CN101039674A - 河豚毒素及其衍生物用于治疗中枢神经源性神经痛 - Google Patents

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Abstract

在此所陈述的发明涉及在人类治疗性药品中使用钠离子通道阻滞剂如河豚毒素或石房蛤毒素，它们的类似物和衍生物以及它们的生理适用性盐类治疗中枢神经源性神经痛。

Description

河豚毒素及其衍生物用于治疗中枢神经源性神经痛
发明技术领域
在此所陈述的发明涉及在人类治疗性药品中使用钠离子通道阻滞剂如河豚毒素或石房蛤毒素，它们的类似物和衍生物以及它们的生理适用性盐类治疗中枢神经源性神经痛。
发明技术背景
对疼痛的治疗在药学领域中非常重要。拥有更多的疼痛治疗手段是当前世界性的需要。历年来以及近期出现在实用镇痛药领域或对伤害感受的基础研究中的大量的科学著作都记述了迫切需要被公认为是成功的效果令人满意的治疗患者疼痛的方法，这些方法可以是对于疼痛症状的某种特效疗法，或者也可以是对某种特定疼痛症状的适合患者情况的治疗。
国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际的或潜在的组织损害，或者根据(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版社(2002)，210)所定义的损害相关的一种不愉快的感觉和情绪经历。”虽然疼痛总是主观的感受，但是根据导致疼痛的原因或其综合症可以对疼痛进行分类。
尤其是神经性疼痛近年来已经发展成为大部分人群中的一种主要的健康问题，需要一种非常有针对性的治疗，特别是考虑到神经性疼痛的任一种治疗对疼痛背后的病因(无论它是最终导致疼痛的疾病，还是在疾病发展过程中的机制途径)都是极为敏感的。由于这种被称为神经性疼痛的普遍症状具有高度多元性，因此在多数情况下，能够治疗一种神经性疼痛亚型的物质往往无法——或至少不是必须的——治疗其他特定的疼痛亚型。
所以，本发明要解决的根本问题就是找到治疗神经性疼痛(在这里就是指的中枢神经源性神经疼痛)的新途径。
有鉴于此，本发明的主要目标是用一种钠离子通道阻滞剂和/或其一种衍生物生产治疗中枢神经源性神经痛的药物。所用的钠离子通道阻滞剂形式可选的是其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。
研究发现TTX对中枢神经源性神经痛具有惊人的同时也是非常高的作用强度。
在本申请中提到的术语“钠离子通道阻滞剂”定义为特异结合并特别抑制钠离子通道一种化合物，钠通道分为TTX-耐受型或TTX-敏感型。“TTX-耐受”和“TTX-敏感”之间的区别是指TTX结合牢固程度的差异，TTX耐受型通道的结合常数在Hunter等[CurrentOpinion in CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中有所提及，在此作为参考文献引述，而TTX敏感型通道的结合常数也在Hunter等[Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 1(1)，1999]以及Clare等[DDT，5(11)，2000，506-520]的文章中述及。因此优选的钠离子通道阻滞剂与钠通道结合的IC50应小于200□M，更优选的是小于100□M或IC50为2□M。上述的抑制是指因上述钠通道活化而引起的对其任何下游效应的抑制或改变。更优选的是，本发明中所述的“钠离子通道阻滞剂”是指与钠通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型钠通道)的α亚基结合的化合物。更优选的是，本发明中所述的“钠离子通道阻滞剂”是指与钠通道(尤其是TTX-耐受型或TTX-敏感型钠通道)α亚基的SS1或SS2结构域结合的化合物。本发明中所用的钠通道阻滞剂优选的是河豚毒素和石房蛤毒素，两者均特异性阻断所述的钠通道。
在本申请中用到的术语“类似物”此处的定义是指一种化合物，它是另一种化合物的衍生物并具有与那种化合物相似的生物化学活性。TTX和STX的“类似物”在钠通道α亚基上的结合位点与TTX和STX的结合位点相同。
在本申请中用到的术语“衍生物”此处的定义是指对一种化合物进行化学衍生化反应(比如取代或加上一个化学基团)以改变(出于药用目的)任何其物理化学性质(比如溶解性或生物利用度)所得到的化合物。衍生物包括所谓的药物前体，如一种活性化合物的酯和醚类衍生物，这些衍生物在对患者给药后可以产生活性化合物本身。
要得到一种已知活性化合物的药物前体，有一些众所周知的方法在熟悉相关专业技术的人员中都已了解，同时也可以在相关著作中找到，如Krogsgaard-Larsen等，Textbook ofDrugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月)。
本发明中涉及到的“中性形式”是指非离子形式，但同时也包括(在其等电点)荷电中性的形式(这意味着含有数量相等的正负电荷)尤其是两性离子。
根据本发明的精神，“盐”可以理解为包括本发明所涉及的活性化合物的任何形式，这种化合物可能以其离子态(甚至在溶液中)或带电状态存在，以及——如果适用的话——也可以与一种反荷离子(阳离子或阴离子)配对。还可以包括活性化合物与其他分子和离子的复合物，尤其是通过离子间相互作用而形成的复合物。这种盐类优选的例子包括醋酸盐、单-三氟乙酸盐、乙酸乙酯盐、柠檬酸盐、甲酸盐、苦味酸盐、氢溴酸盐、单氢溴酸盐，单盐酸盐或盐酸盐。
本文中所用的术语“生理适用性盐”应理解为是指本发明正文所涉及的至少一种化合物的可以生理耐受的一种“盐”(定义见上文)——尤其是针对用于人类和/或哺乳动物的情况。
本发明中所用的术语“溶剂化物”应理解为是指本发明所涉及的活性化合物的任一种形式，通过非共价结合的方式连接上另一种分子(最有可能是一种极性溶剂)，特别包括水合物以及醇化物，如甲醇化物。
本说明书正文中的术语“治疗”或“为了治疗”，根据本发明即意味着服用一种化合物或制剂以防止，改善或消除一种或多种与中枢神经源性神经痛相关的症状。此外，根据本发明术语“治疗”或“为了治疗”也包括中枢神经源性神经痛的对症治疗(尤其是针对中枢神经源性神经痛的某些亚型)，针对症状产生原因的对因治疗，防止或预防中枢神经源性神经性疼痛的症状(尤其是针对中枢神经源性神经痛的某些亚型)。
本发明正文中的术语“改善”可理解为对被治疗患者病情的改进——无论是主观地反映(患者自身的或他人对患者的感觉)还是客观地反映(测量指标)。
“神经性疼痛”由IASP定义为“由神经系统内的某种原发性损害或功能障碍而引发或导致的疼痛(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版社(2002)，210)”。同时本发明在此标题下还包括了“神经源性疼痛”这个术语(也可认为它与“神经性疼痛”为同义)，该术语被IASP定义为“由在中枢或中枢神经系统的一种原发性损害、功能障碍或暂时性紊乱而引发或导致的疼痛”。根据本发明对使用的“中枢神经源性”限制，显然所述药物的使用被限制在中枢神经系统导致或引发的疼痛。
根据本发明的精神，术语“中枢神经源性神经痛”可理解为由在中枢神经系统的一种原发性损害、功能障碍或暂时性紊乱而引发或导致的神经性疼痛，其中“中枢神经系统”此处是定义为涉及脑和脊髓在内的神经系统。典型的例子可在Abbadie C.，Trends Immunol.2005Oct；26(19)：529-34中找到。在外周和中枢神经源性疼痛之间关于症状/体征方面的相互影响/区别在Jensen等，Pain 102(2003)1-8和Klein等，Pain115(2005)227-233中进行了详细的讨论。
根据本发明的精神，高度优选使用的钠通道阻滞剂是从河豚毒素或任何其衍生物或类似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或类似物中选择，其形式可选的包括外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。
根据本发明的精神，另一种高度优选使用的钠离子通道阻滞剂是从河豚毒素中选择，其形式可选的包括外外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或以这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。
河豚毒素(在本专利申请正文中也用缩写TTX表示)，又称为Ti Qu Duo Xin，是一种在河豚鱼(Tetradontiae)中发现的生物碱。其化学名称为八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，9，7，10a-二甲桥-10aH-[1，3]二氧桥[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，分子式为C11H17N3O8，分子量为：319.27。它是一种有效的非蛋白类神经毒素并且还神经生物学和生理学研究中一种不可或缺的工具药物。河豚毒素(TTX)是一种海洋生物类有机毒素，主要存在于河豚的睾丸、卵巢、卵、肝脏、脾脏、眼球和血液中，同时也可在其他不同种类的动物，包括虾虎鱼、蝾螈、青蛙和蓝环章鱼，甚至海藻中找到。已经确知几种TTX的生产工艺。
通常从海洋生物中提取TTX(如：JP 270719 Goto和Takahashi)，但在专利US 6,552,191、US6,478,966、US 6,562,968或2002/0086997中还描述了其他许多种合成方法(包括本发明中所涉及的河豚毒素的制备方法)，在本文都作为参考文献引述。河豚毒素如WO02/22129中所述是一种公认的具有系统镇痛作用的化合物。有关TTX的各种描述，建议参考专门的文献，例如Tu Anthony(编写)的《天然毒素手册》一书，第3卷：海洋生物毒素和毒液，1988，185～210页，以及Kao(1966)在Pharmacol.Rev.杂志第18卷：997～1049页撰写的文章和其他一些参考资料。
较早的相关文献报道，根据Tahara的US1,058,643中所述，在日本市场上曾经销售一种含有1％TTX提取物的溶液剂用于诸如遗尿等病症的治疗(Iwakawa和Kimura，Archiv fuerExpehmentelle Pathologie und Pharmakologie(1922)，93，305-31)。与此同时，在上世纪30年代曾有人进行试验(Hsiang，Nai Shi；Manshu Igaku Zasshi(1939)，30，639-47(Germanabstr.179)探索TTX用于药物成瘾性的治疗。
正如中国专利CN1145225中所述，众所周知河豚毒素是一种可用作镇痛剂以及用于治疗药物成瘾性的化合物。WO02/22129描述TTX作为一种镇痛剂具有系统作用，包括对神经性疼痛具有作用。这里的神经性疼痛是作为可用TTX治疗疼痛的一个范例，是一个普遍性的提法，并不是指任何特定的神经性疼痛亚型，尤其并非针对中枢神经源性神经疼痛。
根据本发明的精神，短语“其(河豚毒素的)衍生物和类似物”的定义——采用US6,030,974(此处通过参考文献引述)的定义——为氨基全氢化喹唑啉类化合物，其分子量为C11H17N3O8。根据本发明的精神，“河豚毒素的衍生物和类似物”的另一个定义是指US5,846,975(此处通过参考文献引述)中的定义，即氨基氢化喹唑啉类化合物及其衍生物，包括从第3栏40行至第6栏40行中所述的物质。根据本发明的精神，特别定义的“河豚毒素的衍生物和类似物”包括但不限于脱水河豚毒素，河豚胺毒素，甲氧基河豚毒素，乙氧基河豚毒素，脱氧河豚毒素和河豚酸，6表-河豚毒素，11-脱氧河豚毒素以及半乳糖型TTX类似物(如4-表-TTX，6-表-TTX，11-脱氧-TTX，4-表-11-脱氧-TTX，TTX-8-O-半琥珀酸盐，chiriquitoxin，11-去甲-TTX-6(S)-醇，11-去甲-TTX-6(R)-醇，11-去甲-TTX-6，6-二醇，11-氧-TTX和TTX-11-羧酸)，内酯型TTX类似物(如6-表-TTX(内酯)，11-脱氧-TTX(内酯)，11-去甲-TTX-6(S)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6(R)-醇(内酯)，11-去甲-TTX-6，6-二醇(内酯)，5-脱氧-TTX，5，11-二脱氧-TTX，4-表-5，11-二脱氧-TTX，1-羟基-5，11-二脱氧-TTX，5，6，11-三脱氧-TTX和4-表-5，6，11-三脱氧-TTX)以及4，9-脱水型TTX类似物(如4，9-脱水-TTX，4，9-脱水-6-表-TTX，4，9-脱水-11-脱氧-TTX，4，9-脱水-TTX-8-O-半琥珀酸盐，4，9-脱水-TTX-11-O-半琥珀酸盐)。根据在小鼠中的生物测定结果，TTX典型类似物在小鼠中的毒性通常仅为TTX毒性的1/8～1/40。发现这些类似物能产生联合作用，并且不会互相抵触。TTX类似物包括从各种生物体中分离得到的新型TTX类似物，同时也包括部分或完全化学合成的产物(例如见，Yotsu，M.等，Agric.Biol.Chem.，53(3)：893-895(1989))。TTX类似物同TTX一样，都与钠通道α亚基的同一个位点结合。
根据美国专利第6,030,974号，“石房蛤毒素”或“STX”是指含有由两个胍单元融合在一起形成稳定氮杂缩酮键的四羟基嘌呤部分的化合物，其分子式为C10H17N7O4(分子量299.30)以及指它的衍生物，包括但不限于羟基石房蛤毒素和新石房蛤毒素。Bower等，NonproteinNeurotoxins，Clin.Toxicol.18(7)：813-863(1981)。
根据本发明的精神，关于此处所提到的所有疼痛类型都只局限于中枢神经源性神经痛。
根据本发明的精神，在高度优选的一项使用实施中，中枢神经源性神经痛是指中枢神经性疼痛或中枢神经源性疼痛。
根据IASP“中枢神经性疼痛”定义为“由在中枢神经系统中的原发损害或功能障碍而引发或导致的疼痛”，而“中枢神经源性疼痛”定义为“由在中枢神经系统中的原发损害、功能障碍或暂时性紊乱而引发或导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，213)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即触诱发痛。
根据IASP“触诱发痛”定义为“因通常不会激发疼痛的刺激而导致的疼痛”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，210)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即灼性神经痛。
根据IASP“灼性神经痛”定义为“在外伤性神经损害后出现的一种持续灼痛、触诱发痛和痛觉过度综合症，常常并发血管收缩和汗分泌神经功能障碍及后来的营养改变”(IASP，慢性疼痛分类，第2版，IASP出版社(2002)，210)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即痛觉过敏。
根据IASP“痛觉过敏”定义为“对一种通常为疼痛刺激的反应增强”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即感觉过敏。
根据IASP“感觉过敏”定义为“对排除感觉以外的刺激的敏感性增加”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，211)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即痛觉过度。
根据IASP“痛觉过度”定义为“一种疼痛综合症，表现为对刺激，尤其是某种反复刺激的异常疼痛反应，以及阈值的上升”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
IASP绘制了下表显示“触诱发痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”之间的差异(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，212)：
  触诱发痛   阈值降低   刺激和反应模式不同
  痛觉过敏   反应增强   刺激和反应率相同
  痛觉过度   阈值升高；反应增强   刺激和反应率可能相同或不同
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即神经痛。
根据IASP“神经痛”定义为“分布在一种神经或多种神经的疼痛”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即神经炎。
根据IASP“神经炎”定义为“一种神经或多种神经的炎症”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
根据本发明的精神，在另一项优选的使用实施中，中枢神经源性神经痛即神经病。
根据IASP“神经病”定义为“在神经发生的一种功能紊乱或病理改变：如果发生在一种称为单神经病，发生在几种神经则多发性单神经病，如果是播散性的和双向的，则称为多神经病”(IASP，慢性疼痛分类，第二版，IASP出版社(2002)，212)。
在人体治疗学中，钠离子通道阻滞剂的给药剂量通常在10～4000μg/天，特别是河豚毒素，其衍生物或其类似物，尤其是例如河豚毒素的给药剂量通常为10～4000μg/天或——假设为一天两次给药——每次给药剂量为5～2000μg，根据不同的给药途径，有时候优选的是每次给药剂量为250～1000μg，有时候优选的是每次给药剂量为25～50μg。
本发明中涉及的任何关于量的定义是指每种化合物各自单独的量而非任何组合物的总量，并且这些单独化合物是指纯度为≥97％的化合物。这就从另一方面排除了任何杂质含量＜3％的化合物会被提及、定义为或视为活性化合物。例如，这将意味着根据本发明的精神，某种含有0.5mg纯度为99％的河豚毒素和0.8％的脱水河豚毒素的制剂将被归类并定义为仅含有河豚毒素作为其活性成分。
根据本发明的精神，在本发明一项高度优选的使用实施中钠通道阻滞剂，特别是河豚毒素、其衍生物和/或其类似物的一种使用剂量为10μg/天～4mg/天。
在本发明一项高度优选的实施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其类似物是分离自生物来源，优选的是来自鱼类，特别优选的是河豚。
在本发明一项高度优选的实施中，所用的河豚毒素、其衍生物或其类似物是合成的。
根据本发明的精神，任何制剂或药物组成都含有活性成分(如，钠离子通道阻滞剂象TTX(河豚毒素)，其衍生物和/或其类似物)以及可选的至少一种辅料和/或添加剂和/或可选的另一种活性成分。
辅料和/或添加剂具体的可以是选自防腐剂、乳化剂和/或肠胃外药物传递的载体。根据所要应用的药物组合来选择这些辅料和/或添加剂及各它们的使用量。此处的范例特别包括肠胃外给药的静脉、皮下或肌内制剂，但这些制剂也有可能用于其他给药途径。最优选的途径一般是全身系统性的，在这里特指非局部作用性的制剂。不过表皮途径用药仍然是有可能的。
河豚毒素、其衍生物及其类似物的给药途径可包括肌内注射、静脉内注射、皮下注射、舌下含服、口腔粘贴、经皮贴剂、经口摄取、可植入渗透泵，胶原植入剂、气雾剂或栓剂等。
本发明中还特别包括对包括男性在内的，患有中枢神经源性神经痛的患者或哺乳动物的治疗方法，该法采用一种钠离子通道阻滞剂，如河豚毒素或石房蛤毒素和/或其类似物或衍生物的一种，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。同样优选的还有该治疗方法限制于河豚毒素，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。同样优选的还有该治疗方法限制于河豚毒素，以中性态或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，同时优选的是河豚毒素，其衍生物和/或其类似物的一种的用量为10μg/天～4mg/天，并且是分离自生物来源，优选的是来自鱼类，特别优选的是河豚，或者是合成得到的。
在以下部分用实施例和附图来叙述的药理学试验仅仅是举的例证，而不得以任何方式认为本发明只局限于这些应用。
附图：
附图1是针对实施例2的，附图2是针对实施例3的。
实施例：
实施例1：
一种注射用(im/iv)TTX溶液的处方示例
河豚毒素(TTX)(粉状材料)                                       15mg
0.5％稀醋酸                                                   1ml
醋酸-醋酸盐缓冲溶液(pH＝3-5)                                  50ml
注射用水c.s.p.，加至                                          1000ml
注射用TTX的给药剂量为每2ml 30μg。
实施例2：
神经性疼痛-大鼠眶下神经单侧手术
用戊巴比妥麻醉大鼠后，将大鼠的头部固定在一个立体定位框架内，沿头皮中线切开，暴露头骨和鼻骨。然后暴露右眶下神经的右眶下部分。眼眶的边缘由上颌骨、额骨、泪骨和颧骨形成，将其解剖分离，把眼眶内容物轻轻拨到一边以便接触框下神经。然后将后者在其眼框内最靠头侧部分分离出来，仅尾侧通向框下孔。用两根铬肠结扎线(5-0)在神经周围打上松结(间隔约2mm)(Vos B.P.，Strassman A.M.和Maciewitz R.J.(1994)，“大鼠眶下神经慢性压迫性损伤后三叉神经痛的行为学证据”(Behavioural evidence of trigeminalneuropathic pain following chronic constriction injury to rat′s infraorbital nerve.)J.Neurosci.14：2708-2723；以及Kayser V.，Aubel B.，Hamon M.和Bourgoin S.(2002)，“在大鼠三叉神经痛模型中的抗偏头痛5-HTIB/ID受体激动剂，舒马曲坦，佐米曲坦和双氢麦角胺减弱与疼痛相关的行为”(The antimigraine 5-HTIB/ID receptor agonists，sumatriptan，zolmitriptanand dihydroergotamine，attenuate pain-related behaviour in a rat model of trigeminal neuropathicpain.)Br.J.Pharmacol.137：1287-1297)。操作时应小心避免切断任何神经外膜循环。在假手术，大鼠仅被暴露右框下神经，但没有结扎。
在这些框下神经单侧结扎的大鼠中，通过经由von Frey细丝施加压力(Semmes-Weinstein monofilaments，Stoelting，Wood Dale，IL，USA)，测定触发防御性行为反应(迅速缩头；进攻；逃避反应)所必须的压力阈值来评价手术同侧颊髭区域对机械刺激的敏感性。对每条刺激细丝(相应的标示压力为0.217、0.445、0.745、0.976、2.35、4.19、6.00、7.37或12.5g)，连续进行三次刺激(间隔1秒)以确证反应的稳定性。在坐骨神经和框下神经结扎大鼠中，都是在手术前两天测定阈值，然后在14days后，当动物对机械和热刺激的高反应性完全出现后再测定(Vos et al.，1994)。
如果将手术同侧和对侧与结扎前的反应(即所测得的厌恶反应)比较，术后以(g)表示的反应阈值显著降低。用河豚毒素以3和6μg/kg的剂量皮下给药，其作用结果为对同侧的伤害感受阈值升高有强诱导作用(附图1)。而生理盐水组的伤害感受阈值则没有改变。
根据Vos方法得到的框下神经模型是神经性疼痛的一个很好的模型，对中枢神经源性疼痛表现出部分可预见性。特别是在这个模型中多数情况下还无法预见哪些化合物具有活性而哪些没有。
实施例3：
TTX对c-fos在脑部分布的影响
通过免疫组织化学测定TTX(2.5μg/kg，s.c.)对作为神经元活动标志的即刻早期基因c-Fos的表达的作用。TTX可增加在丘脑和下丘脑的室旁核以及在侧隔膜的c-Fos表达(图2)。
在10a.m.皮下注射剂量为2.5μg/kg的TTX。在TTX给药后90min用乌拉坦麻醉大鼠，并立刻经心脏灌注300ml生理盐水，然后灌注300ml 4％的多聚甲醛。灌注后，取出鼠脑并在4％多聚甲醛中后固定过夜。用Vibratome(Leica 1000M)切出代表所有脑和脑干区域的冠面切片(40μm)。将游离的漂片浸在含有0.3％H2O2的60％甲醇中30分钟以阻断内源性过氧化物酶的活性。在pH7.4的0.1M磷酸盐缓冲溶液(PBS)中漂洗脑片3×5和1×10分钟，然后在含有0.1％Triton X-100的PBS(PBS-Triton)中漂洗1×10分钟。将脑片在含有5％正常山羊血清的PBS-Triton液(PBS-Triton-NS)中预孵育1×30min。然后加入抗-c-Fos兔抗血清(Calbiochem，USA)，使最终稀释度达1∶5000，再在4℃孵育过夜。第二天，用PBS洗脑片(3×5和1×10min)并与山羊抗-兔二抗血清(Vector，USA)(使在PBS中稀释度达1∶200)一起孵育2小时。再用PBS漂洗脑片(3×5和1×10min)后与亲和素-生物素-过氧化物酶复合物(ABC试剂盒，Vector USA)一起孵育。之后用0.05M Tris-HCI(pH7.4)洗毕，将脑片用3，3′-二氨基联苯胺(Vector，USA)显色，然后贴片并用DPX(Aldrich，USA)盖片。用Leika DMLS显微镜以20×物镜观察计数。对每只动物，c-Fos染色的细胞数量都是从2-3片脑片得到的平均值。细胞计数由随机选出的两个人分别读取。
在整个脑部考查了TTX对c-Fos表达的作用。在考查的大部分区域，并未发现TTX治疗大鼠中的c-Fos免疫染色与对照组动物的有所差异。表1总结了TTX在PVN区(F(1，9)＝122,302，p＜0.001)，PVT区(F(1，9)＝14,100，p＜0.01)以及在侧隔膜区(F(1，9)＝36,413，p＜0.001)的作用。如附图2所示，在PVN区TTX显著增加了c-Fos的免疫标记。在PVT区以及侧隔膜区也观察到了类似的结果。
表1.TTX(2.5μg/kg)在不同的脑区对c-Fos表达的作用
  生理盐水   TTX   立体定位坐标
 下丘脑室旁(PVH)丘脑室旁(PVT)侧隔膜   114.0±29.163.8±6.118.4±3.8   703.2±42.1***142.4±18.3**66.2±6.5***   前囟点-1.3/-1.8前囟点-1.3/-1.8前囟点0.7/0.2
每个值都代表相应的从不同动物得到的5-6个数据的平均值±S.E.M。
相比较生理盐水组(**)表示P＜0.01，而(***)表示P＜0.001
除了上述结果之外，在实验中还发现TTX能够影响中枢神经系统的某些神经递质水平。
因此，上述实验所证明的TTX在脑部的明显活性，连同从框下神经模型实验中获得的结果，是支持TTX对中枢神经源性疼痛有活性作用强有力的证据。

Claims (17)

1.使用钠离子通道阻滞剂和/或一种其衍生物，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物，用于生产治疗中枢神经源性神经疼痛的药物。
2.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是中枢疼痛。
3.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是触诱发痛。
4.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是灼性神经痛。
5.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是痛觉过敏。
6.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是感觉过敏。
7.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是痛觉过度。
8.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是神经痛。
9.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经痛是神经炎。
10.根据权利要求1中的用途，其中的中枢神经源性神经疼痛是神经病。
11.根据权利要求1～10中的用途，定性为其中的钠离子通道阻滞剂选自河豚毒素或任何其衍生物或类似物和/或石房蛤毒素或任何其衍生物或类似物，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。
12.根据权利要求1～11中的用途，定性为其中的钠离子通道阻滞剂选自河豚毒素，可选的形式包括其外消旋体，纯立体异构体，尤其是对映异构体或非对映异构体或者这些立体异构体的混和物形式，尤其是对映异构体或非对映异构体以任一适当比例的组合；中性、酸性或碱性或盐的形式，尤其是适合生理应用的盐的形式，或以溶剂化物的形式，尤其是水合物。
13.根据权利要求1～12中的用途，定性为其中的钠离子通道阻滞剂，尤其是河豚毒素，其衍生物和/或一种其类似物的用量在10μg/天～4mg/天。
14.根据权利要求11～13中的用途，定性为其中所用的河豚毒素，其衍生物或其类似物是分离自生物来源，优选的是来自鱼类，特别是河豚。
15.根据权利要求11～13中的用途，定性为其中所用的河豚毒素，其衍生物或其类似物是合成的。
16.根据权利要求1～15中的用途，定性为其中所生产的药物是用于系统给药，尤其是肠胃外给药或口服。
17.根据权利要求1～15中的用途，定性为其中所生产的药物是用于局部给药。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106265676A (zh) * 2016-08-04 2017-01-04 悦康药业集团有限公司 一种河豚毒素复方制剂及其用途
CN115531300A (zh) * 2022-08-14 2022-12-30 中国人民解放军海军军医大学 河豚毒素注射型植入剂及其制备方法和用途

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1568999A (zh) 2003-07-14 2005-01-26 南宁枫叶药业有限公司 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂
EP1785427A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Syntesis of tetrodotoxin, its analogues and intermediates thereof
WO2007110220A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Wex Pharmaceuticals Inc. USE OF 4,9-ANHYDRO-TETRODOTOXIN FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO THE VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNEL α SUBUNIT NAV 1.6
EP1844783A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-17 Wex Pharmaceuticals, Inc Use of 4,9-anhydro-tetrodotoxin for the treatment of diseases related to the voltage-gated sodium channel - subunit Nav1.6
EP1844782A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-17 Wex Pharmaceuticals, Inc Use of 4,9-anhydro-tetrodotoxin for the treatment of diseases related to the voltage-gated sodium channel subunit Nav1.6
WO2007110221A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Wex Pharmaceuticals Inc. Use of sodium channel blockers for the treatment of neuropathic pain developing as a consequence of chemotherapy
CN102811722A (zh) * 2010-02-10 2012-12-05 菲特托克斯有限公司 用石房蛤毒素衍生物对触觉丧失进行的治疗
GB201602576D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Bergen Teknologioverforing As Process
EP4326282A1 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Wex Pharmaceuticals Inc. Tetrodotoxin liquid formulations

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
CN1284536C (zh) * 2000-09-18 2006-11-15 威克斯医药有限公司 河豚毒素或蛤蚌毒素及其类似物在制备用于全身镇痛的镇痛药中的应用
CN1236773C (zh) * 2000-11-22 2006-01-18 南宁枫叶药业有限公司 用于镇痛、麻醉或治疗药物依赖性的制剂
RU2223758C1 (ru) * 2002-05-24 2004-02-20 Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Способ лечения тригеминальной невралгии и нейропатии тройничного нерва в стадии обострения
DE10332486A1 (de) * 2003-07-16 2005-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ambroxol für die Behandlung akuter Schmerzen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106265676A (zh) * 2016-08-04 2017-01-04 悦康药业集团有限公司 一种河豚毒素复方制剂及其用途
CN106265676B (zh) * 2016-08-04 2019-07-09 悦康药业集团有限公司 一种河豚毒素复方制剂及其用途
CN115531300A (zh) * 2022-08-14 2022-12-30 中国人民解放军海军军医大学 河豚毒素注射型植入剂及其制备方法和用途

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