JP2017526736A - Cck2/ガストリン受容体拮抗薬としてのベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、CCK2/ガストリン受容体拮抗薬として有用な新規のベンゾジアゼピン誘導体、それらの調製、およびCCK2/ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症によるかまたはそれに関連した病気、および胃酸関連の病気の治療または予防におけるそれらの使用に関する。
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は−OR6または−SR6である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である。任意に、1つ以上の薬学的に受理可能な補形薬を含むことができる。
好ましくは、WとXは両方ともHである。
例えば、組成物は、化学式(C)の化合物、
Yは−O−、または−S−;
また、R7は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位であるものを含んでもよい。
化学式(C)の化合物は化学式(D)の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩であって、R1、R2、L、YおよびR7は上に定義された通りであるものであることができる:
カリウム競合型酸阻害剤は、例えばレバプラザン(revaprazan)またはTAK−438であることができる。
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
Yは−O−、または−S−である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
また、R7は、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位である。
いくつかの実施態様では、鎮痛剤とともに適用することにより疼痛の治療での使用のための発明の医薬品組成物または化合物を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
いくつかの実施態様では、発明は、鎮痛剤と共同して発明の治療上有効な量の医薬品組成物または化合物の投与を含む、その必要のある被検者の痛みを治療する方法を提供する。投与は、単一の剤形または別々の剤形で、同時に、連続してまたは別々にされてもよい。
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は、−OR6、−SR6、−OC(O)R7または−SC(O)R7である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、また任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である;
また、R7は、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部位である。
(S)−鏡像異性体も対応するキラルの分割によって生産されることが理解されるだろう。
本出願の明細書の中で使用される用語の意味は、下に説明される、本発明は詳細に記述される。
脂肪族部位の任意の置換基についてここに定義されるように、アルキルはここに定義された通りであり、従って、任意に置換されてもよい。
特記の無い限り、多数の置換基が存在する場合には、置換基は同じか異なることができる。
略語
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N’−ジイソプロピルエチル・アミン
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
DMS:ジメチル硫酸塩
GC:ガスクロマトグラフィー
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeI:メチルヨーダイド
MTBE:メチルターシャリ−ブチル・エーテル
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV:紫外線
HPLCはAgilent/HP 1100逆相HPLCシステムで実行された。
NMRスペクトルは、QNP(1H/13C/19F/31P/クリオプローブ)を備えた400Mz Bruker Avance 111分光計、またはデゥアル(1H/13C)を備えた500Mz Bruker Avance 111 HD分光計で記録された。
元素分析(CHN)は、Exeter Analytical CE-440 元素分析計で行なわれた。
XPRDスペクトルはPananalytical X'pert Pro 回折計で得られた。
(TR1)の合成
(TR1)は以下のスキーム1によって合成された。出発原料3、4および7を変化させることによって、式(A)および(B)の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。
スキーム1
3−メチル−2−ブタノン(250 mL、201.3g、2.34モル)、パラホルムアルデヒド(84.2g、2.80モル)およびトリフルオロ酢酸(365 mL、4.77モル)の混合物は、90℃で7時間、窒素雰囲気下で加熱された。得られた溶液は、0−5℃に冷却され、0−5℃に温度を維持しつつ2Mの水酸化ナトリウム溶液で中和された。その混合物はジクロロメタン(3×1L)で抽出された。一緒にされた抽出物は、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下で溶剤を注意深く除去して油(260g)を得た。粗製生成物は90℃/50mmHgで15cmのフェンスキ(Fenski)充填塔を通して蒸留され、2つの主留分を与えた。フラクション1は、ガスクロマトグラフィー(GC)により89.7%の純度で71.5gを含み、またフラクション2はGCにより95.6%の純度で75.7gを含むとされた。フラクション2は次のステップで使用された。
化合物1(75.7g、652ミリモル)が無水メタノール(400 mL)に溶かされ、−10℃に窒素雰囲気下で冷却された。温度を−10℃に維持しつつ、臭素(104.1g、652ミリモル)が30分(min)間で暗やみの中でゆっくり加えられた。その後、その混合物は0℃で1時間撹拌された。GCは、出発原料のトレース量以外が消費され、95%の生成物成分が生じたことを示した。酢酸エチル(600 mL)が加えられた。また、混合物は冷水(600 mL)で洗われた。水層が塩化ナトリウムで飽和され、ジエチルエーテル(4×300 mL)で抽出された。一緒にされた酢酸エチルおよびジエチルエーテル抽出物は、10%の炭酸ナトリウム溶液(300 mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶剤は40℃で真空下で取り除かれ、青白いオレンジ/赤色の油(118.6g)を与えた。
ジクロロメタン(530 mL)中のイミダゾール(43.0g、631ミリモル)の溶液は、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、−15℃から−20℃に冷却された。化合物2(102.7g、527ミリモル)が加えられ、透明な溶液が得られた。ターシャリーブチル−ジメチル−シリル塩化物(91.1g、604ミリモル)が、温度を−15℃から−20℃に維持しつつゆっくりと加えられた。その後、その混合物は2.5時間その温度で撹拌された。少量の水でクエンチされたサンプルのGCは、化合物2がすべて消費されたことを示した。水(500 mL)が加えられた。また、下層の有機質層が除去され多くの水(2×500 mL)で洗われた。一緒にされた水層はジエチルエーテル(2×800 mL)で逆抽出された。一緒にされたジクロロメタンおよびジエチルエーテル層は、硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で溶剤を除去して油(187g)を与えた。シリカゲル(3kg)、ヘキサン中の1%トリエチルアミン中のスラリーパックを通して、溶出剤としてヘキサン中の3%の酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーにより、生成物を提供した。フラクションは真空下で溶剤がストリップされ、ほぼ無色の油(113.8g、GCによる94.2%A)を与えた。より少ない純粋なフラクションも、溶剤を除去し、33g(GCによる85%A)を与えた。
2−ブロモピリジン(307.6g、1.95モル)がトルエン(1.2L)に溶かされ、窒素雰囲気下で−60℃に冷却された。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M;1190 mL、1.91モル)は、温度を−60℃以下に維持しつつゆっくり加えられた。その混合物はその温度で15分撹拌された。小量のクエンチされたサンプルのGCは、ほとんどの2−ブロモピリジンが消費されたことを示した。トルエン(590 mL)中の2−アミノベンゾニトリル(100g、0.85モル)の溶液は、温度を−60℃以下に維持しつつ20分でゆっくり加えられた。室温にその混合物を一晩暖まらせた。その混合物は3M塩酸(1.9L)へ注がれ、1時間室温で撹拌された。有機質層は1M塩酸で抽出され除去された。一緒にされた水層はトルエン(500 mL)で洗われた。その後、酸性溶液は温度を0から5℃に維持しつつ25%のアンモニア水でpH=9にされた。その混合物はその温度で1時間撹拌された。結果として生じる沈殿はろ過され、水で洗われ、乾燥され、黄色/褐色粉末(171g、GC=95.7%(合計の未訂正のエリア%)でピーク後ほぼ4.3%Aを示した。これは、次のステップで直接使用された。
ジターシャリーブチル重炭酸塩(56g、257ミリモル)は、窒素雰囲気下でアセトニトリル(150 mL)中のメチル3−アミノ安息香酸塩(19.4g、128ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(33.2g、257ミリモル)の溶液に加えられた。その混合物は70℃で65時間(週末中)加熱された。薄層クロマトグラフィー(TLC;ヘキサン中の50%酢酸エチル溶出液)は、ほとんどトレース以外のメチル3−アミノ安息香酸塩(Rf=0.65)が消費され、新しい成分(Rf=0.8)が生じたことを示した。混合物を真空下でストリップしてアセトニトリルとN,N−ジイソプロピルエチルアミンを除去して、オレンジ色の油を得た。粗製生成物はヘキサン(3倍溶)に溶かされ/トリチュレートされた。混合物は4℃(冷蔵庫内)で1時間静置され、固体を完全に生じさせた。その混合物はろ過され、少量の冷ヘキサンで洗われた。固体は1時間ヘキサン(100 mL)の中でスラリーにされ、次いで再度濾過された。生成物は、真空下で1晩乾燥され、浅黄色/クリーム色の固体(19.5g)を与えた。
水素化ナトリウム(60%油中懸濁液;7.72g、193ミリモル)は、10℃以下の温度を維持しつつ、乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(250 mL)中に化合物5(19.4g、77.2ミリモル)の溶液に段階的に加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、1時間撹拌された。その混合物は、5℃まで再度冷やされ、その温度で30分にわたり沃化メチル(35.6g、251ミリモル)が滴加された。その後、室温にその混合物を暖まらせ、2時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の20%の酢酸エチル溶出液)は、反応が完了していることを示した。化合物5およびメチル化生成物の両方はTLCによって同じRf=0.55を持っていた。しかしながら、ニンヒドリンで展開した際に、化合物5だけが有色のスポットを生成した。ほとんどのN,N−ジメチルホルムアミドは、高真空下で除去され、残渣は酢酸エチル(700 mL)と5%重炭酸ナトリウム溶液(250 mL)の間で分割された。その後、有機質層は水(5×100mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、油(21.7g)にストリッピングした。油はメタノール(420 mL)に溶かされ、5℃まで冷却し、1Mの水性水酸化リチウム溶液(78 mL、78ミリモル)を加えた。その後、その混合物は、室温で夜通し撹拌された。1Mの水酸化リチウム溶液(38 mL、38ミリモル)をさらに追加し、混合物が1時間撹拌された。ほとんどのメタノールは真空下で除去され、さらに水(400 mL)を加えて、ヘキサン中の33%酢酸エチル(150 mL、次いで75 mL)で洗った。撹拌された溶液は、キャリブレートされたpH計でpH=4.0に非常に注意深く調節され、5M塩酸をゆっくりと滴下した(過剰酸性化は、結果的にBOCグループの除去をもたらした)。その混合物は酢酸エチル(2×200 mL)で抽出された。一緒にされた有機質層は塩水(200 mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ油(19.3g)にストリッピングされた。油は1時間0℃で撹拌しつつ、ヘキサン中の5%の酢酸エチル(170 mL)から結晶化した。生成物はろ過され、少量の冷ヘキサンで洗われ、真空下30℃で1晩乾燥し、クリーム色の粉末(15.5g)を得た。TLC(50%のトルエン、40%の酢酸エチル、10%のギ酸溶出液)は、Rf=0.75のメチル化されたエステル中間物と比較して、Rf=0.60の加水分解生成物を示した。
トリエチルアミン(7.05g、69.7ミリモル)は窒素雰囲気下でアセトン(120 mL)に化合物6(15.2g、60.5ミリモル)の溶液に加えられ、得られた溶液は、0−5℃に冷却した。アセトン(20 mL)中のエチル・クロロホルメート(8.19g、75.5ミリモル)の溶液が、0−5℃に温度を維持しつつ滴加された。その混合物は30分間この温度で撹拌され、その間に沈殿が生じた。水(20 mL)中のアジ化ナトリウム(5.9g、90.6ミリモル)の溶液は、0−5℃に温度を維持しつつ滴加された。その混合物は1時間その温度で撹拌された。TLC(50%のトルエン、40%の酢酸エチル、10%のギ酸溶出液)は、化合物16(Rf=0.60)がすべて中間体の有機アジ化物(Rf=0.75)に変換されたことを示した。その溶液は、トルエン(150 mL)および水(300 mL)の撹拌された混合物へ注がれた。トルエン層は除去され、塩水で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液が、有機アジ化物が熱により非常に不安定になりえるので、溶液が蒸発してより高い濃度にならないように注意した。乾燥したトルエン溶液は2時間窒素雰囲気下で還流(約105℃)に加熱された。ガス発生は約70℃の温度から見られた。TLCは、中間体の有機アジ化物がすべて消費されたことを示した。その溶液は、高真空下で黄色の油(13.8gおよびGC純度=96.9%A)にストリッピングされた。この湿気感受性材料は4℃で窒素下で使用されるまで貯蔵された。
トルエン(2.5L)中のベンジル・カルバマート(82.1g、0.54モル)、グリオキシル酸一水化物(50g、0.54モル)およびベンゾトリアゾール(64.7g、0.54モル)の混合物は、2時間加熱環流されディーンスターク管水を除去した。水流出が終わる前に、合計23 mLの水が最初の1時間に集められた。混合物を室温に冷却し、生じた固体をろ過し、ジエチルエーテル(200 mL)で洗った。湿っている濾過ケーキは40℃/50mmHで1晩乾かされ、クリーム色の粉末(134.9g)を得た。
ジクロロメタン(300 mL)中の化合物4(16.39g、82.7ミリモル)および化合物8(35.97g、110.2ミリモル)の混合物は、窒素雰囲気下で0℃まで冷却された。4−ジメチルアミノピリジン(1.2g、9.8ミリモル)と、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(23g、120.0ミリモル)を、混合物に加えた。混合物は0℃で10分撹拌され、次に室温に暖められ、さらに10分間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、化合物4(Rf=0.60)がすべて消費され、新生成物(Rf=0.20)が生じたことを示した。その混合物は真空下で溶剤をストリッピングし、次に酢酸エチル(300 mL)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(300 mL)の間で分割された。有機質層は塩水(100 mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、油(65g)にストリッピングされた。この粗製品は、次のステップで直接使用された。
粗製品の化合物9(65g)はアンモニア飽和メタノール(710 mL)に溶かされ、1時間室温で撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、化合物9(Rf=0.20)が消費され、必要な生成物(Rf=0.15)が、副産物(Rf=0.5)と共に生じたことを示した。その溶液は真空下で溶剤(およびアンモニア)をストリッピングし、酢酸(450 mL)に溶かされた。この溶液は4時間室温で撹拌された。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空下でストリッピングされ、次に、クロロホルム(300 mL)と1Mの水酸化ナトリウム溶液(200 mL)の間で分割された。有機質層は、塩水(200 mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空下でストリッピングされ、油を与えた。粗製品の油は酢酸エチル(100 mL)に溶かされ、夜通し結晶化させた。その混合物はろ過され、少量の氷冷酢酸エチルおよびヘキサン(100 mL)で洗われた。生成物は40℃で1晩真空下で乾燥され、黄褐色の固体(15.9g)を与えた。
化合物10(14.6g、37.8ミリモル)は乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶かされ、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中の60%の分散液;1.96g、49.0ミリモル)が、0−5℃に温度を維持しつつ段階的に加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、1時間撹拌された。その間に懸濁液が形成された。混合物は0−5℃に再度冷却され、10℃以下に温度を維持しつつ、ゆっくりと化合物3(33.9g、109.6ミリモル)が加えられた。その後、室温にその混合物を暖まらせ、1時間撹拌された。ほぼ透明な溶液が得られた。少量のクエンチサンプルのTLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、化合物10(Rf=0.15)が消費され、新しい化合物(Rf=0.55)が形成されたことを示した。その混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)へ注がれ、次に、ほとんどのジメチルホルムアミド(および水)を除去するために高真空下でストリッピングされた。残渣はジクロロメタン(150 mL)に溶かされ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5×150 mL)で洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、油にストリッピングされた。ヘキサン中1%のトリエチルアミンでスラリーパックされたシリカゲル(500g)によるクロマトグラフィーで、ヘキサン中の20%から50%へ増加する酢酸エチルを溶出剤として使用し、生成物を提供した。有効なフラクションを真空下で溶剤をストリッピングして、浅黄色固体を得た。生成物はヘキサン中でトリチュレートされ、ろ過され乾かされて粉末(19.2g)を与えた。
化合物11(19.0g、30.90ミリモル)は乾燥したジクロロメタンに溶かされ、−10℃に窒素雰囲気下で冷却された。この溶液は−10℃から0℃に温度を維持しつつ、臭化水素ガスでゆっくり飽和させた。混合物は急速に、油を外に出し、フラスコの側面へくっついた。その後、その混合物は0℃で2時間撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、化合物11(Rf=0.9)が消費され、新しい成分(Rf=0.40)が生じたことを示した。水が混合物に加えられ、5分間撹拌され、ついで層が分離された。水層は飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8へ塩基化された。この溶液は塩化ナトリウムで飽和され、次に、クロロホルム(3の×750 mL)で抽出された。一緒にされたクロロホルム抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、油にストリッピングされた。高真空下で、油はガラス様の発泡固体(11.6g)を形成した。
13CNMR(100MHz、CDCl3)δ 209.1(q)、169.7(q)、155.6(q)、148.9(CH)、142.3(q)、136.8(CH)、132.1(CH)、130.5(CH)、128.7(q)、124.7(CHx2)、124.3(CH)、122.0(CH)、70.6(CH2)、70.2(CH)、56.0(CH2)、49.5(q)、21.0(CH3)および20.7(CH3)ppm.
プラスイオン・エレクトロスプレイによる質量スペクトルM+H=367.1764m/z、(理論値:組成物C20H23N4O3について367.1765m/z)
ジクロロメタン(28 mL)中の化合物12(3.41g、9.31ミリモル)の溶液は−10℃に窒素雰囲気下で冷却された。ジクロロメタン(10 mL)中の化合物7(1.74g、7.01ミリモル、化合物12の低い純度のため0.75モル当量しかない)の溶液は、温度を−5℃から−10℃の間に維持しつつゆっくり加えられ、次いで混合物は20分間撹拌された。その混合物は0℃まで暖められ、20分間撹拌され、さらに20℃まで暖まめられ、さらに30分間撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、化合物12(Rf=0.40)と化合物7(Rf=0.8)が消費され、化合物13(Rf= 0.55)を生成したことを示した。他の少量のTLC成分はRf=0.60および0.90であった。その混合物は25℃で減圧下で溶剤をストリッピングし、そして次に、酢酸エチル(35 mL)に再度溶かされた。その混合物は0℃まで冷却され、5℃以下の温度を維持しつつ、水(20 mL)を加え、次いで塩酸(32%;17 mL)をゆっくりと加えられた。その混合物は、20℃までゆっくり暖められ、また3時間この温度で撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、化合物18(Rf=0.55)が消費され、化合物19(Rf=0.50)が生じたことを示した。他の少量のTLC成分はRf=0.60および0.90であることができる。酢酸エチル層は除去された。また、水層はより多くの酢酸エチル(20 mL)で洗われた。ジクロロメタン(100 mL)が水層に加えられた。また、0−5℃で温度を維持しつつ、20%の水酸化ナトリウム溶液でpH=10に調節された。ジクロロメタン層は塩水(30 mL)で洗われ、無水の硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で溶剤を除去して発泡ガラス様の固体(4.90g)を得た。粗製生成物は、TLC Rf=0.6成分が除去されるまで、ジクロロメタン中の2%のメタノールを溶出液としたシリカゲル(100g)を備えたフラッシュクロマトグラフィーによって純化され、その後ジクロロメタン中の5%のメタノールで溶出された。適合フラクションは一緒にされ、ストリッピングされて黄色の発泡/固体(3.56g)を得た。固体は熱いイソプロパノール(20 mL)に溶かされ、それが室温に冷えるとともに、ゆっくり結晶化させた。その混合物はろ過され、少量の冷イソプロパノールで洗われた。生成物は乾燥ピストル中で35℃/0.1mmHgで3日間真空乾燥され、白色固形物1.68gを与えた。固体はより小さな試行反応からの生成物に混ぜ合わせられ、2.03gの白色粉体を与えた。
プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量M+H =515.2418m/z(理論値:組成物C28H30N6O4について515.2407m/z)。
モード:スーパー臨界流体(SFC)
溶出液:メタノール40%、モディファイヤーなし:
フロー:50mL/分
ランタイム:4分
TR2の保持時間:2.2分
TR3の保持時間:2.8分
TR2およびTR2−Aのキラル合成
(TR2)および(TR2−A)が以下のスキーム5によって合成された。出発原料7および10を変更し、本明細書に記載された本発明の化合物の合成にこのスキームを一般に適用することができることが認識されるだろう。例1に述べられているように、化合物7および10が合成された。
化合物10(300g、776ミリモル)は0−5℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(3.0L)の中でスラリーにされた。カリウム・ターシャリ・ブトキシド(113.3g)は0−5℃で温度を維持しつつ、小分けして加えられた。透明な溶液が形成され、次いで別の固体が形成された。その混合物は1時間約20℃に暖められ、次に、0−5℃に再度冷却した。化合物3(600.4g、1.94モル)は、0−5℃で温度を維持しつつゆっくり加えられた。その混合物は約20℃に暖められ、さらに2時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%酢酸エチル溶出液)は、幾分かの化合物10が残ることを示した。その混合物は30℃に暖められ、さらに1時間撹拌された。TLCは、反応が完了していることを示した。その混合物は水(8L)へ注がれ、酢酸エチル(8Lそして次に3L)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は5%塩水(5L)で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は蒸発され、粘稠性のオレンジ色の油(895g)を与えた。油は、撹拌されたヘキサン(3L)へゆっくり注がれた。結果として得られた混合物は、細かいスラリーを形成するために2時間撹拌された。その混合物は濾過され、ヘキサン(2x 1L)で洗われた。生成物は、約25℃で1晩空気乾燥され、黄褐色の固体(448g、94%の収率)を得た。
化合物11(448g、729ミリモル)はジクロロメタン(15L)に溶かされ、−10℃から−5℃に窒素雰囲気下で冷却された。飽和するまで、臭化水素ガスは混合物を通してバブリングされた。溶液は曇り、次いで油が形成された。混合物は2時間0℃で撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、反応が完了していることを示した。水(4L)が加えられ、混合物が5分間撹拌された。ジクロロメタン層が除去され、水層はより多くのジクロロメタン(500 mL)で洗われた。水層は固体の重炭酸ナトリウムでpH=8に調節され、塩化ナトリウムを飽和し、次にジクロロメタン(3x 2L)で抽出した。一緒にされたジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、次に真空下で部分的に蒸発させ、粘中なスラリーを得た。スラリーはろ過され、ジエチルエーテル(300 mL)で洗われた。室温で空気乾燥し、白色固形物(220g、82%の収率)を得た。HPLC純度は97.7%だった。
化合物12(50g、136.5ミリモル)は、酢酸(500 mL)中の飽和塩化水素溶液(約1.5モル)に溶解され、2時間約20℃で撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、反応が完了していることを示した。その溶液は真空下で蒸発され、琥珀色の油を与えた。油は水(500 mL)に溶かされ、固体の重炭酸ナトリウムでpH=8に調節された。その混合物はジクロロメタン(2X 300 mL)で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、水で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。この溶液は真空下で蒸発され、琥珀色の発泡されたガラス(57g)を与えた。ガラスは熱酢酸エチル(250 mL)に溶かされた。結晶が冷却中に生じた。その混合物はろ過され、濾過ケーキは少量の氷冷酢酸エチル(50 mL)で洗われた。生成物は30℃で真空乾燥され、オフホワイトの固形物(48.7g、87%の収率)を得た。
化合物13−A(28g、68.7ミリモル)20℃でアセトニトリル(178 mL)中でスラリーにされた。R−マンデル酸(6.27g、41.1ミリモル)が加えられ、透明な溶液が生ずるまで、混合物が撹拌された。ジエチルエーテル(59 mL)が加えられ、ゆっくり混合物を−5℃まで冷却した。その混合物はろ過され、アセトニトリル(40 mL)の中で氷冷30%ジエチルエーテルで洗われた。生成物は40℃で真空乾燥され、ほぼ白色の固形物(20.3g、キラルHPLCによると43% ee R−異性体)を与えた。粗生成物は約45℃でアセトニトリル(89 mL)に溶かされ、2時間の間、静置されて20℃にゆっくり冷えさせた。ファイバー様の結晶がゆっくりと形成された。その混合物はろ過され、冷(−18℃)アセトニトリル(20 mL)で洗われ、次いでジエチルエーテル(40 mL)で洗われた。生成物は35℃で真空乾燥され、白色固形物(8.2g、21%の収率、キラルHPLCによる98.8% ee R−異性体)を与えた。
化合物14−A R−マンデル酸塩(8.2g、14.63ミリモル)がジクロロメタン(100 mL)に溶かされ、また飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 x 75 mL)で洗われた。有機質層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、発泡したガラス(5.3g、89%の収率)を与えた。
化合物14−A(6.83g、16.72ミリモル)をジクロロメタン(50 mL)に溶かし、窒素雰囲気下で−5℃から−10℃に冷却した。ジクロロメタン(10 mL)中の化合物7(5.46g、粗製品、22.0ミリモル)が、温度を−5℃から−10℃に維持しつつ、20分にわたりゆっくり加えられた。混合物は0℃に暖められ、さらに20分間撹拌し、30分間で20℃に暖めた。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノール溶出液)は、少量の14−Aが残っていることを示した。この溶液は真空下で30℃で蒸発され、ガラス様の発泡体を与えた。粗生成物はジクロロメタン中のメタノールを1%から3%まで上げて溶出液として用い、シリカゲル(250g)によるクロマトグラフィーによって純化した。生成物フラクションは真空下で蒸発させ、発泡したガラス(6.42g、58%収率、96.8%HPLC純度、98.9%eeR−異性体、キラルHPLC純度)を与た。
化合物18−A(5.18g、7.89ミリモル)は、酢酸(50 mL)中の飽和塩化水素(約1.5モル)溶液に溶かされ、3時間約20℃で撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノールの溶出液)は、反応が完了していることを示した。ほとんどの酢酸を除去するために、溶液を真空下で蒸発させた。油は水(50 mL)に溶かされ、固体の重炭酸ナトリウムでpH=8に調節された。その混合物はジクロロメタン(2x 50 mL)で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、水で洗われ、次に無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液を真空下で蒸発させ、琥珀色の発泡したガラス(3.79g、86%の粗収率)を与えた。粗製生成物の一部(1.78g)はジクロロメタン中の1%から3%まで上がるメタノールを溶出液として、シリカゲル(100g)によるクロマトグラフィーによって純化された。生成物フラクションを真空下で蒸発させ、発泡したガラス(1.39g、78%の収率)を与えた。96.2%のHPLC純度、98.3% ee R−異性体のキラルHPLC純度。プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量M+H=557.2510=m/z(組成物C30H32O6N5について理論値557.2512)。
メタノール(26 mL)中のTR2−A(2.01g、3.61ミリモル)の溶液が、水(12 mL)中の炭酸カリウム(1.0g、7.23ミリモル)の溶液に加えられ、2時間20℃で撹拌された。TLC(ジクロロメタン中の10%のメタノールの溶出液)は、加水分解が完了したことを示した。ほとんどのメタノールを減圧下で蒸発させた。残基はより多くの水(20 mL)で薄められ、次に、ジクロロメタン(2x 40 mL)内へ抽出された。一緒にされた抽出物は蒸発され、ガラス様の発泡体(1.82g)を与えた。粗生成物はジクロロメタン中の1%から3%まで上がるメタノールを溶出液として、シリカゲル(100g)によるクロマトグラフィーによって純化された。生成物フラクションは真空下で蒸発させ、浅黄色の発泡したガラス(1.45g、78%の収率、97.1%のHPLC純度、95.0% ee R−異性体のキラルHPLC純度)を与えた。プラスイオン・エレクトロスプレイ質量分光法による正確な質量M+H =515.2398m/z(組成物C28H30O6N4について理論値515.2407)。
ターシャリーブチル(3−アミノフェニル)メチルアミノカルバマート(N4)を介する(TR2−A)の代替合成
(TR2)および(TR2−A)は以下のスキーム6によって合成されてもよい。
パラホルムアルデヒド(465g、15.48モル)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90モル)は、トリフルオロ酢酸(6.0L)に加えられ、混合物は1時間油浴で90℃にゆっくり暖められた。すべてのパラホルムアルデヒドは約50℃で溶かされた。油浴は75℃(油へのドライアイス追加)に冷却された。一旦フラスコ内容物温度が85℃になったならば、パラホルムアルデヒド(465g、15.48モル)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90モル)をさらに加えた。約92℃(油浴は、依然として75℃である)にゆっくり発熱した。一旦フラスコ内容物温度が85℃に下がったならば、パラホルムアルデヒド(465g、15.48モル)および3−メチル−2−ブタノン(1111g、12.90モル)の最終のチャージが加えられた。発熱が終わった後、混合物はさらに8時間90℃で撹拌され、室温に1晩で冷却した。GC(少量のサンブルを水に加え、水酸化ナトリウムでpH=14に調節し、次にDCMへ抽出された)は、約2%の3−メチル−2−ブタノンおよび86%の生成物を示した。生成物溶液は、氷(16kg; 冷凍装置からの過冷却状態)および固体の水酸化ナトリウム(3kg)の撹拌された混合物へ注がれた。水酸化ナトリウム(約260g)の一層のチャージがpHを14ちょうどにするために加えられた。GCは、加水分解が完了したことを示した。水溶液は塩化ナトリウムで飽和され(約3kgを加えた)、すぐにDCM(3x 8L)で抽出された。一緒にされたDCM層は、飽和された塩水(3L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は真空下で蒸発され、薄茶色液体(約3.7kg)を与えた。粗生成物は、約95℃/45mmHgで20cmのVigreux蒸留塔を通って蒸留され(4カットが除去され、残渣が蒸留の後に残った)、ほぼ無色の生成物(2.85kg、63%の収率、GC純度=98%)を与えた。
化合物1(2566g、22.09モル)はメタノール(13L)に溶かされ、20℃で撹拌された。反応フラスコは光から保護するためにカバーされた。臭素(200g、1.25モル)が15分間にわたり加えられた。短い誘導期の後、反応物の色がなくなり、少しの発熱が生じた。一旦混合物の色がなくなったら、0℃から5℃へ冷却された。臭素(3300g、20.65モル)は、0℃から5℃に温度を維持しつつ、2時間にわたりゆっくり加えられた(脱色は今回は速かった)。GCは約94%の生成物および<1%の出発原料を示した。GCには、いくつかの小さなアフターピークを見ることができた。すぐに、混合物は飽和された塩水溶液(20L)および氷(4kg)へ注がれ、DCM(4x 8L)で抽出された。一緒にされたDCM抽出液は、飽和塩水(2x5L)で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。溶液は、40℃で真空下で蒸発され、淡黄色/茶色の液体(4191g、97%の収率、GC純度91%)を与えた。
イミダゾール(645g、9.47モル)はDCM(8.5L)に加えられ、−15℃から−20℃に窒素雰囲気下で冷却された。化合物2(1650g、8.46モル)が加えられ、−15℃から−20℃で透明な溶液を与えた。ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物(1365g、9.06モル)は、−15℃から−20℃に温度を維持しつつゆっくり加えられた。混合物はその温度でさらに3時間撹拌された。GCは78%の生成物、1%未満の出発物質および14%の残余ターシャリーブチル−ジメチルシリル塩化物を示した。反応液は冷水(7.5L)へ注がれた。水層は除去され、より多くのDCM(2L)で再抽出された。一緒にされたDCM層は水(2x 2L)、次いで飽和塩水(2x 3L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶液は40℃で真空下で蒸発され、黄色の油(2559g、97%収率、GC純度約75%)を与えた。
トルエン(4.2L)中の2−ブロモピリジン(1075g、6.80モル)は窒素雰囲気下で撹拌されながら<−65℃に冷却された。n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M;4160 mL、6.66モル)は、温度を<−60℃に維持しつつ、1時間にわたり加えられた。混合物は<−60℃で30分間撹拌され、GCによって2−ブロモピリジンの非存在をチェックした。トルエン(2.3L)中の2−アミノベンゾニトリル(350g、2.96モル)の溶液(溶解するためにわずかに暖めることが必要な場合がある)が、温度を<−60℃に維持しつつ、30分間にわたりゆっくり加えられた。1晩撹拌しながら、室温にその混合物をゆっくり暖まらせた。その混合物は、撹拌しながら、冷塩酸溶液(1.96Lの32%塩酸、3Lの水および2kgの氷)へ注意深く注がれた。その混合物は1時間さらに撹拌され、層を分離させた。下層の水層は除去された。また上部の有機質層は、塩酸溶液(350 mLの32%塩酸および3Lの水)で抽出された。氷(4kg)が一緒にされた酸性の水層に加えられ、35%アンモニア水(約6.5L)でpH=10に調節した。0−5℃の最終温度を達成するために求められ追加の氷を加えた。スラリーはさらに30分間0−5℃で撹拌された。スラリーはろ過され、アンモニアがなくなるまで水で洗われた。生成物は50℃(恒量が達成されるまで)で循環した空気炉の中で乾かされ、黄色/オレンジ色の固体(558g、95%の収率、87%のGC純度)を与えた。
トルエン(12L)中のベンゾトリアゾール(512g、4.30モル)、ベンジル・カルバマート(650g、4.30モル)およびグリオキシル酸一水化物(396g、4.30モル)の激しく撹拌された混合物は、還流まで加熱され、ディーンスタック管を使用して水が除去された。加熱速度は泡立ち続けるように調節された。約150 mLが集められた後、水の除去を止めた。固体も、撹拌された混合物中に生じた。その混合物はさらに1時間加熱還流され、1晩ゆっくりと冷却した。固体はろ過され、30分間堅くされ、MTBE(2x 1L)で洗浄した。生成物は40℃(恒量が達成されるまで)で空気乾燥され、ほぼ白色の固形物(1330g、95%の収率、TLCによる単一のスポット)を与えた。
DCM(36L)中の粗化合物4(2000g、10.09モル)および化合物8(3620g、11.09モル)の混合物は、60Lの反応槽中で0−5℃に冷却された。4−ジメチルアミノピリジン(148g、1.21モル)が一ロットで加えられた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(2417g、12.61モル)は0−5℃で温度を維持しつつ、30分間にわたって小分けして加えられた。その混合物は0−5℃でさらに1時間撹拌され、透明な暗褐色溶液を与えた。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチルの溶出液)は、すべての化合物4(Rf=0.7、黄色のスポット)が消費されており、化合物9(Rf=0.35)が生じたことを示した。飽和された重炭酸ナトリウム溶液(20L)は、加えられた、混合物が5分間撹拌された。水層は除去された。また、有機質層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油(約7150g、140%の粗生成物収率)を与えた。
粗化合物9(約7.15kg)はメタノール(10L)に溶かされ、室温で撹拌された。アンモニア(10L)で飽和されたメタノールの溶液が1度に加えられた。その混合物は室温で1時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、化合物9(Rf=0.35)がベンゾトリアゾール(Rf=0.5)を除去したことを示し、環化されていない中間物(Rf=0.1)を与えた。その混合物は、約30℃に最初に暖められ、次に、室温に冷やしつつ、1晩撹拌した。固体も撹拌された混合物中に生じた。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、環化されていない中間物(Rf=0.1)が環化し化合物10(Rf=0.15)が形成されたことを示した。スラリーはろ過された。また、濾過ケーキは、冷メタノール(1L)、酢酸エチル(3L)および最後にヘキサン(2L)で洗われた。濾液は原体積のおよそ半分にストリッピングされ、2日間静置された。第2の収穫物は、(もし形成されれば)ろ過され、冷メタノール、酢酸エチルおよびヘキサンで洗われた。一緒にされた収穫物は、循環空気キャビネット中で40−50℃で空気乾燥され、オフホワイトの固形物(1785g)を得た。もし要求されれば、物質はDCMの2倍量の中でスラリーにし、ろ過し、再度乾かすことにより純度を改善することができる。合計27.6kgの粗化合物10(92%のHPLC純度)は、上記の方法を使用して、114.4kgの粗化合物9から作られた。DCMスラリーは、25.9kg(98%のHPLC純度;化合物4からの2ステップによる収率は42%)に収率を減らした。
化合物10(1040g、2.69モル)は0−5℃で窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(10.4L)中でスラリーにされた。カリウム・ターシャリ・ブトキシド(423g、3.77モル)は1度に加えられ、10℃の発熱を見た。別の固体が生ずる直前にほぼ透明な溶液が形成された。その混合物は0−5℃に再冷却された。粗化合物3(2080g、5.04モルの活性成分の粗生成物6.72モル)は、0−5℃で温度を維持しつつ、30分間でゆっくりと加えられた。さらに30分間撹拌された。その混合物は20−25℃に暖められ、さらに1時間撹拌された。TLC(ヘキサン中の50%の酢酸エチル溶出液)は、化合物12(Rf=0.55)が生じたが、ある程度の化合物10(Rf=0.15)が残ったことを示した。シリル副産物スポット(Rf=0.8)を見ることができる。カリウム・ターシャリ・ブトキシド(78g、0.70モル)のさらなるチャージは、一度に混合物に加えられ、20分間撹拌された。TLCチェックは、化合物10がすべて消費されたことを示した。TLCにより幾分かの化合物10が残っている場合、追加の粗製化合物3(200g、0.65モル)を加え10分間撹拌した。追加のカリウム・ターシャリ・ブトキシド(78g、0.70モル)を加え、20分間撹拌した。その反応は今完了しているに違いないが、化合物10が消費されるまで、このステップは繰り返すことができる。その混合物はさらに1時間撹拌され、次に、室温で夜通し静置した。反応混合物は5%の塩水溶液(20L)へ注がれ、酢酸エチル(10Lそして次に5L)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は5%の塩水溶液(5L)で洗われ、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。その溶液は真空下で蒸発され、粘稠性の油(時々いくつかの結晶を含む)を与えた。油は、ヘキサン(15L)へゆっくり注がれ、固体を形成した。結果として生じるスラリーは、細かいスラリーを形成するために2時間撹拌された。その混合物はろ過され、ヘキサン(2x 3L)で洗われた。濾過ケーキは循環空気キャビネット中で20−30℃で空気乾燥し、黄褐色の固体(1291g、78%の収率、97.6%のHPLC純度)を与えた。
トリエチルアミン(915g、9.04モル)および4−(ジメチルアミノ)−ピリジン(30g、0.25モル)は、室温でテトラヒドロフラン(6.1L)中の3−ニトロアニリン(833g、6.03モル)の溶液に加えられた。その混合物は還流に加熱され、次いで外部加熱を切った。テトラヒドロフラン(2.2L)中のジ−ターシャリ−ブチルジカルボナート(1448g、6.63モル)の溶液は、還流を維持するような速度で加えられた。その混合物はさらに2時間外部加熱で加熱還流された。TLC(ヘキサン中の33%の酢酸エチル溶出液)は、3−ニトロアニリン(Rf=0.6)がすべて消費され、化合物N2(Rf=0.85)が生じたことを示した。室温にその混合物を1晩で冷えさせた。溶剤を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(15L)に溶かした。その混合物は水(2x8L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。DCM溶液はシリカゲル・プラグ(1kg)を通して通過され、より多くのDCM(5L)で洗われ、残余の4−(ジメチルアミノ)−ピリジンを除去した。その溶液は真空下で蒸発され、粘稠のスラリーを与えた。ヘキサン(4L)が加えられ、混合物は1晩冷却された。その混合物はろ過され、ヘキサン(3L)で洗われた。濾過ケーキは、循環空気キャビネットの中で夜通し乾かされ、黄褐色の固体(1205g、84%の収率、TLCによる単一のスポット)を与えた。
テトラヒドロフラン(11.25L)中のターシャリーブチル−(3−ニトロフェニル)−カルバマート(904g、3.79モル)の溶液は、窒素雰囲気下で0−5℃に冷却された。カリウム・ターシャリ・ブトキシド(555g、4.95モル)は<10℃で温度を維持しつつ、1時間にわたり小分けして加えられた。その後、その混合物は90分間約10℃で撹拌され、0−5℃に再度冷やした。硫酸ジメチル(622g、4.93モル)は、<10℃で温度を維持しつつ、1時間にわたりゆっくり加えられた。夜通し撹拌しつつ、室温にその混合物を暖まらせた。TLC(ヘキサン中の10%の酢酸エチル溶出液)は、N2(Rf=0.35)がすべて消費され、N3(Rf=0.45)が生じたことを示した。その混合物は、薄いアンモニア水(3Lの33%のw/wアンモニア水および10Lの水)へ注意深くつがれ、1時間撹拌された。その混合物はDCM(3x 5L)へ抽出された。一緒にされた有機抽出物は水(5L)そして次に塩水(5L)で洗われ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。その混合物は真空下で蒸発され、赤/ブラウン色の油(943g、98%の収率、98.5%のGC純度)を与えた。
トリエチルアミン(30 mL)は、メタノール(2.5L)中のターシャリーブチルメチル−(3−ニトロフェニル)−カルバマート(500g、1.98モル)の溶液に加えられた。炭素上のパラジウム(5%w/w;Johnson Mattheyタイプ87Lペースト、50%の水;50g)が窒素雰囲気下で注意深く加えられ、50psiの水素圧力でParrシェーカーを使用して水素と化合させた。水素取り込みは急速であり、混合物は20℃から75℃まで発熱した。発熱が終了した後、水素化は1時間継続された。TLC(89%のクロロホルム、10%のメタノールおよび1%のアンモニア水溶出液)は、N3(Rf=0.75)が消費され、N4(Rf=0.55)が生じたことを示した。その混合物は、GF−Fファイバー・パッド上のセライトのベッドを通して注意深くろ過された。濾液は真空下で蒸発され、乾燥された。結果として生じる固形残渣は、1時間ヘキサン(1000 mL)の中でスラリーにされた。その混合物はろ過され、ヘキサン(500 mL)で洗われた。生成物は40℃で真空オーブン中で乾かされ、黄褐色の固体(429g、97%の収率)を与えた。98.6%のGC純度(溶融範囲=100−102℃。(この水素添加は大気圧でも実行された)。
酢酸(2080mL、11.6モル)中の臭化水素の45%w/v溶液は、より多くの酢酸(11L)で薄められ、室温で撹拌された。化合物11(2230g、3.63モル)は一度に加えられた(4℃の発熱)。その混合物は2時間35−40℃に暖められた。TLC(飽和重炭酸ナトリウムで中和され、ジクロロメタン中の5%メタノールを溶出液としてジクロロメタンへ抽出された少量のサンプルによる)は、化合物11(Rf=0.95)がすべて消費されたことを示した。また、Cbzで保護された中間物(Rf=0.45)のトレース量が残っていた。ほとんどの酢酸を除去するために、その混合物は真空(75℃/<100 mbar)下で蒸発させた。粘稠な残渣は<10℃で冷水(20L)に溶かされ、ジクロロメタン(2×8L)で洗われ、臭化ベンジルとシリル副産物を除去した。それぞれのジクロロメタン洗浄液は水(3L)で逆抽出された。新鮮なジクロロメタン(10L)は水溶液に加えられた。固体の重炭酸ナトリウムは撹拌された混合物に、発泡が終了しpH=8となるまで加えられた。ジクロロメタン層は除去され、水層がより多くのジクロロメタン(5L)で抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され粘稠な油を与えた。酢酸エチル(5L)は回転するRotavapフラスコ内の油に加えられた。油は溶解し、固体結晶が生じた。
スラリーは室温に冷却されろ過された。濾過ケーキは、冷酢酸エチルでよく洗われた。
母液は蒸発され、さらなる生成物を与えた。生成物は循環空気キャビネット中で35℃で乾かされ、オフホワイトの粉体(1250g、84%、98.6%収率、HPLC純度)を与えた。
化合物13−A(1266g、3.10モル)は20℃でアセトニトリル(8050 mL)の中でスラリーにされた。およそ半分の固体が溶けたように見えた。
R−マンデル酸(283g、1.86モル、0.6モル当量)が撹拌された混合物に加えられた。残る固体がゆっくり溶かされ、透明な黄色の溶液が形成された。ジエチルエーテル(2660 mL)が加えられた。その溶液は20℃で透明なままだった。その混合物は、30分間にわたり5℃にゆっくり冷却された。温度が5℃以下に下がった時に、溶液に、先に作られたR−マンデル酸塩塩(キラルHPLCによれば>99%ee)がシードされた。非常に粘稠な懸濁液(ほとんど凝固体)が形成され、さらにそれを2時間撹拌しつつ、ばらばらにした。混合物はろ過され(ゆっくりと)、ジエチルエーテル(1.5L)中の冷(−18℃)の50%アセトニトリルで洗われ、次にジエチルエーテル(2.5L)のみで洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で35℃で夜通し乾かされ、ほぼ白色の固形物(1022g、わずかに湿気)を与えた。アセトニトリルが空気乾燥中に残る場合、固体はわずかに粘着性であることがある。キラルHPLCは、約69%のR異性体および32%のS−異性体から塩がなっていることを示した。粗製生成物(1022g)は約45℃でアセトニトリル(4.1L)に溶かされた。溶液になるまで加熱し、次に時々混合しながら自然に冷やした。長時間加熱または過熱は生成物分解をもたらす。一旦温度が35℃以下に下がったならば、溶液は先に作られたR−マンデル酸でシードされた。その混合物は、時々撹拌しつつ、4時間にわたり約20℃にゆっくり冷却された。粘稠な混合物はろ過され、冷(約−10℃)アセトニトリル(1L)で洗われ、次いでジエチルエーテル(2L)で洗われた。生成物は、循環空気キャビネット中で35℃で夜通し乾かされ、白い結晶性固体(461g、キラルHPLCによれば99.5% ee R異性体、26.5%の収率)を与えた。実施例2または上記の例に対応する手続きによって作られたR−マンデル酸塩でシードすることは結晶を促進するために使用されることができるが、不可欠ではない。
化合物14−A R−マンデル酸塩(4474g、7.98モル)が、飽和された重炭酸ナトリウム(25L)およびジクロロメタン(25L)の撹拌された混合物に溶解され、さらに10分間撹拌された。水層は除去され、ジクロロメタン(5L)に逆抽出された。一緒にされたジクロロメタン層は、さらに飽和された重炭酸ナトリウム溶液(10L)で洗われた。新しい水層は再びジクロロメタン(5L)に逆抽出された。一緒にされたジクロロメタン抽出液は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされた。塩基性溶液は15Lの体積まで蒸発された。この溶液は3260gの化合物14−A(7.98モル)を含むと推定された。その溶液は、次のステップで直接使用された。99.6%のHPLC純度、99.3% ee R−異性体のキラルHPLC純度。
5.10(1H,d,J=18.0Hz)、4.67(1H,s)、4.43(1H,d,J=18.0Hz)、4.18(2H,q,J=10Hz)、2.48(1H,br s)、2.08(3H,s)、1.56(2H,br s)、1.32(3H,s)、1.28(3H,s).
DCM(3260 mL)中の1,1’−カルボニルジイミダゾール(421g、2.60モル)のスラリーは、窒素雰囲気下で撹拌しつつ0−5℃に冷却された。DCM(1630 mL)中の化合物N4(577g、2.60モル)の溶液は、0−5℃で温度を維持しつつ30分間にわたりゆっくりと加えられた。1,1’−カルボニルジイミダゾールがゆっくりと溶解され、追加中に明るいオレンジ色の溶液が形成された。その溶液は0−5℃でさらに1時間撹拌され、その後15−20℃に暖められ、さらに1時間撹拌した。DCMの中の化合物14A(3751mL、815g、2.00モル)の21.73%w/v溶液が、15−20℃で温度を維持しつつ、30分にわたりゆっくりと加えられた。その混合物はさらに2時間この温度で撹拌された。TLC(飽和重炭酸ナトリウム溶液へクエンチされた少量のサンプル、酢酸エチル溶出液)は、化合物14A(Rf=0.1)がすべて消費され、化合物18A(Rf=0.35)が生じたことを示した。その混合物は飽和重炭酸ナトリウム溶液(2x 6L)で洗われた。洗浄はそれぞれDCM(2L)で抽出された。一緒にされたDCM層は無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、真空下で蒸発され、粘稠な油(2020g、まだ少し溶媒の湿気があった)を与えた。酢酸エチル(5L)が加えられた。混合物から残余のDCMを取り除くために蒸発が続けられた。その混合物は、酢酸エチル(約25%w/vの粗製品濃度)で7.25Lの体積にされた。2つの初期のランニング成分(6.9%および0.8%)および2つの後期のランニング成分(3.9%および0.6%)は85.8%のHPLC純度だった。
クロマトグラフィーカラムは、79%の酢酸エチル、20%のヘキサンおよび1%のトリエチルアミン(トリエチルアミンはカラムのパッキングにのみ使用される)に3kgのシリカゲルがウエットパックされた。化合物18A溶液(約250gの粗製生成物を含む)の約1000 mLに、酢酸エチルそして次にヘキサン(500 mL)を撹拌しながらゆっくりと加え、2000mLに薄められた。この透明な溶液はカラムに投入された。極性不純物がほとんど除去されなくなるまで酢酸エチル(約35Lが要求される)中の20%のヘキサンでカラムが溶出され、次いで化合物18Aが除去されるまで酢酸エチル(約35Lが要求される)で溶出された。フラクションは真空下で蒸発され、溶剤が除去された。生成物油がまだ移動可能な状態で蒸発が止められ、粘稠なタール/ガラスが生じた。
HPLC純度96.8%。
化合物18−A(1046g)が塩化水素(11L)で飽和された(約1.5モル)酢酸に溶かされ、明るいオレンジ色の溶液を与えた。混合物は15℃から23℃まで発熱した。その混合物は3時間室温で撹拌された。TLC(重炭酸ナトリウムで中和され、DCMへ抽出された少量のサンプル;酢酸エチル溶出液)は、すべての18−A(Rf=0.35)がTR2−A(Rf=0.20)に変換されたことを示した。塩化水素含有率を低減するために、窒素が1時間溶液を通してバブリングされた。ほとんどの酢酸が真空(65℃/<60mmHg)の下で除去され、粘稠な琥珀色の油を与えた。生成物はDCM(10L)に溶かされ、重炭酸ナトリウム(15L)飽和溶液へ、撹拌されつつ注がれた。より多くの固体の重炭酸ナトリウムが、発泡が停止しpH=8となるまで加えられた。(重炭酸塩より強い塩基を使用しない。炭酸塩さえ酢酸基を除去するだろう。)DCM層は除去され、DCM(2x 2L)で水層が再抽出された。一緒にされたDCM抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾かされ、セライトのベッドを通してろ過された。DCM溶液は真空下で蒸発され、発泡した油を与えた。真空が解除された回転蒸発装置フラスコ内に保持しつつ、酢酸エチル(5.5L)が材料に加えられた。油は溶解し、固体がゆっくり形成された。1晩撹拌しつつ、室温に混合物を冷えさせた。その混合物はろ過され、酢酸エチル(4L)で洗われた。濾過ケーキは堅く吸引され、次に、35℃で真空オーブン中で一晩乾かされた。固体はばらばらにされ、ふるいを通して、2日(乾燥の2日目と3日目では重量変化はなかった)間、35℃で真空中でさらに乾燥し、オフホワイト色の粉末(740g)を与えた。もし必要であれば、TR2−Aは酢酸エチルから再結晶化してもよい。合計で3711gの化合物TR2−A(84%の収率、98.2%のHPLC純度、99.9% ee R−異性体のキラルHPLC純度)が、上記の方法を使用して、約5234gの化合物18−Aから作られた。
可溶性の研究
可溶性の研究は、(TR1)および(TR2−A)は、YF476より水溶液により可溶性であること;および(TR2−A)は(TR1)よりも、水溶液により可溶性であることを確認した。試験化合物(2.5mgの固体; n=1)が透明ガラス瓶の中に量り入れられ、ブリトン−ロビンソン緩衝液(0.5 mL)が加えられた(pH 2.01、pH 3.06、pH 4.06、pH 5.08、pH 5.99、pH 6.98およびpH 8.16)。その溶液は一晩ガラス瓶ローラー・システムを使用して、周囲温度で動揺し、次に、ろ過された(0.45μm細孔径;前飽和なし)。2つのアリコート(50μL)が濾液からサンプリングされ、0.1Nの塩酸およびメタノール(1:1 v/v)で薄められ、HPLC−UVによって分析された。標準試料は、DMSO中で10mg/mL(n=1)で作られ、次いで0.1Nの塩酸およびメタノール(1:1 v/v)で10倍に薄められ、1mg/mLの溶液を与えた。濾液中の試験化合物の濃度は濃度標準と比較して定量された。
分析は、6分の合計サイクルタイムで、勾配HPLC−UVシステムを使用して行われた。220nmと300nmの間のUV検知はフォトダイオードアレイ検出器を使用して行われた。
形態学研究
YF476とは対照的に、研究は(TR1)および純粋な鏡像異性体(TR2)および(TR3)は、結晶状態より非晶質を好むことを示した。
CCKレセプター拮抗薬
(TR2)および(TR3)が、以下の分析基準で、CCK1およびCCK2レセプターの中のYF476およびYM022の機能的な分析と比較された。
cAMP:環状アデノシンモノリン酸
CHO:チャイニーズハムスター卵巣
分析の結果は下記の表中に示される:
レセプター結合スクリーン
他の細胞および核レセプターへ結合するの、(TR2)および(TR3)の有効性は、80のレセプターパネルでテストされた。分析は放射性同位体でラベルされたレセプター・リガンド(レセプターに応じてアゴニストまたはアンタゴニスト)を使用した。また、試験化合物のリガンド結合を禁止する能力は、シンチレーション計数によって測定された。有意のレセプター結合(CCK2とCCK1を除く)は見つからなかった。
前臨床研究:
生体外の細胞増殖
(TR2)および(TR3)の潜在能が、ヒトガストリン/CCK2レセプター遺伝子(AGSGR)で安定してトランスフェクトされたヒトの胃の腺癌細胞株で、スルホホダミン(sulphorhodamine)−B(SRB)増殖反応測定法でテストされた。SRBはタンパク質に結合する蛍光染料である。したがって、タンパク質合成(増殖の細胞)の高い速度の細胞はSRB分析でハイ・レベルの蛍光を示すだろう。ガストリン・フラグメントG17はAGSGR細胞に抗増殖の効果がある。したがって、G17で処理された時、細胞はSRB分析でより低いレベルの蛍光を示す。(TR2)および(TR3)は、陽性対照YF476およびYM022と比較された。(TR2)、YF476およびYM022は、100nMの濃度で、すべて完全にG17(10 nM)の抗増殖の影響を禁じた。(TR3)は、500nMの濃度で、同じ効果があった。テストされた化合物のどれも、G17がない状態でのAGSGR細胞増殖に影響しなかった。
前臨床研究:
胃瘻を備えたネズミ
YF476、(TR2)および(TR3)の皮下注射での、ペンタガストリンに刺激された胃酸分泌への影響が、慢性の胃瘻を備えた意識のあるネズミでテストされた。治療はすべて、投与量従属的に酸分泌反応を禁じた。YF476、(TR2)および(TR3)に対するED50値は、それぞれ0.012、0.03および0.3μモル/kgだった。
健康な被験者の中の薬物動態学
最初の研究では、健康なボランティアは、カプセル中の医薬品原薬(API)として、100mg(TR2)の単一の経口量を投与した。血漿濃度が測定された。医薬品原薬(AUC=439.1)の100mgの(TR2)の単一の経口量の投与後の血漿濃度の曲線下面積は、YF476の単一の経口量の同様の配合物の100mg(AUC=198.5)での値のほぼ2倍であった。したがって(TR2)は、YF476よりも生物利用可能性が高いことが見いだされた。
健康な対象中の臨床研究:
ペンタガストリンは胃酸分泌およびそれによる胃液中の増加H+濃度を引き起こす。健康なボランティアにおいて、最初の研究で、(TR2)の5、25および100mgの単一の経口量がペンタガストリン注入と共に適用されたところ、ペンタガストリン注入と共に適用されたYF476の対応する投与量で観察された、ペンタガストリンの静脈注射によって引き起こされた吸引した胃液のH+濃度の増加と同様の用量依存的抑制を引き起こすことを見いだした。したがって、CCK2受容体拮抗薬としての(TR2)の潜在能は健康な被験者の中のYF476のそれに類似していた。
Claims (54)
- 化学式(A)の化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ、および任意に1つ以上の薬学的に受理可能な補形薬を含む医薬品組成物:
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は−OR6または−SR6である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である。 - R4とR5の少なくとも1つは、非置換または置換されたフェニルまたはピリジル基である、請求項1記載の組成物。
- R4とR5の少なくとも1つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、2−、3−、または4−ピリジルである、請求項1記載の組成物。
- R5は、NHMe、NMeEt、NEt2、F、Cl、Br、OH、OCH3、NH2、NMe2、NO2、Me、(CH2)n−CO2H、CN、CH2NMe2、NHCHOおよび(CH2)n−SO3H、ここでnは0−2、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル;非置換のフェニル基または、F、Cl、CH3およびCO2Hから選ばれた置換基で任意に置換された2−、3−、または4−ピリジルであり;
R4は2−、3−、または4−ピリジルまたはフェニル基である、請求項1、2または3記載の組成物。 - WおよびXの両方がHである、請求項1から4のいずれか1項記載の組成物。
- 化合物がR1とR2のそれぞれが独立にC1−2アルキルであり、LがC1−3アルキレン(たとえばメチレン)であり、R3が−OHである、請求項1から6のいずれか1項記載の組成物。
- 化合物が化学式(A)または化学式(B)の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩であり、ここでR3は−OR6、−SR6、−OC(O)R7または−SC(O)R7であり、R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)であり、R7は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である、請求項1から7のいずれか1項記載の組成物。
- 組成物が、経口または舌下の剤形、たとえばタブレットまたはカプセルとして提供される、請求項1から15のいずれか1項記載の組成物。
- 組成物は、非経口の剤形、たとえば注射剤、懸濁液またはデポー製剤として提供される、請求項1から16のいずれか1項記載の組成物。
- 付加的な活性な作用薬をさらに含む、請求項1から17のいずれか1項記載の組成物。
- 付加的な活性な作用薬が、ヒスタミンH2−受容体拮抗剤、PPI、カリウム競合型酸阻害剤、他の胃酸反応抑制薬、細胞毒性薬、腫瘍特異性抗体、または鎮痛剤である、請求項18記載の組成物。
- 化学式(C)の化合物、またはその薬学的に受理可能な塩:
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
Yは−O−または−S−である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R7は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である。 - R4とR5の少なくとも1つは、非置換か、一置換か、または二置換のフェニル基、または非置換か、一置換か、二置換の、2−、3−、または4−ピリジルである、請求項20記載の化合物。
- (a)R5は、NHMe、NMeEt、NEt2、F、Cl、Br、OH、OCH3、NH2、NMe2、NO2、Me、(CH2)n−CO2H、CN、CH2NMe2、NHCHOおよび(CH2)n−SO3H、ここでnは0−2、から選ばれるメタ置換基を有するフェニル;非置換のフェニル基または、F、Cl、CH3およびCO2Hから選ばれた置換基で任意に置換された2−、3−、または4−ピリジルであり;
R4は2−、3−、または4−ピリジルまたはフェニル基であり、および/またはWおよびXはどちらもHである、請求項20または21記載の化合物。 - R1とR2のそれぞれが独立にC1−2アルキルであり、LがC1−3アルキレン(たとえばメチレン)であり、Yが−O−である、請求項20から23のいずれか1項記載の化合物。
- R7が置換または非置換のC1−6脂肪族、たとえばメチルである、請求項20から26のいずれか1項記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1から18のいずれか1項記載の組成物である医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- CCK2/ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気または胃酸関連の病気の治療または予防のために使用される、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載化合物。
- 胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病(GORD)、バレット食道、ZES、PPIまたは他の酸反応抑制薬(離脱症状の影響を含む)によって引き起こされた高ガストリン血症、胃炎(H.ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、たとえば胃カルチノイドおよびECL細胞過形成およびその合併症)、神経内分泌腫瘍(胃カルチノイドに制限されない)、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌の1以上の治療または予防のために使用される、請求項30記載の組成物または化合物。
- 中央CCK2レセプターに関連した生理機能の喪失又は機能不全によって引き起こされた病気、例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応の治療または予防のために使用される、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- ヒスタミンH2−受容体拮抗剤、PPI、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することによる酸関連の病気の治療または予防のために使用される、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- 細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体とともに適用することにより、膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍の治療での使用、または他のCCK2レセプターベアリング腫瘍の治療のために使用される、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- 鎮痛剤とともに適用することにより疼痛の治療での使用のための、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1から10のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物を単独でまたはPPI、ヒスタミンH2−受容体拮抗剤、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸反応抑制薬と共同して投与することによる、高ガストリン血症によって引き起こされた骨の病気(例えば骨損失、骨品質中の悪化および骨折)を治療するか防ぐための、請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物、または請求項20から28のいずれか1項記載の化合物。
- CCK2/ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連するかまたはそれにより引き起こされる病気、および胃酸関連の病気の予防および/または治療の方法であって、請求項1から15および20から28のいずれか1項で定義された化学式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(TR)、(TR−A)、または(TR2−A)の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を適用することを含む方法。
- 病気がCCK2レセプターベアリング細胞またはガストリンが関係する生理機能の喪失または機能不全に関連した病気である、請求項37記載の方法。
- 病気が、胃および十二指腸潰瘍、非ステロイド抗炎症剤(NSAID)誘導胃潰瘍、消化不良、ガストロ−食道逆流疾病(GORD)、バレット食道、ZES、PPIまたは他の酸反応抑制薬(離脱症状の影響を含む)によって引き起こされた高ガストリン血症、高ガストリン血症により引き起こされる症状(たとえば骨損失、害された骨品質および骨折)、胃炎(H.ピロリにより引き起こされた胃炎、自己免疫の慢性萎縮性胃炎、たとえば胃カルチノイドおよびECL細胞過形成、および合併症、神経内分泌腫瘍(胃カルチノイドに制限されない)、旁細胞過形成、胃底腺ポリープ、胃癌、結腸直腸癌、髄様甲状腺癌、膵臓癌および小細胞肺癌から選択される1以上の病気である、請求項37または38記載の方法。
- 中央または抹消CCK2レセプターに関連した生理機能の喪失または機能不全に関連した病気、例えば不安、侵害受容、疼痛、薬物依存、鎮痛性の依存、痛覚欠如離脱反応の予防および/または治療方法であって、請求項1から15および20から28のいずれか1項で定義された化学式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(TR)、(TR−A)、または(TR2−A)の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を適用することを含む方法。
- 請求項1から15および20から28のいずれか1項で定義された化学式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(TR)、(TR−A)、または(TR2−A)の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を、ヒスタミンH2−受容体拮抗剤、PPI、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することを含む、酸関連の病気の治療または予防方法。
- 請求項1から15および20から28のいずれか1項で定義された化学式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(TR)、(TR−A)、および(TR2−A)の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を、細胞傷害性療法または腫瘍特異抗体とともに適用することことを含む、膵臓、胃、結腸または骨髄の甲状腺の腫瘍の治療方法。
- 請求項1から15および20から28のいずれか1項記載の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を鎮痛剤とともに適用することを含む、疼痛の治療方法。
- 請求項1から15および20から28のいずれか1項記載の化合物、または請求項1から19のいずれか1項記載の医薬品組成物の治療上有効な量を単独で、またはヒスタミンH2−受容体拮抗剤、PPI、カリウム競争酸阻害剤または他の胃酸抑制薬と組み合わせて適用することを含む、高ガストリン血症により引き起こされる症状(たとえば骨損失、害された骨品質および骨折)の治療または予防方法。
- 化学式(A)の化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ:
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は−OR6または−SR6である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である、
の、CCK2/ガストリン・レセプターに関連した病気、高ガストリン血症に関連した病気または胃酸関連の病気の治療または予防のための使用。 - 化合物が、請求項1から15および20から28のいずれか1項記載の化合物である、請求項45記載の使用。
- 医薬品としての使用のための、化学式(A)の化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ:
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は−OR6または−SR6である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である。 - 化合物が、請求項1から15および20から28のいずれか1項記載の化合物である、請求項47記載の使用のための化合物。
- 化学式(A)の単離された化合物、または薬学的に受理可能な塩、エステル、チオエステル、エステルまたはチオエステルの塩またはそのプロドラッグ:
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
R3は−OR6または−SR6である;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R4とR5は両方とも独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基により任意に置換された、単環のアリールまたはヘテロアリールである;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である。 - 単離された化合物が、請求項1から15および20から28のいずれか1項記載の化合物である、請求項49記載の化合物。
- 化学式(A−iii)の化合物の調製方法であって、
該方法は、化学式(A−i)の化合物と化学式(A−ii)の化合物をカップリングして化学式(A−iii)の化合物を形成することを含む;
ここで、R1とR2は各々独立して、H、C1−3脂肪族、ハロ、またはC1−3ハロアリファティックであるか、またはR1とR2はそれらが結合される炭素原子と一緒にC3−6の炭素環式の部位を形成する;
Lは結合またはC1−3アルキレンである;
WとXは、独立して水素、ハロ、C1−8アルキルまたはC1−8アルコキシである;
R3は−OR6または−SR6、−OC(O)R7または−SC(O)R7である;
R6は水素またはアルキル(好ましくはメチル)である;
R7は任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族部位である;
R4’とR5’は独立して、任意にハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノ、またはそれらの保護された形態である単環のアリールまたはヘテロアリールである;
任意に、該プロセスは化学式(A−iii)の化合物を脱保護して化学式(A)の化合物を形成する工程をさらに含む:
ここでR1,R2,L,W,X,およびR3は化学式(A−i)について定義された通りであり、R4およびR5はハロヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキサミド、シアノ、−SO3H、また任意に置換されたC1−8アルキル、C1−8アルコキシ、C1−8アルキルアミノまたはジ(C1−8アルキル)アミノから独立して選ばれた1つ以上の置換基で任意に置換された単環のアリールまたはヘテロアリールである。
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