JP2018523660A - ベンゾジアゼピン誘導体の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はベンゾジアゼピン誘導体の合成に関する。
背景
ベンゾジアゼピン誘導体(たとえばYF476)は、ガストリン/CCK2レセプターのアンタゴニストとして作用する(Semple et al.J Med Chem 1997;40:331−341)。
第1の態様では、本発明は、化学式(I)の化合物あるいはその薬学的に受理可能な塩を製造するプロセスを提供する:
(i) −CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4または−CH2CHOHC(R2)(R3)L−R4、ここで:R2とR3は各々独立して、HまたはC1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティック、またはR2とR3はそれらが結合する炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式部位を形成する;Lは結合またはC1−3アルキレンである;R4は−OR5または−SR5である。ここでR5は、水素、任意に置換されたアルキル(例えばC1−6アルキル、たとえばメチル)、保護基または−C(O)R6である、ここでR6は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である;
(ii) −CH2CHOH(CH2)aR7または−CH2C(O)(CH2)aR8、ここでaは0または1,R7およびR8はアルキルおよびシクロアルキル基、および任意にヘテロ原子で置換された飽和された複素環基から選択される;あるいは
(iii)任意に置換された脂肪族部位;WとXは、独立して水素、ハロゲン、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
また環AおよびBは、各々独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3Hから独立して選ばれた1つ以上の置換基で置換される単環アリールまたはヘテロアリール、および任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノ、またはジ(C1−8アルキル)アミノであり、ここでR1、環AおよびBの上の任意の1つ以上の置換基は保護されていない形式、または保護された形式であることができる;
ここで、そのプロセスは次のものを含む:
(a)化学式(I−A)の化合物、化学式(I−B)およびホスゲン合成等価体(phosgene synthetic equivalent)またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより、化学式(I)の化合物を形成するために反応液を提供すること。
また、式(I−B)では、WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;環Bは単環アリールまたはヘテロアリールであり、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3Hから独立して選ばれた1つ以上の置換基で任意に置換され、およびC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノで任意に置換され、ここで、環Bの任意の1つ以上の置換基は保護されていない形式または保護された形式であることができる;
また、R1は次のとおりである:
(i) −CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4または−CH2CHOHC(R2)(R3)L−R4、ここで:R2とR3は各々独立して、HまたはC1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティック、またはR2とR3はそれらが結合する炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式部位を形成する;Lは結合またはC1−3アルキレンである;また、R4は−OR5または−SR5である。ここでR5は、水素、任意に置換されたアルキル(例えばC1−6アルキル、たとえばメチル)、保護基または−C(O)R6であり、R6は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である;
(ii) −CH2CHOH(CH2)aR7または−CH2C(O)(CH2)aR8、ここでaは0または1であり、R7およびR8はアルキル、シクロアルキル基、および飽和された任意にヘテロ原子で置換された複素環基である;または
(iii)任意に置換された脂肪族の部位、ここで、R1の上の任意の1つ以上の置換基は、保護されていない形式または保護された形式であることができる。
上記の実施態様のうちのどれでも、たとえば、R1が−CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4−、または−CH2CHOHC(R2)(R3)−L−R4である化合物の製造のためであってもよい。好ましくはR1は−CH2C(O)C(R2)(R3)L−R4である。
いくつかの実施態様では、R7はC4−7の直鎖または分岐したアルキルである。また、R8はC1−7(好ましくはC4−7)の直鎖または分岐したアルキルである。
本発明の上記の実施態様のうちのどの中でも、化学式(I−B)の化合物は下記に述べられるような化学式(II−B)の化合物であることができる。
本発明の上記の実施態様のうちのどの中でも、化学式(I−C)の化合物は下記に述べられるような化学式(II−C)の化合物であることができる。
本出願の明細書の中で使用される用語の意味は、下に説明されるだろう。また、本発明は以下に詳細に記述されるだろう。
略語
DCMジクロロメタン
DIPEA:N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
DMS:ジメチル硫酸塩
GC:ガスクロマトグラフィー
HPLC:ハイパフォーマンス液体クロマトグラフィー
MeI:メチルヨーダイド(methyliodide)
MTBE:メチルターシャリ−ブチルエーテル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV:紫外線
本発明のプロセスは、潜在的に爆発性のアジ化物の必要を回避する。もっぱら参考用のために、反応スキーム、パートAおよびBが、本発明のプロセスによって回避されるアジ化物の使用をし、以下に提供される。
Chiralcel OD 250mm×20mm、5μm;
モード:超臨界流体(SFC);
溶離剤:メタノール40%、変性剤はない;
流量:50mL/分、および
ランタイム:4分
ターシャリーブチル(3−アミノフェニル)メチルアミノカルバマート(N4)を介する(TR2)および(TR2−A)の合成
(TR2)および(TR2−A)は以下のスキーム1によって合成された。適切な出発原料の種々のN4および14−Aによる化学式(I)の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。スキーム1。
パラホルムアルデヒド(465g、15.48mol)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90mol)が、トリフルオロ酢酸(6.0L)に加えられ、混合物は1時間で油浴により90℃にゆっくり暖められた。約50℃ですべてのパラホルムアルデヒドが溶解された。油浴は75℃に冷却された(油へのドライアイスの添加)。一旦フラスコ内容物の温度が85℃になったら、パラホルムアルデヒド(465g、15.48mol)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90mol)をさらに加えた。混合物は約92℃(油浴は、75℃のまま)にゆっくり発熱した。一旦フラスコ内容物温度が85℃になったならば、パラホルムアルデヒド(465g、15.48mol)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90mol)の最終チャージが加えられた。発熱が終わった後、混合物はさらに8時間90℃で撹拌され、室温に一晩冷やされた。GC(水に少量のサンプルが加えられ、水酸化ナトリウムpH=14に調節され、次にDCMへ抽出された)は、2%の3−メチル−2−ブタノンおよび86%の生成物を示した。生成物溶液は、氷(16kg;冷凍装置からの特別に冷たいもの)および固体の水酸化ナトリウム(3kg)の撹拌された混合物へ注がれた。水酸化ナトリウム(約260g)をさらに加え、pHを14にした。GCは、加水分解が完了したことを示した。水溶液は塩化ナトリウム(約3kgを加えた)で飽和され、次いですぐにDCM(3×8L)で抽出された。一緒にされたDCM層は、飽和された塩水(3L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で蒸発され、明茶色液体(約3.7kg)を与えた。粗製生成物は、約95℃/45mmHgで20cmのVigreux蒸留塔を通して蒸留され(最初のカットは除去された。また、幾分かの残渣が蒸留の後に残った)、ほぼ無色の生成物(2.85kg、63%の収率、GC純度=98%)を与えた。
化合物1(2566g、22.09mol)はメタノール(13L)に溶かされ、20℃で撹拌された。反応フラスコは光からそれを保護するためにカバーされた。臭素(200g、1.25mol)が15分間にわたり加えられた。短い誘導期の後、反応液は無色に成り、少しの発熱が生じた。一旦混合物が無色になったら、0℃から5℃へ冷却された。臭素(3300g、20.65mol)が、0°−5℃で温度を維持しつつ、2時間の期間の間ゆっくりと加えられた(脱色は速かった)。GCは約94%の生成物および<1%の出発原料を示した。GCによれば、いくつかの小さなアフターピークを見ることができた。すぐに、混合物は飽和された塩水溶液(20L)および氷(4kg)へ注がれ、次いでDCM(4×8L)で抽出された。一緒にされたDCM層は、飽和された塩水(2×5L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で40℃で蒸発され、明黄色/茶色の液体(4191g、97%の収率、GC純度91%)を与えた。
イミダゾール(645g、9.47mol)がDCM(8.5L)に加えられ、窒素雰囲気の下で15℃から20℃に冷やした。化合物2(1650g、8.46mol)が加えられ、−15℃から−20℃で透明な溶液を与えた。ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物(1365g、9.06mol)が、−15℃から−20℃で温度を維持しつつ、ゆっくり加えられた。その混合物はその温度でさらに3時間撹拌された。GCは78%の生成物、1%未満の出発物質および14%の残余ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物を示した。反応混合物は冷水(7.5L)へ注がれた。水層は回収され、さらなるDCM(2L)で再抽出された。一緒にされたDCM層は、水(2×2L)と飽和された塩水(2×3L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で40℃で蒸発され、黄色の油(2559g、97%の収率、GC純度、約75%)を与えた。
トルエン(4.2L)中の2−ブロモピリジン(1075g、6.80mol)は窒素雰囲気の下で撹拌しつつ、<−65℃に冷却された。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M;4160mL、6.66mol)は、温度を<−60℃に維持しつつ、1時間にわたり加えられた。混合物は<−60℃で30分間撹拌され、次いでGCによって2−ブロモピリジンの非存在をチェックした。トルエン(2.3L)中の2−アミノベンゾニトリル(350g、2.96mol)の溶液(溶解するためにわずかに暖めることを必要とすることがある)が、<−60℃に温度を維持しつつ、30分にわたりゆっくり加えられた。一晩撹拌しつつ、室温にその混合物をゆっくり暖めた。混合物は、撹拌しつつ冷たい塩酸溶液(1.96Lの32%の塩酸、3Lの水および2kgの氷)へ注意深く注がれた。混合物はさらに1時間撹拌され、その後層が分離することを許容した。下層の水層は回収された。また、上部の有機質層は、塩酸溶液(350mLの32%の塩酸および3Lの水)で抽出された。氷(4kg)が一緒にされた酸性の水層に加えられ、35%のアンモニア水(約6.5L)でpH=10に調節した。必要に応じて氷を加え、0−5℃の最終温度を達成した。スラリーはさらに30分間、0−5℃で撹拌された。スラリーはろ過され、アンモニアがなくなるまで水で洗われた。生成物は50℃で循環空気炉の中で乾かされ(恒量が達成されるまで)、黄色/オレンジの固体(558g、95%の収率、87%のGC純度)を与えた。
トルエン(12L)中のベンゾトリアゾール(512g、4.30mol)、ベンジルカルバマート(650g、4.30mol)およびグリオキシル酸一水化物(396g、4.30mol)の混合物を激しく撹拌しつつ、還流まで加熱し、ディーンスターク管を使用して水を除去した。加熱速度は泡立ちを起こさないように調節された。約150mLの水が集められた後、水の除去を止めた。固体が、撹拌された混合物中で生じた。混合物はさらに1時間加熱還流され、一晩ゆっくり冷却した。固体はろ別され、30分間強く吸引され、MTBE(2×1L)で洗った。生成物は40℃で風乾(恒量が達成されるまで)され、ほぼ白色の固形物(1330g、95%の収率、TLCによる単一のスポット)を与えた。
DCM(36L)中の粗製化合物4(2000g、10.09mol)および化合物8(3620g、11.09mol)の混合物が、60Lの反応器中で0−5℃に冷却された。4−ジメチルアミノピリジン(148g、1.21mol)が一度に加えられた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2417g、12.61mol)が、0−5℃に温度を維持しつつ、30分にわたり小分けして加えられた。混合物は0−5℃でさらに1時間撹拌され、透明な暗褐色溶液を与えた。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチルの溶出液)は、すべての化合物4(Rf=0.7黄斑)が消費され、化合物9(Rf=0.35)が形成されたことを示した。飽和された重炭酸ナトリウム溶液(20L)が加えられ、混合物が5分間撹拌された。水層は回収された。また、有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥された後、真空下で蒸発され、粘稠の油(約7150g、140%の粗製収率)を与えた。
粗製の化合物9(約7.15kg)はメタノール(10L)に溶かされ、室温で撹拌された。アンモニアで飽和されたメタノールの溶液(10L)が一度に加えられた。混合物は室温で1時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチルの溶出液)は、化合物9(Rf=0.35)がベンゾトリアゾール(Rf=0.5)を除去し、環化されていない中間物(Rf=0.1)を与えたことを示した。混合物は、約30℃に最初に暖められ、次に、室温に冷やしつつ、一晩撹拌した。撹拌された混合物中に固体が形成された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチルの溶出液)は、環化されていない中間物(Rf=0.1)が環化し、化合物10(Rf=0.15)が形成されたことを示した。スラリーはろ過された。また、濾過ケーキは冷メタノール(1L)で洗われ、次いで酢酸エチル(3L)および最後にヘキサン(2L)で洗われた。濾液はその原体積のおよそ半分にストリップされ、2日間静置した。第2の収穫物は濾別され、冷メタノールで洗われ、次いで酢酸エチルおよび最後にヘキサンで洗われた。一緒にされた収穫物は、循環空気キャビネット中で40−50℃で風乾し、オフホワイトの固形物(1785g)を与えた。必要があれば、材料は2倍体積のDCMの中でスラリーにし、ろ過して再乾燥して純度を改善することができる。合計27.6kgの粗製の化合物10(92%のHPLC純度)が、上記の方法を使用して、114.4kgの粗製の化合物9から作られた。DCMスラリーは、25.9kg(98%のHPLC純度;化合物4からの2ステップで収率42%)に収量を減らした。
化合物10(1040g、2.69モル)は0−5℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(10.4L)中でスラリーにされた。カリウムターシャリブトキシド(423g、3.77mol)が一度に加えられ、10℃の発熱があった。ほぼ透明な溶液が形成され、その後別の固体が形成された。混合物は0−5℃に再冷却された。粗製の化合物3(2080g、6.72molの粗製化合物、5.04molの活性成分)が、0−5℃で温度を維持しつつ、30分にわたりゆっくりと加えられた。さらに30分間撹拌された。混合物は20−25℃に暖められ、さらに1時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチルの溶出液)は、化合物12(Rf=0.55)が生じたが、ある程度の化合物10(Rf=0.15)が残ったことを示した。シリル副産物スポット(Rf=0.8)も見ることができた。カリウムターシャリブトキシド(78g、0.70mol)のさらなるチャージが、一度に混合物に加えられ20分間撹拌された。時々のTLCチェックは、化合物10がすべて消費されたことを示した。TLCによりいくらかの化合物10が残っていた場合、さらなる粗製の化合物3(200g、0.65mol)が加えられ、10分間撹拌した。追加のカリウムターシャリブトキシド(78g、0.70mol)を加え、20分間撹拌した。反応は完了しているに違いないが、化合物10が消費されるまで、このステップは繰り返すことができる。混合物はさらに1時間撹拌されて、次に、室温で一晩静置した。反応混合物は5%の塩水溶液(20L)へ注がれ、酢酸エチル(10Lそして次に5L)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は5%の塩水溶液(5L)で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は真空下で蒸発され、粘稠な油(時々いくらかの結晶を含む)を与えた。油は、ヘキサン(15L)へゆっくり注がれ、時間をおいて固体を生じさせた。結果として生じるスラリーは、2時間撹拌され、細かいスラリーを形成した。混合物はろ過され、ヘキサン(2×3L)で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネット中で20−30℃で風乾され、黄褐色の固体(1291g、78%の収率、97.6%のHPLC純度)を与えた。
トリエチルアミン(915g、9.04mol)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(30g、0.25mol)が、室温でテトラヒドロフラン(6.1L)中の3−ニトロアニリン(833g、6.03mol)の溶液に加えられた。混合物は還流に加熱され、次いで外部加熱を止めた。テトラヒドロフラン(2.2L)中のジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(1448g、6.63mol)の溶液が、還流を維持する速度で加えられた。混合物はさらに2時間外部加熱され加熱還流された。TLC(ヘキサン中の33%の酢酸エチルの溶出液)は、3−ニトロアニリン(Rf=0.6)がすべて消費され、化合物N2(Rf=0.85)が生じたことを示した。室温にその混合物を一晩冷やした。溶剤は真空下で蒸発された。また、残渣をDCM(15L)に溶解した。混合物は水(2×8L)で洗われ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。DCM溶液はシリカゲルプラグ(1kg)を通され、DCM(5L)で洗われ、残余の4−(ジメチルアミノ)−ピリジンを除去した。溶液は真空下で蒸発され、粘稠なスラリーを与えた。ヘキサン(4L)が加えられた。混合物は一晩冷却された。混合物はろ過され、ヘキサン(3L)で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネットの中で一晩乾かされ、黄褐色の固体(1205g、84%の収率、TLCによる単一のスポット)を与えた。
テトラヒドロフラン(11.25L)中のターシャリーブチル−(3−ニトロフェニル)−カルバマート(904g、3.79mol)の溶液は、窒素雰囲気の下で0−5℃に冷却された。カリウムターシャリブトキシド(555g、4.95mol)が、<10℃の温度を維持しつつ、1時間にわたり小分けに加えられた。その後、混合物は90分間約10℃で撹拌され、0−5℃に再度冷やした。硫酸ジメチル(622g、4.93モル)が、<10℃で温度を維持しつつ、1時間にわたりゆっくりと加えられた。一晩撹拌しながら室温にその混合物を暖めた。TLC(ヘキサン中の10%の酢酸エチルの溶出液)は、N2(Rf=0.35)がすべて消費され、N3(Rf=0.45)が生じたことを示した。混合物は、薄いアンモニア水(3Lの33%w/wアンモニア水および10Lの水)へ注意深く注がれ、1時間撹拌された。その混合物はDCM(3×5L)へ抽出された。一緒にされた有機抽出物は水(5L)そして次に塩水(5L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。混合物は真空下で蒸発され、赤/褐色の油(943g、98%の収率、98.5%のGC純度)を与えた。
トリエチルアミン(30mL)が、メタノール(2.5L)中のターシャリーブチルメチル−(3−ニトロフェニル)−カルバマート(500g、1.98mol)の溶液に加えられた。炭素上のパラジウム(5%w/w;Johnson Mattheyタイプ87Lペースト、50%の水;50g)が、窒素雰囲気下で混合物に注意深く加えられた。50psiの水素圧力でParr シェーカーを使用して混合物が水素化された。水素取り込みは早く、20℃から75℃まで混合物は発熱した。発熱が終了した後、水素添加が1時間継続された。TLC(89%のクロロホルム、10%のメタノールおよび1%のアンモニア水の溶出液)は、N3(Rf=0.75)が消費され、N4(Rf=0.55)が形成されたことを示した。混合物は、GF−Fファイバーパッドの上のセライトのベッドを通して注意深くろ過された。濾液は真空下で蒸発され乾燥された。結果として生じる固形残渣は、1時間ヘキサン(1000mL)中でスラリーにされた。混合物はろ過され、ヘキサン(500mL)で洗われた。生成物は40℃で真空オーブンの中で乾かされ、黄褐色の固体(429g、97%の収率)を与えた。98.6%のGC純度、融解範囲=100−102℃。(この水素添加は大気圧で実行された)。
酢酸(2080mL、11.6mol)中の臭化水素の45%w/v溶液が、さらに多くの酢酸(11L)で薄められ、室温で撹拌された。化合物11(2230g、3.63mol)が一度に加えられた(4℃の発熱があった)。混合物は2時間35−40℃に暖められた。TLC(少量のサンプルが飽和された重炭酸ナトリウムで中和されジクロロメタンへ抽出された、ジクロロメタン中の5%メタノールが溶出液)は、化合物11(Rf=0.95)がすべて消費されたことを示した。またCbz保護された中間物(Rf=0.45)の少量のトレースだけが残った。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空(75℃/<100 mbar)下で蒸発された。粘稠な残基は<10℃で冷水(20L)に溶かされ、ジクロロメタン(2×8L)で洗われ、臭化ベンジルとシリルの副産物を除去した。ジクロロメタン洗浄液はそれぞれ水(3L)で抽出された。新鮮なジクロロメタン(10L)が水溶液に加えられた。固体の重炭酸ナトリウムが撹拌された混合物に、発泡が終わりpH=8になるまで加えられた。ジクロロメタン層は回収され、水層はさらにジクロロメタン(5L)で抽出された。結合したジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油を与えた。まだ回転ロータバップ(Rotavap)フラスコ内で、酢酸エチル(5L)が油に加えられた。油は溶解され、また固体は結晶析出した。スラリーは室温に冷却されろ過された。濾過ケーキは、冷酢酸エチルでよく洗われた。母液は蒸発され、さらなる収穫物を得た。生成物は循環空気キャビネット中で35℃で乾かされ、オフホワイトの粉体(1250g、84%の収率、98.6%のHPLC純度)を得た。
小規模−化合物13−A(28g、68.7ミリモル)が20℃でアセトニトリル(178mL)中でスラリーにされた。Rマンデル酸(6.27g、41.1ミリモル)が加えられ、透明な溶液が生ずるまで混合物が撹拌された。ジエチルエーテル(59mL)が加えられ、混合物をゆっくり−5℃に冷やした。混合物はろ過され、アセトニトリル(40mL)中で氷冷された30%ジエチルエーテルで洗われた。生成物は40℃で真空乾燥され、ほぼ白色の固形物(20.3g、キラルHPLCによると43%ee R異性体)を与えた。粗製生成物は約45℃でアセトニトリル(89mL)に溶かされ、2時間静置して20℃にゆっくり冷やした。ファイバー状の結晶がゆっくり形成された。混合物はろ過され、冷(−18℃)アセトニトリル(20mL)で洗われ、次いでジエチルエーテル(40mL)で洗われた。生成物は真空で35℃で乾燥され、白色固形物(8.2g、21%の収率、キラルHPLCによれば98.8%のee R異性体)を与えた。
化合物14−A Rマンデル酸塩(4474g、7.98mol)が、飽和された重炭酸ナトリウム(25L)およびジクロロメタン(25L)の撹拌された混合物に溶かされ、10分間撹拌された。水層は回収され、ジクロロメタン(5L)で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、さらに飽和された重炭酸ナトリウム溶液(10L)で洗われた。新しい水層は再びジクロロメタン(5L)で抽出された。一緒にされたジクロロメタン抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。塩基を含まない液は15Lの体積まで蒸発された。この溶液は3260gの化合物14−A(7.98mol)を含むと考えられた。その溶液は、次のステップで直接使用された。99.6%のHPLC純度、99.3%のeeR異性体のキラルHPLC純度。
DCM(3260mL)の中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(421g、2.60mol)のスラリーは、窒素雰囲気下で撹拌しつつ0−5℃に冷却された。DCM(1630mL)の中の化合物N4(577g、2.60mol)の溶液は、0−5℃で温度を維持しつつ、30分にわたりゆっくり加えられた。1,1’−カルボニルジイミダゾールがゆっくりと溶かされ、追加中に明るいオレンジ色の溶液が形成された。その溶液は1時間0−5℃で撹拌されて、15−20℃に暖められ、さらに1時間撹拌した。DCM中の化合物14A(815g、2.00molを含む3751mL)の21.73%w/vの溶液が、15−20℃に温度を維持しつつ、30分にわたりゆっくり加えられた。その混合物はさらに2時間この温度で撹拌された。TLC(飽和された重炭酸ナトリウム溶液へクエンチされた少量のサンプル、酢酸エチルの溶出液)は、化合物14A(Rf=0.1)がすべて消費され、化合物18A(Rf=0.35)が生じたことを示した。混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×6L)で洗浄された。洗浄液はそれぞれDCM(2L)で抽出された。一緒にされたDCM層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空の下で蒸発され、粘稠な油(2020g、まだ少し溶剤で湿っていた)を与えた。酢酸エチル(5L)が加えられた。また、蒸発が続けられ混合物から残余のDCMを取り除いた。混合物は、酢酸エチル(約25%w/vの粗製の濃度)で7.25Lの体積にした。85.8%のHPLC純度で、2つの初期の成分(6.9%および0.8%)および2つの後の成分(3.9%および0.6%)を含んでいた。
クロマトグラフィーカラムは、79%の酢酸エチル、20%のヘキサンおよび1%のトリエチルアミン(トリエチルアミンはカラム充填剤中にのみ使用される)中の3kgのシリカゲルでウエットパックされた。化合物18A溶液の約1000mL(約250gの粗製生成物を含む)が、酢酸エチルの2000mLに希釈され、次いでヘキサン(500mL)を撹拌しながらゆっくりと加えた。この透明な溶液はカラムに投入された。極性の不純物がなくなるまで、カラムは酢酸エチル中の20%ヘキサンで溶出された(必要により約35L)。次いで化合物18Aがなくなるまで、酢酸エチル(必要により約35L)で溶出された。フラクションは真空の下で蒸発され、溶剤を除去した。生成物油がまだ流動可能で、タール/ガラス状物が生ずる前に蒸発を停止した。
HPLC純度96.8%。
化合物18−A(1046g)が塩化水素で飽和した酢酸(約1.5モル)(11L)に溶かされて、明るいオレンジ色の溶液を得た。混合物は15℃から23℃まで発熱した。その混合物は3時間室温で撹拌された。TLC(重炭酸ナトリウムで中和され、DCMへ抽出された少量のサンプル;溶出液:酢酸エチル)は、すべての化合物18−A(Rf=0.35)がTR2−A(Rf=0.20)に変換されたことを示した。窒素は塩化水素内容物を低減するために1時間溶液を通じてバブリングされた。ほとんどの酢酸は真空(65℃/<60mmHg)下で除去され、粘稠な琥珀色の油を与えた。生成物はDCM(10L)に溶かされ、重炭酸ナトリウム(15L)の撹拌された飽和溶液へ注がれた。より多くの固体の重炭酸ナトリウムが泡立ちの停止およびpH=8まで加えられた。(炭酸塩も酢酸基を除去するだろうが、重炭酸塩より強い塩基を使用してはならない)。DCM層は回収され、水層はDCM(2×2L)で再抽出された。一緒にされたDCM抽出液は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、セライトのベッドを通してろ過された。DCM溶液は真空の下で蒸発され、発泡した油を与えた。真空のままの回転蒸発装置フラスコに入れたまま、酢酸エチル(5.5L)が材料に加えられた。油が溶解し、固体がゆっくり生じた。一晩静置して、室温に混合物を冷えさせた。その混合物はろ過され、酢酸エチル(4L)で洗われた。濾過ケーキは激しく吸引され、次に、35℃で真空オーブンの中で一晩乾かされた。固体はほぐされ、ふるいを通され、2日(乾燥の2日目と3日目の間の重量変化はなかった)間35℃で真空中でさらに乾燥し、オフホワイト粉末(740g)を得た。要求されれば、TR2−Aは酢酸エチルから再結晶してもよい。3711gの化合物TR2−A(84%の収率、98.2%のHPLC純度、99.9%のeeR異性体のキラルHPLC純度)の合計は、上記の方法を使用して、約5234gの化合物18−Aから作られた。
化合物18−Aは、約20℃で塩化水素で飽和された酢酸に溶かされ、約3時間撹拌された。ほとんどの酢酸は減圧の下の混合物から取り除かれ、残渣は水中に溶かされた。その混合物は重炭酸ナトリウムで中和され、次に、ジクロロメタンへ抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に減圧の下で蒸発され、ガラス様の油TR2−Aを与えた。それは次のステップで直接使用された。TR2−Aはメタノールに溶かされた。水中の炭酸カリウムの溶液が加えられた。また、混合物は約2時間約20℃で撹拌された。ほとんどのメタノールは減圧下で混合物から取り除かれ、残渣を水に溶かした。その混合物はジクロロメタンへ抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に減圧下で蒸発され、黄色のガラス様の油を与えた。黄色の油はシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶出法(ジクロロメタン中の1−3%メタノール)を使用して、精製された。フラクションは真空の下で蒸発され、浅黄色のガラス様の固体としてTR2を与えた。
ターシャリーブチル(3−ヒドロキシカルバモイルフェニル)カルバミン酸メチル(N1)を介する(TR2−A)の合成
化合物(TR2−A)は、以下のスキーム5によって合成された。
20.0Lの、オーバーヘッド撹拌機、温度計、窒素バブリング装置および還流冷却器を備えた3−首丸底フラスコに、アセトニトリル(6.5L)、メチル−3−アミノ安息香酸塩(848g、5.6mol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.44kg、11.2mol、2.0当量)およびジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(2.0kg、9.16mol、1.63当量)を投入した。窒素雰囲気が確立され、撹拌が始められた。容器内容物は3日間70℃で加熱された。その後のTLC(溶離剤:1:1ヘキサン/酢酸エチル)は残りの出発原料が無いことを示した。その後、加熱は停止された。また、容器内容物を約50℃に冷却して、20Lの回転蒸発装置に移した。溶剤は減圧下で取り除かれた。また、結果として生じたベージュ/オレンジ色の残渣は、1時間ヘキサン(4.0L)でトリチュレートされ、結果として生じた固体をろ過した。回収された固体は、ヘキサン(4.0L)の中で再度一晩スラリーにされ、ろ過され、ヘキサン(2×0.5L)で漏斗上で洗われ、吸引乾燥された。湿っている重量での収量は1213g。固体は恒量に40℃(48時間)で真空オーブン中で乾かされた。乾燥重量での収率は1185g、84.2%。この材料は、次の段階で直接使用された。
20Lの、オーバーヘッド撹拌機、温度計、500mLのP−E滴下漏斗を備えたフランジフラスコで、DMF(13.4L)に化合物15(1075g、4.28mol)を溶解した。撹拌が始められた。また、容器内容物は、氷/水/塩浴の中で0−10℃に冷却された。水素化ナトリウム(油中の60%の分散液)(256g、6.42mol、1.5当量)は、<10℃に内部温度を維持しつつ、20分間、小画分ずつ追加した。一旦完了したら、反応混合物は周囲温度に暖められ、1時間撹拌され、次に、0−10℃に再度冷却した。硫酸ジメチル(863g、6.84mol、1.6当量)が30分間で加えられた。次に、冷却浴がはずされ、フラスコ内容物が周囲温度に暖められた。TLC(溶離剤:9:1ヘキサン/酢酸エチル+ニンヒドリン)は、残余の出発原料がなく、希望の生成物(3)を明らかにした。その後、反応混合物は、6Mのアンモニア水溶液(18.0L[0.880のアンモニア6.0L+12.0L水])へ用心深くクエンチされ、結果として生じる混合物を1時間継続して撹拌した。この後、DCM(10.0L)が加えられ、さらに30分の間継続されて撹拌された。両相の層は分離された。また、上部の水層はDCM(5.0L)で抽出された。一緒にされた有機質層は、水(5.0L)および5%w/wの塩水溶液(5.0L)で洗われた。有機質層は約2.5kgへ回転蒸発装置で濃縮され、次に、水(2×10.0L)で洗われた。その後、濃縮物は高真空(約50mbar)下で再度ストリップされ、茶赤色の油を与えた。化合物16の全収率=1270g、112%。水素化ナトリウムからの残留鉱物油は生成物の中にあると分かった(1H NMRで測定)。しかし、進行中の処理に危険をそれ以上もたらさないので、この材料の精製が試みられた。また、それは次の段階の中で直接使用された。
NMRは要求される構造に一致した。
オーバーヘッド撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた20Lのフランジフラスコに、メタノール(3.7L)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(644g、9.27mol、2.0当量)を投入した。撹拌が始められた。また、容器内容物はほぼ環流温度に暖められ、固体を溶かした。その後、反応混合物は約40℃に冷却された。また、メタノール(2.5L)に溶かされた水酸化カリウム(779g、13.89mol、3.0当量)のあらかじめ準備した溶液が、1度に加えられた。その後、容器内容物は室温に冷却された。また、化合物16(1229g、4.63mol、1.0当量)は1度に加えられ、2時間継続して撹拌された。TLC(溶離剤:9:1 DCM/メタノール)により、残余出発原料が残っていることが示されたため、反応混合物はさらに2時間35−40℃に暖められた。TLCは出発原料が残っていないことを示した。また、室温に冷却した後に、反応混合物は、酢酸(612g、10.19mol、2.2当量)の追加によって中和された。その後、その混合物は水(20.0L)へ注がれ、酢酸エチル(3×8.0L)で抽出された。一緒にされた有機質層は25%w/w塩水溶液(2×5.0L)で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾かされて、ろ過された。濾液は回転蒸発装置(50℃)上でストリップされ、粘稠なペーストを得た。ヘキサン(2.5L)が暖かいペーストに加えられ、室温に冷却した。結果として生じたスラリーは、濾過され、漏斗上でヘキサン(2×0.5L)で洗われ。吸引乾燥された。無色の固体は、恒量まで真空オーブン(加熱はしない)中で風乾した。全収率=847g、69%。NMRは要求される構造に一致した。
化合物N1(8.50g、31.92ミリモル、1.3モル当量)は室温でアセトニトリル中でスラリーにされた。カルボニルジイミダゾール(5.20g、32.07ミリモル、1.3モル当量)が一度に加えられ(発熱はなかった)、透明な溶液を与えた。その溶液は30分間室温で撹拌されて、次いで1時間60℃に加熱された。その後再度室温に冷やされた。TLCは、N1がすべて消費されたことを示した。化合物14−A(10.0g、24.48ミリモル)が加えられた。2時間室温で混合物は撹拌された。TLCは、14−Aの少量のトレース以外は消費され、新しい比較的純粋な生成物が生じたことを示した。ほとんどのアセトニトリルは35℃で真空の下で除去され、粘稠な油(TLCでは変化がみられなかった)を与えた。残りの油はジクロロメタン(200mL)に溶かされ、飽和された重炭酸ナトリウム溶液(2×150mL)で洗われた。無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、ストリップされ、ピンク色の発泡した油(27.3g)を得た。HPLCは、31.3%の主不純物を有する45.4%の化合物18−Aであることを示した。
粗製の化合物18−A(25g)が、塩化水素で飽和された酢酸(250mL)に溶かされ、室温で一晩撹拌された。TLCは、以前に準備した参照サンプルと比較して反応が完了していることを示した。ほとんどの酢酸は50℃で真空下で除去され、粘度の大きな油を与えた。油は水(250mL)に溶かされ、撹拌しながら固体の重炭酸ナトリウムを追加して中和された。その混合物は、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出され、一緒にされた抽出物は無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で溶剤を蒸発させ泡/ガラス状物(18.1g)を得た。TLCはクリーンな変換を示した。HPLCは、40.9%のTR2−Aおよび32.3%の不純物である生成物を示した。流動フラッシュクロマトグラフィーHPLCは69.0%のTR2−Aおよび20.9%不純物を示した。
2−(2−アミノベンゾイル)ピリジン(4)の異なる合成
可溶性の研究
可溶性の研究は、(TR1)および(TR2−A)はYF476より水溶液に可溶性であることを示した;また(TR2−A)は(TR1)より水溶液に可溶性である。試験化合物(2.5mgの固体; n=1)は透明ガラスガラス瓶の中で量られた。また、Britton−Robinson’sバッファー(0.5mL)が加えられた(pH 2.01、pH 3.06、pH 4.06、pH 5.08、pH 5.99、pH 6.98およびpH 8.16)。その溶液は一晩ガラス瓶ローラーシステムを使用して、周囲温度で動揺し、次に、ろ過された(0.45のμm細孔径;前飽和なし)。2つのアリコート(50μL)が濾液からサンプリングされ、0.1Nの塩酸およびメタノール(1:1 v/v)の1体積で薄められ、HPLC−UVによって分析された。標準サンプルがDMSO中で10mg/mL(n=1)で調製され、次いで0.1Nの塩酸およびメタノール(1:1 v/v)で10倍に薄められ、1mg/mLの溶液を与えた。濾液中の試験化合物の濃度は濃度標準と比較して定量された。
これは(TR2−A)では必要ではない。
形態学研究
YF476とは対照的に、研究は(TR1)および純粋な鏡像異性体(TR2)および(TR3)は、結晶状態より非晶質の方が好ましいことを示した。
(TR2)および(TR3)の結晶化は失敗で有り、非晶質が好ましいことを示した。実際、(TR2)のXRPD分析は、非晶質を確認した。これは適切な医薬品組成物の配合物の点からYF476に対する利点を示す。YF476は結晶である。それは貧弱な可溶性および生体有用性に寄与する。無定形のYF476は生体有用性を増加させるために使用することができるが、安定化を要求する。それは噴霧乾燥によってヒドロキシプロピルメチルセルロース上の固体の分散として達成することができる。(TR)の配合物(ラセミ化合物、非ラセミ化合物、純粋な形式の鏡像異性体)は、非晶質であり、この安定化の必要を回避する。
CCKレセプターアンタゴニズム
(TR2)および(TR3)は、YF476およびYM022と、CCK1およびCCK2レセプター機能分析で、以下の基準で比較された。
cAMP:環状アデノシンモノホスフェート、
CHO:チャイニーズハムスター卵巣
レセプターの結合スクリーン
他の細胞および核レセプターへの、(TR2)および(TR3)に結合する可能性は、80のレセプターのパネルでテストされた。分析は放射性同位体でラベルされたレセプターリガンド(レセプターに依存してアゴニストまたはアンタゴニスト)を使用した。また、試験化合物がリガンド結合を阻害する能力は、シンチレーション計数によって測定された。有意なレセプター結合(CCK2とCCK1以外の)は見つからなかった。
前臨床研究:生体外の細胞増殖
(TR2)および(TR3)の潜在能が、ヒトガストリン/CCK2レセプター遺伝子(AGSGR)で安定してトランスフェクトされた人間の胃の腺癌細胞株でスルホダミン(sulphorhodamine)−B(SRB)増殖反応測定法でテストされた。SRBはタンパク質に結合する蛍光染料である。したがって、タンパク質合成(増殖細胞)の高い割合の細胞はSRB分析でハイレベルの蛍光を示すだろう。ガストリンフラグメントG17はAGSGR細胞に抗増殖の効果がある。したがって、G17で処理された時、細胞はSRB分析の中でより低いレベルの蛍光を示す。(TR2)および(TR3)は、陽性対照のYF476およびYM022と比較された。(TR2)、YF476およびYM022のすべては、100nMの濃度で、G17(10 nM)の抗増殖の影響を完璧に阻害した。(TR3)は、500 nMの濃度で、同じ効果があった。テストされた化合物のどれも、G17がない状態でのAGSGR細胞増殖に影響しなかった。
前臨床研究:胃瘻を備えたネズミ
YF476、(TR2)および(TR3)の皮下注射の、ペンタガストリンに刺激された胃酸分泌への影響が、慢性の胃瘻を備えた意識のあるネズミでテストされた。すべての処理において、投与量従属的に酸分泌反応を阻害した。YF476、(TR2)および(TR3)に対するED50値は、それぞれ0.012、0.03および0.3μmol/kgだった。
健康な被験者の中の薬物動態学
最初の研究では、健康なボランティアに、カプセルの中の100mg(TR2)を活性医薬品成分(API)の一単位として経口で投与し、血漿濃度が測定された。(TR2)の100mgの活性医薬品成分(AUC=439.1)の一単位での経口投与での血漿濃度の曲線下面積は、YF476の一単位100mg(AUC=198.5)の経口投与での同様の配合物での観測値の約2倍だった。したがって(TR2)はYF476より生物利用性が大きいと観察された。
臨床研究:
健康な被験者の中の薬力学的効果
ペンタガストリンは胃酸分泌を引き起こし、そのためにH+濃度を増加させる。最初の研究では、健康なボランティアに、5、25および100mgの一単位の経口量の(TR2)をペンタガストリン注入と共に適用し、対応した投与量のYF476とペンタガストリン注入について観察された、ペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のH+濃度の増加と同様の用量依存的抑制を引き起こすことが観察された。したがって、健康な被験者で、CCK2レセプターアンタゴニストとしての(TR2)の潜在能は、YF476と同様だった。
Claims (29)
- 化学式(I)の化合物またはその薬学的に受理可能な塩の製造プロセス:
式中、R1は、
(i) −CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4または−CH2CHOHC(R2)(R3)L−R4:
R2とR3は各々独立して、HまたはC1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティック、またはここでR2とR3はそれらが結合する炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R4は−OR5または−SR5である、R5は、水素、任意に置換されたアルキル(例えばC1−6アルキル、たとえばメチル)、保護基または−C(O)R6である、R6は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である;
(ii) −CH2CHOH(CH2)aR7または−CH2C(O)(CH2)aR8、ここでaは0または1、R7およびR8はアルキルおよびシクロアルキル基、および任意にヘテロ原子で置換された飽和された複素環基から選択される;
あるいは(iii)任意に置換された脂肪族部位;
WとXは、独立して水素、ハロゲン、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
また環AおよびBは、各々独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3Hおよび任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノ、またはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基で置換される単環アリールまたはヘテロアリールであり、R1、環AおよびBの上の任意の1つ以上の置換基は保護されていない形式、または保護された形式であることができる;
前記プロセスは次のものを含む:
(a)化学式(I−A)の化合物、化学式(I−B)の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式(I)の化合物を形成すること、
または
(b) 化学式(I−C)の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、続いて化学式(I−B)の化合物を加えて化学式(I)の化合物を形成すること;
前記ホスゲン合成等価体はカルボニルジイミダゾール(CDI)、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である。 - 化学式(I−A)の化合物、化学式(I−B)の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式(I)の化合物を形成することを含み、該ホスゲン合成等価体は、CDI、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である、請求項1記載のプロセス。
- 非プロトン性溶媒に化学式(I−C)の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを加えることにより、反応混合物を提供し、次いで反応混合物へ化学式(I−B)の化合物を加えて化学式(I)の化合物を形成することを含み、該ホスゲン合成等価体は、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン、クロロホルメートまたはジスクシンイミジル炭酸塩である、請求項1記載のプロセス。
- 該ホスゲン合成等価体またはホスゲンはカルボニルジイミダゾールである、請求項1から3のいずれか1項記載のプロセス。
- R1、環Aまたは環Bの上の任意の1つ以上の置換基は保護された形式であり、1つ以上の保護基を除去するための脱保護の追加のステップを含む、請求項1から4のいずれか1項記載のプロセス。
- 化学式(I−A)の化合物、化学式(I−B)の化合物、およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを非プロトン性溶媒に加えることにより反応混合物を提供し、化学式(I)の化合物を形成することを含み、化学式(I−A)の化合物およびホスゲン合成等価体またはホスゲンを溶剤に加え、次いで化学式(I−B)の化合物を加える、請求項1、2、4または5記載のプロセス。
- 該非プロトン性溶媒はジクロロメタン、アセトニトリルまたはトルエンである、請求項1から6のいずれか1項記載のプロセス。
- R1は−CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4−である、請求項1から7のいずれか1項記載のプロセス。
- (a)環Aと環Bの少なくとも1つは非置換か置換されたフェニルまたはピリジルである;および/または
(b) WとXは独立して、H、ハロ、C1−3、アルキル、またはC1−3アルコキシである、請求項1から8のいずれか1項記載のプロセス。 - (a)環Aと環Bの少なくとも1つは、非置換、一置換基、二置換のフェニルまたは非置換、一置換基、二置換の2−、3−、または4−ピリジルである:および/または
(b) WとXは両方ともHである、請求項1から9のいずれか1項記載のプロセス。 - 環Aは、NHMe、NMeEt、NEt2、F、Cl、Br、OH、OCH3、NH2、NMe2、NO2、Me、n−CO2H、CN、CH2NMe2、NHCHOおよび(CH2)n−SO3H、nは0−2、から選択されるメタ置換基を有するフェニル;または
非置換のフェニル、またはF、Cl、CH3およびCO2Hから選ばれた置換基で任意に置換された2−、3−、または4−ピリジルであり、
R2は2−、3−、または4−ピリジルまたはフェニルである、請求項1から10のいずれか1項記載のプロセス。 - R2およびR3はそれらが結合し介在する炭素原子と一緒に、C3−4の炭素環式の部位を形成する、あるいはR2とR3は各々独立して、HまたはC1−2アルキルであり;Lは結合またはC1−3アルキレンである、請求項1から12のいずれか1項記載のプロセス。
- R2とR3は各々独立してC1−2アルキルであり、Lは−CH2−である、請求項1から13のいずれか1項記載のプロセス。
- R1は−CH2C(O)C(R2)(R3)−L−R4であり、R4は−OR5または−SR5であり、R5は水素、メチルまたは−C(O)R6である、ここでR6は任意に置換された脂肪族、ヘテロアリファティック、芳香族、ヘテロアロマティック部位である、請求項1から14のいずれか1項記載のプロセス。
- R6は置換されたか非置換のC1−6脂肪族である、請求項1から15のいずれか1項記載のプロセス。
- R6はメチルである、請求項1から16のいずれか1項記載のプロセス。
- R4は−OR5であり、R5が−C(O)R6である、請求項1から17のいずれか1項記載のプロセス。
- 請求項1から26のいずれか1項記載のプロセスにより得られた化合物。
- PGはBoc保護基である、請求項28の化合物。
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