MXPA06002268A - Derivados de bencimidazol alquilados en n3 como inhibidores de mek. - Google Patents

Derivados de bencimidazol alquilados en n3 como inhibidores de mek.

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Abstract

Se divulgan compuestos de la formula I y sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos de los mismos, en donde W, R1, R2, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la especificacion. Tales compuestos son inhibidores de MEK y utiles en el tratamiento enfermedades hiperproliferativas tales como el cancer y la inflamacion, en mamiferos. Tambien se divulga un metodo para usar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamiferos y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL ALQUILADOS EN N3 COMO INHIBIDORES DE MEK ANTECEDENTES DE LA INVENCION 1. Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una serie de derivados de (lH-Benzoimidazol-5-il) - (4-fenil-sustituido) -amina alquilados que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se relaciona a un método para · utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud norteamericana No. 10/652,733 presentada el 29 de Agosto del 2003, que es incorporada en la presente por esta referencia en su totalidad. 2. Descripción del Estado de la Técnica La señalización celular a través de los receptores de factor de crecimiento y proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir, PDGF o EGF y otros), activan las rutas de ??? quinasa. Una de las rutas de MAP quinasa más importante y más bien entendida involucrada en el crecimiento celular normal y no controlado es la ruta de Ras/Raf quinasa. Ras enlazado a GTP activo da por resultado la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. Raf luego fosforila MEKI y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEKI y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . La MEK activada luego fosforila sus sustratos solamente conocidos, las ??? quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK por MEK ocurre en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . La ERK fosforilada dimeriza y luego translocaliza al núcleo donde ésta se acumula (Khokhlatchev y colaboradores, Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, transducción de la señal, reparación de DNA, ensamble de nucleosoma y translocación, y el procesamiento y traducción de mRNA (Ahn y colaboradores, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . Globalmente, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da por resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv. Cáncer Res. 1998, 74, 49-139) . En enfermedades proliferativas, las mutaciones genéticas y/o sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo, o proteínas quinasas involucradas en la ruta de ERK quinasa conducen a la proliferación celular no controlada y, eventualmente, la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan por resultado la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras enlazado a GTP activado, nuevamente dando por resultado la activación de la ruta de ??? quinasa. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de cánceres de colon y >90% de cánceres pancreáticos así como muchos otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, las mutaciones bRaf se han identificado en más de 60% del melanoma maligno (Davies, H. y colaboradores, Nature 2002, 417, 949-954) . Esta mutaciones en bRaf dan por resultado una cascada de ??? quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y líneas de células también han mostrado activación constitutiva o supraactivación de la ruta de ??? quinasa en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. y colaboradores, Oncogene 1999, 18, 813-822) . Por consiguiente, hay una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasa supraactiva que -resultan de las mutaciones genéticas. Como la activación constitutiva o supraactivación de la cascada de ??? quinasa desempeña una función de pivote en la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta ruta se cree que es benéfica en enfermedades hiperproliferativas . MEK es un ejecutante clave en esta ruta ya que está corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es un objetivo terapéutico atractivo debido a que los sustratos solamente conocidos para la fosforilación de MEK son las ??? quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK se ha mostrado que tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña se han mostrado que inhiben el crecimiento de tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo (Sebolt-Leopold y colaboradores, Nature-Medicine 1999, 5(7), 810-816; Trachet y colaboradores, AACR April 6-10,2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2a Internat'l Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10,2002), bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de Enero de 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguda (Milella y colaboradores, J Clin Invest 2001, 108(6), 851-859). Inhibidores de molécula pequeña de MEK han sido divulgados. Por lo menos 13 solicitudes de patentes han aparecido en los últimos diversos años: US 5,525,625 presentada el 24 de Enero de 1995; WO 98/43960 publicada el 8 de Octubre de 1998; WO 99/01421 y WO 99/01426 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 00/41505, WOO/42002, WO 00/42003, WO 00/41994, WO 00/42022 y WO 00/42029 publicadas el 20 de Julio del 2000/ WO 00/68201 publicada el 16 de Noviembre del 2000; WO 01/68619 publicada el 20 de Septiembre del 2001; y WO 02/06213 publicada el 24 de Enero del 2002. BREVE DESCRIPCION DE IA INVENCION Esta invención proporciona compuestos de (1H-benzoimidazol-5-il) - (4-fenil-sustituido) -amina alquilados de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . Específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se proporciona un método para el tratamiento del cáncer. También se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la fórmula I y métodos para utilizar los compuestos para tratar a un paciente en necesidad de los mismos. Además, se describen procesos para preparar los compuestos inhibidores de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos de los mismos, en donde: es un enlace opcional, con la condición de que uno y solamente un nitrógeno del anillo es de enlace doble; R1, R2, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NRS02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NRR4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4 , -NR3R4, o alquilo de . C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-Cao, cicloalquilalquilo de C3-Ci0, -S (0)j (alquilo de Cx-C^) , -S (0) -j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CRR5)m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Ci0 , alquenilo de C2-C10f alquinilo de C2-Cio , ( CH2 ) n-cicloalquilo de C3-Ci0 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, . trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -0C'(0)R', -NR'C(0)OR", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR', -S(0)R, - SO2R' , -NR'R' -NR'C (0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR' ' R' ' ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rr , R' ' y R' ' ' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R3 y R4 pueden ser tomados con untamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' , -S02NR'R'', -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR', -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R' , -NR'R", -NR'C(0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR" R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-C6, o R4 y 5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' SC^R' ' , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)0R", -NR'C(0)R", -C (O) NR'R", ~S02R', -NR'R", -NR'C(0)NR"R' -NR' C (NCN) NR" R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de trifluorometilo, alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R", -S02NRrR", -C(0)R , -C (O) OR' , -OC(0)R', -NR' C (O) OR" , -NR'C(0)R", -C (O) NR'R", -S02R' , -NR'R', -NR'C (O)NR' 'R' " , -NR'C (NCN)NR"R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R7 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C10/ , alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-Cio, cicloalquilalquilo de C3-C10 arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada' porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR C (O) R3, -C(0) R3R4, -S02R3, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, - R5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)0R3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R OR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (0) (alquilo de Cx-Cio) , -C(0) (arilo), -C(0) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R", o alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio y alquinilo de C2-Cio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; R8 es seleccionado de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C (O) OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR3R4, o alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de Cz- xo, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CRR5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -O (CR4R5) ra-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometo i, trifluorometoxi, azido, -NR4S02RS, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4 , -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es O, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 1 o 2. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos novedosos comprendidos por la presente invención son aquellos descritos por la fórmula general I expuesta en lo anterior, y las sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I en la cual 7 es alquilo de C1-C3.0, cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NRR4, -C[0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -SO2R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NRR4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde RB es -OCF3, Br o Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R9 es hidrógeno o halógeno y R10 es hidrógeno . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde W es -C(0)OR3 o -C(0)NR4OR3.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II: en donde W, R1, R1 , R8, R9 y R10 son como se definieron anteriormente para la fórmula I . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II en la cual R7 es alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4 , -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde R8 es -OCF3, Br o Cl, y R1 es alquilo inferior o halógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde R9 es hidrógeno o halógeno y R10 es hidrógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde W es -C(0)OR3 o -C(0)NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III: m en donde R1, R2, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para la fórmula I, y A es -OR3 o -NR0R3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula I . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III in la cual R7 es alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcxonalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R5, ~S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -OC(0)R3, ~S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R8 es -OCF3, Br o Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde Rs es hidrógeno o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR3 y R4 es hidrógeno cuando A es -NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la formula Illa: Illa en donde R1, R2, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para la formula I, y A es -OR3 o -NR4OR3, en donde R3 y R4 son como se definieron en lo anterior para la formula I . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa en la cual R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, ~C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0) R3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R8 es -0CF3, Br o Cl, R2 es hidrógeno y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R9 es hidrógeno o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -OR3, y R4 es hidrógeno cuando A es -NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illb: IHb en donde R1, R7, R8 y R9 are como se definieron anteriormente para la fórmula I, y A es -0R3 o -NROR3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illb en la cual R7 es alquilo de Ci-Cio/ cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos, independiente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) R3R4 , -0R3, arilo, heteroarilo, arialquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R8 es -OCF3, Br or Cl, y R1 es alquilo inferior o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R9 es fluoro o cloro.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -0R3; y R4 es hidrógeno cuando A es -NR4OR3. Excepto como se definió expresamente de otra manera, la siguiente definición de términos se emplea por toda esta especificación. Por "alquilo de CI- LO", "alquilo" y "alquilo inferior" en la presente invención se proponen grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1-10 átomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y los similares. Los radicales alquilo preferidos son alquilo de Cx~6. Los radicales alquilo más preferidos son alquilo de Ci-3. Por "alquenilo de C2-C10", "alquenilo inferior" y "alquenilo" se proponen radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble e incluyen etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y los similares. Más preferidos son alquenilo inferior que tiene 3-5 átomos de carbono . Por "alquinilo de C2-Cio", "alquinilo inferior" y "alquinilo" se proponen radicales e hidrocarburos de cadena recta y ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y los similares. Más preferidos son alquinilo que tienen 3-5 átomos de carbono. Por el término "halógeno" en la presente invención se propone flúor, bromo, cloro y yodo. Por "arilo" se propone un grupo carbociclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales uno es aromático (por ejemplo, 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi . Por "heteroarilo" se propone uno o más sistemas de anillo aromático de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluye sistema de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanxlo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. Como se utiliza en la presente, el término "carbociclo", "carbociclilo", "cicloalquilo" o wcicloalquilo de C3-C10" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen tres a diez átomos de carbono, El cicloalquilo puede ser monociclico, o un sistema fusionado policiclico, y puede ser fusionado a un anillo aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo en la presente están sin sustituir o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-Cg, alcoxi de ??-Ce, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquilamino de Ci-C6, di-alquilamino de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de i~ e, amino alquilo de Ci~ C6r , mono-alquilamino de Ci-C6 alquilo de Ci-C6, o di-alquilamino de Ci-C6-alquilo de Ci-C6. Por "heterociclo" o "heterociclilo" se propone uno o más sistemas de anillo carbociclico de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluye sistema de anillo fusionado de 4-10 átomos que contienen por lo menos 1 y hasta 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre, y con la condición de que el anillo del grupo no contiene dos átomos de O o S adyacentes. Un sistema fusionado puede ser un heterocíclico fusionado a un grupo aromático. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, . pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, . dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3- azabicico [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1. o] heptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivaron de los grupos listados en lo anterior, pueden ser C-unidos o N-unidos donde tal cosa sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . Un ejemplo de un grupo heterociclico en donde 2 átomos de carbono del anillo son sustituidos con porciones oxo (=0) es 1, 1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente están sin sustituir o, como es especificado, sustituidos en una o más porciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-Cg, alcoxi de Ci-Cs, - halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono-alquilamino de ??-?ß, , di-alquilamino de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, aloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de Ci-C6, amino-alquilo de Ci-C6, mono-alquilamino de Ci-Cg-alquilo de C1-C6 o di-alquilamino de Ci-Ce-alquilo de C1-C6. El término ^arialquilo" significa una porción de alquilo (como se definió en lo anterior) sustituida con una o más porciones de arilo (también como se definió en lo anterior) . Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilos de Ci-C3. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y los similares.
El término "heteroarilalquilo" significa una porción alquilo (como se definió en lo anterior) sustituida con una porción de heteroarilo (también como se definió en lo anterior) . Los radicales eteroarilalquilo más preferidos son eteroaril-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen, oxazolilmetilo, piridiletilo y los similares. El término "heterociclilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió en lo anterior) sustituido con una porción de heterociclilo (también definida en lo anterior) . Radicales heterociclialquilo más preferidos son heterociclil-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo . El término "cicloalquilalquilo" significa una porción de alquilo (como se definió en lo anterior) sustituida con una porción de cicloalquilo (también definida en lo anterior) . Los radicales heterociclilo más preferidos son cicloalquil-alquilo de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo. El término ¾Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo y "Ac" significa acetilo. La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye sales de grupos acidicos y básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden ser utilizados para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales de acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edislato, estolato, exilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yorudo, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato) , palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tietiodado y valerato. Puesto que un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de una porción acidica o básica, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono- di o tri-sales en un solo compuesto. En el caso de una porción acidica en un compuesto de la presente invención, una sal se puede formar mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluye, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil ) amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y las sales similares. Otras sales de porciones acidicas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaina, quinina y N-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o de potasio de un compuesto de la presente invención. Con respecto a porciones básicas, una sal se forma mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto acidico, particularmente un ácido inorgánico. La sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o las sales similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con ácido fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, músico, D-glutámico, D-canfórico, glutámico, glicólico, itálico, tartárico, láurico, esteárico, saliciclico, metanosulfónico, bencensulfónico, ' paratoluensulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico y los ácidos orgánicos similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal de clorhidrato o sulfato de un compuesto de la presente invención. En los compuestos de la presente invención, donde los términos tales como (CR4R5)m o (CR4R5) son utilizados, R4 y R5 puede variar con cada iteración de m o t arriba de 1. Por ejemplo, donde m o t es 2, los términos (CR4R5)m o (CRR5)t pueden igualar -CH2CH2-o -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3)- o cualquier número de porciones similares que caen dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y esteroisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, se consideran que están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de la presente invención, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas de las mismas. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos de tales tautómeros y mezclas de los mismos.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a aquellos mencionados en la presente invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H y 14C son incorporados, son útiles en el ensayo de distribución de tejido del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 1C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de estabilidad metabólica más grande, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y, por consiguiente, pueden ser preferidas en algunas circunstancias. El compuesto isotópicamente marcado de la presente invención y el profármaco del mismo generalmente se puede preparar al llevar a cabo procedimientos divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y las Preparaciones enseguida, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible de un reactivo no isotópicamente marcado. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen profármacos del compuesto de las fórmulas I-IIIb, y métodos para tratar desórdenes proliferativos, o crecimiento de célula anormal para administrar profármacos de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilicos libres puede ser contagioso el profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos está covalentemente unido a través de un enlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o de ácido carboxílico libre de los compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no está limitados a los 20 aminoácidos que ocurren de manera naturalmente comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluye4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, béta-alanina, ácido gama aminobutírico, cirtulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Un profármaco preferido comprende un compuesto de esta invención covalentemente acoplado a un residuo de valina. Los tipos adicionales de profármacos también están comprendidos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden ser derivados como amidas o ésteres alquilicos. Los grupos hidroxi libres pueden ser derivados utilizando grupos, incluyendo pero no limitados a hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como es resumido en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también están incluidos, como son los profármacos de carbonato, ésteres de sulfoanto y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades de éster, amina y ácido carboxilico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como es descrito anteriormente, también están comprendidos. Los profármacos de este tipo se describen en J Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden ser derivadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones de profármacos pueden incorporar grupos incluyendo pero no limitados a funcionalidades de éter, amina y ácido carboxilico. Se va a entender que en casos donde dos o más radicales son utilizados en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que está terminal y el último radical mencionado se considera que está unido a la estructura en cuestión. Asi, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, eolorectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o el tratamiento del dolor en mamíferos que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal f rmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocito en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéu icamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada a vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tal como psoriasis, excema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de prematurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de pecho, pulmón pancreático, próstata, colon y epidermoide . La invención también se relaciona a un método para tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato de los mismos. En Una modalidad, el método se relaciona al tratamiento del cáncer tal como cáncer de cerebro, pulmón célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovárico, próstata, colorectal, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides- En otra modalidad, el método se relaciona al tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostética benigna (BPH) ) .
La invención también se relaciona a un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzima, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y antiandrógenos . La invención también se relaciona a un método para tratar pancreatitis o enfermedad de riñon en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para prevenir la implantación de un blastocito en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo .
La invención también se relaciona a un método para tratar enfermedades relacionadas a vasculogenesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o a una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, los métodos para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel, tal como psoriasis, excema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía o calidad de prematuro, degeneración macular relacionado con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, de pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos e hidratos de los compuestos de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, restenosis, ateroesclerosis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, CMML, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer del estómago, cáncer de colón, cáncer de pecho, testicular, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de los tubos de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenales) , sarcomas de tejidos blancos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfoma linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uretra (por ejemplo, carcinoma de célula renal, carcinoma de la pelvis renal) , o neoplasma del sistema nervioso central, (por ejemplo, linfoma de CNS primario, tumores del eje espinal, gliomas del tallo cerebral o adenomas de pituitaria) . Esta invención también se relaciona a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero gue comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico son conjuntamente efectivas en inhibir el crecimiento celular anormal. Muchos agentes quimioterapéuticos son actualmente conocidos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico es seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos de . intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, anti-hormonas, inhibidores de angiogénesis, y antiandrógenos . Esta invención además se relaciona a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero o tratar un desorden hiperproliferativo, el método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o profármaco del mismo, en combinación con terapia de radiación en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, está en combinación con la terapia de radiación efectiva en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el desorden hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas pueden ser utilizadas en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinado como es descrito en la presente.
Se cree que los compuestos de la presente invención pueden transformar células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para propósitos de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención además se relaciona a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sal farmacéuticamente aceptable o solvato profármaco del mismo, esta cantidad que es efectiva en sensibilizar las células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. La invención también se relaciona a un método para, y a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, un profármaco del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidores de transducción de señal y agentes antiproliferativos . Los agentes antiangiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2) , inhibidores MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) , se pueden utilizar en conjunción de un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib, y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de matriz metaloproteinasa útiles se describen en WO 96/33172 (publicada publicada el 24 de Octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de Marzo de 1996) , solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de Julio de 1997), Solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de Febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de Enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de · Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de Julio de 1998), solicitud de patente europea 606,046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea 931,788 (publicada 28 de Julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de Mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de Octubre de 1999) , WO 99/29667 (publicada el 17 de Junio de 1999), solicitud internacional de PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998) , solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), solicitud de patente de la Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999) , solicitud provisional norteamericana No. 60/148, 464 (presentada el 12 de Agosto de 1999), patente norteamericana No. 5,863,949 (expedida el 26 de Enero de 1999), patente norteamericana No. 5,861,510 (expedida el 19 de Enero de 1999) , y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas las cuales son incorporadas en la presente en sus totalidades por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o nada de actividad que inhibe MMP-1. Más preferidos, son aquellos que selectivamente inhiben MMP-2 y/o MMP-9 con relación a las otras matriz-metaloproteinasas (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, y-MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, y RS 13-0830. Los términos ?crecimiento celular anormal" y "desorden hiperproliferativo" se utilizan intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento celular anormal", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto) . Este incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferan al expresar una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta la activación aberrante de tirosina quinasa; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la tirosina quinasas receptoras; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de la serina/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta la activación de serina/treonina quinasa aberrante. El término "tratando", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o condición al cual aplica tal término, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como "tratando" que se define inmediatamente en lo anterior. Los compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos por la presente invención incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los métodos sintéticos generales que pueden ser referidos para preparar algunos de los compuestos de la presente invención se proporcionan en la solicitud publicada de PCT número WO 00/42022 (publicada el 20 de Julio del 2000) . La solicitud de patente anterior se incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Las ilustraciones de varios métodos para la preparación de compuestos de la presente invención se muestran en los Esquemas 1-5.
?? ?? Esquema 2 25 ?? El Esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de la presente invención. En ¦ la etapa 1, el ácido se nitra usando condiciones estándares de preferencia ácido nítrico humeante en H2S04. En la etapa 2, la anilina se prepara mediante el desplazamiento de fluoruro con NH4OH a temperatura ambiente en agua seguido por' la acidificación cuidadosa con ácido mineral concentrado a pH casi 0. En la etapa 3, el éster se prepara mediante métodos estándares que incluyen, pero no limitados a la Esterificación de Fisher (MeOH, H2SO4), y la reacción con TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados similares a PhMe/MeOH o THF/MeOH. En la etapa 4 el derivado de dianilino se prepara al calentar (60 a 200°C) el éster con un exceso de la anilina dura apropiada o en un solventa orgánico similar a xilenos. Por ejemplo, cuando R1 = Me y R2 = H el método preferido es agitar el éster con 10 equivalentes de anilina en xilenos a reflujo hasta que se completa la reacción. En la etapa 5,. el nitro areno se reduce para producir la diamina mediante condiciones de reducciones estándares, incluyendo pero no limitados a ¾, y Pd/C o Pd(OH)2/C o Níquel Raney en solvente orgánico similar a EtOH o THF, Fe en AcOH, Zn en AcOH o Zn, N¾C1 (aq) en MeOH. En la etapa 6, la diamina se cicliza al calentar con ácido fórmico puro o acetato de formamidina en un solvente apropiado similar a EtOH. Alternativamente, cuando R1 o R2 no es igual a halo el nitro areno no puede ser convertido directamente a bencimidazol en la etapa 7 al calentar en ácido fórmico con Pd(0H)2/C u otra fuente de paladio similar a Pd/C. En la etapa 8, un haluro se puede incorporar mediante métodos estándares, incluyendo pero no limitados a NBS o NCS y pTsOH en cosolventes orgánicos similares a THF y MeOH. En la etapa 9, el bencimidazol es alquilado para dar una mezcla casi igual de productos NI y N3 que son separables por técnicas estándares, incluyendo, por ejemplo, cromatografía y trituración. La alquilación se realiza mediante el uso de un agente de alquilación similar a un haluro de alquilo y una base similar a NaH o K2C03 en un solvente orgánico similar a DMF o THF a temperaturas que varían de 0 a 80°C. R7 además puede ser modificado por varios métodos sintéticos conocidos en la técnica, como es e emplificado enseguida. En la etapa 10, el éster se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares. El ácido luego se convierte al hidroxamato deseado en la etapa 11 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDC1, HOBt o PyBOP y la hidroxilamina apropiada en solventes orgánicos adecuados similares a DMF, THF o cloruro de metileno. El esquema 2 ilustra un ejemplo en el cual el sustituyente R8 está en la anilina antes del procedimiento de acoplamiento con el nitro éster. La descripción de la reacción es exactamente similar a aquella para el esquema 1 excepto que no se necesita incorporar R8 ya que está presente en la anilina desde el comienzo. En el Esquema 3, se ilustra la preparación de los derivados de N3 alquilamino bencimidazol . En la Etapa 1, el alqueno terminal del bencimidazol hidroxamato alquilado N3 se deshidroxila utilizando un oxidante adecuado similar a Os04 en un solvente adecuado o KMn04 o lz, AgOAc, AcOH, agua. El diol luego adicionalmente se oxida en la etapa 2 mediante NaI04 o Pb(0Ac)4 en una mezcla bifásica adecuada para dar el aldehido. Alternativamente (etapa 3),' el alqueno se puede convertir directamente al aldehido mediante métodos estándares incluyendo pero no limitados a ozono/MezS, NaIO4/0s04 o Mn04. En la etapa 4, la amina se prepara mediante la aminación reductora usando métodos estándares tales como Na(CN)BH3/ Na(OAc)3BH, NMe4BH (OAc) 3 con o sin AcOH en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o THF. La aminación de reducción preferible es para tratar el aldehido con amina, Me4NBH(OAc)3 y ácido acético en MeCN a temperatura ambiente. El Esquema 4 ilustra la preparación de compuestos de la presente invención donde es heterocíclico . En la etapa 1 el éster metílico se convierte a la hidrazida al agitar con hidrazina en un solvente adecuado similar a EtOH a temperaturas de 50 a 100°C. El derivado heterocíclico deseado luego se prepara mediante ciclización con el reactivo apropiado. Para oxadioazol de 21 la hidrazida se trata con un ortoformiato similar a ortoformiato de trietilo, y un catalizador ácido similar a pTsOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas ( 50-100 °C) . Para hidroxi oxadiazol 22 la hidrazida se puede ciclizar con fosgeno o un equivalente de fosgeno similar a trifosgeno o carbonil diimidazol en un solvente orgánico adecuado similar a tolueno a temperaturas que varían de 50 a 120°C. El mercapto oxadiazol 23 se puede preparar mediante la reacción con disulfuro de carbono, y una base similar a KOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas (50-100°C) . El amino oxadiazol 24 se puede hacer mediante la reacción con BrCN y una base similar a NaHC03, en un sistema de solvente difásico adecuado similar a dioxano y agua a temperatura ambiente. Finalmente, el amino oxadioazol sustituido 25 se puede prepara al primero hacer reaccionar la hidrazida con un isotiocianato apropiado en .un solvente orgánico adecuado similar a DMF o THF a temperaturas que varían de 25 a 100°C. El intermediario puede ser aislado o puede ser ciclizado directamente con el tratamiento de EDCl u otra carbodiimida en un solvente orgánico adecuado similar a THF o DMF a temperaturas que varían de la temperatura a 80°C. En el Esquema 5, se ilustra la preparación de derivados de ceto bencimidazol . En la etapa 1, el éster metílico se convierte al alcohol bencílico mediante métodos reductores estándares, de preferencia LAH en THF a 0°C o NaBH4 en EtOH:THF a temperatura ambiente. La oxidación al aldehido se puede realizar en la etapa 2 utilizando Mn02 en acetona: THF a 50°C. En la etapa 3, los reactivos organometálicos, tales como reactivos de organolitio y reactivos de Gignard, se pueden adicionar al aldehido en THF a baja temperatura (por ejemplo, -78°C) para dar el alcohol bencílico sustituido. Los derivados de ceto se pueden preparar en la etapa 4 mediante la oxidación del alcohol bencílico bajo condiciones estándares tal como la oxidación de Swern o de Dess-Martin. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias químicas físicas por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), al separar los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, idrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Todos de tales isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención. La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. MEK1 (2-393) constitutivamente activo, His-marcado N-terminal 6 se expresa en E. coli y la proteína se purifica por métodos convencionales (Ahn y colaboradores, Science 1994, 265, 966-970) . La actividad de MEK1 se estima al medir la incorporación de y-33P-fosfato a partir de ?-33?-ATP sobre la ERK2 His marcada N-terminal, que se expresa en E. coli y se purifica por métodos convencionales, en la presencia de MEK1. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 µL) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadate 100 uM, DTT 5 mM, MEK1 5 nM y ERK2 1 uM. Los inhibidores se suspenden en DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan en una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones se inician mediante la adición de ATP 10 uM (con 0.4 iCi ?-33?-ATP/cavidad) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Un volumen igual de TCA al 25% se adiciona para retener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas especificadas se atrapan sobre placas de filtro de fibra de vidrio B, y el ATP marcado en exceso se deslava utilizando un recolector Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar con aire antes de la adición de 30 pL/cavidad de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan utilizando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invención exhibieron una IC50 de menos de 50 micromolar. Los siguientes compuestos se evaluaron en el ensayo anterior y se encontraron que son activos. Compuesto # Actividad 8n activo 11b activo 11c activo llp activo 18i activo 29c activo 29i activo 29s activo 29t activo 29bb activo 29111 activo 29mmm activo La administración de los compuestos de la presente invención (después en la presente el (los) "compuesto (s) activo (s)") se puede efectuar mediante cualquier método que permite el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas introduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , tópica y administración rectal. La cantidad del compuesto activo administrado será dependiente del sujeto que es tratado, la severidad del desorden o la condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y el buen juicio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo/dia, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/dia, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad seria de aproximadamente 0.05 a 7 g por día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g por día. En algunos casos, los . niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo anterior puede ser más que el adecuado, mientras que en otros casos todavía dosis más grandes pueden ser empleadas sin causar ningún efecto colateral perjudicial, con la condición de que tales dosis más grandes sean primero divididas en varias dosis pequeñas para la administración por todo el dia. El compuesto activo puede ser aplicado como una sola terapia o puede involucrar una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo, aquellas seleccionados de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo cis-platina, carboplatina y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinosido e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos divulgados en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como ácido N-(5[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -N-metilamino] -2-tenoil) -L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos de intercalación, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferona; y anti-hormonas, por ejemplo antiestrógenos tal como Nolvadex™ (tamoxifen) o, por ejemplo antiandrógenos tal como Casodex™ (4' -ciano-3- (4fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3' - (trifluorometil)propionanilida) . Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador excipiente farmacéutico convencional un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, esta puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser adecuadamente reguladas en el pH, si es deseado. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o rellenadores, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si es deseado, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y los similares. Asi, para la administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes, tal como ácido cítrico pueden ser empleadas conjuntamente con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son frecuentemente útiles para propósitos de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas en cápsulas de gelatina rellenadas blandas y duras. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para la administración oral el compuesto activo en la misma puede ser combinado con varios agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes, si es deseado, agentes emulsificantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos . Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para aquellos expertos en esta técnica. Para ejemplos, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edición (1975) . Los ejemplos y preparaciones proporcionados enseguida además ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos para preparar tales compuestos. Se va a entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera para el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se mencione de otra manera, existe como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a .menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Los enantiómeros/diastereómeros individuales se pueden obtener por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyendo patentes, son incorporados en la presente por referencia. La invención además es ilustrada por los siguientes ejemplos que no se van a considerar como limitativos de la invención en el alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en estos. Los materiales de partida y varios intermediarios pueden ser obtenidos de fuentes comerciales, preparados a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o preparados utilizando métodos sintéticos bien conocidos. Ejemplos representativos de métodos para preparar intermediarios de la invención se exponen enseguida. Ejemplos Acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fen±lam±no) -3H- benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropllmetoxi-amida (lia) Etapa A: Acido 2,3, 4-trifluoro-5-nitro~benzoico 2: Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 litros se carga con 125 mi. de H2SO4. Se adiciona ácido nítrico humeante (8.4 mL, 199 mmol) y la mezcla se agita levemente. Se adiciona ácido 2, 3, 4-Trifluorobenzoico 1 (25 g, 142 mmol) en porciones de 5 g durante 90 minutos. La solución amarilla pardusca oscura se agita durante 60 minutes tiempo en el cual la reacción se completa. La mezcla de reacción se vacía en 1 litro de una mezcla de hielo ragua y se extrae con éter dietílico (3 x 600 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSÜ4) y se concentran bajo' presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se suspende en hexanos y se agita durante 30 minutos tiempo después del cual se filtra para dar 29 g (92%) de producto deseado limpio como un sólido amarillento: MS 7A.PCI (-) m/z 220 (M-l) detectado. Etapa B: Acido 4-amino-2,3-dífluoro-5-nitro-benzoico 3: Una solución de hidróxido de amonio (-30% en agua) (35 mL, 271 mmol) se adiciona a una solución de ácido 2, 3, 4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2 (15 g, 67.8 mmol) en 30 mL de agua a 0 °C con agitación. En la terminación de la adición de hidróxido de amonio la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente con agitación. Después de 2.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y HC1 concentrado se adiciona cuidadosamente hasta gue el pH de la mezcla de reacción es casi 0. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 mL) y se extrae con éter dietilico (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 14 g (95%) del producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 217 (M-l) detectado. Etapa C: Ester metílico de ácido 4-Amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4: Una solución 2 M de TMS diazometano en hexanos (6.88 mL, 13.75 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 3 (2.00 g, 9.17 mmol) en 25 mL of 4:1 THF:MeOH a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. En la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente.
Después de 0.5 horas, TMS diazometano en exceso se destruye mediante la adición cuidadosa de ácido acético. La reacción luego se concentra bajo presión reducida y se seca in vacuo para dar 1.95 g (92%) del producto deseado puro: MS APCI (-)m/z 231 (M-l) detectado. Etapa D: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-bénzoico 5a: Ester metílico de ácido 4-Amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (12.0 g, 51.7 mmol) se suspende en xilenos (60 mL) y se adiciona orto-toluidina (55.2 mL, 517 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 36 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con una solución de HC1 acuosa al 10%. Los lavados acuosos se extraen con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de gel de sílice en un embudo aglomerado enjuagando con cloruro de metileno. Estas fracciones se recuperan. La primera (2 litros) está casi limpia .mediante HPLC. La segunda (1 litro) y la tercera fracción (1 litro) son solamente parcialmente puras. La primera fracción se concentra bajo presión reducida y se tritura con éter dietílico para dar 11.2 g (68%) de producto deseado limpio como un sólido amarillo brillante: MS APCI (-) m/z 318 (M-l) detectado.
Etapa E: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-o-tolilamino-IH-benzoimidazol-5-carboxílico 7a: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a (1.57 g, 4.92 mmcl) , acido fórmico (25 mL, 26.5 mmol) y 20% Pd (OH)2/C (1.57 g, 2.95 mmol) en 25mL EtOH y se calienta con agitación a 95°C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y 0.5 g de Pd (OH) 2 al 20%/C y 10 mL de ácido fórmico se adicionan. La mezcla de reacción se calienta a 95°C con agitación. Después de 16 hors, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con EtOH. El filtrado se concentra bajo presión reducida hasta que el producto deseado precipita. El producto deseado se recolecta por filtración. El filtrado se concentra nuevamente hasta que más producto deseado precipita. El producto se recolecta por filtración. La concentración con EtOH repetida, filtración del producto varias veces. 1.09 g (74%) de producto deseado puro recuperado: MS APC1 (+) m/z 300 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 298 (M-l) detectado. Etapa F: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- (4-brorno-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 8a: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-o-tolilamino-líf-benzoimidazol-5-carboxílico 7a (2.00 g, 6.68 mmol) se suspende en una mezcla 1:1 de THF:MeOH (60 mL) y se enfría a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de NBS (1.20 g, 6.75 mmol) en 1:1 THF/MeOH (5 mL) se adiciona seguido por una solución de MeOH (5 mL) of TSOH-H2O (1.9 g, 10.0 mmol) . Después 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y luego se calienta a temperatura después de 1 hora. Después de 16 horas, más NBS (0.12 g, 0.67 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se deja agitar durante 3 horas. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de Na2S204 al 10%. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El sólido recuperado se tritura con cloruro de metileno para dar 2.00 g (79%) de producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 380,378 (M+l patrón de Br) detectado. Etapa G: Acido 7-Fluoro-6- (4-bromo-2-metil~ fenilamíno) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico 10a: Ester metílico de ácido 7-Fluoro~6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (63 mg, 0.167 mmol) se suspende in MeOH (1.5 mL) y se adiciona NaOH al 20% (400 µ?) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfria a 0°C y una solución de HC1 1N se adiciona gota a gota hasta que el pH es 2 a 3. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida para dar 58 mg (95%) de producto deseado: MS APCI (+) m/z 366,364 (M+l patrón de Br) detectado; MS APCI (-) m/z 364,362 (M-l patrón de Br) detectado. Etapa H: Acido 7-Fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropílmetoxi-amida lia: Acido 7-Fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico 10a (48 mg, 0.132 mmol) se disuelve en 1:1 THF: cloruro de metileno (1 mL) y base de Hunig (0.23 µ , 1.32 mmol) se adiciona seguido por PyBOP (82 mg, 0.158 mmol). Después de unos cuantos minutos, se adicionan clorhidrato de ciclopropil metilo hidroxilamina (20 mg, 0.158 mmol) ( O 0042022). Después de que se completa la reacción, la mezcla se divide entre cloruro de metileno y adiciona aHC03 saturada. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca ( a2S 04 ) y se concentra bajo presión reducida. Después de la purificación mediante FCC (eludida con 20:1 cloruro de metileno :MeOH) , se aislan 25 mg (45%) del producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 435,433 (M+l patrón de Br) detectado; MS ESI (-) m/z 433,431 (M-l patrón de Br) detectado; ¾ NMR (400MHz, CDC13) d 8.15 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 6.36 (m, 1H) , 3.70 (d, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 0.86 (m, 1H) , 0.41 (m, 2H) , 0.13 (m, 2H) ; 19F NMR (376MHz, CDC13) -134.05 (s) . Ejemplo 2 Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-fenilaminio-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (27a) Etapa ?: Ester metílico de ácido 4-ñmino-3-fluoro- 5~nitro-2-fenilamino-benzoico 26a: Ester metílico de ácido 4-Amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico (23.48 g, 101.1 mmol), el producto del ejemplo 1, Etapa C, se suspende en xilenos (125 mL) y se adiciona anilina (92 mL, 1011 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 125°C durante 16 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y los sólidos se precipitan fuera de la solución. Los sólidos se recolectan por filtración y se lavan con xileno y luego con éter dietílico. 22.22 g recuperado (72.78 mmol) de sólido amarillo que es el producto deseado puro. El filtrado se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en cloruro de metileno y se inunda a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se concentran bajo presión reducida para dar un sólido café que es triturado con éter dietílico 5.47 g (17.91 mmol) de sólido amarillo, que es el producto deseado puro. El rendimiento de producto combinado es 27.69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M- 1) detectado.
Etapa B: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 27a: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (16.70 g, 54.71 mmol) , ácido fórmico (250 itiL, 6.63 mol) y Pd (OH) al 20%/C (9. 00 g, 16.91 mmol) en etanol (250 mL) se agitan a 40°C durante 2 horas bajo N2 y luego a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite jugando con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se tritura con éter dietílico para dar 13.47 g (86%) del producto deseado como un sólido de color canela. MS APCI (+.) m/z 286 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-l) detectado. Ejemplo 3 Éster metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8b) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 28a Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6~fenilamino-3H- benzoimidazol-5-carboxílico 27a (4.99 g, 17.51 mmol) se disuelve en Ny-IV-dimetilformamida (275 mL) . Se disuelve N- bromosuccinimida (3.15 g, 17.70 mmol) como un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturada, acuosa. La mezcla de reacción luego se vacia en un embudo de separación, se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan tres veces con agua, una vez con salmuera y luego se secan ( a^SO^) y se concentra bajo presión reducida para producir 6.38 g (100%) del producto deseado puro como un sólido de color canela. MS ESI (+) m/z 364,366 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo~2-cloro-fenilamino) -7-fluoro~3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b: Ester métilico de ácido 6- ( 4-Bromo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 28a (6.38 g, 17.51 mmol) se disuelve en ?,?-dimetilformamida (275 mL) . Se adiciona N-clorosuccinimida (2.36 g, 17.70 mmol) como un sólido y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 hasta que se completa la reacción (5-6 días) . La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturada, acuosa para dar una suspensión. Los sólidos resultantes se recolectan poR filtración, se lavan con agua y éter dietilico y se secan bajo presión reducida para producir 6.07 g (87%) del producto deseado como un sólido de color beige. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+ patrón de Br) detectado. Ejemplo 4 Éster metílico de ácido 6(2,4-Dicloro-fenilam±no) -7-fluoro- 3H-benzoim±dazol-5-carboxílico (8c) Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 27a (1.00 g, 3.51 itimol) se suspende en 1:1 tetrahidrofurano/methanol (20 mL) y se enfría a -78°C bajo N2. Se adiciona TsOHH20 (3.00 g, 10.50 mmol) seguido por N-clorosuccinimida (0.95 g, 7.08 mmol) . Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C para dar una solución y luego 30 minutos después se calienta a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 16 horas, se completa la reacción. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de bisulfito de sodio saturado acuoso y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con cloruro de metileno para producir un sólido blanco que es recolectado por filtración para producir 1.05 g (85%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 355,357 (M+ patrón de Cl) detectado . Ejemplo 5 Éster metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-fluoro-fenllamino) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (8d) Etapa A: Ester metílico de ácido 4~Amino-3-fluoro- 2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzoico 5b: Ester metílico de ácido 4-7Amino~2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (1.50 g, 6.46 iranol) se suspende en xilenos (7.5 mL) y 2-fluoro- fenilamina (6.24 mL, 64.6 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 140°C bajo N2. Después de la agitación durante 6 días, se completa la reacción. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno y se filtra a través de un tapón de gel de sílice fluyendo con cloruro de metileno (1L) para dar un filtrado naranja. El filtrado se concentra a sequedad y luego se tritura con éter dietílico para producir un sólido amarillo brillante. La trituración se repite. El sólido amarillo se recolecta para producir 1.08 g (52%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 322 (M-l) detectado.
Etapa B: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-fluoro-fenylamino) -7-flúoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8d: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-2- (2-fluoro-fenilamino) -5-nitro-benzoic 5b se convierte mediante los procedimientos de reducción/ciclización y bromación descritos para producir el producto deseado. MS ESI (+) m/z 382,384 (M+, patrón de Br] detectado. Ejemplo 6 metílico de ácido 6- (4-Cloro-2-metil-fenilamino) fluoro-3H-benzoimídazol-5-carboxílico (8e) Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-o-tolilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7a se convierte mediante el procedimiento ya descrito por bromación, excepto que se utiliza iV-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida para producir el producto deseado. MS ESI (+) m/z 334,336 (M+, patrón de Cl) detectado. Ejemplo 7 Ester metílico de ácido 7-Fluo o-6- (2-metíl-4- trifluorometoxi-fenilamino) -3H-benzoimida.zol-5-carboxílico (8f) Etapa ?: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-2- (2-metil-4-trifluorometoxi -fenilamino) -5-nitro-benzoico 12a: Ester metílico de ácido 4-Amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (0.50 g, 2.15 mmol) se suspende en xilenos (3 mL) y se adiciona 2-metilo-4-trifluorometoxi-fenilamina (1.00 g, 5.23 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 140°C bajo N2. Después de la agitación durante 7 días la reacción es una mezcla de material de partida y producto. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y se adicionan éter dietílico y HC1 acuoso al 10% y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con tres porciones de éter dietílico. Las capas de éter dietílico combinadas se secan (MgSO^) , y se concentran bajo presión reducida. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno y se inunda a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo brillante. El sólido se lava con éter dietílico y el filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica adicionalmente mediante FCC (eluyendo con cloruro de metileno al 100%) para producir 0.39 g (45%) del producto deseado puro como un sólido amarillo. MS APCI (~) m/z 402 (M-l) detectado.
Etapa B. Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- (2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8f: ester metílico de ácido 4-Amino-3-fluoro-2- (2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino) -5-nitro-benzoico 12a se convierte mediante el procedimiento de reducción/ciclización ya descrito para producir el producto deseado. MS APCI (+) m/z 384 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 382 (M-l) detectado. Ejemplo 8 Preparación de Hidroxllaminas Las hidroxilaminas útiles para sintetizar compuestos de la presente invención se pueden preparar como sigue (i) O- (2- etoxi-etil) -hidroxilamina Etapa A: 2- (2-Metoxi-etoxi) -isoindol-1 ,3-diona: DEAD (10 mL, 63 mmol) se adiciona a una mezcla de 2-metoxiethanol (5.0 mL, 63 mmol), PPh3 (17 g, 63 mmol), y N-hidroxiftalimida (10 g, 62 mmol) en THF (170 mL) . La solución naranja resultante se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra in vacuo, y los sólidos se filtran lavando con CHC13. El filtrado se concentra nuevamente, y los sólidos se filtran lavando con CHCI3. Este proceso se repite hasta que no se forma precipitado. Los sólidos amarillentos finales se recristalizan de EtOH para dar el producto deseado (7.7 g, 55 %) .
Etapa B: O- (2-Metoxi-etil) -hidroxilamina: A una solución de 2- (2-metoxi-etoxi) -isoindol-1, 3-dione (7.7 g, 35 mmol) en CH2CI2 (30 mL) a temperatura ambiente se adiciona metilhidrazina (2.0 mL, 36 mmol). La solución resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Los sólidos blancos se filtran. El solvente se destila cuidadosamente bajo presión reducida, luego el concentrado se destila bajo vacio (20 torr, 57-58°C) para dar el producto deseado (2.2 g, 68%) . (ii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan como es descrito en lo anterior utilizando los alcoholes apropiados. Los intermediarios de isoindol-l, 3-diona se purifican mediante cromatografía de evaporación instantánea. ?-2-Isobutoxi-etil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación. 0- (2-Pirrolidin-l-il-etil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación. 0- (2-Piperidin-l-il-etil) -hidroxilamina se purifica mediante destilación de Kugelrohr (temperatura de la cámara 140°C, 1 torr) .
O- (2-Metilsulfanil-etil) -hidroxilamina se purifica mediante la destilación de vacio. (76-78°C, 20 torr) . 0- (2-Fenilsulfanil-etil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación. 0- (3-Metilsulfanil-propil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación. (iii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir de la isoindol-1, 3-diona apropiada mediante oxidación usando oxona {Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287) y luego la desprotección como es descrito en lo anterior. 0- (2-Metanosulfonil-etil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación. op 0- (2-Bencensulfonil-etil) -hidroxilamina se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 1% en CH2CI2) . °'¾ O- (3-Metanosulfonil-propil) -hidroxilamina se utiliza directamente sin purificación.
O- (3-Fenilsulfonil-propil) -hidroxilamina se prepara a partir de PhSCH2CH2CH2Br y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento de la patente WO 00/18790 y luego se desprotege mediante el procedimiento descrito en lo anterior y se utiliza directamente sin purificación. (iv) 6' 0- (3-Bencensulfonil-propil) -hidroxilamina se prepara a partir de isoindol-1 , 3-diona anterior a través de su oxidación con oxona seguido por la desprotección como es descrito en lo anterior y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12) al 100% a MeOH al 2% in CH2C12) - (v) Diclorhidrato de 0- (2-Morpholin-4-il-etil) -hidroxilamina Etapa ?: Brqmhidrato de 0- (2-Bromo-etil) -hidroxilamina: 2- (2-Bromo-etoxi) -isoindol-1 , 3-diona se prepara a partir de 1, 2-dibromoetano y N-hidroxiftalimida como es descrito en WO 00/18790, y luego se somete al procedimiento en J. Org. Chem. , 1963, 28, 1604 para producir el producto deseado . Etapa B: Ester ter-butílico de ácido (2-Bromo- etoxi) -carbámico: A una solución de bromhidrato de 0- (2- bromo-etil) -hidroxilamina (100 mg, 0.45 mmol) y di-t-butil dicarbonato (110 mg, 0.49 mmol) en CH2C12 (1 mL) a temperatura ambiente se adiciona Et3 (0.08 mL, 0.56 mmol). La suspensión resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con 1 N acuoso HC1 y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12 al 100%) para dar el producto deseado (81 mg, 75%) . Etapa C: Ester ter-butilico de ácido (2-Morfolin-4-il-etoxi) -carbámico: A una solución de éster ter-butílico de ácido (2-bromo-etoxi) -carbámico (252 mg, 1.05 mmol) en DMF (2 mL) a temperatura ambiente se adiciona morfolina (0.14 mL, 1.6 iranol) . La mezcla de reacción se agita durante 7 horas a 50°C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 2% en CH2C12) para dar el producto deseado (118 mg, 46%) : MS APCI (+) m/z 247 detectado . Etapa D: Diclorhidrato de 0-(2-Morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina: A una solución de éster ter-butílico de ácido (2-morfoolin-4-il-etoxi) -carbámico (118 mg, 0. 48 mmol) en MeOH (1 mL) se adiciona una solución de dioxano 4 M de HC1 (2.4 mL, 9.60 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de HC1 adicional (2.4 mL) seguido por la agitación durante 4 horas, la mezcla de reacción se concentra en vacuo para dar sólidos amarillos (82 mg, 78%) . (vi) Los intermediarios de isoindol-1, 3-diona de las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir del haluro apropiado y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento descrito dentro de J. Heterocyclic Chem. , 2000, 37,827-830. Las isoindol-1, 3-dionas se desprotegen mediante el procedimiento descrito en lo anterior: 0-but-3-enil-hidroxilamina; O- (tetrahydro-furan-2-ilmetil) -hidroxilamina; 0- (3-metoxi-propil) -hidroxilamina y 0- (3-benciloxi-propil) -hidroxilamina . (vii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan como es descrito en WO 02/06213: 0- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina; 2-aminooxi-2-metil-propan-l-ol ; 1- aminooxy-2-metil-propan-2-ol; 3-aminooxy-propan-l-ol; y éster ter-butilico de ácido (2-aminooxi-etil) -metil-carbámico . Ejemplo 9 Acido 6- (4-Bromo-2~cloro-fenllamlno) -7-fluoro-3H- benzo±m±dazol-5-carboxílico ciclopropílometoxi-amida (11b) Etapa A: Ester metílico de ácido 4~Amino-2- (2- cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b: Ester metílico de ácido 4-Amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (2.00 g, 8.62 mmol) se suspende en xilenos (15 iriL) y 2-cloro anilina (9.06 mL, 86.15 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a 140°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 6 días, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La mezcla de reacción se lava con agua, solución de HC1 al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se tritura con éter dietílico, dos veces, para dar 0.35 g (12%) del producto deseado puro como un sólido pardusco. Etapa B: Ester metílico de ácido 4,5-Diamino-2- (2-cloro-fenilamino)-3-fluoro~benzoico 6a: Ester metílico de ácido 4-Amino-2- (2-cloro-fenilamino) -3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b (0.30 g, 0. 88 mmol) se suspende en AcOH (5 mL) y se adiciona polvo de zinc (0.29 g, 4.42 mmol) . Después de 15 minutos, la reacción se completa. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de Celite. El filtrado se lava con agua, NaHC03 saturado, K2C03 al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.13 g (48%) del producto deseado puro como una espuma café blanquecina. Etapa C: Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7b: Ester metílico de ácido 4, 5-Diamino-2- (2-cloro-fenilamino) -3- fluoro-benzoico 6a (0.125 g, 0.404 mmol) se suspende en EtOH (2 iuL) y acetato de formamidina se adiciona (63 mg, 0.605 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, NaHC03 saturado, K2C03 al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.109 g (85%) del producto deseado puro. Etapa D: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b: Ester metílico de ácido 6- (2-Cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazole-5-carboxilico 7b (55 mg, 0.172 mmol) se disuelve en 1:1 THF: MeOH (2 mL) y se enfria a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adiciona TsOH'H20 (49 mg, 0.258 mmol) seguido por NBS (31 mg, 0.174 mmol) . Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y luego de 1 horas después se calienta a temperatura ambiente. Después de 16 horas la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de a2S2Ü3 al 10% y se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se tritura con cloruro de metileno para dar 58 mg (85%) del producto deseado crudo como un sólido color canela. Etapa E: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3 -benzoimidazol-5-carboxilico 8b (58 mg, 0.146 mmol) se suspende en EtOH (2 mL) y se adiciona 1 mL de NaOH 2N. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, agua y solución de HCl al 10%. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. La trituración con MeOH da 22 mg (39%) del producto deseado puro . Etapa F: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro~fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol -5-carboxilico cielopropilmetoxi -amida (11b): Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3Jí-benzoimidazol-5-carboxilico 10b (22 mg, 0.057 mmol) se disuelve en DMF (1 mL) y se adiciona HOBt (9 mg, 0.062 mmol) seguido por trietilamina (18 ]iL, 0.132 mmol) . Se adiciona clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (8 mg 0.062 mmol) seguido por EDC1 (14. mg, 0.074 mmol) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con NH4C1 saturado, salmuera, NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 23 mg (89%) del producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 455,453 (M+ patrón de Br) detectado; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M-patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.69 (amplio s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 6.42 (m, 1H) , 3.63 (d, 2H) , 1.03 (m, 1H) , 0.48 (m, 2H) , 0.19 (m, 2H) ; 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) -132. 95 (s) . Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 1 y en este Ejemplo 9 al utilizar el ácido carboxilico apropiado y la idroxilamina apropiada: Ejemplo 10 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenílamino) -7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amide (29c) Etapa A. Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fl oro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a. y éster metílico de ácido 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-l-metil-Iff-benzoimidazol-5-carboxílico : una solución de éster metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3i?-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (150 mg, 0.38 mmol), yodometano (28 \iL, 0.45 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0.56 mmol) en dimetilformamida (1.5 mL) se agita a 75 °C durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con carbonato de potasio acuoso saturado (2x) , salmuera y se seca (NaaSOd.) . La cromatografía en columna de evaporación instantánea (20:1 cloruro de metileno/acetato de etilo) proporciona 56 mg (36%) del éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9a más móvil como un sólido blanco. 19F NMR (376 MHz, CD30D)-133. 5 (s) . MS APCI (+) m/z 412,414 (M+, patrón de'Br) detectado. También se aislan 54 mg (35%) de éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-l-metil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido blanco. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -139. 9 (s) . MS APCI (+ ) m/z 412,414 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B. Acido 6- (4~Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico IOc: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3ff-benzoimidazol-5-carboxílico 9a (56 mg, 0.14 mmol) se disuelve en 2:1 THF/agua (3 mL) y NaOH (0. 55 mL, solución acuosa 1.0 M, 0. 55 mmol) se adiciona. Después de la agitación durante dos horas la reacción se reduce a un cuarto del volumen inicial por la vía de la evaporación rotatoria y el resto se diluye a 50 mL con agua. La solución acuosa se acidifica a pH 2 mediante la adición de HCl acuosa 1.0 M y se extrae con 1:1 tetrahidrofurano/acetato de etilo (3x) se seca ( a2S0 ) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar 43 mg (79%) de ácido carboxílico puro como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 397,398 ( +, patrón de Br) detectado. Etapa C: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- . fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-viniloxi- etoxi) -amide 29a: Acido 6- ( -Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10c (2.00 g, 5.0 mmol), O- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.776 g, 7.5 mmol), HOBt (0.88 g, 6.5 mmol), trietilamina (1.61 mL, 2.3 mmol) y EDC1 (1.3 g, 6.5 mmol) se disuelven en dimetilformamida (52 mL) y se agitan a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3x) , carbonato de potasio saturado (2x) , cloruro de amonio saturado (2x) , salmuera, seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida a un sólido blanquecino. La trituración del sólido con éter dietilico proporciona 2.18 g (90%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 483,485 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-phe7ilamino) -7-fluoro-3-metil~3H~benzoxmidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -a ide 29c: Acido clorhídrico (14 mL, solución acuosa 1.0 M, 14 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3jí-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida 29a (2.18 g, 4.50 mmol) en etanol (50 mL) y la mezcla de reacción se deja agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad mediante la evaporación rotatoria y los sólidos se dividen entre 3:1 en acetato de etilo/tetrahidrofurano y carbonato de potasio saturado. La fase acuosa se extrae con 3:1 de acetato de etilo/tetrahidrofurano (3x) , los materiales orgánicos combinados se secan (N 2S04) , y se concentran para proporcionar 2.11 g (100%) de ácido 6- (4-bromo-2-cloro- fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 457,459 (M+, Patrón de Br) detectado ½ MR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.26 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.24 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.79 (m, 2H) , 3.49 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) -133.68 (s) .
Ejemplo 11 Los siguientes compuestos se preparan mediant métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 a utilizar el ester metílico 8b y el agente alquilant apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : ?? Ejemplo 12 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxilico (2 , 3-dihidroxi-propoxi) (29hhh) A una solución de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico aliloxi-amida 29tt (20 mg, 0.04 mol) en 0.50 mL de 4:lde tetrahidrofurano/agua se adiciona Os04 (41 pL, solución 0.054 M en t-BuOH, 0.002 mmol) seguido por NMO (7 mg, 0.06 mmol) . La solución se agita a temperatura ambiente durante ocho horas tiempo después del cual el análisis de HPLC mostró la conversión completa del producto. La solución luego se agita con NaHS03 saturado y se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se seca (Na2S04 ) . La purificación mediante FCC (DCM-> 20:1 DCM/MeOH) proporcionó 16 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. MS ESI (+) /z 487,489 (M+, patrón de Br) Ejemplo 13 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxilico (3 , -dihidroxi-butoxi) -amida (29iii) Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3ií-benzoimidazol-5-carboxilico but-3-eniloxi-amida 29uu se somete al método de dihidroxilación descrito en el Ejemplo 12. MS APCI (+) m/z 501,503 (M+ Patrón de Br) detectado. Ejemplo 14 Sal de TFA de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro- 3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-metilamino-etoxi) - amide (29jjj) Preparada a partir del éster ter-butílico de ácido (2-{ [6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi } -etil) -metilcarbámico 29ww mediante la desprotección de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 470,472 (M+, patrón de Br) detected; ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.31 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.39 (dd, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.12 (m, 2H) , 2.72 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD30D)-77. 41 (s, 3F) , -134.79 (s, 1F) . Ejemplo 15 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar el éster metílico 8a y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : Ejemplo 16 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar éster metílico 8e y el agente de alquilación apropiado (Etapa ?) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : Ejemplo 17 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar éster metílico 8c y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada. (Etapa C) : Ejemplo 18 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar éster metílico 8d y el agente alquilante apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C) : Ejemplo 19 Acido 6- (4-Bromo-2-metll-fenllamlno) -l-fluoro-3-[4- (4-metll- plperazln-1-11) -butil] -3H-behzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilometoxi-amida (lio) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 9b: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0.915 g, 2.419 mmol) se suspende en DMF (18 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionan bromopenteno (0.430 mL, 3.629 mmol) y K2CO3 (0.502 g, 3.629 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 80°C. Después de 1 hora, la mezcla se reacción se enfría a temperatura ambiente y se vacía en 100 mL of 1:1 de acetato de etilo: éter dietílico. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. Los productos alquinados en N3 y NI se separan mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea, se eluyen con 20:1 cloruro de metileno : acetato de etilo. La separación completa de los isómeros se obtiene al realizar dos separaciones cromatográficas . El producto Rf más alto es el producto N3 9b, mientras que el producto Rf más bajo es el producto NI. La recuperación del producto N3 9b es 0.415 g (38%): LC/MS ESI (+) m/z 448,446 (M+l Patrón de Br) detectado. La recuperación del producto NI fue 0.486 g (45%): LC/MS ESI (+) /z 448,446 (M+l Patrón de Br) detectado .
Etapa B: Acido 6- (4~Bromo-2-metil-fenílamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil~3H-benzoimidazol-5-carboxílico IOd: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4~enil-3ff-benzoimidazol-5-carboxilico 9b se disuelve en 1:1 THF:MeOH (10 mL) y se adiciona una solución NaOH 1N (2.3 mL) . Después de 5 horas, los solventes orgánicos se remueven bajo presión reducida y el residuo se diluye con agua y 100 mL de 1:1 THF: acetato de etilo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2SÜ ) y se concentran bajo presión reducida para dar 0.39 g (100%) y el producto deseado limpio como un sólido amarillo brillante. Etapa C: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4~enil-3H~benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llf; Acido 5- (4-Bromo-2- metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3H~benzoimidazol-5-carboxílico IOd (0.390 g, 0.902 mmol) se disuelve en 1:1 THF: cloruro de metileno (6 mL) y se adiciona base de Hunig (0.346 mL, 1.985 mmol) seguido por PyBOP (0.563 g, 1.083 mmol) . Después de 10 minutos, se adiciona clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (0.134 g, 1.083 mmol) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con HC1 al 0.1 N, NaHCC>3 saturado en salmuera. La capa orgánica se seca ( a2SOd) y se concentra bajo presión reducida. El residuo amarillo crudo se purifica mediante FCC eluida con acetato de etilo para dar 0.315 g (70%) de producto deseado puro como un sólido amarillo: MS APCI (+) m/z 503,501 (M+l patrón de Br) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -3- (4 , 5-dihydroxy-pentil) -7-fluoro-3H-benzcimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amide lln: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3-pent-4-enil-3íT-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida llf (0.307 g, 0.612 mmol) se disuelve en 4:1 THF:agua (8 mL) y luego 1.134 mL (0.061 mmol) en una solución de Os04 0.054 M en t-BuOH se adiciona, seguido por NMO (0.093 g, 0.796 mmol) . Después de 5 horas la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de la solución de NaHS203 al 10%. Después de 10 minutos la mezcla de reacción se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo y cloruro de metileno. El filtrado se diluye con acetato de etilo y se lava con HC1 0.01 N y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante FCC eluida con 9:1 acetato de etilo 9:l:MeOH para dar 0.244 g (74%) de producto crudo deseado. Etapa E: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7- fluoro-3- (4-oxo-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida lln: A una mezcla de ácido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino) -3- (4, 5-dihidroxi-pentil) -7-fluoro- 3ií-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llm (0.244 g, 0.456 mmol) , THF (5 mL) y solución reguladora de fosfato de pH 7 (3 mL) se adiciona peryodato de sodio (0.195 g, 0.911 mmol) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03, y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar un sólido naranja. La purificación mediante FCC eluida con 4:1 de cloruro de metileno:MeOH produce 0.189 g (82%) del producto deseado crudo como un sólido amarillo: MS APCI (+) m/z 505,503 (M+l patrón de Br) detectado; MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-l Patrón de Br) detectado. Etapa F: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- [4- (4-metil-piperazin-l-il) -butil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico cyclopropílmetoxi-amida lio: Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-oxo-butil ) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida lln (15 mg, 0.030 mmol) se disuelve en MeCN (500 µ?) y metilpiperazina (10 µL, 0.089 mmol) se adiciona seguido por AcOH (5 ]ih, 0.089 mmol). Después de 5 minutos, se adiciona tiacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (12 mg, 0.045 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se seca ( a2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 12 mg (69%) del producto deseado puro como un sólido blanco. MS APCI (-) m/z 587,585 (M-l Patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.99 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H) , 6.1 (singlete amplio, 1H), 4.26 (t, 2H)r 3.64 ( d, 2H) , 3.37 (s, 1H) , 2.45 (amplio, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (t, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.95 (quin, 2H), 1.55 (quin, 2H) , 0.98 (m, 1H) , 0.50 (qt, 2H) , 0.22 (qt, 2H) . Ejemplo 20 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 19 para utilizar bencimidazol sustituido con alquenilo apropiado y la amina apropiada en la afinación reductora (etapa F) : 97 Ejemplo 21 Acido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -3- [4- (1r l-dioxo-l e- tiomorfolin-4-il) -butil] -7'-fluoro-3H-beiizoimida.zol~5- carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (18cc) A una solución de ácido 6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-thiomorfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida 181 (8 mg, 0.014 mmol) en 1:1:1 agua/acetona/MeOH (1 mL) se adiciona NMO (1.6 mg, 0.014 mmol) y tetraóxido de osmio (250 µL, solución 0.054 M en t-BuOH, 0.014 mmol). Después de la agitación durante 24 horas, la solución se diluye con tiosulfato de sodio saturado, se agita durante 10 minutos y se diluye con acetato de etilo. La solución se lava con salmuera (2x) , se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida a un sólido gris. La FCC (10:1 diclorometano/metanol) proporciona 6 mg (71%) del producto deseado como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 622, 624 (M+, patrón de Br) detectado. Ejemplo 22 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenílamino) -7-fluoro-3-[4- (4-metil- plperazin-1-11) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxíl±co ciclopropilmetoxi-amida. (18dd) Una solución de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (4-cloro-butil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida 18ee (10 mg, 0.018 mmol) , yoduro de sodio (14 mg, 0.092 mmol), y 1-metil-piperazina (10 µ?;, 0.092 mmol) se agitan a 85°C durante tres horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua, se lava dos veces con carbonato de potasio acuoso saturado, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida a un aceite amarillo. La cromatografía en columna de evaporación instantánea (1:1 diclorómetano/metano1 seguido por metanol seguido por 20:1 metanol/trietilamina) produce el producto limpio (8 mg, 72%) como una espuma blanquecina. MS ESI (+ ) m/z 607, 609 (M+, patrón de Br) detectado. XH MR (400 MHz , DMSO-d5) d 8.37 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 4. 38 (t, 2H) , 3.62 (d, 2H) , 2.45 (amplio, 8H) , 2.41 (t, 2H) , 2.28 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.54 (m, 2H) , 1.07 (m, 1H) , 0.50 (d, 2H) , 0.22 (d, 2H) . Ejemplo 23 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 22, usando una amina apropiada y cloruro de alquilo primario.
Acido 6- (4-Cloro-2-metll-fenilamino) -7-fluoro-3-oxazol-5- ilmet±l-3H-benzoim±dazol-5-carboxíl±co clclopropllmetoxi- amlde (18ggg) Acido 6- (4-Cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-oxo-etil) -3H-ben¿oimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida (0.020 g, 0.046 mmol) se disuelven en metanol (2 mL) . Se adiciona carbonato de potasio (0.013 g, 0.093 inmol) y 1-isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (0.010 g, 0.051 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 16 horas bajo N2, luego se concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se vacia en un embudo de separación y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se reextraen con acetato de etilo (2x) . Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na2S0 ) y se concentran bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía en columna de evaporación instantánea (eluyendo con 15:1 cloruro de metileno: metanol) para producir 0.011 g (50%) del producto deseado. MS APCI (+) m/z 470,472 (M+, patrón para Cl) detectado; ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 10.51 (br s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7. 89 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.92 (dd, 1H) , 6.31 (d, 1H), 6.11 (br s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.62 (d, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 0.87 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.20 (m, 2H) . 19F NMR (376 MHz, CDC13)-134.54 (s) .
Ejemplo 25 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3- pyrrolidln-l-il-propilo) -3H- benzoimidazole-5-carboxíllco ciclopropilmetoxi-amida (18hhh) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo~2-cloro-fenilamino) -3- (2-tert-butoxicarbonil-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-caxboxílico : ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidaz.o-5-caxboxílico 8b (0.50 g, 1.25 mmol) se disuelve en DMF (8 mL) bajo N2 y se adiciona 2C03 (0.26 g, 1. 88 mmol) seguido por acrilato de t-butilo (1.84 mL, 12.54 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C con agitación. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgS0 ) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida con 19:1 cloruro de metileno : acetato de etilo para dar 0.41 g (62%) del producto deseado . Etapa B: Sal de TFA de éster metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-carboxi-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-ter-butoxicarbonil-etil) -7-fluoro-3iJ-benzoimidazol-5-carboxílico (0.050 g, 0.095 mmol) se disuelve en cloruro de metileno (0.5 mL) y TFA (0.5 mL) se adiciona. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentra a sequedad para dar 0.49 g (88%) de un producto deseado:LC/MS ESI (+ ) . m/z 472, 470 (M+ Patrón - de Br) detectado; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.29 (dd, 1H) , 6.45 (dd, 1H) , 4.55 (t, 2H) , 2.89 (t, 2H) . Etapa C: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propilo) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílico de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -3- (2-carboxi-etil) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg, 0.13 mmol) en DMF (1.8 mL) se adiciona HOBt-¾0 (24 mg, 0.16 mmol), Et3N (0.043 mL, 0.31 mmol), pirrolidina (0.011 mL, 0.13 mmol), y EDC1 (34 mg, 0.18 mmol) a temperatura ambiente. La solución amarilla resultante se agita 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua, se lava con NH4C1 acuoso saturado, salmuera, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar un material crudo que se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH2C12) para dar 45 mg (67%) del producto deseado: MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+, Patrón de Br) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-Bromo-2~cloxo-fenílamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propíl) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico: A una solución de éster metílico de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenílamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoiiuidazol-5-carboxílico (41 mg, 0.079 mmol) en THF/H20 (1.5 mL/0.75 mL) se adiciona 0.20 mL (0.20 mmol) de LiOH acuoso 1N aqueous a temperatura ambiente. La solución resultante se agita 16 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HC1 acuoso 1 N (aproximadamente pH 2 a 3) y se diluye con EtOAc. La capa orgániza se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra in vacuo para dar un producto crudo (42 mg) que se utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa E: Acido 6- (4~Bromo-2-cloro-fenílamino) -7-fluoro-3- (3-oxo~3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida 18hhh: El compuesto del título se prepara a partir del ácido 6- (4-bromo-2~cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (3-oxo-3-pirrolidin-l-il-propil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico - y clorhidrato de 0-ciclopropilmetil-hidroxilamina . mediante el procedimiento de acoplamiento estándar descrito en la Etapa A: MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+, Patrón de Br) detectado; ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H) , 6.39 (890m, 1H) , 4.52 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.33 (t, 2H) , 3.28 (t, 2H) , 2. 89 (t, 2H) , 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) , 1.06 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132. 94 (s, 1F) . Ejemplo 26 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 25 utilizando el éster metílico 8b y las aminas apropiadas: Ejemplo 27 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro- piran-2-ilmetil) -3H-benzo .idazol-5-carboxílico (2-hidroxi- etoxi) -amida (llp) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-pixan-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílíco llq: Ester metílico de ácido 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8b (0.25 g, 0.63 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (5 mL) . 2-Bromoetil-tetrahidropirano (0.34 g, 1.88 mmol) y carbonato de potasio (0.26 g, 1. 88 mmol) se adicionan y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 12 horas bajo N2. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca ( a2S04) y se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido resultante se tritura con éter dietilico para producir un sólido amarillo pálido (regioisómero N3 mediante NMR) y un filtrado amarillo (mezcla de regioisómeros NI y N3 mediante NMR) . Los sólidos se recolectan y se lavan con éter dietilico para producir 0.12 g (37%) del producto regioisomérico N3 deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+ ) 7,· m/z 496, 498 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llr: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llq se suspende en 4:1 tetrahidrofurano/agua (2.5 mL) y LiOH 1 M acuoso se adiciona (2.5 mL) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción es homogénea y la reacción es completa. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se diluye con agua y HC1 2 M acuosa se adiciona gota a gota hasta que el pH de la solución es 1-2, tiempo en el cual se convierte a una suspensión. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y se diluye con acetato de etilo/tetrahidrof rano y agua y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para producir 0.11 g (100%) del producto deseado puro como un sólido blanco. MS ESI (+ ) m/z 482,484 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa C: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida lis: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llr (0.11 g, 0.23 mmol) se disuelve en N,N-dimetilformamida (2 mL) . HOBT (0.037 g, 0.27 mmol) y trietilamina (0.094 mL, 0.68 mmol) se adicionan. Luego O- (2-veniloxi-ethyl) -hydroxylamina (0.028 g, 0.27 mmol) y EDC1 (0.056 g, 0.29 mmol) se adicionan y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo N2 hasta que el HPLC muestra que se completa la reacción (2-3 días) . La mezcla de reacción se vacia en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH4C1 saturado acuoso (2x) , salmuera (lx) , bicarbonato de sodio saturado acuoso (2x) , agua (lx) , y salmuera (lx) , se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante FCC (eluyendo con 15:1 cloruro de metileno :metanol) para producir 0.039 g (79%) del producto deseado puro como un sólido blanquesino. MS ESI (+) m/z 567,569 (M+, Patrón de Br) detectado. Etapa D : Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenila ino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H~benzoimidazol~5-carboxílico (2-hidroxi , etoxi) -amida llp: Acido- 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida lis (0.039 g, 0.068 mmol) se disuelve en ethanol (2 mL) y HC1 2 M acuoso (200 L) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y luego se neutraliza con NaOH 2 M acuoso (aproximadamente 200 ]iL) hasta el pH 7 y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre acetato de etilo y salmuera en un embudo de separación y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para producir 0.034 g (91%) del producto deseado puro como un sólido blanquesino.
MS ESI (+) m/z 541,543 (M+, patrón de Br) detectado; ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.29 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd, A del patrón de ABX, 1H), 4.28 (dd, B del patrón de ABX, 1H) , 3.92 (m, X del patrón de ABX, 1H) , 3.66 (t, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 1.54 (m, 3H) , 1.30 (m, 1H) . 19F NMR (376 MHz, CD30D) -134.87 (s) . Ejemplo 28 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos similares a aquellos descritos en el Ejemplo 27 al utilizar el éster metílico apropiado y el agente de alquilación (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada en la (Etapa C) .
Ejemplo 29 Acido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2- metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (llbb) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico 11 ce: Ester metílico de ácido 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (1.55 g, 3.89 mmol) se disuelve en 15 mL DMF bajo N2. K2CO3 (0.70 g, 5.06 mmol) se adiciona seguido por metilvinilsulfona (0.41 mL, 4.67 mmol) . Después ¦ de la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación al disolver el residuo en cloruro de metileno y al precipitar con éter dietílico, repetido varias veces, da 1.16 g (59%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: MS APCI (+) m/z 506,504 (M+ Patrón de Br) y 400,398 (M-metiletilsulfona patrón de Br) . Etapa B: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-caxboxilico ciclopropil etoxi-amida llbb: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llcc se somete a métodos previamente descritos para dar ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida: MS APCI [+)m/z 561,559 (M+ Patrón de Br) detectado. y MS APCI (-) m/z 559,557 (M-Patrón de Br) detectado; ½ NMR (400MHz, DMSO-d6) d 11.75 (s, LH) , 8.47 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.77 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.28 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 4.78 (t, 2H), 3.82 (t, 2H) , 3.62 (d, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 1.02 (m, 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.21 (m, 2H) ; 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) - 132.66 (s) . Ejemplo 30 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar utilizando el éster metílico apropiado y el aceptor de Michael y los métodos descritos previamente. 115 Ejemplo 31 [6- (5-Amino- [1,3, 4]oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol- 5-11] - (4-bromo-2-metil-fenil) -amina (24a) Etapa A: Hidrazida de ácido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5~carboxíli 20a: Ester metílico de ácido 6- ( 4-Bromo-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8a (0.051 g, 0.135 mmol) se suspende en EtOH (5 mL) e hidrato de hidrazina (0.118 g, 2.023 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante FCC eluida con 97:3 acetato de etilo: MeOH para dar 0.041 g (81%) del producto deseado limpio: LC/MS ESI (+) m/z 378,380 (M+ Patrón de Br) detectado. Etapa B: [6- (5-Amino-[1 ,3,4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5-il]- (4-bromo-2~metil-fenil) -amina 24a: Hidrazida de ácido 6- (4-Bromo-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3iT-benzoimidazol-5-carboxílico 20a (0.041 g, 0.109 mmol) se suspende en 1,4-dioxan.o (1.5 mL) y 36 L de una solución 3 M de bromuro de cianógeno en cloruro de metileno se adiciona. NaHC03 (9 mg, 0.109 mmol) en agua (1.5 mL) luego se adiciona. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con agua y salmuera y se extrae con THF. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante FCC eluida con 98:2 acetato de etilo: MeOH da 24 mg (55%) del producto deseado puro como un sólido amarillo: LC/MS ESI ,(+) m/z 403,405 (M+ Patrón de Br) detectado; ^-NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 12.97 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.36 (s, 2H) , 7.33 (d, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.40 (bs, 1H) , 2.34 (S/ 3H) . Ejemplo 32 [6- (5-Amlno- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol- 5-il] - (4-cloro-2-metil~fenil) -amina (24b) [6- (5-Amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5-il) - (4-cloro-2-metil-fenil) -amina 24b se prepara como es descrito en el Ejemplo 31 partiendo con éster metilico de ácido 6- ( 4-cloro-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 359,361 (M+ patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H) , 7.78 (bs, 1H) 7.48 (s, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 6.48 (bs, 1H) , 2.37 (s, 3E) . Ejemplo 33 [6- (5-Amino- [1,3, 4]oxadlazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol- 5-il] - (4-bromo-2-cloro-fenll) -amina (24c) [6- (5-Amino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5-il) - (4-bromo-2-cloro-fenil) -amina 24c se prepara como es descrito en el Ejemplo 31 partiendo con éster metílico de ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b. MS APCI (+ ) m/z 425, 423 (M+ patrón de Br) detectado. y MS APCI (-) en 423,421 (M- patrón de Br) detectado. Ejemplo 34 Hldrazida de ácido 6-(4-Cloro-2-metll-fenilamino)-7-fluoro- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (20b) Hidrazida de ácido 6- (4-Cloro-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 20b se prepara como es descrito en el Ejemplo 31, Etapa A a partir del éster metílico de ácido 6- (4-cloro-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 334,336 (M+ patrón de Cl) detectado; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 13.09 (bs, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , 7.64 (bs, 1H) , 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H) , 6.41 (bs, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) . Ejemplo 35 5- [6- (4-Cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol- 5-il] - [ 1,3,4] oxadiazol-2-ol (22a) Hidrazida de ácido 6- (4-Cloro-2-metliyl-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 20b (0.050 g, 0.150 mmol) se suspende en P Me (2 inL) y una solución de fosgeno al 20% en PhMe (0.24 mL, 0.45 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a reflujo bajo N2 durante 1 hora y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una mezcla de 1:1 THF y HC1 al 10% (20 mL) . Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con THF (3x) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca ( a2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 54 mg (99%) del producto deseado como un sólido amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 360,362 (M+ patrón de Cl) detectado; aH MR (400 MHz, DMSO~d6) d 12.64 (s, 1H) , 8.83 (s, 1H) , 7. 88 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6. 38 (dd, 1H) , 2.30 (s, 3H) . Ejemplo 36 (4-Cloro-2-met±l-fenil) - (4-fluoro-6- [1,3,4]oxadiazol-2-il-lH- benzoimidazolS-11) -amina (21a) Hidrazida de ácido 6- (4-Cloro-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 20b (0.048 g, 0.144 mmol) se suspende en 3 mL de EtOH puro y HC (OEt) 3 (0.60 mL, 3.54 mmol) se adiciona seguido por pTsOH H20. catalítico . La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N2. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (97:3 acetato de etilo: MeOH) da 36 mg (73%) del producto deseado como un sólido amarillo claro.
LC/MS ESI (+) m/z 344,346 (M+ patrón de Cl) detectado; ¾ MR (400 MHz, DMSO-de) d 13. 10 (bs, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.49 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H) , 7.20 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.41 (bs, 1H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 37 5-16- (4-Cloro-2-met±l-fenilam±no) -7-fluoro-3H-benzoimldazol- 5-11] -[1,3, 4]oxadiazol-2-tiol (23a) Hidrazidá de ácido 6- (4-Cloro-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 20b (0.050 g, 0.150 mmol) se suspende en 3 mL en EtOH puro y se enfrió a 0°C bajo N2. Se adiciona CS2 (26 mg, 0.346 mmol) seguido por KOH en polvo (8 mg, 0.150 mmol). Después de la agitación a 0°C durante 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a reflujo. Después de 3.5 horas, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de agua, seguido por la adición de acetato de etilo y HC1 1N¿ Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra .bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido amarillo: LC/MS ESI (+ ) m/z 376, 378 (M+ patrón de Cl) detectado; ½ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.51 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.29 (d, 1H) , 2.28 (s, 3H) . Ejemplo 38 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H- benzoimidazol-5-carboxilico metilamida (lloo) Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 10c (0.029 g, 0.076 mmol) se disuelve en N, N-dimetilformamida (1.1 mL) . HOBT (0.016 g, 0.10 mmol), trietilamina (0.028 mL, 0.20 mmol), metilamina (0.059 mL, 0.12 mmol) , solución 2 M en tetrahidrofurano) , y EDCl (0. 019 g, 0.10 mmol) se adicionan consecutivamente a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas bajo N2. La mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con N¾C1 saturado acuoso (2x) , salmuera (lx) , bicarbonato de sodio saturado acuoso (2x) , agua (lx) , y salmuera (lx) , se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. El sólido resultante se purifica mediante FCC (eluyendo con 19:1 cloruro de metileno :methanol) para producir 0.013 g (42%) del producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 397,399 (M+, patrón de Br) detectado; ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.76 (s amplio, 1H), 8.69 (m, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.30 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H) , 2.76 y 2.75 (s y s, 3H total, rotámeros de amida). I9F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.69 (s) . Ejemplo 39 Los siguientes compuestos se preparan utilizando métodos similares a aquellos descritos anteriormente en el Ejemplo 38 al utilizar el ácido carboxilico apropiado y la amina. En aquellos casos que contienen dos funcionalidades de amina, la amina protegida con mono Boc apropiada se utiliza en la reacción de acoplamiento del grupo Boc después se remueve en una etapa final bajo condiciones de desprotección de TFA estándares.
Ejemplo 40 [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5- il) -metanol (lOe) Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8b (1.06 g, 2.65 mmol) se suspende en tetra idrofurano (25 mL) y se enfria a -78°C. Hidruro de litio aluminio (8.03 mL, 8.03 mmol, solution 1M en tetrahidrofurano) se adiciona gota a gota a la mezcla de reacción. Después de la agitación durante 10 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y se vuelve una solución homogénea. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a 0°C y luego se enfría nuevamente a -78°C. La mezcla de reacción se detiene con MeOH, se diluye con sal de Rochelle, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción luego se vacia en un embudo de separación, se diluye con acetato de etilo, y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para producir 0.98 g (100%) del producto deseado puro como un sólido amarillo pálido. MS ESI (+) m/z 370,372 (M+, patrón de Br) detectado . Ejemplo 41 6- (4-Bromo-2-clovo-fen±lam±no) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5- carbaldehído (10f) [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il) -metanol lOe (0.96 g, 2.58 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano/acetona (1:1, 15 mL) , y MnOc (2.24 g, 25.8 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 10 horas bajo N2. La mezcla de reacción se filtra a través de gel de sílice y se eluye con cloruro de metileno/metanol (10:1, 1 L) . El filtrado se concentra bajo presión reducida a un volumen pequeño y luego se filtra a través de un filtro de jeringa Acrodisc para remover cantidades pequeñas de Mon02 que pasan a través del gel de sílice. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea (eluyendo con 20:1 cloruro de metileno :metanol) para producir 0.81 g (85%) del producto deseado puro como un sólido amarillo brillante. MS ESI [+)m/z 368,370 (M+, patrón de Br) detectado. Ejemplo 42 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-£luoro-3-m.etll-3H- benzoimidazol-5-11) -2-hldroxl-etanona (lOg) Etapa ?: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil -3H-benzoimidazol-5-ll] -2-metoximetoxi-etanol 101: A una solución de tributil-metoximetoximetil-estanano (864 mg, 2.37 mmol) , preparada mediante el procedimiento reportado en J. Org. Chem. , 1988, 53, 4131) en THF (8 mL) a -78°C se adiciona n-BuLi (0.94 mL, 2.35 mmol, solución 2.5 M en hexane) . Después de la agitación durante 3 minutos, una solución de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOh (59 mg, 0.15 mmol) en THF (2 mL) se adiciona a -78°C. Después de la agitación durante 40 minutos a -78 °C, the reaction se detiene con N¾C1 acuoso saturado a -78 °C, se calienta a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04f se filtra, se concentra y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 1.5% en CH2CI2) para dar el producto deseado (45 mg, 64%) : MS APC (+) m/z 458,460 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: 1-[6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-flvoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-methoximetoxi-etanona lOj: Una solución de 1- [ 6- ( -bromo-2~cloro-fenilamina) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanol lOi (44 mg, 0.096 mmol) y el peryodinano de Dess-Marten (49 mg, 0.12 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con éter (3 mL) . NaHC03 acuosa saturada (1 mL) que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio (74 mg) se adiciona. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO se filtra y se concentra en vacuo para dar un material crudo que se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 1.5% en CH2C12) para dar el producto deseado (31 mg, 71%) : MS APCI (+) m/z 456,458 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa C: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona 10: Una mezcla de 1- [ 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-e anona lOj (15 mg, 0.033 mmol) , HC1 acuoso al 10% (0.3 mL) , metanol (0.01 mL) , y agua (0.05 mL) se agita durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con NaHC03 acuoso saturado y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra en vacuo, y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 1.5% en CH2C12) para dar un producto deseado (7.3 mg, 54%) : MS APCI (+ ) m/z 412,414 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d 8.64 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 6.59 (dd, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, acetone-de) -132. 45 (s, 1F) . Ejemplo 43 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenllamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol- 5-11] -2-hidroxl-etanona (10k) Etapa A: 1- [ 6- (4-Bromo~2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ll ] -2-metoximetoxi-etanol 101: 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino ) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOf se trata con tributil-metoximetoximetil- estanano de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa A para producir el compuesto 101. MS APCI (+) m/z 444,446 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimídazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10m: A una solución de cloruro de oxalilo (0.11 mL, 0.22 mmol) en CH2C12 (1 mL) a -78 °C se adiciona DMSO (0.016 mL, 0.22 mmol) . Después de la agitación durante 3 minutos, se adiciona una solución de 1- [ 6- ( -bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il) -2-metoximetoxi-etanol 101 (25 mg, 0.056 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) . La solución resultante se agita durante 30 minutos a -78°C. TEA (0.1 mL, 0.71 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente, se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente, y se diluye con agua y CH2C12. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra para dar el producto crudo que se utiliza directamente sin purificación adicional. Etapa C: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-hidroxi-etanona 10k: l~[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoximetoxi-etanona lOm se desprotege de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa C para producir el compuesto 10k. MS APCI (+ ) m/z 398, 400 (M+, patrón de Br) detectado; ¾ MR (400 MHz, CD30D) d 8.38 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 6.53 (dd, 1H) , 4.90 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD30D) -133.96 (s, 1F) . Ejemplo 44 1-[6- (4-Bromo-2-cloro-feailami.no) -7-fl oro-3H-benzo±midazol- 5-il] -2-etoxi-etanona (IOn) Etapa A: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-3H~benzoimidazol-5-il]-2-etoxi-etanol 10?: ? una solución de éter etílico de litiometilo en THF (6 mL) (preparada a partir de 4, 4' -di-ter-butilbifenilo (585 mg, 2.20 mmol), Li (18 mg, 2.59 mmol) , y EtOCH2Cl (0.20 mL, 2.05 mmol) mediante el procedimiento reportado en Tetrahedron 1996, 52, 1643) se adiciona una solución de 6- (4-bromo-2- cloro-fenilamina) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOf (29 mg, 0.080 mmol) en THF (1 mL) a -78°C. La solución resultante se agita durante 1 hora y luego se detiene con NH4C1 acuoso saturado a -78 °C, se calienta a temperatura ambiente, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra en vacuo, y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12 al 100% a MeOH al 3% a 5% de CH2C12) para dar el producto deseado (15 mg, 44%): MS APCI (+) m/z 428,430 (M+, patrón de Br] detectado. Etapa B : 1-[6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-etoxi-etanona 10?: El compuesto del titulo se prepara a partir de 1- [ 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-etoxi-etanol 10o de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHC03 acuoso saturado, que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio. MS APCI (+) m/z 426,428 (M+, patrón de Br) detectado; ½ MR (400 MHz, CD30D) d 8.36 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.51 (dd, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.57 (q, 2H) , 1.19 (t, 3H) / 19F NMR (376 MHz, CD30D) -133.96 (s) . Ejemplo 45 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoímidazol- 5-11] -2-metoxl-etanona (1Op) 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoxi-etanona lOp se prepara a partir de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOf y éter metílico de litiometilo mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 44. MS APCI (+) m/z 412,414 (M+, Patrón de Br) detectado. - Ejemplo 46 2-Benc±lox±-l- [6- (4-bromo-2-cloro-fenllamlno) -7-flúoro-3H- benzoimldazol-5-11] -etanona (lOq) Etapa A: 2-Benciloxi-l- [ 6- (4-bromo~2-cloro-fenilamino) ~7-fluoro-3H-benzoimldazol-5-il] -etanol lOr: A una solución de benciloximetil litio en THF (2 mL, preparada a partir de Bu3SnCH2OBn (505 mg, 1.23 mmol) y n-BuLi (0.49 mL, 1.22 mmol, solución 2.5 M en hexano) mediante el procedimiento reportado en J. Am. Chem. Soc, 1978, 200, 1481) se adiciona una solución de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H- benzoimidazol-5-carbaldehído lOf (51 mg, 0.14 mmol) en THF (3 mL) a -78°C. La solución resultante se agita durante 1 hora a -78 °C. La reacción se detiene con NH4CI acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra en vacuo y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (CH2C12 al 100% a MeOH al 3% en CH2C12) para dar el producto deseado (46 mg, 68%) : MS APCI (+ ) m/z 490,492 (M+, patrón de Br) detectado.
Etapa B: 2-Benciloxi-l- [6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -ethanona 10q: El compuesto del título se prepara a partir de 2-Benciloxi-l- [ 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -etanol lOr mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHCC>3 acuoso saturado que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio: MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+, patrón de Br) detectado; XR NMR (400 MHz, CD30D) d 8.37 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.2*6 (m, 5H) , 7.19 (dd, 1H) , 6.46 (dd, 1H) , 4.77 (s, 2H), 4. 58 (s, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD30D) -134.52 (s). Ejemplo 47 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fl oro-3H-benzoimidazol- 5-il] -2-metanosulfonil-etajiona. (1Os) Etapa A: 1- [ 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimídazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanol lOt: A una solución de metil sulfona (65 mg, 0.68 mmol) en THF (1.5 mL) se adiciona una solución de n-BuLi (0.27 mL, 0.68 mmol, solución 2.5 M en hexano) a -78 °C. Después de la agitación durante 5 minutos, HMPA (0.1 mL) se adiciona. Después de la agitación durante 10 minutos adicionales, una solución de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilaraino) -7-fluoro-3E-benzoimidazol-5-carbaldehido lOf (26 mg, 0.069 mmol) en THF (1 mL) se adiciona. La solución resultante se agita durante 1.5 horas a -78 °C. La reacción se detiene con NH4C1 acuoso saturado, se calienta a temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua, se seca over MgS04/ se filtra, se concentra en vacuo, y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 3% en CH2C12) para dar el producto deseado crudo (31 mg, 96%) que se utiliza directamente sin purification adicional MS APCI (+) m/z 462,464 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa B: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenílamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanona lOs: El compuesto del título se prepara a partir de de l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metanosulfonil-etanol lOt mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B excepto que la mezcla de reacción no se trata con NaHC03 acuoso saturado que contiene pentahidrato de tiosulfato de sodio: MS APCI (+) m/z 460,462 (M+, patrón de Br) detectado; ¾ MR (400 MHz, acetona-d6) d 8.44 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.68 (dd, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 3.15 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, acetone-d6) -132. 97 (s) . Ejemplo 48 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilam±no) -7-fluoro-3H-benzo±m.ldazol- 5-11] -etano-l,2-diol (lOu) Etapa A: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2- (isopropoxi-dimetil-silanil) -etanol ???: ? una solución del reactivo de Grignard preparado a partir de Mg y clorometil dimetilisopropoxi silano (Org. Synth. 1992, 69, 96) [4.4 mL, 3.26 mmol) , solución 0.74 M (basado en pureza al 90%) ] en THF, se adiciona una solución de 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOf (200 mg, 0.54 mmol) en THF (1 mL) a -7°C. Después de la agitación durante 1 hora a -78 °C, la reacción se detiene con NHC1 saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra en vacuo para dar el producto deseado crudo que se utiliza directamente sin purificación adicional.. Etapa B: 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5~il]-etano-l,2-diol 10u: A l-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2- (isopropoxi-dimetil-silanl) -etanol lOv crudo en MeOH-THF (5 mL- 5 mL) se adiciona HC03 (54 mg, 0.54 mmol), y KF (74 mg, 1.27 mmol) , y H202 acuoso al 30% (0.20 itiL) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 3.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca over MgSOj, se filtra, se concentra en vacuo, y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 8% a 10% en CH2C12) para dar el producto deseado (74 mg, 34%) : MS APCI (+) m/z 400,402 (M+, patrón de Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD30D) d 8.20 (s, 1H) , 7.62 (s amplio, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 6.30 (d, 1H) , 4.96 (t, 1H) , 3.64 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, CD30D) -136.87 (s) . Ejemplo 49 [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-il] -piridin-2-il-metanol (lOw) A una solución de 2-bromopiridina (0.10 mL, 1.04 mmol) en THF (3 mL) a -78°C se adiciona n-BuLi (0.39 mL, 0.98 mmol, solución 2.5 M en hexano) . Después de la agitación durante 10 minutos at -78°C, una solución de 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOh (25 mg, 0.064 mmol) en THF (1 mL) se adiciona. La mezcla de reacción resultante se agita durante 1.5 horas a -78 °C, se detiene con NH4C1 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca over MgS04/ se filtra, se concentra en vacuo, y se purifica mediante la cromatografía de evaporación instantánea (MeOH al 2.5% de CH2C12) para dar el producto deseado (18 mg, 62%) : MS APCI (+) m/z 461, 463 (M+, patrón de Br) detectado; XH NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (d, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.65 (m, 3H) , 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.11 (dd, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135. 79 (s) . Ejemplo 50 (4-Bromo-2-cloro-fen±l) - (4-fluoro-6-oxazol-5-yl-lH- benzoimidazol-5-il) -amina (lOx) Etapa A: [6-(4-Bro o-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol~5-il] -metanol 10y: Ester metílico de ácido 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico llcc (0.300 g, 0.594 mmol) se suspende en una mezcla de EtOH (6 mL) y THF (4 mL) bajo N2. NaBH4 (0.112 g, 2.97 mmol) se adiciona. Después de aproximadamente 4 días de agitación, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de AcOH hasta que la mezcla de reacción alcanza un pH de 7. La mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida y el residuo se divide · entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua (3x) , salmuera y se seca (Na2S04) . La capa orgánica se concentra bajo presión reducida hasta que se forma un precipitado blanco que se recolecta mediante filtración para dar 0.225 g (79%) de producto deseado limpio: LC/MS ESI (+ ) m/z 478,476 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- (2-metanosulfonil etil) -3H-benzoimidazol-5-carbaldehído lOz: [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamina) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-il) -metanol lOy (0.050, 0.105 mmol) se disuelve en 1:1 THF: acetona (2 mL) bajo N2 y Mn02 (0.046 g, 0.524 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego a 55 °C durante 5 horas. Mn02 adicional (0.046 g, 0.524 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en 10:1 cloruro de metileno :MeOH. La solución se filtra a través de un tapón de gel de sílice eluído con 10:1 cloruro de metileno :MeOH. El filtrado resultante se concentra bajo presión reducida para dar 41 mg (82%) del producto deseado como un sólido amarillo brillante. Etapa C: (4-Bromo-2-cloro-feníl)-(4-fluoro-6- oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il) -amina lOx: 6- ( 4-Bromo-2- cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOz (0.025 g, 0.053 mmol) se suspende en eOH (2 itiL) y K2C03 (0.015 g, 0.105 mmol) se adiciona seguido por isocianuro de tosilmetilo (0.011 g, 0.058 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo N2 durante 16 horas. Después del enfriamiento, isocianuro de tosilmetilo adicional (0.011 g, 0. 058 mmol) se adiciona y la mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo 2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y se disuelve en acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo- Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S0,j) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida con 20:1 cloruro de metileno :MeOH da 4 mg (18%) del producto deseado lOx y 1 mg (4%) (4-bromo-2-cloro-fenil) - [4-fluoro-l- (2-metanosulfonil-etil) -6-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il) -amina . (4-Bromo-2-cloro-fenil) - ( 4-fluoro~6-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il) -amina lOx. LC/MS ESI (+) m/z 409,407 (M+ patrón de Br) detectado; ½ NMR (400MHz, MeOH-d4) d 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H) , 7.94 (bs, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 6.14 (dd, 1H) . (4-Bromo-2-cloro-fenil) - [4-fluoro-1-metanosulfonil-etil) ~6-oxazol-5-il-lH-benzoimidazol-5-il ) -amina. LC/MS ESI (+) m/z 515,513 (M+ patrón de Br) detectado; E NMR (400MHz, MeOH-d,) d 8.39 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H),' 7.52 (d, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 6.14 (dd, 1H) , 3.83 (t, 2H) , 2.99 (s, 3H) , 1.18 (t, 2H) . (4-Bromo-2-cloro-fen±l) - [4-fluoro-6- (3H-im±dazol-4-±l] -??- benzoimidazol-5-xl) -amina (10aa) Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-{4-fluoro-l-(2-metanosulfonil-etil) -6- [4- (toluen-4-sulfonil) -4,5-dihidro-oxazol-5-il) -lH-benzoi idazol-5-il} -amina 10bb: 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carbaldehido lOz (0.050 g, 0.107 mmol) se suspende en EtOH (0.5 mL) bajo N2 e isocianuro de tosilmetilo (0.020 g, 0.105 mmol) se adiciona seguido por NaCM catalítico (aproximadamente 1 mg) . Después de 2 horas, 2 mL de THF se adiciona para ayudar con la solubilidad. Después de la agitación durante 16 horas a temperatura ambiente, un segundo equivalente de isocianuro de tosilmetilo (0.020 g, 0.105 mmol) se adiciona. Después de 8 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se utiliza como está en la siguiente reacción: LC/MS ESI (+) m/z 671,669 (M+ patrón de Br) detectado. Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-fenil) - [4-fluoro~6- (3H-imidazol-4-il) -lH-benzoimidazol-5-il] amina lOaa (4-Bromo-2-cloro-fenil) - { 4-fluoro-1- (2-metanosulfonil-etil) -6- [4- (toluen-4-sulfonil) -4, 5-dihydro-oxazol-5-il] -1H-benzoimidazol-5-yl } -amina lObb (0.072 g, 0.107 mmol) se trata con 2.4 iL de una solución M NH3 en MeOH en un tubo de presión sellado. La mezcla de reacción luego se calienta a 90 °C con agitación durante 20 horas y además se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz de fondo redondo y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea, dos veces, eluida con 10:1 cloruro de metileno :MeOH, seguido por trituraciones sucesivas con cloruro de metileno y luego éter dietílico da 3 mg (7%) del producto deseado: LC/MS ESI (+ ) m/z 408, 406 (M+ patrón de Br) detectado; ¾ NMR (400MHz, MeOH-d4)- d 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.46 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 6.20 (dd, 1H) .
Ejemplo 52 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenllamino) -7-cloro-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida (lOcc) Etapa A: Acido 3-Cloro~2 , 4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a: Acido 3-Cloro-2, 4-difluoro-benzoico la (3.00 g, 15.6 mmol) se adiciona a una solución agitada de H2S04 concentrado (16 mL) y ácido nítrico humeante (0.85 mL, 20.3 mmol) . Después de 3 horas se forma un precipitado. La suspensión amarilla se vacía en hielo agua (100 mL) . La mezcla acuosa se extrae con éster dietílico (3x) . Los extractos orgánicos se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 3.50 g (95%) del producto deseado limpio como un sólido amarillo pálido. Etapa B: Acido 4-Amino-3-cloro-2-fluoxo-5-nitro-benzoico 3a: Solución de hidróxido de amonio (6.88 g, ~30% en agua, 58.9 mmol) se adiciona a una solución de ácido 3-cloro-2, -difluoro-5-nitro-benzoico 2a (3.5 g, 14.7 mmol) en agua (16 mL) a 0°C con agitación. En la terminación de la adición de hidróxido de amonio la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente . · Después de 5 horas la mezcla de reacción se enfria a 0°C y HCl concentrado se adiciona cuidadosamente hasta que el pH de la mezcla de reacción es casi de cero. El sólido se recolecta por filtración y se lava con agua y éter dietilico. Los sólidos se transfieren a un matraz de fondo redondo como una solución en MeOH y EtOAc y se concentra bajo presión reducida para dar 2.96 g de un sólido amarillo. El filtrado se divide entre éter dietilico y agua y la capa orgánica se lava con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.65 g del producto. Se recuperó un total de 3.61 g (104%) del producto deseado puro, que se llevó hacia delante sin purificación adicional. Etapa C: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a: A una solución agitada de ácido 4-Amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a (3.61 g, 15.4 mmol) en THF (30 mL) y MeOH (10 mL) , TMS diazometano (9.23 mL, solución 2.0 M en hexanes, 18.5 mmol) se adiciona. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentra por la vía de la evaporación rotatoria con ácido acético en la trampa. El sólido aceitoso recuperado se tritura con éter dietilico para proporcionar 1.51 g de un sólido amarillo. El filtrado se concentra y se tritura con éter dietilico para dar 0.69 g adicionales de sólido amarillo. Un total de 2.20 g (57%) del producto deseado puro se recupera.
Etapa D: Ester metílico de ácido 4-Aino-3-cloro-5~ nitro-2-fenilamina-benzoico 5c: Ester metílico de 4-Amina-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a (2.20 g, 8.84 mmol) se suspende en MeOH (9.4 mL) y anilina (3.22 mL, 35.4 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 19 horas, se completa la reacción. Agua destilada (3.22. mL) se adiciona a la mezcla de reacción y se continua el reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfria a 0°C en un baño de hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtra y se lava con 3:10 agua destilada/MeOH (65 mL total) y luego con MeOH. El sólido se disuelve con CH2C12 y se concentra bajo presión reducida para dar 2.40 g (84%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 320.3 (M-l) detectado Etapa E: Ester métílico de ácido 4,5-Diamino-3-cloro-2-fenilamina-benzoico 6b: Ester metílico de ácido 4-Amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamina-benzoico 5c (0.50 g, 1.55 mmol) se disuelve en 2:1 EtOH/MeOH (15.5 mL) . NH4CI acuoso saturado (15 mL) , polvo de Zn (1.02 g, 15.6 mmol), THF (10 mL) se adicionan. Después de la agitación durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. The solidos se trituran con éter para dar 0.32 g (70%) del producto deseado limpio.
Etapa F: Ester metílico de ácido 7-Cloro-6-fenllamino-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 7c: Ester metílico de ácido 4 , 5-Diamino-3-cloro-2-fenilamina-benzoico 6b (0.32 g, 1.09 mmol) y acetato de formamidina (72 mg, 1.64 mmol) en EtOH (36 mli) se calienta, con agitación a 80°C. Después de 44 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x) , NaHC03 y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 0.33 g (99%) del producto deseado limpio como un sólido. MS APCI (+ ) m/z 302.3 (M+l) detectado. Etapa G: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 8g: Ester metílico de ácido 7-Cloro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 7c (0.327 g, 1.08 mmol) se disuelve en DMF (16 mL) y NBS (0.193 g, 1.08 mmol) se adiciona. Después de una hora, la mezcla de reacción se detiene mediante la adición de NaHS03 acuoso saturado. La mezcla de reacción luego se divide entre EtOAc/THF y agua. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. El sólido recuperado se tritura con éter para dar 0.225 g (54%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, ptrón de Br) detectado. Etapa H. Ester metílico de 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOdd: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico 8g (0.225 g, 0.5.91 mmol) se disuelve en DMF (2 mL) y NCS (79 mg, 0.591 mmol) se adiciona. Después del NCS una solución de HC1 concentrada (0.005 mL, 0.059 mmol) se adiciona. Después de 2 horas, bicarbonato de sodio, agua y NaHS3 se adicionan a la mezcla de reacción. Los sólidos se filtran y se lavan con agua y éter para dar 0.141 g (57%) del producto deseado limpio como un sólido color canela. MS APCI (-) m/z 414,416 (M-, patrón de Br) detectado. Etapa 1: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-tenilamino) -7-cloro-3-metíl-3H-benzoímidazol-5-caxboxílico lOee: Ester metílico de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOdd (0.141 g, 0.34 mmol), carbonato de potasio (0.141 g, 1.02 mmol), y yodometano (0.063 mL, 1.02 mmol) se disuelven en dimetilformamida (3 mL) . Después de 20 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x) , carbonato de potasio y salmuera. La capa orgánica se seca ( a2S04) y se concentra a un aceite café. Los regioisómeros alquilados en N3 y Ni se separan mediante la cromatografía de evaporación instantánea) . La recuperación, del regioisómero alquilado en N3 es de 20.4 mg (28%). MS ESI (+) /z 428,430 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa J: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H~benzoimidazol-5-carboxílico lOff: Ester metílico de ácido 6- ( -Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico lOee (21 mg, 0. 048 mmol) se disuelve ento 2:1 THF/agua (1.2 mL) y NaOH (0.190 mL, solución acuosa al 1.0 M (0.190 mmol) se adiciona. Después de la agitación durante 4 horas la reacción se diluye con agua y se acidifica a pH 2 mediante la adición de HCl 1.0 M. La mezcla luego se extrae con 3:1 EtOAc/THF (3x) , se seca ( agS O í ) se concentra para dar unr endimiento cuantitativo del producto deseado como un sólido blanco. 414,416 (M+, patrón de Br) detectado. Etapa K: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida 10gg: Acido 6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico lOff (32 mg, 0.077 mmol), 0- (2-viniloxi-etil) -hidroxilamina (0.010 mL, 0.092 mmol), HOBt (13 mg, 0.093 mmol), trietilamina (0.011 mL, 0.077 mmol), y EDC1 (19 mg, 0.10 mmol) se disuelven en dimetil formamida (1.0 mL) y se deja agitando bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua (3x) , carbonato de potasio al 10% (2x) cloruro de amonio saturado, salmuera, se seca ( a2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 39 mg del material puro de 85%. MS APCI (-) m/z 497,501 (M-, patrón de Br) detectado.
Etapa : Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7'-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida lOcc: Acido clorhídrico (0.78 mL, solución acuosa 1.0 M, 0. 78 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-cloro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 10gg (2-viniloxi-etoxi) -amida (39 mg, 0. 078 mmol) en MeOH (1 mL) . Después de una hora, la mezcla de reacción se neutraliza a pH 7 y se concentra bajo presión reducida. Los sólidos se disuelven en EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía de evaporación instantánea (20:1 CH2Cl2/MeOH) proporciona 9 mg (23%) del producto puro: MS APCI (+) m/z 473,475 (M+, patrón de Br) detectado; a? MR (400 MHz, CDC13) d 8.30 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.15 (dd, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 3.97 (s, 3H) 3.86 (m, 2H) , 3.57 2H) . Ejemplo 53 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -3H-benzoim.ida.zol-5- carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida (lOhh) El compuesto anterior se prepara de una manera análoga al Ejemplo 52 excepto que la Etapa I es eliminada. MS APCI (-) m/z 457,461 (M-, patrón de Br) detectado; ¾ NMR (400 MHz, CD30D) d 8.40 (s, 1H) , 7. 85 (s, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 3. 84 (m, 2H) , 3.61 (m, 2H) . Ejemplo 54 Acido 6- (4-Bromo-2-cloro~fen±lamino) -7-fluoro-2-metil-3H- benzimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida (10ii) Etapa A: Ester metílico de ácido 4,5-Diamino-3~ fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c: Ester metílico de ácido 4- Amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (11.44 g, 37.48 mmol) se suspende en etanol (400 inL) y formiato .de amonio (11.80 g, 187.0 mmol) y Pd(OH)2al 20%/C (10.00 g, 18.79 mmol) se adicionan. La mezcla de reacción se agita a 95°C bajo N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra a través de celite, enjuagando con etanol. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 9.63 g (93 %) del producto deseado puro como un sólido púrpura/rojo. MS · ESI (+) m/z 276 (M+l) detectado . Etapa B: Ester metílico de ácido l-Fluoro-2-metil- 6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 31a: Ester metílico de ácido 4, 5-Diamino-3-fluoro-2-fenilamina-benzoico 6c (0.20 g, 0.73 mmol) se suspende en etanol (3 mi.) y HC1 acuoso 5 M HC1 (1 mL, 5.00 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se lleva a reflujo bajo N2 y luego 2, 4-pentanodiona (0.150 mL, 1.45 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se trata con NaHC03 acuoso saturado hasta que el pH de la mezcla de reacción es de pH 7 y luego se concentra bajo presión reducida a sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo y agua, se vacía en un embudo de separación y las capas se separan. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido rojo se tritura con éster dietílico para producir un sólido café claro y un filtrado rojo. El sólido se recolecta y se lava con éter dietílico para dar 0.20 g (91 %) del producto deseado puro como un sólido café claro. MS ESI (+) /z 300 (M+l) detectado. Etapa C: Acido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7- fluoro-2-metil-3H-benzoimidazol^5-carboxilico (2-hidroxi- etoxi) -amida lOii: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-2-metil- 6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico 31a se convierte mediante la bromación, cloración, hidrólisis, acomplamiento y procedimiento de hidrólisis se han descrito para producir el producto deseado puro como un sólido blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, patrón de Br) detectado; ½ NMR (400 MHz, CD30D) d 7.58 (s, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 6.41 (m, 1H) , 3.91 (t, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 2.61 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135.84 (s) . Ejemplo 55 Acido 6- (4-Ciano-2-metil-fenilamina) -7-fluoro-3H- benzoimidazol-5-carboxilico clclopropilmetoxi-amida (llyy) Etapa ?: Ester metílico de' ácido 7-Fluoro-6- (4-yodo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimiclazol—5~carboxílico lOjji Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6-o-tolilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 7a (1.47 g, 4.92 mmol) se suspende en una mezcla 1:1 de THF:MeOH (44 mL) y se enfria a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de NIS (1.66 g, 7.39 mmol) en THF (2 mL) se adiciona seguido con una solución de MeOH (2 mL) de TsOH H20 (1.87 g, 9.84 mmol) . Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y 1 mL de cloruro de metileno se adiciona. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de Na2S204 al 10%. La mezcla de reacción luego se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S 04 ) y se concentran bajo presión reducida. El sólido recuperado se tritura con MeOH para dar 1.45 g (69%) del producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 426 (M+l) detectado; MS ESI (-) m/z 424 (M-l) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- (4-iodo-2-metil-fenilamino) - (2-trimetilsilanil -etoximetil) -henzoimidazol-5-carboxílico IOkk: Ester metílico de ácido 7-Fluoro-6- (4-yodo-2~metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico 10j j ' (0.200 g, 0.470 irimol) se suspende en DMF (2 mL) bajo N2 y se enfría a 0°C en un baño de hielo-agua. NaH (dispersión en 60% en aceite, 0.018 g, 0.470 mmol) se adiciona. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Después del enfriamiento a 0°C, SEMC1 (0.087 mL, 0.494 mmol) se adiciona y la reacción se deja calentando a temperatura ambiente con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de agua y salmuera. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua y salmuera, y se seca (MgS0 ) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna de evaporación instantánea eluida en 1:1 hexanos : acetato de etilo 0.182 g (70%) del producto deseado como una mezcla 1:1 de isómeros NI y N3 como una espuma blanca. Etapa C: Ester metílico de ácido 6- (4~Ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico lOll: A una solución agitada de una mezcla de 1:1 de isómeros N1:N3 de éster metílico de ácido 7-fluoro-6- (4-yodo-2-metil-fenilamino) - (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico lOj j (0.060 g, 0.108 mmol) en 1 mL DMF a temperatura ambiente bajo N2 se adiciona dppf (2 mg, 0.004 mmol) seguido por Pd2dba3 (2 mg, 0.002 mmol) y Zn(CN)2 (8 mg, 0.065 mmol) {Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8193-8195) . La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se detiene mediante la adición 5 mL de una mezcla 4:1:5 de NH4C1 saturada :NH4OH concentrada: agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (3x) , salmuera, y se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante la cromatografía en columna mediante evaporación instantánea eluida con 1 : 1 hexanos : acetato de etilo da 38 mg (77%) del producto deseado como una mezcla de 1:1 de isómeros de Ni y N3:APCI MS (+) m/z 455 (M+l) detectado. Etapa D: Acido 6- (4-Ciano-2-metil-fenilamino) -7- fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5- carboxílico 10mm: Una mezcla 1:1 de isómeros Nl:N3 de éster metílico de ácido 6- (4~ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico 1011 (31 mg, 0.068 mmol) se hidroliza con hidróxido de sodio acuoso como es descrito previamente para dar 26 mg (87%) del producto deseado . Etapa E: Acido 6- (4-Ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-tximetilsilanil-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida llzz Una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 Acido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanil-etoximet.il ) -benzoimidazol-5-carboxílico lOmm (26 mg, 0.059 mmol) se acopla con EDC1 y clorhidrato de de ciclopropil metil hidroxilamina como es descrito previamente para dar 28 mg (93%) del producto deseado: APCI MS (+ ) m/z 510 (M+l) detectado. Etapa F: Acido 6- (4-Ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetioxi- amida llyy: A una suspensión de una mezcla 1:1 de isómeros N1:N3 de ácido 6- (4-ciano-2-metil-fenilamino) -7-fluoro- (2-trimetilsilanyl-etoximetil) -benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetioxiamida llzz (28 mg, 0.055 mmol) en 0.5 mL de EtOH se adiciona 0.5 mL de HC1 al 10%. La mezcla de reacción se calienta a 50 °C con agitación durante la noche (Whitten y colaboradores, J. Org Chem. , 1986, 52, 1891-1894). 0.5 mL adicionales de HC1 al 10% se adiciona y la mezcla de reacción se agita a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y neutraliza a aproximadamente pH 8 con 1.5 mL de NaOH 1 N. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 14 mg (60%) de producto crudo al 90% como una mezcla de rotámeros: MS APCI (+) m/z 380 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 378 (M-l) detectado; XH NMR (400MHz, MeOH-d4) d 8.41 (bs, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 3.72 (d, 0.5 H) , 3.65 (d, 1.5 H) , 2.41 (s, 3H) , 0. 98 (1H, m) , 0.58 (d, 1.5 H) , 0.40 (d, 0.5 H) , 0.25 (d, 1.5 H) , 0.19 (d, 0.5 H) . Ejemplo 56 Acido 6- (4-Etinll-2-metll-fenilamina) -7-fluoro-3H- benzoÍMidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxl-amlda llaaa Etapa A. Acido 7-Fluoro-6- (2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxiamida llbbb: Acido 7-Fluoro-6- (4-yodo-2-metil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxiamida lleca (0.025 g, 0.052 mmol) se disuelve en 1:1 acetonitrilo/trietilamina (0.50 mL) . Etiniltrimetilsilano (0.013 mL, 0.092 mmol), Pd (PPh3) 2C12 (0.004 g, 0.006 mmol), y Cul (0.002 g, 0.011 mmol) se adicionan consecutivamente y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1 hora bajo N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con 20:1 cloruro de metileno :metanol) para producir 0.020 g (87%) del producto deseado . Etapa E: . Acido 6- (4-Etinil-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico cíclopropilmetoxiamida llaaa Acido 7-Fluoro-6- (2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico cíclopropilmetoxiamida llbbb (0.020 g, 0.044 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (0.50 mL) y la solución de reacción se enfría a 0°C. TBAF (50 iL, 0.050 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano) se adiciona. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y TBAF adicional (25 ]iL, 0.025 mmol, solución 1 M en tetrahidrofurano) se adiciona. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 2 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, unas cuantas gotas de H20 se adicionan y luego se concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante FCC (eluyendo con 20:1 cloruro de metileno :metanol) para producir 0.011 g (65%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 377 (M-l) detectado; ½ NMR (400 MHz, CDC13) d 10.56 (s amplio, 1H) , 8.12 (S, 1H), 7.99 (s, l.H) , 7.28 (s, 1H) , 7.11 (d, 1H) , .42 (amplio, 1H) , 3.70 (br s, 2H) , 2.96 (d, 1H) , 2.37 (s, H) , 0.85 (m, 1H) , 0.50 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) . Ejemplo 57 Ester mono- (2-{ [6- (4-bromo-2-clorofen±lam±no) -l-fluoro-3- metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -amlnooxl}-etílico) de ácido fosfórico (29nnn) 3.000 g de ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida, 660 mg de tetrazol y 2.80 mL of di-terbutil diisopropil-fosforamidita se disolvieron/suspendieron en 30 mL de DMF anhidro bajo una atmósfera de N2 seco. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 3 horas tiempo después en el cual la reación se enfria a -78 °C y 2.50 mL de peróxido de hidrógeno de ter-butilo de 70% se adicionó. El baño de enfriamiento luego se retiró y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La reacción luego se dividió entre una solución de éter etílico/acetato de etilo (5:1) y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se guardó y sucesivamente se lavó con sulfito de sodio acuoso al 10%, 3 veces con agua y finalmente con salmuera. La capa orgáncia resultante se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en 45 mL de una solución de TFA/DCM (2:1) bajo una atmósfera de N2 seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas tiempo después del cual se concentró bajo vacio y el residuo resultante se agitó en methanol durante aproximadamente 1 hora. El sólido blanquesino se recolectó por la via de su filtración por succión, se lavó con etanol seguido por éter dietilico y luego se secó con aire para 2.717 g del producto deseado. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 1. 94 (brs, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.96 (brs, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.25 (dd, 1H), 6.37 (dd, 1H) , 4.02 (brs, 4H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)-132.9 (S, 1F) . Ejemplo 58 Sal de ácido clorhídrico de éster 2-{ [6- (4-brom.o-Z- clorofenilamino) -7-flúoro-3-met±l-3H-benzoimídazol-5- carbonil] -aminooxi}-etílico de ácido 2-ñmino-3-metilbutírico (29???) Etapa A: Preparación del éster 2-{ [ 6- (4-bromo~2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi} -etílico de ácido 2-ter-butoxíearbonylamino-3-metilbutíríco: Dimetilacetamida (30 mL) se adiciona a una mezcla de ácido 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxietoxi) -amida (3 g, 6.555 mmol) , BOC-L-valina (1.710 g, 7.866 mmol), HOBT-H20 (1.004 g, 6.555 mmol) y TEA (0.929 g, 9.177 mmol) en 500 mL de RBF con un agitador magnético en una linea de nitrógeno. Después de 5 minutos, EDC1 (1.759 g, 9.177 mmol) se adicionó a la solución café en los 500 mL de RBF. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó lentamente a 210 mL de agua desionizada con agitación mecánica. La suspensión blanca se agitó durante 1 hora, se filtró a través de un embudo aglomerado mediano . La torta se lavó con aproximadamente 100 mL of agua y se jaló aire a través de la torta durante 10-15 minutos. Eter ter-butil metílico (70 mL) se adicionó a la torta y se agitó con una espátula. La filtración de vació se continuó. Los sólidos se secaron bajo vacío a 50 °C para dar 2 g del producto que contiene aproximadamente 80% del isómero indeseado . La capa de éter ter-butil metílico se concentró a una espuma (2.18 g) enriquecida en el producto deseado que comprende una mezcla de isómeros. Etapa B: Preparación de la sal de ácido trifluoroacético de éster 2-{ [ 6- (4-bromo-2- clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi }-etílico de ácido 2-amino-3-metilbutírico: Una mezcla de éster 2- { [6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi} -etílico de ácido 2-ter-butoxicarbonilamino-3-metilbutírico y su isómero N-acilado (0.6 g) se trataron con 1.5 mL de ácido trifluoroacético durante 0.5 horas. Una prueba con HPLC de la mezcla de reacción mostró que se completó la reacción. La mezcla se concentró en un evaporador rotatorio y se volcó a alto vacío para dar el aceite amarillo (0.9 g) . Las muestras desprotegidas se sometieron para purificación de HPLC para dar el producto purificado como una sal de ácido trifluoroacético . Etapa C. -Preparation of éster 2- ( [6- (4-bromo-2- clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carbonil] -aminooxi }-etiléster de ácido 2-amino-3-metilbutírico: sal de ácido trifluoroacético de éster 2-{[6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi} -etílico de ácido 2-amino- 3-metilbutírico (474 mg) se suspendió en 80 mL de EtOAc. La adición de 15 mL de una solución de NaHC03 acuosa saturada dio una mezcla bifásica y disolvió la mayor parte de los sólidos. Agua (5 mL) se adicionó para disolver algo de turbiedad observada en la capa acuosa. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 mL de EtOAc. La capa de EtOAc combinada se diluyó con 50 mL de éter t-butil metílico y se lavó con 2 x 25 mL of agua, lOmL of salmuera, se secó con Na2S04 y se filtró. La capa orgánica se concentró en una espuma, se concentró con 2 x 10 mL de éter t-butil metílico y se secó bajo vacío para dar 340 mg (86%) de la base libre como un sólido blanco: 1 R (400 MHz, DMSO-de e intercambio de D20) d 0.82 (d, J=6.7 Hz, 3H) , 0.87 (d, J=6.7 Hz, 3H) , 1.86 (m, 1H) , 3.14 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 4.03 (m br, 2H) , 4.24 (d br, 2H) , 6.36 (dd, JH_H=8.8 Hz, JF_H= .4 Hz acoplamiento virtual, 1H) , 7.26 (dd, J=8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 2.26 Hz, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 8. 40 (s, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6 e intercambio de D20) d:-133. 03. Etapa D: Preparation de la sal de ácido clorhídrico de éster 2-{[6-(4-bromo-2-clorofenilamíno)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5~carbonil] -aminoxi} -etílico de ácido 2-A ino-3- etilbutírico: Ester 2- { [ 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carbonil] -aminooxi } -etílico de ácido 2-Amino-3-metilbutírico (325 mg) se disolvió en aproximadamente 1.5 mL de EtOH puro 0.35 mL of HC1 2M de éster se adicionó para dar el precipitado espeso. 1.5 mL adicionales de éter se adicionaron para -hacer la suspensón delgada. La suspensión se mezcló durante 5-10 minutos y se concentró sobre un evaporador rotatorio. Los sólidos húmedos ligeramente amarillentos se secaron bajo alto vacío a temperatura ambiente durante la noche para dar 0.325 g (94%) de la sal de HC1. ¾ NMR (400 MHz, DMSO-de) d: 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 2.20 (m br, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.95 (s br, 1H) , 4.09 (m br, 2H) , 4.34 (m br, 1H) , 4.43 (m br, 1H) , 6.37 (dd, JH-H=8.8 Hz, Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2. 2 Hz, 1H) , 7. 78 (s, 1H) , 7.92 (s 1H) , 8.37 (s br, 3H) , 8.43 (s, 1H) , 11.86 (s br, 1H) . 19F NMR (376 MHz, DMS0-d6) d:-132. 98. Ejemplo 59 Ester mono- (2-{ [6- (4-bromo-2-clorofenilamlno) -l-fíoro-3- (tetrahidropiran-2-ílmetil) -3H-benzoimidazol-5-carbonyl] - aminooxi}-etilílico) de ácido (S) -Fosfórico (29ppp) 401.2 mg de ácido (S) -6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidropiran-2-ilmetil ) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxietoxi) -amida, 78.6 mg of tetrazol y 320 µ?, de di-ter-butil diisopropil-fosforamidita se disolvieron/suspendieron 3 mL de DMF anhidra bajo una atmósfera de N2 seco. La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 4 horas tiempo después del cual la reacción se enfrió a 0°C y 300 µ]_. de peróxido de hidrógeno de ter-butilo al 70% se adicionaron. El baño de enfriamiento luego se retiró y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 2.5 horas. La reacción luego se detuvo con 10 mL de tiosulfato de sodio acuoso saturado. La solución resultante se dividió entre una solución de éter etílico/acetato de etilo (10:1) y NaHCOs acuoso saturado. La capa orgánica se guardó y se lavó sucesivamente con agua (3X) y luego con salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo resultante se purificó utilizando la cromatografía de gel de sílice eluyendo con 2:1 acetato de etilo/diclorometano para dar 295.3 mg de éster di-ter-butílico de éster mono- (2- { [ 6- (4-bromo-2-clorofenilamino) -7-fluoro-3- ( tetrahidropiran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carbonil] -aminooxi } -etílico) de ácido fosfórico que luego se disolvió en una solución de 5 mL de TFA y 3 mL de diclorometano bajo una atmósfera de N2 seco. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas, tiempo después del cual se concentró bajo vacío. El residuo resultante se tomó en metanol y se reconcentró (2X) . El residuo resultante se agitó en metanol durante aproximadamente 1 hora. El sólido blanco se recolectó or medio de la filtración con succión, se lavó con metanol seguido por éter etílico y luego se secó con aire para dar 188.6 mg del producto deseado. ½ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.83 (brs, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.26 (dd, 1H) , 6.40 (dd, 1H) , 4.37 (m, 1H) , 4.26 (m, 1H) , 4.03 (brs, 4H) , 3.85 (m, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.27 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.46 (m, 3H) , 1.22 (m, 1H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132.9 (s, 1F) . La invención y la manera y el proceso para hacerla y utilizarla, ahora se describen en tales términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, hacer y utilizar la misma. Se va a entender que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente ' invención y que modificaciones se pueden hacer en la misma sin apartarse del espítiru y alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para particularmente puntualizar y distintamente reclamar la materia sujeta considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación. Las palabras "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye" y "se incluye" cuando se utilizan en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones se proponen para especificar la presencia de una o más características establecidas, números enteros, componentes o etapas, pero no evitan la presencia o adición de uno o más de otras características, números enteros, componentes, etapas o grupos de los mismos. Además, puesto que un número de modificaciones y cambios fácilmente se les ocurrirán a aquellos expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y proceso exactos descritos en lo anterior. Por consiguiente, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden ser recurridos que caen dentro del alcance de la invención como es definido por las reivindicaciones que siguen.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un profármaco de fosfato o aminoácido compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptadas, profármacos y solvatos del mismo, caracterizado porque: es un enlace opcional, con la condición de que uno y solamente un nitrógeno del anillo es de enlace doble; R1, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02RS, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R r -NRC (NCN) NR3R , -NR3R4 , alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (O) j (alquilo de Ci~ C6) , -S (O) j (CRR5) m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O (CRR5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R3)m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02Rs, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R3 es seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, fosfato, residuo de aminoácido, polipéptido, hemisuccinato, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetato, fosforiloximetiloxicarbonilo, fosfonamida, -NR' S02R" , -S02NR'R", -C(0)R' , -C(0)0R', -OC(0)Rf , -NR' C (0) OR" ' , -NR'C(0)R", -C(0) R'R" , -SR' , -S(0)Rr'", -S02R"", -NR'R", -NRf C (O) NR"R' ' ' , -NR'C(NCN)NR' 'R' " , -0Rr , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', ~0C(0)R', -NR' C (O) OR" ' ' , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R' " ' , -NR'R", -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R"', -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce, o R4 y R5 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo carbociclico, heteroarílo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR" R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de trifluorometilo, alquilo de C1-C10, ' cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo es opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)0R', -OC(0)R', -NR'C(O) OR" " , -NR'C(0)R"", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR'R', -NR'C (0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR" R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; B7 es seleccionado de hidrógeno, alquilo de Ci-Ci0, / alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-Cio, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; W es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10) , -C (O) (alquilo de C1-C10) , -C (O) (arilo) , -C (O) (heteroarilo) y -C (O) (heterociclilo) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -OR3, -R2, alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Ci0 y alquinilo de C2-Ci0 cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; R8 es seleccionado de hidrógeno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)OR3, -NR4C(0)OR5, -OC(0)R3, -NR S02R6, -S02NR3R4, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR3R4, alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Ci0, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0)j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) 3 (CR4R5) TO-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -0 (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5)m-arilo, -0 (CR4R5) m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0 (CR4R5) m-heterociclilo o -NR4 (CR4R5) m-heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) R3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y j es 1 o 2.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R7 es alquilo de Ci-Cio/- cicloalquilo de C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, ~OC(0)R3, -S02R5,
-NR4C(0)OR6, NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R9 es hidrógeno o halógeno;
R1 es alquilo inferior o halógeno; y R8 es -OCF3 o halógeno. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R9 es fluoro. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es metilo o cloro.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es cloro o bromo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque W es
10. Un profármaco de fosfato o de aminoácido de un compuesto seleccionado de ácido 7-fluoro-é- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida, ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida, ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3~metil-3H-benzoimida-zol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi-amida) , ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -amida, ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida, [6- (5-i¾mino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4-fluoro-lH-benzoimidazol-5- il] - (4-bromo-2-metil-fenil) -amina, 1- [6- ( 4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il] -2-hidroxi-etanona, ácido 1- [6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoxi-etanona, ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -amida, ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida, ácido 6- ( 4-cloro-2-metil-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ter-butoxi-amida, ácido 6- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) -amida y ácido 6- (2 , 4-dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidróxi-etoxi) -amida.
11. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. Un método para inhibir la actividad de MEK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero en una cantidad efectiva para inhibir MEK.
13. Un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, caracerizado porque comprende administrar un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero en una cantidad efectiva para tratar el desorden.
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