklad 69

Fenylester kyseliny 4-[(5-chloro-lH-indol-3-yl)tio]piperidín-l-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

^R1 ^{= C0}2^-Ph' ^R2 ^H' ^R3 = H, X, = 5-Cl,

X₂ = H, p = 0.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^c20^H19^c1n2°2^s

Teplota topenia: 162 - 163 “C.

Príklad 70

Postup prípravy kyseliny 3-[(l-metoxypiperidín-4-yl) tio]-l-metyl-lH-indol-5-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = OMe X₂ = H,

R₂ = ^H R = 0.

R₃ = Me

X₃ = 5-CO₂H,

Podía tohto príkladu bol roztok obsahujúci butyllítium (v množstve 7,1 mililitra, 2,5 M roztok v hexáne) pridávaný po kvapkách do roztoku obsahujúceho 5-bróm-3-[(1-metoxypiperidín4-yl)tio]-l-metyl-lH-indolu (v množstve 4,5 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 59) v tetrahydrofurane (45 mililitrov) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes bola udržiavaná pri tejto teplote po dobu 1 hodinu, pričom bol do tohto roztoku zavádzaný prúd oxidu uhličitého. Po zvýšení teploty tohto roztoku na 0 °C bol do tohto roztoku pridaný roztok chloridu amónneho. Takto získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná, vložená do éteru a premytá vodou. Organická fáza bola usušená síranom sodným a potom bola skoncentrovaná. Týmto spôsobom bola získaná požadovaná kyselina 3-[(1-metoxypiperidín4-yl)tio]-l-metyl-lH-indol-5-karboxylová, ktorá bola vykryštalizovaná z malého objemu izopropyléteru.

Výťažok: 1,4 gramu.

Sumárny vzorec: ^ci6^H20^N2°3^S

Teplota topenia: 170 - 172 C.

Príklad 71

Postup prípravy 4-[(5-bróm-lH-indol-3-yl)tiojpiperidín

1-karboxaldehydu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = CHO, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Podía tohto príkladu bol roztok obsahujúci 1,3-dicyklo54 hexylkarbodiimid (v množstve 1,7 gramu) v dichlórmetáne (4 mililitre) pridávaný po kvapkách do roztoku obsahujúceho 5-bróm3-(piperidín-4-yltio)-lH-indol (v množstve 2,4 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom pódia príkladu 49) a kyselinu mravčiu (v množstve 0,3 mililitra) v dichlórmetáne (25 mililitrov), čo bolo vykonávané pri teplote 0 C. Takto vzniknutá dícyklohexylmočovina bola oddelená a filtrát bol premytý vodou. Organická fáza bola usušená s pomocou síranu horečnatého a potom skoncentrovaná. Týmto spôsobom bol získaný požadovaný 4—[(5— bróm-lH-indol-3-yl)tio]piperidín-l-karboxaldehyd, ktorý bol rekryštalizovaný zo xylénu.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₄H₁₅BrN₂OS

Teplota topenia: 204 - 207 C.

Príklad 72

Postup prípravy etylesteru kyseliny 5-bróm-3[(l-karbetoxypiperidín-4-yl)tio]-lH-indol-l-karboxylovej

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

Rj = CO₂Et, R₂ = H, ^R3 ~ CO₂Et, = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Pódia tohto príkladu bol etylester kyseliny chlórmravčej (4,4 mililitra) pridávaný po kvapkách do toluénového roztoku (50 mililitrov) obsahujúceho 5-bróm-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]lH-indol (5 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 44), čo bolo vykonávané pri teplote 90 ’C. Táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu štyri hodiny, načo bol podiel nerozpustného materiálu odfiltrovaný a reakčná zmes bola skoncentrovaná. Takto získaný oranžový olej bol potom vložený do éteru a premytý zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza bola usušená s pomocou síranu sodného a skoncentrovaná. Takto získaný produkt bol potom spracovaný chromatografickou metódou na silikageli (eluačné činidlo : CH₂Cl₂/EtOH v pomere 95/5), čím bol získaný požadovaný etylester kyseliny 5-bróm-3-[(1-karbetoxypiperidín-4-yl)tio]-1H -indol-l-karboxylovej vo forme oleja (výťažok 2,5 gramu), pričom tento produkt potom vykryštalizoval po prídavku izopropyléteru.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^ci9^H23^BrN2°4^s

Teplota topenia: 95 ’C.

Príklad 73

Postup prípravy 3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]l-metyl-lH-indol-5-karboxamidu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = OMe, R₂ = H, R₃ = Me, X₁ = CONH₂,

X₂ = H, p = 0.

Podía tohto príkladu bol roztok, ktorý obsahoval 3—[(l— metoxypiperidín-4-yl)tio]-l-metyl-lH-indol-5-karboxylovú kyselinu (v množstve 4 gramy; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 70) v zmesi tionylchloridu (3,6 mililitra) a chloroformu (40 mililitrov) zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu tri hodiny. Po skoncentrovaní takto získaného produktu bola béžová pevná látka rozpustená v dichlórmetáne (30 mililitrov) a potom bola po kvapkách pridaná pri teplote 0 ’C do metanolického roztoku amoniaku (50 mililitrov). Po jednej hodine bolo toto reakčné médium skoncentrované, vložené do etylesteru kyseliny octovej a tento podiel bol potom premytý vodou. Organická fáza bola usušená s pomocou síranu sodného a potom bola skoncentrovaná. Týmto spôsobom bol získaný zvyškový olej, ktorý bol spracovaný chromatografickým spôsobom na silikageli (eluačné činidlo : AcOEt), čím bol získaný požadovaný 3-[(1-metoxypiperidín-4-yl)tio]-l-metyl-lH-indol-5-karboxamid.

Výťažok: 2,2 gramu.

Sumárny vzorec: C₁₆H₂₀N₃O₂S

Teplota topenia: 146 °C.

Príklad 74

Postup prípravy sodnej soli 4-[(5-bŕóm-lH-indol-3-yl) tio]-piperidín-l-karboditioátu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R₁ = CS₂Na, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-Br,

X₂ = H, p = 0.

Podlá tohto príkladu bol roztok obsahujúci hydroxid sodný (v množstve 1,4 gramu) a sírouhlík (2,15 mililitra) vo vode (3 mililitre) pridávaný po kvapkách k roztoku obsahujúcemu

5-bróm-3- (piperidín-4-yltio)-lH-indol (v množstve 10 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 49) v etanole (30 mililitrov), čo bolo vykonané pri teplote v rozmedzí od 0 do 5 ’C. Potom bola táto reakčná zmes udržiavaná po dobu 8 hodín pri teplote miestnosti, načo bola skoncentrovaná do sucha, získaný zvyšok bol vložený do etylesteru kyseliny octovej a tento podiel bol premytý vodou.

Organická fáza bola potom skoncentrovaná a vložená do éteru, čím bola získaná požadovaná sodná sol 4-[(5-bróm-lH-indol-3-yl) tio]piperidín-l-karboditioátu.

Výťažok: 6,1 gramu.

Biela pevná látka.

Teplota topenia: 230 ’C.

Príklad 75

Postup prípravy metyl-4-[(5-bromo-lH-indol-3-yl) tio]-piperidín-l-karboditioátu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = CS₂Me, R₂ = H, R₃ = H, Χ_χ = 5-Br,

X₂ = H, p = O.

Podía tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci sodnú soľ 4[(5-bróm-lH-indol-3-yl)tio]-piperidín-l-karboditioátu (v množstve 3 gramy; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía predchádzajúceho príkladu) a metyljodid (0,5 mililitra) v 95%-nom etanole (15 mililitra) zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu jednej hodiny. Týmto spôsobom bola získaná oranžová reakčná zmes, ktorá bola skoncentrovaná, vložená do éteru a premytá vodou. Organická fáza bola usušená s pomocou síranu sodného a potom skoncentrovaná. V ďalšom postupe bol tento produkt spracovaný chromatografickým spôsobom na silikageli (eluačné činidlo : cyklohexán/AcOEt v pomere 70/30), čím bol získaný požadovaný metyl-4-[(5-bromo-lH-indol-3-yl)tio]piperidín-l-karboditioát (výťažok 13 gramov) vo forme oleja, ktorý bol potom premiestnený do penténu, z ktorého potom bol produkt získaný vo forme bielej pevnej látky.

Sumárny vzorec: ^ci5^Hi7^BrN2^S3

Teplota topenia: 108 - 109 C.

Príklad 76

Postup prípravy 3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]l-metyl-lH-indol-5-metánamínu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_x = OMe, R₂ = H, R₃ = Me, Χ_χ = 5-CH₂NH₂,

X₂ = H, p = 0.

Podía tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci 3—[(l— metoxypiperidín-4-y1)tio]-l-metyl-lH-indol-5-karboxamid (v množstve 3,2 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 73) v suchom tetrahydrofuráne THF (40 mililitrov) pridávaná po kvapkách pri teplote 0 “C k suspenzii obsahujúcej lítiumalumíniumhydrid (LiAlH^, v množstve 1,2 gramu) v bezvodom tetrahydrofuráne THF (200 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom udržiavaná po dobu 10 hodín pri teplote miestnosti, načo bola hydrolyzovaná pri teplote 0 ’C prídavkom nasýteného roztoku síranu sodného. Po sfiltrovaní na celíte bol získaný roztok skoncentrovaný, vzniknutý produkt bol prevedený do éteru a tento podiel bol extrahovaný zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza bola potom zalkalizovaná hydroxidom sodným a tento podiel bol potom extrahovaný metylénchloridom. Organická fáza bola usušená za pomoci síranu sodného Potom bol tento podiel spracovaný spôsobom na silikageli (eluačné činidlo : získaný požadovaný 3-[(l-metoxypiperidín-4-yl) tio]-l-metyl-lH-indol-5-metánamín vo forme žltavej pevnej látky. Výťažok: 1,8 gramu.

Sumárny vzorec: ^ci6^H23^N3^OS Teplota topenia: 96 C.

a skoncentrovaná, chromatograf ickým AcOEt), čím bol

Príklad 77

Postup prípravy N-[ [ 3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio ] l-metyl-lH-indol-5-ylJmetyljmetánsulfonamidu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = OMe, R₂ = H, R₃ = Me, ^xi ⁼ 5-CH₂NHSO₂Me,

X₂ = H, p = 0.

Podía tohto vyhotovenia bol mezylchlorid (v množstve 0,23 mililitra) pridávaný po kvapkách do roztoku obsahujúceho 3[(1-metoxypiperidín-4-yl)tio]-l-metyl-lH-indol-5-metánamín (v množstve 0,8 gramu; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía predchádzajúceho príkladu) a trietylamín (v množstve 0,4 mililitra) v chloroforme (10 mililitrov), čo bolo vykonávané pri teplote 0 °C. Potom bola táto reakčná zmes udržiavaná po dobu dve hodiny pri teplote miestnosti, načo bol získaný roztok premytý vodou. Organická fáza bola usušená pomocou síranu sodného a skoncentrovaná. Po chromátografickom spracovaní tohto produktu na silikageli (eluačné činidlo : CH₂Cl₂/acetón v pomere 90/10) bol získaný požadovaný N-[[3-[(l-metoxypiperidín-4-yl)tio]-lmetyl-lH-indol-5-yl]metylJmetánsulfonamid.

Výťažok: 0,4 gramu.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^C17^H25^N3°3^S2

Teplota topenia: 115 - 116 °C.

Príklad 78

Postup prípravy l-metyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]lH-indol-5-metanolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

= Me, R₂ = H, R₃ = Me, Χ_χ = 5-CH₂OH,

X₂ = H, p = 0.

Podía tohto vyhotovenia bol roztok obsahujúci 5-bróm-lmetyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol (v množstve 19 gramov; táto zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 58) v tetrahydrofuráne (100 mililitrov) spracovávaný pri teplote -78 C roztokom butyllítia (31,5 mililitra, 2,5 M roztok v hexáne). Táto reakčná zmes bola udržiavaná po dobu 1 hodinu pri vyššie uvedenej teplote, načo bol týmto roztokom vedený oxid uhličitý, kým nebolo dosiahnuté nasýtenie tohto roztoku. Po jednej hodine sa nechala teplota tejto reakčnej zmesi vrátiť sa na teplotu miestnosti. Použité rozpúšťadlo bolo odparené a získaný zvyšok bol potom vložený do éteru, čím bola získaná 1metyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol-5-karboxylová kyselina (v množstve 22,8 gramov) vo forme žltej pevnej látky, ktorá bola potom použitá pre ďalší stupeň bez ďalšieho prečisťovania.

Táto kyselina (v množstve 11 gramov) bola potom pridávaná po častiach k suspenzii lítiumaluminiumhydridu (LiAlH₄, v množstve

1,6 gramu) vykonávané udržiavaná v bezvodom tetrahydrofuráne (60 mililitrov), čo bolo pri teplote 0 “C. Potom bola táto reakčná zmes po dobu 4 hodiny pri teplote miestnosti, načo bola táto reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C a hydrolyzovaná nasýteným vodným roztokom síranu sodného. Získaná suspenzia bola sfiltrovaná na celíte a potom skoncentrovaná. Takto vzniknutý produkt bol potom prečistený na silikagéli (eluačné činidlo CH₂Cl₂(etanol v pomere 80/20), čím bol získaný požadovaný 1metyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]-lH-indol-5-metanol vo forme oleja.

Výťažok: 7,5 gramov.

^XH NMR (CDC1₃):

7,70 (s, 1H),

7,16 (s, 1H),

3,77 (s, 3H, NMe),

2,85 - 2,75 (m, 2H, 2CHN), 2,19 (s, 3H, NMe),

1,75 - 1,5 (m, 2H, 2CH).

7,28 (m, 2H),

4,76 (s, 2H, CH₂O),

3,37 (pás s, 1H, OH),

2,8 - 2,65 (m, 1H, CHS),

2,05 - 1,8 (m, 4H, 2CHN + 2CH)

Príklad 79

Postup prípravy 5-bróm-l-butyl-3-[(l-metylpiperidín4-yl)tio]-1H-indolu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R-L = Me, X₂ = H,

R₂ = H, p = 0.

R₃ = nBu,

Χ_τ = 5-Br,

Táto zlúčenina bola pripravená reakciou 5-bróm-3-((1metylpiperidín-4-yl)tio]-ΙΗ-indolu (táto zlúčenina bola pripravená postupom podlá príkladu 44) s jódbutánom, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 56.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: C₁₈H₂₅BrN₂S

Teplota topenia: 65 - 66 °C.

Príklad 80

Postup prípravy etyl-3-[(l-metylpiperidín-4-yl)tio]lH-indol-5-karboxylátu

Zlúčenina všeobecného vzorca I:

R_ľ = Me, X₂ = H,

R₂ = H, p = 0.

R. = H,

Táto zlúčenina bola pripravená dietoxyetyl)tio]-lH-metylpiperidínu (táto reakciou 4-[(2,2zlúčenina bola pripravená postupom podía príkladu 12) hydrazínbenzoátu.

Biela pevná látka.

Sumárny vzorec: ^ci7^H22^R2°2^S Teplota topenia: 179 - 180 C.

s hydrochloridom etyl-4Farmakologické testy

Analgetické účinnosť zlúčenín podía vyššie uvedených príkladov bola vyhodnotená metódou, pri ktorej boli navodené kŕčové pohyby spôsobené fenylbenzochinónom u myší, pričom táto metóda bola popísaná Siegmundom a kol. (1957).

Metodický postup:

Intraperitoneálna injekcia fenylbenzochinónu spôsobila krútivé a napínacie pohyby u myší. Analgetické činidlo zabraňuje alebo znižuje tento syndróm, čo môže byt považované za prejav rozptýlenia abdominálnych (brušných) bolestí.

Pri tomto postupe bol podávaný 0,02 %-ný roztok fenylbenzochinónu vo vode v množstve 1 mililiter/100 gramov.

Látky podľa vyššie uvedených príkladov boli podávané perorálne jednu hodinu pred aplikovaním injekcie fenylbenzochinónu.

Prejavy napínania alebo krútivé pohyby boli spočítané u každej myši po dobu pozorovacieho intervalu 5 minút.

Vyhodnotenie výsledkov:

Získané výsledky boli vyjadrené vo forme hodnoty ID₅₀, to znamená dávky, ktorá spôsobuje dosiahnutie 50 %-ného zníženia počtu bolestivých prejavov v porovnaní s kontrolnými zvieratami.

Výsledky:

Získané výsledky sú uvedené pre niektoré vybrané zlúčeniny v nasledujúcej tabuľke.

Zlúčenina podľa príkladu	50 %-ná inhibičná dávka (mg/kg perorálne)
príklad 18	0.8
príklad 19	5.9
príklad 21	19.4
príklad 27	35.6
príklad 36	9.7
príklad 40	4.0
príklad 41	24.9
príklad 46	54.2
príklad 51	0.8
príklad 53	0.7
príklad 57	3.9
príklad 58	5.4
príklad 59	0.7

Toxikologické vyhodnotenie

Vykonané predbežné toxikologické testy ukázali, že zlúčeniny podľa vyššie uvedených príkladov nevyvolávali žiaden škodlivý účinok u krýs po perorálnom podávaní dávok pohybujúcich sa v rozmedzí od 30 do 300 mg/kg.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Piperidinyltioindolové deriváty všeobecného vzorca I:

   v ktorom:

   X₃ a X₂ znamenajú nezávisle:

   - atóm vodíka,

   - atóm halogénu,

   - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - trifluórmetylovú skupinu,

   - hydroxylovú skupinu,

   - nižšiu 0-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - nitrilovú skupinu,

   - skupinu COOH,

   - skupinu CONH₂,

   - hydroxymetylovú skupinu,

   - aminometylovú skupinu, alebo

   - sulfonamidometylovú skupinu, pričom tieto substituenty môžu byt umiestnené v 4., 5.,

   7. polohe indolového systému,

   6. alebo

   Rznamená:

   - atóm vodíka,

   - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - metoxyskupinu, skupinu -COR', v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - skupinu -COOR''t

   - skupinu -ČSSR''v ktorých R'' znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, vinylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,

   - skupinu -CSSM, v ktorej M je sodík alebo draslík,

   - skupinu -(CH₂)_n~fenyl, alebo

   - skupinu -(CH₂)_n-pyrol, kde n znamená celé číslo od 0 do 4,

   R₂ znamená:

   - atóm vodíka,

   - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   - alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu,

   R₂ znamená:

   - atóm vodíka,

   - nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, * - skupinu COOR'', v ktorej R'' má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, * - alebo skupinu -(CH₂)_n~fenyl, v ktorej je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu a n je celé číslo od 0 do 4, a p je celé číslo od 0 do 2, a rovnako tak adičné soli odvodené od týchto zlúčenín, hlavne farmaceutický prijateľné adičné soli.
2. 2. Piperidinyltioindolové deriváty podlá nároku 1, v ktorých X₂ znamená atóm vodíka a X-^ znamená atóm halogénu, chlóru, brómu alebo fluóru, ktorý je pripojený na 5. polohu indolového systému.
3. 3. Piperidinyltioindolové deriváty podía nároku 1 alebo 2, v ktorých R^ znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, benzylovú skupinu, karbonylvinyloxyskupinu alebo metoxyskupinu.
4. 4. Piperidinyltioindolové deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých R₂ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
5. 5. Piperidinyltioindolové deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R₃ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
6. 6. Piperidinyltioindolové deriváty podlá niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých p znamená nulu.
7. 7. Piperidinyltioindolové deriváty podlá nároku 1, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho deriváty nasledujúcich vzorcov:

   Cl

   N—CH₃

   Br

   6Ί

   Η ch₃
8. 8. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 7, 'vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza fenylhydrazín všeobecného vzorca VIII:

   (VIII) v ktorom majú X₂, Χ₃ a R₃ rovnaký význam ako v prípade všeobecného vzorca I, buď s ketónom všeobecného vzorca V:

   R—N )-S—CH₂—CO—R’ (V) v ktorom:

   R znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu, fenetylovú skupinu, chrániacu skupinu -COOtBu alebo atóm vodíka, a

   R' znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, alebo s chráneným aldehydom všeobecného vzorca VII:

   OR /

   s—ch₂—

   OR (VII) v ktorom:

   R má rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie u všeobecného vzorca V, a

   R'' znamená nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, optimálne metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo dva uvedené zvyšky R¹' spoločne tvoria skupinu -ch₂-ch₂-, v alkoholickom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, metanol alebo optimálne izopropanol, v prítomnosti plynného chlorovodíka a pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 0 do 85 °C.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definované v niektorom z nárokov 1 až 7, alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných adičných solí, ktorá môže byt alebo nemusí byt inkorporovaná do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.
10. 10. Farmaceutický prostriedok s analgetickou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej v niektorom z nárokov 1 až 7, alebo niektoré z jej farmaceutický prijateľných adičných solí, ktorá môže byt alebo nemusí byť inkorporovaná do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.

    z

    J..11. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I definované v niektorom z nárokov 1 až 7 alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných adičných solí inkorporuje do farmaceutický prijateľného excipientu, vehikula alebo nosičového materiálu.

    prž. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa farmaceutický prijateľný prostriedok formuluje do formy želatínovej kapsule alebo tabletky obsahujúcej 1 miligram až

    1 000 miligramov účinnej zložky, alebo do formy prípravku pre injekcie obsahujúceho 0,1 miligramu až 500 miligramov účinnej zložky.