JP3435692B2 - シアタン誘導体 - Google Patents
シアタン誘導体Info
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Description
関し、詳しくは、例えば、ハリタケ科(Hydnace
ae)、サンゴハリタケ科(Hericium)のキノ
コであるヤマブシタケ(Hericium erina
ceum)の培養菌糸体中に含有される新規なシアタン
(cyathane)誘導体に関する。 【0002】 【従来の技術】従来、キノコの培養物や子実体中に含ま
れる化合物およびその薬剤効果については複数の報告例
がある。例えば、ハリタケ科のキノコであるヤマブシタ
ケの子実体中には、オクタデセン酸誘導体、イソインド
リノン誘導体、フタリド誘導体が含有され、これらには
子宮頚癌細胞に対する殺細胞効果があることが報告され
ている(例えば、特開平3−157347号公報、特開
平3−157367号公報、特開平3−157379号
公報)。 【0003】ヤマブシタケの子実体、培養菌糸体、培養
液中には、高い抗腫瘍活性が認められる多糖類が含有さ
れていることも報告されている(例えば、特開平5−1
17303号公報、特開平5−117304号公報)。 【0004】また、子実体中のベンジルアルコール誘導
体やクマロン誘導体がPGE(プロスタグランジン
E2)産生抑制剤やNGF(神経成長因子)産生誘導剤
として利用できることも報告され(特公平7−7215
7号公報、特公平8−26010号公報)、更に、培養
菌糸体中のシアタン誘導体がNGF産生誘導剤や抗菌剤
として利用できることも報告されている(特開平6−2
56352号、特開平6−256378号、特開平7−
69961号、特開平7−70133号、特開平7−7
0168号、特開平8−73486号、特開平9−24
1291号、特開平9−241158号の各公報)。 【0005】特に、培養菌糸体中に含有されるNGF産
生を誘導するシアタン誘導体であるエリナシン類に関し
ては、エリナシンA、エリナシンB、エリナシンC、エ
リナシンE、エリナシンF、エリナシンGの6つの化合
物の構造が決定されている(テトラヘドロン(Tetr
ahedron)Vol.35,No.10,1569
〜1572(1994)及びVol.37,No.4
1,7399〜7402(1996))。また、その
他、エリナシンD(Heterocycle,Comm
un.2,51〜54(1996))、その関連物質
(天然物討論会,393〜400(1993))、エリ
ナシンH及びエリナシンI(特開平9−241158号
公報)、Rが水素またはアルカリ金属であるシアタン誘
導体(特開平9−241291号公報)についても報告
されている。 【0006】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
報告されているシアタン誘導体とは異なる新規なシアタ
ン誘導体を提供することにある。 【0007】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヤマブシ
タケの培養菌糸体中に含有される化合物について鋭意検
討を重ねた結果、ヤマブシタケの特定培養期間内の培養
菌糸体中に、従来まったく報告例のない新規な化学構造
を有し且つ既にNGF産生誘導効果などが立証されてい
る公知のシアタン誘導体(エリナシン−A、B、Cな
ど)への化学的変換が可能である新規なシアタン誘導体
が含有されていることを見出し、本発明の完成に至っ
た。 【0008】すなわち、本発明の要旨は、次の化学式
(1)で表されることを特徴とするシアタン誘導体に存
する。 【0009】 【化2】 【0010】 【発明の実施の形態】本発明のシアタン誘導体は、例え
ば、ヤマブシタケの菌糸体を次の様に処理することによ
り得ることが出来る。 【0011】先ず、ファーマメディア培地(5.0重量
%グルコース、0.5重量%ヘプトン、1.0重量%フ
ァーマメディア、0.5重量%NaCl及び脱塩水で調
製された培地)にてヤマブシタケの菌糸体を25℃で1
8日間振盪培養する。得られた培養菌糸体を吸引濾過
し、脱塩水で十分に洗浄後、培養濾液とエリナシン類が
多く含有されている培養菌糸体とに分離する。 【0012】次いで、水および有機溶媒の混合系で上記
の培養菌糸体を抽出する。この場合、水および有機溶媒
の混合系としては、85容量%アセトン(残余は水)、
80〜85容量%メタノール(又はエタノール)等が使
用される。抽出は、通常、室温で約1週間行なう。その
後、濾過して得た抽出液から有機溶媒を蒸発除去して残
渣の水溶液を回収する。有機溶媒の蒸発除去には例えば
エバポレーターが好適に使用される。 【0013】次いで、上記の水溶液(抽出工程の水相
側)をpH調整剤でpH9に調整した後、水および有機
溶媒の混合系で液−液抽出する。この際の有機溶媒とし
ては、酢酸エチル、ブタノール等が使用される。そし
て、有機相を分取し、有機溶媒を蒸発除去、中性・塩基
性区分の乾固物を回収する。 【0014】次いで、上記の乾固物をクロマト分画処理
して精製し不純物を除去し、更に、再分画処理して目的
とするシアタン誘導体を単離する。この際、クロマト分
画処理は、例えば、クロロホルム/エタノール、ベンゼ
ン/エタノール等を展開溶媒とするフラッシュクロマト
グラフィーや薄層クロマトグラフィーによって行なうこ
とが出来る。また、再分画処理は、ODSカラムを使用
した高速液体クロマトグラフィーによって行なうことが
出来る。 【0015】上記の様に再分画処理により単離された化
合物の物理化学的性質および構造解析結果は次の通りで
ある。 【0016】(1)分子量:515(C27H40O8) 【0017】(2)赤外線吸収スペクトル:3384、
1743、1693、1234cm-1 【0018】(3)核磁気共鳴スペクトル(1H−NM
R,δ):0.964(3H,s)、0.970(3
H,d,J=6.8)、0.975(3H,s)、0.
979(3H,d,J=6.8)、1.44−1.48
(2H,m)、1.47−1.56(2H,m)、1.
499(1H,d(t),J=13.2(8))、1.
628(1H,d(t),J=13.2(7))、1.
863(1H,ddd,J=13.9,11.2,8.
2)、2.040(3H,s)、2.174(1H,b
r.d,J=11.2)、2.284(2H,m)、
2.574(1H,br.dd,J=13.9,8.
2)、2.769(1H,septet,J=6.
8)、3.303(1H,dd,J=11.9,8.
8)、3.493(1H,dd,J=8.2,6.
6)、3.563(1H,dd,J=8.2,8.
0)、3.744(1H,ddd,J=8.8,8.
0,4.8)、4.025(1H,dd,J=11.
9,4.8)、4.399(1H,d,J=6.6)、
4.425(1H,br.d,J=5.5)、5.88
1(1H,t,J=8.2)、6.891(1H,d,
J=5.5)、9.440(1H,s) 【0019】(4)核磁気共鳴スペクトル(13C−NM
R,δ):16.89、21.01、21.54、2
1.80、24.49、27.08、28.59、2
9.70、31.16、37.02、38.49、4
0.17、44.08、49.35、65.03、6
8.15、69.74、73.38、75.49、8
5.16、105.31、136.50、138.6
2、140.35、155.70、170.15、19
1.50 【0020】(5)溶媒に対する溶解性:メタノール、
エタノール、アセトン、酢酸エチルに可溶、クロロホル
ムにやや可溶、水に不溶 【0021】(6)塩基性、中性、酸性の区別:中性物
質 【0022】(7)色および性状:淡黄色ないし黄色、
固体 【0023】以上の物理化学的性質および構造解析結果
から、前記の単離された化合物は、前述の化学式(1)
で表されるシアタン誘導体であると決定された。 【0024】前述の化学式(1)で表される本発明のシ
アタン誘導体は、菌糸体の培養日数別の生産量を調査し
た結果によれば、培養開始日より12目から18日目頃
の極く限られた期間内に限定的に産生される物質であ
る。 【0025】そして、本発明のシアタン誘導体は、後述
の実施例に示す様に、DABCO−LiBr(1,4−
ジアザビシクロオクタン−リチウムブロマイド)試薬系
の変換反応により、既にNGF産生誘導効果などの薬効
が証明されているエリナシンAやエリナシンBなどに人
為的に変換可能である。従って、本発明のシアタン誘導
体は、老人性痴呆症治療剤などとしての利用可能なエリ
ナシンA、エリナシンB、エリナシンCなどの種々のエ
リナシン類への人為的変換のための前駆物質として利用
することが出来る。 【0026】 【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実
施例に限定されるものではない。 【0027】実施例1 <本発明のシアタン誘導体の抽出および単離>ファーマ
メディア培地にてヤマブシタケの菌糸体を25℃の暗所
で18日間振盪培養して培養菌糸体を得た。この培養菌
糸体160g(湿重量)をアセトン0.5Lに加えて室
温で1週間放置した後、得られた抽出液をエバポレータ
ーで減圧濃縮してアセトンを蒸発除去し、残渣水溶液を
回収した。 【0028】上記の水溶液に5重量%のNa2CO3を添
加してpHを9に調整した後、酢酸エチル0.2Lを加
え、振盪後、放置し、分層した酢酸エチル層を分取し
た。同様の液−液抽出操作を合計3回行い、分取した酢
酸エチル層を合体し、エバポレーターで減圧濃縮して酢
酸エチルを蒸発除去し、中性・塩基性区物質として約
3.0gの乾固物を回収した。 【0029】メタノールに上記の乾固物を溶解し、クロ
ロホルム/エタノール=5:1(容量比)の展開溶媒と
する薄層クロマトグラフィー(TLC)で分析を行なっ
た結果、Rf=0.3〜0.5付近にバニリン−硫酸試
薬による紫色の呈色を示す、エリナシン類に特有と見ら
れるスポットが検出された。 【0030】上記の乾固物(約1.0g)中のエリナン
類を分離・精製するため、極性が順次大きくなる様に調
整された展開溶媒、クロロホルム/エタノール=40:
1(容量比)、20:1、5:1を使用し、フラッシュ
クロマトグラフィーによる段階溶出を行なった。5ml
毎に分取した各フラクションについてTLCで分析した
結果、フラクション25−46、フラクション47−5
3、フラクション54−68にエリナシン類に特有の呈
色と見られるスポットが検出された。 【0031】更に、フラクション25−46は、ベンゼ
ン/エタノール系で30:1と50:1による2回のフ
ラッシュクロマトグラフィー処理を行い、最終的にフラ
クション131−160に約23.3mgの単一物質で
あるエリナミンBを得ることが出来た。また、フラクシ
ョン47−53について、1回目に続いてクロロホルム
/エタノール(30:1)系で再度のラッシュクロマト
グラフィー処理による精製を行なった結果、フラクショ
ン71−78とフラクション102−117との夫々に
単一物質であるエリナミンA(約2.9mg)とエリナ
ミンC(約3.4mg)とを得ることが出来た。 【0032】そして、フラクション54−68につい
て、1回目に続いてクロロホルム/エタノール(20:
1)系で再度のラッシュクロマトグラフィー処理による
精製を行なった結果、フラクション51−110に前記
の化学式(1)で表されるシアタン誘導体(以下エリナ
シンPと言う)約155.3mgが単離された。 【0033】実施例2 <エリナシンPから他のエリナシン類への人為的変換>
エリナシンPからエリナシンAおよびエリナシンBへの
化学変換を目的として、本発明のエリナシンPを使用
し、テトラヒドロフラン(THF)溶媒中、0.5当量
のリチウムブロマイドの存在下、3当量のトリエチルア
ミンによる変換反応を室温で40時間行なった。その結
果、エリナシンPからエリナシンBへ変換されたことが
確認された。更に、反応物の比旋光度の測定の結果、天
然物と同一構造体のエリナシンBへ72%の収率で変換
されていることが確認された。 【0034】上記と同様に、溶媒としてTHF−d8を
使用し、0.5当量のリチウムブロマイドの存在下、2
当量の1,4−ジアザビシクロ−2,2,2−オクタン
(DABCO)による変換反応を室温で行なった。その
結果、反応初期の段階でエリナシンBに変化しているこ
とが1H−NMR解析により判明した。更に、反応開始
22時間後に、再度、同反応液の1H−NMR解析を行
なった結果、後述の反応ルートに示すエリナシンAおよ
び中間体(5)に起因する2つのピークの存在が確認さ
れた。そこで、この反応液に更に2当量のリチウムブロ
マイドを添加し、50℃に65時間加温して反応を完結
させた。その結果、中間体(5)の測定ピークは変化せ
ずに、エリナシンAだけが速やかに生成することが確認
された。 【0035】上記の様に、エリナシンPの反応液からエ
リナシンAが単一物質として分離できたことから、本発
明のシアタン誘導体であるエリナシンPを使用したエリ
ナシンAへの変換反応が人工的に可能であることが実験
的に証明できた。DABCO試薬はBAYLIS−HI
LLMANN反応で明らかな様に種々の変換反応におい
て求核的に作用する代表的な試薬であることから、エリ
ナシンPからエリナシンAへの変換反応は、以下の反応
ルートに示す様に、中間体の生成を経由した(1)→
(3)→((4))→(5)→(2)のルートで進行す
るものと考えられる。 【0036】 【化3】 【0037】 【発明の効果】以上説明した本発明のシアタン誘導体
(エリナシンP)は、他の有用なシアタン誘導体、例え
ば、NGF産生誘導剤などとしてのエリナシンAまたは
エリナシンBへの人為的な変換を容易に行い得る効果を
有する。しかも、本発明のシアタン誘導体は、培養菌糸
体中に含有される割合が従来公知のシアタン誘導体より
も高いために有用なシアタン誘導体を効率的に合成し得
るという効果を有する。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 次の化学式(1)で表されることを特徴
とするシアタン誘導体。 【化1】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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JP2000108890A JP3435692B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | シアタン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2000108890A JP3435692B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | シアタン誘導体 |
Publications (2)
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JP2001288196A JP2001288196A (ja) | 2001-10-16 |
JP3435692B2 true JP3435692B2 (ja) | 2003-08-11 |
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ID=18621661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000108890A Expired - Fee Related JP3435692B2 (ja) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | シアタン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
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WO2007123027A1 (ja) * | 2006-04-10 | 2007-11-01 | Geol Chemical Co., Ltd. | シアタン誘導体を含有する抗癌剤 |
CN109232683B (zh) * | 2018-11-07 | 2020-12-25 | 西安市动物疫病预防控制中心 | 一种二萜类化合物的制备方法和应用 |
-
2000
- 2000-04-11 JP JP2000108890A patent/JP3435692B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Tetrahedron Letters,1994年,Vol.35,No.10,p.1569−1572 |
Tetrahedron Letters,1996年,Vol.37,No.41,p.7399−7402 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2001288196A (ja) | 2001-10-16 |
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