JP2007504139A - Mek阻害剤としてのn3アルキル化ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
[式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し;
R1、R2、R9、及びR10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、又はC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、
R3は、水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、(CH2)nC3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R”、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SR’、−S(O)R’、−SO2R’、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R’、R”、及びR”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており;
R3及びR4は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R”、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R’、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C6アルキルを表し;或いは
R4及びR5は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R”、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R’、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R6は、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R”、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR”、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R’、−NR’R’、−NR’C(O)OR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R7は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−SO2R3、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
Wは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−C(O)NR4OR3、−C(O)R4OR3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、及び−C(O)(ヘテロシクリル)から選択され、これらはそれぞれ、−NR3R4、−OR3、−R2、又は−NR3R4及び−OR3からそれぞれ独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、及びC2〜C10アルキニルからそれぞれ独立に選択された1〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R8は、水素、−SCF3、−Cl、−Br、−F、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR3R4、又はC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3、4、又は5であり;
jは、1又は2である]。
も提供する。
も提供する。
7−フルオロ−6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(11a)
ステップA:2,3,4−トリフルオロ−5−ニトロ−安息香酸2:3リットル容三つ口丸底フラスコに125mLのH2SO4を装入する。発煙硝酸(8.4mL、199ミリモル)を加え、混合物を穏やかに攪拌する。2,3,4−トリフルオロ安息香酸1(25g、142ミリモル)を90分間かけて5gずつ加える。暗褐色がかった黄色の溶液を60分間攪拌すると、反応が完了する。反応混合物を1リットルの氷:水混合物中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×600mL)での抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。この固体をヘキサンに懸濁させ、30分間攪拌し、その後これを濾過すると、純粋な所望の生成物29g(92%)が、灰色がかった黄色(off−yellow)の固体として得られる。MS APCI(−)m/z220(M−1)を検出。
7−フルオロ−6−フェニルアミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(27a)
ステップA:4−アミノ−3−フルオロ−5−ニトロ−2−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル26a:4−アミノ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル4(23.48g、101.1ミリモル)、実施例1ステップCの生成物をキシレン(125mL)に懸濁させ、アニリン(92mL、1011ミリモル)を加える。反応混合物をN2中かつ125℃で16時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却すると、溶液から固体が沈殿する。固体を濾過によって収集し、キシレン、次いでジエチルエーテルで洗浄する。純粋な所望の生成物である黄色の固体22.22g(72.78ミリモル)が回収される。減圧下で濾液を濃縮し、塩化メチレンに再び溶解させ、塩化メチレンを溶離液としながら、シリカゲル充填物を通してフラッシュする。減圧下で所望の画分を濃縮して、褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物である黄色の固体5.47g(17.91ミリモル)が得られる。生成物の収量は合わせて27.69g(90%)である。MS APCI(−)m/z304(M−1)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8b)
ステップA:6−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル28a:7−フルオロ−6−フェニルアミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル27a(4.99g、17.51ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(275mL)に溶解させる。N−ブロモスクシンイミド(3.15g、17.70ミリモル)を固体として加え、反応混合物をN2中かつ室温で攪拌する。30分後、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させる。次いで、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機層を合わせて水で3回、ブラインで1回洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物6.38g(100%)が黄褐色の固体として得られる。MS ESI(+)m/z364、366(M+Brパターン)を検出。
6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8c)
7−フルオロ−6−フェニルアミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル27a(1.00g、3.51ミリモル)を、N2中で1:1のテトラヒドロフラン/メタノール(20mL)に懸濁させ、−78℃に冷却する。TsOH・H2O(3.00g、10.50ミリモル)を加えた後、N−クロロスクシンイミド(0.95g、7.08ミリモル)を加える。10分後、反応混合物を0℃に温めて溶液を得、次いで30分後に室温に温める。16時間攪拌した後、反応が完了する。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。得られる固体残渣を塩化メチレンで摩砕して、白色の固体を得、これを濾過によって収集すると、純粋な所望の生成物1.05g(85%)が得られる。MS ESI(+)m/z355、357(M+Clパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8d)
ステップA:4−アミノ−3−フルオロ−2−(2−フルオロ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル5b:4−アミノ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル4(1.50g、6.46ミリモル)をキシレン(7.5mL)に懸濁させ、2−フルオロ−フェニルアミン(6.24mL、64.6ミリモル)を加える。反応混合物をN2中かつ140℃で攪拌する。6日間攪拌した後、反応が完了する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、塩化メチレン(1L)を溶離液としながらシリカゲル充填物を通して濾過して、橙色の濾液を得る。濾液を濃縮して乾燥させ、次いでジエチルエーテルで摩砕して、明黄色の固体を得る。摩砕を繰り返す。黄色の固体を収集すると、純粋な所望の生成物1.08g(52%)が得られる。MS APCI(−)m/z322(M−1)を検出。
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8e)
N−ブロモスクシンイミドの代わりにN−クロロスクシンイミドを使用することを除き、臭素化についてすでに述べた手順によって、7−フルオロ−6−o−トリルアミノ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル7aを変換すると、所望の生成物が得られる。MS ESI(+)m/z334、336(M+、Clパターン)を検出。
7−フルオロ−6−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(8f)
ステップA.4−アミノ−3−フルオロ−2−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル12a:4−アミノ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル4(0.50g、2.15ミリモル)をキシレン(3mL)に懸濁させ、2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(1.00g、5.23ミリモル)を加える。反応混合物をN2中かつ140℃で攪拌する。7日間攪拌した後、反応液が出発材料と生成物の混合物になる。反応混合物を室温に冷却する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジエチルエーテル及びHClの10%水溶液を加え、各層を分離する。水相を、3分割したジエチルエーテルでの抽出にかける。ジエチルエーテル層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し直し、塩化メチレンを溶離液としながらシリカゲル充填物を通してフラッシュする。濾液を減圧下で濃縮して、明黄色の固体を得る。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をFCC(100%の塩化メチレンを溶離液とする)によってさらに精製すると、所望の純粋な生成物0.39g(45%)が黄色の固体として得られる。MS APCI(−)m/z402(M−1)を検出。
ヒドロキシルアミンの調製
本発明の化合物を合成するのに有用なヒドロキシルアミンは、以下のように調製することができる。
ステップA:2−(2−メトキシ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオン:2−メトキシエタノール(5.0mL、63ミリモル)、PPh3(17g、63ミリモル)、及びN−ヒドロキシフタルイミド(10g、62ミリモル)をTHF(170mL)に混ぜた混合物に、DEAD(10mL、63ミリモル)を加える。得られる橙色の溶液を室温で16時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、固体を濾過し、CHCl3で洗浄する。濾液を再度濃縮し、固体を濾過し、CHCl3で洗浄する。沈殿が形成されなくなるまでこの手順を繰り返す。最後の黄味がかった固体をEtOHから再結晶化すると、所望の生成物(7.7g、55%)が得られる。
O−(3−フェニルスルファニル−プロピル)−ヒドロキシルアミンは、PhSCH2CH2CH2BrとN−ヒドロキシフタルイミドから、特許の手順WO00/18790によって調製し、次いで上述の手順によって脱保護し、精製せずにそのまま使用する。
O−(3−ベンゼンスルホニル−プロピル)−ヒドロキシルアミンは、上記イソインドール−1,3−ジオンから、これをオキソンで酸化させた後、上述のように脱保護を行って調製し、フラッシュクロマトグラフィー(100%CH2Cl2からCH2Cl2中2%MeOH)によって精製する。
ステップA:O−(2−ブロモ−エチル)−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩:2−(2−ブロモ−エトキシ)−イソインドール−1,3−ジオンを、1,2−ジブロモエタンとN−ヒドロキシフタルイミドから、WO00/18790に記載されているとおりに調製し、次いでJ.Org.Chem.1963年、第28巻、1604ページの手順を踏んで、所望の生成物を得る。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(11b)
ステップA:4−アミノ−2−(2−クロロ−フェニルアミノ)−3−フルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル5b:4−アミノ−2,3−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸メチルエステル4(2.00g、8.62ミリモル)をキシレン(15mL)に懸濁させ、2−クロロアニリン(9.06mL、86.15ミリモル)を加える。窒素雰囲気中で反応混合物を140℃に加熱する。6日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。反応混合物を水、HClの10%溶液、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物をジエチルエーテルで2回摩砕すると、純粋な所望の生成物0.35g(12%)が、褐色がかった固体として得られる。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(29c)
ステップA.6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル9a及び6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8b(150mg、0.38ミリモル)、ヨードメタン(28μL、0.45ミリモル)、及び炭酸カリウム(78mg、0.56ミリモル)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を75℃で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。フラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1の塩化メチレン/酢酸エチル)にかけると、移動性のより大きい6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル9a 56mg(36%)が、白色の固体として得られる。19F NMR(376MHz、CD3OD)−133.5(s)。MS APCI(+)m/z412、414(M+、Brパターン)を検出。54mg(35%)の6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステルも白色固体として単離される。19F NMR(376MHz、CD3OD)−139.9(s)。MS APCI(+)m/z412、414(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド(29hhh)
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸アリルオキシ−アミド29tt(20mg、0.04ミリモル)を0.50mLの4:1のテトラヒドロフラン/水中に溶かした溶液に、OsO4(41μL、0.054Mのt−BuOH溶液、0.002ミリモル)を加えた後、NMO(7mg、0.06ミリモル)を加える。この溶液を室温で8時間攪拌し、その後、HPLC分析によって完全に生成物に変換されたことがわかった。次いで、溶液をNaHSO3と共に攪拌し、酢酸エチルで希釈する。有機相を乾燥させる(Na2SO4)。FCC(DCM−>20:1のDCM/MeOH)によって精製すると、所望の生成物16mgがオフホワイトの固体として得られる。MS ESI(+)m/z487、489(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(3,4−ジヒドロキシ−ブトキシ)−アミド(29iii)
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ブタ−3−エニルオキシ−アミド29uuには、実施例12に記載のジヒドロキシル化方法を使用する。MS APCI(+)m/z501、503(M+Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エトキシ)−アミドTFA塩(29jjj)
(2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチル)−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル29wwから、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸の脱保護を行って調製する。MS APCI(+)m/z470、472(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(11o)
ステップA:6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−ペンタ−4−エニル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル9b:窒素雰囲気中で、7−フルオロ−6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8a(0.915g、2.419ミリモル)をDMF(18mL)に懸濁させる。ブロモペンテン(0.430mL、3.629ミリモル)及びK2CO3(0.502g、3.629ミリモル)を加え、反応混合物を80℃に温める。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、1:1の酢酸エチル:ジエチルエーテル100mL中に注ぐ。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。N3アルキル化及びN1アルキル化型の各生成物を、20:1の塩化メチレン:酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離する。クロマトグラフィーによる分離を2回実施して、異性体の完全な分離を実現する。Rfの高い生成物がN3生成物9bであり、Rfの低い生成物がN1生成物である。N3生成物9bの回収量は、0.415g(38%)である。LC/MS ESI(+)m/z448、446(M+1 Brパターン)を検出。N1生成物の回収量は、0.486g(45%)である。LC/MS ESI(+)m/z448、446(M+1 Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−ブチル]−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(18cc)
6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(4−チオモルホリン−4−イル−ブチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド181(8mg、0.014ミリモル)を1:1:1の水/アセトン/MeOH(1mL)に溶かした溶液に、NMO(1.6mg、0.014ミリモル)及び四塩化オスミウム(250μL、0.054Mのt−BuOH溶液、0.014ミリモル)を加える。24時間攪拌した後、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウムで希釈し、10分間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。溶液をブライン(2回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、灰色の固体を得る。FCC(10:1のジクロロメタン/メタノール)にかけると、所望の生成物6mg(71%)がオフホワイトの固体として得られる。MS ESI(+)m/z622、624(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ブチル]−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(18dd)
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−3−(4−クロロ−ブチル)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド18ee(10mg、0.018ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(14mg、0.092ミリモル)、及び1−メチル−ピペラジン(10μL、0.092ミリモル)の溶液を、85℃で3時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄し、炭酸カリウムの飽和水溶液で2回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して黄色の油にする。フラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のジクロロメタン/メタノール、メタノール、20:1のメタノール/トリエチルアミンの順)にかけると、純粋な生成物(8mg、72%)がオフホワイトの泡として得られる。MS ESI(+)m/z607、609(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−オキサゾール−5−イルメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(18ggg)
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−オキソ−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(0.020g、0.046ミリモル)をメタノール(2mL)に溶解させる。炭酸カリウム(0.013g、0.093ミリモル)及び1−イソシアノメタンスルホニル−4−メチル−ベンゼン(0.010g、0.051ミリモル)を加える。反応混合物をN2中で還流させながら16時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、分液漏斗に注ぎ、水及びブラインで洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルでの抽出(2回)にかける。酢酸エチル層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。得られる固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1の塩化メチレン:メタノールを溶離液とする)によって精製すると、所望の生成物0.011g(50%)が得られる。MS APCI(+)m/z470、472(M+、Clパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(3−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(18hhh)
ステップA:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−3−(2−t−ブトキシカルボニル−エチル)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル:N2中で、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8b(0.50g、1.25ミリモル)をDMF(8mL)に溶解させ、K2CO3(0.26g、1.88ミリモル)を加えた後、アクリル酸t−ブチル(1.84mL、12.54ミリモル)を加える。反応混合物を攪拌しながら90℃に加熱する。4時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水(3回)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮する。19:1の塩化メチレン:酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物0.41g(62%)が得られる。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(11p)
ステップA:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル11q:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8b(0.25g、0.63ミリモル)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させる。2−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン(0.34g、1.88ミリモル)及び炭酸カリウム(0.26g、1.88ミリモル)を加え、反応混合物を、N2中かつ60℃で12時間攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。得られる固体をジエチルエーテルで摩砕すると、淡黄色の固体(NMRによるとN3位置異性体)と、黄色の濾液(NMRによるとN1及びN3位置異性体の混合物)が得られる。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄すると、純粋な所望のN3位置異性体生成物0.12g(37%)が淡黄色の固体として得られる。MS ESI(+)m/z496、498(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(11bb)
ステップA:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル11cc:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8b(1.55g、3.89ミリモル)を、N2中で15mLのDMFに溶解させる。K2CO3(0.70g、5.06ミリモル)を加えた後、メチルビニルスルホン(0.41mL、4.67ミリモル)を加える。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。各層を分離し、有機層を水(3回)及びブラインで洗浄する。水性の洗液を合わせて酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させることによる精製を数回繰り返すと、純粋な所望の生成物1.16g(59%)が黄色の固体として得られる。MS APCI(+)m/z506、504(M+Brパターン)及び400、398(M−メチルエチルスルホンBrパターン)。
[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン(24a)
ステップA:6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド20a:6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8a(0.051g、0.135ミリモル)をEtOH(5mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(0.118g、2.023ミリモル)を加える。反応混合物を還流させながら16時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、97:3の酢酸エチル:MeOHを溶離液とするFCCによって精製すると、純粋な所望の生成物0.041g(81%)が得られる。LC/MS ESI(+)m/z378、380(M+Brパターン)を検出。
[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミン(24b)
[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミン24bは、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8eから出発して、実施例31に記載のとおりに調製する。LC/MS ESI(+)m/z359、361(M+Clパターン)を検出。
[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミン(24c)
[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミン24cは、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8bから出発して、実施例31に記載のとおりに調製する。MS APCI(+)m/z425、423(M+Brパターン)及びMS APCI(−)m/z423、421(M−Brパターン)を検出。
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド(20b)
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド20bは、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8eから、実施例31ステップAに記載のとおりに調製する。LC/MS ESI(+)m/z334、336(M+Clパターン)を検出。
5−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オール(22a)
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド20b(0.050g、0.150ミリモル)をPhMe(2mL)に懸濁させ、ホスゲンの20%PhMe溶液(0.24mL、0.45ミリモル)を加える。反応混合物をN2中で還流させながら1時間攪拌し、次いで室温に冷却する。THFと10%HClの1:1混合物(20mL)を加えて反応混合物を失活させる。各層を分離し、水層をTHF(3回)での抽出にかける。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望の生成物54mg(99%)が黄色の固体として得られる。LC/MS ESI(+)m/z360、362(M+Clパターン)を検出。
(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−(4−フルオロ−6−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン(21a)
6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド20b(0.048g、0.144ミリモル)を3mLの無水EtOHに懸濁させ、HC(OEt)3(0.60mL、3.54ミリモル)を加えた後、触媒のpTsOH・H2Oを加える。反応混合物をN2中で加熱還流する。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー(97:3の酢酸エチル:MeOH)によって精製すると、所望の生成物36mg(73%)が明黄色の固体として得られる。LC/MS ESI(+)m/z344、346(M+Clパターン)を検出。
5−[6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−[1,3,4]オキサジアゾール−2−チオール(23a)
N2中で、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸ヒドラジド20b(0.050g、0.150ミリモル)を3mLの無水EtOHに懸濁させ、0℃に冷却する。CS2(26mg、0.346ミリモル)を加えた後、粉末KOH(8mg、0.150ミリモル)を加える。0℃で30分間攪拌した後、反応混合物を加熱還流する。3.5時間後、水を加えて反応混合物を失活させた後、酢酸エチル及び1N HClを加える。各層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体として得られる。LC/MS ESI(+)m/z376、378(M+Clパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルアミド(11oo)
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸10c(0.029g、0.076ミリモル)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.1mL)に溶解させる。HOBT(0.016g、0.10ミリモル)、トリエチルアミン(0.028mL、0.20ミリモル)、メチルアミン(0.059mL、0.12ミリモル、2Mのテトラヒドロフラン溶液)、及びEDCI(0.019g、0.10ミリモル)を、反応混合物に室温で順次加える。溶液をN2中かつ室温で16時間攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。酢酸エチル層を、NH4Cl飽和水溶液(2回)、ブライン(1回)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2回)、水(1回)、及びブライン(1回)で順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮する。得られる固体をFCC(19:1の塩化メチレン:メタノールを溶離液とする)によって精製すると、純粋な所望の生成物0.013g(42%)が得られる。MS APCI(+)m/z397、399(M+、Brパターン)を検出。
次の化合物は、上記実施例38に記載のものと類似の方法を使用して、適切なカルボン酸とアミンを使用することによって調製する。2個のアミン官能基を含む場合では、結合反応の際に適切なモノBocで保護されたアミンを使用し、最終ステップの際に標準のTFA脱保護条件下で後からBoc基を除去する。
[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノール(10e)
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル8b(1.06g、2.65ミリモル)をテトラヒドロフラン(25mL)に懸濁させ、−78℃に冷却する。反応混合物に、水素化リチウムアルミニウム(8.03mL、8.03ミリモル、1Mのテトラヒドロフラン溶液)を滴下する。−78℃で10分間攪拌した後、反応混合物を0℃に温め、均質な溶液にする。反応混合物を0℃で5分間攪拌し、次いで再び−78℃に冷却する。MeOHを用いて反応混合物を失活させ、ロッシェル塩で希釈し、室温に温め、1時間攪拌する。次いで、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水相を酢酸エチルでの抽出にかける。酢酸エチル層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物0.98g(100%)が淡黄色の固体として得られる。MS ESI(+)m/z370、372(M+、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド(10f)
[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノール10e(0.96g、2.58ミリモル)をテトラヒドロフラン/アセトン(1:1、15mL)中に溶解させ、MnO2(2.24g、25.8ミリモル)を加える。反応混合物をN2中かつ50℃で10時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、塩化メチレン/メタノール(10:1、1L)で溶離する。減圧下で濾液を濃縮して、体積を少なくし、次いで、Acrodiscシリンジフィルターで濾過して、シリカゲルを通過した少量のMnO2を除去する。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1の塩化メチレン:メタノールを溶離液とする)によって精製すると、純粋な所望の生成物0.81g(85%)が明黄色の固体として得られる。MS ESI(+)m/z368、370(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン(10g)
ステップA:1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシメトキシ−エタノール10i:トリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナン(864mg、2.37ミリモル、J.Org.Chem.1988年、第53巻、4131ページに報告されている手順によって調製)の−78℃のTHF(8mL)溶液に、n−BuLi(0.94mL、2.35ミリモル、2.5Mのヘキサン溶液)を加える。3分間攪拌した後、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10h(59mg、0.15ミリモル)のTHF(2mL)溶液を−78℃で加える。−78℃で40分間攪拌した後、反応液を、−78℃のNH4Cl飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、EtOAcで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1.5%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(45mg、64%)が得られる。MS APCI(+)m/z458、460(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン(10k)
ステップA:1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシメトキシ−エタノール10l:実施例42ステップAに記載の手順に従って、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10fをトリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナンで処理すると、化合物10lが得られる。MS APCl(+)m/z444、446(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−エトキシ−エタノン(10n)
ステップA:1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−エトキシ−エタノール10o:リチオメチルエチルエーテルのTHF(6mL)溶液(4,4’−ジ−t−ブチルビフェニル(585mg、2.20ミリモル)、Li(18mg、2.59ミリモル)、及びEtOCH2Cl(0.20mL、2.05ミリモル)から、Tetrahedron1996年、第52巻、1643ページに報告されている手順によって調製)に、−78℃で、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10f(29mg、0.080ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加える。得られる溶液を1時間攪拌し、次いで、−78℃のNH4Cl飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、EtOAcでの抽出にかける。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(100%CH2Cl2からCH2Cl2中3%〜5%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(15mg、44%)が得られる。MS APCI(+)m/z428、430(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−エタノン(10p)
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−エタノン10pは、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10fとリチオメチルメチルエーテルから、実施例44に記載の手順によって調製する。MS APCI(+)m/z412、414(M+、Brパターン)を検出。
2−ベンジルオキシ−1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−エタノン(10q)
ステップA:2−ベンジルオキシ−1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−エタノール10r:ベンジルオキシメチルリチウムのTHF溶液(2mL、n−Bu3SnCH2OBn(505mg、1.23ミリモル)とn−BuLi(0.49mL、1.22ミリモル、2.5Mのヘキサン溶液)とから、J.Am.Chem.Soc.1978年、第100巻、1481ページに報告されている手順によって調製)に、−78℃で、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10f(51mg、0.14ミリモル)のTHF(3mL)溶液を加える。得られる溶液を−78℃で1時間攪拌する。反応液を、NH4Clの飽和水溶液を用いて失活させ、EtOAcでの抽出にかける。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(100%CH2Cl2からCH2Cl2中3%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(46mg、68%)が得られる。MS APCI(+)m/z490、492(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニル−エタノン(10s)
ステップA:1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニル−エタノール10t:メチルスルホン(65mg、0.68ミリモル)のTHF(1.5mL)溶液に、−78℃でn−BuLiの溶液(0.27mL、0.68ミリモル、2.5Mのヘキサン溶液)を加える。5分間攪拌した後、HMPA(0.1mL)を加える。さらに10分間攪拌した後、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10f(26mg、0.069ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加える。得られる溶液を−78℃で1.5時間攪拌する。反応液を、NH4Clの飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、EtOAcで希釈する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%MeOH)によって精製して、粗製の所望の生成物(31mg、96%)を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用する。MS APCI(+)m/z462、464(M+、Brパターン)を検出。
標題化合物は、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有するNaHCO3の飽和水溶液で処理しないことを除き、実施例42ステップBに記載の手順によって、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メタンスルホニル−エタノール10tから調製する。MS APCI(+)m/z460、462(M+、Brパターン)を検出。
1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−エタン−1,2−ジオール(10u)
ステップA:1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−(イソプロポキシ−ジメチル−シラニル)−エタノール10v:Mgとクロロメチルジメチルイソプロポキシシランから調製したグリニャール試薬(Org.Synth.1992年、第69巻、96ページ)[4.4mL、3.26ミリモル、0.74M溶液(純度90%ベース)]のTHF溶液に、−78℃で、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10f(200mg、0.54ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加える。−78℃で1時間攪拌した後、反応液を、NH4Clの飽和水溶液を用いて失活させ、EtOAcでの抽出にかける。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用する。
[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−ピリジン−2−イル−メタノール(10w)
2−ブロモピリジン(0.10mL、1.04ミリモル)の−78℃のTHF(3mL)溶液に、n−BuLi(0.39mL、0.98ミリモル、2.5Mのヘキサン溶液)を加える。−78℃で10分間攪拌した後、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10h(25mg、0.064ミリモル)のTHF(1mL)溶液を加える。得られる反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、NH4Clの飽和水溶液で失活させ、EtOAcでの抽出にかける。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中2.5%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(18mg、62%)が得られる。MS APCI(+)m/z461、463(M+、Brパターン)を検出。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(4−フルオロ−6−オキサゾール−5−イル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−アミン(10x)
ステップA:[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−メタノール10y:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル11cc(0.300g、0.594ミリモル)を、N2中で、EtOH(6mL)とTHF(4mL)の混合物中に懸濁させる。NaBH4(0.112g、2.97ミリモル)を加える。約4日間攪拌した後、反応混合物のpHが7になるまでAcOHを加えて、反応混合物を失活させる。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルと水とに分配する。各層を分離し、有機層を水(3回)、ブラインで洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。減圧下で有機層を濃縮していくと、白色の沈殿が生成し、これを濾過によって収集すると、純粋な所望の生成物0.225g(79%)が得られる。LC/MS ESI(+)m/z478、476(M+Brパターン)を検出。
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−[4−フルオロ−6−(3H−イミダゾール−4−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−アミン(10aa)
ステップA:(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−{4−フルオロ−1−(2−メタンスルホニル−エチル)−6−[4−(トルエン−4−スルホニル)−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−5−イル]−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル}−アミン10bb:6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(2−メタンスルホニル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルバルデヒド10z(0.050g、0.107ミリモル)を、N2中でEtOH(0.5mL)に懸濁させ、トシルメチルイソシアニド(0.020g、0.105ミリモル)を加えた後、触媒のNaCN(約1mg)を加える。2時間後、溶解性を促進するために2mLのTHFを加える。室温で16時間攪拌した後、別の当量のトシルメチルイソシアニド(0.020g、0.105ミリモル)を加える。8時間後、減圧下で反応混合物を濃縮し、次の反応で使用する。LC/MS ESI(+)m/z671、669(M+Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−クロロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(10cc)
ステップA:3−クロロ−2,4−ジフルオロ−5−ニトロ−安息香酸2a:濃H2SO4(16mL)と発煙硝酸(0.85mL、20.3ミリモル)の攪拌した溶液に、3−クロロ−2,4−ジフルオロ−安息香酸1a(3.00g、15.6ミリモル)を加える。3時間後、沈殿が生成する。黄色のスラリーを氷水(100mL)中に注ぐ。水性の混合物をジエチルエーテル(3回)での抽出にかける。有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物3.50g(95%)が淡黄色の固体として得られる。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(10hh)
上記化合物は、ステップIが省かれることを除き、実施例52と同様に調製する。MS APCI(−)m/z457、461(M−、Brパターン)を検出。
6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド(10ii)
ステップA:4,5−ジアミノ−3−フルオロ−2−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル6c:4−アミノ−3−フルオロ−5−ニトロ−2−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル26a(11.44g、37.48ミリモル)をエタノール(400mL)に懸濁させ、ギ酸アンモニウム(11.80g、187.0ミリモル)及び20%Pd(OH)2/C(10.00g、18.79ミリモル)を加える。反応混合物をN2中かつ95℃で30分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、エタノールですすぐ。減圧下で濾液を濃縮すると、純粋な所望の生成物9.63g(93%)が赤紫色の固体として得られる。MS ESI(+)m/z276(M+1)を検出。
6−(4−シアノ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド(11yy)
ステップA:7−フルオロ−6−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル10jj:窒素雰囲気中で、7−フルオロ−6−o−トリルアミノ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル7a(1.47g、4.92ミリモル)を、1:1のTHF:MeOH混合物(44mL)中に懸濁させ、−78℃に冷却する。NIS(1.66g、7.39ミリモル)のTHF(2mL)溶液を加えた後、TsOH・H2O(1.87g、9.84ミリモル)のMeOH(2mL)溶液を加える。30分後、反応混合物を0℃に温め、1mLの塩化メチレンを加える。反応液を攪拌しながら16時間かけてゆっくりと室温に温める。Na2S2O4の10%溶液を加えて反応混合物を失活させる。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮する。回収した固体をMeOHで摩砕すると、純粋な所望の生成物1.45g(69%)が得られる。MS ESI(+)m/z426(M+l)を検出。MS ESI(−)m/z424(M−1)を検出。
6−(4−エチニル−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド11aaa
ステップA:7−フルオロ−6−(2−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド11bbb:7−フルオロ−6−(4−ヨード−2−メチル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド11ccc(0.025g、0.052ミリモル)を1:1のアセトニトリル/トリエチルアミン(0.50mL)に溶解させる。エチニルトリメチルシラン(0.013mL、0.092ミリモル)、Pd(PPh3)2Cl2(0.004g、0.006ミリモル)、及びCuI(0.002g、0.011ミリモル)を順次加え、反応混合物をN2中かつ60℃で1時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をFCC(20:1の塩化メチレン:メタノールを溶離液とする)によって精製すると、所望の生成物0.020g(87%)が得られる。
リン酸モノ−(2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチル)エステル(29nnn)
3.000gの6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、660mgのテトラゾール、及び2.80mLのジtert−ブチルジイソプロピル−ホスホルアミダイトを、乾燥N2雰囲気中で30mLの無水DMFに溶解/懸濁させた。反応混合物を約3時間攪拌し、その後反応液を−78℃に冷却し、70%のtert−ブチル過酸化水素2.50mLを加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応液をゆっくりと室温に温め、一晩反応させた。次いで、反応液をエチルエーテル/酢酸エチル(5:1)溶液と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層を蓄え、10%の硫酸ナトリウム水溶液、水(3回)、最後にブラインで順次洗浄した。得られる有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を乾燥N2雰囲気中で45mLのTFA/DCM(2:1)溶液に溶解させた。反応液を室温で約2時間攪拌し、その後これを真空中で濃縮し、得られる残渣をメタノール中で約1時間攪拌した。オフホワイトの固体を吸引濾過によって収集し、メタノール、続いてエチルエーテルで洗浄し、次いで風乾して、2.717gの所望の生成物を得た。
2−アミノ−3−メチル酪酸2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチルエステル塩酸塩(29ooo)
ステップA:2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル酪酸2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチルエステルの調製:6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド(3g、6.555ミリモル)、BOC−L−バリン(1.710g、7.866ミリモル)、HOBT・H2O(1.004g、6.555ミリモル)、及びTEA(0.929g、9.177ミリモル)を500mLのRBF中に混ぜた混合物に、磁気攪拌子及び窒素ラインを用いながらジメチルアセトアミド(30mL)を加えた。5分後、その褐色のRBF溶液500mLにEDCl(1.759g、9.177ミリモル)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、機械的に攪拌しながら210mLの脱イオン水にゆっくりと加えた。白色のスラリーを1時間攪拌し、中型ガラス漏斗で濾過した。ケーキを約100mLの水で洗浄し、10〜15分間かけてケーキから空気を抜いた。ケーキにt−ブチルメチルエーテル(70mL)を加え、ヘらで攪拌した。真空濾過を続けた。50℃の真空中で固体を乾燥させて、望ましくない異性体を80%含有する2gの生成物を得た。t−ブチルメチルエーテル層を濃縮して、異性体混合物を含む所望の生成物を豊富に含む泡(2.18g)にした。
(S)−リン酸モノ−(2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロピラン−2ーイルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチル)エステル(29ppp)
401.2mgの(S)−6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシエトキシ)−アミド、78.6mgのテトラゾール、及び320μLのジtert−ブチルジイソプロピル−ホスホルアミダイトを、乾燥N2雰囲気中で3mLの無水DMFに溶解/懸濁させた。反応混合物を約4時間攪拌し、その後反応液を0℃に冷却し、70%のtert−ブチル過酸化水素300μLを加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応液をゆっくりと室温に温め、2.5時間反応させた。次いで、10mLの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を失活させた。得られる溶液を、エチルエーテル/酢酸エチル(10:1)溶液と飽和NaHCO3水溶液とに分配した。有機層を蓄え、水(3回)、次いでブラインで順次洗浄した。得られる有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を、2:1の酢酸エチル/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製して、295.3mgのリン酸モノ−(2−{[6−(4−ブロモ−2−クロロフェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニル]−アミノオキシ}−エチル)エステルジt−ブチルエステルを得、次いでこれを、乾燥N2雰囲気中で5mLのTFA及び3mLのジクロロメタンの溶液に溶解させた。反応液を室温で約2時間攪拌し、その後これを真空中で濃縮した。得られる残渣をメタノールに溶かし、濃縮し直した(2回)。得られる残渣をメタノール中で約1時間攪拌した。白色の固体を吸引濾過によって収集し、メタノールに続いてエチルエーテルで洗浄し、次いで風乾して、188.6mgの所望の生成物を得た。
Claims (13)
- 次式の化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ、
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
[式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し;
R1、R9、及びR10は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、
R3は、水素、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、リン酸、アミノ酸残基、ポリペプチド、ヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、ホスホリルオキシメチルオキシカルボニル、ホスホンアミド、−NR’SO2R””’、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SR’、−S(O)R””、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており、或いは
R3及びR4は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”,−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R’、R”、及びR”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており;
R””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており;或いは
R’、R”、R”’、又はR””のうちのいずれか2個は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C6アルキルを表し;或いは
R4及びR5は、結合相手の原子と一緒になって、4〜10員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R”、−NR’C(O)NR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜3個の基によって任意選択で置換されており;
R6は、トリフルオロメチル、C1〜C10アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR’SO2R””、−SO2NR’R”、−C(O)R’、−C(O)OR’、−OC(O)R’、−NR’C(O)OR””、−NR’C(O)R”、−C(O)NR’R”、−SO2R””、−NR’R’、−NR’C(O)OR”R”’、−NR’C(NCN)NR”R”’、−OR’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R7は、水素、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−SO2R6、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
Wは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)OR3、−C(O)NR3R4、−C(O)NR4OR3、−C(O)R4OR3、−C(O)(C3〜C10シクロアルキル)、−C(O)(C1〜C10アルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、及び−C(O)(ヘテロシクリル)から選択され、これらはそれぞれ、−NR3R4及び−OR3からそれぞれ独立に選択された1又は2個の基によってそれぞれが任意選択で置換されている−NR3R4、−OR3、−R2、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、及びC2〜C10アルキニルからそれぞれ独立に選択された1〜5個の基によって任意選択で置換されており;
R8は、水素、−SCF3、−Cl、−Br、−F、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−NR4C(O)OR6、−OC(O)R3、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR3R4、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルキルアルキル、−S(O)j(C1〜C6アルキル)、−S(O)j(CR4R5)m−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−O(CR4R5)m−アリール、−NR4(CR4R5)m−アリール、−O(CR4R5)m−ヘテロアリール、−NR4(CR4R5)m−ヘテロアリール、−O(CR4R5)m−ヘテロシクリル、又は−NR4(CR4R5)m−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1個〜5個の基によって任意選択で置換されており;
mは、0、1、2、3、4、又は5であり;
jは、1又は2である]。 - R7がC1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7シクロアルキルアルキル、C3〜C7ヘテロシクロアルキル、又はC3〜C7ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR4SO2R6、−SO2NR3R4、−C(O)R3、−C(O)OR3、−OC(O)R3、−SO2R6、−NR4C(O)OR6、−NR4C(O)R3、−C(O)NR3R4、−NR3R4、−NR5C(O)NR3R4、−NR5C(NCN)NR3R4、−OR3、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の基によって任意選択で置換されていてよく、
R9が水素又はハロゲンであり;
R1が低級アルキル又はハロゲンであり、
R8が−OCF3又はハロゲンである、請求項4に記載の化合物。 - R9がフルオロである、請求項5に記載の化合物。
- R1がメチル又はクロロである、請求項6に記載の化合物。
- R8がクロロ又はブロモである、請求項7に記載の化合物。
- 7−フルオロ−6−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、[6−(5−アミノ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−ヒドロキシ−エタノン、1−[6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−2−メトキシ−エタノン、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エトキシ)−アミド、6−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド、6−(4−クロロ−2−メチル−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸tert−ブトキシ−アミド、6−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド及び6−(2,4−ジクロロ−フェニルアミノ)−7−フルオロ−3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド
から選択されている化合物のリン酸又はアミノ酸プロドラッグ。 - 請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む組成物。
- 哺乳動物にMEKを阻害するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物においてMEK活性を阻害する方法。
- 哺乳動物に過剰増殖性障害を治療するのに有効な量で請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の前記障害を治療する方法。
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