JP2003527379A - Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類 - Google Patents
Ｍｅｘ阻害物質としての５−アミド置換ジアリールアミン類Info
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- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
(57)【要約】
Ａがヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、又はＮＲ6 ＯＲ7 であり；ＸがＯＲ12、ＮＲ13Ｒ12、又はＮＲ14である式Ｉ又はIIの５−アミド置換ジアリールアミンのようなジアリールアミンであるＭＥＫ阻害物質は、ＭＥＫの過剰活性に関連する状態のような種々の増殖性疾患状態、並びにＭＥＫカスケードによってモジュレートされる疾患の治療に有用である。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、５−アミド置換ジアリールアミン類のようなジアリールアミン類、
及びその使用方法に関する。
及びその使用方法に関する。
【０００２】
有糸分裂促進因子ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）酵素は、例えば、免疫モジュレー
ション、炎症、及び癌や再狭窄のような増殖性疾患に関与する二元的特異性キナ
ーゼである。 増殖性疾患は、細胞内信号システム又は一定のタンパク質の信号伝達メカニズ
ムの欠陥によって起こる。欠陥には、信号カスケードにおける１又はそれを越え
る信号タンパク質の固有活性又は細胞濃度のいずれかの変化が含まれる。細胞は
、それ自身のレセプターに結合する増殖因子を産生することができ、これがオー
トクリンループになるのであるが、その増殖因子は、継続的に増殖を刺激し続け
る。細胞内信号タンパク質の突然変異又は過剰発現は、その細胞内で偽りの有糸
分裂促進信号をもたし得る。最もよくある突然変異の幾つかは、Ｒａｓ、つまり
、ＧＴＰに結合したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活性化される
Ｇ−タンパク質として知られるタンパク質をコードする遺伝子中で起こる。上記
の増殖因子レセプター及び多くの他の有糸分裂促進因子レセプターは、活性化さ
れると、ＲａｓをＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態へ変換させる。この信号は
、殆どの細胞型において増殖の絶対的前提要件である。この信号システムにおけ
る欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の奪活性化おける欠陥は、癌に共通しており
、Ｒａｓが慢性的に活性化された以下の信号カスケードをもたらす。
ション、炎症、及び癌や再狭窄のような増殖性疾患に関与する二元的特異性キナ
ーゼである。 増殖性疾患は、細胞内信号システム又は一定のタンパク質の信号伝達メカニズ
ムの欠陥によって起こる。欠陥には、信号カスケードにおける１又はそれを越え
る信号タンパク質の固有活性又は細胞濃度のいずれかの変化が含まれる。細胞は
、それ自身のレセプターに結合する増殖因子を産生することができ、これがオー
トクリンループになるのであるが、その増殖因子は、継続的に増殖を刺激し続け
る。細胞内信号タンパク質の突然変異又は過剰発現は、その細胞内で偽りの有糸
分裂促進信号をもたし得る。最もよくある突然変異の幾つかは、Ｒａｓ、つまり
、ＧＴＰに結合したときに活性化され、ＧＤＰに結合したときに不活性化される
Ｇ−タンパク質として知られるタンパク質をコードする遺伝子中で起こる。上記
の増殖因子レセプター及び多くの他の有糸分裂促進因子レセプターは、活性化さ
れると、ＲａｓをＧＤＰ結合状態からＧＴＰ結合状態へ変換させる。この信号は
、殆どの細胞型において増殖の絶対的前提要件である。この信号システムにおけ
る欠陥、特にＲａｓ−ＧＴＰ複合体の奪活性化おける欠陥は、癌に共通しており
、Ｒａｓが慢性的に活性化された以下の信号カスケードをもたらす。
【０００３】
活性化されたＲａｓは、今度は、セリン／スレオニンキナーゼのカスケードの
活性化をもたらす。活性なＲａｓ−ＧＴＰをそれ自身の活性化のために必要とす
ることが知られている諸グループのキナーゼのうちの１グループがＲａｆファミ
リーである。これらは、今度は、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ1 及びＭＥＫ2 ）を活
性化し、それが次いでＭＡＰキナーゼ、つまりＥＲＫ（ＥＲＫ1 及びＥＲＫ2 ）
を活性化する。有糸分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖のため
に必須であると考えられるところ、このキナーゼの構成性活性化は、細胞形質転
換を誘発するのに十分である。例えば、優性ネガティブＲａｆ−１タンパク質の
使用による下流Ｒａｓ信号の遮断は、有糸分裂誘発を、それが細胞表面レセプタ
ーから誘発されるか又は発癌性Ｒａｓ突然変異体から誘発されるかに関わらず、
完全に阻害することができる。Ｒａｓ自体はタンパク質キナーゼではないが、殆
ど間違いなくリン酸化メカニズムを介して、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に
参加する。一旦活性化されると、Ｒａｆ及び他のキナーゼは、キナーゼとしての
ＭＥＫの活性化のための前提要件である２つの密接に隣接するセリン残基上で、
ＭＥＫ−１の場合にはＳ218 及びＳ222 上で、そのＭＥＫのリン酸化を行なう。
ＭＥＫは、今度は、１個のアミノ酸だけ離れたチロシンＹ185 上とスレオニンＴ 183 上の両方で、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。この二重のリン酸化がＭＡＰ
キナーゼを少なくとも１００倍活性にする。次いで、活性化されたＭＡＰキナー
ゼは、幾つかの転写因子と他のキナーゼを包含する数多くのタンパク質のリン酸
化を触媒する。これらＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子、
又は別の細胞タンパク質のような標的タンパク質を、有糸分裂を誘発をするよう
に活性化する。Ｒａｆ−１及びＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼもＭＥＫを活性
化するので、ＭＥＫ自体は単一の統合性キナーゼ (integrating kinase) と考え
られる。今日の理解は、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的であ
るということである。実際は、ＭＡＰキナーゼ、つまりＥＲＫより他には、ＭＥ
Ｋについての基質が今日まで示されていないので、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリ
ン酸化配列に基づくペプチドも、変性されたＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しな
い。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にＭＡＰキナーゼと強く会合す
ると考えられから、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、それら２つのタ
ンパク質間の強い相互作用を必要とすることを示唆する。この必要性とＭＥＫの
格別な特異性の両方は、それが、他のタンパク質キナーゼへの作用のそのメカニ
ズムとは十分な相違を有し得ること、及び、おそらく通常のＡＴＰ結合部位の遮
断ではなくてアロステリックメカニズムを介して作動するＭＥＫの選択的阻害物
質が見出され得ることを示唆する。 本発明の化合物は、ＭＥＫの阻害物質であるので、ＭＥＫの過剰活性関連状態
のような種々の増殖性疾患状態、並びにＭＥＫカスケードによりモジュレートさ
れる疾患の治療に有用である。
活性化をもたらす。活性なＲａｓ−ＧＴＰをそれ自身の活性化のために必要とす
ることが知られている諸グループのキナーゼのうちの１グループがＲａｆファミ
リーである。これらは、今度は、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ1 及びＭＥＫ2 ）を活
性化し、それが次いでＭＡＰキナーゼ、つまりＥＲＫ（ＥＲＫ1 及びＥＲＫ2 ）
を活性化する。有糸分裂促進因子によるＭＡＰキナーゼの活性化は、増殖のため
に必須であると考えられるところ、このキナーゼの構成性活性化は、細胞形質転
換を誘発するのに十分である。例えば、優性ネガティブＲａｆ−１タンパク質の
使用による下流Ｒａｓ信号の遮断は、有糸分裂誘発を、それが細胞表面レセプタ
ーから誘発されるか又は発癌性Ｒａｓ突然変異体から誘発されるかに関わらず、
完全に阻害することができる。Ｒａｓ自体はタンパク質キナーゼではないが、殆
ど間違いなくリン酸化メカニズムを介して、Ｒａｆ及び他のキナーゼの活性化に
参加する。一旦活性化されると、Ｒａｆ及び他のキナーゼは、キナーゼとしての
ＭＥＫの活性化のための前提要件である２つの密接に隣接するセリン残基上で、
ＭＥＫ−１の場合にはＳ218 及びＳ222 上で、そのＭＥＫのリン酸化を行なう。
ＭＥＫは、今度は、１個のアミノ酸だけ離れたチロシンＹ185 上とスレオニンＴ 183 上の両方で、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する。この二重のリン酸化がＭＡＰ
キナーゼを少なくとも１００倍活性にする。次いで、活性化されたＭＡＰキナー
ゼは、幾つかの転写因子と他のキナーゼを包含する数多くのタンパク質のリン酸
化を触媒する。これらＭＡＰキナーゼリン酸化の多くは、キナーゼ、転写因子、
又は別の細胞タンパク質のような標的タンパク質を、有糸分裂を誘発をするよう
に活性化する。Ｒａｆ−１及びＭＥＫＫに加えて、他のキナーゼもＭＥＫを活性
化するので、ＭＥＫ自体は単一の統合性キナーゼ (integrating kinase) と考え
られる。今日の理解は、ＭＥＫがＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的であ
るということである。実際は、ＭＡＰキナーゼ、つまりＥＲＫより他には、ＭＥ
Ｋについての基質が今日まで示されていないので、ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼリ
ン酸化配列に基づくペプチドも、変性されたＭＡＰキナーゼさえもリン酸化しな
い。ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にＭＡＰキナーゼと強く会合す
ると考えられから、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は、それら２つのタ
ンパク質間の強い相互作用を必要とすることを示唆する。この必要性とＭＥＫの
格別な特異性の両方は、それが、他のタンパク質キナーゼへの作用のそのメカニ
ズムとは十分な相違を有し得ること、及び、おそらく通常のＡＴＰ結合部位の遮
断ではなくてアロステリックメカニズムを介して作動するＭＥＫの選択的阻害物
質が見出され得ることを示唆する。 本発明の化合物は、ＭＥＫの阻害物質であるので、ＭＥＫの過剰活性関連状態
のような種々の増殖性疾患状態、並びにＭＥＫカスケードによりモジュレートさ
れる疾患の治療に有用である。
【０００４】
本発明は、式Ｉ又はII：
【化２】
【０００５】
〔式中、
Ｒ1 は、水素、Ｃ1-8 アルキル、Ｃ1-8 アルコキシ、ハロ、Ｃ1-2 ハロアルキ
ル、又はＣＮであり； Ｒ3 及びＲ4 は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ1-2 ハロアルキル、Ｃ1-8 アル
キル、Ｃ1-8 アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、又は（Ｏ又はＮＨ) k −（ＣＨ2)j −
Ｒ9 であって、Ｒ9 は、水素、ヒドロキシ、ＣＯ2 Ｈ又はＮＲ10Ｒ11であり、ｊ
は０〜４であり、ｋは０又は１であり、Ｒ10及びＲ11は、各々独立に、水素又は
Ｃ1-8 アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、及びＮ−Ｃ1-8 アルキルからなる群から選択される１、２又は３の追加ヘテ
ロ原子を含有してもよい３〜１０員環を形成し； Ａは、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、又はＮＲ6 ＯＲ7 であって、Ｒ6 は、
水素、Ｃ1-8 アルキル、（ＣＯ）−Ｃ1-8 アルキル、フェニル、ナフチル、フェ
ニル（Ｃ1-8 アルキル）、又はＣ3-10シクロアルキルであり、Ｒ7 は、水素、Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ2-8 アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、
又はＯ、Ｓ、及びＮＲ9 からなる群から選択される１のヘテロ原子を含有しても
よいＣ3-10シクロアルキルであり； Ｘは、ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ12、又はＮＲ14であって、Ｒ12及びＲ13は、各々独立
に、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ4-6 シク
ロアルキル、[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ3 、フェニル、ナフチル、（Ｃ1- 6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル、Ｃ2-6 ヘテロ
アリール、（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基、又は[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q Ｃ2-6 ヘテロ環基であり、ＹはＮ又はＯであり、Ｒ14は、Ｎと一緒になって
、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ、及びＮＭｅからなる群から選択される０〜３の
追加ヘテロ原子又はヘテロ原子の組合せを環内に有する５〜７員ヘテロ環基であ
り、０≦ｎ、ｍ≦６、ｎ＋ｍ≦８、１≦ｑ≦５であり；そして 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環基、アリール、及びシク
ロアルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ブ
ロモ、アミノ、Ｃ1-4 アルコキシ、及びＮＲa Ｒb （Ｒa 及びＲb は、水素及び
Ｃ1-6 アルキルからなる群から各々独立に選択される）からなる群から独立に選
択される1 〜4 の置換基で置換されていてもよい。〕 の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供する。
ル、又はＣＮであり； Ｒ3 及びＲ4 は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ1-2 ハロアルキル、Ｃ1-8 アル
キル、Ｃ1-8 アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、又は（Ｏ又はＮＨ) k −（ＣＨ2)j −
Ｒ9 であって、Ｒ9 は、水素、ヒドロキシ、ＣＯ2 Ｈ又はＮＲ10Ｒ11であり、ｊ
は０〜４であり、ｋは０又は１であり、Ｒ10及びＲ11は、各々独立に、水素又は
Ｃ1-8 アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、及びＮ−Ｃ1-8 アルキルからなる群から選択される１、２又は３の追加ヘテ
ロ原子を含有してもよい３〜１０員環を形成し； Ａは、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、又はＮＲ6 ＯＲ7 であって、Ｒ6 は、
水素、Ｃ1-8 アルキル、（ＣＯ）−Ｃ1-8 アルキル、フェニル、ナフチル、フェ
ニル（Ｃ1-8 アルキル）、又はＣ3-10シクロアルキルであり、Ｒ7 は、水素、Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ2-8 アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、
又はＯ、Ｓ、及びＮＲ9 からなる群から選択される１のヘテロ原子を含有しても
よいＣ3-10シクロアルキルであり； Ｘは、ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ12、又はＮＲ14であって、Ｒ12及びＲ13は、各々独立
に、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ4-6 シク
ロアルキル、[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ3 、フェニル、ナフチル、（Ｃ1- 6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル、Ｃ2-6 ヘテロ
アリール、（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基、又は[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q Ｃ2-6 ヘテロ環基であり、ＹはＮ又はＯであり、Ｒ14は、Ｎと一緒になって
、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ、及びＮＭｅからなる群から選択される０〜３の
追加ヘテロ原子又はヘテロ原子の組合せを環内に有する５〜７員ヘテロ環基であ
り、０≦ｎ、ｍ≦６、ｎ＋ｍ≦８、１≦ｑ≦５であり；そして 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環基、アリール、及びシク
ロアルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ブ
ロモ、アミノ、Ｃ1-4 アルコキシ、及びＮＲa Ｒb （Ｒa 及びＲb は、水素及び
Ｃ1-6 アルキルからなる群から各々独立に選択される）からなる群から独立に選
択される1 〜4 の置換基で置換されていてもよい。〕 の化合物及び薬学的に許容できるその塩を提供する。
【０００６】
本発明は、式Ｉ又はIIの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬
組成物も提供する。 更に、本発明は、治療を必要とする患者における増殖性疾患を治療する方法で
あって、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物を投与することを含んでなる方法を提
供する。 本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の製造のための式Ｉ又はIIの化合
物の使用も提供する。 更には、本発明は、治療を必要とする患者における、癌、再狭窄、乾癬、自己
免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及
び神経障害性の痛みを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物
を投与することを含んでなる方法を提供する。 本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リ
ウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及び神経障害性の痛みの治療のための医薬品
の製造のための式Ｉ又はIIの化合物の使用も提供する。 加えて、本発明は、治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって
、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物の投与を、放射線療法又は少なくとも１種の
化学療法剤の投与と組み合わせることを含んでなる方法を提供する。 本発明は、ここに開示された合成中間体及び方法をも特徴とする。 本発明の他の側面が、明細書の説明、実施例、及び上記の請求の範囲に示され
る。
組成物も提供する。 更に、本発明は、治療を必要とする患者における増殖性疾患を治療する方法で
あって、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物を投与することを含んでなる方法を提
供する。 本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の製造のための式Ｉ又はIIの化合
物の使用も提供する。 更には、本発明は、治療を必要とする患者における、癌、再狭窄、乾癬、自己
免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及
び神経障害性の痛みを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物
を投与することを含んでなる方法を提供する。 本発明は、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、粥状動脈硬化症、骨関節炎、リ
ウマチ様関節炎、心不全、慢性痛、及び神経障害性の痛みの治療のための医薬品
の製造のための式Ｉ又はIIの化合物の使用も提供する。 加えて、本発明は、治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって
、治療有効量の式Ｉ又はIIの化合物の投与を、放射線療法又は少なくとも１種の
化学療法剤の投与と組み合わせることを含んでなる方法を提供する。 本発明は、ここに開示された合成中間体及び方法をも特徴とする。 本発明の他の側面が、明細書の説明、実施例、及び上記の請求の範囲に示され
る。
【０００７】
本発明は、ジアリールアミン化合物、その医薬組成物、及びそのような化合物
及び組成物の使用の方法を特徴とする。 一定の用語が、以下において及びこの開示全体にわたる使用によって定義され
る。 Ｃ1-8 アルキルのようなアルキル基には、フリーの価を有する脂肪族鎖（即ち
、ヒドロカルビル又は水素及び炭素原子を含有する炭化水素基構造）が含まれる
。アルキル基は、直鎖状及び分枝状構造を包含すると理解される。例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチ
ルペンチル、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。“Ｃ1-8 アルキル”という用
語は、その定義内に“Ｃ1-6 アルキル”及び“Ｃ1-4 アルキル”という用語を包
含する。
及び組成物の使用の方法を特徴とする。 一定の用語が、以下において及びこの開示全体にわたる使用によって定義され
る。 Ｃ1-8 アルキルのようなアルキル基には、フリーの価を有する脂肪族鎖（即ち
、ヒドロカルビル又は水素及び炭素原子を含有する炭化水素基構造）が含まれる
。アルキル基は、直鎖状及び分枝状構造を包含すると理解される。例には、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、１，１−ジメチ
ルペンチル、ヘプチル、及びオクチルが含まれる。“Ｃ1-8 アルキル”という用
語は、その定義内に“Ｃ1-6 アルキル”及び“Ｃ1-4 アルキル”という用語を包
含する。
【０００８】
Ｃ3-10シクロアルキルのようなシクロアルキル基には、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオク
チルが含まれる。“Ｃ3-10シクロアルキル”という用語には、その定義内に“Ｃ 4-6 シクロアルキルという用語を包含する。 本明細書で使用される“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又
はヨードを意味する。 本明細書で使用される“ハロアルキル”は、それに付いた１、２又は３のハロ
原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書で使用される
“Ｃ1-2 ハロアルキル”という用語は、それに付いた１、２又は３のハロ原子を
有する１〜２炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味する。典型
的なＣ1-2 ハロアルキル基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル及びそれらに類したものが含まれる。
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオク
チルが含まれる。“Ｃ3-10シクロアルキル”という用語には、その定義内に“Ｃ 4-6 シクロアルキルという用語を包含する。 本明細書で使用される“ハロ”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又
はヨードを意味する。 本明細書で使用される“ハロアルキル”は、それに付いた１、２又は３のハロ
原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書で使用される
“Ｃ1-2 ハロアルキル”という用語は、それに付いた１、２又は３のハロ原子を
有する１〜２炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖を意味する。典型
的なＣ1-2 ハロアルキル基には、クロロメチル、２−ブロモエチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル及びそれらに類したものが含まれる。
【０００９】
本明細書で使用される“アルコキシ”という用語は、酸素原子に付いた直鎖状
又は分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書で使用される“Ｃ1-8 アルコキシ
”は、酸素原子に付いた１〜８炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖
を意味する。典型的なＣ1-8 アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ及びそれらに類した
ものが含まれる。“Ｃ1-8 アルコキシ”という用語は、その定義内に“Ｃ1-6 ア
ルコキシ”及び“Ｃ1-4 アルコキシ”という用語を包含する。 アルキル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、アミノ、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
リールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環基、及び（ヘテロ環基）オキ
シからなる群から独立に選択される1 、２、３又はそれを越える置換基で置換さ
れていてもよい。具体例には、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジ
ヒドロキシエチル、（２−又は３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、
ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−又は３−フラニル）
メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル
、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチ
ルアミノエチル、及びシクロブチルメチルが含まれる。
又は分枝状のアルキル鎖を意味する。本明細書で使用される“Ｃ1-8 アルコキシ
”は、酸素原子に付いた１〜８炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル鎖
を意味する。典型的なＣ1-8 アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ及びそれらに類した
ものが含まれる。“Ｃ1-8 アルコキシ”という用語は、その定義内に“Ｃ1-6 ア
ルコキシ”及び“Ｃ1-4 アルコキシ”という用語を包含する。 アルキル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、アミノ、ア
ルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アリール、ア
リールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロ環基、及び（ヘテロ環基）オキ
シからなる群から独立に選択される1 、２、３又はそれを越える置換基で置換さ
れていてもよい。具体例には、フルオロメチル、ヒドロキシエチル、２，３−ジ
ヒドロキシエチル、（２−又は３−フラニル）メチル、シクロプロピルメチル、
ベンジルオキシエチル、（３−ピリジニル）メチル、（２−又は３−フラニル）
メチル、（２−チエニル）エチル、ヒドロキシプロピル、アミノシクロヘキシル
、２−ジメチルアミノブチル、メトキシメチル、Ｎ−ピリジニルエチル、ジエチ
ルアミノエチル、及びシクロブチルメチルが含まれる。
【００１０】
幾つかの態様において、上の炭化水素基は、ハロ、ヒドロキシル又はヒドロキ
シ、アミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ2 からなる群から独立に選択され
る1 〜３又はそれを越える置換基で置換されていてもよい。別の態様では、上の
各々のヘテロ環基は、ハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ3-4 ア
ルケニル、Ｃ3-4 アルキニル、フェニル、ヒドロキシル又はヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシアミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ2 からなる群から独立に選
択される1 〜３又はそれを越える置換基で置換されていてもよく、各々の置換基
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルも、Ｃ1-2 ア
ルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシ、アミノ、及びＮＯ2 からなる群から独立
に選択される1 〜２の置換基で置換されていてもよい。
シ、アミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ2 からなる群から独立に選択され
る1 〜３又はそれを越える置換基で置換されていてもよい。別の態様では、上の
各々のヘテロ環基は、ハロ、Ｃ1-4 アルキル、Ｃ3-6 シクロアルキル、Ｃ3-4 ア
ルケニル、Ｃ3-4 アルキニル、フェニル、ヒドロキシル又はヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシアミノ、（アミノ）スルホニル、及びＮＯ2 からなる群から独立に選
択される1 〜３又はそれを越える置換基で置換されていてもよく、各々の置換基
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルも、Ｃ1-2 ア
ルキル、ヒドロキシル又はヒドロキシ、アミノ、及びＮＯ2 からなる群から独立
に選択される1 〜２の置換基で置換されていてもよい。
【００１１】
より一般的な形態の置換された炭化水素基には、ヒドロキシアルキル、ヒドロ
キシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキ
シアリール、及び接頭語であるアミノ−、ハロ−、ニトロ−、アルキル−、フェ
ニル−、シクロアルキル−等についての対応する形態、又は置換基の組み合わせ
が含まれる。従って、式Ｉ及びIIに従えば、置換アルキルには、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（メ
チルペンチルのような分枝鎖アルキル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニ
ルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキ
シアルキル、（ヘテロ環基）アルキル、及び（ヘテロ環基）オキシアルキルが含
まれる。
キシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキ
シアリール、及び接頭語であるアミノ−、ハロ−、ニトロ−、アルキル−、フェ
ニル−、シクロアルキル−等についての対応する形態、又は置換基の組み合わせ
が含まれる。従って、式Ｉ及びIIに従えば、置換アルキルには、ヒドロキシアル
キル、アミノアルキル、ニトロアルキル、ハロアルキル、アルキルアルキル（メ
チルペンチルのような分枝鎖アルキル）、（シクロアルキル）アルキル、フェニ
ルアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノ
アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルオキ
シアルキル、（ヘテロ環基）アルキル、及び（ヘテロ環基）オキシアルキルが含
まれる。
【００１２】
かくして、Ｒ1 には、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキ
シアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキ
ル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリ
ール、アルキルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロアリール）
アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキニルなどが含まれる。同じように、Ｒ a には、ヒドロキシアルキル及びアミノアリールが含まれ、Ｒb には、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキル、及びヒドロキシアルキル（ヘテロ環基）アルキル
が含まれる。 アルケニル基は、アルキル基に類似するが、少なくとも１つの二重結合（２つ
の隣接するｓｐ2 炭素原子）を有する。二重結合及び置換基の配置に依っては、
二重結合の幾何関係が、entgegen（Ｅ）、zusammen（Ｚ）、cis 又は transにな
ることができる。同じように、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合（２
つの隣接するｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル又はアルキニルル基は
、１又はそれを越える二重結合又は三重結合又はそれらの混合をそれぞれ有する
ことができ、アルキル基のように、それら不飽和基は、直鎖状又は分枝状である
ことができ、それらは、アルキル基について上に記載しそして実施例による開示
全体を通して記載されるように、置換されることができる。アルケニル、アルキ
ニル、及び置換形態の例には、 cis−２−ブテニル、 trans−２−ブテニル、３
−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２’−フルオロフェニル）
−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロ
キシ−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル；２−プロペニル、４−ヒ
ドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル、及
び２−メチル−２−プロペニルが含まれる。式Ｉ及びIIにおいて、アルケニル及
びアルキニルは、例えば、Ｃ2-4 、Ｃ2-6 又はＣ2-8 であることができ、好まし
くは、Ｃ3-4 又はＣ3-8 である。
シアルキニル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシアリール、アミノアルキ
ル、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミノシクロアルキル、アミノアリ
ール、アルキルアルケニル、（アルキルアリール）アルキル、（ハロアリール）
アルキル、（ヒドロキシアリール）アルキニルなどが含まれる。同じように、Ｒ a には、ヒドロキシアルキル及びアミノアリールが含まれ、Ｒb には、ヒドロキ
シアルキル、アミノアルキル、及びヒドロキシアルキル（ヘテロ環基）アルキル
が含まれる。 アルケニル基は、アルキル基に類似するが、少なくとも１つの二重結合（２つ
の隣接するｓｐ2 炭素原子）を有する。二重結合及び置換基の配置に依っては、
二重結合の幾何関係が、entgegen（Ｅ）、zusammen（Ｚ）、cis 又は transにな
ることができる。同じように、アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合（２
つの隣接するｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニル又はアルキニルル基は
、１又はそれを越える二重結合又は三重結合又はそれらの混合をそれぞれ有する
ことができ、アルキル基のように、それら不飽和基は、直鎖状又は分枝状である
ことができ、それらは、アルキル基について上に記載しそして実施例による開示
全体を通して記載されるように、置換されることができる。アルケニル、アルキ
ニル、及び置換形態の例には、 cis−２−ブテニル、 trans−２−ブテニル、３
−ブチニル、３−フェニル−２−プロピニル、３−（２’−フルオロフェニル）
−２−プロピニル、３−メチル（５−フェニル）−４−ペンチニル、２−ヒドロ
キシ−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル；２−プロペニル、４−ヒ
ドロキシ−３−ブチニル、３−（３−フルオロフェニル）−２−プロピニル、及
び２−メチル−２−プロペニルが含まれる。式Ｉ及びIIにおいて、アルケニル及
びアルキニルは、例えば、Ｃ2-4 、Ｃ2-6 又はＣ2-8 であることができ、好まし
くは、Ｃ3-4 又はＣ3-8 である。
【００１３】
Ｃ3-8 及びＣ2-6 ヘテロアリールのようなヘテロアリールが含まれるがこれら
に限定されないヘテロ環基には、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオ
フェニル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、１，３，４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イン
ドリル、及びそれらの非芳香族対応物が含まれる。ヘテロ環基の更なる例には、
ピペリジル、キノリニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタ
ヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、及びオクタヒドロベンゾ
フラニルが含まれる。ヘテロ環基は、アルキル基について上に記載しそして実施
例による開示全体を通して記載されるように、置換されることができる。 ヘテロ環基には、ピラン、ピラゾール、トリアゾール、インダドール、ピラジ
ン、オキサジアゾール、オキサチアジアゾールの置換又は未置換の基のようなヘ
テロアリールが含まれ；ヘテロ環には、テトラヒドロピラン、ピロリドン、イミ
ダゾリン、及びテトラヒドロチオフェンの置換又は未置換の基のようなヘテロア
ルキルも含まれる。
に限定されないヘテロ環基には、フリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオ
フェニル、トリアゾリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、１，３，４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イン
ドリル、及びそれらの非芳香族対応物が含まれる。ヘテロ環基の更なる例には、
ピペリジル、キノリニル、イソチアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペ
ラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、オクタ
ヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾチオフラニル、及びオクタヒドロベンゾ
フラニルが含まれる。ヘテロ環基は、アルキル基について上に記載しそして実施
例による開示全体を通して記載されるように、置換されることができる。 ヘテロ環基には、ピラン、ピラゾール、トリアゾール、インダドール、ピラジ
ン、オキサジアゾール、オキサチアジアゾールの置換又は未置換の基のようなヘ
テロアリールが含まれ；ヘテロ環には、テトラヒドロピラン、ピロリドン、イミ
ダゾリン、及びテトラヒドロチオフェンの置換又は未置換の基のようなヘテロア
ルキルも含まれる。
【００１４】
本発明は、本開示化合物の薬学的に許容できる塩、アミド、及びエステルも包
含する。本発明は、本開示化合物の薬学的に許容できる塩又はＣ1-8 エステルも
特徴とする。例えば、本開示アルコール化合物は、ヒドロキシル基のＨを−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ1-7 アシル基で置き換えることにより得られる構造を有するエステルを
形成することができる。 本発明は、本開示化合物、及び、それらの塩、エステル、アミド、水和物又は
溶媒和物形態；マスク又は保護された形態；及びラセミ混合物、又は鏡像体又は
光学的に純粋な形態のような、本開示化合物と密接に関連する薬学的に許容でき
る形態を提供する。
含する。本発明は、本開示化合物の薬学的に許容できる塩又はＣ1-8 エステルも
特徴とする。例えば、本開示アルコール化合物は、ヒドロキシル基のＨを−Ｃ（
＝Ｏ）Ｃ1-7 アシル基で置き換えることにより得られる構造を有するエステルを
形成することができる。 本発明は、本開示化合物、及び、それらの塩、エステル、アミド、水和物又は
溶媒和物形態；マスク又は保護された形態；及びラセミ混合物、又は鏡像体又は
光学的に純粋な形態のような、本開示化合物と密接に関連する薬学的に許容でき
る形態を提供する。
【００１５】
薬学的に許容できる塩、エステル、及びアミドには、カルボン酸塩（例えば、
Ｃ1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は非芳香族ヘ
テロ環）、妥当な有利／不利比率の範囲内であり、薬学的に有効であり、かつ、
過度な毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適している
アミノ酸付加塩、エステル、及びアミドが含まれる。代表的な塩には、臭化水素
酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草
酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メシル酸塩、グルコヘプ
トン酸、ラクチオビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらに
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムのようなアルカリ金
属及びアルカリ土類カチオン、並びに、テトラメチルアンモニウム、メチルアミ
ン、トリメチルアミン、及びエチルアミンのような無毒のアンモニウム、４級ア
ンモニウム、及びアミンカチオンも含まれ得る。例えば、参照により本明細書に
組み込まれる S.M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.,
1977, 66:1-19 を参照のこと。本発明の代表的な薬学的に許容できるアミドに
は、アンモニア、１級Ｃ1-6 アルキルアミン及び２級ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミ
ンから誘導されるものが含まれる。第二アミンには、少なくとも１つの窒素原子
を含有しかつ１〜２の更なるヘテロ原子を任意に含有する５又は６員のヘテロ環
又はヘテロ芳香環部分が含まれる。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ1-3 アル
キル１級アミン、及びジ（Ｃ1-2 アルキル）アミンから誘導される。本発明の代
表的な薬学的に許容できるエステルには、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ5-7 シクロアルキ
ル、フェニル、及びフェニル（Ｃ1-6 アルキル）エステルが含まれる。好ましい
エステルには、メチルエステルが含まれる。
Ｃ1-8 アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又は非芳香族ヘ
テロ環）、妥当な有利／不利比率の範囲内であり、薬学的に有効であり、かつ、
過度な毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適している
アミノ酸付加塩、エステル、及びアミドが含まれる。代表的な塩には、臭化水素
酸塩、塩化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草
酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸
塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メシル酸塩、グルコヘプ
トン酸、ラクチオビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩が含まれる。これらに
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムのようなアルカリ金
属及びアルカリ土類カチオン、並びに、テトラメチルアンモニウム、メチルアミ
ン、トリメチルアミン、及びエチルアミンのような無毒のアンモニウム、４級ア
ンモニウム、及びアミンカチオンも含まれ得る。例えば、参照により本明細書に
組み込まれる S.M. Berge, et al.,“Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.,
1977, 66:1-19 を参照のこと。本発明の代表的な薬学的に許容できるアミドに
は、アンモニア、１級Ｃ1-6 アルキルアミン及び２級ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミ
ンから誘導されるものが含まれる。第二アミンには、少なくとも１つの窒素原子
を含有しかつ１〜２の更なるヘテロ原子を任意に含有する５又は６員のヘテロ環
又はヘテロ芳香環部分が含まれる。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ1-3 アル
キル１級アミン、及びジ（Ｃ1-2 アルキル）アミンから誘導される。本発明の代
表的な薬学的に許容できるエステルには、Ｃ1-7 アルキル、Ｃ5-7 シクロアルキ
ル、フェニル、及びフェニル（Ｃ1-6 アルキル）エステルが含まれる。好ましい
エステルには、メチルエステルが含まれる。
【００１６】
本発明は、保護基によってマスクされた１又はそれを越える官能基（例えば、
ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシル）を有する化合物が含まれる。官能基を
保護するために使用される保護基の例及びそれらの調製は、T.W. Green,“Prote
ctive Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, 1981 に記載されて
いる。使用される保護基の選択は、保護される置換基及び保護が要求されるその
後の反応工程に用いられる条件に依存し、それは当業者の知識の範囲内の事柄で
ある。保護基には、以下に示されるリストのものが含まれるがそれらに限定され
ない。
ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシル）を有する化合物が含まれる。官能基を
保護するために使用される保護基の例及びそれらの調製は、T.W. Green,“Prote
ctive Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, 1981 に記載されて
いる。使用される保護基の選択は、保護される置換基及び保護が要求されるその
後の反応工程に用いられる条件に依存し、それは当業者の知識の範囲内の事柄で
ある。保護基には、以下に示されるリストのものが含まれるがそれらに限定され
ない。
【００１７】ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル保護基には、エーテル、エステル、及び１，２−及び１，３−ジ
オールのための保護が含まれる。エーテル保護基には、メチル、置換メチルエー
テル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル及びシリル
エーテルの他の官能基への変換物が含まれる。 置換メチルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチ
オメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル
、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グ
アヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ−４−メチル）フェニル〕−
４−メチルピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、及び２，３，３ａ，４，５，６，７，
７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−エタノベンゾフラン−
イルが含まれる。
オールのための保護が含まれる。エーテル保護基には、メチル、置換メチルエー
テル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル及びシリル
エーテルの他の官能基への変換物が含まれる。 置換メチルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチ
オメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル
、ｐ−エトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グ
アヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメ
チル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
チオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニ
ル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラニル Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−〔（２−クロロ−４−メチル）フェニル〕−
４−メチルピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、及び２，３，３ａ，４，５，６，７，
７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−エタノベンゾフラン−
イルが含まれる。
【００１８】
置換エチルエーテルには、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）
エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエ
チル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチ
ル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４
−ジニトロフェニル、及びベンジルが含まれる。 置換ベンジルエーテルには、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−
ピコニル、３−メチル−２−ピコニル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，
ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、
α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（
ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル
、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’
，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，
４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス
（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）
ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシ
フェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キ
サンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾ
ジチオラン−２−イル、及びベンズイソチアゾール Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含ま
れる。
エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエ
チル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチ
ル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４
−ジニトロフェニル、及びベンジルが含まれる。 置換ベンジルエーテルには、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−
ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−
ピコニル、３−メチル−２−ピコニル Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，
ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、
α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（
ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル
、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’
，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，
４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス
（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イルメチル）
ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシ
フェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キ
サンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾ
ジチオラン−２−イル、及びベンズイソチアゾール Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含ま
れる。
【００１９】
シリルエーテルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチ
ルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェ
ニルメチルシリル、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
ルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチ
ルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェ
ニルメチルシリル、及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルが含まれる。
【００２０】エステル保護基
エステル保護基には、エステル、炭酸エステル、補助開裂性エステル、寄せ集
めエステル、及びスルホン酸エステルが含まれる。 保護性エステル基の例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エ
ステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル
、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢
酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フ
ェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン
酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エ
ステル、ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル、クロトン酸エステル、
４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エ
ステル、及び２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含ま
れる。
めエステル、及びスルホン酸エステルが含まれる。 保護性エステル基の例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エ
ステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル
、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢
酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ−クロロフェノキシ酢酸エステル、フ
ェニル酢酸エステル、３−フェニルプロピオン酸エステル、４−オキソペンタン
酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタン酸エ
ステル、ピバリン酸エステル、アダマンタン酸エステル、クロトン酸エステル、
４−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ−フェニル安息香酸エ
ステル、及び２，４，６−トリメチル安息香酸エステル（メシトエート）が含ま
れる。
【００２１】
炭酸エステルには、メチル、９−フルオロエチルメチル、エチル、２，２，２
−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホ
ニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、
アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオ
カーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、及びメチルジチオカーボネートが
含まれる。 補助開裂性保護基の例には、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エ
ステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）
安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチ
オメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸
エステルが含まれる。
−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホ
ニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、
アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオ
カーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、及びメチルジチオカーボネートが
含まれる。 補助開裂性保護基の例には、２−ヨード安息香酸エステル、４−アジド酪酸エ
ステル、４−ニトロ−４−メチルペンタン酸エステル、ｏ−（ジブロモメチル）
安息香酸エステル、２−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２−（メチルチ
オメトキシ）エチル炭酸エステル、４−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸
エステルが含まれる。
【００２２】
上のクラスに加えて、寄せ集めエステルには、２，６−ジクロロ−４−メチル
フェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピ
ル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステ
ル、モノスクシン酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チ
グロン酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−
安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキル Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート
、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、及び２，４−ジニトロフェニ
ルスルフェン酸エステルが含まれる。 保護性スルホン酸エステルには、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（
メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、及びトシル酸エステルが含
まれる。
フェノキシ酢酸エステル、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメ
チルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピ
ル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステ
ル、モノスクシン酸エステル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸エステル（チ
グロン酸エステル）、ｏ−（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、ｐ−Ｐ−
安息香酸エステル、α−ナフトエ酸エステル、硝酸エステル、アルキル Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート
、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、及び２，４−ジニトロフェニ
ルスルフェン酸エステルが含まれる。 保護性スルホン酸エステルには、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（
メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、及びトシル酸エステルが含
まれる。
【００２３】１，２−及び１，３−ジオールのための保護
１，２−及び１，３−ジオールのための保護基には、環状アセタール及びケタ
ール、環状オルトエステル、及びシリル誘導体が含まれる。 環状アセタール及びケタールには、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエ
チリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２
，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペ
ンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メ
トキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベ
ンジリデン、及び２−ニトロベンジリデンが含まれる。 環状オルトエステルには、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシ
メチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメト
キシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、及び
２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
ール、環状オルトエステル、及びシリル誘導体が含まれる。 環状アセタール及びケタールには、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエ
チリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２
，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペ
ンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メ
トキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベ
ンジリデン、及び２−ニトロベンジリデンが含まれる。 環状オルトエステルには、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシ
メチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメト
キシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、及び
２−オキサシクロペンチリデンが含まれる。
【００２４】カルボキシル基のための保護
エステル保護基には、エステル、置換メチルエステル、２−置換エチルエステ
ル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、寄せ集め
誘導体、及びスズエステルが含まれる。 置換メチルエステルには、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチル
チオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシ
メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フ
ェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナ
シル、カルボキサミドメチル、及びＮ−フタルイミドメチルが含まれる。 ２−置換エチルエステルには、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチ
ル、１−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエ
チル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニ
ル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）
エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチ
ル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−
イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メ
チルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル、及びベンジル
が含まれる。
ル、置換ベンジルエステル、シリルエステル、活性化されたエステル、寄せ集め
誘導体、及びスズエステルが含まれる。 置換メチルエステルには、９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチル
チオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシ
メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フ
ェナシル、ｐ−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、ｐ−メトキシフェナ
シル、カルボキサミドメチル、及びＮ−フタルイミドメチルが含まれる。 ２−置換エチルエステルには、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチ
ル、１−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエ
チル、１，３−ジチアニル−２−メチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニ
ル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（２’−ピリジル）
エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、１−メチル−１−フェニルエチ
ル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、３−ブテン−１−
イル、４−（トリメチルシリル）−２−ブテン−１−イル、シンナミル、α−メ
チルシンナミル、フェニル、ｐ−（メチルメルカプト）フェニル、及びベンジル
が含まれる。
【００２５】
置換ベンジルエステルには、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス（
ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（ト
リフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル
、４−スルホベンジル、ピペロニル、及び４−ｐ−ベンジルが含まれる。 シリルエステルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、及びジ−
ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。 寄せ集め誘導体には、オキサゾール類、２−アルキル−１，３−オキサゾリン
、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オ
キソ−１，３−オキソラン、オルトエステル類、フェニルグループ、及びペンタ
アミノコバルト(III) 錯体が含まれる。 スズエステルの例には、トリエチルスズ基及びトリ−ｎ−ブチルスズ基が含ま
れる。
ｏ−ニトロフェニル）メチル、９−アントリルメチル、２−（９，１０−ジオキ
ソ）アントリルメチル、５−ジベンゾスベリル、１−ピレニルメチル、２−（ト
リフルオロメチル）−６−クロミルメチル、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、４−（メチルスルフィニル）ベンジル
、４−スルホベンジル、ピペロニル、及び４−ｐ−ベンジルが含まれる。 シリルエステルには、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル、及びジ−
ｔ−ブチルメチルシリルが含まれる。 寄せ集め誘導体には、オキサゾール類、２−アルキル−１，３−オキサゾリン
、４−アルキル−５−オキソ−１，３−オキサゾリジン、５−アルキル−４−オ
キソ−１，３−オキソラン、オルトエステル類、フェニルグループ、及びペンタ
アミノコバルト(III) 錯体が含まれる。 スズエステルの例には、トリエチルスズ基及びトリ−ｎ−ブチルスズ基が含ま
れる。
【００２６】アミド及びヒドラジド
アミドには、Ｎ，Ｎ−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、５，６−ジヒ
ドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ
−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、及びｐ−Ｐ−ベンゼン
スルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには、Ｎ−フェニル、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピル及び他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
ドロフェナントリジニル、ｏ−ニトロアニリド、Ｎ−７−ニトロインドリル、Ｎ
−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、及びｐ−Ｐ−ベンゼン
スルホンアミドが含まれる。ヒドラジドには、Ｎ−フェニル、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピル及び他のジアルキルヒドラジドが含まれる。
【００２７】アミノ基のための保護
カルバメートには、カルバメート、置換エチルカルバメート、補助開裂性カル
バメート、光分解開裂性カルバメート、尿素型誘導体、及び寄せ集めカルバメー
トが含まれる。 カルバメートには、メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−
スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、
２，７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，
１０−テトラヒドロチオキサンチル）〕メチル、及び４−メトキシフェナシルが
含まれる。
バメート、光分解開裂性カルバメート、尿素型誘導体、及び寄せ集めカルバメー
トが含まれる。 カルバメートには、メチル及びエチル、９−フルオレニルメチル、９−（２−
スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、
２，７−ジ−ｔ−ブチル−〔９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，
１０−テトラヒドロチオキサンチル）〕メチル、及び４−メトキシフェナシルが
含まれる。
【００２８】
置換エチル保護基には、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリ
ルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル
、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエ
チル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（
４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−
メチルエチル、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−シク
ロヘキシルカルボキサアミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル
、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キノ
リル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２
，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメ
チル、及びジフェニルメチルが含まれる。
ルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル
、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエ
チル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−（
４−ビフェニルイル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−
メチルエチル、２−（２’−及び４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−シク
ロヘキシルカルボキサアミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル
、アリル、１−イソプロピルアリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、キノ
リル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２
，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメ
チル、及びジフェニルメチルが含まれる。
【００２９】
補助開裂を介する保護には、２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエ
チル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、〔２−（１，３−ジチアニル）
〕メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホス
ホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−
２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキ
シボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、及び２−（トリフルオ
ロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、及びフェニル（ｏ−
ニトロフェニル）メチルのような基を使用する。 尿素型誘導体の例には、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ
’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、及びＮ’−フェニルアミノチオ
カルボニルが含まれる。
チル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、〔２−（１，３−ジチアニル）
〕メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホス
ホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−
２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキ
シボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、及び２−（トリフルオ
ロメチル）−６−クロモニルメチルが含まれる。 光分解開裂法は、ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、及びフェニル（ｏ−
ニトロフェニル）メチルのような基を使用する。 尿素型誘導体の例には、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ
’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、及びＮ’−フェニルアミノチオ
カルボニルが含まれる。
【００３０】
上記のものに加えて、寄せ集めカルバメートには、ｔ−アミル、Ｓ−ベンジル
チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピ
ルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
ボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサ
ミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２
−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチ
ニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル
、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メ
チル−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（フェニルア
ゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４
−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−
（トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、及び
２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
チオカルバメート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シク
ロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシルオキシベンジル、ジイソプロピ
ルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
ボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサ
ミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２
−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチ
ニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル
、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メ
チル−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（フェニルア
ゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４
−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−
（トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、及び
２，４，６−トリメチルベンジルが含まれる。
【００３１】アミド
アミドには、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリク
ロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フ
ェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ
−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、及びＮ−ｐ−フェニル
ベンゾイルが含まれる。 補助開裂基には、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキ
シアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−
（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェ
ノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）
プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル
、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、及び４，５−
ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンが含まれる。
ロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フ
ェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ
−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−ベンゾイル、及びＮ−ｐ−フェニル
ベンゾイルが含まれる。 補助開裂基には、Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキ
シアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルア
ミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−
（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェ
ノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）
プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル
、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、Ｎ−ｏ−ニト
ロベンゾイル、Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、及び４，５−
ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オンが含まれる。
【００３２】
環状イミド誘導体には、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２
，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４
，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメ
チル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベ
ンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、及び１−置換３，５
−ジニトロ−４−ピリドニルが含まれる。
，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４
，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメ
チル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベ
ンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、及び１−置換３，５
−ジニトロ−４−ピリドニルが含まれる。
【００３３】特別な−ＮＨ保護基
−ＮＨのための保護基には、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘
導体、エナミン誘導体、及びＮ−ヘテロ原子誘導体（Ｎ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｐ
、Ｎ−Ｓｉ、及びＮ−Ｓのようなもの）、Ｎ−スルフェニル、及びＮ−スルホニ
ルが含まれる。 Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンには、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−〔
２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ
−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、
４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、
Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェ
ニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロ
ロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、及びＮ−２−ピコリ
ルアミンＮ’−オキシドが含まれる。
導体、エナミン誘導体、及びＮ−ヘテロ原子誘導体（Ｎ−金属、Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｐ
、Ｎ−Ｓｉ、及びＮ−Ｓのようなもの）、Ｎ−スルフェニル、及びＮ−スルホニ
ルが含まれる。 Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンには、Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−〔
２−（トリメチルシリル）エトキシ〕メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ
−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、
４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、
Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェ
ニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロ
ロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、及びＮ−２−ピコリ
ルアミンＮ’−オキシドが含まれる。
【００３４】
イミン誘導体には、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、
Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔（２−ピリジ
ル）メシチル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ，
Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ
−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェ
ニルメチレン、及びＮ−シクロヘキシリデンが含まれる。 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）である。
Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−〔（２−ピリジ
ル）メシチル〕メチレン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）、Ｎ，
Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ
−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェ
ニルメチレン、及びＮ−シクロヘキシリデンが含まれる。 エナミン誘導体の例は、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘ
キセニル）である。
【００３５】
Ｎ−金属誘導体には、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ
−〔フェニル（ペンタカルボニルクロム又はタングステン）〕カルベニル、及び
Ｎ−銅又はＮ−亜鉛キレートが含まれる。Ｎ−Ｎ誘導体の例には、Ｎ−ニトロ、
Ｎ−ニトロソ、及びＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−Ｐ誘導体の例には、Ｎ−ジフ
ェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホス
フィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、及びＮ−ジ
フェニルホスホリルが含まれる。Ｎ−スルフェニルの例には、Ｎ−ベンゼンスル
フェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４
−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、及び
Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。Ｎ−スルホニル誘導体には、
Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリ
メチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ
−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−
メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチル
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル
、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチ
ルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメ
チルスルホニル、及びＮ−フェナシルスルホニルが含まれる。
−〔フェニル（ペンタカルボニルクロム又はタングステン）〕カルベニル、及び
Ｎ−銅又はＮ−亜鉛キレートが含まれる。Ｎ−Ｎ誘導体の例には、Ｎ−ニトロ、
Ｎ−ニトロソ、及びＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−Ｐ誘導体の例には、Ｎ−ジフ
ェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホス
フィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、及びＮ−ジ
フェニルホスホリルが含まれる。Ｎ−スルフェニルの例には、Ｎ−ベンゼンスル
フェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼ
ンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４
−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、及び
Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニルが含まれる。Ｎ−スルホニル誘導体には、
Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリ
メチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベン
ゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ
−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６−テトラメチル−４−
メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，
４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチル
ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−ス
ルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタンスルホニル
、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチ
ルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメ
チルスルホニル、及びＮ−フェナシルスルホニルが含まれる。
【００３６】
マスク又は保護された本開示化合物は、本開示化合物を生成するための、例え
ば、代謝中に一時的に生成するための、プロドラッグ、代謝又は in vivoで他の
やり方で変換される化合物であってもよい。この変換は、血液のような体液との
接触、又は酸若しくは肝臓若しくは消化管若しくは他の酵素の作用からもたらさ
れる加水分解又は酸化であってもよい。 これらマスク又は保護された化合物のあるものは薬学的に許容でき、そしてあ
るものは中間体として有用であろう。本明細書に開示された合成中間体及び方法
並びにそれらの僅かに手を加えた修飾体も、本発明の範囲内のものである。 式Ｉ及びIIの化合物は、当業者にとって容易に実施可能な技術及び操作によっ
て、例えば、以下のスキーム又はその類似スキームに従って、調製されることが
できる。これら合成戦略は、以下の実施例１〜６で更に例示される。これらスキ
ームは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
ば、代謝中に一時的に生成するための、プロドラッグ、代謝又は in vivoで他の
やり方で変換される化合物であってもよい。この変換は、血液のような体液との
接触、又は酸若しくは肝臓若しくは消化管若しくは他の酵素の作用からもたらさ
れる加水分解又は酸化であってもよい。 これらマスク又は保護された化合物のあるものは薬学的に許容でき、そしてあ
るものは中間体として有用であろう。本明細書に開示された合成中間体及び方法
並びにそれらの僅かに手を加えた修飾体も、本発明の範囲内のものである。 式Ｉ及びIIの化合物は、当業者にとって容易に実施可能な技術及び操作によっ
て、例えば、以下のスキーム又はその類似スキームに従って、調製されることが
できる。これら合成戦略は、以下の実施例１〜６で更に例示される。これらスキ
ームは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００３７】
本明細書で使用される次の用語は、次の意味を有する：“ＬｉＢＨ4 ”は、水
素化ホウ素リチウムを意味し；“ＴＭＳＣｌ”は、塩化トリメチルシリルを意味
し；“ＴＢＤＰＳＣｌ”は、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味し；“ｓＢ
ｕＬｉ”は、 sec−ブチルリチウムを意味し；“ＴＢＡＦ”は、フッ化テトラブ
チルアンモニウムを意味し；“ＨＯＡｃ”は、酢酸を意味し；“ＫＭｎＯ4 ”は
、過マンガン酸カリウムを意味し；“ＬｉＨＭＤＳ”は、リチウム１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを意味する。他の全ての用語及び置換基は
、他に断らない限り、先に定義した通りである。試薬及び出発原料は、当業者に
は容易に入手可能である。スキームＩは、構造（２）の化合物の合成法を提供す
る。
素化ホウ素リチウムを意味し；“ＴＭＳＣｌ”は、塩化トリメチルシリルを意味
し；“ＴＢＤＰＳＣｌ”は、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味し；“ｓＢ
ｕＬｉ”は、 sec−ブチルリチウムを意味し；“ＴＢＡＦ”は、フッ化テトラブ
チルアンモニウムを意味し；“ＨＯＡｃ”は、酢酸を意味し；“ＫＭｎＯ4 ”は
、過マンガン酸カリウムを意味し；“ＬｉＨＭＤＳ”は、リチウム１，１，１，
３，３，３−ヘキサメチルジシラザンを意味する。他の全ての用語及び置換基は
、他に断らない限り、先に定義した通りである。試薬及び出発原料は、当業者に
は容易に入手可能である。スキームＩは、構造（２）の化合物の合成法を提供す
る。
【００３８】
【化３】
【００３９】
スキームＩの工程ａで、２，３，４−トリフルオロ安息香酸である構造（１）
の化合物が Angew. Chem. Int. Ed.(1989), 28, 218 に記載の条件下で in situ
で調製されたボランで還元されて対応するアルコールを与える。 スキームＩの工程ｂで、そのアルコールは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル
のような適するヒドロキシル保護基で保護される。適するヒドロキシル保護基は
塩基性条件に安定である。 スキームＩの工程ｃで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｄで、その生成したアニオンが二酸化炭素で消活性さ
れてモノ酸を与える。 スキームＩの工程ｅ及びｆで、その保護されたモノ酸が脱保護され、そして当
該技術分野で周知の条件下で酸化されて、４，５，６−トリフルオロイソフタル
酸である、対称のジ酸（２）を与える。 これら合成戦略は、実施例の工程ａ〜ｄに更に例示される。 スキームIIは、構造（４）の化合物の合成を提供する。
の化合物が Angew. Chem. Int. Ed.(1989), 28, 218 に記載の条件下で in situ
で調製されたボランで還元されて対応するアルコールを与える。 スキームＩの工程ｂで、そのアルコールは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル
のような適するヒドロキシル保護基で保護される。適するヒドロキシル保護基は
塩基性条件に安定である。 スキームＩの工程ｃで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｄで、その生成したアニオンが二酸化炭素で消活性さ
れてモノ酸を与える。 スキームＩの工程ｅ及びｆで、その保護されたモノ酸が脱保護され、そして当
該技術分野で周知の条件下で酸化されて、４，５，６−トリフルオロイソフタル
酸である、対称のジ酸（２）を与える。 これら合成戦略は、実施例の工程ａ〜ｄに更に例示される。 スキームIIは、構造（４）の化合物の合成を提供する。
【００４０】
【化４】
【００４１】
スキームIIの工程ａで、２，４−ジフルオロ安息香酸である構造（３）の化合
物が、Angew. Chem. Int. Ed. (1989), 28, 218 に記載の条件下で in situで調
製されたボランで還元されて対応するアルコールを与える。 スキームIIの工程ｂで、そのアルコールは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル
のような適するヒドロキシル保護基で保護される。適するヒドロキシル保護基は
塩基性条件に安定である。 スキームIIの工程ｃで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｄで、その生成したアニオンが、塩化トリメチルシリ
ルのようなシリル化剤で消活性されてモノ酸を与える。 スキームIIの工程ｅで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｆで、その生成したアニオンが二酸化炭素で消活性さ
れてモノ酸を与える。 スキームIIの工程ｇ及びｈで、その保護されたモノ酸が脱保護され、そして当
該技術分野で周知の条件下で酸化されて、４，６−ジフルオロイソフタル酸であ
る、対称のジ酸（４）を与える。 スキームIII は、式Ｉａ及びＩｂを包含する式Ｉの化合物、及び式IIの化合物
の合成を提供する。
物が、Angew. Chem. Int. Ed. (1989), 28, 218 に記載の条件下で in situで調
製されたボランで還元されて対応するアルコールを与える。 スキームIIの工程ｂで、そのアルコールは、塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル
のような適するヒドロキシル保護基で保護される。適するヒドロキシル保護基は
塩基性条件に安定である。 スキームIIの工程ｃで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｄで、その生成したアニオンが、塩化トリメチルシリ
ルのようなシリル化剤で消活性されてモノ酸を与える。 スキームIIの工程ｅで、その保護されたアルコールが直接メタレーションされ
てアニオンを与える。工程ｆで、その生成したアニオンが二酸化炭素で消活性さ
れてモノ酸を与える。 スキームIIの工程ｇ及びｈで、その保護されたモノ酸が脱保護され、そして当
該技術分野で周知の条件下で酸化されて、４，６−ジフルオロイソフタル酸であ
る、対称のジ酸（４）を与える。 スキームIII は、式Ｉａ及びＩｂを包含する式Ｉの化合物、及び式IIの化合物
の合成を提供する。
【００４２】
【化５】
【００４３】
スキームIII の工程Ａで、４−ヨード−２−メチルアニリン、４−ヨード−２
−クロロアニリン、又は４−ヨード−２−フルオロアニリンのような適するアニ
リン（５）が対称のジ酸（６）とカップリングされて、構造（７）の化合物を与
える。適するジ酸（６）の例には、スキームＩに示した化合物（２）、スキーム
IIに示した化合物（４）、及び Chuprina, G.N. et al, Uzh. Vses. Khim O-va,
19(5), 598-9 (1974)によって開示された操作におよそ従って当業者により調製
されることができる４−フルオロイソフタル酸が含まれるがそれらに限定されな
い。本発明の化合物の調製に有用な追加のジ酸（６）を特定することは、当業者
の能力の範囲内である。例えば、別々のフラスコ内にある化合物（６）と化合物
（５）が、テトラヒドロフランのような適する有機溶媒中で−７８℃で窒素気流
下で各々懸濁される。各々の懸濁液が、２当量のリチウム１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン又はリチウムアミドのような過剰の適する塩基で処
理される。両方の溶液を−７８℃で約０分攪拌した後、ジ酸溶液がカニューレに
よってアニリン溶液に移されて室温まで温められる。約４〜１２時間攪拌後、そ
の混合液は、飽和ＨＣｌジエチルエーテル溶液のような適する溶液で再沈殿され
るか又は１ＮＨＣｌと混合され、そして酢酸エチルで抽出された。得られた沈殿
物は濾過されて減圧濃縮され、アントラアニリンジ酸（７）を与えた。
−クロロアニリン、又は４−ヨード−２−フルオロアニリンのような適するアニ
リン（５）が対称のジ酸（６）とカップリングされて、構造（７）の化合物を与
える。適するジ酸（６）の例には、スキームＩに示した化合物（２）、スキーム
IIに示した化合物（４）、及び Chuprina, G.N. et al, Uzh. Vses. Khim O-va,
19(5), 598-9 (1974)によって開示された操作におよそ従って当業者により調製
されることができる４−フルオロイソフタル酸が含まれるがそれらに限定されな
い。本発明の化合物の調製に有用な追加のジ酸（６）を特定することは、当業者
の能力の範囲内である。例えば、別々のフラスコ内にある化合物（６）と化合物
（５）が、テトラヒドロフランのような適する有機溶媒中で−７８℃で窒素気流
下で各々懸濁される。各々の懸濁液が、２当量のリチウム１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン又はリチウムアミドのような過剰の適する塩基で処
理される。両方の溶液を−７８℃で約０分攪拌した後、ジ酸溶液がカニューレに
よってアニリン溶液に移されて室温まで温められる。約４〜１２時間攪拌後、そ
の混合液は、飽和ＨＣｌジエチルエーテル溶液のような適する溶液で再沈殿され
るか又は１ＮＨＣｌと混合され、そして酢酸エチルで抽出された。得られた沈殿
物は濾過されて減圧濃縮され、アントラアニリンジ酸（７）を与えた。
【００４４】
スキームIII の工程Ｂで、ジ酸（７）の酸性基が、Ｒ1 がメチルであるときは
ホルマリン若しくはパラホルムアルデヒドのような適するアルデヒドを使用する
保護によって；又はＲ1 がクロリド若しくはフロリドのようなハロゲンであると
きは臭化メチル若しくは及びフッ化セシウムを使用することによって分化される
。例えば、ジ酸（７）、パラホルムアルデヒドのような適するアルデヒド、及び
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物のような適する酸が、ジクロロメタンのような
適する溶媒中に混合される。Dean-Stark装置を装備した丸底フラスコ中で、その
溶液は約３時間還流される。得られる溶液が濃縮されて残渣が、メタノールのよ
うな適する溶媒中に懸濁される。アルデヒドが濾去され、濾液が合わされ、そし
て減圧濃縮されてフリーの酸（８）を与える。
ホルマリン若しくはパラホルムアルデヒドのような適するアルデヒドを使用する
保護によって；又はＲ1 がクロリド若しくはフロリドのようなハロゲンであると
きは臭化メチル若しくは及びフッ化セシウムを使用することによって分化される
。例えば、ジ酸（７）、パラホルムアルデヒドのような適するアルデヒド、及び
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物のような適する酸が、ジクロロメタンのような
適する溶媒中に混合される。Dean-Stark装置を装備した丸底フラスコ中で、その
溶液は約３時間還流される。得られる溶液が濃縮されて残渣が、メタノールのよ
うな適する溶媒中に懸濁される。アルデヒドが濾去され、濾液が合わされ、そし
て減圧濃縮されてフリーの酸（８）を与える。
【００４５】
スキームIII の工程Ｃで、このフリーの酸（８）は、トリフルオロ酢酸ペンタ
フルオロフェニルエステルの添加などによって活性化される。例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような適する溶媒中のフリーの酸（８）の懸濁液に、ト
リフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステルとピリジンのような適する塩基
を加える。その反応混合液は約４時間攪拌され、酢酸エチルのような適する溶媒
で希釈され、そして１．０ＭＨＣｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回
、水で２回、そして飽和食塩水で１回といった一連の溶液で洗浄される。その有
機抽出液が合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮さ
れて、活性化されたフリーのエステル（９）を与える。
フルオロフェニルエステルの添加などによって活性化される。例えば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドのような適する溶媒中のフリーの酸（８）の懸濁液に、ト
リフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステルとピリジンのような適する塩基
を加える。その反応混合液は約４時間攪拌され、酢酸エチルのような適する溶媒
で希釈され、そして１．０ＭＨＣｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回
、水で２回、そして飽和食塩水で１回といった一連の溶液で洗浄される。その有
機抽出液が合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮さ
れて、活性化されたフリーのエステル（９）を与える。
【００４６】
スキームIII の工程Ｄで、アミンがフリーのエステル（９）に加えられて、式
IIの化合物であるアミド又はエステルを与える。例えば、フリーのエステル（９
）が、テトラヒドロフランのような適する溶媒中に懸濁される。得られる懸濁液
に、メタノールのような適するアルコール又は塩酸メチルアミンのような適する
アミン、及びトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのよう
な適する３級アミン塩基が加えられる。約１２〜１７時間攪拌した後、反応混合
液が、酢酸エチルのような適する溶媒で希釈され、そして水で２回及び飽和食塩
水で２回のといった一連の溶液で洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸
ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、式IIのアミドを与え
る。 Ｘの例は、次のものを包含する商業的に入手可能な試薬から当業者によって誘
導されることができる：
IIの化合物であるアミド又はエステルを与える。例えば、フリーのエステル（９
）が、テトラヒドロフランのような適する溶媒中に懸濁される。得られる懸濁液
に、メタノールのような適するアルコール又は塩酸メチルアミンのような適する
アミン、及びトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのよう
な適する３級アミン塩基が加えられる。約１２〜１７時間攪拌した後、反応混合
液が、酢酸エチルのような適する溶媒で希釈され、そして水で２回及び飽和食塩
水で２回のといった一連の溶液で洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸
ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、式IIのアミドを与え
る。 Ｘの例は、次のものを包含する商業的に入手可能な試薬から当業者によって誘
導されることができる：
【００４７】
trans-２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール
３−アミノ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン
５−アミノ−３−メチルイソキサゾール
３−アミノ−５−メチルイソキサゾール
５−アミノ−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール
２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジン
２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン
１−（２−アミノエチル）ピロリジン
【００４８】
プソイドチオヒダントイン
１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン
フルフリルアミン
１−アミノメチル−１−シクロヘキサノール
塩化水素
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール
３−アミノ−５−メルカプト−１，２，４−トリアゾール
３−アミノ−５−メチルチオ−１，２，４−トリアゾール
３−アミノピラゾール
３−アミノ−４−カルボエトキシピラゾール
２−アミノ−２−チアゾリン
２−アミノチアゾール
２−アミノ−４−メチルチアゾール
２−アミノ−４−チアゾール酢酸エチル
ｄ−シクロセリン
テトラヒドロフルフリルアミン
チオフェン−２−メチルアミン
２−アミノプリン
２−アミノベンズイミダゾール
５−メトキシトリプトアミン
６−メトキシトリプトアミン
６−アミノイミダゾール
８−アザアデニン
２−アミノベンゾチアゾール
２−（２−アミノエトキシ）エタノール
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン
３−イソプロポキシプロピルアミン
３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル
ｎ−（３−アミノプロピル）イミダゾール
３−アミノピラジン−２−カルボン酸メチル
５−アミノ−１−エチルピラゾール
３−アミノ−５−ヒドロキシピラゾール
【００４９】
２−アミノ−５−（エチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール
ｄｌ−シクロセリン
３−アミノ−５−メチルピラゾール
４−クロロ−ｎ−メチルアニリン
２−（メチルアミノ）エタノール
２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール
２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール
２−アミノ−６−エトキシベンゾチアゾール
２−アミノ−６−メチルベンゾチアゾール
２−アミノ−４−メチルベンゾチアゾール
４−アミノベンゾ−２，１，３−チアジアゾール
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルメルカプトピリミジン
２−アミノピリミジン
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン
４−アミノピリミジン
アミノピラジン
【００５０】
４−モルホリノアニリン
４−（２−アミノエチル）モルホリン
ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリン
５−アミノ−２−クロロピリジン
５−アミノ−２−メトキシピリジン
２−アミノピリジン
２−アミノピリジン
２−（アミノメチル）ピリジン
２−（２−アミノエチル）ピリジン
３−アミノピリジン
３−（アミノメチル）ピリジン
４−アミノピリジン
４−（アミノメチル）ピリジン
３−アミノ−１，２，４−トリアジン
１−（２−アミノエチル）ピペリジン
３，４−エチレンジオキシアニリン
２−アミノフェネチルアルコール
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−フェニレンジアミン
２−アミノベンゼンスルホンアミド
スルファニルアミド
２−アミノ−１−メトキシプロパン
ｄｌ−２−アミノ−１−プロパノール
４−ヒドロキシピペリジン
４−ピペリジンエタノール
１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン
【００５１】
Ｎ−メチル−ｐ−アニシジン
メチルアミノアセトアルデヒド
ジメチルアセタール
（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジン
１−メチルピペラジン・ジ塩酸塩
３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩
ｄｌ−ノルニコチン
４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩
Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン
ジエタノールアミン
２−（ブチルアミノ）エタンチオール
チアゾリジン
１−ピロリノール
３−ピロリジノール
Ｎ−ω−メチルトリプトアミン
【００５２】
ピペラジン
１−ホルミルピペラジン
１−メチルピペラジン
１−ベンゼンピペラジン
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
モルホリン
チオモルホリン
２−ピペリジンメタノール
２−ピペリジンエタノール
３−ピペリジンメタノール
４−（１−ピロリジニル）ピペリジン
Ｎ−エチルピペラジン
ｄ−プロリノール
チアジン
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン
（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール塩酸塩
（Ｒ）−（＋）３−ヒドロキシピペラジン塩酸塩
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン
チアジン
【００５３】
スキームIII の工程Ｅで、式IIの化合物の酸は、消活性試薬としてのポリマー
結合グリコールを使用して、酸性条件下で脱保護されて、式Ｉａの化合物を与え
る。例えば、テトラヒドロフランのような適する溶媒中の式IIの懸濁液に、ポリ
マー結合グリセロールのような適する消活性試薬と、約１０ｍＬの１．０Ｍ塩酸
溶液のような適する酸性溶液が加えられる。室温で約４８時間攪拌した後、その
樹脂が濾去され、そして濾液が分液ロートに移されて酢酸エチルのような適する
溶媒で分けられる。有機層は、１．０ＭＨＣｌで２回及び飽和食塩水で２回とい
った一連の溶液で洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸ナトリウムで乾
燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、式Ｉａの化合物を与える。
結合グリコールを使用して、酸性条件下で脱保護されて、式Ｉａの化合物を与え
る。例えば、テトラヒドロフランのような適する溶媒中の式IIの懸濁液に、ポリ
マー結合グリセロールのような適する消活性試薬と、約１０ｍＬの１．０Ｍ塩酸
溶液のような適する酸性溶液が加えられる。室温で約４８時間攪拌した後、その
樹脂が濾去され、そして濾液が分液ロートに移されて酢酸エチルのような適する
溶媒で分けられる。有機層は、１．０ＭＨＣｌで２回及び飽和食塩水で２回とい
った一連の溶液で洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸ナトリウムで乾
燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、式Ｉａの化合物を与える。
【００５４】
スキームIII の工程Ｆで、脱保護された式Ｉａの酸がトリフルオロ酢酸ペンタ
フルオロフェニルエステルの添加などによって活性化され、そして式Ｉｂの化合
物であるヒドロキサミン酸エステルの生成を可能にするために、適切に置換され
たヒドロキシルアミンと反応させられる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような適する溶媒中のフリーの式Ｉａの懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタ
フルオロフェニルエステルとピリジンのような適する塩基を加える。その反応混
合液は約１７時間攪拌され、酢酸エチルのような適する溶媒で希釈され、そして
１．０ＭＨＣｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回、水で２回、そして
飽和食塩水で１回といった一連の溶液を使用して洗浄される。その有機抽出液が
合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、活性
化されたフリーのエステル（１０）を与える。
フルオロフェニルエステルの添加などによって活性化され、そして式Ｉｂの化合
物であるヒドロキサミン酸エステルの生成を可能にするために、適切に置換され
たヒドロキシルアミンと反応させられる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのような適する溶媒中のフリーの式Ｉａの懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタ
フルオロフェニルエステルとピリジンのような適する塩基を加える。その反応混
合液は約１７時間攪拌され、酢酸エチルのような適する溶媒で希釈され、そして
１．０ＭＨＣｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回、水で２回、そして
飽和食塩水で１回といった一連の溶液を使用して洗浄される。その有機抽出液が
合わされ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、活性
化されたフリーのエステル（１０）を与える。
【００５５】
スキームIII の工程Ｇで、アミンがフリーのエステル（１０）に加えられて、
式Ｉｂの化合物であるアミドを与える。例えば、フリーのエステル（１０）が、
テトラヒドロフランのような適する溶媒中に懸濁される。得られる懸濁液に、メ
タノールのようなアルコール又は塩酸メチルアミンのような適するアミン、及び
トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する３級
アミン塩基が加えられる。約１２〜１７時間攪拌した後、反応混合液が、酢酸エ
チルのような適する溶媒と１．０ＭＨＣｌ溶液のような適する酸の間に分けられ
る。その有機層は、水で２回及び飽和食塩水で２回のといった一連の溶液を使用
して洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾
過され、そして減圧濃縮されて、式Ｉｂのヒドロキサミン酸エステルを与える。
式Ｉｂの化合物であるアミドを与える。例えば、フリーのエステル（１０）が、
テトラヒドロフランのような適する溶媒中に懸濁される。得られる懸濁液に、メ
タノールのようなアルコール又は塩酸メチルアミンのような適するアミン、及び
トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する３級
アミン塩基が加えられる。約１２〜１７時間攪拌した後、反応混合液が、酢酸エ
チルのような適する溶媒と１．０ＭＨＣｌ溶液のような適する酸の間に分けられ
る。その有機層は、水で２回及び飽和食塩水で２回のといった一連の溶液を使用
して洗浄される。その有機抽出液が合わされ、硫酸マグネシウムで乾燥され、濾
過され、そして減圧濃縮されて、式Ｉｂのヒドロキサミン酸エステルを与える。
【００５６】
本発明の１つの側面は、式Ｉ及びIIで示された開示化合物を特徴とする。式Ｉ
又はIIの好ましい化合物は、Ｒ1 が、Ｃ1-8 アルキル又はハロ、好ましくはＣ1- 8 アルキル、より好ましくはフルオロ、クロロ、又はメチル、最も好ましくはメ
チルであり；Ｒ3 及びＲ4 が、各々独立に水素又はハロ、好ましくはフルオロで
あり；Ａが、ヒドロキシ又はＮＲ6 ＯＲ7 であり；Ｘが、ＮＲ13Ｒ12又はＮＲ14 であり；そして、Ｒ12及びＲ13が、各々独立に[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ 3 、（Ｃ1-6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル、又
は（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基である化合物である。 ヘテロ環基が、ピロール、フラン、ピラン、チオフェン、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、イソキサゾール、インダド
ール、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、オ
キサチアジアゾールの置換又は未置換の基のようなヘテロアリールを包含し；モ
ルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、ピロリドン、イミダゾリン、及びテトラヒドロチオフェンの置換及び未置換の
基のようなヘテロアルキル基も包含する、式Ｉ又は式IIの化合物も好ましい。 表Ｉ及びIIは、本発明の好ましい化合物の例を提供する。
又はIIの好ましい化合物は、Ｒ1 が、Ｃ1-8 アルキル又はハロ、好ましくはＣ1- 8 アルキル、より好ましくはフルオロ、クロロ、又はメチル、最も好ましくはメ
チルであり；Ｒ3 及びＲ4 が、各々独立に水素又はハロ、好ましくはフルオロで
あり；Ａが、ヒドロキシ又はＮＲ6 ＯＲ7 であり；Ｘが、ＮＲ13Ｒ12又はＮＲ14 であり；そして、Ｒ12及びＲ13が、各々独立に[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ 3 、（Ｃ1-6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル、又
は（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基である化合物である。 ヘテロ環基が、ピロール、フラン、ピラン、チオフェン、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、イソキサゾール、インダド
ール、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、オ
キサチアジアゾールの置換又は未置換の基のようなヘテロアリールを包含し；モ
ルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン
、ピロリドン、イミダゾリン、及びテトラヒドロチオフェンの置換及び未置換の
基のようなヘテロアルキル基も包含する、式Ｉ又は式IIの化合物も好ましい。 表Ｉ及びIIは、本発明の好ましい化合物の例を提供する。
【００５７】
【表１】
【００５８】
【表２】
【００５９】
【表３】
【００６０】
【表４】
【００６１】
【表５】
【００６２】
本明細書で使用される“患者”という用語は、ヒト、ウマ、イヌ、モルモット
又はマウスのような温血動物を意味するが、これらに限定されるものではない。
好ましくは、患者はヒトである。 本発明の目的のための“治療”という用語は、ある命名された状態が成立する
と、その状態を予防、改善又は排除することを意味する。 本発明の１つの側面によれば、本化合物はＭＥＫ阻害物質である。ＭＥＫ阻害
アッセイには、米国特許第５，５２５，６２５号の第６欄３６行〜第７欄４行に
記載されたＭＡＰキナーゼ経路の阻害物質のためのin vitroカスケードアッセイ
と同じ特許の第７欄４〜２７行における in vivoＭＥＫアッセイが含まれる。な
お、この特許の全ての開示は、参照により本明細書に組み込まれる（以下の実施
例１６３〜１７３も参照のこと）。
又はマウスのような温血動物を意味するが、これらに限定されるものではない。
好ましくは、患者はヒトである。 本発明の目的のための“治療”という用語は、ある命名された状態が成立する
と、その状態を予防、改善又は排除することを意味する。 本発明の１つの側面によれば、本化合物はＭＥＫ阻害物質である。ＭＥＫ阻害
アッセイには、米国特許第５，５２５，６２５号の第６欄３６行〜第７欄４行に
記載されたＭＡＰキナーゼ経路の阻害物質のためのin vitroカスケードアッセイ
と同じ特許の第７欄４〜２７行における in vivoＭＥＫアッセイが含まれる。な
お、この特許の全ての開示は、参照により本明細書に組み込まれる（以下の実施
例１６３〜１７３も参照のこと）。
【００６３】
選択的ＭＥＫ１又はＭＥＫ２阻害物質は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホ
スホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦレセプターキナーゼ、及びＣ−ｓｒ
ｃのような他の酵素を実質的に阻害することなく、ＭＥＫ１又はＭＥＫ２をそれ
ぞれ阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１又はＭＥＫ２阻害物質は、
上記の他の酵素の１つについてのＩＣ50の少なくとも１／５０であるＭＥＫ１又
はＭＥＫ２についてのＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害物質は、上記の
１又はそれを越える酵素についてのＩＣ50の、少なくとも１／１００、より好ま
しくは１／５００、更に好ましくは１／１０００、１／５０００又はそれ未満で
あるＩＣ50を有する。 ここに開示された組成物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患又は状態、並び
にＭＥＫカスケードによってモジュレートされる疾患又は状態の予防的及び治療
的処置剤の両方として有用である。例には、卒中、敗血症性ショック、心不全、
骨関節炎、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶反応、及び、卵巣、肺、膵臓、脳、
前立腺、及び結腸直腸のような種々の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
スホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ及びＰＤＧＦレセプターキナーゼ、及びＣ−ｓｒ
ｃのような他の酵素を実質的に阻害することなく、ＭＥＫ１又はＭＥＫ２をそれ
ぞれ阻害する化合物である。一般に、選択的ＭＥＫ１又はＭＥＫ２阻害物質は、
上記の他の酵素の１つについてのＩＣ50の少なくとも１／５０であるＭＥＫ１又
はＭＥＫ２についてのＩＣ50を有する。好ましくは、選択的阻害物質は、上記の
１又はそれを越える酵素についてのＩＣ50の、少なくとも１／１００、より好ま
しくは１／５００、更に好ましくは１／１０００、１／５０００又はそれ未満で
あるＩＣ50を有する。 ここに開示された組成物は、ＭＥＫの過剰活性に関連する疾患又は状態、並び
にＭＥＫカスケードによってモジュレートされる疾患又は状態の予防的及び治療
的処置剤の両方として有用である。例には、卒中、敗血症性ショック、心不全、
骨関節炎、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶反応、及び、卵巣、肺、膵臓、脳、
前立腺、及び結腸直腸のような種々の腫瘍が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
【００６４】
本発明は、更に、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、及び粥状動脈硬化症のよ
うな増殖性疾患を治療する方法に関する。本発明の他の側面には、固形癌か造血
性癌かに関係なく、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を包含する）の癌を治療する方法が
含まれる。癌の例には、脳癌、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓
癌、前立腺癌．腎臓癌、結腸直腸癌、頸癌、急性白血病、及び胃癌が含まれる。
本発明の更なる側面には、異種移植（細胞、皮膚、四肢、臓器又は骨髄移植）拒
絶反応、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病の合併症（糖尿病
性網膜症及び糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、心臓肥大、卒中（急性限局性虚血
性卒中及び全大脳性虚血性疾患のようなもの）、心不全、敗血症性ショック、喘
息、アルツハイマー病、及び、慢性又は急性の神経傷害性の痛みを治療又は軽減
する方法が含まれる。本発明の化合物は、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ
）、ヒトパピロマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及び
エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染症を治療する抗
ウイルス剤としても有用である。これら方法には、そのような治療を必要として
いるか又はそのような疾患又は状態を患っている患者に、薬学的若しくは治療的
有効量の本開示化合物又はその医薬組成物を投与する過程が含まれる。
うな増殖性疾患を治療する方法に関する。本発明の他の側面には、固形癌か造血
性癌かに関係なく、ＭＥＫ関連（ｒａｓ関連を包含する）の癌を治療する方法が
含まれる。癌の例には、脳癌、乳癌、非小細胞肺癌のような肺癌、卵巣癌、膵臓
癌、前立腺癌．腎臓癌、結腸直腸癌、頸癌、急性白血病、及び胃癌が含まれる。
本発明の更なる側面には、異種移植（細胞、皮膚、四肢、臓器又は骨髄移植）拒
絶反応、骨関節炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、糖尿病の合併症（糖尿病
性網膜症及び糖尿病性腎症を含む）、肝腫大、心臓肥大、卒中（急性限局性虚血
性卒中及び全大脳性虚血性疾患のようなもの）、心不全、敗血症性ショック、喘
息、アルツハイマー病、及び、慢性又は急性の神経傷害性の痛みを治療又は軽減
する方法が含まれる。本発明の化合物は、ＨＩＶ、肝炎（Ｂ）ウイルス（ＨＢＶ
）、ヒトパピロマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及び
エプスタイン−バールウイルス（ＥＢＶ）のようなウイルス感染症を治療する抗
ウイルス剤としても有用である。これら方法には、そのような治療を必要として
いるか又はそのような疾患又は状態を患っている患者に、薬学的若しくは治療的
有効量の本開示化合物又はその医薬組成物を投与する過程が含まれる。
【００６５】
本明細書の目的のための“慢性痛”という用語には、神経障害性の痛み、特発
性の痛み、及び慢性アルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症、又は甲状腺機
能低下症に付随する痛みが含まれるが、これらに限定されるものではない。慢性
痛は、炎症、関節炎、及び手術後痛を包含するがこれらに限定されない多くの状
態に付随するものである。 本明細書で使用される“神経障害性の痛み”という用語は、炎症、手術後痛、
幻肢痛、火傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス及びヘルペス後痛、カウサル
ギー、糖尿病性神経障害、叢剥離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷、収縮
傷害、組織傷害、四肢切断、手術後痛、関節炎痛、及び末梢神系と中枢神経系の
間の神経傷害を包含するがこれらに限定されない多くの状態に付随する。 本発明は、癌を治療する方法であって、その方法が更に放射線療法又は化学療
法、例えば、タクサン又はビンカアルカロイドのような有糸分裂阻害剤での療法
を提供することを包含する方法のような、組み合わせ療法の方法を特徴とする。
有糸分裂阻害剤の例には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン、ビンオレルビン、及びビンフルニンが含まれる。他の治療的組み
合わせ剤には、本発明のＭＥＫ阻害物質及びシスプラチン、５−フルオロウラシ
ル又は５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フ
ルタミド、及びゲンシタビンのような抗癌剤が含まれる。
性の痛み、及び慢性アルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症、又は甲状腺機
能低下症に付随する痛みが含まれるが、これらに限定されるものではない。慢性
痛は、炎症、関節炎、及び手術後痛を包含するがこれらに限定されない多くの状
態に付随するものである。 本明細書で使用される“神経障害性の痛み”という用語は、炎症、手術後痛、
幻肢痛、火傷痛、痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス及びヘルペス後痛、カウサル
ギー、糖尿病性神経障害、叢剥離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷、収縮
傷害、組織傷害、四肢切断、手術後痛、関節炎痛、及び末梢神系と中枢神経系の
間の神経傷害を包含するがこれらに限定されない多くの状態に付随する。 本発明は、癌を治療する方法であって、その方法が更に放射線療法又は化学療
法、例えば、タクサン又はビンカアルカロイドのような有糸分裂阻害剤での療法
を提供することを包含する方法のような、組み合わせ療法の方法を特徴とする。
有糸分裂阻害剤の例には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビ
ンブラスチン、ビンオレルビン、及びビンフルニンが含まれる。他の治療的組み
合わせ剤には、本発明のＭＥＫ阻害物質及びシスプラチン、５−フルオロウラシ
ル又は５−フルオロ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フ
ルタミド、及びゲンシタビンのような抗癌剤が含まれる。
【００６６】
放射線療法又は化学療法は、患者の必要に応じて、本開示化合物の投与前でも
同時でも後でも施されることができる。 当業者は、既知の方法に従って、患者に投与するための本発明の化合物の適切
な治療有効量又は投与量を、年齢、体重、全身健康状態、投与される化合物、投
与経路、治療を要する痛み又は状態のタイプ、及び他の医薬品の存在を考慮に入
れて決めることができるであろう。一般に、有効量又は治療有効量は、１日当た
り約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ
体重であり、そして、１日当たりの投与量は、普通体重の成人患者について約１
０〜約５０００ｍｇであろう。１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００
ｍｇの商業的に入手可能なカプセル剤又は他の剤形（液剤及び被膜錠剤のような
もの）が、本開示方法に従って投与されることができる。
同時でも後でも施されることができる。 当業者は、既知の方法に従って、患者に投与するための本発明の化合物の適切
な治療有効量又は投与量を、年齢、体重、全身健康状態、投与される化合物、投
与経路、治療を要する痛み又は状態のタイプ、及び他の医薬品の存在を考慮に入
れて決めることができるであろう。一般に、有効量又は治療有効量は、１日当た
り約０．１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｋｇ
体重であり、そして、１日当たりの投与量は、普通体重の成人患者について約１
０〜約５０００ｍｇであろう。１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００
ｍｇの商業的に入手可能なカプセル剤又は他の剤形（液剤及び被膜錠剤のような
もの）が、本開示方法に従って投与されることができる。
【００６７】
本発明の化合物は、好ましくは、投与前に配合される。従って、本発明の別の
側面は、式Ｉ又はIIの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成
物である。本発明の組成物を製造するに際し、式Ｉ又はIIの化合物のような活性
成分は、通常、担体と混合されるか又は担体によって希釈されるか又は担体内に
包まれる。医薬組成物の投与単位形態には、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、
顆粒剤、水性若しくは非水性の経口溶液剤及び懸濁液剤、及び個々の用量に再分
割するために適合された容器内に包装された非経口溶液剤が含まれる。 投与単位形態は、皮下移植のような制御放出製剤を包含する種々の投与方法に
適合させることができる。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内
、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（ドロップ剤、散剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、又はクリーム剤）、及び吸入（口腔又は鼻孔噴霧）による方法が含まれる
。
側面は、式Ｉ又はIIの化合物及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成
物である。本発明の組成物を製造するに際し、式Ｉ又はIIの化合物のような活性
成分は、通常、担体と混合されるか又は担体によって希釈されるか又は担体内に
包まれる。医薬組成物の投与単位形態には、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、
顆粒剤、水性若しくは非水性の経口溶液剤及び懸濁液剤、及び個々の用量に再分
割するために適合された容器内に包装された非経口溶液剤が含まれる。 投与単位形態は、皮下移植のような制御放出製剤を包含する種々の投与方法に
適合させることができる。投与方法には、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内
、皮下）、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（ドロップ剤、散剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、又はクリーム剤）、及び吸入（口腔又は鼻孔噴霧）による方法が含まれる
。
【００６８】
非経口製剤には、薬学的に許容できる水性又は非水性溶液剤、分散液剤、懸濁
液剤、乳濁液剤、及びそれらの調製のための滅菌散剤が含まれる。担体の例には
、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル）、植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれ
る。流動性は、レシチン、表面活性剤のようなコーティングの使用、又は適切な
粒度を維持することにより維持されることができる。固体投与形態のための担体
には、（ａ）充填剤又は増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝
剤、及び（ｊ）噴射剤が含まれる。
液剤、乳濁液剤、及びそれらの調製のための滅菌散剤が含まれる。担体の例には
、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル）、植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれ
る。流動性は、レシチン、表面活性剤のようなコーティングの使用、又は適切な
粒度を維持することにより維持されることができる。固体投与形態のための担体
には、（ａ）充填剤又は増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、
（ｅ）溶解遅延剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑剤、（ｉ）緩衝
剤、及び（ｊ）噴射剤が含まれる。
【００６９】
組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバント；パラ
ベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸のような抗微生物剤；砂
糖又は塩化ナトリウムのような等張剤；モノステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンのような吸収延長剤；及び吸収増進剤も含有することができる。 次の実施例は、これまで一般的に説明してきた式Ｉ及びIIの化合物の典型的な
合成を代表するものである。これら実施例は、例示に過ぎず、本発明を限定する
ことを意図したものではない。試薬及び出発原料は、当業者にとって容易に入手
できるものである。本明細書で使用される次の用語は次に示した意味を有する：
“ｇ”はグラムを意味し；“ｍｇ”はミリグラムを意味し；“ｍＬ”はミリリッ
ターを意味し；“mmol”はミリモルを意味し；“℃”は摂氏度を意味し；“ＡＰ
ＣＩ”は大気圧化学的イオン化を意味し；そして“ＴＨＦ”はテトラヒドロフラ
ンを意味する。
ベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸のような抗微生物剤；砂
糖又は塩化ナトリウムのような等張剤；モノステアリン酸アルミニウム及びゼラ
チンのような吸収延長剤；及び吸収増進剤も含有することができる。 次の実施例は、これまで一般的に説明してきた式Ｉ及びIIの化合物の典型的な
合成を代表するものである。これら実施例は、例示に過ぎず、本発明を限定する
ことを意図したものではない。試薬及び出発原料は、当業者にとって容易に入手
できるものである。本明細書で使用される次の用語は次に示した意味を有する：
“ｇ”はグラムを意味し；“ｍｇ”はミリグラムを意味し；“ｍＬ”はミリリッ
ターを意味し；“mmol”はミリモルを意味し；“℃”は摂氏度を意味し；“ＡＰ
ＣＩ”は大気圧化学的イオン化を意味し；そして“ＴＨＦ”はテトラヒドロフラ
ンを意味する。
【００７０】
実施例１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸
工程ａ：５０ｍＬのジクロロメタン中の２，３，４−トリフルオロフェニルメ
タノール（Angew. Chem. Int. Ed.(1989), 28, 218の通りに調製されたもの）の
懸濁液に、塩化tert−ブチルジフェニルシリル（１５．４ｍＬ，５９mmol）及び
イミダゾール（４．０２ｇ，５９mmol）を加えた。１７時間後、その反応液に１
００ｍＬの１ＭＨＣｌ溶液を注いでからジクロロメタン中に抽出した。有機層が
、１ＭＨＣｌ溶液で２回及び食塩水で２回洗浄された。有機層が合わされて、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。白色油状固体（１８
．８ｇ）が、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離されるカラムシリカクロマト
グラフィーによって精製され、１４．３７ｇ（６８．５％）のtert−ブチルジフ
ェニル（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）シランを与えた。
タノール（Angew. Chem. Int. Ed.(1989), 28, 218の通りに調製されたもの）の
懸濁液に、塩化tert−ブチルジフェニルシリル（１５．４ｍＬ，５９mmol）及び
イミダゾール（４．０２ｇ，５９mmol）を加えた。１７時間後、その反応液に１
００ｍＬの１ＭＨＣｌ溶液を注いでからジクロロメタン中に抽出した。有機層が
、１ＭＨＣｌ溶液で２回及び食塩水で２回洗浄された。有機層が合わされて、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。白色油状固体（１８
．８ｇ）が、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離されるカラムシリカクロマト
グラフィーによって精製され、１４．３７ｇ（６８．５％）のtert−ブチルジフ
ェニル（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）シランを与えた。
【００７１】
工程ｂ：蒸留されたばかりのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の窒素気流下
−７８℃のtert−ブチルジフェニル（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ
）シラン（７．４２ｇ，１８．５mmol）の懸濁液に、シクロヘキサン中の１．３
Ｍ sec−ブチルリチウム（１８．５ｍＬ，２４．０mmol）を加えた。その反応液
は−７８℃で１時間攪拌され、その溶液に３０分間直接導入されたＣＯ2 ガスで
消活性され、そしてその反応混合液はゆっくり室温に戻された。３時間後、その
反応液は、酢酸エチルと１ＭＨＣｌ溶液の間に分けられ、食塩水で洗浄された。
その有機相が合わされて、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮
されて、８．１７ｇ（９９．６％）の５−（tert−ブチルジフェニルシラニルオ
キシメチル）−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を白色ワックス状固体として
与えた。
−７８℃のtert−ブチルジフェニル（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ
）シラン（７．４２ｇ，１８．５mmol）の懸濁液に、シクロヘキサン中の１．３
Ｍ sec−ブチルリチウム（１８．５ｍＬ，２４．０mmol）を加えた。その反応液
は−７８℃で１時間攪拌され、その溶液に３０分間直接導入されたＣＯ2 ガスで
消活性され、そしてその反応混合液はゆっくり室温に戻された。３時間後、その
反応液は、酢酸エチルと１ＭＨＣｌ溶液の間に分けられ、食塩水で洗浄された。
その有機相が合わされて、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮
されて、８．１７ｇ（９９．６％）の５−（tert−ブチルジフェニルシラニルオ
キシメチル）−２，３，４−トリフルオロ安息香酸を白色ワックス状固体として
与えた。
【００７２】
工程ｃ：蒸留されたばかりのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−（tert−ブチルジフ
ェニルシラニルオキシメチル）−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（８．１７
ｇ，１８．４mmol）の懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１
．０Ｍ，４０．０ｍＬ，４０．０mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後、そ
の反応混合液は、減圧濃縮されてから酢酸エチル中に再溶解され、分液ロートに
移されて、１ＭＨＣｌで３回及び飽和食塩水で２回洗浄された。有機層が合わさ
れ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。得られた残渣
にヘキサンが加えられると白色固体が得られ、これは、ヘキサンで数回洗浄され
、合わされ、そして減圧乾燥されて、２，３，４−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シメチル安息香酸を与えた（１．９８ｇ，５２．２％）。
ェニルシラニルオキシメチル）−２，３，４−トリフルオロ安息香酸（８．１７
ｇ，１８．４mmol）の懸濁液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１
．０Ｍ，４０．０ｍＬ，４０．０mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後、そ
の反応混合液は、減圧濃縮されてから酢酸エチル中に再溶解され、分液ロートに
移されて、１ＭＨＣｌで３回及び飽和食塩水で２回洗浄された。有機層が合わさ
れ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮された。得られた残渣
にヘキサンが加えられると白色固体が得られ、これは、ヘキサンで数回洗浄され
、合わされ、そして減圧乾燥されて、２，３，４−トリフルオロ−５−ヒドロキ
シメチル安息香酸を与えた（１．９８ｇ，５２．２％）。
【００７３】
工程ｄ：アセトン中のトリフルオロ−５−ヒドロキシメチル安息香酸（１．９
０ｇ，９．２２mmol）の還流懸濁液に、水（５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム
（４．３ｇ，２７．７mmol）の溶液が加えられる。６時間還流した後、その反応
液は冷やされ、ＮａＨＳＯ3 の水溶液（５ｍＬ，１．０Ｍ）とＨ2 ＳＯ4 の水溶
液（５ｍＬ，１．０Ｍ）が加えられ、その反応混合液が澄明になる。この混合液
は、分液ロートに移されて酢酸エチルで数回抽出される。有機層が合わされ、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、４，５，６−トリフ
ルオロイソフタル酸を淡黄色固体として与える（１．０３ｇ，５０．７％）。
０ｇ，９．２２mmol）の還流懸濁液に、水（５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム
（４．３ｇ，２７．７mmol）の溶液が加えられる。６時間還流した後、その反応
液は冷やされ、ＮａＨＳＯ3 の水溶液（５ｍＬ，１．０Ｍ）とＨ2 ＳＯ4 の水溶
液（５ｍＬ，１．０Ｍ）が加えられ、その反応混合液が澄明になる。この混合液
は、分液ロートに移されて酢酸エチルで数回抽出される。有機層が合わされ、Ｎ
ａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、４，５，６−トリフ
ルオロイソフタル酸を淡黄色固体として与える（１．０３ｇ，５０．７％）。
【００７４】
工程ｅ：蒸留されたばかりのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の窒素気流下−７８℃の４
，５，６−トリフルオロイソフタル酸（１．０３ｇ，４．６８mmol）の懸濁液が
、ＴＨＦ中の２．０当量の調製したばかりの１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液（ＨＭＤＳ，
２．０７ｍＬ，９．８３mmol；ｎ−ブチルリチウム，３．５ｍＬ，９．３６mmol
）で処理される。第２のフラスコ中で蒸留されたばかりの２０ｍＬのＴＨＦ中に
４−ヨード−２−メチルアニリン（１．０９ｇ，４．６８mmol）を懸濁させ、窒
素気流下で−７８℃まで冷やし、そしてＴＨＦ中の２．０当量の調製したばかり
の１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液（ＨＭＤＳ，２．０７ｍＬ，９．８３mmol；ｎ−ブチル
リチウム，３．５ｍＬ，９．３６mmol）で処理する。両方の溶液を３０分間−７
８℃で攪拌した後、その安息香酸溶液をカニューレでそのアニリン溶液に移して
、室温までゆっくり温めた。４時間攪拌した後、その反応混合液は２００ｍＬの
飽和ＨＣｌジエチルエーテル溶液に注ぎ込まれ、白色析出物を与えた。この固体
は、濾去され、残った濾液が合わされ、そして減圧濃縮されて、４，５−ジフル
オロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタル酸を与える（
１．５５ｇ，７７％）。
，５，６−トリフルオロイソフタル酸（１．０３ｇ，４．６８mmol）の懸濁液が
、ＴＨＦ中の２．０当量の調製したばかりの１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液（ＨＭＤＳ，
２．０７ｍＬ，９．８３mmol；ｎ−ブチルリチウム，３．５ｍＬ，９．３６mmol
）で処理される。第２のフラスコ中で蒸留されたばかりの２０ｍＬのＴＨＦ中に
４−ヨード−２−メチルアニリン（１．０９ｇ，４．６８mmol）を懸濁させ、窒
素気流下で−７８℃まで冷やし、そしてＴＨＦ中の２．０当量の調製したばかり
の１ＭＬｉＨＭＤＳ溶液（ＨＭＤＳ，２．０７ｍＬ，９．８３mmol；ｎ−ブチル
リチウム，３．５ｍＬ，９．３６mmol）で処理する。両方の溶液を３０分間−７
８℃で攪拌した後、その安息香酸溶液をカニューレでそのアニリン溶液に移して
、室温までゆっくり温めた。４時間攪拌した後、その反応混合液は２００ｍＬの
飽和ＨＣｌジエチルエーテル溶液に注ぎ込まれ、白色析出物を与えた。この固体
は、濾去され、残った濾液が合わされ、そして減圧濃縮されて、４，５−ジフル
オロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタル酸を与える（
１．５５ｇ，７７％）。
【００７５】
工程ｆ：Dean-Stark装置が付された丸底フラスコ中の、ジクロロメタン（２５
０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミ
ノ）イソフタル酸（１．１ｇ，２．５４mmol）、パラホルムアルデヒド（５．０
ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５．０ｍｇ）の懸濁液が、３時
間還流される。次いで、冷えたこの溶液が濃縮され、その残渣がメタノール中に
再溶解され、パラホルムアルデヒドが濾去され、濾液が合わされ、そして減圧濃
縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−
カルボン酸を赤色固体として与える（０．８０ｇ，７０．０％）。
０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミ
ノ）イソフタル酸（１．１ｇ，２．５４mmol）、パラホルムアルデヒド（５．０
ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１５．０ｍｇ）の懸濁液が、３時
間還流される。次いで、冷えたこの溶液が濃縮され、その残渣がメタノール中に
再溶解され、パラホルムアルデヒドが濾去され、濾液が合わされ、そして減圧濃
縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−
カルボン酸を赤色固体として与える（０．８０ｇ，７０．０％）。
【００７６】
実施例２７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸 メチルアミド
【００７７】
【化６】
【００７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の７，８−ジフルオロ−１−（４
−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸（０．３ｇ，０．６７mmol）の
懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．１２７ｍＬ
，０．７４mmol）及びピリジン（０．６０ｍＬ，０．７４mmol）を加える。４時
間攪拌した後、その反応混合液は、酢酸エチルで希釈され、そして１．０ＭＨＣ
ｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回、水で２回、そして飽和食塩水で
１回洗浄される。有機層が合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そし
て減圧濃縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジ
ン−６−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルを暗橙色油として与える（
０．３４ｇ，８３．１％）。蒸留されたばかりのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７，８
−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸ペンタ
フルオロフェニルエステル（０．３３ｇ，０．５４mmol）の懸濁液に、塩酸メチ
ルアミン（０．０３７ｇ，０．５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．０１９ｍＬ，１．０８mmol）を加える。１７時間攪拌した後、その反
応混合液は、酢酸エチルで希釈され、そして水で２回及び飽和食塩水で２回洗浄
された。有機層が合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃
縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−
カルボン酸メチルアミドを黄色固体として与えた（０．１９ｇ，７６．９％）；
mp 219-223℃; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=6.8),
7.74 (s, 1H), 7.50 (d. 1H, J=8.4), 6.87 (d, 1H, J=8.0), 5.61 (s, 2H). 2.
76 (d, 3H. J=4.4), 2.25 (s, M); MS(APCI)m+1 = 459; Anal. calcd/found for
C17H13F2IN2O3 C 45.00/45.39, H 3.01/3.16, N 6.05/5.88。 in vitro MEKアッセイ：IC50 = 6.6μM 。
−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸（０．３ｇ，０．６７mmol）の
懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．１２７ｍＬ
，０．７４mmol）及びピリジン（０．６０ｍＬ，０．７４mmol）を加える。４時
間攪拌した後、その反応混合液は、酢酸エチルで希釈され、そして１．０ＭＨＣ
ｌ溶液で３回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液で３回、水で２回、そして飽和食塩水で
１回洗浄される。有機層が合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そし
て減圧濃縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジ
ン−６−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステルを暗橙色油として与える（
０．３４ｇ，８３．１％）。蒸留されたばかりのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７，８
−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸ペンタ
フルオロフェニルエステル（０．３３ｇ，０．５４mmol）の懸濁液に、塩酸メチ
ルアミン（０．０３７ｇ，０．５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（０．０１９ｍＬ，１．０８mmol）を加える。１７時間攪拌した後、その反
応混合液は、酢酸エチルで希釈され、そして水で２回及び飽和食塩水で２回洗浄
された。有機層が合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃
縮されて、７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−
カルボン酸メチルアミドを黄色固体として与えた（０．１９ｇ，７６．９％）；
mp 219-223℃; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) 8.40 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=6.8),
7.74 (s, 1H), 7.50 (d. 1H, J=8.4), 6.87 (d, 1H, J=8.0), 5.61 (s, 2H). 2.
76 (d, 3H. J=4.4), 2.25 (s, M); MS(APCI)m+1 = 459; Anal. calcd/found for
C17H13F2IN2O3 C 45.00/45.39, H 3.01/3.16, N 6.05/5.88。 in vitro MEKアッセイ：IC50 = 6.6μM 。
【００７９】
実施例３４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メ チル−イソフタラミン酸
【００８０】
【化７】
【００８１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチル
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オ
キサジン−６−カルボン酸メチルアミドの懸濁液に、ポリマー結合グリセロール
（０．３３ｇ，２００〜４００メッシュ）及び１０ｍＬの１．０ＭＨＣｌ溶液を
加える。室温で４８時間攪拌した後、樹脂が濾去され、濾液が分液ロートに移さ
れ、そして酢酸エチルで分けられる。有機層は、１．０ＭＨＣｌで２回及び飽和
食塩水で２回洗浄され、合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして
減圧濃縮されて、４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニル
アミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸を与える（０．１１ｇ，７６．２％）
；mp 254-259℃; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07
(d. 1H. J=7.2), 7.56 (s, 1H), 6.69 (t, 1H, J=5.6), 2.74 (d, 3H, J=4.4),
2.20 (s, 3H); MS (APCI)m+1 =447; Anal.calcd/found for C16H13F2IN2O3, C 4
3.07/43.26, H 2.94/3.07. N 6.28/6.10。 in vitro MEKアッセイ: 1C50 = 2.4μM 。
フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オ
キサジン−６−カルボン酸メチルアミドの懸濁液に、ポリマー結合グリセロール
（０．３３ｇ，２００〜４００メッシュ）及び１０ｍＬの１．０ＭＨＣｌ溶液を
加える。室温で４８時間攪拌した後、樹脂が濾去され、濾液が分液ロートに移さ
れ、そして酢酸エチルで分けられる。有機層は、１．０ＭＨＣｌで２回及び飽和
食塩水で２回洗浄され、合わされ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして
減圧濃縮されて、４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニル
アミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸を与える（０．１１ｇ，７６．２％）
；mp 254-259℃; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07
(d. 1H. J=7.2), 7.56 (s, 1H), 6.69 (t, 1H, J=5.6), 2.74 (d, 3H, J=4.4),
2.20 (s, 3H); MS (APCI)m+1 =447; Anal.calcd/found for C16H13F2IN2O3, C 4
3.07/43.26, H 2.94/3.07. N 6.28/6.10。 in vitro MEKアッセイ: 1C50 = 2.4μM 。
【００８２】
実施例４Ｎ1 −シクロプロピルメトキシ−４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２− メチルフェニルアミノ）−Ｎ3 −メチル−イソフタラミド
【００８３】
【化８】
【００８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−６−（４
−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸（０．
１３ｇ，０．２９mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル
エステル（０．０５５ｍＬ，０．３２mmol）及びピリジン（０．０３ｍＬ，０．
３２mmol）を加える。１７時間攪拌した後、その反応混合液は、酢酸エチルで希
釈され、分液ロートに移されて、１．０ＭＨＣｌで２回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶
液で２回、水で２回、そして飽和食塩水で１回洗浄される。有機層が合わされ、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、４，５−ジフルオ
ロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラ
ミン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．０８ｇ，４５．２％）を与えた。
蒸留されたばかりのＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨー
ド−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸ペンタフルオ
ロフェニルエステル（０．０８ｇ，０．１３mmol）の懸濁液に、塩酸シクロプロ
ピルメチルアミン（０．０１６ｇ，０．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９mmol）を加える。室温で１７時間攪拌し
た後、その反応混合液は、酢酸エチルと１．０ＭＨＣｌ溶液の間に分けられた。
有機層が、水で２回、飽和食塩水で２回洗浄され、ＭｇＳＯ4 で乾燥され、濾過
され、そして減圧濃縮された。２：１の酢酸エチル：ヘキサンでのシリカカラム
クロマトグラフィーによる精製が行なわれ、Ｎ1 −シクロプロピルメトキシ−４
，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ3 −メ
チル−イソフタラミド（０．０３３，４２．８％）を与えた；mp 198-202℃; 1N
MR (400MHz; DMSO-d6) 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=5.2), 7.
32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6), 6.36 (m, 1H), 3.34 (d. 2H, J=6.8), 2.56
(d. 3H, J=4.0), 1.99 (s, 3H), 0.82 (m, 1H). 0.27 (d, 2H, J=8.4), 0.00 (
m, 2H); MS(APCI)m+1=5116; Anal.calcd/found for C20H20F2IN3O3 C 47.08/46.
85, H 4.22/4.02 N 7.68/7.29 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.1μM 。
−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸（０．
１３ｇ，０．２９mmol）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル
エステル（０．０５５ｍＬ，０．３２mmol）及びピリジン（０．０３ｍＬ，０．
３２mmol）を加える。１７時間攪拌した後、その反応混合液は、酢酸エチルで希
釈され、分液ロートに移されて、１．０ＭＨＣｌで２回、５％ＮａＨＣＯ3 水溶
液で２回、水で２回、そして飽和食塩水で１回洗浄される。有機層が合わされ、
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥され、濾過され、そして減圧濃縮されて、４，５−ジフルオ
ロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラ
ミン酸ペンタフルオロフェニルエステル（０．０８ｇ，４５．２％）を与えた。
蒸留されたばかりのＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨー
ド−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸ペンタフルオ
ロフェニルエステル（０．０８ｇ，０．１３mmol）の懸濁液に、塩酸シクロプロ
ピルメチルアミン（０．０１６ｇ，０．１３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３９mmol）を加える。室温で１７時間攪拌し
た後、その反応混合液は、酢酸エチルと１．０ＭＨＣｌ溶液の間に分けられた。
有機層が、水で２回、飽和食塩水で２回洗浄され、ＭｇＳＯ4 で乾燥され、濾過
され、そして減圧濃縮された。２：１の酢酸エチル：ヘキサンでのシリカカラム
クロマトグラフィーによる精製が行なわれ、Ｎ1 −シクロプロピルメトキシ−４
，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ3 −メ
チル−イソフタラミド（０．０３３，４２．８％）を与えた；mp 198-202℃; 1N
MR (400MHz; DMSO-d6) 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=5.2), 7.
32 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=7.6), 6.36 (m, 1H), 3.34 (d. 2H, J=6.8), 2.56
(d. 3H, J=4.0), 1.99 (s, 3H), 0.82 (m, 1H). 0.27 (d, 2H, J=8.4), 0.00 (
m, 2H); MS(APCI)m+1=5116; Anal.calcd/found for C20H20F2IN3O3 C 47.08/46.
85, H 4.22/4.02 N 7.68/7.29 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.1μM 。
【００８５】
実施例５７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸 ジメチルアミド
【００８６】
【化９】
【００８７】
実施例４のやり方で調製された。1
NMR (400MHz; DMSO-d6) 7.96 (dd, 1H, J=2.2. 6.6), 7.65 (t . 1H, J=1.5),
7.48 (dd, 1H, J=1.7, 8.3), 6.70 (d, 1H. J=8.3), 5.37 (s, 2H), 3.11 (s. 3
H), 2.96 (s, 3H), 2.3 (s, 3H); MS(APCI)m+1 = 473; Anal. calcd/found for
C18F15F2IN2O3 C 46.66/47.05, H 3.80/3.65, N 5.34/5.58 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 5.8μM 。
7.48 (dd, 1H, J=1.7, 8.3), 6.70 (d, 1H. J=8.3), 5.37 (s, 2H), 3.11 (s. 3
H), 2.96 (s, 3H), 2.3 (s, 3H); MS(APCI)m+1 = 473; Anal. calcd/found for
C18F15F2IN2O3 C 46.66/47.05, H 3.80/3.65, N 5.34/5.58 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 5.8μM 。
【００８８】
実施例６Ｎ1 −シクロプロピルメトキシ−４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２− メチルフェニルアミノ）−Ｎ3 ，Ｎ3 −ジメチル−イソフタラミド（２７）
【００８９】
【化１０】
【００９０】
実施例４のやり方で調製された。
mp 78-80℃; 1NMR (400MHz; DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 (m,
1H), 6.39 (m. 1H), 3.35 (d. 2H, J=6.8). 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.00
(s, 3H), 0.93 (m, 1H). 0.27 (d, 2H, J=8.0), 0.00 (m, 2H); MS(APCI)m+1 =
530 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 4.3μM 。
1H), 6.39 (m. 1H), 3.35 (d. 2H, J=6.8). 2.79 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.00
(s, 3H), 0.93 (m, 1H). 0.27 (d, 2H, J=8.0), 0.00 (m, 2H); MS(APCI)m+1 =
530 。 in vitro MEKアッセイ: IC50 = 4.3μM 。
【００９１】
実施例７
次のものが、次のやり方の平行合成技術を用いて調製された。
工程Ａ：
ＴＨＦのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対する２：１混合液中の７，８−ジ
フルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸ペンタフル
オロフェニルエステル（０．３２Ｍ，１９．３６ｇ）の溶液が調製された。予め
秤量された２ドラムのガラスバイヤル中に、対応するアミン（０．３５mmol）と
次いで調製された７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン
−６−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル溶液（０．３０mmol）が加え
られた。各々のバイヤルにモルホリンポリスチレン樹脂（０．２ｇ）が加えられ
、テフロン（登録商標）をコートしたキャップで蓋がされ、そして軌道震盪機上
に２４時間置かれた。次いで、個々の反応液にポリアミンポリスチレン樹脂（０
．２ｇ）とイソシアネートポリスチレン樹脂（０．１ｇ）とジクロロメタン（２
ｍＬ）が加えられ、更に１７時間震盪された。反応液は濾過され、そして減圧濃
縮されて、対応する７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジ
ン−６−カルボン酸アミドを与えた。ＣＰＩ１２０ＳＥ（Ｃ１８）カラム（４．
６×５０ｍｍ，５μｍ）でＬＣ／ＭＣが行なわれた。
フルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン酸ペンタフル
オロフェニルエステル（０．３２Ｍ，１９．３６ｇ）の溶液が調製された。予め
秤量された２ドラムのガラスバイヤル中に、対応するアミン（０．３５mmol）と
次いで調製された７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン
−６−カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル溶液（０．３０mmol）が加え
られた。各々のバイヤルにモルホリンポリスチレン樹脂（０．２ｇ）が加えられ
、テフロン（登録商標）をコートしたキャップで蓋がされ、そして軌道震盪機上
に２４時間置かれた。次いで、個々の反応液にポリアミンポリスチレン樹脂（０
．２ｇ）とイソシアネートポリスチレン樹脂（０．１ｇ）とジクロロメタン（２
ｍＬ）が加えられ、更に１７時間震盪された。反応液は濾過され、そして減圧濃
縮されて、対応する７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジ
ン−６−カルボン酸アミドを与えた。ＣＰＩ１２０ＳＥ（Ｃ１８）カラム（４．
６×５０ｍｍ，５μｍ）でＬＣ／ＭＣが行なわれた。
【００９２】
実施例８７，８−ジフルオロ−６−((Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル ）−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベ ンゾキサジン−４−オン
【００９３】
【化１１】
C20H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 515
in vitro MEKアッセイ: 34% 阻害 @ 1μM
【００９４】
実施例９７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−((Ｓ）− ２−メトキシメチルピロリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１ −ベンゾキサジン−４−オン
【００９５】
【化１２】
C22H21F2IN2O4, MS(APCI)m+l = 543
in vitro MEKアッセイ: 93% 阻害 @ 1μM
【００９６】
実施例１０７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２−ピペ リジン−１−イルエチル）アミド
【００９７】
【化１３】
C23H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 556
in vitro MEKアッセイ: 44% 阻害 @ 1μM
【００９８】
実施例１１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２−ピロ リジン−１−イルエチル）アミド
【００９９】
【化１４】
C22H22F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 542
in vitro MEKアッセイ: 33% 阻害 @ 1μM
【０１００】
実施例１２７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔３−（２ −オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピルアミド
【０１０１】
【化１５】
C23H22F2IN3O4, MS(APC1)m+1 = 570
in vitro MEKアッセイ: 21% 阻害 @ 1μM
【０１０２】
実施例１３７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（１−ヒド ロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０１０３】
【化１６】
C23H23F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 557
in vitro MEKアッセイ: 23% 阻害 @ 1μM
【０１０４】
実施例１４７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（ピリジン −２−イルメチル）アミド
C27H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 604
【０１０５】
実施例１５４−〔７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オ キソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボニル〕ピ ペリジン−１−カルボアルデヒド
【０１０６】
【化１７】
C21H18F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 542
in vitro MEKアッセイ: 13% 阻害 @ 1μM
【０１０７】
実施例１６７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸メチル（１ −メチルピペリジン−４−イル）アミド
【０１０８】
【化１８】
C23H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 556
in vitro MEKアッセイ: 0%阻害 @ 1μM
【０１０９】
実施例１７７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（４−メ チルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジ ン−４−オン
【０１１０】
【化１９】
C21H20F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 528
in vitro MEKアッセイ: 78% 阻害 @ 1μM
【０１１１】
実施例１８７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（２ −ヒドロキシエトキシ）エチル〕アミド
【０１１２】
【化２０】
C20H19F2IN2O5, MS(APCI)m+1 = 533
in vitro MEKアッセイ: 43% 阻害 @ 1μM
【０１１３】
実施例１９７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（１ −メチルピロリジン−２−イル）エチル〕アミド
【０１１４】
【化２１】
C23H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 556
in vitro MEKアッセイ: 28% 阻害 @ 1μM
【０１１５】
実施例２０７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２−ヒド ロキシエチル）メチルアミド
【０１１６】
【化２２】
C19H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 503
in vitro MEKアッセイ: 41% 阻害 @ 1μM
【０１１７】
実施例２１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸１，３，４ −チアジアゾール−２−イルアミド
【０１１８】
【化２３】
C18H11F2IN4O3S, MS(APCI)m+1 = 529
in vitro MEKアッセイ: 31% 阻害 @ 1μM
【０１１９】
実施例２２７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２−メト キシ−１−メチル−エチル）アミド
【０１２０】
【化２４】
C20H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 517
in vitro MEKアッセイ: 46% 阻害 @ 1μM
【０１２１】
実施例２３７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（４−メチ ル−ベンゾチアゾール−２−イル）アミド
【０１２２】
【化２５】
C24H16F2IN3O3S, MS(APCI)m+1 = 592
in vitro MEKアッセイ: 26% 阻害 @ 1μM
【０１２３】
実施例２４７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（４−メチ ル−チアゾール−２−イル）アミド
【０１２４】
【化２６】
C20H14F2IN3O3S, MS(APCI)m+1 = 542
in vitro MEKアッセイ: 20% 阻害 @ 1μM
【０１２５】
実施例２５７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（５−エチ ルスルファニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミド
【０１２６】
【化２７】
C20H15F2IN4O3S2, MS(APCI)m+1 = 589
in vitro MEKアッセイ: 5% 阻害 @ 1μM
【０１２７】
実施例２６７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（５−エチ ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミド
【０１２８】
【化２８】
C20H15F2IN4O3S, MS(APCI)m+1 = 557
in vitro MEKアッセイ: 20% 阻害 @ 1μM
【０１２９】
実施例２７７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（５−メル カプト−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミド
【０１３０】
【化２９】
C18H11F2IN4O3S2, MS(APCI)m+1 = 561
in vitro MEKアッセイ: 27% 阻害 @ 1μM
【０１３１】
実施例２８７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（６−エト キシベンゾチアゾール−２−イル）アミド
【０１３２】
【化３０】
C25H18F2IN3O4S, MS(APCI)m+1 = 622
in vitro MEKアッセイ: 9% 阻害 @ 1μM
【０１３３】
実施例２９７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸ベンゾチア ゾール−２−イルアミド
【０１３４】
【化３１】
C23H14F2IN3O3S, MS(APCI)m+1 = 578
in vitro MEKアッセイ: 21% 阻害 @ 1μM
【０１３５】
実施例３０７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（２ −ヒドロキシエチル）フェニル〕アミド
【０１３６】
【化３２】
C24H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 565
in vitro MEKアッセイ: 55% 阻害 @ 1μM
【０１３７】
実施例３１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸チアゾール −２−イルアミド
【０１３８】
【化３３】
C19H12F2IN3O3S, MS(APCI)m+1 = 528
in vitro MEKアッセイ: 32% 阻害 @ 1μM
【０１３９】
実施例３２７，８−ジフルオロ−６−〔２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カ ルボニル〕−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３ ，１−ベンゾキサジン−４−オン
【０１４０】
【化３４】
C23H23F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 557
in vitro MEKアッセイ: 76% 阻害 @ 1μM
【０１４１】
実施例３３７，８−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボニ ル）−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１− ベンゾキサジン−４−オン
【０１４２】
【化３５】
C22H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 543
in vitro MEKアッセイ: 79% 阻害 @ 1μM
【０１４３】
実施例３４３−〔｛７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４− オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボニル｝ アミノ〕−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１４４】
【化３６】
C22H17F2IN4O5, MS(APCI)m+1 = 583
in vitro MEKアッセイ: 72% 阻害 @ 1μM
【０１４５】
実施例３５７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（５−メチ ルスルファニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミド
【０１４６】
【化３７】
C19H14F2IN5O3S, MS(APCI)m+1 = 558
in vitro MEKアッセイ: 76% 阻害 @ 1μM
【０１４７】
実施例３６７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（１Ｈ−ピ ラゾール−３−イル）アミド
【０１４８】
【化３８】
C19H13F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 511
in vitro MEKアッセイ: 60% 阻害 @ 1μM
【０１４９】
実施例３７７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸ピリジン− ３−イルアミド
【０１５０】
【化３９】
C21H14F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 522
in vitro MEKアッセイ: 20% 阻害 @ 1μM
【０１５１】
実施例３８７，８−ジフルオロ−６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−１ −（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキ サジン−４−オン
【０１５２】
【化４０】
C21H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 529
in vitro MEKアッセイ: 48% 阻害 @ 1μM
【０１５３】
実施例３９７，８−ジフルオロ−６−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボニル ）−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベ ンゾキサジン−４−オン
【０１５４】
【化４１】
C22H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 543
in vitro MEKアッセイ: 71% 阻害 @ 1μM
【０１５５】
実施例４０７，８−ジフルオロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１ −（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキ サジン−４−オン
【０１５６】
【化４２】
C20H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 515
in vitro MEKアッセイ: 42% 阻害 @ 1μM
【０１５７】
実施例４１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（４−ピ ロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１ −ベンゾキサジン−４−オン
【０１５８】
【化４３】
C25H26F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 582
in vitro MEKアッセイ: 7% 阻害 @ 1μM
【０１５９】
実施例４２７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２−モル ホリン−４−イルエチル）アミド
【０１６０】
【化４４】
C22H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 558
in vitro MEKアッセイ: 15% 阻害 @ 1μM
【０１６１】
実施例４３７，８−ジフルオロ−６−（４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−１ −（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキ サジン−４−オン
【０１６２】
【化４５】
C21H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 529
in vitro MEKアッセイ: 52% 阻害 @ 1μM
【０１６３】
実施例４４７，８−ジフルオロ−６−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カ ルボニル〕−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３ ，１−ベンゾキサジン−４−オン
【０１６４】
【化４６】
C23H23F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 557
in vitro MEKアッセイ: 69% 阻害 @ 1μM
【０１６５】
実施例４５７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（６−クロ ロピリジン−３−イル）アミド
【０１６６】
【化４７】
C21H13ClF2IN3O3, MS(ARCI)m+1 = 556
in vitro MEKアッセイ: 62% 阻害 @ 1μM
【０１６７】
実施例４６７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（６−メト キシピリジン−３−イル）アミド
【０１６８】
【化４８】
C22H16F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 552
in vitro MEKアッセイ: 43% 阻害 @ 1μM
【０１６９】
実施例４７７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（５ −メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アミド
【０１７０】
【化４９】
C27H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 618
in vitro MEKアッセイ: O%阻害 @ 1μM
【０１７１】
実施例４８７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（６ −メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕アミド
【０１７２】
【化５０】
C27H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 618
in vitro MEKアッセイ: 12% 阻害 @ 1μM
【０１７３】
実施例４９７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸ビス（２− ヒドロキシエチル）アミド
【０１７４】
【化５１】
C20H19F2IN2O5, MS(APCI)m+1 = 533
in vitro MEKアッセイ: 50% 阻害 @ 1μM
【０１７５】
実施例５０７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（１ Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕アミド
【０１７６】
【化５２】
C21H17F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 539
in vitro MEKアッセイ: 44% 阻害 @ 1μM
【０１７７】
実施例５１７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（モルホ リン−４−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジン−４−オ ン
【０１７８】
【化５３】
C20H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 515
in vitro MEKアッセイ: 72% 阻害 @ 1μM
【０１７９】
実施例５２７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（３−イミ ダゾール−１−イルプロピル）アミド
【０１８０】
【化５４】
C22H19F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 553
in vitro MEKアッセイ: 35% 阻害 @ 1μM
【０１８１】
実施例５３７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（４−ジメ チルアミノフェニル）アミド
【０１８２】
【化５５】
C24H20F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 564
in vitro MEKアッセイ: 61% 阻害 @ 1μM
【０１８３】
実施例５４６−（４−エチルピペラジン−１−カルボニル）−７，８−ジフルオロ−１−（ ４−ヨード−２−メチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジ ン−４−オン
【０１８４】
【化５６】
C22H22F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 542
in vitro MEKアッセイ: 56% 阻害 @ 1μM
【０１８５】
実施例５５７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸〔２−（１ Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−メチル−アミド
【０１８６】
【化５７】
C27H22F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 602
in vitro MEKアッセイ: 41% 阻害 @ 1μM
【０１８７】
実施例５６７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（ピペラ ジン−１−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジン−４−オ ン
【０１８８】
【化５８】
C20H18F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 514
in vitro MEKアッセイ: 1%阻害 @ 1μM
【０１８９】
実施例５７７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（テトラヒ ドロフラン−２−イルメチル）アミド
【０１９０】
【化５９】
C21H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 529
in vitro MEKアッセイ: 35% 阻害 @ 1μM
【０１９１】
実施例５８７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（チアゾ リジン−３−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジン−４− オン
【０１９２】
【化６０】
C19H15F2IN2O3S, MS(APCI)m+1 = 517
in itro EKアッセイ: 76% 阻害 @ 1μM
【０１９３】
実施例５９７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−６−（チオモ ルホリン−４−カルボニル）−１，２−ジヒドロ−３，１−ベンゾキサジン−４ −オン
【０１９４】
【化６１】
C20H17F2IN2O3S, MS(APCI)m+1 = 531
in vitro MEKアッセイ: 75% 阻害 @ 1μM
【０１９５】
実施例６０７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ− １，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−６−カルボン酸((Ｓ）−２ −ヒドロキシシクロヘキシル）アミド
【０１９６】
【化６２】
C22H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 543
in vitro MEKアッセイ: 30% 阻害 @ 1μM
【０１９７】
工程Ｂ：
７，８−ジフルオロ−１−（４−ヨード−２−メチルフェニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン
酸アミドを含有する２ドラムのガラスバイヤルの各々に、ＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ
Ｃｌ水溶液（１．０Ｍ，１ｍＬ）とグリセロールポリスチレン樹脂（０．２ｇ）
が加えられ、テフロンをコートしたキャップで蓋がされ、そして軌道震盪機上で
５０℃で５日間震盪された。反応液は、濾過され、酢酸エチル（１．５ｍＬ）で
洗浄され、そして減圧濃縮された。ＨＰＬＣ精製が、ＹＭＣ３０（Ｃ１８）カラ
ム（１００ｍｍＯＤＳ−Ａ）でアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で行な
われ、対応するイソフタラミン酸を与えた。ＣＰＩ１２０ＳＥ（Ｃ１８）カラム
（４．６×５０ｍｍ，５μｍ）でＬＣ／ＭＣが行なわれた。
−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕〔１，３〕オキサジン−６−カルボン
酸アミドを含有する２ドラムのガラスバイヤルの各々に、ＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ
Ｃｌ水溶液（１．０Ｍ，１ｍＬ）とグリセロールポリスチレン樹脂（０．２ｇ）
が加えられ、テフロンをコートしたキャップで蓋がされ、そして軌道震盪機上で
５０℃で５日間震盪された。反応液は、濾過され、酢酸エチル（１．５ｍＬ）で
洗浄され、そして減圧濃縮された。ＨＰＬＣ精製が、ＹＭＣ３０（Ｃ１８）カラ
ム（１００ｍｍＯＤＳ−Ａ）でアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）で行な
われ、対応するイソフタラミン酸を与えた。ＣＰＩ１２０ＳＥ（Ｃ１８）カラム
（４．６×５０ｍｍ，５μｍ）でＬＣ／ＭＣが行なわれた。
【０１９８】
実施例６１３，４−ジフルオロ−５−〔１−((Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル ）メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０１９９】
【化６３】
C19H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 503
in vitro MEKアッセイ: 75% 阻害 @ 1μM
【０２００】
実施例６２４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−〔 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）プロピル〕イソフタラミン酸
【０２０１】
【化６４】
C22H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 558
in vitro MEKアッセイ: 78% 阻害 @ 1μM
【０２０２】
実施例６３４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ １−メチルピペラジン−４−イル）イソフタラミン酸
【０２０３】
【化６５】
C22H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 544
in vitro MEKアッセイ: 0%阻害 @ 1μM
【０２０４】
実施例６４３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノイル〕安息香酸
【０２０５】
【化６６】
C20H20F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 516
in vitro MEKアッセイ: 57% 阻害 @ 1μM
【０２０６】
実施例６５４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−６−（ ４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２０７】
【化６７】
C19H19F2IN2O5, MS(APCI)m+1 = 521
in vitro MEKアッセイ: 63% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.38 μM
【０２０８】
実施例６６４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−〔 ２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル〕イソフタラミン酸
【０２０９】
【化６８】
C22H24F2IN2O3, MS(APCI)m+1 = 544
in vitro MEKアッセイ: 14% 阻害 @ 1μM
【０２１０】
実施例６７４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ２−ピリジン−２−イルエチル）イソフタラミン酸
【０２１１】
【化６９】
C22H18F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 538
in vitro MEKアッセイ: 81% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 3.3μM
【０２１２】
実施例６８Ｎ−ブチル−４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミ ノ）−Ｎ−（２−メルカプトエチル）イソフタラミン酸
【０２１３】
【化７０】
C21H23F2IN2O3S, MS(APCI)m+1 = 549
in vitro MEKアッセイ: 24% 阻害 @ 1μM
【０２１４】
実施例６９３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン− １−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息 香酸
【０２１５】
【化７１】
C22H23F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 545
in vitro MEKアッセイ: 78% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 2.2μM
【０２１６】
実施例７０３，４−ジフルオロ−５−〔１−（２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル ）メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２１７】
【化７２】
C21H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 531
in vitro MEKアッセイ: 49% 阻害 @ 1μM
【０２１８】
実施例７１４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−ピ リジン−３−イルメチルイソフタラミン酸
【０２１９】
【化７３】
C21H16F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 524
in vitro MEKアッセイ: 86% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.45 μM
【０２２０】
実施例７２Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−４，５−ジ フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２２１】
【化７４】
C23H17F2IN2O5, MS(APCI)m+1 = 567
in vitro MEKアッセイ: 65% 阻害 @ 1μM
【０２２２】
実施例７３３−〔｛１−（５−カルボキシ−２，３−ジフルオロ−４−（４−ヨード−２− メチルフェニルアミノ）フェニル）メタノイル｝アミノ〕−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸エチルエステル
【０２２３】
【化７５】
C21H17F2IN4O5, MS(APCI)m+1 = 571
in vitro MEKアッセイ: 86% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.1μM
【０２２４】
実施例７４４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−ピ リジン−３−イルイソフタラミン酸
【０２２５】
【化７６】
C20H14F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 510
in vitro MEKアッセイ: 50% 阻害 @ 1μM
【０２２６】
実施例７５１−〔３，４−ジフルオロ−５−〔１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル ）メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）フェニル〕エ タノン
【０２２７】
【化７７】
C20H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 517
in vitro MEKアッセイ: 92% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: 1C50 = 0.465μM
【０２２８】
実施例７６３，４−ジフルオロ−５−〔１−（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル ）メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２２９】
【化７８】
C21H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 531
in vitro MEKアッセイ: 88% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.300μM
【０２３０】
実施例７７３，４−ジフルオロ−５−〔１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタ ノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２３１】
【化７９】
C19H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 503
in vitro MEKアッセイ: 83% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.880μM
【０２３２】
実施例７８３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）メタノイル〕安息香 酸
【０２３３】
【化８０】
C24H26F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 570
in vitro MEKアッセイ: 33% 阻害 @ 1μM
【０２３４】
実施例７９４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ２−モルホリン−４−イルエチル）イソフタラミン酸
【０２３５】
【化８１】
C21H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 546
in vitro MEKアッセイ: 54% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.5μM
【０２３６】
実施例８０４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−ピ リジン−４−イルメチルイソフタラミン酸
【０２３７】
【化８２】
C21H16F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 524
in vitro MEKアッセイ: 71% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.7μM
【０２３８】
実施例８１３，４−ジフルオロ−５−〔１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタ ノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２３９】
【化８３】
C20H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 517
in vitro MEKアッセイ: 86% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.8μM
【０２４０】
実施例８２４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ４−モルホリン−４−イルフェニル）イソフタラミン酸
C25H22F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 594
【０２４１】
実施例８３３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン− １−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息 香酸
【０２４２】
【化８４】
C22H23F2IN2O4, MS(APCI)M+1 = 545
in vitro MEKアッセイ: 90% 阻害 @ 1μM
in vitro EKアッセイ: IC50 = 0.150μM
【０２４３】
実施例８４Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，５−ジフルオロ−６− （４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２４４】
【化８５】
C20H17F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 527
in vitro MEKアッセイ: 79% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.960μM
【０２４５】
実施例８５Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨー ド−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２４６】
【化８６】
C20H13F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 544
in vitro MEKアッセイ: 90% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.970μM
【０２４７】
実施例８６４，５−ジフルオロ−Ｎ−（１Ｈ−インダドール−６−イル）−６−（４−ヨー ド−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２４８】
【化８７】
C22H15F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 549
in vitro MEKアッセイ: 77% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.1μM
【０２４９】
実施例８７４，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−（４− ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２５０】
【化８８】
C18H17F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 491
in vitro MEKアッセイ: 66% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 2.2μM
【０２５１】
実施例８８４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔２−（１−イミダゾール−４−イル）エチル〕−６ −（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２５２】
【化８９】
C20H17F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 527
in vitro MEKアッセイ: 60% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 1.4μM
【０２５３】
実施例８９３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−（ １−モルホリン−４−イルメタノイル）安息香酸
【０２５４】
【化９０】
C19H17F2IN2O4, MS(AP0)m+1 = 503
in vitro MEKアッセイ: 89% 阻害 @ 1μM
【０２５５】
実施例９０４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）−６−（４ −ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２５６】
【化９１】
C21H19F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 541
in vitro MEKアッセイ: 59% 阻害 @ 1μM
【０２５７】
実施例９１４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ３−モルホリン−４−イルプロピル）イソフタラミン酸
【０２５８】
【化９２】
C22H24F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 560
in vitro MEKアッセイ: 58% 阻害 @ 1μM
【０２５９】
実施例９２Ｎ−（４−ジメチルアミノフェニル）−４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード −２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２６０】
【化９３】
C23H20F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 552
in vitro MEKアッセイ: 80% 阻害 @ 1μM
【０２６１】
実施例９３５−〔１−（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノイル〕−３，４−ジフル オロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２６２】
【化９４】
C21H22F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 530
in vitro MEKアッセイ: 70% 阻害 @ 1μM
【０２６３】
実施例９４４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−イソフタラミン酸
【０２６４】
【化９５】
C23H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 553
in vitro MEKアッセイ: 92% 阻害 @ 1μM
【０２６５】
実施例９５４，５−ジフルオロ−Ｎ−〔２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル〕−６ −（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチルイソフタラミン酸
【０２６６】
【化９６】
C26H22F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 590
in vitro MEKアッセイ: 77% 阻害 @ 1μM
【０２６７】
実施例９６４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ４−スルファモイルフェニル）イソフタラミン酸
【０２６８】
【化９７】
C21H16F2IN3O4S, MS(APCI)m+1 = 588
in vitro MEKアッセイ: 85% 阻害 @ 1μM
【０２６９】
実施例９７４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ テトラヒドロフラン−２−イルメチル）イソフタラミン酸
【０２７０】
【化９８】
C20H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 517
in vitro MEKアッセイ: 81% 阻害 @ 1μM
in vitro EKアッセイ: IC50 = 0.150μM
【０２７１】
実施例９８３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−（ １−チアゾリジン−３−イルメタノイル）安息香酸
【０２７２】
【化９９】
C18H15F2IN2O3S, MS(APCI)m+1 = 505
in vitro MEKアッセイ: 86% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.087μM
【０２７３】
実施例９９３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−（ １−チオモルホリン−４−イルメタノイル）安息香酸
【０２７４】
【化１００】
C19H17F2IN2O3S, MS(APCI)m+1 = 519
in vitro MEKアッセイ: 82% 阻害 @ 1μM
in vitro MEKアッセイ: IC50 = 0.150μM
【０２７５】
実施例１００４，５−ジフルオロ−Ｎ−((Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４ −ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０２７６】
【化１０１】
C21H21F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 531
【０２７７】
実施例１０１３，４−ジフルオロ−５−〔１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタ ノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２７８】
【化１０２】
C20H19F2IN2O4, MS(APCI)m+1 = 517
in vitro MEKアッセイ: 75% 阻害 @ 1μM
【０２７９】
実施例１０２４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ２−ピペリジン−１−イルエチル）イソフタラミン酸
【０２８０】
【化１０３】
C22H24F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 544
in vitro MEKアッセイ: 25% 阻害 @ 1μM
【０２８１】
実施例１０３３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛２−メチル−４−（３−フェノキシピリジン−４−イル）ピペリジン−１ −イル｝メタノイル〕安息香酸
【０２８２】
実施例１０４２−クロロ−４−〔４−｛１−（２，３−ジフルオロ−４−（４−ヨード−２− メチルフェニルアミノ）−５−カルボキシフェニル）メタノイル｝−３−メチル ピペラジン−１−イル〕安息香酸
【０２８３】
実施例１０５３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メタノイル〕安息香酸
【０２８４】
実施例１０６５−〔１−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）メタノイル〕−３， ４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２８５】
【化１０４】
C21H22F2IN3O35S, MS(APCI)m+1 = 594
【０２８６】
実施例１０７５−〔１−｛３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−イミダゾリン−１−イル ｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニル アミノ）安息香酸
【０２８７】
実施例１０８５−〔１−｛４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕− ３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２８８】
実施例１０９３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニ ルアミノ）安息香酸
【０２８９】
実施例１１０５−〔１−｛４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝メタ ノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ ）安息香酸
【０２９０】
実施例１１１５−〔１−｛４−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イ ル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニ ルアミノ）安息香酸
【０２９１】
実施例１１２３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−プロパン−１−スルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル｝ メタノイル〕安息香酸
【０２９２】
実施例１１３３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（３’−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロ〔１，２〕ビピラジニル− ４−イル）メタノイル〕安息香酸
【０２９３】
実施例１１４３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−〔４−｛２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）エチル｝ピペラジン −１−イル〕メタノイル〕安息香酸
【０２９４】
【化１０５】
C27H28F2IN5O3, MS(APCI)m+1 = 636
【０２９５】
実施例１１５５−〔１−｛４−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペラジン−１−イル｝メタ ノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ ）安息香酸
【０２９６】
【化１０６】
C24H29F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 587
【０２９７】
実施例１１６３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル） ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニル アミノ）安息香酸
【０２９８】
実施例１１７５−〔１−｛４−（２−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）エチル）ピペ ラジン−１−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２ −メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０２９９】
実施例１１８３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−フェノキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メタ ノイル〕安息香酸
【０３００】
実施例１１９３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（５−フェノキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メタ ノイル〕安息香酸
【０３０１】
【化１０７】
C30H25F2IN4O4. MS(APCI)m+1 = 671
【０３０２】
実施例１２０３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−フェノキシピリジン−４−イル）〔１，４〕ジアゼパン−１− イル｝メタノイル〕安息香酸
【０３０３】
実施例１２１５−〔１−｛４−（３−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）ピペラジン− １−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル フェニルアミノ）安息香酸
【０３０４】
実施例１２２３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔４，５〕イ ミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン−２−イル）メタノイル〕安息香酸
【０３０５】
【化１０８】
【０３０６】
実施例１２３５−〔１−｛４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ス ルホニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（ ４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０３０７】
【化１０９】
C24H23ClF2IN5O5S, MS(APCI)m+1 = 694
【０３０８】
実施例１２４３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−（２−ヒドロキシエチルスルファ ニル）フェニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２ −メチルフェニルアミノ）安息香酸
C19H17F2IN2O5S, MS(APCI)m+1 = 551
【０３０９】
実施例１２５５−〔１−（１，１−ジオキソ−１6 −チオモルホリン−４−イル）メタノイル 〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息 香酸
【０３１０】
実施例１２６３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル｝メタノ イル〕安息香酸
【０３１１】
【化１１０】
C25H29F2IN4O3, MS(APCI)m+1 = 599
【０３１２】
実施例１２７３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ −８−イル）メタノイル〕安息香酸
【０３１３】
実施例１２８３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジ メチルピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフ ェニルアミノ）安息香酸
【０３１４】
【化１１１】
C23H26F2IN3O4, MS(APCI)m+1 = 574
【０３１５】
実施例１２９３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジ メチルピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフ ェニルアミノ）安息香酸
【０３１６】
実施例１３０３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノイル〕安息 香酸
【０３１７】
実施例１３１５−〔１−｛４−（３−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−２，６−ジ メチルピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４− ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０３１８】
実施例１３２３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン −１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安 息香酸
【０３１９】
実施例１３３３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ ニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフ ェニルアミノ）安息香酸
【０３２０】
実施例１３４３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メタノイ ル〕安息香酸
【０３２１】
実施例１３５５−〔１−｛４−（２−sec-ブトキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝メタノ イル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ） 安息香酸
【０３２２】
実施例１３６３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（２−イソブトキシフェニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕 安息香酸
【０３２３】
実施例１３７５−〔１−（４−ベンゾトリアゾール−２−イルピペラジン−１−イル）メタノ イル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ） 安息香酸
【０３２４】
実施例１３８５−〔１−｛４−（６−エトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝ メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルア ミノ）安息香酸
【０３２５】
実施例１３９５−〔１−（４−ベンゾオキサゾール−２−イルピペラジン−１−イル）メタノ イル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ） 安息香酸
【０３２６】
実施例１４０３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−メチルキノキサリン−２−イル）ピペラジン−１−イル｝メタ ノイル〕安息香酸
【０３２７】
実施例１４１５−〔１−（３’，６’−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ〔１，２〕 ビピラジニル−４−イル）メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨー ド−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０３２８】
実施例１４２３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピペラジン−１−イル｝メタノ イル〕安息香酸
【０３２９】
実施例１４３３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ ニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフ ェニルアミノ）安息香酸
【０３３０】
実施例１４４３，４−ジフルオロ−５−〔１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−２ −イリデンヒドラジノカルボニル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルア ミノ）安息香酸
【０３３１】
実施例１４５３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−（プロパン−１−スルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イ ル｝メタノイル〕安息香酸
【０３３２】
【化１１２】
C28H28F2IN3O5S, MS(APIC1)m+1 = 684
【０３３３】
実施例１４６３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−メタンスルホニルフェニル）ピペラジン−１−イル｝メタノイ ル〕安息香酸
【０３３４】
実施例１４７３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（２−（プロパン−１−スルホニル）フェニル）ピペラジン−１−イ ル｝メタノイル〕安息香酸
【０３３５】
実施例１４８５−〔１−｛４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１− イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェ ニルアミノ）安息香酸
【０３３６】
実施例１４９５−〔１−｛４−（５−エチル〔１，３，４〕チアジアゾール−２−イル）ピペ ラジン−１−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２ −メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０３３７】
【化１１３】
C23H22F2IN5O3S, MS(APIC1)m+1 = 614
【０３３８】
実施例１５０３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（１−フラン−２−イルメタノイル）ピ ペラジン−１−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルア ミノ）安息香酸
【０３３９】
【化１１４】
C24H20F2IN3O5, MS(APCI)M+1 = 596
【０３４０】
実施例１５１５−〔１−｛４−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） ブチル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕−３，４−ジフルオロ−２−（４ −ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸
【０３４１】
実施例１５２３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−｛４−（３−ホスホノプロピル）ピペラジン−１−イル｝メタノイル〕安息 香酸
【０３４２】
実施例１５３３，４−ジフルオロ−５−〔１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン− １−イル｝メタノイル〕−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息 香酸
【０３４３】
実施例１５４３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−５−〔 １−（５−メチルヘキサヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピロール−２−イル）メタ ノイル〕安息香酸
【０３４４】
実施例１５５Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１１6 −チオフェン−３−イル）−４ ，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−メチ ル−イソフタラミン酸
【０３４５】
【化１１５】
C20H19F2IN2O5S, MS(APCI)m+1 = 565
【０３４６】
実施例１５６３−〔｛１−（５−カルボキシ−２，３−ジフルオロ−４−（４−ヨード−２− メチルフェニルアミノ）フェニル）メタノイル｝アミノ〕テトラヒドロチオフェ ン−３−カルボン酸
【０３４７】
【化１１６】
【０３４８】
実施例１５７４，５−ジフルオロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）−６−（４ −ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０３４９】
実施例１５８４，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヨー ド−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０３５０】
実施例１５９４，５−ジフルオロ−Ｎ−((Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４ −ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０３５１】
実施例１６０Ｎ−（３−シクロヘキシルアミノプロピル）−４，５−ジフルオロ−６−（４− ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラミン酸
【０３５２】
【化１１７】
C24H28F2IN3O3, MS(APCI)m+1 = 572
【０３５３】
実施例１６１４，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（ ２−メチレンテトラヒドロチオフェン−３−イル）イソフタラミン酸
【０３５４】
【化１１８】
C19H15F2IN2O4S, MS(APCI)m+1 = 533
【０３５５】
実施例１６２Ｎ−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１１6 −チオフェン−３−イル）−４ ，５−ジフルオロ−６−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）イソフタラ ミン酸
【０３５６】
生物学的実施例
実施例１６３ＭＡＰキナーゼ経路の阻害物質のためのカスケードアッセイ
ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）内への32Ｐの取込みが、ｐ４４ＭＡＰキ
ナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融
合タンパク質及びｐ４５ＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合タンパク質の存在下でアッセイされる。アッセイ溶液は
、１００μＬの最終容量中に、２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇ
Ｃｌ2 、１０ｍＭＭｎＣｌ2 、１ｍＭＥＧＴＡ、５０μＭ〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、
１０μｇＧＳＴ−ＭＥＫ、０．５μｇＧＳＴ−ＭＡＰＫ、及び４０μｇＭＢＰを
含有する。反応は、２０分後にトリクロロ酢酸の添加により止められ、そしてＧ
Ｆ／Ｃフィルターマットで濾過される。そのフィルターマット上に残った32Ｐが
、１２０Ｓ Betaplateを使用して測定される。化合物は、１０μＭで32Ｐの取込
みを阻害する能力について評価される。
ナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を含有するグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融
合タンパク質及びｐ４５ＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を含有するグルタチオンＳ−
トランスフェラーゼ融合タンパク質の存在下でアッセイされる。アッセイ溶液は
、１００μＬの最終容量中に、２０ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇ
Ｃｌ2 、１０ｍＭＭｎＣｌ2 、１ｍＭＥＧＴＡ、５０μＭ〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰ、
１０μｇＧＳＴ−ＭＥＫ、０．５μｇＧＳＴ−ＭＡＰＫ、及び４０μｇＭＢＰを
含有する。反応は、２０分後にトリクロロ酢酸の添加により止められ、そしてＧ
Ｆ／Ｃフィルターマットで濾過される。そのフィルターマット上に残った32Ｐが
、１２０Ｓ Betaplateを使用して測定される。化合物は、１０μＭで32Ｐの取込
みを阻害する能力について評価される。
【０３５７】
化合物がＧＳＴ−ＭＥＫ又はＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害しているかどうかを確認
するために、２種の追加のプロトコルが採用される。第１プロトコルでは、化合
物がＧＳＴ−ＭＥＫを含有する試験管に加えられた後に、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ、Ｍ
ＢＰ及び〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰが加えられる。第２プロトコルでは、化合物がＧＳ
Ｔ−ＭＥＫとＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含有する試験管に加えられた後に、ＭＢ
Ｐ及び〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰが加えられる。 両方のプロトコルで活性を示した化合物がＭＡＰＫ阻害物質として評価され、
第１プロトコルだけで活性を示した化合物がＭＥＫ阻害物質として評価される。
するために、２種の追加のプロトコルが採用される。第１プロトコルでは、化合
物がＧＳＴ−ＭＥＫを含有する試験管に加えられた後に、ＧＳＴ−ＭＡＰＫ、Ｍ
ＢＰ及び〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰが加えられる。第２プロトコルでは、化合物がＧＳ
Ｔ−ＭＥＫとＧＳＴ−ＭＡＰＫの両方を含有する試験管に加えられた後に、ＭＢ
Ｐ及び〔γ−32Ｐ〕ＡＴＰが加えられる。 両方のプロトコルで活性を示した化合物がＭＡＰＫ阻害物質として評価され、
第１プロトコルだけで活性を示した化合物がＭＥＫ阻害物質として評価される。
【０３５８】
実施例１６４in vitroＭＡＰキナーゼアッセイ
阻害活性は、直接アッセイで確認されることができる。ＭＡＰキナーゼについ
て、１μｇＧＳＴ−ＭＡＰＫが、試験化合物の存在下又は不存在下で、５０ｍＭ
トリス（ｐＨ７．５）、１０μＭＭｇＣｌ2 、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔
γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μＬの最終容量で、４０μｇＭＢＰと共に３０
℃で１５分間インキュベートされる。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の
添加により止められ、そしてリン酸化されたＭＢＰが１０％ポリアクリルアミド
ゲル上での電気泳動によって分割される。ＭＢＰ内に取り込まれた放射能が、オ
ートラジオグラフィー及び切り取られたバンドのシンチレーションカウンティン
グの両方によって測定される。
て、１μｇＧＳＴ−ＭＡＰＫが、試験化合物の存在下又は不存在下で、５０ｍＭ
トリス（ｐＨ７．５）、１０μＭＭｇＣｌ2 、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔
γ−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する５０μＬの最終容量で、４０μｇＭＢＰと共に３０
℃で１５分間インキュベートされる。反応は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液の
添加により止められ、そしてリン酸化されたＭＢＰが１０％ポリアクリルアミド
ゲル上での電気泳動によって分割される。ＭＢＰ内に取り込まれた放射能が、オ
ートラジオグラフィー及び切り取られたバンドのシンチレーションカウンティン
グの両方によって測定される。
【０３５９】
実施例１６５in vitroＭＥＫアッセイ
直接ＭＥＫ活性の評価のために、１０μｇＧＳＴ−ＭＥＫ1 が、試験化合物の
存在下又は不存在下で、位置７１におけるリシンからアラニンへの突然変異を有
するｐ４４ＭＡＰキナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）を含有する５μｇのグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質と共にインキュベートされる。
この突然変異はＭＡＰＫのキナーゼ活性を排除するので、加えられたＭＥＫに起
因するキナーゼ活性だけが残る。インキュベーションは、５０ｍＭトリス（ｐＨ
７．５）、１０μＭＭｇＣｌ2 、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔γ−32Ｐ〕Ａ
ＴＰを含有する５０μＬの最終容量で３０℃で１５分間である。反応は、Laemml
i ＳＤＳサンプル緩衝液の添加により止められる。リン酸化されたＧＳＴ−ＭＡ
ＰＫ−ＫＡが１０％ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって分割される
。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ内に取り込まれた放射能が、オートラジオグラフィー
及び切り取られたバンドのシンチレーションカウンティングによって測定される
。 また、位置２１８及び２２２におけるセリンからグルタミン酸への突然変異を
有する人工的に活性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）が使用される。こ
れら２つの部位がリン酸化されると、ＭＥＫ活性が増加する。これら部位のリン
酸化は、セリン残基のグルタミン酸への突然変異によって疑似化することができ
る。このアッセイのために、５μｇのＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅが、５μｇのＧＳＴ
−ＭＡＰＫ−ＫＡと、上記と同じ反応緩衝液中で３０℃で１５分間インキュベー
トされる。反応は、上記のように停止され分析される。
存在下又は不存在下で、位置７１におけるリシンからアラニンへの突然変異を有
するｐ４４ＭＡＰキナーゼ（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ）を含有する５μｇのグル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質と共にインキュベートされる。
この突然変異はＭＡＰＫのキナーゼ活性を排除するので、加えられたＭＥＫに起
因するキナーゼ活性だけが残る。インキュベーションは、５０ｍＭトリス（ｐＨ
７．５）、１０μＭＭｇＣｌ2 、２μＭＥＧＴＡ、及び１０μＭ〔γ−32Ｐ〕Ａ
ＴＰを含有する５０μＬの最終容量で３０℃で１５分間である。反応は、Laemml
i ＳＤＳサンプル緩衝液の添加により止められる。リン酸化されたＧＳＴ−ＭＡ
ＰＫ−ＫＡが１０％ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって分割される
。ＧＳＴ−ＭＡＰＫ−ＫＡ内に取り込まれた放射能が、オートラジオグラフィー
及び切り取られたバンドのシンチレーションカウンティングによって測定される
。 また、位置２１８及び２２２におけるセリンからグルタミン酸への突然変異を
有する人工的に活性化されたＭＥＫ（ＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅ）が使用される。こ
れら２つの部位がリン酸化されると、ＭＥＫ活性が増加する。これら部位のリン
酸化は、セリン残基のグルタミン酸への突然変異によって疑似化することができ
る。このアッセイのために、５μｇのＧＳＴ−ＭＥＫ−２Ｅが、５μｇのＧＳＴ
−ＭＡＰＫ−ＫＡと、上記と同じ反応緩衝液中で３０℃で１５分間インキュベー
トされる。反応は、上記のように停止され分析される。
【０３６０】
実施例１６６全細胞ＭＡＰキナーゼアッセイ
化合物が全細胞中でＭＡＰキナーゼの活性化を遮断するかどうか確認するため
に、次のプロトコルを使用する。細胞は、多ウェルプレートにプレートされ、集
密化するまで増殖される。細胞は、一晩中血清無しである。細胞は、望まれる濃
度の化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）に３０分間曝されてから、増殖因子、例え
ば、ＰＤＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）が加えられる。増殖因子で５分間処理されて
から、細胞はＰＢＳで洗浄され、そして、７０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭリン酸グリセロール、及び１％トリトンＸ−１００
からなる緩衝液中で細胞溶解される。溶解産物は、１３，０００×ｇでの１０分
間の遠心分離によって澄明にされる。得られた上澄み液の５μｇが、５０ｍＭト
リス（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ2 、２ｍＭＥＧＴＡ、及び３０μＭ〔γ
−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μＬの最終容量で、１０μｇのマイクロ試験管付
随タンパク質−２（Ｍａｐ２）と３０℃で１５分間インキュベートされる。反応
は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液により止められる。リン酸化されたＭａｐ２
が７．５％ポリアクリルアミドゲル上で分割され、そして、取り込まれた放射能
が、切り取られたバンドのシンチレーションカウンティングによって測定される
。
に、次のプロトコルを使用する。細胞は、多ウェルプレートにプレートされ、集
密化するまで増殖される。細胞は、一晩中血清無しである。細胞は、望まれる濃
度の化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）に３０分間曝されてから、増殖因子、例え
ば、ＰＤＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ）が加えられる。増殖因子で５分間処理されて
から、細胞はＰＢＳで洗浄され、そして、７０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７．４）、５０ｍＭリン酸グリセロール、及び１％トリトンＸ−１００
からなる緩衝液中で細胞溶解される。溶解産物は、１３，０００×ｇでの１０分
間の遠心分離によって澄明にされる。得られた上澄み液の５μｇが、５０ｍＭト
リス（ｐＨ７．４）、１０ｍＭＭｇＣｌ2 、２ｍＭＥＧＴＡ、及び３０μＭ〔γ
−32Ｐ〕ＡＴＰを含有する２５μＬの最終容量で、１０μｇのマイクロ試験管付
随タンパク質−２（Ｍａｐ２）と３０℃で１５分間インキュベートされる。反応
は、Laemmli ＳＤＳサンプル緩衝液により止められる。リン酸化されたＭａｐ２
が７．５％ポリアクリルアミドゲル上で分割され、そして、取り込まれた放射能
が、切り取られたバンドのシンチレーションカウンティングによって測定される
。
【０３６１】
実施例１６７単層増殖
細胞は、多ウェルプレートに１０〜２０，０００細胞／ｍＬでプレートされる
。播種から４８時間後、試験化合物がその細胞増殖培地に加えられ、インキュベ
ーションが更に２日間継続される。次いで、細胞は、トリプシンとのインキュベ
ーションによりウェルから剥がされて Coulterカウンターで数えられる。
。播種から４８時間後、試験化合物がその細胞増殖培地に加えられ、インキュベ
ーションが更に２日間継続される。次いで、細胞は、トリプシンとのインキュベ
ーションによりウェルから剥がされて Coulterカウンターで数えられる。
【０３６２】
実施例１６８軟質寒天中での増殖
細胞は、０．３％の寒天を含有する増殖培地を使用して、３５ｍｍディッシュ
中に５〜１０，０００細胞／ディッシュで播かれる。寒天が固化するまで冷却し
た後、細胞を３７℃のインキュベーターに移す。７〜１０日間増殖させた後、目
視可能なコロニーが、解剖顕微鏡を使用してマニュアル計数される。
中に５〜１０，０００細胞／ディッシュで播かれる。寒天が固化するまで冷却し
た後、細胞を３７℃のインキュベーターに移す。７〜１０日間増殖させた後、目
視可能なコロニーが、解剖顕微鏡を使用してマニュアル計数される。
【０３６３】
実施例１６９マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎
マウスにおけるII型コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）が、慢性関節リウマチに
共通の幾つかの病因学的、免疫学的、及び遺伝学的特徴を有する関節炎の実験モ
デルである。この疾患は、フロイント完全アジュバントで皮内送逹された関節軟
骨の主成分であるII型コラーゲン１００μｇでのＤＢＡ／１マウスの免疫感作に
より誘発される。この疾患の罹患性は、クラスIIＭＨＣ遺伝子座によって調節さ
れ、それは、ＨＬＡ−ＤＲ４での慢性関節リウマチと類似している。 進行性及び炎症性関節炎は、免疫感作された大半のマウスに発症し、足の幅 が１００％まで広がることによって特徴付けられる。試験化合物は、２０、６０
、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ体重／日のような量でマウスに投与される。試験
期間は、４０、６０又は８０日間というように、数週間から２，３カ月であるこ
とができる。疾患の進行を評価するために、紅斑及び浮腫（段階１）から、関節
変形（段階２）、関節不動結合（段階３）までの臨床的評点インデックスが使用
される。その疾患は、一匹の動物の１本又は全ての足に影響するという点で多様
であるので、各々のマウスについて可能な全ての評点は１２となる。関節炎関節
の組織病理学的検査で、滑膜炎、パンヌス形成、及び軟骨と骨の腐食が明らかと
なる。ＣＩＡに罹り易い全てのマウスは、II型コラーゲンへの高い抗体反応体で
あるので、II型コラーゲンへの顕著な細胞性応答がある。
共通の幾つかの病因学的、免疫学的、及び遺伝学的特徴を有する関節炎の実験モ
デルである。この疾患は、フロイント完全アジュバントで皮内送逹された関節軟
骨の主成分であるII型コラーゲン１００μｇでのＤＢＡ／１マウスの免疫感作に
より誘発される。この疾患の罹患性は、クラスIIＭＨＣ遺伝子座によって調節さ
れ、それは、ＨＬＡ−ＤＲ４での慢性関節リウマチと類似している。 進行性及び炎症性関節炎は、免疫感作された大半のマウスに発症し、足の幅 が１００％まで広がることによって特徴付けられる。試験化合物は、２０、６０
、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ体重／日のような量でマウスに投与される。試験
期間は、４０、６０又は８０日間というように、数週間から２，３カ月であるこ
とができる。疾患の進行を評価するために、紅斑及び浮腫（段階１）から、関節
変形（段階２）、関節不動結合（段階３）までの臨床的評点インデックスが使用
される。その疾患は、一匹の動物の１本又は全ての足に影響するという点で多様
であるので、各々のマウスについて可能な全ての評点は１２となる。関節炎関節
の組織病理学的検査で、滑膜炎、パンヌス形成、及び軟骨と骨の腐食が明らかと
なる。ＣＩＡに罹り易い全てのマウスは、II型コラーゲンへの高い抗体反応体で
あるので、II型コラーゲンへの顕著な細胞性応答がある。
【０３６４】
実施例１７０ＳＣＷ誘発単関節骨関節炎
関節炎は、Schwab, et al., Infection and Immunity, 59:4436 4442 (1991)
に記載のように、僅かな修飾で誘発される。ラットは、第０日に右頸距骨内への
関節骨内注射によって６μｇの音波処理されたＳＣＷ〔１０μｌダルベッコＰＢ
Ｓ（ＤＰＢＳ）中〕を投与される。第２１日に、静脈内投与された１００μｇの
ＳＣＷ（２５０μｌ）でＤＴＨが始まる。経口化合物検討のために、化合物がビ
ヒクル（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８
０）中に懸濁され、音波処理され、そして、ＳＣＷでの再活性化の１時間前から
始めて１日に２回（１０ｍｌ／ｋｇ容量）投与される。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日のような１０〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日の量で投与される。浮腫の測定値が、感作された後ろ足のベースライ
ン体積を第２１日の再活性化の前に測定し、それらを第２２、第２３、第２４及
び第２５日のようなその後の時点における体積と比較することによって得られる
。足の体積は、水銀プレスチモグラフによって測定される。
に記載のように、僅かな修飾で誘発される。ラットは、第０日に右頸距骨内への
関節骨内注射によって６μｇの音波処理されたＳＣＷ〔１０μｌダルベッコＰＢ
Ｓ（ＤＰＢＳ）中〕を投与される。第２１日に、静脈内投与された１００μｇの
ＳＣＷ（２５０μｌ）でＤＴＨが始まる。経口化合物検討のために、化合物がビ
ヒクル（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．２％Ｔｗｅｅｎ８
０）中に懸濁され、音波処理され、そして、ＳＣＷでの再活性化の１時間前から
始めて１日に２回（１０ｍｌ／ｋｇ容量）投与される。化合物は、２０、３０、
６０、１００、２００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日のような１０〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日の量で投与される。浮腫の測定値が、感作された後ろ足のベースライ
ン体積を第２１日の再活性化の前に測定し、それらを第２２、第２３、第２４及
び第２５日のようなその後の時点における体積と比較することによって得られる
。足の体積は、水銀プレスチモグラフによって測定される。
【０３６５】
実施例１７１マウス耳−心臓移植モデル
Fey, T.A. et al は、マウス及びラットの耳翼内に分離新生子心臓移植片を移
植する方法を記載している (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998))。化
合物が、無水アルコール、水中０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
プロピレングリコール、クレモファ (cremophor)、及びデキストロースの組合せ
を含有する溶液中、又は他の溶媒又は懸濁ビヒクル中に溶解される。マウスは、
移植日（第０日）から第１３日まで又は移植片が拒絶されるまで、１日に１、２
又は３回、経口又は腹腔内投与される。ラットは、第０日から第１３日まで１日
に１、２又は３回投与される。各々の動物は麻酔されて、受容耳の基部において
切開が行われ、背面表皮と真皮だけが切り取られる。切開部が広げられ、頭に平
行に軟骨まで切り下ろされ、そしてラットについての適切な洞又はマウスについ
ての挿入ツールを収容するのに十分な広さにされる。６０時間齢未満の新生子マ
ウス又はラットの子が麻酔されて頸部が捻られる。胸部から心臓を取り出され、
生理食塩水で濯がれ、メスで縦に二等分され、そして滅菌生理食塩水で濯がれる
。そのドナー心臓断片は、予め形成された洞内に挿入ツールと共に入れられ、そ
して空気と残留液が弱い圧力でその洞からやさしく出される。縫合も、接着剤結
合も、包帯も、抗生物質での処置も必要ではない。 移植片は、麻酔なしで立体解剖顕微鏡で１０〜２０の倍率で検査される。移植
片が目視で拍動していない受容動物は麻酔され、耳翼内に又は直接に移植片内の
いずれかに配置された Grass E-2白金皮下ピンマイクロ電極とタコグラフを使用
して、電気的活性の存在について評価される。移植片は、１０、２０、３０日間
又はそれを越える期間、１日に１〜４回検査されてもよい。移植片拒絶反応の症
状を改善する試験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリマス、又は経口投
与されるレフルオノミドのようなコントロール化合物と比較されることができる
。
植する方法を記載している (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998))。化
合物が、無水アルコール、水中０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
プロピレングリコール、クレモファ (cremophor)、及びデキストロースの組合せ
を含有する溶液中、又は他の溶媒又は懸濁ビヒクル中に溶解される。マウスは、
移植日（第０日）から第１３日まで又は移植片が拒絶されるまで、１日に１、２
又は３回、経口又は腹腔内投与される。ラットは、第０日から第１３日まで１日
に１、２又は３回投与される。各々の動物は麻酔されて、受容耳の基部において
切開が行われ、背面表皮と真皮だけが切り取られる。切開部が広げられ、頭に平
行に軟骨まで切り下ろされ、そしてラットについての適切な洞又はマウスについ
ての挿入ツールを収容するのに十分な広さにされる。６０時間齢未満の新生子マ
ウス又はラットの子が麻酔されて頸部が捻られる。胸部から心臓を取り出され、
生理食塩水で濯がれ、メスで縦に二等分され、そして滅菌生理食塩水で濯がれる
。そのドナー心臓断片は、予め形成された洞内に挿入ツールと共に入れられ、そ
して空気と残留液が弱い圧力でその洞からやさしく出される。縫合も、接着剤結
合も、包帯も、抗生物質での処置も必要ではない。 移植片は、麻酔なしで立体解剖顕微鏡で１０〜２０の倍率で検査される。移植
片が目視で拍動していない受容動物は麻酔され、耳翼内に又は直接に移植片内の
いずれかに配置された Grass E-2白金皮下ピンマイクロ電極とタコグラフを使用
して、電気的活性の存在について評価される。移植片は、１０、２０、３０日間
又はそれを越える期間、１日に１〜４回検査されてもよい。移植片拒絶反応の症
状を改善する試験化合物の能力は、シクロスポリン、タクロリマス、又は経口投
与されるレフルオノミドのようなコントロール化合物と比較されることができる
。
【０３６６】
実施例１７２マウス卵白アルブミン誘発好酸球増多症
メスＣ５７ＢＬ／６マウスが、Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) から得
られる。全ての動物に食餌と水が自由に与えられる。マウスは、第０日に、ミョ
ウバンに吸着されたＯＶＡ（grade V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO
）（２００μｌの生理食塩水中の１０μｇＯＶＡ＋９ｍｇミョウバン）又はビヒ
クルコントロール（２００μｌの生理食塩水中の９ｍｇミョウバン）の1 回の腹
腔内注射で感作される。第１４日に、マウスは、ナブライザー (小粒子発生機,
model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)によって生成される生理
食塩水中１．５％ＯＶＡ（重量／容量）からなるエアゾールの１２分間吸入で抗
原投与される。８匹のマウスのグループが、経口ビヒクル（０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ−８０）又は経口ビヒクル中
の１０、３０若しくは１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をマウス当たり２００μｌ
経口投与される。投与は、第７日又は第１３日に始めて第１６日まで、１日当た
り１回行われる。 肺の好酸球増多症を確認するために、最初のＯＶＡエアゾール抗原投与の３日
後（第１７日）に、マウスは、麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン
）の腹腔内注射で麻酔され、気管が露出されてカニューレが通される。肺と上部
気道が０．５ｍｌの冷ＰＢＳで２回洗浄される。気管肺胞（ＢＡＬ）洗浄液の一
部（２００μｌ）が Coulterカウンター Model ZB1 (Coulter Electronics, Hia
leah, FL) を使用して計数される。次いで、残りのＢＡＬ洗浄液が３００×ｇで
５分間遠心分離され、細胞が、０．５％ウシ胎児血清(HyClone) 及び１０ｍＭＨ
ＥＰＥＳ(Gibco BRL) を含有する１ｍｌのＨＢＳＳ(Gibco BRL) 中に再懸濁され
る。その細胞懸濁液は、サイトスピン (cytospin) (Shandon Southern Instrume
nts, Sewickley, PA) 中で遠心分離され、そして Diff Quick(Amedcan Scientif
ic Products, McGraw Park, IL) により染色されて、ＢＡＬ白血球を好中球、好
酸球、単球又はリンパ球の下位集団に分化させる。好酸球のパーセンテージを総
細胞計数値に乗ずることによりＢＡＬ液中の好酸球の数が出される。
られる。全ての動物に食餌と水が自由に与えられる。マウスは、第０日に、ミョ
ウバンに吸着されたＯＶＡ（grade V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO
）（２００μｌの生理食塩水中の１０μｇＯＶＡ＋９ｍｇミョウバン）又はビヒ
クルコントロール（２００μｌの生理食塩水中の９ｍｇミョウバン）の1 回の腹
腔内注射で感作される。第１４日に、マウスは、ナブライザー (小粒子発生機,
model SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA)によって生成される生理
食塩水中１．５％ＯＶＡ（重量／容量）からなるエアゾールの１２分間吸入で抗
原投与される。８匹のマウスのグループが、経口ビヒクル（０．５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ−８０）又は経口ビヒクル中
の１０、３０若しくは１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物をマウス当たり２００μｌ
経口投与される。投与は、第７日又は第１３日に始めて第１６日まで、１日当た
り１回行われる。 肺の好酸球増多症を確認するために、最初のＯＶＡエアゾール抗原投与の３日
後（第１７日）に、マウスは、麻酔薬（ケタミン／アセプロマジン／キシラジン
）の腹腔内注射で麻酔され、気管が露出されてカニューレが通される。肺と上部
気道が０．５ｍｌの冷ＰＢＳで２回洗浄される。気管肺胞（ＢＡＬ）洗浄液の一
部（２００μｌ）が Coulterカウンター Model ZB1 (Coulter Electronics, Hia
leah, FL) を使用して計数される。次いで、残りのＢＡＬ洗浄液が３００×ｇで
５分間遠心分離され、細胞が、０．５％ウシ胎児血清(HyClone) 及び１０ｍＭＨ
ＥＰＥＳ(Gibco BRL) を含有する１ｍｌのＨＢＳＳ(Gibco BRL) 中に再懸濁され
る。その細胞懸濁液は、サイトスピン (cytospin) (Shandon Southern Instrume
nts, Sewickley, PA) 中で遠心分離され、そして Diff Quick(Amedcan Scientif
ic Products, McGraw Park, IL) により染色されて、ＢＡＬ白血球を好中球、好
酸球、単球又はリンパ球の下位集団に分化させる。好酸球のパーセンテージを総
細胞計数値に乗ずることによりＢＡＬ液中の好酸球の数が出される。
【０３６７】
実施例１７３
実験化合物が、濾紙が底にあるウェルを有する９６ウェルフォーマットプレー
トに加えられる。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液中のキナーゼ不活性ＥＲＫ１（Ｋ７
１Ｒ突然変異体）が各々のウェルに加えられる。プレートに加える前にトリス緩
衝液で希釈されたＭＥＫ１（２Ｄ突然変異体）をその後に加えた後、０．０５％
Ｔｗｅｅｎ２０で希釈された放射性ＡＴＰの添加によって反応が開始される。室
温で１時間インキュベートした後、反応を止めるために氷冷２０％ＴＣＡが各々
のウェルに加えられて溶液中のタンパク質が析出する。次の日に濾過が行われ、
取り込まれた放射能のシンチレーションカウンティングが Parkin Elmer Wallac
microBeta 1450 カウンターを使用して行われる。阻害は、ビヒクルコントロー
ルのパーセンテージとして表される。 上記の開示及び実施例、並びに請求の範囲から、本発明の本質的特徴が容易に
分かる。本発明の範囲は、当業者の知識の範囲内の種々の修飾及び適合も包含す
る。例には、保護基の付加又は除去により修飾された本開示化合物、本開示化合
物のエステル、薬学的塩、水和物、酸、又はアミドが含まれる。本明細書で引用
された刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
トに加えられる。次いで、ＨＥＰＥＳ緩衝液中のキナーゼ不活性ＥＲＫ１（Ｋ７
１Ｒ突然変異体）が各々のウェルに加えられる。プレートに加える前にトリス緩
衝液で希釈されたＭＥＫ１（２Ｄ突然変異体）をその後に加えた後、０．０５％
Ｔｗｅｅｎ２０で希釈された放射性ＡＴＰの添加によって反応が開始される。室
温で１時間インキュベートした後、反応を止めるために氷冷２０％ＴＣＡが各々
のウェルに加えられて溶液中のタンパク質が析出する。次の日に濾過が行われ、
取り込まれた放射能のシンチレーションカウンティングが Parkin Elmer Wallac
microBeta 1450 カウンターを使用して行われる。阻害は、ビヒクルコントロー
ルのパーセンテージとして表される。 上記の開示及び実施例、並びに請求の範囲から、本発明の本質的特徴が容易に
分かる。本発明の範囲は、当業者の知識の範囲内の種々の修飾及び適合も包含す
る。例には、保護基の付加又は除去により修飾された本開示化合物、本開示化合
物のエステル、薬学的塩、水和物、酸、又はアミドが含まれる。本明細書で引用
された刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 ４Ｃ０５０
31/40 31/40 ４Ｃ０５４
31/4015 31/4015 ４Ｃ０５５
31/4045 31/4045 ４Ｃ０５６
31/415 31/415 ４Ｃ０６３
31/416 31/416 ４Ｃ０６９
31/417 31/417 ４Ｃ０８６
31/44 31/44 ４Ｃ２０４
31/4402 31/4402 ４Ｃ２０６
31/4406 31/4406 ４Ｈ００６
31/4409 31/4409 ４Ｈ０５０
31/445 31/445
31/4453 31/4453
31/4741 31/4741
31/475 31/475
31/495 31/495
31/496 31/496
31/498 31/498
31/4985 31/4985
31/501 31/501
31/5375 31/5375
31/538 31/538
31/54 31/54
31/662 31/662
Ａ６１Ｐ 3/02 １０１ Ａ６１Ｐ 3/02 １０１
5/14 5/14
9/04 9/04
9/10 9/10
１０１ １０１
13/12 13/12
17/06 17/06
19/02 19/02
25/04 25/04
25/32 25/32
29/00 29/00
１０１ １０１
29/02 29/02
35/00 35/00
37/02 37/02
Ｃ０７Ｃ 237/32 Ｃ０７Ｃ 237/32
237/34 237/34
237/38 237/38
237/40 237/40
259/10 259/10
311/46 311/46
323/42 323/42
Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12
207/27 207/27
209/16 209/16
211/20 211/20
211/26 211/26
211/32 211/32
211/42 211/42
213/40 213/40
213/74 213/74
213/75 213/75
231/40 231/40
231/56 231/56 Ｚ
233/64 １０５ 233/64 １０５
237/08 237/08
241/04 241/04
241/44 241/44
249/18 ５０２ 249/18 ５０２
263/58 263/58
265/22 265/22
277/04 277/04
285/135 295/10 Ａ
295/10 Ｚ
307/68
307/68 319/18
319/18 333/36
333/36 333/38
333/38 333/48
333/48 413/06
413/06 413/12
413/12 417/06
417/06 417/12
417/12 487/04 １４４
487/04 １４４ 491/048
491/048 Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｚ
Ｃ０７Ｆ 9/6509 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｅ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，
ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，Ｃ
Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ
，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ
Ｎ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ
(72)発明者 テクル，ヘイル
アメリカ合衆国ミシガン州48108，アン・
アーバー，ターンバリー 3048
(72)発明者 ウォームス，ジョセフ・スコット
アメリカ合衆国ミシガン州48108，アン・
アーバー，ウエストブルック・ドライブ
4093
Ｆターム(参考） 4C022 KA04
4C023 FA10 GA05 HA05
4C033 AB06 AB17 AB20
4C036 AD08 AD21 AD26 AD27 AD30
4C037 MA04
4C050 AA01 AA07 BB07 CC16 EE01
FF01 GG03 HH01
4C054 AA02 BB01 CC09 DD12 EE01
EE24 FF01 FF12 FF24
4C055 AA01 BA01 BA02 BA28 BA39
BB11 CA01 CA02 CA28 CB11
DA01
4C056 AA02 AB01 AC02 AD03 AE02
DA01 DB06 DC03
4C063 AA01 BB04 BB09 CC54 CC62
CC64 CC67 CC73 DD03 DD04
DD06 DD10 DD12 DD22 DD25
DD34 DD41 DD54 EE01
4C069 AA07 AA12 AB12 BA01 BB08
BB48 BC04
4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 BA14
BB02 BC07 BC08 BC13 BC17
BC21 BC36 BC37 BC38 BC41
BC50 BC52 BC61 BC70 BC73
BC74 BC82 BC84 BC85 BC88
CB05 DA34 MA01 MA02 NA14
ZA08 ZA36 ZA45 ZA81 ZA89
ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26
ZC06 ZC21 ZC39
4C204 BB01 CB03 DB14 EB02 FB01
GB01
4C206 AA01 AA02 AA03 FA33 GA33
HA16 JA15 MA01 MA02 NA14
ZA08 ZA36 ZA45 ZA81 ZA89
ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26
ZC06 ZC21
4H006 AA01 AA03 AB21 AB23 AB28
BJ50 BM30 BM71 BM72 BM74
BP10 BS30 BV71 BV72
4H050 AA01 AA03 AB21 AB22 AB27
AB28 AB29
Claims (32)
- 【請求項１】 式Ｉ又はII： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、水素、Ｃ1-8 アルキル、Ｃ1-8 アルコキシ、ハロ、Ｃ1-2 ハロアルキ
ル、又はＣＮであり； Ｒ3 及びＲ4 は、各々独立に、水素、ハロ、Ｃ1-2 ハロアルキル、Ｃ1-8 アル
キル、Ｃ1-8 アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、又は（Ｏ又はＮＨ) k −（ＣＨ2)j −
Ｒ9 であって、Ｒ9 は、水素、ヒドロキシ、ＣＯ2 Ｈ又はＮＲ10Ｒ11であり、ｊ
は０〜４であり、ｋは０又は１であり、Ｒ10及びＲ11は、各々独立に、水素又は
Ｃ1-8 アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、Ｎ
Ｈ、及びＮ−Ｃ1-8 アルキルからなる群から選択される１、２又は３の追加ヘテ
ロ原子を含有してもよい３〜１０員環を形成し； Ａは、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、又はＮＲ6 ＯＲ7 であって、Ｒ6 は、
水素、Ｃ1-8 アルキル、（ＣＯ）−Ｃ1-8 アルキル、フェニル、ナフチル、フェ
ニル（Ｃ1-8 アルキル）、又はＣ3-10シクロアルキルであり、Ｒ7 は、水素、Ｃ 1-8 アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ2-8 アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、
又はＯ、Ｓ、及びＮＲ9 からなる群から選択される１のヘテロ原子を含有しても
よいＣ3-10シクロアルキルであり； Ｘは、ＯＲ12、ＮＲ13Ｒ12、又はＮＲ14であって、Ｒ12及びＲ13は、各々独立
に、水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ4-6 シク
ロアルキル、[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ3 、フェニル、ナフチル、（Ｃ1- 6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル、Ｃ2-6 ヘテロ
アリール、（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基、又は[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q Ｃ2-6 ヘテロ環基であり、ＹはＮ又はＯであり、Ｒ14は、Ｎと一緒になって
、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2 、ＮＨ、及びＮＭｅからなる群から選択される０〜３の
追加ヘテロ原子又はヘテロ原子の組合せを環内に有する５〜７員ヘテロ環基であ
り、０≦ｎ、ｍ≦６、ｎ＋ｍ≦８、１≦ｑ≦５であり；そして 上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ環基、アリール、及びシク
ロアルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルキル、フルオロ、クロロ、ヨード、ブ
ロモ、アミノ、Ｃ1-4 アルコキシ、及びＮＲa Ｒb （Ｒa 及びＲb は、水素及び
Ｃ1-6 アルキルからなる群から各々独立に選択される）からなる群から独立に選
択される1 〜4 の置換基で置換されていてもよい。〕 の化合物及び薬学的に許容できるその塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がＣ1-8 アルキル又はハロである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒ1 がメチルである、請求項２記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ3 及びＲ4 が水素及びハロからなる群から各々独立に選択
される、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ハロがフルオロである、請求項４記載の化合物。
- 【請求項６】 ＡがＮＲ6 ＯＲ7 である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項７】 ＸがＮＲ13Ｒ12である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】 ＸがＮＲ14である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項９】 Ｒ12及びＲ13が、各々独立に、[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q ＣＨ3 、（Ｃ1-6 アルキル）フェニル、−[(ＣＨ2)n Ｙ (ＣＨ2)m ] q フェニル
、及び（Ｃ1-6 アルキル）Ｃ2-6 ヘテロ環基からなる群から選択される、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１０】 ヘテロ環基が、ピロール、フラン、ピラン、チオフェン、
ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、インドール、イソキ
サゾール、インダドール、ピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、オ
キサジアゾール、及びオキサチアジアゾールの置換又は未置換の基からなる群か
ら選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 ヘテロ環基が、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テ
トラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリドン、イミダゾリン、及びテト
ラヒドロチオフェンの置換又は未置換の基からなる群から選択されるヘテロアル
キルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含ん
でなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 治療を必要とする患者における増殖性疾患を治療する方法
であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法
。 - 【請求項１４】 該増殖性疾患が、癌、再狭窄、乾癬、自己免疫疾患、及び
粥状動脈硬化症である、請求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 治療を必要とする患者における乾癬を治療する方法であっ
て、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項１６】 治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって
、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項１７】 癌がＭＥＫ関連である、請求項１６記載の方法。
- 【請求項１８】 癌が、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌．腎
臓癌、又は結腸直腸癌である、請求項１６記載の方法。 - 【請求項１９】 治療を必要とする患者における骨関節炎を治療する方法で
あって、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項２０】 治療を必要とする患者におけるリウマチ様関節炎を治療す
る方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでな
る方法。 - 【請求項２１】 治療を必要とする患者における心不全を治療する方法であ
って、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項２２】 治療を必要とする患者における慢性痛を治療する方法であ
って、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項２３】 慢性痛が、神経障害性の痛み、特発性の痛み、及び慢性ア
ルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症、及び甲状腺機能低下症に付随する痛
みからなる群から選択される、請求項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 慢性痛が炎症に付随するものである、請求項２２記載の方
法。 - 【請求項２５】 慢性痛が関節炎に付随するものである、請求項２２記載の
方法。 - 【請求項２６】 慢性痛が手術後痛に関連するものである、請求項２２記載
の方法。 - 【請求項２７】 治療を必要とする患者における神経障害性の痛みを治療す
る方法であって、治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでな
る方法。 - 【請求項２８】 神経障害性の痛みが、炎症、手術後痛、幻肢痛、火傷痛、
痛風、三叉神経痛、急性ヘルペス及びヘルペス後痛、カウサルギー、糖尿病性神
経障害、叢剥離、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷、収縮傷害、組織傷害、
四肢切断、手術後痛、関節炎痛、及び末梢神系と中枢神経系の間の神経傷害から
なる群から選択される状態に付随する、請求項２７記載の方法。 - 【請求項２９】 治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって
、治療有効量の請求項１記載の化合物の投与を放射線療法と組み合わせることを
含んでなる方法。 - 【請求項３０】 治療を必要とする患者における癌を治療する方法であって
、治療有効量の請求項１記載の化合物を少なくとも１種の化学療法剤と組み合わ
せて投与することを含んでなる方法。 - 【請求項３１】 該化学療法剤が有糸分裂阻害剤である、請求項３０記載の
方法。 - 【請求項３２】 該有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビ
ンクリスチン、ビンブラスチン、ビンオレルビン、及びビンフルニンからなる群
から選択される、請求項３０記載の方法。
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