JP2004503535A - インドールおよびベンゾイミダゾール15−リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
インドールおよびベンゾイミダゾール15−リポキシゲナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、15−リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤であり、従って炎症性疾患の治療に有効な、インドール及びベンゾイミダゾールに関する。
【0002】
【従来の技術】
過コレステリン血症は、単球が動脈壁に移動し、そしてコレステロールエステルを含む脂肪物質を蓄積する泡沫細胞又は組織大食細胞に成熟することを誘導し得る、哺乳類における症状である。泡沫細胞の蓄積は動脈の内層を厚くし、そしてコレステロール、平滑筋細胞、及び結合組織細胞を含むアテローム性動脈硬化性斑又は病変を形成する。冒された動脈は弾性を失い、そして斑により狭められるか又は塞がれる。更に、アテローム性動脈硬化性斑はカルシウムを集め、脆くなり、破裂さえして、動脈を塞ぎそして発作又は心臓発作を引き起こし得る血餅又は血栓の形成を誘因する。脳及び心臓の動脈に加えて、アテローム性動脈硬化症は腕、脚、腎臓、及びその他の生命維持に不可欠な器官の動脈を冒し得る。
【0003】
リポキシゲナーゼは、コレステロールに関係しそして泡沫細胞形成に必要な低密度リポタンパク質のようなポリ不飽和脂肪酸の酸化を触媒する酵素である。例えば、15−リポキシゲナーゼ(15−LO)はエステル化されたポリエン脂肪酸を酸化する。15−LOは炎症性障害、及び泡沫細胞の発生及び増強にかかわっている(例えば、Harats外、 Trends Cardiovasc., Med., 1995;59(1):29−36参照)。15−LOは、泡沫細胞の形成に関係するリポタンパク質を変性するのに加えて、アテローム性動脈硬化性病変における炎症反応を仲介する。ヒトの単球において、15−LOはサイトカインIL−4により誘発される。
【0004】
従って、15−LOの阻害剤は喘息、乾癬、骨関節炎、リウマトイド関節炎、結腸直腸ガン、及びアテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患を予防及び治療するのに有用である。例えば、Sendobry外、 British J. of Pharmacology,1977;120:1199−1206は、高脂肪食餌を与えられそして15−LO阻害剤で処置したウサギにおけるアテローム性動脈硬化症発生の抑制を示している。
【0005】
多くのインドール及びベンゾイミダゾール化合物が知られており、多くは抗炎症剤として有用であると言われている。例えば、Gastpar外は一連のインドール抗ガン剤を記載する、J. Med. Chem., 1998;41:4965−4972。Connor外はある種の2−フェニルベンゾイミダゾールを抗炎症剤として記載する(WO98/06703)。Cornicelli外はインドール及びベンゾイミダゾールの両方の抗炎症剤を米国特許第6,001,866号に記載している。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、15−LOの強力な阻害剤である新規なインドール及びベンゾイミダゾール化合物を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Iの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくはC1−C8アルキルエステルを提供する:
【化6】
上記式中、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは独立してCXであり、ここでXは独立してH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、ヒドロキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、又はニトロであり;
【0008】
Y1及びY2の一つはCH、N又はNHであり、Y1及びY2の他方は
【化7】
であり、
−−−−は、Y1及びY2の一つがCH又はNでありそしてY1及びY2の他方が
【化8】
の場合は結合であり、そしてY1又はY2がNHの場合は存在せず;
R3はH、NHRa、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、COOH、−COO(C1−C6アルキル)、(フェニル)C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、ニトロ、及びC1−C6アミノアルキルから選ばれ、ここでRaはH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C2−C6ヘテロアリール、ベンジル、CH2−(C2−C6複素環式基)、又は−M−Tであり、ここでMはスルホニル、SO2NRb、CONRb、又はCSNRbであり;TはC1−C18アルキル、フェニル、又はC3−C6複素環式基であり;そしてRbはH、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、1−フェネチル、2−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基(ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されていてもまたは保護されていなくてもよくそしてアミノ窒素により結合されている)、又はC2−C6複素環式基である;但しYがNでありそしてZがNR5である場合は、R3はSO2T、SO2NRbT、CONRbT、又はCSNRbTであり;
R4はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ;
【0009】
ZはNR5、C、又はCHであり、R5はH、[フェニル(C1−C4アルキル)]オキシカルボニル、(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニルであり;
上記のヒドロカルビル又は複素環式基のそれぞれは任意に、塩素、フッ素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、メチルホスホン酸、メチルホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは更に、任意にハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換されていてもよく;そして
R6はH、又はC1−C6アルキルである。
式Iの好ましい化合物は、R3がNHCONRbT又はNHCSRbTである化合物である。
【0010】
特に好ましい化合物は、Rbが水素でありそしてTがフェニル、又はハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、アルキルホスホネート、及びシアノのような1又は2個の基で置換されたフェニルである化合物である。好ましい化合物は式IIを有する:
【化9】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0011】
本発明の化合物の別の好ましい群は式IIIを有する:
【化10】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0012】
また好ましい化合物は式IVの化合物である:
【化11】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0013】
更に好ましい化合物は式Vを有する:
【化12】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0014】
本発明はまた、式Iの化合物を担体と共に含む薬学的組成物、並びに開示の化合物を伝統的な合成有機ルート及び本願に記載した原理に従う組み合わせ又はマトリックス化学ルートに従って製造する方法を提供する。好ましい組成物は式IIないしVの化合物を担体と共に含む。
【0015】
本発明はまた、15−LOカスケードに関連する疾患を有する哺乳類を処置する方法を提供する。これらの方法は、関連する症状又は疾患を治療、予防又は改善するための方法である。これらの方法は下記を含む。
15−リポキシゲナーゼの阻害が必要な患者に式Iの化合物の薬学的有効量を投与することを特徴とする、15−LOを阻害する方法。
アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
【0016】
単球の移動の阻止が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、単球の化学走性を阻害する方法。
炎症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、炎症を治療又は予防する方法。
発作の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、発作を治療又は予防する方法。
【0017】
冠動脈疾患の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、冠動脈疾患を治療又は予防する方法。
喘息の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、喘息を治療又は予防する方法。
関節炎の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、関節炎を治療又は予防する方法。
【0018】
結腸直腸ガンの危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、結腸直腸ガンを治療又は予防する方法。
乾癬の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、乾癬を治療又は予防する方法。
本発明の他の側面及び特徴は以下の開示、例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Iの化合物、及びそれらの製造方法及び使用方法を提供する。本発明の他の特徴及びそれらの好ましい態様は以下の例及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0020】
A.用語
本願で使用されるある用語を、以下に及びこの開示全体のそれらの使用により定義する。
アルキル基は、自由原子価を有する脂肪族(即ち、水素と炭素とを含む炭化水素基)である。アルキル基は直鎖および分岐鎖構造を含むと理解される。好ましいアルキル基は1から6の炭素原子を有する。典型的なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルペンチル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。シクロアルキル基はC3−C8環状構造であり、その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。
【0021】
アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ(フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および(複素環式基)オキシ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、CH2NH2、アセチル、トリフルオロメチル、及びニトロから独立して選ばれる1、2、3又はそれ以上の置換基で置換されうる。特定の例には、COOH、チオメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、及び塩素が含まれる。他の例にはフルオロメチル、ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシエチル、(2−又は3−フラニル)メチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、ベンジルオキシエチル、(3−ピリジニル)メチル、(2−又は3−フラニル)メチル、(2−チエニル)エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、2−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、2−エトキシシクロペンチル、N−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチル、およびシクロブチルメチルが含まれる。
【0022】
アルケニル基はアルキル基と類似するが、少なくとも一つの二重結合(二つの隣接したsp2炭素原子)を有する。二重結合の位置およびもしある場合は置換基に依存して、二重結合の配置はエントゲーゲン(E)又はツザメン(Z)、即ちシス又はトランスとなり得る。同様に、アルキニル基は少なくとも一つの三重結合(二つの隣接したsp炭素原子)を有する。不飽和アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ一つ以上の二重又は三重結合、又はそれらの混合物を有してもよい。アルキル基と同様に、それらは直鎖又は分岐鎖であってもよく、それらは上述したようにおよび開示全体において記載したように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換形態の例には、シスー2−ブテニル、トランス−2−ブテニル、3−ブチニル、3−フェニル−2−プロピニル、3−(2′−フルオロフェニル)−2−プロピニル、3−メチル(5−フェニル)−4−ペンチニル、2−ヒドロキシ−2−プロピニル、2−メチル−プロピニル、2−プロペニル、4−ヒドロキシ−3−ブチニル、3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピニル、および2−メチル−2−プロペニルが含まれる。
【0023】
前記の基は集合的に“ヒドロカルビル”基と云う。置換ヒドロカルビルの更に一般的形態には、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ(例えばフルオロ−、クロロ−、又はブロモ−)、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−等、又は置換基の組み合わせを付けた対応する形態が含まれる。従って、式(I)によると、置換アルキル基には、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル(分岐鎖アルキル、例えばメチルペンチル)、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、(複素環式基)アルキル、および(複素環式基)オキシアルキル等が含まれる。Ra及びRbが両方ともフェニルの場合、例えばRaは3−ハロ−4−ヒドロキシフェニル、3−(フルオロ又はクロロ)−4−ニトロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−メチレンアミノフェニル、4−メチレンアミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−カルボメトキシフェニル、4−カルボメトキシフェニル、ビス(3,5−トリフルオロメチル)フェニル、4−t−ブチルフェニル、4−n−ブチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、3−アセチルフェニル、4−スルホン酸(例えばナトリウム塩)、3−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−アセトアミドフェニル、3−アミノー4−ハロフェニル、3−アルコキシ−4−ハロフェニル、3−ハロ−4−アルキルアミノフェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、3−シクロアルキルフェニル、3(3′,5′−ジハロフェニル)−4−ニトロフェニル、4−アリールオキシフェニル、アリールアルキルオキシフェニル、複素環式基フェニル、(複素環式基)オキシ、4−スルファモイルフェニル(又は4−アミノスルホニルフェニル)、3−アセチルフェニルのような3−(アルキルカルボニルオキシ)フェニル、及び3−(C1−C4チオアルキル)フェニルを含む。
【0024】
同様に、本発明は複素環式基上の置換Raの類似の例を特徴とする。複素環式基はヘテロアリールを含むがこれに限定されず、独立してO、S及びNから選ばれた1から4のヘテロ原子を有しそして2から11の炭素原子を有する一環式及び二環式環基を含む。該環は芳香族又は非芳香族であることができ、sp2又はsp3炭素原子を有する。その例には下記を含む:フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、1,3,4−トリアゾリルのようなトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、及びピラゾリル。複素環式基の別の例にはピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。特に好ましい複素環式基には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3−ピコリニル、2−チエニル、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、ダンシル、8−キノイル、2−アセトアミドー4−チアゾール、及びイミダゾリルが含まれる。これらはハロゲン、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、CH2NH2、アセチル、トリフルオロメチルのような1以上の置換基で置換されていてもよい。置換された複素環式基の例には、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−1,4−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル、及びヒドロキシインドリルが含まれる。複素環式基は炭素原子又はヘテロ原子により結合されることができる。
【0025】
“患者”の用語はヒト、又は家禽、例えば犬、猫、馬、牛、豚及び羊、のような哺乳類を意味する。
“有効量”の用語は、患者中の15−LO酵素を、炎症性症状を予防又は治療する程度に阻害するか、或いは内因の15−LO酵素を阻害したことにより患者に利益を与える式Iの化合物の量を意味する。
“ハロ”の用語はフルオロ(フッ素)、クロロ(塩素)、ブロモ(臭素)及びヨード(ヨウ素)を含む。
【0026】
B.化合物
本発明は式Iの化合物を提供する。好ましい化合物には、式Iの化合物であって、次のものが含まれる:(a)Q2及びQ3が同じ;(b)Q2及びQ3がそれぞれC−F;(c)Q2及びQ3がそれぞれC−Cl;(d)Q2及びQ3がそれぞれC−H;RaがH、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、フラニル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルである;(f)Raがスルホニル、CONRb、又はCSNRb;(g)RbがH、ジクロロフェニル、カルボン酸フェニル、アミノスルホニルフェニル、ジカルボン酸フェニル、又はカルボン酸ベンジル;(h)上記の組み合わせ。好ましい化合物は更に式II、III、IV及びVで定義される。
【0027】
化合物の特定例は以下の合成実施例1〜54で与えられる。本発明により提供される特に好ましい化合物には、次のものが含まれる:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシーフェニルアミン(実施例1)
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(実施例3);
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸(実施例5);
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸(実施例6);
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミド(実施例7);
チオフェン−2−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(実施例9);
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例16);
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン(実施例22);
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア(実施例37);
(2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例38);
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア(実施例41);
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン(実施例48);
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン(実施例49);
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]安息香酸メチルエステル(実施例52);及び
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン(実施例53)。
【0028】
式Iの追加の好ましい化合物には下記が含まれる:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシーフェニル]−チオウレア;
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸ナトリウム塩;
【0029】
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
3,5−ジクロロ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
5,6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−フェノール;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
5,6−ジクロロ−2−[3−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−4−メトキシ−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
4−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド;
【0030】
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ウレア;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
1−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]3−(1−フェニル−エチル)−チオウレア;
3−シアノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
【0031】
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メチル−アミン;
5−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸;
(2−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
(3−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((S)−1−フェニル−エチル)−チオウレア;
(S)−3−tert−ブトキシ−2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((1S,2S)−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア塩酸塩;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−シアノ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−シアノ−ベンジル)−アミン;
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−安息香酸メチルエステル塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン塩酸塩;及び
[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン。
【0032】
C.合成
開示の化合物は標準的な有機化学方法を用いて合成でき、典型的合成は下記の3つのスキーム又はその変形により例示される。
スキーム1は式Iの2−アリールインドールの合成を例示する。本発明の2−アリールインドールは文献でよく知られた方法、例えばA. R. Katritzky及びC. W. Reesによる“Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds”, Permagon Press, New York, 1984, Vol.3, 314−369頁に記載されている方法に従って調製できる。スキーム1によると、適当に置換されたフェニルアセチルクロリドをフリーデル−クラフト条件下でアニソールのようなアクセプターと不活性溶媒中で反応させる。典型的には、反応は約−40℃から100℃、通常0℃から25℃で、非プロトン性非極性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、二硫化炭素等、の中で、1から72時間、通常12から24時間、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、四塩化チタン等、の存在下で実施されるが、通常は化学量論的量の三塩化アルミニウムの存在下で無水条件で実施される。得られたベンジルフェニルケトンは、発煙硝酸を用いて0℃から25℃、通常0℃で約1/4から6時間の期間、通常約1時間で、容易に二硝酸塩化される。得られたジニトロケトンは、亜鉛又は鉄のような金属還元剤を用いて酸溶媒、典型的には氷酢酸又はいろいろな強度の塩酸、の中で還元的に環化される。ジニトロケトンはまた、接触水素添加条件下で還元してもよく、その条件下で還元的環化がラネーニッケル又は炭素上のパラジウムのような金属触媒の存在下で、約1から50気圧、通常約3気圧の水素の正の圧力下で、メタノール、エタノール、酢酸及びテトラヒドロフランのような溶媒中で、約3から約48時間、通常約24時間実施される。これらの化合物は、当業者によく知られた手順によりチオウレア又はスルホンアミド同族体にさらに変換するか、或いはN−アリール化又は還元的にアミン化して、本発明の他の同族体を生成してもよい。
【0033】
3−アリールインドールは、文献(A. R. Katritzky及びC. W. Rees, Supra., 1984)で知られた方法に従って製造し得る。一つのルートはスキーム2に示され、ここでは適当に置換された塩化ベンゾイルはアニソールのようなアクセプターと、上記のようにフリーデル−クラフト条件下で反応させて、ベンゾフェノンを得ることができる。ベンゾフェノンは、当業者に知られた多様な方法でホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにすることができる。このように、ベンゾフェノンは、金属ヒドリド又は接触水素添加還元を含む多様な方法で対応するベンズヒドロールに還元し得る。生成したベンズヒドロールはミツノブ条件又はその変形の下で直接ニトリルに変換するか、又はクロリド、ブロミド、メシレート、又はトシレートに変換しそして親核性置換条件下でシアニドで置き換えてもよい。ベンゾフェノンはまた、トシルメチルイソシアニドを用いてカリウムt−ブトキシドのような強塩基の存在下で非極性非プロトン性溶媒中で直接ホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにしてもよい。得られたジフェニルアセトニトリルは次ぎにスキーム1について記載したように硝酸塩化しそして還元環化してもよい。得られた3−(4−メトキシ−3−アミノフェニル)インドールは次ぎにチオウレア、スルホンアミド、N−アリール、および前に概説した本発明の還元性アミノ化同族体に仕上げてもよい。
【0034】
本発明のベンゾイミダゾールは、当業者に知られたいろいろな手段で製造し得る(A. R. Katritzky 及びC. W. Rees, Supra., 1984)。本発明のベンゾイミダゾールへの好ましいルートはスキーム3に示され、適当に置換されたベンズアルデヒドを化学量論的量の亜硫酸水素ナトリウムと、エタノールのような還流アルコール中で約1〜24時間、好ましくは3〜6時間反応させることを含む。得られた亜硫酸水素塩付加生成物を還流アルコール中で、好ましくは等モル量の適当に置換された1,2−フェニレンジアミンと、エタノールのようなアルコール溶媒中で約6〜48時間、好ましくは約12〜24時間反応させる。得られたベンゾイミダゾールは必要に応じて、当業者に知られた方法により、適当に選んだアミン保護基で保護してもよい。非保護の2−(3−ニトロフェニル)ベンゾイミダゾールは、上記の還元条件下で2−(3−アミノフェニル)ベンゾイミダゾールに還元してもよい。保護されたベンゾイミダゾールは、チオウレア、スルホンアミド、N−アリール同族体、又は上記の還元性アミノ化同族体に仕上げ、次ぎに当業者に知られた方法により脱保護して、ベンゾイミダゾールのNHの保護を取ることができる。
【0035】
【化13】
【0036】
【化14】
【0037】
【化15】
【0038】
本発明は、開示された化合物、および開示された化合物の密接に関連する薬学的に許容される形態、例えばその塩、エステル、アミド、水和物又は溶媒和物;マスク又は保護された形態;およびラセミ体混合物、又は鏡像異性的若しくは光学的に純粋な形態(少なくとも90%、好ましくは95%、98%又はそれ以上の純度)を提供する。
【0039】
薬学的許容塩、エステル、およびアミドには、妥当な利益/危険比の範囲内であり、薬理学的に有効な範囲内であり、そして過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応がなく患者の組織と接触するのに適するカルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環)、アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドが含まれる。代表的塩には、塩化臭素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシレート(mesylate)、グルコヘプトネート(glucoheptonate)、ラクチオビオネート(lactiobionate)、およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらはアルカリ金属およびアルカリ土金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、並びに非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミン、を含んでもよい。例えば、参照として本願に含めるS.M.Berge外、“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci., 1977,66:1−19頁を参照されたい。本発明の代表的な薬学的に許容されるアミドには、アンモニア、第1C1−C6アルキルアミンおよび第2ジ(C1−C6アルキル)アミンから誘導されたものが含まれる。第2アミンには、少なくとも1個の窒素原子と任意に1から2個の追加のヘテロ原子を含む5−又は6−員の複素環式基又はヘテロ芳香族環基が含まれる。好ましいアミドはアンモニア、C1−C3アルキル第1アミンおよびジ(C1−C2アルキル)アミンから誘導されたものである。本発明の代表的な薬学的に許容されるエステルには、C1−C6アルキル、C5−C7シクロアルキル、C6−C8アリール、C6−C8アリールC1−C6アルキルエステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。
【0040】
本発明はまた、望まない副反応を避けるために保護基でマスクされていてもよい1個以上の官能基(例えばヒドロキシル、アミノ、又はカルボキシル)を有する開示の化合物を含む。これらのマスク又は保護された化合物のいくつかは薬学的に許容され、その他は中間体として有用であろう。ヒドロキシル、アミノ、およびカルボキシル保護基は合成有機化学の当業者に良く知られている。保護基の使用は、GreeneおよびWutsの“Protecting Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons Press,第2版)に充分に記載されている。
【0041】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は:エーテル、エステル、および1,2−および1,3−ジオール用の保護を含む。エーテル保護基は:メチル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびシリルエーテルの他の官能基への変換を含む。
【0042】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルには:メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−エトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロローエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドローピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S−ジオキシド、1−[(2−クロロー4−メチル)フェニル]ー4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−エタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
【0043】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルには:1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、およびベンジルが含まれる。
【0044】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルには:p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリル N−オキシド、ジフェニルメチル、p,p′−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ−(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4′−ブロモフェンアシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4′,4″−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4′,4″−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4′,4″−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾ−ル−1−イルメチル)ビス(4′,4″−ジメトキシフェニル)−メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1″−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、およびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドが含まれる。
【0045】
シリルエーテル
シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびt−ブチルメトキシ−フェニルシリルが含まれる。
エステル類
エステル保護基には:エステル、カーボネート、助力開裂(assisted cleavage)、いろいろなエステル、およびスルホネートが含まれる。
【0046】
エステル
保護エステルの例には:ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、p−P−フェニルアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、および2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)が含まれる。
【0047】
カルボネート(炭酸エステル)
カルボネートには:メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル、およびメチルジチオカルボネートが含まれる。
【0048】
助力開裂
助力開裂保護基の例には:2−ヨードベンゾエート、4−アジド−ブチレート、4−ニトロー4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼン−スルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
【0049】
いろいろなエステル
上記の類に加えて、いろいろなエステルには:2,6−ジクロロー4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロー4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p−P−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N′,N′−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、および2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【0050】
スルホネート(スルホン酸エステル)
保護スルフェートには:スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレートが含まれる。
1,2−および1,3−ジオール類のための保護
1,2−および1,3−ジオール基のための保護は:環式アセタールおよびケタール、環式オルトエステル、およびシリル誘導体を含む。
【0051】
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールには:メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、および2−ニトロベンジリデンが含まれる。
【0052】
環式オルトエステル
環式オルトエステルには:メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、および2−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
【0053】
カルボキシル基の保護
エステル
エステル保護基には:エステル、置換メチルエステル、2−置換エチルエステル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、いろいろな誘導体、およびスタンニルエステルが含まれる。
【0054】
置換メチルエステル
置換メチルエステルには:9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびN−フタルイミドメチルが含まれる。
【0055】
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルには:2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2(p−ニトロフェニルスルフェニル)−エチル、2(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2′−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテンー1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテンー1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)−フェニル、およびベンジルが含まれる。
【0056】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルには:トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾ−スベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、および4−P−ベンジルが含まれる。
【0057】
シリルエステル
シリルエステルには:トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
【0058】
いろいろな誘導体
いろいろな誘導体には:オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例には:トリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルが含まれる。
【0059】
アミド類およびヒドラジド類
アミドには:N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェンアントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、およびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには:N−フェニル、N,N′−ジイソプロピルおよび他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
【0060】
アミノ基の保護
カルバメート類
カルバメートには:カルバメート、置換エチル、助力開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、およびいろいろなカルバメートが含まれる。
カルバメート
カルバメートには:メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロ−チオキサンチル)メチル、および4−メトキシフェナシルが含まれる。
【0061】
置換エチル
置換エチル保護基には:2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチルー1−(4−ビフェニルイル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2′−および4′−ピリジル)エチル、2−(N,N−iシクロヘキシルカルボキサミド)−エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチル、およびジフェニルメチルが含まれる。
【0062】
助力開裂
助力開裂による保護には:2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチル−チオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリル−メチル、および2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
【0063】
光分解開裂
光分解開裂法は:m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、およびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルのような基を使用する。
【0064】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例には:フェノチアジル−(10)−カルボニル誘導体、N′−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびN′−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【0065】
いろいろなカルバメート
上記のものに加えて、いろいろなカルバメートには:t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチル−カルボキサミド)−ベンジル、1,1−ジメチル−3(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチル−プロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p(p′−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1(フェニルアゾフェニル)−エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチルー1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、および2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
【0066】
アミド類
アミド
アミドには:N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジル−カルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、およびN−p−フェニルベンゾイルが含まれる。
【0067】
助力開裂
助力開裂基には:N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、および4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オンが含まれる。
【0068】
環式イミド誘導体
環式イミド誘導体には:N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニル−マレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換−1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換−1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、および1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニルが含まれる。
【0069】
特別の−NH保護基
−NHの保護基には:N−アルキルおよびN−アリールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびN−ヘテロ原子誘導体(例えばN−金属、N−N、N−P、N−Si、およびN−S)、N−スルフェニル、およびN−スルホニルが含まれる。
【0070】
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−アルキルおよびN−アリールアミンには:N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシル]−メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル)−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第4級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチル、およびN−2−ピコリルアミンN′−オキシドが含まれる。
【0071】
イミン誘導体
イミン誘導体には:N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレン、N−(N′,N′−ジメチルアミノメチレン)、N,N′−イソプロピリデン、N−p−ニトロベンジリデン、N−サリチリデン、N−5−クロロサリチリデン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニル−メチレン、およびN−シクロヘキシリデンが含まれる。
エナミン誘導体
エナミン誘導体の例は、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニルである。
【0072】
N−ヘテロ原子誘導体
N−金属誘導体には:N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸(borinic acid)誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−又はタングステン)カルベニル、およびN−銅又はN−亜鉛キレートガ含まれる。N−N誘導体の例には:N−ニトロ、N−ニトロソ、およびN−オキシドが含まれる。N−P誘導体の例には:N−ジフェニルホスフィニル、N−ジメチルチオホスフィニル、N−ジフェニルチオホスフィニル、N−ジアルキルホスホリル、N−ジベンジルホスホリル、およびN−ジフェニルホスホリルが含まれる。N−スルフェニル誘導体の例には:N−ベンゼンスルフェニル、N−o−ニトロベンゼンスルフェニル、N−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、N−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N−2−ニトロ−4−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、N−トリフェニルメチルスルフェニル、およびN−3−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。N−スルホニル誘導体には:N−p−トルエンスルホニル、N−ベンゼンスルホニル、N−2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメチル−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル、N−ペンタメチルベンゼンスルホニル、N−2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼン−スルホニル、N−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル、N−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、N−メタンスルホニル、N−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、N−9−アントラセンスルホニル、N−4−(4′,8′−ジメトキシナフチル−メチル)ベンゼンスルホニル、N−ベンジルスルホニル、N−トリフルオロメチルスルホニル、およびN−フェナンシルスルホニルが含まれる。
【0073】
マスクされた又は保護された開示の化合物はプロドラッグ、即ちインビボで代謝されるか或いは変換されて、例えば代謝中に一時的に開示の化合物を生成する化合物であり得る。この変換は、血液のような体液との接触により、又は酸、又は肝臓、胃腸若しくは他の酵素の作用により生じる加水分解又は酸化であることができる。
本発明を以下の実施例によりさらに記述する。実施例は例示のためだけに提供されたものであり、いかなる観点でも本発明を限定すると解釈してはならない。
【0074】
【実施例】
実施例1
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3−ニトロ−4−メトキシフェニル−2′−ニトロベンジルケトンおよび3−ニトロ−4−メトキシフェニル−4′−ニトロベンジルケトン
4−メトキシフェニルベンジルケトン(2.0g,8.8mmol)を0℃の発煙硝酸(10mL)に部分に分けて10分にわたり添加した。添加の完了後、反応混合物を10分撹拌し、次ぎに水(150mL)に注いだ。水を酢酸エチル(200mL)で抽出し、酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗った。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル7/3/、v/v、を用いてシリカゲル(70−230メッシュ)を通して濾過した。生成物を固体(0.466g)および油(1.95g)として得たが、両者は混合物であった。この混合物を直接次のステップで使用した。
【0075】
ステップB:5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
3−ニトロ−4−メトキシフェニル−2′−ニトロベンジルケトンおよび3−ニトロ−4−メトキシフェニル−4′−ニトロベンジルケトン(1.95g,6.2mmol)を氷酢酸(100mL)中に取り、亜鉛粉末(10.2g,325メッシュ)を部分に分けて10分間にわたって添加した。反応は非常に発熱し、反応混合物は赤/褐色に変わった。反応混合物を1.5時間撹拌し、次に濾過し、黒ずんだ油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして褐色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル1/1/、v/v、を用いてシリカゲル(70〜230メッシュ)を通して濾過した。生成物を固体(0.223g)として得た;融点208〜209℃。
C15H14N2Oの計算値:
C,75.61;H,5.92;N,11.76
実測値:
C,75.34;H,6.05;N,11.53
【0076】
実施例2
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
実施例1、ステップBからの生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.1765g,0.74mmol)を酢酸エチル(20mL)中の3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.151g,0.74mmol)と混合し、短時間50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで磨砕し、不溶物質を濾過で集めた(0.169g):融点199〜201℃。
C22H17Cl2N3OSの計算値:
C,59.73;H,3.87;N,9.50
実測値:
C,59.64;H,4.07;N,9.25
【0077】
実施例3
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3 , 4−ジフルオロフェニルアセチルクロリド
室温のテトラヒドロフラン(200mL)およびジメチルホルムアミド(5滴)中の3,4−ジフルオロフェニル酢酸(10.24g,60.4mmol)の溶液に、塩化オキサリル(11mL,126mmol)を1mLの部分に分けて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、オレンジ色の液体に濃縮し、それを次のステップで直接使用した。
【0078】
ステップB:4−メトキシフェニル−3′ , 4′−ジフルオロベンジルケトン
三塩化アルミニウム(9.31g,70mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のアニソール(12.6g,117mmol)およびステップAからの生成物、3,4−ジフルオロフェニルアセチルクロリド(60.4mmol)、の混合物に、0℃で窒素下で5分にわたって部分に分けて添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次に氷(300g)中に注ぎ、そして濃塩酸(25mL)を添加した。混合物を室温で3時間放置した。層を分け、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。水層をジクロロメタン(100mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そしてオレンジ色固体に濃縮した。該固体を酢酸エチルに取り、濾過し、油に濃縮したが、該油は固化した。固体をヘキサンで磨砕し、濾過で集めた(12.76g):融点82〜84℃。
【0079】
ステップC:2−(4 , 5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン
ステップBからの生成物、4−メトキシフェニル−3′,4′−ジフルオロベンジルケトン(12.60g,48mmol)を0℃で発煙硝酸(50mL)に10分にわたって添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次ぎに酢酸エチル(250mL)および水(200mL)を入れた分離漏斗に注いだ。層を分け、有機層を水(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして薄黄色固体に濃縮した。水性洗液を酢酸エチル(250mL)で逆抽出し、有機溶液を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして前の固体と合わせた。この混合物を黄色/オレンジ色固体に濃縮し、これをヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた(12.78g):融点165〜168℃。C15H10F2N2O6の計算値:
C,51.15;H,2.86;N,7.95
実測値:
C,51.06;H,2.86;N,7.83
【0080】
ステップD:5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2− メトキシ−フェニルアミン
氷酢酸(100mL)中のステップCからの生成物、2−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(4.00g,11.3mmol)、の混合物に、亜鉛粉末(28g、325メッシュ)を部分に分けて0℃で添加した。亜鉛の数部分を添加すると、反応混合物は固体の塊になった。冷却浴を除き、残りの亜鉛を部分に分けて添加した。冷却浴を置き、撹拌を0℃で1時間、そして室温で1時間続けた。亜鉛金属を濾過により除き、該金属を酢酸エチルで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄褐色固体に濃縮した。固体をヘキサン/酢酸エチル、15/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた(2.35g):融点210〜211℃。
C15H12F2N2Oの計算値:
C,65.69;H,4.41;N,10.21
実測値:
C,65.37;H,4.38;N,9.99
【0081】
実施例4
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.137g,0.5mmol)を酢酸エチル(10mL)中の3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.111g,0.54mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、不溶固体を濾過で集めた(0.214g):融点203〜205℃。
C22H15Cl2F2N3OSの計算値:
C,55.24;H,3.16;N,8.78
実測値:
C,55.21;H,3.13;N,8.63
【0082】
実施例5
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.183g,1.0mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル(5mL)を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めたが、混合物であった。反応混合物からの全物質をテトラヒドロフラン/酢酸エチルに取り、更に4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.020g,0.11mmol)を添加し、そして溶媒を回転式蒸発器で煮沸除去した。酢酸エチルを固体に添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めた(0.191g)、融点201〜203℃。
C23H17F2N3O3Sの計算値:
C,60.92;H,3.78;N,9.27
実測値:
C,60.58;H,3.80;N,9.11
【0083】
実施例6
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の3−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.185g,1.0mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル(10mL)を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集め、酢酸エチルで洗い、空気乾燥して生成物を得た(0.379g)、融点221〜223℃。
C23H17F2N3O3S・0.25H2Oの計算値:
C,60.32;H,3.85;N,9.18
実測値:
C,60.34;H,3.82;N,8.99
【0084】
実施例7
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.276g,1.0mmol)を無水メタンスルホン酸(0.300g,1.7mmol)と混合し、ピリジン(10mL)を添加し、反応混合物を回転式蒸発器(減圧装置なし)で60℃で0.5時間加熱した。反応混合物を室温で一晩放置し、次ぎに50℃に温め、水(100mL)に注ぎ、1N HCl(50mL)を添加し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を水(100mL)および塩水(50mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黒ずんだ油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル3/2、v/v、を用いてシリカゲル(70〜230メッシュ)を通して濾過した。生成物をオレンジ色に薄く色づいた固体(0.089g)として得た;融点254〜256℃。
C16H14F2N2O3Sの計算値:
C,54.54;H,4.00;N,7.95
実測値:
C,55.08;H,4.22;N,7.64
【0085】
実施例8
3,5−ジクロロ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)を3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.256g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(3mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(7mL)を添加し、混合物を室温で2時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル1/1、v/v、を用いて磨砕して生成物(0.355g)を得た;融点217〜219℃。
C21H14Cl2F2N2O3Sの計算値:
C,52.19;H,2.92;N,5.80
実測値:
C,52.23;H,2.91;N,5.72
【0086】
実施例9
チオフェン−2−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をチオフェン−2−スルホニルクロリド(0.192g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(3mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(7mL)を添加し、混合物を室温で1.75時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル1/1、v/v、を用いて磨砕して生成物(0.322g)を得た;融点211〜213℃。
C19H14F2N2O3S2の計算値:
C,54.28;H,3.36;N,6.66
実測値:
C,54.29;H,3.40;N,6.43
【0087】
実施例10
5,6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップA:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(4.65g,27.6mmol)および亜硫酸水素ナトリウム(5.79g,55.2mmol)をエタノール(200mL)に添加し、4時間還流したが、その時、1,2−ジクロロ−4,5−フェニレンジアミン(4.56g,27.6mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った(3.09g)、融点250℃。
C14H9Cl2N3O3の計算値:
C,49.73;H,2.68;N,12.43
実測値:
C,49.61;H,2.81;N,12.26
【0088】
ステップB:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド(25mL)をステップAからの5,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(1.01g,3mmol)に添加した。混合物を撹拌している時、水素化ナトリウム(0.168g,4.2mmol)を徐々に添加した。3時間後、ベンジルクロロホルメート(0.857mL,6mmol)を混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、次ぎに水(1,000mL)と酢酸エチル(500mL)に分配した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物を4:1ヘキサン:酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た(0.62g),融点212〜214℃。
C22H15Cl2N3O5・0.23H2Oの計算値:
C,55.46;H,3.27;N,8.82
実測値:
C,55.49;H,3.24;N,8.89
【0089】
ステップC:2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5 , 6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップBからの5,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.14g,2.4mmol)を氷酢酸(50mL)と合わせた。次ぎに亜鉛粉末(7.81g,120mmol)を徐々に撹拌反応混合物に添加した。2時間後、亜鉛を反応混合物から濾過し、濾液を回転式蒸発器(60℃)により油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして溶媒を除去した。固体を7:3ヘキサン:酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た(0.6g),融点150〜160℃。
C22H17Cl2N3O3の計算値:
C,59.74;H,3.87;N,9.50
実測値:
C,59.47;H,3.91;N,9.38
【0090】
ステップD:5 , 6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップCからの2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルをピリジン(5mL)と混合し、2−チエニルスルホニルクロリド(0.1283g,0.7mmol)を添加した。混合物を一晩放置した。水(100mL)を反応混合物に加えると、生成物が5時間以内に結晶した。次ぎに固体を濾過により集め、1/1、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した(0.2g)、融点195〜198℃。
C26H19Cl2N3O5S2の計算値:
C,53.07;H,3.25;N,7.14
実測値:
C,52.95;H,3.23;N,7.09
【0091】
実施例11
3−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−フェノール
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.2g,1.64mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.45g,1.64mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g,3.33mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.35g,1.65mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール/水からの再結晶で生成物を白色結晶として得た(150mg)、融点203〜205℃。
C22H18N2O2F2の計算値:
C,69.47;H,4.77;N,7.36
実測値:
C,69.20;H,4.90;N,7.25
【0092】
実施例12
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン
2−チオフェンカルボキサアルデヒド(0.112g,1.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.29g,1.06mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.1g,1.67mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g,1.09mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール/水からの再結晶で生成物を褐色固体として得た(120mg)、融点190〜192℃。
C20H16N2OSF2の計算値:
C,64.85;H,4.35;N,7.56
実測値:
C,64.70;H,4.23;N,7.26
【0093】
実施例13
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(メトキシ−ベンジル)−アミン
4−メトキシベンズアルデヒド(0.204g,1.5mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.405g,1.48mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.3g,1.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.31g,1.46mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色油を得た。メタノール/水からの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た(270mg)、融点173〜175℃。
C23H20N2O2F2の計算値:
C,70.04;H,5.11;N,7.10
実測値:
C,70.19;H,5.01;N,7.12
【0094】
実施例14
4−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}安息香酸メチルエステル
4−ホルミル安息香酸メチル(0.21g,1.28mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.34g,1.24mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.3g,3.33mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3g,1.42mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た(140mg)、融点168〜170℃。
C24H20N2O3F2の計算値:
C,68.24;H,4.77;N,6.63
実測値:
C,67.78;H,4.63;N,6.41
【0095】
実施例15
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.548g,2.0mmol)を3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.466g,2.0mmol)と混合し、ピリジン(9mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(15mL)を添加し、混合物を室温で1.5時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄色固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル、1/1、を用いて磨砕し、減圧乾燥し、テトラヒドロフラン中に取り、濃縮乾固し、ヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vを用いて磨砕し、濾過により集めた(0.488g);融点228〜230℃。
C21H15F2N3O5Sの計算値:
C,54.90;H,3.29;N,9.15
実測値:
C,55.11;H,3.66;N,8.22
【0096】
実施例16
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例15からの生成物(0.388g,0.84mmol)を氷酢酸(25mL)に取り、亜鉛粉末(2.8g、325メッシュ)を部分に分けて3分にわたって添加し、次いで室温で2時間撹拌した。亜鉛を濾過で除き、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(200mL)と重炭酸ナトリウム溶液(200mL)に分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めて、生成物をかすかに黄色の固体として得た(0.296g):融点235〜238℃。
C21H17F2N3O3Sの計算値:
C,58.73;H,3.99;N,9.78
実測値:
C,58.71;H,3.98;N,9.44
【0097】
実施例17
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、ステップBからの生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.12g,0.1mmol)を4−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド(0.108g,0.1mmol)と実施例2の手順に従って反応させて、生成物を得た(0.14g)。
C22H20N4O2S2の計算値:
C,58.39;H,4.45;N,12.38
実測値:
C,57.85;H,4.36;N,12.04
【0098】
実施例18
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3 , 4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリドを3,4−ジクロロフェニル酢酸(32.20g,0.157mol)から、実施例3、ステップAの手順に従って製造して生成物を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップB:4−メトキシフェニル−3′ , 4′−ジクロロベンジルケトン
4−メトキシフェニル−3′,4′−ジクロロベンジルケトンを実施例3、ステップBの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た(40.18g)、融点107〜108℃。
【0099】
ステップC:2−(4 , 5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン
2−(4,5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノンを4−メトキシフェニル−3′,4′−ジクロロベンジルケトン(15.2g,51mmol)から、実施例3、ステップCの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た(6.26g)、融点203〜204℃。
C15H10Cl2N2O6の計算値:
C,46.78;H,2.62;N,7.27
実測値:
C,46.42;H,2.73;N,7.22
ステップD:5−(5 , 6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミンを2−(4,5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(5.91g,15.3mmol)から、実施例3、ステップDの手順に従って製造して、生成物を黄褐色固体として得た(1.25g)、融点235〜237℃。
C15H12Cl2N2Oの計算値:
C,58.65;H,3.94;N,9.12
実測値:
C,58.92;H,3.97;N,9.01
【0100】
実施例19
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸を実施例18、ステップDの生成物、5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.64g,1.72mmol)および3−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.359g,2.0mmol)から製造して、生成物を赤みを帯びた黄褐色固体として得た(0.104g)、融点216〜218℃。
C23H17Cl2N3O3Sの計算値:
C,56.80;H,3.52;N,8.64
実測値:
C,55.92;H,3.72;N,8.33
【0101】
実施例20
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
1−ドデカンスルホニルクロリド(0.3g,1.1mmol)を、ピリジン(3mL)中の実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.3g,1.1mmol)の撹拌溶液に不活性雰囲気中で室温で添加した。ほぼ20時間後、混合物を水(30mL)に注ぎ、撹拌し、そしてHCl水溶液で酸性化した。数時間後、沈殿物を濾取し、水で3回すすぎ、そして乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物を得た(0.25g)、融点148〜149℃。
C27H36F2N2O3Sの計算値:
C,64.01;H,7.16;N,5.53
実測値:
C,62.95;H,6.92;N,5.34
【0102】
実施例21
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
ステップA:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(4.65g,27.6mmol)および亜硫酸水素ナトリウム(5.79g,55.2mmol)をエタノール(200mL)に添加し、4時間還流し、その時、1,2−ジクロロ−4,5−フェニレンジアミン(4.56g,27.6mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った(3.09g)、融点>250℃。
C14H9Cl2N3O3の計算値:
C,49.73;H,2.68;N,12.43
実測値:
C,49.61;H,2.81;N,12.26
【0103】
ステップB:5−(5 , 6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップAからの生成物(3.09g,9.14mmol)を氷酢酸(250mL)に添加した。亜鉛(21.68g,331.7mmol)を徐々に撹拌しながら添加した。撹拌1.5時間後、亜鉛を混合物から濾過し、溶液を黒ずんだ油に濃縮した。油に塩化メチレン(100mL)を添加すると、所望の生成物が一晩で結晶した(0.3154g)、融点>300℃。
C14H11Cl2N3O・1/6C2H4O2・7/10H2Oの計算値:
C,52.05;H,3.88;N,12.71
実測値:
C,52.01;H,3.48;N,12.59
【0104】
ステップC:ドデカン−1−スルホン酸[5−(5 , 6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
1−ドデカンスルホニルクロリド(0.38g,1.4mmol)をピリジン(6mL)中のステップBからの5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.6g,1.4mmol)の撹拌懸濁液に不活性雰囲気中で添加し、80℃に短時間温め、次いで室温で撹拌した。ほぼ20時間後、混合物を水(60mL)に注ぎ、撹拌し、そしてHCl水溶液で酸性化した。数時間後、混合物をジクロロメタン(60mL、30mL)で抽出し、合わせた抽出物を水、次いで0.5M重炭酸ナトリウム溶液で洗った。少しの飽和塩水を添加して層形成を助けた。有機層を飽和塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去して粗製生成物を結晶残留物として残した。アセトニトリルから結晶させ、次いでCHCl3/EtOAc(9:1)中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物(0.03g)を得た、融点203〜204℃。
C26H35Cl2N3O3Sの計算値:
C,57.77;H,6.53;N,7.77
実測値:
C,57.19;H,6.27;N,7.45
【0105】
実施例22
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン
実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.5g,1.8mmol)、トリス(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ビスムタン(1.3g,2.0mmol)、酢酸銅(II)(0.35g,1.9mmol)、およびトリエチルアミン(0.19g,1.9mmol)の混合物を不活性雰囲気下でジクロロメタン(50mL)中で撹拌し、還流加熱した。24時間後、混合物を冷やし、次いで追加のジクロロメタン(25mL)で希釈し、2N塩酸(250mL)中に撹拌して入れた。2時間後、層を分離し、有機層を2N HCl、水、0.5M炭酸カリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で引き続き洗い、次ぎにMgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、次ぎに溶媒を減圧下で除去して固体の残留物を得、それをトルエン/ヘキサン(1:1)から再結晶させ、次ぎにクロロホルム中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.7g)を得た、融点144〜146℃。
C22H15F2N2Oの計算値:
C,63.16;H,3.61;N,6.70
実測値:
C,62.46;H,3.64;N,6.32
【0106】
実施例23
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
ステップA:4−イソチオシアナトベンジルホスホン酸ジエチル
チオホスゲン(4.1mL,54mmol)を全部一度に、4−アミノベンジルホスホン酸ジエチル(12.04g,50mmol)、重炭酸ナトリウム(8.33g,99mmol)、水(100mL)、およびジクロロメタン(250mL)の混合物に添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。有機層および水性層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物のイソチオシアネートを褐色油として得た。これを次のステップで直接使用した。
【0107】
ステップB:4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例1の生成物(0.119g,0.5mmol)および実施例23、ステップAの生成物(0.157g,0.54mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)中で合わせ、50℃に短時間加熱し、次ぎに室温で6時間放置した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン/酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた(0.14g)、軟化点120℃、徐々に分解。
C27H30N3O4PS・0.33C4H8O2の計算値:
C,61.54;H,5.95;N,7.60
実測値:
C,61.30;H,6.03;N,7.34
【0108】
実施例24
(4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.137g,0.5mmol)を実施例23、ステップAの生成物(0.156g,0.54mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、生成物(0.172g)を得た、融点180〜182℃。
C27H28F2N3O4PSの計算値:
C,57.95;H,5.04;N,7.51
実測値:
C,57.30;H,4.94;N,7.34
【0109】
実施例25
1−(3,5−ジクロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ウレア
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.266g,0.97mmol)を酢酸エチル(8ml)中の3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(0.206g,1.1mmol)と室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮乾固し、そしてヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過で集めた。固体を溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてジクロロメタンで磨砕し、生成物を固体として集めた(0.181g)、融点240〜243℃。
C22H15Cl2F2N3O2・0.16CH2Cl2の計算値:
C,55.77;H,3.45;N,8.80
実測値:
C,55.46;H,3.30;N,8.60
【0110】
実施例26
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
ステップA:[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート
実施例1の生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(4.76g,20mmol)をチオホスゲン(1,9ml,25mmolと、実施例23、ステップAの手順に従って反応させて、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート(4.55g)を黒色固体として得た。
【0111】
ステップB:[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
ステップAからの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート(0.146g,0.52mmol)をアンモニア水(50ml)に添加した。テトラヒドロフラン(10mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで磨砕して、生成物(0.096g)を得た、融点188〜191℃。
C16H15N3OS・0.5H2Oの計算値:
C,62.72;H,5.26;N,13.71
実測値:
C,62.95;H,5.08;N,13.48
【0112】
実施例27
(R)−1−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(1−フェニル−エチル)−チオウレア
実施例26、ステップAの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.142g,0.51mmol)をR−α−メチルベンジルアミン(0.068g,0.56mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、0.148gの固体を得た。固体を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル、4/1で磨砕して、生成物を薄い黄褐色固体として得た(0.046g)、融点179〜181℃。
C24H23N3OSの計算値:
C,71.79;H,5.77;N,10.46
実測値:
C,72.59;H,5.85;N,10.32
【0113】
実施例28
3−シアノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)を3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(0.208g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(4mL)を添加し、反応混合物を手で撹拌し、そして室温で一晩放置した。反応混合物を水(45mL)に添加し、室温で一晩放置した。固体が形成し、濾過で集めた。固体を酢酸エチル中にスラリー化した。不溶性物質をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮し、そして酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた(0.318g)、融点239〜242℃。
C22H15F2N3O3S・0.5H2Oの計算値:
C,58.92;H,3.60;N,9.37
実測値:
C,59.25;H,3.41;N,9.07
【0114】
実施例29
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メチル−アミン
アセトン(50mL)中に5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(2.38g,10mmol)を入れた。これに炭酸カリウム(5.53g,40mmol)を添加し、激しく撹拌した混合物にヨウ化メチル(1.55g,11mmol)を添加した。混合物を40℃に温め、48時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、無機物がないように濾過した。得られた溶液を真空蒸発させて固体を得、それを酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、黄褐色の固体を得た。この固体をシリカゲル(5%酢酸エチル/塩化メチレン)上のフラッシクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションの蒸発により純粋な化合物0.68gを得た。
MS:M+1=253.1。1H NMR(DMSO−d6) δ 2.79(d,J=5.3Hz,3H),3.80(s,3H),5.08−5.12(m,1H),6.69(s,1H),6.83−7.05(m,5H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),11.28(s,1H)ppm
C16H16N2Oの計算値:
C,76.16;H,6.39;N,11.10
実測値:
C,76.03;H,6.45;N,11.12
【0115】
実施例30
5−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸
ステップA:3,5−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート
5−アミノイソフタル酸(3.62g,20mmol)を、反応混合物をオレンジ色が消えるまで加熱した以外は実施例23、ステップAの手順に従って反応させた。得られたゼラチン状の懸濁液を濾過し、次ぎに酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体(0.79g)を得た。これを直接次のステップで使用した。
【0116】
ステップB:5−{3−[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.152g,0.55mmol)を、テトラヒドロフラン(7mL)中のステップAからの生成物、3,5−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート、(0.120g,0.53mmol)と反応させた。反応混合物を、固体が溶解するまで加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで磨砕し、生成物を濾過で集めた(0.208g)、融点(広い温度範囲でゆっくり分解)。
C24H17F2N3O5S・0.5H2O・0.5C4H8O2の計算値:
C,56.72;H,4.03;N,7.63
実測値:
C,56.79;H,4.08;N,7.20
【0117】
実施例31
(2−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例26、ステップAの生成物、[5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.272g,1.0mmol)およびモノ−tert−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(0.156g,1.0mmol)を酢酸エチル中で短時間50℃に加熱した。反応混合物を室温で1時間放置し、次ぎに濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋な生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、そして3/1、v/v、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕して、生成物をオフホワイト色固体として得た(0.09g)、融点159〜160℃。
C23H28N4O3Sの計算値:
C,62.70;H,6.41;N,12.72
実測値:
C,61.73;H,6.34;N,12.44
【0118】
実施例32
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例1、ステップBの生成物、5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.286g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)中の4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.185g,1.03mmol)と混合した。溶媒を回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去し、酢酸エチルを残留物に添加し、不溶性物質を濾過で集めた。集めた固体をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮乾固し、酢酸エチルで磨砕して、生成物を白色固体として得た(0.180g)、融点201〜203℃.
C23H19N3O3S・0.25C4H8O2の計算値の計算値:
C,65.59;H,4.82;N,9.56
実測値:
C,65.19;H,4.63;N,9.78
【0119】
実施例33
(3−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸
実施例26、ステップAの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.211g,0.75mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の3−アミノフェニル酢酸(0.118g,0.78mmol)を短時間50℃に加熱し、室温で3日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋なフラクションを合わせ、濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。生成物を黄色固体として集めた(0.040g)、融点174〜175℃。
C24H21N3O3S・0.50H2Oの計算値:
C,65.44;H,5.03;N,9.54
実測値:
C,65.88;H,4.95;N,9.28
【0120】
実施例34
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸
実施例26、ステップAの生成物、[5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.210g,0.75mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の4−アミノフェニル酢酸(0.115g,0.76mmol)を短時間50℃に加熱し、室温で3日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに塩化メチレン/メタノール、9/1、v/vで洗った。生成物をかすかに黄色の固体として得た(0.099g)、融点190〜192℃。C24H21N3O3S・0.50H2Oの計算値:
C,65.44;H,5.03;N,9.54
実測値:
C,65.58;H,4.93;N,9.43
【0121】
実施例35
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3((S)−1−フェニル−エチル)−チオウレア
ステップA:5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(5.48g,20mmol)をチオホスゲン(1,9mL,25mmol)と、実施例26、ステップAの手順に従って反応させて、生成物を緑色を帯びた黄褐色固体として得た(5.40g)。
ステップB:[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−( ( S ) −1−フェニル−エチル)−チオウレア
ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をS−α−メチルベンジルアミン(0.128g,1.06mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/v、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た(2部分で0.393g)、融点102〜106℃。
C24H21F2N3OS・0.25C4H8O2の計算値:
C,65.34;H,5.04;N,9.14
実測値:
C,65.05;H,5.12;N,8.85
【0122】
実施例36
(S)−3−tert−ブトキシ−2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をセリンtert−ブチルエーテルtert−ブチルエステル(0.226g,1.0mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/v、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た(2部分で0.377g)、融点111〜114℃。
C27H33F2N3O4Sの計算値:
C,60.77;H,6.23;N,7.87
実測値:
C,61.14;H,6.49;N,7.50
【0123】
実施例37
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をエタノールアミン(0.082g,1.34mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、酢酸エチルで磨砕した後、生成物を薄黄褐色/黄色固体として得た(0.324g)、融点191〜193℃。
C24H17F2N3O5S・0.5H2Oの計算値:
C,55.95;H,4.70;N,10.87
実測値:
C,56.23;H,4.65;N,10.95
【0124】
実施例38
(2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をモノ−tert−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(0.176g,1.2mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した後、生成物をオフホワイト色固体として得た(0.392g)、融点110〜113℃。
C23H26F2N4O3Sの計算値:
C,57.97;H,5.50;N,11.76
実測値:
C,57.71;H,5.88;N,10.88
【0125】
実施例39
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.159g,0.5mmol)を3,4−ジフルオロアニリン(0.068g,0.53mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した後、生成物を固体として得た。この固体を3,4−ジフルオロアニリン(0.1mL)の第2の部分で50℃で処理し、ヘキサンで磨砕して、生成物を黄色固体として得た(0.189g)、融点183〜186℃。
C22H15F4N3OSの計算値:
C,59.32;H,3.39;N,9.43
実測値:
C,58.98;H,3.52;N,9.17
【0126】
実施例40
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)を(1S,2S)−(+)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(0.167g,1.0mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vで磨砕し、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た。得られたオレンジ色油/泡をヘキサン/エーテルで磨砕して、生成物をオレンジ色固体として得た(0.155g)、融点(ゆっくり分解)。
C25H23F2N3O3S・0.25C4H10Oの計算値:
C,62.20;H,5.12;N,8.37
実測値:
C,61.83;H,5.47;N,7.95
【0127】
実施例41
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.277g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の3−イソチオシアナトピリジン(0.146g,1.07mmol)と混合し、短時間50℃に加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器で除去して、固体を得た。固体をヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いて磨砕し、ヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vを用いて2回目の磨砕をして、生成物を得た(0.309g)、融点128〜130℃。
C21H16F2N4O3S・0.33C4H8O2の計算値:
C,61.00;H,4.28;N,12.74
実測値:
C,60.75;H,4.33;N,12.58
【0128】
実施例42
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ニトロベンズアルデヒド(0.302g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色油を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶で生成物を得た(115mg)、融点160〜162℃。
C22H19N3O3の計算値:
C,70.76;H,5.13;N,11.25
実測値:
C,70.47;H,5.32;N,10.97
【0129】
実施例43
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ニトロベンズアルデヒド(0.302g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。酢酸エチルからの再結晶で生成物を得た(290mg)、融点198〜199℃。
C22H19N3O3の計算値:
C,70.76;H,5.13;N,11.25
実測値:
C,70.59;H,5.05;N,11.14
【0130】
実施例44
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(500mg)、融点134〜135℃。
C22H19N3O4の計算値:
C,67.86;H,4.92;N,10.79
実測値:
C,67.88;H,5.01;N,10.87
【0131】
実施例45
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(307mg)、融点165〜166℃。
C22H19N3O4の計算値:
C,67.86;H,4.92;N,10.79
実測値:
C,67.37;H,5.16;N,10.59
【0132】
実施例46
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ニトロベンズアルデヒド(0.3g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(220mg)、融点212〜214℃。
C22H17N3O3F2の計算値:
C,64.55;H,4.19;N,10.26
実測値:
C,64.61;H,4.14;N,10.20
【0133】
実施例47
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ニトロベンズアルデヒド(0.3g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(450mg)、融点181〜182℃。
C22H17N3O3F2の計算値:
C,64.55;H,4.19;N,10.26
実測値:
C,64.45;H,4.36;N,10.27
【0134】
実施例48
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色−オレンジ色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(350mg)、融点170〜171℃。
C22H17N3O4F2の計算値:
C,62.12;H,4.03;N,9.88
実測値:
C,62.15;H,4.04;N,9.85
【0135】
実施例49
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.47g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で7日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(300mg)、融点195〜196℃。
C22H17N3O4F2の計算値:
C,62.12;H,4.03;N,9.88
実測値:
C,61.89;H,4.30;N,9.79
【0136】
実施例50
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−シアノ−ベンジル)−アミン
4−シアノベンズアルデヒド(0.262g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(300mg)、融点158〜159℃。
C23H17N3OF2の計算値:
C,70.94;H,4.40;N,10.79
実測値:
C,70.21;H,4.64;N,10.70
【0137】
実施例51
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−シアノ−ベンジル)−アミン
3−シアノベンズアルデヒド(0.262g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.0mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(500mg)、融点154〜155℃。
C23H17N3OF2の計算値:
C,70.94;H,4.40;N,10.79
実測値:
C,70.42;H,4.73;N,10.59
【0138】
実施例52
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−安息香酸メチルエステル
酢酸銅(II)(0.8g,4.4mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.2g,4.4mmol)、Smith外、J. Am. Chem. Soc., 1996;118:11099により調製された4−カルボメトキシベンゼンボロン酸(boronic acid)(1.0g,5.6mmol)、トリエチルアミン(0.45g,4.4mmol)、および微粉砕4−オングストローム分子篩(約2g)の撹拌混合物に室温で添加し、湿気から保護した。24時間後、混合物をジクロロメタン(75mL)で希釈し、セリットを通して濾過した。濾液を2N HCl(2X)、水、1M K2CO3水溶液、水、および飽和塩水で引き続き洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物(0.6g)を半結晶として残し、それを酢酸エチル/石油エーテル35:65中シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た、融点166〜170℃。
C23H18F2N2O3・0.2EtOAcの計算値:
C,67.10;H,4.64;N,6.58
実測値:
C,67.09;H,4.59;N,6.26
【0139】
実施例53
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン
ステップA:トリス ( 3−ベンジルオキシ−フェニル)ビスムタン (bismuthane)
テトラヒドロフラン(30mL)中の3−ベンジルオキシブロモベンゼン(10.0g,38mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(25mL)中のマグネシウム(0.92g,38mmol)の撹拌懸濁液に不活性雰囲気下で、穏やかな還流を維持するような速度で滴加し、反応の開始後、ヨウ素の少しの結晶が生じた。添加後、混合物を2時間還流加熱し、次ぎに冷ました。塩化ビスマス(III)(3.1g,9.8mmol)を1回で添加し、次いでテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。16時間後、混合物を1時間還流加熱し、次ぎに0℃〜5℃に冷却し、その間飽和NH4Cl水溶液(50mL)を滴加した。2時間後、混合物を濾過し、濾液を層に分離させた。有機層をMgSO4で乾燥し、次ぎに減圧下で溶媒を除去した。残留物をクロロホルム中で磨砕し、そして濾過した。濾液から減圧下で溶媒を除去して、生成物(6.6g)を次のステップ用に十分純粋な油として残した。
【0140】
ステップB:[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン
実施例22に記載した手順に従って、実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.1g,4.0mmol)、トリス(3−ベンジルオキシ−フェニル)ビスムタン(2.9g,3.8mmol)、酢酸銅(II)(0.76g,4.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.42g,14.2mmol)を用いて製造して、粗製生成物を褐色油(1.9g)として得た。エーテル/石油エーテル 3:2中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより生成物をシロップとして得、それを次ぎにエタノール(2−3mL)中の飽和塩化水素で処理して結晶生成物を得た、融点200〜201℃(分解)。
C28H22F2N2O2・0.5HCl・0.5EtOHの計算値:
C,69.98;H,5.16;N,5.63
実測値:
C,69.86;H,5.21;N,5.62
【0141】
実施例54
[5−(5 , 6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン
実施例22に記載した手順に従って、実施例18からの5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.0g,3.3mmol)、Banfi外、Synthesis, 1994:775−776に従って調製したトリス(3−トリフルオロメチル−フェニル)ビスムタン(2.1g,3.3mmol)、酢酸銅(II)(0.7g,3.9mmol)、およびトリエチルアミン(0.34g,3.3mmol)を用いて製造して、生成物(1.0g)を得た。アセトニトリルからの再結晶により分析的に純粋な物質を得た、融点193〜194℃。
C22H15Cl2F3N2Oの計算値:
C,58.56;H,3.35;N,6.21
実測値:
C,58.50;H,3.17;N,5.96
【0142】
D.生物学的検定
15−LOの阻害
式Iの15−LO阻害剤は炎症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有効である。アテローム性動脈硬化症の特徴は、泡沫細胞から鬱積したコレステロールエステルの蓄積である。泡沫細胞は、高コレステロール血症に反応して動脈壁に侵入する循環単球から誘導され、組織マクロファージに成熟する。酵素15−LOは炎症性疾患、及び泡沫細胞の起源と補充に関連する(Harats外、Trends Cardiovasc. Med., 1995;5(1):29−36参照)。この酵素は、リン脂質に見られるようなエステル化ポリエン脂肪酸を酸化することができる。実験動物を、15−LOにより生成した過酸化物を減少させる酸化防止剤で処理すると、アテローム性動脈硬化性病変の進行が後退することが示された。従って、15−LOを阻害する化合物の投与はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防の効果的方法である。
【0143】
上記の化合物は、15−LO活性を測定するのに日常的に利用される標準的検定法で評価した場合、15−LOの有効な阻害剤である。詳しくは、代表的化合物をAuerbach外、Analytical Biochemistry, 1992;201:375−380に記載された方法で評価した。生体外検定の二つを使用し、一つはウサギの網状赤血球15−LOを使用し、他方はヒト15−LOを使用した。両方とも基質としてリノール酸を使用して、13(S)−HPODEとして知られる過酸化物酸化生成物を酵素的に生成した。過酸化物形成の検出および定量にN−ベンゾイルロイコメチレンブルーを比色試薬として使用した。また、HPLCを、4℃で10分間のインキュベーションの後の酸化を定量するために使用した。
【0144】
式Iの代表的化合物の15−LO阻害活性を表1に示す。データカラム1は、ウサギ酵素を使用してAuerbach外のHPLC法により測定した場合、15−LOの活性を50%阻害するのに要した化合物の濃度(IC50)を示し、データカラム2はヒト15−LO酵素からのデータを示す。
【0145】
【表1】
【0146】
【表2】
【0147】
【表3】
【0148】
【表4】
【0149】
【表5】
【0150】
【表6】
【0151】
【表7】
【0152】
【表8】
【0153】
【表9】
【0154】
【表10】
【0155】
【表11】
【0156】
【表12】
【0157】
【表13】
【0158】
【表14】
【0159】
アテローム性動脈硬化性病変のキャラクタリゼーション
ウサギをナトリウムペントバルビタールの過剰用量(150mg/kg−1)により安楽死させ、腹部大動脈をへて瀉血した。大動脈を回腸分岐への弁から取り出し、動脈内膜を露出するように開き、そしてポラロイドカメラで写真を撮った。これらの写真の使用により、全体的に識別できるアテローム性動脈硬化症をディジタル化パッド上で手動的に集積し、シグマスキャン(Jandel Scientific)で計算した。大動脈を視覚的に3つの領域:アーチ(第1肋間への大動脈弁)、胸郭大動脈(第1肋間から隔膜領域)、および腹部大動脈(隔膜から回腸分岐)、に細分割した。大動脈を取り出すのに加えて、体組織を有害反応について調査した。
【0160】
コレステロールエステルおよびエステル化されていないコレステロールの含量の決定
各大動脈領域(アーチ、胸郭、および腹部)の秤量切片を取り出した。大動脈組織のエステル化コレステロールおよび非エステル化コレステロールの含量を、内部基準として5−α−コレスタンを使用してガスクロマトグラフィーにより決定した。
これらのデータは、15−LO阻害剤の投与は動物のアテローム性動脈硬化症の進展を有効に防御することを確立する。
【0161】
E.用途
式Iの開示した化合物は、標準的方法により15−LOカスケードにより変調される疾患の予防又は治療として有用な薬学的組成物に調合されるであろう。該組成物は炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するために哺乳類に投与されるであろう。
【0162】
1.用量
当業者は、公知の方法に従って、年齢、体重、全体的健康状態、処置が必要な痛みの種類および他の医薬の有無のような要因を考慮して、患者に適切な用量を決定することができるであろう。一般に、有効量は1日当たり0.1から1000mg/kg(体重)、好ましくは1から300mg/kg(体重)であり、1日の用量は、正常体重の成人患者について10から5000mgであろう。
【0163】
2.配合物
投与単位形態には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液およびサスペンション、および個々の用量に細分割するのに適した容器内に包装された非経口溶液が含まれる。投与単位形態はまた、いろいろな投与方法に適したものであることができ、皮下インプラントのような制御放出配合物を含む。投与方法には、経口、直腸内、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局部(点滴薬、粉末、軟膏、ジェル又はクリーム)、および吸入(頬又は鼻孔スプレー)が含まれる。
【0164】
非経口配合物は、その製剤用の、薬学的に許容される水溶液又は非水溶液、分散液、サスペンション、エマルション、および殺菌粉末を含む。担体の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、植物油、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが含まれる。流動性はレシチンのようなコーチング剤、表面活性剤の使用により、又は適当な粒径を維持することにより維持することができる。固体投与形態用の担体には、(a)充填剤又は展延剤、(b)結合剤、(c)湿潤剤、(d)崩壊剤、(e)溶解遅延剤、(f)吸収促進剤、(g)吸着剤、(h)潤滑剤、(i)緩衝剤、および(j)発射薬が含まれる。
【0165】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤のような補助剤;パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤;砂糖又は塩化ナトリウムのような等張剤;モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤;および吸収増進剤を含んでもよい。下記の例は、本発明により提供される典型的な薬学的組成物を更に例示するものである。
【0166】
実施例55
錠剤配合物
【0167】
実施例1のインドール、ラクトース、およびコーンスターチ(ミックス用)を均一になるようにブレンドする。コーンスターチ(ペースト用)を200mLの水に懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストはミックスした粉末を造粒するために使用される。湿った顆粒をNo.8ハンドスクリーンを通過させ、80℃で乾燥する。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤にプレスする。かかる錠剤は、アテローム性動脈硬化症および炎症の治療用に、ヒトに1日1〜4回投与することができる。
【0168】
実施例56
経口用溶液の調製
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に添加し、実施例7のインドールをそこに溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、風味料、および染料を添加しそして溶解させる。容量を蒸留水で100mLに調整する。シロップ1mLは本発明の化合物4mgを含む。
【0169】
実施例57
非経口溶液
700mLのプロピレングリコールと200mLの水の注射用溶液に、実施例21のベンゾイミダゾール20gを懸濁させる。懸濁が完了した後、1N水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整し、そして容量を注射用水で100mLにする。配合物を殺菌し、5.0mLのアンプルに各々が2.0mL含むように充填し、窒素下で封入する。
【0170】
F.他の態様
上記の開示および実施例から、および特許請求の範囲から、発明の不可欠の特徴は容易に明らかとなる。本発明の範囲は、通常の熟練者の知識内でのいろいろな変更および改作をも包含する。その例には、保護基の添加又は除去、又はエステルの形成により変更された開示の化合物、開示の化合物の薬学的塩、水和物、酸又はアミドが含まれる。本願で引用した刊行物の全体を参照として本願に含める。
【発明の属する技術分野】
本発明は、15−リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤であり、従って炎症性疾患の治療に有効な、インドール及びベンゾイミダゾールに関する。
【0002】
【従来の技術】
過コレステリン血症は、単球が動脈壁に移動し、そしてコレステロールエステルを含む脂肪物質を蓄積する泡沫細胞又は組織大食細胞に成熟することを誘導し得る、哺乳類における症状である。泡沫細胞の蓄積は動脈の内層を厚くし、そしてコレステロール、平滑筋細胞、及び結合組織細胞を含むアテローム性動脈硬化性斑又は病変を形成する。冒された動脈は弾性を失い、そして斑により狭められるか又は塞がれる。更に、アテローム性動脈硬化性斑はカルシウムを集め、脆くなり、破裂さえして、動脈を塞ぎそして発作又は心臓発作を引き起こし得る血餅又は血栓の形成を誘因する。脳及び心臓の動脈に加えて、アテローム性動脈硬化症は腕、脚、腎臓、及びその他の生命維持に不可欠な器官の動脈を冒し得る。
【0003】
リポキシゲナーゼは、コレステロールに関係しそして泡沫細胞形成に必要な低密度リポタンパク質のようなポリ不飽和脂肪酸の酸化を触媒する酵素である。例えば、15−リポキシゲナーゼ(15−LO)はエステル化されたポリエン脂肪酸を酸化する。15−LOは炎症性障害、及び泡沫細胞の発生及び増強にかかわっている(例えば、Harats外、 Trends Cardiovasc., Med., 1995;59(1):29−36参照)。15−LOは、泡沫細胞の形成に関係するリポタンパク質を変性するのに加えて、アテローム性動脈硬化性病変における炎症反応を仲介する。ヒトの単球において、15−LOはサイトカインIL−4により誘発される。
【0004】
従って、15−LOの阻害剤は喘息、乾癬、骨関節炎、リウマトイド関節炎、結腸直腸ガン、及びアテローム性動脈硬化症のような炎症性疾患を予防及び治療するのに有用である。例えば、Sendobry外、 British J. of Pharmacology,1977;120:1199−1206は、高脂肪食餌を与えられそして15−LO阻害剤で処置したウサギにおけるアテローム性動脈硬化症発生の抑制を示している。
【0005】
多くのインドール及びベンゾイミダゾール化合物が知られており、多くは抗炎症剤として有用であると言われている。例えば、Gastpar外は一連のインドール抗ガン剤を記載する、J. Med. Chem., 1998;41:4965−4972。Connor外はある種の2−フェニルベンゾイミダゾールを抗炎症剤として記載する(WO98/06703)。Cornicelli外はインドール及びベンゾイミダゾールの両方の抗炎症剤を米国特許第6,001,866号に記載している。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、15−LOの強力な阻害剤である新規なインドール及びベンゾイミダゾール化合物を提供することである。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式Iの化合物、又はその製薬上許容される塩若しくはC1−C8アルキルエステルを提供する:
【化6】
上記式中、
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは独立してCXであり、ここでXは独立してH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、ヒドロキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、又はニトロであり;
【0008】
Y1及びY2の一つはCH、N又はNHであり、Y1及びY2の他方は
【化7】
であり、
−−−−は、Y1及びY2の一つがCH又はNでありそしてY1及びY2の他方が
【化8】
の場合は結合であり、そしてY1又はY2がNHの場合は存在せず;
R3はH、NHRa、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、COOH、−COO(C1−C6アルキル)、(フェニル)C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、ニトロ、及びC1−C6アミノアルキルから選ばれ、ここでRaはH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C2−C6ヘテロアリール、ベンジル、CH2−(C2−C6複素環式基)、又は−M−Tであり、ここでMはスルホニル、SO2NRb、CONRb、又はCSNRbであり;TはC1−C18アルキル、フェニル、又はC3−C6複素環式基であり;そしてRbはH、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、1−フェネチル、2−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基(ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されていてもまたは保護されていなくてもよくそしてアミノ窒素により結合されている)、又はC2−C6複素環式基である;但しYがNでありそしてZがNR5である場合は、R3はSO2T、SO2NRbT、CONRbT、又はCSNRbTであり;
R4はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ;
【0009】
ZはNR5、C、又はCHであり、R5はH、[フェニル(C1−C4アルキル)]オキシカルボニル、(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニルであり;
上記のヒドロカルビル又は複素環式基のそれぞれは任意に、塩素、フッ素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、メチルホスホン酸、メチルホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換されていてもよく、各置換基のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは更に、任意にハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換されていてもよく;そして
R6はH、又はC1−C6アルキルである。
式Iの好ましい化合物は、R3がNHCONRbT又はNHCSRbTである化合物である。
【0010】
特に好ましい化合物は、Rbが水素でありそしてTがフェニル、又はハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ニトロ、アルキルホスホネート、及びシアノのような1又は2個の基で置換されたフェニルである化合物である。好ましい化合物は式IIを有する:
【化9】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0011】
本発明の化合物の別の好ましい群は式IIIを有する:
【化10】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0012】
また好ましい化合物は式IVの化合物である:
【化11】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0013】
更に好ましい化合物は式Vを有する:
【化12】
式中、R3、R4、R5、及びXは前に定義した通りである。
【0014】
本発明はまた、式Iの化合物を担体と共に含む薬学的組成物、並びに開示の化合物を伝統的な合成有機ルート及び本願に記載した原理に従う組み合わせ又はマトリックス化学ルートに従って製造する方法を提供する。好ましい組成物は式IIないしVの化合物を担体と共に含む。
【0015】
本発明はまた、15−LOカスケードに関連する疾患を有する哺乳類を処置する方法を提供する。これらの方法は、関連する症状又は疾患を治療、予防又は改善するための方法である。これらの方法は下記を含む。
15−リポキシゲナーゼの阻害が必要な患者に式Iの化合物の薬学的有効量を投与することを特徴とする、15−LOを阻害する方法。
アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
【0016】
単球の移動の阻止が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、単球の化学走性を阻害する方法。
炎症の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、炎症を治療又は予防する方法。
発作の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、発作を治療又は予防する方法。
【0017】
冠動脈疾患の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、冠動脈疾患を治療又は予防する方法。
喘息の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、喘息を治療又は予防する方法。
関節炎の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、関節炎を治療又は予防する方法。
【0018】
結腸直腸ガンの危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、結腸直腸ガンを治療又は予防する方法。
乾癬の危険性がある又はその治療が必要な患者に式Iの化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、乾癬を治療又は予防する方法。
本発明の他の側面及び特徴は以下の開示、例および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明は、式Iの化合物、及びそれらの製造方法及び使用方法を提供する。本発明の他の特徴及びそれらの好ましい態様は以下の例及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【0020】
A.用語
本願で使用されるある用語を、以下に及びこの開示全体のそれらの使用により定義する。
アルキル基は、自由原子価を有する脂肪族(即ち、水素と炭素とを含む炭化水素基)である。アルキル基は直鎖および分岐鎖構造を含むと理解される。好ましいアルキル基は1から6の炭素原子を有する。典型的なアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2,3−ジメチルプロピル、ヘキシル、2,3−ジメチルヘキシル、1,1−ジメチルペンチル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる。シクロアルキル基はC3−C8環状構造であり、その例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。
【0021】
アルキル基及びシクロアルキル基は、ハロ(フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、複素環式基、および(複素環式基)オキシ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、CH2NH2、アセチル、トリフルオロメチル、及びニトロから独立して選ばれる1、2、3又はそれ以上の置換基で置換されうる。特定の例には、COOH、チオメチル、メトキシ、エトキシ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、及び塩素が含まれる。他の例にはフルオロメチル、ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシエチル、(2−又は3−フラニル)メチル、シクロプロピルメチル、メチルシクロプロピル、ベンジルオキシエチル、(3−ピリジニル)メチル、(2−又は3−フラニル)メチル、(2−チエニル)エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル、2−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、2−エトキシシクロペンチル、N−ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチル、およびシクロブチルメチルが含まれる。
【0022】
アルケニル基はアルキル基と類似するが、少なくとも一つの二重結合(二つの隣接したsp2炭素原子)を有する。二重結合の位置およびもしある場合は置換基に依存して、二重結合の配置はエントゲーゲン(E)又はツザメン(Z)、即ちシス又はトランスとなり得る。同様に、アルキニル基は少なくとも一つの三重結合(二つの隣接したsp炭素原子)を有する。不飽和アルケニル又はアルキニル基は、それぞれ一つ以上の二重又は三重結合、又はそれらの混合物を有してもよい。アルキル基と同様に、それらは直鎖又は分岐鎖であってもよく、それらは上述したようにおよび開示全体において記載したように置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよび置換形態の例には、シスー2−ブテニル、トランス−2−ブテニル、3−ブチニル、3−フェニル−2−プロピニル、3−(2′−フルオロフェニル)−2−プロピニル、3−メチル(5−フェニル)−4−ペンチニル、2−ヒドロキシ−2−プロピニル、2−メチル−プロピニル、2−プロペニル、4−ヒドロキシ−3−ブチニル、3−(3−フルオロフェニル)−2−プロピニル、および2−メチル−2−プロペニルが含まれる。
【0023】
前記の基は集合的に“ヒドロカルビル”基と云う。置換ヒドロカルビルの更に一般的形態には、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、および接頭語アミノ−、ハロ(例えばフルオロ−、クロロ−、又はブロモ−)、ニトロ−、アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−等、又は置換基の組み合わせを付けた対応する形態が含まれる。従って、式(I)によると、置換アルキル基には、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル(分岐鎖アルキル、例えばメチルペンチル)、(シクロアルキル)アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、(複素環式基)アルキル、および(複素環式基)オキシアルキル等が含まれる。Ra及びRbが両方ともフェニルの場合、例えばRaは3−ハロ−4−ヒドロキシフェニル、3−(フルオロ又はクロロ)−4−ニトロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、4−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3,5−ジメチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、3−ニトロ−4−クロロフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−メチレンアミノフェニル、4−メチレンアミノフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロキシフェニル、4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−カルボメトキシフェニル、4−カルボメトキシフェニル、ビス(3,5−トリフルオロメチル)フェニル、4−t−ブチルフェニル、4−n−ブチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、3−アセチルフェニル、4−スルホン酸(例えばナトリウム塩)、3−カルボキシフェニル、4−カルボキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、4−アセトアミドフェニル、3−アミノー4−ハロフェニル、3−アルコキシ−4−ハロフェニル、3−ハロ−4−アルキルアミノフェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、3−シクロアルキルフェニル、3(3′,5′−ジハロフェニル)−4−ニトロフェニル、4−アリールオキシフェニル、アリールアルキルオキシフェニル、複素環式基フェニル、(複素環式基)オキシ、4−スルファモイルフェニル(又は4−アミノスルホニルフェニル)、3−アセチルフェニルのような3−(アルキルカルボニルオキシ)フェニル、及び3−(C1−C4チオアルキル)フェニルを含む。
【0024】
同様に、本発明は複素環式基上の置換Raの類似の例を特徴とする。複素環式基はヘテロアリールを含むがこれに限定されず、独立してO、S及びNから選ばれた1から4のヘテロ原子を有しそして2から11の炭素原子を有する一環式及び二環式環基を含む。該環は芳香族又は非芳香族であることができ、sp2又はsp3炭素原子を有する。その例には下記を含む:フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、1,3,4−トリアゾリルのようなトリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、及びピラゾリル。複素環式基の別の例にはピペリジル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、およびオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。特に好ましい複素環式基には、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、3−ピコリニル、2−チエニル、3−チエニル、2−フリル、3−フリル、ダンシル、8−キノイル、2−アセトアミドー4−チアゾール、及びイミダゾリルが含まれる。これらはハロゲン、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、CH2NH2、アセチル、トリフルオロメチルのような1以上の置換基で置換されていてもよい。置換された複素環式基の例には、クロロピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−1,4−ベンズイソキサジニル、ニトロイソキノリニル、及びヒドロキシインドリルが含まれる。複素環式基は炭素原子又はヘテロ原子により結合されることができる。
【0025】
“患者”の用語はヒト、又は家禽、例えば犬、猫、馬、牛、豚及び羊、のような哺乳類を意味する。
“有効量”の用語は、患者中の15−LO酵素を、炎症性症状を予防又は治療する程度に阻害するか、或いは内因の15−LO酵素を阻害したことにより患者に利益を与える式Iの化合物の量を意味する。
“ハロ”の用語はフルオロ(フッ素)、クロロ(塩素)、ブロモ(臭素)及びヨード(ヨウ素)を含む。
【0026】
B.化合物
本発明は式Iの化合物を提供する。好ましい化合物には、式Iの化合物であって、次のものが含まれる:(a)Q2及びQ3が同じ;(b)Q2及びQ3がそれぞれC−F;(c)Q2及びQ3がそれぞれC−Cl;(d)Q2及びQ3がそれぞれC−H;RaがH、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、フラニル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルである;(f)Raがスルホニル、CONRb、又はCSNRb;(g)RbがH、ジクロロフェニル、カルボン酸フェニル、アミノスルホニルフェニル、ジカルボン酸フェニル、又はカルボン酸ベンジル;(h)上記の組み合わせ。好ましい化合物は更に式II、III、IV及びVで定義される。
【0027】
化合物の特定例は以下の合成実施例1〜54で与えられる。本発明により提供される特に好ましい化合物には、次のものが含まれる:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシーフェニルアミン(実施例1)
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(実施例3);
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸(実施例5);
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸(実施例6);
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミド(実施例7);
チオフェン−2−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド(実施例9);
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド(実施例16);
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン(実施例22);
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア(実施例37);
(2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例38);
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア(実施例41);
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン(実施例48);
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン(実施例49);
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]安息香酸メチルエステル(実施例52);及び
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン(実施例53)。
【0028】
式Iの追加の好ましい化合物には下記が含まれる:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシーフェニル]−チオウレア;
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸ナトリウム塩;
【0029】
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
3,5−ジクロロ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
5,6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−フェノール;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
5,6−ジクロロ−2−[3−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−4−メトキシ−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
4−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル;
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド;
【0030】
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ウレア;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
1−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]3−(1−フェニル−エチル)−チオウレア;
3−シアノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
【0031】
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メチル−アミン;
5−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸;
(2−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
(3−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((S)−1−フェニル−エチル)−チオウレア;
(S)−3−tert−ブトキシ−2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((1S,2S)−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア塩酸塩;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−シアノ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−シアノ−ベンジル)−アミン;
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−安息香酸メチルエステル塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン塩酸塩;及び
[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン。
【0032】
C.合成
開示の化合物は標準的な有機化学方法を用いて合成でき、典型的合成は下記の3つのスキーム又はその変形により例示される。
スキーム1は式Iの2−アリールインドールの合成を例示する。本発明の2−アリールインドールは文献でよく知られた方法、例えばA. R. Katritzky及びC. W. Reesによる“Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds”, Permagon Press, New York, 1984, Vol.3, 314−369頁に記載されている方法に従って調製できる。スキーム1によると、適当に置換されたフェニルアセチルクロリドをフリーデル−クラフト条件下でアニソールのようなアクセプターと不活性溶媒中で反応させる。典型的には、反応は約−40℃から100℃、通常0℃から25℃で、非プロトン性非極性溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、二硫化炭素等、の中で、1から72時間、通常12から24時間、ルイス酸、例えば三塩化アルミニウム、三弗化ホウ素、四塩化チタン等、の存在下で実施されるが、通常は化学量論的量の三塩化アルミニウムの存在下で無水条件で実施される。得られたベンジルフェニルケトンは、発煙硝酸を用いて0℃から25℃、通常0℃で約1/4から6時間の期間、通常約1時間で、容易に二硝酸塩化される。得られたジニトロケトンは、亜鉛又は鉄のような金属還元剤を用いて酸溶媒、典型的には氷酢酸又はいろいろな強度の塩酸、の中で還元的に環化される。ジニトロケトンはまた、接触水素添加条件下で還元してもよく、その条件下で還元的環化がラネーニッケル又は炭素上のパラジウムのような金属触媒の存在下で、約1から50気圧、通常約3気圧の水素の正の圧力下で、メタノール、エタノール、酢酸及びテトラヒドロフランのような溶媒中で、約3から約48時間、通常約24時間実施される。これらの化合物は、当業者によく知られた手順によりチオウレア又はスルホンアミド同族体にさらに変換するか、或いはN−アリール化又は還元的にアミン化して、本発明の他の同族体を生成してもよい。
【0033】
3−アリールインドールは、文献(A. R. Katritzky及びC. W. Rees, Supra., 1984)で知られた方法に従って製造し得る。一つのルートはスキーム2に示され、ここでは適当に置換された塩化ベンゾイルはアニソールのようなアクセプターと、上記のようにフリーデル−クラフト条件下で反応させて、ベンゾフェノンを得ることができる。ベンゾフェノンは、当業者に知られた多様な方法でホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにすることができる。このように、ベンゾフェノンは、金属ヒドリド又は接触水素添加還元を含む多様な方法で対応するベンズヒドロールに還元し得る。生成したベンズヒドロールはミツノブ条件又はその変形の下で直接ニトリルに変換するか、又はクロリド、ブロミド、メシレート、又はトシレートに変換しそして親核性置換条件下でシアニドで置き換えてもよい。ベンゾフェノンはまた、トシルメチルイソシアニドを用いてカリウムt−ブトキシドのような強塩基の存在下で非極性非プロトン性溶媒中で直接ホモロジー化してジフェニルアセトニトリルにしてもよい。得られたジフェニルアセトニトリルは次ぎにスキーム1について記載したように硝酸塩化しそして還元環化してもよい。得られた3−(4−メトキシ−3−アミノフェニル)インドールは次ぎにチオウレア、スルホンアミド、N−アリール、および前に概説した本発明の還元性アミノ化同族体に仕上げてもよい。
【0034】
本発明のベンゾイミダゾールは、当業者に知られたいろいろな手段で製造し得る(A. R. Katritzky 及びC. W. Rees, Supra., 1984)。本発明のベンゾイミダゾールへの好ましいルートはスキーム3に示され、適当に置換されたベンズアルデヒドを化学量論的量の亜硫酸水素ナトリウムと、エタノールのような還流アルコール中で約1〜24時間、好ましくは3〜6時間反応させることを含む。得られた亜硫酸水素塩付加生成物を還流アルコール中で、好ましくは等モル量の適当に置換された1,2−フェニレンジアミンと、エタノールのようなアルコール溶媒中で約6〜48時間、好ましくは約12〜24時間反応させる。得られたベンゾイミダゾールは必要に応じて、当業者に知られた方法により、適当に選んだアミン保護基で保護してもよい。非保護の2−(3−ニトロフェニル)ベンゾイミダゾールは、上記の還元条件下で2−(3−アミノフェニル)ベンゾイミダゾールに還元してもよい。保護されたベンゾイミダゾールは、チオウレア、スルホンアミド、N−アリール同族体、又は上記の還元性アミノ化同族体に仕上げ、次ぎに当業者に知られた方法により脱保護して、ベンゾイミダゾールのNHの保護を取ることができる。
【0035】
【化13】
【0036】
【化14】
【0037】
【化15】
【0038】
本発明は、開示された化合物、および開示された化合物の密接に関連する薬学的に許容される形態、例えばその塩、エステル、アミド、水和物又は溶媒和物;マスク又は保護された形態;およびラセミ体混合物、又は鏡像異性的若しくは光学的に純粋な形態(少なくとも90%、好ましくは95%、98%又はそれ以上の純度)を提供する。
【0039】
薬学的許容塩、エステル、およびアミドには、妥当な利益/危険比の範囲内であり、薬理学的に有効な範囲内であり、そして過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応がなく患者の組織と接触するのに適するカルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は複素環)、アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドが含まれる。代表的塩には、塩化臭素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、ナフチレート(naphthylate)、メシレート(mesylate)、グルコヘプトネート(glucoheptonate)、ラクチオビオネート(lactiobionate)、およびラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらはアルカリ金属およびアルカリ土金属カチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム、並びに非毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミン、を含んでもよい。例えば、参照として本願に含めるS.M.Berge外、“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci., 1977,66:1−19頁を参照されたい。本発明の代表的な薬学的に許容されるアミドには、アンモニア、第1C1−C6アルキルアミンおよび第2ジ(C1−C6アルキル)アミンから誘導されたものが含まれる。第2アミンには、少なくとも1個の窒素原子と任意に1から2個の追加のヘテロ原子を含む5−又は6−員の複素環式基又はヘテロ芳香族環基が含まれる。好ましいアミドはアンモニア、C1−C3アルキル第1アミンおよびジ(C1−C2アルキル)アミンから誘導されたものである。本発明の代表的な薬学的に許容されるエステルには、C1−C6アルキル、C5−C7シクロアルキル、C6−C8アリール、C6−C8アリールC1−C6アルキルエステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。
【0040】
本発明はまた、望まない副反応を避けるために保護基でマスクされていてもよい1個以上の官能基(例えばヒドロキシル、アミノ、又はカルボキシル)を有する開示の化合物を含む。これらのマスク又は保護された化合物のいくつかは薬学的に許容され、その他は中間体として有用であろう。ヒドロキシル、アミノ、およびカルボキシル保護基は合成有機化学の当業者に良く知られている。保護基の使用は、GreeneおよびWutsの“Protecting Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons Press,第2版)に充分に記載されている。
【0041】
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基は:エーテル、エステル、および1,2−および1,3−ジオール用の保護を含む。エーテル保護基は:メチル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル、およびシリルエーテルの他の官能基への変換を含む。
【0042】
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルには:メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−エトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロローエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドローピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル S,S−ジオキシド、1−[(2−クロロー4−メチル)フェニル]ー4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−エタノベンゾフラン−2−イルが含まれる。
【0043】
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルには:1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニル、およびベンジルが含まれる。
【0044】
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルには:p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリル N−オキシド、ジフェニルメチル、p,p′−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ−(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4′−ブロモフェンアシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4′,4″−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4′,4″−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4′,4″−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾ−ル−1−イルメチル)ビス(4′,4″−ジメトキシフェニル)−メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1″−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、およびベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドが含まれる。
【0045】
シリルエーテル
シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、およびt−ブチルメトキシ−フェニルシリルが含まれる。
エステル類
エステル保護基には:エステル、カーボネート、助力開裂(assisted cleavage)、いろいろなエステル、およびスルホネートが含まれる。
【0046】
エステル
保護エステルの例には:ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、p−P−フェニルアセテート、3−フェニルプロピオネート、4−オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、および2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)が含まれる。
【0047】
カルボネート(炭酸エステル)
カルボネートには:メチル、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチル、およびメチルジチオカルボネートが含まれる。
【0048】
助力開裂
助力開裂保護基の例には:2−ヨードベンゾエート、4−アジド−ブチレート、4−ニトロー4−メチルペンタノエート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼン−スルホネート、2−(メチルチオメトキシ)エチルカルボネート、4−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートおよび2−(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエートが含まれる。
【0049】
いろいろなエステル
上記の類に加えて、いろいろなエステルには:2,6−ジクロロー4−メチルフェノキシアセテート、2,6−ジクロロー4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテノエート(チグロエート)、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、p−P−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N′,N′−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、および2,4−ジニトロフェニルスルフェネートが含まれる。
【0050】
スルホネート(スルホン酸エステル)
保護スルフェートには:スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレートが含まれる。
1,2−および1,3−ジオール類のための保護
1,2−および1,3−ジオール基のための保護は:環式アセタールおよびケタール、環式オルトエステル、およびシリル誘導体を含む。
【0051】
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールには:メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデン、および2−ニトロベンジリデンが含まれる。
【0052】
環式オルトエステル
環式オルトエステルには:メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、および2−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
【0053】
カルボキシル基の保護
エステル
エステル保護基には:エステル、置換メチルエステル、2−置換エチルエステル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化エステル、いろいろな誘導体、およびスタンニルエステルが含まれる。
【0054】
置換メチルエステル
置換メチルエステルには:9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチル、およびN−フタルイミドメチルが含まれる。
【0055】
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルには:2,2,2−トリクロロエチル、2−ブロモエチル、2−クロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2(p−ニトロフェニルスルフェニル)−エチル、2(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2′−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテンー1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテンー1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)−フェニル、およびベンジルが含まれる。
【0056】
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルには:トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾ−スベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、および4−P−ベンジルが含まれる。
【0057】
シリルエステル
シリルエステルには:トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−t−ブチルメチルシリルが含まれる。
【0058】
いろいろな誘導体
いろいろな誘導体には:オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およびペンタアミノコバルト(III)錯体が含まれる。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例には:トリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルが含まれる。
【0059】
アミド類およびヒドラジド類
アミドには:N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェンアントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、およびp−P−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには:N−フェニル、N,N′−ジイソプロピルおよび他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
【0060】
アミノ基の保護
カルバメート類
カルバメートには:カルバメート、置換エチル、助力開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、およびいろいろなカルバメートが含まれる。
カルバメート
カルバメートには:メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロ−チオキサンチル)メチル、および4−メトキシフェナシルが含まれる。
【0061】
置換エチル
置換エチル保護基には:2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチルー1−(4−ビフェニルイル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチル、2−(2′−および4′−ピリジル)エチル、2−(N,N−iシクロヘキシルカルボキサミド)−エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチル、およびジフェニルメチルが含まれる。
【0062】
助力開裂
助力開裂による保護には:2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチル−チオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリル−メチル、および2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルが含まれる。
【0063】
光分解開裂
光分解開裂法は:m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジル、およびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルのような基を使用する。
【0064】
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例には:フェノチアジル−(10)−カルボニル誘導体、N′−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびN′−フェニルアミノチオカルボニルが含まれる。
【0065】
いろいろなカルバメート
上記のものに加えて、いろいろなカルバメートには:t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシ−ベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチル−カルボキサミド)−ベンジル、1,1−ジメチル−3(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチル−プロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p(p′−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1(フェニルアゾフェニル)−エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチルー1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジル、および2,4,6−トリメチルベンジルが含まれる。
【0066】
アミド類
アミド
アミドには:N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジル−カルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、およびN−p−フェニルベンゾイルが含まれる。
【0067】
助力開裂
助力開裂基には:N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイル、および4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オンが含まれる。
【0068】
環式イミド誘導体
環式イミド誘導体には:N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニル−マレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換−1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換−1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、および1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニルが含まれる。
【0069】
特別の−NH保護基
−NHの保護基には:N−アルキルおよびN−アリールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびN−ヘテロ原子誘導体(例えばN−金属、N−N、N−P、N−Si、およびN−S)、N−スルフェニル、およびN−スルホニルが含まれる。
【0070】
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−アルキルおよびN−アリールアミンには:N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシル]−メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル)−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、第4級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチル、およびN−2−ピコリルアミンN′−オキシドが含まれる。
【0071】
イミン誘導体
イミン誘導体には:N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレン、N−(N′,N′−ジメチルアミノメチレン)、N,N′−イソプロピリデン、N−p−ニトロベンジリデン、N−サリチリデン、N−5−クロロサリチリデン、N−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニル−メチレン、およびN−シクロヘキシリデンが含まれる。
エナミン誘導体
エナミン誘導体の例は、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニルである。
【0072】
N−ヘテロ原子誘導体
N−金属誘導体には:N−ボラン誘導体、N−ジフェニルボリン酸(borinic acid)誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−又はタングステン)カルベニル、およびN−銅又はN−亜鉛キレートガ含まれる。N−N誘導体の例には:N−ニトロ、N−ニトロソ、およびN−オキシドが含まれる。N−P誘導体の例には:N−ジフェニルホスフィニル、N−ジメチルチオホスフィニル、N−ジフェニルチオホスフィニル、N−ジアルキルホスホリル、N−ジベンジルホスホリル、およびN−ジフェニルホスホリルが含まれる。N−スルフェニル誘導体の例には:N−ベンゼンスルフェニル、N−o−ニトロベンゼンスルフェニル、N−2,4−ジニトロベンゼンスルフェニル、N−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、N−2−ニトロ−4−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、N−トリフェニルメチルスルフェニル、およびN−3−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。N−スルホニル誘導体には:N−p−トルエンスルホニル、N−ベンゼンスルホニル、N−2,3,6−トリメチル−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメトキシベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメチル−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル、N−ペンタメチルベンゼンスルホニル、N−2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼン−スルホニル、N−4−メトキシベンゼンスルホニル、N−2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニル、N−2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホニル、N−2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル、N−メタンスルホニル、N−β−トリメチルシリルエタンスルホニル、N−9−アントラセンスルホニル、N−4−(4′,8′−ジメトキシナフチル−メチル)ベンゼンスルホニル、N−ベンジルスルホニル、N−トリフルオロメチルスルホニル、およびN−フェナンシルスルホニルが含まれる。
【0073】
マスクされた又は保護された開示の化合物はプロドラッグ、即ちインビボで代謝されるか或いは変換されて、例えば代謝中に一時的に開示の化合物を生成する化合物であり得る。この変換は、血液のような体液との接触により、又は酸、又は肝臓、胃腸若しくは他の酵素の作用により生じる加水分解又は酸化であることができる。
本発明を以下の実施例によりさらに記述する。実施例は例示のためだけに提供されたものであり、いかなる観点でも本発明を限定すると解釈してはならない。
【0074】
【実施例】
実施例1
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3−ニトロ−4−メトキシフェニル−2′−ニトロベンジルケトンおよび3−ニトロ−4−メトキシフェニル−4′−ニトロベンジルケトン
4−メトキシフェニルベンジルケトン(2.0g,8.8mmol)を0℃の発煙硝酸(10mL)に部分に分けて10分にわたり添加した。添加の完了後、反応混合物を10分撹拌し、次ぎに水(150mL)に注いだ。水を酢酸エチル(200mL)で抽出し、酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗った。有機層を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル7/3/、v/v、を用いてシリカゲル(70−230メッシュ)を通して濾過した。生成物を固体(0.466g)および油(1.95g)として得たが、両者は混合物であった。この混合物を直接次のステップで使用した。
【0075】
ステップB:5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
3−ニトロ−4−メトキシフェニル−2′−ニトロベンジルケトンおよび3−ニトロ−4−メトキシフェニル−4′−ニトロベンジルケトン(1.95g,6.2mmol)を氷酢酸(100mL)中に取り、亜鉛粉末(10.2g,325メッシュ)を部分に分けて10分間にわたって添加した。反応は非常に発熱し、反応混合物は赤/褐色に変わった。反応混合物を1.5時間撹拌し、次に濾過し、黒ずんだ油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして褐色油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル1/1/、v/v、を用いてシリカゲル(70〜230メッシュ)を通して濾過した。生成物を固体(0.223g)として得た;融点208〜209℃。
C15H14N2Oの計算値:
C,75.61;H,5.92;N,11.76
実測値:
C,75.34;H,6.05;N,11.53
【0076】
実施例2
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
実施例1、ステップBからの生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.1765g,0.74mmol)を酢酸エチル(20mL)中の3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.151g,0.74mmol)と混合し、短時間50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサンで磨砕し、不溶物質を濾過で集めた(0.169g):融点199〜201℃。
C22H17Cl2N3OSの計算値:
C,59.73;H,3.87;N,9.50
実測値:
C,59.64;H,4.07;N,9.25
【0077】
実施例3
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3 , 4−ジフルオロフェニルアセチルクロリド
室温のテトラヒドロフラン(200mL)およびジメチルホルムアミド(5滴)中の3,4−ジフルオロフェニル酢酸(10.24g,60.4mmol)の溶液に、塩化オキサリル(11mL,126mmol)を1mLの部分に分けて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、オレンジ色の液体に濃縮し、それを次のステップで直接使用した。
【0078】
ステップB:4−メトキシフェニル−3′ , 4′−ジフルオロベンジルケトン
三塩化アルミニウム(9.31g,70mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のアニソール(12.6g,117mmol)およびステップAからの生成物、3,4−ジフルオロフェニルアセチルクロリド(60.4mmol)、の混合物に、0℃で窒素下で5分にわたって部分に分けて添加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次に氷(300g)中に注ぎ、そして濃塩酸(25mL)を添加した。混合物を室温で3時間放置した。層を分け、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。水層をジクロロメタン(100mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そしてオレンジ色固体に濃縮した。該固体を酢酸エチルに取り、濾過し、油に濃縮したが、該油は固化した。固体をヘキサンで磨砕し、濾過で集めた(12.76g):融点82〜84℃。
【0079】
ステップC:2−(4 , 5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン
ステップBからの生成物、4−メトキシフェニル−3′,4′−ジフルオロベンジルケトン(12.60g,48mmol)を0℃で発煙硝酸(50mL)に10分にわたって添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次ぎに酢酸エチル(250mL)および水(200mL)を入れた分離漏斗に注いだ。層を分け、有機層を水(200mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)、および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして薄黄色固体に濃縮した。水性洗液を酢酸エチル(250mL)で逆抽出し、有機溶液を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして前の固体と合わせた。この混合物を黄色/オレンジ色固体に濃縮し、これをヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた(12.78g):融点165〜168℃。C15H10F2N2O6の計算値:
C,51.15;H,2.86;N,7.95
実測値:
C,51.06;H,2.86;N,7.83
【0080】
ステップD:5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2− メトキシ−フェニルアミン
氷酢酸(100mL)中のステップCからの生成物、2−(4,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(4.00g,11.3mmol)、の混合物に、亜鉛粉末(28g、325メッシュ)を部分に分けて0℃で添加した。亜鉛の数部分を添加すると、反応混合物は固体の塊になった。冷却浴を除き、残りの亜鉛を部分に分けて添加した。冷却浴を置き、撹拌を0℃で1時間、そして室温で1時間続けた。亜鉛金属を濾過により除き、該金属を酢酸エチルで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(200mL)に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄褐色固体に濃縮した。固体をヘキサン/酢酸エチル、15/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めた(2.35g):融点210〜211℃。
C15H12F2N2Oの計算値:
C,65.69;H,4.41;N,10.21
実測値:
C,65.37;H,4.38;N,9.99
【0081】
実施例4
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.137g,0.5mmol)を酢酸エチル(10mL)中の3,5−ジクロロフェニルイソチオシアネート(0.111g,0.54mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮乾固し、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、不溶固体を濾過で集めた(0.214g):融点203〜205℃。
C22H15Cl2F2N3OSの計算値:
C,55.24;H,3.16;N,8.78
実測値:
C,55.21;H,3.13;N,8.63
【0082】
実施例5
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.183g,1.0mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル(5mL)を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めたが、混合物であった。反応混合物からの全物質をテトラヒドロフラン/酢酸エチルに取り、更に4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.020g,0.11mmol)を添加し、そして溶媒を回転式蒸発器で煮沸除去した。酢酸エチルを固体に添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集めた(0.191g)、融点201〜203℃。
C23H17F2N3O3Sの計算値:
C,60.92;H,3.78;N,9.27
実測値:
C,60.58;H,3.80;N,9.11
【0083】
実施例6
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の3−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.185g,1.0mmol)と混合し、短時間で50℃に加熱し、次に室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去して固体を得た。酢酸エチル(10mL)を添加し、混合物を室温で一晩放置した。不溶物質を濾過で集め、酢酸エチルで洗い、空気乾燥して生成物を得た(0.379g)、融点221〜223℃。
C23H17F2N3O3S・0.25H2Oの計算値:
C,60.32;H,3.85;N,9.18
実測値:
C,60.34;H,3.82;N,8.99
【0084】
実施例7
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.276g,1.0mmol)を無水メタンスルホン酸(0.300g,1.7mmol)と混合し、ピリジン(10mL)を添加し、反応混合物を回転式蒸発器(減圧装置なし)で60℃で0.5時間加熱した。反応混合物を室温で一晩放置し、次ぎに50℃に温め、水(100mL)に注ぎ、1N HCl(50mL)を添加し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を水(100mL)および塩水(50mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黒ずんだ油に濃縮した。油を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル3/2、v/v、を用いてシリカゲル(70〜230メッシュ)を通して濾過した。生成物をオレンジ色に薄く色づいた固体(0.089g)として得た;融点254〜256℃。
C16H14F2N2O3Sの計算値:
C,54.54;H,4.00;N,7.95
実測値:
C,55.08;H,4.22;N,7.64
【0085】
実施例8
3,5−ジクロロ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)を3,5−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(0.256g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(3mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(7mL)を添加し、混合物を室温で2時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル1/1、v/v、を用いて磨砕して生成物(0.355g)を得た;融点217〜219℃。
C21H14Cl2F2N2O3Sの計算値:
C,52.19;H,2.92;N,5.80
実測値:
C,52.23;H,2.91;N,5.72
【0086】
実施例9
チオフェン−2−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)をチオフェン−2−スルホニルクロリド(0.192g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(3mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(7mL)を添加し、混合物を室温で1.75時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして紫色に薄く色づいた固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル1/1、v/v、を用いて磨砕して生成物(0.322g)を得た;融点211〜213℃。
C19H14F2N2O3S2の計算値:
C,54.28;H,3.36;N,6.66
実測値:
C,54.29;H,3.40;N,6.43
【0087】
実施例10
5,6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップA:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(4.65g,27.6mmol)および亜硫酸水素ナトリウム(5.79g,55.2mmol)をエタノール(200mL)に添加し、4時間還流したが、その時、1,2−ジクロロ−4,5−フェニレンジアミン(4.56g,27.6mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った(3.09g)、融点250℃。
C14H9Cl2N3O3の計算値:
C,49.73;H,2.68;N,12.43
実測値:
C,49.61;H,2.81;N,12.26
【0088】
ステップB:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド(25mL)をステップAからの5,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール(1.01g,3mmol)に添加した。混合物を撹拌している時、水素化ナトリウム(0.168g,4.2mmol)を徐々に添加した。3時間後、ベンジルクロロホルメート(0.857mL,6mmol)を混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、次ぎに水(1,000mL)と酢酸エチル(500mL)に分配した。溶媒を回転式蒸発器で除去し、残留物を4:1ヘキサン:酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た(0.62g),融点212〜214℃。
C22H15Cl2N3O5・0.23H2Oの計算値:
C,55.46;H,3.27;N,8.82
実測値:
C,55.49;H,3.24;N,8.89
【0089】
ステップC:2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5 , 6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップBからの5,6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.14g,2.4mmol)を氷酢酸(50mL)と合わせた。次ぎに亜鉛粉末(7.81g,120mmol)を徐々に撹拌反応混合物に添加した。2時間後、亜鉛を反応混合物から濾過し、濾液を回転式蒸発器(60℃)により油に濃縮した。油を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして溶媒を除去した。固体を7:3ヘキサン:酢酸エチルで磨砕して、生成物を得た(0.6g),融点150〜160℃。
C22H17Cl2N3O3の計算値:
C,59.74;H,3.87;N,9.50
実測値:
C,59.47;H,3.91;N,9.38
【0090】
ステップD:5 , 6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル
ステップCからの2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステルをピリジン(5mL)と混合し、2−チエニルスルホニルクロリド(0.1283g,0.7mmol)を添加した。混合物を一晩放置した。水(100mL)を反応混合物に加えると、生成物が5時間以内に結晶した。次ぎに固体を濾過により集め、1/1、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した(0.2g)、融点195〜198℃。
C26H19Cl2N3O5S2の計算値:
C,53.07;H,3.25;N,7.14
実測値:
C,52.95;H,3.23;N,7.09
【0091】
実施例11
3−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−フェノール
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.2g,1.64mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.45g,1.64mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g,3.33mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.35g,1.65mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール/水からの再結晶で生成物を白色結晶として得た(150mg)、融点203〜205℃。
C22H18N2O2F2の計算値:
C,69.47;H,4.77;N,7.36
実測値:
C,69.20;H,4.90;N,7.25
【0092】
実施例12
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン
2−チオフェンカルボキサアルデヒド(0.112g,1.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.29g,1.06mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.1g,1.67mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g,1.09mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノール/水からの再結晶で生成物を褐色固体として得た(120mg)、融点190〜192℃。
C20H16N2OSF2の計算値:
C,64.85;H,4.35;N,7.56
実測値:
C,64.70;H,4.23;N,7.26
【0093】
実施例13
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(メトキシ−ベンジル)−アミン
4−メトキシベンズアルデヒド(0.204g,1.5mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.405g,1.48mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.3g,1.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.31g,1.46mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色油を得た。メタノール/水からの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た(270mg)、融点173〜175℃。
C23H20N2O2F2の計算値:
C,70.04;H,5.11;N,7.10
実測値:
C,70.19;H,5.01;N,7.12
【0094】
実施例14
4−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}安息香酸メチルエステル
4−ホルミル安息香酸メチル(0.21g,1.28mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.34g,1.24mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.3g,3.33mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3g,1.42mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物をオフホワイト色結晶として得た(140mg)、融点168〜170℃。
C24H20N2O3F2の計算値:
C,68.24;H,4.77;N,6.63
実測値:
C,67.78;H,4.63;N,6.41
【0095】
実施例15
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例3からの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.548g,2.0mmol)を3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.466g,2.0mmol)と混合し、ピリジン(9mL)を添加し、反応混合物を短時間50℃に加熱し、室温で一晩放置した。水(15mL)を添加し、混合物を室温で1.5時間放置した。混合物を水(200mL)と酢酸エチル(200mL)に分配し、有機層を1N HCl(100mL)、水(100mL)および塩水(100mL)で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして黄色固体に濃縮した。固体を、ヘキサン/酢酸エチル、1/1、を用いて磨砕し、減圧乾燥し、テトラヒドロフラン中に取り、濃縮乾固し、ヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vを用いて磨砕し、濾過により集めた(0.488g);融点228〜230℃。
C21H15F2N3O5Sの計算値:
C,54.90;H,3.29;N,9.15
実測値:
C,55.11;H,3.66;N,8.22
【0096】
実施例16
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例15からの生成物(0.388g,0.84mmol)を氷酢酸(25mL)に取り、亜鉛粉末(2.8g、325メッシュ)を部分に分けて3分にわたって添加し、次いで室温で2時間撹拌した。亜鉛を濾過で除き、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗った。有機溶液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル(200mL)と重炭酸ナトリウム溶液(200mL)に分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/vで磨砕し、不溶部分を濾過で集めて、生成物をかすかに黄色の固体として得た(0.296g):融点235〜238℃。
C21H17F2N3O3Sの計算値:
C,58.73;H,3.99;N,9.78
実測値:
C,58.71;H,3.98;N,9.44
【0097】
実施例17
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンゼンスルホンアミド
実施例1、ステップBからの生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.12g,0.1mmol)を4−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミド(0.108g,0.1mmol)と実施例2の手順に従って反応させて、生成物を得た(0.14g)。
C22H20N4O2S2の計算値:
C,58.39;H,4.45;N,12.38
実測値:
C,57.85;H,4.36;N,12.04
【0098】
実施例18
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップA:3 , 4−ジクロロフェニルアセチルクロリド
3,4−ジクロロフェニルアセチルクロリドを3,4−ジクロロフェニル酢酸(32.20g,0.157mol)から、実施例3、ステップAの手順に従って製造して生成物を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップB:4−メトキシフェニル−3′ , 4′−ジクロロベンジルケトン
4−メトキシフェニル−3′,4′−ジクロロベンジルケトンを実施例3、ステップBの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た(40.18g)、融点107〜108℃。
【0099】
ステップC:2−(4 , 5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン
2−(4,5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノンを4−メトキシフェニル−3′,4′−ジクロロベンジルケトン(15.2g,51mmol)から、実施例3、ステップCの手順に従って製造して、生成物を白色固体として得た(6.26g)、融点203〜204℃。
C15H10Cl2N2O6の計算値:
C,46.78;H,2.62;N,7.27
実測値:
C,46.42;H,2.73;N,7.22
ステップD:5−(5 , 6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミンを2−(4,5−ジクロロ−2−ニトロ−フェニル)−1−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−エタノン(5.91g,15.3mmol)から、実施例3、ステップDの手順に従って製造して、生成物を黄褐色固体として得た(1.25g)、融点235〜237℃。
C15H12Cl2N2Oの計算値:
C,58.65;H,3.94;N,9.12
実測値:
C,58.92;H,3.97;N,9.01
【0100】
実施例19
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸を実施例18、ステップDの生成物、5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.64g,1.72mmol)および3−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.359g,2.0mmol)から製造して、生成物を赤みを帯びた黄褐色固体として得た(0.104g)、融点216〜218℃。
C23H17Cl2N3O3Sの計算値:
C,56.80;H,3.52;N,8.64
実測値:
C,55.92;H,3.72;N,8.33
【0101】
実施例20
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
1−ドデカンスルホニルクロリド(0.3g,1.1mmol)を、ピリジン(3mL)中の実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.3g,1.1mmol)の撹拌溶液に不活性雰囲気中で室温で添加した。ほぼ20時間後、混合物を水(30mL)に注ぎ、撹拌し、そしてHCl水溶液で酸性化した。数時間後、沈殿物を濾取し、水で3回すすぎ、そして乾燥した。エタノールからの再結晶により生成物を得た(0.25g)、融点148〜149℃。
C27H36F2N2O3Sの計算値:
C,64.01;H,7.16;N,5.53
実測値:
C,62.95;H,6.92;N,5.34
【0102】
実施例21
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
ステップA:5 , 6−ジクロロ−2−(4−メトキシ−3−ニトロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール
4−メトキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(4.65g,27.6mmol)および亜硫酸水素ナトリウム(5.79g,55.2mmol)をエタノール(200mL)に添加し、4時間還流し、その時、1,2−ジクロロ−4,5−フェニレンジアミン(4.56g,27.6mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。反応混合物を熱いうちに濾過し、グリンピース色の固体をエタノールで洗った(3.09g)、融点>250℃。
C14H9Cl2N3O3の計算値:
C,49.73;H,2.68;N,12.43
実測値:
C,49.61;H,2.81;N,12.26
【0103】
ステップB:5−(5 , 6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン
ステップAからの生成物(3.09g,9.14mmol)を氷酢酸(250mL)に添加した。亜鉛(21.68g,331.7mmol)を徐々に撹拌しながら添加した。撹拌1.5時間後、亜鉛を混合物から濾過し、溶液を黒ずんだ油に濃縮した。油に塩化メチレン(100mL)を添加すると、所望の生成物が一晩で結晶した(0.3154g)、融点>300℃。
C14H11Cl2N3O・1/6C2H4O2・7/10H2Oの計算値:
C,52.05;H,3.88;N,12.71
実測値:
C,52.01;H,3.48;N,12.59
【0104】
ステップC:ドデカン−1−スルホン酸[5−(5 , 6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド
1−ドデカンスルホニルクロリド(0.38g,1.4mmol)をピリジン(6mL)中のステップBからの5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.6g,1.4mmol)の撹拌懸濁液に不活性雰囲気中で添加し、80℃に短時間温め、次いで室温で撹拌した。ほぼ20時間後、混合物を水(60mL)に注ぎ、撹拌し、そしてHCl水溶液で酸性化した。数時間後、混合物をジクロロメタン(60mL、30mL)で抽出し、合わせた抽出物を水、次いで0.5M重炭酸ナトリウム溶液で洗った。少しの飽和塩水を添加して層形成を助けた。有機層を飽和塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を除去して粗製生成物を結晶残留物として残した。アセトニトリルから結晶させ、次いでCHCl3/EtOAc(9:1)中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、生成物(0.03g)を得た、融点203〜204℃。
C26H35Cl2N3O3Sの計算値:
C,57.77;H,6.53;N,7.77
実測値:
C,57.19;H,6.27;N,7.45
【0105】
実施例22
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン
実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.5g,1.8mmol)、トリス(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ビスムタン(1.3g,2.0mmol)、酢酸銅(II)(0.35g,1.9mmol)、およびトリエチルアミン(0.19g,1.9mmol)の混合物を不活性雰囲気下でジクロロメタン(50mL)中で撹拌し、還流加熱した。24時間後、混合物を冷やし、次いで追加のジクロロメタン(25mL)で希釈し、2N塩酸(250mL)中に撹拌して入れた。2時間後、層を分離し、有機層を2N HCl、水、0.5M炭酸カリウム水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で引き続き洗い、次ぎにMgSO4で乾燥した。溶液を濾過し、次ぎに溶媒を減圧下で除去して固体の残留物を得、それをトルエン/ヘキサン(1:1)から再結晶させ、次ぎにクロロホルム中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、生成物(0.7g)を得た、融点144〜146℃。
C22H15F2N2Oの計算値:
C,63.16;H,3.61;N,6.70
実測値:
C,62.46;H,3.64;N,6.32
【0106】
実施例23
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
ステップA:4−イソチオシアナトベンジルホスホン酸ジエチル
チオホスゲン(4.1mL,54mmol)を全部一度に、4−アミノベンジルホスホン酸ジエチル(12.04g,50mmol)、重炭酸ナトリウム(8.33g,99mmol)、水(100mL)、およびジクロロメタン(250mL)の混合物に添加し、混合物を室温で約2時間撹拌した。有機層および水性層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物のイソチオシアネートを褐色油として得た。これを次のステップで直接使用した。
【0107】
ステップB:4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例1の生成物(0.119g,0.5mmol)および実施例23、ステップAの生成物(0.157g,0.54mmol)をテトラヒドロフラン(8mL)中で合わせ、50℃に短時間加熱し、次ぎに室温で6時間放置した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をヘキサン/酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた(0.14g)、軟化点120℃、徐々に分解。
C27H30N3O4PS・0.33C4H8O2の計算値:
C,61.54;H,5.95;N,7.60
実測値:
C,61.30;H,6.03;N,7.34
【0108】
実施例24
(4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.137g,0.5mmol)を実施例23、ステップAの生成物(0.156g,0.54mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、生成物(0.172g)を得た、融点180〜182℃。
C27H28F2N3O4PSの計算値:
C,57.95;H,5.04;N,7.51
実測値:
C,57.30;H,4.94;N,7.34
【0109】
実施例25
1−(3,5−ジクロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ウレア
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.266g,0.97mmol)を酢酸エチル(8ml)中の3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(0.206g,1.1mmol)と室温で一晩反応させた。反応混合物を濃縮乾固し、そしてヘキサン/酢酸エチルで磨砕し、固体を濾過で集めた。固体を溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてジクロロメタンで磨砕し、生成物を固体として集めた(0.181g)、融点240〜243℃。
C22H15Cl2F2N3O2・0.16CH2Cl2の計算値:
C,55.77;H,3.45;N,8.80
実測値:
C,55.46;H,3.30;N,8.60
【0110】
実施例26
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
ステップA:[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート
実施例1の生成物、5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(4.76g,20mmol)をチオホスゲン(1,9ml,25mmolと、実施例23、ステップAの手順に従って反応させて、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート(4.55g)を黒色固体として得た。
【0111】
ステップB:[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア
ステップAからの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート(0.146g,0.52mmol)をアンモニア水(50ml)に添加した。テトラヒドロフラン(10mL)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、層を分離し、有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチルで磨砕して、生成物(0.096g)を得た、融点188〜191℃。
C16H15N3OS・0.5H2Oの計算値:
C,62.72;H,5.26;N,13.71
実測値:
C,62.95;H,5.08;N,13.48
【0112】
実施例27
(R)−1−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(1−フェニル−エチル)−チオウレア
実施例26、ステップAの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.142g,0.51mmol)をR−α−メチルベンジルアミン(0.068g,0.56mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、0.148gの固体を得た。固体を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いてシリカゲルを通して濾過した。生成物含有フラクションを濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル、4/1で磨砕して、生成物を薄い黄褐色固体として得た(0.046g)、融点179〜181℃。
C24H23N3OSの計算値:
C,71.79;H,5.77;N,10.46
実測値:
C,72.59;H,5.85;N,10.32
【0113】
実施例28
3−シアノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.274g,1.0mmol)を3−シアノベンゼンスルホニルクロリド(0.208g,1.0mmol)と混合し、ピリジン(4mL)を添加し、反応混合物を手で撹拌し、そして室温で一晩放置した。反応混合物を水(45mL)に添加し、室温で一晩放置した。固体が形成し、濾過で集めた。固体を酢酸エチル中にスラリー化した。不溶性物質をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮し、そして酢酸エチルで磨砕した。生成物を濾過で集めた(0.318g)、融点239〜242℃。
C22H15F2N3O3S・0.5H2Oの計算値:
C,58.92;H,3.60;N,9.37
実測値:
C,59.25;H,3.41;N,9.07
【0114】
実施例29
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メチル−アミン
アセトン(50mL)中に5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(2.38g,10mmol)を入れた。これに炭酸カリウム(5.53g,40mmol)を添加し、激しく撹拌した混合物にヨウ化メチル(1.55g,11mmol)を添加した。混合物を40℃に温め、48時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、無機物がないように濾過した。得られた溶液を真空蒸発させて固体を得、それを酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて、黄褐色の固体を得た。この固体をシリカゲル(5%酢酸エチル/塩化メチレン)上のフラッシクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションの蒸発により純粋な化合物0.68gを得た。
MS:M+1=253.1。1H NMR(DMSO−d6) δ 2.79(d,J=5.3Hz,3H),3.80(s,3H),5.08−5.12(m,1H),6.69(s,1H),6.83−7.05(m,5H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),11.28(s,1H)ppm
C16H16N2Oの計算値:
C,76.16;H,6.39;N,11.10
実測値:
C,76.03;H,6.45;N,11.12
【0115】
実施例30
5−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸
ステップA:3,5−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート
5−アミノイソフタル酸(3.62g,20mmol)を、反応混合物をオレンジ色が消えるまで加熱した以外は実施例23、ステップAの手順に従って反応させた。得られたゼラチン状の懸濁液を濾過し、次ぎに酢酸エチルと水に分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体(0.79g)を得た。これを直接次のステップで使用した。
【0116】
ステップB:5−{3−[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.152g,0.55mmol)を、テトラヒドロフラン(7mL)中のステップAからの生成物、3,5−ジカルボキシフェニルイソチオシアネート、(0.120g,0.53mmol)と反応させた。反応混合物を、固体が溶解するまで加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで磨砕し、生成物を濾過で集めた(0.208g)、融点(広い温度範囲でゆっくり分解)。
C24H17F2N3O5S・0.5H2O・0.5C4H8O2の計算値:
C,56.72;H,4.03;N,7.63
実測値:
C,56.79;H,4.08;N,7.20
【0117】
実施例31
(2−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例26、ステップAの生成物、[5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.272g,1.0mmol)およびモノ−tert−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(0.156g,1.0mmol)を酢酸エチル中で短時間50℃に加熱した。反応混合物を室温で1時間放置し、次ぎに濃縮した。残留物を溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋な生成物含有フラクションを合わせ、濃縮し、そして3/1、v/v、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕して、生成物をオフホワイト色固体として得た(0.09g)、融点159〜160℃。
C23H28N4O3Sの計算値:
C,62.70;H,6.41;N,12.72
実測値:
C,61.73;H,6.34;N,12.44
【0118】
実施例32
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸
実施例1、ステップBの生成物、5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.286g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)中の4−カルボキシフェニルイソチオシアネート(0.185g,1.03mmol)と混合した。溶媒を回転式蒸発器(減圧装置なし)で煮沸除去し、酢酸エチルを残留物に添加し、不溶性物質を濾過で集めた。集めた固体をテトラヒドロフラン中に取り出し、濃縮乾固し、酢酸エチルで磨砕して、生成物を白色固体として得た(0.180g)、融点201〜203℃.
C23H19N3O3S・0.25C4H8O2の計算値の計算値:
C,65.59;H,4.82;N,9.56
実測値:
C,65.19;H,4.63;N,9.78
【0119】
実施例33
(3−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸
実施例26、ステップAの生成物、[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.211g,0.75mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の3−アミノフェニル酢酸(0.118g,0.78mmol)を短時間50℃に加熱し、室温で3日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに溶離剤としてテトラヒドロフランを用いてシリカゲルを通して濾過した。最も純粋なフラクションを合わせ、濃縮し、そしてヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。生成物を黄色固体として集めた(0.040g)、融点174〜175℃。
C24H21N3O3S・0.50H2Oの計算値:
C,65.44;H,5.03;N,9.54
実測値:
C,65.88;H,4.95;N,9.28
【0120】
実施例34
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸
実施例26、ステップAの生成物、[5−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−イソチオシアネート、(0.210g,0.75mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)中の4−アミノフェニル酢酸(0.115g,0.76mmol)を短時間50℃に加熱し、室温で3日間放置した。溶媒を煮沸除去し、残留物をヘキサン/酢酸エチル、3/1、v/v、で磨砕した。固体を濾過で集め、次ぎに塩化メチレン/メタノール、9/1、v/vで洗った。生成物をかすかに黄色の固体として得た(0.099g)、融点190〜192℃。C24H21N3O3S・0.50H2Oの計算値:
C,65.44;H,5.03;N,9.54
実測値:
C,65.58;H,4.93;N,9.43
【0121】
実施例35
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3((S)−1−フェニル−エチル)−チオウレア
ステップA:5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(5.48g,20mmol)をチオホスゲン(1,9mL,25mmol)と、実施例26、ステップAの手順に従って反応させて、生成物を緑色を帯びた黄褐色固体として得た(5.40g)。
ステップB:[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−( ( S ) −1−フェニル−エチル)−チオウレア
ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をS−α−メチルベンジルアミン(0.128g,1.06mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/v、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た(2部分で0.393g)、融点102〜106℃。
C24H21F2N3OS・0.25C4H8O2の計算値:
C,65.34;H,5.04;N,9.14
実測値:
C,65.05;H,5.12;N,8.85
【0122】
実施例36
(S)−3−tert−ブトキシ−2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をセリンtert−ブチルエーテルtert−ブチルエステル(0.226g,1.0mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/v、を用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た(2部分で0.377g)、融点111〜114℃。
C27H33F2N3O4Sの計算値:
C,60.77;H,6.23;N,7.87
実測値:
C,61.14;H,6.49;N,7.50
【0123】
実施例37
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をエタノールアミン(0.082g,1.34mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、酢酸エチルで磨砕した後、生成物を薄黄褐色/黄色固体として得た(0.324g)、融点191〜193℃。
C24H17F2N3O5S・0.5H2Oの計算値:
C,55.95;H,4.70;N,10.87
実測値:
C,56.23;H,4.65;N,10.95
【0124】
実施例38
(2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)をモノ−tert−ブチルオキシカルボニルエチレンジアミン(0.176g,1.2mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した後、生成物をオフホワイト色固体として得た(0.392g)、融点110〜113℃。
C23H26F2N4O3Sの計算値:
C,57.97;H,5.50;N,11.76
実測値:
C,57.71;H,5.88;N,10.88
【0125】
実施例39
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.159g,0.5mmol)を3,4−ジフルオロアニリン(0.068g,0.53mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチルで磨砕した後、生成物を固体として得た。この固体を3,4−ジフルオロアニリン(0.1mL)の第2の部分で50℃で処理し、ヘキサンで磨砕して、生成物を黄色固体として得た(0.189g)、融点183〜186℃。
C22H15F4N3OSの計算値:
C,59.32;H,3.39;N,9.43
実測値:
C,58.98;H,3.52;N,9.17
【0126】
実施例40
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−チオウレア
実施例35、ステップAの生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル−イソチオシアネート(0.316g,1.0mmol)を(1S,2S)−(+)−2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパンジオール(0.167g,1.0mmol)と、実施例23、ステップBの手順に従って反応させて、ヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vで磨砕し、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いてシリカゲルを通して濾過した後、生成物を得た。得られたオレンジ色油/泡をヘキサン/エーテルで磨砕して、生成物をオレンジ色固体として得た(0.155g)、融点(ゆっくり分解)。
C25H23F2N3O3S・0.25C4H10Oの計算値:
C,62.20;H,5.12;N,8.37
実測値:
C,61.83;H,5.47;N,7.95
【0127】
実施例41
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア
実施例3の生成物、5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン、(0.277g,1.0mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中の3−イソチオシアナトピリジン(0.146g,1.07mmol)と混合し、短時間50℃に加熱し、次ぎに室温で一晩放置した。テトラヒドロフランを回転式蒸発器で除去して、固体を得た。固体をヘキサン/酢酸エチル、1/1、v/vを用いて磨砕し、ヘキサン/酢酸エチル、4/1、v/vを用いて2回目の磨砕をして、生成物を得た(0.309g)、融点128〜130℃。
C21H16F2N4O3S・0.33C4H8O2の計算値:
C,61.00;H,4.28;N,12.74
実測値:
C,60.75;H,4.33;N,12.58
【0128】
実施例42
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ニトロベンズアルデヒド(0.302g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色油を得た。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶で生成物を得た(115mg)、融点160〜162℃。
C22H19N3O3の計算値:
C,70.76;H,5.13;N,11.25
実測値:
C,70.47;H,5.32;N,10.97
【0129】
実施例43
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ニトロベンズアルデヒド(0.302g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。酢酸エチルからの再結晶で生成物を得た(290mg)、融点198〜199℃。
C22H19N3O3の計算値:
C,70.76;H,5.13;N,11.25
実測値:
C,70.59;H,5.05;N,11.14
【0130】
実施例44
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(500mg)、融点134〜135℃。
C22H19N3O4の計算値:
C,67.86;H,4.92;N,10.79
実測値:
C,67.88;H,5.01;N,10.87
【0131】
実施例45
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.476g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(307mg)、融点165〜166℃。
C22H19N3O4の計算値:
C,67.86;H,4.92;N,10.79
実測値:
C,67.37;H,5.16;N,10.59
【0132】
実施例46
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ニトロベンズアルデヒド(0.3g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(220mg)、融点212〜214℃。
C22H17N3O3F2の計算値:
C,64.55;H,4.19;N,10.26
実測値:
C,64.61;H,4.14;N,10.20
【0133】
実施例47
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ニトロベンズアルデヒド(0.3g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で6日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(450mg)、融点181〜182℃。
C22H17N3O3F2の計算値:
C,64.55;H,4.19;N,10.26
実測値:
C,64.45;H,4.36;N,10.27
【0134】
実施例48
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン
3−ヒドロキシ−4−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて赤色−オレンジ色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(350mg)、融点170〜171℃。
C22H17N3O4F2の計算値:
C,62.12;H,4.03;N,9.88
実測値:
C,62.15;H,4.04;N,9.85
【0135】
実施例49
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン
4−ヒドロキシ−3−ニトロベンズアルデヒド(0.334g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.47g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で7日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてオレンジ色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(300mg)、融点195〜196℃。
C22H17N3O4F2の計算値:
C,62.12;H,4.03;N,9.88
実測値:
C,61.89;H,4.30;N,9.79
【0136】
実施例50
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−シアノ−ベンジル)−アミン
4−シアノベンズアルデヒド(0.262g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.2mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で4日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて無色ガムを得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(300mg)、融点158〜159℃。
C23H17N3OF2の計算値:
C,70.94;H,4.40;N,10.79
実測値:
C,70.21;H,4.64;N,10.70
【0137】
実施例51
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−シアノ−ベンジル)−アミン
3−シアノベンズアルデヒド(0.262g,2.0mmol)を、塩化メチレン(125mL)中の5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.548g,2.0mmol)の撹拌混合物に添加し、次いで酢酸(0.2g)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.46g,2.0mmol)を1回で添加し、得られた均質溶液を室温で3日間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を振盪し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固体を得た。メタノールからの再結晶で生成物を得た(500mg)、融点154〜155℃。
C23H17N3OF2の計算値:
C,70.94;H,4.40;N,10.79
実測値:
C,70.42;H,4.73;N,10.59
【0138】
実施例52
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−安息香酸メチルエステル
酢酸銅(II)(0.8g,4.4mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.2g,4.4mmol)、Smith外、J. Am. Chem. Soc., 1996;118:11099により調製された4−カルボメトキシベンゼンボロン酸(boronic acid)(1.0g,5.6mmol)、トリエチルアミン(0.45g,4.4mmol)、および微粉砕4−オングストローム分子篩(約2g)の撹拌混合物に室温で添加し、湿気から保護した。24時間後、混合物をジクロロメタン(75mL)で希釈し、セリットを通して濾過した。濾液を2N HCl(2X)、水、1M K2CO3水溶液、水、および飽和塩水で引き続き洗い、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物(0.6g)を半結晶として残し、それを酢酸エチル/石油エーテル35:65中シリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、純粋な生成物を得た、融点166〜170℃。
C23H18F2N2O3・0.2EtOAcの計算値:
C,67.10;H,4.64;N,6.58
実測値:
C,67.09;H,4.59;N,6.26
【0139】
実施例53
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン
ステップA:トリス ( 3−ベンジルオキシ−フェニル)ビスムタン (bismuthane)
テトラヒドロフラン(30mL)中の3−ベンジルオキシブロモベンゼン(10.0g,38mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(25mL)中のマグネシウム(0.92g,38mmol)の撹拌懸濁液に不活性雰囲気下で、穏やかな還流を維持するような速度で滴加し、反応の開始後、ヨウ素の少しの結晶が生じた。添加後、混合物を2時間還流加熱し、次ぎに冷ました。塩化ビスマス(III)(3.1g,9.8mmol)を1回で添加し、次いでテトラヒドロフラン(10mL)を添加した。16時間後、混合物を1時間還流加熱し、次ぎに0℃〜5℃に冷却し、その間飽和NH4Cl水溶液(50mL)を滴加した。2時間後、混合物を濾過し、濾液を層に分離させた。有機層をMgSO4で乾燥し、次ぎに減圧下で溶媒を除去した。残留物をクロロホルム中で磨砕し、そして濾過した。濾液から減圧下で溶媒を除去して、生成物(6.6g)を次のステップ用に十分純粋な油として残した。
【0140】
ステップB:[5−(5 , 6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン
実施例22に記載した手順に従って、実施例3からの5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.1g,4.0mmol)、トリス(3−ベンジルオキシ−フェニル)ビスムタン(2.9g,3.8mmol)、酢酸銅(II)(0.76g,4.2mmol)、およびトリエチルアミン(0.42g,14.2mmol)を用いて製造して、粗製生成物を褐色油(1.9g)として得た。エーテル/石油エーテル 3:2中のシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより生成物をシロップとして得、それを次ぎにエタノール(2−3mL)中の飽和塩化水素で処理して結晶生成物を得た、融点200〜201℃(分解)。
C28H22F2N2O2・0.5HCl・0.5EtOHの計算値:
C,69.98;H,5.16;N,5.63
実測値:
C,69.86;H,5.21;N,5.62
【0141】
実施例54
[5−(5 , 6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン
実施例22に記載した手順に従って、実施例18からの5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン(1.0g,3.3mmol)、Banfi外、Synthesis, 1994:775−776に従って調製したトリス(3−トリフルオロメチル−フェニル)ビスムタン(2.1g,3.3mmol)、酢酸銅(II)(0.7g,3.9mmol)、およびトリエチルアミン(0.34g,3.3mmol)を用いて製造して、生成物(1.0g)を得た。アセトニトリルからの再結晶により分析的に純粋な物質を得た、融点193〜194℃。
C22H15Cl2F3N2Oの計算値:
C,58.56;H,3.35;N,6.21
実測値:
C,58.50;H,3.17;N,5.96
【0142】
D.生物学的検定
15−LOの阻害
式Iの15−LO阻害剤は炎症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有効である。アテローム性動脈硬化症の特徴は、泡沫細胞から鬱積したコレステロールエステルの蓄積である。泡沫細胞は、高コレステロール血症に反応して動脈壁に侵入する循環単球から誘導され、組織マクロファージに成熟する。酵素15−LOは炎症性疾患、及び泡沫細胞の起源と補充に関連する(Harats外、Trends Cardiovasc. Med., 1995;5(1):29−36参照)。この酵素は、リン脂質に見られるようなエステル化ポリエン脂肪酸を酸化することができる。実験動物を、15−LOにより生成した過酸化物を減少させる酸化防止剤で処理すると、アテローム性動脈硬化性病変の進行が後退することが示された。従って、15−LOを阻害する化合物の投与はアテローム性動脈硬化症の治療又は予防の効果的方法である。
【0143】
上記の化合物は、15−LO活性を測定するのに日常的に利用される標準的検定法で評価した場合、15−LOの有効な阻害剤である。詳しくは、代表的化合物をAuerbach外、Analytical Biochemistry, 1992;201:375−380に記載された方法で評価した。生体外検定の二つを使用し、一つはウサギの網状赤血球15−LOを使用し、他方はヒト15−LOを使用した。両方とも基質としてリノール酸を使用して、13(S)−HPODEとして知られる過酸化物酸化生成物を酵素的に生成した。過酸化物形成の検出および定量にN−ベンゾイルロイコメチレンブルーを比色試薬として使用した。また、HPLCを、4℃で10分間のインキュベーションの後の酸化を定量するために使用した。
【0144】
式Iの代表的化合物の15−LO阻害活性を表1に示す。データカラム1は、ウサギ酵素を使用してAuerbach外のHPLC法により測定した場合、15−LOの活性を50%阻害するのに要した化合物の濃度(IC50)を示し、データカラム2はヒト15−LO酵素からのデータを示す。
【0145】
【表1】
【0146】
【表2】
【0147】
【表3】
【0148】
【表4】
【0149】
【表5】
【0150】
【表6】
【0151】
【表7】
【0152】
【表8】
【0153】
【表9】
【0154】
【表10】
【0155】
【表11】
【0156】
【表12】
【0157】
【表13】
【0158】
【表14】
【0159】
アテローム性動脈硬化性病変のキャラクタリゼーション
ウサギをナトリウムペントバルビタールの過剰用量(150mg/kg−1)により安楽死させ、腹部大動脈をへて瀉血した。大動脈を回腸分岐への弁から取り出し、動脈内膜を露出するように開き、そしてポラロイドカメラで写真を撮った。これらの写真の使用により、全体的に識別できるアテローム性動脈硬化症をディジタル化パッド上で手動的に集積し、シグマスキャン(Jandel Scientific)で計算した。大動脈を視覚的に3つの領域:アーチ(第1肋間への大動脈弁)、胸郭大動脈(第1肋間から隔膜領域)、および腹部大動脈(隔膜から回腸分岐)、に細分割した。大動脈を取り出すのに加えて、体組織を有害反応について調査した。
【0160】
コレステロールエステルおよびエステル化されていないコレステロールの含量の決定
各大動脈領域(アーチ、胸郭、および腹部)の秤量切片を取り出した。大動脈組織のエステル化コレステロールおよび非エステル化コレステロールの含量を、内部基準として5−α−コレスタンを使用してガスクロマトグラフィーにより決定した。
これらのデータは、15−LO阻害剤の投与は動物のアテローム性動脈硬化症の進展を有効に防御することを確立する。
【0161】
E.用途
式Iの開示した化合物は、標準的方法により15−LOカスケードにより変調される疾患の予防又は治療として有用な薬学的組成物に調合されるであろう。該組成物は炎症およびアテローム性動脈硬化症を治療および予防するために哺乳類に投与されるであろう。
【0162】
1.用量
当業者は、公知の方法に従って、年齢、体重、全体的健康状態、処置が必要な痛みの種類および他の医薬の有無のような要因を考慮して、患者に適切な用量を決定することができるであろう。一般に、有効量は1日当たり0.1から1000mg/kg(体重)、好ましくは1から300mg/kg(体重)であり、1日の用量は、正常体重の成人患者について10から5000mgであろう。
【0163】
2.配合物
投与単位形態には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液およびサスペンション、および個々の用量に細分割するのに適した容器内に包装された非経口溶液が含まれる。投与単位形態はまた、いろいろな投与方法に適したものであることができ、皮下インプラントのような制御放出配合物を含む。投与方法には、経口、直腸内、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹膜内、膀胱内、局部(点滴薬、粉末、軟膏、ジェル又はクリーム)、および吸入(頬又は鼻孔スプレー)が含まれる。
【0164】
非経口配合物は、その製剤用の、薬学的に許容される水溶液又は非水溶液、分散液、サスペンション、エマルション、および殺菌粉末を含む。担体の例には、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、植物油、およびオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが含まれる。流動性はレシチンのようなコーチング剤、表面活性剤の使用により、又は適当な粒径を維持することにより維持することができる。固体投与形態用の担体には、(a)充填剤又は展延剤、(b)結合剤、(c)湿潤剤、(d)崩壊剤、(e)溶解遅延剤、(f)吸収促進剤、(g)吸着剤、(h)潤滑剤、(i)緩衝剤、および(j)発射薬が含まれる。
【0165】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤のような補助剤;パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤;砂糖又は塩化ナトリウムのような等張剤;モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤;および吸収増進剤を含んでもよい。下記の例は、本発明により提供される典型的な薬学的組成物を更に例示するものである。
【0166】
実施例55
錠剤配合物
【0167】
実施例1のインドール、ラクトース、およびコーンスターチ(ミックス用)を均一になるようにブレンドする。コーンスターチ(ペースト用)を200mLの水に懸濁し、そして撹拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストはミックスした粉末を造粒するために使用される。湿った顆粒をNo.8ハンドスクリーンを通過させ、80℃で乾燥する。乾燥顆粒を1%ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、錠剤にプレスする。かかる錠剤は、アテローム性動脈硬化症および炎症の治療用に、ヒトに1日1〜4回投与することができる。
【0168】
実施例56
経口用溶液の調製
ソルビトール溶液を40mLの蒸留水に添加し、実施例7のインドールをそこに溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリウム、風味料、および染料を添加しそして溶解させる。容量を蒸留水で100mLに調整する。シロップ1mLは本発明の化合物4mgを含む。
【0169】
実施例57
非経口溶液
700mLのプロピレングリコールと200mLの水の注射用溶液に、実施例21のベンゾイミダゾール20gを懸濁させる。懸濁が完了した後、1N水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整し、そして容量を注射用水で100mLにする。配合物を殺菌し、5.0mLのアンプルに各々が2.0mL含むように充填し、窒素下で封入する。
【0170】
F.他の態様
上記の開示および実施例から、および特許請求の範囲から、発明の不可欠の特徴は容易に明らかとなる。本発明の範囲は、通常の熟練者の知識内でのいろいろな変更および改作をも包含する。その例には、保護基の添加又は除去、又はエステルの形成により変更された開示の化合物、開示の化合物の薬学的塩、水和物、酸又はアミドが含まれる。本願で引用した刊行物の全体を参照として本願に含める。
Claims (22)
- 式Iの化合物又はその製薬上許容される塩若しくはC1−C8アルキルエステル。
Q1、Q2、Q3及びQ4のそれぞれは独立してCXであり、ここでXは独立してH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、ヒドロキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、又はニトロであり;
Y1及びY2の一つはCH、N又はNHであり、そしてY1及びY2の他方は
−−−−は、Y1及びY2の一つがCH又はNでありそしてY1及びY2の他方が
R3はH、NHRa、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、COOH、−COO(C1−C6アルキル)、(フェニル)C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、ニトロ、及びC1−C6アミノアルキルから選ばれ、ここでRaはH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C2−C6ヘテロアリール、ベンジル、CH2−(C2−C6複素環式基)、又は−M−Tであり、ここでMはスルホニル、SO2NRb、CONRb、又はCSNRbであり;TはC1−C18アルキル、フェニル、又はC3−C6複素環式基であり;そしてRbはH、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、1−フェネチル、2−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基(ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている)、又はC2−C6複素環式基である;但しYがNでありそしてZがNR5である場合は、R3はSO2T、SO2NRbT、CONRbT、又はCSNRbTであり;
R4はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ;
ZはNR5、C、又はCHであり、ここでR5はH、[フェニル(C1−C4アルキル)]オキシカルボニル、(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニルであり;
上記のヒドロカルビル又は複素環式基のそれぞれは任意に、塩素、フッ素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、フェニル、ヒドロキシル、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、メチルホスホン酸、メチルホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換され、各置換基のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルは任意に、ハロゲン、C1−C3アルキル、ヒドロキシル、アミノ、及びニトロから独立して選ばれた1から3個の置換基で置換され;そして
R6はH、又はC1−C6アルキルである。 - Q2とQ3が同じである請求項1記載の化合物。
- Q2とQ3がそれぞれC−Fである請求項1記載の化合物。
- Q2とQ3がそれぞれC−Clである請求項1記載の化合物。
- Q2とQ3がそれぞれC−Hである請求項1記載の化合物。
- RaがH、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、フラニル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、又は置換ベンジルである請求項1記載の化合物。
- Raがスルホニル、CONRb、又はCSNRbを含む請求項1記載の化合物。
- RaがH、ジクロロフェニル、カルボン酸フェニル、アミノスルホニルフェニル、ジカルボン酸フェニル、又はカルボン酸ベンジルである請求項1記載の化合物。
- 式IIの化合物又はその製薬上許容される塩。
R3はH、NHRa、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、COOH、−COO(C1−C6アルキル)、(フェニル)C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、ニトロ、及びC1−C6アミノアルキルから選ばれ、ここでRaはH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C2−C6ヘテロアリール、ベンジル、CH2−(C2−C6複素環式基)、又は−M−Tであり、ここでMはスルホニル、SO2NRb、CONRb、又はCSNRbであり;TはC1−C18アルキル、フェニル、又はC3−C6複素環式基であり;そしてRbはH、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、1−フェネチル、2−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基(ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている)、又はC2−C6複素環式基である;但しYがNでありそしてZがNR5である場合は、R3はSO2T、SO2NRbT、CONRbT、又はCSNRbTであり;
R4はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ;(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニル;
R5はH、[フェニル(C1−C4アルキル)]オキシカルボニル、(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニルであり;
各Xは独立してH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、又はニトロである。 - 式IIIの化合物又はその製薬上許容される塩。
R3はH、NHRa、ハロゲン、C1−C4ハロアルキル、COOH、−COO(C1−C6アルキル)、(フェニル)C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−NH(CO)(C1−C6アルキル)、ニトロ、及びC1−C6アミノアルキルから選ばれ、ここでRaはH、C1−C4アルキル、C3−C8シクロアルキル、フェニル、C2−C6ヘテロアリール、ベンジル、CH2−(C2−C6複素環式基)、又は−M−Tであり、ここでMはスルホニル、SO2NRb、CONRb、又はCSNRbであり;TはC1−C18アルキル、フェニル、又はC3−C6複素環式基であり;そしてRbはH、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカン酸アルキルエステル、低級アルキルアミノカルバメート、1−フェネチル、2−フェネチル、アミノスルホニルフェニル、セリン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン又はチロシンから選ばれたアミノ酸基(ここでヒドロキシ基又はカルボキシ基は保護されているか保護されてなく、アミノ窒素により結合されている)、又はC2−C6複素環式基である;但しYがNでありそしてZがNR5である場合は、R3はSO2T、SO2NRbT、CONRbT、又はCSNRbTであり;
R4はメトキシ、エトキシ、チオメトキシ、フッ素、塩素、メチル、及びエチルから選ばれ;(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニル;
R5はH、[フェニル(C1−C4アルキル)]オキシカルボニル、(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)オキシカルボニル、(C3−C8シクロアルキル)−(C1−C4アルキル)オキシカルボニル、又は(C6−C10アリール)オキシカルボニルであり;
各Xは独立してH、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルケニル、C1−C4アルキニル、ヒドロキシル、C1−C4ヒドロキシアルキル、アミノ、(アミノ)スルホニル、N−アセチル、O−アセチル、C1−C4チオアルキル、C1−C4アルコキシ、COOR6、SO3Na、SO3H、SO2NH2、シアノ、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、C1−C6アルカン酸、C1−C6アルカン酸エステル、カルバミン酸、カルバミン酸エステル、CH2NH2、アセチル、ジ(C1−C4アルキル)アミノ、又はニトロである。 - 下記から選ばれる化合物:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}安息香酸;
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}安息香酸;
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メタンスルホンアミド;
チオフェン−2−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロメチルフェニル)−アミン;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(2−ヒドロキシエチル)−チオウレア;
(2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]安息香酸メチルエステル;及び
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシフェニル)−アミン。 - 下記から選ばれる化合物:
5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン塩酸塩;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸ナトリウム塩;
3−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
3,5−ジクロロ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
2−(3−アミノ−4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
5,6−ジクロロ−2−[4−メトキシ−3−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
3−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}−フェノール;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−メトキシ−ベンジル)−アミン;
5,6−ジクロロ−2−[3−(3−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−4−メトキシ−フェニル]−ベンゾイミダゾール−1−カルボン酸ベンジルエステル;
4−{[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−メチル}安息香酸メチルエステル;
N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド;
3−アミノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンゼンスルホンアミド;
5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミン;
3−{3−[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
ドデカン−1−スルホン酸[5−(5,6−ジクロロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−アミド;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)−アミン塩酸塩;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
4−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−ベンジル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
1−(3,5−ジクロロ−フェニル)−3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ウレア;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレア;
1−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]3−(1−フェニル−エチル)−チオウレア;
3−シアノ−N−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ベンゼンスルホンアミド;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−メチル−アミン;
5−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−イソフタル酸;
(2−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−安息香酸;
(3−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
(4−{3−[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−フェニル)−酢酸;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((S)−1−フェニル−エチル)−チオウレア;
(S)−3−tert−ブトキシ−2−{3−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−チオウレイド}−プロピオン酸tert−ブチルエステル;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−((1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−2−フェニル−エチル)−チオウレア;
1−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−チオウレア塩酸塩;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ニトロ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ヒドロキシ−4−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−ヒドロキシ−3−ニトロ−ベンジル)−アミン塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(4−シアノ−ベンジル)−アミン;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−シアノ−ベンジル)−アミン;
4−[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニルアミノ]−安息香酸メチルエステル塩酸塩;
[5−(5,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミン塩酸塩;及び
[5−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン。 - アテローム性動脈硬化症の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、アテローム性動脈硬化症を治療又は予防する方法。
- 単球移動の阻止が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、単球の化学走性を阻止する方法。
- 炎症の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、炎症を治療又は予防する方法。
- 発作の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、発作を治療又は予防する方法。
- 冠動脈疾患の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、冠動脈疾患を治療又は予防する方法。
- 喘息の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、喘息を治療又は予防する方法。
- 関節炎の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、関節炎を治療又は予防する方法。
- 結腸直腸ガンの危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、結腸直腸ガンを治療又は予防する方法。
- 乾癬の危険性がある又はその治療が必要な患者に請求項1の化合物の治療有効量を投与することを特徴とする、乾癬を治療又は予防する方法。
- 15−リポキシゲナーゼ(15−LO)の阻害が必要な患者に請求項1の化合物の医薬上有効量を投与することを特徴とする、15−LOを阻害する方法。
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