JP2000212141A - ジアリ―ルアミン - Google Patents
ジアリ―ルアミンInfo
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- JP2000212141A JP2000212141A JP11053610A JP5361099A JP2000212141A JP 2000212141 A JP2000212141 A JP 2000212141A JP 11053610 A JP11053610 A JP 11053610A JP 5361099 A JP5361099 A JP 5361099A JP 2000212141 A JP2000212141 A JP 2000212141A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規なジアリールアミン化合物、これらの化
合物を製造しそして使用する方法、およびそれらを含有
する組成物の提供。 【解決手段】 このジアリールアミン化合物は、次の式
(Ｉ) 具体的には、例えば４−フルオロ−２−（４−メタンス
ルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸で表わされ、
乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症
等の増殖性疾患、癌、心不全、異種移植片拒絶症、嚢胞
性線維症、アルツハイマー、敗血症、ウイルス感染症等
の治療剤として有用である。
合物を製造しそして使用する方法、およびそれらを含有
する組成物の提供。 【解決手段】 このジアリールアミン化合物は、次の式
(Ｉ) 具体的には、例えば４−フルオロ−２−（４−メタンス
ルファニル−フェニルアミノ）−安息香酸で表わされ、
乾癬、再狭窄、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症
等の増殖性疾患、癌、心不全、異種移植片拒絶症、嚢胞
性線維症、アルツハイマー、敗血症、ウイルス感染症等
の治療剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、ジアリールアミンに関するもの
である。
である。
【０００２】
【発明の背景】ＭＥＫ酵素は、例えば免疫調節、炎症お
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。
よび増殖性疾患、例えば癌および再狭窄に関係する二重
特異性（dual specificity）キナーゼである。増殖性疾
患は、細胞内シグナル伝達系またはある種の蛋白質のシ
グナル伝達（signal transduction）機構における欠陥
によって起こる。欠陥は、固有の活性またはシグナル伝
達カスケードにおける１種または２種以上のシグナル伝
達蛋白質の細胞の濃度の変化を包含する。細胞は、それ
自体の受容体に結合する増殖因子を産生し、結果として
連続的に増殖を刺激する自己分泌ループを生ずることが
できる。細胞内シグナル伝達蛋白質の突然変異また過剰
発現は、細胞内における偽マイトジェンシグナルを導き
うる。もっとも普通の突然変異の若干は、ＧＴＰに結合
したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活化
されるＧ−蛋白質であるＲａｓとして知られている蛋白
質をコード化する遺伝子において起こる。上述した増殖
因子受容体および多くの他のマイトジェン受容体は、活
性化されたときに、ＧＤＰ−結合した状態からＧＴＰ−
結合した状態に変換されるＲａｓをもたらす。このシグ
ナルは、大部分細胞型における増殖に対して絶対の必要
条件である。このシグナル伝達系における、特にＲａｓ
−ＧＴＰ複合体の失活における欠陥は、癌において共通
であり、Ｒａｓが慢性的に活性である下流へのシグナル
伝達カスケードをもたらす。
【０００３】活性化されたＲａｓは、次いでセリン／ト
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ1およびＥＲＫ2)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ218およびＳ222に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ185およびトレオニン
基、Ｔ183の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
分裂誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼの
燐酸化に対して非常に特異的であるということである。
事実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基
質は現在まで証明されておらず、そしてＭＥＫは、ＭＡ
Ｐキナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しない
かまたはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しな
い。ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強
力に関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸
化は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。
レオニンキナーゼのカスケードの活性化をもたらす。そ
れ自体の活性化に対して活性なＲａｓ−ＧＴＰを必要と
することが知られているキナーゼの群の一つは、Ｒａｆ
ファミリーである。これらは、次いでＭＥＫ（例えばＭ
ＥＫ1およびＭＥＫ2）を活性化し、それからＭＡＰキナ
ーゼ、ＥＲＫ(ＥＲＫ1およびＥＲＫ2)を活性化する。マ
イトジェンによるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖に対
して必須であると思われ；このキナーゼの構成活性化は
細胞のトランスフォーメーションを誘発するのに十分で
ある。例えば優性の負のＲａｆ−１蛋白質の使用による
下流Ｒａｓシグナル伝達の遮断は、細胞表面受容体から
誘発されるかまたは発癌性のＲａｓ突然変異体から誘発
される有糸分裂誘発を完全に阻害することができる。Ｒ
ａｓはそれ自体蛋白質キナーゼではないが、それは多分
燐酸化機構によってＲａｆおよび他のキナーゼの活性化
に関与する。一度活性化されると、Ｒａｆおよび他のキ
ナーゼは、ＭＥＫ−１の場合における２個の非常に隣接
したセリン基Ｓ218およびＳ222に対してＭＥＫを燐酸化
する。これは、キナーゼとしてのＭＥＫの活性化に対し
て必要条件である。ＭＥＫは、次いで単一のアミノ酸に
よって分離されたチロシン、Ｙ185およびトレオニン
基、Ｔ183の両方に対してＭＡＰキナーゼを燐酸化す
る。この二重の燐酸化は、ＭＡＰキナーゼを少なくとも
１００倍活性化する。それから、活性化されたＭＡＰキ
ナーゼは、いくつかの転写因子および他のキナーゼを包
含する多数の蛋白質の燐酸化を触媒することができる。
これらのＭＡＰキナーゼ燐酸化の多くは、キナーゼ、転
写因子または他の細胞蛋白質のような標的蛋白質を有糸
分裂誘発的に活性化する。Ｒａｆ−１およびＭＥＫＫの
ほかに、他のキナーゼがＭＥＫを活性化し、ＭＥＫそれ
自体がシグナルインテグレーティングキナーゼであると
思われる。現在の理解は、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼの
燐酸化に対して非常に特異的であるということである。
事実、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲＫ以外のＭＥＫに対する基
質は現在まで証明されておらず、そしてＭＥＫは、ＭＡ
Ｐキナーゼ燐酸化配列に基づくペプチドを燐酸化しない
かまたはさらに、変性したＭＡＰキナーゼを燐酸化しな
い。ＭＥＫはまた、燐酸化する前のＭＡＰキナーゼと強
力に関係しており、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼの燐酸
化は、２種の蛋白質間の先の強力な相互作用を必要とす
る。ＭＥＫのこの必要条件および異常な特異性は、おそ
らくＡＴＰ結合部位の普通の遮断によるよりもむしろア
ロステリック機構により操作されるＭＥＫの選択的阻害
剤を見出すことができるということは、他の蛋白質キナ
ーゼに対する作用の機構において十分な相違を有してい
ることを示唆している。
【０００４】
【発明の概要】本発明は、式(１)
【化２】 の化合物を特徴とする。
【０００５】上記式において、Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2ＯＲ
1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲB、
またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、Ｈ、Ｃ
1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ
3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ3-4アル
キニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ 3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環
式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルケニ
ルまたは(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルキニルである。
1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、Ｏ(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲB、
またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲBである。Ｒ1は、Ｈ、Ｃ
1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ
3-8シクロアルキル、フェニル、(フェニル)Ｃ1-4アルキ
ル、(フェニル)Ｃ3-4アルケニル、(フェニル)Ｃ3-4アル
キニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ 3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環
式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルケニ
ルまたは(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ3-4アルキニルである。
【０００６】Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、独立して、
Ｈ、フェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ
3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは(Ｃ3-8シク
ロアルキル)Ｃ1-4アルキルである。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＮ
Ｏ2である。
Ｈ、フェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ
3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは(Ｃ3-8シク
ロアルキル)Ｃ1-4アルキルである。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6
のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＮ
Ｏ2である。
【０００７】ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8アルケ
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニ
ル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シク
ロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)
Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環式
基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ1-4アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ
3-6シクロアルキルまたは〔(アミノスルホニル)Ｃ3 -6シ
クロアルキル〕Ｃ1-4アルキルである。
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニ
ル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シク
ロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)
Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、(Ｃ3-8複素環式
基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェニル、
〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ1-4アルキル、(ア
ミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(アミノスルホニル)Ｃ
3-6シクロアルキルまたは〔(アミノスルホニル)Ｃ3 -6シ
クロアルキル〕Ｃ1-4アルキルである。
【０００８】ＲBは、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケ
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフ
ェニルである。Ｊは、ＳＲC、ＯＲC、ＳＯ2ＲC、ＳＯＲ
C、ＳＯ2ＮＲDＲE、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8ア
ルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ
5-8シクロアルケニル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケ
ニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8
複素環式基（例えば、１,２,５−チアジアゾール−３−
イル）、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、−Ｍ′Ｅ′
Ｇ′、（複素環式基）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′または（シク
ロアルキル）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′である。
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフ
ェニルである。Ｊは、ＳＲC、ＯＲC、ＳＯ2ＲC、ＳＯＲ
C、ＳＯ2ＮＲDＲE、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8ア
ルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ
5-8シクロアルケニル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケ
ニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8
複素環式基（例えば、１,２,５−チアジアゾール−３−
イル）、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、−Ｍ′Ｅ′
Ｇ′、（複素環式基）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′または（シク
ロアルキル）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′である。
【０００９】Ｍ′は、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲE、(ＣＯ)
ＮＲE、ＮＲE(ＣＯ)、ＳＯ2ＮＲE、ＮＲEＳＯ2またはＣ
Ｈ2である。Ｅ′は、存在しない（換言すれば、１個の
共有結合）、(ＣＨ2)1-4または(ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)p〔式
中、１≦（独立してｍおよびｐのそれぞれ）≦３および
２≦(ｍ＋ｐ)≦４〕である。Ｇ′は、ＯＲ3、ＳＯＲC、
ＳＯ2ＲCまたはＮＲFＲG（但し、ｐ＝１である場合は、
Ｇ′はＨである）である。
ＮＲE、ＮＲE(ＣＯ)、ＳＯ2ＮＲE、ＮＲEＳＯ2またはＣ
Ｈ2である。Ｅ′は、存在しない（換言すれば、１個の
共有結合）、(ＣＨ2)1-4または(ＣＨ2)mＯ(ＣＨ2)p〔式
中、１≦（独立してｍおよびｐのそれぞれ）≦３および
２≦(ｍ＋ｐ)≦４〕である。Ｇ′は、ＯＲ3、ＳＯＲC、
ＳＯ2ＲCまたはＮＲFＲG（但し、ｐ＝１である場合は、
Ｇ′はＨである）である。
【００１０】ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGのそれぞれ
は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-4アルケニル、
Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6複素環
式基およびフェニルから選択されたものであり；ＮＲF
ＲGおよびＮＲDＲEは、また、独立してモルホリニル、
ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリ
ジニルから選択されることができ；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4
アルキル、ハロゲン、ＮＯ2またはＳＯ2ＮＲHＲIであ
る。Ｒ11は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＯ2である。
は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-4アルケニル、
Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6複素環
式基およびフェニルから選択されたものであり；ＮＲF
ＲGおよびＮＲDＲEは、また、独立してモルホリニル、
ピラジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはピペリ
ジニルから選択されることができ；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4
アルキル、ハロゲン、ＮＯ2またはＳＯ2ＮＲHＲIであ
る。Ｒ11は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＯ2である。
【００１１】上述したそれぞれの炭化水素基または複素
環式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ
2-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、（ア
ミノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択された１〜３個
の置換分によって置換されていてもよく；そしてそれぞ
れの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立して
ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび
ＮＯ2から選択された１〜３個の置換分によって置換さ
れていてもよい。本発明は、また、式(I)の化合物の医
薬的に許容し得る塩またはＣ1-8エステルを包含する。
本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）
医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する
ものである。
環式基は、場合よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ
2-4アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、アミノ、（ア
ミノ）スルホニルおよびＮＯ2から選択された１〜３個
の置換分によって置換されていてもよく；そしてそれぞ
れの置換分アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ルキニルまたはフェニルは、場合によっては、独立して
ハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロキシ、アミノおよび
ＮＯ2から選択された１〜３個の置換分によって置換さ
れていてもよい。本発明は、また、式(I)の化合物の医
薬的に許容し得る塩またはＣ1-8エステルを包含する。
本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）
医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する
ものである。
【００１２】さらに、本発明は、増殖性疾患、例えば
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺(non-small cell lung）癌、膵
臓癌、前立腺癌および肺癌を包含する。本発明の他の態
様は、異種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖
尿病性網膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば、急性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不
全、敗血症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の
症状を治療または軽減する方法を包含する。本発明の化
合物は、また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス(ＨＢＶ)、
ヒトの乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、レオウイルス、サイト
メガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン−バーウイ
ルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。
癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患およびアテローム性動
脈硬化症を治療する方法に関するものである。本発明の
他の態様は、固形または造血性のＭＥＫ−関連（ラス−
関連を包含する）癌を治療する方法を包含する。癌の例
は、結腸直腸癌、頸癌、乳癌、卵巣癌、脳癌、急性白血
病、胃癌、非−小細胞肺(non-small cell lung）癌、膵
臓癌、前立腺癌および肺癌を包含する。本発明の他の態
様は、異種移植片（器官または骨髄移植）拒絶、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病（糖
尿病性網膜症を包含する）、肝腫、心臓肥大、発作（例
えば、急性ホーカル虚血性発作および全脳虚血）、心不
全、敗血症性ショック、喘息およびアルツハイマー病の
症状を治療または軽減する方法を包含する。本発明の化
合物は、また、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス(ＨＢＶ)、
ヒトの乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)、レオウイルス、サイト
メガロウイルス(ＣＭＶ)およびエプスタイン−バーウイ
ルス(ＥＢＶ)のようなウイルス感染を治療する抗ウイル
ス剤として有用である。これらの方法は、開示した化合
物またはその医薬組成物の医薬的に有効な量を、このよ
うな治療を必要とするかまたはこのような疾患または状
態にかかった患者に投与する工程を包含する。
【００１３】また、本発明は、方法がさらに放射線療法
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸分裂阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法を特徴とする。本発明の他の態様は、以下の
説明および実施例、および特許請求の範囲に示される通
りである。
または化学療法、例えばタキサンまたはビンカアルカロ
イドのような有糸分裂阻害剤を使用することを包含する
癌の治療方法のような組み合わせ治療方法に関するもの
である。化学療法または放射線療法は、患者の要求によ
って、開示した化合物の投与前、投与時または投与後に
行うことができる。本発明は、また、本明細書に開示し
た合成方法を特徴とする。本発明の他の態様は、以下の
説明および実施例、および特許請求の範囲に示される通
りである。
【００１４】
【発明の詳述】本発明は、ジアリールアミン化合物、そ
の医薬組成物、およびこのような化合物および組成物を
使用する方法に関するものである。本発明の一態様によ
れば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害アッ
セイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第６欄３６行
〜第７欄４行に記載されているインビトロＭＥＫ／ＭＡ
Ｐアッセイおよび同特許の第７欄４〜２７行に記載され
ているインビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの
特許の全体の開示を参照として本明細書に組み入れる
（また、実施例１３以下参照）。全細胞アッセイは、実
施例１６において記載する通りである。
の医薬組成物、およびこのような化合物および組成物を
使用する方法に関するものである。本発明の一態様によ
れば、化合物は、ＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害アッ
セイは、米国特許第５,５２５,６２５号の第６欄３６行
〜第７欄４行に記載されているインビトロＭＥＫ／ＭＡ
Ｐアッセイおよび同特許の第７欄４〜２７行に記載され
ているインビトロＭＥＫアッセイを包含する。これらの
特許の全体の開示を参照として本明細書に組み入れる
（また、実施例１３以下参照）。全細胞アッセイは、実
施例１６において記載する通りである。
【００１５】Ａ．用語 ある種の用語は、本明細書を通じて以下の通り定義され
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルま
たは炭化水素基構造）を包含する。アルキル基は、直鎖
状および分枝鎖状の構造を包含するものであることは明
らかである。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメ
チルペンチル、ヘプチルおよびオクチルを包含する。シ
クロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチル
を包含する。
る。アルキル基は、遊離原子価を有する脂肪族基（すな
わち、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルま
たは炭化水素基構造）を包含する。アルキル基は、直鎖
状および分枝鎖状の構造を包含するものであることは明
らかである。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、２,３−ジメチルプロピ
ル、ヘキシル、２,３−ジメチルヘキシル、１,１−ジメ
チルペンチル、ヘプチルおよびオクチルを包含する。シ
クロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチル
を包含する。
【００１６】アルキル基は、独立してハロゲン（弗素、
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。
塩素、臭素または沃素）、ヒドロキシ、アミノ、アルコ
キシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアル
キル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオ
キシ、複素環式基および（複素環式基）オキシから選択
された１個、２個、３個またはそれ以上の置換分により
置換されていてもよい。具体的な例は、フルオロメチ
ル、ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシエチル、
（２−または３−フラニル）メチル、シクロプロピルメ
チル、ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチ
ル、（２−または３−フラニル）メチル、（２−チエニ
ル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシ
ル、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−
ピリジニルエチル、ジエチルアミノエチルおよびシクロ
ブチルメチルを包含する。
【００１７】アルケニル基は、少なくとも１個の二重結
合（２個の隣接ＳＰ2炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ2-4またはＣ2-8、好ましくはＣ3-4またはＣ3-8で
あることができる。
合（２個の隣接ＳＰ2炭素原子）を有する以外は、アル
キル基に類似している。二重結合および置換分（存在す
る場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、
エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスま
たはトランスであることができる。同様に、アルキニル
基は、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素
原子）を有している。不飽和のアルケニルまたはアルキ
ニル基は、それぞれ１個または２個以上の二重結合また
は三重結合またはその混合を有することができる。アル
キル基と同様に、不飽和基は、直鎖状または分枝鎖状で
あることができそしてこれらは、アルキルに対して上述
したようにおよび実施例による開示により記載したよう
に置換されていてもよい。アルケニル、アルキニルおよ
び置換された形態の例は、シス−２−ブテニル、トラン
ス−２−ブテニル、３−ブチニル、３−フェニル−２−
プロピニル、３−（２′−フルオロフェニル）−２−プ
ロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニ
ル、２−ヒドロキシ−２−プロピニル、２−メチル−２
−プロピニル、２−プロペニル、４−ヒドロキシ−３−
ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピ
ニルおよび２−メチル−２−プロペニルを包含する。式
（Ｉ）において、アルケニルおよびアルキニル基は、例
えばＣ2-4またはＣ2-8、好ましくはＣ3-4またはＣ3-8で
あることができる。
【００１８】置換された炭化水素基のより一般的な形態
は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒド
ロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロ
キシアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例え
ばフルオロ−、クロロ−またはブロモ−）、ニトロ−、
アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などまたは
置換分の組み合わせに相当する形態を包含する。それ故
に、式（Ｉ）によれば、置換されたアルキルは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロ
アルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例
えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、
フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキ
ル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オ
キシアルキルを包含する。すなわち、Ｒ1は、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリー
ル、アミノアリール、アルキルアルケニル、（アルキル
アリール）アルキル、（ハロアリール）アルキル、（ヒ
ドロキシアリール）アルキニルなどを包含する。同様
に、ＲAは、ヒドロキシアルキルおよびアミノアリール
を包含しそしてＲBは、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、およびヒドロキシアルキル（複素環式基）アル
キルなどを包含する。
は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒド
ロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロ
キシアリール、および接頭語のアミノ−、ハロ−（例え
ばフルオロ−、クロロ−またはブロモ−）、ニトロ−、
アルキル−、フェニル−、シクロアルキル−などまたは
置換分の組み合わせに相当する形態を包含する。それ故
に、式（Ｉ）によれば、置換されたアルキルは、ヒドロ
キシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロ
アルキル、アルキルアルキル（分枝鎖状のアルキル、例
えばメチルペンチル）、（シクロアルキル）アルキル、
フェニルアルキル、アルコキシ、アルキルアミノアルキ
ル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアルキル、ア
リールオキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキ
ル、（複素環式基）アルキル、および（複素環式基）オ
キシアルキルを包含する。すなわち、Ｒ1は、ヒドロキ
シアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキ
ニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリー
ル、アミノアリール、アルキルアルケニル、（アルキル
アリール）アルキル、（ハロアリール）アルキル、（ヒ
ドロキシアリール）アルキニルなどを包含する。同様
に、ＲAは、ヒドロキシアルキルおよびアミノアリール
を包含しそしてＲBは、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、およびヒドロキシアルキル（複素環式基）アル
キルなどを包含する。
【００１９】ヘテロアリールに限定されるものではない
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、１,２,５−チアジアゾリルおよびこれらの非芳香族
の同等基を包含する。複素環式基の他の例は、ピペリジ
ル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒ
ドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリ
ル、チアジアゾリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル
およびオクタヒドロベンゾフラニルを包含する。
が含まれる複素環式基は、フリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピロリル、イ
ミダゾリル、１,３,４−トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ル、１,２,５−チアジアゾリルおよびこれらの非芳香族
の同等基を包含する。複素環式基の他の例は、ピペリジ
ル、キノリル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒ
ドロピロリル、ピロリジニル、オクタヒドロインドリ
ル、チアジアゾリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル
およびオクタヒドロベンゾフラニルを包含する。
【００２０】Ｂ．化合物 本発明の一態様は、発明の概要の項において式(１)で示
された開示化合物を特徴とする。本発明の実施態様は、
(ａ)ＲCがＣ1-2アルキルであり；(ｂ)ＷがＯＨであるか
またはＷがＮＨＯＲ1であり；(ｃ)Ｒ10がメチルまたは
塩素であり；(ｄ)Ｒ11が弗素であり；(ｅ)Ｒ11がＨであ
り；(ｆ)Ｊがトリハロメチルまたはメチルチオであり；
(ｇ)ＪがＳＯ2ＣＨ3であり；(ｈ)ＪがＳＯＣＨ3であ
り；(ｉ)Ｊが三重結合がフェニル基に対してアルファお
よびベータの炭素原子の間にあるＣ 3-8アルキニルであ
り；(ｊ)Ｒ1が少なくとも１個のヒドロキシ置換分を有
し；(ｋ)Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、
Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアル
キル、(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-2アルキルまたは(Ｃ
3-5複素環式基)Ｃ1-2アルキルであり；(ｌ)Ｒ1がＨまた
は(Ｃ3-4シクロアルキル)Ｃ1-2アルキルであり；(ｍ)Ｒ
2がＨ、メチル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-5シクロアルキ
ルまたは(Ｃ3-5シクロアルキル)メチルであり；(ｎ)ＲA
がＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、Ｃ3-4アルキニル、フェニル、２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−
プロピル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピル、２−ピロリジン−１−
イル−エチルまたは２−ジエチルアミノ−エチルであり
そしてＲBがＨであるか；またはＲBがメチルでありそし
てＲ Aがフェニルであり；(ｏ)Ｒ4およびＲ6のそれぞれ
がＨでありそしてＲ5がＦであり；(ｐ)Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6のそれぞれがＦであり；(ｑ)Ｒ5がＦであり；(ｒ)Ｒ
5およびＲ6のそれぞれがＦでありそしてＲ6がＢｒであ
り；(ｓ)それぞれのＲ5およびＲ6がＦでありそしてＲ6
がＨであり；(ｔ)Ｊが１,２,５−チアジアゾール−３−
イルであり；またはこれらの組み合わせである化合物を
包含する。
された開示化合物を特徴とする。本発明の実施態様は、
(ａ)ＲCがＣ1-2アルキルであり；(ｂ)ＷがＯＨであるか
またはＷがＮＨＯＲ1であり；(ｃ)Ｒ10がメチルまたは
塩素であり；(ｄ)Ｒ11が弗素であり；(ｅ)Ｒ11がＨであ
り；(ｆ)Ｊがトリハロメチルまたはメチルチオであり；
(ｇ)ＪがＳＯ2ＣＨ3であり；(ｈ)ＪがＳＯＣＨ3であ
り；(ｉ)Ｊが三重結合がフェニル基に対してアルファお
よびベータの炭素原子の間にあるＣ 3-8アルキニルであ
り；(ｊ)Ｒ1が少なくとも１個のヒドロキシ置換分を有
し；(ｋ)Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチル、アリル、
Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ3-6シクロアル
キル、(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-2アルキルまたは(Ｃ
3-5複素環式基)Ｃ1-2アルキルであり；(ｌ)Ｒ1がＨまた
は(Ｃ3-4シクロアルキル)Ｃ1-2アルキルであり；(ｍ)Ｒ
2がＨ、メチル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-5シクロアルキ
ルまたは(Ｃ3-5シクロアルキル)メチルであり；(ｎ)ＲA
がＨ、メチル、エチル、イソブチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、Ｃ3-4アルキニル、フェニル、２−ピ
ペリジン−１−イル−エチル、２,３−ジヒドロキシ−
プロピル、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペ
ラジン−１−イル〕−プロピル、２−ピロリジン−１−
イル−エチルまたは２−ジエチルアミノ−エチルであり
そしてＲBがＨであるか；またはＲBがメチルでありそし
てＲ Aがフェニルであり；(ｏ)Ｒ4およびＲ6のそれぞれ
がＨでありそしてＲ5がＦであり；(ｐ)Ｒ4、Ｒ5および
Ｒ6のそれぞれがＦであり；(ｑ)Ｒ5がＦであり；(ｒ)Ｒ
5およびＲ6のそれぞれがＦでありそしてＲ6がＢｒであ
り；(ｓ)それぞれのＲ5およびＲ6がＦでありそしてＲ6
がＨであり；(ｔ)Ｊが１,２,５−チアジアゾール−３−
イルであり；またはこれらの組み合わせである化合物を
包含する。
【００２１】好ましくは、例えば、Ｒ1、Ｒ2、ＲA、
ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGの１個がアルケニル
またはアルキニルである場合は、その二重または三重結
合は、それぞれ、結合の点に隣接していない。例えば、
ＷがＮＲ2ＯＲ1である場合、Ｒ 2は好ましくはプロプ−
２−イニルまたはブト−２または３−エニルでありそし
てやや好ましくはプロプ−１−イニルまたはブト−１−
エニルである。
ＲB、ＲC、ＲD、ＲE、ＲFおよびＲGの１個がアルケニル
またはアルキニルである場合は、その二重または三重結
合は、それぞれ、結合の点に隣接していない。例えば、
ＷがＮＲ2ＯＲ1である場合、Ｒ 2は好ましくはプロプ−
２−イニルまたはブト−２または３−エニルでありそし
てやや好ましくはプロプ−１−イニルまたはブト−１−
エニルである。
【００２２】式(１)の化合物の例は、４−フルオロ−２
−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルア
ミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−
２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−
メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
安息香酸；２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,５
−トリフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオ
ロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸；２−（２−メチル−４−メチ
ルスルファニル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息
香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスル
フィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,
４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフ
ルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−
フェニルアミノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−（４
−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタ
ンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸；および２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；およびそれ
ぞれの相当するヒドロキサム酸またはシクロプロピルヒ
ドロキサム酸を包含する。
−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルア
ミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−
２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−
メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
安息香酸；２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル
−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,５
−トリフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオ
ロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸；２−（２−メチル−４−メチ
ルスルファニル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息
香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスル
フィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,
４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メ
チル−フェニルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフ
ルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−
フェニルアミノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−（４
−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタ
ンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸；および２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−
フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；およびそれ
ぞれの相当するヒドロキサム酸またはシクロプロピルヒ
ドロキサム酸を包含する。
【００２３】Ｃ．合成 開示した化合物は、次の５つのスキームまたはその変形
方法によって合成することができる。略号ＰｙＢＯＰ
は、〔（ベンゾトリアゾリルオキシ）−トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェト〕である。これ
らの合成方法は、さらに、以下の実施例１〜１２におい
て説明する。
方法によって合成することができる。略号ＰｙＢＯＰ
は、〔（ベンゾトリアゾリルオキシ）−トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェト〕である。これ
らの合成方法は、さらに、以下の実施例１〜１２におい
て説明する。
【００２４】
【化３】
【００２５】
【化４】
【００２６】
【化５】
【００２７】
【化６】
【００２８】
【化７】
【００２９】Ｄ．使用 開示した組成物は、発明の概要の項において記載したよ
うな疾患または状態ならびにＭＥＫカスケードによって
調節される疾患または状態に対する予防的および治療的
処理に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵巣、
肺、膵臓、脳、前立腺および結腸腫瘍のような種々な腫
瘍を包含する。
うな疾患または状態ならびにＭＥＫカスケードによって
調節される疾患または状態に対する予防的および治療的
処理に有用である。疾患の例は、発作、心不全、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、器官移植拒絶および卵巣、
肺、膵臓、脳、前立腺および結腸腫瘍のような種々な腫
瘍を包含する。
【００３０】
【表１】
【００３１】１．使用量 当業者は、年令、体重、総体的健康状態、治療を必要と
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。
する疼痛の型および他の投薬の存在のような因子を考慮
して、既知の方法によって、患者に対する適当な使用量
を決定することができる。一般に、有効な量は、１日に
つき体重１kg当たり０.１〜１０００mg、好適には体重
１kg当たり１〜３００mgの間にありそして１日当たりの
使用量は、普通の体重の成人患者に対して１０〜５００
０mgの間にある。１００mg、２００mg、３００mgまたは
４００mgの商業的に入手できるカプセル剤または他の処
方物（例えば、液体およびフィルム−被覆した錠剤）
を、開示した方法によって投与することができる。
【００３２】２．処方物 投与単位形態は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。
剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、およ
び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填し
た非経口用溶液を包含する。投与単位形態は、また、皮
下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の
投与方法に適応させることもできる。投与方法は、経口
的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下
的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的
（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および
吸入（口腔内または鼻スプレー）を包含する。
【００３３】非経口的処方物は、医薬的に許容し得る水
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。
性またはそ非水性溶液、分散液、懸濁液、乳濁液および
これらを製造するための滅菌粉末を包含する。担体の例
は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール)、植物油および注射でき
る有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。
流動性は、レシチン、界面活性剤のようなコーティング
の使用によってまたは適当な粒子の大きさを維持するこ
とによって維持することができる。固体の投与形態に対
する担体は、（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合
剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液遅延剤、
（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、
（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴射剤を包含する。組成物
は、また、補助剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤およ
び分散剤；抗菌剤、例えばパラベン、クロロブタノー
ル、フェノールおよびソルビン酸；等張剤、例えば糖ま
たは塩化ナトリウム；吸収−延長剤、例えばモノステア
リン酸アルミニウムおよびゼラチン；および吸収−増強
剤を含有することもできる。
【００３４】３．関連した化合物 本発明は、開示した化合物および開示した化合物の密接
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。
に関連した医薬的に許容し得る形態、例えばその塩、エ
ステル、アミド、水和または溶媒和形態；マスクされた
または保護された形態；およびラセミ混合物またはエナ
ンチオマー的にまたは光学的に純粋な形態を提供する。
【００３５】医薬的に許容し得る塩、エステルおよびア
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。
ミドは、合理的な利点／リスク比内にあり、薬理学的に
有効でありそして不当な毒性、刺激またはアレルギー応
答なしに患者の組織と接触させるのに適当であるカルボ
キシレート塩(例えば、Ｃ1-8アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、ヘフロアリール、非芳香族複素環式）、
アミノ酸付加塩、エステルおよびアミドを包含する。代
表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸
塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、
硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネ
ート、ラクチオビオネートおよびラウリルスルホン酸塩
を包含する。これらは、アルカリ金属およびアルカリ土
類金属陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシ
ウムおよびマグネシウム、ならびに非毒性のアンモニウ
ム、第４級アンモニウム、およびアミン陽イオン、例え
ばテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチ
ルアミンおよびエチルアミンを包含することができる。
例えば、参照として本明細書に組み入れるS.M. Berge
等、“Pharmaceutical Salts"，J. Pharm. Sci., 197
7，66：1-19参照。本発明の代表的な医薬的に許容し得
るアミドは、アンモニア、第１級Ｃ1-6アルキルアミン
および第２級ジ（Ｃ1-6アルキル）アミンから誘導され
たものである。第２級アミンは、少なくとも１個の窒素
原子および場合によっては１〜２個の追加的なヘテロ原
子を含有する５−または６−員の複素環式またはヘテロ
芳香族環部分を包含する。好ましいアミドは、アンモニ
ア、Ｃ1-3アルキル第１級アミンおよびジ（Ｃ1-2アルキ
ル）アミンから誘導される。本発明の代表的な医薬的に
許容し得るエステルは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ5-7シクロア
ルキル、フェニルおよびフェニル（Ｃ1-6）アルキルエ
ステルを包含する。好ましいエステルは、メチルエステ
ルを包含する。
【００３６】本発明は、また、保護基によってマスクさ
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。
れた１個または２個以上の官能基（例えばヒドロキシ
ル、アミノまたはカルボキシル）を有する開示された化
合物を包含する。これらのマスクされたまたは保護され
た化合物の若干は、医薬的に許容することができそして
他の化合物は、中間体として有用である。本明細書にお
いて開示された合成中間体および方法およびそれらのわ
ずかの改変もまた本発明の範囲内にある。
【００３７】ヒドロキシル保護基 ヒドロキシル保護基は、エーテル、エステルおよび１,
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。
２−および１,３−ジオールに対する保護を包含する。
エーテル保護基は、メチル、置換されたメチルエーテ
ル、置換されたエチルエーテル、置換されたベンジルエ
ーテル、シリルエーテルおよび他の官能基へのシリルエ
ーテルの変換を包含する。
【００３８】置換されたメチルエーテル 置換されたメチルエーテルは、メトキシメチル、メチル
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。
チオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチ
ルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ
−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェ
ノキシ）メチル、グアイアコールメチル、ｔ−ブトキシ
メチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチ
ル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロ
ロエトキシメチル、ビス（２−クロロ−エトキシ）メチ
ル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラ
ヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロ−ピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシ
テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロ
チオピラニルＳ,Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ
−４−メチル）フェニル〕−４−メトキシピペリジン−
４−イル、１,４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、および２,３,
３ａ,４,５,６,７,７ａ−オクタヒドロ−７,８,８−ト
リメチル−４,７−エタノベンゾフラン−２−イルを包
含する。
【００３９】置換されたエチルエーテル 置換されたエチルエーテルは、１−エトキシエチル、１
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。
−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メ
トキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチ
ル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチ
ル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニ
ル、２,４−ジニトロフェニル、およびベンジルを包含
する。
【００４０】置換されたベンジルエーテル 置換されたベンジルエーテルは、ｐ−メトキシベンジ
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。
ル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２,６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニル
ベンジル、２−および４−ピコリル、３−メチル−２−
ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ,ｐ′−
ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリ
フェニルメチル、α−ナフチルジフェニル−メチル、ｐ
−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキ
シフェニル）フェニルメチル、トリ−（ｐ−メトキシフ
ェニル）メチル、４−（４′−ブロモフェナシルオキ
シ）フェニルジフェニルメチル、４,４′,４″−トリス
（４,５−ジクロロフタルイミド−フェニル）メチル、
４,４′,４″−トリス（レブリノイルオキシ−フェニ
ル）メチル、４,４′,４″トリス（ベンゾイルオキシ−
フェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチ
ル）−ビス（４′,４″−ジメトキシフェニル）−メチ
ル、１,１−ビス（４−メトキシフェニル）−１′−ピ
レニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）
キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）ア
ントリル、１,３−ベンゾジチオラン−２−イル、およ
びベンズイソチアゾリルＳ,Ｓ−ジオキシドを包含す
る。
【００４１】シリルエーテル シリルエーテルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。
ル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシ
リル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリル
シリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリ
ル、およびｔ−ブチルメトキシ−フェニルシリルを包含
する。
【００４２】エステル エステル保護基は、エステル、カーボネート、補助開裂
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。
（assisted cleavage)、種々雑多なエステルおよびスル
ホン酸エステルを包含する。エステル 保護エステルの例は、ホルメート、ベンゾイルホルメー
ト、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテー
ト、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、
メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテー
ト、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセ
テート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプ
ロピオネート、４−オキソペンタノエート(レブリネー
ト）、４,４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピ
バロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メ
トキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベン
ゾエート、および２,４,６−トリメチルベンゾエート
（メシトエート）を包含する。
【００４３】カーボネート カーボネートは、メチル、９−フルオレニルメチル、エ
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。
チル、２,２,２−トリクロロエチル、２−（トリメチル
シリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、
２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、
ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチ
オカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、および
メチルジチオカーボネートを包含する。
【００４４】補助開裂 補助開裂保護基の例は、２−ヨードベンゾエート、４−
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。
アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホル
ミルベンゼン−スルホネート、２−（メチルチオメトキ
シ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシメ
チル）ベンゾエート、および２−（メチルチオメトキシ
メチル）ベンゾエートを包含する。
【００４５】種々雑多なエステル 上述したクラスに加えて、種々雑多なエステルは、２,
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。
６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２,
６−ジクロロ−４−（１,１,３,３−テトラメチルブチ
ル）フェノキシアセテート、２,４−ビス（１,１−ジメ
チルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニ
ルアセテート、イソブチレート、モノサクシノエート、
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエー
ト）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−
Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、
アルキルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル−ホスホロジ
アミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジ
メチルホスフィノチオイル、および２,４−ジニトロフ
ェニルスルフェネートを包含する。スルホネート 保護サルフェートは、サルフェート、メタンスルホネー
ト（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレ
ートを包含する。
【００４６】１,２−および１,３−ジオールに対する保
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。
護 １,２−および１,３−ジオール基に対する保護は、環状
アセタールおよびケタール、環状オルトエステルおよび
シリル誘導体を包含する。環状アセタールおよびケタール 環状アセタールおよびケタールは、メチレン、エチリデ
ン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２,２,２−
トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデ
ン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シク
ロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリ
デン、２,４−ジメトキシベンジリデン、３,４−ジメト
キシベンジリデン、および２−ニトロベンジリデンを包
含する。
【００４７】環状オルトエステル 環状オルトエステルは、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。
チレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデ
ン、１−エトキシエチリデン、１,２−ジメトキシエチ
リデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアミノ）ベンジリデン誘導体、および２−オキサシ
クロペンチリデンを包含する。
【００４８】カルボキシル基に対する保護 エステル エステル保護基は、エステル、置換されたメチルエステ
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。
ル、２−置換されたエチルエステル、置換されたベンジ
ルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、
種々雑多な誘導体、およびスタニルエステルを包含す
る。
【００４９】置換されたメチルエステル 置換されたメチルエステルは、９−フルオレニルメチ
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、
カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチル
を包含する。
ル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロ
ピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメ
チル、２−(トリメチルシリル)エトキシ−メチル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル、ｐ−ブロモフェナシ
ル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナシル、
カルボキサミドメチル、およびＮ−フタルイミドメチル
を包含する。
【００５０】２−置換されたエチルエステル ２−置換されたエチルエステルは、２,２,２−トリクロ
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。
ロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−
（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、
１,３−ジチアニル−２−メチル、２（ｐ−ニトロフェ
ニルスルフェニル）−エチル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エチル、２−(２′−ピリジル)エチル、２−
（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フ
ェニルエチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、アリル、３−ブテン−１−イル、４−（トリメ
チルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α
−メチルシンナミル、フェニル、ｐ−（ｍ−メチルメル
カプト）−フェニル、およびベンジルを包含する。
【００５１】置換されたベンジルエステル 置換されたベンジルエステルは、トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。
ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メチ
ル、９−アントリルメチル、２−（９,１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾ−スベリル、１−
ピレニルメチル,２−(トリフルオロメチル)−６−クロ
ミルメチル、２,４,６−トリメチル−ベンジル、ｐ−ブ
ロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２,６−ジメトキシベンジ
ル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル、４−スルホ
ベンジル、ピペロニル、および４−Ｐ−ベンジルを包含
する。シリルエステル シリルエステルは、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｉ−プロピルジメチル
シリル、フェニルジメチルシリル、およびジ−ｔ−ブチ
ルメチルシリルを包含する。
【００５２】種々雑多な誘導体 種々雑多な誘導体は、オキサゾール、２−アルキル−
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
１,３−オキサゾリン、４−アルキル−５−オキソ−１,
３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オキソ−１,
３−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基、およ
びペンタアミノコバルト（III）複合体を包含する。スタニルエステル スタニルエステルの例は、トリエチルスタニルおよびト
リ−ｎ−ブチルスタニルを包含する。
【００５３】アミドおよびヒドラジド アミドは、Ｎ,Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。
ニル、５,６−ジヒドロフェナントリジニル、ｏ−ニト
ロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ−８−ニト
ロ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、およびｐ−
Ｐ−ベンゼンスルホンアミドを包含する。ヒドラジド
は、Ｎ−フェニル、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルおよび他
のジアルキルヒドラジドを包含する。
【００５４】アミノ基に対する保護 カルバメート カルバメートは、カルバメート、置換されたエチル、補
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
助開裂、光分解開裂、尿素型誘導体、および種々雑多な
カルバメートを包含する。カルバメート カルバメートは、メチルおよびエチル、９−フルオレニ
ルメチル、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９
−（２,７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２,７−ジ
−ｔ−ブチル−〔９−（１０,１０−ジオキソ−１０,１
０,１０,１０−テトラヒドロ−チオキサンチル）メチ
ル、および４−メトキシフェナシルを包含する。
【００５５】置換されたエチル 置換されたエチル保護基は、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。
ル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチ
ル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、
１,１−ジメチル−２−ハロエチル、１,１−ジメチル−
２,２−ジブロモエチル、１,１−ジメチル−２,２,２−
トリクロロエチル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エチル、１−（３,５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）
−１−メチルエチル、２−（２′−および４′−ピリジ
ル）エチル、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキ
サミド）−エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビ
ニル、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、
４−ニトロシンナミル、キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル，ｐ
−クロロベンジル、２,４−ジクロロベンジル、４−メ
チルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、お
よびジフェニルメチルを包含する。
【００５６】補助開裂 補助開裂による保護は、２−メチルチオエチル、２−メ
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。
チルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）エチル、〔２−（１,３−ジチアニル)〕メチル、４
−メチルチオフェニル、２,４−ジメチル−チオフェニ
ル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニ
オイソプロピル、１,１−ジメチル−２−シアノエチ
ル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−(ジ
ヒドロキシボリル)ベンジル、５−ベンズイソキサゾリ
ル−メチル、および２−（トリフルオロメチル）−６−
クロモニルメチルを包含する。
【００５７】光分解開裂 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３,５−ジメト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３,４−ジメトキ
シ−６−ニトロベンジル、およびフェニル（ｏ−ニトロ
フェニル）メチルのような基を使用する。尿素型誘導体 尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(１０)−カル
ボニル誘導体、Ｎ′−ｐ−トルエンスルホニルアミノカ
ルボニル、およびＮ′−フェニルアミノチオカルボニル
を包含する。
【００５８】種々雑多なカルバメート 上述したほかに、種々雑多なカルバメートは、ｔ−アミ
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。
ル、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、
シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシ−ベンジル、
ジイソプロピルメチル、２,２−ジメトキシ−カルボニ
ルビニル、ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジメチル−カルボキサミド）
−ベンジル、１,１−ジメチル−３（Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド）プロピル、１,１−ジメチル−プロピニ
ル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、
２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニ
コチニル、ｐ（ｐ′−メトキシフェニル−アゾ）ベンジ
ル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシ
ル、１−メチル−１−シクロプロピル−メチル、１−メ
チル−（３,５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メ
チル−１（ｐ−ヘニルアゾフェニル）−エチル、１−メ
チル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピ
リジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベン
ジル、２,４,６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（ト
リメチルアンモニウム）ベンジル、および２,４,６−ト
リメチルベンジルを包含する。
【００５９】アミド アミド アミドは、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロア
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。
セチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロア
セチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロ
ピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジル−カル
ボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、
Ｎ−ベンゾイル、およびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルを
包含する。
【００６０】補助開裂 補助開裂基は、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。
ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、
（Ｎ′−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
チル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニ
ル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ
−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオ
ニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノ
キシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３
−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナ
モイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベ
ンゾイル、および４,５−ジフェニル−３−オキサゾリ
ン−２−オンを包含する。
【００６１】環状イミド誘導体 環状イミド誘導体は、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアサ
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。
クシノイル、Ｎ−２,３−ジフェニル−マレオイル、Ｎ
−２,５−ジメチルピロリル、Ｎ−１,１,４,４−テトラ
メチル−ジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換
された１,３−ジメチル−１,３,５−トリアザシクロヘ
キサン−２−オン、５−置換された１,３−ジベンジル
−１,３,５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、およ
び１−置換された３,５−ジニトロ−４−ピリドニルを
包含する。
【００６２】特別な−ＮＨ保護基 −ＮＨに対する保護基は、Ｎ−アルキルおよびＮ−アリ
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。
ールアミン、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ
−ヘテロ原子誘導体（例えばＮ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−
Ｐ、Ｎ−Ｓｉ、およびＮ−Ｓ）、Ｎ−スルフェニル、お
よびＮ−スルホニルを包含する。
【００６３】Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミンは、Ｎ−メチ
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。
ル、Ｎ−アリル、−〔２−（トリメチルシリル）エトキ
シル〕−メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−
（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピ
ロリン−３−イル）、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベン
ジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５
−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−
(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、Ｎ−９−フ
ェニルフルオレニル、Ｎ−２,７−ジクロロ−９−フル
オレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、およびＮ
−２−ピコリルアミンＮ′−オキシドを包含する。
【００６４】イミン誘導体 イミン誘導体は、Ｎ−１,１−ジメチルチオメチレン、
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ
−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔(２−ピリジル)メシチ
ル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ′,Ｎ′−ジメチルアミノメチ
レン）、Ｎ,Ｎ′−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジリデン、Ｎ−サリシリデン、Ｎ−５−クロロサリ
シリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニ
ル）フェニル−メチレン、およびＮ−シクロヘキシリデ
ンを包含する。エナミン誘導体 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５,５−ジメチル−３−
オキソ−１−シクロヘキセニル）である。
【００６５】Ｎ−ヘテロ原子誘導体 Ｎ−金属誘導体は、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニル
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。
ボリン酸誘導体、Ｎ−〔フェニル（ペンタカルボニルク
ロミウム−または−タングステン）〕カルベニル、およ
びＮ−銅またはＮ−亜鉛キレートを包含する。Ｎ,Ｎ−
誘導体の例は、Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロンおよびＮ−オ
キシドを包含する。Ｎ−Ｐ誘導体の例は、Ｎ−ジフェニ
ルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−
ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリ
ル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、およびＮ−ジフェニル
ホスホリルを包含する。Ｎ−スルフェニル誘導体の例
は、Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−２,４−ジニトロベンゼンスルフ
ェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−
２−ニトロ−４−メトキシ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ
−トリフェニルメチルスルフェニル、およびＮ−３−ニ
トロピリジンスルフェニルを包含する。Ｎ−スルホニル
誘導体は、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼン
スルホニル、Ｎ−２,３,６−トリメチル−４−メトキシ
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２,６−ジメチル−４−メトキシ
−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,３,５,６−テトラメチル−４−メトキ
シベンゼン−スルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンス
ルホニル、Ｎ−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニ
ル、Ｎ−２,６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスル
ホニル、Ｎ−２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−
６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリ
メチル−シリルエタンスルホニル、Ｎ−９−アントラセ
ンスルホニル、Ｎ−４−（４′,８′−ジメトキシナフ
チルメチル）−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスル
ホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、およびＮ
−フェナシルスルホニルを包含する。
【００６６】マスクされているまたは保護されている開
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。
示した化合物は、インビボで代謝またはさもなければ変
換されて、例えば代謝中に短期的に開示した化合物を生
ずるプロドラッグであることができる。この変換は、血
液のような体液または酸の作用または肝臓、胃腸または
他の酵素との接触から生ずる加水分解または酸化である
ことができる。本発明の特徴を、さらに以下の実施例に
よって説明する。
【００６７】Ｅ．実施例 実施例 １ ４−フルオロ−２−（４−メタンスルファニル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸(１) −７８℃のＴＨＦ中の４−（メチルメルカプト）アニリ
ン（３.１６２２ｇ、０.０２モル）の溶液に、ＴＨＦ中
のＬＤＡの溶液（２Ｍ、３０ml、０.０６モル）を加え
そして反応混合物を、−７８℃で３０分撹拌した（スキ
ーム１）。固体の２,４−ジフルオロ−安息香酸（３.１
６２２ｇ、０.０２モル）を加えそして反応混合物を、
室温に加温しながら１６時間撹拌した。反応混合物を、
ＨＣｌガスで飽和したエーテルに注加した。ＨＣｌガス
を、塩の沈澱が止むまで、泡立ち導入した。沈澱した塩
を濾過によって分離しそして捨てた。エーテル層を濃縮
して白色の固体として１を得た。収量５.６３ｇ（１０
０％）。融点１７３−１７９℃（ＤＥＣ）。
ルアミノ）−安息香酸(１) −７８℃のＴＨＦ中の４−（メチルメルカプト）アニリ
ン（３.１６２２ｇ、０.０２モル）の溶液に、ＴＨＦ中
のＬＤＡの溶液（２Ｍ、３０ml、０.０６モル）を加え
そして反応混合物を、−７８℃で３０分撹拌した（スキ
ーム１）。固体の２,４−ジフルオロ−安息香酸（３.１
６２２ｇ、０.０２モル）を加えそして反応混合物を、
室温に加温しながら１６時間撹拌した。反応混合物を、
ＨＣｌガスで飽和したエーテルに注加した。ＨＣｌガス
を、塩の沈澱が止むまで、泡立ち導入した。沈澱した塩
を濾過によって分離しそして捨てた。エーテル層を濃縮
して白色の固体として１を得た。収量５.６３ｇ（１０
０％）。融点１７３−１７９℃（ＤＥＣ）。
【００６８】1H-NMR(400MHz；CDCl3)TM9.39(s, 1H), 8.
04(dd, 1H, J=9.2, 6.8Hz), 7.32-7.17(AB 四重線, 4
H), 6.74(dd, 1H, J=12.1, 2.4Hz), 6.46-6.41(m, 1H),
2.51(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM172.79, 167.
57(d, JC-F=253.4Hz), 151.55(d, JC-F=12.2Hz), 136.8
3, 135.40(d, JC-F=12.2Hz), 134.72, 128.31, 124.60,
106.51, 105.12(d, JC-F=22.9Hz), 99.79(d, JC-F=26.7
Hz), 16.51；19F-NMR(376MHz；CDCl3)TM-101.39〜-101.
46(m)；MS(APCI＋)278(M＋1, 100)；IR(KBr) 3319, 166
4, 1589, 1258cm-1；分析値. C14H12FNO2Sに対する計算
／実測値：C, 60.64／60.99；H, 4.36／4.63；N, 5.05
／4.80；S, 11.56／10.97
04(dd, 1H, J=9.2, 6.8Hz), 7.32-7.17(AB 四重線, 4
H), 6.74(dd, 1H, J=12.1, 2.4Hz), 6.46-6.41(m, 1H),
2.51(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM172.79, 167.
57(d, JC-F=253.4Hz), 151.55(d, JC-F=12.2Hz), 136.8
3, 135.40(d, JC-F=12.2Hz), 134.72, 128.31, 124.60,
106.51, 105.12(d, JC-F=22.9Hz), 99.79(d, JC-F=26.7
Hz), 16.51；19F-NMR(376MHz；CDCl3)TM-101.39〜-101.
46(m)；MS(APCI＋)278(M＋1, 100)；IR(KBr) 3319, 166
4, 1589, 1258cm-1；分析値. C14H12FNO2Sに対する計算
／実測値：C, 60.64／60.99；H, 4.36／4.63；N, 5.05
／4.80；S, 11.56／10.97
【００６９】実施例 ２ ４−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸（２） ＣＨＣｌ3（３０ml）中の１（スキーム１)(０.２８６
ｇ、０.００１０３１モル）およびオキサジリジン（０.
２３５ｇ、０.０００９モル）の混合物を、室温で２時
間撹拌した。溶剤を除去しそして得られた褐色の油を、
シリカカラム上でクロマトグラフィー処理した。ＣＨ2
Ｃｌ2で溶離して、急速に移動する副生成物を除去し
た。さらにＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（９.５：０.５）で
溶離（Ｒf＝０.２７）して、明るい褐色の固体として純
粋な２を得た。収量１３２.８mg（５０％）。融点１９
１−１９２℃。
ルアミノ）−安息香酸（２） ＣＨＣｌ3（３０ml）中の１（スキーム１)(０.２８６
ｇ、０.００１０３１モル）およびオキサジリジン（０.
２３５ｇ、０.０００９モル）の混合物を、室温で２時
間撹拌した。溶剤を除去しそして得られた褐色の油を、
シリカカラム上でクロマトグラフィー処理した。ＣＨ2
Ｃｌ2で溶離して、急速に移動する副生成物を除去し
た。さらにＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（９.５：０.５）で
溶離（Ｒf＝０.２７）して、明るい褐色の固体として純
粋な２を得た。収量１３２.８mg（５０％）。融点１９
１−１９２℃。
【００７０】1H-NMR(400MHz；CDCl3）δ 9.77(s, 1H),
8.08(dd, 1H, J=8.9, 6.7Hz), 7.70-7.39(AB 四重線, 4
H), 6.98(dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz), 6.57-6.52(m, 1H),
2.80(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM170.76, 167.
18(d, JC-F=253.3Hz), 149.33(d, JC-F=12.2Hz), 143.0
2, 139.50, 135.37(d, JC-F=12.2Hz), 125.47, 122.32,
108.22, 106.35(d, JC-F=22.8Hz), 100.69(d, JC-F=2
5.9Hz), 43.75；MS(APCI＋) 294(M＋1, 100)；IR(KBr)
1673, 1592, 1228cm-1；分析値. C14H12FNO3Sに対する
計算／実測値：C, 57.33／57.48；H, 4.12／4.27；N,
4.78／4.67
8.08(dd, 1H, J=8.9, 6.7Hz), 7.70-7.39(AB 四重線, 4
H), 6.98(dd, 1H, J=11.6, 2.4Hz), 6.57-6.52(m, 1H),
2.80(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM170.76, 167.
18(d, JC-F=253.3Hz), 149.33(d, JC-F=12.2Hz), 143.0
2, 139.50, 135.37(d, JC-F=12.2Hz), 125.47, 122.32,
108.22, 106.35(d, JC-F=22.8Hz), 100.69(d, JC-F=2
5.9Hz), 43.75；MS(APCI＋) 294(M＋1, 100)；IR(KBr)
1673, 1592, 1228cm-1；分析値. C14H12FNO3Sに対する
計算／実測値：C, 57.33／57.48；H, 4.12／4.27；N,
4.78／4.67
【００７１】実施例 ３ ４−フルオロ−２−(４−メタンスルホニル−フェニル
アミノ)−安息香酸(３) ＣＨ2Ｃｌ3（２０ml）中の１（スキーム１)(０.４４５
８ｇ、０.００１５２モル）およびテトラブチルアンモ
ニウムオキソン（１.１ｇ、０.００３０モル）の溶液
を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の存
在を示した。そこで、テトラブチルアンモニウムオキソ
ンの追加の１.１ｇ（０.００３０モル）を加えそして反
応混合物を、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を、
シリカカラムに負荷しそしてＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ
（９.７５：０.２５）で溶離しそして急速に移動するフ
ラクションを集めそして濃縮して、白色の固体として３
を得た。収量０.３８５６ｇ（８２％）。融点２００−
２０２℃。
アミノ)−安息香酸(３) ＣＨ2Ｃｌ3（２０ml）中の１（スキーム１)(０.４４５
８ｇ、０.００１５２モル）およびテトラブチルアンモ
ニウムオキソン（１.１ｇ、０.００３０モル）の溶液
を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の存
在を示した。そこで、テトラブチルアンモニウムオキソ
ンの追加の１.１ｇ（０.００３０モル）を加えそして反
応混合物を、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を、
シリカカラムに負荷しそしてＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ
（９.７５：０.２５）で溶離しそして急速に移動するフ
ラクションを集めそして濃縮して、白色の固体として３
を得た。収量０.３８５６ｇ（８２％）。融点２００−
２０２℃。
【００７２】1H-NMR(400MHz；CDCl3）δ 9.78(s, 1H),
8.13(dd, 1H, J=8.9, 6.5Hz), 7.94-7.38(AB 四重線, 4
H), 7.10(dd, 1H, J=11.3, 2.4Hz), 6.66-6.61(m, 1H),
3.09(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM171.52, 167.
28(d, JC-F=254.9Hz), 148.32, 145.21, 135.59(d, J
C-F=11.5Hz), 134.50, 129.39, 120.62, 108.74, 107.4
6(d, JC-F=22.8Hz), 101.61(d, JC-F=26.7Hz), 44.78；
19F-NMR(376MHz；CDCl3) TM-100.29〜-100.45(m)；MS(AP
CI＋) 310(M＋1, 100)；(APCI-) 308(M-1, 100)；分析
値. C14H12FNO4S・0.75H2Oに対する計算／実測値：C, 5
2.08／52.36；H, 4.22／3.88；N, 4.34／4.26
8.13(dd, 1H, J=8.9, 6.5Hz), 7.94-7.38(AB 四重線, 4
H), 7.10(dd, 1H, J=11.3, 2.4Hz), 6.66-6.61(m, 1H),
3.09(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM171.52, 167.
28(d, JC-F=254.9Hz), 148.32, 145.21, 135.59(d, J
C-F=11.5Hz), 134.50, 129.39, 120.62, 108.74, 107.4
6(d, JC-F=22.8Hz), 101.61(d, JC-F=26.7Hz), 44.78；
19F-NMR(376MHz；CDCl3) TM-100.29〜-100.45(m)；MS(AP
CI＋) 310(M＋1, 100)；(APCI-) 308(M-1, 100)；分析
値. C14H12FNO4S・0.75H2Oに対する計算／実測値：C, 5
2.08／52.36；H, 4.22／3.88；N, 4.34／4.26
【００７３】実施例 ４ ２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−アニリ
ン(５) 氷浴温度のＥｔ3Ｎ（４０ml）中の４−ヨード−２−メ
チル−アニリン（２.３３ｇ、１０ミリモル）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロライド
（１.４ｇ、０.２ミリモル）、ＣｕＩ（０.１９ｇ、０.
１ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレ
ン（１.１８ｇ、１２ミリモル）を滴加した（スキーム
２）。１時間の撹拌後に、氷浴を除去しそして反応混合
物を、４０℃（油浴温度）で１時間加熱し、室温に冷却
しそして溶剤を除去した。残留物をＨ 2ＯとＥｔ2Ｏとの
間に分配した。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
しそして濃縮して油を得た。この油を、溶離剤としてＣ
Ｈ2Ｃｌ2を使用して、シリカカラムにより精製した。Ｒ
f＝０.３７のフラクションを集めそして濃縮して、暗褐
色の油として２−メチル−４−トリメチルシラニルエチ
ニル−アニリンを得た。収量１.５０ｇ（８３％）。
ン(５) 氷浴温度のＥｔ3Ｎ（４０ml）中の４−ヨード−２−メ
チル−アニリン（２.３３ｇ、１０ミリモル）、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)クロライド
（１.４ｇ、０.２ミリモル）、ＣｕＩ（０.１９ｇ、０.
１ミリモル）の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレ
ン（１.１８ｇ、１２ミリモル）を滴加した（スキーム
２）。１時間の撹拌後に、氷浴を除去しそして反応混合
物を、４０℃（油浴温度）で１時間加熱し、室温に冷却
しそして溶剤を除去した。残留物をＨ 2ＯとＥｔ2Ｏとの
間に分配した。Ｅｔ2Ｏ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
しそして濃縮して油を得た。この油を、溶離剤としてＣ
Ｈ2Ｃｌ2を使用して、シリカカラムにより精製した。Ｒ
f＝０.３７のフラクションを集めそして濃縮して、暗褐
色の油として２−メチル−４−トリメチルシラニルエチ
ニル−アニリンを得た。収量１.５０ｇ（８３％）。
【００７４】実施例 ５ ４−フルオロ−２−（２−メチル−４−トリメチルシラ
ニルエチニル−フェニルアミノ）−安息香酸(６) 実施例４後に続いて、−７８℃のＴＨＦ（１０ml）中の
２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニルアニリン
（１.５０ｇ、０.００８モル）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨ
Ｆ中２Ｍ、６ml、０.０１２モル）を加えそして混合物
を−７８℃で３０分撹拌した。固体の２,４−ジフルオ
ロ−安息香酸（０.６３３ｇ、０.００４モル）を加えそ
してそれを室温まで加温しながら１６時間撹拌した。溶
剤を除去しそして水（３０ml）およびＥｔ2Ｏ（５０m
l）を油残留物に加えた。混合物をはげしく撹拌しそし
てＥｔ2Ｏ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
して褐色の固体を得た。この固体を、溶離剤としてＣＨ
2Ｃｌ2を使用して、シリカカラム上で精製した。Ｒf＝
０.３７のフラクションを集めそして濃縮して明るい褐
色の固体を得た。この固体をペンタンに加え、若干の不
溶性の褐色の沈澱を濾過によって分離しそして捨てた。
ペンタン層を、濃縮して明るい黄色の固体として６を得
た。収量０.６５ｇ（４７％）。融点１７０−１７１
℃。
ニルエチニル−フェニルアミノ）−安息香酸(６) 実施例４後に続いて、−７８℃のＴＨＦ（１０ml）中の
２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニルアニリン
（１.５０ｇ、０.００８モル）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨ
Ｆ中２Ｍ、６ml、０.０１２モル）を加えそして混合物
を−７８℃で３０分撹拌した。固体の２,４−ジフルオ
ロ−安息香酸（０.６３３ｇ、０.００４モル）を加えそ
してそれを室温まで加温しながら１６時間撹拌した。溶
剤を除去しそして水（３０ml）およびＥｔ2Ｏ（５０m
l）を油残留物に加えた。混合物をはげしく撹拌しそし
てＥｔ2Ｏ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮
して褐色の固体を得た。この固体を、溶離剤としてＣＨ
2Ｃｌ2を使用して、シリカカラム上で精製した。Ｒf＝
０.３７のフラクションを集めそして濃縮して明るい褐
色の固体を得た。この固体をペンタンに加え、若干の不
溶性の褐色の沈澱を濾過によって分離しそして捨てた。
ペンタン層を、濃縮して明るい黄色の固体として６を得
た。収量０.６５ｇ（４７％）。融点１７０−１７１
℃。
【００７５】1H-NMR(400MHz；CDCl3）δ 9.33(s, 1H),
8.05(dd, 1H, J=8.9, 6.8Hz), 7.34(d, 1H, J=1.2Hz),
7.35(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 7.25(d, 1H, J=8.2Hz),
6.53(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.47-6.42(m, 1H), 2.2
5(s, 3H), 0.26(s, 9H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3) 172.
86, 167.61(d, JC-F=253.3), 151.24(d, JC-F=12.3Hz),
138.28, 135.38(d, JC-F=11.4Hz), 134.85, 132.82, 1
30.63, 123.81, 119.91, 106.63, 105.23(d, JC-F=22.8
Hz), 104.77, 99.98(d, JC-F=26.7Hz), 94.05,17.78,
0.00；MS(APCI＋) 342(M＋1, 100)；IR(KBr) 2151, 166
1, 1249cm-1；分析値. C19H20FNO2Siに対する計算／実
測値：C, 66.83／67.02；H, 5.90／6.00；N, 4.10／4.0
9；F, 5.56／5.45
8.05(dd, 1H, J=8.9, 6.8Hz), 7.34(d, 1H, J=1.2Hz),
7.35(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 7.25(d, 1H, J=8.2Hz),
6.53(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.47-6.42(m, 1H), 2.2
5(s, 3H), 0.26(s, 9H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3) 172.
86, 167.61(d, JC-F=253.3), 151.24(d, JC-F=12.3Hz),
138.28, 135.38(d, JC-F=11.4Hz), 134.85, 132.82, 1
30.63, 123.81, 119.91, 106.63, 105.23(d, JC-F=22.8
Hz), 104.77, 99.98(d, JC-F=26.7Hz), 94.05,17.78,
0.00；MS(APCI＋) 342(M＋1, 100)；IR(KBr) 2151, 166
1, 1249cm-1；分析値. C19H20FNO2Siに対する計算／実
測値：C, 66.83／67.02；H, 5.90／6.00；N, 4.10／4.0
9；F, 5.56／5.45
【００７６】実施例 ６ ４−フルオロ−２−（２−メチル−４−エチニル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸（７） ＣＨ3ＯＨ（３０ml）中の６の溶液に、水性１Ｎ ＫＯＨ
（１０ml）を加えた。室温で１６時間撹拌した後に、Ｃ
Ｈ3ＯＨを除去しそして水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし
た（スキーム２）。得られた白色の沈澱をＥｔ2Ｏに抽
出し、Ｅｔ2Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮して
黄褐色の固体として７を得た。収量０.４２７４ｇ（９
１％）。融点１７７−１７８℃。
ニルアミノ）−安息香酸（７） ＣＨ3ＯＨ（３０ml）中の６の溶液に、水性１Ｎ ＫＯＨ
（１０ml）を加えた。室温で１６時間撹拌した後に、Ｃ
Ｈ3ＯＨを除去しそして水性層を６Ｎ ＨＣｌで酸性にし
た（スキーム２）。得られた白色の沈澱をＥｔ2Ｏに抽
出し、Ｅｔ2Ｏ層を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮して
黄褐色の固体として７を得た。収量０.４２７４ｇ（９
１％）。融点１７７−１７８℃。
【００７７】1H-NMR(400MHz；CDCl3）δ 9.35(s, 1H),
8.08-8.04(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38-7.25(m, 2H),
6.57(d, 1H, J=11.8Hz), 6.48-6.44(m, 1H), 3.08(s, 1
H), 2.27(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM 172.84,
167.61(d, JC-F=253.3), 151.15(d, JC-F=12.3Hz), 13
8.63, 135.40(d, JC-F=12.3Hz), 135.00, 132.87, 130.
81, 123.76, 118.79, 106.75, 105.33(d, JC-F=22.8H
z), 100.03(d, JC-F=26.0Hz), 83.37, 17.83, 0.00；19
F-NMR(376MHz；CDCl3)TM-101.24〜-101.31(m)；MS(APCI
＋) 270(M＋1, 100)；IR(KBr) 3315, 1672, 1594, 1253
cm-1；分析値. C16H12FNO2に対する計算／実測値：C, 7
1.37／71.08；H, 4.49／4.82；N, 5.20／5.09
8.08-8.04(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38-7.25(m, 2H),
6.57(d, 1H, J=11.8Hz), 6.48-6.44(m, 1H), 3.08(s, 1
H), 2.27(s, 3H)；13C-NMR(100MHz；CDCl3)TM 172.84,
167.61(d, JC-F=253.3), 151.15(d, JC-F=12.3Hz), 13
8.63, 135.40(d, JC-F=12.3Hz), 135.00, 132.87, 130.
81, 123.76, 118.79, 106.75, 105.33(d, JC-F=22.8H
z), 100.03(d, JC-F=26.0Hz), 83.37, 17.83, 0.00；19
F-NMR(376MHz；CDCl3)TM-101.24〜-101.31(m)；MS(APCI
＋) 270(M＋1, 100)；IR(KBr) 3315, 1672, 1594, 1253
cm-1；分析値. C16H12FNO2に対する計算／実測値：C, 7
1.37／71.08；H, 4.49／4.82；N, 5.20／5.09
【００７８】実施例 ７ １−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール（９
ａ） 酢酸（１００ml）中の４−ニトロアニリン（６.９０６
ｇ、０.０５モル）および酢酸ナトリウム（２３ｇ、０.
２８モル）のおだやかに還流した混合物に、２,５−ジ
メトキシテトラヒドロフラン（７.２６ｇ、７.１２ml、
０.０５５モル）を滴加した（スキーム３）。３時間還
流した後、反応混合物を、破砕氷（〜２５０ml）に注加
し、１０％水酸化ナトリウム（２５０ml）で塩基性とな
しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥
（Ｋ2ＣＯ3）して、暗褐色の油として生成物を得た。収
量９.４０ｇ（１００％）。
ａ） 酢酸（１００ml）中の４−ニトロアニリン（６.９０６
ｇ、０.０５モル）および酢酸ナトリウム（２３ｇ、０.
２８モル）のおだやかに還流した混合物に、２,５−ジ
メトキシテトラヒドロフラン（７.２６ｇ、７.１２ml、
０.０５５モル）を滴加した（スキーム３）。３時間還
流した後、反応混合物を、破砕氷（〜２５０ml）に注加
し、１０％水酸化ナトリウム（２５０ml）で塩基性とな
しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥
（Ｋ2ＣＯ3）して、暗褐色の油として生成物を得た。収
量９.４０ｇ（１００％）。
【００７９】実施例 ８ １−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（９
ｂ） ピラゾール（６.８０８ｇ、０.１モル）、テトラブチル
アンモニウムブロマイド（３.２２ｇ、０.０１モル）お
よびＫＯＨ（１１.２２ｇ、０.２モル）の混合物を、一
緒に粉砕しそして１６時間超音波処理した。これに、１
−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５.５２１ｇ、１
１.６７ml、０.１１モル）を加えそして混合物を２４時
間超音波処理した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。ＣＨ 2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮し
て暗褐色の固体を得た。これを、シリカカラムクロマト
グラフィーによって精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離（Ｒf
＝０.４４）して、明るい褐色の固体として生成物を得
た。収量８.８０ｇ（４７％）。融点１７１−１７２
℃。分析値．C9H7N3O2に対する計算／実測値：C, 57.14
／56.52；H, 3.73／3.62；N, 22.21／21.95
ｂ） ピラゾール（６.８０８ｇ、０.１モル）、テトラブチル
アンモニウムブロマイド（３.２２ｇ、０.０１モル）お
よびＫＯＨ（１１.２２ｇ、０.２モル）の混合物を、一
緒に粉砕しそして１６時間超音波処理した。これに、１
−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１５.５２１ｇ、１
１.６７ml、０.１１モル）を加えそして混合物を２４時
間超音波処理した。反応混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。ＣＨ 2Ｃｌ2層を乾燥（ＭｇＳＯ4）しそして濃縮し
て暗褐色の固体を得た。これを、シリカカラムクロマト
グラフィーによって精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離（Ｒf
＝０.４４）して、明るい褐色の固体として生成物を得
た。収量８.８０ｇ（４７％）。融点１７１−１７２
℃。分析値．C9H7N3O2に対する計算／実測値：C, 57.14
／56.52；H, 3.73／3.62；N, 22.21／21.95
【００８０】実施例 ９ ３,５−ジメチル−１−（４−ニトロ−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾール（９ｃ）ＥｔＯＨ（２００ml）中の４−
ニトロ−フェニル−ヒドラジン（１５.３ｇ、０.１モ
ル）および２,４−ペンタンジオン（１０.０１ｇ、１
０.２７ml、０.１モル）の溶液に、濃ＨＣｌ ５滴を加
えた。混合物を、１５分還流しそして溶剤を除去してゴ
ム状の生成物を得た。これを、シリカカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、褐
色の固体として所望の生成物（Ｒf＝０.１０）を得た。
収量７.２２ｇ（３３％）。
Ｈ−ピラゾール（９ｃ）ＥｔＯＨ（２００ml）中の４−
ニトロ−フェニル−ヒドラジン（１５.３ｇ、０.１モ
ル）および２,４−ペンタンジオン（１０.０１ｇ、１
０.２７ml、０.１モル）の溶液に、濃ＨＣｌ ５滴を加
えた。混合物を、１５分還流しそして溶剤を除去してゴ
ム状の生成物を得た。これを、シリカカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。ＣＨ2Ｃｌ2で溶離して、褐
色の固体として所望の生成物（Ｒf＝０.１０）を得た。
収量７.２２ｇ（３３％）。
【００８１】実施例 １０ ４−ピロール−１−イル−フェニルアミン（１０ａ） ５１psiにおける１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ
−ピロール（９.６９ｇ、０.０５１４９モル）の触媒還
元（Ｈ2／ＲａＮｉ（５ｇ）／ＴＨＦ）によって、油と
して粗製生成物を得た（スキーム３）。生成物を、シリ
カカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ2
Ｃｌ2で溶離（Ｒf＝０.１３）して、白色の固体として
純粋な生成物を得た。収量８.０６ｇ(９９％)。融点８
０−８１℃。
−ピロール（９.６９ｇ、０.０５１４９モル）の触媒還
元（Ｈ2／ＲａＮｉ（５ｇ）／ＴＨＦ）によって、油と
して粗製生成物を得た（スキーム３）。生成物を、シリ
カカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ2
Ｃｌ2で溶離（Ｒf＝０.１３）して、白色の固体として
純粋な生成物を得た。収量８.０６ｇ(９９％)。融点８
０−８１℃。
【００８２】実施例 １１ ４−ピロール−１−イル−フェニルアミンの製造と同様
な方法において、次の化合物を製造した。４−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル−フェニルアミン（１０ｂ）。暗褐
色油。収量６.２６ｇ（１００％）。４−（３,５−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンアミン
（１０ｃ）。暗褐色油。収量６.４５ｇ（１００％）。
な方法において、次の化合物を製造した。４−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−イル−フェニルアミン（１０ｂ）。暗褐
色油。収量６.２６ｇ（１００％）。４−（３,５−ジメ
チル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンアミン
（１０ｃ）。暗褐色油。収量６.４５ｇ（１００％）。
【００８３】実施例 １２ ４−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸（１１ａ） −７８℃のＴＨＦ（３０ml）中の４−ピロール−１−イ
ル−フェニルアミン（３.１６ｇ、０.０２モル）の溶液
に、ＬＤＡの溶液（２Ｍ、１５ml、０.０３モル）を加
えそして混合物を３０分撹拌した。固体の２,４−ジフ
ルオロ安息香酸を加えそして反応混合物を、室温まで加
温しながら、１６時間撹拌した。溶剤を除去しそしてエ
ーテル（１００ml）を暗色の油状残留物に加えた。これ
を、はげしく撹拌しそして不溶性のゴム状沈澱を濾過に
より分離した。ゲミ−残留物（gamy residue）を、Ｈ2
Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌで酸性にしてpH１となしそし
てＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして濃縮して、褐色の固体として目的とする
化合物を得た。収量２.７４ｇ（９３％）。融点２２３
−２２５℃（ＤＥＣ）。19 F-NMR(376MHz；CDCl3）δ -101.44(s)；MS(APCI＋) 2
97(M＋1, 100)；IR(KBr) 1658, 1526, 1254cm-1
ルアミノ）−安息香酸（１１ａ） −７８℃のＴＨＦ（３０ml）中の４−ピロール−１−イ
ル−フェニルアミン（３.１６ｇ、０.０２モル）の溶液
に、ＬＤＡの溶液（２Ｍ、１５ml、０.０３モル）を加
えそして混合物を３０分撹拌した。固体の２,４−ジフ
ルオロ安息香酸を加えそして反応混合物を、室温まで加
温しながら、１６時間撹拌した。溶剤を除去しそしてエ
ーテル（１００ml）を暗色の油状残留物に加えた。これ
を、はげしく撹拌しそして不溶性のゴム状沈澱を濾過に
より分離した。ゲミ−残留物（gamy residue）を、Ｈ2
Ｏに溶解し、１０％ＨＣｌで酸性にしてpH１となしそし
てＥｔ2Ｏで抽出した。Ｅｔ2Ｏ層を、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）しそして濃縮して、褐色の固体として目的とする
化合物を得た。収量２.７４ｇ（９３％）。融点２２３
−２２５℃（ＤＥＣ）。19 F-NMR(376MHz；CDCl3）δ -101.44(s)；MS(APCI＋) 2
97(M＋1, 100)；IR(KBr) 1658, 1526, 1254cm-1
【００８４】４−フルオロ−２−（４−ピロール−１−
イル−フェニルアミノ）−安息香酸の製造と同様な方法
において、次の化合物を製造した。４−フルオロ−２−
（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−安息
香酸（１１ｂ）。明るい褐色の固体。融点２１２−２１
３℃。２−〔４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１
−イル）−フェニルアミノ〕−４−フルオロ安息香酸
（１１ｃ）。黄褐色の粉末。融点１９８−２００℃。
イル−フェニルアミノ）−安息香酸の製造と同様な方法
において、次の化合物を製造した。４−フルオロ−２−
（４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミノ）−安息
香酸（１１ｂ）。明るい褐色の固体。融点２１２−２１
３℃。２−〔４−（３,５−ジメチル−ピラゾール−１
−イル）−フェニルアミノ〕−４−フルオロ安息香酸
（１１ｃ）。黄褐色の粉末。融点１９８−２００℃。
【００８５】実施例１３ ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤に対するカスケードアッセ
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への32Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ2、１mMのＭｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。
イ ミエリン塩基性蛋白質（ＭＢＰ）への32Ｐの取り込み
を、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）お
よびｐ４５ＭＥＫを含有するグルタチオンＳ−トランス
フェラーゼ融合蛋白質(ＧＳＴ−ＭＥＫ)の存在下におい
てアッセイする。アッセイ溶液は、１００μlの最終容
量中に２０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.４)、１０mMのＭｇＣ
ｌ2、１mMのＭｎＣｌ2、１mMのＥＧＴＡ、５０μMの
〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、１０μgのＧＳＴ−ＭＥＫ、０.５
μgのＧＳＴ−ＭＡＰＫおよび４０μgのＭＢＰを含有す
る。反応は、２０分後に、トリクロロ酢酸の添加によっ
て停止しそしてＧＦ／Ｃフィルターマットを通して濾過
する。フィルターマット上に保持された32Ｐを、１２０
Ｓ Betaplateを使用して測定する。化合物は、１０μM
において、32Ｐの取り込みを阻害する能力について評価
する。
【００８６】化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−Ｍ
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。
ＡＰＫを阻害するかどうかを確かめるために、２つの追
加のプロトコールを使用する。第一のプロトコールにお
いては、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫを含有する管に加
え、次いでＧＳＴ−ＭＡＰＫ、ＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。第二のプロトコールにおいて
は、化合物を、ＧＳＴ−ＭＥＫおよびＧＳＴ−ＭＡＰＫ
の両方を含有する管に加え、次いでＭＢＰおよび〔γ−
32Ｐ〕ＡＴＰを加える。両方のプロトコールにおいて活
性を示す化合物は、ＭＡＰＫ阻害剤としてスコアーし、
一方において、第一のプロトコールのみにおいて活性を
示す化合物は、ＭＥＫ阻害剤としてスコアーする。
【００８７】実施例１４ インビトロＭＡＰキナーゼアッセイ 阻害活性は、直接的なアッセイにおいて確認することが
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。
できる。ＭＡＰキナーゼにおいては、５０mMのトリス
（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥＧＴＡお
よび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μlの
最終容量中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ １μgを、ＭＢ
Ｐ ４０μgと一緒に、３０℃で１５分インキュベートす
る。反応をLaemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の添加によっ
て停止しそして燐酸化されたＭＢＰを、１０％ポリアク
リルアミドゲル上の電気泳動によって分割する。ＭＢＰ
中に取り込まれた放射能を、オートラジオグラフィーお
よび取り出したバンドのシンチレーション計数の両方に
よって測定する。
【００８８】実施例１５ インビトロＭＥＫアッセイ 直接的なＭＥＫ活性の評価においては、ＧＳＴ−ＭＥ
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。
Ｋ、１０μgを、７１位におけるアラニンへのリシンの
突然変異を有するｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有するグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合蛋白質（ＧＳＴ−
ＭＡＰＫ−ＫＡ）５μgと一緒にインキュベートする。
この突然変異は、ＭＡＰＫのキナーゼ活性を除去し、添
加したＭＥＫに帰するキナーゼ活性のみが残る。５０mM
のトリス（pH７.５）、１０μMのＭｇＣｌ2、２μMのＥ
ＧＴＡおよび１０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する
５０μlの最終容量中において、３０℃で１５分インキ
ュベートする。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液
の添加によって停止する。燐酸化されたＧＳＴ−ＭＡＰ
Ｋ−ＫＡを、１０％ポリアクリルアミドゲル上の電気泳
動によって分割する。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡに取り込
まれた放射能を、オートラジオグラフィーおよび取り出
したバンドの次のシンチレーション計数によって測定し
た。さらに、２１８および２２２位におけるグルタメー
トへのセリンの突然変異を含有する人工的に活性化され
たＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）を使用する。これら
の２個の部位が燐酸化されたときに、ＭＥＫ活性が増加
される。これらの部位の燐酸化は、グルタメートへのセ
リン残基の突然変異によって擬態される。このアッセイ
においては、ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ ５μgを、上述した
反応緩衝液中において、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ ５μg
と一緒に、３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、上述したように終結させそして分析する。
【００８９】実施例１６ 全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ 化合物が全細胞におけるＭＡＰキナーゼの活性化を遮断
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ2、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laermmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。
するかどうかを測定するために、次のプロトコールを使
用する。細胞をマルチ−ウエルプレート中で平面培養
し、密集増殖させる。細胞を、一夜血清奪取（serum-de
prived）する。細胞を、所望の濃度の化合物またはビヒ
クル（ＤＭＳＯ）に３０分さらし次いで増殖因子、例え
ばＰＤＧＦ(１００ng／ml)を加える。増殖因子による５
分の処理後に、細胞をＰＢＳで洗浄し、７０mMのＮａＣ
ｌ、１０mMのＨＥＰＥＳ(pH７.４）、５０mMのグリセロ
ールホスフェートおよび１％のトライトンＸ−１００か
らなる緩衝液中で溶解する。溶解液を、１０分間の１
３,０００×ｇにおける遠心分離によって清澄化する。
得られた上澄液５ミクログラムを、５０mMのトリス（pH
７.４)、１０mMのＭｇＣｌ2、２mMのＥＧＴＡおよび３
０μMの〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μlの最終容
量中において、微小管結合蛋白質−２（Ｍａｐ２）１０
μgと一緒に３０℃で１５分インキュベートする。反応
は、Laermmliサンプル緩衝液の添加によって終結する。
燐酸化されたＭａｐ２を、７.５％アクリルアミドゲル
上で分割しそして取り込まれた放射能を取り出されたバ
ンドのシンチレーション計数によって測定する。
【００９０】実施例１７3 Ｈ−チミジン取り込み 細胞を、マルチ−ウエルプレート中で平面培養し密集近
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、3Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸分裂誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。
くまで増殖させる。それから、培地を除去しそして１％
の牛血清アルブミンを含有する増殖培地で置換する。２
４時間の血清飢餓後に、試験化合物および特異性増殖因
子を加えインキュベーションをさらに２４時間つづけ
る。最後の２時間の間に、3Ｈ−チミジンを培地に加え
る。インキュベーションを終結するために、培地を除去
し、そして細胞層を氷冷燐酸塩緩衝生理食塩水溶液で２
回洗浄する。最後の洗浄後に、氷冷５％トリクロロ酢酸
を加え細胞を室温で１５分インキュベートする。それか
ら、トリクロロ酢酸溶液を除去し細胞層を蒸溜水で３回
洗浄する。最後の洗浄後に、細胞層を２％のドデシル硫
酸ナトリウムの添加によって可溶化する。この溶液の放
射能を、シンチレーション計数によって測定する。これ
は、阻害剤がインスリンの有糸分裂誘発および代謝作用
の間で選択的であることを証明する。一般に、選択的阻
害剤は、非選択的阻害剤よりも低い毒性を示す。
【００９１】実施例１８ 単層増殖 細胞を、１０〜２０,０００細胞／mlにおいて、マルチ
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。
−ウエルプレート中に入れた。接種の４８時間後に、試
験化合物を細胞増殖培地に加えインキュベーションをさ
らに２日間つづけた。それから、細胞をトリプシンとの
インキュベーションによってウエルから除去しコールタ
ーカウンターにより計数する。
【００９２】実施例１９ 軟質寒天中における増殖 ０.３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、細胞
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。
を、５〜１０,０００細胞／皿において３５mmの皿に接
種する。冷却して寒天を固化した後、細胞を３７℃のイ
ンキュベーターに移す。７〜１０日の増殖後に、可視コ
ロニーを、解剖顕微鏡を用いて手動で計数する。
【００９３】実施例２０ マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎 マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。
は、慢性関節リウマチと共通の多くの病理学的、免疫学
的および遺伝学的特徴を有している関節炎の実験モデル
である。この疾患は、フロイント完全アジュバントにお
いて皮内的に排出される関節軟骨の主な成分であるII型
コラーゲン１００μgによるＯＢＡ／１マウスの免疫化
によって誘発される。この疾患の感受性は、クラスII
ＭＨＣ遺伝子座によって調節され、これは、ＨＬＡ−Ｄ
Ｒ４と慢性関節リウマチとの関係に類似している。
【００９４】１００％までの足幅増加によって特徴づけ
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。
られる進行性および炎症性の関節炎は、免疫化された大
多数のマウスにおいて出現する。試験化合物は、１日に
つき体重１kg当たり２０、６０、１００および２００mg
のような範囲の量でマウスに投与する。試験の期間は、
４０、６０または８０日のような数週間〜数ケ月の範囲
にすることができる。紅斑および浮腫（段階１）から関
節の歪曲（段階２）、関節の強直（段階３）への疾患の
進行を評価するために、臨床的スコアリング指数を使用
する。疾患は、動物の１本またはすベての足に影響を及
ぼし、結果としてそれぞれのマウスに対して１２の可能
な全スコアリングを与えるように変化することができ
る。関節炎性の関節の組織病理学は、滑膜炎、パンヌス
形成および軟骨および骨の侵食を示す。ＣＩＡに感受性
であるすべてのマウス種は、II型コラーゲンに対する高
い抗体応答動物でありＣIIに対する著しい細胞応答があ
る。
【００９５】実施例２１ ＳＣＷ−誘発単関節の関節炎 関節炎は、僅かな変化を行ってSchwab等〔Infection an
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。
d immunity 59：4436-4442 (1991)〕に記載のように誘
発される。０日目に、右の脛距骨（tibiotalar)関節に
関節内的に注射することによって、超音波処理したＳＣ
Ｗ ６μg〔Dulbecco's PBS (DPBS）１０μl中の〕をラ
ットに与える。２１日目に、静脈内的に投与されたＳＣ
Ｗ １００μg（２５０μl）によって、ＤＴＨを開始す
る。経口的な化合物の研究においては、化合物をビヒク
ル（０.５％のヒドロキシプロピル−メチルセルロース
／０.２％のTween ８０）に懸濁し、超音波処理し、Ｓ
ＣＷによる再活性化の１時間前に始めて、１日当たり２
回投与(１０ml／kg容量)する。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００および３００mg／kg／日のような
１０〜５００mg／kg／日の間の量で投与される。浮腫測
定は、２１日目の再活性化前の感作した後足の基準容量
を測定し、これらを２２、２３、２４および２５日目に
おけるようなその後の時間点における容量と比較するこ
とによって得られる。足の容量は、水銀体積変動記録法
によって測定される。
【００９６】実施例２２ マウス耳−心臓移植モデル Fey T.A.等〔J. Pharm. and Toxic. Meth. 39：9-17 (1
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。
998)〕は、マウスおよびラットの耳の耳介に、分断され
た新生児の心臓の移植片を移植する方法を記載してい
る。化合物は、無水のエタノール、水中の０.２％のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、プロピレングリコ
ール、クレモフォールおよびデキストロース、または他
の溶剤または懸濁ビヒクルの組み合わせを含有する溶液
に溶解する。マウスには、移植の日(０日目)から１３日
目までまたは移植片が拒絶されるまで、１日当たり１、
２または３回経口的にまたは腹腔内的に投薬する。ラッ
トには、０日目から１３日目まで１日当たり１、２また
は３回投薬する。それぞれの動物を麻酔し、切開を受容
動物の耳の根元において行って背側の表皮および真皮の
みを切る。この切開を頭に平行に軟骨の方へ広げそして
ラットに対する穴あけ器具またはマウスに対する挿入器
具を収容するために十分に広げる。生後６０時間未満の
新生児のマウスまたはラットの子供を麻酔し、頸部脱臼
する。心臓を胸部から除去し、生理食塩水ですすぎ、小
刀で縦方向に２分しそして滅菌した生理食塩水ですす
ぐ。供与動物の心臓のフラグメントを、挿入器具により
予め形成したトンネルに入れそして空気または残留液体
を、軽い加圧によりトンネルから圧出する。縫い合わ
せ、接着結合、包帯または抗生物質による処理は不要で
ある。
【００９７】麻酔することなく、移植片を立体鏡の解剖
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。
顕微鏡によって１０〜２０倍の倍率で検査する。移植片
が目に見えて搏動していない受容動物は麻酔しそして耳
介または直接移植片におかれたGrass Ｅ２白金皮下ピン
微小電極およびタコグラフを使用して電気活性の存在に
ついて評価することができる。移植片は、１０日、２０
日、３０日またはそれ以上の日数の間１日当たり１〜４
回検査することができる。移植拒絶の症状を軽減する試
験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリムスまた
は経口的に投与されるレフルオノミドのような比較対照
化合物と比較することができる。
【００９８】実施例２３ ヒトのＰＢＭＣ蛋白質抽出液中の燐酸化ＥＲＫ１／ＥＲ
Ｋ２のウエスタンブロット分析 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ2Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。
Ｋ２のウエスタンブロット分析 溶解緩衝液およびプロテアーゼ阻害剤の調製液 これらの成分を加え４℃で貯蔵する。 原料 量 最終濃度 ＮａＣｌ ２.４５４ｇ ７０mM β−グリセロールホスフェート ５.４ｇ ５０mM １Ｍ ＨＥＰＥＳ ５ml １０mM トライトンＸ−１００ ５ml １％ ｄｄＨ2Ｏ ５００mlにするのに十分な量 次の原溶液を製造しそして溶解緩衝液に加える前に推薦
された条件下で貯蔵する。次の溶液は、溶解工程の直前
に溶解緩衝液に加えなければならない。この溶液は、時
間より３０分以上早く製造してはならず使用するまで４
℃で貯蔵しなければならない。
【００９９】 原料 量 最終濃度 貯蔵 １．Ｎａ3ＶＯ4 ３.６７８ｇ １００mM ４℃ ｄｄＨ2Ｏ ２００ml ２．ＰＭＳＦ １７.４mg １００mM −２０℃ ＥｔＯＨ １ml ３週毎に新しい原溶液を調製し光から保護して貯蔵する。 ３．ロイペプチン ５mg １mg／ml −２０℃ ｄｄＨ2Ｏ ５ml ３種の成分を、２５mlの溶解緩衝溶液に加える。
【０１００】 最終濃度 原溶液 量 １mM Ｎａ3ＶＯ4 １００mM ２５０μl １μM ＰＭＳＦ １００mM ｄｄＨ2Ｏ中で１：１００、 次いで、２５μlを溶解緩衝 液に加える。 １mMロイペプチン １mg／ml １１.９μl
【０１０１】非粘着細胞を１５mlのコニカル管（氷上
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
6の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集めそして−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵す
る。
の）に集め、４℃で５分間８００rpmで遠心分離して細
胞をペレット化する。溶解緩衝液２５０μlをそれぞれ
のウエルに加える（それぞれのウエルには、１０×１０
6の細胞を供給した）。反復してピペットで上下させて
プレート上の細胞を溶解する。一旦非粘着細胞がペレッ
ト化されたら、上澄液を吸引分離しペレットを相当する
ウエルからの溶解緩衝液で再懸濁する。非粘着細胞ペレ
ットを移し変える前に緩衝液を反復してピペットにより
導入し細胞が溶解され完全に組織培養皿から除去される
ことを確実にする。管の中のピペットの容積のすべての
細胞を溶解する。試料を４℃で１５分２５００×ｇで遠
心分離する。上澄液を、キャップを有する微小遠心分離
管に集めそして−８０℃でさらに使用されるまで貯蔵す
る。
【０１０２】ゲル電気泳動 １００mlの１０Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳ緩衝液（No
vex LC 2675）をｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。
vex LC 2675）をｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。Novexか
らの１.０または１.５mmの１０％トリスグリシンプレ−
キャストゲルを使用する。使用されたゲルの厚さ(１.０
または１.５mm)は、１ウエル当たり負荷される試料の容
量に依存する。次の表は、利用できるゲルの収容能力を
示す。
【０１０３】ゲルポーチを開きそしてゲルカセットを取
り出す。テープを底部から離脱しそしてくしを注意深く
引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳラン
ニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が緩衝液コ
アーに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向する。
このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチェック
する。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(pre-ru
n）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス−グリ
シンＳＤＳ試料緩衝液（LC 2676）を加えることによっ
て試料を製造する。１レーン当たり試料の少なくとも１
０μlを負荷することが最も理想的である。必要な容量
を計算するために、３つのレーンに１レーン当たり５μ
gを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定する。一旦こ
れが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料をエペンド
ルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そして等容量
の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加える。全体の
容量を、１レーン当たり負荷される試料の容量を測定す
るために、３で割る。試料を９５℃で５分加熱する。１
０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestained Protei
n Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準レーンに負
荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）またはそれ未満
において約９０分または青色の染色前面がゲルの底部に
達するまで通電する。
り出す。テープを底部から離脱しそしてくしを注意深く
引き出す。ウエルを１Ｘトリス／グリシン／ＳＤＳラン
ニング緩衝液ですすぐ。カセットのウエル側が緩衝液コ
アーに面するように、ゲルをMini-Cell中で配向する。
このコアをランニング緩衝液で満たし、漏れをチェック
する。ゲルを１００Ｖにおいて１５分予備通電(pre-ru
n）する。適当な容量の蛋白質およびNovexトリス−グリ
シンＳＤＳ試料緩衝液（LC 2676）を加えることによっ
て試料を製造する。１レーン当たり試料の少なくとも１
０μlを負荷することが最も理想的である。必要な容量
を計算するために、３つのレーンに１レーン当たり５μ
gを負荷するのに必要な蛋白質の量を測定する。一旦こ
れが測定されたら、適当な容量の蛋白質試料をエペンド
ルフ管(eppendorf tube)にアリコートし、そして等容量
の２Ｘトリス−グリシンＳＤＳ緩衝液を加える。全体の
容量を、１レーン当たり負荷される試料の容量を測定す
るために、３で割る。試料を９５℃で５分加熱する。１
０μlの分子量マーカー（Benchmark Prestained Protei
n Ladder；Gibco BRL 10748-010）を、標準レーンに負
荷する。ゲルを１２５Ｖ（一定の電圧）またはそれ未満
において約９０分または青色の染色前面がゲルの底部に
達するまで通電する。
【０１０４】転移（transfer） ４０mlの２５Ｘトリス−グリシン転移緩衝液(Novex LC
3675)を、ｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。
3675)を、ｄｄＨ2Ｏで１Ｌにうすめる。ゲルをカセット
から除去し穏やかに振盪しながら、１Ｘ転移緩衝液中で
１０分すすぐ。ニトロセルロースおよび濾紙(Novex LC
2001）を、１Ｘ転移緩衝液中で１０分予備湿潤する。ブ
ロッティングパッド（Novex EI 9052）を、１Ｘ転移緩
衝液中で飽和するまで浸漬する。緩衝液中で絞ることに
よって、空気ポケットおよび気泡を除去する。ブロット
モジュールを組み立てる。コアを１Ｘ転移緩衝液で満た
し、漏れをチェックする。外部の室を転移緩衝液で満た
す。２５０mA max（一定の電流）において１時間１５分
転移する。
【０１０５】実施例２４ ネズミのオボアルブミン誘発好酸球増加 雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Jackson Laboratory(Bar
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTween 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物（１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。
Harbor, ME)から得た。すべての動物に、食物および水
を自由に与えた。マウスを０日目に、みょうばんに吸着
させたＯＶＡ（グレードＶ、Sigma Chemical Company,
St. Louis, MO)（生理食塩水２００μl中のＯＶＡ １０
μg＋みょうばん９mg）またはビヒクル比較対照（生理
食塩水２００μl中のみょうばん９mg）１回の腹腔内注
射によって感作する。１４日目に、マウスを、噴霧器
（小粒子発生機、モデルSPAG-2；ICN Pharmaceuticals,
Costa Mesa, CA）により製造された生理食塩水中の１.
５（重量／容量）％のＯＶＡからなるエアゾルの１２分
の吸入によって挑戦する。８匹のマウスの群に経口ビヒ
クル（０.５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース
／０.２５％のTween 80）または経口ビヒクル中の１
０、３０または１００mg／kgの試験化合物（１匹のマウ
ス当たり２００μl、経口的）を投与する。投与は、７
日目または１３日に始めて１６日目まで延長して１日当
たり１回投与する。
【０１０６】肺の好酸球増加を測定するために、はじめ
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。
のＯＶＡエアゾル挑戦(１７日目)の３日後に、マウスを
麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン）の腹
腔内注射によって麻酔し、気管を露出しカニューレを挿
入する。肺および上部気道を冷ＰＢＳ ０.５mlで２回洗
浄する。気管支肺胞洗浄(ＢＡＬ)液体の一部（２００μ
l）を、コールターカウンターモデルＺＢ１(Coulter El
ectronics, Hialeah，FL）を使用して計数する。それか
ら、残留するＢＡＬ液体を、３００×ｇで５分遠心分離
し、細胞を０.５％のウシ胎仔血清(HyClone）および１
０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco BRL）を含有するＨＢＳＳ（Gi
bco BRL）１ml中で再懸濁する。この細胞懸濁液を、サ
イトスピン（Shandon Southern Instruments, Sewickle
y, PA)中で遠心分離し、Diff Quick（American Scienti
fic Products, McGraw Park, IL)によって染色してＢＡ
Ｌ白血球を好中球、好酸球、単球またはリンパ球サブセ
ットに分ける。ＢＡＬ液体中の好酸球の数は、好酸球の
％に全細胞数を乗ずることによって測定される。
【０１０７】Ｆ．他の態様 上記の開示および実施例および特許請求の範囲から、本
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、保護基の添加または除去によって変形された化合
物、または開示した化合物のエステル、医薬的塩、水和
物、酸、またはアミドを包含する。引用された文献は、
全体において参照によって本明細書中に加入する。
発明の特徴は容易に理解される。また、本発明の範囲
は、当業者の知識内の種々の変形を包含する。実施例
は、保護基の添加または除去によって変形された化合
物、または開示した化合物のエステル、医薬的塩、水和
物、酸、またはアミドを包含する。引用された文献は、
全体において参照によって本明細書中に加入する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/24 Ａ６１Ｋ 31/24 31/33 31/33 31/40 31/40 31/41 ６０４ 31/41 ６０４ 31/415 ６０１ 31/415 ６０１ 31/445 31/445 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 237/30 Ｃ０７Ｃ 237/30 311/37 311/37 317/32 317/32 317/36 317/36 323/31 323/31 Ｃ０７Ｄ 207/325 Ｃ０７Ｄ 207/325 231/12 231/12 Ｅ 285/10 285/10 (72)発明者 スティーブン・ダグラス・バレット アメリカ合衆国ミシガン州48154．リヴォ ニア．サンベリ14220
Claims (46)
- 【請求項１】 式(１) 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはＣ1-7
エステル。上記式において、 Ｗは、ＯＲ1、ＮＲ2ＯＲ1、ＮＲAＲB、ＮＲ2ＮＲAＲB、
Ｏ(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲB、またはＮＲ2(ＣＨ2)1-4ＮＲAＲ
B、Ｏ(ＣＨ2)1-4ＯＲ1、またはＮＲ2(ＣＨ2)1- 4ＯＲ1で
あり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、
Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、
(フェニル)Ｃ1-4アルキル、(フェニル)Ｃ3-4アルケニ
ル、(フェニル)Ｃ3-4アルキニル、(Ｃ3-8シクロアルキ
ル)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケ
ニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ 3-8
複素環式基、(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、(Ｃ3-8
複素環式基)Ｃ3-4アルケニルまたは(Ｃ3-8複素環式基)
Ｃ3-4アルキニルであり；Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、
独立して、Ｈ、フェニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8アルケ
ニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキルまたは
(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキルであり；Ｒ4、Ｒ5
およびＲ6のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ
ｌまたはＮＯ2であり；ＲAは、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ
3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アルキル、
(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8シクロ
アルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、(Ｃ3-8
複素環式基)Ｃ1-4アルキル、（アミノスルホニル）フェ
ニル、〔(アミノスルホニル）フェニル〕Ｃ1-4アルキ
ル、(アミノスルホニル)Ｃ1-6アルキル、(アミノスルホ
ニル)Ｃ3-6シクロアルキルまたは〔(アミノスルホニル)
Ｃ3 -6シクロアルキル〕Ｃ1-4アルキルであり；ＲBは、
Ｈ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ3-8アルキニ
ル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｊ
は、ＳＲC、ＯＲC、ＳＯ2ＲC、ＳＯＲC、ＳＯ2ＮＲ
DＲE、ハロゲン、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルケニル、Ｃ
3-8アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロア
ルケニル、フェニル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ1-4アル
キル、(Ｃ3-8シクロアルキル)Ｃ3-4アルケニル、(Ｃ3-8
シクロアルキル)Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-8複素環式基、
(Ｃ3-8複素環式基)Ｃ1-4アルキル、−Ｍ′Ｅ′Ｇ′、
（複素環式基）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′または（シクロアル
キル）−Ｍ′−Ｅ′−Ｇ′であり；Ｍ′は、Ｏ、ＳＯ、
ＳＯ2、ＮＲE、(ＣＯ)ＮＲE、ＮＲE(ＣＯ)、ＳＯ2Ｎ
ＲE、ＮＲEＳＯ2またはＣＨ2であり；Ｅ′は、存在しな
い（１個の共有結合）、(ＣＨ2)1-4または(ＣＨ2)mＯ
(ＣＨ2)p〔式中、１≦（独立してｍおよびｐのそれぞ
れ）≦３および２≦(ｍ＋ｐ)≦４〕であり；Ｇ′は、Ｏ
Ｒ3、ＳＯＲC、ＳＯ2ＲCまたはＮＲFＲG（但し、ｐ＝１
である場合は、Ｇ′はＨである）であり；ＲC、ＲD、Ｒ
E、ＲFおよびＲGのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ3-4アルケニル、Ｃ3-4アルキニル、Ｃ3-6シ
クロアルキル、Ｃ3-6複素環式基およびフェニルから選
択されたものであり；ＮＲFＲGおよびＮＲDＲEは、ま
た、独立してモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニ
ル、ピロリジニルまたはピペリジニルから選択されるこ
とができ；Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、Ｎ
Ｏ2またはＳＯ2ＮＲHＲIであり；そしてＲ11は、Ｈ、ハ
ロゲンまたはＮＯ2であり；上述したそれぞれの炭化水
素基または複素環式基は、場合によっては、独立してハ
ロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ2-4
アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、フェニル、ヒドロキ
シ、アミノ、(アミノ)スルホニルおよびＮＯ2から選択
された１〜３個の置換分によって置換されていてもよ
く；そしてそれぞれの置換分アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルは、場合に
よっては、独立してハロゲン、Ｃ1-2アルキル、ヒドロ
キシ、アミノおよびＮＯ2から選択された１〜３個の置
換分によって置換されていてもよい。 - 【請求項２】 ＲCがＣ1-2アルキルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項３】 ＷがＯＨである請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 ＷがＮＨＯＨである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 ＷがＮＨＯ（シクロプロピルメチル）で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ10がメチルまたは塩素である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ11が弗素である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項８】 Ｒ11がＨである請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】 Ｊがトリハロメチルまたはメチルチオで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｊが１,２,５−チアジアゾール−３−
イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ＪがＳＯ2ＣＨ3である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１２】 ＪがＳＯＣＨ3である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１３】 Ｊが、三重結合がフェニル基に対して
アルファおよびベータの炭素原子の間にあるＣ2-8アル
キニルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ1が少なくとも１個のヒドロキシ置
換分を有している請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】 Ｒ1がＨ、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、フェネチ
ル、アリル、Ｃ3-5アルケニル、Ｃ3-5アルキニル、Ｃ
3-6シクロアルキル、(Ｃ3-5シクロアルキル)Ｃ1-2アル
キルまたは(Ｃ3-5複素環式基)Ｃ1-2アルキルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ1がＨまたは（Ｃ3-4シクロアルキ
ル)Ｃ1-2アルキルである請求項１５記載の化合物。 - 【請求項１７】 Ｒ2がＨ、メチル、Ｃ3-4アルキニル、
Ｃ3-5シクロアルキルまたは(Ｃ3-5シクロアルキル)メチ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】 ＲAがＨ、メチル、エチル、イソブチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプ
ロピルメチル、シクロブチルメチル、Ｃ2-4アルキニ
ル、フェニル、２−ピペリジン−１−イル−エチル、
２,３−ジヒドロキシ−プロピル、３−〔４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル〕−プロピ
ル、２−ピロリジン−１−イル−エチルまたは２−ジエ
チルアミノ−エチルでありそしてＲBがＨであるか；ま
たはＲBがメチルでありそしてＲAがフェニルである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１９】 Ｒ4およびＲ6のそれぞれがＨでありそ
してＲ5がＦである請求項１記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがＦで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項２１】 Ｒ4およびＲ5のそれぞれがＦでありそ
してＲ6がＢｒである請求項１記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒ5がＦである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項２３】 構造：４−フルオロ−２−（２−メチ
ル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安息
香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−メ
チル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−安
息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルフ
ィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；２
−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,５−トリフルオ
ロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（２
−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）
−安息香酸；２−（２−メチル−４−メチルスルファニ
ル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；３,４,
５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；４−フルオロ
−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオ
ロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−
（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸；４−フルオロ−２−（４−メタンスル
フィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンス
ルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル
−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；２−（４
−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルアミノ）−
４−ニトロ−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
４−フルオロ−２−（２−メチル−４−メチルスルファ
ニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２
−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−２−（４−メタンスルフィニル
−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズ
アミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリ
フルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル
メトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−メチル−４
−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−メチル−
４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−４−ニト
ロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４,５−トリフルオロ−２−（４−メタンスルフィニル
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（４−メ
タンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シ
クロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−
（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４
−フルオロ−２−（４−メタンスルフィニル−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ
−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４−ジフルオロ−２−（４−メタンスルホニル−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；またはＮ
−シクロプロピルメトキシ−２−（４−メタンスルホニ
ル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベン
ズアミドを有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項２４】 構造：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフ
ルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−メチ
ルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタ
ンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベン
ズアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィ
ニル−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベ
ンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ
−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチル−４−メチルスルファニル
−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ヒドロキシ−
２−（２−メチル−４−メチルスルファニル−フェニル
アミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；８：３,４,５−
トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスル
フィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタン
スルフィニル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズ
アミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−メチル−４−メチルスル
ファニル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；４−フル
オロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルフィニル
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−
ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−
（４−メタンスルフィニル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−ベンズアミド；またはＮ−ヒドロキシ−
２−（４−メタンスルホニル−２−メチル−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミドを有する請求項１記
載の化合物。 - 【請求項２５】 構造：３,４−ジフルオロ−２−（４
−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４
−ジフルオロ−２−（４−イミダゾール−１−イル−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４−
ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾール
−１−イル−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズア
ミド；３,４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４
−〔１,２,５〕チアジアゾール−３−イル−フェニルア
ミノ）−安息香酸；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,
４,５−トリフルオロ−２−（２−メチル−４−〔１,
２,５〕チアジアゾール−３−イル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−２−（２−メチル−４−〔１,２,５〕チアジアゾ
ール−３−イル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２
−〔４−（４−クロロ−〔１,２,５〕チアジアゾール−
３−イル）−２−メチル−フェニルアミノ〕−３,４,５
−トリフルオロ−安息香酸；２−〔４−（４−クロロ−
〔１,２,５〕チアジアゾール−３−イル）−２−メチル
−フェニルアミノ〕−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−
３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−〔４−
（４−クロロ−〔１,２,５〕チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メチル−フェニルアミノ〕−３,４,５−トリ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−｛４−
〔４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−〔１,２,
５〕チアジアゾール−３−イル）−２−メチル−フェニ
ルアミノ｝−３,４,５−トリフルオロ−安息香酸；Ｎ−
シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２
−｛２−メチル−４−〔４−（２−ピペリジン−１−イ
ル−エトキシ）−〔１,２,５〕チアジアゾール−３−イ
ル〕−フェニルアミノ｝−ベンズアミド；または３,４,
５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛２−メチル
−４−〔４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）
−〔１,２,５〕チアジアゾール−３−イル〕−フェニル
アミノ｝−ベンズアミドを有する請求項１記載の化合
物。 - 【請求項２６】 請求項１記載の化合物および医薬的に
許容し得る担体からなる医薬組成物。 - 【請求項２７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、増殖性疾患の治療を必要とす
る患者に投与することからなる増殖性疾患を治療する方
法。 - 【請求項２８】 増殖性疾患が、乾癬、再狭窄、自己免
疫疾患およびアテローム性動脈硬化症から選択されたも
のである請求項２７記載の方法。 - 【請求項２９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患者に
投与することからなる癌を治療する方法。 - 【請求項３０】 癌がＭＥＫ−関連の癌である請求項２
９記載の方法。 - 【請求項３１】 癌が、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前
立腺または結腸癌である請求項２９記載の方法。 - 【請求項３２】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、発作の続発症の治療を必要と
する患者に投与することからなる発作の続発症を治療ま
たは軽減する方法。 - 【請求項３３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心不全の続発症の治療を必要
とする患者に投与することからなる心不全の続発症を治
療または軽減する方法。 - 【請求項３４】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、器官移植または骨髄移植患者
に投与することからなる異種移植片拒絶の症状を治療ま
たは軽減する方法。 - 【請求項３５】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、変形性関節症の治療を必要と
する患者に投与することからなる変形性関節症を治療す
る方法。 - 【請求項３６】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、慢性関節リウマチの治療を必
要とする患者に投与することからなる慢性関節リウマチ
を治療する方法。 - 【請求項３７】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、嚢胞性線維症の治療を必要と
する患者に投与することからなる嚢胞性線維症を治療す
る方法。 - 【請求項３８】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、肝腫の治療を必要とする患者
に投与することからなる肝腫を治療する方法。 - 【請求項３９】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、心臓肥大の治療を必要とする
患者に投与することからなる、心臓肥大を治療する方
法。 - 【請求項４０】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、アルツハイマー病の治療を必
要とする患者に投与することからなるアルツハイマー病
を治療する方法。 - 【請求項４１】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、糖尿病の治療を必要とする患
者に投与することからなる糖尿病を治療する方法。 - 【請求項４２】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、敗血症性ショックの治療を必
要とする患者に投与することからなる敗血症性ショック
を治療する方法。 - 【請求項４３】 請求項１記載の化合物を含有する組成
物の医薬的に有効な量を、ウイルス感染の治療を必要と
する患者に投与することからなるウイルス感染を治療す
る方法。 - 【請求項４４】 ウイルス感染がＨＩＶの感染である請
求項４３記載の方法。 - 【請求項４５】 (ａ)請求項１記載の化合物を含有する
組成物の医薬的に有効な量を、癌の治療を必要とする患
者に投与し；そして(ｂ)放射線療法および化学療法から
選択された治療を行なうことからなる癌を治療する方
法。 - 【請求項４６】 化学療法が有糸分裂阻害剤からなる請
求項４５記載の方法。
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