CN1874768A - 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1874768A
CN1874768A CNA2004800323322A CN200480032332A CN1874768A CN 1874768 A CN1874768 A CN 1874768A CN A2004800323322 A CNA2004800323322 A CN A2004800323322A CN 200480032332 A CN200480032332 A CN 200480032332A CN 1874768 A CN1874768 A CN 1874768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
fluoro
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2004800323322A
Other languages
English (en)
Inventor
伊莱·M.·华莱士
约瑟夫·P.·利希凯托斯
阿莉森·L.·马洛
布赖恩·T.·赫尔利
M·凯文·科克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of CN1874768A publication Critical patent/CN1874768A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学可接受的盐和前药：其中W、R1、R2、R7、R8、R9和R10如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还公开了使用这些化合物治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。

Description

作为MEK抑制剂的N3烷基化苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及一系列烷基化(1H-苯并咪唑-5-基)-(4-取代苯基)-胺衍生物，其用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，如癌症和炎症。本发明还涉及在治疗哺乳动物，特别是人中的过度增殖性疾病中使用这些化合物的方法，并涉及含有这些化合物的药物组合物。本申请要求2003年8月29日提交的美国申请10/652,733的优先权，该文献的全部内容引入本文作参考。
背景技术
通过生长因子受体和蛋白激酶进行的细胞信号传递是细胞生长、增殖和分化的重要调节剂。在正常的细胞生长中，通过受体活化，生长因子(即PDGF或EGF等)激活MAP激酶途径。在正常和非受控细胞生长中涉及的最重要而且也是最被了解的MAP激酶途径之一是Ras/Raf激酶途径。活性GTP结合的Ras导致Raf激酶的活化和间接磷酸化。Raf接着使两个丝氨酸残基上的MEK1和2磷酸化(对于MEK1是S218和S222，而对于MEK2是S222和S226(Ahn等人，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。活化的MEK接着使其惟一的已知底物MAP激酶ERK1和2磷酸化。由MEK产生的ERK磷酸化对于ERK1是发生在Y204和T202上，而对于ERK2是发生在Y185和T183上(Ahn等人，Methods in Enzymology 2001，332，417-431)。磷酸化的ERK发生二聚，然后移位至细胞核中，并在此积聚(Khokhlatchev等人，Cell 1998，93，605-615)。在该细胞核中，ERK参与数种重要的细胞功能，包括但不限于核转运、信号传导、DNA修复、核小体组装和移位以及mRNA加工和翻译(Ahn等人，MolecularCell 2000，6，1343-1354)。总之，用生长因子处理细胞导致ERK1和2的活化，这导致增殖，而且在某些情况下导致分化(Lewis等人，Adv.Cancer Res.1998，74，49-139)。
在增殖性疾病中，ERK激酶途径中所涉及的生长因子受体、下游信号蛋白或蛋白激酶的基因突变和/或过度表达导致非受控的细胞增殖，并最终导致肿瘤形成。例如，一些癌症含有这样的突变，其由于生长因子的连续产生而导致该途径的连续激活。其他突变可在活化的GTP结合Ras复合物的失活中导致缺陷，同样导致MAP激酶途径的激活。在50％的结肠癌和＞90％的胰腺癌以及许多其他类型的癌症中都发现了Ras的突变、致癌形式(Kohl等人，Science 1993，260，1834-1837)。最近，在60％以上的恶性黑素瘤中鉴别出bRaf突变(Davies，H.等人，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中的这些突变导致组成性活性的MAP激酶级联。原发性肿瘤样品和细胞系的研究也已表明胰腺、结肠、肺、卵巢和肾的癌症中MAP激酶途径的组成性或过度激活(Hoshino，R.等人，Oncogene 1999，18，813-822)。因此，在癌症和由基因突变导致的过度活跃的MAP激酶途径之间存在强烈的关联。
因为MAP激酶级联的组成性或过度激活在细胞增殖和分化中起着重要的作用，因此相信抑制该途径在过度增殖性疾病中是有益的。因为MEK在Ras和Raf的下游，因此MEK在该途径中是关键的因素。另外，其是具有吸引力的治疗靶，因为MEK磷酸化的惟一已知底物是MAP激酶ERK1和2。在数项研究中已表明抑制MEK具有潜在的治疗益处。例如，已表明小分子MEK抑制剂在裸鼠异种移植物中抑制人肿瘤生长(Sebolt-Leopold等人，Nature-Medicine 1999，5(7)，810-816；Trachet等人，AACR April 6-10，2002，Poster #5426；Tecle，H.IBC 2nd Internat’l Conference of Protein kinases，Sep.9-10，2002)，在动物中阻断静态异常性疼痛(2001年1月25日公布的WO 01/05390)，并且抑制急性髓细胞白血病细胞的生长(Milella等人，J Clin Invest2001，108(6)，851-859)。
已公开了MEK的小分子抑制剂。在过去的数年中至少有13个专利申请：1995年1月24日提交的US 5,525,625；1998年10月8日公布的WO 98/43960；1999年1月14日公布的WO 99/01421和WO 99/01426；2000年7月20日公布的WO 00/41505、WO 00/42002、WO 00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022和WO 00/42029；2000年11月16日公布的WO 00/68201；2001年9月20日公布的WO01/68619；以及2002年1月24日公布的WO 02/06213。
发明内容
本发明提供式I的烷基化(1H-苯并咪唑-5-基)-(4-取代苯基)-胺化合物及其药学可接受的盐和前药，它们用于治疗过度增殖性疾病。具体而言，本发明涉及用作MEK抑制剂的式I的化合物。本发明还提供治疗癌症的方法。本发明还提供含有式I的化合物的制剂以及使用该化合物治疗需要其的患者的方法。另外，本发明描述了用于制备式I的抑制化合物的方法。
因此，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的盐、前药和溶剂化物：
其中：
-是任选的键，条件是环中有且仅有一个氮是双键的；
R1、R2、R9和R10独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4，或
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(CH2)nC3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR”、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-SO2R’、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R’、R”和R独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
R3和R4可以与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR’、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R’、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地代表氢或C1-C6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR”、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R’、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6选自三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R”、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR”、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R’、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R、-NR’C(NCN)NR”R、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R3、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)，它们各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：-NR3R4、-OR3、-R2或C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们各自任选被1或2个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
R8选自氢、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4，或
C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2。
具体实施方式
本发明包括的新化合物是如上述通式I所描述的化合物及其药学可接受的盐和前药。
本发明还提供式I的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7杂环烷基或C3-C7杂环烷基烷基，它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明还提供式I的化合物，其中R8是-OCF3、Br或Cl，R2是氢，而R1是低级烷基或卤素。
本发明还提供式I的化合物，其中R9是氢或卤素，而R10是氢。
本发明还提供式I的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
本发明还提供式II的化合物：
Figure A20048003233200151
其中W、R1、R7、R8、R9和R10如以上式I所定义。
本发明还提供式II的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明还提供式II的化合物，其中R8是-OCF3、Br或Cl，而R1是低级烷基或卤素。
本发明还提供式II的化合物，其中R9是氢或卤素，而R10是氢。
本发明还提供式II的化合物，其中W是-C(O)OR3或-C(O)NR4OR3。
本发明还提供式III的化合物：
其中R1、R2、R7、R8和R9如以上式I所定义，而A是-OR3或-NR4OR3，其中R3和R4如以上式I所定义。
本发明还提供式III的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明还提供式III的化合物，其中R8是-OCF3、Br或Cl，R2是氢，而R1是低级烷基或卤素。
本发明还提供式III的化合物，其中R9是氢或卤素。
本发明还提供式III的化合物，其中当A是-OR3时，R3是氢或低级烷基；而当A是-NR4OR3时，R4是氢。
本发明还提供式IIIa的化合物：
Figure A20048003233200171
其中R1、R2、R7、R8和R9如以上式I所定义，而A是-OR3或-NR4OR3，其中R3和R4如以上式I所定义。
本发明还提供式IIIa的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明还提供式IIIa的化合物，其中R8是-OCF3、Br或Cl，R2是氢，而R1是低级烷基或卤素。
本发明还提供式IIIa的化合物，其中R9是氢或卤素。
本发明还提供式IIIa的化合物，其中当A是-OR3时，R3是氢或低级烷基；而当A是-NR4OR3时，R4是氢。
本发明还提供式IIIb的化合物：
其中R1、R7、R8和R9如以上式I所定义，而A是-OR3或-NR4OR3，
其中R3和R3如以上式I所定义。
本发明还提供式IIIb的化合物，其中R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基烷基，它们各自可任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基。
本发明还提供式IIIa的化合物，其中R8是-OCF3、Br或Cl，而R1是低级烷基或卤素。
本发明还提供式III的化合物，其中R9是氟或氯。
本发明还提供式III的化合物，其中当A是-OR3时，R3是氢或低级烷基；而当A是-NR4OR3时，R4是氢。
除非另有明确定义，在本说明书中采用以下术语定义。
本发明中的“C1-C10烷基”、“烷基”和“低级烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。优选的烷基是C1-6烷基。更优选的烷基是C1-3烷基。
“C2-C10烯基”、“低级烯基”和“烯基”是指具有2-10个碳原子以及至少一个双键的烃基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。更优选的是具有3-5个碳原子的低级烯基。
“C2-C10炔基”、“低级炔基”和“炔基”是指具有2-10个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。更优选的是具有3-5个碳原子的炔基。
在本发明中术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
术语“芳基”是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基以及呋喃并吡啶基。螺环基团也包括在该定义的范围内。杂芳基任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
本文所用术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”或“C3-C10环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环烷基可以是未取代的，或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被例如以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
“杂环”或“杂环基”是指5-、6-或7-元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的O或S原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环戊烷基(oxepanyl)、硫杂环戊烷基(thiepanyl)、氧氮杂(oxazepinyl)、二氮杂、硫氮杂(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环基团也包括在该定义的范围内。如有可能，衍生于上述基团的前述基团可以是C-连接的或N-连接的。例如，衍生于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外，衍生于咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中两个环碳原子被氧代(＝O)基团取代的杂环基的实例是1，1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基是未取代的，或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些杂环基可任选被例如以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个(如上定义的)芳基取代的(如上定义的)烷基。更优选的芳基烷基是芳基-C1-3-烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
术语“杂芳基烷基”是指被(如上定义的)杂芳基取代的(如上定义的)烷基。更优选的杂芳基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-3-烷基。实例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“杂环基烷基”是指被(如上定义的)杂环基取代的(如上定义的)烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-C1-3-烷基。实例包括四氢吡喃基甲基。
术语“环烷基烷基”是指被(如上定义的)环烷基取代的(如上定义的)烷基。更优选的杂环基是5或6元环烷基-C1-3-烷基。实例包括环丙基甲基。
术语“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“Bu”代表丁基，而“Ac”代表乙酰基。
除非另有说明，本文所用短语“药学可接受的盐”包括可能在本发明的化合物中存在的酸性和碱性基团的盐。本身为碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备本发明的这种合碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即，含有药学可接受的阴离子的盐，如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、二盐酸盐、edislyate、estolate、乙磺酸盐(esylate)、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基resorcinate、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳二糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、pamoate(embonate)、棕榈酸盐(palimitate)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐、triethiodode以及戊酸盐。因为本发明的单个化合物可包括一个以上的酸性或碱性基团，所以本发明的化合物在单个化合物中可能包括单、二或三盐。
如果在本发明的化合物中存在酸性基团，则可通过用碱性化合物，特别是无机碱处理本发明的化合物来形成盐。优选的无机盐是与碱金属和碱土金属如锂、钠、钾、钡和钙形成的盐。优选的有机碱盐包括例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、二(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基胺、二苄基-亚乙基二胺等盐。酸性基团的其他盐可以包括例如与以下物质形成的盐：普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺，以及与碱性氨基酸如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。特别优选的盐是本发明化合物的钠或钾盐。
对于碱性基团，通过用酸性化合物，特别是无机酸处理本发明的化合物而形成盐。优选的该类型的无机盐可以包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。优选的该类型的有机盐可以包括例如与以下有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、扑姆酸、粘酸、D-谷氨酸、D-樟脑酸、戊二酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、山梨酸、puric酸、苯甲酸、肉桂酸等。特别优选的该类型的盐是本发明化合物的盐酸盐或硫酸盐。
在本发明的化合物中，在使用诸如(CR4R5)m或(CR4R5)t的术语时，R4和R5可随1以上的m或t而每次不同。例如，如果m或t是2，则术语(CR4R5)m或(CR4R5)t可等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任意数目的在R4和R5定义范围内的类似基团。
本发明的某些化合物可具有不对称中心，并且因此以不同对映体形式存在。本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物都被认为是在本发明的范围之内。对于本发明的化合物，本发明包括外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映异构体形式或它们的混合物的应用。本发明的化合物也可作为互变异构体存在。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的应用。
本发明还包括同位素标记的化合物，该化合物与本发明所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、鳞、硫、氟和氯的同位素，如分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本发明的化合物、其前药以及包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物，例如掺入了放射性同位素如3H和14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化，即3H，及碳-14，即14C同位素由于其制备容易及其可检测性而特别优选。另外，用更重的同位素如氘，即2H取代，可提供某些由更高的代谢稳定性所致的治疗益处，如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过用易于得到的同位素标记的试剂替代无同位素标记的试剂而按照以下合成路线和/或实施例和制备中描述的方法来制备。
本发明还包括含有式I-IIIb化合物的前药的药物组合物以及通过给予本发明化合物的前药来治疗增殖性疾病或异常细胞生长的方法。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可转化为前药。前药包括以下化合物：氨基酸残基或两个或多个(如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接在本发明化合物的游离氨基、羟基或羧基上。该氨基酸残基包括但不限于20个通常用3个字母符号表示的天然氨基酸，而且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、cirtulline、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和氮氨酸砜。一种优选的前药包括共价偶联于缬氨酸残基的本发明的化合物。也包括其他类型的前药。例如，游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。如AdvancedDrug Delivery Reviews 1996，19，115中所述，游离羟基通过使用以下基团来衍生化，所述基团包括但不限于半琥珀酸酯(盐)、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯(盐)和磷酰氧基甲氧羰基。羟基和氨基的氨基甲酸酯(盐)前药以及碳酸酯(盐)前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯也包括在内。还包括羟基的衍生化如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。该类型的前药描述在以下文献中：J.Med.Chem.1996，39，10。游离胺也可被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分可掺入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
应理解，如果两个或多个基团被连续用于定义连接在结构上的取代基，则第一个命名的基团被认为是端基，而最后命名的基团被认为是连接在所讨论的结构上。因此，例如，芳基烷基通过烷基连接在所讨论的结构上。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物，以及药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗癌症，如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗非癌过度增殖性疾病，如良性的皮肤增生(如银屑病)、再狭窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中胰腺炎或肾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或者治疗哺乳动物中疼痛的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物，以及药学可接受的载体。
本发明还涉及用于预防哺乳动物中胚细胞植入的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物，以及药学可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管形成有关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物，以及药学可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管发生，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎性肠病，皮肤病如银屑病、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑变性，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤，卡波济肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法涉及治疗以下疾病：癌症，如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、肾、卵巢、前列腺、结肠直肠、食管、睾丸、妇科或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述方法涉及治疗非癌过度增殖性疾病，如良性的皮肤增生(如银屑病)、再狭窄增生或前列腺增生(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物以及选自以下的抗肿瘤药：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、插入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、血管发生抑制剂以及抗雄激素。
本发明还涉及治疗哺乳动物中胰腺炎或肾病的方法，其包括给予所述哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。
本发明还涉及预防哺乳动物中胚细胞植入的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物中与血管发生或血管形成有关的疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管发生，慢性炎性疾病如类风湿性关节炎，动脉粥样硬化，炎性肠病，皮肤病如银屑病、excema和硬皮病，糖尿病，糖尿病视网膜病，早产儿视网膜病变，年龄相关性黄斑病变，血管瘤，神经胶质瘤，黑素瘤，卡波济肉瘤，以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮癌。
根据本发明的方法，可用本发明的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、前药和水合物治疗的患者包括例如已被诊断患有以下疾病的患者：银屑病、再狭窄、动脉粥样硬化、BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰腺癌、皮肤癌、头和颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、睾丸癌、妇科肿瘤(如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌(如肾细胞癌、肾盂癌)或者中枢神经系统的肿瘤(如原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺癌)。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或前药，以及一定量的化疗药，其中该化合物、盐、溶剂化物或前药的量以及该化疗药的量在一起有效抑制异常细胞生长。目前在本领域中已知许多化疗药。在一个实施方案中，该化疗药选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢药、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药、血管发生抑制剂以及抗雄激素。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长或者治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给予该哺乳动物一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或前药，并联合放射疗法，其中该化合物、盐、溶剂化物或前药的量以及放射疗法在一起有效抑制哺乳动物中异常细胞生长或者治疗过度增殖性疾病。给予放射治疗的技术在本领域中是已知的，而且这些技术可用于以上描述的组合疗法中。在该组合疗法中本发明化合物的给药可如下所述确定。
据信本发明的化合物能够使异常细胞对为杀死这些细胞和/或抑制这些细胞生长的目的的放射治疗更为敏感。因此，本发明还涉及用于使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗更加敏感的方法，其包括给予该哺乳动物一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物或前药，所述量有效使异常细胞对放射治疗更加敏感。在该方法中，本发明的化合物、盐或溶剂化物的量可根据如下所述的用于确定这些化合物的有效量的方法来确定。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法和药物组合物，其包括一定量的本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物、其前药或其同位素标记的衍生物，以及一定量的一种或多种选自抗血管发生药、信号传导抑制剂和抗增殖药的物质。
抗血管发生药如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂可与本发明的化合物以及本文描述的药物组合物联合使用。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在以下文献中：WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月16日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)以及欧洲专利公布780,386(1997年6月25日公开)，所有以上文献的内容全部引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是在抑制MMP-1方面几乎没有或者没有活性的抑制剂。更优选相对于其他基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。
一些用于本发明中的MMP抑制剂的具体实例是AG-3340、RO32-3555和RS 13-0830。
术语“异常细胞生长”和“过度增殖性疾病”在本申请中可互换使用。
除非另有说明，本文所用的“异常细胞生长”是指独立于正常调节机制(如接触抑制作用丢失)的细胞生长。这包括例如(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或者受体酪氨酸激酶的过度表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)的异常生长；(2)其中发生异常酪氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞的异常生长；(3)任何通过受体酪氨酸激酶增殖的肿瘤的异常生长；(4)任何通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的肿瘤的异常生长；以及(5)其中发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其他增殖性疾病的良性和恶性细胞的异常生长。
除非另有说明，本文所用的“治疗(treating)”是指反转、缓解、抑制该术语所适用的疾病或病症或这种疾病或病症的一种或多种症状的发展或者预防它们。除非另有说明，本文所用的“治疗(treatment)”是指以上定义的治疗的行为。
包括在本发明中的代表性的本发明化合物包括但不限于实施例的化合物及它们的药学可接受的酸或碱加成盐或其前药。可以提及的用于制备一些本发明的化合物的一般合成方法在PCT申请公布WO00/42022(2000年7月20日公开)中提供。前述专利申请的全部内容引入本文作为参考。用于制备本发明的化合物的几种方法显示在合成路线1-5中。
                    合成路线1
Figure A20048003233200301
                    合成路线1a
Figure A20048003233200311
                    合成路线2
                    合成路线3
Figure A20048003233200331
                    合成路线4
Figure A20048003233200341
                    合成路线5
Figure A20048003233200351
合成路线1阐述了本发明化合物的合成。在步骤1中，使用标准条件，优选在H2SO4中的发烟硝酸，将酸硝化。在步骤2中，通过在室温下于水中用NH4OH置换氟，然后小心地用浓无机酸酸化至pH接近0而制备苯胺。在步骤3中，通过标准方法，包括但不限于Fisher酯化(MeOH、H2SO4)，然后在合适的有机溶剂如PhMe/MeOH或THF/MeOH中与TMSCHN2反应而制备酯。在步骤4中，通过将所述酯与过量的合适苯胺在无其他物质的情况下或者在有机溶剂如二甲苯中一起加热(60-200℃)而制备二苯胺基衍生物。例如，当R1＝Me且R2＝H时，优选的方法是在二甲苯中于回流下搅拌所述酯和10当量苯胺，直至反应完全。在步骤5中，通过标准还原条件，包括但不限于在有机溶剂如EtOH或THF中用H2及Pd/C或Pd(OH)2/C或阮内镍，在AcOH中用Fe，在AcOH中用Zn，或者在MeOH中用Zn、NH4Cl(aq)而还原硝基芳烃，以产生二胺。在步骤6中，通过与甲酸一起在无其他物质的情况下加热或者与甲脒乙酸盐一起在合适的溶剂如EtOH中加热而使所述二胺环化。或者，当R1或R2不是卤素时，可通过在甲酸中与Pd(OH)2/C或其他钯源如Pd/C一起加热而将所述硝基芳烃直接转化为苯并咪唑。在步骤8中，可通过标准方法，包括但不限于在有机共溶剂如THF和MeOH中用NBS或NCS和pTsOH而引入卤化物。在步骤9中，将所述苯并咪唑烷基化，以得到N1和N3产物的接近等量的混合物，它们可通过标准技术，包括例如色谱法和研磨来分离。烷基化通过在合适的有机溶剂如DMF或THF中于0-80℃的温度下使用烷化剂如烷基卤和碱如NaH或K2CO3而完成。R7可通过本领域已知的如下例示的各种合成方法进一步修饰。在步骤10中，通过标准皂化方法将酯水解。接着在步骤11中通过标准偶联方法将酸转化为所希望的异羟肟酸盐，所述偶联方法包括但不限于在合适的有机溶剂如DMF、THF或二氯甲烷中用EDCl、HOBt或PyBOP以及合适的羟胺。
合成路线2阐述了其中在与硝基酯偶联之前R8取代基在所述苯胺上的实例。反应描述与合成路线1相同，区别仅在于不需要引入R8，因为其在开始时就存在于所述苯胺上。
在合成路线3中阐述了N3烷基氨基苯并咪唑衍生物的制备。在步骤1中，使用合适的氧化剂如在合适溶剂中的OsO4或者KMnO4或I2、AgOAc、AcOH、水将N3烷基化苯并咪唑异羟肟酸盐的末端烯烃二羟基化。在步骤2中，通过在合适的二相混合物中用NaIO4或Pb(OAc)4将二醇进一步氧化，以形成醛。或者(步骤3)，可通过标准方法，包括但不限于臭氧/Me2S、NaIO4/OsO4或KMnO4将所述烯烃直接转化为所述醛。在步骤4中，通过在有或没有AcOH的情况下，在合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈或THF中，使用标准方法如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NMe4BH(OAc)3进行还原胺化而制备胺。优选的还原胺化是用胺、Me4NBH(OAc)3和乙酸在MeCN中于室温下处理所述醛。
合成路线4阐述了其中W是杂环的本发明化合物的制备。在步骤1中，通过在合适的溶剂如EtOH中于50-100℃的温度下与肼一起搅拌而将甲酯转化为酰肼。然后通过用合适的试剂进行环化而制备所希望的杂环衍生物。为得到噁二唑21，在合适的有机溶剂如EtOH中于升高的温度(50-100℃)下用原甲酸酯如原甲酸三乙酯以及酸催化剂如pTsOH处理所述酰肼。为得到羟基噁二唑22，可在合适的有机溶剂如甲苯中于50-120℃的温度下用光气或光气等价物如三光气或羰基二咪唑将所述酰肼环化。巯基噁二唑23可通过在合适的有机溶剂如EtOH中于升高的温度(50-100℃)下与二硫化碳和碱如KOH反应来制备。氨基噁二唑24可通过在合适的两相溶剂系统如二噁烷和水中于室温下与BrCN和碱如NaHCO3反应来制备。最后，取代的氨基噁二唑25可如下制备：首先使所述酰肼与合适的异硫氰酸酯(盐)在合适的有机溶剂DMF或THF中于25-100℃的温度下反应。中间产物可以分离或者可以在合适的有机溶剂如THF或DMF中于室温-80℃的温度下用EDCl或其他碳二亚胺处理而直接环化。
在合成路线5中阐述了酮基苯并咪唑衍生物的制备。在步骤1中，通过标准还原方法，优选于0℃下在THF中用LAH，或者于室温下在EtOH:THF中用NaBH4，将甲酯转化为苄醇。在步骤2中，在丙酮:THF中于50℃下用MnO2进行氧化，形成醛。在步骤3中，可在THF中于低温(如-78℃)下向所述醛中添加有机金属试剂如有机锂试剂和格氏试剂，以形成取代的苄醇。在步骤4中，通过在标准条件下，如Swern或Dess-Martin氧化，氧化所述苄醇而制备酮基衍生物。
本发明的化合物可能具有不对称碳原子。基于非对映异构体的物理化学差异，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法，可将非对映异构体混合物分离为它们的单个非对映异构体。对映体可如下分离：通过与合适的旋光化合物(如醇)反应将对映体混合物转化为非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体并将单个的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。所有这些异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体，都被认为是本发明的一部分。
本发明化合物的活性可通过以下方法测定。在大肠杆菌(E.coli)中表达N-端6 His标记的、组成性活性MEK1(2-393)，并通过常规方法纯化蛋白(Ahn等人，Science 1994，265，966-970)。MEK1的活性如下进行评估：在MEK1存在下，测量来自γ-33P-ATP的γ-33P-磷酸酯(盐)在N-端His标记的ERK2上的掺入，所述N-端His标记的ERK2在大肠杆菌中表达并通过常规方法纯化。测定在96孔聚丙烯板上进行。温育混合物(100μL)包含25mM Hepes，pH7.4、10mM MgCl2、5mM β-磷酸甘油、100μM原钒酸钠、5mM DTT、5nM MEK1和1μMERK2。抑制剂悬浮在DMSO中，而所有反应，包括对照，均在1％DMSO的最终浓度下进行。通过添加10μM ATP(含0.5μCiγ-33P-ATP/孔)来引发反应，然后在室温下温育45分钟。添加等体积的25％ TCA，以终止反应并使蛋白沉淀。将沉淀出的蛋白收集在玻璃纤维B滤板上，并用Tomtec MACH III收集器洗去过量的标记的ATP。使板风干，然后添加30μL/孔的Packard Microscint 20，并使用Packard TopCount对板进行计数。在该测定中，本发明的化合物表现出小于50微摩尔的IC50。
以下化合物在上述测定中得到评价并具有活性。
  化合物#   活性
  8n   有活性
  11b   有活性
  11c   有活性
  11p   有活性
  18i   有活性
  29c   有活性
  29i   有活性
  29s   有活性
  29t   有活性
  29bb   有活性
  29lll   有活性
  29mmm   有活性
本发明的化合物(下文称为“活性化合物”)的给药可通过任何能够将该化合物递送至作用部位的方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、非胃肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。
活性化合物的给药量将取决于所治疗的患者、疾病或病症的严重程度、给药率、化合物的处置、处方医生的判断。但是，有效剂量范围是约0.001-100mg/kg体重/天，优选约1-约35mg/kg/天，单剂或多剂。对于70kg的人，该剂量相当于约0.05-7g/天，优选约0.05-约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已是足够的，而在其他情况下，在不产生任何有害副作用的情况下可使用更高的剂量，条件是这种更高的剂量首先被分为数个小的剂量，用于整天的给药。
活性化合物可以作为单独的治疗施用或者可以伴有一种或多种其他抗肿瘤物质，例如选自有丝分裂抑制剂如长春碱；烷化剂如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢药如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或者例如在欧洲专利申请239362中公开的优选抗代谢药之一，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；插入抗生素如阿霉素和博来霉素；酶如干扰素；以及抗激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)，或者例如抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这些组合治疗可通过同时、顺序或分开给予各单独治疗成分来实现。
该药物组合物例如可为适于口服给药的形式，如片剂、胶囊剂、丸剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂，适于非胃肠道注射的形式，如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，适于局部给药的形式，如软膏剂或乳剂，或者是适于直肠给药的形式，如栓剂。该药物组合物可以是适于单次给予精确剂量的单元剂型。该药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明的化合物。另外，其可包含其他药物或药剂、载体、辅剂等。
示例性的非胃肠道给药形式包括活性化合物在无菌水溶液，例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，这些剂型可进行合适的缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果需要，该药物组合物可含有其他成分，如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可使用含有各种赋形剂如柠檬酸、各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，为压片目的，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常是有用的。类似类型的固体组合物也可以软和硬填充明胶胶囊的形式使用。因此，优选的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当需要口服给予含水混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料一起使用，而且，如果需要，还与乳化剂或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其组合一起使用。
制备各种具有特定量的活性化合物的药物组合物的方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的。例如参见 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Ester，Pa.，15thEdition(1975)。
以下提供的实施例和制备进一步阐述和例示本发明的化合物以及制备这些化合物的方法。应理解，本发明的范围不以任何方式局限于以下实施例和制备。在以下实施例中，除非另有说明，具有一个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另有说明，那些具有两个或多个手性中心的分子则以非对映异构体的外消旋混合物的形式存在。单个的对映体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法得到。
在本申请中公开的包括专利在内的所有文章和参考文献都引入本文作为参考。
通过以下实施例进一步说明本发明，但是它们不是将本发明的范围或实质限于其中描述的具体方法。
原料和各种中间体可得自商业来源、由可商购的有机化合物制备得到或者使用已知的合成方法制备。
以下是制备本发明的中间体的方法的代表性实例。
                          实施例
                         实施例1
Figure A20048003233200411
7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰
                         胺(11a)
步骤A：2，3，4-三氟-5-硝基-苯甲酸2
在3升三颈圆底烧瓶中加入125mL H2SO4。添加发烟硝酸(8.4mL，199mmol)，并轻轻搅拌混合物。在90分钟内，按照每次5g的量添加2，3，4-三氟苯甲酸1(25g，142mmol)。将暗棕黄色溶液搅拌60分钟，此时反应完成。将反应混合物倾入1升冰∶水混合物中，并用乙醚(3×600mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)并减压浓缩，得到黄色固体。将该固体悬浮在己烷中并搅拌30分钟，之后过滤，得到29g(92％)纯净的所希望的产物，其为淡黄色固体：经检测MS APCI(-)m/z 220(M-1)。
步骤B：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸3
在0℃下将氢氧化铵溶液(～30％水溶液)(35mL，271mmol)添加至2，3，4-三氟-5-硝基-苯甲酸2(15g，67.8mmol)在30mL水中的溶液内，同时进行搅拌。氢氧化铵添加完成后，将反应混合物暖至室温，同时进行搅拌。2.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，并小心添加浓盐酸，直至反应混合物的pH接近0。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用乙醚(3×50mL)萃取。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)并减压浓缩，得到14g(95％)纯的所希望的产物：经检测MS APCI(-)m/z217(M-1)。
步骤C：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4
于0℃和氮气氛下，将TMS重氮甲烷在己烷中的2M溶液(6.88mL，13.75mmol)添加至4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸3(2.00g，9.17mmol)在25mL 4∶1 THF∶MeOH内的悬浮液中。添加完成后，使反应混合物暖至室温。0.5小时后，通过小心添加乙酸破坏过量的TMS重氮甲烷。然后减压浓缩反应物并真空干燥，得到1.95g(92％)纯的所希望的产物：经检测MS APCI(-)m/z 231(M-1)。
步骤D：4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲酯5a
将4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4(12.0g，51.7mmol)悬浮在二甲苯(60mL)中，并添加邻甲苯胺(55.2mL，517mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至回流，同时进行搅拌。36小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，并用10％盐酸水溶液洗涤。用乙醚萃取含水洗涤液。将合并的有机萃取液减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，并通过玻璃漏斗中的硅胶过滤，用二氯甲烷洗涤。回收三个部分。第一部分(2升)由HPLC证实接近纯净。第二部分(1升)和第三部分(1升)仅是部分纯的。将第一部分减压浓缩并用乙醚研磨，得到11.2g(68％)纯净的所希望的产物，其为嫩黄色固体：经检测MS APCI(-)m/z 318(M-1)。
步骤E：7-氟-6-o-甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a
将4-氨基-3-氟-5-硝基-2-o-甲苯基氨基-苯甲酸甲酯5a(1.57g，4.92mmol)、甲酸(25mL，26.5mmol)和20％ Pd(OH)2/C(1.57g，2.95mmol)在25mL EtOH中加热至95℃，同时进行搅拌。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并添加0.5g 20％ Pd(OH)2/C和10mL甲酸。将反应混合物加热至95℃，同时进行搅拌。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土(Celite)过滤，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液，直至沉淀出所希望的产物。过滤收集所希望的产物。再次浓缩滤液，直至沉淀出更多的所希望的产物。过滤收集产物。重复EtOH浓缩、产物过滤数次。回收1.09g(74％)纯的所希望的产物：经检测MS APCI(+)m/z 300(M+1)；经检测MS APCI(-)m/z 298(M-1)。
步骤F：7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a
在氮气氛下，将7-氟-6-o-甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a(2.00g，6.68mmol)悬浮在1∶1 THF∶MeOH混合物(60mL)中，并冷却至-78℃。添加NBS(1.20g，6.75mmol)在1∶1 THF/MeOH(5mL)中的溶液，然后添加TsOH·H2O(1.9g，10.0mmol)的MeOH(5mL)溶液。30分钟后，使反应混合物暖至0℃，然后在1小时后暖至室温。16小时后，添加更多的NBS(0.12g，0.67mmol)，并将反应混合物搅拌3小时。通过添加10％ Na2S2O4溶液而终止反应混合物的反应。30分钟后，将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。将回收的固体用二氯甲烷研磨，得到2.00g(79％)纯的所希望的产物：经检测MS APCI(+)m/z 380，378(M+1Br型)。
步骤G：7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸10a
将7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a(63mg，0.167mmol)悬浮在MeOH(1.5mL)中，并添加20％ NaOH(400μl)。16小时后，将反应混合物冷却至0℃，并滴加1N HCl溶液，直至pH为2-3。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到58mg(95％)所希望的产物：经检测MS APCI(+)m/z 366，364(M+1Br型)；经检测MSAPCI(-)m/z 364，362(M-1Br型)。
步骤H：7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11a
将7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸10a(48mg，0.132mmol)溶解在1∶1 THF∶二氯甲烷(1mL)中，并添加Hunig碱(0.23μL，1.32mmol)，然后添加PyBOP(82mg，0.158mmol)。几分钟后，添加环丙基甲基羟胺盐酸盐(20mg，0.158mmol)(WO0042022)。反应完成后，使混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。分离各层，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC(用20∶1二氯甲烷∶MeOH洗脱)进行纯化后，分离出25mg(45％)纯的所希望的产物：经检测MS ESI(+)m/z 435，433(M+1Br型)；经检测MS ESI(-)m/z 433，431(M-1Br型)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.28(s，1H)，7.43(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.36(m，1H)，3.70(d，2H)，2.38(s，3H)，0.86(m，1H)，0.41(m，2H)，0.13(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)-134.05(s)。
                         实施例2
        7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(27a)
步骤A：4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯26a
将实施例1步骤C的产物4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4(23.48g，101.1mmol)悬浮在二甲苯(125mL)中，并添加苯胺(92mL，1011mmol)。将反应混合物在125℃和氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，固体从溶液中沉淀出。过滤收集该固体，并用二甲苯然后用乙醚洗涤。回收的22.22g(72.78mmol)黄色固体是纯的所希望的产物。减压浓缩滤液，重新溶解在二氯甲烷中，并用二氯甲烷洗脱冲洗通过硅胶短柱(plug)。减压浓缩所希望的部分，得到棕色固体，用乙醚研磨之，得到5.47g(17.91mmol)黄色固体，其是纯的所希望的产物。合并产物的产量为27.69g(90％)。经检测MS APCI(-)m/z 304(M-1)。
步骤B：7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯27a
在40℃和氮气氛下，将4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯26a(16.70g，54.71mmol)、甲酸(250mL，6.63mol)和20％Pd(OH)2/C(9.00g，16.91mmol)在乙醇(250mL)中搅拌2小时，然后在95℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，得到黄色固体。用乙醚研磨该固体，得到13.47g(86％)所希望的产物，其为褐色固体。经检测MS APCI(+)m/z 286(M+1)；经检测MS APCI(-)m/z 284(M-1)。
                      实施例3
 6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8b)
步骤A：6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯28a
将7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯27a(4.99g，17.51mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(275mL)中。在室温和氮气氛下添加固体N-溴代琥珀酰亚胺(3.15g，17.70mmol)，并搅拌反应混合物。30分钟后，通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液而终止反应混合物的反应。然后将反应混合物倾入分液漏斗中，用水和乙酸乙酯稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机萃取液用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，然后干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到6.38g(100％)纯的所希望的产物，其为褐色固体。经检测MS ESI(+)m/z 364，366(M+Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b
将6-(4-溴-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯28a(6.38g，17.51mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(275mL)。在室温和氮气氛下添加固体N-氯代琥珀酰亚胺(2.36g，17.70mmol)，并搅拌反应混合物，直至反应完全(5-6天)。通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液而终止反应混合物的反应，得到悬浮液。过滤收集所得固体，用水和乙醚洗涤并减压干燥，得到6.07g(87％)纯的所希望的产物，其为米黄色固体。经检测MS ESI(+)m/z 398，400(M+Br型)。
                       实施例4
 6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8c)
在氮气氛下，将7-氟-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯27a(1.00g，3.51mmol)悬浮在1∶1四氢呋喃/甲醇(20mL)中，并冷却至-78℃。添加TsOH·H2O(3.00g，10.50mmol)，然后添加N-氯琥珀酰亚胺(0.95g，7.08mmol)。10分钟后，使反应混合物暖至0℃，得到溶液，然后在30分钟后暖至室温。搅拌16小时后，反应完全。通过添加饱和亚硫酸氢钠水溶液而终止反应混合物的反应，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将所得固体残留物用二氯甲烷研磨，得到白色固体，过滤收集之，得到1.05g(85％)纯的所希望的产物。经检测MS ESI(+)m/z 355，357(M+Cl型)。
                       实施例5
Figure A20048003233200472
  6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8d)
步骤A：4-氨基-3-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯5b
将4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4(1.50g，6.46mmol)悬浮在二甲苯(7.5mL)中，并添加2-氟-苯胺(6.24mL，64.6mmol)。在140℃和氮气氛下搅拌反应混合物。搅拌6天后，反应完全。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并用二氯甲烷(1L)洗脱过滤通过硅胶短柱，得到橙色滤液。将滤液浓缩至干，然后用乙醚研磨，得到嫩黄色固体。重复进行研磨。收集黄色固体，得到1.08g(52％)纯的所希望的产物。经检测MS APCI(-)m/z 322(M-1)。
步骤B：6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8d
通过已描述的还原/环化和溴化步骤转化4-氨基-3-氟-2-(2-氟-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯5b，得到所希望的产物。经检测MS ESI(+)m/z 382，384(M+，Br型)。
                      实施例6
Figure A20048003233200481
6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8e)
通过已描述的溴化步骤转化7-氟-6-o-甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a，不同之处在于使用N-氯代琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺，得到所希望的产物。经检测MS ESI(+)m/z 334，336(M+，Cl型)。
                      实施例7
Figure A20048003233200482
7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(8f)
步骤A：4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯12a
将4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4(0.50g，2.15mmol)悬浮在二甲苯(3mL)中，并添加2-甲基-4-三氟甲氧基-苯胺(1.00g，5.23mmol)。在140℃和氮气氛下搅拌反应混合物。搅拌7天后，反应物是原料和产物的混合物。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾入分液漏斗中，添加乙醚和10％盐酸水溶液，并分离各层。用三份乙醚萃取水相。干燥合并的乙醚层(MgSO4)并减压浓缩。将残留物重新溶解在二氯甲烷中，并用二氯甲烷洗脱冲洗通过硅胶短柱。减压浓缩滤液，得到嫩黄色固体。用乙醚洗涤该固体，减压浓缩滤液，并通过FCC(用100％二氯甲烷洗脱)进一步纯化残留物，得到0.39g(45％)所希望的纯产物，其为黄色固体。经检测MS APCI(-)m/z 402(M-1)。
步骤B：7-氟-6-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8f
通过已描述的还原/环化步骤转化4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-5-硝基-苯甲酸甲酯12a，得到所希望的产物。经检测MS APCI(+)m/z 384(M+1)；经检测MS APCI(-)m/z 382(M-1)。
                      实施例8
                     羟胺的制备
用于合成本发明的化合物的羟胺可如下制备。
(i)O-(2-甲氧基-乙基)-羟胺
步骤A：2-(2-甲氧基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮
将DEAD(10mL，63mmol)添加至2-甲氧基乙醇(5.0mL，63mmol)、PPh3(17g，63mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(10g，62mmol)在THF(170mL)中的混合物内。将所得橙色溶液在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，过滤出固体并用CHCl3洗涤。再次浓缩滤液，过滤出固体并用CHCl3洗涤。重复该过程，直至没有沉淀形成。最终的淡黄色固体用乙醇重结晶，得到所希望的产物(7.7g，55％)。
步骤B：O-(2-甲氧基-乙基)-羟胺
在室温下，向2-(2-甲氧基-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮(7.7g，35mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液内添加甲基肼(2.0mL，36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。过滤出白色固体。在减压下小心地蒸馏出溶剂，然后真空蒸馏浓缩物(20托，57-58℃)，得到所希望的产物(2.2g，68％)。
(ii)使用合适的醇如上所述制备以下羟胺。异吲哚-1，3-二酮中间体通过闪蒸色谱法纯化。
O-(2-异丁氧基-乙基)-羟胺不纯化直接使用。
O-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-羟胺不纯化直接使用。
Figure A20048003233200503
O-(2-哌啶-1-基-乙基)-羟胺通过Kugelrohr蒸馏(腔室温度140℃，1托)纯化。
O-(2-甲基硫烷基-乙基)-羟胺通过真空蒸馏(76-78℃，20托)纯化。
Figure A20048003233200505
O-(2-苯基硫烷基-乙基)-羟胺不纯化直接使用。
Figure A20048003233200506
O-(3-甲基硫烷基-丙基)-羟胺不纯化直接使用。
(iii)由合适的异吲哚-1，3-二酮，通过用臭氧进行氧化(Tetrahedron Lett.1981，22，1287)，然后如上所述脱保护而制备以下羟胺。
O-(2-甲磺酰基-乙基)-羟胺不纯化直接使用。
Figure A20048003233200512
O-(2-苯磺酰基-乙基)-羟胺通过闪蒸色谱法(1％ MeOH，在CH2Cl2中)纯化。
Figure A20048003233200513
O-(3-甲磺酰基-丙基)-羟胺不纯化直接使用。
Figure A20048003233200514
由PhSCH2CH2CH2Br和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，通过WO 00/18790中的专利方法，然后如上所述脱保护而制备O-(3-苯基硫烷基-丙基)-羟胺，且不纯化直接使用。
Figure A20048003233200515
由以上异吲哚-1，3-二酮，通过用臭氧进行的其氧化，然后如上所述脱保护，并通过闪蒸色谱法(100％ CH2Cl2至2％ MeOH，在CH2Cl2中)纯化，制备O-(3-苯磺酰基-丙基)-羟胺。
(v)O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺二盐酸盐
步骤A：O-(2-溴-乙基)-羟胺氢溴酸盐
如WO 00/18790所述，由1，2-二溴乙烷和N-羟基邻苯二甲酰亚胺制备2-(2-溴-乙氧基)-异吲哚-1，3-二酮，然后进行J.Org.Chem.1963，28，1604中描述的方法，得到所希望的产物。
步骤B：(2-溴-乙氧基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向O-(2-溴-乙基)-羟胺氢溴酸盐(100mg，0.45mmol)和二碳酸二叔丁酯(110mg，0.49mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液内添加Et3N(0.08mL，0.56mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过闪蒸色谱法(100％ CH2Cl2)纯化，得到所希望的产物(81mg，75％)。
步骤C：(2-吗啉-4-基-乙氧基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向(2-溴-乙氧基)-氨基甲酸叔丁酯(252mg，1.05mmol)在DMF(2mL)中的溶液内添加吗啉(0.14mL，1.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌7小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，并通过闪蒸色谱法(2％ MeOH，在CH2Cl2)进行纯化，得到所希望的产物(118mg，46％)：经检测MSAPCI(+)m/z 247。
步骤D：O-(2-吗啉-4-基-乙基)-羟胺二盐酸盐
在室温下，向(2-吗啉-4-基-乙氧基)-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.48mmol)在MeOH(1mL)中的溶液内添加4M盐酸的二噁烷溶液(2.4mL，9.60mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加额外的HCl(2.4mL)然后搅拌4小时后，真空浓缩反应混合物，得到黄色固体(82mg，78％)。
(vi)由合适的烷基卤和N-羟基邻苯二甲酰亚胺，通过J.Heterocyclic Chem.2000，37，827-830中描述的方法制备以下羟胺的异吲哚-1，3-二酮中间体。将异吲哚-1，3-二酮通过如上所述的步骤脱保护：O-丁-3-烯基-羟胺、O-(四氢呋喃-2-基甲基)-羟胺、O-(3-甲氧基-丙基)-羟胺和O-(3-苄氧基-丙基)-羟胺。
(vii)如WO 02/06213中所述制备以下羟胺：O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺、2-氨基氧基-2-甲基-丙烷-1-醇、1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇、3-氨基氧基-丙烷-1-醇和(2-氨基氧基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
                     实施例9
Figure A20048003233200531
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺
                          (11b)
步骤A：4-氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯5b
将4-氨基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4(2.00g，8.62mmol)悬浮在二甲苯(15mL)中，并添加2-氯苯胺(9.06mL，86.15mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至140℃。6天后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用水、10％ HCl溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩。将粗产物用乙醚研磨两次，得到0.35g(12％)纯的所希望的产物，其为棕色固体。
步骤B：4，5-二氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-苯甲酸甲酯6a
将4-氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯5b(0.30g，0.88mmol)悬浮在AcOH(5mL)中，并添加锌粉(0.29g，4.42mmol)。15分钟后，反应完全。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。将滤液用水、饱和NaHCO3、10％ K2CO3和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩，得到0.13g(48％)纯的所希望的产物，其为发白的棕色泡沫。
步骤C：6-(2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7b
将4，5-二氨基-2-(2-氯-苯基氨基)-3-氟-苯甲酸甲酯6a(0.125g，0.404mmol)悬浮在EtOH(2mL)中，并添加甲脒乙酸盐(63mg，0.605mmol)。将反应混合物加热至回流。16小时后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、饱和NaHCO3、10％ K2CO3和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩，得到0.109g(85％)纯的所希望的产物。
步骤D：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b
在氮气氛下，将6-(2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7b(55mg，0.172mmol)溶解在1∶1 THF∶MeOH(2mL)中，并冷却至-78℃。添加TsOH·H2O(49mg，0.258mmol)，然后添加NBS(31mg，0.174mmol)。10分钟后，使反应混合物暖至0℃，并在2小时后暖至室温。16小时后，通过添加10％ Na2S2O3终止反应混合物的反应，并用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)并减压浓缩。将粗产物用二氯甲烷研磨，得到58mg(85％)纯的所希望的产物，其为褐色固体。
步骤E：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸10b
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(58mg，0.146mmol)悬浮在EtOH(2mL)中，并添加1mL 2N NaOH。16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯、水和10％ HCl溶液稀释。分离各层，并用盐水洗涤有机层。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩。用MeOH研磨，得到22mg(39％)纯的所希望的产物。
步骤F：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(11b)
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸10b(22mg，0.057mmol)溶解在DMF(1mL)中，并添加HOBt(9mg，0.062mmol)，然后添加三乙胺(18μL，0.132mmol)。添加环丙基甲基羟胺盐酸盐(8mg，0.062mmol)，然后添加EDCl(14mg，0.074mmol)。16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。将有机层用饱和NH4Cl、盐水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并减压浓缩，得到23mg(89％)纯的所希望的产物。经检测MS APCI(+)m/z 455，453(M+Br型)；经检测MS APCI(-)m/z 453，451(M-Br型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(宽s，1H)，8.43(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.42(m，1H)，3.63(d，2H)，1.03(m，1H)，0.48(m，2H)，0.19(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-132.95(s)。
通过类似于实施例1和实施例9中描述的方法，使用合适的羧酸和合适的羟胺制备以下化合物：
Figure A20048003233200551
                     实施例10
Figure A20048003233200552
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙
                   氧基)-酰胺(29c)
步骤A：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯9a和6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
在75℃下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(150mg，0.38mmol)、碘甲烷(28μL，0.45mmol)和碳酸钾(78mg，0.56mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钾水溶液(2×)、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。进行闪蒸色谱(20∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到56mg(36％)流动性更强的6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯9a，其为白色固体。19F NMR(376MHz，CD3OD)-133.5(s)。经检测MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br型)。还分离出54mg(35％)6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，其为白色固体。19F NMR(376MHz，CD3OD)-139.9(s)。经检测MSAPCI(+)m/z 412，414(M+，Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯9a(56mg，0.14mmol)溶解在2∶1 THF/水(3mL)中，并添加NaOH(0.55mL，1.0M水溶液，0.55mmol)。搅拌2小时后，通过旋转蒸发使反应物减少至初始体积的四分之一，并将残留物用水稀释至50mL。通过添加1.0M盐酸水溶液而将该水溶液酸化至pH2，用1∶1四氢呋喃/乙酸乙酯(3×)萃取，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到43mg(79％)纯的羧酸，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 397，398(M+，Br型)。
步骤C：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺29a
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c(2.00g，5.0mmol)、O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.776g，7.5mmol)、HOBt(0.88g，6.5mmol)、三乙胺(1.61mL，2.3mmol)和EDCI(1.3g，6.5mmol)溶解在二甲基甲酰胺(52mL)中，并在室温下搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3×)、饱和碳酸钾(2×)、饱和氯化铵(2×)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到灰白色固体。用乙醚研磨该固体，得到2.18g(90％)所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 483，485(M+Br型)。
步骤D：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺29c
将盐酸(14mL，1.0M水溶液，14mmol)添加至6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺29a(2.18g，4.50mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液内，并将反应混合物搅拌24小时。通过旋转蒸发将反应混合物浓缩至干，并使固体在3∶1乙酸乙酯/四氢呋喃和饱和碳酸钾之间分配。用3∶1乙酸乙酯/四氢呋喃(3×)萃取水相，干燥合并的有机物(Na2SO4)并浓缩，得到2.11g(100％)6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 457，459(M+，Br型)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.26(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，1H)，7.24(dd，1H)，6.40(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.79(m，2H)，3.49(m，2H)。19F NMR(376MHz，MeOH-d4)-133.68(s)。
                      实施例11
通过类似于实施例10中描述的方法，使用甲酯8b以及合适的烷化剂(步骤A)和合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
Figure A20048003233200581
Figure A20048003233200591
Figure A20048003233200601
Figure A20048003233200611
Figure A20048003233200621
                      实施例12
Figure A20048003233200631
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2，3-二羟基-
                    丙氧基)-酰胺(29hhh)
向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸烯丙氧基-酰胺29tt(20mg，0.04mmol)在0.50mL 4∶1四氢呋喃/水中的溶液内添加OsO4(41μL，在t-BuOH中的0.054M溶液，0.002mmol)，然后添加NMO(7mg，0.06mmol)。将溶液在室温下搅拌8小时，之后HPLC分析显示完全转化为产物。然后将该溶液与饱和NaHSO3一起搅拌，并用乙酸乙酯稀释。干燥有机相(Na2SO4)。通过FCC(DCM->20∶1 DCM/MeOH)进行纯化，得到16mg所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 487，489(M+，Br型)。
                      实施例13
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(3，4-二羟基-
                    丁氧基)-酰胺(29iii)
对6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸丁-3-烯氧基-酰胺29uu进行如实施例12中描述的二羟基化方法。经检测MS APCI(+)m/z 501，503(M+Br型)。
                      实施例14
Figure A20048003233200641
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-甲基氨基
                 -乙氧基)-酰胺TFA盐(29jjj)
由(2-{[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯29ww，通过在二氯甲烷中进行三氟乙酸脱保护而制备。经检测MS APCI(+)m/z 470，472(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，7.74(s，1H)，7.51(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.39(dd，1H)，4.11(m，2H)，3.97(s，3H)，3.12(m，2H)，2.72(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-77.41(s，3F)，-134.79(s，1F)。
                      实施例15
通过类似于实施例10中描述的方法，使用甲酯8a以及合适的烷化剂(步骤A)和合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
                      实施例16
通过类似于实施例10中描述的方法，使用甲酯8e以及合适的烷化剂(步骤A)和合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
                      实施例17
通过类似于实施例10中描述的方法，使用甲酯8c以及合适的烷化剂(步骤A)和合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
Figure A20048003233200652
                      实施例18
通过类似于实施例10中描述的方法，使用甲酯8d以及合适的烷化剂(步骤A)和合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
                      实施例19
6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3H-苯
             并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(11o)
步骤A：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯9b
在氮气氛下，将7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a(0.915g，2.419mmol)悬浮在DMF(18mL)中。添加溴戊烯(0.430mL，3.629mmol)和K2CO3(0.502g，3.629mmol)，并将反应混合物加热暖至80℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，并倾入100mL 1∶1乙酸乙酯∶乙醚中。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法分离N3和N1烷基化产物，用20∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱。通过进行两次色谱分离而得到完全分离的异构体。较高Rf产物是N3产物9b，而较低Rf产物是N1产物。回收得到的N3产物9b为0.415g(38％)：经检测LC/MS ESI(+)m/z 448，446(M+1Br型)。回收得到的N1产物为0.486g(45％)：经检测LC/MS ESI(+)m/z 448，446(M+1Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10d
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯9b溶解在1∶1 THF∶MeOH(10mL)中，并添加1N NaOH溶液(2.3mL)。5小时后，减压除去有机溶剂，并将残留物用水和100mL1∶1 THF∶乙酸乙酯稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.39g(100％)纯净的所希望的产物，其为浅黄色固体。
步骤C：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11f
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10d(0.390g，0.902mmol)溶解在1∶1 THF∶二氯甲烷(6mL)中，并添加Hunig碱(0.346mL，1.985mmol)，然后添加PyBOP(0.563g，1.083mmol)。10分钟后，添加环丙基甲基羟胺盐酸盐(0.134g，1.083mmol)。16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用0.1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC纯化粗的黄色残留物，用乙酸乙酯洗脱，得到0.315g(70％)纯的所希望的产物，其为黄色固体：经检测MS APCI(+)m/z 503，501(M+1Br型)。
步骤D：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-(4，5-二羟基-戊基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11m
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-戊-4-烯基-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11f(0.307g，0.612mmol)溶解在4∶1 THF∶水(8mL)中，并添加1.134mL(0.061mmol)OsO4在t-BuOH中的0.054M溶液，然后添加NMO(0.093g，0.796mmol)。5小时后，通过添加10％NaHS2O3溶液终止反应混合物的反应。10分钟后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用0.01N HCl和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC纯化粗产物，用9∶1乙酸乙酯∶MeOH洗脱，得到0.244g(74％)纯的所希望的产物。
步骤E：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-氧代-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11n
向6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-(4，5-二羟基-戊基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11m(0.244g，0.456mmol)、THF(5mL)和pH7磷酸盐缓冲液(3mL)的混合物中添加高碘酸钠(0.195g，0.911mmol)。16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩，得到橙色固体。通过FCC进行纯化，用4∶1二氯甲烷∶MeOH洗脱，得到0.189g(82％)纯的所希望的产物，其为黄色固体：经检测MS APCI(+)m/z 505，503(M+1Br型)；经检测MS APCI(-)m/z 503，501(M-1Br型)。
步骤F：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11o
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-氧代-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11n(15mg，0.030mmol)溶解在MeCN(500μL)中，并添加甲基哌嗪(10μL，0.089mmol)，然后添加AcOH(5μL，0.089mmol)。5分钟后，添加四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(12mg，0.045mmol)。5分钟后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并减压浓缩，得到12mg(69％)纯的所希望的产物，其为白色固体。经检测MS APCI(-)m/z 587，585(M-1Br型)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.30(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.30(d，1H)，6.1(宽单峰，1H)，4.26(t，2H)，3.64(d，2H)，3.37(s，1H)，2.45(宽，8H)，2.41(s，3H)，2.38(t，2H)，2.28(s，3H)，1.95(quin，2H)，1.55(quin，2H)，0.98(m，1H)，0.50(qt，2H)，0.22(qt，2H)。
                      实施例20
通过类似于实施例19中描述的方法，在还原胺化(步骤F)中使用合适的烯基取代的苯并咪唑以及合适的胺，制备以下化合物：
Figure A20048003233200691
Figure A20048003233200701
Figure A20048003233200711
                     实施例21
Figure A20048003233200712
6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-丁
    基]-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(18cc)
向6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(4-硫代吗啉-4-基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺18l(8mg，0.014mmol)在1∶1∶1水/丙酮/MeOH(1mL)中的溶液内添加NMO(1.6mg，0.014mmol)和四氧化锇(250μL，在t-BuOH中的0.054M溶液，0.014mmol)。搅拌24小时后，将溶液用饱和硫代硫酸钠溶液稀释，搅拌10分钟，并用乙酸乙酯稀释。将溶液用盐水(2×)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到灰色固体。进行FCC(10∶1二氯甲烷/甲醇)，得到6mg(71％)所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 622，624(M+，Br型)。
                      实施例22
Figure A20048003233200721
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基]-3H-苯并
             咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(18dd)
在85℃下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(4-氯-丁基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺18ee(10mg，0.018mmol)、碘化钠(14mg，0.092mmol)以及1-甲基-哌嗪(10μL，0.092mmol)的溶液搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤3次，用饱和碳酸钾水溶液洗涤2次，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到黄色油。进行闪蒸柱色谱(1∶1二氯甲烷/甲醇，接着甲醇，接着20∶1甲醇/三乙胺)，得到纯净的产物(8mg，72％)，其为灰白色泡沫。经检测MS ESI(+)m/z607，609(M+，Br型)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.40(dd，1H)，4.38(t，2H)，3.62(d，2H)，2.45(宽，8H)，2.41(t，2H)，2.28(s，3H)，1.96(m，2H)，1.54(m，2H)，1.07(m，1H)，0.50(d，2H)，0.22(d，2H)。
                     实施例23
通过类似于实施例22中描述的方法，使用合适的胺和伯烷基氯制备以下化合物：
Figure A20048003233200741
Figure A20048003233200751
                      实施例24
Figure A20048003233200752
6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-噁唑-5-基甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸
                   环丙基甲氧基-酰胺(18ggg)
将6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3-(2-氧代-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(0.020g，0.046mmol)溶解在甲醇(2mL)中。添加碳酸钾(0.013g，0.093mmol)和1-异氰基甲磺酰基-4-甲基-苯(0.010g，0.051mmol)。将反应混合物在回流和氮气氛下搅拌16小时，然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，倾入分液漏斗中，并用水和盐水洗涤。重新用乙酸乙酯(2×)萃取合并的含水层。干燥合并的乙酸乙酯层(Na2SO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法(用15∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化所得固体，得到0.011g(50％)所希望的产物。经检测MS APCI(+)m/z 470，472(M+，Cl型)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(br s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.31(d，1H)，6.11(br s，1H)，5.45(s，2H)，3.62(d，2H)，2.40(s，3H)，0.87(m，1H)，0.49(m，2H)，0.20(m，2H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)-134.54(s)。
                      实施例25
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并
             咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺(18hhh)
步骤A：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-叔丁氧羰基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
在氮气氛下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(0.50g，1.25mmol)溶解在DMF(8mL)，并添加K2CO3(0.26g，1.88mmol)，然后添加丙烯酸叔丁酯(1.84mL，12.54mmol)。将反应混合物加热至90℃，同时进行搅拌。4小时后，将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水(3×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法进行纯化，用19∶1二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.41g(62％)所希望的产物。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-羧基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯TFA盐
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-叔丁氧羰基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(0.050g，0.095mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，并添加TFA(0.5mL)。45分钟后，将反应混合物浓缩至干，得到0.49g(88％)所希望的产物：经检测LC/MS ESI(+)m/z 472，470(M+Br型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.45(dd，1H)，4.55(t，2H)，2.89(t，2H)。
步骤C：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
在室温下，向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3-(2-羧基-乙基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(60mg，0.13mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液内添加HOBt-H2O(24mg，0.16mmol)、Et3N(0.043mL，0.31mmol)、吡咯烷(0.011mL，0.13mmol)和EDCl(34mg，0.18mmol)。将所得黄色溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，用饱和NH4Cl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过闪蒸色谱法纯化之(3％ MeOH，在CH2Cl2中)，得到45mg(67％)所希望的产物：经检测MS APCI(+)m/z 523，525(M+，Br型)。
步骤D：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸
在室温下，向6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(41mg，0.079mmol)在THF/H2O(1.5mL/0.75mL)中的溶液内添加0.20mL(0.20mmol)1N LiOH水溶液。将所得溶液搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl水溶液酸化(pH约2-3)，并用EtOAc稀释。用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到粗产物(42mg)，其不进一步纯化直接使用。
步骤E：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺18hhh
由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸和O-环丙基甲基-羟胺盐酸盐，通过步骤A中描述的标准偶联步骤制备标题化合物：经检测MS APCI(+)m/z 578，580(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(s，1H)，7.76(s，1H)，7.62(s，1H)，7.28(d，1H)，6.39(890m，1H)，4.52(t，2H)，3.66(d，2H)，3.33(t，2H)，3.28(t，2H)，2.89(t，2H)，1.83(m，2H)，1.76(m，2H)，1.06(m，1H)，0.49(m，2H)，0.22(m，2H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)-132.94(s，1F)。
                      实施例26
通过类似于实施例25中描述的方法，使用甲酯8b以及合适的胺制备以下化合物：
Figure A20048003233200781
                     实施例27
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-
              羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺(11p)
步骤A：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯11q
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(0.25g，0.63mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加2-溴甲基-四氢吡喃(0.34g，1.88mmol)和碳酸钾(0.26g，1.88mmol)，并在60℃和氮气氛下将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。用乙醚研磨所得固体残留物，得到淡黄色固体(通过NMR确定为N3区域异构体)和黄色滤液(通过NMR确定为N1和N3区域异构体的混合物)。收集固体并用乙醚洗涤，得到0.12g(37％)纯的所希望的N3区域异构体产物，其为淡黄色固体。经检测MS ESI(+)m/z 496，498(M+，Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸11r
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯11q悬浮在4∶1四氢呋喃/水(2.5mL)中，并添加1MLiOH水溶液(2.5mL)。在室温下搅拌16小时后，反应混合物为均相的，而且反应完全。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释，并滴加2MHCl水溶液，直至该溶液的pH为1-2，此时变为悬浮液。将反应混合物倾入分液漏斗中，用乙酸乙酯/四氢呋喃和水稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.11g(100％)纯的所希望的产物，其为白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 482，484(M+，Br型)。
步骤C：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺11s
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸11r(0.11g，0.23mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加HOBT(0.037g，0.27mmol)和三乙胺(0.094mL，0.68mmol)。然后在室温和氮气氛下添加O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.028g，0.27mmol)和EDCl(0.056g，0.29mmol)，并搅拌反应混合物，直至HPLC显示反应完全(2-3天)。将反应混合物倾入分液漏斗中，用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。依次用饱和NH4Cl水溶液(2×)、盐水(1×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC(用15∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化所得固体，得到0.039g(79％)纯的所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 567，569(M+，Br型)。
步骤D：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺11p
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺11s(0.039g，0.068mmol)溶解在乙醇(2mL)中，并添加2M HCl水溶液(200μL)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，然后用2M NaOH水溶液(约200μL)中和至pH7，并减压浓缩。在分液漏斗中，使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配，并分离各层。干燥乙酸乙酯层(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.034g(91％)纯的所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 541，543(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.40(dd，1H)，4.40(dd，ABX型的A，1H)，4.28(dd，ABX型的B，1H)，3.92(m，ABX型的X，1H)，3.66(t，2H)，3.35(m，1H)，1.89(m，1H)，1.76(m，1H)，2.28(s，3H)，1.54(m，3H)，1.30(m，1H)。19F NMR(376MHz，CD3OD)-134.87(s)。
                      实施例28
通过类似于实施例27中描述的方法，使用合适的甲酯和烷化剂(步骤A)以及合适的羟胺(步骤C)制备以下化合物：
Figure A20048003233200811
                      实施例29
Figure A20048003233200821
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧
                 酸环丙基甲氧基-酰胺(11bb)
步骤A：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯11cc
在氮气氛下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(1.55g，3.89mmol)溶解在15mL DMF中。添加K2CO3(0.70g，5.06mmol)，然后添加甲基乙烯基砜(0.41mL，4.67mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，并用水(3×)和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取合并的含水洗涤液。干燥合并的有机萃取液(MgSO4)并减压浓缩。通过将残留物溶解在二氯甲烷中并用乙醚沉淀，重复数次而进行纯化，得到1.16g(59％)纯的所希望的产物，其为黄色固体：MS APCI(+)m/z 506，504(M+Br型)和400，398(M-甲基乙基砜Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11bb
对6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯11cc进行如上所述的方法，得到6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺：经检测MS APCI(+)m/z 561，559(M+Br型)和MS APCI(-)m/z559，557(M-Br型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.47(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.40(dd，1H)，4.78(t，2H)，3.82(t，2H)，3.62(d，2H)，3.07(s，3H)，1.02(m，1H)，0.49(m，2H)，0.21(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6-132.66(s)。
                      实施例30
使用合适的甲酯和Michael受体以及如上所述的方法类似地制备以下化合物：
Figure A20048003233200831
                       实施例31
Figure A20048003233200842
[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-甲基-
                         苯基)-胺(24a)
步骤A：6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20a
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8a(0.051g，0.135mmol)悬浮在EtOH(5mL)中，并添加水合肼(0.118g，2.023mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时。减压浓缩反应混合物并通过FCC进行纯化，用97∶3乙酸乙酯∶MeOH洗脱，得到0.041g(81％)纯净的所希望的产物：经检测LC/MS ESI(+)m/z 378，380(M+Br型)。
步骤B：[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺24a
将6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20a(0.041g，0.109mmol)悬浮在1，4-二噁烷(1.5mL)中，并添加36μL溴化氰在二氯甲烷中的3M溶液。然后添加NaHCO3(9mg，0.109mmol)在水(1.5mL)中的溶液。16小时后，将反应混合物用水和盐水稀释，并用THF萃取。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。通过FCC进行纯化，用98∶2乙酸乙酯∶MeOH洗脱，得到24mg(55％)纯的所希望的产物，其为黄色固体：经检测LC/MS ESI(+)m/z 403，405(M+Br型)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(s，1H)，7.74(s，1H)，7.36(s，2H)，7.33(d，1H)，7.15(d，1H)，6.40(bs，1H)，2.34(s，3H)。
                      实施例32
[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-氯-2-甲基-
                        苯基)-胺(24b)
如实施例31所述，由6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8e起始，制备[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-氯-2-甲基-苯基)-胺24b。经检测LC/MS ESI(+)m/z359，361(M+Cl型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.78(bs，1H)，7.48(s，2H)，7.22(s，1H)，7.04(d，1H)，6.48(bs，1H)，2.37(s，3H)。
                      实施例33
Figure A20048003233200852
[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-氯-苯
                            基)-胺(24c)
如实施例31所述，由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b起始，制备[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-氯-苯基)-胺24c。经检测MS APCI(+)m/z 425，423(M+Br型)和MS APCI(-)m/z 423，421(M-Br型)。
                     实施例34
6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼(20b)
如实施例31步骤A所述，由6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8e起始，制备6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b。经检测LC/MS ESI(+)m/z 334，336(M+Cl型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.09(bs，1H)，9.98(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，1H)，6.41(bs，1H)，4.49(s，2H)，2.23(s，3H)。
                      实施例35
Figure A20048003233200862
5-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-[1，3，4]噁二唑
                       -2-醇(22a)
将6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.050g，0.150mmol)悬浮在PhMe(2mL)中，并添加20％光气在PhMe中的溶液(0.24mL，0.45mmol)。将反应混合物在回流和氮气氛下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过添加THF和10％HCl的1∶1混合物(20mL)而终止反应混合物的反应。分离各层，用THF(3×)萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到54mg(99％)所希望的产物，其为黄色固体：经检测LC/MS ESI(+)m/z 360，362(M+Cl型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，8.83(s，1H)，7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.38(dd，1H)，2.30(s，3H)。
                       实施例36
Figure A20048003233200871
(4-氯-2-甲基-苯基)-(4-氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺
                         (21a)
将6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.048g，0.144mmol)悬浮在3mL无水EtOH中，并添加HC(OEt)3(0.60mL，3.54mmol)，然后添加催化剂pTsOH·H2O。在氮气氛下将反应混合物加热至回流。2小时后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法(97∶3乙酸乙酯∶MeOH)进行纯化，得到36mg(73％)所希望的产物，其为浅黄色固体。经检测LC/MS ESI(+)m/z 344，346(M+Cl型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(bs，1H)，9.39(s，1H)，8.49(s，1H)，8.10(bs，1H)，7.78(bs，1H)，7.20(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.41(bs，1H)，2.18(s，3H)。
                      实施例37
5-[6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-[1，3，4]噁二唑
                    -2-硫醇(23a)
在氮气氛下，将6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸酰肼20b(0.050g，0.150mmol)悬浮在3mL无水EtOH中，并冷却至0℃。添加CS2(26mg，0.346mmol)，然后添加KOH粉末(8mg，0.150mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物加热至回流。3.5小时后，通过添加水，然后添加乙酸乙酯和1N HCl而终止反应混合物的反应。分离各层，用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩，得到所希望的产物，其为黄色固体：经检测LC/MS ESI(+)m/z 376，378(M+Cl型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.92(s，1H)，7.19(s，1H)，7.12(s，1H)，6.98(d，1H)，6.29(d，1H)，2.28(s，3H)。
                      实施例38
Figure A20048003233200882
 6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲基酰胺(11oo)
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸10c(0.029g，0.076mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中。在室温下，向反应混合物中顺序添加HOBT(0.016g，0.10mmol)、三乙胺(0.028mL，0.20mmol)、甲胺(0.059mL，0.12mmol，在四氢呋喃中的2M溶液)以及EDCl(0.019g，0.10mmol)。将溶液在室温和氮气氛下搅拌16小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，用乙酸乙酯和水稀释，并分离各层。依次用饱和NH4Cl水溶液(2×)、盐水(1×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、水(1×)和盐水(1×)洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过FCC(用19∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化所得固体，得到0.013g(42％)纯的所希望的产物。经检测MS APCI(+)m/z 397，399(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(宽s，1H)，8.69(m，1H)，8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.30(dd，1H)，6.50(dd，1H)，2.76和2.75(s和s，总共3H，酰胺旋转异构体)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-132.69(s)。
                      实施例39
通过类似于实施例38中描述的方法，使用合适的羧酸和胺制备以下化合物。如果含有两个胺官能团，则在偶联反应中使用合适的单Boc保护的胺，而Boc基团在最终的步骤中在标准TFA脱保护条件下除去。
Figure A20048003233200901
                      实施例40
[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇(10e)
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8b(1.06g，2.65mmol)悬浮在四氢呋喃(25mL)中，并冷却至-78℃。向反应混合物中滴加氢化铝锂(8.03mL，8.03mmol，在四氢呋喃中的1M溶液)。在-78℃下搅拌10分钟后，使反应混合物暖至0℃，其变为均匀的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后再次冷却至-78℃。用MeOH终止反应混合物的反应，用Rochelle′s盐稀释，暖至室温并搅拌1小时。然后将反应混合物倾入分液漏斗中，用乙酸乙酯稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水相。干燥合并的乙酸乙酯层(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.98g(100％)纯的所希望的产物，其为淡黄色固体。经检测MS ESI(+)m/z 370，372(M+，Br型)。
                     实施例41
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛(10f)
将[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10e(0.96g，2.58mmol)溶解在四氢呋喃/丙酮(1∶1，15mL)中，并添加MnO2(2.24g，25.8mmol)。将反应混合物在50℃和氮气氛下搅拌10小时。通过硅胶过滤反应混合物，并用二氯甲烷/甲醇(10∶1，1L)洗脱。将滤液减压浓缩至小体积，然后通过Acrodisc注射过滤器过滤，以除去少量通过硅胶的MnO2。减压浓缩滤液，并通过闪蒸柱色谱法(用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化残留物，得到0.81g(85％)纯的所希望的产物，其为嫩黄色固体。经检测MS ESI(+)m/z 368，370(M+，Br型)。
                      实施例42
Figure A20048003233200921
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙
                      烷酮(10g)
步骤A：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10i
在-78℃下，向三丁基-甲氧基甲氧基甲基-锡烷(864mg，2.37mmol，通过J.Org.Chem.1988，53，4131中描述的方法制备)在THF(8mL)中的溶液内添加n-BuLi(0.94mL，2.35mmol，在己烷中的2.5M溶液)。搅拌3分钟后，在-78℃下添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲醛10h(59mg，0.15mmol)在THF(2mL)中的溶液。在-78℃下搅拌40分钟后，在-78℃下用饱和氯化铵水溶液终止反应，使反应物暖至室温，并用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过闪蒸色谱法(1.5％ MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(45mg，64％)：经检测MSAPCI(+)m/z 458，460(M+，Br型)。
步骤B：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10j
在室温下，将1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10i(44mg，0.096mmol)和Dess-Martinperiodinane(49mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液搅拌1.5小时。将反应混合物用醚(3mL)稀释。添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)，其含有硫代硫酸钠五水合物(74mg)。将所得混合物搅拌10分钟，并用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物，通过闪蒸色谱法(1.5％ MeOH，在CH2Cl2中)纯化之，得到所希望的产物(31mg，71％)：经检测MSAPCI(+)m/z 456，458(M+，Br型)。
步骤C：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙烷酮10
在室温下，将1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10j(15mg，0.033mmol)、10％ HCl水溶液(0.3mL)、甲醇(0.01mL)和水(0.05mL)的混合物搅拌3天。用饱和NaHCO3水溶液中和反应混合物，并用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，通过闪蒸色谱法(1.5％MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(7.3mg，54％)：经检测MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，7.58(d，1H)，7.31(dd，1H)，6.59(dd，1H)，4.94(s，2H)，4.06(s，3H)；19F NMR(376MHz，丙酮-d6)-132.45(s，1F)。
                      实施例43
Figure A20048003233200931
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙烷酮
                        (10k)
步骤A：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10l
根据实施例42步骤A中描述的方法，用三丁基-甲氧基甲氧基甲基-锡烷处理6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f，得到化合物10l。经检测MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Br型)。
步骤B：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10m
在-78℃下，向草酰氯(0.11mL，0.22mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液内添加DMSO(0.016mL，0.22mmol)。搅拌3分钟后，添加1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙醇10l(25mg，0.056mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。添加TEA(0.1mL，0.71mmol)。使反应混合物缓慢暖至室温，在室温下搅拌5分钟，并用水和CH2Cl2稀释。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，其不进一步纯化直接使用。
步骤C：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙烷酮10k
根据实施例42步骤C中描述的方法，将1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基甲氧基-乙烷酮10m脱保护，得到化合物10k。经检测MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.52(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.53(dd，1H)，4.90(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-133.96(s，1F)。
                      实施例44
Figure A20048003233200941
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙烷酮
                        (10n)
步骤A：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙醇10o
在-78℃下，向锂甲基乙基醚在THF(6mL)中的溶液(通过Tetrahedron 1996，52，1643中的方法由4，4’-二叔丁基联苯(585mg，2.20mmol)、Li(18mg，2.59mmol)和EtOCH2Cl(0.20mL，2.05mmol)制得)内添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f(29mg，0.080mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液终止反应，暖至室温，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(100％ CH2Cl2-3％-5％MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(15mg，44％)：经检测MS APCI(+)m/z 428，430(M+，Br型)。
步骤B：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙烷酮10n
根据实施例42步骤B中描述的方法，由1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-乙氧基-乙醇10o制备标题化合物，不同之处在于，反应混合物不用含有硫代硫酸钠五水合物的饱和碳酸氢钠水溶液处理。经检测MS APCI(+)m/z 426，428(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，7.51(d，1H)，7.21(dd，1H)，6.51(dd，1H)，4.76(s，2H)，3.57(q，2H)，1.19(t，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-133.96(s)。
                       实施例45
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-乙烷酮
                        (10p)
通过实施例44中描述的方法，由6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f和锂甲基甲基醚制备1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-乙烷酮10p。经检测MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br型)。
                      实施例46
2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷酮
                        (10q)
步骤A：2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙醇10r
在-78℃下，向苄氧基甲基锂在THF中的溶液(2mL，通过J.Am.Chem.Soc.1978，100，1481中描述的方法由n-Bu3SnCH2OBn(505mg，1.23mmol)和n-BuLi(0.49mL，1.22mmol，在己烷中的2.5M溶液)制备)内添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f(51mg，0.14mmol)在THF(3mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(100％ CH2Cl2-3％MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(46mg，68％)：经检测MS APCI(+)m/z 490，492(M+，Br型)。
步骤B：2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷酮10q
通过实施例42步骤B中描述的方法，由2-苄氧基-1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙醇10r制备标题化合物，不同之处在于，反应混合物不用含有硫代硫酸钠五水合物的饱和碳酸氢钠水溶液处理。经检测MS APCI(+)m/z 488，490(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.51(d，1H)，7.26(m，5H)，7.19(dd，1H)，6.46(dd，1H)，4.77(s，2H)，4.58(s，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-134.52(s)。
                      实施例47
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙烷
                       酮(10s)
步骤A：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙醇10t
在-78℃下，向甲基砜(65mg，0.68mmol)在THF(1.5mL)中的溶液内添加n-BuLi溶液(O.27mL，0.68mmol，在己烷中的2.5M溶液)。搅拌5分钟后，添加HMPA(0.1mL)。另外搅拌10分钟后，添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f(26mg，0.069mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液在-78℃下搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，暖至室温，并用EtOAc稀释。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(3％MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到粗的所希望的产物(31mg，96％)，其不经进一步纯化直接使用：经检测MS APCI(+)m/z 462，464(M+，Br型)。
步骤B：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙烷酮10s
通过实施例42步骤B中描述的方法，由1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲磺酰基-乙醇10t制备标题化合物，不同之处在于，反应混合物不用含有硫代硫酸钠五水合物的饱和碳酸氢钠水溶液处理。经检测MS APCI(+)m/z 460，462(M+，Br型)；1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.44(s，1H)，8.33(s，1H)，7.59(s，1H)，7.32(d，1H)，6.68(dd，1H)，5.00(s，1H)，3.15(s，3H)；19F NMR(376MHz，丙酮-d6)-132.97(s)。
                      实施例48
Figure A20048003233200981
1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-1，2-二醇
                       (10u)
步骤A：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-(异丙氧基-二甲基-硅烷基)-乙醇10v
在-78℃下，向由Mg和氯甲基二甲基异丙氧基硅烷制得的格氏试剂(Org.Synth.1992，69，96)[4.4mL，3.26mmol，0.74M溶液(基于90％纯度)]在THF中的溶液内添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-甲醛10f(200mg，0.54mmol)在THF(1mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用EtOAc萃取反应物。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到粗的所希望的产物，其不经进一步纯化直接使用。
步骤B：1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-乙烷-1，2-二醇10u
在室温下，向粗的1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-(异丙氧基-二甲基-硅烷基)-乙醇10v在MeOH-THF(5mL-5mL)中的溶液内添加KHCO3(54mg，0.54mmol)、KF(74mg，1.27mmol)以及30％ H2O2水溶液(0.20mL)。在室温下搅拌3.5小时后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(8％-10％ MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(74mg，34％)：经检测MS APCI(+)m/z400，402(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.62(宽s，1H)，7.47(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.30(d，1H)，4.96(t，1H)，3.64(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-136.87(s)。
                      实施例49
Figure A20048003233200991
[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-吡啶-2-基-
                      甲醇(10w)
在-78℃下，向2-溴吡啶(0.10mL，1.04mmol)在THF(3mL)中的溶液内添加n-BuLi(0.39mL，0.98mmol，在己烷中的2.5M溶液)。在-78℃下搅拌10分钟后，添加6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲醛10h(25mg，0.064mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时，用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩，并通过闪蒸色谱法(2.5％ MeOH，在CH2Cl2中)进行纯化，得到所希望的产物(18mg，62％)：经检测MS APCI(+)m/z 461，463(M+，Br型)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，1H)，8.16(s，1H)，7.65(m，3H)，7.38(d，1H)，7.10(m，1H)，7.00(dd，1H)，6.11(dd，1H)，6.05(s，1H)，3.94(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.79(s)。
                      实施例50
Figure A20048003233201001
(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺(10x)
步骤A：[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10y
在氮气氛下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯11cc(0.300g，0.594mmol)悬浮在EtOH(6mL)和THF(4mL)的混合物中。添加NaBH4(0.112g，2.97mmol)。搅拌约4天后，通过添加AcOH直至反应混合物达到pH7而终止反应混合物的反应。将反应混合物减压浓缩至干，并使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，用水(3×)、盐水洗涤有机层，并干燥(Na2SO4)。减压浓缩有机层，直至形成白色沉淀，过滤收集之，得到0.225g(79％)纯净的所希望的产物：经检测LC/MS ESI(+)m/z 478，476(M+Br型)。
步骤B：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛10z
在氮气氛下，将[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇10y(0.050，0.105mmol)溶解在1∶1 THF∶丙酮(2mL)中，并添加MnO2(0.046g，0.524mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在55℃下搅拌5小时。添加额外的MnO2(0.046g，0.524mmol)，并将反应混合物在55℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，并将残留物溶解在10∶1二氯甲烷∶MeOH中。通过硅胶短柱过滤溶液，用10∶1二氯甲烷∶MeOH洗脱。将所得滤液减压浓缩，得到41mg(82％)所希望的产物，其为嫩黄色固体。
步骤C：(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺10x
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛10z(0.025g，0.053mmol)悬浮在MeOH(2mL)和K2CO3(0.015g，0.105mmol)中，然后添加甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.011g，0.058mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至回流保持16小时。冷却后，添加额外的甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.011g，0.058mmol)，并在氮气氛下将反应混合物加热至回流保持16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并溶解在乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机溶液。用乙酸乙酯萃取合并的含水洗涤液。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法进行纯化，用20∶1二氯甲烷∶MeOH洗脱，得到4mg(18％)所希望的产物10x和1mg(4％)(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺。
(4-溴-2-氯-苯基)-(4-氟-6-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基)-胺10x。经检测LC/MS ESI(+)m/z 409，407(M+Br型)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.33(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(bs，1H)，7.51(d，1H)，7.33(s，1H)，7.07(dd，1H)，6.14(dd，1H)。
(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-噁唑-5-基-1H-苯并咪唑-5-基]-胺。经检测LC/MS ESI(+)m/z 515，513(M+Br型)；1HNMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.39(s，1H)，8.28(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(d，1H)，7.37(s，1H)，7.07(m，1H)，6.14(dd，1H)，3.83(t，2H)，2.99(s，3H)，1.18(t，2H)。
                      实施例51
Figure A20048003233201021
(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺(10aa)
步骤A：(4-溴-2-氯-苯基)-{4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-胺10bb
在氮气氛下，将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(2-甲磺酰基-乙基)-3H-苯并咪唑-5-甲醛10z(0.050g，0.107mmol)悬浮在EtOH(0.5mL)中，并添加甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.020g，0.105mmol)，然后添加催化剂NaCN(约1mg)。2小时后，添加2mL THF以帮助溶解。在室温下搅拌16小时后，添加第二个当量的甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.020g，0.105mmol)。8小时后，将反应混合物减压浓缩并用于下一步反应中：经检测LC/MS ESI(+)m/z 671，669(M+Br型)。
步骤B：(4-溴-2-氯-苯基)-[4-氟-6-(3H-咪唑-4-基)-1H-苯并咪唑-5-基]-胺10aa
在密封的压力管中，用2.4mL 2.0M NH3在MeOH中的溶液处理(4-溴-2-氯-苯基)-{4-氟-1-(2-甲磺酰基-乙基)-6-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-胺10bb(0.072g，0.107mmol)。然后将反应混合物加热至90℃，同时进行搅拌，保持20小时，并在室温下继续搅拌3天。将反应混合物转移至圆底烧瓶中并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法纯化两次，用10∶1二氯甲烷∶MeOH洗脱，然后依次用二氯甲烷和乙醚研磨，得到3mg(7％)所希望的产物：经检测LC/MS ESI(+)m/z 408，406(M+Br型)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.23(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，1H)，7.46(m，1H)，7.32(d，1H)，7.05(m，1H)，6.20(dd，1H)。
                      实施例52
Figure A20048003233201031
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙
                  氧基)-酰胺(10cc)
步骤A：3-氯-2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a
将3-氯-2，4-二氟-苯甲酸1a(3.00g，15.6mmol)添加至浓H2SO4(16mL)和发烟硝酸(0.85mL，20.3mmol)的搅拌溶液中。3小时后形成沉淀。将黄色浆液倾于冰水(100mL)上。用乙醚(3×)萃取含水混合物。干燥有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩，得到3.50g(95％)纯净的所希望的产物，其为淡黄色固体。
步骤B：4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a
在0℃下，将氢氧化铵溶液(6.88g，～30％，在水中，58.9mmol)添加至3-氯-2，4-二氟-5-硝基-苯甲酸2a(3.5g，14.7mmol)在水(16mL)中的溶液内，同时进行搅拌。氢氧化铵添加完成后，使反应混合物暖至室温。5小时后，将反应混合物冷却至0℃，并小心添加浓HCl，直至反应混合物的pH接近0。过滤收集固体，并用水和乙醚洗涤。将固体溶解在MeOH和EtOAc中，转移至圆底烧瓶中并减压浓缩，得到2.96g黄色固体。使滤液在乙醚和水之间分配，并用盐水洗涤有机层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.65g产物。总共回收3.61g(104％)纯的所希望的产物，其不进一步纯化使用。
步骤C：4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4a
向4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸3a(3.61g，15.4mmol)在THF(30mL)和MeOH(10mL)中的搅拌溶液内添加TMS重氮甲烷(9.23mL，在己烷中的2.0M溶液，18.5mmol)。反应完全后，通过旋转蒸发浓缩反应混合物，乙酸保留在阱中。用乙醚研磨回收的油状固体，得到1.51g黄色固体。浓缩滤液并用乙醚研磨，得到另外0.69g黄色固体。总共回收2.20g(57％)纯的所希望的产物。
步骤D：4-氨基-3-氯-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯5c
将4-氨基-3-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯4a(2.20g，8.84mmol)悬浮在MeOH(9.4mL)中，并添加苯胺(3.22mL，35.4mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至回流，同时进行搅拌。19小时后，反应完全。将蒸馏水(3.22mL)添加至反应混合物中并继续回流1小时。在冰浴中保持20分钟将反应混合物冷却至0℃。过滤反应混合物，并用3∶10蒸馏水/MeOH(总共65mL)洗涤，然后用MeOH洗涤。将固体溶解在CH2Cl2中并减压浓缩，得到2.40g(84％)纯的所希望的产物。经检测MS APCI(-)m/z 320.3(M-1)。
步骤E：4，5-二氨基-3-氯-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯6b
将4-氨基-3-氯-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯5c(0.50g，1.55mmol)溶解在2∶1 EtOH/MeOH(15.5mL)中。添加饱和NH4Cl水溶液(15mL)、Zn粉(1.02g，15.6mmol)和THF(10mL)。搅拌20小时后，将反应混合物用CH2Cl2/THF和水稀释。用水(3×)洗涤有机层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。用醚研磨固体，得到0.32g(70％)纯净的所希望的产物。
步骤F：7-氯-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7c
将4，5-二氨基-3-氯-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯6b(0.32g，1.09mmol)和甲脒乙酸盐(72mg，1.64mmol)在EtOH(36mL)中加热至80℃，同时进行搅拌。44小时后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，用水(3×)、饱和NaHCO3以及盐水洗涤。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩，得到0.33g(99％)纯净的所希望的产物，其为固体。经检测MS APCI(+)m/z 302.3(M+1)。
步骤G：6-(4-溴-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8g
将7-氯-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7c(0.327g，1.08mmol)溶解在DMF(16mL)中，并添加NBS(0.193g，1.08mmol)。1小时后，通过添加饱和NaHSO3水溶液而终止反应混合物的反应。然后使反应混合物在EtOAc/THF和水之间分配。用水和盐水洗涤有机层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。用醚研磨回收的固体，得到0.225g(54％)纯的所希望的产物。经检测MS ESI(+)m/z 382，384(M+，Br型)。
步骤H：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10dd
将6-(4-溴-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯8g(0.225g，0.591mmol)溶解在DMF(2mL)中，并添加NCS(79mg，0.591mmol)。在NCS溶解后，添加浓HCl(0.005mL，0.059mmol)。2小时后，将碳酸氢钠、水和NaHSO3添加至反应混合物中。过滤固体，并用水和醚洗涤，得到0.141g(57％)纯净的所希望的产物，其为褐色固体。经检测MS APCI(-)m/z 414，416(M-，Br型)。
步骤I：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10ee
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10dd(0.141g，0.34mmol)、碳酸钾(0.141g，1.02mmol)和碘甲烷(0.063mL，1.02mmol)溶解在二甲基甲酰胺(3mL)中。20小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用水(3×)、碳酸钾和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩成棕色油。通过闪蒸色谱法(EtOAc)分离N3和N1烷基化区域异构体。回收的N3烷基化区域异构体为20.4mg(28％)。经检测MSESI(+)m/z 428，430(M+，Br型)。
步骤J：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10ee(21mg，0.048mmol)溶解在2∶1 THF/水(1.2mL)中，并添加NaOH(0.190mL，1.0M水溶液，0.190mmol)。在搅拌4小时后，将反应物用水稀释，并通过添加1.0M HCl而酸化至pH2。用3∶1EtOAc/THF(3×)萃取混合物，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到定量产量的所希望的产物，其为白色固体。经检测MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br型)。
步骤K：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺10gg
将6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10ff(32mg，0.077mmol)、O-(2-乙烯氧基-乙基)-羟胺(0.010mL，0.092mmol)、HOBt(13mg，0.093mmol)、三乙胺(0.011mL，0.077mmol)和EDCl(19mg，0.10mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.0mL)中，并在室温和氮气氛下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水(3×)、10％碳酸钾(2×)、饱和氯化铵、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到39mg纯度为85％的物质。经检测MS APCI(-)m/z 497，501(M-，Br型)。
步骤L：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺10cc
将盐酸(0.78mL，1.0M水溶液，0.78mmol)添加至6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氯-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸10gg(2-乙烯氧基-乙氧基)-酰胺(39mg，0.078mmol)在MeOH(1mL)中的悬浮液内。1小时后，将反应混合物中和至pH7并减压浓缩。将固体溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。进行闪蒸色谱(20∶1CH2Cl2/MeOH)，得到9mg(23％)的纯产物：经检测MS APCI(+)m/z473，475(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.57(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.21(d，1H)，3.97(s，3H)，3.86(m，2H)，3.57(m，2H)。
                      实施例53
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺
                       (10hh)
以类似于实施例52的方式制备以上化合物，不同之处在于省去步骤I。经检测MS APCI(-)m/z 457，461(M-，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(d，1H)，7.14(dd，1H)，6.21(d，1H)，3.84(m，2H)，3.61(m，2H)。
                      实施例54
6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙
                  氧基)-酰胺(10ii)
步骤A：4，5-二氨基-3-氟-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯6c
将4-氨基-3-氟-5-硝基-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯26a(11.44g，37.48mmol)悬浮在乙醇(400mL)中，并添加甲酸铵(11.80g，187.0mmol)和20％ Pd(OH)2/C(10.00g，18.79mmol)。将反应混合物在95℃和氮气氛下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，得到9.63g(93％)纯的所希望的产物，其为紫色/红色固体。经检测MS ESI(+)m/z 276(M+1)。
步骤B：7-氟-2-甲基-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯31a
将4，5-二氨基-3-氟-2-苯基氨基-苯甲酸甲酯6c(0.20g，0.73mmol)悬浮在乙醇(3mL)中，并添加5M HCl水溶液(1mL.，5.00mmol)。将反应混合物在氮气氛下回流，然后添加2，4-戊烷二酮(0.150mL，1.45mmol)。将反应混合物在回流下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直至反应混合物的pH为7，然后减压浓缩至干。将残留物用乙酸乙酯和水稀释，倾入分液漏斗中，并分离各层。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。用乙醚研磨红色的固体残留物，得到浅棕色固体和红色滤液。收集固体并用乙醚洗涤，得到0.20g(91％)纯的所希望的产物，其为浅棕色固体。经检测MS ESI(+)m/z 300(M+1)。
步骤C：6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺10ii
通过已经描述的溴化、氯化、水解、偶联和水解方法转化7-氟-2-甲基-6-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯31a，得到纯的所希望的产物，其为灰白色固体。经检测MS ESI(+)m/z 457，459(M+，Br型)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.49(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.41(m，1H)，3.91(t，2H)，3.65(t，2H)，2.61(s，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)-135.84(s)。
                     实施例55
Figure A20048003233201091
6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-
                    酰胺(11yy)
步骤A：7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10jj
在氮气氛下，将7-氟-6-o-甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯7a(1.47g，4.92mmol)悬浮在1∶1 THF∶MeOH混合物(44mL)中，并冷却至-78℃。添加NIS(1.66g，7.39mmol)在THF(2mL)中的溶液，然后添加TsOH·H2O(1.87g，9.84mmol)的MeOH(2mL)溶液。30分钟后，使反应混合物暖至0℃，并添加1mL二氯甲烷。在16小时内缓慢使反应混合物暖至室温，同时进行搅拌。通过添加10％ Na2S2O4溶液而终止反应混合物的反应。然后将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并分离各层。用乙酸乙酯萃取含水层。干燥合并的有机萃取液(Na2SO4)并减压浓缩。用MeOH研磨回收的固体，得到1.45g(69％)纯的所希望的产物：经检测MS ESI(+)m/z 426(M+1)；经检测MS ESI(-)m/z 424(M-1)。
步骤B：7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10kk
在氮气氛下，将7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10jj(0.200g，0.470mmol)悬浮在DMF(2mL)中，并在冰水浴中冷却至0℃。添加NaH(在油中的60％分散液，0.018g，0.470mmol)。10分钟后，使反应混合物暖至室温，并搅拌30分钟。冷却至0℃后，添加SEMCl(0.087mL，0.494mmol)，然后使反应物暖至室温，同时搅拌过夜。通过添加水和盐水而终止反应混合物的反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法进行纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.182g(70％)所希望的产物，其为白色泡沫，是N1和N3异构体的1∶1混合物。
步骤C：6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10ll
在室温和氮气氛下，向7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10jj(0.060g，0.108mmol)的N1∶N3异构体的1∶1混合物在1mL DMF中的搅拌溶液内添加dppf(2mg，0.004mmol)，然后添加Pd2dba3(2mg，0.002mmol)和Zn(CN)2(8mg，0.065mmol)(Tetrahedron Lett.1999，40，8193-8195)。将反应混合物加热至120℃保持45分钟。将反应混合物冷却至室温，并通过添加5mL饱和NH4Cl溶液∶浓NH4OH溶液∶水的4∶1∶5混合物终止反应。用乙酸乙酯萃取含水层。用水(3×)、盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过闪蒸柱色谱法进行纯化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到38mg(77％)所希望的产物，其是N1和N3异构体的1∶1混合物：经检测APCI MS(+)m/z 455(M+1)。
步骤D：6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸10mm
如前所述，用氢氧化钠水溶液水解6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸甲酯10ll(31mg，0.068mmol)的N1∶N3异构体的1∶1混合物，得到26mg(87％)所希望的产物。
步骤E：6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11zz
如前所述，使6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸10mm(26mg，0.059mmol)的N1∶N3异构体的1∶1混合物与EDCl和环丙基甲基羟胺盐酸盐偶联，得到28mg(93％)所希望的产物：经检测APCI MS(+)m/z 510(M+1)。
步骤F：6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11yy
向6-(4-氰基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11zz(28mg，0.055mmol)的N1∶N3异构体的1∶1混合物在0.5mL EtOH中的浆液内添加0.5mL10％ HCl。将反应混合物加热至50℃，同时搅拌过夜(Whitten等人，J.Org.Chem.，1986，51，1891-1894)。添加另外的0.5mL 10％ HCl，并在70℃下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用1.5mL 1N NaOH中和至约pH8。用乙酸乙酯萃取反应混合物，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到14mg(60％)纯度为90％的产物，其是rotatomers的混合物：经检测MS APCI(+)m/z 380(M+1)；经检测MSAPCI(-)m/z 378(M-1)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.41(bs，1H)，7.75(m，1H)，7.50(s，1H)，7.38(d，1H)，6.51(m，1H)，3.72(d，0.5H)，3.65(d，1.5H)，2.41(s，3H)，0.98(1H，m)，0.58(d，1.5H)，0.40(d，0.5H)，0.25(d，1.5H)，0.19(d，0.5H)。
                      实施例56
6-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧
                    基-酰胺11aaa
步骤A：7-氟-6-(2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11bbb
将7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺11ccc(0.025g，0.052mmol)溶解在1∶1乙腈/三乙胺(0.50mL)中。连续添加乙炔基三甲基硅烷(0.013mL，0.092mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.004g，0.006mmol)和CuI(0.002g，0.011mmol)，并将反应混合物在60℃和氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。通过FCC(用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化残留物，得到0.020g(87％)所希望的产物。
步骤B：6-(4-乙炔基-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基酰胺11aaa
将7-氟-6-(2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基酰胺11bbb(0.020g，0.044mmol)溶解在四氢呋喃(0.50mL)中，并将反应溶液冷却至0℃。添加TBAF(50μL，0.050mmol，在四氢呋喃中的1M溶液)。使反应混合物暖至室温，并添加额外的TBAF(25μL，0.025mmol，在四氢呋喃中的1M溶液)。将反应混合物在50℃和氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，添加几滴H2O，并减压浓缩之。通过FCC(用20∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱)纯化残留物，得到0.011g(65％)纯的所希望的产物。经检测MSAPCI(-)m/z 377(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.56(宽s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(d，1H)，6.42(宽，1H)，3.70(br s，2H)，2.96(d，1H)，2.37(s，3H)，0.85(m，1H)，0.50(m，2H)，0.22(m，2H)。
                      实施例57
磷酸一-(2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰
            基]-氨基氧基}-乙基)酯(29nnn)
在干燥氮气氛下，将3.000g 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺、660mg四唑和2.80mL二叔丁基二异丙基-亚磷酰胺(di-tertbutyl diisopropyl-phosphoramidite)溶解/悬浮在30mL无水DMF中。将反应混合物搅拌约3小时，之后将反应物冷却至-78℃，并添加2.50mL 70％过氧化氢叔丁基。然后移去冷却浴，使反应物缓慢暖至室温并反应过夜。然后使反应物在乙醚/乙酸乙酯(5∶1)溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。保留有机层，并用10％亚硫酸钠洗涤，然后用水洗涤三次，最后用盐水洗涤。用MgSO4干燥所得有机层，过滤并真空浓缩。在干燥氮气氛下将残留物溶解在45mL TFA/DCM(2∶1)溶液中。将反应物在室温下搅拌约2小时，之后真空浓缩之，并将所得残留物在甲醇中搅拌约1小时。吸滤收集灰白色固体，用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，接着风干，得到2.717g所希望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.96(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.37(dd，1H)，4.02(br s，4H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-132.9(s，1F)。
                      实施例58
Figure A20048003233201141
2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪
          唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯盐酸盐(29ooo)
步骤A：2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯的制备
将二甲基乙酰胺(30mL)添加至带有磁力搅拌器和氮气管线的500mL RBF中的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺(3g，6.555mmol)、BOC-L-缬氨酸(1.710g，7.866mmol)、HOBT·H2O(1.004g，6.555mmol)和TEA(0.929g，9.177mmol)的混合物内。5分钟后，将EDCl(1.759g，9.177mmol)添加至该500mL RBF中的棕色溶液内。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物缓慢加入210mL去离子水中，同时进行机械搅拌。将白色浆液搅拌1小时，通过中度烧结漏斗过滤。用约100mL水洗涤滤饼，并向该滤饼通入空气约10-15分钟。将叔丁基甲基醚(70mL)添加至该滤饼中并用刮勺搅拌。继续真空过滤。在50℃下真空干燥固体，得到2g含有约80％所希望的异构体的产物。将叔丁基甲基醚层浓缩成泡沫(2.18g)，其富含包含异构体混合物的所希望的产物。
步骤B：2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯三氟乙酸盐的制备
用1.5mL三氟乙酸将2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯及其N-酰化异构体(0.6g)的混合物处理0.5小时。反应混合物的HPLC示踪表明反应完全。用旋转蒸发仪浓缩混合物，并用泵抽高真空，得到黄色油(0.9g)。对脱保护样品进行HPLC纯化，得到纯化的产品，其为三氟乙酸盐。
步骤C：2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯的制备
将2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯三氟乙酸盐(474mg)悬浮于80mLEtOAc中。添加15mL饱和碳酸氢钠水溶液，得到双相混合物并且大部分固体溶解。添加水(5mL)以溶解含水层中所见的一些混浊物。分离各层，并用20mL EtOAc萃取含水层。将合并的EtOAc层用50mL叔丁基甲基醚稀释，并用2×25mL水、10mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。将有机层浓缩成泡沫，用2×10mL叔丁基甲基醚浓缩，并真空干燥，得到340mg(86％)游离碱，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O交换)δ0.82(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，1.86(m，1H)，3.14(d，J＝5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.03(m br，2H)，4.24(d br，2H)，6.36(dd，JH-H＝8.8Hz，JF-H＝4.4Hz虚假偶合，1H)，7.26(dd，J＝8.8Hz，2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.26Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.40(s，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6和D2O交换)δ-133.03。
步骤D：2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯盐酸盐的制备
将2-氨基-3-甲基丁酸2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙酯(325mg)溶解在约1.5mL无水乙醇中，并添加0.35mL在醚中的2M HCl，得到浓稠的沉淀。添加额外的1.5mL醚以使浆液变稀。使浆液混合5-10分钟，并用旋转蒸发仪浓缩。潮湿的固体为微黄色，在室温和高真空下将其干燥过夜，得到0.325g(94％)盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，2.20(m br，1H)，3.91(s，3H)，3.95(s br，1H)，4.09(m br，2H)，4.34(m br，1H)，4.43(m br，1H)，6.37(dd，JH-H＝8.8Hz，JF-H＝4.3Hz虚假偶合，1H)，7.27(dd，J＝8.8Hz，2.2Hz，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.92(s，1H)，8.37(s br，3H)，8.43(s，1H)，11.86(s br，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-132.98。
                      实施例59
Figure A20048003233201161
(S)-磷酸一-(2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲
    基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙基)酯(29ppp)
在干燥氮气氛下，将401.2mg(S)-6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基乙氧基)-酰胺、78.6mg四唑和320μL二叔丁基二异丙基-亚磷酰胺溶解/悬浮在3mL无水DMF中。将反应混合物搅拌约4小时，之后将反应物冷却至0℃，并添加300μL 70％过氧化氢叔丁基。然后移去冷却浴，使反应物缓慢暖至室温并反应2.5小时。然后用10mL饱和硫代硫酸钠水溶液终止反应。使所得溶液在乙醚/乙酸乙酯(10∶1)溶液和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。保留有机层，并用水(3×)洗涤，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥所得有机层，过滤并真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化所得残留物，用2∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到295.3mg磷酸一-(2-{[6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基氧基}-乙基)酯二叔丁基酯，然后在干燥氮气氛下将其溶解在5mL TFA和3mL二氯甲烷的溶液中。将反应物在室温下搅拌约2小时，之后真空浓缩之。将所得残留物收集在甲醇中并再浓缩(2×)。将所得残留物在甲醇中搅拌约1小时。吸滤收集白色固体，用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，接着风干，得到188.6mg所希望的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(br s，1H)，8.35(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.40(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.26(m，1H)，4.03(br s，4H)，3.85(m，1H)，3.70(m，1H)，3.27(m，1H)，1.80(m，1H)，1.70(m，1H)，1.46(m，3H)，1.22(m，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)-132.9(s，1F)。
现已完全、清楚、简明和准确地描述了本发明以及制备和使用其的方式和方法，使得本领域技术人员能够实施本发明。应理解，以上部分描述了本发明的优选实施方案，而且在不偏离如权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下可进行许多改进。为具体地指出以及明确地要求保护作为发明的主题，权利要求是本说明书的结论。
本说明书及权利要求中使用的词语“包括”、“包含”、“含有”、和“含”意在明确一个或多个所称的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排斥一个或多个其他特征、整数、组分、步骤或其组的存在或添加。此外，由于多种改进和变化是本领域技术人员清楚的，因此不希望将本发明限制于以上描述的细节。因此，认为所有合适的改进和等价物均落在有所附权利要求限定的本发明的范围内。

Claims (13)

1、下式化合物的磷酸盐或氨基酸前药及其药学可接受的盐、前药和溶剂化物：
Figure A2004800323320002C1
其中：
------是任选的键，条件是环中有且仅有一个氮是双键的；
R1、R9和R10独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、磷酸盐、氨基酸残基、多肽、半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸盐、磷酰氧基甲氧羰基、膦酰胺、-NR’SO2R””’、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SR’、-S(O)R””、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R’、R”和R”’独立地选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自低级烷基、低级烯基、芳基和芳基烷基；
或者R’、R”、R”’或R””中的任意两个与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4和R5独立地代表氢或C1-C6烷基；或者
R4和R5与它们所连接的原子一起形成4-10元碳环、杂芳基或杂环，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R6选自三氟甲基、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR’SO2R””、-SO2NR’R”、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-NR’C(O)OR””、-NR’C(O)R”、-C(O)NR’R”、-SO2R””、-NR’R’、-NR’C(O)NR”R”’、-NR’C(NCN)NR”R”’、-OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-SO2R6、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
W选自杂芳基、杂环基、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)NR4OR3、-C(O)R4OR3、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C1-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)和-C(O)(杂环基)，它们各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：
-NR3R4、-OR3、-R2、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基，它们各自任选被1或2个独立地选自-NR3R4和-OR3的基团取代；
R8选自氢、-SCF3、-Cl、-Br、-F、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m-杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基或-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分各自任选被1-5个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
m是0、1、2、3、4或5；并且
j是1或2。
2、如权利要求1所述的化合物，其中W是
Figure A2004800323320005C1
3、如权利要求1所述的化合物，其中W是
Figure A2004800323320006C1
4、如权利要求1所述的化合物，其具有下式
5、如权利要求4所述的化合物，其中
R7是C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基烷基、C3-C7杂环烷基或C3-C7杂环烷基烷基，它们各自任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR4SO2R6、-SO2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-SO2R6、-NR4C(O)OR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R9是氢或卤素；
R1是低级烷基或卤素；并且
R8是-OCF3或卤素。
6、如权利要求所述5的化合物，其中R9是氟。
7、如权利要求所述6的化合物，其中R1是甲基或氯。
8、如权利要求7所述的化合物，其中R8是氯或溴。
9、如权利要求8所述的化合物，其中W是
Figure A2004800323320007C1
10、选自以下的化合物的磷酸盐或氨基酸前药：7-氟-6-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸环丙基甲氧基-酰胺、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2，3-二羟基-丙氧基)-酰胺、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺、[6-(5-氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-氟-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺、1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙烷酮、1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-基]-2-甲氧基-乙烷酮、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺、6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺、6-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸叔丁氧基-酰胺、6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺和6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺。
11、一种组合物，其包含如权利要求1所述的化合物以及药学可接受的载体。
12、一种抑制哺乳动物中MEK活性的方法，其包括给予所述哺乳动物有效抑制MEK的量的如权利要求1所述的化合物。
13、一种治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效治疗所述疾病的量的如权利要求1所述的化合物。
CNA2004800323322A 2003-08-29 2004-08-20 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物 Pending CN1874768A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/652,733 US7235537B2 (en) 2002-03-13 2003-08-29 N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
US10/652,733 2003-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1874768A true CN1874768A (zh) 2006-12-06

Family

ID=34273411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2004800323322A Pending CN1874768A (zh) 2003-08-29 2004-08-20 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7235537B2 (zh)
EP (1) EP1663210B1 (zh)
JP (1) JP5026076B2 (zh)
KR (1) KR20060121853A (zh)
CN (1) CN1874768A (zh)
AR (1) AR045738A1 (zh)
AU (1) AU2004270166A1 (zh)
BR (1) BRPI0413152A (zh)
CA (1) CA2537098A1 (zh)
ES (1) ES2628959T3 (zh)
IL (1) IL173935A (zh)
IS (1) IS8384A (zh)
MX (1) MXPA06002268A (zh)
NO (1) NO20061432L (zh)
RU (1) RU2006109600A (zh)
TW (1) TW200524879A (zh)
WO (1) WO2005023251A1 (zh)
ZA (1) ZA200602588B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764144A (zh) * 2011-08-31 2014-04-30 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
CN104507474A (zh) * 2012-07-26 2015-04-08 诺华股份有限公司 CDK4/6抑制剂和B-Raf抑制剂的药物组合
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016131406A1 (zh) * 2015-02-16 2016-08-25 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
CN109336824A (zh) * 2012-10-19 2019-02-15 诺华股份有限公司 Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂
WO2019096112A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN115490640A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100984573B1 (ko) * 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
BRPI0412851A (pt) * 2003-07-24 2006-10-03 Warner Lambert Co benzamidazóis de n-metila-substituìdos
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293017B2 (en) * 2003-11-19 2010-08-19 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR101223914B1 (ko) * 2003-11-21 2013-01-18 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제
ES2378760T3 (es) * 2005-05-18 2012-04-17 Array Biopharma, Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
CN110668988A (zh) * 2005-10-07 2020-01-10 埃克塞利希斯股份有限公司 作为用于治疗增生性疾病的mek抑制剂的吖丁啶
ES2364901T3 (es) 2005-11-15 2011-09-16 Array Biopharma, Inc. Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007071951A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Astrazeneca Ab Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
CA2656566C (en) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
RU2481336C2 (ru) * 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2054418B1 (en) 2006-07-06 2011-11-09 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
PE20081354A1 (es) * 2006-11-30 2008-11-14 Genentech Inc Compuestos de azaindolilo como inhibidores de mek
AU2007334402B2 (en) * 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
NZ582692A (en) 2007-07-05 2012-05-25 Array Biopharma Inc Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
KR101624361B1 (ko) * 2007-07-05 2016-05-25 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
ATE551336T1 (de) * 2007-08-16 2012-04-15 Hoffmann La Roche Substituierte hydantoine
ES2456966T3 (es) 2007-11-12 2014-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de MAPK/ERK cinasa
US20100004247A1 (en) * 2007-12-12 2010-01-07 Astrazeneca Ab Combination comprising a mek inhibitor and an aurora kinase inhibitor 188
EP2234982A1 (en) 2007-12-20 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted hydantoins as mek kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
ES2422733T3 (es) * 2008-01-09 2013-09-13 Array Biopharma Inc Pirimidilciclopentanos hidroxilados como inhibidores de proteínas cinasas AKT
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
MX336723B (es) 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
US8993630B2 (en) 2008-11-10 2015-03-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
EP2488178B1 (en) * 2009-10-12 2016-11-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
JP2013508320A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたハロフェノキシベンズアミド誘導体
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
JP2013508318A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
ES2575995T3 (es) 2010-08-05 2016-07-04 Case Western Reserve University Inhibidores de ERK para trastornos del desarrollo de la conectividad neuronal
BR112013008259A2 (pt) 2010-10-06 2017-12-12 Glaxosmithkline Llc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
ES2531465T3 (es) 2010-12-23 2015-03-16 Sanofi Derivados de pirimidinona, su preparación y su utilización farmacéutica
CN110433165A (zh) 2011-04-01 2019-11-12 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
BR112013025353A8 (pt) 2011-04-01 2018-01-02 Genentech Inc combinação de a) um composto de fórmula ia, composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, uso de um composto de fórmula ia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, kit e produto
CA2836364C (en) 2011-05-25 2021-01-26 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
CN103204825B (zh) * 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
GEP201706774B (en) 2012-03-14 2017-11-27 Lupin Ltd Heterocyclyl compounds
NZ706723A (en) 2012-10-12 2018-07-27 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
ES2676177T3 (es) * 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib
PL2976106T3 (pl) 2013-03-21 2021-10-25 Array Biopharma Inc. Terapia kombinowana obejmująca inhibitor B-Raf i drugi inhibitor
WO2015038704A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Compositions for preparing cardiomyocytes
WO2016009306A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
JP6805336B2 (ja) * 2016-06-03 2020-12-23 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 薬学的組み合わせ
WO2020057511A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Suzhou Zanrong Pharma Limited Quinazoline derivatives as antitumor agents
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
US11447482B1 (en) 2019-02-14 2022-09-20 KUDA Therapeutics, Inc. Imidazopyridine and oxazolopyridine derivatives and analogs thereof, methods of preparation thereof, methods of HIF-2A pathway inhibition, and induction of ferroptosis
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115322105A (zh) * 2021-05-11 2022-11-11 江苏润安制药有限公司 一种合成艾拉莫德关键中间体的方法
JP2024529298A (ja) 2021-07-09 2024-08-06 プレキシウム インコーポレイテッド Ｉｋｚｆ２を調節するアリール化合物及び医薬組成物
CN116135839A (zh) * 2021-11-18 2023-05-19 江苏润安制药有限公司 一种阿齐沙坦关键中间体的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750545A (en) 1993-07-23 1998-05-12 The Green Cross Corporation Triazole derivative and pharmaceutical use thereof
US5525625A (en) * 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
ATE344791T1 (de) 1997-07-01 2006-11-15 Warner Lambert Co 2-(4-brom or 4-iod phenylamino)benzoesäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
ES2229515T3 (es) 1997-07-01 2005-04-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados 4-bromo o 4-yodo del acido fenilamino benzhidroxamico y su uso como inhibidores de la mek.
US6821963B2 (en) 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
IL144103A0 (en) 1999-01-07 2002-05-23 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
JP2002534380A (ja) 1999-01-07 2002-10-15 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による喘息の治療
CA2349180A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett Anthranilic acid derivatives
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
BR9916894A (pt) 1999-01-13 2001-11-20 Warner Lambert Co ácidos sulfohidroxâmicos e sulfohidroxamatos eseu uso como inibidores de mek
WO2000042029A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company 1-heterocycle substituted diarylamines
OA11746A (en) * 1999-01-13 2005-05-13 Warner Lambert Co Benzoheterocycles and their use as MEK inhibitors.
ATE309205T1 (de) 1999-01-13 2005-11-15 Warner Lambert Co Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
WO2001005391A2 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
DE60005688T2 (de) 1999-07-16 2004-04-29 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
AU5786000A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CA2403017A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
DZ3401A1 (fr) 2000-07-19 2002-01-24 Warner Lambert Co Esters oxygenes d'acides 4-iodophenylamino benzhydroxamiques
JP2004507518A (ja) 2000-08-25 2004-03-11 ワーナー−ランバート・カンパニー・エルエルシー Ｎ−アリール−アントラニル酸及びその誘導体の製造法
JP2004514718A (ja) 2000-11-02 2004-05-20 アストラゼネカ　アクチボラグ 抗癌剤としての置換キノリン類
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
PA8569201A1 (es) * 2002-03-13 2004-05-21 Array Biopharma Inc "derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek" "n3 alkylated benzimimidazole derivatives as mek inhibitors"
KR100984573B1 (ko) * 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
BRPI0412851A (pt) * 2003-07-24 2006-10-03 Warner Lambert Co benzamidazóis de n-metila-substituìdos

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764144A (zh) * 2011-08-31 2014-04-30 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
CN103764144B (zh) * 2011-08-31 2016-07-20 诺华股份有限公司 Pi3k抑制剂与mek抑制剂的协同组合
CN104507474A (zh) * 2012-07-26 2015-04-08 诺华股份有限公司 CDK4/6抑制剂和B-Raf抑制剂的药物组合
US9700557B2 (en) 2012-07-26 2017-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a CDK4/6 inhibitor and a B-RAF inhibitor
CN104507474B (zh) * 2012-07-26 2018-01-02 诺华股份有限公司 CDK4/6抑制剂和B‑Raf抑制剂的药物组合
CN109336824A (zh) * 2012-10-19 2019-02-15 诺华股份有限公司 Mek抑制剂的制备和包含mek抑制剂的制剂
CN105384754A (zh) * 2014-09-02 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN105384754B (zh) * 2014-09-02 2018-04-20 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
WO2016131406A1 (zh) * 2015-02-16 2016-08-25 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
WO2019096112A1 (zh) * 2017-11-14 2019-05-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN115490640A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2022262699A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1663210A4 (en) 2009-04-22
KR20060121853A (ko) 2006-11-29
US20040116710A1 (en) 2004-06-17
NO20061432L (no) 2006-08-25
WO2005023251A1 (en) 2005-03-17
TW200524879A (en) 2005-08-01
ZA200602588B (en) 2008-07-30
ES2628959T3 (es) 2017-08-04
US7842816B2 (en) 2010-11-30
BRPI0413152A (pt) 2006-10-03
MXPA06002268A (es) 2006-05-31
IL173935A (en) 2015-08-31
IL173935A0 (en) 2006-07-05
JP2007504139A (ja) 2007-03-01
RU2006109600A (ru) 2007-10-10
US7235537B2 (en) 2007-06-26
US20070299063A1 (en) 2007-12-27
JP5026076B2 (ja) 2012-09-12
AR045738A1 (es) 2005-11-09
AU2004270166A1 (en) 2005-03-17
IS8384A (is) 2006-03-29
EP1663210B1 (en) 2017-04-19
CA2537098A1 (en) 2005-03-17
EP1663210A1 (en) 2006-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1874768A (zh) 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
CN1652776A (zh) 作为mek抑制剂的n3烷基化苯并咪唑衍生物
CN1182123C (zh) 用作抗癌剂的取代的二环衍生物
CN1293056C (zh) 作为神经激肽－1受体拮抗剂的4－苯基－吡啶衍生物
CN1224623C (zh) 1－苯基磺酰基－1,3－二氢－2h－吲哚－2－酮衍生物,其制备及其治疗应用
CN1221533C (zh) 7－氨基－1h－吲哚衍生物
CN1033088C (zh) 新的噻唑基苯并呋喃衍生物的制备方法
CN1192021C (zh) 作为阿片受体配体的3－氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1046506C (zh) 制备吡唑衍生物及其盐的方法
CN1043762C (zh) 用作兴奋性氨基酸受体拮抗剂的化合物及其药物组合物
CN1072210C (zh) 对神经紧张素受体有活性的1－苯基－3－吡唑甲酰胺类化合物
CN101080396A (zh) 作为B－Raf抑制剂的喹喔啉
CN1313450C (zh) 速激肽受体拮抗剂
CN1874769A (zh) Mek的杂环抑制剂及其使用方法
CN1073174A (zh) 杂环衍生物
CN1489581A (zh) 喹唑啉酮衍生物
CN101048388A (zh) 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
CN1114598C (zh) 芳族化合物和含有它们的药物组合物
CN1193963A (zh) 芳族化合物和含有它们的药物组合物
CN1070404A (zh) 新的杂环衍生物
CN1518546A (zh) 作为vegrf-2和vegfr-3抑制剂的选择性邻氨基苯甲酰胺吡啶酰胺
CN1209809A (zh) 新化合物
CN1784387A (zh) 新的苯并咪唑衍生物
CN1523015A (zh) 2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: inventor (fifth inventor)

Correct: Kevin Koch

False: Koch Kevin

Number: 49

Volume: 22

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: inventor (fifth inventor)

Correct: Kevin Koch

False: Koch Kevin

Number: 49

Page: The title page

Volume: 22

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: [72]INVENTOR ^ (NO.5 INVENTOR); FROM: KEVIN CORK M TO: KEVIN KOCH

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: [72]INVENTOR ^ (NO.5 INVENTOR); FROM: KEVIN CORK M TO: KEVIN KOCH

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1097753

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1097753

Country of ref document: HK