CN115677713A - 一种多巴胺d1受体中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中间体制备技术领域，具体涉及一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，包括如下步骤：步骤一、将乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2‑氨基‑3‑呋喃甲腈；步骤二、将乙醇钠溶于乙醇中，搅拌过程中加入甲脒盐酸盐以形成混合体系，之后将2‑氨基‑3‑呋喃甲腈的乙醇溶液加入混合体系中升温至乙醇沸点，经搅拌、淬灭、第一次萃取、浓缩、洗涤、第二次萃取、干燥、分离后，即得多巴胺D1受体中间体4‑氨基呋喃并[2，3‑D]嘧啶。本发明工艺程序步骤流程更少，不需要合成N‑(3‑氰基呋喃‑2‑基)‑甲酰亚胺酸乙酯，直接由2‑氨基‑3‑呋喃甲腈进行反应即可得到最终产品，减小了原料的消耗。
Description
技术领域
本发明涉及中间体制备技术领域，尤其涉及一种多巴胺D1受体中间体的制备方法。
背景技术
现有技术中制备4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的方法为：第一步是先通过乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2-氨基-3-呋喃甲腈。第二步是向2-氨基-3-呋喃甲腈溶液中加入二氧六环和乙酸二乙氧基甲基酯。将室温搅拌过夜后的混合物加入乙酸二乙氧基甲酯，然后再搅拌一夜。将反应混合物用甲苯稀释，用碳酸氢钠粉末处理，并剧烈搅拌20分钟。通过过滤除去不溶性盐，并将滤液浓缩在真空中。残余的红油在硅胶柱上用己烷乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化，得到N-(3-氰基呋喃-2-基)-甲酰亚胺酸乙酯。最后一步则是N-(3-氰基呋喃-2-基)-甲酰亚胺酸乙酯溶于乙醇和THF的混合物中。将溶液在冰水浴中冷却，用NH3气体鼓泡1小时。除去冷却浴槽并将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物真空浓缩并在减压下干燥，以得到4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶。此方法在公开号为WO2005061516的发明专利申请中公开。
此工序需反应制得两种中间产物继而再合成目标产物。过程较多，且过程处理手段复杂繁琐、原料消耗较多。处理时所用到多种化合物均有毒性和污染性。氨气为一种具有强烈刺激性的恶臭气体，能灼伤皮肤、眼睛、呼吸器官的粘膜，人吸入过多，能引起肺肿胀，以至死亡。
甲苯是一种无色、带特殊芳香味的易挥发液体。易燃，蒸气能与空气形成爆炸性混合物，混合物的体积浓度在较低范围时即可发生爆炸。低毒短时间内吸入较高浓度该品可出现眼及上呼吸道明显的刺激症状、眼结膜及咽部充血、头晕、头痛、恶心、呕吐、胸闷、四肢无力、步态蹒跚、意识模糊。重症者可有躁动、抽搐、昏迷。长期接触可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。对环境有严重危害，对空气、水环境及水源可造成污染。高浓度气体有麻醉性，有刺激性。
因此，如何简化工艺步骤，无需合成N-(3-氰基呋喃-2-基)-甲酰亚胺酸乙酯，直接由2-氨基-3-呋喃甲腈进行反应即可得到最终产品，是需要解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提出一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，以解决现有工艺步骤复杂，无法直接由2-氨基-3-呋喃甲腈进行反应得到4-氨基呋喃并[2，3-D]嘧啶的问题。
基于上述目的，本发明提供了一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2-氨基-3-呋喃甲腈；
步骤二、将乙醇钠溶于乙醇中，搅拌过程中加入甲脒盐酸盐以形成混合体系，之后将2-氨基-3-呋喃甲腈的乙醇溶液加入混合体系中升温至乙醇沸点，经搅拌、淬灭、第一次萃取、浓缩、洗涤、第二次萃取、干燥、分离后，即得多巴胺D1受体中间体4-氨基呋喃并[2，3-D]嘧啶。
优选的，所述乙醇钠、甲脒盐酸盐及2-氨基-3-呋喃甲腈的质量比为20～40：24～40:10～295。
作为一种可选的实施方式，所述步骤一中将乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2-氨基-3-呋喃甲腈的方法为：将乙醇醛二聚体、水及浓度为0.1M的盐酸混匀并搅拌10～24h，之后逐滴加入丙二腈、二乙胺，混合搅拌12～48h，然后经淬灭、萃取、干燥、真空除溶剂及纯化后，得到2-氨基-3-呋喃甲腈。
优选的，所述乙醇醛二聚体与所述盐酸的质量体积比为1～3g:1.7～34mL，所述乙醇醛二聚体与丙二腈及二乙胺的质量体积比为1～3g:0.458～12g:0.8～19mL。
所述步骤一中淬灭和步骤二中淬灭均采用饱和NaHCO3水溶液进行淬灭反应。
所述步骤一中萃取是采用乙酸乙酯萃取，萃取的次数为2-4次。
所述步骤一中干燥采用无水Na2SO4进行干燥。
所述第一次萃取和第二次萃取均采用乙酸乙酯萃取，萃取的次数为2-4次。
所述步骤二中干燥采用无水硫酸镁进行干燥。
本发明中，涉及的2-氨基-3-呋喃甲腈的制备反应式如下：
4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的合成反应式如下：
本发明的有益效果：本发明所提供的新方法，工艺程序步骤流程更少，不需要合成N-(3-氰基呋喃-2-基)-甲酰亚胺酸乙酯，直接由2-氨基-3-呋喃甲腈进行反应即可得到最终产品，减小了原料的消耗。原料如乙醇醛二聚体、丙二腈、甲脒盐酸盐等，均为价格低廉，简单易得化学用品，其中最重要的是不需要使用甲苯、氨气等对人体及环境可能造成危害的物品，更加安全。而所合成的4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶价格高昂，且为多巴胺D1受体的中间体，受体激活后升高细胞内cAMP水平，具有较高的价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所得4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的液相色谱图；
图2为本发明实施例1所得4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的核磁谱图；
图3为本发明实施例2所得4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的液相色谱图；
图4为本发明实施例3所得4-氨基呋喃并[2,3-D]嘧啶的液相色谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。
需要说明的是，除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。
本发明涉及的多巴胺D1受体中间体的制备方法包括如下步骤：
步骤一：
将乙醇醛二聚体(2,5-二羟基-1,4-二氧杂环己烷)溶于水中，加入HCL，搅拌10～24h，然后逐滴加入丙二腈、二乙胺。混合搅拌12～48h。继而用饱和NaHCO3溶液淬火，接着用乙酸乙酯萃取，并用过量硫酸镁干燥结合层。产物经真空去除溶剂后，再用硅胶色谱法纯化。将样品置于真空干燥箱内干燥。分别取两组少量样品于子弹头中，一组用DMSO溶解并稀释，进行高效液相色谱检测；另一组进行1H-NMR检测。
具体而言，首先，称取1～3g乙醇醛二聚体，加入单口烧瓶中，量取0.5～6.5mL蒸馏水以及1.7～17mL 0.1M HCL，依次加入烧瓶中。于常温下，将装置置于磁力搅拌台上，搅拌10～24h。接下来称取0.46～6.0g丙二腈，量取0.8～9.5mL二乙胺，在0℃～室温以及搅拌条件下，依次缓缓加入。继而在室温下继续搅拌24～36h。
结束反应，加入饱和NaHCO3水溶液120mL淬灭反应，接着用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液于一洁净烧瓶中，并留取一部分做样品对照。使用旋转蒸发仪进行一定程度的浓缩，加入无水Na2SO4进行干燥，除去干燥剂，继续浓缩析晶，得粗产品。
干燥至粘稠状后，加入20～30ml乙酸乙酯以及3～5硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：3的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12～24h。
步骤二：
将乙醇钠溶于乙醇中，并不断搅拌，搅拌5分钟后加入甲脒盐酸盐，与室温下搅拌30min；加入2-氨基-3-呋喃甲腈的乙醇溶液并升温至78℃搅拌24～30h。反应结束淬火，静置一段时间后，用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机层，将样品适度浓缩，加入蒸馏水，洗涤，继续萃取得样品。取适量无水硫酸镁，加入到样品溶液中干燥水分，继而将干燥剂与样品分离。
产物经真空去除溶剂后，再用硅胶色谱法纯化。
具体而言，称取204～400mg乙醇钠，量取4.5～7.5mL乙醇溶液，加入到一小烧瓶中，常温下搅拌5～15min，称取243～400mg甲脒盐酸盐，室温下继续搅拌。30min后，将0.1g～2.95g制得的2-氨基-3-呋喃甲腈溶解于12～15mL乙醇溶液当中，加入混合体系，升温至乙醇沸点78℃，继续搅拌，跟踪反应。24h后停止加热及搅拌，加入30～60mL饱和碳酸氢钠溶液淬火，静置一段时间后，用乙酸乙酯40～60mL萃取三遍，合并有机层，将样品适度浓缩，加入蒸馏水，洗涤，继续萃取得样品，依此步骤洗涤三次。取适量无水硫酸镁，加入到样品溶液中干燥水分，继而将干燥剂与样品分离。
样品用旋转蒸发器干燥至粘稠状后，加入20～30ml乙酸乙酯以及3～5g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：1的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12～24h。分别取两组少量样品于子弹头中，一组用DMSO溶解并稀释，进行高效液相色谱检测；另一组进行1H-NMR检测。
使用高效液相色谱仪进行检测，通过谱图分析制得样品纯度较高。
所需设备：
下面通过具体的实例进行说明：
实施例1
一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，包括如下步骤：
第一步：称取3g乙醇醛二聚体，加入单口烧瓶中，量取3mL蒸馏水以及9mL0.1MHCl，依次加入烧瓶中。于常温下，将装置置于磁力搅拌台上，搅拌17h。接下来称取2.97g丙二腈，量取4.66mL二乙胺，在0℃以及搅拌条件下，依次缓缓加入。继而在室温下继续搅拌24h。
结束反应，加入饱和NaHCO3水溶液120mL淬灭反应，接着用150mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液于一洁净烧瓶中，并留取一部分做样品对照。使用旋转蒸发仪进行一定程度的浓缩，加入无水Na2SO4进行干燥，除去干燥剂，继续浓缩析晶，得粗产品。
干燥至粘稠状后，加入20ml乙酸乙酯及4g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：3的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12h。
第二步：称取204mg乙醇钠，量取4mL乙醇溶液，加入到一小烧瓶中，常温下搅拌5min，称取243mg甲脒盐酸盐，室温下继续搅拌。30min后，将340mg制得的2-氨基-3-呋喃甲腈溶解于6mL乙醇溶液当中，加入混合体系，升温至乙醇沸点78℃，继续搅拌，跟踪反应。24h后停止加热及搅拌，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬火，静置一段时间后，用乙酸乙酯50mL萃取三遍，合并有机层，将样品适度浓缩，加入蒸馏水，洗涤，继续萃取得样品，依此步骤洗涤三次。取适量无水硫酸镁，加入到样品溶液中干燥水分，继而将干燥剂与样品分离。
样品用旋转蒸发器干燥至粘稠状后，加入20ml乙酸乙酯及4g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：1的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12h。分别取两组少量样品于子弹头中，一组用DMSO溶解并稀释，进行高效液相色谱检测；另一组进行1H-NMR检测。得到产率良好，纯度较高产品。如图一所示：液相谱图出峰点较少，可知产品纯度较高。
实施例2
一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，包括如下步骤：
第一步：称取1.0g乙醇醛二聚体，加入单口烧瓶中，量取0.5mL蒸馏水以及1.7mL0.1MHCl，依次加入烧瓶中。于常温下，将装置置于磁力搅拌台上，搅拌17h。接下来称取0.458g丙二腈，量取0.8mL二乙胺，在0℃以及搅拌条件下，依次缓缓加入。继而在室温下继续搅拌24h。
结束反应，加入饱和NaHCO3水溶液30mL淬灭反应，接着用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液于一洁净烧瓶中，并留取一部分做样品对照。使用旋转蒸发仪进行一定程度的浓缩，加入无水Na2SO4进行干燥，除去干燥剂，继续浓缩析晶，得粗产品。
干燥至粘稠状后，加入20ml乙酸乙酯以及3g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：3的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12h。
第二步：称取400mg乙醇钠，量取4.5mL乙醇溶液，加入到一小烧瓶中，常温下搅拌5min，称取400mg甲脒盐酸盐，室温下继续搅拌。30min后，将100mg制得的2-氨基-3-呋喃甲腈溶解于7.5mL乙醇溶液当中，加入混合体系，升温至乙醇沸点78℃，继续搅拌，跟踪反应。24h后停止加热及搅拌，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬火，静置一段时间后，用乙酸乙酯50mL萃取三遍，合并有机层，将样品适度浓缩，加入蒸馏水，洗涤，继续萃取得样品，依此步骤洗涤三次。取适量无水硫酸镁，加入到样品溶液中干燥水分，继而将干燥剂与样品分离。
样品用旋转蒸发器干燥至粘稠状后，加入20ml乙酸乙酯以及3g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：1的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥12h。取少量样品进行高效液相色谱，由谱图可知杂峰较少产品纯度较高。
实施例3
一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，包括如下步骤：
第一步：称取1.5g乙醇醛二聚体，加入单口烧瓶中，量取6.5mL蒸馏水以及17mL0.1MHCl，依次加入烧瓶中。于常温下，将装置置于磁力搅拌台上，搅拌24h。接下来称取6.0g丙二腈，量取9.5mL二乙胺，在0℃以及搅拌条件下，依次缓缓加入。继而在室温下继续搅拌24h。
结束反应，加入饱和NaHCO3水溶液40mL淬灭反应，接着用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液于一洁净烧瓶中，并留取一部分做样品对照。使用旋转蒸发仪进行一定程度的浓缩，加入无水Na2SO4进行干燥，除去干燥剂，继续浓缩析晶，得粗产品。
第二步：第二部直接以粗产品理论产量进行反应，以减小损失。称取245mg乙醇钠，量取12mL乙醇溶液，加入到一小烧瓶中，常温下搅拌5min，称取245mg甲脒盐酸盐，室温下继续搅拌。30min后，将制得的粗产品2-氨基-3-呋喃甲腈溶解于15mL乙醇溶液当中，加入混合体系，升温至乙醇沸点78℃，继续搅拌，跟踪反应。24h后停止加热及搅拌，加入60mL饱和碳酸氢钠溶液淬火，静置一段时间后，用乙酸乙酯60mL萃取三遍，合并有机层，将样品适度浓缩，加入蒸馏水，洗涤，继续萃取得样品，依此步骤洗涤三次。取适量无水硫酸镁，加入到样品溶液中干燥水分，继而将干燥剂与样品分离。
样品用旋转蒸发器干燥至粘稠状后，加入30ml乙酸乙酯以及适量5g硅胶粉，继续旋蒸至样品为粉末状。搭好柱层析装置，进行装柱，上样，以乙酸乙酯：正己烷＝1：1的比例为洗脱液进行洗脱，并与留存的样品进行点板跟踪对照，得所需样品溶液，分别浓缩析晶。溶剂基本去除后，将样品置于真空干燥箱内干燥24h。
取少量样品与子弹头中进行高效液相色谱，且由谱图可以看出产品依旧较纯。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本发明的范围(包括权利要求)被限于这些例子；在本发明的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本发明的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本发明旨在涵盖落入所附权利要求的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2-氨基-3-呋喃甲腈；
步骤二、将乙醇钠溶于乙醇中，搅拌过程中加入甲脒盐酸盐以形成混合体系，之后将2-氨基-3-呋喃甲腈的乙醇溶液加入混合体系中升温至乙醇沸点，经搅拌、淬灭、第一次萃取、浓缩、洗涤、第二次萃取、干燥、分离后，即得多巴胺D1受体中间体4-氨基呋喃并[2，3-D]嘧啶。
2.根据权利要求1所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述乙醇钠、甲脒盐酸盐及2-氨基-3-呋喃甲腈的质量比为20～40：24～40:10～295。
3.根据权利要求1所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中将乙醇醛二聚体与丙二腈、二乙胺在水相中反应制得2-氨基-3-呋喃甲腈的方法为：将乙醇醛二聚体、水及浓度为0.1M的盐酸混匀并搅拌10～24h，之后逐滴加入丙二腈、二乙胺，混合搅拌12～48h，然后经淬灭、萃取、干燥、真空除溶剂及纯化后，得到2-氨基-3-呋喃甲腈。
4.根据权利要求3所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述乙醇醛二聚体与所述盐酸的质量体积比为1～3g:1.7～34mL，所述乙醇醛二聚体与丙二腈及二乙胺的质量体积比为1～3g:0.458～12g:0.8～19mL。
5.根据权利要求3所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中淬灭和步骤二中淬灭均采用饱和NaHCO3水溶液进行淬灭反应。
6.根据权利要求3所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中萃取是采用乙酸乙酯萃取，萃取的次数为2-4次。
7.根据权利要求3所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤一中干燥采用无水Na2SO4进行干燥。
8.根据权利要求1所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述第一次萃取和第二次萃取均采用乙酸乙酯萃取，萃取的次数为2-4次。
9.根据权利要求1所述多巴胺D1受体中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤二中干燥采用无水硫酸镁进行干燥。
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