JPH04211670A - 膵イメージング用γ線放出ＣＣＫ−Ａ拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】非侵襲性の核イメージング手法は実験動物
、正常なヒト及び患者を含む種々の被検生体の生理及び
生化学について基礎的な診断情報を得るために用いるこ
とができる。これらの手法は、このような生体に投与し
た放射性トレーサーから放出される放射線を検出するこ
とができる精巧なイメージング装置に依存している。 得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサーの
分布を示す平面画像と断層撮影画像を得るために再構成
することができる。適当に計画された放射性トレーサー
を用いると構造（低解像）、機能及び最も重要な生体の
生理及び生化学についての情報を含む画像をもたらすこ
とができる。この情報の大部分は他の手段では得ること
ができない。これらの研究に使用される放射性トレーサ
ーは、生体の生理又は生化学に関する個々の情報又は種
々の疾病又は薬剤が生体の生理又は生化学についてもっ
ている影響を分析することができる体内挙動を明らかに
するように計画される。現在放射性トレーサーは心機能
、心筋血流、肺潅流、肝機能、脳血流、限局性脳グルコ
ース及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を得
るために利用している。主な努力は過去３０年間にわた
って膵臓をイメージする放射性トレーサーを開発するた
めになされたが、ほとんど成功していない（トシル（Ｔ
ｏｔｈｉｌｌ）、Ｐ．，ヘディング（Ｈｅａｄｉｎｇ）
、Ｒ．Ｃ．，シェアマン（Ｓｈｅａｒｍａｎ）、Ｄ．Ｊ
．Ｃ．ラジオファーマソイチカルス　　アンド　　ラベ
ルド　　コンパウンズ、シンポジウム議事録コペンハー
ゲン１９７３年３月第１巻２６〜３０頁参照）。 【０００２】陽電子あるいはγ線放射核種で標識した化
合物を含む膵イメージング用に種々の放射性トレーサー
が提案されている。イメージングに最も一般に用いられ
る陽電子放出放射性トレーサーは１１Ｃ，１８Ｆ，１５
Ｏ及び１３Ｎであり、これらは全て加速器生成されるも
のであり、半減期は各々２０，１１０，１０及び２分で
ある。 これらの放射性核種の半減期がこのように短いため、こ
れらの製造の場所に加速器を持つ研究所で使用すること
が唯一可能であり、米国で約２５、世界で約５０の中央
医療施設のみに使用が限られる。米国及び世界のほとん
どの病院の実質的ないずれの病院でも使用することがで
きる数種のγ線放出放射性核種は利用が可能である。こ
れらのうちで最も広範囲に用いられるものは９９ｍＴｃ
，２０１Ｔｌ及び１２３Ｉである。２０１Ｔｌは心筋血
流を測定するために用いられる一価のカチオンである。 ９９ｍＴｃ及び１２３Ｉは共に種々の放射性トレーサー
に取り込むことができ、ほとんどの近代的病院に於て広
く用いられる。 ９９ｍＴｃはジェネレータ生成され半減期は６時間であ
り、この放射性核種を現在の平面カメラと単一光子放出
コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）カメラによって
使用するのにほぼ理想的である１４０ｋｅＶγ線光子を
放出する。９９ｍＴｃは配位結合する配位子（例えば遊
離のチオール、アミン、カルボキシル官能基）を含む分
子との種々の複合体を生成する遷移金属である。９９ｍ
Ｔｃ標識化合物は機能の研究（例えば心臓、腎臓、肝臓
）及び灌流の研究（例えば心筋、脳、肺）のような多く
の診断用イメージング適用に開発された。これらのトレ
ーサーの計画は複雑であり、本発明には適切でない。 【０００３】１２３Ｉもまた平面カメラ及びＳＰＥＣＴ
カメラに使用するのにほぼ理想的である。これは加速器
生成され、半減期が１３時間であり、平面及びＳＰＥＣ
Ｔ両カメラによって十分検出される１５９ｋｅＶγ線光
子を放出する。１２３Ｉがイメージング適用に放射性ト
レーサーとしてもつ最も重要な利点は、多くの場合生体
内で安定であり、低分子の物理化学的性質についての影
響が十分理解されている炭素との共有結合を生成する能
力である。 【０００４】過去数年間、核医学研究の最も活発な領域
は、受容体イメージング放射性トレーサーの開発であっ
た。これらのトレーサーは選択的ホルモン及び神経性受
容体に高親和性及び特異性で結合する。成功した具体例
には次の受容体、エストロゲン、ムスカリン、ドーパミ
ンＤ１及びＤ２及びオピエートをイメージする放射性ト
レーサーがある。これらのトレーサーは受容体分布及び
濃度並びに限局性血流についての情報を得るのに有用で
ある。この研究のほとんどは陽電子放出放射性トレーサ
ーに集中していた。しかしながら、１２３Ｉは受容体イ
メージングに有用ないくつかの放射性トレーサーを得る
ために低分子を標識することに使用していた。成功した
具体例としては、ムスカリン性受容体に対して３−ヨー
ドキヌクリジニルベンジレート及びヨード−デキセチミ
ド、エストロゲン受容体に対してヨード−エストラジオ
ールおよびドーパミン−Ｄ２受容体に対して（Ｓ）−３
−［１２５Ｉ］−ヨード−Ｎ−［（１−エチル−２−ピ
ロリジニル）］メチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシ
ベンズアミドがある。 【０００５】膵イメージング 膵臓がんは治療し得る段階で診断することが難しい。膵
臓の場所が検査を困難にしている。これは同じように密
集した他の臓器、主に肝臓によって不明瞭となり、非常
に石灰化した場合にのみ放射線撮影で可視することがで
きる。膵イメージングに適した放射性トレーサーの開発
は多くの核医学研究者らの回避目標であった。膵臓をイ
メージする放射性トレーサーを開発する試みはほとんど
不成功であった。現在膵イメージングに市販されている
唯一のトレーサーは７５Ｓｅ−セレノメチオニンである
が、主としてイメージング適用の７５Ｓｅの物理的特徴
が不十分なために使用が限定される。このトレーサーの
５〜７％しか膵臓に局在せず、隣接の臓器、主に肝臓に
多く吸収される。この高エネルギー放出体の半減期の長
さ（１２０日）と遅い生物学的クリアランスは投与され
る用量を限定する。更にその上、画像解像度は複合γス
ペクトル７５Ｓｅ［１２１（１７％），１３６（５７％
），２６５（６０％），２８０（２５％），４０１（１
２％）ｋｅＶ］によって複雑にしている。良好な膵イメ
ージング放射性トレーサーのためには明瞭にすることが
必要である。 【０００６】陽電子及びγ線放出放射性核種で標識した
化合物を含む潜在的膵イメージング剤として種々の放射
性トレーサーが評価されている。この問題についての文
献としてリッシュ（Ｒｉｓｃｈ）、Ｖ．第４章ザ　　ケ
ミストリー　　オブ　　ラジオファーマソイチカルズ、
Ｎ．Ｄ．ハインデル（Ｈｅｉｎｄｅｌ）、Ｈ．Ｏ．バー
ンズ（Ｂｕｒｎｓ）、Ｔ．ホンダ（Ｈｏｎｄａ）、Ｌ．
Ｗ．ブラディ（Ｂｒａｄｙ）、編集マッソン（Ｍａｓｓ
ｏｎ）、ニューヨーク５３〜７３頁１９７８年、ファン
クチェン（Ｆａｎｋｕｃｈｅｎ）、Ｅ．Ｉ．サーグ．ク
リ．ノース　　アメ（Ｓｕｒｇ．　Ｃｌｉｎ．　Ｎｏｒ
ｔｈＡｍ．）、第６１巻１７〜４５頁１９８１年及びグ
ロス（Ｇｒｏｓｓ）、Ｍ．Ｄ．，シャピロ（Ｓｈａｐｉ
ｒｏ）、Ｂ．スラル（Ｔｈｒａｌｌ）、Ｊ．Ｈ．，フラ
イタス（Ｆｒｅｉｔａｓ）、Ｊ．Ｅ．バイエルウオルテ
ス（Ｂｅｉｅｒｗａｌｔｅｓ）、Ｗ．Ｈ．エンドクリン
レビュース、第５巻２２１〜２８１頁１９８４年参照。 多くの化合物は膵イメージングに評価しているが、いず
れも７５Ｓｅ−セレノメチオニンを著しく改良していな
い。しかしながら最近［１３１Ｉ］Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ
メチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ヨ
ードベンジル）−１，３−プロパンジアミン、［１３１
Ｉ］ＨＩＰＯＭに対して有望な結果が報告されている（
ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ）、Ｋ．ソム（Ｓｏｍ）、
Ｐ．スリバステバ（Ｓｒｉｖａｓｔｅｖａ）、Ｓ．Ｃ．
マインケン（Ｍｅｉｎｋｅｎ）、Ｇ．Ｅ．，ブリル（Ｂ
ｒｉｌｌ）、Ａ．　Ｂ．，Ｊ．　Ｎｕｃｌ．　Ｍｅｄ．
第２６巻７６５〜７６９頁１９８５年）。マウスに於け
るこのトレーサーの研究はＨＩＰＤＭが膵臓に局在する
ことを示し、このトレーサーが膵イメージングに有用で
あることを示唆している。 【０００７】ＣＣＫは消化管ペプチドホルモンであり、
膵臓に直接作用して特異的ＣＣＫ受容体に結合し、膵臓
の消化酵素の放出を刺激する。Ｎ−（２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキシアミド。 【化６】 は、強力な非ペプチド系ＣＣＫ−Ａ拮抗薬であり、ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体に高親和性（Ｋｉ＝０．１ｎＭ）で結合す
る。ＣＣＫ−Ａは亜型のＣＣＫ受容体であり、主として
膵臓と胆嚢筋に見られるが、ＣＮＳにわずかに、主とし
て人の孤立束系及び膠様質にも見られる。本明細書で用
いられる“作動薬”とは個々の薬剤活性を開始又は促進
する能力を表わす。“拮抗薬”とは個々の薬剤活性を遮
断する能力を表わす。 【０００８】Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシ
アミドはトリチウム及び１１Ｃで標識されている。トリ
チウムは低エネルギーβ線放出体であるため非侵襲性イ
メージングに有用ではない。１１Ｃは非侵襲性イメージ
ングに適しているが、半減期が短いため広く利用するこ
とができない。マウスに於ける３Ｈ及び１１Ｃ両標識Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドによる生
体分布は、高特異活性で化合物が膵臓に局在（静脈注射
後４時間で７６％投与量／ｇ）し、この局在性は高投与
量の無標識化合物で遮断可能であることを示している。 従って、これらの研究は膵臓の局在性がＮ−（２，３−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキシアミドのＣＣＫ−Ａ受容体へ
の選択結合に基づくことを示している。これらの結果は
高親和性でＣＣＫ−Ａ受容体に結合するＮ−（２，３−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキシアミドの適当な放射性標識類
縁体が膵イメージングに有用であり、適当な放射性標識
により膵臓がんの放射線療法の治療にも有用であること
を意味している。イメージングに最も適した放射性核種
は１２３Ｉであるが、１２２Ｉ，１２５Ｉ，１３１Ｉ，
７７Ｂｒ，８２Ｂｒ，２１１Ａｔ及び７５Ｂｒを含む他
の放射性ハロゲンも診断用イメージング及び治療適用に
有用である。 【０００９】本発明は式Ｉ 【化７】 （式中Ａは 【化８】 である。Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル
，（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８，（ＣＨ２）ｎＯＨ，（ＣＨ
２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０， 【化９】 である。Ｒ２はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ２，Ｆ，Ｃｌ，ＳＯ
３Ｈ、低級アルキル，低級アルコキシ、（ＣＨ２）ｐＣ
ＯＯＲ８又は（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０である。Ｒ３は
Ｈ，−ＯＨ，−ＮＯ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ、低級アルキ
ル、低級アルコキシである。Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ
２，ＣＦ３，ＣＮ，Ｆ，Ｃｌ，低級アルキル、低級アル
コキシ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ８又は（ＣＨ２）ｐＮＲ
９Ｒ１０である。Ｒ５，Ｒ６及びＲ７はＨ又は１２２Ｉ
，１２３Ｉ，１２５Ｉ，１３１Ｉ，７５Ｂｒ，７７Ｂｒ
，８２Ｂｒ，２１１Ａｔからなる群から選択される放射
性核種である。但しＲ５，Ｒ６及びＲ７の少なくとも１
個は水素ではない。Ｒ８はＨ又は低級アルキルである。 Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ又は低級アルキルである。 ｎは１〜４である。ｍは１〜２である。ｐは０〜４であ
る。）で表わされる放射性標識化合物又はその医薬的に
使用し得る塩である。 【００１０】本明細書で用いられる各表示、例えばｍ，
ｎ，ｐ，低級アルキル等の定義はそれがいずれかの構造
に１回以上出てくるとき同一構造の他の個所の定義と独
立していることを意味する。本発明の化合物に於て不斉
中心をもつ化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び
個々のジアステレオマーとして存在し、一般に異性体は
全て本発明に含まれる。特に、ＣＣＫ−Ａ拮抗に好まし
い立体化学はＤ−トリプトファンに関係があり、式Ｉの
Ｃ−２及びＮ−４はカルボニル炭素に対応し、Ｄ−トリ
プトファンと−ＮＨＣＯＡのα−アミノ窒素はインドリ
ルメチル側鎖の位置を占める。本明細書で用いられる低
級アルキルは１〜７個の炭素の直鎖又は分枝鎖アルキル
であり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを含み、低級アルコキ
シのアルキル部分は前で定義した低級アルキルである。 【００１１】 　　また更に次の略語が本明細書で用いられている。 　　　略　語　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　活性化基　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ＮＨＳ　　　　　　　　　　　　　　　　
　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　試　　薬
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＴＦＡ
　　　　　　　　　　　　　　　　トリフルオロ酢酸　
　　　Ｅｔ３Ｎ　　　　　　　　　　　　　　　トリエ
チルアミン　　　　ＣＡＴ　　　　　　　　　　　　　
　　　（Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド）ナ
トリウム　　　　ＤＴＴ　　　　　　　　　　　　　　
　　ジチオトレイトール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　溶　　剤　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ
ＯＡｃ（ＡｃＯＨ）　　　　　　　　　酢　酸　　　　
ＣＨ２Ｃｌ２　　　　　　　　　　　　　ジクロロメタ
ン　　　　ＤＭＦ　　　　　　　　　　　　　　　　シ
メチルホルムアミド　　　　ＤＭＳＯ　　　　　　　　
　　　　　　　ジメチルスルホキシド　　　　ＥｔＯＡ
ｃ　　　　　　　　　　　　　　酢酸エチル　　　　Ｅ
ｔＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　エタノール　　
　　Ｅｔ２Ｏ　　　　　　　　　　　　　　　エーテル
　　　　ＭｅＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　メタ
ノール　　　　ＴＨＦ　　　　　　　　　　　　　　　
　テトラヒドロフラン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　緩衝剤　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＢＳＡ　　
　　　　　　　　　　　　　　ウシ血清アルブミン　　
　　ＰＢＳ　　　　　　　　　　　　　　　　リン酸緩
衝食塩水　　　　トリス　　　　　　　　　　　　　ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン【００１２】式
Ｉの化合物の医薬的に使用し得る塩は、例えば無毒性の
無機又は有機酸又は塩基から生成される式Ｉの化合物の
通常の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。具体
例としてこのような通常の無毒性塩には無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸等から誘導された塩及び酢酸、プロピオン酸、コハク
酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イ
セチオン酸等の有機酸から製造される塩がある。塩基性
塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のよ
うなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩及
びアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩等がある
。 【００１３】本発明の医薬的に使用し得る塩は塩基性又
は酸性部分を含む式Ｉの化合物から化学的常法によって
合成することができる。一般に塩は遊離塩基又は酸を化
学量論量又は過剰量の所望の塩生成無機又は有機酸又は
塩基と適当な溶媒又は種々の併用溶媒中で反応させて製
造される。式Ｉの酸の医薬的に使用し得る塩もまた式Ｉ
の酸をアルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば
ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグ
ネシウムのような塩基又はアミン、例えばジベンジルエ
チレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロ
リジン、ベンジルアミン等のような有機塩基又は水酸化
テトラメチルアンモニウム等のような第四級アンモニウ
ム水酸化物の適当量で処理するといった常法で容易に製
造される。 【００１４】本発明の化合物は、膵臓及び胆嚢に高濃度
で見られるＣＣＫ−Ａ受容体に高親和性及び選択性で結
合する。このＣＣＫ−Ａ受容体への結合の結果として、
これらのトレーサーは静脈注射後膵臓に選択的に局在す
る。この適用にこれらの放射性トレーサーは受容体に対
して高親和性（Ｋｉ＜１０ｎＭ）をもたねばならず、適
当な放射性核種で標識されねばならない。放射性標識Ｃ
ＣＫ−Ａ拮抗薬は受容体検定、オートラジオグラフィー
、診断用イメージング剤及び放射線治療薬に有用である
。適当な放射性核種としては１２２Ｉ，１２３Ｉ，１２
５Ｉ，１３１Ｉ，７５Ｂｒ，７７Ｂｒ，８２Ｂｒ及び２
１１Ａｔがある。各放射性核種に特定の適用を表１に示
す。 【表１】 　　　　　　　　　　　　　イメージング及び治療適用
に有用な放射性ハロゲン　　　　核　　種　　　　　　
　　　　　　　　半減期　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　適　　用　　　　　　　　　　　　　　　
１２２Ｉ　　　　　　　　　　　　　　３．６　分　　
　　　　　　　　　　　　　イメージング　　　　　１
２３Ｉ　　　　　　　　　　　　　１３．３　時間　　
　　　　　　　　　　　イメージング　　　　　１２５
Ｉ　　　　　　　　　　　　　　６０．０　日　　　　
　　　　　　　　　　オートラジオグラフィー　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　放射線免疫検定治療
　　　　　１３１Ｉ　　　　　　　　　　　　　　８．
０　日　　　　　　　　　　　　　　　治療イメージン
グ　　　　　７５Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　１．
６　時間　　　　　　　　　　　　　イメージング　　
　　　７７Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　５６．０　
時間　　　　　　　　　　　　イメージング　　　　　
８２Ｂｒ　　　　　　　　　　　　　３５．５　時間　
　　　　　　　　　　　研究応用　　　　　２１１Ａｔ
　　　　　　　　　　　　７．２　時間　　　　　　　
　　　　　　治療【００１５】本発明の化合物を診断用
イメージング剤として用いるためには、放射性核種が１
２３Ｉ，１３１Ｉ，７５Ｂｒ又は７７Ｂｒであることが
好ましい。本発明の化合物を基礎研究の手段（放射線免
疫検定及びオートラジオグラフィー）として用いるため
には、放射性核種は１２５Ｉ又は８２Ｂｒであることが
好ましい。本発明の化合物を放射線治療薬として用いる
ためには、放射性核種は１２５Ｉ，１３１Ｉ又は２１１
Ａｔであることが好ましい。 【００１６】放射性ハロゲン化ＣＣＫ−Ａ拮抗薬の適用
適当な放射性ハロゲンで標識された放射性標識ＣＣＫ−
Ａ拮抗薬は、診断用イメージング、基礎研究及び放射線
治療適用に潜在的に医薬品として有用である。可能な診
断用イメージング適用の個々の具体例としては次を含む
。 １．膵臓の原発性及び転移腫瘍の位置 外分泌腫瘍 腺がん 嚢腫がん 内分泌腫瘍−島細胞腫 ガストリン産生腫瘍（膵臓内及び外部位）ＶＩＰ産生腫
瘍 カルチノイド腫瘍（膵臓内及び外部位）多発性内分泌新
形成（膵臓成分） グルカゴン産生性腫瘍 ２．胆嚢のがん腫の診断と病期分類 ３．肝管外のがん腫の診断と病期分類 ４．膵炎と新形成の識別 ５．膵臓壊死の診断 ６．膵臓膿瘍の診断 ７．膵臓偽嚢胞の診断 ８．吸収不良症候群の評価 ９．膵臓嚢胞性線維症の評価 １０．　肝外管閉鎖症の診断 １１．　胃腸管障害例えば胃空、刺激腸症候群、胃食道
逆流障害の評価 １２．　モルヒネ相乗作用 【００１７】基礎研究に可能な医薬品としての適用の個
々の具体例は次を含む。 １．コレシストキニン−Ａ拮抗薬の放射線免疫検定２．
組織試料に於てコレシストキニン−Ａ受容体の濃度を定
量する放射線免疫検定 ３．哺乳類又はその臓器又は組織に於けるコレシストキ
ニン−Ａ受容体の分布を測定するオートラジオグラフィ
ー 可能な放射線治療適用の個々の具体例は次を含む。 １．外分泌腫瘍を含む膵臓の原発性及び転移腫瘍の治療
２．胆嚢がんの治療 ３．肝外管がんの治療 【００１８】この式Ｉの化合物は、単独であるいは好適
には医薬的に使用し得る担体又は希釈剤、任意によりミ
ョウバンのような既知の補助剤と併用して医薬標準実施
に従い医薬組成物としてヒトに投与することができる。 これらの化合物は経口的又は静脈内及び腹腔内投与を含
む非経口的に投与することができる。本発明によるＣＣ
Ｋ−Ａの放射性ハロゲン化拮抗薬の経口用としてこれら
の選択された化合物は、例えば錠剤又はカプセル剤の形
で又は水性溶液又は懸濁液として投与することができる
。経口用の錠剤の場合には、一般に用いられる担体はラ
クトース及びコーンスターチを含み、ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤が一般に加えられる。カプセル
での経口投与として有用な希釈剤としてはラクトース及
び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液剤が経口用に
必要とされる場合には、有効成分を乳化剤及び沈殿防止
剤と混合する。所望される場合、ある種の甘味剤及び／
又は香味剤を加えることができる。腹腔内及び静脈内用
には有効成分の滅菌液剤又は微細乳剤が通常調製され、
液剤のｐＨは適当に調整、緩衝されるべきである。 静脈用として溶質の全濃度は製剤を等張にするために調
節するべきである。 【００１９】式Ｉによる化合物をヒトに使用する場合、
診断用イメージングに必要とされる量は通常処方する医
師によって一般に年令、体重及び個々の患者の応答並び
に使用される放射性ハロゲンにより異なる量で決定され
る。しかしながら、ほとんどの場合、有効な量は約１〜
５ｍＣｉの範囲にあるが、ある場合にはこれらの範囲外
の量を用いることを必要としてもよい。 【００２０】式Ｉの化合物は次の図式に従って製造され
、Ｘ，Ｙ及びＺは独立して水素、ヨード又はブロモであ
るが、但しＸ，Ｙ又はＺの少なくとも１つは水素ではな
く、Ｒ１〜Ｒ７は上で定義した通りである。 　　　反応図式１　　 【化１０】 【００２１】　　　反応図式２　　 【化１１】 【００２２】　　　反応図式３　　 【化１２】 【００２３】　　　反応図式４　　 【化１３】 【００２４】　　　反応図式５　　 【化１４】 【００２５】　　　反応図式６　　 【化１５】 【００２６】アミド誘導体（ＩＩＩ）を図式１に記載さ
れる通り製造する（米国特許第４，８２０，８３４号に
開示される方法による、この引例を引用する）。アリー
ル環の種々の置換基を含む３（Ｓ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−置換−５−アリール−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（米国特許第４，８２０，８
３４号、同第４，６２８，０８４号に記載される通り製
造、これらの引例を引用する）をアリール環に種々の置
換基を含むアリールアシルハロゲン化物又は無水物とア
ミン塩基、好適にはトリエチルアミンの存在下、塩化メ
チレン中で反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立して水素、ヨ
ード又はブロモであるが、但しＸ，Ｙ又はＺの少なくと
も１つが水素ではないアミド誘導体（ＩＩＩ）を得る。 同様に図式２に示される通り３（Ｓ）−アミノ−１，３
−ジヒドロ−１−置換−５−アリール−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンをインドールアシルハロゲ
ン化物とアミン塩基、好適にはトリエチルアミンの存在
下、塩化メチレン中で反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立し
て水素、ヨード又はブロモであるが、但しＸ，Ｙ又はＺ
の少なくとも１つが水素ではないアミド誘導体（ＩＶ）
を得ることができる。 【００２７】尿素誘導体（Ｖ）は図式３に記載される通
り製造する（米国特許第４，８２０，８３４号に開示さ
れる方法による）。アリール環に種々の置換基を含む３
（Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−置換−５−ア
リール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを
アリール環に種々の置換基を含むアリールイソシアネー
トと反応させてＸ，Ｙ及びＺが独立して水素、ヨード又
はブロモであるが、Ｘ，Ｙ又はＺの少なくとも１つが水
素ではない尿素誘導体（Ｖ）を得る。 【００２８】３種の経路は１２３Ｉ及び１２５Ｉ標識３
（ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−アロイルアミノ−１−
置換−５−アリール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（Ｉａ）及び（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロ−１−置換−２−オキソ−５−アリール−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（アリール
）尿素（Ｉｂ）の合成に対して開発されている。第１経
路（アミド及び尿素に対して各々図式４及び図式５に示
される）は１２７Ｉを１２３Ｉ（又は１２５Ｉ）に交換
による置換を含む。Ｘａ，Ｙａ及びＺａが独立して水素
又はヨードであるが、少なくとも１つが水素ではないア
ミド（ＩＩＩ）又は尿素（ＩＶ）を１５０〜２００℃、
好適には１８０〜１９０℃に於てＮａ１２３Ｉ（又はＮ
ａ１２５Ｉ）の水酸化ナトリウムと硫酸第二銅及び硫酸
アンモニウムの存在下、空気流下で０．５〜１０時間、
好適には約２時間加熱して１２３Ｉ（又は１２５Ｉ）を
もつ所望のアミド（Ｉａ）又は尿素（Ｉｂ）を低特異活
性（３０〜４００Ｃｉ／ミリモル）で得る。 【００２９】８０Ｂｒを１２３Ｉ（又は１２５Ｉ）に交
換することを含む第２経路もまた図式４及び図式５に記
載される。Ｘａ，Ｙａ及びＺａが独立して水素又はブロ
モであるが、但しＸａ，Ｙａ及びＺａの少なくとも１つ
が水素ではないアミド（ＩＩＩ）又は尿素（Ｖ）を１５
０〜２００℃、好適には１８０〜１９０℃に於てＮａ１
２３Ｉ（又はＮａ１２５Ｉ）の水酸化ナトリウム溶液と
硫酸第二銅及び硫酸アンモニウムの存在下、空気流下で
０．５〜１０時間、好適には約２時間加熱して１２３Ｉ
（又は１２５Ｉ）をもつ所望のアミド（Ｉａ）又は尿素
（Ｉｂ）を高特異活性（約２，０００Ｃｉ／ミリモル）
で得る。 【００３０】第３経路（図式６ａ及び６ｂに記載）は、
適当なトリ−アルキルスズ誘導体をＮａ１２３Ｉ（又は
Ｎａ１２５Ｉ）で放射性ヨード脱スタンニル化すること
を含む。Ｘｂがトリ−Ｃ１〜Ｃ５−アルキルスズであり
、Ｙｂ及びＺｂが水素であるアミド（ＩＩＩ）（又は尿
素）（３（Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−置換
−５−アリール−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを（トリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスズ）ベンゾエ
ートのＮＨＳエステルと反応させて製造）をＮａ１２３
Ｉ（又はＮａ１２５Ｉ）の水酸化ナトリウム溶液とＴＦ
Ａとクロルアミン−Ｔ（図式６ａ）あるいはヨードビー
ズ（商標）（図式６ｂ）の存在下１００〜１５０℃、好
適には約１３０℃に於て１５分〜５時間、好適には１時
間反応させて１２３Ｉ（又は１２５Ｉ）をもつ所望のア
ミド（Ｉａ）（又は尿素）を高特異活性（２，０００Ｃ
ｉ／ミリモル）で得る。他の放射性ハロゲン（例えばＮ
ａ１２２Ｉ，Ｎａ１３１Ｉ，Ｎａ７５Ｂｒ，Ｎａ７７Ｂ
ｒ，Ｎａ８２Ｂｒ又はＮａ２１１Ａｔ）の塩を利用して
式Ｉの適当に標識された化合物を製造することができる
ことは注目される。 【００３１】次の実施例は本発明を具体的に説明するた
めに示され本発明の範囲又は精神を限定するものとして
解釈するべきではない。 【実施例１】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン３（Ｓ）
−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１．０ｇ，３．７７ミリモル）（エバンス（Ｅ
ｖａｎｓ）等による１９８９年４月１１日に登録された
米国特許第４，８２０，８３４号に記載される通り得た
）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に溶解し、塩化４−ヨー
ドベンゾイル（１．０２ｇ，３．８３ミリモル）次にト
リエチルアミン（０．３８ｇ，３．７７ミリモル）で処
理した。この混合液を室温で３０分間攪拌し真空中で濃
縮した。残留物をシリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）によりクロマトグラフィー処理し、合わせた生成
物画分を真空中で蒸発乾固した。Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）
を加え、真空中で３回蒸発させた。残留物を石油エーテ
ルで摩砕し、真空中で蒸発乾固して標記化合物を得た（
ｍ．ｐ．６５〜１５０℃）。 ＴＬＣ：シリカゲル（５％Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）．
Ｒｆ＝０．４３ ＮＭＲ：構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４９５（Ｍ＋）分析　　Ｃ２
３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２・０．１Ｃ６Ｈ１４に対する計算値
：Ｃ，５６．２４；Ｈ，３．８８；Ｎ，８．３４実測値
：Ｃ，５６．０２；Ｈ，３．６９；Ｎ，８．１５【００
３２】 【実施例２】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンから交換
（１２７Ｉを１２３Ｉに）による［１２３Ｉ］３（Ｓ）
−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　テフロン
製ねじ蓋の付いた２ｍｌバイアルに３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン０．０２ｍｇ、硫酸第二銅０．３〜０．５
ｍｇ及び硫酸アンモニウム９．０〜１１．０ｍｇを秤量
した。０．１Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ１２３Ｉ（１〜
２０ｍＣｉ）を市販のバイアルから反応バイアルに微量
注射器により定量的に移した。市販のバイアルをアセト
ニトリル５０μｌで洗浄し、この洗浄液を反応バイアル
に加えて反応物のスラリーを生成した。密封したバイア
ルを窒素気流入口と木炭トラップ出口に取り付け、砂浴
中窒素下で加熱乾固した（１５分間１５０℃）。次に窒
素入口を空気入口に置き換え反応液を緩かな流れで１８
０〜１９０℃砂浴中で２時間加熱した。バイアルを冷却
しエタノール５０μｌずつで４回洗浄した。各洗浄液を
０．２２μｍアクロディスクフィルターにより５ドラム
バイアルに濾過した。この濾液を回転蒸発器により残留
物に減量した。次に残留物を実施例７に記載される通り
微細エマルジョンに処方した。蒸発の前に濾液をＨＰＬ
Ｃ分析すると９５〜９９％の放射能が［１２３Ｉ］３（
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイル
アミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンを生成したことを示した［
各々５０％のエタノールと水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）を
用いて流速１ｍｌ／分でイソクラチック勾配下１１．７
〜１１．９分で溶離した］。放射化学的収率は３５〜７
５％であった。 【００３３】 【実施例３】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ブロモベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの放射性
ヨード脱ブロム化による［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３
−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　工程Ａ　　３（Ｓ）
−１，３−ジヒドロ−３−（４−ブロモベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実施例１の
方法を用いて３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンと塩化４−ブロモベンゾイ
ルから標記化合物を製造した。 【００３４】工程Ｂ　　３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンの放射性ヨード脱ブロム化　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 テフロン製ねじ蓋の付いた２ｍｌバイアルに３（Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−３−（４−ブロモベンゾイルアミノ
）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン０．１０ｍｇ、硫酸第二銅０．３
ｍｇと硫酸アンモニウム９．０ｍｇを秤量した。０．１
Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ１２３Ｉ（１〜２０ｍＣｉ）
を市販のバイアルから反応バイアルに微量注射器により
定量的に移した。市販のバイアルをアセトニトリル５０
μｌで洗浄し、この洗浄液を反応バイアルに加えて反応
物のスラリーを生成した。密封したバイアルを窒素気流
入口と木炭トラップ出口に取り付けた。内容物を砂浴中
窒素下で加熱乾固した（１５分間１５０℃）。次に窒素
入口を空気入口に置き換え反応物を１８０〜１９０℃砂
浴中緩やかな空気流下で２時間加熱した。冷却後反応バ
イアルをエタノール１００μｌで洗浄した。ＨＰＬＣイ
ソクラチック溶離系は１．０ｍｌ／分の流れで水（０．
１％Ｈ３ＰＯ４）中３７％エタノールからなる。生成物
は７１〜８６分溶離し、ブロモ出発物質は５５〜６６分
溶離した。ＨＰＬＣ結果は放射化学的純度９８．７％を
示した。放射化学的収率は３９．５％であった。生成物
のＨＰＬＣ画分をウォーターズＣ−１８　　Ｓｅｐ−Ｐ
ａｋカートリッジを用いて濃縮した。このカートリッジ
をエタノール１０ｍｌで調製し次に水による洗浄液１０
ｍｌで調製した。ＨＰＬＣ生成物画分を２０ｍｌの水で
洗浄したカートリッジにつけた。次にこのカートリッジ
を逆にし、エタノール０．５ｍｌ数部で洗浄した。大部
分の放射性生成物を第２、第３画分で集めた。 【００３５】 【実施例４】３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−［４−
（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミノ］−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの放射性ヨード脱スタンニル化による［１
２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨー
ドベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン　　　　　　
　　　　　　工程Ａ　　３（Ｓ）−（−）−アミノ−１
，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの遊離塩基の生成　
　３（Ｓ）−（−）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンカンファスルホネート塩に１０％ＮａＨＣ
Ｏ３（ｗ／ｖ）５ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌを加えた。 相を十分混合し分離した。水相を酢酸エチル１０ｍｌず
つで２回再抽出した。遊離アミンを含む有機層を合わせ
Ｈ２Ｏ３ｍｌと食塩水３ｍｌで洗浄した。有機層を無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し真空中で濃縮乾固した。このアミ
ンを乾燥後直接使用した。 【００３６】工程Ｂ　　３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの製造　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 テフロン製ねじ蓋と磁気攪拌棒の付いた４ｍｌのホィー
トンバイアルにＮ−ヒドロキシスクシンイミジル−４−
（トリ−ｎ−ブチルスズ）ベンゾエート（ＮＨＳエステ
ル）（ザルツキー（Ｚａｌｕｔｓｋｙ），Ｍ．Ｒ．及び
ナルラ（Ｎａｒｕｌａ），Ａ．Ｓ．Ａｐｐｌ．　Ｒａｄ
ｉａｔ．　Ｉｓｏｔ．　第３８（１２）巻１０５１〜１
０５５頁、１９８７年）１０１．６４ｍｇ（０．２０ミ
リモル）を加えた。３（Ｓ）−（−）−アミノ−１，３
−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．２５ミリモル）を
ＤＭＦ３ｍｌで稀釈した。この溶液をホィートンバイア
ル中でＮＨＳエステルに加えた。乾燥トリエチルアミン
を滴下してこの溶液をｐＨ８に調整した。 この密封した反応液を室温で４８時間攪拌し、更にトリ
エチルアミンを加えて（添加合計約０．１０ｍｌ）ｐＨ
８〜９に維持した。この反応液を分析用ＴＬＣ（シリカ
ゲルによる５０％酢酸エチル／ヘキサン、生成物Ｒｆ＝
０．５０）で監視した。ＮＭＲ分析は構造と一致した。 【００３７】工程Ｃ　　３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）−ベンゾイルアミ
ノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの放射性ヨード脱スタンニル化
　　クロラミン−Ｔ酸化剤法　　テフロン製ねじ蓋の付
いた０．３ｍｌの三角バイアルに３（Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−３−［４−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ベンゾイ
ルアミノ］−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン９．３０ｍｇ（１４μモ
ル）、クロラミン−Ｔ（ＣＡＴ）１０．３ｍｇ（４５μ
モル）、０．１Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ１２３Ｉ１．
７ｍＣｉ、攪拌棒及びＴＦＡ１００μｌを加えた。バイ
アルを密封し、１３０℃（砂浴）で１時間攪拌しながら
加熱した。 冷却した後分析をＨＰＬＣ［水（０．１％Ｈ３ＰＯ４）
中４３％エタノール１ｍｌ／分］で行なった。生成物の
放射能率（２５〜２６．５分で溶離）は１６％であり放
射能の４０％は未反応Ｎａ１２３Ｉとして残った。 【００３８】ヨードビーズ（商標）酸化剤法　　　　テ
フロン製ねじ蓋の付いた０．３ｍｌ三角バイアルに３（
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−［４−（トリ−ｎ−ブチ
ルスズ）ベンゾイルアミノ］−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン３２．
０ｍｇ　、ヨードビーズ（商標）（ピアスから購入）、
０．１Ｎ水酸化ナトリウム中Ｎａ１２３Ｉ２．４４ｍＣ
ｉ、攪拌棒及びＴＦＡ１００μｌを加えた。密封した反
応液を攪拌し１３０℃（砂浴）で１時間加熱した。冷却
した後ＨＰＬＣ分析を行った。全放射能１５％を示す放
射能ピークは２６．５分で溶離した。反応混合液のＨＰ
ＬＣ注入液の冷却３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（
４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンによ
るスパイキングはピークが所望の生成物であることを確
認した。放射能４９％を示す副生成物は６．５〜７分で
溶離した。 反応混合液の注入液の冷却４−ヨード安息香酸によるス
パイキングは出発物質の環外アミド結合が強酸性ＴＦＡ
媒質中でスズ基の放射性ヨード脱スタンニル化の前か後
に加水分解されていることを示した（［１２３Ｉ］４−
ヨード安息香酸を生成し６．７〜７分で溶離した）。 【００３９】 【実施例５】［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン工程Ａ　　３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３
−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　実施
例１の方法を用いて３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１
，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとＮ−ヒドロキシス
クシンイミジル−３−ヨードベンゾエートから標記化合
物を製造する。 工程Ｂ　　交換（１２７Ｉを１２３Ｉに）による［１２
３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨード
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン　　　　　　　
　　　　　　　　　　　実施例２の方法を用いて３（Ｓ
）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨードベンゾイルア
ミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンから標記化合物を製造する。 【００４０】 【実施例６】［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 工程Ａ　　３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨ
ードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−（２−フル
オロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンの製造　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実施例１の方法を用い
て３（Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オンと塩化３−ヨードベンゾイルから
製造する。 工程Ｂ　　交換（１２７Ｉを１２３Ｉに）による［１２
３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（３−ヨード
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−（２−フルオロ
フェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン　　実施例２の方法を利用して３（Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−３−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メ
チル−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンから標記化合物を製造する
。 【００４１】 【実施例７】［１２３Ｉ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−
ヨードフェニル）尿素　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　工程Ａ　　（Ｒ）−Ｎ
−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル
）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿素の製造　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　標記化合物を米国特許第４，８２０，８３４
号に記載される通り製造した。 工程Ｂ　　（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル
）尿素の放射性ヨード脱ブロム化による［１２３Ｉ］Ｒ
−Ｎ（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ’−（３−ヨードフェニル）尿素　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　実施例３Ｂの方法を用
いて（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ）−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−Ｎ’−（３−ブロモフェニル）尿
素から標記化合物を製造する。 【００４２】 【実施例８】［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンのＩＶ微細エマルジョンへの混合　　　　　　　　
　　　　ＩＶ微細エマルジョン処方は２０％（ｗ／ｗ）
の油と化合物と８０％の水相からなる。５ドラムバイア
ル中で実施例２の標記化合物を５０／５０（ｗ／ｗ）の
大豆油／サフラワー油混合液である油相に溶解した。水
相はＬ−α−ホスファチジルコリン（純度９９％）、グ
リセリン（ＵＳＰ）及び水（滅菌濾過、２回蒸留）を含
む。放射性トレーサーを油相と混合した後、水相を加え
、２相を水性分散液が生成されるまで十分に混合した。 次にこの物質をミクロフルイジザー（モデルｎｏ．１１
０−Ｓ．ミクロフルイディクス社）で微細エマルジョン
に処理した。最終組成物：油及び放射性トレーサー（２
０．０％）、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（１．２５
％）、グリセリン（２．０％）及び水（７６．７５％）
を得るように各成分の量を選択した。 【００４３】 【実施例９】生化学及び生物学的研究 試験管内結合検定 ［３Ｈ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシアミド（８６．８Ｃｉ／ミリモル、ニューイングラ
ンドヌクレアから入手）あるいは［１２３Ｉ］３（Ｓ）
−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンを用いる飽和研究をチャング（
Ｃｈａｎｇ）等、モル．ファルマコル（Ｍｏｌ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ）第３０巻２１２〜２１７頁、１９８６年
の方法を利用して実施した。ラットあるいはウサギを安
楽死させた後直ちに膵臓を取り除き、氷冷緩衝液（５０
ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ　ＭｇＣｌ
２、ＤＴＴ、２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ及び０．１４ｍｇ／ｍ
ｌバシトラシン）に入れた。この組織（０．５ｇ膵臓）
を氷冷トリス緩衝液２００ｍｌで均一化した。アリコー
ト（０．１ｍｌ）をトリス緩衝液中種々の濃度の放射性
配位子に加え、室温で６０分間温置し、ＧＣ−フィルタ
ーで濾過した。氷冷トリス緩衝液（５ｍｌずつで２回）
で洗浄した後、フィルターを風乾し、ベックマンＬＳＣ
−５０００の液体シンチレーション反応混液（ＰＣＳ．
アマーシャム）１０ｍｌで計数した。データをモル濃度
に換算しＳＣＡＦＩＴにより分析し、データをスキャッ
チャードの方法で表わす。放射性ヨウ素化生成物の比放
射能はトリチウムを入れた配位子で得たものと同じ受容
体濃度を得たものとして決定した。 【００４４】生体内分布剖検 ラットまたはウサギに於て［３Ｈ］（Ｒ）−Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミドあるいは［１２３Ｉ
］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベン
ゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン−２−オン［２０％ＥｔＯＨと
１％ＢＳＡを含む５０ｍＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）中］１
０μＣｉを尾静脈により静脈内投与した。動物を種々の
時間（１５分から２時間まで）に安楽死させ関係の臓器
を検定のために取り除いた。生検試料を１２３Ｉ標識放
射性配位子に対してオートガンマカウンター（５０％計
数効率）で計数した。トリチウムを入れた放射性配位子
に対してラットとウサギでは臓器の１０〜５０ｍｇ試料
をラットではＣＮＳの数領域（皮質、脚間核及び黒質）
をプロトゾール（商標）（ニューイングランドヌクレア
）に可溶化した。液体シンチレーション反応混液を加え
、試料を１６時間暗順応させ、次に自動クエンチ補正の
ついた液体シンチレーションカウンタで計数した。結果
は少なくとも５匹の動物の平均であり、％−線量／ｇ（
湿潤量）として表わした。受容体仲介結合は放射性配位
子の比放射能を（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボキサミド０．４ｍｇ／ｋｇを加えることにより稀
釈して定量した。更に［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンによる研究として（Ｒ）−Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキシアミド（１ｍｇ／ｋｇ）を放
射性配位子注入の１５分後に腹腔内に前注入した。 【００４５】イメージングケトアミン／アセプロマジン
麻酔したラットを前方あるいは後方の動態（１２８×１
２８×１６）画像に置いた。低エネルギー多目的コリメ
ータの付いた１２３Ｉがピークの大視野ガンマカメラを
使用した。［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン０．２ｍＣｉを静脈投与した後直ちに３１分画像を得
た。肝のみの可視化を可能にするために非遮断ラットに
９９ｍＴｃ−アルブミンコロイド０．１２５ｍＣｉを注
射した。静止１分画像（１２８×１２８×１６）を得、
次に動物を動かさずに［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンを注射しイメージングを記載した通り進め
た。 ケトアミン／キシラジン麻酔したウサギ及びアフリカグ
リーンザルを前向きに置きウサギに［１２３Ｉ］（Ｓ）
−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミ
ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン０．５ｍＣｉ、サルに１．３ｍ
Ｃｉを静脈注射した後ラットのようにイメージングした
。全ての遮断研究には（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキシアミド１ｍｇ／ｋｇの同時注射を用い
た。経時的分布を決定し膵臓の可視能を最大にするため
にコンピュータ解析を用いた。使用し得る場合膵臓の可
視化を更に最大にするために９９ｍＴｃ−アルブミンコ
ロイド肝画像を［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒド
ロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン画像から差し引いた。減少したデータを時間の関
数として関心領域（ＲＯＩ）の計数率として表わした。 【００４６】試験管内結果 ［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンはラット
膵臓からのＣＣＫ−Ａ受容体に対して［３Ｈ］（Ｒ）−
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドより３
倍低い親和性を示す。膵臓のＣＣＫ−Ａ受容体の濃度は
ラット及びウサギで定量した。ラットの平均濃度（Ｒｏ
＝１５０±３２ピコモル／ｇ組織）はウサギの膵臓で定
量したもの（Ｒｏ＝１２．３ピコモル／ｇ組織、２測定
の平均）より１２倍高い。ウサギの膵臓からのＣＣＫ−
Ａ受容体に対する［３Ｈ］Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボキシアミドの親和性はラット膵臓のＣＣＫ−Ａ
受容体を用いて定量したものと一致する。 【００４７】生体内結果 ラットの膵臓に於ける［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オンの経時的局在化を表２に示す。（Ｒ）−Ｎ−（
２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドの同時注入は
局在化が６０〜７０％低下する（表３）。 【００４８】 【表２】静脈注射後のラット膵臓に於ける［１２３Ｉ］
３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾ
イルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布（９５％信頼間
隔に於ける誤差範囲） 時間（分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
％線量／ｇ１５　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２．０７　±　０．４６３０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１．９０　±　０．７１６０　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．１４　±　０．１３【表
３】（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシ
アミド０．４ｍｇ／ｋｇを同時静脈注射後のラット膵臓
に於ける［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３
−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
の分布（９５％信頼間隔に於ける誤差範囲） 時間（分）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　％線量／ｇ１５　　　　　　　　　　　　　　　　０
．５７４　±　０．０６５３０　　　　　　　　　　　
　　　　　０．７２７　±　０．１８６０　　　　　　
　　　　　　　　　　０．４７２　±　０．０８５【０
０４９】注入３０分後に於ける種々の関心領域の［１２
３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−ヨード
ベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布を表４及
び表５に示す。 【表４】１０μＣｉ静脈注射３０分後に於けるラットの
［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの生体分
布（９５％信頼間隔に於ける誤差範囲）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　器　　官　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　％線量／ｇ血　　液　　　　　　　　　　　０．３
０７　±　０．０５１筋　　肉　　　　　　　　　　　
０．３１９　±　０．０８６膵　　臓　　　　　　　　
　　　２．５４　　　±　０．９３肝　　臓　　　　　
　　　　　　１．９６　　　±　０．５６膵臓活約筋　
　　　　　　１．２５　　　±　０．３３横行結腸　　
　　　　　　　０．５０　　　±　０．１８下行結腸　
　　　　　　　　０．４１８　±　０．０７３Ｓ字結腸
　　　　　　　　　０．５００　±　０．１３【表５】
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミ
ド０．４ｍｇ／ｋｇと１０μＣｉの同時静脈注射３０分
後に於けるラットの［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの生体分布（９５％信頼間隔に於ける誤差範
囲） 器　　官　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　％
線量／ｇ血　　液　　　　　　　　　　　０．２３６　
±　０．０３筋　　肉　　　　　　　　　　　０．２７
１　±　０．０４膵　　臓　　　　　　　　　　　０．
９００　±　０．２２肝　　臓　　　　　　　　　　　
１．６９　　　±　０．３９膵臓活約筋　　　　　　　
０．７０５　±　０．１９横行結腸　　　　　　　　　
０．３８４　±　０．０６下行結腸　　　　　　　　　
０．４３４　±　０．１２Ｓ字結腸　　　　　　　　　
０．６００　±　０．４７【００５０】膵臓のほかに幽
門括約筋領域に特定の局在化が得られる。十二指腸と結
腸に一貫して高い局在化が得られるが、局在化の著しい
遮断は示さなかった。血液と肝臓に対する膵臓の放射能
比は膵臓の生体内画像が十分得られる局在化を意味して
いる。［３Ｈ］（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボキシアミドにより２．１％線量／ｇが膵臓に局在
し９０％が受容体仲介であった（担体（Ｒ）−Ｎ−（２
，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１
Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド１ｍｇ／ｋｇを
同時注入した場合０．２５％線量／ｇ）。ラットに於て
［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（４−
ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分布画
像を静脈注射３０分後に得た。生検試料の放射能もまた
オーートガンマカウンターと線量キャブリレータで定量
した。これらの結果は［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンが受容体仲介機構によって膵臓に局在する
ことを示した。結果は表４及び５に示したものと一致し
た。 【００５１】前述の明細書は本発明の原理を教示し、実
施例は具体的に説明するものであるが、本発明の実施は
特許請求の範囲とそれに相当する範囲であれば本明細書
で記載した操作及びプロトコールのその時々の変更、応
用、修正、欠除又は追加の全てを含むことは理解される
であろう。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 （式中Ａは 【化２】 である。Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖又は分枝鎖アルキル
   、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８，（ＣＨ２）ｎＯＨ，（ＣＨ
   ２）ｎＣＮ，（ＣＨ２）ｎＮＲ９Ｒ１０， 【化３】 【化４】 である。Ｒ２はＨ，−ＯＨ，−ＮＯ２，Ｆ，Ｃｌ，ＳＯ
   ３Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、（ＣＨ２）ｐＣ
   ＯＯＲ８又は（ＣＨ２）ｐＮＲ９Ｒ１０である。Ｒ３は
   Ｈ，−ＯＨ，−ＮＯ２，ＣＦ３，Ｆ，Ｃｌ、低級アルキ
   ル又は低級アルコキシである。Ｒ４はＨ，−ＯＨ，−Ｎ
   Ｏ２，ＣＦ３，ＣＮ，Ｆ，Ｃｌ、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ８又は（ＣＨ２）ｐＮ
   Ｒ９Ｒ１０である。Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は独立してＨ又
   は１２２Ｉ，１２３Ｉ，１２５Ｉ，１３１Ｉ，７５Ｂｒ
   ，７７Ｂｒ，８２Ｂｒ，２１１Ａｔからなる群から選択
   される放射性核種である。但しＲ５，Ｒ６及びＲ７の少
   なくとも１個はＨではない。Ｒ８はＨ又は低級アルキル
   である。Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ又は低級アルキル
   である。ｎは１〜４である。ｍは１〜２である。ｐは０
   〜４である。）で表わされる化合物又はその医薬的に使
   用し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ａが 【化５】 であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ５が１２３Ｉ，１２５
   Ｉ又は１３１Ｉであり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６及びＲ
   ７がＨである請求項１記載の化合物又はその医薬的に使
   用し得る塩。
3. 【請求項３】　　［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒ
   ドロ−３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチ
   ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
   ２−オン、［１２３Ｉ］３（Ｓ）−１，３−ジヒドロ−
   ３−（４−ヨードベンゾイルアミノ）−１−メチル−５
   −（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
   アゼピン−２−オン及び［１２３Ｉ］（Ｒ）−Ｎ−（２
   ，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
   ル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ
   ’−（３−ヨードフェニル）尿素から選択される請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】　　請求項１記載の化合物の有効量を、診
   断用イメージングを必要としている哺乳類に投与するこ
   とを特徴とする哺乳類のコレシストキニン−Ａ受容体を
   持つ組織の診断用イメージング方法。
5. 【請求項５】　　請求項１記載の化合物の有効量を、診
   断用イメージングを必要としているヒトに投与すること
   を特徴とするヒトのコレシストキニン−Ａ受容体を持つ
   組織の診断用イメージング方法。
6. 【請求項６】　　請求項１記載の化合物の有効量を、診
   断用イメージングを必要としているヒトに投与すること
   を特徴とするヒトの膵臓及び胆嚢の診断用イメージング
   方法。
7. 【請求項７】　　請求項１記載の化合物の有効量を、診
   断用イメージングを必要としているヒトに静脈内投与す
   ることを特徴とするヒトの膵臓及び胆嚢の診断用イメー
   ジング方法。
8. 【請求項８】　　請求項１記載の化合物の有効量を、評
   価を必要としているヒトに投与することを特徴とするヒ
   トの胃腸管障害の評価方法。
9. 【請求項９】　　請求項１記載の化合物の有効量を、評
   価を必要としているヒトに経口投与することを特徴とす
   るヒトの胃腸管障害の評価方法。
10. 【請求項１０】　　定量に請求項１記載の化合物の有効
    量を、必要とする哺乳類に投与することを特徴とする哺
    乳類組織のコレシストキニン−Ａ受容体の検出及び定量
    方法。