JP5231410B2 - Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリミジン - Google Patents
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Description
本出願は、2006年7月6日に出願された米国仮出願第60/818,807号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ(例、AKTキナーゼおよび関連キナーゼ)の新規な阻害剤、前記阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。前記阻害剤は、例えば哺乳動物における、例えば癌および炎症などの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。
タンパク質キナーゼ(PK)は、ATPからの末端(γ)リン酸塩の転移によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を通して、これらの酵素は細胞の成長、分化および増殖を変調する、即ち細胞の寿命の実質的に全状況は様々な点でPK活性に左右される(Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,Academic Press,San Diego,CA)。さらに、異常なPK活性は、例えば乾癬などの比較的に生命を脅かさない疾患から例えばグリア芽腫(脳腫瘍)などの極めて悪性の疾患にまで及ぶ多数の障害と関連付けられてきた。タンパク質キナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである(Cohen,P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery 1:309)。
本発明は、AKTタンパク質キナーゼを阻害する新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、AKTタンパク質キナーゼの阻害によって治療できる疾患および状態のための治療薬としての有用性を有する。より詳細には、本発明は、一般式I:
(項目1)
式I:
(式中、
R 1 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF 3 、CHF 2 もしくはCH 2 Fである;
R 2 は、HもしくはMeである;
R 5 は、H、Me、Et、もしくはCF 3 である;
Aは、
である;
Gは、1〜4個のR 9 基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである;
R 6 およびR 7 は、独立してH、(C 3 −C 6 シクロアルキル)−(CH 2 )、(C 3 −C 6 シクロアルキル)−(CH 2 CH 2 )、V−(CH 2 ) 0−1 (式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである)、W−(CH 2 ) 1−2 (式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF 3 もしくはMeで必要に応じて置換されたフェニルである)、C 3 −C 6 −シクロアルキル、ヒドロキシ−(C 3 −C 6 −シクロアルキル)、フルオロ−(C 3 −C 6 −シクロアルキル)、CH(CH 3 )CH(OH)フェニル、F、OH、シクロプロピルメチル、C 1 −C 3 アルキルもしくはC(=O)(C 1 −C 3 −アルキル)で必要に応じて置換された4〜6員の複素環、またはOH、O(C 1 −C 6 −アルキル)、CN、F、NH 2 、NH(C 1 −C 6 −アルキル)、N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 −アルキルである、
またはR 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF 3 、CH 2 CF 3 、および(C 1 −C 3 )アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する;
R a およびR b は、Hである、
またはR a はHであり、そしてR b およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
R c およびR d は、HもしくはMeである、
またはR c およびR d は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する;
R 8 は、H、Me、もしくはOHである、
またはR 8 およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒に、1個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
各R 9 は、独立してハロゲン、C 1 −C 6 −アルキル、C 3 −C 6 −シクロアルキル、O−(C 1 −C 6 −アルキル)、CF 3 、OCF 3 、S(C 1 −C 6 −アルキル)、CN、OCH 2 −フェニル、NH 2 、NH−(C 1 −C 6 −アルキル)、N−(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、ピペリジン、ピロリジン、CH 2 F、CHF 2 、OCH 2 F、OCHF 2 、OH、SO 2 (C 1 −C 6 −アルキル)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 −C 6 −アルキル)、およびC(O)N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 である;および
m、nおよびpは、独立して0もしくは1である)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
(項目2)
式I:
(式中、
R 1 は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF 3 、CHF 2 もしくはCH 2 Fである;
R 2 は、HもしくはMeである;
R 5 は、H、Me、Et、もしくはCF 3 である;
Aは、
である;
Gは、1〜4個のR 9 基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである;
R 6 およびR 7 は、独立してH、(C 3 −C 6 シクロアルキル)−(CH 2 )、(C 3 −C 6 シクロアルキル)−(CH 2 CH 2 )、V−(CH 2 ) 0−1 (式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである)、W−(CH 2 ) 1−2 (式中、Wは、F、ClもしくはMeで必要に応じて置換されたフェニルである)、C 3 −C 6 −シクロアルキル、ヒドロキシ−(C 3 −C 6 −シクロアルキル)、フルオロ−(C 3 −C 6 −シクロアルキル)、CH(CH 3 )CH(OH)フェニル、またはOH、O(C 1 −C 6 −アルキル)、CN、F、NH 2 、NH(C 1 −C 6 −アルキル)、N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換されたC 1 −C 6 −アルキルである、
またはR 6 およびR 7 は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF 3 、CH 2 CF 3 、および(C 1 −C 3 )アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する;
R a およびR b は、Hである、
またはR a はHであり、そしてR b およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
R c およびR d は、HもしくはMeである、
またはR c およびR d は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する;
R 8 は、H、Me、もしくはOHである、
またはR 8 およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒に、1個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
各R 9 は、独立してハロゲン、C 1 −C 6 −アルキル、C 3 −C 6 −シクロアルキル、O−(C 1 −C 6 −アルキル)、CF 3 、OCF 3 、S(C 1 −C 6 −アルキル)、CN、OCH 2 −フェニル、NH 2 、NH−(C 1 −C 6 −アルキル)、N−(C 1 −C 6 −アルキル) 2 、ピペリジン、ピロリジン、CH 2 F、CHF 2 、OCH 2 F、OCHF 2 、OH、SO 2 (C 1 −C 6 −アルキル)、C(O)NH 2 、C(O)NH(C 1 −C 6 −アルキル)、およびC(O)N(C 1 −C 6 −アルキル) 2 である;および
m、nおよびpは、独立して0もしくは1である)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物および塩。
(項目3)
R 1 は、Hである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 は、メチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 は、(R)配置にある、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 1 は、(S)配置にある、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 2 は、Hである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 5 は、Hもしくはメチルである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 5 はメチルであり、前記R 5 は(S)配置にある、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
Gは、F、Cl、Br、CN、メチル、エチル、イソプロピル、OCH 3 、OCH 2 CH 3 、CF 3 、SCH 3 、およびシクロプロピルから独立して選択された1〜3つの基で必要に応じて置換されたフェニルである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
Gは、フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−チオメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シクロプロピルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−3−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルもしくは4−(CH 2 OPh)−フェニルである、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
Gは、フェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニルもしくは4−(CH 2 OPh)−フェニルである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
Aが式:
によって表されるように、mが1であり、nが0であり、そしてpが0である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
Aは、配置:
を有する、項目13に記載の化合物。
(項目15)
R 8 は、HもしくはOHである、項目13または14に記載の化合物。
(項目16)
R c およびR d は、Hである、項目13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R c およびR d は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、項目13〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 6 およびR 7 は、独立して、H、C 3 −C 6 −シクロアルキル、ヘテロアリール−(CH 2 )、ヒドロキシ−(C 3 −C 6 −シクロアルキル)、あるいはOH、OMe、およびCNから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された(C 1−6 )−アルキルである、項目13〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 6 およびR 7 は、独立してH、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、CH(イソプロピル) 2 、CH 2 CH 2 OH、CH 2 CH 2 CH 2 OH、CH(CH 2 CH 2 OH) 2 、CH 2 CH 2 OMe、CH(CH 2 CH 2 OMe) 2 、CH 2 CH 2 CH 2 OMe、CH 2 CN、CH 2 −シクロプロピル、CH 2 −シクロブチル、CH 2 −t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH 2 −フェニル、CH 2 −(ピリド−2−イル)、CH 2 −(ピリド−3−イル)、CH 2 −(ピリド−4−イル)、4−ヒドロキシシクロヘキス−1−イル、またはCH(CH 3 )CH(OH)フェニルである、項目13〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
NR 6 R 7 は、NH 2 、NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH 2 −シクロプロピル)、NH(CH 2 −シクロブチル)、NH(CH 2 −tブチル)、NH(シクロペンチル)、NH(シクロヘキシル)、NH(3−ペンチル)、NHCH(イソプロピル) 2 、NH(CH 2 CH 2 OH)、NH(CH 2 CH 2 CH 2 OH)、NH(CH 2 CH 2 OMe)、NH(CH 2 CH 2 CH 2 OMe)、NH(CH 2 CN)、NMe 2 、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NMe(CH 2 −シクロプロピル)、NMe(CH 2 −シクロブチル)、NMe(CH 2 CH 2 OH)、NMe(CH 2 CH 2 CH 2 OH)、NMe(CH 2 CH 2 OMe)、NMe(CH 2 CH 2 CH 2 OMe)、NEt 2 、NEtPr、NEt(iPr)、NEt(CH 2 −シクロプロピル)、NEt(CH 2 −シクロブチル)、NEt(CH 2 CH 2 OH)、NEt(CH 2 CH 2 CH 2 OH)、
である、項目13〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 6 およびR 7 は、それらが結合しているNと一緒に、1または2個の環窒素原子を有する4〜6員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、OH、F、メチル、CH 2 CF 3 、およびオキソから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換さている、項目13〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 6 およびR 7 は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルもしくはピペリジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルもしくはピペリジニル環はOH、F、メチル、CH 2 CF 3 、およびオキソから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換さている、項目13〜17または項目21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
NR 6 R 7 は、構造:
から選択される、項目21または22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 6 およびR 8 は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する、項目13〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 6 およびR 8 は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニルもしくはピペリジニル環を形成する、項目24に記載の化合物。
(項目26)
Aは:
から選択される、項目13に記載の化合物。
(項目27)
Aが式:
によって表されるように、mが1であり、nが1であり、そしてpが0である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
Aは、配置:
を有する、項目27に記載の化合物。
(項目29)
R 8 は、Hである、項目27または28に記載の化合物。
(項目30)
R c およびR d は、Hである、項目27〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R c およびR d は、メチルである、項目27〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R c およびR d は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、項目27〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R 6 およびR 7 は、独立してH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、CH 2 −シクロプロピル、またはCH 2 −シクロブチルである、
またはR 6 およびR 7 は、Nと一緒にピロリジニル、ピペリジニル、もしくはアゼチジニル環を形成する、
またはR 6 およびR 8 は、それらが結合している原子と一緒にピペリジニルもしくはピロリジニル環を形成する、項目27〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
NR 6 R 7 は、NH 2 、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(CH 2 −シクロプロピル)、NH(CH 2 −シクロブチル)、NMe 2 、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt 2 、NEtPr、もしくはNEt(iPr)である、項目27〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
NR 6 R 7 は、構造:
から選択される、項目27〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
Aは:
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目37)
Aが式:
によって表されるように、mが1であり、nが0であり、そしてpが1である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
Aは、配置:
を有する、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 8 は、Hである、項目37または38に記載の化合物。
(項目40)
R c およびR d は、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する、項目37〜39のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R 6 およびR 7 は、独立してH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、CH 2 −シクロプロピル、またはCH 2 −シクロブチルである、項目37〜40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
NR 6 R 7 は、NH 2 、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NHtBu、NH(CH 2 −シクロプロピル)、またはNH(CH 2 −シクロブチル)である、項目37〜41のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
Aは:
である、項目41に記載の化合物。
(項目44)
R a およびR 8 はHであり、そしてR b およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒に5〜6員の複素環式環を形成し、ここでその環原子の1つは窒素である、項目37に記載の化合物。
(項目45)
R b およびR 6 は、それらが結合している原子と一緒にピロリジニル環を形成する、項目44に記載の化合物。
(項目46)
R 7 は、Hである、項目44または45に記載の化合物。
(項目47)
Aは:
から選択される、項目46に記載の化合物。
(項目48)
Aが式:
によって表されるように、mが0であり、nが0であり、そしてpが1である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
Aは、配置:
を有する、項目48に記載の化合物。
(項目50)
R 8 は、Hである、項目48または49に記載の化合物。
(項目51)
R 6 およびR 7 は、独立してHまたはMeである、項目48〜50のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
Aは:
(項目53)
項目1または2に定義され、実施例1〜29で命名された通りの化合物。
(項目54)
項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
(項目55)
哺乳動物におけるAKT媒介性疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記哺乳動物へ治療有効量の項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目56)
前記疾患もしくは障害は、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患および皮膚科疾患である、項目55に記載の方法。
(項目57)
哺乳動物におけるAKTタンパク質キナーゼの産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物へ有効量の項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
(項目58)
AKTタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療における医薬品として使用するための項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
AKTタンパク質キナーゼ媒介性状態の治療における医薬品の製造における項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物の使用。
(項目60)
AKTタンパク質キナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって:
a)項目1〜53のいずれか一項に記載の化合物を含む第1医薬組成物と;および
b)使用説明書と、を含むキット。
(項目61)
(c)第2医薬組成物をさらに含み、前記第2医薬組成物は、AKTタンパク質キナーゼ阻害剤である第2化合物を含む、項目60に記載のキット。
(項目62)
前記方法は、式:
を有する化合物を、式:
を有する化合物と反応させる工程を含む、項目1または2に記載の化合物を調製する方法。
本発明の追加の利点および新規な特徴は、一部には以下の説明において記載されるが、さらに一部には以下の明細書を調査すれば当業者には明白になるであろう、または本発明の実践によって学習できるであろう。本発明の利点は、添付の特許請求項に詳細に指摘した手段、組み合わせ、組成物、および方法によって実現かつ達成することができる。
以下では、それらの例が添付の構造および式に例示されている本発明の所定の実施形態を詳細に参照する。本発明は列挙した実施形態と結び付けて説明するが、それらの実施形態に本発明を限定することが意図されていないことは理解されるであろう。これとは反対に、本発明は、請求項によって規定される本発明の範囲内に含まれる可能性があるすべての代替形態、変更形態および同等形態に及ぶことが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用できる、本明細書に記載したものと類似もしくは同等である多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は、決して、本明細書に記載した方法および材料に限定されない。規定された用語、用語の使用、記載した技術などを含むがそれらに限定されない組み込まれた参考文献および類似の方法の1つまたは複数が本出願と相違する、もしくは矛盾する場合は、本出願が優先される。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、1〜12個の炭素原子の飽和直鎖状もしくは分枝状一価炭化水素ラジカルを意味しており、アルキルラジカルは、任意に以下に記載する1つまたは複数の置換基と独立して置換されてよい。アルキル基の例には、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、2,2−ジメチルプロピル(CH2C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチルなどが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の式Iの化合物は、AKTタンパク質キナーゼを阻害するために有用である。式Iの化合物は、さらにまたAKTに加えてチロシンキナーゼならびにセリンおよびトレオニンキナーゼの阻害剤としても有用な可能性がある。そのような化合物は、AKTタンパク質キナーゼシグナリング経路ならびにチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療できる疾患のための治療薬としての有用性を有する。
R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2もしくはCH2Fである;
R2は、HもしくはMeである;
R5は、H、Me、Et、もしくはCF3である;
Aは、
Gは、1〜4個のR9基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである;
R6およびR7は、独立してH、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0−1(式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである)、W−(CH2)1−2(式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3もしくはMeで必要に応じて置換されたフェニルである)、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3−C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3−C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、シクロプロピルメチル、C1−C3アルキルもしくはC(=O)(C1−C3−アルキル)で必要に応じて置換された4〜6員の複素環、またはOH、O(C1−C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1−C6−アルキル)、N(C1−C6−アルキル)2、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換されたC1−C6−アルキルである、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、および(C1−C3)アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する;
RaおよびRbは、Hである、
またはRaはHであり、そしてRbおよびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
RcおよびRdは、HもしくはMeである、
またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する;
R8は、H、Me、もしくはOHである、
またはR8およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
各R9は、独立してハロゲン、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、O−(C1−C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1−C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、NH2、NH−(C1−C6−アルキル)、N−(C1−C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1−C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C5−アルキル)、およびC(O)N(C1−C6−アルキル)2である;および
m、nおよびpは、独立して0もしくは1である)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分解エナンチオマー、分解ジアステレオマー、溶媒和物、代謝産物、塩および医薬上許容されるプロドラッグを含んでいる。
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、および(C1−C3)アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する。
さらにまた本明細書に記載した式Iの化合物もまたインビボ代謝産物の本発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定化合物もしくはその塩の身体内での代謝を通して生成される薬理学的に活性な生成物である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などの結果として生じることがある。したがって、本発明は、式Iの化合物の代謝産物であって、本発明の化合物を、その代謝産物を産生するために十分な期間にわたり哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成される化合物を含む代謝産物が含まれる。
本発明の化合物は、特別には本明細書に含有された説明を参考にすると、化学技術において周知であるプロセスに類似するプロセスを含む合成経路によって合成できる。出発物質は、一般にはAldrich Chemicals社(ワイオミング州ミルウォーキー)などの市販供給源から入手できる、または当業者には周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、一般にLouis F.Fieser and Mary Fieser,‘Reagents for Organic Synthesis’,v.1−19,Wiley,N.Y.(1967−1999 ed.)または補遺を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer−Verlag,Berlinに記載された方法によって調製される)。
式:
式Iの化合物を調製する合成方法のいずれかでは、また別の材料、および/または出発材料から反応生成物を分離することが有益な場合がある。各工程もしくは一連の工程の所望の生成物は、当分野において一般的な技術によって所望の均質性まで分離および/または精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、凝華もしくはクロマトグラフィーを含んでいる。クロマトグラフィーは、例えば:逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)および分取的薄層もしくは厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む任意の数の方法を含むことができる。
本発明の化合物は、AKTタンパク質キナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン/トレオニンキナーゼ、および/または二重特異性キナーゼの変調もしくは調節によって媒介される疾患もしくは障害を治療するための予防薬もしくは治療薬として使用できる。本発明の方法によって治療できるAKTタンパク質キナーゼ媒介性状態には、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患、ならびに皮膚科疾患および障害が含まれるがそれらに限定されない。
本発明の化合物は、例えば以下に記載するような1つまたは複数の追加の薬物と併用することができる。第2薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物および第2薬物の比率は、投与される被験者、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせ、およびその他の因子にしたがって適切に決定することができる。投与被験者がヒトである場合には、例えば、第2薬物は本発明の化合物の重量で0.01〜100重量部の量で使用できる。
本発明の化合物は、治療対象の状態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、クモ膜下および硬膜外)、経皮、直腸、経鼻、局所(経口腔および舌下を含む)、経膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に伴って変動する可能性があることは理解されるであろう。化合物が経口投与される場合は、医薬上許容される担体もしくは賦形剤を備えるピル剤、カプセル剤、錠剤などとして投与することができる。化合物が非経口投与される場合は、医薬上許容される非経口ビヒクルを用いて、そして以下に詳述するように単位用量注射剤形で調製することができる。
ヒトを含む哺乳動物の治療的治療(予防的治療を含む)のために本発明の化合物を使用するためには、通常は標準の医薬実践にしたがって医薬組成物として調製される。本発明のこの態様によると、本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。所定の実施形態では、本医薬組成物は、医薬上許容される希釈剤もしくは担体と結び付けて式Iの化合物を含んでいる。
本発明のまた別の実施形態では、上記に規定した障害を治療するために有用な材料を含有する製造品、もしくは「キット」が提供される。1つの実施形態では、本キットは、本発明の化合物を含む容器を含んでいる。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器は、例えばガラスもしくはプラスチックなどの様々な材料から形成できる。容器は、状態を治療するために有効である本発明の化合物もしくはその調製物を収納することができ、無菌アクセスポート(例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺できるストッパーを有する静脈注射溶液バッグもしくはバイアル)を有することができる。
AKT−1キナーゼアッセイ
本発明に記載した化合物の活性は、市販で入手できるIMAPキットを用いて全長ヒト組換え活性AKT−1による蛍光標識ペプチドのリン酸化を蛍光偏光によって測定する、下記のキナーゼアッセイによって決定することができた。
本発明を具体的に説明するために、以下の実施例を含めた。しかし、これらの実施例は本発明を限定しないこと、そして本発明を実施する方法を提案することだけが意図されていることを理解されたい。当業者であれば、本明細書に記載した化学反応は本発明の多数の他の化合物を調製するために容易に適合させることができる、および本発明の化合物を調製するための代替方法は本発明の範囲内に含まれると見なされることを認識するであろう。例えば、本発明によって例示されていない化合物の合成は、当業者には明白な変形形態によって、例えば干渉基を適切に保護することによって、本明細書に記載した試薬以外の当分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、および/または反応条件のルーチン的な修飾を行うことによって、良好に実施することができる。または、本明細書に開示した、もしくは当分野において公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識されるであろう。
工程1:無水エチルエーテル(200mL)中の60% NaH(11.6g、291.4mmol)の懸濁液を10分間にわたり攪拌し、次にエチルエーテル(50mL)中のグリコール酸メチル(25.0g、277.0mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。この懸濁液をDMSO(200mL)で希釈し、0℃へ冷却した。100mLのDMSO中のmethyl crotanate(33.3g、333.0mmol)の溶液を30分間かけて滴下し、室温まで加温しながら一晩攪拌し続けた。水(200mL)中への反応混合液の注入を緩徐化することによって反応をクエンチさせ、1N HClを添加して酸性度をpH2〜3へ調整した。生じた混合液はエチルエーテル(3×500mL)を用いて抽出し、結合有機相は食塩液で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、そして濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー(4:1ヘキサン:EtOAc)によって精製すると、透明な液体としてメチル2−メチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボキシレート(32.3g、73%)が得られた。
工程1:メチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アクリレート(1.00g、4.66mmol)および2−ニトロプロパン(502μL、5.59mmol)をMeCN(16mL)中に溶解させ、室温でDBU(835μL、5.59mmol)を用いて処理した。この混合液を完了するまで週末にかけて攪拌し続けた。この混合液を1M HCl溶液中へ注入し、酢酸エチル(2×)を用いて抽出した。結合した有機部分を水(1×)、次に食塩液で洗浄し、分離し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮するとメチル2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−4−ニトロペンタノエート(1.51 g)が産生した。
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレート(1.00g、5.09mmol)はTHF(2.5mL)中の溶液としてTHF(10mL)中のi−PrNH2(650μL、7.63mmol)の攪拌溶液に加えた。この反応液をLCMS分析によって完了するまで一晩にわたり室温で攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去すると、メチル2−(4−クロロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)プロパノエート(LCMS(APCI+)[M−Boc+H]+ 256.1、Rt:1.97分間)が得られたので、これを室温でDCM(15mL)中に再溶解させた。Boc2O(1.29mL、5.59mmol)をピペットを介して攪拌中のアミンに加え、その後に触媒量(1mg)のDMAPを加えた。反応液を混合液のLCMSおよびTLC分析による完了まで一晩にわたり攪拌し続けた。この溶液を真空で濃縮すると油性残留物としてメチル3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパノエートが得られたので(LCMS(APCI+)[M−Boc+H]+ 256.1、Rt:4.13分間)、これをTHF(12.0mL)および水(4.0mL)中に再溶解させた。この溶液をLiOH−H2O(1.07g、25.4mmol)で処理し、LCMS分析による完了まで4時間にわたり攪拌し続けた。この溶液を水で希釈し、ジエチルエーテル(廃棄した)で洗浄した。水相は約2〜約3のpHが達成されるまで1M HCl溶液を用いて処理し、酢酸エチルを用いて数回抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、分離し、MgSO4の上方に通して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると油(1.04g、60%)として3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)プロパン酸(1.04g、60%)が得られた。LCMS(APCI+)[M−Boc+H]+ 242.0。
工程1:4−クロロ−5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン(0.340g、1.99mmol)、(S)−tert−ブチル−3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.439、2.19mmol)、TEA(0.56mL、4.0mmol)およびNMP(3mL)の混合液を4時間にわたり90℃へ加熱した。この反応液を室温へ冷却し、H2OおよびEtOAcで希釈した。有機相を分離し、水相はEtOAc(3×20mL)によって抽出した。結合有機相はMgSO4を用いて乾燥させ、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製すると、オフホワイトの固体として(3S)−tert−ブチル−3−メチル−4−(5−メチル−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.590g、89%)が得られた。LCMS(APCI+)m/z 235 [M−C5H9O2+H+];Rt=2.71分間。この材料をDCM(5mL)中に再溶解させ、これにジオキサン(2mL)中の過剰の4N HClを加え、この反応液を室温で一晩攪拌し続けた。この反応液を濃縮させると、オフホワイトの固体として5−メチル−4−((S)−2−メチルピペラジン−1−イル)−5,7−ジヒドロフロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩(0.540g、93%)が得られた。
LCMS:458.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:478.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:428.2[M+H+](APCI+)。
LCMS:440.2[M+H+](APCI+)。
LCMS:460.2[M+H+](APCI+)。
LCMS:462[M+H+](APCI+)。
LCMS:476.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:462.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:444.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:444.1[M+H+](APCI+)。
LCMS:444.2[M+H+](APCI+)。
LCMS:444.2[M+H+](APCI+)。
LCMS:428.2[M+H+](APCI+)。
LCMS(APCI+)m/z 444.2[M+H+]。
Claims (12)
- 式I:
R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2もしくはCH2Fである;
R2は、HもしくはMeである;
R5は、H、Me、Et、もしくはCF3である;
Aは、
Gは、1〜4個のR9基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである;
R6およびR7は、独立してH、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0−1(式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである)、W−(CH2)1−2(式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3もしくはMeで必要に応じて置換されたフェニルである)、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3−C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3−C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、シクロプロピルメチル、C1−C3アルキルもしくはC(=O)(C1−C3−アルキル)で必要に応じて置換された4〜6員の複素環、またはOH、O(C1−C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1−C6−アルキル)、N(C1−C6−アルキル)2、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換されたC1−C6−アルキルである、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、および(C1−C3)アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する;
RaおよびRbは、Hである、
またはRaはHであり、そしてRbおよびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
RcおよびRdは、HもしくはMeである、
またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する;
R8は、H、Me、もしくはOHである、
またはR8およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
各R9は、独立してハロゲン、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、O−(C1−C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1−C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、NH2、NH−(C1−C6−アルキル)、N−(C1−C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1−C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C6−アルキル)、およびC(O)N(C1−C6−アルキル)2である;および
m、nおよびpは、独立して0もしくは1である)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分割エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および塩。 - 式I:
R1は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2もしくはCH2Fである;
R2は、HもしくはMeである;
R5は、H、Me、Et、もしくはCF3である;
Aは、
Gは、1〜4個のR9基で必要に応じて独立して置換されたフェニルである;
R6およびR7は、独立してH、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3−C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0−1(式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである)、W−(CH2)1−2(式中、Wは、F、ClもしくはMeで必要に応じて置換されたフェニルである)、C3−C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3−C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3−C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、またはOH、O(C1−C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1−C6−アルキル)、N(C1−C6−アルキル)2、ピペリジニル、およびピロリジニルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換されたC1−C6−アルキルである、
またはR6およびR7は、それらが結合している窒素と一緒に、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、および(C1−C3)アルキルから独立して選択された1つまたは複数の基で必要に応じて置換された4〜6員の複素環式環を形成する;
RaおよびRbは、Hである、
またはRaはHであり、そしてRbおよびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
RcおよびRdは、HもしくはMeである、
またはRcおよびRdは、それらが結合している原子と一緒にシクロプロピル環を形成する;
R8は、H、Me、もしくはOHである、
またはR8およびR6は、それらが結合している原子と一緒に、1個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する;
各R9は、独立してハロゲン、C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、O−(C1−C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1−C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、NH2、NH−(C1−C6−アルキル)、N−(C1−C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1−C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1−C6−アルキル)、およびC(O)N(C1−C6−アルキル)2である;および
m、nおよびpは、独立して0もしくは1である)の化合物、ならびにそれらの互変異性体、分割エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、および塩。 - R1は、Hもしくはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は、Hである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は、Hもしくはメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Gは、フェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノフェニル、4−メトキシフェニル、4−エトキシフェニル、4−チオメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−シクロプロピルフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモ−3−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−メチルフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノ−3−フルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−5−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−ブロモ−4−フルオロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロ−4−クロロフェニル、2,5−ジフルオロ−4−クロロフェニル、3,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,3−ジフルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルもしくは4−(CH2OPh)−フェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
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