DE60005688T2

DE60005688T2 - Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer

Info

Publication number: DE60005688T2
Application number: DE60005688T
Authority: DE
Inventors: James Alexander BRIDGES; John Richard BOOTH; Haile Tecle; Yvonne Scaggs; Michael Kaufman; Douglas Stephen BARRETT; Alistair Dixon; Kevin Lee; Denham Robert PINNOCK
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-07-16
Filing date: 2000-07-05
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2020-07-06
Also published as: IL147618A0; CN1365277A; HUP0202180A2; ATE250932T1; AU5912500A; EP1202724A2; WO2001005393A2; DK1202724T3; HK1047895A1; PT1202724E; ES2208364T3; KR20020016899A; JP2003504401A; CA2378381A1; TR200200205T2; EP1202724B1; WO2001005393A3; HUP0202180A3; PL352712A1; DE60005688D1

Description

HINTERGRUND
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zum Behandeln von chronischem Schmerz unter Verwendung von MEK-Inhibitoren. Chronischer Schmerz schließt neuropathischen Schmerz und chronischen entzündlichen Schmerz ein.
Abnormalität irgendwo in einer Nervenbahn unterbricht Nervensignale, welche wiederum im Hirn abnormal interpretiert werden unter Verursachen von neuropathischem Schmerz. Neuropathischer Schmerz kann beispielsweise ein tiefer, anhaltender Schmerz, eine brennende Empfindung oder Hypersensibilität auf Berührung sein. Erkrankungen oder Zustände, die mit neuropathischem Schmerz verbunden sind, schließen ohne Begrenzung diabetische Neuropathie, Causalgie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, Quetschverletzung, virale Infektionen (beispielsweise Herpes-Virusinfektion oder HIV), Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, Nervenschädigung vom Rand des zentralen Nervensystems, Gliedmaßenamputation, Hypothyroidismus, Urämie, chronischen Alkoholismus, postoperativen Schmerz, Arthritis, Rückenschmerz und Vitaminmangel ein.
Infektionen, wie Herpes zoster (Gürtelrose), können Nervenentzündung verursachen und erzeugen postherpetische Neuralgie, ein chronisches Brennen, das auf der Fläche von viraler Infektion lokalisiert ist. Hyperalgesie liegt vor, wenn ein bereits schädlicher Stimulus schmerzvoller wird und Allodynie, wenn ein früher unschädlicher Stimulus schmerzvoller wird (wie beim Kontakt mit Kleidung oder bei schwachem Wind). Reflexsympathetische Dystrophie ist begleitet von Schwellung und Schwitzen oder Veränderungen im lokalen Blutstrom, Gewebsatrophie oder Osteoporose. Causalgie, ein schließlich starkem brennendem Schmerz und Schwellung, Schwitzen und Verändern im Blutstrom kann einer Schädigung oder Erkrankung eines Hauptnervs, wie dem Ischiasnerv, folgen. Einige Arten von chronischem unteren Rückenschmerz können eine neuropathische Komponente (beispielsweise Sciatica, Postpolymyelitis und CPRM) aufweisen. Neuropathischer Schmerz kann auch durch Krebs oder Chemotherapie induziert werden.
Neuropathischer Schmerz wird gegenwärtig mit Antikonvulsanzien, wie Carbamazepin und Antidepressiva, wie Amitryptalin, behandelt. NSAIDS und Opoide haben im Allgemeinen wenig Wirkung (Fields et al. 1994 Textbook of Pain S. 991–996 (Veröffenticher: Churchill Livingstone), James & Page 1994 J. Am. Pediatr. Med. Assoc, 8: 439–447, Galer, 1995 Neurology 45 S17–S25). Neuropathische Zustände, die mit Gabapentin behandelt wurden, schließen ein: postherpetische Neuralgie, Postpoliomyelitis, CPRM, HIV-verwandte Neuropathie, trigeminale Neuralgie und reflexsympathetische Dystrophie (RSD). Die allgemein schwache Wirksamkeit von entzündungshemmenden Mitteln lässt vermuten, dass der Mechanismus für chronischen Schmerz von Hyperalgesie getrennt ist.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Arzneimittel zum Behandeln von chronischem Schmerz, wobei das Verfahren den Schritt des Verabreichens einer einen MEK-Inhibitor einschließenden Zusammensetzung an einen Patienten bei Bedarf von solcher Behandlung umfasst. Chronischer Schmerz schließt neuropathischen Schmerz, idiopathischen Schmerz und Schmerz verbunden mit Vitaminmangel, Urämie, Hypothyrodismus, postoperativen Schmerz, Arthritis, Rückenschmerz und chronischen Alkoholismus ein. Die Erfindung betrifft auch wie offenbarte Zusammensetzungen, die für die Behandlung von chronischem Schmerz formuliert wurden. Eine solche Zusammensetzung kann eine oder mehrere MEK-Inhibitor-Verbindungen mit einer Struktur offenbart in Patentanmeldungen USSN 60/115652, eingereicht am 13. Januar 1999, USSN 60/115670, eingereicht am 13. Januar 1999, USNN 60/115876, eingereicht am 13. Januar 1999, USSN 60/115874, PCT/US99/30417, internationales Einreichungsdatum 21. Dezember 1999, PCT/US99/30418, internationales Einreichungsdatum 21. Dezember 1999, PCT/US99/30491, internationales Einreichungsdatum 21. Dezember 1999 und PCT/US99/30435, internationales Einreichungsdatum 21. Dezember 1999, einschließen.
Beispiele für MEK-Inhibitoren schließen eine Verbindung mit der nachstehenden Formel (I) ein:
R₁ ist H, C₃-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)-C_1-4-alkyl, (Phenyl)-C_3-4-alkenyl, (Phenyl)-C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_3-4-alkinyl, (CH₂)_2-4OR_C oder (CH₂)_2-4NR_CR_D. R₂ ist H, C_1-4-Alkyl, Phenyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_3-6-heterocyclischer Rest oder (C_3-6-Cycloalkyl)methyl. Jeder von R₃ und R₄ ist unabhängig ausgewählt aus H, F, NO₂, Br und Cl. R₅ ist ausgewählt aus H und F. R₆ ist H, F, Cl oder CH₃. Jeder von R_C und R_D ist unabhängig ausgewählt aus H, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und Phenyl; oder NR_CR_D kann ein Piperidino-, Morpholino- oder N-(C_1-6-Alkyl)piperazinoring sein. Jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest ist gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert. Jeder vorstehend genannte heterocyclische Rest ist gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert, worin jeder Substituent Alkyl, Cyclo alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂, substituiert ist. Die Erfindung schließt auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen C_1-8-Ester einer offenbarten Verbindung ein. Beispielsweise können die offenbarten Alkoholverbindungen Ester mit einer durch Ersetzen des H einer Hydroxylgruppe mit einer -C(=O)-C_1-7-Acylgruppe erhaltenen Struktur bilden,
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, einschließend

(a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der nachstehenden Formeln II(A) wie Formel (I)A:
In Formel (I)A und (II)A : W ist OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B oder NR₂(CH₂)_2-4NR_ARg. R₁ ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl) C_1-4-alkyl, (Phenyl)C_3-4-alkenyl, (Phenyl)C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-8-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-8-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkinyl oder (CH₂)_2-4NR_AR_B. R₂ ist H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-44-alkyl. R_A ist H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4 ₄-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-8-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl) phenyl]C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl)C_3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl] C_1-4-alkyl. R_B ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_6-8-Aryl. R₃ ist Halogen, NO₂, SO₂NR_I (CH₂)_2- ₄NR_ER_F, SO₂NR_IR_K oder (CO) T. T ist C_1-8-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (NR_ER_F)C_1-4-alkyl, OR_F, NR_I (CH₂)_2- ₄NR_ER_F oder NR_ER_F. R₄ ist H oder F. R₅ ist H, Methyl, Halogen oder NO₂; und R₆ ist H, Methyl, Halogen oder NO₂. In Formel (II)A: Ar ist Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. Jeder von R₇ und R₈ ist unabhängig ausgewählt aus H, Halogen, C_1-4-Alkyl, SO₂NR_J(CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO)(CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO)NR_J(CH₂)_2-4NR_GR_H. (CO)O(CH₂)_2-4NR_GR_H, SO₂NR_GR_H und (CO) NR_GR_H. Aber, wenn Ar ein Pyridyl darstellt, ist jeder von R₇ und R₈ H. Jeder von R_C, R_D, R_E, R_F, R_G und R_H ist unabhängig ausgewählt aus H, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und Phenyl. Jeder von NR_CR_D, NR_ER_F und NR_GR_H kann auch unabhängig Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl sein. Jeder von R_I und R_J ist unabhängig H, Methyl oder Ethyl. R_K ist C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl. X ist O, S oder NH. Schließlich ist jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkenyl, C_1-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino) sulfonyl und NO₂ substituiert, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl, wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₂-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂, substituiert ist. Zusätzlich zu den vorstehenden Verbindungen stellt die Verbindung auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen C_1-7-Ester davon bereit.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel (I)B:
In Formel (I)B, ist W OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B, O(CH₂)_1-4NR_AR_B oder NR₂(CH₂)_1-4NR_AR_B; O(CH₂)_1-4OR₁ oder NR₂(CH₂)_1-4OR₁. R₁ ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)C_1-4-alkyl, (Phenyl)C_3-8-alkenyl, (Phenyl)C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkenyl oder (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkinyl. Jeder von R₂ und R₃ stellt unabhängig H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl dar. Jeder von R₉, R₅ und R₆ ist unabhängig H, F, Br, Cl oder NO₂. R_A ist H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, ((Aminosulfonyl)phenyl] C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-6-Cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-Cycloalkyl] C_l-4alkyl. R_B ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder Phenyl. J ist SR_C, OR_C, SO₂R_C, SOR_C, SO₂NR_DR_E, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-8-Cycloalkenyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest (z. B., 1,2,5-Thiadiazol-3-yl), (C_3-8-heterocyclischer Rest)C_1-4-alkyl, -M'E'G', (heterocyclischer Rest)-M'-E'-G' oder (Cycloalkyl)-M'-E'-G'. M' ist O, SO, SO₂, NR_E, (CO) NR_E, NR_E(CO), SO₂NR_E, NR_ESO₂ oder CH₂. E' liegt nicht vor (d. h. ist eine kovalente Bindung), ist (CH₂)_1-4 oder (CH₂ )_mO(CH₂)_p, wenn 1 ≤ ( jede s von m und p unabhängig ) ≤ 3 und 2 ≤ (m + p) ≤ 4. G' ist OR₃, SO₂R oder NR_FR_G, mit der Maßgabe, dass, wenn p = 1, dann G' H darstellt. Jeder von R_C, R_D, R_E, R_F und R_G ist unabhängig ausgewählt aus H, C_1-6-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-heterocyclischem Rest und Phenyl; NR_FR_Gund NR_DR_E können auch jeweils unabhängig aus Morpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt sein. R₁₀ ist H, C_1-4-Alkyl, Halogen, NO₂ oder SO₂NR_HR_I. R₁₁ ist H, Halogen oder NO₂.
Jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest ist gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxy, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxy, Amino und NO₂, substituiert ist. Die Erfindung umfasst auch ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen C_1-7-Ester einer Verbindung der Formel I(B).
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung mit der nachstehenden Formel (I)C:
W i s t OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B oder NR₂(CH₂)₂ _-4NR_AR_H. R₁ ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl) C_1-4-alkyl, (Phenyl) C_3-4-alkenyl, (Phenyl) C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) – C_3-4-alkinyl oder (CH₂)_2-4NR_AR_B, R₂ ist H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cyclo alkyl)C_1-4-alkyl. R_A ist H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3- ₄-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-Cycloalkyl] C_1-4-alkyl. R_B ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_6-8-Aryl. R₃ ist H, F, Cl, Br oder NO₂. R₄ ist H oder F. R₅ ist H, Methyl oder Cl. R₆ ist H, C_1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH₂)_2-4 (NR_CR_D), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder CH₂Ar, worin Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. R, ist H, C_1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH₂)_2-4 (NR_CR_D), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder CH₂Ar, worin Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt. Jeder von R_C und R_D ist unabhängig ausgewählt aus H, C_1-6-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-heterocyclischem Rest und Phenyl. NRCR_D kann auch ausgewählt sein aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl. Jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest ist gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂ substituiert, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl, wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C₁-C₂-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂, substituiert ist. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Salze und C_1-7-Ester davon.
Bevorzugte Verbindungen schließen PD 297764, 3,4-Difluor-2-(4-jodphenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 297765, N-Allyloxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 297766, N-Allyloxy-5-[(2-diethylaminoethyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, PD 297767, N-Allyloxy-5-[(3-dimethylaminopropyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, PD 297768, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(4-me- thylpiperazin-1-sulfonyy)benzamid., PD 297769, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(2-diethylaminoethyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, PD 297770, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[methyl-(2-piperidin-2-ylethyl)sulfamoyl]benzamid, PD 297771, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(4-pyridin-2-yliperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 297772, 5-[Benzyl-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, PD 297773, 3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-lsulfonyl)benzamid und PD 297774, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-2,3-difluor-4-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonyl]piperidin-3-carbonsäureamid ein.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung schließen Verfahren unter Anwenden von einer oder mehreren der nachstehenden Verbindungen ein:

(a) wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid;
(b) der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure;
(c) der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure und 2-(3',5'-Dichlorbiphenyl-4-ylamino)benzoesäure und
(d) der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydraxy-5-sulfamoylbenzamid, C-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxydimethylsulfamoyldifluorbenzamid, N-Cyclopropylmethoxydimethylsulfamoyldifluor-C-(4-jod-2-methylphenylamino benzamid und C-(2-Chlor-4-jod phenylamino)difluor(methoxymethylsulfamoyl)-N-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzamid.

KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 ist ein Balkendiagramm, das die Pfoten-Wegzieh-Schwelle (PWT) in Gramm als eine Funktion der Zeit in Tagen darstellt. Die freien, die quer-schraffierten und die einzel-schraffierten Balken entsprechen dem Trägermittel, PD 198306 bzw. Pregabalin. Die Pfeile kennzeichnen den Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneistoffs (30 mg/kg, p.o),
2 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Basislinien(BL)-Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt. Die Tiere erhielten eine einzelne p.o.-Verabreichung von PD 198306 (3–30 mg/kg) oder Pregabalin (30 mg/kg) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 1 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Behandlungen wurden über einen Zeitraum von zwei Tagen zweimal täglich wiederholt. Die Ergebnisse sind als Median ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 7 – 8) signifikant verschieden.
3 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Basislinien(BL)-Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt. Die Tiere erhielten eine einzelne p. o.-Verabreichung von PD 198306 (3–30 mg/kg) oder Pregabalin (30 mg/kg) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 1 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Behandlungen wurden über einen Zeitraum von zwei Tagen zweimal täglich wiederholt. Die Ergebnisse sind als Median ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. **P < 0,01 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 6) signifikant verschieden.
4 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Basislinien(BL)-Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt. Die Tiere erhielten eine einzelne i.t.-Verabreichung von PD 198306 (1–30 μg/10 μl) oder Pregabalin (100 μg/10 μl) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 30 min., 1 h und 2 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Ergebnisse sind als Median ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. *P < 0,05, ***P < 0,001 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 7 – 9) signifikant verschieden.
5 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Basislinien(BL)-Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt. Die Tiere erhielten eine einzelne i.t.-Verabreichung von PD 198306 (1–30 μg/10 μl) oder Pregabalin (100 μg/10 μl) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 30 min., 1 h und 2 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Ergebnisse sind als Methan ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 6 – 8) signifikant verschieden.
6 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Tiere erhielten eine einzelne intraplantare (i.pl.) Verabreichung von PD 198306 (3 mg/100 μl) oder eine intrathekale Injektion von PD 198306 (30 μg/10 μl) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 1 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Ergebnisse sind als Methan ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. **P < 0,01 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 6 – 9) signifikant verschieden.
7 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Tiere erhielten eine einzelne intraplantare (i.pl.) Verabreichung von PD 198306 (3 mg/100 μl) oder eine intrathekale Injektion von PD 198306 (30 μg/10 μl) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 1 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Ergebnisse sind als Median ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. **P < 0,01 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 6) signifikant verschieden.
8 ist ein Balkendiagramm, das die Kraft in Gramm darstellt, die zum Auslösen des Pfoten-Wegziehens unter Verwendung der von Frey-Haarfilamente als eine Funktion der Zeit in Tagen erforderlich ist. Die Basislinien(BL)-Messungen wurden vor der Behandlung durchgeführt. Die Tiere erhielten eine einzelne i.t.-Verabreichung. von PD 219622, PD297447, PD184352 oder PD254552 (30 μg/10 μl) oder Pregabalin (100 μg/10 μl) und die Wegzieh-Schwellenwerte wurden 30 min., 1 h und 2 h nach der Behandlung erneut bestimmt. Die Ergebnisse sind als Median ±1^st und 3^rd-Quartile dargestellt. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001 sind von den mit Trägermittel behandelten Tieren (Mann-Whitney-t-Test; n = 7 – 8) signifikant verschieden.
Beschreibung im Einzelnen
Die hier offenbarten Verbindungen sind pharmazeutisch wirksam, sie hemmen beispielsweise MEK. MEK-Enzyme sind zweifach spezifische Kinasen, die z. B. in Immunmodulations- und Entzündungsprozesse und bei derartigen proliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Restenose, einbezogen sind.
Proliferative Erkrankungen werden durch einen Defekt im intrazellulären Signalsystem oder in dem Mechanismus der Signaltransduktion bestimmter Proteine hervorgerufen. Die Defekte schließen entweder eine Veränderung in der intrinsischen Aktivität oder in der zellulären Konzentration eines oder mehrerer Signalproteine in der Signalkakaskade ein. Die Zelle kann einen Wachstumsfaktor herstellen, der an seine eigenen Rezeptoren bindet, was zu einer autokinen Schleife führt, die ständig die Proliferation fördert. Mutationen oder die Überexpression von intrazellulären Signalproteinen können zu einem imitierten mitogenen Signal innerhalb der Zelle führen. Einige der häufigsten Mutationen kommen in Genen vor, die das Protein kodieren, welches als Ras bekannt ist, ein G-Protein das aktiviert wird, wenn es an GTP bindet und das inaktiviert wird, wenn es an GDP bindet. Die vorstehend erwähnten Rezeptoren für Wachstumsfaktoren und viele andere mitogene Rezeptoren führen, wenn sie aktiviert werden, dazu, dass Ras aus dem GDP-gebundenen Zustand in den GTP-gebundenen Zustand überführt wird. Dieses Signal ist eine unbedingte Voraussetzung für die Proliferation in den meisten Zelltypen. Defekte in diesem Signalsystem, insbesondere die Desaktivierung des Ras-GDP-Komplexes, sind bei Krebs üblich und führen dazu, dass die Signalkaskade unterhalb Ras chronisch aktiviert ist.
Aktiviertes Ras führt wiederum zur Aktivierung einer Kaskade von Serin/Threonin-Kinasen. Eine Gruppe der Kinasen, von denen bekannt ist, dass sie für ihre eigene Aktivierung aktives Ras-GTP benötigen, ist die Raf-Familie. Diese wiederum aktiviert MEK (z. B. MEK₁ und MEK₂), welche dann die MAP-Kinase ERK (ERK₁ und ERK₂) aktiviert. Die Aktivierung der MAP-Kinase durch Mitogene scheint für die Proliferation wesentlich zu sein; die konstitutive Aktivierung dieser Kinase ist zur Induktion der zellulären Transformation ausreichend. Die Blockade des Downstream-Ras-Signals, beispielsweise durch die Verwendung eines dominant negativen Raf-1-Proteins, kann die Mitogenese vollständig hemmen, welche entweder durch Zelloberflächenrezeptoren oder durch onkogene Ras-Mutanten induziert wurde. Obwohl Ras selbst keine Proteinkinase ist, ist es an der Aktivierung von Raf und anderen Kinasen beteiligt, meistens infolge eines Phosphorylierungsmechanismus. Sind sie einmal aktiviert, phosphorylieren Raf und andere Ki nasen MEK an zwei eng benachbarten Serin-Resten, im Fall von Mek-1 S²¹⁸ und S²²², welches die Vorraussetzung zur Aktivierung von MEK als eine Kinase ist. MEK wiederum aktiviert die MAP-Kinase sowohl an einem Tyrosin, Y¹⁸⁵ als auch an einem Threonin-Rest, T¹⁸³, welche durch eine einzelne Aminosäure voneinander getrennt sind.
Diese doppelte Phosphorylierung aktiviert die MAP-Kinase mindestens um das 100 fache. Aktivierte MAP-Kinase kann dann die Phosphorylierung einer großen Anzahl von Proteinen, einschließlich mehrerer Transkriptionsfaktoren und anderer Kinasen, katalysieren. Viele dieser MAP-Kinase Phosphorylierungen sind mitogen aktivierend für ein derartiges Zielprotein, wie für eine Kinase, einen Transkriptionsfaktor oder ein anderes zelluläres Protein. Zusätzlich zu Raf-1 und MEKK aktivieren andere Kinasen MEK und MEK scheint selbst eine in die Signalgebung integrierte Kinase zu sein. Gemäß dem derzeitigen Stand der Erkenntnisse ist MEK hoch spezifisch für die Phosphorylierung der MAK-Kinase. Es ist tatsächlich gezeigt worden, dass es für MEK gegenwärtig kein anderes Substrat als die MAP-Kinase ERK gibt und MEK phosphoryliert keine Peptide, die auf der Phosphorylierungssequenz von MAP-Kinase basieren oder es phosphoryliert sogar denaturierte MAP-Kinase. MEK scheint auch vor der Phosphorylierung eng mit der MAP-Kinase assoziiert zu sein, was vermuten lässt, dass die Phosphorylierung der MAP-Kinase durch MEK eine starke vorherige Wechselwirkung zwischen diesen beiden Proteinen erfordern kann. Sowohl dieses Erfordernis als auch die unübliche Spezifität von MEK lassen vermuten, dass sie ausreichende Unterschiede in ihrem Wirkungsmechanismus im Vergleich zu anderen Proteinkinasen aufweist, welche selektive Inhibitoren von MEK sind, indem sie möglicherweise eher durch allosterische Mechanismen als durch die übliche Blockade der ATP-Bindungsstelle wirkt, wie nachgewiesen werden konnte.
Die Wirkung des MEK-Inhibitors PD 198306 ist in zwei Tiermodellen des neuropathischen Schmerzes untersucht worden, indem die statische Allodynie mit von Frey-Haaren bewertet wurde.
Die orale Verabreichung von PD 198306 (3–30 mg/kg) hatte in dem Modell der chronischen Konstriktionsverletzung des Ischiasnervs (CCI) keine Wirkung gezeigt. Nach der wiederholten Verabreichung (3 Dosen über einen Zeitraum von zwei Tagen) hatte es jedoch eine transiente Wirkung im Modell der diabetischen Neuropathie (Streptozocin) gezeigt. Dies kann auf die Erkrankungen der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen sein, welche durch die diabetischen Bedingungen in diesen Tieren induziert wurden, was somit die zentrale Wirkung dieser Verbindung ermöglichte. Die intrathekale Injektion von PD 198306 (1–30 μg) blockierte die statische Allodynie sowohl in den Streptozocin- als auch in den CCI-Modellen des neuropathischen Schmerzes in Dosis-abhängiger Weise, wobei die minimal wirksamen Dosen (MED) 3 bzw. 10 μg betrugen. Die am höchsten verwendete Dosis (30 μg) blockierte das Auftreten der statischen Allodynie bis zu 1 h vollständig. Die intraplantare Injektion von PD 198306 (3 mg/100 μl) in einer Dosis, die um das 100-fache höher ist, als die Dosis, die intrathekal wirksam ist (30 μg/10 μl), hatte in keinem der neuropathischen Schmerzmodelle eine Wirkung auf die statische Allodynie gezeigt. Dieses Ergebnis stimmt mit dem Fehlen der Wirkung überein, welche nach der systemischen Verabreichung beobachtet wurde und dies lässt vermuten, dass für es die Wirkung der Verbindung einen zentralen Ort gibt.
Ausgehend von dieser Studie können wir vermuten, dass MEK-Inhibitoren als potenzielle neue therapeutische Mittel zur Behandlung von chronischem Schmerz verwendet werden können. Die Untersuchung der potenziellen Nebenwirkungen, insbesondere der auf das Gedächtnis bezogenen, der zukünftigen, in das Gehirn penetrierenden MEK-Inhibitoren kennzeichnet das therapeutische Fenster für diese neuartige Klasse von Verbindungen bei der Schmerzbehandlung.
A. Begriffe
Bestimmte Begriffe und deren Verwendung werden nachstehend durch diese Offenbarung definiert.
Alkylgruppen schließen aliphatische (d. h. Kohlenwasserstoff- oder Kohlenwasserstoffreststrukturen, die Wasserstoff- und Kohlenstoffatome enthalten) mit einer freien Valenz ein. Alkylgruppen schließen geradkettige und verzweigte Strukturen ein. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,3-Dimethylpropyl, Hexyl, 2,3-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, Heptyl und Octyl ein. Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
Alkylgruppen können mit 1, 2, 3 oder mehr Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylalkyloxy, heterocyclischem Rest und (heterocyclischem Rest)oxy, substituiert sein. Spezielle Beispiele schließen Fluormethyl, Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxyethyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, Cyclopropylmethyl, Benzyloxyethyl, (3-Pyridinyl)methyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, (2-Thienyl)ethyl, Hydroxypropyl, Aminocyclohexyl, 2-Dimethylaminobutyl, Methoxymethyl, N-Pyridinylethyl, Diethylaminoethyl und Cyclobutylmethyl ein.
Alkenylgruppen sind analog zu Alkylgruppen, haben jedoch mindestens eine Doppelbindung (zwei benachbarten sp²-Kohlenstoffatome). In Abhängigkeit von dem Austausch einer Doppelbindung und Substituenten, falls überhaupt, kann die Geometrie der Doppelbindung entgegen (E) oder zusammen (Z), cis oder trans sein. Ähnlich haben Alkinylgruppen mindestens eine Dreifachbindung (zwei benachbarte sp-Kohlenstoffatome). Ungesättigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen können ein oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen oder ein Gemisch davon aufweisen; wie Alkylgruppen, können ungesättigte Gruppen geradkettig oder verzweigt sein und sie können beispielsweise wie sowohl vorstehend für Alkylgruppen als auch durch die ge sarnte Offenbarung beschrieben, substituiert werden. Beispiele für Alkenyle, Alkinyle und substituierte Formen schließen cis-2-Butenyl, trans-2-Butenyl, 3-Butinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-(2'-Fluorphenyl)-2-propinyl, 3-Methyl-(5-phenyl)-4-pentinyl, 2-Hydroxy-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Propenyl, 4-Hydroxy-3-butinyl, 3-(3-Fluorphenyl)-2-propinyl und 2-Methyl-2-propenyl ein. In Formel (I) können Alkenyle und Alkinyle beispielsweise C_2-4 oder C_2-8 sein und sind vorzugsweise C_3-4 oder C_3-8.
Die allgemeineren Formen von substituierten Kohlenwasserstoffresten schließen Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl und entsprechende Formen der Präfixe Amino-, Halogen- (beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Brom-), Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Cycloalkylusw. oder Kombinationen von Substituenten ein. Gemäß Formel (I) schließen deshalb substituierte Alkyle Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Nitroalkyl, Halogenalkyl, Alkylaryl (verzweigte Alkyle, wie Methylpentyl), (Cycloalkyl)alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxyalkyl, (heterocyclischen Rest)alkyl und (heterocyclischen Rest)oxyalkyl ein. R₁ schließt somit Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkinyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminoalkinyl, Aminocycloalkyl, Aminoaryl, Alkylalkenyl, (Alkylaryl)alkyl, (Halogenaryl)alkyl, (Hydroxyaryl)alkinyl usw. ein. Ähnlich schließt R_A Hydroxyalkyl und Aminoaryl ein und R_B schließt Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Hydroxyalkyl(heterocyclischen Rest)alkyl ein.
Heterocyclische Reste, die Heteroaryle einschließen, jedoch nicht darauf begrenzt sind, schließen ein: Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl und deren nicht aromatische Gegenstücke. Weitere Beispiele für heterocyclische Reste schließen Piperidyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Octahydroindolyl, Octahydrobenzothiofuranyl und Octahydrobenzofuranyl ein.
Selektive MEK1- oder MEK2-Inhibitoren sind jene Verbindungen, die die Enzyme MEK 1 bzw. MEK 2 inhibieren, ohne im Wesentlichen andere Enzyme, wie MKK 3, PKC, Cdk2A, Phosphorylasekinase, EGF und PDGF-Rezeptorkinasen und C-src zu inhibieren. Im Allgemeinen hat der selektive MEK1- oder MEK2-Inhibitor einen IC₅₀ für MEK 1 oder MEK 2, der mindestens ein Fünfzigstel (1/50) von seinem IC₅₀ für eines der vorstehend genannten anderen Enzyme ist. Vorzugsweise hat der selektive Inhibitor einen IC₅₀, der mindestens 1/100, bevorzugter 1/500 und auch bevorzugter 1/1000, 1/5000 oder weniger als sein IC₅₀ aufweist oder ein oder mehrere der vorstehend genannte Enzyme ist.
B. Verbindungen
Ein Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der offenbarten, in Formel (I) in dem Abschnitt Kurzdarstellung gezeigten Verbindungen.
Die Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen ein, worin: (a) R₃ Brom oder Chlor darstellt, (b) R₄ Fluor darstellt, (c) R₅ H darstellt, (d) jeder von R₄ und R₅ H darstellt, (e) jeder von R₄ und R₅ Fluor darstellt, (f) R₃ Brom darstellt, (g) R₃ Fluor darstellt, (h) R₄ Nitro darstellt, (i) R₅ H darstellt, (j) R₆ Chlor darstellt, (k) R₆ Methyl darstellt, (1) R₁ H oder C_1-4-Alkyl darstellt und R₂ H darstellt, (m) R₁ (C_3-6-Cycloalkyl)methyl darstellt, (n) R₁ H darstellt, (o) R₁ (CH₂)_2- ₄OR_C oder (CH₂)_2-4NR_CR_D darstellt, (p) R₆ Chlor oder Methyl darstellt, (q) R₆ H darstellt oder Kombinationen davon.
Wenn R₁, R_C oder R_D vorzugsweise ein Alkenyl oder Alkinyl darstellt, ist die Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht zu dem Bindungspunkt benachbart, wenn der Bindungspunkt ein Heteroatom ist. Beispielsweise ist R₁ vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2- oder -3-enyl und weniger bevorzugt Prop-1-inyl oder But-1-enyl.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I) schließen ein: 4-Fluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-fluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 3,4,5-Trifluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 5-Brom-3,4-difluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 2-(4-Jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonsäure, N-Hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonamid oder N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonamid.
Weitere Beispiele für Verbindungen schließen ein: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-fluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-Nhydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4,5-trifluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzolsulfonamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzolsulfonsäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-nitroben zolsulfonamid oder 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-Cyclopropylmethoxy-4-nitrobenzolsulfonamid.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von in Formeln (I)A und (II)A in dem Abschnitt Zusammenfassung gezeigten Verbindungen. Ausführungsformen der Erfindung schließen Verbindungen der Formel (I)A ein, worin: (a) R₃ NO₂ darstellt, (b) R₄ Fluor darstellt, (c) jeder von R₃ und R₄ unabhängig aus H und Fluor ausgewählt ist, (d) R₅ Methyl, Fluor oder Chlor darstellt, (e) R₆ Methyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Wasserstoff darstellt; (f) R₆ H darstellt, (g) R₆ Fluor darstellt, (h) R_K Methyl oder Ethyl darstellt, (i) R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Allyl, C_3-5-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, (C_3-55-Cycloalkyl) C_l-2-alkyl, (C_3-5-heterocyclischen Rest) C_1-2-alkyl oder (CH₂)_2-4NR_CR_D darstellt, (j) R₁ H oder (C_3-6-Cycloalkyl)-C_1-2-alkyl darstellt, (k) R₂ H oder Methyl darstellt, (1) R_A mindestens einen Hydroxylsubstituenten aufweist, (m) R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Phenyl, 2-Piperidin-1ylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder worin R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt, (n) W NR_AR_B oder N₂NRA^R _B darstellt; (o) W NR₂(CH₂)_2-4NR_AR_B oder O(CH₂)_2-3 NR_AR_B darstellt, (p) W NR₂OR₁ darstellt, (q) W OR_B darstellt, (r) R₇ in der Paraposition bezogen auf X vorliegt, (s) R₇ Jod darstellt, (t) R₈ in der Orthoposition bezogen auf X vorliegt, (u) oder Kombinationen davon.
In zusätzlichen Ausführungsformen gilt, wenn R₆ H darstellt, dann stellt R₅ Nitro dar oder stellt R₆ Methyl, Halogen oder Nitro dar oder stellt R₃ SO₂NR₁(CH₂)_2- ₄NR_ER_F, SO₂NR_IR_K oder (CO)T dar. In einigen Ausführungsformen ist Ar Phenyl (beispielsweise Formel (I)A) und in anderen Ausführungsformen ist Ar 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. Wenn vorzugsweise einer von R₁, R₂, R_A, R_B, R_C und R_D eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, ist die Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht benachbart zum Bindungspunkt. Wenn beispiels weise W NR₂OR₁ darstellt, ist R₂ vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2- oder -3-enyl und weniger bevorzugt Prop-1-inyl oder But-1-enyl. Einige Ausführungsformen schließen die Formel 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure, die Verbindungen der nachstehenden Liste und 2-Methyl(anstelle von 2-Chlor) -Analoge davon ein.

1. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-(4-sulfamoylphenylamino)benzoesäure;
2. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-phenylamino)benzoesäure;
3. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-phenoxybenzoesäure;
4. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-phenylsulfanylbenzoesäure;
5. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-(4-methylphenylamino)-5-nitrobenzoesäure;
6. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-3-fluor-4-[[4-[[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]phenyl]amino]-5-nitrobenzoesäure;
7. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-4-[[4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]amino]-3-fluor-5-nitrobenzoesäure;
8. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,5-difluor-4-phenylaminobenzoesäure;
9. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-(3-sulfamoylphenylamino)benzoesäure;
10. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-(2-sulfamoylphenylamino)benzoesäure;
11. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-(4-sulfamoylphenylamino)benzamid;
12. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-phenylaminobenzamid;
13. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-phenoxybenzamid;
14. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-phenylsulfanylbenzamid;
15. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-4-(methylphenylamino)-5-nitrobenzamid;
16. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-3-fluor-N-hydroxy-4-[[4-[[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl)phenyl]amino]-5-nitrobenzamid;
17. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-4-[[4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]amino]-3-fluor-N-hydroxy-5-nitrobenzamid;
18. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,5-difluor-N-hydroxy-4-phenylaminobenzamid;
19. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-(3-sulfamoylphenylamino)benzamid;
20. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-N-hydroxy-5-nitro-4-(2-sulfamoylphenylamino)benzamid;
21. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-(4-sulfamoylphenylamino)benzamid;
22. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-phenylaminobenzamid;
23. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-phenoxybenzamid;
24. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-phenylsulfanylbenzamid;
25. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-f1uor-4-(methylphenylamino)-5-nitrobenzamid;
26. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-3-fluor-N-cyclopropylmethoxy-4-[[4-[[(2-hydroxyethyl)amino]carbonyl]phenyl]amino]-5-nitrobenzamid;
27. 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-4-[[4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]amino]-3-fluor-N-cyclopropylmethoxy-5-nitrobenzamid;
28. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,5-difluor-4-phenylaminobenzamid;
29. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-(3-sulfamoylphenylamino)benzamid und
30. 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3-fluor-5-vitro-4-(2-sulfamoylphenylamino)benzamid.

In dem nachstehenden Schema kann W ein beliebiger der Werte, die hierin für Formel (I)A oder (II)A in dem bevorzugte Werte für W beschreibender Abschritt beschrieben werden, sein. Die in dem Schema bereitgestellten Verbindungsnummerierungen entsprechen den in der vorstehenden Liste angeführten Nummern; wobei diese Verbindungen für die Erfindung erläuternd und nicht begrenzend sind.
FORMELN I(A) UND (II)A BEISPIELE
Ein dritter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der in Formel I(B) in dem Abschnitt Zusammenfassung gezeigten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Ausführungsformen schließen Verbindungen ein, worin: (a) RC C_1-2-Alkyl darstellt, (b) W OH darstellt oder W NHOR₁ darstellt, (c) R₁₀ Methyl oder Chlor darstellt, (d) R₁₁ Fluor darstellt, (e) R₁₁ H darstellt, (f) J Trihalogenmethyl oder Methylthio darstellt, (g) J SO₂CH₃ darstellt, (h) J SOCH₃ darstellt, (i) J C_3-8-Alkinyl darstellt, worin die Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β zu der Phenylgruppe liegt, (j) R₁ mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist, (k) R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C_3-5-Alkenyl, C_3-5-Alkinyl, C_3-6-Alkyl, (C_3-5-Cycloalkyl) C_1-2-alkyl oder (C_3-5-heterocyclischen Rest) C_1-2-alkyl darstellt, (1) R₁ H oder (C_3-4-Cycloalkyl) C_1-2-alkyl darstellt, (m) R₂ H, Methyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl oder (C_3-5-Cycloalkyl)methyl darstellt, (n) R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-ylethyl, 2,3-Dihydraxypropyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder worin R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt, (o) jeder von R₄ und R₆ H darstellt und R₅ F darstellt, (p) jeder von R₄, R₅ und R₆ F darstellt, (q) R₅ F darstellt, (r) jeder R₅ und R₆ F darstellt und R₆ Br darstellt, (s) jeder R₅ und R₆ F darstellt und R₆ H darstellt, (t) J 1,2,5-Thiadiazol-3-yl oder eine Verbindung davon darstellt.
Vorzugsweise ist, wenn einer von R₁, R₂, R_A, R_B, R_C, R_D, R_E, R_F und R_G beispielsweise eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, ihre Doppel- bzw. Dreifachbindung dem Bindungspunkt nicht benachbart. Wenn beispielsweise W NR₂OR₁ darstellt, ist R₂ vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2- oder -3-enyl und weniger bevorzugt Prop-1-inyl oder But-1-enyl.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I)B schließen ein: 4-Fluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphe nylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 2-(4-Methansulfinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 2-(2-Methyl-4-methylsulfanylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 4-Fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 4-Fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure und 2-(4-Methansulfonyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure und die entsprechende Hydroxamsäure oder Cyclopropylhydroxamsäure von jedem.
Bevorzugte Beispiele für Verbindungen der Formel I(B) sind: 4-Fluor-2-(4-methansulfanylphenylamino)benzoesäure (1), 4-Fluor-2-(4-methansulfinylphenylamino)benzoesäure (2), 4-Fluor-2-(4-methansulfonylphenylamino)benzoesäure (3), 4-Fluor-2-(2-methyl-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)benzoesäure (6), 4-(Fluor-2-(2-methyl-4-ethinylphenylamino)benzoesäure (7). Biologische Daten von diesen sieben Verbindungen werden auf Seite 17 angegeben; vollständige Charakterisierung der Verbindungen – MP, NMR, MS, IR und CHN – wird auf Seiten 28–31 angegeben.
Weiterhin bevorzugte Verbindungen schließen die Nachstehenden ein: (a) 5-Brom-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid; (b) 5-Brom-2-(4-ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2- (4-ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-Cl-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid; (c) 5-Brom-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure; (d) 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid; (e) N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-imidazol-1-yl-2-methylphenylamino)benzamid; (f) N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-[1,2,5]thiadiazol-3-ylphenylamino) benzamid, 2-(4-(4-Chlor-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-2-methylphenylamino]-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-[4-(4-Chlor-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-2-methylphenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid; (g) 2-(4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure; (h)N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)[1,2,5]thiadiazol-3-yl]phenylamino)benzamid.
Weitere bevorzugte Verbindungen schließen ein: (a) 5-Brom-2-(2-chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-(2-Chlormethylsulfanylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, (b)5-Brom-2-(2-chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-Ncyclopropylmethaxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-methansulfonylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methylsulf anylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid und (c) 2-[2-Chlor-4-(3H-imidazol-1-yl) – phenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-[1,2,5]thiadiazol-3-ylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-[4-(2-Chlor-4-chlor[1,2,5]thiadiazol-3-yl)phenylamino]-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-[2-Chlor-4-(4-chlor-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)phenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid.
Zusätzlich bevorzugte Verbindungen schließen ein: (a) 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-nitrobenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)- N-hydroxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenlamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzamid, 5-Brom-2-(4-ethinyl-2-chlorphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid; (b) 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-ethinylphenylamino)-Ncyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-N-hydroxy-4-nitrobenzamid und (c) 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzamid, 2-(2-Chlor-4-imidazol-1-ylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure.
Ein vierter Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung der in Formel (I)C in dem Abschnitt Zusammenfassung gezeigten Verbindungen.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I)C haben Strukturen, worin: (a) die Sulfamoylgruppe meta zu W(CO)- und para zu der Brücke NH ist, (b) die Sulfamoylgruppe para zu W(CO)- und meta zu der Brücke NH ist, (c) R₄ Fluor darstellt, (d) R₃ Fluor darstellt, (e) R₃ H darstellt, (f) W OH darstellt, (g) W NR₂OR₁ darstellt, (h) jeder von R₃ und R₄ Fluor darstellt, (i) R₁ mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist, (k) R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C_2-5-Alkenyl, C_2-5-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, (C_3-5-Cycloalkyl) C_1-2-alkyl, (C_3-5-heterocyclischen Rest)C_1-2-alkyl oder (CH₂)₂ _-4NR_AR_B darstellt, (1) R₁ H oder (C_3-4-Cycloalkyl) C_1-2-alkyl darstellt, (m) R₂ H, Methyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl oder (C_3-5-Cycloalkyl)methyl darstellt, (n) R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-ylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3- [4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder wenn R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt, (o) R, (CH₂)_2-4(NR_CR_D) darstellt, (p) NR_CR_D aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt ist, (q) R Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl darstellt, (r) R₅ Methyl oder Chlor darstellt, (s) R_D Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl darstellt, (t) oder Kombinationen davon, wie worin jeder von R_C und A_D Methyl oder Ethyl darstellt.
Vorzugsweise, worin einer von R₁, R₂, R_A, R_B, R_C oder R_D eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe darstellt, ist die Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht dem Bindungspunkt benachbart. Wenn beispielsweise W NR₂OR₁ darstellt, ist R₂ vorzugsweise Prop-2-inyl oder But-2- oder -3-enyl und weniger bevorzugt Prop-1-inyl oder But-1-enyl.
Beispiele für Verbindungen der Formel (I)C schließen ein: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-sulfamoylbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-sulfamoylbenzamid; 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-Nhydroxy-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid.
Andere Beispiele schließen ein 5-(Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorben zoesäure und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester.
Weitere Beispiele schließen ein 5-(Bispyridir-3-yl-methylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropyl methoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-2-ylmethylsulf amoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-2-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, 5-(Benzylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-4-ylmethylslfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylpyridin-4-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)-pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-yl-methylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylphenylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-phenylsulfamoylbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-2-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-2-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, 5-(Benzylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-4-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylpyridin-4-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-((2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylphenylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-phenylsulfamoylbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-2-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenyl amino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-2-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 5-(Benzylpyridin-2-yl-methylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-Ncyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-4-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-4-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylpyridin-4-ylmethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylphenylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-phenylsulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jodphenylamino)-4-phenylsulfamoylbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jodphenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jodphenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 4-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jodphenylamino)-4-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-phenylsulfamoylbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 4-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopro pylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-phenylsulfamoylbenzamid, 2-(2-Ch1or-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 4-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxybenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid.
Weitere Beispiele schließen ein: PD 298469, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 298470, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-[(2-diethylaminoethyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluor-N-methoxybenzamid, PD 298450, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(methylprop-2-inylsulfamoyl)benzamid, PD 298451, 1-[4-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-2,3-difluor-5-methoxycarbamoylbenzosulfonyl]piperidin-3-carbonsäureamid, PD 298452, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-[methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)sulfamoyl]benzamid, PD 298453, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-[(3-dimethylaminopropyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluor-N-methoxybenzamid, PD 298454, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 298455, 5-(Bis- (2-methoxyethyl) sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxybenzamid, PD 298456, 5-[Benzyl-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-methoxybenzamid und PD 298457, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzamid, PD 298461, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methylprop-2-inylsulfamoyl)benzamid, PD 298462, N- Allyloxy-2- (2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-sulfonyl]benzamid, PD 298466, N-Allyloxy-5-[benzyl-(2-dimethylaminoethyl)sulfamoyl]-2-(2chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, PD 298468, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid und PD 298449, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-N-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzamid.
Besonders bevorzugte Verbindungen schließen ein: PD 298458, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid, PD 298459, N-Allyl-oxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methylphenylsulfamoyl)benzamid, PD 298460, 5-(Allylmethylsulfamoyl)-N-al-lyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, PD 298463, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-4-(2-chlor-4-jodphenylamino)-2,3-difluorbenzolsulfonyl]piperidin-3-carbonsäureamid, PD 298464, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-5-[(3-dimethylaminopropyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluorbenzamid, PD 298465, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid und PD 298467, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxymethylsulfamoyl)benzamid.
C. Synthese
Die offenbarten Verbindungen können gemäß nachstehendem Schema 1 synthetisiert werden.
Ein Äquivalent eines geeigneten substituierten Sulfonylchlorids wird zu einer Lösung von 1 Äquivalent eines geeigneten substituierten Hydroxylamins und überschüssigem Triethylamin in CH₂Cl₂ oder Et₂O gegeben und 30 Minuten gerührt. Das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und verworfen. Falls erforderlich, wird das Produkt durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule weiter gereinigt. Das reine 2-Fluorhydroxamsäure- oder -hydroxamatprodukt wird dann zu einer Lösung des geeignet substituierten Lithiumanilids, hergestellt durch Zugeben von LDA zu dem Anilin, in THF bei –78°C gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Et₂O-HCl gegossen. Jeder ausgefallene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt und verworfen. Das Filtrat wird aufkonzentriert und das erhaltene Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Zielprodukts.
Die offenbarten Verbindungen können auch durch andere organische Syntheseverfahren sowie automatisierte oder kombinatorische Verfahren hergestellt werden.
Die offenbarten Verbindungen können gemäß den nachstehenden zwei Schemata oder Varianten davon (siehe auch Beispiel 1A) synthetisiert werden.
Bezugnehmend auf den ersten Schritt von Syntheseschema 1A wird die Reaktion von Anilin und dem Benzoesäurederivat im Allgemeinen durch Vermischen der Benzoesäure mit einer äquimolaren Menge oder einen Überschuss an Anilin in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, Lithiumhexamethyldisilazid, n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Natriumamid, ausgeführt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 25°C ausgeführt und ist normalerweise innerhalb 2 Stunden bis etwa 4 Tagen vollständig. Das Produkt kann durch Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, isoliert und, falls erwünscht, durch Standardverfahren, wie Chromatographie, Kristallisation oder Destillation, weiter gereinigt werden.
Zurückkehrend zu dem zweiten Schritt wird das 2-Phenylaminobenzoesäurederivat mit einer äquimolaren Menge oder dem Überschuss eines Nucleophils, wie einem Anilin, einem Phenol oder einem Thiophenol, durch Vermischen in einem nicht reaktiven organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Toluol, in Gegenwart einer Base, wie Litiumdiisopropylomid, Lithiumhexamethyldisilazid, n-Butyllithium, Natriumhydrid oder Natriumamid, dann umgesetzt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa –78°C bis zum Sieden ausgeführt und ist normalerweise innerhalb 2 Stunden bis etwa 4 Tagen vollständig. Das Produkt kann durch Entfernen des Lösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck, isoliert und, falls erwünscht, durch Standardverfahren, wie Chromatographie, Kristallisation oder Destillation, weiter gereinigt werden.
Schließlich wird, unter Bezugnahme auf Schritt 3, nun das 4-Arylheteroatom-2-phenylaminobenzoesäure-Derivat mit einem Nucleophil, wie Ammoniak, einem Amin, einem Alkohol, Hydrazin, einem Hydrazinderivat oder einem Hydroxylaminderivat, in Gegenwart eines Peptidkupplungsmittels umgesetzt. Amine, die angewendet werden können, schließen Monomethylamine und Anilin ein. Alkohole, die angewendet werden können, schließen Cyclobutylmethanol und Phenol ein. Hydrazinderivate, die angewendet werden können, schließen N,N-Dimethylhydrazin und 1-Aminopiperidin ein. Hydroxylaminderivate, die angewendet werden können, schließen Methoxylamin, N-Ethylisopropoxyamin und Tetrahydrooxazin ein. Typische Kupplungsreagenzien schließen 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Bromtris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (PyBrOP) und (Benzotriazolyloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP) ein. Das 4-Arylheteroatom-2-phenylaminobenzoesäure-Derivat und das Nucleophil werden normalerweise in ungefähr äquimolaren Mengen in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Xylol, vermischt und eine äquimolare Menge des Kupplungsreagenz wird dazugegeben. Eine Base, wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin, kann zugegeben werden, um, falls erwünscht, als ein Säurefänger zu wirken. Die Kupplungsreaktion ist im All gemeinen nach etwa 10 Minuten bis 2 Stunden vollständig und das Produkt wird durch Entfernen des Reaktionslösungsmittels, beispielsweise durch Verdampfung unter vermindertem Druck, und Reinigen des Produkts durch Standardverfahren, wie Chromatographie oder Kristallisationen, aus Lösungsmittel, wie Aceton, Diethylether oder Ethanol, leicht isoliert.
Bezugnehmend auf Syntheseschema 2A beinhaltet ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zuerst Kuppeln des Benzoesäurederivats mit dem Arylheteroatomnucleophil und dann Umsetzen dieses 4-Arylheteroatombenzoesäure-Derivats mit einem Anilin. Der Endschritt beinhaltet des Kuppeln des 4-Arylheteroatom-2-phenylaminobenzoesäurederivats mit Ammoniak, Amin, Alkohol, Hydrazin, Hydrazinderivat oder Hydroxylaminderivat mit einem Peptidkupplungsmittel. Die allgemeinen Reaktionsbedingungen für alle diese Schritte in Schema 2A sind ähnlich jenen, die vorstehend für Syntheseschema 1A beschrieben wurden.
Schema 1A
Die offenbarten Verbindungen können gemäß den nachstehenden 5 Schemata oder Varianten davon synthetisiert werden. Die Abkürzung PyBOP ist (Benzotriazolyloxy)tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat. Diese Synthesestrategien werden in nachstehenden Beispielen 1B–5B weiterhin beispielhaft angeführt:
Schema 1B
Schema 2B
Schema 3B
Schema 4B 3-Aryl-1,2,5-thiadiazole Y = solubilisierende Seitenkette
Schema 5B
Die offenbarten Verbindungen können gemäß den nachstehenden vier Schemata oder Varianten davon synthetisiert werden. Diese Synthesestrategien, die für herkömmliche oder kombinatorische Syntheseverfahren geeignet sind, werden weiterhin in den nachstehenden Beispielen 1C–4C beispielhaft angeführt.
Schema 1C
Schema 2C
Schema 3C
Schema 4C
Aminreagenzien, wie R₆R₇NH, in den vorstehenden Schemata sind entweder kommerziell oder durch direkte Modifizierung von kommerziell erhältlichen Zwischenprodukten erhältlich. Beispiele für solche Aminreagenzien, die mit dem geeigneten Zwischenprodukt in einem kombinatorischen oder Matrixverfahren umgesetzt werden können, werden nachstehend bereit gestellt. Beispielsweise gibt es in Abschnitt B (Verbindungen), beginnend auf Seite 8, Zeile 16, drei Reihen von dreißig (eine Reihe jeweils für R₅ = H, Me und Cl). Die nachstehende Tabelle stellt eine Anzahl (entsprechend der Reihenfolge, wie der Name im Text gefunden wird, beispielsweise „1" entspricht Verbindungen 1, 31 und 61 in der Liste von 90 Verbindungen); den Aminreagenznamen und die Chemical-Abstracts-Nummer bereit. Wenn eine PD-Zahl angeführt ist, wurde das Aminreagenz aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt.

Zusätzliche Verbindungen innerhalb Anspruch 1 können mit den nachstehenden Aminreagenzien hergestellt werden. Die entsprechende CAS-Nummer wird bereitgestellt.

2-(Methylamino)pyridin	4597-87-9
2-Benzylaminopyridin	6935-27-9
2-Allylaminopyridin	5866-28-4
2,2'-Dipyridylamin	1202-34-2
2-Anilinopyridin	6631-37-4
2-Aminopyridin	504-29-0
4-Aminopyridin	504-24-5
2-Benzylaminopyridin	6935-27-9
2-(4-Methoxybenzyl)aminopyridin	52818-63-0
2-Methylaminopyridin	4597-87-9

Kombinatorische Synthese
Die nachstehenden Stammlösungen wurden hergestellt:

1) Eine Acetonitril(wasserfrei)-Stammlösung 0,05 M in 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluorbenzoylchlorid.
2) Acetonitril(wasserfrei)-Stammlösungen 0,05 M in jeweils den vier geeigneten Hydroxylaminhydrochloriden (siehe Liste A) und 0,3 M in 2,6-Lutidin.
3) Acetonitrilstammlösungen 0,05 M in jeweils den 25 geeigneten Aminen (siehe Liste B). Es sei angemerkt, dass Aminsalze, die nicht löslich waren, auch 0,1 M in 2,6-Lutidin waren.
4) Acetonitril(wasserfrei)-Stammlösungen in jedem der drei geeigneten Aniline (siehe Liste C) und 0,88 M in Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran).

Eine Aufstellung, welche vier Hydroxylaminhydrochloride unabhängig mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-tribenzoylchlorid, 25 Aminen und 1 Anilin behandelte, wurde hergestellt, um insgesamt 100 Reaktionen zu erhalten. Ein Flüssigkeits-Handhabungsroboter wurde zur Überführung der Reagenzien in einer solchen Weise verwendet, um zu sichern, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochloridlösung (0,05 mMol, 1 ml) wurde zu einem 2-Dram-Fläschchen gegeben, und jedes Fläschchen wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluorbenzoylchloridlösung (0,05 Mol, 1 ml) behandelt. Nach 20 Minuten wurde die geeignete Aminlösung (0,05 mMol, 1 ml) schrittweise zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurden die Fläschchen mit der Lösung von 4-Jodanilin (0,055 mMol, 1 ml) behandelt. Die Fläschchen wurden verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionen wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gestoppt. Die Fläschchen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockne aufkonzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm YMC ODS-A (C18) Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) bei 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10 bis 100% über 6,5 min und dann 3,5 min bei 100%, Detektion erfolgte bei 214 nm.
Eine Aufstellung, welche vier Hydroxylaminhydrochloride unabhängig mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-tribenzoylchlorid, 25 Aminen und 1 Anilin behandelte, wurde hergestellt, um insgesamt 100 Reaktionen zu erhalten. Ein Flüssigkeits-Handhabungsroboter wurde zur Überführung der Reagenzien in einer solchen Weise verwendet, um zu sichern, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochloridlösung (0,05 mMol, 1 ml) wurde zu einem 2-Dram-Fläschchen gegeben, und jedes Fläschchen wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluorbenzoylchloridlösung (0,05 Mol, 1 ml) behandelt. Nach 20 Minuten wurde die geeignete Aminlösung (0,05 mMol, 1 ml) schrittweise zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurden die Fläschchen mit der Lösung von 4-Jod-2-methylanilin (0,05 mMol, 0,91 ml) behandelt. Die Fläschchen wurden verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionen wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gestoppt. Die Fläschchen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockne aufkonzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm YMC ODS-A (C18) Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/ Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) bei 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10 bis 100% über 6,5 min und dann 3,5 min bei 100%, Detektion erfolgte bei 214 nm.
Eine Aufstellung, welche vier Hydroxylaminhydrochloride unabhängig mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-tribenzoylchlorid, 25 Aminen und 1 Anilin behandelte, wurde hergestellt, um insgesamt 100 Reaktionen zu erhalten. Ein Flüssigkeits-Handhabungsroboter wurde zur Überführung der Reagenzien in einer solchen Weise verwendet, um zu sichern, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochhoridlösung (0,05 mMol, 1 ml) wurde zu einem 2-Dram-Fläschchen gegeben, und jedes Fläschchen wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluorbenzoylchloridlösung (0,05 Mol, 1 ml) behandelt. Nach 20 Minuten wurde die geeignete Aminlösung (0,05 mMol, 1 ml) schrittweise zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten wurden die Fläschchen mit der Lösung von 2-Chlor-4-jodanilin (0,05 mMol, 0,91 ml) behandelt. Die Fläschchen wurden verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionen wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gestoppt. Die Fläschchen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockne aufkonzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm YMC ODS-A (C18) Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) bei 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10 bis 100% über 6,5 min und dann 3,5 min bei 100%, Detektion erfolgte bei 214 nm.
Kombinatorische Synthese
Tabelle von Beispielsreagenzien
Liste A – Hydroxylamine:

1. O-Methylhydroxylamin
2. O-Allylhydroxylaminhydrochloridmonohydrat (Aldrich)
3. O-Cyclopropylmethylhydroxylaminhydrochlorid
4. O-(2-Morpholin-4-ylethyl)hydroxylaminhydrochlorid

Liste B – Amine:

1. Dimethylamin
2. Diethylamin
3. Isopropylmethylamin
4. Diisopropylamin
5. Methylhydrazin
6. 1-Methylpiperazin
7. N,N-Diethyl-N'-methylethan-1,2-diamin
8. Benzylmethylamin
9. Dibenzylamin
10. Methylphenylamin
11. Allylmethylamin
12. Methylprop-2-inylamin
13. Methylaminoacetonitrilhydrochlorid
14. 1-(4-Fluorphenyl)piperazin
15. Furan-2-ylmethylmethylamin
16. Piperidin-3-carbonsäureamid
17. Methylphenethylamin
18. Methyl-(2-pyridin-2-ylethyl)amin
19. N,N,N'-Trimethylpropan-1,3-diamin
20. Methyl-(1-methylpiperidin-4-yl)amin
21. 1-Pyridin-2-ylpiperazin
22. Bis-(2-methoxyethyl)amin
23. N'-Benzyl-N,N-dimethylethan-1,2-diamin
24. Methylamino-essigsäure-tertbutylesterhydrochlorid
25. O,N-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid

Liste C – Aniline:

1. 4-Jodanilin
2. 2-Chlor-4-jodanilin
3. 4-Jod-2-methylanilin

Schema 5C
Chemische Beispiele
Beispiel 1
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzolsulfonamid (PD 0297447) N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfonamid
Zu einer gerührten Suspension, umfasst von O-Cyclopropylmethylhydroxylaminhydrochlorid (5,40 g, 0,0437 Mol) in Dichlormethan (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde Diisopropylethylamin (10,8 ml, 0,062 Mol) gegeben. Eine Lösung, umfasst von 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (Oakwood Products, Inc., 1,00 g, 4,34 × 10^–3 Mol) in Dichlormethan (120 ml) wurde tropfenweise zu dem die gerührte Suspension enthaltenden Reaktionsgefäß innerhalb eines Zeitraums von 12 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 12 Minuten gerührt und dann mit 10%iger wässriger Salzsäure (140 ml) gestoppt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde 16 Stunden heftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und auf ein Volumen von 6 ml auf konzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde einer Flashkieselgelsäule (Biotage, 90 g Kieselgel) zugeführt. Elution mit Dichlormethan lieferte 0,8283 g eines weißen amorphen Feststoffs, 68% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃ Signaloffset auf δ 7,03; angeführte Werte sind unkorrigiert) δ 7,50 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,59 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 0,80 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –122,65 (m, 1F), –129,37 (m, 1F), –156,20 (m, 1F); MS (APCl-) 280 (M–1, 100), 210 (55), 195 (45).
2-(2-Chlor-4-jod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid (PD 0297447)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin in Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Lithiumbistrimethylsilylamid (6,2 ml, 6,2 × 10^–3 Mol) unter Bildung einer grünen Suspension gegeben. Die Suspension wurde 5 Minuten gerührt, bevor eine gerührte Suspension, umfasst von lithiiertem N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfonamid (hergestellt durch Zugeben von 3,0 ml der 1,0 M Lithiumbistrimethylsilylamidlösung zu einer gerührten Lösung, umfasst von N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfonamid in 10 ml Tetrahydrofuran bei –78°C unter Stickstoffgas), über Kanüle zugegeben wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die gerührte Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (50 ml) gestoppt und das Zwei-Phasen-Gemisch wurde im Vakuum zu einer wässrigen Suspension, die mit Diethylether (200 ml) extrahiert wurde, auf konzentriert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines gelbbraunen Öls. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Elution mit einem Gradienten (Hexan-Essigsäureethylester- 99 : 1 → (2 min) 9 : 1 → (25 min) 3 : 1) lieferte 1,10 g weißen amorphen Schaum, 73% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7, 5,8 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 0,74 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –124,76 (m, 1F), –136,69 (d, 1F, J = 18,3 Hz); MS (APCl+) 515 (M+1, 100); (APCl-) 513 (M–1, 50), 443 (73), 428 (100); IR (KBr) 1491 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₆H₁₄ClF₂IN₂O₃S C, 37, 34/36, 54; H, 2,74/2,71; N, 5,44/5,15; F, 7,38/7,57.
Der APK IC₅₀ für PD 0297447 ist 0,965 μM.
BEISPIEL 1A
Herstellung von 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure
Schritt a: Herstellung von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer mild gerührten konzentrierten Schwefelsäure (50 ml) wurde rauchende Salpetersäure (3,4 ml, 0,076 Mol) gegeben. Feste 2,3,4-Trifluorbenzoesäure (10,00 g, 0,05565 Mol) wurde direkt in Inkrementen zugesetzt. Nach Rühren für 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch eine orange homogene Lösung, die dann über gekühltes Wasser (400 ml) gegossen wurde. Die erhaltene wässrige Suspension wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 12,30 g eines matten, hellgelben Feststoffs. Umkristallisation aus Chloroform (50 ml) lieferte 9,54 g des schwachgelben mikrokristallinen Produkts, 78 Ausbeute, Fp.; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,29 (breites s, 1H), 8,43–8,38 (m, 1H), ¹³C-NMR (100 MHz; DMSO) δ 162,41, 154,24 (dd, J_C-F = 270,1, 10,7 Hz), 148,35 (dd, J_C-F = 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, J_C-F = 253,4 Hz), 133,95, 123,30 (d, J_C-F = 2,2 Hz), 116,92 (dd, J_C-F = 18,2, 3,8 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –120,50 bis –120,63 (m), –131,133 bis –131,27 (m), –153,63 bis –153,74 (m).
Schritt b: Herstellung von 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin (Lancaster, 98%, 12,33 g, 0,04864 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei –78°C unter Stickstoff, wurde eine 2,0 M Lithiumdiisopropylamidlösung in Tetrahydrofuran-Heptan-Ethylbenzol (Aldrich, 35 ml, 0,070 Mol) über eine Spritze gegeben. Die Zugabe bildete eine dicke Suspension. Nach 5 Minuten Rühren wurde eine Lösung, umfasst von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure (5,00 g, 0,0226 Mol) in Tetrahydrofuran (30 ml), über eine Spritze zugegeben unter Gewinnung eines dunklen Reaktionsgemisches. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 20 Minuten gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in Ether (600 ml), enthaltend einen Überschuss an Chlorwasserstoff, gegossen. Die rote Lösung änderte sich sofort zu einer gelben Suspension, wenn sich ein Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem roten Pulver (10,5 g) auf konzentriert. Das rote Pulver wurde mit siedendem Chloroform (800 ml) verrieben. Die verriebenen Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt unter Gewinnung eines orangen Pulvers (2,42 g). Die Mutterlauge aus der Verreibung wurde im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines rotorangen Feststoffs (ca. 10 g ungetrocknet). Dieser Feststoff wurde auf eine Flashkieselgelsäule geladen. Die Elution mit Dichlormethan entfernte einige Verunreinigungen. Fortgesetzte Elution mit 1% Methanol in Dichlormethan lieferte ca. 4 g eines roten Feststoffs. Dieser rote Feststoff wurde in heißem absolutem Ethanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 50 ml vor der Verdünnung mit 300 ml Hexanen heruntergekocht. Diese Lösung wurde auf 150 ml gekocht und erneut mit 300 mg Hexanen verdünnt, um leichte Trübheit zu erzeugen. Das Gemisch wurde in einem Kühlschrank für 3 Tage gekühlt unter Bereitstellung eines gelben Niederschlags. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und wurde unter Saugen getrocknet unter Bereitstellung von 0,15 g eines gelben Feststoffs; 1% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 7,61–7,57 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,5, 3,9 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –122, 62 (s); MS (APCl+) 692 (6), 691 (8), 690 (31), 689 (10), 688 (55), 171 (47), 130 (100); (APCl-) 691 (4), 690 (12), 689 (14), 688 (70), 687 (32), 686 (100), 506 (50), 453 (97); IR (KBr) 1523 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₉H₁₀Cl₂Fl₂N₃O₄ C, 33,17/33,32; H, 1,47/1,73; N, 6,11/5,73; Cl, 10,31/10,04; F, 2,76/3,70; J, 36,89/34,32.
Der APK IC₅₀ für 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure ist 29,6 nM.
BEISPIEL 1B
4-Fluor-2-(4-methansulfanylphenylamino)benzoesäure (1)
Zu einer Lösung von 4-(Methylmercapto)anilin (3,1622 g, 0,02 Mol) in THF bei –78°C wurde eine Lösung von LDA in THF (2M, 30 ml, 0,06 Mol) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78°C gerührt (Schema 1E). Feste 2,4-Difluorbenzoesäure (3,1622 g, 0,02 Mol) wurde zugegeben und die Reaktion 16 Stunden gerührt, während sie auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde in Ether, gesättigt mit HCl-Gas, gegossen. Das HCl-Gas wurde durchgeleitet, bis die Salzausfällung beendet war. Die ausgefällten Salze wurden durch Filtration abgetrennt und verworfen. Die Etherschicht wurde aufkonzentriert unter Gewinnung von 1 als einen weißen Feststoff. Ausbeute 5,63 g (100%); Fp. 173–179°C (Zersetzung); ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,39 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 9,2, 6,8 Hz), 7,32–7,17 (AB Quartett, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 12,1, 2,4 Hz), 6,46–6,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,79, 167,57 (d, J_C-F = 253, 4 Hz), 151,55 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 136,83, 135,40 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 134,72, 128,31, 124,60, 106,51, 105,12 (d, J_C-F = 22,9 Hz), 99,79 (d; J_C-F = 26, 7 Hz), 16,51; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl³) δ –101, 39 bis –101,46 (m), MS (APCl+) 278 (M+1, 100); IR (KBr) 3319, 1664, 1589, 1258 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₄H₁₂FNO₂S C, 60,64/60,99; H, 4,36/4,63; N, 5,05/4,80; S, 11,6/10,97.
BEISPIEL 2B
4-Fluor-2-(4-methansulfinylphenylamino)benzoesäure (2)
Ein Gemisch von 1 (Schema 1B) (0,0286 g, 0,001031 Mol) und Oxaziridin (0,235 g, 0,0009 Mol) in CHCl₃ (30 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene braune Öl an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution mit CH₂Cl₂ entfernte schnell bewegliches Nebenprodukt. Weitere Elution mit CH₂Cl₂ : CH₃OH (9,5 : 0,5), Rf = 0,27, ergab reines 2 als einen hellbraunen Feststoff.
Ausbeute 132, 8 mg (50%); Fp. 191–192°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9, 77 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 8,9, 6,7 Hz), 7,70–7,39 (AB Quartett, 4H), 6,98 (dd, 1H, J = 11,6, 2,4 Hz), 6,57–6,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 170,76, 167,18 (d, J_C-F = 253,3 Hz), 149,33 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 143,02, 139,50, 135,37 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 125,47, 122,32, 108,22, 106,35 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 100,69 (d, J_C-F = 25,9 Hz), 43,75; MS(APCl+) 294 (M+1, 100); IR (KBr) 1673, 1592, 1228 cm^–l; Analyse berechnetfgefunden für C₁₄H₁₂FNO₃S C, 57,33/57,48; H, 4,12/4,27; N, 4,78/4,67.
BEISPIEL 3B
4-Fluor-2-(4-methansulfonylphenylamino)benzoesäure (3)
Eine Lösung von 1 (Schema 1B) (0,4458 g, 0,00152 Mol) und Tetrabutylammoniumoxon (1,1 g, 0,0030 Mol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DC zeigte das Vorliegen von Ausgangsmaterial, so wurden zusätzliche 1,1 g (0,0030 Mol) von dem Tetrabutylammoniumoxon zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Kieselgelsäule geladen und mit CH₂Cl₂ : CH₃OH (9,75 : 0,25) eluiert und die schnell bewegliche Fraktion gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung von 3 als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,3856 g (82%); Fp. 200–202°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,78 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 8,9, 6,5 Hz), 7,94–7,38 (AB Quartett, 4H), 7,10 (dd, 1H, J = 11,3, 2,4 Hz), 6,66–6,61 (m, 1H), 3, 09 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 171,52, 167,28 (d, J_C-F = 254,9 Hz), 148,32, 145,21, 135,59 (d, J_C-F = 1,5 Hz), 134,50, 129,39, 120,62, 108,74, 107,46 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 101,61 (d, J_C-F = 26,7 Hz), 44,78; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –100,29 bis –100,45 (m), MS (APCl+) 310 (M+1, 100); (APCl-) 308 (M–1, 100), Analyse berechnet/gefunden für: C₁₄H₁₂FNO₄S · 0,75 H₂O C, 52, 08/52, 36; H, 4,22/3,88; N, 4,34/4,26.
BEISPIEL 4B
2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin (5)
Zu einer Lösung von 4-Jod-2-methylanilin (2,33 g, 10 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,4 g, 0,2 mMol), CuI (0,19 g, 0,1 mMol) in Et₃N (40 ml) bei Eisbadtemperatur wurde (Trimethylsilyl)acetylen (1,18 g, 12 mMol) tropfenweise gegeben (Schema 2B). Nach einer Stunde Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf 40°C (Ölbadtemperatur) für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H₂O und Et₂O verteilt. Die Et₂O-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls. Das Öl wurde an einer Kieselgelsäule durch Elution mit CH₂Cl₂ gereinigt. Die Fraktion mit Rf = 0,37 wurde gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung von 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin als dunkelbraunes Öl. Ausbeute 1,50 g (83%).
BEISPIEL 5B
4-Fluor-2-(2-methyl-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)benzoesäure (6)
sUnter Fortsetzen nach Beispiel 4B wurde zu einer Lösung von 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin (1,50 g, 0,008 Mol) in THF (10 ml) bei –78°C LDA (2M in THF, 6 ml, 0,012 Mol) gegeben und das Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt. Feste 2,4-Difluorbenzoesäure (0,633 g, 0,004 Mol) wurde zugegeben und 16 Stunden gerührt, während es auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Lösungsmittel wurden entfernt und Wasser (30 ml) und Et₂O (50 ml) zu dem Ölrückstand gegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt und die Et₂O-Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Der Feststoff wurde an einer Kieselgelsäule, eluiert mit CH₂Cl₂, gereinigt. Die Fraktion mit Rf = 0,37 wurde gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung eines hellbraunen Feststoffs. Der Feststoff wurde zu Pentan gegeben, etwas unlöslicher brauner teilchenförmiger Stoff wurde durch Filtration abgetrennt und verworfen. Die Pentanschicht wurde aufkonzentriert unter Gewinnung von 6 als einen hellgelben Feststoff. Ausbeute 0,65 g (47%); Fp. 170– 171°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 8,9, 6,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 11,8, 2,4 Hz), 6,47–6,42 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,26 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,86, 167,61 (d, J_C-F = 253,3), 151,24 (d, J_C-F = 12,3 Hz), 138,28, 135,38 (d, J_C-F = 11,4 Hz), 134,85, 132,82, 130,63, 123,81, 119,91, 106,63, 105,23 (d, J_C-F = 22, 8 Hz), 104,77, 99,98 (d, J_C-F = 26,7 Hz), 94,05, 17,78, 0,00; MS (APCl+) 342 (M+1, 100); IR (KBr) 2151, 1661, 1249 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₉H₂₀FNO₂Si C, 66,83/67,02; H, 5,90/6,00; N, 4,10/4,09; F, 5,56/5,45.
BEISPIEL 6B
4-Fluor-2-(2-methyl-4-ethinylphenylamino)benzoesäure (7)
Zu einer Lösung von 6 in CH₃OH (30 ml) wurde wässrige 1N KOH (10 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde CH₃OH entfernt und die wässrige Schicht wurde mit 6 N HCl angesäuert (Schema 2B). Der erhaltene weiße Niederschlag wurde in Et₂O extrahiert, die Et₂O-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und auf konzentriert unter Gewinnung von 7 als einen gelbbraunen Feststoff. Ausbeute 0,4274 g (91%); Fp. 177–178°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,35 (s, 1H), 8,08–8,04 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38–7,25 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 6,48–6,44 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,84, 167,61 (d, J_C-F = 253,3), 151, 15 (d, J_C-F = 12,3 Hz), 138,63, 135,40 (d, J_C-F = 12,3 Hz), 135,00, 132,87, 130,81, 123,76, 118,79, 106,75, 105,33 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 100, 03 (d, J_C-F = 26,0 Hz), 83,37, 17,83, 0,00; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –101, 24 bis –101, 31 (m); MS (APCl+) 270 (M+1, 100); IR (KBr) 3315, 1672, 1594, 1253 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₆H₁₂FNO₂ C, 71,37/71,08; H, 4,49/4,82, N, 5,20/5,09.
BEISPIEL 7B
1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrrol (9a)
Zu einem Gemisch unter mildem Rückfluss von 4-Nitroanilin (6,906 g, 0,05 Mol) und Natriumacetat (23 g, 0,28 Mol) in Essigsäure (100 ml) wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (7,26 g, 7,12 ml, 0,055 Mol) tropfenweise gegeben (Schema 3B). Nach Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (~250 ml) gegossen, mit 10%igem Natriumhydroxid (250 ml) basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (K₂CO₃) unter Bereitstellung des Produkts als dunkelbraunes Öl. Ausbeute 9,40 g (100%).
BEISPIEL 8B
1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrazol (9b)
Ein Gemisch von Pyrazol (6,808 g, 0,1 Mol), Tetrabutylammoniumbromid (3,22 g, 0,01 Mol) und KOH (11,22 g, 0,2 Mol) wurde miteinander vermahlen und 16 Stunden ultrabeschallt. Dazu wurde 1-Fluor-4-nitrobenzol (15,521 g, 11,67 ml, 0,11 Mol) gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden ultrabeschallt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines dunkelbraunen Feststoffs. Dieser wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ (R_f = 0,44) ergab das Produkt als einen hellbraunen Feststoff. Ausbeute 8,80 g(47%); Fp. 171–172°C; Analyse berechnet/gefunden für: C₉HN₃O₂ C, 57, 14/56, 52; H, 3, 73/3, 62; N, 22,21/21,95.
BEISPIEL 9B
3,5-Dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol (9c)
Zu einer Lösung von 4-Nitrophenylhydrazin (15,3 g, 0,1 Mol) und 2,4-Pentandion (10,01 g, 10,27 ml, 0,1 Mol) in EtOH (200 ml) wurden 5 Tropfen konzentrierte HCl gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel entfernt unter Gewinnung eines gummiartigen Produkts. Dieses wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ ergab das gewünschte Produkt (Rf = 0,10) als einen braunen Feststoff. Ausbeute 7,22 g (33%).
BEISPIEL 10B
4-Pyrrol-1-ylphenylamin (10a)
Katalytische Reduktion (H₂/RaNi (5 g)/THF) von 1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrrol (9,69 g, 0,05149 Mol) bei 51 psi ergab Rohprodukt als ein Öl (Schema 3B). Das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ (Rf = 0,13) ergab das reine Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute 8,06 g (99%), Fp. 80–81°C.
BEISPIEL 11B
In einer zur Herstellung von 4-Pyrrol-1-ylphenylamin ähnlichen Weise wurde das Nachstehende hergestellt:
4-1H-Pyrazol-1-ylphenylamin (10b). Dunkelbraunes Öl, Ausbeute 6,26 g (100%).
Benzolamin, 4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) (10c). Dunkelbraunes Öl. Ausbeute 6,45 g (100%).
BEISPIEL 12B
4-Fluor-2-(4-pyrrol-1-ylphenylamino)benzoesäure (11a)
Zu einer Lösung von 4-Pyrrol-1-ylphenylamin (3,16 g, 0,02 Mol) in THF (30 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von LDA (2M, 15 ml, 0,03 Mol) gegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Feste 2,4-Difluorbenzoesäure wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, bis es auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ether (100 ml) zu dem dunklen öligen Rückstand gegeben. Dieser wurde heftig gerührt und das unlösliche ausgefallene Gummi durch Filtration abgetrennt. Der Gummirückstand wurde in H₂O gelöst, auf pH 1 mit 10%iger HCl angesäuert und mit Et₂O extrahiert. Die Et₂O-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung der Zielverbindung als einen braunen Feststoff. Ausbeute 2,74 g (93%); Fp. 223–225°C (Zersetzung); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –101, 44 (s); MS (APCl+) 297 (M+1, 100); IR (KBr) 1658, 1526, 1254 cm^–1.
In einer zur Herstellung von 4-Fluor-2-(4-pyrrol-1ylphenylamino)benzoesäure ähnlichen Weise wurden die Nachstehenden hergestellt:
4-Fluor-2-(4-pyrazol-1-ylphenylamino)-benzoesäure (11b). Hellbrauner Feststoff, Fp. 212–213°C.
2-[4-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)phenylamino]-4-fluorbenzoesäure (11c). Gelbbraunes Pulver, Fp. 198–200°C.
BEISPIEL 1C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester (APK IC₅₀ = 222 nM)
Schritt a: Herstellung von 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
Zu einer mild gerührten Lösung, umfasst von 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (5,70 g, 0,0247 Mol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml), wurde durch Einleiten gasförmiges, wasserfreies Dimethylamin eingeführt. Das Gemisch wurde nach einigen Minuten trüb und wurde anschließend mit Wasser (200 ml), 6N wässriger Salzsäure (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Elution mit Dichlormethan lieferte 3,40 g eines weißen Feststoffs; 58% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,63–7,56 (m, 1H), 7,12–7,04 (m, 1H), 2,812 (s, 3H), 2,807 (s, 3H), ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –124, 91 bis –125, 03 (m), –127,98 bis –128,03 (m), –156,41 bis –156,53.
Schritt b: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung, umfasst von 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml), unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 7,5 ml, 0,0150 Mol) gegeben. Nach Rühren für etwa 10 Minuten wurde die purpurne Lösung über eine Kanüle zu kaltem, gerührtem, gesättigtem Kohlendioxid in Diethyletherlösung (200 ml) überführt. Das Reaktionsprodukt nahm eine matte Burgunderfarbe an. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb einer Stunde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde dann vorsichtig mit 10%iger wässriger Salzsäure (200 ml) gestoppt. Die Schichten wurden abgetrennt. Die orga nische Phase wurde zweimal (200, 100-ml-Portionen) mit 10 (Gewicht) wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte wurden mit konzentrierter wässriger Salzsäure (100 ml) auf pH 0 behandelt. Ein weißer Niederschlag bildete sich. Die Suspension wurde abkühlen lassen, dann wurde mit Diethylether (600 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 2,70 g eines weißlichen Feststoffs; 67,5% Ausbeute; Fp. 225–228°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,08 (breites s, 1H), 8,02–7,97 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H) ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –122, 50 bis –122, 63 (m), –122,95 bis –123,08 (m), –154,49 bis –154,61 (m); MS (APCl+) 284 (m+1, 22), 238 (100); (APCl–) 282 (M–1, 85), 259 (94), 238 (46), 216 (91), 195 (100); IR (KBr) 1702 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₉H₈F₃NO₄S C, 38, 17/38, 40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
Schritt c: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäuremethylester
Die feste 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzoesäure (1,47 g, 0,00519 Mol) und p-Toluolsulfonsäurekatalysator (17,1 mg) wurden in Methanol (125 ml) gelöst. Das gerührte Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 51 Stunden unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Das Produkt wurde zwischen Diethylether (200 ml) und gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (75 ml), Salzlösung (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 0,15 g eines weißlichen Feststoffs; 10 Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 8,23–8,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –120, 79 bis –121,02 (m), –153,69 bis –153,80.
Schritt d: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester
Zu einer gerührten kalten (–78°C) Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin (0,143 g, 5,64 × 10^–4 Mol), in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), unter Stickstoffatmosphäre wurde eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 0,300 ml, 6,0 × 10^–4 Mol) gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde eine Lösung, umfasst von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäuremethylester (0,15 g, 5,0 × 10^–4 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml), über eine Spritze gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Diethylether (125 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (125 ml) verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde mit einer zusätzlichen Portion Diethylether (125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Das Öl wurde aus Heptan/Essigsäureethylester kristallisiert unter Bereitstellung von 0,060 g eines weißliches Pulvers; 23% Ausbeute; Fp. 154–156°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73–6,69 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); ¹⁹F-NMA (376 MHz; CDCl₃) δ –123, 90 (d), –139,55 (d).
BEISPIEL 2C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid (PD 219622)
Schritt a: Herstellung von 1-Bis-(4-methoxybenzyl)- sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von Bis-4-methoxybenzylamin (2,5 g, 9,7 × 10^–3 Mol) und Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,7 × 10^–3 Mol) in Dichlormethan (50 ml), bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde flüssiges 2,3,4-Trifluorben zolsulfonylchlorid (2,26 g, 9,5 × 10^–3 Mol) direkt gegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten kalt gerührt. Das Eis-Wasser-Bad wurde entfernt und das Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt und wurde dann mit Dichlormethan auf ein, Volumen von 350 ml verdünnt und wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 4,99 g eines klebrigen weißen Feststoffs. Das Rohprodukt wurde aus Hexanen-Aceton umkristallisiert unter Bereitstellung von 3,00 g weißen Nadeln; 70% Ausbeute; Fp. 87–90°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,64–7,58 (m, 1H), 7,04–6,99 (m, 1H), [6,97 (d, 4H, J = 8, 5 Hz), 6,75 (d, 4H, J = 8, 8 Hz) AB q], 4,33 (s, 4H), 3,76 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –125,44 bis –125,56 (m), –128,61 bis –128,72 (m), –156,91 bis –157,03 (m); MS (APCl+) 121 (M–330, 100); (APCl-) 330 (M–121, 18), 195. (M–256, 100); IR (KBr) 1612, 1517, 1506, 1465, 1258, 1240, 1156, 1037, 1030 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂H₂₀F₃NO₄S C, 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N, 3,10/2,85.
Schritt b: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 1-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol (2,95 g, 6,5 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei –78°C, wurde eine Lösung, umfasst von 2,0 M Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 × 10^–3 Mol) gegeben. Nach einigen Minuten Rühren wurde die dunkle Lösung über Kanüle innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung, umfasst von Kohlendioxid (Überschuss) in Diethylether bei –78°C, überführt. Ein weißer Niederschlag bildete sich sofort. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml verdünnter wässriger Salzsäure gestoppt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 2,82 g eines weißlichen Feststoffs. Umkristallisation aus Dichlormethan (150 ml) lieferte 2,10 g des weißen Pulverprodukts; 65% Ausbeute; Fp. 158–161°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7,80–7,76 (m, 1H), 7,05–6,74 .(AB q, 8H, J = 8, 6 Hz), 4,33 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ^l9F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –123,28 bis –123,36 (m), –124,12 bis –124,21 (m), –155,41 bis –155,53 (m); MS (APCl-) 494 (M–1, 47), 216 (89), 195 (100); IR (KBr) 3420, 2954, 2838, 1695, 1613, 1512, 1347, 1238, 1152, 1079 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₃H₂₀F₃NO₆S C, 55, 76/55, 85; H, 4, 07/4, 02; N, 2, 83/2, 71; F, 11,50/11,41; S, 6,47/6,25.
Schritt c: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)- sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (PD 215729)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin (0,53 g, 2,0 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml), bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung, umfasst von 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (Aldrich, 4,1 ml, 4,1 × 10^–3 Mol) gegeben. Innerhalb einiger Minuten wurde die Lösung eine dicke, hellgrüne Suspension. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung, umfasst von Lithium-5-bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoat in Tetrahydrofuran, gegeben, welche durch Zugeben von 2,0 ml der Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung (0,0020 mMol) von Aldrich zu einer Lösung, umfasst von 5-Bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 2,0 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C, hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und wurde dann im Vakuum zu einem rohen Halbfeststoff aufkonzentriert. Der Halbfeststoff wurde in Diethylether (250 ml) aufgenommen und wurde mit 1%iger wässriger Salzsäure (150 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde dann mit neutralem Wasser (200 ml, pH 4 nach Waschen), einer zweiten Portion Wasser (200 ml, pH 6 nach Waschen) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO₄) und wurde im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung von 1,88 g eines klebrigen Rückstands, der aus Toluol-Heptan kristallisiert wurde, unter Bereitstellung von 1,12 g eines weißlichen Pulvers, 76% Ausbeute; Fp. 162–166°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,06–7,04/6,78–6,75 (AB q, 8H, J = 8,5 Hz), 6,93–6,89 (m, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,22 (d), –141,36 (d); MS (APCl+) 729 (M+1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCl–) 727 (M-1,100); IR (KBr) 1698, 1673, 1513, 1251 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₉H₂₄ClF₂IN₂O₆S C, 47, 78/47, 93; H, 3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I, 17,41/17,16; S, 4,40/4,29.
Schritt d: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (PD 218774)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,935 g, 1,28 × 10 Mol), Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,175 g, 1,42 × 10^–3 Mol) und Diisopropylethylamin (0,75 ml, 4,26 × 10^–3 Mol) in einem 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan-Gemisch (50 ml), wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, Advanced ChemTech, 0,76 g, 1,46 × 10^–3 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt und wurde dann zu einem rohen Rückstand eingedampft, der durch Flashkieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde. Elution mit einem Gradienten (25% Dichlormethan bis 75 Dichlormethan in Hexanen) lieferte 0,63 g des weißlichen Pulverprodukts; 62% Ausbeute; Fp. 70 → 300°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11, 92 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50–7,45 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82–6,54 (AB q, 8H, J = 8,3 Hz), 6,59–6,54 (m, 1H), 4,09 (s, 4H), 3,46 (s, 6H), 0,90– 0,80 (m, 1H), 0,30–0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –129, 05 (s), –140,23 (d, J = 18, 3 Hz), MS (APCl+) 798 (M+1, 70); (APCl–) 796 (M–1, 15), 726 (50), 131 (100); IR (KBr) 1642, 1611, 1584, 1513, 1478 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₃₃H₃₁ClF₂IN₃O₆S C, 49,67/49,88; H, 3,92/3,95; N, 5,27/5,19.
Schritt e: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid (PD 219622)
Eine Reaktionslösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (0,1010 g, 1,266 × 10^–4 Mol) in Trifluoressigsäure (4 ml), wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert und der Niederschlag mit Hexanen gespült unter Bereitstellung von 28,6 mg eines schwach-blauvioletten Pulvers; 42% Ausbeute; Fp. 219–227°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,89 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8, 6 Hz), 6,63–6,59 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 0,90–0, 80 (m, 1H), 0,30–0,26 (m, 2H), 0,05–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130,61 (s), –140,38 (d, J = 21,4 Hz); MS (APCl+) 558 (M+1, 70), 282 (100); (APCl–) 556 (M–1, 73), 486 (100); IR (KBr) 3390, 3283, 1652, 1513, 1477, 1163 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₇H₁₅ClF₂IN₃O₄S 0,1 C₂HF₃O₂ C, 36,30/36,31; H, 2,67/2,55; N, 7,38/7,00.
BEISPIEL 3C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-S-sulfamoylbenzamid (PD 224213)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,67 g, 9,2 × 10^–4 Mol), O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,113 g, 9,65 × 10^–4 Mol) und Diisopropylethylamin (0,50 ml, 2,9 × 10^–3 Mol), in einem 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan-Gemisch (20 ml) wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, Advanced ChemTech, 0,52 g, 1,0 × 10^–3 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, wurde im Vakuum zu einem gelben Öl aufkonzentriert und wurde aus Methanol kristallisiert unter Bereitstellung von 0,35 g des weißlichen amorphen Zwischenprodukts; 46% Ausbeu- te; das Zwischenprodukt wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert, um den Niederschlag zu sammeln, der aus Methanol/Chloroform umkristallisiert wurde, unter Bereitstellung von 0,055 g des gelbbraunen Pulverprodukts; 26% Ausbeute aus Zwischenprodukt; Fp. 230–236°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,73 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,80–7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82–6,78 (m, 1H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130, 83 (s), –139, 24 (s); MS (APCl+) 504 (M+1, 53), 488 (90), 471 (100); (APCl–) 502 (M–1, 12), 486 (100); IR (KBr) 3295, 1652, 1636, 1519, 1477, 1315, 1157 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₃H₉ClF₂IN₃O₄S 0,41 CHCl₃ C, 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N, 7,60/7,21.
BEISPIEL 4C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzoesäure (PD 215730)
Feste 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,0995 g, 1,36 × 10^–4 Mol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert, um 55,2 mg eines feinen weißen Niederschlags zu isolieren. Das Rohprodukt wurde aus Chloroform umkristallisiert unter Bereitstellung von 31,8 mg des flockigen weißen festen Produkts; 48% Ausbeute; Fp. 295–296°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,77 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 7, 3 Hz), 7,82 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 8, 5 Hz), 6,97–6,92 (m, 1H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128, 47 (s), –141,13 (d, 19,8 Hz); MS (APCl+) 489 (M+1, 5), 102 (100); (APCl–) 491 (32), 490 (18), 489 (100), 488 (18), 487 (M–1, 75); IR (KBr) 3372, 3244, 1688 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₃H₈ClF₂IN₂O₄S C, 31, 96/32, 19; H, 1, 65/1, 81; N, 5,73/5,37.
BEISPIEL 5C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzamid (PD 250253)
Schritt a: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure (PD 224339)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 3,53 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (Aldrich, 3,6 ml, 3,6 × 10^–3 Mol) gegeben. Eine Lithium-2-chlor-4-jodanilinsuspension, gebildet durch Zugeben einer 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethyl silyl) amid-Lösung (7,2 ml, 7,2 × 10^–3 Mol) zu einer Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-Jodanilin (0,94 g, 3,63 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C, wurde über eine Kanüle zu der Lithium-5-dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoatsuspension gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem rohen Feststoff aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (200 ml) suspendiert, wobei zu der Suspension Chlorwasserstoffgas eingeführt wurde, um einen weißen Niederschlag herzustellen. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines matt gefärbten Feststoffs, der mit Hexanen-Dichlormethan verrieben wurde, unter Bereitstellung von 1,31 g des weißen Pulverprodukts; 72 Ausbeute; Fp. 218–222°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,89 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz), 2,71 (s, 6H); ¹⁹F-NMA (376 MHz; DMSO) δ –125, 58 (d, J = 18, 3 Hz), –140, 14 (d, J = 16, 8 Hz); MS (APCl+) 519 (40), 518 (15), 517 (M+1, 100); (APCl–) 517 (6), 516 (2), 515 (M–1, 5), 480 (45), 127 (100); IR (KBr) 3346, 1665, 1487, 1283 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₅H₁₂ClF₂IN₂O₄S C, 34, 87/34, 98; H, 2,34/2,32; N, 5,42/5,32.
Schritt b: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzamid
Zu einer Suspension, umfasst von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure (0,5 g, 9,68 × 10^–4 Mol) und Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,13 g, 1,05 × 10^–3 Mol) in einem 1 : 1-Volumen/Volumen-Gemisch von Dichlormethan-Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,65 ml, 3,73 × 10^–3 Mol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von festem PyBOP (0,55 g, 1,05 × 10^–3 Mol). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem roten Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (150 ml) behandelt und wurde mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem rohen Feststoff auf konzentriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan-Hexanen verrieben und durch Vakuumfiltration gewonnen unter Bereitstellung von 0,3558 g des weißen Pulverprodukts; 63% Ausbeute; Fp. 222–225°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,97 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, 8,4, 6,3 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,53 (s, 6H), 0,87–0,83 (m, 1H), 0,30–0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,67 (d, J = 19,8 Hz), –139,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCl+) 586 (M+1, 100); (APCl–) 584 (M–1, 40), 514 (100); IR (KBr) 3263, 1644, 1585, 1507, 1480 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₉H₁₉ClF₂IN₃O₄S C, 38, 96/39, 08; H, 3, 27/3, 18; N, 7, 17/7, 17.
BEISPIEL 6C
Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid (PD 252745)
Schritt a: Herstellung von 3,4-Difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure (PD 224340)
Das gleiche Verfahren und der gleiche Maßstab wie in Beispiel 4C, Schritt a, mit der Ausnahme von 4-Jod-2-methylanilin wurde anstelle von 2-Chlor-4-Jodanilin verwendet unter Bereitstellung von 0,9592 g des weißlichen Pulverprodukts; 55% Ausbeute, Fp. 235–238°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,69 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8, 3, 1, 7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,3, S, 4 Hz), 2,70 (s, 6H), 2,21 (s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –126,25 (d, J = 16,8 Hz), –142,74 (d, J = 19,8 Hz), MS (APCl+) 497 (M+1, 69), 357 (70), 316 (100); (APCl–) 495 (M–1, 3), 127 (100); IR (KBr) 3240, 1686, 1512, 1473, 1341, 1151 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₆H₁₅F₂IN₂O₄S C, 38,72/38,70; H, 3,05/3,01; N, 5,64/5,49.
Schritt b: Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-benzamid
Das gleiche Verfahren und der gleiche Maßstab wie Beispiel 4C, Schritt b, mit der Ausnahme, dass das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 0,1718 g des schwachgelben mikrokristallinen Produkts; 28% Ausbeute; Fp. 171–172°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, 8,2, 4,3 Hz), 3,30 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,52 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 0,85–0,75 (m, 1H), 0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 0,01 (d, 2H, J = 4,1 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128,94 (s), –143,32 (d, J = 19,8 Hz), MS (APCl+) 566 (M+1, 100); (APCl–) 564 (M–1, 85), 494 (100); IR (KBr) 1649, 1609, 1588, 1512, 1475 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₀H₂₂F₂IN₃O₄S C, 42,49/42,42; H, 3,92/3,78; N, 7,43/7,40.
BEISPIEL 7C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-dimethylsulfamoylbenzamid
Schritt a: Herstellung von 4-Methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von para-Toluolsulfonylchlorid in Dichlormethan bei 0°C, wird überschüssiges gasförmiges Dimethylamin eingeführt. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung des Produkts.
Schritt b: Herstellung von 4-Methyl-3-nitrobenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Zu einer mild gerührten Lösung, umfasst von 1 Moläquivalent rauchender Salpetersäure in überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure, wird 1 Moläquivalent 4-Methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid in Inkrementen gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann über gekühltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Rohprodukts, das durch normale Verfahren, wie Chromatographie oder Kristallisation, aus einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan, gereinigt werden kann.
Schritt c: Herstellung von 3-Amino-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Die Verbindung 4-Methyl-3-nitrobenzol-N,N-dimethylsulfonamid wird in Ethanol gelöst. Ein Katalysator, wie Raney-Nickel, wird zugegeben und das Gemisch in einem Schüttler hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt unter Gewinnung eines Produkts, das gereinigt werden kann, falls erforderlich, durch Chromatographie oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan-Essigsäureethylester.
Schritt d: Herstellung von 3-Fluor-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Die Verbindung 3-Amino-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid wird mit einem Alkylnitrit, wie tert-Butylnitrit, unter wasserfreien Bedingungen in-einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, diazotiert. Die Zwischenproduktdiazoniumspezies wird dann mit Pyridiniumfluorid behandelt unter Gewinnung des Produkts, das durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann.
Schritt e: Herstellung von 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesäure
Ein Gemisch, umfasst von 3-Fluor-4-methylbenzol-N,Ndimethylsulfonamid und Kaliumpermanganat (2,2 Moläquivalente) in Wasser, wird für 4 Stunden unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und durch frisches Celite erneut filtriert. Das zweite Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0 angesäuert. Das Gemisch wird abkühlen lassen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über einem Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und wird im Vakuum auf konzentriert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Chloroform, gereinigt werden.
Schritt f: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure
Zu einer gerührten kalten Lösung (–78°C), umfasst von 2-Chlor-4-Jodanilin (1 Moläquivalent) in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre wurde eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 1 Moläquivalent) gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wird eine Lösung, umfasst von 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesäure (1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Diethylether und verdünnter wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Produkts, das durch Chromatographie oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan-Ethanol, gereinigt werden kann.
Schritt g: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodhenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure-0-(tetrahydro-2Hpyran-2-yl)oxyamid
Eine Lösung, umfasst von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure, O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (1,25 Moläquivalente), Benzotriazol-1-yl-oxytris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat (1,25 Moläquivalente) und Diisopropylethylamin (3 Moläquivalente) in 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf konzentriert und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt; Elution mit Dichlormethan liefert das gewünschte Produkt. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, falls weitere Reinigung notwendig ist, umkristallisiert werden.
Schritt h: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-N-hydroxybenzamid
Die Verbindung 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamid wird in einem geeigneten Chlorwasserstoff-gesättigten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Einmal homogen, wird die Lösung im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, falls weitere Reinigung erforderlich ist, verrieben werden.
D. Anwendungen
Die offenbarten, Zusammensetzungen sind sowohl als prophylaktische als auch therapeutische Behandlungen für Erkrankungen oder Zustände, die chronischen Schmerz betreffen, einschließlich neuropathischen Schmerz, wie in dem Abschnitt Kurzdarstellung bereitgestellt, sowie Erkrankungen oder Zustände, moduliert durch die MEK-Kaskade, verwendbar. Beispielsweise betrifft in einer Ausführungsform das offenbarte Verfahren postoperativen Schmerz, Phantomgliedmaßenschmerz, Verbrennungsschmerz, Gicht, trigeminale Neuralgie, akuten herpetischen und postherpetischen Schmerz, Causalgie, diabetische Neuropathie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, Quetschverletzung, Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, postchirugischen Schmerz, arthritischen Schmerz oder Gliedmaßenamputation.
Beispielsweise können lokale Schädigungen mit lokaler oder örtlicher Verabreichung behandelt werden. Chronischer Schmerz, der den gesamten Körper beeinflusst, wie diabetische Neuropathie, kann mit systemischer Verabreichung (Injektion oder oral) der offenbarten Zusammensetzung behandelt werden. Behandlung für chronischen Schmerz (beispielsweise postoperativen Schmerz), begrenzt auf den unteren Körper, kann zentral, beispielsweise epidural, verabreicht werden. Formulierungen und Verfahren zur Verabreichung können die Verwendung von mehr als einem MEK-Inhibitor oder einer Konzentration ei nes MEK-Inhibitors oder weiterem pharmazeutischen Mittel, wie einem Antientzündungs-, analgetischen, muskelentspannenden oder antiinfektiven Mittel, einschließen. Bevorzugte Verabreichungswege sind oral, intratekal oder epidural, subkutan, intravenös, intramuskulär und für nicht menschliche Säuger intraplantar und sind vorzugsweise epidural.
1. Dosierungen
Der Fachmann wird in der Lage sein, gemäß bekannten Verfahren die geeignete Dosierung für einen Patienten unter Inbetrachtziehen von Faktoren, wie Alter, Gewicht, Allgemeingesundheit, der Art des Schmerzes, der Behandlung erfordert, und dem Vorliegen von anderen. Medikationen zu bestimmen. Im Allgemeinen wird eine wirksame Menge zwischen 0,1 und 1000 mg/kg pro Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 300 mg je kg Körpergewicht, liegen und tägliche Dosierungen werden zwischen 10 und 5000 mg für einen Erwachsenen von Normalgewicht liegen. Kommerziell erhältliche Kapseln oder andere Formulierungen (wie Flüssigkeiten und filmbeschichtete Tabletten) von 100 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg können gemäß der offenbarten Verfahren verabreicht werden.
2. Formulierungen
Dosierungseinheitsformen schließen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, wässrige und nicht wässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, verpackt in Behälter, angepasst zur Unterteilung in einzelne Dosen, ein. Dosierungseinheitsformen können auch für verschiedene Verabreichungsverfahren einschließlich gesteuerte Freisetzungsformulierungen, wie subkutane Implantate, angepasst werden. Verabreichungsverfahren schließen orale, rektale, parenterale (intravenöse, intramuskuläre, subkutane), interzisternale, intravaginale, intraperitoneale, intravesikale, lokale (Tropfen, Pulver, Salben, Gele oder Creme) und durch Inhalation (ein bukales oder nasales Spray) ein.
Parenterale Formulierungen schließen pharmazeutisch verträgliche wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Dispersion, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver zur Herstellung davon ein. Beispiele für Träger schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol), Pflanzenöle und injizierbare organische Ester, wie Ölsäureethylester, ein. Die Fluidität kann durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, ein Tensid oder Halten von geeigneter Teilchengröße beibehalten werden. Träger für feste Dosierungsformen schließen (a) Füllstoffe oder Extender, (b) Trägermittel, (c) Feuchthaltemittel, (d) Sprengmittel, (e) Lösungsverzögerer, (f) Absorptionsbeschleuniger, (g) Adsorbenzien, (h) Gleitmittel, (i) puffernde Mittel und (j) Treibmittel ein.
Die Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, wie konservierende, befeuchtende, emulgierende und dosierende Mittel; antimikrobielle Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol und Sorbinsäure; isotonische Mittel, wie einen Zucker oder Natriumchlorid; Absorptions-verlängernde Mittel, wie Aluminiummonostearat und Gelatine; und Absorptionsverstärkende Mittel enthalten.
3. Verwandte Verbindungen
Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und nahe verwandte pharmazeutisch verträgliche Formen der offenbarten Verbindungen, wie Salze, Ester, Amide, Hydrate oder solvatisierte Formen davon, maskierte oder geschützte Formen; und racemische Gemische oder enantiomere oder optisch reine Formen bereit.
Pharmazeutisch verträgliche Salze, Ester und Amide schließen Carboxylatsalze (beispielsweise C₁ _-8-Alkyl, Cycloalykl, Aryl, Heteroaryl oder nicht aromatische Heterocyclen), Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide, die innerhalb eines vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnisses liegen, pharmakologisch wirksam und geeignet für den Kontakt mit den Geweben der Patienten ohne unnötige Toxizität, Reizung oder al lergische Reaktion ein. Repräsentative Salze schließen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Zitrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat ein. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminokationen, wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin, einschließen. Siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., „Pharmaceutical Salts„, J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1–19, das hierin durch Hinweis einbezogen ist. Repräsentative pharmazeutisch verträgliche Amide der Erfindung schließen jene, abgeleitet von Ammoniak, primäre C_1-6-Alkylamine und sekundäre Di(C_1-6-alkyl)amine ein. Sekundäre Amine schließen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringeinheiten, enthaltend mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls zwischen 1 und 2 zusätzliche Heteroatome, ein. Bevorzugte Amide sind abgeleitet von Ammoniak, C_1-3-Alkyl-primären Aminen und Di (C_1-2-alkyl)aminen. Repräsentative pharmazeutisch verträgliche Ester der Erfindung schließen C_1-7-Alkyl, C_5-7-Cycloalkyl, Phenyl und Phenyl(C_1-6)alkylester ein. Bevorzugte Ester schließen Methylester ein.
Die Erfindung schließt auch offenbarte Verbindungen mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen (beispielsweise Hydroxyl, Amino oder Carboxyl), maskiert durch eine Schutzgruppe, ein. Einige von diesen maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch verträglich, andere werden als Zwischenprodukte verwendbar sein. Synthetische Zwischenprodukte und Verfahren, die hierin offenbart wurden, und geringe Modifizierungen davon sind auch innerhalb des Umfangs der Erfindung.
HYDROXYLSCHUTZGRUPPEN
Hydroxylschutzgruppen schließen ein: Ether, Ester und Schutz für 1,2- und 1,3-Diole. Die Etherschutzgruppen schließen ein: Methyl, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether und Umwandlung der Silylether zu anderen funktionellen Gruppen.
Substituierte Methylether
Substituierte Methylether schließen ein: Methoxymethyl, Methylthiomethyl, t-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Ethoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, t-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis (2-chlorethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanbenzofuran-2-yl.
Substituierte Ethylether:
Substituierte Ethylether schließen ein: 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)ethyl, t-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl.
Substituierte Benzylether:
Substituierte Benzylether schließen ein: p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphe nylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)phenylmethyl, Tri-(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4'' -Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(levulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisothiazolyl-S,S-dioxido.
Silylether:
Silylether schließen ein: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethyl-t-hexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und t-Butylmethoxyphenylsilyl.
ESTER
Ester Schutzgruppen schließen ein: Ester, Carbonate, Hilfsspaltung, vermischte Ester und Sulfonate.
Ester
Beispiele für schützende Ester schließen ein: Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Levulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat und 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat).
Carbanate
Carbonate schließen ein: Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzylthiocarbonat, 4-Ethoxy-1-naphthyl und Methyldithiocarbonat.
Hilfsspaltung
Beispiele für Hilfsspaltung-Schutzgruppen schließen ein: 2-Jodbenzoat, 4-Azidobutyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzolsulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat und 2-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat.
Vermischte Ester
Zusätzlich zu den vorstehenden Klassen schließen vermischte Ester ein: 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat (Tigloat), o(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Naphthoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphordiamidat, N-Phenylcarbamat, Borat, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat.
Sulfonate
Schützende Sulfate schließen ein: Sulfat, Methansulfonat (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat.
SCHUTZ FÜR 1,2- UND 1,3-DIOLE
Der Schutz für 1,2- und 1,3-Diolgruppe schließt ein: cyclische Acetale und Ketale, cyclische Orthoester und Silylderivate.
Cyclische Acetale und Ketale
Cyclische Acetale und Ketale schließen ein: Methylen, Ethyliden, 1-t-Butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Methoxyphenyl)ethyliden, 2,2,2-Trichlorethyliden, Acetonid (Isopropyliden), Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cyclohepty liden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden und 2-Nitrobenzyliden.
Cyclische Orthoester
Cyclische Orthoester schließen ein: Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethyliden, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden, 1-(N,N-Dimethylamino)ethylidenderivat, α-(N,N-Dimethylamino)benzylidenderivat und 2-Oxacyclopentyliden.
SCHUTZ FÜR DIE CARBOXYLGRUPPE
ESTER
Esterschutzgruppen schließen ein: Ester, substituierte Methylester, 2-substituierte Ethylester, substituierte Benzylester, Silylester, aktivierte Ester, vermischte Derivate und Stannylester.
Substituierte Methylester
Substituierte Methylester schließen ein: 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl.
2-substituierte Ethylester
2-substituierte Ethylester schließen ein: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Halogenethyl, 1-Chloralkyl, 2-(Trimethylsi-lyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2-(p-Nitrophenylsulfenyl)ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, t-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)phenyl und Benzyl.
Substituierte Benzylester
Substituierte Benzylester schließen ein: Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4-(Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonylund 4-P-Benzyl.
Silylester
Silylester schließen ein: Trimethylsilyl, Triethylsi-lyl, t-Butyldimethylsilyl, i-Propyldimethylsilyl, Phenyldirnethylsilyl und Di-t-butylmethylsilyl.
Vermischte Derivate
Vermischte Derivate schließen ein: Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoester, Phenylgruppe und Pentaaminokobalt(III)komplex.
Stannylester
Beispiele für Stannylester schließen ein: Triethylstannyl und Tri-n-butylstannyl.
AMIDE UND HYDRAZIDE
Amide schließen ein: N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-Nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide. Hydrazide schließen ein: N-Phenyl, N,N'-Diisopropyl und andere Dialkylhydrazide.
SCHUTZ FÜR DIE AMINOGRUPPE
CARBAMATE
Carbamate schließen ein: Carbamate, substituiertes Ethyl, Hilfsspaltung, photolytische Spaltung, Derivate vom Harnstofftyp und vermischte Carbamate.
Carbamate
Carbamate schließen ein: Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydro-thioxanthyl)]methyl und 4-Methoxyphenacyl.
Substituiertes Ethyl
Substituierte Ethylschutzgruppen schließen ein: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-i-Cyclohexylcarboxamido)ethyl, t-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Connamyl, 4-Nitrocinnamyl, Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl.
Hilfsspaltung
Schutz über Hilfsspaltung schließt ein: 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl)]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
Photolytische Spaltung
Photolytische Spaltungsverfahren wenden Gruppen an wie: m-Nitrobhenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl.
Derivate vom Harnstofftyp
Beispiele für Derivate vom Harnstofftyp schließen ein: Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat, N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl.
Vermischte Carbamate
Zusätzlich zu dem Vorstehenden schließen vermischte Carbamate ein: t-Amyl, S-Benzylthiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decycloxybenzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzyl, 1,1-Dimethyl-3-(N,Ndimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropinyl, Di-(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Jodethyl, Isobornyl, Isobutyl, Isonicotinyl, p-(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-t-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl.
AMIDE
Amide
Amide schließen ein: N-Formyl, N-Acetyl, N-Ch1oracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinyl, N-3-Pyridylcarboxamid, N-Benzoylphenylalanylderivat, N-Benzoyl und N-p-Phenylbenzoyl.
Hilfsspaltung
Hilfsspaltungsgruppen schließen ein: N-o-Nitrophenylacetyl, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)-propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, N-Acetylmethioninderivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-biphenyl-3-oxazolin-2-on.
Cyclische Imidderivate
Cyclische Imidderivate schließen ein: N-Phthalimid, N-Dithiasucinoyl, N-2,3-Diphenylmaleoyl, N-2,5-Dimethylpyrrolyl, N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentanaddukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
SPEZIELLE NH-SCHUTZGRUPPEN
Schutzgruppen für -NH schließen ein: N-Alkyl und N-Arylamine, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate (wie N-Metall, N-N, N-P, N-Si und N-S), N-Sulfenyl und N-Sulfonyl.
N-Alkyl- und N-Arylamine
N-Alkyl- und N-Arylamine schließen ein: N-Methyl, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxyl]methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternäre Ammoniumsalze, N-Benzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)diphenylmethyl, N-9-Fhenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Ficolylamin-N'-oxid.
Iminderivate
Iminderivate schließen ein: N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-((2-Pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-Dimethylaminomethylen), N,N'-Isopropyliden, N-p-Nitrobenzyliden, N-Salicycliden, N-5-Chlorsalicyliden, N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen und N-Cyclohexyliden.
Enaminderivat
Ein Beispiel eines Enaminderivats ist N-(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl).
N-Heteroatomderivate
N-Metallderivate schließen ein: N-Boranderivate, N-Diphenylborsäurederivat, N-[Phenyl(pentacarbonylchromiumoder -wolfram)]carbenyl und N-Kupfer- oder N-Zinkchelat. Beispiele für N-N-Derivate schließen ein: N-Nitro, N-Nitroso und N-Oxid. Beispiele für N-P-Derivate schließen ein: N-Diphenylphosphinyl, N-Dimethylthiophosphinyl, N-Diphenylthiophosphinyl, N-Dialkylphosphoryl, N-Dibenzylphosphoryl und N-Diphenylphosphoryl. Beispiele für N-Sulfenylderivate schließen ein: N-Benzolsulfenyl, N-o-Nitrobenzolsulfenyl, N-2,4-Dinitrobenzolsulfenyl, N-Pentachlorbenzolsulfenyl, N-2-Nitro-4-methoxybenzolsulfenyl, N-Triphenylmethylsulfenyl und N-3-Nitropyridinsulfenyl. N-Sulfonylderivate schließen ein: N-p-Toluolsulfonyl, N-Benzolsulfonyl, N-2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethoxybenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethyl-4-methoxybenzoylsulfonyl, N-Pentamethylbenzolsulfonyl, N-2,3,5,6-Tetramethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-4-Methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethoxy-4-methylbenzolsulfonyl, N-2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-Methansulfonyl, N-β-Trimethylsilylethansulfonyl, N-9-Anthracensulfonyl, N-4-(4',8'-Dimethoxynaphthylmethyl)benzolsulfonyl, N-Benzylsulfonyl, N-Trifluormethylsulfonyl und N-Phenacylsulfonyl.
Die offenbarten Verbindungen, die maskiert oder geschützt sind, können Prodrugs, Verbindungen, in vivo metabolisiert oder anders umgewandelt, um eine offenbarte Verbindung zu ergeben, beispielsweise flüchtig während des Metabolismus, sein. Diese Überführung kann eine Hydrolyse oder Oxidation sein, die sich aus Kontakt mit einer Körperflüssigkeit, wie Blut, oder der Wirkung von Säuren oder Leber, gastrointestinalen oder anderen Enzymen ergibt.
Die Merkmale der Erfindung werden weiterhin in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
E. Beispiele
Biologische Beispiele
Beispiel 1
Wirkung von PD 198306 auf die Streptozocin-induzierte statische Allodynie
Tiere
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g), die von Bantin und Kingman (Hull, GB) bezogen wurden, wurden in Gruppen zu 3 Tieren gehalten. Alle Tiere wurden unter einem 12 h hell/dunkel Zyklus (Licht an um 07 h 00 min) gehalten, Futter und Wasser wurden ad libidum verabreicht. Alle Versuche wurden mit einem Beobachter durchgeführt, der keine Kenntnisse über die Arzneistoff-Behandlungen hatten.
Entwicklung von Diabetes in der Ratte
Diabetes in den Ratten wurde durch eine einzelne i.p.-Injektion von Streptozocin (50 mg/kg) wie früher beschrieben (Courteix et al., 1993) induziert.
Bewertung der statischen Allodynie
Die mechanische Hypersensibilität wurde mittels Semmes-Weinstein von Frey-Haaren (Stoelting, Illinois, USA) gemessen. Die Tiere wurden in Käfige gesetzt, die auf dem Boden Maschen aus Draht aufwiesen, sodass es möglich war, die Unterseite ihrer Pfoten zu bewerten. Bevor der Versuch begann, wurden die Tiere an ihre Umgebung gewöhnt. Die mechanische Hypersensibilität wurde getestet, indem die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote der Tiere mit von Frey-Haaren mit ansteigender Kraft (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5 8,5, 11,8, 15,1 und 29 g) über einen Zeitraum von 6 s berührt wurde. Wenn eine Reaktion, die sich im Wegziehen äußert, vorlag, wurde die Pfote erneut getestet, wobei mit dem nächsten niedrigeren von Frey-Haar begonnen wurde, bis keine Reaktion mehr erfolgte. Die höchste Kraft von 29 g glättete die Pfote, wobei sie eine Reaktion hervorrief, die somit den Endpunkt dar stellte. Die geringste erforderliche Kraftmenge, die zur Erzeugung einer Reaktion erforderlich war, wurde als die Pfoten-Wegzieh-Schwelle (PWT) in Gramm aufgezeichnet.
Arzneistoffe
PD 198306 [N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methyl-phenylamino)-benzamidl und Cl-1008 (Pregabalin) wurden im Parke-Davis (Ann Abor, MI, USA) synthetisiert. PD 198306 wurde in einem Cremophor : Ethanol : Wasser (1 : 1 : 8) Trägermittel suspendiert. Pregabalin wurde in Wasser gelöst. Beide Verbindungen wurden oral verabreicht. Streptozocin (Aldrich, US) wurde in 0,9% w/v NaCl gelöst und intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Arzneistoffe erfolgte in einem Volumen von 1 ml/kg.
Statistik
Die statischen Allodynie-Daten wurden mittels eines Kruskall-Wallis ANOVA-Tests für nicht-parametrische Ergebnisse analysiert, gefolgt durch den Mann-Whitney-T-Test, wenn sie signifikant waren.
Versuchsprotokoll
Die statische Allodynie wurde vor der Verabreichung (Basislive, BL) und 1 h nach der oralen Verabreichung von PD 198306 (30 mg/kg, p. o.), von Trägermittel (Cremophor : Ethanol : Wasser, 1 : 1 : 8) oder von Pregabalin (30 mg/kg, p. o.) mittels von Frey-Haaren bewertet (Test). Den Tieren wurden die gleichen Verbindungen am folgenden Tag sowohl am Morgen als auch am Abend wieder verabreicht. Die statische Allodynie wurde nur vor und 1 h nach der abendlichen Verabreichung bewertet, um den Gewöhnungseffekt der Tiere an die Testbedingungen zu minimieren. Die mit Pregabalin behandelten Tiere erhielten bei der morgendlichen Verabreichung Wasser, um zu verhindern, dass sich bei der wiederholten Verabreichung der Verbindung eine Toleranz entwickelt.
Ergebnisse
Eine einzelne Verabreichung von Pregabalin (30 mg/kg. p. o.) blockierte 1 h nach der Verabreichung die Streptozocininduzierte statische Allodynie wesentlich. Im Gegensatz dazu hatte eine einzelne Verabreichung von PD 198306 (30 mg/kg, p. o.) 1 h nach der Verabreichung keine Wirkung auf die Streptozocin-induzierte statische Allodynie (siehe nachstehend). Nachdem die Verbindung jedoch am folgenden Tag zweimal verabreicht worden ist, blockierte sie 1 h nach der dritten Verabreichung die statische Allodynie wesentlich. Die Wirkungen wurden am nächsten Tag offensichtlich (siehe 1).
Beispiel 2
Materialien und Methoden
Tiere
Männliche Sprague-Dawley-Ratten (250–300 g), die von Charles River (Margate, GB) bezogen wurden, wurden in Gruppen zu 3–6 Tieren gehalten. Alle Tiere wurden unter einem 12 h hell/dunkel Zyklus (Licht an um 07 h 00 min) gehalten, Futter und Wasser wurden ad libidum verabreicht. Alle Versuche wurden mit Beobachter durchgeführt, die keine Kenntnisse über die Arzneistoff-Behandlungen hatten.
Die Diabetes in den Ratten wurde durch eine einzelne i.p.-Injektion von Streptozocin (50 mg/kg) wie früher beschrieben (Caurteix et al., 1993) induziert.
Entwicklung einer chronischen Konstriktionsverletzung in der Ratte
Die Tiere wurden mittels eines 2% Isofluran 1 : 4 O₂/N₂O-Gemisches narkotisiert, das während der Operation über eine Nasensonde aufrechterhalten wurde. Der Ischiasnerv wurde ligiert, wie bereits von Bennett und Xie, 1988, beschrieben. Für die Zeitdauer des Verfahrens wurden die Tiere auf einer homeothermischen Wolldecke gelagert. Nach der Operation wurde der übliche Ischiasnerv in die Mitte des Oberschenkels eingesetzt, indem die Femoris des Bizeps glatt durchtrennt wurden. Proximal zur skiatischen Trifurcation wurden etwa 7 mm des Nervs vom umgebenden Gewebe befreit und 4 Ligaturen (4-0 Seide) wurden lose darum gebunden, mit etwa 1 mm Zwischenraum. Die Inzision wurde schichtweise geschlossen und die Wunde wurde mit Oberflächen-Antibiotika behandelt.
Intrathekale Injektion
PD 198306 und Pregabalin wurden intrathekal in einem Volumen von 10 μl mittels einer 100 μl Hamilton-Spritze verabreicht, indem das Rückenmark der Ratten kurz mit Isofluran narkotisiert wurde. Die Injektionen wurden in den intrathekalen Raum zwischen der Lumbarregion 5–6 mit 10 mm einer langen 27 Gauche-Nadel gesetzt. Die Penetration wurde als erfolgreich bewertet, wenn sie eine leichte Schwanzbewegung hervorrief. Die Wunde wurde mit einem Autoclip verschlossen und die Ratten erwachten innerhalb von 2–3 min nach der Injektion vollständig.
Bewertung der statischen Allodynie
Die mechanische Hypersensibilität wurde mittels Semmes-Weinstein von Frey-Haaren (Stoelting, Illinois, USA) gemessen. Die Tiere wurden in Käfige gesetzt, die auf dem Boden Maschen aus Draht aufwiesen, sodass es möglich war, die Unterseite ihrer Pfoten zu bewerten. Bevor der Versuch begann, wurden die Tiere an ihre Umgebung gewöhnt. Die mechanische Hypersensibilität wurde getestet, indem die plantare Oberfläche der rechten Hinterpfote der Tiere mit von Frey-Haaren mit ansteigender Kraft (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5 8,5, 11,8, 15,1 und 29 g) über einen Zeitraum von 6 s berührt wurde. Wenn eine Reaktion, die sich im Wegziehen äußert, vorlag, wurde die Pfote erneut getestet, wobei mit dem nächsten niedrigeren von Frey-Haar begonnen wurde, bis keine Reaktion mehr erfolgte. Die höchste Kraft von 29 g glättete die Pfote, wobei sie eine Reaktion hervorrief, die somit den Endpunkt darstellte. Die geringste erforderliche Kraftmenge, die zur Erzeugung einer Reaktion erforderlich war, wurde als die Pfoten-Wegzieh-Schwelle (PWT) in Gramm aufgezeichnet.
Versuchsprotokoll
Die statische Allodynie wurde vor der Verabreichung (Basislne, BL) und 0,5 h, 1 h und 2 h nach der intrathekalen oder intraplantaren Verabreichung von PD 198306 (1–30 μg, i.t.), von Trägermittel (Cremophor : Ethanol : Wasser, 1 : 1 : 8) oder von Pregabalin (10 μg, i.t.) mittels von Frey-Haaren bewertet. Für die Versuche zur oralen Verabreichung wurde die statische Allodynie vorher (Basisline, BL) und 1 h nach der oralen Verabreichung von PD 198306 (3–30 mg/kg, p. o.), von Trägermittel (Cremophor : Ethanol : Wasser, 1 : 1 : 8) oder von Pregabalin (30 mg/kg, p. o.) mittels von Frey-Haaren bewertet. Den Tieren wurden die gleichen Verbindungen am folgenden Tag sowohl am Morgen als auch am Abend wieder verabreicht. Die statische Allodynie wurde vor und 1 h nach der abendlichen Verabreichung bewertet. Die abendliche statische Allodynie wurde bei den mit Streptozocin behandelten Tieren vor, 1 h, 2 h und 3 h nach der Verabreichung bewertet. Die CCI-Tiere wurden vor, 1 h und 2 h nach der Verabreichung bewertet
Verwendete Arzneistoffe
PD 198306 und Pregabalin wurden im Parke-Davis (Ann Abor, MI, USA) synthetisiert. PD 198306 wurde in einem Cremophor : Ethanol : Wasser (1 : 1 : 8) Trägermittel suspendiert. Pregabalin wurde in Wasser gelöst. Beide Verbindungen wurden oral, intrathekal oder intraplantar in Volumen von 1 ml/kg, 10 μl bzw. 100 μl verabreicht. Streptozocin (Aldrich, US) wurde in 0,9 w/v NaCl gelöst und in einem Volumen von 1 ml/kg intraperitoneal verabreicht.
Statistik
Die statischen Allodynie-Daten wurden mittels eines Kruskall-Wallis ANOVA-Tests für nicht-parametrische Ergebnisse analysiert, gefolgt durch den Mann-Whitney-T-Test gegen die Trägermittelgruppe, wenn sie signifikant waren.
Ergebnisse
1. Wirkungen von PD Z98306 auf die statische Allodynie nach der systemischen Verabreichung
1.1 Wirkung von PD 198306 auf die Streptozocininduzierte Allodynie
Eine einzelne Verabreichung von Pregabalin (30 mg/kg. p. o.) blockierte 1 h nach der Verabreichung die Streptozocininduzierte statische Allodynie wesentlich. Im Gegensatz dazu hatte eine einzelne Verabreichung von PD 198306 (3–30 mg/kg, p. o.) 1 h nach der Verabreichung keine Wirkung auf die Streptozocin-induzierte statische Allodynie (2). Nachdem die Verbindung jedoch am folgenden Tag zweimal verabreicht worden ist, blockierte PD 198306 (30 mg/kg) über einen Zeitraum von 2 h nach der dritten Verabreichung die Streptozocin-induzierte statische Allodynie wesentlich (siehe 2).
1.2 Wirkung von PD 198306 auf die CCI-induzierte statische Allodynie
Eine einzelne Verabreichung von Pregabalin (30 mg/kg. p. o.) blockierte 1 h nach der Verabreichung die CCI-in duzierte statische Allodynie wesentlich. Im Gegensatz dazu hatte weder eine einzelne oder eine mehrfache Verabreichung vor PD 198306 (3–30 mg/kg, p. o.) irgend eine Wirkung auf die CCI-induzierte statische Allodynie (3).
2. Wirkungen von PD 198306 auf die statische Allodynie nach der intrathekalen Verabreichung
Intrathekal verabreichtes PD 198306 (1–30 μg) blockierte das Auftreten der statischen Allodynie sowohl in den Streptozocin- (4) als auch in den CCI-Tieren (5) mit den entsprechenden MEDs von 3 und 10 μg in Dosisabhängiger Weise. Die antiallodynische Wirkung hielt über einen Zeitraum von 1 h an.
3. Wirkungen von PD 198306 auf die statische Allodynie nach der intraplantaren Verabreichung
Eine intrathekale Verabreichung von PD 198306 (30 μg) blockierte die statische Allodynie in beiden neuropathischen Schmerzmodellen (6, 7). Im Gegensatz dazu hatte eine einzelne Verabreichung von PD 198306 in einer 100-fach höheren Dosis (3 mg/100 μl) direkt in die Pfote keine Wirkung auf die Streptozocin- (6) oder CCI-induzierte statische Allodynie (7).
Literaturnachweise
Bennett GJ, Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87–107.
Courteix C, Eschalier A and Lavarenne J. Streptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain 1993; 53: 81–8.
Wirkung anderer MEK-Inhibitoren in einem neuropathischen Schmerzmodell in der Ratte
Zusammenfassung
Die Wirkung mehrerer MEK-Inhibitoren mit verschiedenen Bindungsaffinitäten ist in dem CCI-Modell des neuropathischen Schmerzes in der Ratte untersucht worden, indem die statische Allodynie mit von Frey-Haaren bewertet wurde. Die intrathekale Verabreichung von PD 219622 oder PD 297447 (30 μg) hatte keine wesentliche Wirkung auf die Allodynie. Die fehlende Wirkung kann die geringe Affinität oder Löslichkeit der Verbindungen widerspiegeln. Die intrathekale Verabreichung von PD 254552 oder PD 184352 (30 μg), welche höhere Bindungsaffinitäten besitzen, blockierte in CCI-Tieren jedoch die Aufrechterhaltung der statischen Allodynie. Die antiallodynische Wirkung hielt jedoch nur 30 min nach der Injektion an und war somit kürzer als als für Pregabalin (100 μg) beobachtete. Die Magnitude der Wirkung war für 30 μg PD 184352 und 100 μg Pregabalin ähnlich. Aus diesen Untersuchungen kann geschlussfolgert werden, dass die MEK-Inhibitoren in den CCIinduzierten neuropathischen Ratten eine allodynische Wirkung besitzen, wenn sie intrathekal verabreicht werden und dass die antiallodynische Wirkung mit der Affinität der Verbindungen korreliert.
Die Tiere und Verfahren zur Entwicklung der chronischen Konstriktionsverletzung in der Ratte, die Injektion der Test-Verbindungen und die Bewertung der statischen Allodynie erfolgten gemäß dem vorstehenden Beispiel 2. PD 219622, PD 297447, PD 184352, PD 254552 und Pregabalin wurden intrathekal in Dosen von 30 μg für alle PD-Verbindungen und 100 μg für Pregabalin verabreicht. Die statische Allodynie wurde mit von Frey-Haaren vor (Basislinie, BL), 0,5 h, 1 h und 2 h nach der intrathekalen Verabreichung der Verbindungen bewertet.
Verwendete Arzneistoffe
PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352 (Cl–1040) und Pregabalin wurden im Parke-Davis (Ann Abor, MI, USA) synthetisiert. PD 297447, PD 219622, PD 254552 und PD 184352 wurden in einem Cremophor : Ethanol : Wasser (1 : 1 : 8) Trägermittel suspendiert. Pregabalin wurde in Wasser gelöst. Alle Verbindungen wurden intrathekal in einem Volumen von 10 μl verabreicht.
Statistik
Die Daten wurden mittels eines Kruskall-Wallis ANOVA-Tests für nicht-parametrische Ergebnisse analysiert, dem ein Mann-Whitney-T-Test gegen die Trägermittelgruppe folgte, wenn sie signifikant waren.
Ergebnisse
Intrathekal verabreichtes PD 297447 oder PD 219622 (30 μg) hatte keine wesentliche Wirkung auf Allodynie. Diese fehlende Wirkung kann die geringe Affinität der Verbindungen widerspiegeln (955 nM bzw. 100 nM). Die intrathekale Verabreichung von PD 184352 oder PD 254552 (30 μg) blockierte jedoch die Aufrechterhaltung der statischen Allodynie in CCI-Tieren (siehe 8). Diese Verbindungen besitzen eine höhere Affinität (2 bzw. 5 nM). Die antiallodynische Wirkung hielt jedoch nur 30 min nach der Injektion an und war somit kürzer als die für Pregabalin (100 μg) beobachtete. Die Magnitude der Wirkung war für 30 μg PD 184352 und 100 μg Pregabalin ähnlich.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die MEK-Inhibitoren in den CCI-induzierten neuropathischen Ratten eine allodynische Wirkung ausüben, wenn sie intrathekal verabreicht werden und dass die antiallodynische Wirkung mit der Affinität der Verbindungen korreliert.
CHEMISCHE BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzolsulfonamid (PD 0297447)
N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfonamid
Zu einer gerührten Suspension, umfasst von O-Cyclopropylmethylhydroxylaminhydrochlorid (5,40 g, 0,0437 Mol) in Dichlormethan (20 ml), bei Umgebungstemperatur wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Diisopropylethylamin (10,8 ml, 0,062 Mol) gegeben. Eine Lösung, umfasst von 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (Oakwood Products, Inc., 1,00 g, 4,34 × 103 Mol) in Dichlormethan (120 ml) wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgefäß, enthaltend die gerührte Suspension, über einen Zeitraum von 12 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 12 Minuten gerührt und wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (140 ml) gestoppt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde 16 Stunden heftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und auf ein Volumen von 6 ml aufkonzentriert. Die konzentrierte Lösung wurde zu einer Flashkieselgelsäule (Biotage, 90 g Kieselgel) überführt. Elution mit Dichlormethan lieferte 0,8283 g eines weißen amorphen Feststoffs, 68% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃ Signaloffset von δ 7,03; angeführte Werte sind unkorrigiert) δ 7,50 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 3, 59 (d, 2H, J = 7, 2 Hz), 0,80 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –122, 65 (m, 1F), –129,37 (m, 1F), 156,20 (m, 1F); MS (APCl–) 280 (M–1, 100), 210 (55), 195 (45).
2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid (PD 0297447)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin in Tetrahydrofuran (10 ml), wurde bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Lithiumbistrimethylsilylamid (6,2 ml, 6,2 × 10^–3 Mol) unter Bildung einer grünen Suspension gegeben. Die Suspension wurde 5 Minuten gerührt, bevor eine gerührte Suspension, umfasst von lithiiertem N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfonamid (hergestellt durch Zugeben von 3,0 ml der 1,0 M Lithiumbistrimethylsilylamidlösung zu einer gerührten Losung, umfasst von N-Cyclopropylmethoxy-2,3,4-trifluorbenzolsulfon amid in 10 ml Tetrahydrofuran bei –78°C unter Stickstoffgas), über Kanüle zugegeben wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und die gerührte Suspension wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (50 ml) gestoppt und das Zwei-Phasen-Gemisch wurde im Vakuum zu einer wäsrigen Suspension, die mit Diethylether (200 ml) extrahiert wurde, aufkonzentriert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgS0₄) und wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines gelbbraunen Öls. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Elution mit einem Gradienten (Hexane-Essigsäureethylester 99 : 1 → (2 min) 9 : 1 → (25 min) 3 : 1) lieferte 1,10 g weißen amorphen Schaum, 73% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ7, 69 (m, 1H), 7, 59 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7, 5,8 Hz), 52 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 0,74 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –124, 76 im, 1F), –136,69 (d, 1F, J = 18,3 Hz); MS (APCl+) 515 (M+1, 100); (APCl–) 513 M–1,50), 443 (73), 428 (100); IR (KBr) 1491 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₆H₁₄ClF₂IN₂O₃S C, 37,34/36,54; H, 2,74/2,71; N, 5,44/5,15; F, 7,38/7,57.
Der APK IC₅₀ für PD 0297447 ist 0,965 μM.
BEISPIEL 1A
Herstellung von 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure Schritt a: Herstellung von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer mild gerührten konzentrierten Schwefelsäure (50 ml) wurde rauchende Salpetersäure (3,4 ml, 0,076 Mol) ge geben. Feste 2,3,4-Trifluorbenzoesäure (10,00 g, 0,05565 Mol) wurde direkt in Inkrementen zugesetzt. Nach Rühren für 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch eine orange homogene Lösung, die dann über gekühltes Wasser (400 ml) gegossen wurde. Die erhaltene wässrige Suspension wurde mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 12,30 g eines matten, hellgelben Feststoffs. Umkristallisation aus Chloroform (50 ml) lieferte 9,54 g des schwachgelben mikrokristallinen Produkts, 78 Ausbeute, Fp.; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,29 (breites s, 1H), 8,43–8,38 (m, 1H), ¹³C-NMR (100 MHz; DMSO) δ 162,41, 154, 24 (dd, J_C-F = 270,1, 10,7 Hz), 148, 35 (dd, J_C-F = 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, J_C-F = 253,4 Hz), 133,95, 123,30 (d, J_C-F = 2,2 Hz), 116,92 (dd, J_C-F = 18,2, 3,8 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –120,50 bis –120,63 (m), –131,133 bis –131,27 (m), –153,63 bis –153,74 (m).
Schritt b: Herstellung von 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin (Lancaster, 98%, 12,33 g, 0,04864 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml), wurde bei –78°C unter Stickstoff eine 2,0 M Lithiumdiisopropylamidlösung in Tetrahydrofuran-Heptan-Ethylbenzol (Aldrich, 35 ml, 0,070 Mol) über eine Spritze gegeben. Die Zugabe bildete eine dicke Suspension. Nach 5 Minuten Rühren wurde eine Lösung, umfasst von 5-Nitro-2,3,4-trifluorbenzoesäure (5,00 g, 0,0226 Mol) in Tetrahydrofuran (30 ml) über eine Spritze zugegeben unter Gewinnung eines dunklen Reaktionsgemisches. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 20 Minuten gerührt. Das kalte Reaktionsgemisch wurde in Ether (600 ml), enthaltend einen Überschuss an Chlorwasserstoff, gegossen. Die rote Lösung kehrte sich sofort zu einer gelben Suspension, als sich ein Niederschlag bildete, um. Dieser Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem roten Pulver (10,5 g) aufkonzentriert. Das rote Pulver wurde mit siedendem Chloroform (800 ml) verrieben. Die verriebenen Feststoffe wurden durch Vakuumfiltration gesammelt unter Gewinnung eines orangen Pulvers (2,42 g). Die Mutterlauge aus der Verreibung wurde im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines rotorangen Feststoffs (ca. 10 g ungetrocknet). Dieser Feststoff wurde auf eine Flashkieselgelsäule geladen. Elution mit Dichlormethan entfernte einige Verunreinigungen. Fortgesetzte Elution mit 1 Methanol in Dichlormethan lieferte ca. 4 g eines roten Feststoffs. Dieser rote Feststoff wurde in heißem absolutem Ethanol (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 50 ml vor der Verdünnung mit 300 ml Hexanen heruntergekocht. Diese Lösung wurde auf 150 ml gekocht und erneut mit 300 ml Hexanen verdünnt, um leichte Trübheit zu erzeugen. Das Gemisch wurde in dem Kühlschrank für 3 Tage gekühlt unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und wurde unter Saugen getrocknet unter Bereitstellung von 0,15 g eines gelben Feststoffs; 1% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 7,61–7,57 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,5, 3,9 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –122,62 (s); MS (APCl+) 692 (6), 691 (8), 690 (31), 689 (10), 688 (55), 171 (47), 130 (100); (APCl–) 691 (4), 690 (12), 689 (14), 688 (70), 687 (32), 686 (100), 506 (50), 453 (97); IR (KBr) 1523 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₉H₁₀Cl₂FI₂N₃O₄ C, 33, 17/33, 32; H, 1,47/1,73; N, 6,11/5,73; Cl, 10,31/10,04; F, 2,76/3,70; I, 36,89/34,32.
Der APK IC₅₀ für 2,4-Bis- (2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure ist 29,6 nM.
BEISPIEL 1B
4-Fluor-2-(4-methansulfanylphenylamino)benzoesäure (1)
Zu einer Lösung von 4-(Methylmercapto)anilin (3,1622 g, 0,02 Mol) in THF bei –78°C wurde eine Lösung von LDA in THF (2M, 30 ml, 0,06 Mol) gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei –78°C gerührt (Schema 1E). Feste 2,4-Difluorbenzoesäure (3,1622 g, 0,02 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Reaktionsgemisch wurde in mit HCl-Gas gesättigten Ether gegossen. Das HCl-Gas wurde eingeleitet, bis die Salzausfällung beendet war. Die ausgefällten Salze wurden durch Filtration abgetrennt und verwarfen. Die Etherschicht wurde auf konzentriert unter Gewinnung von 1 als einen. weißen Feststoff. Ausbeute 5,63 g (100%); Fp. 173–179°C (Zersetzung); ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,39 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 9,2, 6,8 Hz), 7,32–7,17 (AB Quartett, 4H), δ,74 (dd, 1H, J = 12,1, 2,4 Hz), 6,46–6,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,79, 167,57 (d, J_C-F = 253,4 Hz), 151,55 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 136,83, 135,40 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 134,72, 128,31, 124,60, 106,51, 105,12 (d, J_C-F = 22,9 Hz), 99,79 (d; J_C-F = 26,7 Hz), 16,51; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –101,39 bis –101,46 (m), MS (APCl+) 278 (M+1, 100); IR (KBr) 3319, 1664, 1589, 1258 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₄H₁₂FNO₂S C, 60, 64/60, 99; H, 4,36/4, 63; N, 5,05/4, 80; S, 11,56/10,97.
BEISPIEL 28
4-Fluor-2-(4-methansulfinylphenylamino)benzoesäure (2)
Ein Gemisch von 1 (Schema 1B) (0,286 g, 0,001031 Mol) und Oxaziridin (0,235 g, 0,0009 Mol) in CHCl₃ (30 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene braune Öl an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution mit CH₂Cl₂ entfernte schnell bewegliches Nebenprodukt. Weitere Elution mit CH₂Cl₂ : CH₃OH (9,5 : 0,5), Rf = 0,27, ergab reines 2 als einen hellbraunen Feststoff. Ausbeute 132, B mg (50%); Fp. 191–192°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,77 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 8,9, 6,7 Hz), 7,70–7,39 (AB Quartett, 4H), 6,98 (dd, 1H, J = 11,6, 2,4 Hz), 6,57–6,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 170,76, 167,18 (d, J_C-F = 253,3 Hz), 149,33 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 143,02, 139,50, 135,37 (d, J_C-F = 12,2 Hz), 125,47, 122,32, 108,22, 106,35 (d, J_C-F = 22, 8 Hz), 100,69 (d, J_C-F = 25,9 Hz), 43,75; MS(APCl+) 294 (M+1, 100); IR (KBr) 1673, 1592, 1228 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₄H₁₂FNO₃S C, 57,33/57,48; H, 4,12/4,27; N, 4,78/4,67.
BEISPIEL 3B
4-Fluor-2-(4-methansulfonylphenylamino)benzoesäure (3)
Eine Lösung von 1 (Schema 1B) (0,4458 g, 0,00152 Mol) und Tetrabutylammoniumoxon (1,1 g, 0,0030 Mol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DC zeigte das Vorliegen von Ausgangsmaterial, so wurden zusätzliche 1,1 g (0,0030 Mol) des Tetrabutylammoniumoxons zugegeben und das Gemisch weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Kieselgelsäule geladen und mit CH₂Cl₂ : CH₃OH (9,75 : 0,25) eluiert und die schnell bewegliche Fraktion gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung von 3 als einen weißen Feststoff.
Ausbeute: 0,3856 g (82%); Fp. 200–202°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,78 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 8,9, 6,5 Hz), 7,94–7,38 (AB Quartett, 4H), 7,10 (dd, 1H, J = 11,3, 2,4 Hz), 6,66–6,61 (m, 1H), 3,09 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 171,52, 167,28 (d, J_C-F = 254, 9 Hz), 148,32, 145,21, 135,59 (d, J_C-F = 11,5 Hz), 134,50, (129,39, 120,62, 108,74, 107,46 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 101,61 (d, J_C-F = 26,7 Hz), 44,78; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –100,29 bis –100,45 (m), MS (APCl+) 310 (M+1, 100); (APCl–) 308 (M–1, 100), Analyse berechnet/gefunden für: C₁₄H₁₂FNO₄S 0, 75 H₂O C, 52, 08/52, 36; H, 4,22/3,88; N, 4,34/4,26.
BEISPIEL 4B
2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin (5)
Zu einer Lösung von 4-Jod-2-methylanilin (2,33 g, 10 mMol), Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (1,4 g, 0,2 mMol), CuI (0,19 g, 0,1 mMol) in Et₃N (40 ml) bei Eisbadtemperatur wurde (Trimethylsilyl)acetylen (1,18 g, 12 mMol) tropfenweise gegeben (Schema 2B). Nach einer Stunde Rühren wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf 40°C (Ölbadtemperatur) für eine Stunde erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde zwischen H₂O und Et₂O verteilt. Die Et₂O-Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines Öls. Das Öl wurde durch Kieselgelsäule durch Elution mit CH₂Cl₂ gereinigt. Die Fraktion mit R_f = 0,37 wurde gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung von 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin als ein dunkelbraunes Öl.
Ausbeute 1,50 g (83).
BEISPIEL 5B
4-Fluor-2-(2-methyl-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)benzoesäure (6)
Fortsetzen nach Beispiel 4B zu einer Lösung von 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylanilin (1,50 g, 0,008 Mol) in THF (10 ml) bei –78°C wurde LDA (2M in THF, 6 ml, 0, 012 Mol) gegeben und das Gemisch wurde bei –78°C 30 Minuten gerührt. Feste 2,4-Difluorbenzoesäure (0,633 g, 0,004 Mol) wurde zugegeben und 16 Stunden gerührt, während es sich auf Raumtemperatur erwärmte. Die Lösungsmittel wurden entfernt und Wasser (30 ml) und Et₂O (50 ml) zu dem Ölrückstand gegeben. Das Gemisch wurde heftig gerührt und die Et₂O-Schicht abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Der Feststoff wurde an einer Kieselgelsäule, eluiert mit CH₂Cl₂, gereinigt. Die Fraktion mit R_f = 0,37 wurde gesammelt und aufkonzentriert unter Gewinnung eines hellbraunen Feststoffs. Der Feststoff wurde zu Pentan gegeben, etwas unlöslicher brauner teilchenförmiger Stoff wurde durch Filtration abgetrennt und verworfen. Die Pentanschicht wurde auf konzentriert unter Gewinnung von 6 als einen hellgelben Feststoff. Ausbeute 0,65 g (47%); Fp. 170–171°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,33 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 8,9, 6,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 11,8, 2,4 Hz), 6,47–6,42 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,26 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,86, 167,61 (d, J_C-F = 253, 3), 151,24 (d, J_C-F = 12,3 Hz), 138,28, 135,38 (d, J_C-F = 11,4 Hz), 134,85, 132,82, 130,63, 123,81, 119,91, 106,63, 105,23 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 104, 77, 99, 98 (d, J_C-F = 26,7 Hz), 94,05, 17,78, 0,00; MS (APCl+) 342 (M+1, 100); IR (KBr) 2151, 1661, 1249 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₉H₂₀FNO₂Si C, 66,83/67,02; H, 5,90/6,00; N, 4,10/4,09; F, 5,56/5,45.
BEISPIEL 6B
4-Fluor-2-(2-methyl-4-ethinylphenylamino)benzoesäure (7)
Zu einer Lösung von 6 in CH₃OH (30 ml) wurde wässrige 1N KOH (10 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde das CH₃OH entfernt und die wässrige Schicht wurde mit 6N HCl angesäuert (Schema 2B). Der erhaltene weiße Niederschlag wurde in Et₂O extrahiert, die Et₂O-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung von 7 als einen gelbbraunen Feststoff. Ausbeute 0,4274 g (91%); Fp. 177–178°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,35 (s, 1H), 8,08–8,04 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38–7,25 (m, 2H), 6,57 (d, 1H; J = 11,8 Hz), 6,48–6,44 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2, 27 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz; CDCl₃) δ 172,84, 167,61 (d, J_C-F = 253, 3), 151, 15 (d, J_C-F = 12, 3 Hz), 138,63, 135,40 (d, J_C-F = 12,3 Hz), 135,00, 132,87, 130,81, 123,76, 118,79, 106,75, 105,33 (d, J_C-F = 22,8 Hz), 100, 03 (d, J_C-F = 26,0 Hz), 83,37, 17,83, 0, 00; ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –101,24 bis –101,31 (m); MS (APCl+) 270 (M+1, 100); IR (KBr) 3315, 1672, 1594, 1253 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für C₁₆H₁₂FNO₂ C, 71, 37/71, OB; H, 4,49/4,82, N, 5,20/5,09.
BEISPIEL 7B
1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrrol (9a)
Zu einem mild unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 4-Nitroanilin (6,906 g, 0,05 Mol) und Natriumacetat (23 g, 0,28 Mol) in Essigsäure (100 ml) wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (7,26 g, 7,12 ml, 0,055 Mol) tropfenweise gegeben (Schema 3B). Nach Erhitzen unter Rückfluss für 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (~250 ml) gegossen, mit 10%igem Natriumhydroxid (250 ml) basisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (K₂CO₃) unter Bereitstellung des Produkts als dunkelbraunes Öl. Ausbeute 9,40 g (100%).
BEISPIEL 8B
1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrazol (9b)
Ein Gemisch von Pyrazol (6,808 g, 0,1 Mol), Tetrabutylammoniumbromid (3,22 g, 0,01 Mol) und KOH (11,22 g, 0,2 Mol) wurde miteinander vermahlen und 16 Stunden ultrabeschallt. Dazu wurde 1-Fluor-4-nitrobenzol (15,521 g, 11,67 ml, 0,11 Mol) gegeben und das Gemisch 24 Stunden ultrabeschallt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert unter Gewinnung eines dunkelbraunen Feststoffs. Dieser wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ (Rf = 0,44) ergab das Produkt als einen hellbraunen Feststoff. Ausbeute 8,80 g (47%); Fp. 171–172°C; Analyse berechnet/gefunden für: C₉H₇N₃O₂ C, 57, 14/56, 52; H, 3, 73/3, 62; N, 22,21/21,95.
BEISPIEL 9B
3,5-Dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol (9c)
Zu einer Lösung von 4-Nitrophenylhydrazin (15,3 g, 0,1 Mol) und 2,4-Pentandion (10,01 g, 10,27 ml, 0,1 Mol) in EtOH (200 ml) wurden 5 Tropfen konzentrierte HCl gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und das Losungsmittel entfernt unter Gewinnung eines gummiartigen Produkts. Dieses wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ ergab das gewünschte Produkt (R_f = 0,10) als einen braunen Feststoff. Ausbeute 7,22 g (33%).
BEISPIEL 10B
4-Pyrrol-1-ylphenylamin (10a)
Katalytische Reduktion (H₂/RaNi (5 g)/THF) von 1-(4-Nitrophenyl)-1H-pyrrol (9,69 g, 0,05149 Mol) bei 51 psi ergab Rohprodukt als ein Öl (Schema 3B). Das Produkt wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt. Elution mit CH₂Cl₂ (R_f = 0,13) ergab das reine Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute 8,06 g (99%), Fp. 80–81°C.
BEISPIEL 11B
In einer zur Herstellung von 4-Pyrrol-1-ylphenylamin ähnlichen Weise wurden die Nachstehenden hergestellt:
4-1H-Pyrazol-1-ylphenylamin (10). Dunkelbraunes Öl, Ausbeute 6,26 g (100%).
Benzolamin, 4-(3,5-Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) (10c). Dunkelbraunes Öl. Ausbeute 6,45 g (100%).
BEISPIEL 12B
4-Fluor-2-(4-pyrrol-1-ylphenylamino)benzoesäure (11a)
Zu einer Lösung von 4-Pyrrol-1-ylphenylamin (3,16 g, 0, 02 Mol) in THF (30 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von LDA (2M, 15 ml, 0,03 Mol) gegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Feste 2,4-Difluorbenzoesäure wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Stunden gerührt, bis es auf Raumtemperatur erwärmt war. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ether (100 ml) zu dem dunklen öligen Rückstand gegeben. Dieser wurde heftig gerührt und unlöslicher gummiartiger Niederschlag durch Filtration abgetrennt. Der Gummirückstand wurde in H₂O gelöst, auf pH 1 mit 10%iger HCl angesäuert und mit Et₂O extrahiert. Die Et₂O-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und auf – konzentriert unter Gewinnung der Zielverbindung als einen braunen Feststoff. Ausbeute 2,74 g (93%); Fp. 223–225°C (Zersetzung); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –101, 44 (s); MS (APCl+) 297 (M+1, 100); IR (KBr) 1658, 1526, 1254 cm^–1.
In einer zur Herstellung von 4-Fluor-2-(4-pyrrol-1ylphenylamino)benzoesäure ähnlichen Weise wurden die Nachstehenden hergestellt:
4-Fluor-2-(4-pyrazol-1-ylphenylamino)-benzoesäure (11b). Hellbrauner Feststoff, Fp. 212–213°C.
2-[4-(3,5-Dimethylpyrazol-1-yl)phenylamino]-4-fluorbenzoesäure (11c). Gelbbraunes Pulver, Fp. 198–200°C.
BEISPIEL 1C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester (APK IC₅₀ = 222 nM)
Schritt a: Herstellung von 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
Zu einer mild gerührten Lösung, umfasst von 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (5,70 g, 0,0247 Mol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml), wurde durch Einleiten gasförmiges, wasserfreies Dimethylamin eingeführt. Das Gemisch wurde nach einigen Minuten trüb und wurde anschließend mit Wasser (200 ml), 6N wässriger Salzsäure (200 ml), Salzlösung (200 ml) gewaschen, wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines gelben Öls. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Elution mit Dichlormethan lieferte 3,40 g eines weißen Feststoffs; 58% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,63-7,56 (m, 1H), 7,12–7,04 (m, 1H), 2,812 (s, 3H), 2,807 (s, 3H), ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –124,91 bis –125,03 (m), –127,98 bis –128,03 (m), –156,41 bis –156,53.
Schritt b: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer kalten gerührten Lösung (–78°C), umfasst von 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) unter einer. Stickstoffatmosphäre wurde eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 7,5 ml, 0,0150 Mol) gegeben. Nach Rühren für etwa 10 Minuten wurde die purpurne Lösung über Kanüle zu kaltem, gerührtem, gesättigtem Kohlendioxid in Diethyletherlösung (200 ml) überführt. Das Reaktionsgemisch nahm eine matte Burgunderfarbe an. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur innerhalb einer Stunde erwärmt. Das Gemisch wurde dann vorsichtig mit 10%iger wässriger Salzsäure (200 ml) gestoppt. Die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal (200, 100-ml-Portionen) mit 10%igem (Gewicht) wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen alkalischen Extrakte wurden mit konzentrierter wässriger Salzsäure (100 ml) auf pH 0 behandelt. Ein weißer Niederschlag bildete sich. Die Suspension wurde abkühlen lassen, dann wurde mit Diethylether (600 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 2,70 g eines weißlichen Feststoffs; 67,5% Ausbeute; Fp. 225–228°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,08 (breites s, 1H), 8,02–7,97 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –122,50 bis –122,63 (m), –122,95 bis –123,08 (m), –154,49 bis –154,61 (m); MS (APCl+) 284 (m+1, 22), 238 (100); (APCl–) 282 (M–1, 85), 259 (94), 238 (46), 216 (91), 195 (100); IR (KBr) 1702 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₉H₈F₃NO₄S C, 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
Schritt c: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäuremethylester
Die feste 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzoesäure (1,47 g, 0,00519 Mol) und p-Toluolsulfonsäurekatalysator (17,1 mg) wurden in Methanol (125 ml) gelöst. Das gerührte Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 51 Stunden unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung eines Feststoffs. Das Produkt wurde zwischen Diethylether (200 ml) und gesättigtem wässrigem Kaliumcarbonat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (75 ml), Salzlösung (75 ml) gewaschen, wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 0,15 g eines weißlichen Feststoffs; 10% Ausbeute; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 8,23–8,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –120,79 bis –121,02 (m), –153,69 bis –153,80.
Schritt d: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester
Zu einer gerührten kalten Lösung (–78°C), umf asst von 2-Chlor-4-Jodanilin (0,143 g, 5,64 × 10^–4 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), unter Stickstoffatmosphäre wurde eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 0,300 ml, 6,0 × 10^–4 Mol) gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde eine Lösung, umfasst von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäuremethylester (0,15 g, 5,0 × 10^–4 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) über eine Spritze zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Diethylether (125 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (125 ml) verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde mit einer weiteren Portion Diethylether (125 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewin nung eines gelben Öls. Das Öl wurde aus Heptan/Essigsäureethylester kristallisiert unter Bereitstellung von 0,060 g eines weißliches Pulvers; 23% Ausbeute; Fp. 154–156°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73–6, 69 (m, 1H), 3, 92 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); ¹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –123, 90 (d), –139, 55 (d).
BEISPIEL 2C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid (PD 219622)
Schritt a: Herstellung von 1-Bis-(4-methoxybenzyllsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von Bis-4-methoxybenzylamin (2,5 g, 9,7 × 10^–3 Mol) und Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,7 × 10^–3 Mol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre wurde flüssiges 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (2,26 g, 9,5 × 10³ Mol) direkt gegeben. Das Gemisch wurde für 10 Minuten kalt gerührt. Das Eis-Wasser-Bad wurde entfernt und das Gemisch für weitere 15 Minuten gerührt und wurde dann mit Dichlormethan auf ein Volumen von 350 ml verdünnt und wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung von 4,99 g eines klebrigen weißen Feststoffs. Das Rohprodukt wurde aus Hexanen-Aceton umkristallisiert unter Bereitstellung von 3,00 g weißen Nadeln; 70% Ausbeute; Fp. 87–90°C; ¹H-NMR (400 MHz; CDCl₃) δ 7,64–7,58 (m, 1H), 7,04–6,99 (m, 1H), [6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 4H, J = 8,8 Hz) AB q], 4,33 (s, 4H), 3,76 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; CDCl₃) δ –125,44 bis –125,56 (m), –128,61 bis –128,72 (m), –156,91 bis –157,03 (m); MS (APCl+) 121 (M–330, 100); (APCl-) 330 (M–121, 18), 195 (M–256, 100); IR (KBr) 1612, 1517, 1506, 1465, 1258, 1240, 1156, 1037, 1030 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₂H₂₀F₃NO₉S C, 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N, 3,10/2,85.
Schritt b: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)- sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 1-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol (2,95 g, 6,5 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (60 ml), wurde bei –78°C eine Lösung, umfasst von 2,0 M Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 × 10^–3 Mol) gegeben. Nach einigen Minuten Rühren wurde die dunkle Lösung über Kanüle innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung, umfasst von Kohlendioxid (Überschuss) in Diethylether, bei –78°C überführt. Ein weißer Niederschlag bildete sich sofort. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml verdünnter wässriger Salzsäure gestoppt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 2,82 g eines weißlichen Feststoff. Umkristallisation aus Dichlormethan (150 ml) lieferte 2,10 g des weißen Pulverprodukts; 65% Ausbeute; Fp. 158–161°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7, 80–7,76 (m, 1H), 7,05–6,74 (AB q, 8H, J = 8,6 Hz), 4,33 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –123, 28 bis –123,36 (m), –124,12 bis –124,21 (m), –155,41 bis –155,53 (m); MS (APCl-) 494 (M–1,47), 216 (89), 195 (100); IR (KBr) 3420, 2954, 2838, 1695, 1613, 1512, 1347, 1238, 1152, 1079 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₃H₂₀F₃NO₆S C, 55,76/55,85; H, 4,07/4,02; N, 2,83/2,71; F, 11,50/11,41; S, 6,47/6,25.
Schritt c: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)- sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (PD 215729)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-jodanilin (0,53 g, 2,0 × 10³ Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml), wurde bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung, umfasst von 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (Aldrich, 4,1 ml, 4,1 × 10^–3 Mol), gegeben. Innerhalb einiger Minuten wurde die Lösung eine dicke, hellgrüne Suspension. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung, umfasst von Lithium-5-bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoat in Tetrahydrofuran, gegeben, welche durch Zugeben von 2,0 ml der Lithiumbis(trimethylsilyl)amidlösung (0,0020 mMol) von Aldrich zu einer Lösung, umfasst von 5-Bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 2,0 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei –78°C, hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und wurde im Vakuum zu einem rohen Halbfeststoff aufkonzentriert. Der Halbfeststoff wurde in Diethylether (250 ml) aufgenommen und wurde mit 1%iger wässriger Salzsäure (150 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde dann mit neutralem Wasser (200 ml, pH 4 nach Waschen), einer zweiten Portion Wasser (200 ml, pH 6 nach Waschen) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO₄) und wurde im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 1,88 g eines klebrigen Rückstands, der aus Toluol-Heptan kristallisiert wurde, unter Bereitstellung von 1,12 g eines weißlichen Pulvers, 76% Ausbeute; Fp. 162–166°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,06–7,04/6,78–6,75 (AB q, 8H, J = 8,5 Hz), 6,93–6,89 (m, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,22 (d), –141,36 (d); MS (APCl+) 729 (M+1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCl–) 727 (M-1, 100); IR (KBr) 1698, 1673, 1513, 1251 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₉H₂₄ClF₂IN₂O₆S C, 47, 78/47, 93; H, 3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I, 17,41/17,16; S, 4,40/4,29.
Schritt d: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (PD 218774)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,935 g, 1,28 × 10^–3 Mol), Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,175 g, 1,42 × 10^–3 Mol) und Diisopropylethylamin (0,75 ml, 4,26 × 10^–3 Mol) in einem 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan-Gemisch (50 ml) wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, Advanced ChemTech, 0,76 g, 1,46 × 10^–3 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, wurde dann zu einem rohen Rückstand eingedampft, welcher durch Flashkieselgelsäulenchromatographie gereinigt wurde. Elution mit einem Gradienten (25% Dichlormethan bis 75 Dichlormethan in Hexanen) lieferte 0,63 g des weißlichen Pulverprodukts; 62% Ausbeute; Fp. 70 → 300°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11, 92 (s, 1H), 9, 35 (s, 1H), 7, 60 (s, 1H), 7, 50–7, 45 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82–6,54 (AB q, 8H, J = 8,3 Hz), δ, 59–6,54 (m, 1H), 4,09 (s, 4H), 3,46 (s, 6H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,30–0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –129, 05 (s), –140, 23 (d, J = 18, 3 Hz), MS (APCl+) 798 (M+1, 70); (APCl–) 796 (M–1, 15), 726 (50), 131 (100); IR (KBr) 1642, 1611, 1584, 1513, 1478 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₃₃H₃₁ClF₂IN₃O₆S C, 49, 67/49, 88; H, 3,92/3,95; N, 5,27/5,19.
Schritt e: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethaxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid (PD 219622)
Eine Reaktionslösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyelopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (0,1010 g, 1,266 × 10^–9 Mol) in Trifluoressigsäure (4 ml) wurde 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert und der Niederschlag mit Hexanen gespült unter Bereitstellung von 28,6 mg eines schwach-lilafarbenen Pulvers; 42% Ausbeute; Fp. 219–227°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,89 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,63–6,59 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 0,90–0,80 (m, 1H), 0,30–0,26 (m, 2H), 0,05–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130,61 (s), –140,38 (d, J = 21,4 Hz); MS (APCl+) 558 (M+1, 70), 282 (100); (APCl–) 556 (M–1, 73), 486 (100); IR (KBr) 3390, 3283, 1652, 1513, 1477, 1163 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₇H₁₅ClF₂IN₃O₄S 0,1 C₂HF₃O₂ C, 36, 30/36, 31; H, 2, 67/2,55; N, 7,38/7,00.
BEISPIEL 3C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoylbenzamid (PD 224213)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,67 g, 9,2 × 10^–4 Mol), O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (0,113 g, 9,65 × 10^–4 Mol) und Diisopropylethylamin (0,50 ml, 2,9 × 10^–3 Mol), in einem 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan-Gemisch (20 ml) wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, Advanced ChemTech, 0,52 g, 1,0 × 10^–3 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt, wurde im Vakuum zu einem gelben Öl auf konzentriert und wurde aus Methanol kristallisiert unter Bereitstellung von 0,35 g des weißlichen amorphen Zwischenprodukts; 46% Ausbeute; das Zwischenprodukt wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert, um den Niederschlag zu sammeln, der aus Methanol/Chloroform umkristallisiert wurde, unter Bereitstellung von 0,055 g des gelbbraunen Pulverprodukts; 26 Ausbeute aus dem Zwischenprodukt; Fp. 230–236°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,73 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,80–7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6, 82–6, 78 (m, 1H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130, 83 (s), –139,24 (s); MS (APCl+) 504 (M+1, 53), 488 (90), 471 (100); (APCl–) 502 (M–1, 12), 486 (100); IR (KBr) 3295, 1652, 1636, 1519, 1477, 1315, 1157 cm^–1; Analyse berehnet/gefunden für: C₁₃H₉ClF₂IN₃O₄S 0, 41 CHCl₃ C, 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N, 7,60/7,21.
BEISPIEL 4C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzoesäure (PD 215730)
Feste 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,0995 g, 1,36 × 10^–4 Mol) wurde in Trifluoressigsäure (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 65 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde vakuumfiltriert, um 55,2 mg eines feinen weißen Niederschlags zu isolieren. Das Rohprodukt wurde aus Chloroform umkristallisiert unter Bereitstellung von 31,8 mg des flockigen weißen festen Produkts; 48% Ausbeute; Fp. 295–296°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,77 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,82 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97–6,92 (m, 1H); 376 MHz; DMSO) δ –128,47 (s), –141, 13 (d, 19,8 Hz); MS (APCl+) 489 (M+1, 5), 102 (100); (APCl–) 491 (32), 490 (18), 489 (100), 488 (18), 487 (M–1, 75); IR (KBr) 3372, 3244, 1688 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₃H₈ClF₂INO₄S C, 31, 96/32, 19; H, 1, 65/1, 81; N, 5, 73/5, 37.
BEISPIEL 5C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzamid (PD 250253)
Schritt a: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure (PD 224339)
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 3,53 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml), wurde bei –78°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (Aldrich, 3,6 ml, 3,6 × 10^–3 Mol) gegeben. Eine Lithium-2-chlor-4-jodanilinsuspension, gebildet durch Zugeben einer 1,0 M Lösung von Lithiumbis (trimethylsilyl) amid (7,2 ml, 7,2 × 10^–3 Mol) zu einer Lösung, umfasst von 2-Chlor-4-Jodanilin (0,94 g, 3,63 × 10^–3 Mol) in Tetrahydrofuran (15 ml), wurde bei –78°C über eine Kanüle zu der Lithium-5-dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoatsuspension gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem rohen Feststoff auf konzentriert. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (200 ml) suspendiert, wobei zu der Suspension Chlorwasserstoffgas eingeführt wurde, um einen weißen Niederschlag herzustellen. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung eines matt gefärbten Feststoffs, der mit Hexanen-Dichlormethan verrieben wurde, unter Bereitstellung von 1,31 g des weißen Pulverprodukts; 72 Ausbeute; Fp. 218–222°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,89 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1, 9 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz), 2,71 (s, 6H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –125, 58 (d, J = 18, 3 Hz), –140,14 (d, J = 16, 8 Hz); MS (APCl+) 519 (40), 518 (15), 517 (M+1, 100); (APCl–) 517 (6), 516 (2), 515 (M–1, 5), 480 (45), 127 (100); IR (KBr) 3346, 1665, 1487, 1283 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₅H₁₂ClF₂IN₂O₄S C, 34, 87/34, 98; H, 2,34/2,32; N, 5,42/5,32.
Schritt b: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenyl-. amino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzamid
Zu einer Suspension, umfasst von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure (0,5 g, 9,68 × 10^–4 Mol) und Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,13 g, 1,05 × 10³ Mol) in einem 1 : 1-Volumen/Volumen-Gemisch von Dichlormethan-Tetrahydrofuran (10 ml), wurde Di isopropylethylamin (0,65 ml, 3,73 × 10^–3 Mol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von festem PyBOP (0,55 g, 1,06 × 10^–3 Mol). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zu einem roten Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (150 ml) behandelt und wurde mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem rohen Feststoff aufkonzentriert. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan-Hexanen verrieben und durch Vakuumfiltration gewonnen unter Bereitstellung von 0,3558 g des weißen Pulverprodukts; 63% Ausbeute; Fp. 222–225°C Zersetzung; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,97 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 5, 8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, 8,4, 6,3 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,53 (s, 6H), 0,87–0,83 (m, 1H), 0,30– 0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,67 (d, J = 19, 8 Hz), –139,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCl+) 586 (M+1, 100); (APCl–) 584 (M–1, 40), 514 (100); IR (KBr) 3263, 1644, 1585, 1507, 1480 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₁₉H₁₉ClF₂IN₃O₄S C, 38, 96/39, 08; H, 3, 27/3, 18; N, 7,17/7,17.
BEISPIEL 6C
Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid (PD 252745)
Schritt a: Herstellung von 3,4-Difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure (PD 224340)
Das gleiche Verfahren und der gleiche Maßstab wie in Beispiel 4C, Schritt a, mit der Ausnahme, dass 4-Jod-2-methylanilin anstelle von 2-Chlor-4-Jodanilin verwendet wurde, lieferte 0,9592 g des weißlichen Pulverprodukts; 55 Ausbeute, Fp. 235–238°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,69 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,3, 5,4 Hz), 2,70 (s, 6H), 2, 21 (s, 3H); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –126,25 (d, J = 16,8 Hz), –142,74 (d, J = 19,8 Hz), MS (APCl+) 497 (M+1, 69), 357 (70), 316 (100); (APCl–) 495 (M–1,3), 127 (100); IR (KBr) 3240, 1686, 1512, 1473, 1341, 1151 cm^–1 Analyse berechnet/gefunden für: C₁₆H₁₅ClF₂IN₂O₄S C, 38, 72/38, 70; H, 3,05/3,01; N, 5,64/5,49.
Schritt b: Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-jod-2-methylphenylamino)- benzamid
Das gleiche Verfahren und der gleiche Maßsstab wie Beispiel 4C, Schritt b, mit der Ausnahme, dass das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt wurde, unter Bereitstellung von 0,1718 g des schwachgelben mikrokristallinen Produkts; 28% Ausbeute; Fp. 171–172°C; ¹H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, 8,2, 4,3 Hz), 3,30 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,52 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 0,85–0,75 (m, 1H), 0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 0, 01 (d, 2H, J = 4, 1 Hz); ¹⁹F-NMR (376 MHz; DMSO) δ - 128,94 (s), –143,32 (d, J = 19,8 Hz), MS (APCl+) 566 (M+1, 100); (APCl–) 564 (M–1, 85), 494 (100); IR (KBr) 1649, 1609, 1588, 1512, 1475 cm^–1; Analyse berechnet/gefunden für: C₂₀H₂₂F₂IN₃O₄S C, 42, 49/42, 42; H, 3, 92/3, 78; N, 7, 43/7, 40.
BEISPIEL 7C
Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-Ndroxy-4-dimethylsulfamoylbenzamid
Schritt a: Herstellung von 4-Methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Zu einer gerührten Lösung, umfasst von para-Toluol-sulfonylchlorid in Dichlormethan, wird bei 0°C überschüssiges gasförmiges Dimethylamin eingeführt. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des Produkts.
Schritt b: Herstellung von 4-Methyl-3-nitrobenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Zu einer mild gerührten Lösung, umfasst von 1 Moläquivalent rauchender Salpetersäure in überschüssiger konzentrierter Schwefelsäure, wird 1 Moläquivalent 4-Methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid in Inkrementen gegeben, Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann über gekühltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Rohprodukts, das durch normale Verfahren, wie Chromatographie oder Kristallisation, aus einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan, gereinigt werden kann.
Schritt c: Herstellung von 3-Amino-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Die Verbindung 4-Methyl-3-nitrobenzol-N,N-dimethylsulfonamid wird in Ethanol gelöst. Ein Katalysator, wie Raney-Nickel, wird zugegeben und das Gemisch in einem Schüttler hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt unter Gewinnung eines Produkts, das, falls erforderlich, durch Chromatographie oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan-Essigsäureethylester, gereinigt werden kann.
Schritt d: Herstellung von 3-Fluor-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid
Die Verbindung 3-Amino-4-methylbenzol-N,N-dimethylsulfonamid wird mit einem Alkylnitrit, wie tert-Butylnitrit, unter wasserfreien Bedingungen in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, diazotiert. Die Zwischenproduktdiazoniumspezies wird dann mit Pyridiniumfluorid behandelt unter Gewinnung des Produkts, das durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann.
Schritt e: Herstellung von 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesäure
Ein Gemisch, umfasst von 3-Fluor-4-methylbenzol-N,Ndimethylsulfonamid und Kaliumpermanganat (2,2 Moläquivalente) in Wasser, wird 4 Stunden unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und durch frisches Celite erneut filtriert. Das zweite Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0 angesäuert. Das Gemisch wird abkühlen lassen und wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über einem Trocknungsmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und im Vakuum auf konzentriert. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Chloroform, gereinigt werden.
Schritt f: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure
Zu einer gerührten kalten Lösung (–78°C), umfasst von 2-Chlor-4-Jodanilin (1 Moläquivalent) in wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine kommerziell erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 1 Moläquivalent) gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wird eine Lösung, umfasst von 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesäure (1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran, zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Diethylether und verdünnter wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf konzentriert unter Bereitstellung eines Produkts, das durch Chromatographie oder Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Heptan-Ethanol, gereinigt werden kann.
Schritt g: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenlamiro)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxamid
Eine Lösung, umfasst von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure, O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)hydroxylamin (1,25 Moläquivalente), Benzotriazol-1yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat (1,25 Moläquivalente) und Diisopropylethylamin (3 Moläquivalente) in 1 : 1-Volumen/Volumen Tetrahydrofuran-Dichlormethan wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt; wobei Elution mit Dichlormethan das gewünschte Produkt liefert. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, falls weitere Reinigung notwendig ist, umkristallisiert werden.
Schritt h: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-N-hydroxybenzamid
Die Verbindung 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-dimethylsulfamoylbenzoesäure-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyamid wird in einem geeigneten Chlorwasserstoff-gesättigten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Einmal homogen, wird die Lösung im Vakuum auf konzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts. Das Produkt kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, falls weitere Reinigung notwendig ist, verrieben werden.
F. Andere Ausführungsformen
Aus der vorstehenden Offenbarung und Beispielen und aus den nachstehenden Ansprüchen werden die wesentlichen Merkmale der Erfindung leicht deutlich. Der Umfang der Erfindung umfasst auch verschiedene Modifizierungen und Anpassungen innerhalb des Wissens des gewöhnlichen Fachmanns. Beispiele schließen eine offenbarte Verbindung, modifiziert durch Anbringung oder Entfernung einer Schutzgruppe, oder ei nen Ester, ein pharmazeutisches Salz, ein Hydrat, eine Säure oder ein Amid einer offenbarten Verbindung ein.

Claims

Verwendung eines MEK-Inhibitors, ausgewählt aus: einer Verbindung der Formel (I):
R₁ ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl) -C_1- ₄-alkyl, (Phenyl)-C_3-4-alkenyl, (Phenyl)-C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest)-C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) -C_3-4-alkinyl, (CH₂)_2-4OR_C oder (CH₂)_2-4NRR_D; R₂ ist H, C_1-4-Alkyl, Phenyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-heterocyclischer Rest oder (C_3-6-Cycloalkyl)methyl; jeder von R₃ und R₄ ist unabhängig ausgewählt aus H, F, NO₂, Br und Cl; R₅ ist ausgewählt aus H und F; R₆ ist H, F, Cl oder CH₃; jeder von R_C und R_D ist unabhängig ausgewählt aus H, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und Phenyl; oder NR_CR_D kann ein Piperidino-, Morpholino- oder N-(C_1-6-Alkyl)piperazinoring sein; worin jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert ist; und worin jeder vorstehend genannte heterocyclische Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert ist, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂, substituiert ist; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder C_1-8-Ester davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von chronischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der chronische Schmerz ausgewählt ist aus neuropathischem Schmerz, idiopathischem Schmerz und Schmerz verbunden mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der chronische Schmerz eine Art von neuropathischem Schmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der neuropathische Schmerz mit einem von den Nachstehenden verbunden ist: Entzündung, postoperativer Schmerz, Phantomgliederschmerz, Verbrennungsschmerz, Gicht, trigeminale Neuralgie, akuter herpetischer und postherpetischer Schmerz, Causalgie, diabetische Neuropathie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, virale Infektion, Quetschverletzung, Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, Gliedmaßenamputation, postoperativer Schmerz, Arthritisschmerz und jede andere Nervenschädigung zwischen dem peripheren Nervensystem und einschließlich des zentralen Nervensystems.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der chronische Schmerz mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der chronische Schmerz mit idiopathischem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der chronische Schmerz mit Entzündung verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der chronische Schmerz mit Arthritis verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der chronische Schmerz mit postoperativem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₃ Brom oder Chlor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₄ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₅ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei jeder von R₄ und R₅ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei jeder von R₄ und R₅ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei R₃ Brom darstellt.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei R₃ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₄ Nitro darstellt.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei R₅ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₆ Chlor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₆ Methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁ H oder C_1-4-Alkyl darstellt und R₂ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁(C_3-6-Cycloalkyl)methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₁(CH₂)_2-4OR oder (CH₂)_2-4NR_CR_D darstellt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 4-Fluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-fluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 3,4-Difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 3,4,5-Trifluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 3,4,5-Trifluor-Nhydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonsäure, 5-Brom-3,4-difluor-N-hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzolsulfonamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)ben zolsulfonamid, 2-(4-Jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonsäure, N-Hydroxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonamid und N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonamid.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist, ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-fluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4,5-trifluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzolsulfonamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzolsulfonsäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzolsulfonamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-nitrobenzolsulfonsäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-nitrobenzolsulfonamid und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-nitrobenzolsulfonamid.
Verwendung eines MEK-Inhibitors, ausgewählt aus einer Verbindung mit der Formel (II)A
W ist OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B oder NR₂ (CH₂)_2-4NR_AR_B; R₁ ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl) C_1-4-alkyl, (Phenyl)C_3-8-alkenyl, (Phenyl)C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest)C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischer Rest)C_3-4-alkinyl oder (CH₂)_2-4NR_AR_B; R₂ ist H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl; R_A ist H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C₃ _-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischer Rest, (C_3-8-heterocyclischer Rest) C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl] C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl] C_1-4-alkyl; R_B ist H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_6-8-Aryl; R₃ ist Halogen, NO₂, SO₂NR_I(CH₂)_2-4NR_ER_F, SO₂NR_IR_K oder (CO) T; T ist C_1-8-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (NR_ER_F) C_1-4-alkyl, OR_F, NR_I (CH₂)_2-4NR_ER_F oder NR_ER_F; R₄ ist H oder F; R₅ ist H, Methyl, Halogen oder NO₂; R₆ ist H, Methyl, Halogen oder NO₂; Ar ist Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl; wobei jeder von R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, C_1-4-Alkyl, SO₂NR_J(CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO) (CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO) NR_J (CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO)O(CH₂)_2-4NR_GR_H, SO₂NR_GR_H und (CO) NR_GR_H; mit der Maßgabe, dass, wenn Ar ein Pyridyl darstellt, jeder von R₇ und R₈ H ist; jeder von R_C, R_D, R_E, R_F, R_Gund R_H unabhängig ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder von NR_CR_D, NR_ER_F und NR_GR_H auch unabhängig Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl sein kann; jeder von R_I und R_J unabhängig H, Methyl oder Ethyl darstellt; R_K C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl darstellt; X O, S oder NH darstellt und worin jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-4Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert ist, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂, substituiert ist; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder C_1-7-Ester davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von chronischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der chronische Schmerz ausgewählt ist aus neuropathischem Schmerz, idiopathischem Schmerz und Schmerz verbunden mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der chronische Schmerz eine Art neuropathischer Schmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei der neuropathische Schmerz verbunden ist mit einem von den Nachstehenden: Entzündung, postoperativer Schmerz, Phantomgliederschmerz, Verbrennungsschmerz, Gicht, trigeminale Neuralgie, akuter herpetischer und postherpetischer Schmerz, Causalgie, diabetische Neuropathie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, virale Infektion, Quetschverletzung, Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, Gliedmaßenamputation, postoperativer Schmerz, Arthritisschmerz und jede andere Nervenschädigung zwischen dem peripheren Nervensystem und einschließlich des zentralen Nervensystems.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der chronische Schmerz mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der chronische Schmerz mit idiopathischem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der chronische Schmerz mit Entzündung verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der chronische Schmerz mit Arthritis verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der chronische Schmerz mit postoperativem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 27 mit der nachstehenden
worin W OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B oder NR₂(CH₂)_2-4NR_AR_H darstellt; R₁ H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl) C_1-4-alkyl, (Phenyl) C_3-4-alkenyl, (Phenyl)C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest)C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischen Rest)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischen Rest)- C_3-4-alkinyl oder (CH₂)_2- ₄NR_AR_B darstellt; Formel (I)A R₂ H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl darstellt; R_A H, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)-C_3-4-alkenyl, (C_1-4-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl] C_1-4-alkyl, (Aminosul fonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-8-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl] C_1-4-alkyl darstellt; R_B H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_6-8-Aryl darstellt; R₃ Halogen, NO₂, SO₂NR₁ (CH₂)_2-4NR_ER_F, SO₂NR_IR_K oder (CO) T darstellt; T C_1-8-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, (NR_ER_F) C_1-4-Alkyl, OR_F, NR_I (CH₂)_2-4NR_ER_F oder NR_ER_F darstellt; R₄ H oder F darstellt; R₅ H, Methyl, Halogen oder NO₂ darstellt; R₆ H, Methyl, Halogen oder NO₂ darstellt; jeder von R₇ und R₈ unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, C_1-4-Alkyl, SO₂NR_J(CH₂)_2- ₄NRR_H, (CO)(CH₂)_2-4NRR_H, (CO ) NR_J (CH₂)_2-4NR_GR_H, (CO) O (CH₂)_2-4NR_GR_H, SO₂NR_GR_H und (CO) NR_GR_H; jeder von R_C, R_D, R_E, R_F, R_G und R_H unabhängig ausgewählt ist aus H, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und Phenyl; wobei jeder von NR_CR_D, NR_ER_F und NR_GR_H auch unabhängig Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl sein kann; jeder von R_I und R_J unabhängig H, Methyl oder Ethyl darstellt; R_K C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl darstellt; X O, S oder NH darstellt und worin jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4Alkinyl, Phenyl, Hydroxyl, Amino, (Amino) sulfonyl und NO₂ substituiert ist, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl, wiederum gegebenenfalls. mit zwischen 1 und 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxyl, Amino und NO₂ substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder C_1-7-Ester davon.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₃ NO₂ darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₄ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei jeder von R₃ und R₄ unabhängig aus H und Fluor ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₅ Methyl, Fluor oder Chlor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₆ Methyl, Chlor, Fluor, Nitro oder Wasserstoff darstellt.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei R₆ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 41, wobei R₆ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R_K Methyl oder Ethyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenyl, Phenethyl, Allyl, C_2-5-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl, (C_3-5-Cycloalkyl)- C_1-2-alkyl, (C_3-5-heterocyclischen Rest) C_1-2-alkyl oder (CH₂)_2-4NR_CR_D darstellt.
Verwendung nach Anspruch 45, wobei R₁ H oder (C_3-4-Cycloalkyl)C_1-2-alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₂ H oder Methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R_A mindestens einen Hydroxylsubstituenten aufweist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-ylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder wobei R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei W NR_AR_B oder NR₂NR_AR_B darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei W NR₂(CH₂)_2-4NR_AR_H oder O(CH₂)_2-3NR_AR_B darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei W NR₂OR₁ darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei W OR_B darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₇ bezogen auf X in der Paraposition vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 54, wobei R₇ Jod darstellt.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R₈ bezogen auf X in der Orthoposition vorliegt.
Verwendung nach Anspruch 27 mit der Formel 2,4-Bis(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-(4-sulfamoylphenylamino)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-phenylamino)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-phenoxybenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-floor-5-nitro-4-phenylsulfanylbenzoesäure; 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-(4-methylphenylamino)-5-nitrobenzoesäure; 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl amino]-3-fluor-N-hydroxy-4-[[4-[[(2-hydroxyethyl) amino]carbonyl]phenyl)amino]-5- nitrobenzamid; 2-[(2-Chlor-4-jodphenyl)amino]-4-[[4-[(dimethylamino)carbonyl]phenyl]amino]-3-fluor-N-hydroxy-5-nitrobenzamid; 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,5-difluor-4-phenylaminobenzoesäure; 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-flor-5-nitro-4-(3-sulfamoylphenylamino)benzoesäure; und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitro-4-(2-sulfamoylphenylamino)benzoesäure; und den entsprechenden Hydroxamsäuren und Cyclopropylmethylhydroxamaten.
Verwendung eines MEK-Inhibitors, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I)B:
worin W OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B, O(CH₂)_1- ₄ NR_AR_B oder NR₂ (CH₂)_1- ₄NR_AR_B; O (CH₂)_1-4OR₁ oder NR₂ (CH₂)_1- ₄ OR₁ darstellt; R₁ H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)C_1-4-alkyl, (Phenyl)C_3-4-alkenyl, (Phenyl) C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl) -C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest)C_3-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischen Rest)C_3-4-alkenyl oder (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_3-4-alkinyl darstellt; jeder von R₂ und R₃ unabhängig H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl darstellt; jeder von R₄, R₅ und R₆ unabhängig H, Cl, F oder Br darstellt; R_A H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl) – C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-cycloalkyl] C_1-4-alkyl darstellt; R_B H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder Phenyl darstellt; J SR_C, OR_C, SO₂R_C, SOR_C, SO₂NR_DR_E, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-8-Cycloalkenyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3- ₄-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest)C_1-4-alkyl, -M'E'G', (heterocyclischen Rest)-M'-E'-G' oder (Cycloalkyl)-M'-E'-G' darstellt; M' O, SO, SO₂, NR_E, (CO) NR_E, NR_E (CO), SO₂NR_E, NR_ESO₂ oder CH₂ darstellt; E' nicht vorliegt (eine kovalente Bindung), (CH₂)_1-4 oder (CH₂)_mO(CH₂)_p, worin 1 ≤ (jedes von m und p unabhängig) ≤ 3 und 2 ≤ ( m + p ) ≤ 4; G' OR₃, SO₂R oder NR_FR_Gdarstellt, mit der Maßgabe, dass, wenn p = 1, dann G' H darstellt; jeder von R_C, R_D, R_E, R_F und R unabhängig ausgewählt ist aus H, C_1-6-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-6-Cyclo alkyl, C_3-4-heterocyclischem Rest und Phenyl; NR_FR_G und NR_DR_E auch jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Morpholinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl; R₁₀ H, C_1-4-Alkyl, Halogen, NO₂ oder SO₂NR_HR_I darstellt und R₁₁ H, Halogen oder NO₂ darstellt; worin jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclische Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxy, Amino, (Amino) sulfonyl und NO₂, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl, wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxy, Amino und NO₂, substituiert ist; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder C_1-7-Ester davon, zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von chronischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der chronische Schmerz ausgewählt ist aus neuropathischem Schmerz, idiopathischem Schmerz und Schmerz verbunden mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 60, wobei der chronische Schmerz eine Art von neuropathischem Schmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 61, wobei der neuropathische Schmerz verbunden ist mit einem von den Nachstehenden: Entzündung, postoperativer Schmerz, Phantomgliederschmerz, Verbrennungsschmerz, Gicht, trigeminale Neuralgie, akuter herpetischer und postherpetischer Schmerz, Causalgie, diabetische Neuropathie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, virale Infektion, Quetschverletzung, Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, Gliedmaßenamputation, postoperativer Schmerz, Arthritisschmerz und jede andere Nervenschädigung zwischen dem peripheren Nervensystem und einschließlich des zentralen Nervensystems.
Verwendung nach Anspruch 60, wobei der chronische Schmerz verbunden ist mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 60, wobei der chronische Schmerz mit idiopathischem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der chronische Schmerz mit Entzündung verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der chronische Schmerz mit Arthritis verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der chronische Schmerz mit postoperativem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei C_1-2-Alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei W OH darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei W NHOH darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei W NHO(Cyclopropylmethyl) darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₁₀ Methyl oder Chlor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei X₁₁ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₁₁ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei J Trihalogenmethyl oder Methylthio darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei J 1,2,5-Thiadiazol-3-yl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei J SO₂CH₃ darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei J SOCH₃ darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei J C_2-8-Alkinyl darstellt, wobei die Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen α und β zu der Phenylgruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₁ mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C_3-5-Alkenyl, C_3-5-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, (C₃ _-5-Cycloalkyl)-C_1-2-alkyl oder (C_3-5-heterocyclischen Rest) C_1-2-alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₁ H oder (C_3-4-Cycloalkyl)C_1-2-alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R H, Methyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl oder (C_3-5-Cycloalkyl) methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C_2-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1ylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder wobei R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei jeder von R₄ und R₆ H darstellt und R₅ F darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei jeder von R₄, R₅ und R₆ F darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei jeder von R₄ und R₅ F darstellt und R₆ Br darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei R₅ F darstellt.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 4-Fluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 2-(4-Methansulfinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 2-(2-Methyl-4-methylsulfanylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 4-Fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 3,4,5-Trifluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzoesäure, 4-Fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-Brom-3,4-difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methyl phenylamino)benzoesäure, 3,4-Difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzoesäure, 2-(4-Methansulfonyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, N-Cylopropylmethoxy-4-fluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)-benzamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-f2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyc1opropylrnethoxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)-4-nitrobenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benz-amid, N-Cyclopropylmethoxy-4-fluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid und N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzamid.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 4-Fluor-Nhydroxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, 5-Brom-3,4-difluor-N-hydroxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, N-Hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzamid, 3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, N-Hydroxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)-4-nitrobenzamid, 8:3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(4-methansul finyl-2-methylphenylamino)benzamid, 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-3,4-difluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid, 3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(2-methyl-4-methylsulfanylphenylamino)benzamid, 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-3,4-difluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)benzamid und N-Hydroxy-2-(4-methansulfonyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzamid.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 3,4-Difluor-2-(4-imidazol-1-yl-2-methylphenylamino)benzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-imidazol-1-yl-2-methylphenylamino)benzamid, 3,4-Difluor-N-hydroxy-2-(4-imidazol-1-yl-2-methylphenylamino)benzamid, 3,4,5-Trifluor-2-(2-methyl-4-[1,2,5]thiadiazol-3-ylphenylamino)benzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-[1,2,5]thiadiazol-3-yl-phenylamino)benzamid, 3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(2-methyl-4-[1,2,5]thiadiazol-3-ylphenylamino)benzamid, 2-[4-(4-Chlor[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-2-methylphenylamino]-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-[4-(4-Chlor-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-2-methylphenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-[4-(4-Chlor[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-2-methylphenylamino]-3,4,5-trifluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluor-2-(2-methyl-4-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]phenylamino)benzamid und 3,4,5-Trifluor-N-hydroxy-2-(2-methyl-4-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)-[1,2,5]thiadiazol-3-yl]phenylamino)benzamid.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 5-Brom-2-(2-chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2- (2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-(2-Chlormethylsulfanylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Ch1or-4-methansulfinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4- difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-Ncyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-methansulfonylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methylsulfanylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfonylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2- [2-Chlor-4-(3H-imidazol-1-yl)phenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-[1,2,5]thiadiazol-3-yl-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-[4-(2-Chlor-4-chlor[1,2,5]thiadiazol-3-yl)phenylamino]-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-[2-Chlor-4-(4-chlor-[1,2,5]thiadiazol-3-yl)phenylamino]-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)–[1,2,5]thiadiazol-3-yl]-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure und 2-(2-Chlor-4-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)–[1,2,5]thiadiazol-3-yl]phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)- 3,4-difluorbenzoesäure, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzamid, 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid, 5-Brom-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzamid, 5-Brom-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-Ethinyl-2.methylphenylamino)-N-hydroxy-4-nitrobenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzamid und 4-Fluor-N-hydroxy-2-(4-methansulfinyl-2-methylphenylamino)benzamid.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, 5-Brom-2-(2-chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-nitrobenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-hydroxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-4-nitrobenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4,5-trifluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzamid, 5-Brom-2-(4-ethinyl-2-chlorphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-3,4,5-trifluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzamid, 5-Brom-2-(2-chlor-4-ethinylphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxybenzamid, 2-(4-Ethinyl-2-chlorphenylamino)-N-hydroxy-4-nitrobenzamid, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-ethinylphenylami no)-N-cyclopropylmethoxy-4-fluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-methansulfinylphenylamino)-4-fluor-N-hydroxybenzamid und 2-(2-Chlor-4-imidazol-1-ylphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure.
Verwendung eines MEK-Inhibitors ausgewählt aus einer Verbindung der Formel I(C):
worin W OR₁, NR₂OR₁, NR_AR_B, NR₂NR_AR_B oder NR₂ (CH₂)_2-4NR_AR_B darstellt; R₁ H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)C_1-4-alkyl, (Phenyl)C_3-4-alkenyl, (Phenyl)C_3-4-alkinyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_1-4-alkyl, (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_3-4-alkenyl, (C_3-8-heterocyclischen Rest)-C_3-4-alkinyl oder (CH₂)_2-4 NR_AR_B darstellt; R₂ H, Phenyl, C_1-4-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder (C_3-8-Cycloalkyl)C_1-4-alkyl darstellt; R_A H, C_1-6-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C_3-8-Cycloalkyl) C_1- ₄-alkyl, (C_3-8-Cycloalkyl)- C_3-4-alkenyl, (C_3-8-Cycloalkyl)C_3-4-alkinyl, C_3-8-heterocyclischen Rest, (C_3-8-heterocyclischen Rest) C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]C_1-4-alkyl, (Aminosulfonyl) C_1-6-alkyl, (Aminosulfonyl) C_3-6-Cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl) C_3-6-Cycloalkyl] C_1-4-alkyl darstellt; R_B H, C_1-8-Alkyl, C_3-8-Alkenyl, C_3-8-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_6-8-Aryl darstellt; R₃ H, F, Cl, Br oder NO₂ darstellt; R₄ H oder F darstellt; R₅ H, Methyl oder Cl darstellt; R₆ H, C_1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH₂)_2- ₄ (NRR_D), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder CH₂Ar darstellt, worin Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt; R₇ H, C_1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH₂)_2-4 (NR_CR_D), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder CH₂Ar darstellt, worin Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl darstellt; jeder von R_C und R_D unabhängig ausgewählt ist aus H, C_1-6-Alkyl, C_3-4-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_3-6-heterocyclischem Rest, und Phenyl; NR_CR_D auch ausgewählt sein kann aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl; worin jeder vorstehend genannte Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxy, Amino, (Amino)sulfonyl und NO₂, substituiert ist, worin jeder Substituent Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Phenyl wiederum gegebenenfalls mit zwischen 1 und 3 Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, C_1-2-Alkyl, Hydroxy, Amino und NO₂, substituiert ist; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz oder C_1-6-Ester davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von chronischem Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der chronische Schmerz ausgewählt ist aus neuropathischem Schmerz, idiopathischem Schmerz und Schmerz verbunden mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 96, wobei der chronische Schmerz eine Art von neuropathischem Schmerz ist.
Verwendung nach Anspruch 97, wobei der neuropathische Schmerz verbunden ist mit einem von den Nachstehen den: Entzündung, postoperativer Schmerz, Phantomgliederschmerz, Verbrennungsschmerz, Gicht, trigeminale Neuralgie, akuter herpetischer und postherpetischer Schmerz, Causalgie, diabetische Neuropathie, Plexusavulsion, Neurom, Vaskulitis, virale Infektion, Quetschverletzung, Konstriktionsschädigung, Gewebsschädigung, Gliedmaßenamputation, postoperativer Schmerz, Arthritisschmerz und jede andere Nervenschädigung zwischen dem peripheren Nervensystem und einschließlich des zentralen Nervensystems.
Verwendung nach Anspruch 96, wobei der chronische Schmerz verbunden ist mit chronischem Alkoholismus, Vitaminmangel, Urämie oder Hypothyroidismus.
Verwendung nach Anspruch 96, wobei der chronische Schmerz mit idiopathischem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der chronische Schmerz mit Entzündung verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der chronische Schmerz mit Arthritis verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der chronische Schmerz mit postoperativem Schmerz verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei die Sulfamoylgruppe meta zu W(CO)- und para zu der Brücke NH ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei die Sulfamoylgruppe para zu W(CO)- und meta zu der Brücke NH ist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₄ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₃ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₃ H darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei W OH darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei W NR₂OR₁ darstellt.
Verwendung nach Anspruch 109, wobei jeder von R₃ und R₄ Fluor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₁ mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₁ H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C_3-5-Alkinyl, C_3-5-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, (C_3-5-Cycloalkyl)-C_1-2-alkyl oder (C_3-5-heterocyclischen Rest) C_1-2-alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 113, wobei R₁ H oder (C_3-4-Cycloalkyl)C_1-2-alkyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₂ H, Methyl, C_3-4-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl oder (C_3-5-Cycloalkyl)methyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R_A H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C_3-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1ylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl oder 2-Diethylaminoethyl darstellt und R_B H darstellt oder wobei R_B Methyl darstellt und R_A Phenyl darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₇ (CH₂)_2-4 (NR_CR_D) darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei NR_CR_D ausgewählt ist aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei R₅ Methyl oder Chlor darstellt.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-sulfamoylbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-hydroxy-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(2-morpholin-4-ylethylsulfamo- yl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-ylethylsulfamoyl)benzamid, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4- difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jodphenylamino)benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jodphenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl))-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, / N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor- 2-(4-jod-2-methylphenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-(Bispyridin-3-yl-methylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxypropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxyethyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure, 5-(Bispyridin-2-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methylpyridin-2-ylmethylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-methylphenylamino)-4-phenylsulfamoylbenzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)sulfamoyl]benzamid, 4-(Bispyridin-3-yl-methylsulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-jod-2-methylphenylamino)-4-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl)benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]-2-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-phenylsulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclo propylmethoxy-4-[(pyridin-3-ylmethyl sulfamoyl]benzamid, 4-(Bispyridin-3-ylmethylsulfamoyl)-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxybenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxyethyl)pyridin-4-ylmethylsulfamoyl]benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(methylpyridin-3-ylmethylsulfamoyl benzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)pyridin-3-ylmethylsulfamoyl]benzamid und 5-[Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-5-dlmethylsulfamoyl-3,4-difluorbenzoesäuremethylester.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: PD 298458, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)benzamid; PD 298459, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methylphenylsulfamoyl)benzamid; PD 298460, 5-(Allylmethylsulfamoyl)-N-allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluorbenzamid; PD 298463, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-4-(2-chlor-4-jodphenylamino)-2,3-difluorbenzolsulfonyl]piperidin-3-carbonsäureamid; PD 298464, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-5-[(3-dimethylaminopropyl)methylsulfamoyl]-3,4-difluorbenzamid; PD 298465, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)benzamid und PD 298467, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxymethylsulfamoyl)benzamid.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid und 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzolsulfonamid.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2,4-Bis-(2-chlor-4-jodphenylamino)-3-fluor-5-nitrobenzoesäure.
Verwendung nach Anspruch 59, wobei der MEK-Inhibitor eine. Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(4-Ethinyl-2-methylphenylamino)-4-fluorbenzoesäure und 2-(3',5'-Dichlorbiphenyl-4-ylamino)benzoesäure.
Verwendung nach Anspruch 95, wobei der MEK-Inhibitor eine Struktur aufweist ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoylbenzamid, 2-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoylbenzamid, C-(2-Chlor-4-jodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxydimethylsulfamoyldifluorbenzamid, N-Cyclopropylmethoxydimethylsulfamoyldifluor-C-(4-jod-2-methylphenylamino)benzamid und C-(2-Chlor-4-jodphenylamino)difluor(methoxymethylsulfamoyl)-N-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzamid.