CN1074216A - 尿素衍生物 - Google Patents
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Abstract
通式为(I)的化合物是促胃酸激素和/或
CCK的调节剂。其中R1、R2、R3和n如说明书所
述。
Description
本发明涉及新型1，4-苯并二氮杂
衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在药物中的运用。
人们已经公开了多种3位取代的1，4-苯并二氮杂
衍生物，用它们作为促胃酸激素和/或缩胆囊素（CCK），在公开的欧洲专利申请167919，167920，284256，434360，434364和434369中描述了这类化合物。
现在我们发明了一种新型的3位取代的1，4-苯并二氮杂
衍生物，它可以有效地调整哺乳动物体内促胃酸激素和/或缩胆囊素的作用。
因此，本发明提供了通式（Ⅰ）的化合物
其中R1代表由CH2CONR4R5，XYR6，苯基，C3-7环烷基或C1-6烷基中选出的一个基团，它任意地可被羟基、苯基、C1-6烷氧羰基、C3-7环烷基或金刚烷基取代;
R2代表由NR7SO2CF3、SO2NR7COR8、CONR7SO2R8或四唑基、羧酰氨四唑基、或3-三氟甲基-1，2，4-三唑基基团中选出的一个基团，其中所述的四唑或三唑基部分在一个氮原子上可以被一个C1-4烷基基团取代;
R3是苯基，它可以任意地被一个或两个卤素原子取代;
R4和R5可以相同也可以不同，它们各自代表氢原子或苯基或C1-4烷基基团，或NR4R5代表一种饱和的5-7元含氮的杂环，它任选地可被1个或2个甲基基团取代;
R6代表由C1-6烷基，任意取代的苯基，C3-7环烷基或金刚烷基中选出的一种基团;
R7代表氢或C1-4烷基基团;
R8代表C1-4烷基基团;
X是C1-3直链或支链亚烷基链;
Y代表由-C＝O，C（OR9）2或C（SR9）2中选出的一个基团，其中R9是C1-3烷基或者两个R9基团形成C2-4亚烷基链;
n是0或1;及其药物上可接受的盐和其溶剂化物。
应当明白通式（Ⅰ）的化合物具有至少一个不对称的碳原子（即该碳原子占据二氮杂
环的3位），因此本发明的化合物包括所有立体异构体及其混合物，其中包括外消旋体。
在通式（Ⅰ）的化合物中，术语烷基是指直链或支链烷基基团，因此C1-6烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、异戊基或新戊基。
对于基团R7、R8和R10，术语C1-4烷基也包括C2-4环烷基，例如环丙基和环丁基。
术语C3-7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
通式（Ⅰ）的化合物的定义中的卤素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。
当NR4R5代表一种饱和的5-7元杂环时，此时它可以是例如如吡咯烷、哌啶或六亚甲基亚氨环，这些环可以被一个或两个甲基取代，例如2，5-二甲基吡咯烷。
当R2代表一种四唑基团时，合适的例子包括
当R2代表一种羧酰氨四唑基团时，合适的例子包括
当R2代表一种3-三氟甲基-1，2，4-三唑基团时，合适的例子包括：
R10基团代表氢或一种C1-4烷基基团，应当明白当R10代表氢原子时，每一种杂环基团的各种异构体是该杂环基团的互变体，而所有的互变体均包括在内，尽管该通式仅表示单一一种互变体。
当R1是CH2CONR4R5基团时，合适的基团例子包括这样一些基团，其中R4和R5之中有一个代表苯基而另一个代表C1-4烷基（例如甲基或乙基），或者NR4R5代表一种饱和的5-7元杂环，例如吡咯烷。
当R1代表XYR6基团时，合适的基团例子包括这样一些基团，其中X是亚甲基，Y是CO或其一种酮缩醇且R6是C3-4烷基，例如异丁基或叔-丁基，C5-7-环烷基，例如环戊基、苯基或金刚烷基。
当R1代表一种任意取代的烷基基团时，合适的基团例子包括C4-6烷基，例如丁基、3-甲基丁基、3，3-二甲基丁基、C2-6羟基烷基、烷氧基羰基烷基或苯基烷基。
当R1代表CH2CONR4R5基团时，优选的基团是这样一些基团，其中R4和R5之中有一个代表苯基而另一个代表乙基，特别是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷环，最优选的是R4或R5之一代表苯基而另一个代表甲基。
当R1代表XYR6基团时，优选的基团包括那些其中的X为亚甲基，Y为CO和R6为C3-4烷基例如，叔-丁基，环戊基或苯基的基团。
其它优选的R1基团包括3-甲基，丁基和3，3-二甲基丁基。
更优选的通式（Ⅰ）的化合物是那些其中R2代表NHSO2CF2SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3，
的化合物。最优选的是R2代表CONHSO2CH2或
更优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中n为0的化合物。
更优选的通式（Ⅰ）的化合物是其中的R3代表苯基或被氟一次或二次取代的苯基，优选的是在邻位和/或对位取代。优选的R3代表未取代的苯或2氟苯。
特别优选的化合物是那些其中的R1代表CH2CONR4R5基团的化合物。
本发明优选的化合物是这样一些化合物，其中R1选自3-甲基丁基，CH2CONR4R5，其中R4代表苯基且R5代表乙基，特别是甲基，或者NR4R5代表吡咯烷基，CH2COR6，其中R6是叔丁基、环戊基或苯基;
R2是一种选自NHSO2CF3、SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3，
R3是苯基或2-氟苯基基团且n为0或1，在该基团中，特别优选的化合物是这样一些化合物，其中R1是CH2CONR4R5且NR4R5是吡咯烷或更特别的是NCH2Ph;R2是5-（1H-四唑）或更特别的是CONHSO2CH3，n是0，而R3是苯基或2-氟苯基。
本发明优选的化合物包括那些在实例中详细描述的化合物，特别优选的是：
3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨〕羰基〕氨〕-N-（甲磺酰基）苯甲酰胺;
2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺;
5-（2-氟苯）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯〕氨〕羰基〕氨〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺;
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲;以及其特定的对映体。
通式（Ⅰ）的化合物的药物上可接受的盐包括常用的盐例如由药物可接受的无机或有机酸形成的盐以及四级氨酸加成盐。合适的酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸及其类似物。其它酸，例如乙二酸，虽然本身不能为药物所接受，但它也可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明的化合物及其药物可接受的盐。
R7或R10为氢的通式（Ⅰ）的化合物可以与合适的阳离子形成药物可接受的盐，合适的药物可接受的阳离子包括碱金属（例如钠或钾）和碱土金属（例如钙或镁）阳离子。
后文中本发明的化合物的对照物包括通式（Ⅰ）的化合物及其药物可接受的盐及溶剂化物。
本发明的化合物可调整哺乳动物体内促胃酸激素和/或CCK的作用，特别是，本发明的化合物是促胃酸激素和/或CCK的拮抗物。
本发明的化合物可作为促胃酸激素的拮抗物，其证据在于它们采用J.J.Reeves和R.Stables在Br.J.Pharmac 1985 86，p.677-684中所述的工艺能抑制由五肽促胃酸激素激发的酸分泌（来自由鼠分离的胃粘液）。本发明的化合物还能在有知觉的Heidenhain pouch狗中抑制由五肽促胃酸激素激发的酸分泌。
本发明的化合物还可以作为CCK的拮抗物，特别是对CCK-B受体，其证据在于该化合物在由荷兰猪（guinea-pig）分离的回肠纵向肌肉肠肌丛中，在CCK-A拮抗物存在下能抑制CCK-4的收缩作用。
有关由荷兰猪分离的回肠纵向肌肉肠肌丛的制备及使用情况已描述于K-H Buchheit等人的Nauyn-Schmeideberg′s Arch.Pharmacol，（1985），329，P36-41和V.L.Lucaites等人的J.Pharmacol.Exp.Ther.256，695-703（1991）中。
因此，本发明的化合物在调整促胃酸激素或CCK的作用具有治疗效果时能用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是人类的疾病。因此，本发明的化合物可用于治疗胃肠疾病，特别是对于那些在降低胃液酸度方面有益的疾病。这些疾病包括胃溃疡，消化性食道炎和Zollinger Ellison综合症。它们还可以用于治疗胃肠疾病，例如可怕的肠部综合症，过量胰分泌，急性胰腺炎，运动失调症，窦心细胞增生，底粘膜增生或胃瘤。本发明的化合物还可用于治疗涉及CCK和/或促胃酸激素的中枢神经系统疾病，举例来说如焦虑症（包括惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖症、恐孤症、强迫观念与行为症、外伤后压抑症，和一般焦虑症）、延迟运动障碍、Parkinson′s症或精神病。它们还可以用于治疗对滥用和取消的药物或物品的依赖疾病，Gilles de la Tourette综合症，或味觉调节系统的功能不良症;以及治疗下部食道、胃、肠和结肠的某些肿瘤。本发明的化合物还可用于直接诱发痛觉消失，或提高鸦片制剂或非鸦片制剂治疗时的镇痛作用以及麻痹或疼痛感觉的消失。
因此，本发明提供了可用于治疗，特别是人类药物中的通式（Ⅰ）的化合物或其药物可接受的盐或其溶剂化物。
根据本发明的另一方面，本发明提供了通式（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物的用途，用它们来制备药物，以治疗那些对于调节促胃酸激素和/或CCK具有治疗效果的疾病。
根据本发明更进一步的方面，它提供了治疗哺乳动物，包括人类的方法，特别是对调整促胃酸激素和/或CCK的作用具有治疗效果的治疗情况时，该方法包括向病人施用有效剂量的通式（Ⅰ）的化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物。
熟悉本领域的人员应该明白本文中所述的治疗应扩增到预防及治疗已确疹的疾病或症状。
还应该明白，治疗所需的本发明化合物的剂量将随所治疗的疾病的情况和患者的年龄及状况而变化而且最终将取决于有关医生的处理能力。但是，通常成人治疗所用的剂量一般在每天20-2000mg之间，例如每天100-500mg。
所需的剂量可以放在一次药剂中，也可以以适当的间隔分几次给药，例如每天二次、三次、四次或更多次。
由于本发明的化合物对动物中的CCK功能有拮抗作用，它们还可以用作食物添加剂以增加动物的食物摄入量，其每天的剂量约为1mg/kg-10mg/kg。
当用于医疗时，如果可以将本发明的化合物用作为原始化学试剂，则优选地应将该活性组分作为一种药物配方。
因此，本发明还进一步提供了一种药物配方，该配方包括通式（Ⅰ）的化合物或其药物可接受的盐加上其一种或多种药物可接受的载体，以及任选地，其它治疗和/或预防组分。该载体必须是“可接受的”，它应与该配方中的其它组分相匹配并且不会对其受体有害。
本发明的组合物包括那些特别为口服、颊用、肠胃外、植入或直肠给药而配制的形式，优选的是口服给药。
口服用片剂及胶囊中可以含有常用的赋形剂，例如粘接剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄著胶、淀粉或聚乙烯吡咯酮的胶水;填料，例如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨糖醇;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙烯醇或二氧化硅;崩解剂，如土豆淀粉或淀粉羟乙酸钠，或润湿剂，如月桂硫酸钠。利用本领域已知的方法将片剂涂层。口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳化液、糖浆或酏剂也可以以干的产品存在，以供在使用前配水或其它合适的载体。这些液体制剂可以含有常用的添加剂例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂;乳化剂，例如卵磷酯，单油酸山梨酯或阿拉伯胶;无水载体（它可以包括可食用油）如杏仁油、分馏过的椰子油、油酯、丙三醇或乙醇;以及防腐剂，如甲基或丙基P-羟基苯甲酸酯或抗坏血酸。还可以将该组合物制成栓剂，如含有常用的栓剂基料，如可可脂或其它甘油脂。
颊部给药时，该组合物可以采用以常规方式制成的片剂或锭剂形式。
还可以将本发明的组合物制成适宜通过注射或连续输液而肠胃外给药的形式。用作注射的配方可以以安瓿瓶中的单位剂量形式存在，也可以以多次剂量的容器方式存在，容器中加入防腐剂。该组合物可以以在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳化液的形式，而且可以含有药物试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，该活性组分可以呈粉末形式，而在使用前配以适当的载体，如无菌、无热原质的水。
还可以将本发明的组合物制成一种贮存制剂，这类长期作用的药物可以通过植入（如皮下或肌内）或通过肌内注射而给药。因此，举例来说，可以将本发明的化合物与适当的聚合或疏水材料（如在可接受油中的乳化液）或离子交换树脂一起制成，或者将它作为少量可溶的衍生物，如作为一种少量可溶的盐。
根据本发明的组合物可以含有0.1-99%的活性组分，较方便地是含有30-95%（对于片剂和胶囊）以及3-50%（对于液体制剂）。
通式（Ⅰ）的化合物及其盐可以通过下文所述的一般方法而制成，在下列描述中，除非另有说明，否则基团R1-R10的定义如通式（Ⅰ）的化合物所述。
根据第一种一般方法（A），通式（Ⅰ）的化合物可以通过任选地在一种碱，如叔胺（如三乙基胺）存在下将通式（Ⅱ）的N-酰咪唑或其酸加成盐与通式（Ⅲ）的苯胺（其中R2的定义如通式（Ⅰ）所述或其可逆转的基团）起反应而制成。
该反应可以较方便地在一种合适的溶剂如卤代烃（如二氯甲烷）、醚（如四氢呋喃）或酰胺（如二甲基甲酰胺）或其混合物中进行，反应温度范围为从室温到该溶剂的回流温度。
在该方法（A）的特定方面，该咪唑胺可以当时制成，此时可以将通式（Ⅲ）的苯胺与通式（Ⅳ）的化合物在羰基二咪唑的存在下在上述条件下进行反应。
根据更进一步的一般方法（B），通式（Ⅰ）的化合物可以通过将通式（Ⅳ）的化合物与通式（Ⅴ）的异腈酸盐或通式（Ⅵ）的氨基甲酰氯起反应而制成。
该反应可以较方便地在合适的溶剂如卤代烃（如二氯甲烷），醚（如四氢呋喃）或腈（如乙腈）或其混合物的存在下进行，反应温度在为0℃到80℃范围。
通式（Ⅱ）的化合物可以通过在合适的溶剂存在下如卤代烃（如二氯甲烷）或醚（如四氢呋喃）的存在下将通式（Ⅳ）的化合物与羰基二咪唑起反应而制成，反应温度为0℃到80℃，一般是室温。
通式（Ⅳ）的化合物是已知的，也可以根据用来制备已知化合物的方法制备得到，因此通过将通式（Ⅶ）的肟（其中R1的定义如通式（Ⅰ）中所述或其可逆转的基团）还原而制得通式（Ⅳ）的化合物。
通过采用合适的金属催化剂，如钌/碳进行催化加氢可以影响还原过程，该反应可以较方便地在合适的溶剂中，如一种醇（如甲醇）中进行，反应温度范围为20-100℃（例如80℃），压力为如80psi。
通式（Ⅶ）的肟可以通过将通式（Ⅷ）的化合物与一种强碱，如叔丁氧钾而后与一种合适的肟化剂，如亚硝酸异戊酯起反应而制得，该反应可以较方便地在一种合适的溶剂如一种醚（如四氢呋喃）中进行，反应温度范围为-30到0℃。
通式（Ⅷ）的化合物可以通过在强碱条件下将通式（Ⅸ）的化合物与一种合适的烷基化剂，如通式（Ⅹ）的化合物起反应而制得。
其中hal代表一种卤素（如氯或溴）原子。
因此，通过在一种合适的溶剂，如一种酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺）中用一种强碱，如氢化钠将通式（Ⅸ）的化合物预处理而使该反应较容易地进行，反应温度为0℃到室温。
通常，通式（Ⅲ）的苯胺是已知的，也可以根据用来制备已知化合物的方法制备得到，例如通过将相应的硝基化合物还原可以制得，通过在室温下在一种合适的溶剂如醇（如甲醇）中利用一种合适的金属催化剂，如钯/碳进行催化加氢可以影响该还原过程。
根据更进一步的方法（C），可以将通式（Ⅰ）的一种化合物（其中R2的定义如通式（Ⅰ）中所述或其可逆转的基团）转变成通式（Ⅰ）的另一种化合物（其中R2的定义如前）。
因此，通过在一种羧基活化剂，如羰基二咪唑的存在下与5-氨基四唑起反应可以由相应的化合物（其中R2是羧基基团）制得通式（Ⅰ）的化合物（其中R2是羧酰胺四唑基团）。可以将该反应在一种溶剂，如乙腈中进行。
通过常规手段可以由相应的酮缩醇〔Y＝C（OR9）2〕或硫代酮缩醇〔Y＝C（SR9）2〕制得通式（Ⅰ）的化合物（其中Y代表C＝0基团）。因此举例来说通过用稀无机酸，如盐酸或有机酸，如三氟乙酸或对甲苯磺酸进行处理可以将该酮缩醇水解成所需要的酮。优选地是将该反应在一种合适的溶剂，如二噁烷或THF中进行。在碳酸镉或碳酸钙存在下通过用银盐，如AgClO4或AgNO2/Ag2O或汞盐，如氯化汞进行处理可以将硫代酮缩醇水解。优选地是将该反应在一种有机溶剂，如乙腈或乙酮和水中进行。
通过在一种无水溶剂，如烃如苯或甲苯或一种醚，如四氢呋喃或二噁烷中在一种酸催化剂，如盐酸或对甲苯磺酸的存在下与合适的醇R9OH或二醇起反应可以由相应的酮（Y是C＝O）制得通式（Ⅰ）的化合物（其中Y是C（OR9）2）。
通过在合适的催化剂，如浓盐酸，三甲基硅氯或醚合三氟化硼存在下与合适的硫烃（R9SH）或二硫烃起反应可以由相应的酮（Y是C＝O）制得通式（Ⅰ）的化合物（其中Y是C（SR9）2。
通过将相应的通式（Ⅰ）的化合物（其中R1代表氢）的烷基化也可以制得通式（Ⅰ）的化合物。该烷基化反应，可以在象前面由通式（Ⅸ）的化合物制备通式（Ⅷ）的化合物所述的那样条件下进行。
通式（Ⅰ）的化合物中至少含有一个不对称碳原子，即该二氮杂草环中有一个碳原子与取代的尿素基团相连。通过用传统的方法，如与合适的光活性酸形成盐将外消旋化合物重溶或者利用手性H.P.L.C.可以得到通式（Ⅰ）的化合物的特定对映体。另外，利用前面所述的由胺（Ⅳ）制备通式（Ⅰ）的化合物的任何一种方法均可以由通式（Ⅳ）的相应的对映胺制得所需的对映体。利用常规方法，如与合适的光活性酸形成盐可以由外消旋胺（Ⅳ）制得胺（Ⅳ）的对映体。
下列非限制性的例子用来说明本发明，温度是℃，“干燥的”是指用无水MgSO4进行干燥，所有色谱分析均在硅凝胶上进行。采用下列缩写：T.l.c.一薄层色谱;CDI-羰基二咪唑;TEA-三乙基胺;THF-四氢呋喃;HCl-盐酸;EA-乙酸乙酯;DE-二乙基醚;EtOH-乙醇;MeOH-甲醇;DMF-N，N-二甲基甲酰胺;DMSO-二甲基亚砜（氘代或N.m.r′s）;CDCl3-氘代氯仿;DCM-二氯甲烷;KOtBu-叔丁氧钾;CHCl3-三氯甲烷;ACOH-乙酸。
中间体1
2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-乙酰胺
在0℃氮气下，在15分钟内分几次将氢化钠（80%油中;375mg）加入到1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮（2.36g）在无水DMF（25ml）中的溶液中。在30分钟后，将所得到料浆用2-（溴）N-甲基-N-苯乙酰胺（2.78）在DMF（5ml）中的溶液处理，并在0℃下搅拌1小时20分钟并在23℃下搅拌1.5小时。然后用水小心地处理该黄色溶液并用EA进行萃取，用饱和的盐水冲洗萃取物，干燥并蒸馏，用己烷-EA（1∶1）作洗脱剂对残余的黄色油进行色谱，结果得到膏状泡沫的标题化合物（3.58g），熔点（m.p）68-75℃。
T.l.c.己烷-EA（1∶1），Rf0.11。
中间体2
2，3-二氢-3-（羟亚氨基）-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在-20℃，氮气下，在5分钟内分几次将KOtBu（1.14g）加入到中间体1（3.55g）在无水THF（180ml）中的溶液中。在-20℃下30分钟后，用亚硝酸异戊酯（1.6ml）处理该溶液并在-25℃到-10℃下搅拌2小时，同时小心地加入磷酸盐缓冲液（PH6，200ml）以使反应淬火，用EA萃取该混合物，用饱和盐水冲洗该萃取物，干燥并蒸馏。用DE捣碎残余的泡沫并将固体过滤掉，结果获得黄色粉末状的标题化合物（2.3g）m.p.152-5℃。
T.l.c.EA-己烷（4∶1），Rf0.42。
中间体3
3-氨基-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在80℃，80psi下将中间体2（3.19g），5%钌/碳（950mg）和MeOH（200ml）的混合物氢化17小时随后冷却并过滤。将滤物蒸发并用2-4%MeOH（在DCM中）作洗脱剂对残余物进行色谱，结果得到灰白色泡沫状的标题化合物（907mg），m.p.110℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1）Rf0.49。
中间体4
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-1H-咪唑-1-甲酰胺
在23℃，氮气下，将CDI（178mg）加入到3-氨基-2，3-二氢-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮（400mg）在无水DCM（3ml）中的溶液中。1.5小时后，将DE（5ml）加入该溶液中，以形成一种凝胶，将该混合物蒸发至干燥，并将残余物用DE-己烷捣碎，结果得到白色固体状的标题化合物（374mg），m.p.133℃。
T.l.c.DCM：MeOH（95∶5），Rf0.17。
中间体5
N-（甲基磺酰基）-3-硝基苯甲酰胺
用3-硝基苯甲酸（4.2g）在无水THF（50ml）中的溶液处理CDI（4.1g）在THF（50ml）中的溶液。将该混合物在70℃下搅拌30分钟，冷却到室温并用甲烷硫酰胺（2.9g）进行处理。将该混合物搅拌10分钟并用二氮双杂环-十一碳烯（3.75ml）在无水THF（25ml）中的溶液进行处理。将所得到的混合物在室温下搅拌20小时，通过蒸发将溶剂除去，使其残余物分布在2N HCl和EA之间，用EA萃取该水相并将该有机萃取物干燥并蒸发，用DE将该残余物捣碎并过滤，结果得到无色固体状的标题化合物（3.14g）。
T.l.c.己烷-EA-乙酸（50∶49∶1），Rf0.32。
中间体6
3-氨基-N-（甲磺酰基）苯甲酰胺
在1大气压（atm），室温下，在5%钯/碳上将N-（甲基磺酰基）-3-硝基苯甲酰胺（1.5g）在EA（50ml）中的溶液氢化2.5小时，通过过滤将催化剂除去，并用EtOH冲洗，将过滤物蒸发，得到无色固体状的标题化合物（1.21g）。
T.l.c.己烷-EA-乙酸（50∶49∶1），Rf0.26。
中间体7
1，1，1-三氟-N-〔（3-硝基苯基）甲基〕甲烷磺酰胺
用TEA（7.3ml）而后用三氟甲烷磺酰酐（4.25ml）将3-硝基苯甲胺氯（5.0g）在无水DCM（50ml）（-30℃下）的溶液处理，将该反应加热到室温并搅拌18小时，将该混合物倒入1N HCl中并用DCM萃取水相。将其有机相干燥并蒸发，将该残余物在二氧化硅上进行色谱，并用4∶1己烷∶EA进行洗脱，结果得到黄色固体状的标题化合物（4.40g）。
T.l.c.己烷-EA（4∶1），Rf0.53。
中间体8
N-〔（3-氨基苯）甲基〕-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺
在1大气压（atm），室温下，在5%钯/碳（0.20g）上将1，1，1-三氟-N-〔（3-硝基苯基）甲基〕甲烷磺酰胺（2.0g）在EtOH（30ml）中的溶液氢化18小时，通过过滤将催化剂除去并用EtOH进行冲洗。将该滤物蒸发，结果得到浅棕色固体状的标题化合物（1.20g）。
T.l.c.己烷-EA（2∶1），Rf0.41。
中间体9
1，1-二甲基乙基〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕甲氨酸酯
将TEA（614mg）加入到搅动的3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺（490mg）在DCM∶MeOH（1∶1∶15ml）中的溶液中。加入二-叔丁基二碳酸酯（1.3g）并将该反应搅拌一整夜。除去溶剂并将残余物分布在1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯之间，将含水层分离，并用稀柠檬酸进行酸化，并用乙酸乙酯进行萃取，用水，饱和的盐水将乙酸乙酯萃取物冲洗，干燥并蒸发，结果获得白色固体状的标题化合物（511mg）。
T.l.c（DE）Rf0.5（Streaks）。
中间体10
1，1-二甲乙基〔3-（2H-2-甲基四唑-5-基）苯基〕甲氨酸酯
将中间体9（475mg）、碳酸钾（500mg）和甲基碘（0.12ml）在DMF（5ml）中的混合物在60℃下加热16小时，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯进行萃取。用水，饱和的盐水将有机萃取物冲洗、干燥并蒸发，得到一种白色固体，在二氧化硅上进行色谱（用DCM洗脱），结果获得了标题化合物（322mg）。
T.l.c.（DE）Rf0.7。
中间体11
3-（2H-2-甲基四唑-5-基）苯胺（benzenamine）
将盐酸乙酯（1M，4ml）加入到中间体10（309mg）在二氯甲烷（5ml）中的溶液中（0℃下），在氮气下将反应混合物搅拌24小时，在真空下除去挥发物并将残余物悬浮在DCM（5ml）中。加入三氟乙酸（5ml），在氮气下将该溶液在室温下放置3小时，蒸发掉溶剂并在真空下将残余物干燥，结果获得白色固体状的标题化合物（330mg）。
T.l.c（DE）Rf0.56。
中间体12
3-〔〔〔〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕苯甲酸
用三乙胺（0.2ml）将中间体4（493mg）和3-氨基苯甲酸（200mg）在无水DCM（4ml）中的混合物处理，并在室温下将该反应混合物搅拌一整夜。用二氯甲烷将该反应混合物稀释并用稀HCl冲洗，将有机相干燥（Na2SO4）并浓缩，结果得到一种白色泡沫，用DCM/乙醚将其捣碎并过滤，结果获得白色粉末状的标题化合物（136mg）。m.p.185-188℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.48δ（DMSO）1.6-1.9（4H，m）;3.3-3.5（4H，m）;4.5（2H，s）;5.3（1H，d）;7.2-7.7（13H，m）;8.0（1H，s）;9.25（1H，s）;12.8（1H，br.s）。
中间体13
N-〔（3-硝基苯基）磺酰基〕乙酰胺
将3-硝基苯甲磺酰胺（5.0g）和乙酰氯（4.4ml）在乙酸（4ml）中的混合物在50℃下加热30分钟。将溶剂蒸发除去并将残余物分布在EtOAc和水之间。将有机部分干燥（Na2SO4）并蒸发，然后对残余物进行色谱，用己烷，乙酸乙酯（2∶1）洗脱，结果得到白色固体状的标题化合物（2.8g），m.p.185-186℃。
T.l.c.Hexane-EA（1∶1），Rf0.39
中间体14
N-〔（3-氨基苯基）磺酰基〕乙酰胺
在1atm，室温下，在5%钯/碳（0.10g）上将中间体13（1.0g）在纯乙醇（40ml）中的溶液氢化64小时，通过hy-flo过滤将催化剂除去，将滤物蒸发，结果得到白色固体状的标题化合物（0.623g）。
T.l.c.MeOH-乙酸DCM（5∶1∶94）Rf0.32δ（DMSO）1.9（3H，s）;5.6（2H，br.s）;6.8（1H，m）;7.0（1H，m）;7.1（1H，m）;7.3（1H，m）。
中间体15
5-〔（3-硝基苯基）甲基〕四唑
将（3-硝基苯乙腈（3.0g），叠氮化钠（1.44g）和氯化铵（1.88g）在DMF（10ml）中的混合物在100℃下加热24小时，使反应混合物分布在EA和稀氢氧化钠溶液之间，将氢氧化钠层分离并用EA再萃取一次。将这些EA萃取物倒出，用浓HCl将氢氧化钠层酸化并用EA萃取。用水，饱和盐水冲洗EA萃取物，干燥并蒸发，结果得到一种白色固体。用DE将其捣碎并过滤，其结果得到白色粉末状的标题化合物（2.9g）。
T.l.c（DE），Rf0.35。
δ（DMSO）4.5（2H，s）;7.68（1H，t）;7.79（1H，d）;8.18（1H，d）;8.25（1H，s）。
中间体16
3-（1H-四唑-5-基甲基）苯胺盐酸化物
在室温及加压下，在5%钯/碳（200mg）上，在含有浓HCl（0.1ml）的乙醇（25ml）中将5-〔（3-硝基苯基）甲基〕四唑（1g）氢化。3小时以后，通过过滤除去催化剂并将滤物浓缩，结果得到米色胶状的标题化合物（825mg）。
T.l.c.DCM：MeOH（9∶1），Rf0.37δ（DMSO）4.25（2H，s）;6.85-6.98（3H，m）;7.25（1H，t）。
中间体17
3-硝基苯甲酸2-（2，2，2-三氟-1-亚胺乙基）酰肼
将三氟乙脒（2.74g）用盐酸乙酯（1M，25ml）处理并将混合物在室温下搅拌30分钟，在真空下除去挥发份，得到氯化三氟乙脒。加入EtOH（50ml）随后再加入3-硝基苯甲酸酰肼（4.43g），并将混合物在室温下搅拌24小时。在真空下将EtOH蒸发掉，用水和EA将残余物捣碎，在界面上产生一种白色固体，将其过滤并在真空下干燥，结果获得标题化合物（2.2g）。T.l.c.EA-己烷（Hexane）（1∶1）Rf0.4。
中间体18
3-（3-硝基苯基）-5-（三氟甲基）-1H-1，2，4-三唑
用3N氢氧化钠溶液（30ml）将中间体17（1.5g）回流加热1小时。用稀HCl将反应混合物酸化，并用乙酸乙酯进行萃取。用水，饱和盐水将有机萃取物冲洗，干燥（MgSO4）并浓缩，得到一种棕色胶状物。对其进行色谱（用EA-Hexane：3∶7进行洗脱），结果得到淡黄色固体状的标题化合物（1.25g）。
T.l.c.EA-Hexane（1∶1），Rf0.63。
中间体19
3-〔5-（三氟甲基）-1H-1，2，4-三唑-3-基〕苯胺盐酸化物
在室温和加压下，在10%钯/碳催化剂（100mg）上在含有浓HCl（0.1ml）的乙醇（25ml）中将中间体18（540mg）氢化24小时。将催化剂滤去并将滤物在真空下浓缩，结果得到白色固体状的标题化合物（560mg）。
T.l.c.EA-Hexane（1∶1），Rf0.33。
中间体20
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在0℃，氮气下，将氢化钠（80%分散在油中;（0.28g）分几次加入到搅拌过的5-（2-氟苯基-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮（2.0g）在DMF（70ml）中的溶液中。在45分钟后，加入2-溴-N-甲基-N-苯乙酰胺（2.1g）〔在DMF（20ml）〕，并在0℃下搅拌3小时，然后将混合物倒入水中并用EA萃取，用水冲洗其有机相，干燥并蒸发，用快速色谱（用DCM-MeOH（98∶2）洗脱）将残余物提纯，结果获得白色固体状的标题化合物（2.5g）。m.p.230℃分解。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.32。
中间体21
5-（2-氟苯）-2，3-二氢-3-（肟基）-N-甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在氮气下，将叔-丁氧化钾（0.8g）分几次加入到搅拌过的中间体20（2.5g）在冷却到-55℃的THF（100ml）中的溶液中。45分钟后，滴加入亚硝酸异戊酯（1.0g）。在-40℃到-30℃下搅拌2小时，然后将该混合物倒入PH6.5的磷酸盐缓冲液（300ml）中并萃取到EA中。用饱和盐水冲洗有机萃取物，干燥并蒸发。用快速色谱法（用EA-己烷（50∶50）洗脱）将残余物提纯，结果获得到黄色泡沫状的标题化合物（2.3g）。m.p.138-141℃。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.30。
中间体22
3-氨基-5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在60℃，70psi下，用5%钌/碳（0.48g）作催化剂将中间体21（2.2g）在EtOH（35ml）和水（8ml）中的溶液氢化。12小时后，将反应混合物过滤通过C盐并蒸发。用快速色谱法（用MeOH（2%到4%，在DCM中）作洗脱剂〕将残余物提纯，结果获得白色泡沫状的标题化合物（1.55g），m.p.115-120℃。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.18。
中间体23
3-氨基-5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺（异构体1）
用手性HPLC将中间体22胺（550mg）溶解：
柱：CHI-D-PGC5μ25cm×20mm内径
洗脱剂：己烷-CHCl3-MeOH（60∶40∶3）
流速：20ml/分
检测：紫外线
254nm
负荷：10mg/ml/注射
结果得到异构体1（227mg），96%对映体纯（由峰高），白色固体，m.p.165℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.4
中间体24
3-氨基-5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺（异构体2）
用手性HPLC将中间体22胺（550mg）溶解：
柱：CHI-D-PGC5μ25cm×20mm内径
洗脱剂：己烷-CHCl3-MeOH（60∶40∶3）
流速：20ml/分
检测：紫外线
254nm
负荷：10mg/ml/注射
结果得到异构体2（223mg），96%对映体纯（由峰高），白色固体，m.p.131℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.4。
中间体25
2-溴-N-〔2-（2-氟苯甲酰基）苯基〕乙酰胺
在0℃，氮气下，将溴乙酰溴（24.6g）（在DCM35ml中）滴加到搅拌过的2-氨基-2′-氟-二苯酮在DCM（150ml）和水（10ml）中的溶液中。2小时后，加入水（125ml）并将有机相分离，用水冲洗，干燥并蒸发，其结果得到一种残余物，用己烷将其捣碎，从而获得乳白色固体状的标题化合物（38.0g），m.p.110-112℃。
T.l.c.（氧化铝）DCM，Rf0.69。
中间体26
5-（2-氟苯基）-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮
用氨气将中间体25（38g）在MeOH（700ml）中的溶液（0℃下）饱和，然后加热到23℃。搅拌18小时后，用氮气冲洗该黄色溶液，随后蒸发。将残余物溶解在DCM（500ml）中并用饱和盐水冲洗。用DCM再次萃取该含水层，将有机冲洗物干燥并蒸发。用EA将所得到的固体捣碎并过滤，结果得到一种白色固体状的标题化合物（9.9g），m.p.175-177℃。
T.l.c.EA-己烷（50∶50），Rf0.13
中间体27
1-〔〔5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-基〕乙酰基〕吡咯烷
在0℃，氮气下，将氢化钠（80%扩散于油中，1.2g）分几次加入到搅拌后的中间体26（8.0g）在DMF（180ml）中的溶液中。半小时后，加入N-溴乙酰基吡咯烷（7.3g）在DMF（20ml）中的溶液，在0℃下搅拌3小时，将该混合物倒入水（500ml）中并用EA萃取两次，将有机冲洗物干燥并蒸发，用DE将所产生的残余物捣碎，结果得到白色固体状的标题化合物（6.4g），m.p.172-174℃。
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95），Rf0.24
中间体28
1-〔〔5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-3-（肟基）-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-基〕乙酰基〕吡咯烷
在-40℃，氮气下，将叔丁氧化钾（2.1g）分几次加入到搅拌过的中间体27（6.1g）在THF（250ml）中的溶液中，45分钟后，滴加入亚硝酸异戊酯（2.6g）在-30℃下搅拌1.5小时，然后将该混合物倒入PH6.5的磷酸盐缓冲液（500ml）中并萃取到EA中，用饱和盐水冲洗有机萃取物，干燥并蒸发，用DE将所产生的残余物捣碎，结果获得淡黄色固体状的标题化合物（5.9g），m.p.158℃分解。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.17
中间体29
1-〔〔3-氨基-5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-基〕乙酰基〕吡咯烷
在60℃，70psi下，用5%钌/碳（1.4g）作催化剂将中间体28（5.9g）在EtOH（100ml）和水（20ml）中的料浆氢化。18小时后，将反应混合物过滤通过C盐并蒸发。用快速色谱法（用MeOH（1-5%，在DCM中）作洗脱剂）将残余物提纯，结果得到白色固体状的标题化合物（4.4g），m.p.86-88℃。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.21
中间体30
N-〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-1H-咪唑-1-酰胺。
在氮气下将CDI（1.3g）在无水DCM（10ml）中的溶液加入到搅拌过的中间体3（3.0g）在干DCM（20ml）中的溶液中。90分钟后，将溶剂蒸发掉，结果获得浅黄色固体泡沫状的标题化合物（4.3g）。
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95），Rf0.37
IR-N15301ir.661、699、743、1010、1061、1382cm-1。
中间体31
3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯甲酸
在N2，70℃下将中间体30（1.02g）和3-氨基苯甲酸（425mg）在无水THF（25ml）中的混合物加热96小时。将溶剂蒸发掉并将残余物溶解在DCM（100ml）中。用2N HCl（3×40ml）冲洗，干燥并蒸发，将残余物装柱（MeOH-AcOH-DCM3∶1∶96）结果获得白色固体状的标题化合物（6.45mg）
T.l.c.（5%MeOH，DCM），Rf＝0.23。
IR-N15563ir1220、1279、1378、1595cm-1。
中间体32
2，3-二氢-N-乙基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在0℃，氮气下，将NaH（80%在油中，155mg）加入到1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮（975mg）在无水DMF（10ml）中的溶液中。40分钟后，加入2-溴-N-乙基-N-苯乙酰胺（1.2g）在干DMF（2ml）中的溶液，并将混合物搅拌2.25小时，同时将冰浴温暖，将所产生的溶液小心地倒入水中（75ml），并用EA（2×50ml）进行萃取，用水（50ml）和饱和盐水（50ml）连续冲洗萃取物，然后干燥并蒸发，用EA-己烷（2∶1）作洗脱剂将残余的胶进行色谱，结果得到泡沫状的标题化合物（1.14g），m.p.95℃。
T.l.c.（1∶1己烷-EA），Rf0.1。
中间体33
2，3-二氢-3（羟亚氨基）-N-乙基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在-20℃，氮气下，将KOtBu（343mg）加入到中间体32（1.107g）在无水THF（50ml）中的溶液中。在L-15℃下反应40分钟后，用亚硝酸异戊酯（420mg）处理该溶液，然后再用KOtBu（100mg）反应40分钟。将溶液在-15°-10℃下搅拌1.5小时，然后将其倒入磷酸盐缓冲液（PH6.5，75ml）中。将有机相分离并用EA（50ml）将水相再萃取。用饱和盐水（50ml）冲洗其有机相、干燥并蒸发。用EA-己烷（2∶1）作洗脱剂对残余物进行色谱，结果得到泡沫状的标题化合物，m.p.123℃泡沫。
T.l.c.（3∶1EA-己烷），Rf0.47
中间体34
3-氨基-2，3-二氢-N-乙基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
将蒸煮氢化容器彻底干燥并用氮气冲洗，然后装入5%钌/碳（200mg）和中间体33（779mg）在纯EtOH（50ml）中的溶液，将该混合物在80℃和80psi压力下氢化17小时，然后将其冷却并过滤通过hyflo，并将滤物蒸发。用3%MeOH（在DCM中）作洗脱剂将残余物进行色谱，结果得到灰白色泡沫的标题化合物（344g），m.p.100℃。
T.l.c.（95∶5DCM-MeOH），Rf0.06
中间体35
N-〔2，3-二氢-1-（3-甲基丁基基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-1H-咪唑-1-甲酰胺
在23℃，氮气下，将CDI（30mg）加入到3-氨基-1，3-二氢-1-（3-甲丁基）-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮（598mg）在无水THF（5ml）中的溶液。1小时后，将溶液倒入水中，并用EA进行萃取，用饱和盐水冲洗萃取物，干燥并蒸发，结果获得棕色泡沫状的标题化合物（805mg）m.p.80℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.52
δ（CDCl3）0.7-0.9（6H，dd）;1.3-1.5（3H，m）;3.65-3.8（1H，m）;4.35-4.5（1H，m）;5.45-5.55（1H，d）;7.05-7.75（12H，m）;8.2-8.25（1H，s）
中间体36
1-（3，3-二甲基-2-氧代丁基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮
在0℃，氮气下，在10分钟内分几次将80%氢化钠（油中，368mg）加入到1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂草-2-酮（2.36g）在无水DMF中的溶液中。50分钟后，用1-溴频哪酮（2.3g）在无水DMF（5ml）中的溶液处理乳白色泡沫，在0-10℃下搅拌1.75小时，而在23℃下则为2小时。然后将清晰黄色的溶液小心地倒入水中并用EA萃取。用饱和盐水（100ml）冲洗萃取物，干燥并蒸发，用己烷-EA（3∶1，2∶1）作洗脱剂对残余物进行色谱，结果得到一种黄色胶。用DE捣碎，将所得到的白色固体过滤掉并在真空中干燥，结果获得白色晶体状的标题化合物，m.p.134-6℃
T.l.c.（2∶1EA-己烷），Rf0.46。
δ（CDCl3）1.15-1.35（9H，s）;3.85-3.95（1H，d）;4.4-4.55（1H，d）;4.75-4.85（1H，d）;5.0-5.15（1H，d）;7.0-7.7（9H，m）。
中间体37
1-（3，3-二甲基-2-氧丁基）-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-2，3-二酮-3-肟
在-20℃，氮气下，将叔-丁氧化钾（814mg）在5分钟内加入到中间体36（2.2g）在无水THF（130ml）中的溶液中。30分钟后，用亚硝酸异戊酯（1.15ml）处理黄色的溶液，并在-25℃-10℃下搅拌4小时。用磷酸盐缓冲液（PH6.5，150ml）小心地将该有机溶液骤冷，并用EA进行萃取。用饱和盐水冲洗萃取物，干燥并蒸发，用己烷-EA（3∶1，2∶1，1∶1）作洗脱剂对残余物进行色谱，结果获得淡黄色泡沫的标题化合物（1.08g），m.p.110℃。
T.l.c.（3∶1己烷-EA），Rf0.04。
δ（CDCl3）1.15-1.35（9H，s）;4.85-5.0（2H，br.s）;7.15-7.95（10H，m）。
中间体38
3-氨基-1-（3，3-二甲基-2-氧代丁基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮
在80℃，80psi下，将中间体37（1g）5%钌/碳（380mg）和甲醇（75ml）的混合物氢化20小时。将冷却的混合物通过hyflo过滤并将滤物蒸发。用23%甲醇（在DCM中）作原始洗脱剂对残余物进行色谱。用5%甲醇（在DCM中）进行进一步洗脱，结果得到乳白色泡沫状的标题化合物（395mg），
m.p.70-72℃。
T.l.c.（95∶5，DCM-MeOH），Rf0.2
δ（CDCl3）1.15-1.35（9H，s）;1.7-2.7（2H，br.s）;4.5-4.65（2H，m）;5.0-5.15（1H，d）;7.05-7.7（9H，m）。
中间体39
3-氨基-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
在23℃，氮气下，将48%HBr（在AcOH，15ml中）加入到苯甲基〔2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕甲氨酸酯（1.46g）中。持续搅拌1小时，二氧化碳挥发，将原来的悬浮液溶解，此时将净黄色溶液分布在水（100+50ml）和EA（75ml）之间。用EA（50ml）将含水的萃取物再萃取，然后小心地用2N碳酸钠溶液将其碱化，并用EA（3×100ml）进行萃取。将后来的这些有机萃取物合在一起，用饱和盐水（100ml）冲洗，干燥并蒸发。用DE将残余物捣碎，过滤并在真空下干燥，结果获得灰白色固体状的标题化合物（639mg），m.p.191℃
T.l.c.9∶1（DCM-MeOH），Rf0.29
中间体40
N-〔2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3基〕-N-〔3-（1H-四唑-5基）苯基〕脲
在23℃，氮气下，将CDI（129mg）加入到中间体39（200mg）在无水THF（7ml）中的悬浮液中。40分钟后，用3-（1H-四唑-5基）苯甲胺（204mg）处理该溶液，并将该混合物回流加热1小时。冷却时，形成一种胶和沉析物，加入DE，并使其上层悬浮液从胶中滗出，将固体从该悬浮液中过滤出来与胶一起放回到烧瓶中，并用MeOH强力搅拌该混合物。将所产生的沉析物滤掉，用DE冲洗，在60℃下在真空中干燥，结果获得浅黄色固体状的标题化合物（238mg），m.p.207℃
T.l.c.（9∶1DCM-MeOH），Rf0.25
中间体41
1-（2-环戊基-2-氧乙基）-1，3-二氢-5-苯基-1，4-苯并二氮杂
-2-酮
在0℃，氮气下，将氢化钠（80%在油中，597mg）在15分钟内分几次加入到1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂草-2酮（3.70g）在无水THF（90ml）中的溶液中。30分钟后，加入1-溴-2-环戊基-2-氧乙烷（5.8g，52%纯度）在无水DMF（10ml）中的溶液，在0℃下搅拌1小时并在23℃下搅拌63小时，将混合物小心地倒入水中并用EA萃取，用饱和盐水将合起来的萃取物冲洗，干燥并蒸发。用DE捣碎后，用己烷-EA（2∶1）作洗脱剂将残余的棕色油进行色谱，结果获得固体状的标题化合物（2.90g），m.p.104℃。
T.l.c.己烷-EA（2∶1），Rf0.18
中间体42
1-（2-环戊基-2-氧乙基）-1，3-二氢-5-苯基-1，4-苯并二氮杂
-2，3-二酮-3-肟
在-40℃，氮气下，将KOtBu（2.06g）在10分钟内分几次加入到中间体41（2.90g）在无水THF（125ml）中的溶液中。在-40℃下，30分钟后，用亚硝酸异戊酯（1.46ml）处理该溶液，并缓慢加热到0℃同时持续搅拌2小时。小心地加入磷酸盐缓冲液（PH6.500ml）以使该反应淬火。用EA将该混合物萃取，并用饱和盐水冲洗萃取物，干燥并蒸发。用己烷-EA（1∶1）作洗脱剂对残余的红色油进行色谱，结果得到黄色泡沫状的标题化合物（1.41g），m.p.94-100℃
T.l.c.己烷-EA（1∶1），Rf0.22
中间体43
3-氨基-1-（2-环戊基-2-氧乙基）-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂
-2-酮
在70psi，80℃下，用5%钌/碳（80mg）作催化剂，在Cooke装置中将中间体42（800mg）在MeOH（80ml）和水（20ml）中的溶液氢化13小时。将混合物滤过hyflo并在真空下浓缩，加入EA（200ml），并用饱和盐水（200ml）冲洗混合物，干燥并在真空下蒸发。用2%MeOH-DCM进行洗脱从而对粗产物进行快速色谱提纯，结果获得泡沫状的产物（284mg）。
T.l.c（5%MeOH-DCM），Rf0.19
例1
2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在23℃，氮气下，将CDI（81mg）加入到中间体3（200mg）在无水THF（3ml）中的溶液中。30分钟后，依次将TEA（0.1ml）和3-（1H-四唑-5基）苯甲胺氯（142mg）。回流加热20小时，此后将该悬浮液倒入2N HCl中并用EA进行萃取，用2N HCl和饱和盐水冲洗萃取物、干燥并蒸发。用EA-DE将残余物捣碎，过滤并在真空下干燥，结果获得米黄色固体状的标题化合物（237mg）m.p.200-5℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.34
δ（DMSO）3.1-3.25（3H，br.s）;4.2-4.6（2H，br，m）;5.25-5.4（1H，d）;7.1-7.8（18H，m）;8.15-8.25（1H，s）;9.3-9.4（1H，s）。
例2
N-〔2，3-二氢-2氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
在23℃，氮气下，将CDI（266mg）加入到3-氨基-2，3-二氢-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H，-1，4-苯并二氮杂
-2-酮（594mg）在无水THF（15ml）中的溶液中。30分钟后，依次用TEA（0.296ml）和3-（1H-四唑-5基）苯甲胺氯（420mg）处理清黄色溶液，并将所产生的悬浮液回流加热23小时。然后将其倒入EA中并用0.6N HCl冲洗。用DE和己烷处理有机相，以使产物沉析，将固体滤出。用饱和盐水冲洗滤物、干燥并蒸发，结果获得第二批产物。用EA再次萃取有机酸冲洗物，并用饱和盐水冲洗合在一起的萃取物、干燥并蒸发，从而获得第三批产物。用MeOH捣碎所有这三批产物、过滤、用DE冲洗并在真空，50℃干燥，结果获得白色固体状的标题化合物（556mg）（Chars195-9°，泡沫210-211℃）。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.27
δ（DMSO）1.6-2.1（4H，m）;3.1-3.6（4H，m）;4.65-4.9（2H，s）;5.35-5.45（1H，d）;7.2-7.9（13H，m）;8.15-8.35（1H，s）;9.3-9.5（1H，s）。
例3
N-〔3-〔〔〔〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕-1，1∶1-三氟甲烷磺酰胺
用TEA（0.4ml）处理中间体4（565mg）和N-（3-氨基苯基）-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺氯（450mg）在无水DCM（5ml）中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌一整夜。用DCM稀释反应混合物，然后用稀HCl、水、盐水进行冲洗、干燥（Na2SO4）并蒸发结果得到米黄色泡沫。用DCM/DE将其捣碎，并将固体滤出，结果获得标题化合物（281mg），m.p.169-172℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.5
δ（DMSO）1.7-2.0（4H，m）;3.2-3.6（4H，m）;4.77（2H，s）;5.33（2H，d）;6.83（1H，d）;7.2-7.75（13H，m）;9.31（1H，s）;11.8（1H，br，s）。
例4
3-〔〔〔〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕-N-（甲基磺基）苯甲酰胺
用TEA（0.22ml）和中间体6（0.34g）处理中间体4（0.47g）在DCM（5ml）中的溶液。将该混合物在室温下搅拌20小时，加入DCM并用2N HCl冲洗混合物。将有机部分干燥并蒸发，用DE将残余物捣碎并过滤，结果获得白色固体状的标题化合物（0.193g），m.p.178-180℃。
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95）。Rf0.30δ（DMSO）1.85（4H，m）;3.35（4H+H2O，m）;3.40（3H+H2O，s）;4.80（2H，s）;5.39（1H，d）;7.25-7.80（13H，m）;8.03（1H，m）;9.40（1H，s）;12.15（1H，br.s）
例5
N-〔〔3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕甲基〕-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺
用TEA（0.22ml）和中间体8（0.40g）处理中间体4（0.47g）在DCM（5ml）中的溶液。在室温下将混合物搅拌20小时，加入DCM并用2N HCl冲洗混合物。将有机部分干燥并蒸发，用DE将残余物捣碎并过滤，结果获得浅黄色固体状的标题化合物（0.152g）m.p.149℃
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95），Rf0.37δ（DMSO）1.85（4H，m）;3.35（4H+H2O，m）;4.30（2H，d）;4.77（2H，s）;5.34（1H，d）;6.94（1H，m）;7.15-7.75（13H，m）;9.20（1H，s）;9.96（1H，t）。
例6
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（2H-2-甲基四唑-5-基）苯基〕脲
用TEA（0.5ml）处理中间体4（460mg）和中间体11（310mg）在DCM（10ml）中的混合物，将反应混合物回流加热24小时。在真空下将DCM除去，将残余物悬浮于无水THF（15ml）中，回流加热3天。在真空下除去THF并将残余物溶于DCM中。用稀HCl溶液、水、饱和盐水冲洗DCM溶液、干燥（Na2SO4）并浓缩，结果获得一种白色固体。将其在二氧化硅上进行色谱（用DCM-MeOH洗脱，9∶1），结果获得白色固体状的标题化合物（131mg）。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.27，m.p.225-230℃。
δ（DMSO）1.75-2.0（4H，m）;3.25-3.6（4H，m）;4.45（3H，s）;4.8（2H，s）;5.4（1H，d）;7.1-7.8（13H，m）;8.35（1H，s）;9.5（1H，s）。
例7
3-〔〔〔〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕-N-（1H-四唑-5-苯基）苯甲酰胺
在氮气，80℃下，将中间体12（0.380g）和羰基二咪唑（0.141g）在无水乙腈（30ml）中的混合物回流加热30分钟。将混合物冷却并加入5-氨基四唑（0.074g）和TEA（0.24ml），并将其混合物在80℃下加热20小时。通过蒸发将溶剂除去，在二氧化硅上，用MeOH-乙酸-DCM（3∶1∶96）洗脱将残余物色谱，结果获得白色固体状的标题化合物（0.151g），m.p.186-188℃。
T.l.c.甲醇∶乙酸∶DCM（5∶95）Rf0.27
δ（DMSO）1.8（4H，m）;3.4（4H+H2O，m）;4.8（2H，s）;5.4（1H，d）;7.2-7.8（13H，m）;8.0（1H，s）;9.3（1H，s）;12.0（1H，brs）;15.9（1H，brs）。
例8
N-〔〔3-〔〔〔〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕磺基〕乙酰胺
在氮气下，将中间体4（0.435g），中间体14（0.224g）和TEA（0.17ml）在无水THF（10ml）和无水DMF（10ml）中的混合物在80℃下加热20小时。通过蒸发除去溶剂，并将残余物分布在2N HCl和DCM之间，用2N HCl冲洗有机部分，干燥并蒸发。用甲醇∶DCM（3∶97）洗脱对其残余物进行色谱，结果获得白色固体状的标题化合物（0.075g）.m.p.193-195℃。
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95），Rf0.27
δ（DMSO）1.8（4H，m）;1.9（3H，s）;3.4（4H+H2O，m）;4.8（2H，m）;5.4（1H，d）;7.2-7.8（12H，m）;8.0（1H，m）;9.4（1H，s）;12.0（1H，brs）。
例9
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基甲基）苯基〕脲
用三乙胺（0.4ml）处理中间体4（500mg）和中间体16（560mg）在DCM（10ml）中的混合物，并将该反应混合物回流加热24小时。用DCM稀释反应混合物，然后用稀HCl水和饱和盐水进行冲洗，干燥（Na2SO4）和浓缩，结果得到一种米黄色固体。用DCM-MeOH9∶1进行洗脱对其进行色谱，结果获得白色粉末状的标题化合物（203mg），m.p.175-180℃
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.44
δ（CDCl3）1.45-1.7（4H，m）;2.39（1H，d）;2.45-2.6（2H，m）;2.9-3.2（2H，m）3.6（1H，d）;4.2（1H，d）;5.2（1H，d）;5.4（1H，d）;6.45（1H，s）;6.7（1H，d）;6.95-7.65（11H，m）;7.75（1H，d）;8.34（1H，d）;8.71（1H，s）。
例10
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-（3-（5-三氟甲基）-1H-1，2，4-三唑-3-基〕苯基〕脲
在80℃下将中间体4（500mg），中间体19（350mg）和TEA（0.2ml）在THF/DMF（1∶1，12ml）中的混合物加热3天。在真空下除去溶剂并将残余物溶解在DCM中，用稀HCl进行冲洗、干燥并浓缩，结果获得一种棕色胶。对其进行色谱（用DCM-MeOH：95∶5进行洗脱），结果获得白色固体状的标题化合物（230mg）。
T.l.c.MeOH-DCM（5∶95），Rf0.25。m.p.203-207℃
δ（DMSO）1.7-2.0（4H，m）;3.2-3.6（4H，s）;4.8（2H，s）;5.4（1H，s）;7.3-7.8（13H，m）;8.25（1H，s）;9.4（1H，s）。
例11
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
将中间体22（400mg）和CDI（156mg）在THF（25ml）中的溶液回流加热1.5小时。加入3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺氯（190mg）并回流加热18小时。将溶剂蒸发掉并将混合物溶于EA/水中。用2N HCl酸化其含水层并用EA进行萃取。用饱和盐水将合在一起的有机萃取物冲洗、干燥并蒸发，得到一种残余物，将其用MeOH捣碎，结果获得白色粉末状的标题化合物（330mg）m.p.210℃
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.15
δ（DMSO）3.25（3H，s）;4.4（2H，br.s）;5.3（1H，d）7.1-7.8（17H，m）;8.1（1H，s）;9.3（1H，s）
例12
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-〔（三氟甲基）磺氨基〕苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在23℃，氮气下将CDI（135mg）加入到中间体22（340mg）在无水THF（10ml）中的溶液中，并将该混合物回流加热45分钟。将N-（3-氨基苯基）-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺（195mg）以无水THF（3ml）溶液，加入并回流加热72小时。将冷却后的混合物蒸发，然后用EA和磷酸盐缓冲液（PH6）再溶解。用饱和盐水冲洗该混合物，干燥并蒸发。用己烷-THF对残余物进行色谱，结果获得白色固体状的标题化合物。
m.p.163-167℃。
T.l.c.己烷-THF（1∶1），Rf0.35
δ（DMSO）3.2（3H，s）;4.3-4.5（2H，m）;5.25-5.35（1H，d）;6.8（1H，d）;7.15-7.8（17H，m）;9.2（1H，s）。
例13a
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺（异构体1）
在23℃，氮气下，将CDI（85mg）加入到手性胺中间体23（216mg）在无水THF（6ml）中的溶液中。45分钟后，加入3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺氯（123mg）并将该混合物回流加热17小时。将冷却后的反应混合物分布在1N HCl和EA之间。并用饱和盐水冲洗有机萃取物，蒸发至干燥。将残余的黄色泡沫再次放入MeOH中并用DE将固体析出。最后用EA-DE将合在一起的固体捣碎并在真空下干燥，结果获得白色固体状的标题化合物（156mg）。m.p.206℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.41
δ（DMSO）3.2（3H，s）;4.4（2H，s）;5.35（1H，d）;7.2-7.75（17H，m）;8.15（1H，s）;9.4（1H，s）。
例13b
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺（异构体2）
在23℃，氮气下，将CDI（85mg）加入到手性胺中间体24（213mg）在无水THF（6ml）中的溶液中。45分钟后，加入3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺氢氯化物（123mg），并将混合物回流加热17小时。然后将其冷却并分布在水和EA之间，持续地用1N HCl和饱和盐水冲洗合在一起的有机萃取物，干燥并蒸发。将残余的泡沫再次放入MeOH中，并用DE将固体析出，然后将其过滤并在真空下干燥，结果获得乳白色固体状的标题化合物（228mg），m.p.191-5℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1）Rf0.42
δ（DMSO）3.1（3H，s）;4.4（2H，s）;5.35（1H，d）;7.2-7.75（17H，m）;8.15（1H，s）;9.25（1H，s）。
例14
N-〔〔3-〔〔〔〔5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺
在23℃，氮气下将CDI（135mg）加入到中间体29（310mg）在无水THF（10ml）中的溶液中，并将该混合物回流加热45分钟。加入N-（3-氨基苯）-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺（195mg）并继续在回流上加热72小时。将冷却的混合物蒸发，然后用EA和2N HCl再次溶解。用EA萃取该混合物，并用饱和盐水冲洗合在一起的萃取物，干燥并蒸发。用DE进行捣碎，结果获得米黄色固体状的标题化合物（60mg）。mp.225℃
T.l.c.THF-己烷（1∶1）Rf0.13
δ（DMSO）1.7-2.0（4H，m）;3.35-3.6（4H，m）;4.6-4.9（2H，m）;5.35（1H，d）;6.7-7.8（13H，m）;9.15（1H，s）。
例15
N-〔5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-氧代-2-（1-吡咯烷基）乙基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
在氮气下将中间体29（0.5g）和CDI（0.22g）在THF（10ml）中的溶液回流加热1.5小时。加入3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺氢氯化物（0.26g）并继续加热18小时。将反应混合物蒸发而后用EA和0.6N HCl溶解。用EA和DCM萃取含水层。将合在一起的有机萃取物干燥并蒸发，结果获得一种棕色泡沫，用MeOH将其捣碎，结果得到白色粉末状的标题化合物（0.26g），m.p.214°分解。
T.l.c.DCM-MeOH（95∶5），Rf0.18
δ（DMSO）1.7-2.1（4H，m）;2.7-4.3（4H+H2O，m）;4.5-4.9（2H，m）;5.4（1H，d）;7.1-7.8（12H，m）;8.15（1H，s）;9.3（1H，s）。
例16
3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕-N-（1H-四唑-5-基）苯甲酰胺
将中间体31（480mg）和CDI（152mg）在无水乙腈（30ml）中的混合物回流加热30分钟。将混合物冷却到室温，加入5-氨基四唑（80mg）和三乙胺（0.26ml），将所产生的混合物回流加热20小时。蒸发除去溶剂，并将残余物装柱柱色谱（用3%MeOH、1%AeOH DCM进行洗脱），结果获得白色固体状的标题化合物（430mg），m.p.184-186℃。
T.l.c.（5%MeOH，1%AcOH，DCM），Rf0.22
ir 700、1240、1325、1380、1594、1668cm-1。
例17
N-〔〔3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕磺基〕乙酰胺
将中间体30（500mg）在无水DMF（5ml）中的溶液加入到中间体14（260mg）和三乙胺（0.17ml）在无水THF（10ml）中的混合物中，将所产生的混合物在70℃下加热64小时。将混合物倒入2N HCl（30ml）中，用EtOAc（5×15ml）进行萃取。所萃取物干燥并蒸发，结果得到白色固体状的标题化合物（163mg），m.p.168-169℃。
T.l.c.（MeOH-dcm 5∶95），Rf0.43
ir 1337、1547、1596、1668cm-1
例18
3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕-N-（甲基磺基）苯甲酰胺
将中间体30（500mg）在无水THF（5ml）中的溶液加入到正在搅拌的中间体6（260mg）和三乙胺（170ml）在THF（10ml）中的溶液中。将所得到的混合物在70℃下加热64小时。蒸发除去溶剂，并将残余物装柱（用MeOH-DCM，5-95洗脱），结果获得白色固体状的标题化合物（390mg）。
m.p.224-226℃。
T.l.c.MeOH-AcOH-DCM，5∶1∶94），Rf0.58。
ir 1153、1216、1335、1650、1690cm-1
例19
2，3-二氢-N-乙基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺
在23℃，氮气下，将CDI（72mg）加入到中间体34（183mg）在THF（8ml）中的溶液中。1小时40分钟后，再加入一些CDI（20mg），在将溶液加热至回流的同时持续搅拌45分钟，加入3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺（113mg）并将所得到的悬浮液回流搅拌15小时。从冷却的混合物中滤出白色固体，用MeOH捣碎，再过滤，用DE冲洗并在真空下在50℃下干燥，结果获得米黄色固体状的标题化合物（155mg），m.p.224-5℃。
T.l.c.（9∶1DCM-MeOH），Rf0.44
δ（DMSO）1，05（3H，t）;3.3-4.0（2H，由溶剂中水遮盖）4.3（2H，m）;5.3（1H，d）;7.2（1H，s）;7.3-7.8（1H，m）;7.95（1H，s）8.05（1H，s）;9.28（1H，s）。
例20
N-〔2，3-二氢-1-（3-甲丁基）-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
依次用TEA（72μl）和3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺（102mg）处理中间体35（150mg）在无水THF（5ml）中的溶液。将悬浮液回流加热23小时，冷却并倒入2N HCl（30ml）中，然后用EA（2×40ml）萃取。在合在一起的有机萃取物中形成沉析，然后将其滤掉。将滤物蒸发并用DE将残余物捣碎，过滤，并与第一批滤饼合在一起，经真空干燥，结果获得米黄色的标题化合物（147mg）m.p.186-9℃。
T.l.c.DCM-MeOH（9∶1），Rf0.5
δ（DMSO）0.6-0.8（6H，dd）;1.2-1.3（3H，m）;3.5-4.5（2H，2×m）;5.2-5.35（1H，d）;7.3-7.9（13H，m）;8.2-8.25（1H，s）;9.4-9.5（1H，s）。
例21
N-〔1-（3，3-二甲基-2-氧丁基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
在23℃，氮气下，将CDI（106mg）加入到中间体38（229mg）在无水THF（3ml）中的溶液中。40分钟后，用TEA（0.1ml）和3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺（142mg）处理桔红色溶液。在23℃下连续搅拌5小时，再加入溶剂（3ml）并在回流上将桔红色悬浮液加热1.5小时。进一步加入TEA（40μl）和3-（1H-四唑-5-基）苯甲胺（56mg）并在回流下连续加热16小时，将冷却的桔红色混合物分布在2N HCl和EA之间。用饱和的盐水冲洗有机相干燥并蒸发。用EA-DE将残余物捣碎并在真空下干燥，结果获得灰白色固体状的标题化合物（220mg），m.p.193℃。
T.l.c.（9∶1DCM-MeOH），Rf0.45
δ（DMSO）1.1-1.15（9H，s）;4.9-5.1（2H，m）;5.3-5.35（1H，d）;7.25-7.8（13H，m）;8.1-8.15（1H，s）;9.2-9.3（1H，s）
例22
N-〔1-（2-苯基-2-氧代乙基-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N1-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
在0℃，氮气下，将NaH（80%在油中，21mg）加入到混浊的中间体40（100mg）在无水DMF（2ml）中的溶液中。25分钟后，加入溴化苯甲酰甲酯（55mg），并在0℃下将黄色的溶液搅拌30分钟，而后将其小心地倒入磷酸盐缓冲溶液（PH6.5，20ml）中，并用EA进行萃取（2×20ml）。用饱和盐水冲洗合在一起的萃取物并蒸发。将残余物用MeOH捣碎、过滤，用DE冲洗并在真空下干燥，结果得到一种白色固体。在23℃下将该固体用水（6ml）搅拌1小时并将悬浮液过滤。用MeOH冲洗该固体，并在70℃在真空中干燥2小时，结果获得白色固体状的标题化合物（38mg），m.p.195℃泡沫。
T.l.c.（9∶1DCM-MeOH），Rf0.5
δ（DMSO）5.45（1H，d）;5.6（2H，dd）;7.25-8.10（14H，m）;9.3（1H，s）。
例23
N-〔1-（2-环戊基-2-氧乙基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲
在23℃下将CDI（133mg）加入到中间体43（269mg）在无水THF（10ml）中的溶液中，并将该混合物回流加热。30分钟后加入3（1H-四唑-5-基）苯甲胺氢氯化物（176mg），并继续在回流下加热18小时。将反应混合物倒入磷酸盐缓冲液（PH6，100ml）中，并用EA进行萃取。用盐水冲洗合在一起的萃取物，干燥（MgSO4）并蒸发。用MeOH将残余物捣碎，结果获得固体状的标题化合物（256mg）m.p.172-175℃。
T.l.c.5%MeOH（在DCM中），Rf0.10
δ（DMSO）1.4-1.9（8H，m）;3.0-3.1（1H，m）;4.9-5.0（2H，brs）;5.3-5.4（1H，d）;7.1-7.8（13H，m）;8.2（1H，s）;9.35（1H，s）。
例24
N-〔3-〔〔〔〔1-（2-环戊基-2-氧代乙基）-2，3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕苯基〕-1，1，1-三氟甲烷氨磺酰
在23℃，氮气下，将无水THF（3ml）加入到搅拌过的中间体43（135mg）和CDI（61mg）的混合物中，将该混合物搅拌30分钟。加入苯胺三氟酰胺（triflamide）（103mg）并将混合物回流加热66小时。冷却后，将该混合物倒入PH6.5的磷酸盐缓冲液（100ml）中，并用EA（2×100ml）进行萃取。用饱和盐水冲洗有机萃取物，在真空下干燥并蒸发用MeOH将粗产物捣碎，并在酸洗过的二氧化硅（Merck 9385;5g）上用DCM-MeOH（2%5%）作洗脱剂进行快速色谱提纯，结果获得乳白色粉末状的标题化合物（82mg;35%），m.p.175℃
T.l.c.（5%MeOH-DCM），Rf0.29
δ（DMSO）1.7-2.0（8H，M）;3.5（1H，M）;5.0（2H，S）;5.4（1H，d）;7.3-7.9（13H，m）;8.55（1M，5）11.9（1H，brs）。
CCK-B拮抗物活性
用由荷兰猪分离出的回肠纵向肌肉肠肌丛制剂确定本发明化合物的CCK-B拮抗物活性。用Patel M和Spraggs.C.F.Br.J.Pharmacol（1992）106，275-282所述的方法对化合物进行测试，并用常规的Goddam测定法确定每一种化合物的pKb值，所获得的有代表性的本发明化合物的结果显示如下：
例子的化合物 pkb
例1 11.6
2 10.3
5 9.5
6 10.5
7 10.1
8 10.1
10 9.8
11 710
17 11.7
18 11.4
19 10.9
23 11
本发明的化合物在以药物有效剂量使用时基本上无毒。因此，在将该化合物以抑制由五肽促胃酸激素引起的胃酸分泌所需的剂量，对Heidenhain囊狗施用时没有发现有付作用。
药物例子
片剂
a.活性组分 50mg
乳糖无水化物usp. 163mg
微晶纤维素NF 69mg
预胶凝的淀粉Ph.Eur 15mg
硬脂酸镁usp 3mg
压重 300mg
将活性组分、微晶纤维素、乳糖和预胶凝的淀粉筛过500微米筛，并在一种合适的混合器中进行混合。将硬脂酸镁筛过250微米筛，并与活性混合物混合。用合适的冲头将这些混合物压成片剂。
b.活性组分 50mg
乳糖单水化物usp 120mg
预胶凝的淀粉Ph.Eur 20mg
Crospovidone NF 8mg
硬脂酸镁 usp 2mg
压重 200mg
将活性组分、乳糖和预胶凝淀粉混合在一起并用水将其粒化。将该湿体干燥并研磨。将硬脂酸镁和Crospovidone筛过250微米筛并与该粒物混合，用合适的片剂冲头将混合物压成片剂。
胶囊
a.活性组分 50mg
预胶凝化的淀粉Ph.Eur 148mg
硬脂酸镁 usp 2mg
填料重 200mg
将活性组分和预胶凝的淀粉筛过500微米筛混合并用硬脂酸镁（筛过250微米筛）将其润滑，将混合物填入适当尺寸的硬凝胶胶囊中。
b.活性组分 50mg
乳糖单水化物 usp 223mg
povidone usp 12mg
Crospovidone NF 12mg
硬脂酸镁 3mg
填料重 300mg
将活性组分和乳糖混合在一起并用povidone的溶液将其粒化，将湿体干燥并研磨，将硬脂酸镁和Crospovidone筛过250微米筛并与粒物混合。将该混合物填入适当尺寸的硬凝胶胶囊中。
用于药物时优选的活性组分是例8中的化合物。
Claims (10)
1、制备通式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物的方法，
其中R1代表由CH2CONR4R5、XYR6、苯基、C2-7环烷基或C1-4烷基中选出的基团，它任选地可被羟基、苯基、C1-6烷氧基羰基、C2-7环烷基或金刚烷基基团取代；
R2代表由NR7SO2CF2、SO2NR7COR8、CONR7SO2R8，中选出的一种基团，或四唑基、羧酰氨四唑基、或3-三氟甲基-1，2，4-三唑基团，其中的四唑或三唑基部分在一个氮原子上被一个C1-4烷基基团取代；
R3是苯基，它任意地被一种或两种卤素原子所取代；
R4和R5可以相同也可以不同，它们分别独立地代表氢原子，或苯基或C1-4烷基基团或NR4R5代表饱和的5-7元含氮杂环，它任意地可被1个或两个甲基基团取代；
R6代表由C1-6烷基，任意取代的苯基-C2-7环烷基或金刚烷基中选出的一种基团；
R7代表氢或C1-4烷基基团；
R8代表C1-4烷基基团；
X是C1-3直链或支链亚烷基链；
Y代表由-C=O、C(OR9)2或C(SR9)2中选出的基团，其中R9是C1-3烷基或两个R9基团合在一起形成一个C2-4亚烷基链；
n为0或1，
该方法包括：
(a)将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的苯胺或其酸加成盐起反应，其中R2的定义如通式(Ⅰ)所述或其可转化的基团
(b)通过与通式(Ⅴ)的异氢酸盐或通式(Ⅵ)的氨基甲酰氯起反应而将通式(Ⅳ)的苯胺酰化
(c)通过与合适的卤代R1hal(其中R1的定义如通式(Ⅰ)所述，hal代表卤素)起反应，将通式(Ⅰ)(其中R1为氢)的化合物烷基化；
以后如果有必要或需要，可以将所得到的化合物进行一步或多步下列步骤；
(ⅰ)将通式(Ⅰ)的一种化合物转化成通式(Ⅰ)的其它化合物；
(ⅱ)形成药物可接受的盐。
2、权利要求1所述化合物的制备的方法，其中R1代表XYR6基团。
3、权利要求1所述化合物的制备方法，其中R1代表CH2CONR4R5基团。
4、权利要求1和3所述化合物的制备方法，其中R4是苯基R5代表C1-4烷基。
5、权利要求4所述化合物的制备的方法，其中R5是甲基。
6、权利要求1到5任意一项所述的化合物的制备方法，其中R3是苯基或O-氟代苯基。
7、权利要求1到6任意一项所述的化合物的制备方法，其中R2是由-NHSO2CF3、-SO2NHCOCH3、CONHSO2CH3、
中选出的一种基团。
8、权利要求1到7任意一项中所述的化合物的制备方法，其中R2是由CONHSO2CH3或
中选出的一种基团，n为0
9、权利要求1所述的方法，用于制备3-〔〔〔〔2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-1H-1，4-苯并二氮杂草-3-基〕氨基〕羰基〕氨基〕-N-（甲基磺酰基）苯甲酰胺及其对映体。
10、权利要求1所述的方法，用于制备2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N，5-二苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂草-1-乙酰胺;
5-（2-氟苯基）-2，3-二氢-N-甲基-2-氧代-N-苯基-3-〔〔〔〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕氨基〕羰基〕氨基〕-1H-1，4-苯并二氮杂
-1-乙酰胺;
N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔2-1-吡咯烷基）乙基〕-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基〕-N′-〔3-（1H-四唑-5-基）苯基〕脲;及其对映体。
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Cited By (2)
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-
1992
- 1992-10-23 CN CN 92113397 patent/CN1074216A/zh active Pending
Cited By (3)
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| PB01 | Publication | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
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