DE69928286T2 - Benzenesulfonamid-derivative und ihre verwendung als mek-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Benzolsulfonamide und Derivate derselben.
  • Hintergrund
  • MEK-Enzyme sind Kinasen zweifacher Spezifität, die beispielsweise an Immunmodulation, Entzündung und proliferativen Erkrankungen, wie Krebs und Restenose, beteiligt sind.
  • Proliferative Erkrankungen werden durch einen Defekt im intrazellulären Signalübertragungssystem oder Signalübertragungsmechanismus bestimmter Proteine verursacht. Defekte umfassen eine Änderung von entweder der intrinsischen Aktivität oder der zellulären Konzentration von einem oder mehreren Signalübertragungsproteinen in der Signalübertragungskaskade. Die Zelle kann einen Wachstumsfaktor produzieren, der an deren eigene Rezeptoren bindet, was zu einer autokrinen Schleife führt, die die Proliferation kontinuierlich stimuliert. Mutationen oder eine Überexpression intrazellulärer Signalübertragungsproteine können zu falschen mitogenen Signalen in der Zelle führen. Einige der häufigsten Mutationen erfolgen in Genen mit Codierung für das als Ras bekannte Protein, ein G-Protein, das bei Bindung an GTP aktiviert ist und bei Bindung an GDP inaktiviert ist. Die im Vorhergehenden genannten Wachstumsfaktorrezeptoren und viele andere mitogene Rezeptoren führen bei Aktivierung dazu, dass Ras aus dem GDP-gebundenen Zustand in den GTP-gebundenen Zustand umgewandelt wird. Dieses Signal ist eine absolute Vorbedingung für die Proliferation in den meisten Zellarten. Defekte in diesem Signalübertragungssystem, ins besondere bei der Deaktivierung des Ras-GTP-Komplexes sind bei Krebserkrankungen häufig und führen dazu, dass die Signalübertragungskaskade unter Ras chronisch aktiviert ist.
  • Aktiviertes Ras führt wiederum zur Aktivierung einer Kaskade von Serin/Threonin-Kinasen. Eine der Kinasegruppen, von denen bekannt ist, dass sie ein aktives Ras-GTP für deren eigene Aktivierung benötigen, ist die Raf-Familie. Diese wiederum aktivieren MEK (beispielsweise MEK1 und MEK2), die dann MAP-Kinase, ERK (ERK1 und ERK2) aktiviert. Die Aktivierung von MAP-Kinase durch Mitogene scheint für eine Proliferation essentiell zu sein. Die konstitutive Aktivierung dieser Kinase ist ausreichend, um eine zelluläre Transformation zu induzieren. Die Blockade der stomabwärtigen Ras-Signalübertragung, beispielsweise durch Verwendung eines dominanten negativen Raf-1-Proteins, kann die Mitogenese, ungeachtet dessen, ob sie von Zelloberflächenrezeptoren oder onkogenen Ras-Mutanten induziert wurde, vollständig hemmen. Obwohl Ras nicht selbst eine Proteinkinase ist, nimmt es an der Aktivierung von Raf und anderen Kinasen, sehr wahrscheinlich über einen Phosphorylierungsmechanismus teil. Sobald sie aktiviert sind, phosphorylieren Raf und andere Kinasen MEK an zwei eng benachbarten Serinresten, S218 und S222 im Falle von MEK-1, die die Vorbedingung zur Aktivierung von MEK als Kinase sind. MEK wiederum phosphoryliert MAP-Kinase an sowohl einem Tyrosinrest, Y185, als auch einen Threoninrest, T183, die durch eine einzige Aminosäure getrennt sind. Diese doppelte Phosphorylierung aktiviert MAP-Kinase mindestens 100-fach. Aktivierte MAP-Kinase kann dann die Phosphorylierung einer großen Zahl von Proteinen, die mehrere Transkriptionsfaktoren und andere Kinasen umfassen, katalysieren. Viele dieser MAP-Kinase-Phosphorylierungen sind für das Zielprotein, beispielsweise eine Kinase, einen Transkriptionsfaktor oder ein anderes zelluläres Protein, mitogen aktivierend. Zusätzlich zu Raf-1 und MEKK aktivieren andere Kinasen MEK, und MEK selbst scheint eine Signalintegrationskinase zu sein. Die derzeitige Lehre ist, dass MEK für die Phosphorylierung von MAP-Kinase hoch spezifisch ist. Tatsächlich wurde bisher für MEK kein Substrat außer MAP-Kinase, ERK, aufgezeigt und MEK phosphoryliert keine Peptide auf der Basis der MAP-Kinase-Phosphorylierungssequenz oder auch denaturierte MAP-Kinase. MEK scheint auch mit MAP-Kinase vor der Phosphorylierung derselben eine starke Bindung einzugehen, was nahelegt, dass die Phosphorylierung von MAP-Kinase durch MEK eine vorherige starke Wechselwirkung zwischen den zwei Proteinen erfordern kann. Sowohl diese Bedingung als auch die ungewöhnliche Spezifität von MEK legen nahe, dass sie einen genügend unterschiedlichen Wirkmechanismus gegenüber anderen Proteinkinasen aufweist, damit selektive Inhibitoren von MEK, die möglicherweise über allostere Mechanismen statt über die übliche Blockade der ATP-Bindungsstelle wirken, ermittelt werden können.
  • Die WO 98/37881 betrifft Phenylamino-N-benzamidderivate, die als MEK-Inhibitoren verwendbar sind und an der Behandlung von septischem Schock beteiligt sind.
  • Zusammenfassung
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der folgenden Formel (I):
    Figure 00030001
    W bedeutet OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB oder NR2(CH2)2-4NRARB. R1 bedeutet H, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)-C1-4-alkyl, (Phenyl)-C3-4-alkenyl, (Phenyl)-C3-4-alkinyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkinyl oder (CH2)2-4-NRARB. R2 bedeutet H, Phenyl, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl. RA bedeutet H, C1-6-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)-phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)-C1-6-alkyl, (Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl]-C1-4-alkyl. RB bedeutet H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder C6-8-Aryl. R3 bedeutet H, F, Cl, Br oder NO2. R4 bedeutet H oder F. R5 bedeutet H, Methyl oder Cl. R6 bedeutet H, C1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH2)2-4(NRCRD), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder (CH2)Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist. R7 bedeutet H, C1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH2)2-4(NRCRD), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder (CH2)Ar', wobei Ar' Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist. RC und RD sind jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Heterocyclusrest und Phenyl ausgewählt. NRCRD können auch aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt sein. Jeder der obigen Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclusreste ist optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxy, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylsubstituent wiederum optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxy, Amino und NO2 ausgewählt sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutisch akzeptable Salze und C1-7-Ester derselben.
  • Bevorzugte Verbindungen umfassen PD 297764, 3,4-Difluor-2-(4-iod-phenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297765, N-Allyloxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297766, N-Allyloxy-5-[(2-diethylamino-ethyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid; PD 297767, N-Allyloxy-5-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid; PD 297768, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297769, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(2-diethylamino-ethyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid; PD 297770, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-sulfamoyl]-benzamid; PD 297771, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297772, 5-[Benzyl(2-dimethylamino-ethyl)-sulfamoyl]-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid; PD 297773, 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-rnethyl-phenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297774, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-2,3-difluor-4-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzolsulfonyl]-piperidin-3-carbonsäureamid.
  • Die Erfindung betriff ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (a) eine Verbindung der Formel (I) und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung proliferativer Erkrankungen, wie Krebs, Restenose, Psoriasis, einer Autoimmunerkrankung und Atherosklerose. Andere Aspekte der Erfindung umfassen die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von mit MEK in Verbindung stehenden (einschließlich von mit ras in Verbindung stehenden) Krebserkrankungen, soliden oder hämopoetischen. Beispiele für Krebserkrankungen umfassen kolorektales Karzinom, Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Hirntumor, akute Leukämie, Magenkrebs, nichtkleinzelligen Lungenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Nierenkrebs. Weitere Aspekte der Erfindung umfassen die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantatabstoßung (Zellen-, Haut-, Gliedmaßen-, Organ- oder Knochenmarktransplantat), von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Muskoviszidose, Diabeteskomplikationen (die diabetische Retinopathie und diabetische Nephropathie umfassen), Hepatomegalie, Kardiomegalie, Schlaganfall (wie akuter fokaler ischämischer Schlaganfall und globale zerebrale Ischämie), Herzinsuffizienz, septischem Schock, Asthma und Alzheimer-Krankheit. Verbindungen der Erfindung sind auch als antivirale Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Virusinfektionen, wie HIV, Hepatitis-8-Virus (HBV), humanes Papillomavirus (HPV), Cytomegalovirus (CMV) und Epstein-Barr-Virus (EBV), geeignet. Diese Verwendungsmöglichkeiten umfassen die Stufe der Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer offenbarten Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung derselben an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt oder an einer derartigen Erkrankung oder einem derartigen Zustand leidet.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bei einer Kombinationstherapie, beispielsweise zur Behandlung von Krebs, wobei die Verwendung ferner die Bereitstellung einer Strahlentherapie oder Chemotherapie, beispielsweise mit Mitoseinhibitoren, wie einem Taxan oder Vincaalkaloid, umfasst. Beispiele für Mitoseinhibitoren umfassen Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin. Andere thera peutische Kombinationen umfassen einen MEK-Inhibitor der Erfindung und ein Antikrebsmittel, wie Cisplatin, 5-Fluorouracil oder 5-Fluor-2-4(1H,3H)-pyrimidindion (5FU), Flutamid und Gemcitabin. Die Chemotherapie oder Strahlentherapie kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung einer offenbarten Verbindung gemäß den Bedürfnissen des Patienten verabreicht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Syntheseverfahren und Synthesezwischenprodukte, die hier offenbart sind. Andere Aspekte der Erfindung werden in der Beschreibung, den Beispielen und Ansprüchen, die folgen, angegeben.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonamidverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen derselben und die Verwendung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind die Verbindungen MEK Inhibitoren. MEK-Hemmungstests umfassen den Kaskadentest für Inhibitoren des MAP-Kinasepfads, der in Spalte 6, Zeile 36 bis Spalte 7, Zeile 4 von US-Patent 5 525 625 beschrieben ist, und den in-vitro-MEK-Test in Spalte 7, Zeilen 4–27 des gleichen Patents, dessen gesamte Offenbarung hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist (siehe auch die folgenden Beispiele 5–10).
  • A. Ausdrücke
  • Bestimmte Ausdrücke werden im Folgenden und durch ihre Verwendung in dieser gesamten Offenbarung definiert.
  • Alkylgruppen umfassen aliphatische (d. h. Hydrocarbyl- oder Hydrokohlenstoffreststrukturen, die Wasserstoff- und Kohlenstoffatome enthalten) mit einer freien Valenz. Alkylgruppen sollen geradkettige und verzweigte Strukturen umfassen. Bei spiele umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, 2,3-Dimethylpropyl, Hexyl, 2,3-Dimethylhexyl, 1,1-Dimethylpentyl, Heptyl und Octyl. Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Alkylgruppen können mit 1, 2, 3 oder mehr Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Iod), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Arylalkyloxy, einem heterocyclischen Rest und (Heterocyclusrest)oxy ausgewählt sind. Spezielle Beispiele umfassen Fluormethyl, Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxyethyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, Cyclopropylmethyl, Benzyloxyethyl, (3-Pyridinyl)methyl, (2- oder 3-Furanyl)methyl, (2-Thienyl)-ethyl, Hydroxypropyl, Aminocyclohexyl, 2-Dimethylaminobutyl, Methoxymethyl, N-Pyridinylethyl, Diethylaminoethyl und Cyclobutylmethyl.
  • Alkenylgruppen sind analog zu Alkylgruppen, weisen jedoch mindestens eine Doppelbindung (zwei benachbarte sp2-Kohlenstoffatome) auf. In Abhängigkeit von der Position einer Doppelbindung und von gegebenenfalls vorhandenen Substituenten kann die Geometrie der Doppelbindung entgegen (E) oder zusammen (Z), cis oder trans, sein. In ähnlicher Weise besitzen Alkinylgruppen mindestens eine Dreifachbindung (zwei benachbarte sp-Kohlenstoffatome) Ungesättigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen können eine oder mehrere Doppel- bzw. Dreifachbindungen oder ein Gemisch derselben aufweisen; wie Alkylgruppen können ungesättigte Gruppen geradkettig oder verzweigt sein und sie können wie sowohl für Alkylgruppen als auch in der gesamten Beschreibung durch Beispiele substituiert sein. Beispiele für Alkenyle, Alkinyle und substituierte Formen umfassen cis-2-Butenyl, trans-2-Butenyl, 3-Butinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-(2'-Fluorphenyl)-2-propinyl, 3-Methyl(5-phenyl)-4-pentinyl, 2- Hydroxy-2-propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Propenyl, 4-Hydroxy-3-butinyl, 3-(3-Fluorphenyl)-2-propinyl und 2-Methyl-2-propenyl.
  • In der Formel (I) können Alkenyle und Alkinyle C2-4 oder C2-8 sein und sie sind vorzugsweise C3-4 oder C3-8.
  • Allgemeinere Formen für substituierte Kohlenwasserstoffreste umfassen Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl und entsprechende Formen für die Vorsilben Amino-, Halogen- (beispielsweise Fluor-, Chlor- oder Brom-), Nitro-, Alkyl-, Phenyl-, Cycloalkyl- und dergleichen oder Kombinationen von Substituenten. Gemäß der Formel (I) umfassen daher substituierte Alkyle Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Nitroalkyl, Halogenalkyl, Alkylalkyl (verzweigte Alkyle, wie Methylpentyl), (Cycloalkyl)alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Arylalkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxyalkyl, (Heterocyclusrest)alkyl und (Heterocyclusrest)oxyalkyl. R1 umfasst daher Hydroxyalkyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxyalkenyl, Hydroxycycloalkyl, Hydroxyaryl, Aminoalkyl, Aminoalkenyl, Aminoalkinyl, Aminocycloalkyl, Aminoaryl, Alkylalkenyl, (Alkylaryl)alkyl, (Halogenaryl)alkyl, (Hydroxyaryl)alkinyl und dergleichen. In ähnlicher Weise umfasst RA Hydroxyalkyl und Aminoaryl und RB Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Hydroxyalkyl(heterocyclusrest)alkyl.
  • Heterocyclusreste, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Heteroaryle umfassen, umfassen: Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiophenyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl und deren nichtaromatische Gegenstücke. Weitere Beispiele für Heterocyclusreste umfassen Piperidyl, Chinolyl, Isothiazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyrrolyl, Pyrrolidinyl, Octahydroindo-lyl, Octahydrobenzothiofuranyl und Octahydrobenzofuranyl.
  • Selektive MEK-1- oder MEK-2-Inhibitoren sind die Verbindungen, die die MEK-1- oder MEK-2-Enzyme jeweils hemmen, ohne andere Enzyme, wie MKK3, PKC, Cdk2A, Phosphorylasekinase, EGF und PDGF-Rezeptorkinasen und C-src wesentlich zu hemmen. Allgemein weist ein selektiver MEK-1- oder MEK-2-Inhibitor einen IC50-Wert für MEK-1 oder MEK-2 auf, der mindestens ein Fünzigstel (1/50) von dessen IC50-Wert für eines der im Vorhergehenden genannten anderen Enzyme beträgt. Vorzugsweise weist ein selektiver Inhibitor einen IC50-Wert auf, der mindestens 1/100, vorzugsweise 1/500 und noch besser 1/1000, 1/5000 oder weniger von dem IC50-Wert von einem oder mehreren der im Vorhergehenden genannten Enzyme beträgt.
  • B. Verbindungen
  • Ein Aspekt der Erfindung sind offenbarte Verbindungen, die in der Formel (I) im Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (I) besitzen Strukturen, worin: (a) die Sulfamoylgruppe meta zu W(CO)- und para zu dem verbrückenden NH steht; (b) die Sulfamoylgruppe para zu W(CO)- und meta zu dem verbrückenden NH steht; (c) R4 Fluor ist; (d) R3 Fluor ist; (e) R3 H ist; (f) W OH ist; (g) W NR2OR1 ist; (h) R3 und R4 jeweils Fluor sind; (i) R1 mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist; (k) R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-5-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl, (C3-5-Heterocyclusrest)-C1-2-alkyl oder (CH2)2-4NRARB ist; (l) R1 H oder (C3-4-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl ist; (m) R2 H, Methyl, C2-4-Alkinyl, C3-5-Cycloalkyl oder (C3-5-Cycloalkyl)methyl ist; (n) RA H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C3-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-yl-ethyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl oder 2-Diethylamino-ethyl ist; und RB H ist; oder wobei RB Methyl ist und RA Phenyl ist; (o) R7 (CH2)2-4(NRCRD) ist; (p) NRCRD aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt ist; (q) RC Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl ist; (r) R5 Methyl oder Chlor ist; (s) RD Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl ist; (t) oder Kombinationen derselben, beispielsweise worin RC und RD jeweils Methyl oder Ethyl sind.
  • Vorzugsweise ist, wenn einer der Reste von R1, R2, RA, RB, RC oder RD eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, die Doppel- bzw. Dreifachbindung nicht dem Befestigungspunkt benachbart. Beispielsweise ist, wenn W NR2OR1 ist, R2 vorzugsweise prop-2-inyl oder but-2 oder 3-enyl und weniger günstig prop-1-inyl, oder but-1-enyl.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (I) umfassen: 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-sulfamoyl-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-hydroxy-4-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclo-propylmethoxy-4-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-hydroxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid und 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid.
  • Weitere Beispiele umfassen 5-[Bis-(4-methoxy-benzyl)-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor- benzoesäure und 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluor-benzoesäuremethylester.
  • Weitere Beispiele umfassen 5-(Bis-pyridin-3-yl-methyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-yl-methyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N- Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)- N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethyoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-4-ylmethylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N- Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-phenylsulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenyl-amino)- benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-yl-methyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-phenylsulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid und 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid.
  • Weitere Beispiele umfassen: PD 298469, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 298470, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-[(2-diethylamino-ethyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-N- methoxy-benzamid; PD 298450, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(methyl-prop-2-inyl-sulfamoyl)-benzamid; PD 298451, 1-[4-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)]-2,3-difluor-5-methoxycarbamoyl-benzolsulfonyl]-piperidin-3-carbonsäureamid; PD 298452, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-sulfamoyl]-benzamid; PD 298453, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-N-methoxy-benzamid; PD 298454, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 298455, 5-[Bis(2-methoxy-ethyl)-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-benzamid; PD 298456, 5-[Benzyl-(2-dimethylamino-ethyl)-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-methoxy-benzamid; und PD 298457, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluor-benzamid; PD 298461, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methyl-prop-2-inyl-sulfamoyl)-benzamid; PD 298462, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-[4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-sulfonyl]-benzamid; PD 298466, N-Allyloxy-5-[benzyl-(2-dimethylamino-ethyl)-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzamid; PD 298468, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid und PD 298449, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxy-methyl-sulfamoyl)-N-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-benzamid.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen: PD 298458, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 298459, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid; PD 298460, 5-(Allyl-methyl-sulfamoyl)-N-allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzamid; PD 298463, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonyl]-piperidin-3-carbonsäureamid; PD 298464, N-Allyloxy-2-(2- chlor-4-iod-phenylamino)-5-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-benzamid; PD 298465, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-sulfonyl)-benzamid und PD 298467, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxy-methyl-sulfamoyl)-benzamid.
  • C. Synthese
  • Die offenbarten Verbindungen können gemäß den folgenden vier Reaktionsschemata oder Varianten derselben synthetisiert werden. Diese Synthesestrategien, die für herkömmliche oder kombinatorische Syntheseverfahren geeignet sind, sind in den folgenden Beispielen 1–4 weiter veranschaulicht.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00190001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00200001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00200002
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00210001
  • Aminreagenzien, wie R6R7NH, in den obigen Reaktionsschemata sind entweder im Handel oder durch einfache Modifikation von im Handel erhältlichen Zwischenprodukten erhältlich. Beispiele für derartige Aminreagenzien, die mit dem passenden Zwischenprodukt in einem kombinatorischen oder Matrixverfahren umgesetzt werden können, sind im Folgenden angegeben. Beispielsweise gibt es in Abschnitt B (Verbindungen) ausgehend von Seite 8, Zeile 16, drei Sätze von dreißig (1 Satz jeweils für R5 = H, Me und Cl). Die folgende Tabelle gibt eine Zahl (entsprechend der Reihenfolge, in der der Name im Text gefunden wird; beispielsweise entspricht "1" den Verbindungen 1, 31 und 61 in der Liste von 90 Verbindungen), den Aminreagenznamen und eine Chemical Abstracts-Nummer an. Wenn eine PD-Nummer angegeben ist, wurde das Aminreagenz aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Weitere Verbindungen innerhalb von Anspruch 1 können mit den folgenden Aminreagenzien hergestellt werden. Die entsprechende CAS-Nummer ist angegeben.
    2-(Methylamino)pyridin 4597-87-9
    2-Benzylaminopyridin 6935-27-9
    2-Allylaminopyridin 5866-28-4
    2,2'-Dipyridylamin 1202-34-2
    2-Anilinopyridin 6631-37-4
    2-Aminopyridin 504-29-0
    4-Aminopyridin 504-24-5
    2-Benzylaminopyridin 6935-27-9
    2-(4-Methoxybenzyl)aminopyridin 52818-63-0
    2-Methylaminopyridin 4597-87-9
  • Kombinatorische Synthese
  • Die folgenden Stammlösungen wurden hergestellt:
    • 1) Eine Acetonitril(wasserfreie)-Stammlösung von 0,05 M an 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchlorid.
    • 2) Acetonitrilf(wasserfreie)-Stammlösungen von 0,05 M an jedem der vier geeigneten Hydroxylaminhydrochloride (siehe Liste A) und 0,3 M an 2,6-Lutidin.
    • 3) Acetonitrilstammlösungen von 0,05 M an jeweils den 25 geeigneten Aminen (siehe Liste B). Es ist anzumerken, dass Aminsalze, die nicht löslich waren, ebenfalls 0,1 M in 2,6-Lutidin waren.
    • 4) Acetonitril(wasserfreie)-Stammlösungen an jeweils den 3 geeigneten Anilinen (siehe Liste C) und 0,88 M an Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in Tetrahydrofuran).
  • Ein Array, das 4 Hydroxylaminhydrochloride unabhängig voneinander mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchlorid, 25 Aminen und einem Anilin behandelte, wurde hergestellt, wobei insgesamt 100 Reaktionsgemische erhalten wurden. Ein Flüssigkeitshandhabungsroboter wurde zur Übertragung der Reagenzien derart verwendet, dass sichergestellt wurde, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) wurde in eine 2-Dramampulle gegeben und jede Ampulle wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) behandelt. Nach 20 min wurde die entsprechende Aminlösung (0,05 mmol, 1 ml) nacheinander zugegeben. Nach weiteren 20 min wurden die Ampullen mit der Lösung von 4-Iodanilin (0,055 mmol, 1 ml) behan delt. Die Ampullen wurden mit einer Kappe verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsgemische wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Ampullen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockene eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm-YMC ODS-A (C18)-Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) mit 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10–100% über 6,5 min und dann 3,5 min mit 100%, die Detektion erfolgte bei 214 nm.
  • Ein Array, das 4 Hydroxylaminhydrochloride unabhängig voneinander mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchlorid, 25 Aminen und einem Anilin behandelte, wurde hergestellt, wobei insgesamt 100 Reaktionsgemische erhalten wurden. Ein Flüssigkeitshandhabungsroboter wurde zur Übertragung der Reagenzien derart verwendet, dass sichergestellt wurde, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) wurde in eine 2-Dramampulle gegeben und jede Ampulle wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) behandelt. Nach 20 min wurde die geeignete Aminlösung (0,05 mmol, 1 ml) nacheinander zugegeben. Nach weiteren 20 min wurden die Ampullen mit der Lösung von 4-Iod-2-methylanilin (0,05 mmol, 0,91 ml) behandelt. Die Ampullen wurden mit einer Kappe verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsgemische wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Ampullen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockene eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm-YMC ODS-A (C18)-Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) mit 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10–100% über 6,5 min und dann 3,5 min mit 100%, die Detektion erfolgte bei 214 nm.
  • Ein Array, das 4 Hydroxylaminhydrochloride unabhängig voneinander mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchlorid, 25 Aminen und einem Anilin behandelte, wurde hergestellt, wobei insgesamt 100 Reaktionsgemische erhalten wurden. Ein Flüssigkeitshandhabungsroboter wurde zur Übertragung der Reagenzien derart verwendet, dass sichergestellt wurde, dass alle möglichen Kombinationen erreicht wurden. Die geeignete Hydroxylaminhydrochloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) wurde in eine 2-Dramampulle gegeben und jede Ampulle wurde mit 5-Chlorsulfonyl-2,3,4-trifluor-benzoylchloridlösung (0,05 mmol, 1 ml) behandelt. Nach 20 min wurde die geeignete Aminlösung (0,05 mmol, 0,91 ml) nacheinander zugegeben. Nach weiteren 20 min wurden die Ampullen mit der Lösung von 2-Chlor-4-iodanilin (0,05 mmol, 0,91 ml) behandelt. Die Ampullen wurden mit einer Kappe verschlossen und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Reaktionsgemische wurden mit 1 ml einer 1 M wässrigen Ammoniumchloridlösung gequencht. Die Ampullen wurden unter einem Stickstoffstrom zur Trockene eingeengt und durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 30 × 100 mm-YMC ODS-A (C18)-Säule gereinigt. Die mobile Phase war Acetonitril/Wasser (beide mit 0,05% Trifluoressigsäure) mit 25 ml/min und einem linearen Gradienten von 10–100% über 6,5 min und dann 3,5 min mit 100%, die Detektion erfolgte bei 214 nm.
  • Kombinatorische Synthese
  • Tabelle der Beispielreaktionsteilnehmer
  • Liste A – Hydroxylamine:
    • 1. O-Methyl-hydroxylamin
    • 2. O-Allyl-hydroxylamin-hydrochloridmonohydrat (Aldrich)
    • 3. O-Cyclopropylmethyl-hydroxylamin-hydrochlorid
    • 4. O-(2-Morpholin-4-yl-ethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid
  • Liste B – Amine:
    • 1. Dimethylamin
    • 2. Diethylamin
    • 3. Isopropyl-methyl-amin
    • 4. Diisopropylamin
    • 5. Methylhydrazin
    • 6. 1-Methylpiperazin
    • 7. N,N-Diethyl-N'-methylethan-1,2-diamin
    • 8. Benzylmethylamin
    • 9. Dibenzylamin
    • 10. Methyl-phenyl-amin
    • 11. Allyl-methyl-amin
    • 12. Methyl-prop-2-inyl-amin
    • 13. Methylamino-acetonitrilhydrochlorid
    • 14. 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin
    • 15. Furan-2-ylmethyl-methyl-amin
    • 16. Piperidin-3-carbonsäureamid
    • 17. Methyl-phenethyl-amin
    • 18. Methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amin
    • 19. N,N,N'-Trimethyl-propan-1,3-diamin
    • 20. Methyl-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amin
    • 21. 1-Pyridin-2-yl-piperazin
    • 22. Bis-(2-methoxy-ethyl)-amin
    • 23. N'-Benzyl-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
    • 24. Methylamino-essigsäure-tert-butylester-hydrochlorid
    • 25. O,N-Dimethyl-hydroxylamin-hydrochlorid
  • Liste C – Aniline:
    • 1. 4-Iodoanilin
    • 2. 2-Chlor-4-iodanilin
    • 3. 4-Iod-2-methylanilin
  • Figure 00280001
  • D. Verwendungsmöglichkeiten
  • Die offenbarten Zusammensetzungen sind sowohl als prophylaktische als auch therapeutische Behandlungen für Erkrankungen oder Zustände, die im Abschnitt Zusammenfassung angegeben sind, sowie Erkrankungen oder Zustände, die durch die MEK-Kaskade moduliert werden, verwendbar. Beispiele umfassen Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Organtransplantatabstoßung und eine Vielzahl von Tumoren, beispielsweise von Eierstock, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Hirn, Prostata, Niere und kolorektales Karzinom.
  • 1. Dosierungen
  • Der Fachmann kann gemäß bekannten Verwendungen die passende Dosierung für einen Patienten unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Art der eine Behandlung erfordernden Symptome und das Vorliegen anderer Medikationen bestimmen. Allgemein beträgt eine wirksame Menge zwischen 0,1 und 1000 mg/kg pro Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 300 mg/kg Körpergewicht und Tagesdosen betragen zwischen 10 und 5000 mg für einen Erwachsenen von normalem Gewicht. Kapseln, Tabletten oder andere Formulierungen (wie Flüssigkeiten und filmüberzogene Tabletten) können zwischen 5 und 200 mg, beispielsweise 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg und 100 mg, betragen und entsprechend den offenbarten Verwendungsmöglichkeiten verabreicht werden.
  • 2. Formulierungen
  • Dosierungseinheitsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, wässrige und nicht-wässrige orale Lösungen und Suspensionen und parenterale Lösungen, die in Behältern abgepackt sind, die zur Unterteilung in individuelle Dosen angepasst sind. Dosierungseinheitsformen können auch für verschiedene Verabreichungverfahren angepasst wer den, die Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, wie subkutane Implantate umfassen. Verabreichungsverfahren umfassen eine orale, rektale, parenterale (intravenöse, intramuskuläre, subkutane), intrazisternale, intravaginale, intraperitoneale, intravesikale, lokale (Tropfen, Pulver, Salben, Gele oder eine Creme) Verabreichung und Verabreichung durch Inhalation (ein Mund- oder Nasenspray).
  • Parenterale Formulierungen umfassen pharmazeutisch akzeptable wässrige oder nichtwässrige Lösungen, eine Dispersion, Suspensionen, Emulsionen und sterile Pulver zur Herstellung derselben. Beispiele für Träger umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol), pflanzliche Öle und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Fluidität kann durch die Verwendung einer Beschichtung, beispielsweise Lecithin, eines grenzflächenaktiven Mittels oder das Beibehalten einer passenden Teilchengröße beibehalten werden. Träger für feste Dosierungsformen umfassen (a) Füllstoffe oder Streckmittel, (b) Bindemittel, (c) Feuchthaltemittel, (d) den Zerfall fördernde Mittel, (e) Lösungsverzögerungsmittel, (f) Absorptionsbeschleunigungsmittel, (g) Adsorbtionsmittel, (h) Gleitmittel, (i) Puffermittel und (j) Treibmittel.
  • Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel; antimikrobielle Mittel, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol und Sorbinsäure; isotonische Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid; die Absorption verlängernde Mittel, wie Aluminiummonostearat und Gelatine; und die Absorption verstärkende Mittel enthalten.
  • 3. Verwandte Verbindungen
  • Die Erfindung stellt die offenbarten Verbindungen und eng verwandte, pharmazeutisch akzeptable Formen der offenbarten Verbindungen, wie Salze, Ester, Amide, Hydrate oder solvati sierte Formen derselben; maskierte oder geschützte Formen; und racemische Gemische oder entantiomerenreine oder optisch reine Formen bereit.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester und Amide umfassen Carboxylatsalze (beispielsweise C1-8-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder nicht aromatisches Heterocyclyl), Aminosäureadditionssalze, -ester und -amide, die mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet, pharmakologisch wirksam und zum Kontakt mit den Geweben von Patienten ohne ungünstige Toxizität, Irritation oder allergische Reaktion geeignet sind. Repräsentative Salze umfassen Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Valerat, Oleat, Palmitat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactiobionat und Laurylsulfonat. Diese können Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, sowie nicht-toxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, wie Tetramethylammonium, Methylamin, Trimethylamin und Ethylamin, umfassen. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1–19, das hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist. Repräsentativ pharmazeutisch akzeptable Amide der Erfindung umfassen die von Ammoniak, primären C1-6-Alkylaminen und sekundären Di(C1-6-alkyl)aminen abgeleiteten. Sekundäre Amine umfassen 5- oder 6-gliedrige heterocyclische oder heteroaromatische Ringeinheiten, die mindestens ein Stickstoffatom und optional zwischen 1 und 2 weitere Heteroatome enthalten. Bevorzugte Amide sind von Ammoniak, primären C1-3-Alkylaminen und Di(C1-2-alkyl)aminen abgeleitet. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Ester der Erfindung umfassen C1-7-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- und Phenyl (C1-6)alkylester. Bevorzugte Ester umfassen Methylester.
  • Die Erfindung umfasst auch offenbarte Verbindungen, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen (beispielsweise Hydroxyl, Amino oder Carboxyl) durch eine Schutzgruppe maskiert aufweisen. Einige dieser maskierten oder geschützten Verbindungen sind pharmazeutisch akzeptabel; andere sind als Zwischenprodukte verwendbar. Synthesezwischenprodukte und Verfahren, die hier offenbart sind, und geringere Modifikationen derselben liegen ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • Hydroxylschutzgruppen
  • Hydroxylschutzgruppen umfassen: Ether, Ester und Schutz für 1,2- und 1,3-Diole. Die Etherschutzgruppen umfassen: Methyl-, substituierte Methylether, substituierte Ethylether, substituierte Benzylether, Silylether und die Umwandlung von Silylether in andere funktionelle Gruppen.
  • Substituierte Methylether
  • Substituierte Methylether umfassen: Methoxymethyl, Methylthiomethyl, tert-Butylthiomethyl, (Phenyldimethylsilyl)methoxymethyl, Benzyloxymethyl, p-Ethoxybenzyloxymethyl, (4-Methoxyphenoxy)methyl, Guaiacolmethyl, tert-Butoxymethyl, 4-Pentenyloxymethyl, Siloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Bis(2-chlor-ethoxy)methyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydro-pyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Methoxycyclohexyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydro-thiopyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl-S,S-dioxido, 1-[(2-Chlor-4-methyl)phenyl]-4-methoxypiperidin-4-yl, 1,4-Dioxan-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiofuranyl und 2,3,3a,4,5,6,7,7a-Octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-ethanbenzofuran-2-yl.
  • Substituierte Ethylether
  • Substituierte Ethylether umfassen: 1-Ethoxyethyl, 1-(2-Chlorethoxy)ethyl, 1-Methyl-1-methoxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxyethyl, 1-Methyl-1-benzyloxy-2-fluorethyl, 2,2,2- Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-(Phenylselenyl)-ethyl, tert-Butyl, Allyl, p-Chlorphenyl, p-Methoxyphenyl, 2,4-Dinitrophenyl und Benzyl.
  • Substituierte Benzylether
  • Substituierte Benzylether umfassen: p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Halogenbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, p-Cyanobenzyl, p-Phenylbenzyl, 2- und 4-Picolyl, 3-Methyl-2-picolyl-N-oxido, Diphenylmethyl, p,p'-Dinitrobenzhydryl, 5-Dibenzosuberyl, Triphenylmethyl, α-Naphthyldiphenylmethyl, p-Methoxyphenyldiphenylmethyl, Di(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl, Tri-(p-methoxyphenyl)methyl, 4-(4'-Bromphenacyloxy)phenyldiphenylmethyl, 4,4',4''-Tris(4,5-dichlorphthalimidophenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(lävulinoyloxyphenyl)methyl, 4,4',4''-Tris(benzoyloxyphenyl)methyl, 3-(Imidazol-1-ylmethyl)bis(4',4''-dimethoxyphenyl)-methyl, 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1'-pyrenylmethyl, 9-Anthryl, 9-(9-Phenyl)xanthenyl, 9-(9-Phenyl-10-oxo)anthryl, 1,3-Benzodithiolan-2-yl und Benzisoothiazolyl-S,S-dioxido.
  • Silylether
  • Silylether umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl und tert-Butylmethoxyphenylsilyl.
  • Ester
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, Carbonate, gestützte Spaltung, verschiedene Ester und Sulfonate.
  • Ester
  • Beispiele für Schutzester umfassen: Formiat, Benzoylformiat, Acetat, Chloracetat, Dichloracetat, Trichloracetat, Trifluoracetat, Methoxyacetat, Triphenylmethoxyacetat, Phenoxyacetat, p-Chlorphenoxyacetat, p-P-Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, 4-Oxopentanoat (Lävulinat), 4,4-(Ethylendithio)pentanoat, Pivaloat, Adamantoat, Crotonat, 4-Methoxycrotonat, Benzoat, p-Phenylbenzoat und 2,4,6-Trimethylbenzoat (Mesitoat).
  • Carbonate
  • Carbonate umfassen: Methyl, 9-Fluorenylmethyl, Ethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-(Phenylsulfonyl)ethyl, 2-(Triphenylphosphonio)ethyl, Isobutyl, Vinyl, Allyl, p-Nitrophenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, S-Benzyl-thiocarbonat, 4-Ethoxy-1-naphthyl und Methyldithiocarbonat.
  • Gestützte Spaltung
  • Beispiele für Schutzgruppen mit gestützter Spaltung umfassen: 2-Iodbenzoat, 4-Azido-butyrat, 4-Nitro-4-methylpentanoat, o-(Dibrommethyl)benzoat, 2-Formylbenzolsulfonat, 2-(Methylthiomethoxy)ethylcarbonat, 4-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat und 2-(Methylthiomethoxymethyl)benzoat.
  • Verschiedene Ester
  • Zusätzlich zu den obigen Klassen umfassen verschiedene Ester: 2,6-Dichlor-4-methylphenoxyacetat, 2,6-Dichlor-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenoxyacetat, 2,4-Bis(1,1-dimethylpropyl)phenoxyacetat, Chlordiphenylacetat, Isobutyrat, Monosuccinoat, (E)-2-Methyl-2-butenoat (Tigloat), o-(Methoxycarbonyl)benzoat, p-P-Benzoat, α-Napthoat, Nitrat, Alkyl-N,N,N',N'-tetramethylphosphorodiamidat, N-Phenylcarbamat, Borate, Dimethylphosphinothioyl und 2,4-Dinitrophenylsulfenat.
  • Sulfonate
  • Schutzsulfate umfassen: Sulfat, Methansulfonat (Mesylat), Benzylsulfonat und Tosylat.
  • Schutz für 1,2- und 1,3-Diole
  • Der Schutz für 1,2- und 1,3-Diolgruppen umfasst: cyclische Acetale und Ketale, cyclische Orthoester und Silylderivate.
  • Cyclische Acetale und Ketale
  • Cyclische Acetale und Ketale umfassen: Methylen, Ethyliden, 1-tert-Butylethyliden, 1-Phenylethyliden, (4-Methoxyphenyl)ethyliden, 2,2,2-Trichlorethyliden, Acetonid (Isopropyliden), Cyclopentyliden, Cyclohexyliden, Cycloheptyliden, Benzyliden, p-Methoxybenzyliden, 2,4-Dimethoxybenzyliden, 3,4-Dimethoxybenzyliden und 2-Nitrobenzyliden.
  • Cyclische Orthoester
  • Cyclische Orthoester umfassen: Methoxymethylen, Ethoxymethylen, Dimethoxymethylen, 1-Methoxyethyliden, 1-Ethoxyethylidin, 1,2-Dimethoxyethyliden, α-Methoxybenzyliden, ein 1-(N,N-Dimethylamino)ethylidenderivat, α-(N,N-dimethylamino)benzylidenderivat und 2-Oxacyclopentyliden.
  • Schutz für die Carboxylgruppe
  • Ester
  • Esterschutzgruppen umfassen: Ester, substituierte Methylester, 2-substituierte Ethylester, substituierte Benzylester, Silylester, aktivierte Ester, verschiedene Derivate und Stannylester.
  • Substituierte Methylester
  • Substituierte Methylester umfassen: 9-Fluorenylmethyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)-ethoxy-methyl, Benzyloxymethyl, Phenacyl, p-Bromphenacyl, α-Methylphenacyl, p-Methoxyphenacyl, Carboxamidomethyl und N-Phthalimidomethyl.
  • 2-substituierte Ethylester
  • 2-substituierte Ethylester umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Halogenethyl, 2-Chloralkyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, 2-Methylthioethyl, 1,3-Dithianyl-2-methyl, 2(p-Nitrophenylsulfenyl)-ethyl, 2-(p-Toluolsulfonyl)ethyl, 2-(2'-Pyridyl)ethyl, 2-(Diphenylphosphino)ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, tert-Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Allyl, 3-Buten-1-yl, 4-(Trimethylsilyl)-2-buten-1-yl, Cinnamyl, α-Methylcinnamyl, Phenyl, p-(Methylmercapto)-phenyl, und Benzyl.
  • Substituierte Benzylester
  • Substituierte Benzylester umfassen: Triphenylmethyl, Diphenylmethyl, Bis(o-nitrophenyl)methyl, 9-Anthrylmethyl, 2-(9,10-Dioxo)anthrylmethyl, 5-Dibenzosuberyl, 1-Pyrenylmethyl, 2-(Trifluormethyl)-6-chromylmethyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, p-Brombenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 4- (Methylsulfinyl)benzyl, 4-Sulfobenzyl, Piperonyl und 4-P-benzyl.
  • Silylester
  • Silylester umfassen: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl und Di-tert-butylmethylsilyl.
  • Verschiedene Derivate
  • Verschiedene Derivate umfassen: Oxazole, 2-Alkyl-1,3-oxazoline, 4-Alkyl-5-oxo-1,3-oxazolidine, 5-Alkyl-4-oxo-1,3-dioxolane, Orthoester, eine Phenylgruppe und einen Pentaaminocobalt(III)komplex.
  • Stannylester
  • Beispiele für Stannylester umfassen: Triethylstannyl und Tri-n-butylstannyl.
  • Amide und Hydrazide
  • Amide umfassen: N,N-Dimethyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 5,6-Dihydrophenanthridinyl, o-Nitroanilide, N-7-Nitroindolyl, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolyl und p-P-Benzolsulfonamide. Hydrazide umfassen: N-Phenyl, N,N'-Diisopropyl und andere Dialkylhydrazide.
  • Schutz für die Aminogruppe
  • Carbamate
  • Carbamate umfassen: Carbamate, substituiertes Ethyl, gestützte Spaltung, photolytische Spaltung, Derivate des Harnstofftyps und verschiedene Carbamate.
  • Carbamate
  • Carbamate umfassen: Methyl und Ethyl, 9-Fluorenylmethyl, 9-(2-Sulfo)fluorenylmethyl, 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyl, 2,7-Di-tert-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl]methyl und 4-Methoxyphenacyl.
  • Substituiertes Ethyl
  • Substituierte Ethylschutzgruppen umfassen: 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Trimethylsilylethyl, 2-Phenylethyl, 1-(1-Adamantyl)-1-methylethyl, 1,1-Dimethyl-2-halogenethyl, 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethyl, 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethyl, 1-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-1-methylethyl, 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethyl, 2-(N,N-Icyclohexylcarboxamido)-ethyl, tert-Butyl, 1-Adamantyl, Vinyl, Allyl, 1-Isopropylallyl, Connamyl, 4-Nitrocinnamyl, Chinolyl, N-Hydroxypiperidinyl, Alkyldithio, Benzyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylsulfinylbenzyl, 9-Anthrylmethyl und Diphenylmethyl.
  • Gestützte Spaltung
  • Schutz über gestützte Spaltung umfasst: 2-Methylthioethyl, 2-Methylsulfonylethyl, 2-p-(Toluolsulfonyl)ethyl, [2-(1,3-Dithianyl]methyl, 4-Methylthiophenyl, 2,4-Dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethyl, 2-Triphenylphosphonioisopropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyanoethyl, m-Chlor-p-acyloxybenzyl, p-(Dihydroxyboryl)benzyl, 5-Benzisoxazolylmethyl und 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethyl.
  • Photolytische Spaltung
  • Verfahren mit photolytischer Spaltung verwenden Gruppen wie m-Nitrophenyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzyl und Phenyl(o-nitrophenyl)methyl.
  • Derivate des Harnstofftyps
  • Beispiele für Derivate des Harnstofftyps umfassen: ein Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat, N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonyl und N'-Phenylaminothiocarbonyl.
  • Verschiedene Carbamate
  • Zusätzlich zu dem Obigen umfassen verschiedene Carbamate: tert-Amyl, S-Benzyl-thiocarbamat, p-Cyanobenzyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclopropylmethyl, p-Decyloxy-benzyl, Diisopropylmethyl, 2,2-Dimethoxycarbonylvinyl, o-(N,N-Dimethyl-carboxamido)-benzyl, 1,1-Dimethyl-3(N,N-dimethylcarboxamido)propyl, 1,1-Dimethylpropinyl, Di(2-pyridyl)methyl, 2-Furanylmethyl, 2-Iodethyl, isobornyl, Isobutyl, Isonicotinyl, p(p'-Methoxyphenylazo)benzyl, 1-Methylcyclobutyl, 1-Methylcyclohexyl, 1-Methyl-1-cyclopropylmethyl, 1-Methyl-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl, 1-Methyl-1(phenylazophenyl)-ethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Methyl-1-(4-pyridyl)ethyl, Phenyl, p-(Phenylazo)benzyl, 2,4,6-Tri-tert-butylphenyl, 4-(Trimethylammonium)-benzyl und 2,4,6-Trimethylbenzyl.
  • Amide
  • Amide
  • Amide umfassen: N-Formyl, N-Acetyl, N-Chloracetyl, N-Trichloracetyl, N-Trifluoracetyl, N-Phenylacetyl, N-3-Phenylpropionyl, N-Picolinoyl, N-3-Pyridyl-carboxamid, ein N-Benzoylphenylalanylderivat, N-Benzoyl und N-p-Phenylbenzoyl.
  • Geschützte Spaltung
  • Gruppen mit geschützter Spaltung umfassen: N-o-Nitrophenylacetal, N-o-Nitrophenoxyacetyl, N-Acetoacetyl, (N'-Dithiobenzyloxycarbonylamino)acetyl, N-3-(p-Hydroxyphenyl)propionyl, N-3-(o-Nitrophenyl)propionyl, N-2-Methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl), N-2-Methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propionyl, N-4-Chlorbutyryl, N-3-Methyl-3-nitrobutyryl, N-o-Nitrocinnamoyl, ein N-Acetylmethioninderivat, N-o-Nitrobenzoyl, N-o-(Benzoyloxymethyl)benzoyl und 4,5-Diphenyl-3-oxazolin-2-on.
  • Cyclische Imidderivate
  • Cyclische Imidderivate umfassen: N-Phthalimid, N-Dithiasuccinoyl, N-2,3-Diphenyl-maleoyl, N-2,5-Dimethylpyrrolyl, ein N-1,1,4,4-Tetramethyldisilylazacyclopentanaddukt, 5-substituiertes 1,3-Dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on, 5-substituiertes 1,3-Dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-on und 1-substituiertes 3,5-Dinitro-4-pyridonyl.
  • Spezielle -NH-Schutzgruppen
  • Schutzgruppen für -NH umfassen: N-Alkyl- und N-Arylamine, Iminderivate, Enaminderivate und N-Heteroatomderivate (wie N-Metall, N-N, N-P, N-Si und N-S), N-Sulfenyl und N-Sulfonyl.
  • N-Alkyl- und N-Aryl-amine
  • N-Alkyl- und N-Aryl-amine umfassen: N-Methyl-, N-Allyl, N-[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]-methyl, N-3-Acetoxypropyl, N-(1-Isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyrrolin-3-yl), quaternäre Ammo niumsalze, N-Benzyl, N-Di(4-methoxyphenyl)methyl, N-5-Dibenzosuberyl, N-Triphenylmethyl, N-(4-Methoxyphenyl)-diphenylmethyl, N-9-Phenylfluorenyl, N-2,7-Dichlor-9-fluorenylmethylen, N-Ferrocenylmethyl und N-2-Picolylamin-N'-oxid.
  • Iminderivate
  • Iminderivate umfassen: N-1,1-Dimethylthiomethylen, N-Benzyliden, N-p-Methoxybenzyliden, N-Diphenylmethylen, N-[(2-Pyridyl)mesityl]methylen, N-(N',N'-Dimethylaminomethylen), N,N'-Isopropyliden, N-p-Nitrobenzyliden, N-Salicyliden, N-5-Chlorsalicyliden, N-(5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen und N-Cyclohexyliden.
  • Enaminderivat
  • Ein Beispiel für ein Enaminderivat ist N-(5,5-Dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl).
  • N-Heteroatomderivate
  • N-Metallderivate umfassen: N-Boranderivate, ein N-Diphenylborinsäurederivat, N-[Phenyl(pentacarbonylchrom- oder -wolfram)]carbenyl und ein N-Kupfer- oder N-Zinkchelat. Beispiele für N-N-Derivate umfassen: N-Nitro, N-Nitroso und N-Oxid. Beispiele für N-P-Derivate umfassen: N-Diphenylphosphinyl, N-Dimethylthiophosphinyl, N-Diphenylthiophosphinyl, N-Dialkylphosphoryl, N-Dibenzylphosphoryl und N-Diphenylphosphoryl.
  • Beispiele für N-Sulfenylderivate umfassen: N-Benzolsulfenyl, N-o-Nitrobenzolsulfenyl, N-2,4-Dinitrobenzolsulfenyl, N-Pentachlorbenzolsulfenyl, N-2-Nitro-4-methoxybenzolsulfenyl, N-Triphenylmethylsulfenyl und N-3-Nitropyridinsulfenyl.
  • N-Sulfonylderivate umfassen: N-p-Toluolsulfonyl, N-Benzolsulfonyl, N-2,3,6-Trimethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethoxybenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethyl-4-methoxybenzolsulfonyl, N-Pentamethylbenzolsulfonyl, N-2,3,5,6-Tetramethyl-4-methoxybenzol-sulfonyl, N-4-Methoxybenzolsulfonyl, N-2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl, N-2,6-Dimethoxy-4-methylbenzolsulfonyl, N-2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl, N-Methansulfonyl, N-β-Trimethylsilylethansulfonyl, N-9-Anthracinsulfonyl, N-4-(4',8'-Dimethoxynaphthylmethyl)-benzolsulfonyl, N-Benzylsulfonyl, N-Trifluormethylsulfonyl und N-Phenacylsulfonyl.
  • Offenbarte Verbindungen, die maskiert oder geschützt sind, können Prodrugs, Verbindungen, die metabolisiert oder in anderer Weise in vivo umgewandelt werden, wobei eine offenbarte Verbindung, beispielsweise transient während der Metabolisierung, erhalten wird, sein. Diese Umwandlung kann eine Hydrolyse oder Oxidation sein, die das Ergebnis eines Kontakts mit einer Körperflüssigkeit, wie Blut, oder der Wirkung von Säuren oder Leber-, gastrointestinalen oder anderen Enzymen ist.
  • Merkmale der Erfindung werden des Weiteren in den folgenden Beispielen beschrieben.
  • E. Beispiele
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluor-benzoesäuremethylester (APK IC50 = 222 nM)
  • Stufe a: Herstellung von 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
  • In eine sanft gerührte Lösung, die aus 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (5,70 g, 0,0247 mol) in 1,2-Dichlorethan (200 ml) bestand, wurde gasförmiges wasserfreies Dimethylamin durch Durchperlen eingeführt. Das Gemisch wurde nach mehre ren Minuten trüb und wurde anschließend mit Wasser (200 ml), 6 N wässriger Salzsäure (200 ml), Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie gereinigt. Elution mit Dichlormethan ergab 3,40 g eines weißen Feststoffs; 58% Ausbeute; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,63–7,56 (m, 1H), 7,12–7,04 (m, 1H), 2,812 (s 3H), 2,807, (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ –124,91 bis –125,03 (m), –127,98 bis –128,03 (m), –156,41 bis 156,53.
  • Stufe b: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
  • Zu einer kalten (–78°C) gerührten Lösung, die aus 1-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzol in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) bestand, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine im Handel erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol 7,5 ml, 0,0150 mol) gegeben. Nach Rühren während etwa 10 min wurde die purpurrote Lösung durch eine Kanüle in eine kalte gerührte gesättigte Lösung von Kohlendioxid in Diethylether (200 ml) übertragen. Das Reaktionsgemisch nahm eine trüb burgunderrote Farbe an. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch erwärmte sich während 1 h auf Umgebungstemperatur. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger wässriger Salzsäure (200 ml) vorsichtig gequencht. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal (Portionen von 200, 100 ml) mit 10%igem (Gew.) wässrigem Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten wässrigen Alkaliextrakte wurden mit konzentrierter wässriger Salzsäure (100 ml) bis auf einen pH-Wert 0 behandelt. Ein weißer Niederschlag wurde gebildet. Die Suspension wurde abkühlen gelassen und dann mit Diethylether (600 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 2,70 g eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden; 67,5% Ausbeute; Fp 225–228°C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 14,08 (breites s, 1H), 8,02–7,97 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –122,50 bis 122,63 (m), –122,95 bis –123,08 (m), –154,49 bis –154,61 (m); MS (APCI+) 284 (M + 1, 22), 238 (100); (APCI–) 282 (M – 1, 85), 259 (94), 238 (46), 216 (91), 195 (100); IR (KBr) 1702 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C9H8F3NO4S C, 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.
  • Stufe c: Herstellung von 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzoesäuremethylester
  • Die feste 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzoesäure (1,47 g, 0,00519 mol) und der Katalysator p-Toluol-sulfonsäure (17,1 mg) wurden in Methanol (125 ml) gelöst. Das gerührte Gemisch wurde 51 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde zwischen Diethylether (200 ml) und gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (75 ml), Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 0,15 g eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden; 10% Ausbeute; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8,23–8,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ –120,79 bis –121,02 (m), –153,69 bis –153,80.
  • Stufe d: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluor-benzoesäuremethylester
  • Zu einer gerührten kalten (–78°C) Lösung, die aus 2-Chlor-4-iod-anilin (0,143 g, 5,64 × 10–4 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) bestand, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine im Handel erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 0,300 ml, 6,0 × 10–4 mol) gegeben. Nach Rühren während 5 min wurde eine Lösung, die aus 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluor-benzoesäuremethylester (0,15 g, 5,0 × 10–4 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bestand, durch eine Spritze zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Diethylether (125 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (125 ml) verteilt. Die wässrige Bicarbonatphase wurde mit einer weiteren Portion (125 ml) Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde aus Heptan/Ethylacetat kristallisiert, wobei 0,060 g eines weißlichen Pulvers erhalten wurden; 23% Ausbeute; Fp 154–156°C; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73–6,69 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ –123,0 (d), –139,55 (d).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzamid (PD 219622)
  • Stufe a: Herstellung von 1-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus Bis-4-methoxybenzylamin (2,5 g, 9,7 × 10–3 mol) und Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,7 × 10–3 mol) in Dichlormethan (50 ml) bestand, wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre flüssiges 2,3,4-Trifluorbenzolsulfonylchlorid (2,26 g, 9,5 × 10–3 mol) direkt gegeben. Das Gemisch wurde 10 min kalt gerührt. Das Eis/Wasserbad wurde entfernt und das Gemisch wurde weitere 15 min gerührt und dann mit Dichlormethan auf ein Volumen von 350 ml verdünnt und mit gesättigter wässriger Ammoni umchloridlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 4,99 g eines klebrigen weißen Feststoffs erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde aus Hexanen/Aceton umkristallisiert, wobei 3,00 g weiße Nadeln erhalten wurden; 70% Ausbeute; Fp 87–90°C; 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) δ 7,64–7,58 (m, 1H), 7,04–6,99 (m, 1H), [6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 4H, J = 8,8 Hz) AB q], 4,33 (s, 4H), 3,76 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz; CDCl3) δ –125,44 bis –125,56 (m), –128,61 bis –128,72 (m), –156,91 bis –157,03 (m); MS (APCI+) 121 (M – 330, 100); (APCI–) 330 (M – 121, 18); 195 (M – 256, 100); IR (KBr) 1612, 1517, 1506, 1465, 1258, 1240, 1156, 1037, 1030 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C22H20F3NO4S C, 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N; 3,10/2,85.
  • Stufe a: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 1-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzol (2,95 g, 6,5 × 10–3 mol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bestand, wurde bei –78°C eine Lösung, die aus 2,0 M Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol bestand (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 × 10–3 mol) gegeben. Nach Rühren während mehreren Minuten wurde die dunkle Lösung über eine Kanüle über 5 min zu einer gerührten Lösung, die aus Kohlendioxid (Überschuss) in Diethylether bei –78°C bestand, überführt. Es bildete sich unmittelbar ein weißer Niederschlag. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml verdünnter wässriger Salzsäure gequencht. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 2,82 g eines weißlichen Feststoffs erhalten wurden. Umkristallisation aus Dichlormethan (150 ml) ergab 2,10 g des weißen Pulverprodukts; 65% Ausbeute; Fp 158–161°C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 7,80–7,76 (m, 1H), 7,05–6,74 (AB q, 8H, J = 8,6 Hz), 4,33 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –123,28 bis –123,36 (m), –124,12 bis –124,21 (m), –155,41 bis –155,53 (m); MS (APCI–) 494 (M – 1, 47), 216 (89), 195 (100); IR (KBr) 3420, 2954, 2838, 1695, 1613, 1512, 1347, 1238, 1152, 1079 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C23H20F3NO6S C, 55,76/55,85; H, 4,07/4,02; N, 2,83/2,71; F, 11,50/11,41; S, 6,47/6,25.
  • Stufe c: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (PD 215729)
  • Zu einer gerührten kalten (–78°C) Lösung, die aus 2-Chlor-4-iod-anilin (0,53 g, 2,0 × 10–3 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bestand, wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung gegeben, die aus 1,0 M Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran bestand (Aldrich, 4,1 ml, 4,1 × 10–3 mol). Innerhalb mehrerer Minuten wurde die Lösung zu einer dicken hellgrünen Suspension. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung gegeben, die aus Lithium-5-bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoat in Tetrahydrofuran bestand, die durch Zugabe von 2,0 ml der Lithium-bis(trimethylsilyl)amidlösung von Aldrich von (0,0020 mmol) zu einer Lösung, die aus 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 2,0 × 10–3 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bestand, bei –78°C hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und dann unter Vakuum zu einem rohen halbfesten Stoff eingeengt. Der halbfeste Stoff wurde in Diethylether (250 ml) aufgenommen und mit 1% wässriger Salzsäure (150 ml) gewaschen. Die Etherphase wurde dann mit neutralem Wasser (200 ml, pH 4 nach dem Waschen), einer zweiten Portion Wasser (200 ml, pH 6 nach dem Waschen) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,88 g eines klebrigen Rückstands erhalten wurden, der aus Toluol/Heptan kristallisiert wurde, wobei 1,12 g eines weißlichen Pulvers erhalten wurden; 76% Ausbeute; Fp 162–166; °C 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,06–7,04/6,78–6,75 (AB q, 8H, J = 8,5 Hz), 6,93–6,89 (m, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,22 (d), –141,36 (d); MS (APCI+) 729 (M + 1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCI–) 727 (M – 1, 100); IR (KBr) 1698, 1673, 1513, 1251 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C29H24ClF2IN2O6S C, 47,78/47,93; H, 3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I, 17,41/17,16; S, 4,40/4,29.
  • Stufe d: Herstellung von 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (PD 218774)
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 5-Bis-(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,935 g, 1,28 × 10–3 mol, Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,175 g, 1,42 × 10–3 mol) und Diisopropylethylamin (0,75 ml, 4,26 × 10–3 mol) in einem 1:1 (V/V)-Tetrahydrofuran/Dichlormethan-Gemisch (50 ml) bestand, wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, Advanced ChemTech, 0,76 g, 1,46 × 10–3 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und dann zu einem rohen Rückstand eingedampft, der durch Flash-Silicasäulenchromatographie gereinigt wurde. Elution mit einem Gradienten (25% Dichlormethan bis 75% Dichlormethan in Hexanen) ergab 0,63 g des weißlichen Pulverprodukts; 62% Ausbeute; Fp 70 → 300°C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,92 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50–7,45 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82–6,54 (AB q, 8H, J = 8,3 Hz), 6,59–6,54 (m, 1H), 4,09 (s, 4H), 3,46 (s, 6H), 0,90–0,80 (m, 1H), 0,30–0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –129,05 (s), –140,23 (d, J = 18,3 Hz); MS (APCI+) 798 (M + 1), 70); (APCI–) 796 (M – 1, 15), 726 (50), 131 (100); IR (KBr) 1642, 1611, 1584, 1513, 1478 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C33F31ClF2IN3O6S C, 49,67/49,88; H, 3,92/3,95; N, 5,27/5,19.
  • Stufe e: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzamid (PD 219622)
  • Eine Reaktionslösung, die aus 5-Bis-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluorbenzamid (0,1010 g, 1,266 × 10–4 mol) in Trifluoressigsäure (4 ml) bestand, wurde bei Umgebungstemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum filtriert und der Niederschlag wurde mit Hexanen gespült, wobei 28,6 mg eines blasslavendelfarbenen Pulvers erhalten wurden; 42% Ausbeute; Fp 219–27°C Zers. 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,89 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32, (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,63–6,59 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 0,90–0,80 (m, 1H), 0,30–0,26 (m, 2H), 0,05–0,00 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130,61 (s), –140,38 (d, J = 21,4 Hz); MS (APCI+) 558 (M + 1, 70), 282 (100); (APCI–) 556 (M – 1, 73), 486 (100); IR (KBr) 3390, 3283, 1652, 1513, 1477, 1163 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C17H15ClF2IN3O4S·0,1C2HF3O2 C, 36,30/36,31; H, 2,67/2,55; N, 7,38/7,00.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoyl-benzamid (PD 224213)
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 5-Bis-(4-methoxybenzyl)-sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-3,4-diflurobenzoesäure (0,67 g, 9,2 × 10–4 mol), O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroxylamin (0,113 g, 9,65 × 10–4 mol) und Diisopropylethylamin (0,50 ml, 2,9 × 10–3 mol) in einem 1:1 V/V Tetrahydrofuran/Dichlormethan-Gemisch (20 ml) bestand, wurde festes PyBOP ([Benzotriazolyloxy]tripyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat, Advanced ChemTech, 0,52 g, 1,0 × 10–3 mol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt, unter Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt und aus Methanol kristallisiert, wobei 0,35 g des weißlichen amorphen Zwischenprodukts erhalten wurden; 46% Ausbeute; das Zwischenprodukt wurde in Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde Vakuum filtriert, um den Niederschlag zu gewinnen, der aus Methanol/Chloroform umkristallisiert wurde, wobei 0,055 g des lohfarbenen Pulverprodukts erhalten wurden; 26% Ausbeute ausgehend von dem Zwischenprodukt; Fp 230–236°C Zers.; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,73 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 7,80–7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,50 (d, 1H; J = 8,5 Hz), 6,82–6,78 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –130,83 (s), –139,24 (s); MS (APCI+) 504 (M + 1, 53), 488 (90), 471 (100); (APCI–) 502 (M – 1, 12), 486 (100); IR (KBr) 3295, 1652, 1636, 1519, 1477, 1315, 1157 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C13H9ClF2IN3O4S·0,41CHCl3 C, 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N, 7,60/7,21.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzoesäure (PD 215730)
  • Feste 5-Bis(4-methoxybenzyl)sulfamoyl-2-(2-chlor-4-iodphenylamino)-3,4-difluorbenzoesäure (0,0995 g, 1,36 × 10–4 mol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in Trifluoressigsäure (5 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 65 h gerührt. Das Gemisch wurde Vakuum filtriert, um 55,2 mg eines feinen weißen Niederschlags zu isolieren. Das rohe Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert, wobei 31,8 mg des flockigen weißen festen Produkts erhalten wurden; 48% Ausbeute; Fp 295–296°C Zers.; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,77 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,82 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97–6,92 (m, 1H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128,47 (s), –141,13 (d, 19,8 Hz); MS (APCI+) 489 (M + 1, 5), 102 (100); (APCI–) 491 (32), 490 (18), 489 (100), 488 (18), 487 (M – 1, 75); IR (KBr) 3372, 3244, 1688 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C13H8ClF2IN2O4S C, 31,96/32,19; H, 1,65/1,81; N, 5,73/5,37.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-benzamid (PD 250253)
  • Stufe a: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure (PD 224339)
  • Zu einer gerührten Lösung, die aus 5-Dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoesäure (1,00 g, 3,53 × 10–3 mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bestand, wurde bei –78°C unter Stickstoffatmosphäre eine 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (Aldrich, 3,6 ml, 3,6 × 10–3 mol) gegeben. Eine Lithium-2-chlor-4-iodanilidsuspension, die durch Zugabe einer 1,0 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (7,2 ml, 7,2 × 10–3 mol) zu einer aus 2-Chlor-4-iod-anilin (0,94 g, 3,63 × 10–3 mol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei –78°C gebildet wurde, wurde über eine Kanüle zu der Lithium-5-dimethylsulfamoyl-2,3,4-trifluorbenzoatsuspension gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum zu einem rohen Feststoff eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Diethylether (200 ml) suspendiert, und in diese Suspension wurde Chlorwasserstoffgas eingeführt, wobei ein weißer Niederschlag produziert wurde. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration entfernt. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei ein mattfarbiger Feststoff erhalten wurde, der mit Hexanen/Dichlormethan verrieben wurde, wobei 1,31 g des weißen Pulverprodukts erhalten wurden; 72% Ausbeute; Fp 218–222°C. 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,89 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz), 2,71 (s, 6H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –125,58 (d, J = 18,3 Hz), –140,14 (d, J = 16,8 Hz); MS (APCI+) 519 (40), 518 (15), 517 (M + 1, 100); (APCI–) 517 (6), 516 (2), 515 (M – 1, 5); 480 (45), 127 (100); IR (KBr) 3346, 1665, 1487, 1283 cm–1; Anal. berechnet/gefunden für: C15H12ClF2IN2O4S C, 34,87/34,98; H, 2,34/2,32; N, 5,42/5,32.
  • Stufe b: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-benzamid
  • Zu einer Suspension, die aus 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-benzoesäure (0,5 g, 9,68 × 10–4 mol) und Cyclopropylmethoxylaminhydrochlorid (0,13 g, 1,05 × 10–3 mol) in einem 1:1 V/V-Gemisch von Dichlormethan/Tetrahydrofuran (10 ml) bestand, wurden Diisopropylethylamin (0,65 ml, 3,73 × 10–3 mol) und anschließend festes PyBOP (0,55 g, 1,06 × 10–3 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Tage gerührt. Das Gemisch wurde unter Vakuum zu einem roten Öl eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit 10%iger wässriger Salzsäure (150 ml) behandelt und mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum zu einem rohen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit Dichlormethan/Hexanen verrieben und durch Vakuumfiltration gewonnen, wobei 0,3558 g des weißen Pulverprodukts erhalten wurden; 63% Ausbeute; Fp 222–225°C Zers; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,97 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, 8,4, 6,3 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,53 (s, 6H), 0,87–0,83 (m, 1H), 0,30–0,25 (m, 2H), 0,03–0,00 (m, 2H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –127,67 (d, J = 19,8 Hz), –139,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCI+) 586 (M + 1, 100); (APCI–) 584 (M – 1, 40), 514 (100); IR (KBr) 3263, 1644, 1585, 1507, 1480 cm–1. Anal. berechnet/gefunden für: C19H19ClF2IN3O4S C, 38,96/39,08; H, 3,27/3,18; N, 7,17/7,17.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid (PD 252745)
  • Stufe a: Herstellung von 3,4-Difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoesäure (PD 224340)
  • Verfahren und Maßstab gemäß Beispiel 4, Stufe a, wobei jedoch 4-Iod-2-methylanilin anstelle von 2-Chlor-4-Iodanilin verwendet wurde; 0,9592 g des weißlichen Pulverprodukts wurden erhalten; 55% Ausbeute; Fp 235–238°C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 9,69 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,3, 5,4 Hz), 2,70 (s, 6H), 2,21 (s, 3H); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –126,25 (d, J = 16,8 Hz), –142,74 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCI+) 497 (M + 1, 69), 357 (70), 316 (100); (APCI–) 495 (M – 1, 3), 127 (100); IR (KBr) 3240, 1686, 1512, 1473, 1341, 1151 cm–1. Anal. Berechnet/gefunden für: C16H15F2IN2O4S C, 38,72/38, 70; H, 3,05/3,01; N, 5,64/5,49.
  • Stufe b: Herstellung von N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-dimethylsulfamoyl-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid
  • Verfahren und Maßstab gemäß Beispiel 4, Stufe b, wobei jedoch das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Ethanol gereinigt wurde, wobei 0,1718 g des blassgelben mikrokristallinen Produkts erhalten wurden; 28% Ausbeute; Fp 171–172°C; 1H-NMR (400 MHz; DMSO) δ 11,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, 8,2, 4,3 Hz), 3,30 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,52 (s, 6H), 2,00 (s, 3H) 0,85–0,75 (m, 1H), 0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 0,01 (d, 2H, J = 4,1 Hz); 19F-NMR (376 MHz; DMSO) δ –128,94 (s), –143,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCI+) 566 (M + 1, 100); (APCI–) 564 (M – 1, 85), 494 (100); IR (KBr) 1649, 1609, 1588, 1512, 1475 cm–1. Anal. berech net/gefunden für: C20H22F2IN3O4S C, 42,49/42,42; H, 3,92/3,78; N, 7,43/7,40.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-hydroxy-4-dimethylsulfamoyl-benzamid
  • Stufe a: Herstellung von 4-Methyl-Benzol-N,N-dimethylsulfonamid
  • In eine gerührte Lösung, die aus p-Toluolsulfonylchlorid in Dichlormethan bestand, wird bei 0°C gasförmiges Dimethylamin im Überschuss eingeführt. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wobei das Produkt erhalten wird.
  • Stufe b: Herstellung von 4-Methyl-3-nitro-Benzol-N,N-dimethylsulfonamid
  • Zu einer sanft gerührten Lösung, die aus 1 Moläquivalent rauchender Salpetersäure in konzentrierter Schwefelsäure im Überschuss bestand, wird ein Moläquivalent 4-Methyl-benzol-N,N-dimethylsulfonamid in Inkrementen gegeben. Das Gemisch wird 1 h gerührt und dann über gekühltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit einem geeigneten Lösemittel, wie Diethylether oder Dichlormethan, extrahiert. Die organische Phase wird über einem geeigneten Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wird, das durch normale Verfahren, wie Chromatographie oder Kristallisation aus einem Lösemittel, wie Chloroform oder Heptan, gereinigt werden kann.
  • Stufe c: Herstellung von 3-Amino-4-methyl-Benzol-N,N-dimethylsulfonamid
  • Die Verbindung 4-Methyl-3-nitro-benzol-N,N-dimethylsulfonamid wird in Ethanol gelöst. Ein Katalysator, wie Raney-Nickel, wird zugegeben und das Gemisch wird in einer Schüttelvorrichtung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei ein Produkt erhalten wird, das, falls nötig, durch Chromatographie oder Kristallisation aus einem passenden Lösemittel, wie Chloroform oder Heptan/Ethylacetat, gereinigt werden kann.
  • Stufe d: Herstellung von 3-Fluor-4-methyl-benzol-N,N-dimethylsulfonamid
  • Die Verbindung 3-Amino-4-methyl-benzol-N,N-dimethylsulfonamid wird mit einem Alkylnitrit, wie tert-Butyl-nitrit, unter wasserfreien Bedingungen in einem nicht-reaktiven Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, diazotiert. Das Zwischenprodukt der Diazoniumspezies wird dann mit Pyridiniumfluorid behandelt, wobei das Produkt erhalten wird, das durch Chromatographie oder Kristallisation gereinigt werden kann.
  • Stufe e: Herstellung von 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluor-benzoesäure
  • Ein Gemisch, das aus 3-Fluor-4-methyl-benzol-N,N-dimethylsulfonamid und Kaliumpermanganat (2,2 Moläquivalente) in Wasser bestand, wird 4 h auf Rückflusstemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Aktivkohle behandelt und über frisches Celite erneut filtriert. Das zweite Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 0 angesäuert. Das Gemisch wird abkühlen gelassen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über einem Trockenmittel, wie Magnesiumsulfat, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt kann durch Umkristallisation aus ei nem passenden Lösemittel, wie Ethanol oder Chloroform, gereinigt werden.
  • Stufe f: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-benzoesäure
  • Zu einer gerührten kalten (–78°C) Lösung, die aus 2-Chlor-4-iodanilin (1 Moläquivalent) in wasserfreiem Tetrahydrofuran bestand, wird unter Stickstoffatmosphäre eine im Handel erhältliche Lithiumdiisopropylamidlösung (Aldrich, 2,0 M in Tetrahydrofuran/Heptan/Ethylbenzol, 1 Moläquivalent) gegeben. Nach 5 min Rühren wird eine aus 4-Dimethylsulfamoyl-2-fluor-benzoesäure (1 Moläquivalent) in Tetrahydrofuran bestehende Lösung zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zwischen Diethylether und verdünnter wässriger Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Produkt erhalten wird, das durch Chromatographie oder Umkristallisation aus einem passenden Lösemittel, wie Chloroform oder Heptan/Ethanol, gereinigt werden kann.
  • Stufe g: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-benzoesäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid
  • Eine Lösung, die aus 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-benzoesäure, O-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-hydroxylamin (1,25 Moläquivalente), Benzotriazol-1-yl-oxytris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorphosphat (1,25 Moläquivalente) und Diisopropylethylamin (3 Moläquivalente) in 1:1 (V/V) Tetrahydrofuran/Dichlormethan bestand, wird 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wird durch Flashchromatographie gereinigt, wobei die Elution mit Dichlormethan das gewünschte Produkt ergibt. Das Produkt kann mit einem passenden Lösemittel, wie Methanol, umkristallisiert werden, wenn eine weitere Reinigung nötig ist.
  • Stufe h: Herstellung von 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-N-hydroxy-benzamid
  • Die Verbindung 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-dimethylsulfamoyl-benzoesäure-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyamid wird in einem passenden Chlorwasserstoff-gesättigten Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Sobald die Lösung homogen ist, wird sie unter Vakuum eingeengt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Das Produkt kann mit einem passenden Lösemittel, wie Chloroform oder Dichlormethan, verrieben werden, wenn eine weitere Reinigung nötig ist.
  • Beispiel 8
  • Kaskadenassay für Inhibitoren des MAP-Kinasepfads
  • Der Einbau von 32P in Myelin-Basic-Protein (MBP) wird in Gegenwart eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase enthält, (GST-MAPK) und eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p45MEK enthält, (GST-MEK) getestet. Die Assaylösung enthält 20 mM HEPES, pH-Wert 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 50 μM [γ-32P] ATP, 10 μg GST-MEK, 0,5 μg GST-MAPK und 40 μg MBP in einem Endvolumen von 100 μl. Die Reaktionen werden nach 20 min durch Zugabe von Trichloressigsäure gestoppt und es wird durch eine GF/C-Filtermatte filtriert. Auf der Filtermatte zurückgehaltenes 32P wird unter Verwendung einer 1205 Betaplate bestimmt. Verbindungen werden mit 10 μM auf die Fähigkeit zur Hemmung des Einbaus von 32P getestet.
  • Um festzustellen, ob Verbindungen GST-MEK oder GST-MAPK hemmen, werden zwei zusätzliche Protokolle verwendet. In dem ersten Protokoll werden Verbindungen zu GST-MEK enthaltenden Röhrchen gegeben und anschließend erfolgt die Zugabe von GST-MAPK, MBP und [γ-32P]ATP. In dem zweiten Protokoll wer den Verbindungen zu sowohl GST-MEK als auch GST-MAPK enthaltenden Röhrchen gegeben und anschließend wird MBP und [γ-32P]ATP zugegeben.
  • Verbindungen, die in beiden Protokollen Aktivität zeigen, werden als MAPK-Inhibitoren bewertet, während Verbindungen, die Aktivität in nur dem ersten Protokoll zeigen, als MEK-Inhibitoren bewertet werden.
  • Beispiel 9
  • In-vitro-MAP-Kinaseassay
  • Hemmaktivität kann in direkten Assays festgestellt werden. Für MAP-Kinase wird 1 μg GST-MAPK mit 40 μg MBP 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA und 10 μM [γ-32P] ATP enthält, inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt und phosphoryliertes MBP wird durch Elektrophorese auf einem 10% Polyacrylamidgel aufgetrennt. In MBP eingebaute Radioaktivität wird durch sowohl Autoradiographie als auch Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt.
  • Beispiel 10
  • In-vitro-MEK-Assay
  • Zur Bewertung von direkter MEK-Aktivität werden 10 μg GST-MEK1 mit 5 μg eines Glutathion-S-Transferase-Fusionsproteins, das p44MAP-Kinase mit einer Mutation von Lysin zu Alanin an Position 71 enthält, (GST-MAPK-KA) inkubiert. Diese Mutation beseitigt die Kinaseaktivität von MAPK, weshalb nur dem zugegebenen MEK zugeordnete Kinaseaktivität verbleibt. Inkubationen erfolgen 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 50 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,5), 10 μM MgCl2, 2 μM EGTA und 10 μM [γ-32P]ATP enthält. Die Reaktion wird durch Zugabe von Laemmli-SDS-Probenpuffer gestoppt. Phosphoryliertes GST-MAPK-KA wird durch Elektrophorese auf einem 10% Polyacryl amidgel aufgetrennt. In GST-MAPK-KA eingebaute Radioaktivität wird durch Autoradiographie und anschließende Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt. Ferner wird eine künstlich aktivierte MEK, die Mutationen von Serin zu Glutamat an den Positionen 218 und 222 enthält, (GST-MEK-2E) verwendet. Wenn diese zwei Stellen phosphoryliert sind, ist die MEK-Aktivität erhöht. Die Phosphorylierung dieser Stellen kann durch Mutation der Serinreste zu Glutamat nachgeahmt werden. Für diesen Test werden 5 μg GST-MEK-2E mit 5 μg GST-MAPK-KA 15 min bei 30°C in dem gleichen Reaktionspuffer, der oben beschrieben ist, inkubiert. Die Reaktionen werden wie oben beendet und analysiert.
  • Beispiel 11
  • MAP-Kinase-Assay ganzer Zellen
  • Um zu bestimmen, ob Verbindungen die Aktivierung von MAP-Kinase in ganzen Zellen blockieren, wird das folgende Protokoll verwendet. Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten ausplattiert und bis zur Konfluenz wachsen gelassen. Den Zellen wird über Nacht Serum entzogen. Die Zellen werden 30 min den gewünschten Konzentrationen von Verbindung oder Vehikel (DMSO) ausgesetzt und anschließend wird ein Wachstumsfaktor, beispielsweise PDGF (100 ng/ml) zugegeben. Nach einer 5-minütigen Behandlung mit dem Wachstumsfaktor werden die Zellen mit PBS gewaschen und in einem Puffer, der aus 70 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,4), 50 mM Glycerinphosphat und 1% Triton X-100 besteht, lysiert. Die Lysate werden durch Zentrifugation mit 13000 × g während 10 min geklärt. 5 μg der gebildeten Überstände werden mit 10 μg von mikrotubulusassoziiertem Protein-2 (Map2) 15 min bei 30°C in einem Endvolumen von 25 μl, das 50 mM Tris (pH-Wert 7,4), 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA und 30 μM [γ-32P]ATP enthält, inkubiert. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von Laemmle-Probenpuffer beendet. Phosphoryliertes MAP2 wird auf 7,5% Acrylamidgelen aufgetrennt und eingebaute Radioaktivität wird durch Szintillationszählung ausgeschnittener Banden bestimmt.
  • Beispiel 12
  • Wachstum von Monoschichten
  • Zellen werden in Mehrfachvertiefungenplatten mit 10 bis 20000 Zellen/ml ausplattiert. 48 h nach der Aussaat werden Testverbindungen zu dem Zellwachstumsmedium gegeben und die Inkubation wird 2 weitere Tage fortgesetzt. Die Zellen werden dann durch Inkubation mit Trypsin aus den Vertiefungen entfernt und mit einer Coulter-Zählvorrichtung gezählt.
  • Beispiel 13
  • Wachstum in Weichagar
  • Zellen werden in 35-mm-Schalen mit 5 bis 10000 Zellen/Schale unter Verwendung von Wachstumsmedium, das 0,3% Agar enthält, gesät. Nach dem Abkühlen zur Verfestigung des Agars werden die Zellen in einen Inkubator von 37°C überführt. Nach Wachstum während 7 bis 10 Tagen werden sichtbare Kolonien mit Hilfe eines Präperiermikroskops manuell gezählt.
  • Beispiel 14
  • Collageninduzierte Arthritis bei Mäusen
  • Durch Typ-II-Collagen induzierte Arthritis (CIA) bei Mäusen ist ein experimentelles Modell für Arthritis, die eine Zahl pathologischer, immunologischer und genetischer Merkmale mit rheumatoider Arthritis gemeinsam hat. Die Krankheit wird durch Immunisierung von DBA/1-Mäusen mit 100 μg Typ-II-Collagen, das eine Hauptkomponente von Gelenkknorpel ist, das intradermal in komplettem Freundschem Adjuvanz zugeführt wird, induziert. Die Krankheitsempfindlichkeit wird durch den Klasse-II-MHC-Genlokus reguliert, was analog der Verbindung von rheumatoider Arthritis mit HLA-DR4 ist.
  • Eine progressive und entzündliche Arthritis entwickelt sich bei der Mehrzahl der immunisierten Mäuse, die durch eine Zunahme der Pfotenbreite von bis zu 100% gekennzeichnet ist.
  • Eine Testverbindung wird Mäusen in einem Bereich von Mengen, wie 20, 60, 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag, verabreicht. Die Dauer des Tests kann mehrere Wochen bis einige Monate, beispielsweise 40, 60 oder 80 Tage, betragen. Ein klinischer Bewertungsindex wird zur Feststellung des Fortschreitens der Erkrankung von einem Erythem und Ödem (Stadium 1), Gelenkdistorsion (Stadium 2) bis Gelenkankylosis (Stadium 3) verwendet. Die Erkrankung ist insofern variabel, als sie eine oder alle Pfoten bei einem Tier betreffen kann, was zu einer insgesamt möglichen Punktezahl von 12 für jede Maus führt. Die Histopathologie eines arthritischen Gelenks zeigt Synovitis, Pannusbildung und Knorpel- und Knochenerosionen. Alle Mausstämme, die für CIA empfindlich sind, reagieren mit hoher Antikörperbildung auf Typ-II-Collagen und es besteht eine deutliche Zellreaktion auf CII.
  • Beispiel 15
  • SCW-induzierte monoartikuläre Arthritis
  • Arthritis wird gemäß der Beschreibung bei Schwab et al., Infection and Immunity, 59: 4436–4442 (1991), mit geringen Modifikationen induziert. Ratten erhalten 6 μg ultraschallbehandeltes SCW [in 10 μl Dulbecco-PBS (DPBS)] durch intraartikuläre Injektion in das rechte tibiotalare Gelenk am Tag 0. Am Tag 21 wird die DTH mit 100 μg SCW (250 μl), das i.v. verabreicht wird, begonnnen. Für Untersuchungen mit oraler Verbindung werden Verbindungen in Vehikel (0,5% Hydroxypropylmethylcellulose/0,2% Tween 80) suspendiert, ultraschallbehandelt und zweimal täglich (10 ml/kg Volumen) verabreicht, wobei 1 h vor der Reaktivierung mit SCW begonnen wird. Die Verbindungen werden in Mengen zwischen 10 und 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, beispielsweise 20, 30, 60, 100, 200 und 300 mg/kg/Tag, verabreicht. Ödemmessungen werden durch Bestimmen der Grundlinienvolumina der sensibilisierten Hinterpfote vor der Reaktivierung am Tag 21 und Vergleich derselben mit Volumina an folgenden Zeitpunkten, beispiels weise am Tag 22, 23, 24 und 25, erhalten. Das Pfotenvolumen wird durch Quecksilberplethysmographie bestimmt.
  • Beispiel 16
  • Ohr/Herz-Transplantatmodell bei Mäusen
  • T. A. Fey et al. beschreiben Verfahren zur Transplantation von Neugeborenenherztransplantaten eines gespaltenen Herzens in die Ohrmuscheln von Mäusen und Ratten (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39: 9–17 (1998)). Verbindungen werden in Lösungen, die Kombinationen von absolutem Ethanol, 0,2% Hydroxypropylmethylcellulose in Wasser, Propylenglykol, Cremophor und Dextrose oder ein anderes Lösemittel oder Suspensionsvehikel enthalten, gelöst. Mäuse erhalten eine Dosisgabe oral oder intraperitoneal einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag der Transplantation (Tag 0) bis zum Tag 13 oder bis Transplantate abgestoßen werden. Ratten erhalten eine Dosisgabe einmal, zweimal oder dreimal täglich ab dem Tag 0 bis zum Tag 13. Jedes Tier wird anästhesiert und es erfolgt ein Einschnitt an der Basis des Empfängerohrs, wobei nur die dorsale Epidermis und Dermis geschnitten wird. Der Einschnitt wird aufgespreizt und bis hinunter zum Knorpel parallel zum Kopf und ausreichend breit geöffnet, um eine passende Tunnelbildung für eine Ratte oder ein Insertionswerkzeug für eine Maus aufzunehmen. Ein neugeborenes Maus- oder Rattenjunges eines Alters von weniger als 60 h wird anästhesiert und es wird eine Cervixdislokation durchgeführt. Das Herz wird aus dem Brustkorb entfernt, mit Kochsalzlösung gespült, mit einem Skalpell längs in zwei Teile geschnitten und mit steriler Kochsalzlösung gespült. Das Spenderherzfragment wird mit dem Insertionswerkzeug in den vorgeformten Tunnel gesetzt und Luft oder verbleibende Flüssigkeit wird unter leichtem Druck aus dem Tunnel sanft herausgedrückt. Keine Nahtbildung, Klebeverbindung, Bandagierung oder Behandlung mit Antibiotika ist erforderlich.
  • Die Implantate werden mit 10–20-facher Vergrößerung mit einem Stereoskoppräpariersmikroskop ohne Anästhesie untersucht. Empfänger, deren Transplantate nicht sichtbar schlagen, können anästhesiert und auf das Vorhandensein elektrischer Aktivität unter Verwendung von subdermalen Grass E2-Platinstiftmikroelektroden, die entweder in die Ohrmuschel oder direkt in das Transplantat platziert wurden, und eines Tachographen bewertet werden. Die Implantate können 1–4-mal pro Tag während 10, 20, 30 oder mehr Tagen untersucht werden. Die Fähigkeit einer Testverbindung zur Verbesserung von Symptomen einer Transplantatabstoßung kann mit einer Kontrollverbindung, wie Cyclosporin, Tacrolimus oder oral verabreichtem Lefluonomid, verglichen werden.
  • Beispiel 17
  • Ovalbumin-induzierte Eosinophilie bei Mäusen
  • Weibliche C57BL/6-Mäuse werden von dem Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) erhalten. Alle Tiere erhalten beliebig Nahrung und Wasser. Die Mäuse werden mit einer einzigen i.p.-Injektion von OVA (Qualität V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO), das auf Alaun adsorbiert ist (10 μg OVA + 9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) oder Vehikelkontrolle (9 mg Alaun in 200 μl Kochsalzlösung) am Tag 0 sensibilisiert. Am Tag 14 werden die Tiere durch eine 12-minütige Inhalation eines Aerosols, das aus 1,5% OVA (Gewicht/Volumen) in Kochsalzlösung besteht, das durch eine Vernebelungsvorrichtung (Small Particle Generator, Modell SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA) produziert wurde, herausgefordert. Gruppen von 8 Mäusen erhalten eine Dosisgabe mit oralem Vehikel (0,5% Hydroxypropylmethylcellulose/0,25% TWEEN-80) oder einer Testverbindung mit 10, 30 oder 100 mg/kg in oralem Vehikel, 200 μl pro Maus p.o. Die Dosisgabe wird einmal pro Tag ab dem Tag 7 oder Tag 13 und bis zum Tag 16 durchgeführt.
  • Zur Bestimmung von pulmonaler Eosinophilee werden die Mäuse 3 Tage nach der ersten Reizung durch das OVA-Aerosol (Tag 17) mit einer i.p.-Injektion eines Anästhetikums (Ketamin/Acepromazin/Xylazin) anästhesiert und die Trachea freigelegt und kanüliert. Die Lungen und oberen Luftwege werden zweimal mit 0,5 ml kalter PBS einer Lavage unterzogen. Eine Portion (200 μl) der bronchoalveolaren Lavage (BAL)-Flüssigkeit wird unter Verwendung eines Coulter Counter Modell ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL) gezählt. Die übrige BAL-Flüssigkeit wird dann mit 300 × g 5 min zentrifugiert und die Zellen werden in 1 ml HBSS (Gibco BRL), das 0,5% fetales Kälberserum (HyClone) und 10 mM HE-PES (Gibco BRL) enthält, resuspendiert. Die Zellsuspension wird in einer Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) zentrifugiert und mit Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) angefärbt, um BAL-Leukozyten in Neutrophilen-, Eosinophilen-, Monocyten- oder Lymphocytenteilklassen zu differenzieren. Die Zahl der Eosinophile in der BAL-Flüssigkeit wird durch Multiplikation des Prozentsatzes von Eosinophilen mit der Gesamtzellzahl bestimmt.
  • Beispiel 18
  • Caco-2-Zelluntersuchungen
  • Zelltransportuntersuchungen wurden mit Caco-2-Zellen, die auf Snapwells gezüchtet wurden, zwischen 22 und 28 Tagen nach der Aussaat durchgeführt. Typischerweise wurden 10 mM MES-Puffer (pH-Wert 6,5) mit 5 mM KCl, 135 mM NaCl und 1,8 mM CaCl2 für die apikale Seite und 10 mM MOPS (pH-Wert 7,4) mit 5 mM KCl, 132,5 mM NaCl und 1,8 mM CaCl2 mit 5 mM D-Glukose für die basolaterale Seite verwendet. Nach dem Waschen der Monoschichten wurden passende Puffer in die jeweiligen Kammern pipettiert und die Zellen bei 37°C während mindestens 15 min präequilibriert. Am Tag des Experiments wurde das Wachstumsmedium abgesaugt und die Zellmonoschichten wurden mit passenden Puffern bei 37°C mindestens 15 min präequilibriert. Danach wurden TEER-Messungen durchgeführt, um die Integrität der Monoschichten festzustellen. Transepitheldurchflussmessungen wurden durch Montieren der Zellmonoschichten in einem Seite-an-Seite-Diffusionskammersystem (Precision Instrument Design, Tahoe City, CA) durchgeführt. Die Temperatur wurde mit einem Mantel mit zirkulierendem Wasser bei 37°C gehalten. Die Lösungen wurden mit gasbetriebener Umwälzung mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid gemischt. Spenderlösungen mit PD-Verbindungen [14C]-Mannit (Leckmarker) und [3H]-Metoprolol (Referenzverbindung) wurden zu der apikalen Kammer gegeben. Spender- und Empfängerproben wurden in ausgewählten Zeitabständen während bis zu 3 h gewonnen. Radioaktiv markiertes Mannit und Metoprolol wurden unter Verwendung von Szintillationszählung (TopCount, Packard Instruments, Downers Grove, IL) analysiert. PD-Verbindungen wurden unter Verwendung eines LC/MS/MS-Verfahrens analysiert. Scheinbare Permeabilitätskoeffizienten wurden unter Verwendung der im Folgenden angegebenen Gleichung berechnet: Papp = (V·dC)/(A·C0·dt)worin V = Volumen der Empfängerlösung in ml, A = Oberfläche in cm2, C0 = Anfangsspenderkonzentration in mM und dC/dt = Änderung der Arzneimittelkonzentration in der Empfängerkammer mit der Zeit.
  • Beispiel 19
  • Metabolisierungsstabilität in humanen und Rattenlebermikrosomen
  • Verbindungen werden individuell (5 μM, in DMSO gelöst) mit humanen und Rattenlebermikrosomen (0,5 mg/ml Protein) in 50 mM KHPO4-Puffer bei 37°C in Gegenwart von 1,0 mM NADPH inkubiert. Nach 0, 10, 20 und 40 min werden 100-μl-Aliquots entfernt und zu 300 μl Acetonitril gegeben. Standardkurven werden in ähnlicher Weise mit jeder Verbindung mit den Konzentrationen 7,5 μM, 3,75 μM, 2,5 μM, 1,25 μM durchgeführt. Die Proben werden auf die Stammkonzentration mittels LC/MS/MS analysiert. Die Bestimmung der in-vitro-Metabolisierungshalbwertszeit erfolgt aus den Auftragungen von Konzentration gegen Zeit unter Verwendung von WinNonlin. Diese in-vitro-Daten stellen die Rate der oxidativen und hydrolytischen Metabolisierung dar.
  • Beispiel 20
  • Das folgende ist eine Tabelle ausgewählter Verbindungen.
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001

Claims (42)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00680001
    worin W OR1, NR2OR1, NRARB, NR2NRARB oder NR2(CH2)2-4NRARB bedeutet; R1 H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (Phenyl)-C1-4-alkyl, (Phenyl)-C3-4-alkenyl, (Phenyl)-C3-4-alkinyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Heterocyclusrest)-C3-4-alkinyl oder (CH2)2-4-NRARB bedeutet; R2 H, Phenyl, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl bedeutet; RA H, C1-6-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C1-4-alkyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkenyl, (C3-8-Cycloalkyl)-C3-4-alkinyl, C3-8-Heterocyclusrest, (C3-8-Heterocyclusrest)-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)-phenyl, [(Aminosulfonyl)phenyl]-C1-4-alkyl, (Aminosulfonyl)-C1-6-alkyl, (Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl oder [(Aminosulfonyl)-C3-6-cycloalkyl]-C1-4-alkyl bedeutet; RB H, C1-8-Alkyl, C3-8-Alkenyl, C3-8-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl oder C6-8-Aryl bedeutet; R3 H, F, Cl, Br oder NO2 bedeutet; R4 H oder F bedeutet; R5 H, Methyl oder Cl bedeutet; R6 H, C1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH2)2-4(NRCRD), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder (CH2)Ar, wobei Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, bedeutet; R7 H, C1-4-Alkyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, (CH2)2-4(NRCRD), Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder (CH2)Ar', wobei Ar' Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl ist, bedeutet; RC und RD jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-6-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Heterocyclusrest und Phenyl ausgewählt sind; wobei NRCRD auch aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt sein kann; wobei jeder der obigen Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclusreste optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Phenyl, Hydroxy, Amino, (Amino)sulfonyl und NO2 ausgewählt sind, wobei jeder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylsubstituent wiederum optional mit zwischen 1 und 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C1-2-Alkyl, Hydroxy, Amino und NO2 ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder C1-6-Ester derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Sulfamoylgruppe meta zu W(CO)- und para zu dem verbrückenden NH steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Sulfamoylgruppe para zu W(CO)- und meta zu dem verbrückenden NH steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 Fluor ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Fluor ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 H ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W OH ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W NR2OR1 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R3 und R4 jeweils Fluor sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 mindestens einen Hydroxysubstituenten aufweist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Phenethyl, Allyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, (C3-5-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl oder (C3-5-Heterocyclusrest)-C1-2-alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R1 H oder (C3-4-Cycloalkyl)-C1-2-alkyl ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 H, Methyl, C3-4-Alkinyl, C3-5-Cycloalkyl oder (C3-5-Cycloalkyl)methyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, wobei RA H, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, C3-4-Alkinyl, Phenyl, 2-Piperidin-1-yl-ethyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 3-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-propyl, 2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl oder 2-Diethylamino-ethyl ist; und RB H ist; oder wobei RB Methyl ist und RA Phenyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R7 (CH2)2-4(NRCRD) ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, wobei NRCRD aus Morpholinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl oder Piperadinyl ausgewählt ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R5 Methyl oder Chlor ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, der folgenden Struktur: 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-sulfamoyl-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-hydroxy-4-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-hydroxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-sulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzoesäure, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-N-hydroxy-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(2-morpholin-4-yl-ethylsulfamoyl)-benzamid, 5-(Bis-pyridin-3-yl-methyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4- iod-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzoesäure, 5-(Bis-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropyl methoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-2-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-3-phenyl-sulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethyoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-pyridin-4-ylmethylsulfamoyl)-benzamid, N- Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 5-(Benzyl-pyridin-2-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(pyridin-4-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-5-(ethyl-pyridin-4-yl-methyl-sulfamoyl)-3,4-difluor-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(3-hydroxy-propyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-phenylsulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-5-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-phenylsulfamoyl-benzamid, N- Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenyl-amino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-phenylamino)-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-phenylsulfamoyl-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmeth-oxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-yl-methyl-sulfamoyl)-N-cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, N-Cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylaminopropyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-phenylsulfamoyl-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(pyridin-3-ylsulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(pyridin-3-ylmethyl)-sulfamoyl]-benzamid, 4-(Bis-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(2-hydroxy-ethyl)-pyridin-4-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-(methyl-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl)-benzamid, 2-(2-Chlor-4-iod- phenylamino)-N-cyclopropylmethoxy-4-[(3-diethylamino-propyl)-pyridin-3-ylmethyl-sulfamoyl]-benzamid, 5-[Bis-(4-methoxy-benzyl)-sulfamoyl]-2-(2-chlor-4-iod-phenyl-amino)-3,4-difluor-benzoesäure, und 2-(2-Chlor-4-iod-phenylamino)-5-dimethylsulfamoyl-3,4-difluor-benzoesäuremethylester.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 einer Struktur, die ausgewählt ist aus: PD 298459, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methyl-phenyl-sulfamoyl)-benzamid; PD 298460, 5-(Allyl-methyl-sulfamoyl)-N-allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-benzamid; PD 298464, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-5-[(3-dimethylamino-propyl)-methyl-sulfamoyl]-3,4-difluor-benzamid; und PD 298467, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(methoxy-methyl-sulfamoyl)-benzamid.
  20. Verbindung einer Struktur, die ausgewählt ist aus: PD 298458, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 298463, 1-[5-Allyloxycarbamoyl-4-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-2,3-difluor-benzolsulfonyl]-piperadin-3-carbonsäureamid; PD 298465, N-Allyloxy-2-(2-chlor-4-iod-phenylamino)-3,4-difluor-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297764, 3,4-Difluor-2-(4-iod-phenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297771, N-Cyclopropylmethoxy-3,4-difluor-2-(4-iod-phenylamino)-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid; PD 297773, 3,4-Difluor-2-(4-iod-2-methyl-phenylamino)-N-methoxy-5-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-sulfonyl)-benzamid.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung einer proliferativen Erkrankung.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die proliferative Erkrankung aus Psoriasis, Restenose, einer Autoimmunerkrankung und Atherosklerose ausgewählt ist.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Krebserkrankung mit MEK in Verbindung steht.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Krebserkrankung ein Hirntumor, Brustkrebs, Lungenkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Nierenkrebs oder kolorektales Karzinom ist.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Verbesserung der Folgen eines Schlaganfalls.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Verbesserung der Folgen von Herzinsuffizienz.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zuberei tung zur Behandlung oder Verringerung der Symptome einer Xenotransplantatabstoßung nach einer Zellentransplantation, Gliedmaßentransplantation, Hauttransplantation, Organtransplantation oder Knochenmarktransplantation.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Osteoarthritis.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Muskoviszidose.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Hepatomegalie.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Kardiomegalie.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung einer Diabeteskomplikation.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von septischem Schock.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung einer Virusinfektion.
  39. Verwendung nach Anspruch 38, wobei die Virusinfektion eine HIV-Infektion ist.
  40. Verbindung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Krebs.
  41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei die Chemotherapie einen Mitoseinhibitor umfasst.
  42. Verwendung nach Anspruch 41, wobei der Mitoseinhibitor aus Paclitaxel, Docetaxel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin und Vinflunin ausgewählt ist.
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