KR100670171B1 - 신규 퓨로[２,３-ｄ]피리미딘계 Ａｋｔ1 키나아제 저해제,그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PI3 키나아제의 활성화 및 PDK 키나아제 인산화를 통하여 활성화되는 세포 사멸 제어 및 세포 성장 촉진 등의 암세포 활동에 있어서 필수 요소인 Akt1 키나아제를 억제하는 것에 의하여 항종양 효과를 나타내는, 하기 화학식 (1)로 표시되는 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

신규 퓨로[２,３-ｄ]피리미딘계 Ａｋｔ1 키나아제 저해제, 그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법{NOVEL FURO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS AKT1 KINASE INHIBITORS, INTERMEDIATES FOR PREPARING THE SAME, AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 PI3 키나아제의 활성화 및 PDK 키나아제 인산화를 통하여 활성화되는 세포 사멸의 제어 및 세포 성장 촉진 등의 암세포 활동에 필수 요소인 Akt1 키나아제를 억제함으로써 항종양 효과를 나타내는 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물, 그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포 활동은 지속적인 조절에 의하여 통제되는데, 이와 같은 조절 기작의 가장 중심적인 방법은 단백질 등을 인산화하는 것이다. 단백질의 인산화는 단백질 키나아제에 의하여 이루어진다. 따라서 단백질 키나아제는 세포 성장, 분화, 사멸, 전이 등의 세포 활동에서 중요한 역할을 수행하며, 이러한 조절 기작이 비정상적으로 되었을 때 질병이 유발된다.
화학 요법제로서 현재 임상에 사용되고 있는 항암제들은 대개 DNA의 합성을 억제하거나 또는 DNA의 기능을 억제함으로써 항암 작용을 나타낸다. 이러한 화학 요법제는 암 세포 뿐만 아니라 정상 세포의 DNA도 동시에 공격하기 때문에 부작용 및 독성을 야기하며, 내성을 유도하는 등 여러 가지 문제점을 지니고 있다.
분자 생물학의 발전에 따라, 현재까지 세포의 증식과 분화 등을 조절하는 신호 전달 체계에 대한 연구가 많이 이루어졌으며, 이에 따라 이러한 신호 전달 체계를 새로운 표적으로 하여, 암세포에 대하여 선택성을 나타내는 새로운 항암제를 개발하려는 연구가 시도되고 있다.
90년대 들어 의약 합성 측면에서 단백질 키나아제 표적의 새로운 경향은 거의 일률적으로 이 효소류의 기질 중의 하나인 ATP 결합 위치를 표적으로 하는 것이다. 90년대 중반 들어 여러 단백질 키나아제의 ATP 결합 위치를 표적으로 하는 신약이 개발되어 상당히 우수한 특이성과 선택성을 나타내고, 전 임상 단계에서 독성이 크게 문제가 되지 않으며, 임상에서도 부작용을 보이지 않는 것이 보고되었다. 이에 따라, 현재 단백질 키나아제의 ATP 결합 위치를 표적으로 하는 것이 일반적인 단백질 키나아제 저해제 개발의 방법으로 받아들여지고 있다. ATP 결합 위치에 경쟁적으로 결합하는 저해제의 경우, ATP를 이용하는 효소들과의 선택성 문제를 내포하고 있음에도 불구하고, 현재 ATP 결합 위치에 경쟁적으로 결합하는 저해제 개발이 활발하게 진행되고 있다.
Akt1은 3가지 Akt 계열 단백질 중 하나이며, 세린-트레오닌 키나아제 중 하나이다. 지난 수년 동안에 밝혀진 PI3 키나아제 신호 전달 체계는 암 세포의 성장과 사멸에 대한 많은 이해를 제공하였다. 이러한 이해는 여러 가지 항암 치료제의 표적을 제시하였다. 그러나 Akt1 키나아제 저해제 항암제 개발과 관련된 해외의 연 구 동향은 매우 초기 단계이고, 저해 화합물의 구조가 2003년 말부터 보고되기 시작하였으나, IC50 값이 거의 모두 μM 단위로서, 저해 활성이 뛰어난 화합물은 아직 개발되지 않은 상태이다.
80년대 PKC의 발견과 더불어, 다수의 논문이 PI[포스파티딜 이노시톨(phophatidyl inositol)]의 인산화 지질이 세포 성장, 사멸 등에 관여한다는 연구 결과를 발표하였다 [Vivanco, I.와 Sawyers의 L. Nature Reviews (cancer) 2002, 2, 489; Shiojima, I.와 Walsh, K.의 Circ. Res. 2002, 90, 1243 등].
그러나, 그 하류 부문 신호 전달 체계에 대한 최근의 연구 결과는 이들 신호 전달 체계를 조절하는 것을 포함하는 새로운 항암 치료법 개발의 단서를 제공하였다. 즉, IGFR 등의 그동안 알려진 대표적인 세포 성장 신호 전달 체계가 PI3 키나아제를 활성화하고, 이에 기인하여 PI3 등 인산화된 이노시톨(inositol) 지질의 양이 세포막에서 증가하고, 이에 Akt1 키나아제가 그것의 PH 도메인을 매개로 PI3에 부착되어 세포막으로 이동하고, 이동된 Akt1을 PDK 키나아제가 인산화하여 활성화하며, 활성화된 Akt1은 NF-kB의 활성을 촉진하고 Bax 등의 활성을 저해함으로써 세포 사멸을 억제한다. 그와 동시에, 사이클린 D1(Cycline D1) 등의 발현을 촉진함으로써, 세포 성장을 촉진하게 된다. 또한 암세포의 혈관 생성(angiogenesis)을 촉진하고, MMP 등의 발현을 촉진함으로써 세포의 전이 현상을 촉진한다. 이러한 현상은 말기 암의 발생과 성장 유지에 필요한 생화학적 기작들로서, 결국 Akt1의 활성 증가가 암세포의 활동에 필수 요소임을 입증하는 것이다.
현재 Akt1 키나아제 저해제로서 보고된 화합물은 많지 않으며, 그 예로는, 피리미딘, 트리아진, 피라진 또는 피리다진 유도체 등의 단고리 화합물과, 옥사디아졸로피라진, 티아디아졸로피라진, 피라지노피라진 또는 피라지노피리다진 유도체 등의 이중고리 화합물을 들 수 있다.
그러나, Akt1 키나아제 저해제로서 보고된 화합물들은 IC50 값이 수십 μM 대로서, 개개의 관련 화합물에 대한 구체적이고 명확한 저해 활성의 정도가 보고되지 않아 신뢰성이 낮다 [예를 들면, 국제 공개 공보 제WO 2003/086403호, 국제 공개 공보 제WO 2004/000820호, 국제 공개 공보 제WO 2004/041162호 등]. 더욱이, 종래에 퓨로피리미딘 유도체가 Akt1 키나아제 저해 활성을 갖는 것으로 보고된 적은 없다.
본 발명은 PI3 키나아제의 활성화 및 PDK 키나아제 인산화를 통하여 활성화되는 세포 사멸 제어 및 세포 성장 촉진 등의 암세포 활동에 있어서 필수 요소인 Akt1 키나아제를 억제하는 것에 의하여 항종양 효과를 나타내는, 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 그 제조 중간체 및 이들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
위와 같은 본 발명의 목적은 C-4 위치에 저급 알킬아민기 또는 치환된 아닐린기가, C-5 및 C-6 위치에 페닐기 또는 헤테로아릴기가 각각 치환되어 있는 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 그 제조 중간체인 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 및 이들의 제조 방법을 제공하는 것에 의하여 달성된다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (1)로 표시되는 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
Figure 112005033985209-pat00002
식 중, R1은 페닐, 퓨릴 또는 티에닐기이고,
R2는 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-6 알킬기이거나, 또는 치환 또는 비치환 페닐기이다. R2가 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-6 알킬인 경우에, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시에틸기 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. R2가 치환된 페닐인 경우, 상기 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자일 수 있는데, 치환 위치는 특별히 제한되지 않지만, 3- 또는 4-위치에, 또는 3- 및 4-위치 양쪽 모두에 치환된 것이 바람직할 수 있고, 그 예로는 3-브로모페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐기를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물은 ATP 결합 위치 경쟁제로서, Akt1 키나아제 저해 화합물이며, 구조적으로는 피리미딘 고리에 퓨란 고리가 융합된 평면 구조의 2개의 방향족 고리에, 수소 공여체(hydrogen donor)인 아미노기와 아닐린기가 치환되어 있고, 피리미딘에는 수소 수용체(hydrogen acceptor)로서 질소 원자가 포함되어 있는 것이다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물은 ATP 결합 위치 경쟁제이며, 기존에 알려져 있지 않은 새로운 골격 구조를 갖는 Akt1 키나아제 저해제로서, IC50 값이 20-30 μM 대이다. 따라서, 현재까지 보고된 Akt1 키나아제 저해제와 동등하거나 또는 더 우수한 정도의 Akt1 키나아제 저해 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (1)의 화합물의 특히 바람직한 예는 4-메틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-시클로헥실아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-메틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-시클로헥실아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로 모아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-메틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-시클로헥실아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘 및 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
의약 분야에 있어서, 약학적 활성이 있는 아민 화합물은 약물 전달을 용이하게 하거나 또는 기타의 목적을 위하여 산 부가염의 형태로 사용되기도 한다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용하는 경우를 포함하며, 그러한 산 부가염의 예로는 염산염, 브롬산염, 삼플루오로산염 및 4-톨루엔설폰산염을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 (1)로 표시되는 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 중간체인 하기 화학식 (2)의 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물에 관한 것이다.
Figure 112005033985209-pat00003
식 중, R1은 상기 화학식 (1)에 대하여 정의한 것과 동일한 것이고, X는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기일 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 상기 화학식 (1) 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물의 제조 방법은,
(1) 화학식 (3)의 히드록시카르보닐 화합물을 염기 존재 하에 말로노니트릴과 반응시켜 화학식 (4)의 2-아미노-3-시아노퓨란 화합물을 얻는 단계,
Figure 112005033985209-pat00004
Figure 112005033985209-pat00005
(2) 화학식 (4)의 2-아미노-3-시아노퓨란 화합물을 포름아미드 또는 포름산과 반응시켜 화학식 (5)의 4-아미노퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 화학식 (6)의 4-히드록시퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻는 단계,
Figure 112005033985209-pat00006
Figure 112005033985209-pat00007
(3) 화학식 (5)의 4-아미노퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 화학식 (6)의 4-히드록시퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 할로겐화하여 화학식 (2)의 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 생성하는 단계 및
[화학식 2]
Figure 112005033985209-pat00008
(4) 화학식 (2)의 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물과 화학식 (7)의 아민 화합물을 반응시켜, 본 발명에 따른 화학식 (1)의 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112005033985209-pat00009
상기 단계 (1)의 반응에 있어서 염기로는 디에틸아민 또는 트리에틸아민을, 용매로는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 사용할 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 출발 물질, 반응 물질 등에 따라 반응 조건은 각각 상이할 수 있으며, 반응 온도는 20℃ 내지 140℃ 범위일 수 있고, 반응 시간은 2 내지 24시간 정도 소요된다.
상기 단계 (2)의 반응은 무수 초산을 함유하는 포름아미드 내에서, 또는 무수 초산 내에서 수행될 수 있고, 반응 온도는 100℃ 내지 210℃, 반응 시간은 2 내지 5시간일 수 있다.
상기 단계 (3)의 할로겐화 반응은 이소아밀 니트리트와 디브로모메탄을 함께 사용하거나, 삼염화인산 또는 티오닐 클로라이드를 사용하여, 가열 환류 조건에서, 또는 79℃ 내지 105℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 (4)에 있어서, 용매로는 에탄올, 이소프로판올 또는 아밀알코올을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 반응은 가열 환류 조건에서 5 내지 30시간이 소요될 수 있다.
이상에서 설명한 (1) 내지 (4)의 반응 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물의 제조 방법의 구체적인 예를 하기 반응식 (1) 내지 (4)에 나타내었다. 그러나, 본 발명에서 상기 화학식 (1) 화합물을 제조함에 있어서, 동일한 생성물이 얻어지는 한, 염기, 반응물, 반응 용매 등의 반응 조건은 각각 반응식 (1) 내지 (4)에 표시된 것과 상이한 것을 사용하여도 무방하다.
Figure 112005033985209-pat00010
Figure 112005033985209-pat00011
Figure 112005033985209-pat00012
Figure 112005033985209-pat00013
Figure 112005033985209-pat00014
Figure 112005033985209-pat00015
상기 화학식 (3) 내지 (7) 및 반응식 (1) 내지 (4)에 있어서 R1과 R2 및 X는 상기 화학식 (1) 및 (2)에 대하여 정의한 것과 동일하다.
실시예
이하에서는 실시예에 의하여 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되지는 않는다.
실시예 1. 2-아미노-3-시아노-4,5-디페닐퓨란의 제조
Figure 112005033985209-pat00016
벤조인 (1.00 g, 4.7 mmol)과 말로노니트릴 (0.40 g, 6.0 mmol)을 디메틸포름아미드 (1.4 mL)에 가한 후 40℃로 가열하면서 완전히 용해시켰다. 디에틸아민 (0.2 mL, 1.9 mmol)을 천천히 가한 후 130-140℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 결정 생성 후 24시간 동안 상온에서 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 가하였더니 고체 화합물이 생성되었다. 생성된 고체 화합물을 여과한 후 물로 세척하고 감압 건조하여 디옥산으로 재결정하였다.
수율 0.65 g (53.0%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 (s, 2H), 7.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 163.9, 137.0, 131.6, 129.7, 129.3, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 127.2, 124.6, 122.1, 115.9, 69.6.
실시예 2. 2-아미노-3-시아노-4,5-디(2-퓨릴)퓨란의 제조
Figure 112005033985209-pat00017
퓨로인 (2.0 g, 0.010 mol)과 말로노니트릴 (0.893 g, 0.013 mol)을 디메틸포름아미드 (4 mL)에 가한 후 실온에서 용융시켰다. 디에틸아민 (0.4 mL, 3.869 mmol)을 약 30분 동안 천천히 가한 후 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 24시간 동안 상온에서 방치하였다. 반응 혼합물에 물을 가하였더니, 고체 화합물이 생성되었다. 생성된 고체 화합물을 여과한 후 물로 세척하고 감압 건조시킨 다음 에탄올로 재결정하였다.
수율 1.65 g (66.0%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (bs, 2H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.4 Hz 1H), 6.64 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.0, 144.1, 143.6, 143.2, 143.0, 129.4, 115.4, 111.8, 111.7, 111.5, 109.2, 108.1, 65.1.
실시예 3. 4-아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00018
2-아미노-3-시아노-4,5-디페닐퓨란 (0.5 g, 2.0 mmol)을 포름아미드 (2.9 mL)에 가한 후 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 완전히 용융된 후 무수 초산을 한 방울 가하였다. 2시간 동안 210℃에서 가열 환류하였다. 반응 완결 후 냉각시켰더니 고체 화합물이 생성되었다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 가한 후 고체 화합물을 여과하여 물로 세척하고 감압 건조시킨 다음 디옥산으로 재결정하였다.
수율 0.48 g (86.7%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 6H), 7.42 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.8, 159.2, 154.9, 146.5, 132.4, 130.5, 130.4, 129.9, 129.8, 129.6, 129.5, 126.8, 116.3, 102.9.
실시예 4. 4-히드록시-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00019
포름산 (12 mL)을 얼음 중탕에서 무수 초산 (24 mL)에 천천히 가한 후, 약 10분 동안 교반시켰다. 2-아미노-3-시아노-4,5-디(2-퓨릴)퓨란 (3.0 g, 0.012 mol)을 가한 후 기름 중탕에서 5시간 동안 100℃에서 가열 환류시켰다. 반응 완결 후 과량의 포름산과 무수 초산을 분별 증류하여 제거하였다. 남은 반응 혼합물에 물을 가하였더니 고체 화합물이 생성되었다. 생성된 고체 화합물을 여과한 후 물로 세척하고 감압 건조시킨 다음 에탄올로 재결정하였다.
수율 3.13 g (93.5%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.19 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.63 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.6, 158.6, 148.4, 144.9, 144.3, 144.2, 143.9, 138.1, 113.5, 112.6, 112.0, 108.9.
실시예 5. 4-브로모-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00020
4-아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.5 mmol)을 디브로모메탄 (4 mL)에 완전히 용해시켰다. 온도를 80℃ 내지 85℃로 유지하면서 이소아밀 니트리트 (1 mL, 7.7 mmol)를 서서히 가하였다. 97℃에서 1시간 동안 가열 환류시킨 다음 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트=5:1)을 이용하여 분리 및 정제하였다.
수율 0.40 g (33.3%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 7.53-7.38 (m. 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 152.6, 151.8, 143.6, 131.0, 129.8, 129.6, 128.9, 128.8, 128.4, 127.3, 121.6, 115.7.
실시예 6. 4-클로로-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00021
4-히드록시-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘 (0.2 g, 0.746 mmol)을 얼음 중탕에서 과량의 삼염화인산 (2.0 mL)을 천천히 가한 후 105℃에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응 완결 후 남아있는 과량의 삼염화인산을 감압 증류 하여 제거하였다. 잔사를 얼음 중탕에 넣고 얼음 (10 g)과 물 (10 mL)을 천천히 가하고 교반시켰다. 수산화암모늄 용액을 가하여 반응 혼합 용액을 중화하였다. 잔사를 관 크로마토그래피법 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트=5:1)을 이용하여 분리 및 정제하였다.
수율 0.10 g (50%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.95 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J=1.7 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153.0, 152.8, 145.3, 143.4, 142.4, 130.7, 129.6, 128.9, 128.8, 127.7, 113.5, 113.1, 112.2, 111.4.
실시예 7. 4-메틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00022
4-브로모-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.14 mmol)과 메틸아민 (2.0M 테트라히드로퓨란 용액, 0.14 mL, 0.28 mmol)을 1-프로판올 (1 mL)에 가하고 약 97℃에서 21시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완결 후 과량의 1-프로판올을 감압 증류하여 제거하고, 생성된 고체 화합물을 물로 세척한 후 여과하여 감압 건조하였다.
수율 33 mg (76.7%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.2 Hz, 7H), 7.24 (s, 3H), 4.63 (bs, 1H), 2.95 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 158.2, 154.2, 146.6, 132.5, 129.9, 129.7, 129.5, 128.9, 128.5, 127.9, 126.4, 114.9, 103.3, 27.9.
실시예 8 4-메틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112005033985209-pat00023
4-클로로-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘 (30 mg, 0.11 mmol)과 메틸아민 (2.0M 테트라히드로퓨란 용액, 0.1 mL, 0.21 mmol)을 1-프로판올 (1 mL)에 가하고 약 97℃에서 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 완결 후 과량의 1-프로판올을 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 관 크로마토그래피법 (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트=2:1)을 이용하여 분리 및 정제하였다.
수율 26 mg (89%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (t, J=3.6 Hz, 2H), 6.62 (dd, J=1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.14 (d, J=4.8 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.3, 158.0, 154.6, 144.9, 144.8, 143.5, 142.3, 139.5, 112.5, 111.9, 111.6 111.1, 104.9, 101.3, 28.4.
실시예 9 내지 30: 화학식 (1) 화합물의 제조
화학식 (2)로 표시되는 히드록시카르보닐 화합물을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1 내지 8에 설명된 방법에 따라 표 1에 나타낸 것과 같은 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻었다. 이들 화합물의 구조 확인 시험 결과는 다음과 같다.
실시예 9. 4-에틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 96.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.52 (s, 7H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 3H), 4.57 (s, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 1.06 (ddd, J=2.4, 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 157.8, 157.5, 154.2, 146.5, 132.6, 129.8, 129.6, 128.9, 128.5, 128.4, 126.3, 114.9, 103.0, 35.7, 14.6.
실시예 10. 4-이소프로필아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 83.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.50 (d, J=6.6 Hz, 7H), 7.23 (s, 3H), 4.43 (bs, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.9, 156.9, 154.3, 146.3, 132.5, 129.9, 129.6, 129.5, 128.9, 128.5, 128.3, 126.3, 114.9, 102.9, 42.5, 29.7, 22.7.
실시예 11. 4-시클로헥실아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 70.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 7H), 7.28 (d, J=9.4 Hz, 3H), 4.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 6H), 1.06-0.96 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 156.9, 154.3, 146.3, 132.6, 129.8, 129.6, 129.5, 128.9, 128.5, 128.3, 126.2, 114.9, 103.0, 48.5, 32.5, 25.5, 23.9.
실시예 12. 4-에탄올아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 90.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.50 (d, J=4.3 Hz, 8H), 7.26 (s, 2H), 5.14 (bs, 1H), 3.98 (bs, 1H), 3.72 (d, J=4.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J=3.9 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.7, 158.1, 157.9, 153.7, 147.0, 132.2, 129.7, 129.3, 128.9, 128.5, 128.2, 126.4, 114.9, 103.4, 62.6, 44.2.
실시예 13. 4-아닐리노-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 99.0%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 8H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.29-7.02 (m, 6H), 6.54 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.2, 155.0, 153.8, 147.5, 138.5, 132.3, 130.1, 129.9, 129.4, 129.3, 128.9, 128.8, 128.6, 126.5, 123.5, 119.9, 114.4, 104.3.
실시예 14. 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 83.3%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=6.0 Hz, 5H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.07 (m. 1H), 7.01 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.9, 154.3, 153.4, 147.0, 140.0, 131.0, 130.7, 129.9, 129.8, 129.4, 129.1, 128.9, 128.7, 126.3, 125.7, 122.0, 121.6, 118.6, 114.8, 104.3.
실시예 15. 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 66.7%; 1H NMR (300MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.82 (dd, J=2.6, 6.7 Hz 1H), 7.61 (s, 5H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.3 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ) δ 164.9, 154.8, 154.4, 153.3, 151.6, 147.0, 135.7, 130.9, 129.9, 129.7, 129.2, 129.1, 128.8, 128.7, 126.3, 121.8, 120.7, 120.6, 119.3, 119.0, 117.0, 116.7, 114.9, 104.0.
실시예 16. 4-에틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 97.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.61 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4, 157.5, 154.8, 145.1, 145.1, 143.5, 142.1, 139.6, 112.6, 112.0, 111.6, 111.1, 105.0, 101.2, 36.2, 14.8.
실시예 17. 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 87.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.64 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J=1.7 Hz, 1H), 6.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.17 (t, J=3.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J=12.4 Hz, 6H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 165.5, 156.9, 154.8, 145.2, 145.1, 143.4, 142.0, 139.5, 112.6, 111.9, 111.6, 111.0, 105.0, 101.2, 49.2, 32.9, 25.8.
실시예 18. 4-시클로헥실아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 68.4%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.64 (dd, J=1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.28 (t, J=6.3 Hz, 10H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.3, 156.7, 154.6, 145.0, 144.9, 143.3, 141.8, 139.3, 112.5, 111.8, 111.5, 110.9, 104.8, 101.1, 42.8, 29.7, 24.6, 22.8.
실시예 19. 4-에탄올아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 79.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.6 1(s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.94 (d, J=4.8 Hz, 3H), 6.61(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.89(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (d, J=2.9 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.3, 157.9. 154.3, 144.9, 144.8, 143.6, 142.4, 139.7, 112.4, 112.0, 111.6, 111.3, 105.0, 101.5, 62.8, 44.5.
실시예 20. 4-아닐리노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 86.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 7.13 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.6, 154.9, 154.2, 144.7, 144.6, 143.7, 142.3, 140.3, 138.7, 129.1, 123.8, 120.7, 112.7, 112.0, 111.9, 111.6, 104.4, 102.4.
실시예 21. 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 54.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.59(d, J=6.2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 154.5, 154.1, 144.6, 144.5, 143.9, 142.3, 140.6, 140.1, 130.3, 126.6, 123.4, 123.1, 118.9, 112.9, 112.2, 112.1, 111.9, 104.2, 102.7.
실시예 22. 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 66.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 154.7, 154.2, 144.8, 144.7, 144.0, 142.3, 140.7, 135.5, 122.9, 120.4, 120.4, 116.9, 116.6, 113.1, 112.3, 112.2, 112.0, 104.3, 102.6.
실시예 23. 4-메틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 88.2%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.59 (dd, J=2.2, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.0, 3.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=2.1 Hz, 3H), 6.98 (dd, J=3.8, 5.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J=4.9 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.5, 157.8, 154.3, 145.3, 131.0, 130.8, 129.9, 128.7, 128.3, 127.4, 127.0, 126.5, 105.8, 103.3, 28.0.
실시예 24. 4-에틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 94.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.1, 4.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.5 Hz, 3H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.82 (bs, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 157.2, 154.4, 145.2, 131.0, 130.9, 129.9, 128.6, 128.2, 127.4, 126.9, 126.5, 105.9, 103.1, 35.8, 14.7.
실시예 25. 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 88.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.62 (t, J=3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=3.1 Hz, 3H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.69 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=6.6, 12.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 156.6, 154.4, 145.1, 131.0, 130.9, 129.9, 128.6, 128.2, 127.4, 126.9, 126.4, 105.9, 103.0, 42.5, 29.7, 22.7.
실시예 26. 4-시클로헥실아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 66.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.61 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 3H), 6.99 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 1.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.52 (d, J=8.2 Hz, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.11 (t, J=9.5 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 156.6, 154.4, 145.1, 131.1, 130.9, 129.9, 128.6, 128.2, 127.4, 126.9, 126.4, 105.9, 103.1, 48.5, 32.5, 25.5, 23.9.
실시예 27. 4-에탄올아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 96.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.22 (bs, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.5, 157.6, 153.8, 146.9, 131.4, 130.6, 130.0, 128.8, 128.4, 127.4, 127.3, 126.7, 105.8, 103.5, 62.6, 44.3.
실시예 28. 4-아닐리노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 99.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.71 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 8H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.77 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.9, 154.7, 153.9, 146.2, 138.3, 132.1, 130.6, 130.5, 130.4, 129.3, 129.0, 128.6, 127.6, 127.0, 123.7, 120.2, 105.3, 104.4.
실시예 29. 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 66.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.5, 4.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=5.0, 8.9 Hz 3H), 7.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.75 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.0, 154.3, 153.8, 139.7, 137.2, 136.4, 130.5, 130.4, 130.2, 129.4, 128.6, 127.8, 127.6, 127.2, 126.4, 122.8, 122.6, 118.4, 105.0, 104.7.
실시예 30. 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3- d ]피리미딘
수율 53.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 6.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.68 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 154.3, 153.8, 135.5, 130.5, 129.4, 128.6, 127.8, 127.6, 127.2, 126.9, 126.8, 126.7, 122.2, 121.2, 119.8, 116.7, 116.4, 105.6, 103.6.
R1 R2 R1 R2
실시예 9 C6H5 Et 실시예 20 2-퓨릴 C6H5
실시예 10 C6H5 i-Pr 실시예 21 2-퓨릴 3-BrC6H4
실시예 11 C6H5 C6H11 실시예 22 2-퓨릴 3-Cl-4-F-C6H3
실시예 12 C6H5 (CH2)2OH 실시예 23 2-티에닐 Me
실시예 13 C6H5 C6H5 실시예 24 2-티에닐 Et
실시예 14 C6H5 3-BrC6H4 실시예 25 2-티에닐 i-Pr
실시예 15 C6H5 3-Cl-4-F-C6H3 실시예 26 2-티에닐 C6H11
실시예 16 2-퓨릴 Et 실시예 27 2-티에닐 (CH2)2OH
실시예 17 2-퓨릴 i-Pr 실시예 28 2-티에닐 C6H5
실시예 18 2-퓨릴 C6H11 실시예 29 2-티에닐 3-BrC6H4
실시예 19 2-퓨릴 (CH2)2OH 실시예 30 2-티에닐 3-Cl-4-F-C6H3
실시예 31. Akt1 키나아제 저해 활성 시험
Akt1 유전자를 GST로 N-말단에 표지(tagging)하여 곤충 세포 발현 벡터를 제조하고, 이를 이용하여 Akt1 유전자를 갖는 바큐로 바이러스를 제조하였다. 이 바이러스를 sf9 곤충 세포에서 발현시킨 다음, 오카다익산으로 처리하여 Akt1을 인산화하여 활성화하고, 글루타치온 세파로오스 구슬(Glutathione sepharose bead) 관 크로마토그라피를 이용하여 정제하였다. 분리한 Akt1을, 기질로서 Histon H2B와 10 μM ATP, 2 μCi p32-ATP, 5 mM MgCl2, 20 mM Tris-HCl (pH 8.0)와, 30℃에서 20분 동안 반응시켜, 기질인 Histon H2B의 인산화를 유도하였다. 20분 동안의 반응에 있어서 GSK 3 베타 활성은 선형성(linearity)을 유지하였다. 반응 후 1/2 부피의 30% 인산 용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응액을 p81 종이에 반점(spot)을 만든 후, 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM NaCl 용액으로 10분씩 5회 세정하여 미반응 p32-ATP를 제거하였다. Histone 단백질은 p81 paper에 부착된 상태로 유지되었다. p81 종이를 건조시킨 다음, BAS 인산화 영상기(phosphoimager, Kodak)를 이용하여 Histone 단백질의 인산화 정도를 측정하여, Akt1 활성 저해능을 산정하였다.
아래의 표 2는 본 발명의 실시예 7 내지 30에서 제조한 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 Akt1 키나아제 저해 활성 실험 결과(IC50)를 보여주는 것이다.
IC50 (μM) IC50 (μM)
실시예 7 78 실시예 19 59
실시예 8 61 실시예 20 84
실시예 9 84 실시예 21 78
실시예 10 97 실시예 22 84
실시예 11 76 실시예 23 24
실시예 12 78 실시예 24 37
실시예 13 83 실시예 25 34
실시예 14 > 100 실시예 26 56
실시예 15 > 100 실시예 27 37
실시예 16 65 실시예 28 61
실시예 17 97 실시예 29 56
실시예 18 76 실시예 30 68
표 2에 의하면, 실시예에서 제조된 본 발명의 대부분의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물들은 Akt1 키나아제 저해제로서 유의한 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
이상에서 본 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물은 ATP 결합 위치 경쟁제로서는 새로운 골격 구조를 갖는 Akt1 키나아제 저해제로서, 현재까지 보고된 우수한 Akt1 키나아제 저해제와 동등하거나 또는 더 우수한 저해 활성을 나타낸다.
세계적으로도 Akt1 키나아제 저해제 개발은 초기 단계에 불과하므로, 본 발명에 따른 퓨로[2,3-d]피리미딘계 화합물은 그 저해 효과에 비추어, 선도 물질로서의 가치가 충분하며, 이를 기반으로 임상에 사용 가능한 저해제를 개발하는 경우에는, PI3 키나아제의 활성화 및 PDK 키나아제 인산화를 통하여 활성화된 세포 사멸 제어 및 세포 성장 촉진 등의 암세포 활동에 필수적인 요소인 Akt1 키나아제를 억제할 수 있는 새로운 개념의 항암제가 될 것으로 기대할 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
    [화학식 1]
    Figure 112006070586613-pat00024
    식 중, R1은 페닐, 퓨릴 또는 티에닐기인데, 2개의 R1은 서로 동일한 기이고,
    R2는 하이드록시 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-6 알킬기, 페닐기, 또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자가 하나 이상 치환된 페닐기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 히드록시에틸기인 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 할로겐 원자가 3- 또는 4-위치, 또는 3-위치와 4-위 치 양쪽 모두에 치환된 페닐인 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R2가 3-브로모페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐기인 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-메틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-시클로헥실아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디페닐퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-메틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-시클로헥실아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-퓨릴)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-메틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에틸아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-이소프로필아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4- 시클로헥실아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-에탄올아미노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-아일리노-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘, 4-(3-브로모아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘 또는 4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-5,6-디(2-티에닐)퓨로[2,3-d]피리미딘인 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염.
  6. 제1항에 따른 화학식 (1) 화합물의 제조 중간체인, 하기 화학식 (2)로 표시되는 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물.
    [화학식 2]
    Figure 112005033985209-pat00025
    식 중, R1은 페닐, 퓨릴 또는 티에닐기이고, X는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도기이다.
  7. (1) 화학식 (3)의 히드록시카르보닐 화합물과 말로노니트릴을 디에틸아민 및 트리에틸아민으로 구성된 군에서 선택되는 염기 존재 하에 반응시켜 화학식 (4)의 2-아미노-3-시아노퓨란 화합물을 얻는 단계,
    (2) 화학식 (4)의 2-아미노-3-시아노퓨란 화합물을 포름아미드 또는 포름산과 반응시켜 화학식 (5)의 4-아미노퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 화학식 (6)의 4-히드록시퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻는 단계,
    (3) 화학식 (5)의 4-아미노퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물 또는 화학식 (6)의 4-히드록시퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 할로겐화하여 화학식 (2)의 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 생성하는 단계 및
    (4) 화학식 (2)의 4-할로퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물과 화학식 (7)의 아민 화합물을 반응시켜, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물을 얻는 단계로 이루어지는, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006070586613-pat00026
    [화학식 2]
    Figure 112006070586613-pat00027
    [화학식 3]
    Figure 112006070586613-pat00028
    [화학식 4]
    Figure 112006070586613-pat00029
    [화학식 5]
    Figure 112006070586613-pat00030
    [화학식 6]
    Figure 112006070586613-pat00031
    [화학식 7]
    Figure 112006070586613-pat00032
    식 중, R1은 페닐, 퓨릴 또는 티에닐기이고,
    R2는 하이드록시 치환 또는 비치환 선형 또는 분지형 C1-6 알킬기, 페닐기, 또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 구성된 군에서 선택되는 할로겐 원자가 하나 이상 치환된 페닐기이며,
    X는 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도기이다.
  8. 제7항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 히드록시에틸, 3-브로모페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐기인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 단계 (1)의 반응의 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭사이드인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 단계 (1)의 반응 온도는 20℃ 내지 140℃인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  12. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 단계 (2)의 반응은 무수 초산을 함유하는 포름아미드 내에서 또는 무수 초산 내에서 수행되는 것인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 단계 (2)의 반응 온도는 100℃ 내지 210℃인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  14. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 단계 (3)의 할로겐화 반응은 이소아밀 니트리트와 디브로모메탄을 함께 사용하거나, 또는 삼염화인산을 사용하여 수행되는 것인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 단계 (3)의 할로겐화 반응은 가열 환류 조건에서, 또는 79℃ 내지 105℃에서 수행되는 것인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  16. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 단계 (4)의 반응의 용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 아밀알코올인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단계 (4)의 반응은 가열 환류 조건에서 수행되는 것인, 화학식 (1)의 퓨로[2,3-d]피리미딘 화합물의 제조 방법.
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