CN103221043B - 用于治疗神经元连接发育障碍的erk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

治疗处于危险或者被怀疑患有与ERK异常相关的脆性X染色体综合症或自闭症谱系障碍的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种ERK抑制化合物、代谢形成所述化合物的其前药、或者其药学上可接受的盐，以预防在神经元连接中的异常。

Description

用于治疗神经元连接发育障碍的ERK抑制剂
相关申请
本申请要求美国临时申请号61/370,854(其于2010年8月5日提交)、以及61/405,369(其于2010年10月21日提交)的优先权，其所述主题以其整体通过参考的方式并入本文。
技术领域
本申请涉及儿童期发病疾病的治疗，在所述儿童期发病疾病中，神经元连接被破坏，致使正常脑发育和认知功能受损。
背景技术
发育性障碍，例如脆性X染色体综合症和自闭症，其特征在于在婴幼儿期发病，持续一生，并损害大脑功能。受影响的个体将受依赖于正常脑功能的多种能力的影响。例如，认知，感官知觉，社交行为和沟通能力及运动技能都可能受到脆性X染色体综合症和自闭症的影响。这些条件由正常的大脑发育故障引发，问题发生在所述微观解剖层次，而非所述大脑结构的显而易见的损伤。
脆性X染色体综合症是由遗传决定的严重的神经系统疾病，其中受影响的个体具有不同程度的智力障碍，并显示各种精神症状。所述疾病主要是由所述FRM1基因(Verkerketal.Cellvol651991pp905-914)的所述转录沉默引发，导致所述功能相当于单基因疾病(HagermanWestJMedvol1661997pp129-137)。脆性X染色体综合症是遗传性智力障碍的所述最大单一因素。还没有批准的脆性X染色体综合症的治疗。因此，针对这种疾病潜在的病变，对新的治疗方法有医疗需要。
自闭症为术语，用来描述所述自闭症谱系障碍，也称为广泛性发育障碍，意思是自闭性障碍、阿斯佩各综合征和其它未注明的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。根据精神疾病修订(DSM-IV)的所述诊断和统计手册(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisordersRevision)、以及疾病和相关健康问题(ICD-10)的所述国际统计分类(TidmarshandVolkmarCanJPsychiatryvol.482003pp517-525)，这些条件为公认的诊断实体。自闭症谱系障碍影响约150人中的1人(AutismandDevelopmentalDisabilitiesMonitoringNetworkSurveillanceYear2002PrincipalInvestigators；CentersforDiseaseControlandPrevention，MMWRSurveillSumm.Vol.562007pp12-28)。
目前，没有治疗自闭症谱系障碍核心症状的药物。2种非典型抗精神病药，RISPERDAL和ABILIFY，在美国被批准用于治疗自闭性障碍儿童和青少年的烦躁不安。没有很好的控制数据显示对所有自闭症谱系障碍核心症状具有临床效果的试剂。因此，针对自闭症谱系障碍的所述潜在的病变，对新的治疗方法有医疗需要。
发明概述
本发明涉及治疗处于危险或者被怀疑患有与ERK异常相关的脆性X染色体综合症或自闭症谱系障碍的受试者的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种ERK抑制化合物、代谢形成所述化合物的其前药、或者其药学上可接受的盐，以预防在神经元连接中的异常。
在某些方面中，所述化合物为MEK或者ERK的抑制剂，或者废除ERK激活的下游效应。
在其它方面中，所述ERK抑制化合物选自：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z，3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5-a]吡啶-8-鎓、N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
又在其它方面中，所述ERK抑制化合物为MEK抑制剂，其选自：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z，3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、和(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
在进一步的方面中，所述ERK抑制化合物为ERK抑制剂，其选自：金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5-a]吡啶-8-鎓、N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以是它的立体异构体的一种或多种形式。所述ERK抑制化合物可以联合至少一种或多种用于治疗自闭症谱系障碍的治疗试剂施用。所述治疗试剂可以选自：抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、和其它药物。所述一种或多种额外的治疗试剂可以选自：利哌利酮、阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、盐酸美金刚和二甲胺四环素。
又在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以以药学上可接受的形式提供，所述药学上可接受的形式选自：片剂、糖锭、锭剂、水和油悬浮液、可分散的粉剂和颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、糖浆剂和酏剂。所述ERK抑制化合物配制为单独地、同时地、顺序地或者延缓地释放到受试者体内。
在进一步的方面中，所述自闭症谱系障碍选自：自闭性障碍、阿斯佩各综合征、或者其它未注明的广泛性发育障碍或者ERK功能异常的患者集合。
本申请也涉及预防神经元连接异常的ERK抑制化合物、代谢形成所述化合物的其前药、或者其药学上可接受的盐单一的或者联合的用途；其用于制备治疗与ERK异常相关的脆性X染色体综合症或自闭症谱系障碍的药剂。
在某些方面中，所述化合物为MEK或者ERK的抑制剂，或者废除ERK激活的下游效应。
在其它方面中，所述ERK抑制化合物选自：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z，3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5-a]吡啶-8-鎓、N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
又在其它方面中，所述ERK抑制化合物为MEK抑制剂，其选自：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z，3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、和(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
在进一步的方面中，所述ERK抑制化合物为ERK抑制剂，其选自：金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5-a]吡啶-8-鎓、N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以是它的立体异构体的一种或多种形式。所述药剂也可以使一种或多种用于自闭症谱系障碍治疗的治疗试剂与所述ERK抑制化合物联合。所述治疗试剂可以选自：抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、和其它药物。所述一种或多种额外的治疗试剂可以选自：利哌利酮、阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、盐酸美金刚和二甲胺四环素。
又在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以以药学上可接受的形式提供，所述药学上可接受的形式选自：片剂、糖锭、锭剂、水和油悬浮液、可分散的粉剂和颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、糖浆剂和酏剂。所述ERK抑制化合物配制为单独地、同时地、顺序地或者延缓地释放到受试者体内。
在进一步的方面中，所述自闭症谱系障碍选自：自闭性障碍、阿斯佩各综合征、或者其它未注明的广泛性发育障碍或者ERK功能异常的患者集合。
附图简述
图1图解了神经元可塑性和连接、树突状形态、以及大脑功能相关的细胞内MAPK信号通路。
图2示出了海马切片的pERK定位。在FXS的病例中，在神经核和细胞质中发现pERK最高水平。所述CA1/CA2区域的代表区表示了所述9岁(A)和21岁(B)年龄的FXS。所有的对照案例在所述海马(20岁，C)中，包含标称水平的pERK。在C中的插图显示了pERK定位至粒状空泡变性，其在67岁的对照病例中、非常小量的锥体神经元中发现，这是符合正常衰老的变化。71岁病例的FXTAS，显示相对低水平的神经元pERK(D)，与FXS病例相比。比例尺＝50微米。
图3示出了在来自4个FXS病例、4个FXTAS病例和7个年龄匹配的对照样品中，ERK和磷酸化-ERK(p-ERK)的免疫印迹(A)、以及显示定量分析的图表(B和C)。这些图表表明，尽管相对ERK水平(ERK/肌动蛋白)没有显著地改变(B)，但是所述相对p-ERK水平(B)、相对ERK水平(C)、以及p-ERK/ERK(D)的相对比例在FXS和FXTAS脑样品中显著增加。所有样品用抗体免疫印迹以检测肌动蛋白(*p＜0.05，学生-t-检验)。
图4图解的图像显示磷-ERK和相关蛋白质，在自闭症谱系障碍和神经功能正常的脑中的表达。显微照片显示使用磷酸化抗体(细胞信号转导技术)和二氨基联苯胺作为色原体标记的磷酸化蛋白的免疫组化染色。组织是皮层。自闭症患者分别为诊断患有自闭症的9岁和11岁。第一行显示来自正常受试者(A)和自闭症患者(B)的组织对于pERK的染色。第二行示出了正常受试者(C)和自闭症患者(D)的组织对于pMEK的染色。第三行显示正常受试者(E)和自闭症患者(F)的组织对于pMSK2的染色。
图5所示的图表显示在脆性X染色体综合症的fmr1基因敲除转基因小鼠模型中，SL327(400mg.kg.-1IP)对听源性癫痫发作的效果，与Tween80媒介物处理的对照动物相比。数据是从n＝每组10只。用SL327处理完全地抑制在处理小鼠中的癫痫活性，而大约70％的未处理动物显示听源性诱导的癫痫发作。在处理组中，癫痫发作的潜伏期(秒)也显著降低。由于所述处理小鼠没有表现出任何癫痫发作活性，它们的潜伏时间的分数为240秒，为听源性刺激的最大总时间。用SL327处理后，测试后的存活率也从25％增加到100％。
图6示出MPEP和紫苏醇对癫痫潜伏期的影响。数据表示为平均值±标准差。星号(*P＜0.05)表示与对应物的媒介物相比，具有显著的差异。
图7示出MPEP和紫苏醇对呼吸停止潜伏期的影响。数据表示为平均值±标准差。星号(*P＜0.05)表示与对应物的媒介物相比，具有显著的差异。
图8示出MPEP和紫苏醇对平均发作得分(meanseizurescore)的影响。数据表示为平均值±标准差。星号(*P＜0.05)表示与对应物的媒介物相比，具有显著的差异。
发明详述
除非本文专门提出，使用的所有术语将具有相同的含义，如由本发明本领域技术人员所理解的。下列定义将清晰地提供在本说明书和权利要求书中使用的术语，以描述本发明。
本文使用的所述冠词″a″和″an″是指一个或者多个(即至少一个)的本文语法对象。例如“元素”意思是一个或多于一个的元素。
在开放包容性中所使用的所述术语“包含”，“包括”，“包含”，“包括”，“有”和“具有”，意思是可以包括额外的元素。所述术语“例如”，“例如”，如本文所用的，为非限制性的，并仅用于说明的目的。“包括”和“包括(但不限于)”可互换使用。
本文使用的所述术语“或者”应该被理解的意思是“和/或”，除非上下文清楚地表明其他含义。
应该注意，本申请一些化合物的结构包括不对称(手性)碳原子。因此，应该理解，由这种不对称引起的异构体也包括在本发明的范围之内，除非另有说明。这样的异构体可以通过经典的分离技术和立体控制合成得到的基本上纯的形式。本申请的化合物中可以立体异构体形式存在，因此，可以作为单独的立体异构体或混合物存在。
″同分异构体″意思是，具有相同分子通式，但是本质或者它们原子连接顺序或者它们原子空间排列不同的化合物。在其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体，称为″非对映异构体″，并且非重叠镜像的立体异构体称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。连接至四个不全同取代基的碳原子称为″手性中心″。
″手性异构体″意思是具有至少一个手性中心的化合物。它具有两个相反手性的对映体形式，并且可以以单个的对映体或者作为对映体混合物存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物，被称为″外消旋混合物″。具有多于一个的手性中心的化合物具有2n-1的对映体对，其中n是手性中心的数量。具有多于一个手性中心的化合物可以以单独的非对映体存在，或者以非对映体混合物存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心，立体异构体的特征在于所述手性中心的绝对构型(R或者S)。绝对构型是指连接到所述手性中心的取代基空间排列。连接到所述手性中心的取代基，考虑到的排列是根据Cahn，IngoldandPrelog.的序列规则(Cahnetal，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahnetal.，Angew.Chem.1966，78，413；CahnandIngold，JChem.Soc.1951(London)，612；Cahnetal.，Experientia1956，12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指非对映体，由于他们的存在，阻碍了双键旋转。这些构型被按照其名称中的前缀顺式和反式，或Z和E进行区分，这表明，所述基团根据Cahn-Ingold-Prelog规则，在分子中双键上的相同或相反的一侧。
进一步地，在本申请中讨论的所述结构和其它化合物包括其所有其阿托异构体。“阿托异构体”是某立体异构体的类型，其中两个异构体的原子在空间上排列不同。阿托异构体由于它们的存在而限制关于中心键旋转(由于大型基团的旋转障碍)。这种阿托异构体通常作为混合物存在，因为在色谱技术中的最新进展，在特定的情况下分离两种阿托异构体的混合物是可能的。
如本文所使用的，所述术语“脆性X染色体综合症”是指由于所述FMR1基因功能异常导致的疾病，其影响大约总人口中的4000分之一。
如本文所使用的，所述术语“自闭症谱系障碍”是指由于神经系统导致的精神病学或者神经学的疾病。这种疾病的例子为自闭性障碍、阿斯佩各综合征和其它未注明的广泛性发育障碍(PDD-NOS)。据估计，总人口的150分之一患有自闭症谱系障碍，表示在美国有1.8百万患者，在EU有超过3百万的患者将能从发明中受益。
如本文所使用的，所述术语“患者”和“受试者”是指任意的动物，包括但不限于，人源和非人源的动物(例如，啮齿动物、节肢动物、昆虫、鱼类(如斑马鱼)、非人类的灵长类动物、绵羊、牛、反刍动物、兔类动物、猪、山羊、马、犬、猫科动物、鸟类等)，其可以是特定治疗的接收者。通常情况下，所述术语“患者”和“受试者”本文中是关于人类受试者交替使用。
如本文所使用的，所述术语″调节″是指生物活性分子的生物活性变化。调节可以是活性的升高或者降低，结合特性的变化，或者其它生物活性分子的生物学、功能或者免疫性质方面的变化。
如本文所使用的，所述术语“体外”是指人工环境，以及在人工环境下发生的过程或者反应。在体外环境中包括，但不限于，试管和细胞培养。
如本文所使用的，所述术语“体内”是指天然的环境(例如，动物或细胞)，以及在天然环境内发生的过程或反应。
如本文所使用的，所述术语“测试化合物”是指任何的化学实体、药品、药物等，其被用来治疗或预防的疾病或身体功能紊乱。测试化合物包括已知的和潜在的治疗化合物。测试化合物可以使用本发明的筛选方法筛选，从而被确定为治疗性的。“已知的治疗性化合物”是指，已被证明(例如，通过动物试验或先前的对人类给药的经验)，在这样的治疗或预防中有效的治疗性化合物。
所述术语“治疗”是本领域认可的，并且包括：抑制在受试者中的疾病、紊乱或病症，例如，妨碍其进展；和缓解疾病、紊乱或病症，例如，引起疾病、紊乱和/或病症的复原。治疗所述疾病或病症，包括改善特定的疾病或病症的至少一个症状，即使不影响基本的病理生理学。
所述术语“预防”是本领域认可的，并包括阻止疾病、紊乱或病症在易患所述疾病、紊乱或病症的受试者中发生，但尚未诊断为患有它。预防某疾病相关的某病症包括阻止所述病症在所述疾病已经被确证后(但是在所述病症被确诊之前)发生。
如本文所使用的，所述术语一种症状或多种症状的“减少”(以及这句话的语法等值表达)是指所述症状严重程度或频率的减少的，或者所述症状的消除。
如本文所使用的，所述术语向受试者“给药”或“的给药”药物(以及这句话的语法等值表达)包括直接给药(包括自我给药)和间接给药(包括处方药的行为)。例如，如本文所使用的，指导患者进行自我给药和/或提供药物处方给患者的医生是在向所述患者给药。
如本文所使用的，疾病的“表现”是指症状、迹象、解剖状态、生理状态、或患有所述疾病的受试者特性。
如本文所使用的，“治疗有效值量”的药物或试剂是药物或者试剂的某种量，当向其被患有疾病、病症的受试者给药后，将具有预期的治疗效果，例如，减缓、改善、缓解或消除所述受试者中所述疾病或者病症的一种或多种表现。一次剂量给药并不一定发生完整的治疗效果，并且其可能只在一系列剂量给药后发生。因此，治疗有效量可以是一次或多次给药。
如本文所使用的，药物的“预防有效量”是药物的某种量，当其给药于受试者时，将具有预期的预防效果，例如，预防或延迟疾病或症状的发病(或复发)，或降低疾病或症状发病或复发的可能性。一次剂量给药并不一定发生完整的预防效果，并且其可能只在一系列剂量给药后发生。因此，预防有效量可以是一次或多次给药。
所述短语″肠胃外给药″和″肠胃外地给药″是公认的术语，并且包括除了肠内和局部给药以外的给药模式(例如注射)，并且包括(但不限于)静脉内内、肌肉内的、胸膜内的、血管内的、心包内的、动脉内的、鞘内的、囊内的、眶内的、心内的、皮肤的、腹膜内的、经气管的、皮下的、表皮下的、关节内的、囊下的、蛛网膜下的、椎管内的和胸骨内的(intrastemal)注射和输液。
本文使用的所述短语″全身给药，＂＂全身性地给药，＂＂外周给药″和″外周性地给药″意思是除了直接进入神经系统以外的给药化合物、药物或其它物质，从而使得其进入所述动物的系统，并且因此诉诸于代谢和其它类似的过程(例如皮下给药)。
″药物组合物″是含有所述公开的化合物的制剂，其以适合于对受试者给药的形式存在。在优选的实施方案中，所述药物组合物为散装或者单位剂量的形式。所述单位剂量的形式是任意的各种形式，包括，例如，胶囊、IV袋、片剂、气溶胶吸入器上单一的泵或者小瓶。所述活性成分(例如公开的化合物或者其盐的制剂)在单位剂量的组合物中的量是有效量的，并且根据涉及的特定治疗而改变。本领域技术人员将理解，有时候根据所述患者的年龄和病情，对所述剂量有必要制定常规的变化。所述剂量也将根据给药途径变化。可以考虑多种途径，包括口服的、肺的、直肠的、肠胃外的、经过皮肤的、皮下的、静脉内内、肌肉内的、腹膜内的、鼻内的等等。本发明化合物局部的或者经过皮肤的给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、补丁和吸入剂。在优选的实施方案中，所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及需要的任意防腐剂、缓冲剂或者发泡剂混合。
所述″闪剂量″是指迅速分散的剂型的化合物制剂。
所述术语″立即释放″定义为，来自剂型的化合物的释放物相对短暂的时间段，通常至多约60分钟。所述术语″修饰的释放″定义为，包括延迟的释放、延缓的释放和脉冲的释放。所述术语″脉冲的释放″定义为，来自剂型的药物的系列释放。所述术语″持久的释放″或者″延缓的释放″定义为，来自剂型的化合物在较长的时间段持续的释放。
所述短语″药学上可接受的″是本领域公认的。在某些实施方案中，所述术语包括组合物、聚合物和其它物质和/或剂型，其在合理的医学判断范围内的，适合用于与人类和动物的组织接触，没有过多的毒性、刺激性、过敏性响应、或其他问题或并发症，并与合理的效益/风险比相称。
所述短语″药学上可接受的载体″是本领域公认的，并且包括，例如药学上可接受的材料、组合物或者媒介物，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料，参与携带或者运输任何的目标组合物从一个器官(或者身体的部分)至另一器官(或者身体的部分)。每种载体必须是“可接受的”，意味着与目标组合物的其它成分兼容，并且对所述患者没有伤害。在某些实施方案中，药学上可接受的载体为无热原的。可以作为药学上可接受的载体的材料的例子包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉花籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液，以及(21)在药物制剂中采用的其他无毒相容物质。
本申请的所述化合物能进一步形成盐。所有的这些形式都在本发明权利要求考虑的范围之内。
化合物的″药学上可接受的盐″意思是药学上可以接受的某种盐，并且其具有预期的母体化合物活性。例如，所述盐可以是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案是盐酸盐。所述药学上可接受的盐可以通过传统的化学方法，从含有基本的或者酸性部分的母体化合物合成。通常地，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或者游离碱形式与化学计算量的合适的酸或者碱，在有机溶剂中，或者在(通常，例如优选酯类，乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙酸腈)所述两种非水性介质的混合物中反应制备。盐的清单在Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.(MackPublishingCompany，1990)中可以发现。例如，盐可以包括但不限于，本发明的所述含胺脂肪族、含胺氢氧根、和含亚胺化合物的盐酸盐和醋酸盐。
应当理解，所有提到的药学上可接受的盐包括所述相同盐的溶剂添加形式(溶剂)或者晶体形式(多晶形物)，如本文所定义的，
本文所述描述的化合物也可以作为前药制备，例如，药学上可接受的前药。所述术语“前体-药物”和“前药”此处可以交替树勇，并且是指任意的化合物，其在体内释放活性母体药物。因为已知前药增强制药学的许多优良品质(例如溶解度、生物利用度、制造性能等)。本发明的所述化合物可以以前药的形式递送。因此，本发明预期涵盖本发明权利要求的化合物的前药、递送所述相同物质的方法、以及含有所述相同物质的组合物。″前药″意图包括任何共价键合的载体，当这种药物被给药于受试者后，其在体内释放的母体药物。本发明的前药通过修饰存在于所述化合物中的功能基团制备，在这种方式中，所述修饰为以常规操作或者体内裂解成母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基、巯基、羧基或者羰基被连接到任意的基团(其可以通过体内裂解分别形成游离氢氧根、游离氨基、游离巯基、游离羧基或者游离羰基)。
前药的例子包括但不限于，酯类(例如，乙酸盐、二烷基氨基乙酸盐、甲酸盐、磷酸盐、硫酸盐、和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)的羟基官能团，酯基团(例如，乙基酯，吗啉乙醇酯)的羧基官能团，N-酰基衍生物(例如，N-乙酰基)、N-Mannich碱、席夫碱和烯胺的氨基官能团，肟类，缩醛，缩酮和烯醇酯，酮，和(在化合物通式I中的)醛官能团等，参见Bundegaard，H.″DesignofProdrugs″p1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)。
试剂的给药“与...联合”或者“与...结合”包括平行的给药(在一段时间内将两种试剂都给药至患者，例如为期一个月的隔天给药)、共给药(其中，所述试剂在大约相同的时间点给药，例如，在彼此的数分钟内至数小时内)、以及共配制(其中，所述试剂联合或者复合成适合口服或者肠胃外给药的单一剂型)。
本申请涉及组合物和方法，用于治疗处于危险或者被怀疑患有ERK异常相关的脆性X染色体综合症或者自闭症谱系障碍。
自闭症和脆性X染色体综合症的症候学有重叠，其在这些疾病的生物学特性中平行地重叠。该重叠可以在所述结构的微观研究水平看到(两种疾病都可以)。在脆性X染色体综合症中，神经元过程的精细结构被改变。也就是说，树突棘密度在脆性X染色体综合症中增加。神经元过程的所述精细结构也在一些具有自闭症的受试者中改变。一旦排除了非特异性残疾，树突棘密度在一些患有自闭症的受试者中增加。这种增加更加显著，随着症状严重程度加重。
所述树突棘密度反应了在神经元之间的突触联系，并且可能会改变。据发现，在脆性X染色体综合症和自闭症中可见的脑功能损伤，是由于神经元之间连接的可塑性控制的损伤所导致的，随着棘密度变化的调节。神经元营养因子，例如BDNF，在自闭症中增加，因此潜在地增加棘密度。在脆性X染色体综合症中，FRMP的降低导致LTD的缺乏，并因此导致突触修剪诱导的缺乏或者棘密度的适度降低。因此，表明了，自闭症和脆性X染色体综合症的脑功能损伤引起了不合适地诱导棘密度增加，或者不能成功降低棘密度。
棘密度的诱导依赖于细胞外信号调节激酶(ERK)的激活。ERK的诱导对于启动激发转录因子和蛋白质合成是所需要的，以维持LTP和形成树突棘。图1显示了细胞内信号转导通路潜在的ERK活性和该功能和神经元可塑性和连接有关。
ERK的功能已经在脆性X染色体综合症中研究。许多研究使用来自脆性X染色体综合症的转基因小鼠模型(所述fmr1KO小鼠)神经元和外周组织、以及来自FXS患者的外周组织对ERK磷酸化作用进行了研究。Hou等(Hou，Antion，Huetal.Neuron.Vol.512006pp441-454)表明，看到的磷酸化作用在代谢性谷氨酸(mGluR)受体刺激后在对照动物中缺乏。这种刺激诱导的ERK磷酸化作用的缺乏也被Kim等(KimSH，MarkhamJA，WeilerIJ，GreenoughWT.ProcNatlAcadSciUSA.Vol.1052008pp4429-4434)所重复，Kim报道了：刺激诱导的ERK磷酸化作用在来自fmr1KO小鼠的皮层突触神经小体中缺乏。的确，在这个研究中，mGluR介导的刺激通过不适当地激活磷酸酶，诱导持续的ERK磷酸化作用。在fmr1KO小鼠脑中，这种ERK磷酸化作用的缺陷诱导被Weng等模拟和扩大(WengN，WeilerIJ，SumisA，Berry-KravisE，GreenoughWT.AmJMedGenetBNeuropsychiatrGenet.Vol.147B2008pp1253-1257)，Weng等报道了，刺激的ERK磷酸化作用在来自fmr1KO小鼠和FXS患者的外周组织中受损。总之，该数据意味着，磷酸化的ERK水平在脆性X染色体综合症中减少。
前述的预测(ERK磷酸化作用在脆性X染色体综合症中减少)已经在来自患有此病症的患者脑组织中进行了测试。因此，对来自FXS和FXTAS患者的人类死后脑组织的磷酸化ERK水平进行了检验。意外的是，当使用免疫组织化学染色进行可视化时，磷酸化ERK水平增加(图2)。蛋白质印迹分析用于证实这个发现(图3)。由于脆性X染色体综合症和自闭症在目前的症状以及一些病例中的神经元树状突结构方面，似乎部分相同，也研究了自闭症脑(图4)。ERK水平也在自闭症中增加，如同其通过这些疾病模型(其中发生不适当地诱导棘密度增加)所预测的。
在所述实施例中的这些数据表明，ERK活性在脆性X染色体综合症以及至少一部分自闭症患者的脑中异常地增加。进一步地，这种ERK活性的异常增加是神经元内的最终共同途径，其中疾病诱导因子(例如FMRP的丧失)，钙粘着蛋白中的遗传多态性和环境因子(增加的细胞因子和神经营养蛋白水平)被解释为棘密度的异常变化)。改变的棘密度反过来又导致神经元可塑性改变，并且因此干扰脑功能。
据发现，对过量的、增强的或者异常高的ERK活性的抑制使脆性X染色体综合症症状以及一些自闭症案例逆转。例如，在fmr1KO小鼠中研究了所述抑制效果。像脆性X染色体综合症的儿科病例一样，青少年fmr1KO小鼠易罹患癫痫。癫痫的诱因在自闭症中也是常见的。因此，听源性发作(audiogenicseizure)活性在fmr1KO小鼠中进行研究，在用对照媒介物溶液或者所述化合物SL327治疗的情况下。SL327为MEK有效的和选择性的抑制剂。由于MEK为ERK的上游激活剂，用SL327的抑制将使ERK活性减少。在fmr1KO小鼠中，SL327显著地对抗听源性癫痫发作的发展，例如癫痫发作通过该化合物被完全抑制。
希望不被理论所束缚，据相信，ERK的抑制(间接地或者，通过其上游或下游控制元素)将预防在脆性X染色体综合症和自闭症中神经元可塑性的异常调节(由遗传异常或者在遗传异常和环境刺激之间的相互作用所引起)。因此，神经元ERK功能的调节器可以用来恢复在自闭症和脆性X染色体综合症的修正功能，并且减少这些疾病的症状。这些类型疾病的治疗可以是钝化(在脆性X染色体综合症或自闭症中)可见的ERK功能增加。
因此，本发明的一方面涉及治疗处于风险或被怀疑患有(ERK异常相关的)脆性X染色体综合症或者自闭症谱系障碍的受试者，通过向所述受试者施用治疗有效量的ERK抑制化合物(所述ERK抑制化合物预防神经元连接的异常)、或者其前药(所述前药代谢形成所述化合物)或者其药学上可接受的盐。所述ERK抑制化合物可以包括任意的作用于涉及ERK信号途径的化合物，从而预防在神经元连接中的异常。
在本申请的一些实施方案中，所述ERK抑制化合物可以包括：经过MEK的MAPK作用的抑制剂，例如MEK抑制剂。MEK抑制剂的实施例可以包括：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(PD98059)(Romerio和ZellaFASEBJ.Vol.162002pp.1680-1682)、(2Z，3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈(U0126)(Dunciaetal.BioorgMedChemLett.Vol.81998pp.2839-2844)、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(AZD6244(ARRY-142886))(Yehetal.ClinCancerResvol.132007pp1576-1583)、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(或者2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺)AZD8330(ARRY-424704)(ChungetalClinCancerRes.Vol.152009pp3050-3057)、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺(CI-1040)(LoRussoetal.(2005)JClinOncolvol.232005pp5281-5293)、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(Arctigenin)(Jangetal.J.Neurosci.Res.vol682002pp233-240)、(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈(SL327)(Wangetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.vol.3042003pp172-178)、和紫苏醇或者[(4S)-4-丙-1-烯-2-基)环己-1-烯-1-基]甲醇，其是MEK的抑制剂(ClarketalClinCancRes92003pp4494-4505)。
MEK抑制剂的额外实施例可以包括：U0125(1，4-双氨基-2，3-二氰-1，4-双(苯基硫)丁二烯)，PD0325901，AS703026，ARRY-438162，GDC-0973，GSK1120212，RO4987655，RDEA119，TAK-733，E6201，CI-1040，PD318088，PD0316684，PD0188563，PD169842，PD0335676，PD0184264，PD184352，ARRY-509，AR-00241389，GC63，G8935，异噻唑，LL，Z-1640，寄端霉素，L-783,277，10-Z-Hymenialdisine，RO-09-2210，87-250940，XL-518，AR119，AS-701173，AS-701255，360770-54-3，NAMI-A，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3(四氢-吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-2-羟基-乙酮，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙氧基)-酰胺，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3(四氢-呋喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺和6-(2，4-二氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙氧基)-酰胺，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，在下文称为抑制剂1；2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺；在下文被称为抑制剂2；4-(4-溴-2-氟代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢哒嗪-3甲酰胺4-(4-溴-2-氟代苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺，2-{[3-({4-[(5-{2-[(3氟代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧代)丙基](乙基)氨基}乙基二氢磷酸盐和其药学上可接受的盐。
MEK的有一些其它实施例在美国专利号7,517,994、7,732,616、7,893,065、6,147,107、6,319,955、7,528,166、6,063,383、6,703,420、6,972,298、7,169,816、6,696,440、7,235,537、7,425,637、5,525,625、6,150,401、6,346,282、6,949,558、6,573,044和6,512,010中描述，所有这些以其整体通过参考的方式并入本文。
在其它实施方案中，所述ERK抑制化合物可以包括ERK的抑制剂。ERK的抑制剂实施例可以包括金丝桃素(RomerioandZellaFASEBJ.Vol.162002pp.1680-1682)、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5-a]吡啶-8-鎓(FR180204)((Ohorietal.BiochemBiophysResCommun.Vol.3362005pp.357-363)、N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀(ValjentetalEurJNeurosci.Vol.192004pp.1826-183)和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸(purvalanol)(Knockaeretal.Oncogene.Vol.212002pp6413-6424.)。
ERK抑制剂的其它实施例可以包括：PD173074、SC1(Pluripotin)、GW5074、BAY43-9006、AG99、CAY10561、ISIS5132、Apigenin、SP600125、SU4984、SB203580、PD169316、和/或ERK激活抑制肽、AG1478、3-氰基-4-(苯氧基苯胺)喹啉(例如Wyeth-Ayerst化合物14)、对应于MEK1氨基-末端的13个氨基酸的肽。ERK抑制剂的又一些其它实施例包括：吡唑组合物和异恶唑的组合物，例如在美国专利号6,495,582中公开的(其整体在此处通过参考的方式并入)。可以使用的ERK抑制剂的又一些其它实施例包括在美国专利公开2003/0060469(LudwigS.etal.)；美国专利公开2004/0048861(BemisG.etal.)；和美国专利公开2004/0082631(HaleM.etal.)，在日本特开专利公开(Tokkai)号2005-330265中描述的ERK抑制剂，5-碘杀结核菌素(4-氨基-5-碘基-7-(β-D-呋核亚硝脲)吡咯并[2，3-d]-嘧啶)，3-(2-氨基乙基)-5-[(4-乙氧基苯基)甲基烯]-2，4-噻唑烷二酮，所有以其整体通过参考的方式并入本文。
ERK抑制剂的有一些其它实施例在美国专利号7,517,994、7,732,616、7,893,065、6,147,107、6,319,955、7,528,166、6,063,383、6,703,420、6,972,298、7,169,816、6,696,440、7,235,537、7,425,637、5,525,625、6,150,401、6,346,282、6,949,558、6,573,044和6,512,010中描述，所有以其整体通过参考的方式并入本文。
上文列出的治疗试剂，或者其药学上可接受的盐或者衍生物，可以与合适的药学上可接受的载体(例如稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等)一起配制成药物学上的剂型。所述剂型可以含有其它药学上可接受的赋形剂，用于改变条件(例如pH、渗透压、口感、粘度、无菌性、亲脂性、溶解度等)。
合适的机型包括固体剂型(例如片剂、胶囊、粉末、可分散颗粒、扁囊剂和栓剂)，包括持久的释放和延迟的释放的制剂。
粉末和片剂通常包含约从5％至约70％活性成分。合适的固体载体和赋形剂通常是现有技术已知的，并且包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖等。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊是合适的口服给药剂型。
液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。液体形式制剂可以通过静脉内内、大脑内的、腹膜内的、肠胃外的或者肌肉内的注射或输液进行给药。无菌注射制剂可以包括所述活性成分无毒形式的无菌溶液或者悬浮液、药学上可接受的稀释剂或者溶剂。稀释剂和溶剂可以包括无菌水、林格溶液和等渗氯化钠溶液等。液体剂型也包括鼻内给药的溶剂或分散剂。
用于吸入的气溶胶制剂可以包括溶剂和粉末形式的附体，其可以与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合。
还包括经过皮肤给药的剂型，包括面霜、乳液、喷雾剂和/或乳剂。这些剂型可以被包括在经过皮肤的(所述基质或者储藏类型)补丁内，在本领域中通常是已知的。
药物学制剂可以根据药物学配制工艺，传统地制备成单位剂型。每个单位剂量的活性化合物的量可以根据所述活性化合物的性质和语气的剂量方案改变。通常，这个在范围0.1mg至1000mg之间。
所述ERK抑制化合物可以单独地使用(即作为单一疗法)，或者与一种或多种目前使用(批准的或失去标签的)的所述化合物联合，根据对自闭症谱系障碍的治疗(作为附属疗法)。所述一种或多种目前使用的化合物可以与所述ERK抑制化合物联合使用，所述ERK抑制化合物可以选自：抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂和其它药剂，并且优选利哌利酮(RISPERDAL)、阿立哌唑(ABILIFY)、西酞普兰(CELEXA)、依他普仑(LEXAPRO)、(舍曲林(ZOLOFT)、苯哌啶醋酸甲酯(RITALIN)、阿托西汀(STRATTEA)、盐酸美金刚(NAMENDA)或者二甲胺四环素(MINOCIN)。
可以使用所述ERK抑制化合物制备治疗脆性X染色体综合症或者自闭症谱系障碍的药剂。本文描述的药剂可以包括所述所需的ERK抑制化合物的一种或多种前药和/或上文提及的辅药。
在治疗用途中，所述活性化合物可以口服地、直肠地、肠胃外地或者吸入(肺脏递送)给药。优选的是口服给药，特别是儿科和青少年患者。因此，本文描述的所述药剂可以采取任意的已知药物组合物，用于这种给药方法。所述组合物可以以本领域技术人员已知的方式配制，使得赋予可控的释放，例如迅速地、延缓地或者持久的释放(包括在本文使用所述药剂中的)所述活性成分。
如果所述ERK抑制化合物作为辅助疗法提供，或者作为与另一种药物的联合疗法提供，所述ERK抑制化合物和其它药物可以作为分离的剂型并入，或者可以配制成单一的剂型。无论配制成单一的剂型还是联合的剂型，其对于促进进入患者体内不同药物的同时、依次、或延缓释放是有益的。因此，单一的剂型将配制，用于控制所述活性成分的释放，通过现有技术已知的配制技术，同时分离的剂型可以根据顺序的(即交错的剂量方案)进行给药。而且，即使所述药剂仅仅包含MAPK抑制化合物作为其活性化合物，但是(根据本领域技术人员已知的传统配制技术)配制所述药物以控制进入所述患者的释放是理想的。
适合于在这种组合物中使用的药学上可接受的载体是现有技术已知的。在本发明中使用的所述药剂可以含有约0.1至约99(重量)％的活性成分，并且通常含有部分的活性化合物，根据不同患者类型和/或不同强度药剂(取决于所述所需的剂量方案)配制的的标准活性水平配制。
所述药剂通常可以以单位剂型制备。单位剂型包含所述一种或多种活性成分(约0.1至约1000mg)。在制备这些药剂中使用的赋形剂可以是在现有技术中，对该目的是已知的。合适的剂量水平可以以任何合适的本领域技术人员在现有技术中已知的方法测定。应该理解，尽管如此，说对于任意特定患者的所述剂量水平将根据各种因素发生变化，包括所采用的特定化合物的活性，所述年龄、体重、总体健康水平、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合和进行治疗的所述疾病的严重程度。
方便地，本文描述的所述药剂(无论单一地包含ERK抑制剂，还是与其它药物联合)以试剂盒的形式提供，其包括所述药剂和说明书，使用所述药剂治疗一种或多种自闭症谱系障碍，并且，优选：自闭性障碍、阿斯佩各综合征或者其他未注明的广泛性发育障碍或者脆性X染色体综合症。如果所述药剂中包含所述ERK抑制化合物和一种或多种额外(分离剂型的)药物，所述说明书提供采用所述剂量方案的细节。
本发明进一步地被下面的实施例解释，其不限于权利要求书的范围。
实施例1
新出现的动物研究表明：缺乏控制的ERK磷酸化在FXS中具病理学意义。在本实施例中，我们测试了MEK抑制剂对Fmr1KO小鼠行为的影响，证实MEK对ERK磷酸化的所述作用。然而，根据物种和组织，细胞内信号转导通路的调节可能会有所不同，确定FXS和FXTAS患者脑组织的ERK磷酸化是否异常是重要的。在阐明FXS重要的病理学标记和治疗目标的发展中，假定此过程具有潜在的显著性，值得注意的是，这是人脑组织中ERK磷酸化改变的第一次检查。
方法
组织
在年龄为9、20、22、23，62和68岁的脆性X染色体综合症患者(分子检测确诊)中进行研究人类ERK信号通路(表1)。而且还使用了年龄为70，72和81岁的FMR1基因前突变的受试者(表1)。对于自闭症，使用了9岁和11岁的儿科病例。对白质和海马的神经元和神经胶质细胞进行了分析。
表1脆性X染色体综合症和FXTAS病例
诊断 年龄(岁) 固定的 冰冻的 性别
对照 8 是 雄性
对照 9 是 雌性
对照 14 是 雄性
对照 21 是 雄性
对照 32 是 雌性
对照 42 是 雄性
对照 65 是 雌性
对照 68 是 雄性
对照 74 是 雄性
对照 75 是 雌性
对照 81 是 雄性
FXS 10 是 是 雄性
FXS 22 是 雄性
FXS 23 是 是 雄性
FXS 63 是 是 雄性
FXS 86 是 雄性
前突变 70 是 雄性
前突变 72 是 是 雄性
前突变 81 是 雄性
在这个实施例中，福尔马林固定的脑组织样本，包括海马区，获自4个病例的脆性X染色体和1个FXTAS病例，来自Maryland大学的所述NICHD脑和发育疾病组织库。此外，来自相同来源的年龄匹配的样品在相同的时间获得。石蜡包埋组织并6μm切片用于切免疫组织化学评估。而且，由Maryland大学提供的来自4例FXS和3例FXTAS的系列冷冻额叶皮层样品和年龄匹配的对照样本。来自对照个体的额外皮层组织获自Cleveland大学医院，使用经批准的IRB协议。表1提供了在本研究中所使用样本的更详细的病例信息。
使用过氧化物酶-抗-过氧化物酶方法(SternbergeretalProcNatlAcadSciUSA.Vol.821985pp4274-4276)，在石蜡包埋切片上进行了免疫组化研究。切片首先通过二甲苯的2次变化进行脱蜡，然后通过一系列的从100％到50％乙醇梯度的乙醇溶液再水化。所述切片在3％的过氧化氢溶液中孵育30分钟，以减少任何内源性过氧化物酶的活性。最后，它们被放置在Tris缓冲盐水(50mM的Tris，150mM的NaCl，pH＝7.6)中。在TBS的10％的正常山羊血清(NGS)中，经过30分钟的孵育，第一抗体被应用16小时。在1％的NGS漂洗后，和随后的10分钟的10％NGS漂洗，山羊抗-鼠或羊抗-兔第二抗体被应用30分钟。经过如上述漂洗后，鼠或兔过氧化物酶-抗-过氧化物酶复合物被应用1小时。所述切片在Tris缓冲液(50mM的Tris，pH7.6)的染色罐中漂洗2X并通过3′-3′-二氨基联苯胺(Dako)显影。染色后，所述切片通过在Tris中漂洗，通过乙醇到对二甲苯脱水，并固定Permount。
为进行Western印迹分析，来自所述冰冻皮质样品的灰质在1×细胞裂解缓冲液(CellSignaling)中均化，添加以蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)和PMSF(1mM)。使用BCA方法(Pierce)测量所述总匀浆的蛋白质浓度。进行10％凝胶的聚丙烯酰胺凝胶电泳，每孔使用30μg蛋白质，并将蛋白质转移到Immobilon(Millipore)。封闭在10％的干牛奶中以后，在4℃下第一抗体应用16小时，然后在TBS中，用0.1％的Tween-20(Sigma)漂洗5次。在RT下过氧化物酶标记的第二抗体应用1小时，如前面，在TBS-Tween中漂洗印迹，用增强的化学发光(Millipore)显影，并暴露于膜(BioExpress)。使用抗总ERK抗体(细胞信号)和双重磷酸化ERK42/44(CellSignaling)。肌动蛋白被用作为装载对照。
药物研究
饲养雄性Fmr1基因敲除小鼠并在21天日龄时测试。在研究开始之前所有小鼠均适应环境，检查，处理，并称重，以保证足够的健康和适用性，并最大限度地减少与操纵有关的非特异性应激。在所述研究过程中，保持12/12的光/暗周期。所述室内的温度保持在20和23℃之间，相对湿度保持在50％左右。随意提供Chow和水用于持续所述研究。每只小鼠随机分在治疗组中。在动物的光周期阶段进行所述测试。SL327(SigmaAldrich，400mg/kg)溶解在5％Tween80和生理盐水中，并且在测试之前30分钟，施用的ip剂量体积为10ml/kg。将小鼠单独放置在Plexiglas室内，并允许暴露15秒，随后为其暴露于125dB的音调下2分钟，随后为1分钟的无声音，然后进一步2分钟音调。根据它们的反应，潜伏期，和癫痫发作强度，对所述老鼠进行打分：
0：无响应3：阵挛性-强直癫痫发作
1：野生奔跑和跳跃4：强直癫痫发作
2：阵挛性癫痫发作5：呼吸停止
动物并未表现出任何反应的潜伏期打分为240秒。
结果
在所述脑中，FXS和FXTAS病例中pERK的具体核定位是标记的。胶质细胞和神经元细胞的细胞核显示出白质和灰质中的pERK免疫反应性，神经胶质染色占优势。在突变的病例中，pERK-阳性结构的可变数量是可见的，而在年龄匹配的对照(图2)的病例中，pERK几乎是无法察觉的。在一些诊断患有FXTAS老年的病例中，一些锥体神经元具有明显的颗粒空泡变性，其在Alzheimer疾病中是流行的，并在非痴呆老年个体一些神经元中常见于(图2插图)。
此外，免疫印迹分析表明：在对照病例和那些与基因突变之间总ERK1/2不同(图3)。然而，在所述FXS病例中，磷酸化p44/42ERK1/2表现出显著的积累，而所述年轻的年龄匹配的对照显示没有(图2B)。在所述FXTAS中，某些病例显示出磷酸化p44/42ERK1/2水平的提高，一些无所述突变的老年个体也一样。在对照中所述后者的变化可能与存在于所述老年对照个体中的AD-样病变发展相关。所述特定蛋白条带的定量水平显示出显著较高水平的磷酸化-p44/42ERK1/2(图2)：FXS(P＜0.0001)和FXTAS(P＜0.0001)。
SL327治疗导致没有任何听源性癫痫发作活性(图5A)。SL327对癫痫发作潜伏期的所述效果示于图5B中。ANOVA发现了显著的治疗效果。与其媒介物相比，SL327显著增加了癫痫发作潜伏期。在测试过程的所有小鼠中，由于SL327导致完全没有癫痫发作，给定的潜伏期为240秒。SL327对存活率的所述影响示于图5C中。所有接受SL327的小鼠存活。SL327对平均癫痫发作打分的影响示于图5D中。以SL327治疗的小鼠比媒介物治疗的小鼠显示出显著降低的癫痫发作的打分。除了所述没有癫痫发作(2，3和4分)和呼吸停止(5分)，以及SL327治疗的小鼠显示出没有野生奔跑和跳跃(1分)。因此，所有的小鼠持续时间测试接受的打分为′0′。
实施例2
本实施例示出在FMRI基因敲除小鼠的听源性癫痫发作的测试中，紫苏醇潜在的所述抗惊厥特性。
所述参照化合物MPEP、mGluR5受体拮抗剂，和紫苏醇(25和50mg/kg)显著延迟听源性癫痫发作和呼吸停止的发病，并衰减整体癫痫发作机分。
材料和方法
动物
在PsychoGenies饲养雄性FMRI基因敲除小鼠，并在21天测试。研究开始之前，所有小鼠均适应环境，检查，处理，并称重以保证足够的健康和适用性，并最大限度地减少与操纵有关的非特异性应激。在所述研究过程中，保持12/12的光/暗周期。所述室内的温度保持在20和23℃之间，相对湿度保持在50％左右。随意提供Chow和水用于持续所述研究。每只小鼠随机分在治疗组中。在动物的光周期阶段进行所述测试。
药物
使用了所述下列化合物。所有的化合物i.p.施用10ml/kg的剂量体积：
·MPEPHCl(TRC，Lot10B/95104；30mg/kg)溶解于无菌注射生理盐水中，并在测试前30分钟施用。
·紫苏醇(SigmaAldrich，Lotn/a；25和50mg/kg)溶解于大豆油中并在测试前60分钟施用。
·在预治疗或测试过程中，没有观察到临床症状或毒性。
方法：听源性癫痫发作
在21日龄，对小鼠进行了测试，并在测试前30分钟用媒介物或测试化合物预治疗。将小鼠单独放置在Plexiglas室内，并允许暴露15秒，随后为其暴露于125dB的音调下进行2分钟，随后为1分钟的无声音，然后进一步2分钟音调。根据它们的反应，潜伏期，和癫痫发作强度，对所述老鼠进行打分：
0：无响应3：阵挛性-强直癫痫发作
1：野生奔跑和跳跃4：强直癫痫发作
2：阵挛性癫痫发作5：呼吸停止
动物并未表现出任何反应的潜伏期打分为240秒，用于数据分析的目的。
统计学分析
通过方差分析(ANOVA)进行了数据分析，随后为在适当的时候用Fisher测试进行事后比较。如果p＜0.05，被认为是效果显著。数据表示为所述平均值±所述平均标准误差。
结果
癫痫发作潜伏期
MPEP和紫苏醇对发病癫痫发作潜伏期的所述影响在图6中所示。ANOVA发现了明显的治疗效果。事后分析显示：与各自的媒介物相比，MPEP和紫苏醇(25和50mg/kg)增加了所述癫痫发作潜伏期。
呼吸停止潜伏期
MPEP和紫苏醇对呼吸停止潜伏期(及随后的死亡)的所述影响在图7中所示。方差分析发现了显著的治疗效果。事后分析发现：与各自的媒介物相比，MPEP和紫苏醇(25和50mg/kg)显著延长呼吸停止潜伏期。在测试过程中，用MPEP(30mg/kg)治疗的小鼠显示无呼吸窘迫，并因此给出了所有240秒的潜伏期。
平均癫痫发作打分
MPEP和紫苏醇对平均癫痫发作打分的所述影响见图8所示。方差分析发现了显著的治疗效果。事后分析表明：相比媒介物，MPEP和紫苏醇(25和50mg/kg)显著减少癫痫发作打分。
虽然本发明已特别示出并描述了其优选实施例的参考，本领域技术人员应当理解，在不脱离由所附的权利要求包含的本发明范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上做出各种改变。在前述说明书中引用的所有专利，出版物和参考文献的全部内容通过引用并入本文。

Claims (9)

1.预防神经元连接异常的ERK抑制化合物或者其药学上可接受的盐单一或者联合在制备治疗与ERK异常相关的脆性X染色体综合症或自闭症谱系障碍的药剂中的用途，其中ERK的抑制剂选自：2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z,3Z)-双{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亚甲基}丁二腈、5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羟乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺、(3R,4R)-4-(3,4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮、(2Z)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1,5-a]吡啶-8-鎓、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为MEK或者ERK的抑制剂，或者废除ERK激活的下游效应。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述ERK抑制化合物为ERK抑制剂，其选自：金丝桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1,5-a]吡啶-8-鎓、和2-氯-4-{[2-{[(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
4.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述ERK抑制化合物为其立体异构体的一种或多种形式。
5.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述药剂包括所述ERK抑制化合物，所述ERK抑制化合物联合至少一种抗抑郁剂、抗精神病药、兴奋剂、和其它药物。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述药剂包括所述ERK抑制化合物，所述ERK抑制化合物联合至少一种利哌利酮、阿立哌唑、西酞普兰、依他普仑、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、盐酸美金刚或者二甲胺四环素。
7.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述药剂为药学上可接受的形式，选自：片剂、锭剂、水和油悬浮液、可分散的粉剂和颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂、糖浆剂和酏剂。
8.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述药剂配制为单独地、同时地、顺序地或者延缓地释放到受试者体内。
9.根据权利要求1至3任一项所述的用途，其中所述自闭症谱系障碍选自：自闭性障碍、阿斯佩格综合征或其它未注明的广泛性发育障碍。
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